DE3880396T2

DE3880396T2 - Zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen verwendbare Kynurensäurederivate.

Info

Publication number: DE3880396T2
Application number: DE88307142T
Authority: DE
Inventors: Paul Leeson
Original assignee: Merck Sharp and Dohme Ltd
Current assignee: Organon Pharma UK Ltd
Priority date: 1987-08-12
Filing date: 1988-08-02
Publication date: 1993-10-21
Anticipated expiration: 2008-08-03
Also published as: EP0303387A1; EP0303387B1; CA1330660C; DK449588D0; DK449588A; JPS6466167A; ATE88344T1; GB8719102D0; DE3880396D1

Description

Die Erfindung betrifft eine Klasse von Kynurensäure- Derivaten, die spezifische Antagonisten der N-Methyl-D- aspartat-(NMDA)-Rezeptoren sind und die darum zur Behandlung von neurodegenerativen Störungen geeignet sind, wie Schlaganfall, Hypoglykämie, cerebraler Palsie, einem vorübergehenden cerebralen ischämischen Anfall, cerebraler Ischämie während einer pulmonalen Herzoperation oder eines Herzstillstands, perinataler Asphyxie, Epilepsie, Huntington's Chorea, Alzheimer Krankheit, cerebraler Olivo- Ponto-Atrophie, Anoxie, wie beim Ertrinken, Spinalfaserverletzung und Vergiftung durch exogene NMDA-Gifte. Es ist keine zufriedenstellende, spezielle Therapie für diese neurogenerativen Krankheiten bekannt. Von den kompetitiven und nicht kompetitiven NMDA-Antagonisten, die bis jetzt bekannt sind, rufen beide Typen psychotomimetische Nebenwirkungen hervor.
Bestimmte Derivate der Kynurensäure (4-Oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure) haben bekanntlich eine therapeutische Aktivität. Die britische Patentschrift Nr. GB-A-1 334 705 beschreibt Verbindungen der Formel I:
worin Ra Wasserstoff, ein Methyl- oder Ethylradikal oder ein Halogenatom darstellt, Rb für ein Hydroxy- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyradikal steht und der Benzolring A gegebenenfalls einen Substituenten trägt, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxy-, Benzyl-, Phenyl-, Benzyloxy-, Acetyl-, Halogen-, Trifluormethyl-, Nitro- und Aminoradikalen, oder worin der genannte Benzolring gegebenenfalls mit einem unsubstituierten Benzolring, einem Methoxy-substituierten Benzolring oder einem Tetramethylenradikal verknüpft ist, zur Behandlung von allergischem Asthma beim Menschen.
Die Patentschrift Nr. GB-A-1 344 705 schlägt nicht vor, daß die Kynurensäure-Derivate, außer der anti-allergischen Aktivität, irgendeine andere Anwendung besitzen kann. Insbesondere stellt sie keine Hilfe bereit beim Lösen des Problems einer Behandlung neurodegenerativer Störungen.
Kynurensäure (4-Oxy-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure) ist bekanntlich ein schwacher und nicht selektiver Antagonist der excitatorischen Aminosäurerezeptoren (z.B. R.H. Evans et al., Br.J. Pharmac., 1987, 91, 531). Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Derivate der 4-Oxo-1,4-dihydroquinolin- 2-carbonsäure wirksame Antagonisten der Hauptuntertypen der excitatorischen Aminosäurerezeptoren sind, nämlich der NMDA-, Kainat- und Quisqualatrezeptoren. Insbesondere wurden Verbindungen gefunden, die wirksame, selektive NMDA-antagonistische Eigenschaften aufweisen. Es wurde außerdem gefunden, daß diese Verbindungen als NMDA-Antagonisten wirken, indem die Glycinregulierung der NMDA-Rezeptoren selektiv gehemmt wird. Darüberhinaus rufen diese Verbindungen nicht die unerwünschten, psychotomimetischen Nebenwirkungen hervor, die im allgemeinen von den in der Technik bekannten NMDA-Antagonisten hervorgerufen werden. Einige Verbindungen sind ferner wirksame Kainat-/Quisqualat-Antagonisten. Weiterhin weisen bestimmte neue Derivate von 4-Oxo-1,4- dihydroquinolin, die in 2-Position eine unterschiedliche Säuregruppierung aufweisen, ebenfalls diese Nützlichkeiten auf. Demgemäß stellt die Erfindung eine Verwendung der Formel II:
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereit, worin R² Carboxy oder eine dazu in vivo umwandelbare Gruppe darstellt, R&sup6; für Wasserstoff steht und R&sup5; und R&sup7; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Halogen bedeuten, mit der Maßgabe, daß R&sup5; und R&sup7; nicht gleichzeitig Chlor oder gleichzeitig Brom bedeuten.
Es wird geschätzt, daß die 4-Oxo-Verbindung der Formel II im allgemeinen in einem tautomeren Gleichgewicht mit der 4-Hydroxyverbindung der Formel IIA vorliegt:
obwohl unter Standardbedingungen das 4-Oxo-Isomere der Formel II deutlich vorherrscht. Selbstverständlich sind die Tautomeren der Formel IIA, sowie alle möglichen Gemische davon mit den Isomeren der Formel II ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Die Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und enthält 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Insbesondere kann die Gruppe Methyl, Ethyl, n- oder iso-Propyl oder n-, sec-, iso- oder tert-Butyl sein.
Die Alkylgruppe kann gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten tragen. Geeignete Substituenten schließen beispielsweise ein Halogen-, Hydroxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- und Trifluormethylgruppen.
Die Bezeichnung "Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Die saure Gruppe R² kann Carboxy darstellen oder eine Gruppe, die in vivo dazu umwandelbar ist, wie eine in vivo hydrolysierbare Ester- oder Amidogruppe. Solche Gruppen können durch die Gruppierung -(CH&sub2;)nCOX dargestellt werden, worin n Null bedeutet und X für OR oder NRpRq steht, worin R Wasserstoff oder einen in vivo hydrolysierbaren Esterrest darstellt und Rp und Rq unabhängig voneinander Wasserstoff-, Kohlenwasserstoff- oder in vivo hydroylsierbare Amidoreste darstellen.
Die Bezeichnung "Kohlenwasserstoff" schließt Gruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen ein, geeigneterweise mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, zweckmäßigerweise mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Geeignete Kohlenwasserstoffgruppen schließen ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkynyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl, Aryl und Aryl-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl.
Wie hier verwendet, schließt die Bezeichnung "Aryl" Phenyl und Naphthyl ein, gegebenenfalls substituiert mit bis zu 5, vorzugsweise mit bis zu 3 Gruppen, die geeignet ausgewählt werden aus Halogen-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Phenyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, Halogen-, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl-, Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Carboxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-(C&sub1;&submin;&sub6;)- alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxy- und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylgruppen.
Beispiele von geeigneten, in vivo hydrolysierbaren Ester- und Amidogruppen für R² schließen jene ein, die im menschlichen Körper schnell abgebaut werden, um die Stammsäure oder ihr Salz zurückzulassen. Geeignete Ester- und Amidogruppen R² dieses Typs schließen jene der Teilformeln (i)-(v) ein:
worin Z O oder NH bedeutet, Rx für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl steht, Ry C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder Phenyl bedeutet, wobei jedes davon gegebenenfalls mit einer Amino- oder einer Gruppe der Formel -NRdRe substituiert sein kann, oder Rx oder Ry zusammen eine 1,2-Phenylengruppe bilden, Rc C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylen darstellt, das gegebenenfalls mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe substituiert ist, Rd und Re unabhängig C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl oder Aryl-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl darstellen, oder Rd und Re zusammen mit den dazwischenliegenden Stickstoffatom eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe darstellen, y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, Rf für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl oder Aryl-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl steht und Rh Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet. Somit schließen geeignete in vivo hydrolysierbare Ester- und Amidoreste beispielsweise ein Acyloxyalkylgruppen, wie Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, α-Acetoxyethyl- und α-Pivaloyloxyethylgruppen, Alkoxycarbonyloxyalkylgruppen, wie Ethoxycarbonyloxymethyl und α-Ethoxycarbonyloxyethyl, Dialkylaminoalkyl-, inbesondere Di-Niedrigalkylaminoalkylgruppen, wie Dimethylaminomethyl, Dimethylaminoethyl, Diethylaminomethyl oder Diethylaminoethyl und Heterocyclylalkylgruppen, wie Pyrrolidinylethyl oder Morpholinoethyl.
Geeignete, pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen schließen Metallsalze ein, wie beispielsweise Aluminium-, Alkalimetallsalze, wie Natrium oder Kalium, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium oder Magnesium, und Ammonium- oder substituierte Ammoniumsalze, beispielsweise jene mit Niedrigalkylaminen, wie Triethylamin.
Verbindungen der Formel II, die in 2- und 5-Position, in 2- und 7-Position sowie in 2-, 5- und 7-Position substituiert sind, antagonisieren den NMDA-Rezeptor selektiv.
Insbesondere schließen die Verbindungen ein:
5-Ethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
5-Iod-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
5-Brom-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
7-Brom-5-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
7-Brom-5-ethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
5,7-Dimethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
5,7-Dichlor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-hydroxamsäure;
5,7-Dichlor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
5,7-Dibrom-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
7-Chlor-5-jod-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
7-Chlor-5-ethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
5-Iod-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
5,7-Dichlor-2-(2-dimethylaminoethyl)-carbamoyl-4-oxo-1,4- dihydroquinolin;
2-(Diethylamino)-ethyl-5,7-dichlor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat;
2-(1-Pyrrolidinyl)-ethyl-5,7-dichlor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat;
2-(4-Morpholinyl)-ethyl-5,7-dichlor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat und
2-(Diethylamino)-ethyl-7-chlor-5-iod-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat.
Verbindungen der Formel II, die in den Positionen 2, 5, 6 und 7 substituiert sind, antagonisieren wirksam die NMDA-, Kainat- und Quisqualatrezeptoren, beispielsweise 5,6,7- Trichlor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure.
Verbindungen der Formel II, die in den Positionen 2 und 6 substituiert sind, weisen eine selektive, antagonistische Aktivität gegenüber den Kainat- und Quisqualatrezeptoren auf. Es sind beispielsweise die folgenden Verbindungen:
6-Chlor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure
6-Brom-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure und
6-Methylthio-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure.
Vorzugsweise sind R&sup5; und R&sup7; in den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel II verschieden voneinander.
Beispiele für spezielle erfindungsgemäße Verbindungen sind:
7-Brom-5-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
5-Brom-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
7-Brom-5-ethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
5-Brom-7-ethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
7-Brom-5-iod-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
7-Chlor-5-iod-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
5-Chlor-7-iod-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
5-Iod-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
7-Iod-5-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
5-Ethyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure
7-Chlor-5-ethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure
5-Chlor-7-ethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure
5-Chlor-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
5-Methyl-7-chlor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
7-Brom-5-chlor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
7-Chlor-5-Brom-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
5,7-Dimethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
2-(Diethylamino)-ethyl-5,7-dichlor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat;
5,7-Dichlor-2-(2-dimethylaminoethyl)-carbamoyl-4-oxo-1,4- dihydroquinolin;
2-(1-Pyrrolidinyl)-ethyl-5,7-dichlor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat;
2-(4-Morpholinyl)-ethyl-5,7-dichlor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat;
5,7-Dichlor-2-[2-(4-morpholinyl)-ethyl]-carbamoyl-4-oxo- 1,4-dihydroquinolin;
5,7-Dichlor-2-[2-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-carbamoyl-4-oxo- 1,4-dihydroquinolin;
2-(Diisopropylamino)-ethyl-5,7-dichlor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat;
3-(Dimethylamino)-propyl-5,7-dichlor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat;
2-(Dimethylamino-1-methyl)-ethyl-5,7-dichlor-4-oxo-1,4- dihydroquinolin-2-carboxylat;
2-(Dimethylamino)-ethyl-7-chlor-5-iod-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat;
2-(Dimethylamino)-ethyl-7-brom-5-ethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat.
Darüberhinaus besitzen die folgenden Verbindungen einen 2-Carboxy-Substituenten, werden jedoch nicht speziell beim Stand der Technik beschrieben. Diese Verbindungen und ihre Methyl- und Ethylester sind darum ebenfalls neue erfindungsgemäße Verbindungen:
5-Fluor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
5-Trifluormethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
5-Ethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
5-Iod-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
5-n-Propyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
5-n-Butyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
4-oxo-5-ethenyl-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
5,6,7-Trichlor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
4-Oxo-7-ethenyl-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure und
6-Methylthio-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure.
Die folgenden Verbindungen besitzen ebenfalls einen 2-Carboxy-Substituenten und werden beim Stand der Technik nicht beschrieben. Somit sind diese Verbindungen und ihre Methyl- und Ethylester weiterhin neue, erfindungsgemäße Verbindungen:
5-Isopropyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
7-n-Propyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
7-n-Butyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure
7-Isopropyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
5-Hydroxy-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
5-Cyano-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure und
6-Trifluormethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure.
Die Erfindung stellt weiterhin pharmazeutische Präparate bereit, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Vorzugsweise liegen diese Pärparate in Einheitsdosierungsformen vor, wie Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Granulaten, sterilen, parenteralen Lösungen oder Suspensionen oder Suppositorien zur oralen, parenteralen oder rectalen Verabreichung. Zur Herstellung fester Präparate, wie Tabletten, wird der aktive Hauptbestandteil mit einem pharmazeutischen Trägerstoff vermischt, z.B. mit herkömmlichen Tablettierungsbestandteilen, wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbit, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Kautschuke und weiteren pharmazeutischen Verdünnern, z.B. Wasser, um eine feste Vorformulierungsmasse zu bilden, die ein homogenes Gemisch einer erfindungsgemäßen Verbindung, oder ein nicht toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthält. Wenn die vorformulierten Massen als homogen bezeichnet werden, so bedeutet dies, daß der aktive Bestandteil gleichmäßig in der Masse dispergiert ist, so daß die Masse sofort in gleich wirksame Einheitsdosierungsformen unterteilt werden kann, wie Tabletten, Pillen und Kapseln. Diese feste, vorformulierte Masse wird dann in die Einheitsdosierungsformen des oben beschriebenen Typs unterteilt, die 0,1 bis etwa 500 mg des erfindungsgemäßen, aktiven Bestandteils enthalten. Die Tabletten oder Pillen aus der neuen Zusammensetzung können beschichtet oder anderweitig kompoundiert werden, um eine Dosierungsform zu liefern, die den Vorteil einer verlängerten Wirkung ergibt. Beispielsweise kann die Tablette oder Pille eine innere und äußere Dosierungskomponente enthalten, wobei letztere in Form eines Überzugs über der ersteren vorliegt. Die zwei Komponenten können durch eine enterale Schicht getrennt sein, die dazu dient, der Zersetzung im Magen entgegenzuwirken, und es ermöglicht, daß die innere Komponente intakt in das Duodenum gelangt oder in der Freisetzung verzögert wird. Eine Vielzahl von Materialien kann für solche Schichten oder Überzüge verwendet werden. Solche Materialien schließen eine Anzahl polymerer Säuren und Gemische aus polymeren Säuren mit solchen Materialien wie Shellac, Cetylalkohol und Celluloseacetat ein.
Die flüssigen Formen, in die die neuen erfindungsgemäßen Präparate zur Verabreichung in oraler Form oder durch Injektion eingearbeitet werden können, schließen ein wäßrige Lösungen, geeignete, aromatisierte Sirupe, wäßrige oder ölige Suspensionen und aromatisierte Emulsionen mit eßbaren Ölen, wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnußöl und Erdnußöl, sowie Elixiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel. Geeignete Dispersions- oder Suspensionsmittel für wäßrige Suspensionen schließen ein synthetische und natürliche Kautschuke, wie Tragacanth, Acacia, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Gelatine.
Für die Behandlung der Neurodegeneration beträgt die geeignete Dosierungsmenge etwa 0,01 bis 250 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,05 bis etwa 100 mg/kg und insbesondere etwa 0,05 bis 5 mg/kg/Tag. Die Verbindungen können in einer Verordnung von ein bis viermal pro Tag verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel II oben können durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Cyclisierung einer Verbindung der Formel IV umfaßt:
worin R², R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; die bei Formel II gegebenen Definitionen besitzen, in der irgendwelche reaktiven Gruppen geschützt sein können, und CO&sub2;Q eine Estergruppierung darstellt, wobei eine Gruppe R² gegebenenfalls in eine andere Gruppe R² umgewandelt wird und danach nötigenfalls die Schutzgruppen entfernt werden. Vorzugsweise stellt Q C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl dar.
Die Cyclisierungsreaktion kann bei erhöhten Temperaturen duchgeführt werden, beispielsweise bei einer Temperatur von 80-100 ºC in Polyphosphorsäure oder bei 230-260 ºC, beispielsweise bei etwa 250 ºC, in Diphenylether oder α-Chlornaphthalin.
Die verwendeten Schutzgruppen und die Verfahren zu dren Entfernung können die sein, die in der Technik üblich sind.
Bei einer Variante des obigen Verfahrens kann es nötig oder zweckmäßig sein, den Sauerstoffsubstituenten in Position 4 vor der Umwandlung einer Gruppe R² in eine andere Gruppe R² zu schützen. Somit kann der 4-Substituent beispielsweise zweckmäßigerweise als Benzylderivat geschützt werden, wie im folgenden Schema gezeigt:
Diese Umwandlung kann durchgeführt werden durch Umsetzen der geeigneten 4-Oxoverbindung mit einem Benzylhalogenid (beispielsweise Benzylbromid) in Gegenwart einer milden Base, wie beispielsweise Natriumcarbonat. Die anschließende Entfernung der Benzylschutzgruppe kann, wenn erforderlich, mit Standardtechniken durchgeführt werden, wie mit säurekatalysierter Hydrolyse (unter Verwendung beispielsweise eines Gemisches aus Bromwasserstoff- und Essigsäure) oder katalytischer Hydrierung.
Die Zwischenstufenverbindungen der Formel IV können hergestellt werden durch Umsetzen eines Anilin der Formel V:
mit einer Verbindung der Formel VI oder VII:
Die Aniline der Formel V können hergestellt werden durch Verfahren, die in den begleitenden Beispielen beschrieben werden.
Die Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen auf Reaktionen auf die Antagonisten NMDA, Kainat und Quisqualat wurden bewertet unter Verwendung des Ratten-Cortex als Scheibenpräparation, wie bei Wong et al. beschrieben, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1986, 83, 7104. Die scheinbaren Gleichgewichtskonstanten (Kb) wurden aus der Verschiebung nach rechts in der Konzentrations-Reaktionskurve des Antagonisten berechnet.
Unter Anwendung der obigen Techniken wurde gefunden, daß die folgenden Verbindungen bei Konzentrationen (Kb) unterhalb 100 uM eine antagonistische Aktivität gegen NMDA aufweisen:
5-Ethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
7-Brom-5-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
5-Brom-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
7-Brom-5-ethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
5-Brom-7-ethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
5-Iod-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
5-Fluor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
5-Trifluormethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
5,7-Dimethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
5,7-Dichlor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-hydroxamsäure;
5,7-Dichlor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-(O-bezyl)-hydroxamsäure;
7-Chlor-5-ethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
5-Chlor-7-ethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
5-Chlor-7-iod-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
5-Iod-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
7-Iod-5-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
5-Chlor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
5-Brom-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
5-Methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
7-Fluor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
7-Chlor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
7-Brom-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
7-Iod-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
7-Nitro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
5,7-Dichlor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
5,7-Dibrom-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
6-Fluor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure und
7-Methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure.
Gleichermaßen wurde gefunden, daß die folgenden Verbindungen bei Konzentrationen (Kb) unterhalb 100 uM eine antagonistische Aktivität gegen Quisqualat aufweisen:
5-Fluor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
5,6,7-Trichlor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
6-Methylthio-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
5-Chlor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
7-Chlor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
6-Methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
6-Fluor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
6-Chlor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
6-Brom-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
6-Iod-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
6-Methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure und
6-Nitro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure.
Es wurde gefunden, daß die folgenden Verbindungen bei Konzentrationen (Kb) unter 100 uM eine antagonistische Aktivität gegen Kainat aufweisen:
5-Fluor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
5,6,7-Trichlor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
6-Methylthio-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
7-Chlor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
6-Methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
6-Fluor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
6-Chlor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
6-Iod-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
6-Methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
6-Nitro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure; und
7-Methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele erläutert:

BEISPIEL 1

5-Propyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure

a) Zu einer Suspension aus Ethyltriphenylphosphoniumbromid (22 g) in Tetrahydrofuran (150 ml) bei -78 ºC wurde tropfenweise eine Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (59,3 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde stehengelassen, um sich im Verlauf von 30 Minuten auf Raumtemperatur aufzuwärmen. Dann wurde es auf -78 ºC abgekühlt. Eine Lösung von 3-Nitrobenzaldehyd (7,5 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde topfenweise hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde stehengelassen, um sich im Verlauf von 1 Stunde auf Raumtemperatur aufzuwärmen und in 2 M Chlorwasserstoffsäure (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) gegossen. Die getrennten wäßrigen Schichten wurden mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Wasser, gesättigter Natriumbi-carbonatlösung (2 x 50 ml), Salzlösung (2 x 50 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um 3-(2-Propenyl)- nitrobenzol (5,72 g) zu ergeben.
δ (60 MHz CDCl&sub3;) 1,9 (3H, 2d, CH&sub3;), 5,9 (1H, m, =C -CH&sub3;), 6,3 (1H, 2d, Ar-C ) und 7,3-8,1 (4H, m, ArH).
Zu einer Lösung des obigen 3-(2-Propenyl)-nitrobenzol (5,7 g) in Ethylacetat (20 ml) wurde 10 % Palladium-auf- Kohle (0,57 g) gegeben. Dieses Gemisch wurde bei 50 psi 2 Stunden lang bei Raumtemperatur hydriert, über Hyflo filtriert und das Lösungsmittel verdampft, um das Rohprodukt zu erhalten, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde, um 3-Propylanilin (4,7 g) zu ergeben.
δ (60 MHz CDCl&sub3;) 0,9 (3H, t, CH&sub3;), 1,5 (2H, m, C &sub2;CH&sub3;), 2,4 (2H, t, C &sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 3,4 (2H, bs, NH&sub2;) und 6,1 bis 7,0 (4H, m, ArH).
b) Zu einer Lösung aus 3-Propylanilin (4,7 g) in Methanol (100 ml) wurde Diethylacetylendicarboxylat (5,15 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde 10 Stunden lang am Rückfluß gekocht und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Methanol wurde unter reduziertem Druck entfernt, um das Zwischenstufen-Enamin zu ergeben, welches bei 250 ºC zu Diphenylether (100 ml) gegeben wurde. Nach 15 Minuten wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Hexan (500 ml) wurde zugegeben und der Niederschlag abfiltriert, um ein rohes Gemisch zweier Produkte zu ergeben, die unter Verwendung von Säulenchromatograhpie getrennt wurden, um Ethyl-5-propyl- 4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat (0,62 g), Fp. 177- 178 ºC, δ (360 MHz, DMSO-d6) 0,91 (3H, t, CH&sub2;CH&sub2;C &sub3;, 1,36 (3H, t, CO&sub2;CH&sub2;C &sub3;), 1,52 (2H, dt, CH&sub2;C &sub2;CH&sub3;), 3,22 (2H, t, C &sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 4,41 (2H, q, CO&sub2;CH&sub2;), 6,55 (1H, s, 3-H), 7,05 (1H, dd, 6-H), 7,52 (1H, dd, 7-H), 7,78 (1H, dd, 8- H) und 11,7 (1H, bs) und Ethyl-7-propyl-4-oxo-1,4- dihydro-quinolin-2-carboxylat (1,3 g), Fp. 153-154 ºC,
δ (360 MHz, DMSO-d6) 0,92 (3H, t, CH&sub2;CH&sub2;C &sub3;), 1,37 (3H, t, CO&sub2;CH&sub2;C &sub3;), 1,64 (2H, dt, CH&sub2;C &sub2;CH&sub3;), 2,67 (2H, t, C &sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 4,40 (2H, q, CO&sub2;CH&sub2;), 6,63 (1H, s, 3-H), 7,23 (1H, dd, 6-H), 7,74 (1H, s, 8-H), 8,00 (1H, d, 5-H) und 11,88 (1H, bs) zu ergeben.
c) Zu Ethyl-5-propyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat (0,5 g) wurde Natriumhydroxid (0,309 g) in Wasser (100 ml) und Ethanol (40 ml) gegeben. Dieses Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 100 ºC erhitzt. Chlorwasserstoffsäure (1 M) wurde bis pH 2 hinzugegeben. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser (10 ml), Ethanol (10 ml), Diethylether (5 ml) gewaschen und getrocknet, um 5-Propyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure (0,424 g) zu ergeben, Fp. > 240 ºC.
δ (360 MHz, DMSO-d6) 0,91 (3H, t, CH&sub3;), 1,53 (2H, dt, C &sub2;CH&sub3;), 3,22 (2H, t, C &sub2;CH&sub2;) 6,53 (1H, s, 3-H), 7,03 (1H, dd, 6-H), 7,51 (1H, dd, 7-H) und 7,80 (1H, dd, 8-H), (gefunden: 67,47; H, 5,65; N, 6,20 %; C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;NO&sub3; erfordert C, 67,52; H, 5,68, N, 6,06 %).

BEISPIEL 2

7-Propyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure

Behandeln von Ethyl-7-propyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2- carboxylat (0,5 g, Beispiel 1b) mit Natriumhydroxid (0,309 g), wie in Beispiel 1c beschrieben, ergab 7-Propyl-4-oxo- 1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure (0,4 g), Fp. > 240 ºC. δ (360 MHz, DMSO-d6) 0,92 (3H, t, CH&sub3;), 1,64 (2H, dt, C &sub2;CH&sub3;), 2,66 (2H, t, C &sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 6,59 (1H, s, 3-H), 7,20 (1H, dd, 6-H), 7,74 (1H, s, 8-H) und 7,98 (1H, d, 5-H), (gefunden: C, 64,66; H, 6,08; N, 6,22 %; C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;NO&sub3; erfordert C, 64,51; H, 5,91, N, 5,79 %).

BEISPIEL 3

5-Ethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure

a) Unter Verwendung des in Beispiel 1b beschriebenen Verfahrens mit 3-Ethylanilin (22,4 ml) und Dimethylacethylendicarboxylat (20,9 ml) als Reagentien gab sich nach dem Chromatographieren einer 5 g-Portion des Rohproduktes Methyl-5-ethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat (0,83 g), Fp. 210-211 ºC, δ (360 MHz, DMSO-d6) 1,15 (3H, t, CH&sub3;), 3,27 (2H, q, CH&sub2;), 3,96 (3H, s, CH&sub3;O), 6,56 (1H, s, 3-H), 7,07 (1H, d, 6-H), 7,54 (1H, t, 7-H) und 7,80 (1H, d, 8-H), (gefunden: C, 67,42; H, 5,44; N, 5,96 %; C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;NO&sub3; erfordert C, 67,52; H, 5,67; N, 6,06 %) und Methyl-7-ethyl-4-oxo-1,4- dihydroquinolin-2-carboxylat (1,04 g), Fp. 198-199 ºC, δ (360MHz, DMSO-d6) 1,24 (3H, t, CH&sub3;), 2,73 (2H, q, CH&sub2;), 3,96 (3H, s, CH&sub3;O), 6,62 (1H, s, 3-H), 7,24 (1H, d, 6-H), 7,76 (1H, s, 8-H), 7,99 (1H, d, 5-H) und 11,81 (1H, s, NH), (gefunden: C, 67,33; H, 5,41; N, 6,23 %; C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;NO&sub3; erfordert C, 67,52; H, 5,67; N, 6,06 %).
b) Behandeln von Methyl-5-ethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin- 2-carboxylat (0,61 g) mit Natriumhydroxid (0,42 g), wie in Beispiel 1c beschrieben, ergab 5-Ethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure (0,34 g), Fp. 272-273 ºC. δ (360 MHz, NaOD) 1,22 (3H, t, CH&sub3;), 3,41 (2H, q, CH&sub2;), 6,65 (1H, s, 3-H), 7,18 (1H, d, 6-H), 7,54 (1H, t, 7-H), 7,68 (1H, d, 8-H), 11,94 (1H, s, NH), (gefunden: C, 65,97; H, 4,86; N, 6,72 %; C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub1;NO&sub3; erfordert C, 66,35; H, 5,10; N, 6,45 %).

BEISPIEL 4

7-Ethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure

Behandeln von Methyl-7-ethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2- carboxylat (0,8 g Beispiel 3a) mit Natriumhydroxid (0,58 g), wie in Beispiel 1c beschrieben, ergab 7-Ethyl-4-oxo- 1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure (0,66 g), Fp. 271 ºC. δ (360MHz, NaOD) 1,30 (3H, t, CH&sub3;), 2,81 (2H, q, CH&sub2;), 6,66 (1H, s, 3-H), 7,36 (1H, d, 6-H), 7,66 (1H, t, 8-H) und 8,11 (1H, d, 5-H), (gefunden: C, 66,46; H, 5,01; N, 6,59 %; C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub1;NO&sub3; erfordert C, 66,35; H, 5,10; N, 6,45 %).

BEISPIEL 5

5-Butyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure

a) Behandeln 3-Nitrobenzaldehyd (8,2 g) mit Propyltriphenylphosphoniumbromid (25 g) und n-Butyllithium in Hexan (64,9 mmol), wie in Beispiel 1a beschrieben, ergab 3-(2-Butenyl)-nitrobenzol (9,3 g). δ (360 MHz, CDCl&sub3;), 1,1 (3H, t, CH&sub3;), 2,4 (2H, m, C &sub2;CH&sub3;), 5,8 (1H, m, =C - CH&sub2;), 6,3 (1H, m, CH=CH&sub2;), 7,2 bis 8,0 (4H, m, ArH). Behandeln des obigen 3-(2-Butenyl)-nitrobenzol (9,3 g) mit Wasserstoff und Palladium-auf-Kohle (10 %, 0,93 g), wie in Beispiel 1a beschrieben, ergab 3-Butylanilin (7,0 g). δ (60 MHz, CDCl&sub2;), 0,9 (3H, t, CH&sub3;), 1,4 (4H, m, C &sub2;C &sub2;CH&sub3;), 2,5 (2H, t, ArC &sub2;), 3,4 (2H, bs, NH&sub2;) und 6,2 bis 7,0 (4H, m, ArH).
b) Behandeln von 3-Butylanilin (7 g) mit Diethylacetylendicarboxylat (7,5 ml), wie in Beispiel 1b beschrieben, ergab Ethyl-5-butyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat (0,62 g), Fp. 132-133 ºC. δ (360 MHz, DMSO-d6), 0,89 (3H, t, CH&sub2;CH&sub2;C &sub3;), 1,36 (5H, m, CO&sub2;CH&sub2;C &sub3; und CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 1,47 (2H, m, CH&sub2;C &sub2;CH&sub2;), 3,25 (2H, t, C &sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 4,41 (2H, q, CO&sub2;CH&sub2;), 6,55 (1H, s, 3-H), 7,04 (1H, d, 8-H), 7,52 (1H, t, 7-H), 7,80 (1H, d, 6-H) und 11,75 (1H, bs, NH) und Ethyl-7-butyl-4-oxo-1,4- dihydroquinolin-2-carboxylat (1,78 g), Fp. 124-126 ºC. δ (360 MHz, DMSO-d6), 0,91 (3H, t, CH&sub2;CH&sub2;C &sub3;), 1,36 (5H, m, CO&sub2;CH&sub2;C &sub3; und CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 1,61 (2H, m, CH&sub2;C &sub2;CH&sub2;), 2,70 (2H, t, C &sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 4,40 (2H, q, CO&sub2;CH&sub2;), 6,62 (1H, s, 3-H), 7,21 (1H, d, 6-H), 7,75 (1H, s, 8-H), 7,98 (1H, d, 5-H) und 11,87 (1H, bs, NH).
c) Behandeln von Ethyl-5-butyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2- carboxylat (0,5 g) mit Natriumhydroxid (0,293 g), wie in Beispiel 1c beschrieben, ergab 5-Butyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure (0,4 g), Fp. 269-270 ºC. δ (360 MHz, DMSO-d6), 0,89 (3H, t, CH&sub3;), 1,53 (2H, m, C &sub2;CH&sub3;), 1,49 (2H, m, CH&sub2;C &sub2;CH&sub2;), 3,25 (2H, t, C &sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 6,53 (1H, s, 3-H), 7,03 (1H, dd, 6-H), 7,50 (1H, t, 7-H) und 7,78 (1H, dd, 8-H), (gefunden: C, 67,55; H, 6,60; N, 5,88 %; C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub5;NO&sub2; 0,2 H&sub2;O erfordert C, 67,56; H, 6,24; N, 5,62 %).

BEISPIEL 6

7-Butyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure

Behandeln von Ethyl-7-butyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2- carboxylat (0,15 g, Beispiel 5b) mit Natriumhydroxid (0,326 g), wie in Beispiel 1c beschrieben, ergab 7-Butyl-4-oxo- 1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure (0,3 g), Fp. 247-250 ºC (Zers.). δ (360 MHz, DMSO-d6), 0,91 (3H, t, CH&sub3;), 1,32 (2H, m, C &sub2;CH&sub3;), 1,60 (2H, m, CH&sub2;C &sub2;CH&sub2;), 2,69 (2H, t, C &sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 6,60 (1H, s, 3-H), 7,20 (1H, dd, 6-H), 7,75 (1H, s, 8-H) und 7,98 (1H, d, 5-H), (gefunden: C, 66,44; H, 6,68; N, 5,62 %; C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub5;NO&sub3; 0,5 H&sub2;O erfordert C, 66,13; H, 6,34; N, 5,51 %).

BEISPIEL 7

5-(1-Methylethyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure

a) Behandeln von 3-Nitroacetophenon (10 g) mit Methyltriphenylphosphoniumbromid (28 g) und n-Butyllithium in Hexan (78,4 mmol), wie in Beispiel 1a beschrieben, ergab 3-(1-Methylethenyl)-nitrobenzol (9,5 g).
δ (60 MHz, CDCl&sub3;), 2,1 (3H, s, CH&sub3;), 5,2 und 5,5 (2H, 2s, CH&sub2;), 7,2 bis 8,2 (4H, m, ArH).
Behandeln von obigem 3-(1-Methylethenyl)-nitrobenzol (9,5 g) mit Wasserstoff und Palladium-auf-Kohle (10 %, 1,9 g), wie in Beispiel 1a beschrieben, ergab 3-(1-Methylethyl)- anilin (6,15 g). δ (60 MHz, CDCl&sub3;) 1,1 (6H, d, (CH&sub3;)&sub2;), 2,6 (1H, m, CH), 3,4 (2H, bs, NH&sub2;) und 6,1 bis 7,0 (4H, m, ArH).
b) Behandeln von 3-(1-Methylethyl)-anilin (6,0 g) mit Diethylacetylendicarboxylat (7,1 ml), wie in Beispiel 1b beschrieben, ergab Ethyl-5-(1-Methylethyl)-4-oxo-1,4- dihydroquinolin-2-carboxylat (0,23 g), Fp. 176-178 ºC, δ (360 MHz, DMSO-d6) 1,19 (6H, d, (CH&sub3;)&sub2;), 1,36 (3H, t, CO&sub2;CH&sub2;C &sub3;), 4,41 (2H, q, CO&sub2;C &sub2;), 4,84 (1H, m, CH(CH&sub3;)&sub2;), 6,56 (1H, s, 3-H), 7,28 (1H, d, 6-H), 7,58 (1H, t, 7-H), 7,79 (1H, d, 8-H) und 11,80 (1H, bs, NH) und Ethyl-7-(1- methylethyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat (1,17 g), Fp. 186-188 ºC, δ (360 MHz, DMSO-d6) 1,25 (6H, d, (CH&sub3;)&sub2;), 1,35 (3H, t, CH&sub2;C &sub3;), 3,00 (1H, m, C (CH&sub3;)&sub2;), 4,42 (2H, q, CH&sub2;), 6,63 (1H, s, 3-H), 7,29 (1H, d, 6-H), 7,80 (1H, s, 8-H), 8,00 (1H, d, 5-H) und 11,86 (1H, bs, NH).
c) Behandeln von Ethyl-5-(1-methylethyl)-4-oxo-1,4- dihydroquinolin-2-carboxylat (0,26 g) mit Natriumhydroxid (0,16 g), wie in Beispiel 1c beschrieben, ergab 5-(1- Methyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure (0,118 g), Fp. > 250 ºC. δ (360 MHz, DMSO-d6), 1,19 (6H, d, (CH&sub3;)&sub2;), 4,86 (1H, m, CH), 6,53 (1H, s, 3-H), 7,26 (1H, d, 6-H), 7,56 (1H, t, 7-H), 7,79 (1H, d, 8-H) und 11,75 (1H, bs, NH), (gefunden: C, 66,68; H, 5,73; N, 6,03 %, C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;NO&sub3; 0,2 H&sub2;O erfordert C, 66,55; H, 5,75; N, 5,97 %.

BEISPIEL 8

7-(1-Methylethyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure

Behandeln von Ethyl-7-(1-methylethyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure (0,5 g) mit Natriumhydroxid (0,308g), Fp. > 240 ºC. δ (360 MHz, DMSO-d6) 1,25 (6H, d, (CH&sub3;)&sub2;), 2,98 (1H, m, CH), 6,58 (1H, s, 3-H), 7,27 (1H, dd, 6-H), 7,82 (1H, s, 8-H) und 8,00 (1H, d, 5-H), (gefunden: C, 67,40; H, 5,63; N, 6,44 %, C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;NO&sub3; erfordert C, 67,52; H, 5,67; N, 6,06 %).

BEISPIEL 9

5-Ethenyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure

a) Behandeln von 3-Nitrobenzaldehhyd (20 g) mit Methyltriphenylphosphoniumbromid (61,5 g) und n-Butyllithium in Hexan (172 mmol), wie in Beispiel 1a beschrieben, ergab 3-Ethenylnitrobenzol (10,3 g). δ (360 MHz, CDCl&sub3;), 5,44 und 5,59 (2H, 2d, CH&sub2;), 6,75 (1H, dd, CH), 7,49 (1H, t, 5-H), 7,70 (1H, dd, 4-H), 8,09 (1H, dd, 6-H) und 8,24 (1H, d, 2-H).
Zu einer Lösung des obigen 3-Ethenylnitrobenzol (10 g) in Essigsäure (30 ml) wurde Zinkpulver (10 g) hinzugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren 2 Stunden lang bei 70 ºC erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Ethylacetat (300 ml) wurde zu dem Filtrat gegeben, gefolgt von 1 M Natriumhydroxid bis pH 10. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (100 ml), Salzlösung (100 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um das Rohprodukt zu ergeben, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde, um 3-Ethenylanilin (4,9 g) zu ergeben.
δ (60 MHz, CDCl&sub3;), 3,60 (2H, bs, NH&sub2;), 5,1, 5,2, 5,5 und 5,8 (3H, 4d, CH&sub2; und CH) und 6,3 bis 7,3 (4H, m, ArH).
b) Behandeln von 3-Ethenylanilin (7 g) mit Diethylacetylendicarboxylat (9,4 g), wie in Beispiel 1b beschrieben, ergab Ethyl-5-ethenyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat (0,16 g), Fp. 168-170 ºC, δ (360 MHz, DMSO-d6), 1,37 (3H, t, CH&sub3;), 4,41 (2H, q, CH&sub2;), 5,25 und 5,55 (2H, 2dd, =CH&sub2;), 6,56 (1H, s, 3H), 7,38 (1H, d, 6-H), 7,62 (1H, t, 7-H), 7,90 (1H, d, 8-H), 8,15 (1H, 2d, CH=) und 11,87 (1H, bs, NH) und Ethyl-7- ethenyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat (0,46 g), Fp. 177-179 ºC, δ (360 MHz, DMSO-d6), 1,37 (3H, t,CH&sub3;), 4,42 (2H, q, CH&sub2;), 5,47 und 5,99 (2H, 2d, =CH&sub2;), 6,65 (1H, bs, 3-H), 6,84 (1H, 2d, CH=), 7,54 (1H, d, 6-H) und 7,93 (1H, s, 8-H), 8,04 (1H, d, 5-H), 11,97 (1H, bs, NH).
c) Behandeln von Ethyl-5-ethenyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin- 2-carboxylat (0,15 g) mit Natriumhydroxid (0,1 g), wie in Beispiel 1c beschrieben, ergab 5-Ethenyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure (0,094 g), Fp. 265-266 ºC. δ (360 MHz, DMSO-d6), 5,24 und 5,54 (2H, 2dd, =CH&sub2;), 6,56 (1H, s, 3-H), 7,37 (1H, d, 6-H), 7,62 (1H, t, 7-H), 7,91 (1H, d, 8-H), 8,17 (1H, 2d, CH=) und 11,80 (1H, bs, NH), (gefunden: C, 66,43; H, 4,37; N, 6,37 %; C&sub1;&sub2;H&sub9;NO&sub3; 0,1 H&sub2;O erfordert C, 66,35; H, 4,36; N, 6,44 %.

BEISPIEL 10

7-Ethenyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure

Behandeln von Ethyl-7-ethenyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2- carboxylat (0,2 g) mit Natriumhydroxid (0,131 g), wie in Beispiel 1c beschrieben, ergab 7-Ethenyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure (0,135 g), Fp. 281 ºC (Zers.). δ (360 MHz, DMSO-d6), 5,47 und 6,00 (2H, 2d, =CH&sub2;), 6,61 (1H, s, 3-H), 6,84 (1H, 2d, CH=), 7,54 (1H, dd, 6-H), 7,94 (1H, d, 8-H), 8,05 (1H, d, 5-H) und 11,90 (1H, bs, NH). (gefunden: C, 63,76; H, 4,48; N, 6,12 %, C&sub1;&sub2;H&sub9;NO&sub3; 0,6 H&sub2;O erfordert C, 63,77; Hk, 4,55; N, 6,20 %).

BEISPIEL 11

7-Brom-5-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure

a) Eine Lösung aus 3-Brom-5-nitrotoluol (21 g hergestellt gemäß dem Verfahren von R.B. Carlin und G.E. Foltz, J. Amer. Chem. Soc., 1956, 78, 1992) in Ethanol (250 ml), die Essigsäure (40,8 g) und Eisenpulver (19,0 g) enthielt, wurde unter Rühren 3 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Zusätzliches Eisenpulver (9,5 g) wurde hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 3 Stunden am Rückfluß gekocht, abgekühlt und zu einem Überschuß Wasser gegeben. Das Gemisch wurde filtriert und das wäßrige Filtrat mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 1 n Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die sauren Extrakte wurden mit Natriumhydroxid basisch gemacht und das Gemisch mit Diethylether extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet und eingedampft, um 3-Brom-5-methylanilin (15,6 g) zu ergeben, das ohne weitere Reinigung in Methanol aufgelöst wurde, das Dimethylacetylen-dicarboxylat (11,37 g) enthielt. Die Lösung wurde 16 Stunden lang am Rückfluß gekocht, zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Ether aufgenommen und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Einengen des Ethers ergab das Zwischenstufen-Enamin (26,1 g), das unter Rühren tropfenweise bei 250 ºC zu Diphenylether (250 ml) gegeben wurde. Nach 15 Minuten wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, das kristalline Produkt gesammelt und aus Essigsäure umkristallisiert, um ein Gemisch aus 5,7-Regioisomeren (23 g) zu ergeben. Dieses Gemisch (5 g) wurde durch Chromatographie auf Silicagel aufgetrennt, wobei mit Dichlormethan/Methanol (94:6) eluiert wurde, um Methyl-7- Brom-5-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat (0,50 g), Fp. 270-271 ºC, δ (360 MHz, DMSO-d6), 2,75 (3H, s, CH&sub3;), 3,95 (3H, s, OCH&sub3;), 6,51 (1H, s, 3-H), 7,24 (1H, d, 6-H) und 7,99 (1H, d, 8-H) (NOE bei 6-H nur bei Einstrahlen bei 5-CH&sub3; bestätigt die Regiochemie) und Methyl-5-brom-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat (0,18 g), Fp. 258-259 ºC, δ (360 MHz, DMSO-d6) 2,37 (3H, s, CH&sub3;), 3,95 (3H, s, OCH&sub3;), 6,58 (1H, s, 2-H), 7,41 (1H, d, 6-H) und 7,72 (1H, d, 8-H) (NOE sowohl bei 6-H und 8-H bei Einstrahlen bei 7-CH&sub3; bestätigt die Regiochemie) zu ergeben.
b) Eine Lösung von Methyl-7-brom-5-methyl-4-oxo-1,4- dihydroquinolin-2-carboxylat (0,40 g) in Wasser (10 ml), die Natriumhydroxid (0,22 g) enthält, wurde 10 Minuten lang am Rückfluß gekocht, dann mit konzentrierter HCl angesäuert. Der Niederschlag wurde gesammelt und aus H&sub2;O/EtOH/Na0OH durch Zugabe von konzentrierter HCl umkristallisiert, um 7-Brom-5-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure (0,35 g) zu ergeben, Fp. 299 ºC (Zers.), m/e 283, 281 (M&spplus;); δ (360 MHz, NaOD-D&sub2;O) 2,86 (3H, s, CH&sub3;), 6,85 (1H, s, 3-H), 7, 22 (1H, d, 6-H) und 7,83 (1H, d, 8-H).

BEISPIEL 12

5-Brom-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure

Methyl-5-brom-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat (0,14 g) wurde, wie in Beispiel 11b beschrieben, hydrolysiert, um 5-Brom-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin- 2-carbonsäure (0,12 g) zu ergeben, Fp. 298 ºC (Zers.) m/e 281, 283 (M&spplus;) . δ (360 MHz, NaOH-D&sub2;O) 2,38 (3H, s, CH&sub3;), 6,88 (1H, s, 3-H), 7,45 (1H, d, 6-H) und 7,54 (1H, d, 8-H).

BEISPIEL 13

7-Brom-5-ethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure

a) Zu Essigsäureanhydrid (160 ml) bei Raumtemperatur wurde im Verlauf von 15 Minuten 4-Ethylanilin (30 g) unter Rühren gegeben. Das Gemisch wurde auf 10 ºC abgekühlt. Konzentrierte Salpetersäure (45 ml) wurden sehr langsam hinzugegeben, wobei die Reaktionstemperatur unter 14 ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde im Verlauf von 1 Stunde auf Raumtemperatur aufgewärmt, in Eiswasser gegossen und der resultierende, gelbe Feststoff abfiltriert und getrocknet. Dieser wurde zu Dioxan (100 ml) gegeben, gefolgt von einer Zugabe von 6 M Chlorwasserstoffsäure (100 ml). Die Lösung wurde 3 Stunden lang bei 70 ºC erhitzt, in Wasser gegossen und 1 M Natriumhydroxid bis pH 10 hinzugegeben. Das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert, das dann mit Wasser, Salzlösung gewaschen wurde, über Magensiumsulfat getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um 4-Ethyl-2-Nitroanilin (28,4 g) zu ergeben. δ (60 MHz, CDCl&sub3;), 1,2 (3H, t, CH&sub3;), 2,5 (2H, q, CH&sub2;), 6,3 (2H, bs, NH&sub2;) und 6,6 bis 7,8 (3H, m, ArH).
b) Zu einer Lösung aus 4-Ethyl-2-nitroanilin (28 g) in Essigsäure (250 ml) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise Brom (9,64 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang gerührt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat (3 x 200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (3 x 200 ml), Salzlösung (2 x 100 ml) gewaschen, über Magensiumsulfat getrocknet und eingedampft, um 2-Brom-4-ethyl-6-nitroanilin (38 g) zu ergeben. Dieses wurde in Ethanol (200 ml) aufgelöst, konzentrierte Schwefelsäure (24 ml) wurde tropfenweise hinzugegeben, das Gemisch zum Rückfluß erhitzt und festes Natriumnitrat (27 g) in kleinen Mengen im Verlauf von 30 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für eine weitere Stunde am Rückfluß gekocht, abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert, das mit Wasser (2 x 100 ml), Salzlösung (2 x 100 ml) gewaschen wurde, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft wurde, um 3-Brom-5-ethyl-nitrobenzol (35,5 g) zu ergeben. δ (60 MHz, CDCl&sub3;), 1,3 (3H, t, CH&sub3;), 2,8 (2H, q, CH&sub2;), 7,6 (1H, s, 4-H), 7,9 (1H, s, 6-H) und 8,0 (1H, s, 2H).
c) Zu einer Lösung aus 3-Brom-5-ethylnitrobenzol (35 g) in Essigsäure (500 ml) wurde bei Raumtemperatur Eisenpulver (29,77 g) gegeben. Dieses Gemisch wurde unter Rühren 4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, dann filtriert und in Wasser (500 ml) gegeben und mit Ethylacetat (3 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (200 ml), Salzlösung (200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, um 3-Brom-5-ethyl-acetanilid zu ergeben. Dieses Rohprodukt wurde in Dioxan (100 ml) aufgelöst, 6 n Chlorwasserstoffsäure wurde hinzugegeben und die Lösung 3 Stunden lang bei 80 ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser (500 ml) gegossen und 1 M Natriumhydroxid bis pH 10 hinzugegeben. Das Produkt wurde in Ethylacetat (3 x 200 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Schichten mit Wasser (2 x 200 ml), Salzlösung (2 x 200 ml) gewaschen, über Magensiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, um 3-Brom-5-ethylanilin (14,9 g) zu ergeben. δ (360 MHz, CDCl&sub3;) 1,85 (3H, t, CH&sub2;), 2,50 (2H, q, CH&sub2;), 3,65 (2H, bs, NH&sub2;), 6,42 (1H, d, 6-H), 6,65 (1H, d, 3-H) und 6,73 (1H, d, 4-H).
d) Behandeln von 3-Brom-5-ethylanilin (14,5 g) mit Diethylacethylendicarboxylat (10,6 ml), wie in Beispiel 1 b beschrieben, ergab ein Gemisch der zwei 5,7-Regioisomeren (14,5 g). Dieses Gemisch (5 g) wurde unter Anwendung der Säulenchromatographie aufgetrennt, um 7-Brom-5-ethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat (0,9 g), Fp. 220-222 ºC, δ (360 MHz, DMSO-d6) 1,16 (3H, t, CH&sub2;C &sub3;), 1,36 (3H, t, CO&sub2;CH&sub2;C &sub3;), 3,24 (2H, q, CH&sub2;C &sub3;), 4,41 (2H, q, CO&sub2;CH&sub2;), 6,57 (1H, s, 3-H), 7,24 (1H, d, 8-H), 8,03 (1H, d, 6-H), 11,79 (1H, bs) und Ethyl-5-brom-7-ethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat (1,1 g), Fp. 188-189 ºC, δ (360 MHz, DMSO-d6), 1,21 (3H, t, CH&sub2;C &sub3;), 1,34 (3H, t, CO&sub2;CH&sub2;C &sub3;), 2,67 (2H, q, C &sub2;CH&sub3;), 4,40 (2H, q, CO&sub2;CH&sub2;), 6,57 (1H, s, 3-H), 7,44 (1H, d, 6-H), 7,78 (1H, d, 8-H) und 11,81 (1H, bs, NH) zu ergeben.
e) Behandeln von Ethyl-7-brom-5-ethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat mit Natriumhydroxid (0,247 g), wie in Beispiel 1c beschrieben, ergab 7-Brom-5-ethyl-4-oxo- 1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure , Fp. 278 ºC (Zers.). δ (360 MHz, DMSO-d6) 1,14 (3H, t, CH&sub3;), 3,24 (2H, q, CH&sub2;), 6,55 (1H, s, 3-H), 7,22 (1H, d, 6-H), 8,02 (1H, d, 8-H) und 11,74 (1H, bs, NH).

BEISPIEL 14

5-Brom-7-ethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure

Behandeln von Etyhl-5-brom-7-ethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat (0,59 g) mit Natriumhydroxid (0,247 g), wie in Beispiel 1a beschrieben, ergab 5-Brom-7-ethyl-4- oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure (0,378 g), Fp. 276 ºC (Zers.). δ (360 MHz, DMSO-d6) 1,21 (3H, t, CH&sub3;), 2,66 (2H, q, CH&sub2;), 6,54 (1H, s, 3-H), 7,79 (1H, d, 8-H) und 11,75 (1H, bs, NH), (gefunden: C, 46,17; H, 3,76; N, 4,48 %, C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub0;BrNO&sub3; 0,9 H&sub2;O erfordert C, 46,14; H, 3,80; N, 4,48 %).

BEISPIEL 15

5-Iod-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure

3-Iodanilin (2,4 ml, 0,02 mol) und Dimethylacethylendicarboxylat (1,82 ml, 0,02 mol) wurden in trockenem Methanol (100 ml) aufgelöst und 14 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen entfernt und der ölige Rückstand zwischen Dietyhlether und 1 n Chlorwasserstoffsäure verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und in vacuo konzentriert, wobei ein Öl zurückblieb, welches zu Diphenylether, der auf 250 ºC erhitzt worden war, gegeben wurde. Nach 15 Minuten wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit Hexan verrieben, um einen Feststoff zu ergeben, der zunächst aus Essigsäure, dann aus Pyridin umkristallisiert wurde, um das bekannte 7-Iod-Isomere (1,1 g) zu ergeben. Die Mutterlaugen wurden in vacuo konzentriert, um einen dunkelgelben Feststoff zu ergeben. Erneutes Umkristallisieren aus Ethanol ergab 0,15 g eines Materials, das sich durch DC als rein erwies. Dieses wurde in Wasser (60 ml) und Ethanol (30 ml) mit Natriumhydroxid (0,15 g) aufgelöst und bei 100 ºC 1 Stunde lang erhitzt. Zugabe von 1 n Chlorwasserstoffsäure bis pH 1 führte zur Fällung eines gelben Feststoffes, der durch Filtrieren gesammelt wurde, und nacheinander mit Wasser, Ethanol und Diethylether gewaschen wurde, um 5-Iod-4-oxo-1,4- dihydroquinolin-2-carbonsäure (0,083 g) zu ergeben, Fp. 286-287 ºC (Zers.). δ (360 MHz, NaOD) 6,75 (1H, s, 3-H), 7,08 (1H, t, 7-H), 7,66 (1H, d, 8-H) und 7,87 (1H, d, 6-H). (gefunden: C, 36,90; H, 1,98; N, 4,33 % C&sub1;&sub0;H&sub6;INO&sub3; 0,5 H&sub2;O erfordert C, 37,06; H, 2,18; N, 4,32 %).

BEISPIEL 16

5-Fluor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure

Unter Verwendung des in Beispiel 15 beschriebenen Verfahrens mit 3-Fluoranilin (8,7 ml) und Dimethylacethylendicarboxylat (5,46 ml) ergab sich 5-Fluor-4-oxo- 1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure (0,022 g), Fp. 285-286 ºC. δ (360 MHz, NaOD) 686 (1H, s, 3-H), 7,04 (1H, m, 7-H) und 7,52-7,68 (2H, m, 6-H, 8-H).

BEISPIEL 17

5-Trifluormethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure

Unter Verwendung des in Beispiel 15 beschriebenen Verfahrens mit 3-Aminobenzotrifluorid (40 g) und Dimethylacethylendicarboxylat (35 g) ergab sich 5-Trifluormethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure (0,04 g), Fp. 265-267 ºC (Zers). δ (360 MHz, DMSO-d6) 6,65 (1H, s, 3-H), 7,78 (2H, m, 7-H, 8-H), 8,26 (1H, d, 6-H) und 12,08 (1H, N-H).

BEISPIEL 18

5,6,7-Trichlor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure

a) 3,4,5-Trichloranilin (25 g, 0,127 mol) und Dimethylacetylendicarboxylat (10,9 ml, 0,12 mol) wurden in trokkenem Methanol (300 ml) bei 0 ºC aufgelöst, dann am Rückfluß 14 Stunden lang erhitzt. Das Gemisch wurde abkühlen gelassen, dann mit Hexan (200 ml) verdünnt und der gelbe Feststoff, der ausfiel, durch Filtrieren gesammelt und in Diphenylether (200 ml) 10 Minuten lang bei 240 ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit Hexan verdünnt. Der Feststoff, der sich abschied, wurde gesammelt und aus Aceton (500 ml) umkristallisiert, um Methyl-5,6,7-trichlor-4-oxo-1,4- dihydroquinolin-2-carboxylat (11,91 g) zu ergeben, Fp. 295-296 ºC (Zers.). δ (360 MHz, DMSO-d6) 3,96 (3H, s, CH&sub3;), 6,63 (1H, s, 3-H) und 8,17 (1H, s, 8-H), (gefunden: C, 43,09; H, 1,70; N, 4,47 %, C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub6;NO&sub3;Cl&sub3; erfordert C, 43,10; H, 1,97; N, 4,57 %).
b) Behandeln von Methyl-5,6,7-trichlor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat (3 g) mit Natriumhydroxid (1,57 g), wie in Beispiel 1 beschrieben, ergab 5,6,7-Trichlor-4- oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure (2,15 g), Fp. 290 ºC (Zers.). δ (360 MHz, NaOD) 6,69 (1H, s, 3-H) und 7,66 (1H, s, 8-H) (gefunden: C, 40,90; H, 1,15; N, 4,78 %, C&sub1;&sub0;H&sub4;NO&sub3;Cl&sub3; erfordert C, 41,06; H, 1,38; N, 4,79 %).

BEISPIEL 19

6-Trifluormethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure

a) Unter Verwendung des in Beispiel 18a beschriebenen Verfahrens mit 4-Aminobenzotrifluorid (20 g) und Dimethylacetylendicarboxylat (17,5 g) als Reagentien ergab sich Methyl-6-trifluormethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat (0,91 g), Fp. 289-291 ºC.
δ (360 MHz, DMSO-d6) 3,98 (3H s, CH&sub3;), 6,74 (1H, s, 3-H), 8,02 (1H, dd, 7-H), 8,13 (1H, d, 8-H, 8,33 (1H, s, 5-H) und 12,40 (1H, s, NH).
b) Behandeln von Methyl-6-trifluormethyl-4-oxo-1,4- dihydroquinolin-2-carboxylat (0,5 g, Beispiel 19a) mit Natriumhydroxid (0,295 g), wie in Beispiel 1c beschrieben, ergab 6-Trifluormethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2- carbonsäure (0,21 g), Fp. 287-289 ºC.
δ (360 MHz, DMSO-d6) 6,72 (1H, s, 3-H), 8,01 (1H, dd, 7- H), 8,14 (1H, d, 8-H), 8,33 (1H, s, 5-H). (gefunden: C, 49,11; H, 2,79; N, 5,12 %; C&sub1;&sub1;H&sub6;NO&sub3; 0,75 H&sub2;O erfordert C, 48,81; H, 2,79; N, 5,17 %).

BEISPIEL 20

6-Methylthio-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure

a) Unter Verwendung des in Beispiel 18a beschriebenen Verfahrens mit 4-Methylthioanilin (20 g) und Dimethylacetylendicarboxylat (20,21 g) als Reagentien ergab sich Methyl-6-methylthio-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2- carboxylat (10,12 g), Fp. 264-266 ºC.
δ (360 MHz, DMSO-d6), 2,55 (3H, s, CH&sub3;S), 3,96 (3H, s, CH&sub3;O), 6,68 (1H, s, 3-H), 7,64 (1H, dd, 7-H), 7,83 (1H, d, 5-H) und 7,89 (1H, d, 8-H).
b) Behandeln von Methyl-6-methylthio-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat (2,0 g) mit Natriumhydroxid (1,29 g), wie in Bespiel 1c beschrieben, ergab 6-Methylthio-4- oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure (1,6 g), Fp. 256- 257 ºC. δ (360 MHz, DMSO-d6), 2,55 (3H, s, CH&sub3;S), 6,65 (1H, s, 3-H), 7,62 (1H, dd, 7-H), 7,83 (1H, d, 5-H) und 7,90 (1H, d, 8-H), (gefunden: C, 54,08; H, 4,19; N, 5,72 % C&sub1;&sub1;H&sub9;NO&sub3;S 0,5 H&sub2;O erfordert C, 54,09; H, 4,13; N, 5,72 %).

BEISPIEL 21

5,7-Dimethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure

a) Unter Anwendung des in Beispiel 18a angewendeten Verfahrens mit 3,5-Dimethylanilin (20g) und Dimethylacetylendicarboxylat (23,4 g) als Reagentien ergab sich Methyl-5,7-dimethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2- carboxylat (1,25 g), Fp. 227-229 ºC. δ (360 MHz, DMSO-d6) 2,34 (3H, s, 7-Me), 2,74 (3H, s, 5-Me), 3,94 (3H, s, CH&sub3;O), 649 (1H, s, 3-H), 6,89 (1H, s, 6-H) und 7,54 (1H, s, 8-H).
b) Behandeln von Methyl-5,7-dimethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat (1g) mit Natriumhydroxid (0,69 g), wie in Beispiel 1c beschrieben, ergab 5,7-Dimethyl-4-oxo- 1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure (0,8 g), Fp. 285-287 ºC. δ (360 MHz, DMSO-d6) 2,33 (3H, s, 7-Me), 2,75 (3H, s, 5-Me), 6,49 (1H, s, 3-H), 6,87 (1H, s, 6-H) und 7,55 (1H, s, 8-H). (gefunden: C, 66,53; H, 4,96; N, 6,72 %. C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub1;NO&sub3; erfordert C, 66,35; H, 5,10; N, 6,45 %).

BEISPIEL 22

5-Cyano-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure

3-Cyanoanilin (21,3 g, 0,18 mol) und Dimethylacetylendicarboxylat (10,9 ml, 0,12 mol) wurden in trockenem Methanol aufgelöst und unter Rückfluß 14 Stunden lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt und der Rückstand zwischen Diethylether und 1 n Chlorwasserstoffsäure verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und in vacuo konzentriert, so daß ein Öl zurückblieb, welches in Diphenylether (100 ml) 15 Minuten lang bei 250 ºC erhitzt wurde. Beim Abkühlen fiel ein Feststoff aus, der gesammelt und nacheinander aus Essigsäure/Diethylether, dann aus Pyridin umkristallisiert wurde, um gemäß DC ein reines Material zu ergeben (0,165 g). Dieses wurde in Wasser (20 ml) und Methanol (10 ml) mit Natriumhydroxid (0,13 g) aufgelöst. Die Lösung wurde bei 100 ºC 2 Stunden lang erhitzt. Die Zugabe von 1 n Chlorwasserstoffsäure führte zur Fällung eines farblosen Feststoffes, der durch Filtrieren gesammelt und nacheinander mit Wasser, Ethanol und Diethylether gewaschen wurde, um 5-Cyano-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure (0,14 g) zu ergeben, Fp. 278-279 ºC. δ (360 MHZ, NaOD) 6,96 (1H, s, 3-H), 7,64 (1H, dd, 7-H), 7,83 (1H, dd, 6-H) und 8,05 (1H, dd, 8-H). (gefunden: C, 60,23; H, 3,03; N, 12,46 %. C&sub1;&sub1;H&sub6;NO&sub3; 0,3 H&sub2;O erfordert C, 60,17; H, 3,03; N, 12,78 %).

BEISPIEL 23

5-Hydroxy-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure

3-Aminophenol (10,0 g) wurde in Dichlormethan (200 ml) aufgelöst, auf -50 ºC abgekühlt. Es wurde Dimethylacetylendicarboxylat (12,93 g) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur aufgewärmen und 3 Tage lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, so daß ein gelbes Öl (20 g) zurückblieb. Ein Teil dieses Öls (3 g) wurde in Diphenylether (250 ml) 10 Minuten lang bei 210 ºC erhitzt und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Zugabe von Hexan führte zur Ausfällung eines Feststoffes, der durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt wurde, wobei mit 5 % Methanol in Dichlormethan eluiert wurde, um einen gelben Feststoff (0,25 g) zu ergeben. Dieser wurde in Wasser (15 ml) und Ethanol (7 ml) mit Natriumhydroxid (0,073 g) aufgelöst und die Lösung 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Zugabe von 1 n Chlorwasserstoffsäure führte zum Ausfällen eines Feststoffes, der durch Filtrieren gesammelt und nacheinander mit heißem Wasser, Ethanol und Diethylether gewaschen wurde, um 5-Hydroxy-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure (0,2g) zu ergeben, Fp. 298-301 ºC. δ (360 MHz, DMSO-d6) 6,60 (1H, dd, 6-H), 6,62 (1H, s, 3-H), 7,34 (1H, dd, 8-H) und 7,54 (1H, t, 7-H). (gefunden: C, 57,72; H, 3,67; N, 6,67 %. C&sub1;&sub0;H&sub7;NO&sub4; 0,2 H&sub2;O erfordert C, 57,53; H, 3,57; N, 6,71 %).

BEISPIEL 24

5,7-Dichlor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-hydroxamsäure- Kaliumsalz

Hydroxylaminhydrochlorid (0,51 g) wurde in heißem Methanol (5 ml) aufgelöst und bei 30 ºC zu einer Lösung aus Kaliumhydroxid (0,62 g) in Methanol (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 5 ºC abgekühlt und nach 15 minütigem Rühren durch einen Sintertrichter direkt auf Methyl- 5,7-dichlor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat (1g, hergestellt gemäß dem Verfahren von N.D. Heindel et al, J. Med. Chem., 1968, 11, 1218), filtriert. Nach 6tägigem Rühren bei Raumtemperatur wurde der gelbe Feststoff, der ausfiel, durch Filtrieren gesammelt, in rückflußkochendem Methanol erhitzt und erneut durch Filtrieren gesammelt, um 5,7-Dichlor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-hydroxamsäure- Kaliumsalz (0,64 g) zu ergeben, Fp. 257 ºC (Zers.). δ (360 MHz, DMSO-d6) 6,39 (1H, s, 3-H), 7,06 (1H, s, 6-H) und 7,72 (1H, s, 8-H). (gefunden: C, 37,64; H, 1,59; N, 8,68 %, C&sub1;&sub0;H&sub5;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3;K 0,5 H&sub2;O erfordert C,37,51; H, 1,89; N, 8,75 %).

BEISPIEL 25

5,7-Dichlor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-(O-benzyl)-hydroxamsäure

5,7-Dichlor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure (1 g) und Carbonyldiimidazol (0,38 g, 0,0023 mol) wurden in Tetrahydrofuran (150 ml) und Dimethylformamid (50 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde bei 60 ºC 1,5 Stunden lang erhitzt. O-Benzylhydroxylamin-Hydrochlorid (0,37 g, 0,0023 mol) wurde hinzugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 0,5 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abkühlen gelassen und die Lösungsmittel in vacuo entfernt, so daß ein Rückstand zurückblieb, der mit Dichlormethan verrieben und der Feststoff durch Filtrieren gesammelt wurde. Dieses Produkt wurde in rückflußkochendem Methanol erhitzt und heiß abfiltriert, um als farblosen Feststoff 5,7-Dichlor-4- oxo-1,4-dihydroquinolin-2-(O-benzyl)-hydroxaminsäure (0,55 g) zu ergeben, Fp. 277 ºC. δ (360 MHz, DMSO-d6), 4,96 (2H, s, CH&sub2;), 6,52 (1H, s, 3-H), 7,42 (6H, m, 6-H und ArH) und 7,95 (1H, s, 8-H). (gefunden: C, 56,04; H, 3,06; N, 7,88 %. C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3; erfordert C, 56,22; H, 3,33; N, 7,71 %).

BEISPIEL 26

5,7-Dichlor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carboxamid

Methyl-5,7-dichlor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat (1 g) wurde in Methanol (400 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde filtriert. Nach dem Abkühlen auf 0 ºC wurde 0,5 Stunden lang Ammoniak durch die Lösung hindurchgeblasen und das Reaktionsgemisch wurde 10 Tage lang bei 4 ºC gehalten. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, um 5,7-Dichlor-4-oxo-1,4- dihydroquinolin-2-carboxamid (0,13 g) zu ergeben, Fp.323 ºC (Zers.). δ (360 MHz, DMSO-d6), 6,79 (1H, s, 3-H), 7,39 (1H, s, 6-H), 8,02 (1H, s, 8-H), 8,12 (1H, s, N &sub1;H&sub2;), 8,47 (1H, s, NH&sub1; &sub2;) und 11,77 (1H, s, NH). (gefunden: C 46,59; H, 2,30; N, 11,08 %, C&sub1;&sub0;H&sub6;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2; erfordert C, 46,72; H, 2,35; N, 10,90 %).

BEISPIEL 27

7-Chlor-5-ethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure

a) Zu einer gerührten Lösung aus 4-Ethyl-2-nitroanilin (26,3 g, Beispiel 13a) in DMF (100 ml) bei -25 ºC wurde portionsweise N-Chlorsuccinimid (25,4 g) hinzugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 0 ºC und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt bevor das Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft wurde. Durch Zugabe von CHCl&sub3;/Hexan (1:1) zu dem Rückstand und anschließende Filtration wurde das kristalline Succidinimid entfernt. 6-Chlor-4-ethyl-2-nitroanilin (4,6 g) wurde aus dem Filtrat nach Chromatographie über Kieselsäure isoliert. δ (360 MHz, CDCl&sub3;) 1,22 (3H, t, CH&sub3;), 2,56 (2H, q, CH&sub2;), 6,38 (2H, s, NH&sub2;), 7,4 (1H, d, 5-H) und 7,90 (1H, s, 3- H).
b) Zu 6-Chlor-4-ethyl-2-nitroanilin (5,3 g) in Ethanol (40 ml) wurde tropfenweise konzentrierte H&sub2;SO&sub4; (5 ml) hinzugegeben. Die Lösung wurde unter Rückfluß erhitzt. Festes NaNO&sub2; (5 ml) wurde in kleinen Portionen im Verlauf von 25 Minuten hinzugegeben. Nach einer weiteren Stunde am Rückfluß wurde das Gemisch auf Eis gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (x 3) und Salzlösung (x 3) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft. 3-Chlor-5-ethylnitrobenzol wurde als gelbes Öl (4,0 g) nach Chromatographie über Kieselsäure isoliert. δ (60 MHz, CDCl&sub3;) 1,2 (3H, t, CH&sub3;), 2,5 (2H, q, CH&sub2;), 7,5 (1H, s, Ar) und 7,9 (2H, s, Ar). Dieses Produkt wurde mit Eisenpulver (2,7 g) in Essigsäure (40 ml) und Ethanol (30 ml) 2,5 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde über Celit filtriert und das Lösungsmittel eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde mit Hexan verdünnt und über Kieselsäure chromatographiert, wobei mit 20 % CHCl&sub3;/Hexan eluiert wurde. 3-Chlor-5-ethylanilin (0,9 g) wurde als reines Öl isoliert. δ (360 MHz, CDCl&sub3;) 1,19 (3H, t, CH&sub3;), 2,52 (2H, q, CH&sub2;), 3,20 (2H, s, NH&sub2;), 6,38 (1H, dd, Ar), 6,49 (1H, dd, Ar) und 6,58 (1H, dd, Ar).
c) Umsetzen von 3-Chlor-5-ethylanilin (0,9 g) mit Diethylacetylendicarboxylat (0,93 ml), wie in Beispiel 1b beschrieben, ergab ein Gemisch der zwei 5,7-Regioisomeren (800 mg). Die Isomere wurden durch Chromatographie auf Kieselsäure getrennt, um Ethyl-7-Chlor-5-ethyl-4-oxo-1,4- dihydroquinolin-2-carboxylat (250 mg), Fp. 222-223 ºC, δ (360 MHz, DMSO-d6), 1,15 (3H, t, CH&sub2;C &sub3;), 1,36 (3H, t, CO&sub2;CH&sub2;C &sub3;), 3,25 (2H, q, C &sub2;CH&sub3;), 4,42 (2H, q, CO&sub2;C &sub2;), 6,57 (1H, s, 3-H), 7,12 (1H, d, 8-H), 7,87 (1H, d, 6-H) und 11,75 (1H, bs, NH) und Ethyl-5-chlor-7-ethyl-4-oxo- 1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat (200 mg), Fp. 182-183 ºC, δ (360 MHz, DMSO-d6) 1,21 (3H, t, CH&sub2;C &sub3;), 1,35 (3H, t, CO&sub2;CH&sub2;C &sub3;), 2,67 (2H, q, CH&sub2;CH&sub3;), 4,40 (2H, q, CO&sub2;C &sub2;), 6,56 (1H, s, 3-H), 7,28 (1H, d, 6-H), 7,73 (1H, d, 8-H) und 11, 78 (1H, bs, NH) zu ergeben.
d) Behandeln von Ethyl-7-chlor-5-ethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat (250 mg) mit 2 M NaOH (1,5 ml) in DMF 76 Stunden lang bei Raumtemperatur, gefolgt von Ansäuern mit HCl, ergab 7-Chlor-5-ethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure (222 mg), Fp. 282-283 ºC. δ (360MHz, DMSO-d6) 1,15 (3H, t, CH&sub3;), 3,26 (2H, q, CH&sub2;), 6,55 (1H, s, 3-H), 7,10 (1H, d, 6-H), 7,88 (1H, d, 8-H) und 11,78 (1H, bs, NH).

BEISPIEL 28

5-Chlor-7-ethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure

Behandeln von Ethyl-5-chlor-7-ethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat (200 mg) mit 2 M NaOH (1,2 ml), wie in Beispiel 27d beschrieben, ergab 5-Chlor-7-ethyl-4-oxo- 1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure (150 mg), Fp. 248-250 ºC. δ (360MHz, DMSO-d6) 1,21 (3H, t, CH&sub3;), 2,66 (2H, q, CH&sub2;), 6,52 (1H, s, 3-H), 7,20 (1H, d, 6-H), 7,75 (1H, d, 8-H) und 11,76 (1H, bs, NH).

BEISPIEL 29

5-Chlor-7-iod-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure

a) Eine Lösung von 4-Chlor-2-nitroanilin (34,5 g) in Essigsäure (500 ml) wurde mit Iodmonochlorid (65,0 g) unter Rühren 7 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, wurde dann abgekühlt und zu einem Überschuß Wasser gegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit wäßrigem Natriumsulfit gewaschen und ergab nach der Säulenchromatographie 4-Chlor-2-iod-6-nitroanilin (8,5 g).δ (360 MHz, DMSO-d6) 7,13 (2H, bs, NH&sub2;), 8,08 (1H, d, 3-H) und (1H, d, 5-H).
b) Zu einer Lösung von 4-Chlor-2-iod-5-nitroanilin (8,5 g) in Ethanol (38 ml) wurde tropfenweise konzentrierte Schwefelsäure (4,4 ml) gegeben, dann wurde die Lösung zum Rückfluß erhitzt und festes Natriumnitrit (4,9 g) in kleinen Mengen im Verlauf von 30 Minuten zugegeben. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde am Rückfluß gekocht und in Eiswasser gegossen, das Produkt in Ethylacetat extrahiert, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt, um 5-Chlor-3-iodnitrobenzol (3,4 g) zu ergeben. δ (360 MHz, DMSO-d6), 8,28 (1H, d, 2-H), 8,35 (1H, d, 6-H) und 8,46 (1H,l d, 4-H).
c) Eine Lösung aus 5-Chlor-3-iodnitrobenzol (3,45 g) in Essigsäure (10 ml) und Ethanol (58 ml), die Eisenpulver (6,4 g) enthielt, wurde 6 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß gekocht, abgekühlt, filtriert und in Wasser (100 ml) gegossen. Das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel eingedampft, um nach der Säulenchromatographie 3-Chlor-5-iodanilin (1,5 g) zu ergeben. δ (360 MHz, DMSO-d6), 5,58 (2H, bs, NH&sub2;), 6,57 (1H, bs, 6-H), 6,80 (1H, bs, 2-H) und 6,88 (1H, bs, 4-H).
d) Behandeln von 3-Chlor-5-iodanilin (1,4 g) mit Diethylacetylendicarboxylat (0,93 ml), wie in Beispiel 1b beschrieben, ergab ein Gemisch (1,83 g) aus Ethyl-5-chlor- 7-iod-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat, δ (360 MHz, DMSO-d6) 1,37 (3H, t, CH&sub2;C &sub3;), 4,40 (2H, q, C &sub2;CH&sub3;), 6,59 (1H, s, 3-H), 7,61 (1H, s, 6-H), 8,32 (1H, s, 8-H) und 11,90 (1H, bs, NH) und Ethyl-7-chlor-5-iod-4- oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat, δ (360 MHz, DMSO-d6) 1,37 (3H, t, CH&sub2;C &sub3;), 4,40 (2H, q, C &sub2;CH&sub3;), 6,63 (1H, s, 3-H), 7,90 (1H, s, 6-H), 8,04 (1H, s, 8-H) und 11,90 (1H, bs, NH).
e) Behandeln eines Gemisches aus Ethyl-5-chlor-7-iod-4-oxo- l1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat und Ethyl-7-chlor-5- iod-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat (1,0 g) mit Natriumhydroxid, wie in Beispiel 1c beschrieben, ergab ein Gemisch (0,930 g) aus 5-Chlor-7-iod-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure und 7-Chlor-5-iod-4-oxo-1,4- dihydroquinolin-2-carbonsäure. Die Chromatographie dieses Gemisches (0,150 g) auf einer Reversed Phase-Kohlenstoff- 18-Säule ergab 5-Chlor-7-iod-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2- carbonsäure (11 mg), Fp. 275 ºC (Zers.). δ (360 MHz, DMSO-d6) 6,55 (1H, s, 3-H), 7,62 (1H, d, 6-H), 8,34 (1H, d, 8-H) und 11,91 (1H, bs, NH).

BEISPIEL 30

7-Chlor-5-iod-4-oxo-1,4-hydroquinolin-2-carbonsäure

Die RP 18-Säulenchromatographie, die in Beispiel 29e beschrieben worden war, ergab auch 7-Chlor-5-iod-4-oxo-1,4- hydroquinolin-2-carbonsäure (8 mg), Fp. 298 ºC. δ (360MHz, DMSO-d6), 6,58 (1H, s, 3-H), 7,88 (1H, d, 6-H), 8,09 (1H, d, 8-H) und 11,91 (1H, bs, NH).

BEISPIEL 31

5-Iod-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure

a) Eine Lösung aus 4-Amino-3-nitrotoluol (30,4 g) in Essigsäure (250 ml) wurde mit Iodmonochlorid (65,0 g) 7 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß gekocht, dann wurde sie abgekühlt und zu einem Überschuß Wasser gegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit wäßrigem Natriumsulfit gewaschen und ergab nach der Säulenchromatographie 4-Amino-3-iod-5-nitrotoluol (14,2 g). δ (360 MHz, DMSO-d6) 2,19 (3H, s, CH&sub3;), 6,88 (2H, bs, NH&sub2;), 7,88 (1H, d, 2-H) und 7,94 (1H, d, 6-H).
b) Zu einer Lösung aus 4-Amino-3-iod-5-nitrotoluol (14,0 g) in Ethanol (70 ml) wurde tropfenweise konzentrierte Schwefelsäure (8 ml) gegeben. Dann wurde die Lösung am Rückfluß erhitzt und festes Natriumnitrit (8,9 g) in kleinen Mengen im Verlauf von 30 Minuten zugegeben. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde am Rückfluß erhitzt und wurde dann in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 3-Iod-5-nitrotoluol (10,2 g) zu ergeben. δ (360 MHz, DMSO-d6), 2,40 (3H, s, CH&sub3;), 8,07 (2H, bs, 2-H und 6-H) und 8,30 (1H, s, 4-H).
c) Behandeln von 3-Iod-5-nitrotoluol (10,0 g) in Essigsäure (200 ml), die Eisenpulver (20,0 g) enthielt, wie in Beispiel 13 c beschrieben, ergab 3-Iod-5-methylacetanilid. Die Behandlung dieses Produkts in Dioxan (100 ml) mit 6 n Chlorwasserstoffsäure, wie in Beispiel 13c beschrieben, ergab nach der Säulenchromatographie 3-Iod- 5-methylanilin (17,7 g). δ (360 MHz, DMSO-d6) 2,09 (3H, s, CH&sub3;), 5,19 (2H, bs, NH&sub2;), 6,35 (1H, s, 6-H), 6,64 (1H, s, 2-H) und 6,73 (1H, s, 4-H).
d) Behandeln von 3-Iod-5-methylanilin (4,1 g) mit Diethylacetylendicarboxylat (2,8 ml), wie in Beispiel 1b beschrieben, ergab ein Gemisch (3,0 g) aus Ethyl-5-iod-7- methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat [δ (360 MHz, DMSO-d6) 1,50 (3H, t, CH&sub2;C &sub3;), 2,76 (3H, s, CH&sub3;), 4,41 (2H, q, C &sub2;CH&sub3;), 6,58 (1H, s, 3-H), 7,74 (1H, s, 6-H) und 7,78 (1H, s, 8-H)] und Ethyl-7-iod-5-methyl- 4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat [δ ( 360 MHz, DMSO-d6) 1,33 (3H, t, CH&sub2;C &sub3;), 2,72 (3H, s, CH&sub3;), 4,41 (2H, q, C &sub2;CH&sub3;), 6,54 (1H, s, 3-H), 7,40 (1H, s, 6-H) und 8,20 (1H, s, 8-H)].
e) Behandeln eines Gemisches auf Ethyl-5-iod-7-methyl- 4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat und Ethyl-7-iod- 5-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat (0,449 g) mit Natriumhydroxid (0,20 g), wie in Beispiel 1c beschrieben, ergab ein Gemisch der entsprechenden Carbonsäuren. Die Chromatographie dieses Gemisches (0,220 g) auf einer Reversed Phase Kohlenstoff-18-Säule ergab 5-Iod-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure (12 mg), Fp. 306 ºC. δ (360 MHz, DMSO-d6), 2,33 (3H, s, CH&sub3;), 6,55 (1H, s, 3-H) und 7,75 (2H, bs, 6-H und 8-H).

BEISPIEL 32

7-Iod-5-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure

Mit der in Beispiel 31e beschriebenen RP 18-Säule ergab sich auch 7-Iod-5-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure (80 mg), Fp. 294 ºC. δ (360 MHz, DMSO-d6), 2,72 (3H, s, CH&sub3;), 6,50 (1H, s, 3-H), 7,37 (1H, s, 6-H) und 8,20 (1H, s, 8-H).

BEISPIEL 33

2-Diethylaminoethyl-5,7-Dichlor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin- 2-carboxylat-Hydrobromid

a) Zu einer Suspension aus Methyl-5,7-dichlor-4-oxo-1,4- dihydroquinolin-2-carboxylat (3 g) in trockenem Dimethylformamid (20 ml) wurde Kaliumcarbonat (6,1 g) gegeben, gefolgt von Benzylbromid (1,44 ml). Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (100 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 x 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Wasser (2 x 100 ml), 1 n Chlorwasserstoffsäure (1 x 100 ml), Salzlösung (2 x 100 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat abgetrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde über Säulenchromatographie gereinigt, um Methyl-4-benzyloxy-5,7-dichlorquinolin-2-carboxylat (2,8 g) zu ergeben. δ (360 MHz, DMSO-d6), 3,95 (3H, s, OCH&sub3;), 5,48 (2H, s, CH&sub2;), 7,35 (1H, d, p-ArH), 7,38 (2H, t m- ArH), 7,46 (2H,l d, o-ArH), 7,59 (1H, s, 3-H), 7,83 (1H, d, 6-H) und 8,11 (1H, d, 8-H).
b) Zu einer Suspension aus Methyl-4-benzyloxy-5,7-dichlorquinolin-2-carboxylat (1,2 g) in Ethanol (20 ml) wurde eine Lösung aus Natriumhydroxid (0,53 g) in Wasser (20 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Chlorwasserstoffsäure (11 M) wurde bis pH 2 hinzugegeben. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser (20 ml), Ethanol (10 ml), Diethylether ( 5ml) gewaschen und getrocknet, um 4-Benzyloxy-5,7-dichlorquinolin-2-carbonsäure (0,95 g) zu ergeben. δ (360 MHz, DMSO-d6), 5,49 (2H, s, CH&sub2;), 7,40 (3H, m, m, p-ArH), 7,58 (2H, d, o-ArH), 7,71 (1H, s, 3-H), 7,83 (1H, d, 6-H) und 8,81 (1H, d, 8-H).
c) Zu 4-Benzyloxy-5,7-dichlorquinolin-2-carbonsäure (1,7 g) wurde Thionylchlorid (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, der Überschuß an Thionylchlorid unter reduziertem Druck entfernt, um einen schmutzig-weißen Feststoff zu ergeben, zu welchem trockenes Tetrahydrofuran (20 ml) hinzugegeben wurde. Die Lösung wurde auf 0 ºC abgekühlt und N,N-Diethylethanolamin (2,1 ml) tropfenweise hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde im Verlauf von 1 Stunde auf Raumtemperatur aufgewärmt, in 10 % Natriumcarbonat (100 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 x 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Wasser (2 x 100 ml), Salzlösung (2 x 50 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und das Rohprodukt durch Säulenchromatographie gereinigt, um 2-Diethylaminoethyl-4-benzyloxy- 5,7-dichlorquinolin-2-carboxylat (1,1 g) zu ergeben. δ (360 MHz, DMSO-d6), 0,99 (1H, t, CH&sub2;C &sub3;), 2,54 (4H, q, C &sub2;CH&sub3;), 2,81 (2H, t, CH&sub2;N), 4,41 (2H, m, CO&sub2;C &sub2;), 5,50 (2H, s, OC &sub2;), 7,41 (3H, m, o,p-ArH), 7,60 (2H, d, m- ArH), 7,71 (1H, s, 3-H), 7,86 (1H, d, 6-H) und 8,12 (1H, d 8-H).
d) Zu 2-Diethylaminoethyl-4-benzyloxy-5,7-dichlorquinolin-2-carboxylat (0,55 g) wurde bei Raumtemperatur Bromwasserstoff in Essigsäure (15 ml einer 48%igen Lösung) gegeben. Die Lösung wurde in einer verschlossenen Flasche 48 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in trockenen Ether (50 ml) gegossen, um einen blaßgelben Feststoff zu ergeben, der abfiltriert wurde und aus Ethanol umkristallisiert wurde, um 2-Diethyl-aminoethyl-5,7-dichlor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat-Hydrobromid (0,36 g) zu ergeben, Fp. 220 ºC (Zers.). δ (360 MHz, DMSO-d6), 1,25 (6H, t, CH&sub3;), 3,28 (4H, m, NC &sub2;CH&sub3;), 3,57 (2H, m, OCH&sub2;C &sub2;N), 4,66 (2H, t, OC &sub2;CH&sub2;), 6,86 (1H, s, 3-H), 7,47 (1H, d, 6-H), 8,05 (1H, d, 8-H), 9,37 (1H, bs, NH) und 12,1 (1H, vbs, NH). (gefunden: C, 40,20; H, 4,15;, N, 5,86%, C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3; 1,5 HBr erfordert C, 40,15; H, 4,10; N, 5,85 %).

BEISPIEL 34

2-(1-Pyrrolidinyl)-ethyl-5,7-dichlor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat-Hydrobromid

a) Behandeln von 4-Benzyloxy-5,7-dichlorquinolin-2- carbonsäure (1 g, Beispiel 33 b) mit Thionylchlorid (10 ml), gefolgt von 1-(2-Hydroxyethyl)-pyrrolidin (0,43 ml), wie in Beispiel 33c beschrieben, ergab 2-(1-Pyrrolidinyl)-ethyl-4-benzyloxy-5,7-dichlorquinolin-2-carboxylat (0,7 g). δ (360MHz, DMSO-d6), 1,70 (4H, bs, Pyrrolidin- 3,4-H), 2,60 (4H, bs, Pyrrolidin-2,5-H), 2,88 (2H, t, C &sub2;N), 4,48 (2H, t, CO&sub2;C &sub2;), 5,50 (2H, s, OC &sub2;), 7,38 (3H, m, p-ArH), 7,58 (2H, d, o-ArH), 7,71 (1H, s, 3-H), 7,86 (1H, d, 6-H) und 8,13 (1H, d, 8-H).
b) Behandeln von 2-(1-Pyrrolidinyl)-ethyl-4-benzyloxy-5,7- dichlorquinolin-2-carboxylat (0,65 g) mit Bromwasserstoff in Essigsäure (5 ml, 48 %), wie in Beispiel 33d beschrieben, ergab 2-(1-Pyrrolidinyl)-ethyl-5,7-dichlor-4-oxo- 1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat-Hydrobromid (0,3 g), Fp. 258 ºC (Zers.). δ (360 MHz, DMSO-d6), 2,04 (4H, m, Pyrrolidin-3,4-H), 3,18 (2H, m, C &sub2;N), 3,68 (4H, m, Pyrrolidin-2,5-H), 4,68 (2H, t, CO&sub2;C &sub2;), 6,91 (1H, s, 3-H), 7,46 (1H, d, 6-H), 8,08 (1H, d, 8-H), 9,90 (2H,vbs, N ). (gefunden: C, 41,24; H, 3,68; N, 6,03 %, C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3; 1,35 HBr erfordert C, 41,38; H, 3,76; N, 6,03 %).

BEISPIEL 35

3-Dimethylaminopropyl-5,7-dichlor-4-oxo-1,4,dihydroquinolin-2-carboxylat-Hydrobromid

a) Behandeln von 4-Benzyloxy-5,7-dichlorquinolin-2- carbonsäure (1 g, Beispiel 33 b) mit Thionylchlorid (10 ml), gefolgt von 3-Dimethylamino-1-propanol (1,1 ml), wie in Beispiel 33c beschrieben, ergab 3-Dimethylaminopropyl- 4-benzyloxy-5,7-dichlorquinolin-2-carboxylat (0,52 g), δ (360 MHz, DMSO-d6), 1,93 (2H, m, CO&sub2;CH&sub2;C &sub2;), 2,20 (6H, s, (CH&sub3;)&sub2;), 2,44 (2H, t, CH&sub2;N), 4,40 (2H, t, CO&sub2;CH&sub2;), 5,50 (2H, s, OC &sub2;), 7,34 (3H, m, m, p-Ar ), 7,58 (2H, d, 2 ArH), 7,72 (1H, s, 3-H), 7,88 (1H, d, 6-H) und 8,14 (1H, d, 8-H).
b) Behandeln von 3-Dimethylaminopropyl-4-benzyloxy-5,7- dichlorquinolin-2-carboxylat (0,52 g) mit Bromwasserstoff in Essigsäure (10 ml, 48 %), wie in Beispiel 33d beschrieben, ergab 3-Dimethylaminopropyl-5,7-dichlor-4-oxo- 1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat-Hydrobromid (0,27 g), Fp. 228 ºC (Zers.). δ (360 MHZ, DMSO-d6) 2,13 (2H, m, CO&sub2;CH&sub2;C &sub2;), 2,81 (6H, s, (CH&sub3;)&sub2;), 3,25 (2H, t, CH&sub2;N), 4,42 (2H, t, CO&sub2;C &sub2;), 6,72 (1H, s, 3-H), 7,45 (1H, d, 6-H), 8,01 (1H, d, 8-H), 9.43 (1H, bs, N ) und 12,04 (1H, bs, NH). (gefunden: C, 41,60; H, 4,34; N, 6,04 %, C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2; HBr 0,4 H&sub2;O erfordert C, 41,77; H, 4,16; N, 6,49 %).

BEISPIEL 36

2-Diisopropylaminoethyl-5,7-dichlor-4-oxo-1,4- dihydroquinolin-2-carboxylat-Hydrobromid

a) Behandeln von 4-Benzyloxy-5,7-dichlorquinolin-2- carbonsäure (1 g, Beispiel 33b) mit Thionylchlorid (10 ml), gefolgt von 2-(Diisopropylamino)-ethanol (1,63 ml), wie in Beispiel 33c beschrieben, ergab 2-Diisopropylaminoethyl-4-benzyloxy-5,7-dichlorquinolin-2-carboxylat (0,85 g). δ (360 MHz, DMSO-d6), 0,98 (12H, 2d, C &sub3;), 2,77 (2H, t, C &sub2;N), 3,01 (2H, m, C- ), 4,27 (2H, t, CO&sub2;C &sub2;), 5,49 (2H, s, OC &sub2;), 7,38 (1H, d, p-ArH), 7,44 (2H, t, m-ArH), 7,58 (2H, d, o-ArH), 7,72 (1H, s, 3-H), 7,81 (1H, d, 6-H) und 8,121 (1H, d, 8-H).
b) Behandeln von 2-Diisopropylaminoethyl-4-benzyloxy-5,7- dichlorquinolin-2-carboxylat (0,85 g) mit Bromwasserstoff in Essigsäure (15 ml, 48 %), wie in Beispiel 33d beschrieben, ergab 2-Diisopropylaminoethyl-5,7-dichlor-4- oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat-Hydrobromid (0,24 g), Fp. 220 ºC (Zers.). δ (360 MHz, DMSO-d6), 1,33 (12H, 2d, C &sub3;), 3,63 (2H, bs, C &sub2;N), 3,74 (2H, m, C ), 4,63 (2H, t, CO&sub2;C &sub2;), 6,70 (1H, s, 3-H), 7,46 (1H, d, 6-H), 8,02 (1H, d, 8-H), 8,90 (1H, bs, NH), und 12,14 (1H, bs, N-H). (gefunden: C, 45,44; H, 4,87; n, 5,85 %. C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3; HBr H&sub2;O erfordert C, 45,49; H, 5,09; N, 5,90 %).

BEISPIEL 37

2-Dimethylamino-1-methylethyl-5,7-dichlor-4-oxo-1,4- dihydroquinolin-2-carboxylat-Hydrobromid

a) Behandeln von 4-Benzyloxy-5,7-dichlorquinolin-2- carbonsäure (1,5 g, Beispiel 33b) mit Thionylchlorid (15 ml) gefolgt von 1-Dimethylamino-2-propanol (1,71 ml), wie in Beispiel 33c beschrieben, ergab 2-Dimethylamino-1-methylethyl-4-benzyloxy-5,7-dichlorquinolin-2-carboxylat (1,47 g). δ (360 MHz, DMSO-d6), 1,34 (3H, d, CHC &sub3;), 2,22 (6H, s, N(CH&sub3;)&sub2;), 2,45 und 2,62 (2H, 2dd, C &sub2;N), 5,29 (1H, m, CO&sub2;C ), 5,58 (2H, s, OC &sub2;), 7,41 (3H,m,m,p-Ar ), 7,59 (2H, d, o-ArH), 7,69 (1H, s, 3-H), 7,85 (1H, d, 6-H) und 8,12 (1H, d, 8-H).
b) Behandeln von 2-Dimethylamino-1-methyl-ethyl-4- benzyloxy-5,7-dichlorquinolin-2-carboxylat (1,4 g) mit Bromwasserstoff in Essigsäure (15 ml, 48 %), wie in Beispiel 33d beschrieben, ergab 2-Dimethylamino-1-methylethyl-5,7-dichlorquinolin-2-carboxylat-Hydrobromid (0,32 g), Fp. 228 ºC (Zers.). δ (360 MHz, DMSO-d6) 1,37 (3H, d, CHC &sub3;), 2,86 (6H, s, N(CH&sub3;)&sub2;), 3,59 (2H, m, CH&sub2;N), 5,47 (1H, m, CO&sub2;C ), 6,81 (1H, s, 3-H), 7,45 (1H, d, 6-H), 8,05 (1H, d, 8-H), 9,45 (1H, bs, NH) und 12,02 (1H, bs, NH). (gefunden: C, 39,67; H, 3,93; N, 5,94 %. C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3; 1,4 HBr erfordert C, 39,47; H, 3,84; N, 6,14 %).

BEISPIEL 38

2-(4-Morpholinyl)-ethyl-5,7-dichlor-4-oxo-1,4- dihydroquinolin-2-carboxylat-Hydrochlorid

Zu einer Suspension aus Methyl-5,7-dichlor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat (1 g) in 4-(2-Hydroxyethyl)-morpholin (10 ml) bei Raumtemperatur wurde p-Toluolsulfonsäure (20 mg) hinzugegeben und das Reaktionsgemisch 3 Stunden lang bei 80 ºC erwärmt. Das abgekühlte Gemisch wurde mit Diethylether (50 ml) behandelt, der resultierende Niederschlag gesammelt und in Methanol (10 ml) aufgelöst und mit Chlorwasserstoff in Ethylacetat (2 ml von 5 M) behandelt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt und der resultierende Niederschlag gesammelt und aus Ethanol-Wasser umkristallisiert, um 2-(4-Morpholinyl)-ethyl-5,7-dichlor-4- oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat-Hydrochlorid (0,45 g) zu ergeben, Fp. 233 ºC (Zers.). δ (360 MHz, D&sub2;O), 3,35 (4H, bs, Morpholinyl-3,5-H), 3,55 (2H, t, C &sub2;N), 4,06 (4H, bs, Morpholinyl-2,6-H), 4,85 (2H, t, CO&sub2;C &sub2;), 6,73 (1H, s, 3-H), 7,25 (1H, d, 6-H) und 7,40 (1H, d, 8-H). (gefunden: C, 46,94; H, 4,23; N, 6,84; Cl, 25,92 %) erfordert C, 46,73; H, 4,26; N, 6,81; Cl, 25.86 %).

BEISPIEL 39

5,7-Dichlor-2-(2-dimethylaminoethyl)-carbamoyl-4-oxo-1,4- dihydroquinolin-Dihydrochlorid

Zu N,N-Dimethylaminoethanol (5 ml) wurde Methyl-5,7- dichlor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat (0,2 g) gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Überschuß an N,N-Dimethylaminoethanol wurde unter reduziertem Druck entfernt und das resultierende Öl mit Ether (3 ml) behandelt, um einen blaßgelben Feststoff zu ergeben, der filtriert wurde, mit heißem Ethanol, Ether gewaschen und dann getrocknet wurde. Dieses Rohprodukt wurde mit Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml von 5M) und Methanol (1 ml) behandelt, dann 30 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das Produkt wurde aus Ethanol-Wasser umkristallisiert, um 5,7-Dichlor-2-(2-dimethyl-aminoethyl)-carbamoyl-4-oxo-1,4- dihydroquinolin-Dihydrochlorid (0,24 g) zu ergeben, Fp. > 280 ºC. δ (360 MHz, D&sub2;O), 3,01 (6H, s, N(CH&sub3;)&sub2;), 3,47 (2H, t, CH&sub2;N), 3,85 (2H, t, CONNHC &sub2;), 6,53 (1H, s, 3-H), 7,18 (1H, d, 6-H) und 7,36 (1H, d, 8-H). (gefunden: C, 41,87; H, 4,27; H, 10,37 %. C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub5;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2; 2HCl erfordert C, 41,92; H, 4,27; N, 10,37 %).

BEISPIEL 40

5,7-Dichlor-2-[2-(4-morpholinyl)-ethyl]-carbamoyl-4-oxo- 1,4-dihydroquinolin-Hydrochlorid

Zu 4-(2-Aminoethyl)-morpholin (10 ml) wurde Methyl-5,7- dichlor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat (1 g), gefolgt von Triethylamin (1 ml), gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (5 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (2 x 50 ml), Salzlösung (2 x 50 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um ein Rohprodukt (0,4 g) zu ergeben. Die wäßrige Schicht ergab nach Stehen über Nacht ein weiteres Rohprodukt von 0,9 g. Das vereinigte Rohprodukt wurde mit Methanol (5 ml) und Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml von 5 M) behandelt, um ein farbloses kristallines Produkt zu ergeben, welches aus Ethanol-Wasser umkristallisiert wurde, um 5,7- Dichlor-2-[2-(4-morpholinyl)-ethyl]-carbamoyl-4-oxo-1,4- dihydroquinolin-Hydrochlorid (0,63 g) zu ergeben, Fp. > 280 ºC. δ (360 MHz, D&sub2;O), 3,48 (6H, m, CH&sub2; und Morpholinyl-3,5- H), 3,86 (2H, t, CONHC &sub2;), 4,00 (4H, bs, Morpholinyl-2,6- H), 6,63 (1H, s, 3-H), 7,33 (1H, d, 6-H) und 7,54 (1H, d 8- H). (gefunden: C, 46,36; H, 4,57; N, 10,12; Cl, 24,80 %. C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;Cl&sub2;N&sub3;O&sub3; HCl H&sub2;O erfordert C, 46,23; H, 4,61; N, 10,11; C, 25,59 %).

BEISPIEL 41

5,7-Dichlor-2-[2-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-carbamoyl-4-oxo- 1,4-dihydroquinolin-Dihydrochlorid

Behandeln von Methyl-5,7-dichlor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin- 2-carboxylat (2 g) mit 1-(2-Aminoethyl)pyrrolidin (10 ml), wie in Beispiel 39 beschrieben, ergab 5,7-Dichlor-2-[2-(1- pyrrolidinyl)-ethyl]-carbamoyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin- Dihydrochlorid (1,5 g), Fp. > 280 ºC. δ (360 MHz, D&sub2;O), 2,02 und 2,16 (4H, 2m, Pyrrolidinyl-3,4-H), 3,16 (2H, m, C &sub2;N), 3,49 (2H, t, CONHC &sub2;), 3,80 (4H, m, Pyrrolidinyl-2,5-H), 6,70 (1H, s, 3-H), 7,43 (1H, s, 6-H) und 7,64 (1H, d, 8-H). (gefunden: C, 45,02; H, 4,52; N, 9,90 %. C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;Cl&sub2;N&sub3;O&sub2; 2HCl erfordert C 44,99; H, 4,48; N, 9,84 %).

BEISPIEL 42

5,7-Dichlor-2-(2-trimethylammonioethyl)-carbamoyl-4-oxo- 1,4-dihydroquinoliniodid

Zu einer Suspension aus 5,7-Dichlor-2-(2-dimethylaminoethyl)-carbamoyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin (0,5 g, Beispiel 39) in trockenem Dimethylformamid wurde Methyliodid gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um das Rohprodukt zu ergeben, welches aus Ethanol-Wasser umkristallisiert wurde, um 5,7-Dichlor-2-(2-trimethylammonioethyl)-carbamoyl-4-oxo- 1,4-dihydroquinoliniodid (0,39 g) zu ergeben, Fp. > 280 ºC. δ (360 MHz, D&sub2;O) , 3,26 (9H, s, (CH&sub3;)&sub3;), 3,62 (2H, t, C &sub2;N), 3,94 (2H, t, CONHC &sub2;), 6,78 (1H, s, 3-H), 7,50 (1H, d, 6-H) und 7,76 (1H, d, 8-H). (gefunden: C, 37,06; H, 3,91; N, 8,65; I, 26,14 %. C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub8;Cl&sub2;IN&sub3;O&sub2; erfordert C, 36,98; H, 3,91; N, 8,62; I, 26,02 %).

BEISPIEL 43

Tablettenherstellung

Tabletten, die 1,0, 2,0, 25,0, 26,0, 50,0 und 100,0 mg der folgenden Verbindungen enthielten, wurden, wie unten erläutert, hergestellt:
5-Brom-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;
2-Diethylaminoethyl-5,7-dichlor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin- 2-carboxylat;
2-(1-Pyrrolidinyl)-ethyl-5,7-dichlor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carboxylat;
5,7-Dichlor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-hydroxamsäure. TABELLE FÜR DOSEN, DIE 1-25 MG AKTIVE VERBINDUNG ENTHALTEN Menge - mg Aktive Verbindung mikrokristalline Cellulose modifizierte Lebensmittelmaisstärke Magnesiumstearat TABELLE FÜR DOSEN, DIE 26-100 MG AKTIVE VERBINDUNG ENTHALTEN Menge - mg Aktive Verbindung mikrokristalline Cellulose modifizierte Lebensmittelmaisstärke Magmesiumstearat
Sämtliche aktive Verbindung, Lactose und ein Teil der Maisstärke werden vermischt und zu einer 10 %igen Maisstärkepaste granuliert. Das Granulat wird gesiebt, getrocknet und mit dem Rest der Maisstärke und mit Magensiumstearat vermischt. Das erhaltene Granulat wird dann zu Tabletten gepreßt, die pro Tablette 1,0 mg, 2,0 mg, 25,0 mg, 26,00 mg, 50,0 mg und 100,0 mg des aktiven Inhaltsstoffes enthielten.

Claims

1. Verbindung der Formel II:

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin R² Carboxy oder eine Gruppe darstellt, die in vivo in Carboxy umwandelbar ist, R&sup6; Wasserstoff bedeutet und R&sup5; und R&sup7; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Halogen darstellen mit der Maßgabe, daß R&sup5; und R&sup7; nicht gleichzeitig Chlor oder gleichzeitig Brom sind.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sup5; und R&sup7; voneinander verschieden sind.

3. Folgende Verbindung:

7-Brom-5-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;

5-Brom-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;

7-Brom-5-ethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;

5-Brom-7-ethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2- carbonsäure;

7-Chlor-5-iod-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2- carbonsäure;

5-Chlor-7-iod-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2- carbonsäure;

5-Iod-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2- carbonsäure;

7-Iod-5-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2- carbonsäure;

5-Ethyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2- carbonsäure;

7-Chlor-5-ethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2- carbonsäure;

5-Chlor-7-ethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2- carbonsäure;

5-Chlor-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2- carbonsäure;

5-Methyl-7-chlor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2- carbonsäure;

7-Brom-5-chlor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2- carbonsäure;

7-Chlor-5-brom-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2- carbonsäure;

5,7-Dimethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2- carbonsäure;

2-(Diethylamino)-ethyl-5,7-dichlor-4-oxo-1,4- dihydroquinolin-2-carboxylat;

5,7-Dichlor-2-(2-dimethylaminoethyl)-carbamoyl-4-oxo- 1,4-dihydroquinolin;

2-(1-Pyrrolidinyl)-ethyl-5,7-dichlor-4-oxo-1,4- dihydroquinolin-2-carboxylat;

2-(4-Morpholinyl)-ethyl-5,7-dichlor-4-oxo-1,4- dihydroquinolin-2-carboxylat;

5,7-Dichlor-2-[2-(4-morpholinyl)-ethyl]-carbamoyl-4-oxo- 1,4-dihydroquinolin;

5,7-Dichlor-2-[2-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-carbamoyl-4- oxo-1,4-dihydroquinolin;

2-(Diisopropylamino)-ethyl-5,7-dichlor-4-oxo-1,4- dihydroquinolin-2-carboxylat;

3-(Dimethylamino)-propyl-5,7-dichlor-4-oxo-1,4- dihydroquinolin-2-carboxylat;

(2-Dimethylamino-1-methyl)-ethyl-5,7-dichlor-4-oxo-1,4- dihydroquinolin-2-carboxylat;

2-(Diethylamino)-ethyl-7-chlor-5-iod-4-oxo-1,4- dihydroquinolin-2-carboxylat; oder

2-(Diethylamino)-ethyl-7-brom-5-ethyl-4-oxo-1,4- dihydroquinolin-2-carboxylat.

4. Verbindung, ausgewählt aus den folgenden Verbindungen und die Methyl- und Ethylester davon:

5-Fluor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;

5-Trifluormethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2- carbonsäure;

5-Ethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;

5-Iod-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;

5-n-Propyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;

5-n-Butyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;

4-Oxo-5-ethenyl-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure

5,6,7-Trichlor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;

4-Oxo-7-ethenyl-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure; und

6-Methylthio-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure.

5. Verbindung, ausgewählt aus den folgenden Verbindungen und die Methyl- und Ethylester davon:

5-Isopropyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;

7-n-Propyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;

7-n-Butyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;

7-Isopropyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;

5-Hydroxy-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure;

5-Cyano-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-carbonsäure; und

6-Trifluormethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2- carbonsäure.

6. Pharmazeutisches Präparat, das eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-5, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Hilfsstoff enthält.

7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-5 zur Verwendung als therapeutisches Mittel.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-5, umfassend die Zyklisierung einer Verbindung der Formel IV:

worin R², R&sup5;, R&sup6; und R&sup7;, die in Anspruch 1 gegebene Definition besitzen; wobei irgendwelche reaktive Gruppen geschützt werden können und CO&sub2;Q eine Ester-Gruppierung darstellt; gegebenenfalls die Umwandlung einer Gruppe R² in eine andere Gruppe R² und danach, falls nötig, die Entfernung der Schutzgruppen.