NO153851B - Fremstilling av terapeutisk aktive 2,6-bis-(aminoacylamino)-benzo-(1,2-d:5,4-d`)-bistiazoler. - Google Patents

Fremstilling av terapeutisk aktive 2,6-bis-(aminoacylamino)-benzo-(1,2-d:5,4-d`)-bistiazoler. Download PDF

Info

Publication number
NO153851B
NO153851B NO782734A NO782734A NO153851B NO 153851 B NO153851 B NO 153851B NO 782734 A NO782734 A NO 782734A NO 782734 A NO782734 A NO 782734A NO 153851 B NO153851 B NO 153851B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
benzo
bisthiazole
bis
acetylamino
general formula
Prior art date
Application number
NO782734A
Other languages
English (en)
Other versions
NO153851C (no
NO782734L (no
Inventor
Ernest Cullen
Genus Possanza
Patrick Brian Stewart
Original Assignee
Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Sohn Ingelheim filed Critical Boehringer Sohn Ingelheim
Publication of NO782734L publication Critical patent/NO782734L/no
Priority to NO851549A priority Critical patent/NO159277C/no
Publication of NO153851B publication Critical patent/NO153851B/no
Publication of NO153851C publication Critical patent/NO153851C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av de i kravet definerte forbindelser med den generelle formel I og syreaddisjonssalter derav.
De nye forbindelser fremstilles som angitt i hovedkravet.
I henhold til variant a) ifølge krav 1 omsettes en forbindelse, med den generelle formel II med et amin med den generelle formel III. Forbindelsen méd formel II oppløses herunder i et indifferent oppløsningsmiddel så som en lavere alkohol, dioksan, dimetylformamid, acetonitril, dimetylsulfoksyd, tetrahydrofuran, etylacetat, kloroform, dikloretan, metylisobutylketon, metylenklorid, benzen, toluen eller xylen. Hvis det for aminets vedkommende er tale om en væske/ kan omsetningen også utføres, uten tilsatt oppløsningsmiddel. Reaksjonstemperaturen ligger ved denne fremgangsmåte fortrinnsvis mellom 60°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.
Fremgangsmåte b) ifølge krav 1 beskriver omsetning.av en 2,6-diaminobenzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol med den generelle formel IV med en aminosyre med den generelle formel V resp. et egnet reaktivt derivat derav..
Som reaktive derivater anvendes fortrinnsvis metyl-, etyl- eller fenylesteren.
Omsetningen foretas ved anvendelse av den frie syre vanligvis i nærvær av et aktiverende middel, så som et karbodiimid, f.eks. 3-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid; mens metyl- eller etylesteren krever tilstedeværelse av metallisk natrium eller
litium, natriumhydrid, natriummetylat, natriumetylat eller litiumdietylamid.
Hvis man går ut fra den frie aminosyre, er egnede opp-løsningsmidler etere, tetrahydrofuran, metylenklorid eller acetonitril. Ved anvendelse av et av de reaktive derivater foretrekkes som oppløsningsmidler etere, en lavere alkohol så som metanol eller etanol, toluen, dioksan, tetrahydrofuran, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd. Reaksjonstemperaturen varierer alt efter arten av det anvendte utgangsmateriale og de anvendte reaksjonsbetingelser, mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.
Ved de under a) og b) angitte omsetninger får man i de fleste tilfeller ved siden av bisaminoacylamino-forbindelsen også vekslende andeler av den tilsvarende monoaminoacylamino-forbindelse. Utbyttene kan til en viss grad styres. Det har således vist seg at i oppløsningsmidler så som dioksan og dimetylsulfoksyd dannes i overveiende grad bisaminoacylamino-forbindelsen, mens ved anvendelse av dimetylformamid eller etanol, kan man ved siden av bis- også oppnå gode utbytter av mono-forb<*>indelsen. Variant c) i krav 1 angår fremstilling av slike sluttprodukter med den generelle formel I hvor R, og/eller R^ betyr et klor- eller bromatom eller en nitrogruppe. Slike sluttprodukter kan erholdes ved å gå ut fra forbindelser som er usubstituert i 4- resp. 8-stillingen i molekylet, ved direkte klorering, bromering resp. nitrering. Kloreringen resp. bromeringen foretas . ved en metode som er vanlig for halogeneringer, for eksempel ved hjelp av elementært klor eller brom eller ved hjelp av ' N-brom- eller N-klorsuccinimid. Reaksjonsbetingelsene er da først og fremst avhengig av naturen av det anvendte halogenerings-middel. Således kan omsetningen, ved en klorering med elementært klor, for eksempel i kloroform/pyridin som oppløsningsmiddel, hensiktsmessig foretas ved romtemperatur. En bromering med elementært brom kan foretas i det samme oppløsningsmiddel, men under anvendelse av forhøyet temperatur.. Som oppløsningsmiddel har trietylfosfat vist seg.å være særlig egnet. Også nitreringen foretas efter de vanlig anvendte metoder, f.eks. ved hjelp av salpetersyre eller et alkalinitrat i nærvær av svovelsyre, fordelaktig ved lavere temperaturer mellom ca. -10 og + 10°C.
Fremgangsmåte d) anvendes for fremstilling av forbindelser med formel I hvor de to grupper R2 er forskjellige, og utføres på samme måte som fremgangsmåte a). Forbindelsen med formel VI kan fremstilles fra et utgangsmateriale med formel I hvor
den ene R2 er.som angitt, mens den annen er hydrogen. Forbindelsene med den generelle formel I kan overføres til de tilsvarende salter med uorganiske eller organiske syrer. Eksempler på syrer som danner fysiologisk godtagbare salter, er halogenhydrogensyrer, særlig klorhydrogensyre og bromhydrogensyre, salpetersyre, svovelsyre, o-fosforsyre, vinsyre, sitronsyre, maleinsyre, fumarsyre, propionsyre, smørsyre, eddiksyre, ravsyre, metan-, benzen- og p-toluensulfon-syre osv.
I en foretrukket klasse av forbindelser med formel I betyr hydrogen, begge restene R2 betyr gruppen
R3 og R4, som kan være like eller.forskjellige, betyr et hydrogen-, klor- eller bromatom eller en metyl-, metoksy-, nitril- eller trifluormetylgruppe,
R5 og R6 betyr metyl- eller etylgrupper eller sammen med nitrégen-atomet en piperidin- eller piperazinring som kan være videre substituert med en metyl-, piperidino- eller en eventuelt med trifluormetyl substituert fenylrest, og
A betyr en metylengruppe.
Særlig foretrekkes slike forbindelser med formel I hvor R^ betyr hydrogen, restene R2 betyr gruppen
R^ betyr.hydrogen, . et klor- eller bromatom]
R4 „ betyr hydrogen, et klor- eller bromatom[-eller en nitril- eller
trifluormetylrest,
R^ og Rg betyr etylrester eller sammen med nitrogenatomet en.
eventuelt med. metyl substituert piperidin- eller piperazinring-, og A betyr en metylengruppe.
Noen av de som utgangsstoffer anvendte 2,6-diaminobenzo-[l,2-d:5,4-d']-bistiazoler er kjent fra litteraturen (G.Barhikow, H. Kunzek og M. Hofmann, J. Prak. Chem. 21_, 271 (1965); J. K. Landquist, J. Chem. Spe-. (C) , 2212 (1967); og de øvrige kan fremstilles ved de der beskrevne fremgangsmåter.
De tidligere ikke beskrevne utgangsforbindelser med dén generelle formel II kan, ved å gå ut fra de nevnte 2,6-diamino-benzo-bistiazoler, fremstilles ved omsetning med et halogen-acylhalogenid eller -anhydrid eller en halogenkarboksylsyre-p-nitrofenylester, fortrinnsvis under oppvarmning.
2,6-diaminobenzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazolene med dén generelle.formel I og deres syreaddisjonssalter har vist seg å være verdifulle legemidler med antiartrittiske og antireumatiske egenskaper. Resultatene som er oppnådd ved polyartrittunder-isøkélsen ifølge B.B. Newbpuld (Brit. J. Pharmacol. 21^ 137 (1963) :og 24,.632 (1964)) viser den gunstige virkning av de nye forbindelser: Grupper på 6 hannrotter med en vekt.på 150 - 160 g veies. jForskjelligé doser av prøveforbindelsene administreres oralt, ,6g pr. 5 grupper behandlede dyr anvendes 1 gruppe ubehandlede
-kontroll dy r.
Omkretsen av begge bakpoter måles, og ved intradermal jinjeksjon av 0,2 ml av en suspensjon av døde tuberkelbasiller i Ifiytende.paraffih (konsentrasjon:;5 mg/ml) i overflaten av jvenstre bakpote frembringes et artrittisk syndrom.
! Den daglige administrering av prøveforbindelsen fort-isettes inntil den 14. dag, og omkretsen av bakpotene måles med bestemte méllomrom. Dén prosentvise reduksjon av opphovningen av den behandlede og ubehandlede pote så vel som begge poter utregnes efter formelen 100 (1 - (a - x)/(b - y)).
Den midlere dødelige dose (LD5Q) for de i tabellen angitte forbindelser utgjør for mus langt over 1000 mg/kg ved oral administrering. Det ble videre fastslått at de nye forbindelser i motsetning til lignende kjente stoffer ikke forårsaker noen leukopeni.
For terapeutisk anvendelse blandes de nye forbindelser med vanlige farmasøytiske fyll- og bærestoffer, strekk-, spreng-, binde-, glide-, fortyknings- eller fortynningsmidler. Som farmasøytiske tilberedelsesformer kan f.eks. anvendes tabletter, dragéer, piller, kapsler eller dispergerbare pulvere.
Den daglige dose ved anvendelse av de nye forbindelser med den generelle formel I er 50 til.300 mg og kan administreres i 1 til 4 enkeltdoser.
De følgende eksempler skal.tjene til å illustrere oppT finnelsen ytterligere: Eksempel 1 2, 6- bis-( dietylamino- acetylamino)- benzo-[ 1, 2- d:5, 4- d']- bistiazol a) Man oppvarmer en blanding av 23 g 2,6-bis-(kloracetylamino)-benzo-[l, 2-d: 5,4-d' ]^-bistiazol (sm.p. 330°C) og 30 g dietylamin i 100 ml dimetylformamid i en trykkflaske natten over til 100°C. Man lar reaksjonsblandingen avkjøles, heller den i 500 ml vann og ekstraherer den med 4 x 300 ml kloroform.
Man vasker de samlede ekstrakter med vann og inndamper i vakuum; Residuet (19 g),behandler man med 20 ml kloroform, den uoppløselige andel frafiltreres, og filtratet kromatograferes på en 500 g silikagelkolonne med kloroform/metanol 97:3. 9 g = 33% av det teoretiske av 2,6-dietylamino-forbindelsen isoleres og omkrystalliserjes fra etanol.
Sm.p. 223-225°C. Dihydrokloridet får man ved behandling av en kloroformoppløsning av basen med ovejrskudd av eterisk saltsyre. Man omkrystalliserer i rekkefølgje fra dioksan/vann og metanol. Sm.p. >270°C (spaltning).
Eksempel 2
2- amino- 6- dietylaminoacetylamino- benzo-[ 1, 2- d:5, 4- d']- bistiazol
a) Det kloroform-uoppløselige produkt fra eksempel 1 omkrystalliseres fra etanol/dimetylformamid. Man får 2-amino-r6^
dietylaminoacetylamino-forbindelse (2,5 g = 12% av det teoretiske) med sm.p. 203 - 205°C.
b) . Når man utfører den samme omsetning i etanol under tilbakeløps-kjøling og opparbeider reaksjonsblandingen som beskrevet Ovenfor, får man sluttproduktene fra eksempel 1 og 2a i utbytter på
henholdsvis 25.og 18%. av det teoretiske.
f c) Man koker en blanding av 3,7 g 2-, 6-bis-(kloracetylamino)-bénzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol og 5 g dietylamin i 50 ml
•dioksan i to timer under tilbakeløpskjøling. Derefter inndampes reaksjonsblandingen i vakuum, residuet oppløses i klproform, oppløsningen vaskes med vann og tørres over natriumsulfat. Fordampriingsresiduet er oppløselig i 5 ml kloroform. Man kromatograferer denne oppløsning på en 100 g silikagelkolonne med kloroform som elueringsmiddel. Man
undersøker fraksjonene på tynnskiktkromatogram; kloroform/
metanol 97:3. Fra hovedfraksjonen får man 2,8 g (63,3% av
■ det teoretiske)' med sm.p. 223 - 225°C (fra etanol) av slutt-produktet fra eksempel 1. Man oppløser det igjen i kloroform,
."' behandler det med et overskudd av eterisk saltsyre og får '3,0 g hydroklorid med sm.p.> 270°C (spaltning). ' ;' Den anvendte utgangsforbindelse fremstilles som følger: a) Til en suspensjon av 15 g 2,6-diamino-benzo-[1,2-d:5,4-d']-•' bistiazol i 130 ml dimetylformamid setter man ved 10°C under
'•'sterk omrøring 20 ml kloracetylklorid. Derefter oppvarmer man blandingen.i en.time på vannbad, avkjøler den og filtrerer den, ;..vasker med benzen og tørrer. Man får 24 g 2 , 6-di-(kloracetyl-amino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol med sm.p. 330°C (fra
dimetylformamid/vanii) .
b) Eh blanding av 222 mg 2,6-diaminobenzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol og 500 mg kloreddiksyre-p-nitrofenylester i 5 ml
■dioksan oppvarmes i 15 minutter under tilbakeløpskjøling. ' Den avkjølte blanding filtreres, og de utskilte krystaller vaskes og tørres. Man får 350 mg (93% av det teoretiske)
• 2,6-di-(kloracetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol med '., sm.p. 330°C. c) .222 mg 2~ t 6-diaminor-[ 1, 2-d: 5 , 4-d '] -bistiazol og 513 mg klor-• leddiksyreanhydrid oppvarmes i 2 ml tørr dimetylformamid i .10.minutter under tilbakeløpskjøling. Den erholdte suspensjon .tilsettes etanol, og de utskilte krystaller frafiltreres, vaskes og tørres. Man får 300 mg = 80% av det teoretiske, '- 2,6-di-(kloracetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol med sm.p. 330°C.
Eksempel 3
2, 6- bis-[ N'- metyl- N'-( N, N- dietylaminoacetyl)- amino]- benzo-[ 1, 2- d:5, 4- d']- bistiazol
En omrørt•blanding av 10 g 2,6-bis-[N1-metyl-N1 -(N.N-dikloracetyl)-amino]-benzo-[ 1, 2-d: 5 , 4-d 1 ]-bistiazol og 10 g dietylamin i 100 ml.dioksan oppvarmes natten over i et trykk-kar til 100°C. Den erholdte blanding inndamper.man i vakuum.pg opp-løser residuet i kloroform. Oppløsningen vasker man med vann, tørrer og inndamper til tørrhet. Residuet omkrystalliserer man tre ganger fra dimetylformamid.
Utbytte av tittelforbindelsen: 5,0 g (42% av det teoretiske) med sm.p. 267.- 269°C.
En kloroformoppløsning av produktet.behandles med eterisk saltsyre, og hydroklorid.et vaskes og tørres: Sm.p. 244 - 246°C.
Utgangsforbindelsen fremstilles som følger:
Til en omrørt, isavkjølt suspensjon av 6,5 g.2,6-bis-(dimetylamino)-benzo-[i,2-d:5,4-d<1>]-bistiazol i 50 ml dimetylformamid settes 8 ml kloracetylklorid. Blandingen oppvarmes i 1,5 timer til 90°C og helles derefter i vann. Bunnfallet frafiltreres, vaskes og tørres. Man får 10 g (95% av det teoretiske) 2,6-bis-[N<1->metyl-N'-(N,N-dikloracetyl)-amino]-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol med sm.p. 250°C (spaltning, fra dimetylformamid).
Analogt ble fremstilt: 2,6-bis-[N'-etyl-N1 -(N,N-dietylaminoacetylamino)]-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol, sm.p. 133 - 135°C;
2,6-bis-[N'-etyl-N1 -(N,N-dietylaminoacetyl)-amino]-4-brom-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol, sm.p. 158 - 160°C.
Eksempel 4
2, 6- bis-( piperidinoacetylamino)- benzo-[ 1, 2- d:5, 4- d']- bistiazol-dihydroklorid • 1,5 H20
a) En blanding av 7,5 g 2,6-bis-(dikloracetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol og 14 g piperidin i 50 ml dioksan
oppvarmes.i 8 timer til 90°C. Til den avkjølte reaksjons-blanding setter man 2 5 ml vann og 100 ml etylacetat; Bunn-fallet vaskes og omkrystalliseres fra etanol i nærvær av noen
dråper saltsyre og derefter fra etanol/vann.
Utbytte: 4,0 g (37% av det teoretiske) av tittelforbindelsen 'med sm.p. 293 - 295°C.
b) En blanding av 0,9 g 2,6-bis-(kloracetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol og 2 g piperidin i 5 ml dimetylformamid oppvarmer man i 15 timer på vannbad. Derefter inndampes reaksjonsblandingen i vakuum, og residuet behandles med eterisk saltsyre. Bunnfallet omkrystalliseres to ganger
fra vann.
Utbytte: 0,9 g (68% av det teoretiske) av tittelforbindelsen med sm.p. 2 92 - 2 95°C.
Analogt ble videre fremstilt: 2,6-bis-(pyrrolidino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol, sm.p. 290 - 292°C;
2j 6-bis-(tiazolidino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol, sm.p. 263 - 265°C;
2,6-bis-(tiomorfolino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol, sm.p. 303 - 305°C;
2,6-bis-(4-fenylpiperidino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol, sm.p. 288 - 290°C;
2,6-bis-(morfolino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol, sm.p. 280°C;
2,6-bis-(piperidino-piperidino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol, sm.p. 272 - 274°C;
2,6-bis-(3',5'-dimetylpiperidino-acetylamino)-benzo-ll,2-d:5,4-d']-bistiazol, sm.p. 262 - 265°C;
2,6-bis-(4-benzylpiperidino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol, sm.p. 233 - 235°C;
2,6-bis-(2-etoksykarbonylpiperidino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol, sm.p. 138 140°C.
Eksempel 5
2, 6- bis-[( N- metyl- N- cykloheksylamino)- acetylamino]- benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol-dihydroklorid • 1,5 H20
En omrørt blanding av 9,0 g 2,6-bis-(kloracetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol og 20,0 g N-metylcykloheksylamin i 100 ml dioksan oppvarmer, man i 8 timer på vannbad. Derefter inndampes reaksjonsblandingen i vakuum, og til residuet settes kloroform og vann..
Den organiske fase. vaskes, tørres og inndampes. Man får 14 g residuum som kromatograferes på 400 g silikagelkolonne med kloroform som elueringsmiddel. Det eluerte produkt (6,8 g = 58% av. det teoretiske) - behandles i kloroform med eterisk saltsyre, og hydrokloridet vaskes.og tørres.
Utbytte: 7 g hydrokl.orid med sm.p. 230 235°C.
Analogt ble fremstilt: 2,6-bis-(N-metyl-N-cyklooktylamino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol, sm.p. 137 - 139°C;
2,6-bis-(N-metyl-N-cyklopentylamino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol, sm.p. 189 - 191°C.
Eksempel 6
2, 6- bis-( dietylaminoacetvlamino)- 4- klor- 8- trifluormetyl- benzo-.
[ 1, 2- d:5, 4- d']- bistiazol- dihydroklorid
En omrørt blanding av 8,5.g 2,6-bis-(dikloracetylamino)-4-klor-8-trifluormetyl-benzo-[1,2-d:5,4-d<1>]-bistiazol og 11 g dietylamin i 100 ml dioksan oppvarmes i et lukket kar i 4 timer til 100°C. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum, residuet, oppløses i kloroform, oppløsningen vaskes og tørres derefter over natriumsulfat.. Ved fordampning får man 7,5 g av råproduktet. Man oppløser det igjen-og kromatograferer på en 220 g silikagelkolonne med kloroform som elueringsmiddel.i Hovedfraksjonen behandler man med.eterisk saltsyre. Det utfélte hydroklorid vaskes og tørres.
Utbytte: 6,0 g = 54% av det teoretiske med sm.p. 240 - 245 C (spaltning).
Utgangsforbindelsen fremstilles som følger:
Til en<:>godt omrørt blanding av 6 g 2,6-diamino-4-klor-8-trifluormetyl-bénzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol i 100 ml dimetylformamid setter man under avkjøling 10 ml kloracetylklorid. Derefter oppvarmes blandingen i en time til.60°C og får stå natten over. Bunnfallet omkrystalliseres fra dimetylformamid.
Utbytte: 8,5 g = 96% av det teoretiske med sm.p. >350°C.
Forbindelsen.2,6-diamino-4-klor-8-trifluormetyl-benzo-[1,2-d:5,4-d']- bistiazol med sm.p. >340°C får man ved omsetning av en avkjølt blanding av 2-klor-5-trifluormetyl-m-fenylendiamin (se tysk bf f eiitliggj ørelseskrift 20 25 896) og kaliumtiocyanat 1 eddiksyre og metanol med en oppløsning av brom i eddiksyre.
E_ ksempel 7
2, 6- bis-( dietylaminoacetylamino)- 4- klor- 8- cyano- benzo-[1,2-d:5 , 4- d']- bistiazol- dihydroklorid
En blanding av 8 g 2,6-bis-(kloracetylamino)-4-klor-8-cyano-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol og 10 g dietylamin i lOO ml dioksan omsettes som beskrevet i eksempel 6. Utbytte: 3,8 g 35% av det teoretiske av tittelforbindelsen med sm.p. 260 - 265°C.
Utgangsforbindelsen fremstilles som følger:
Til en omrørt suspensjon av 2,6 g 2,6-diamin-4-klor-8-cyano-benzo-[1,2-d:5,'4-d<1>]-bistiazol i 30 ml dimetylformamid setter man ved 10°C 4 ml kloracetylklorid. Blandingen oppvarmas i.4 timer.til 80°G og avkjøles, og bunnfallet omkrystalliseres fra dimetylformamid. Det erholdte^2,6-bis-(kloracetylamino)-4-klor-8-cyano-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol smelter ved >330°C; utbytte: 2,3 g = 58% av det teoretiske. Forbindelsen 2,6-diamino-4-klor-8-cyano-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol med sm.p. 350°C får man ved omsetning av 2-klor-5-cyano-m-fenylen-diamin (se tysk offentliggjørelseskrift .20 2 5 896) og kaliumtiocyanat i eddiksyre og metanol med en opp-løsning av brom i eddiksyre. På analog måte får man også 2,6-bis-(dietylamino-acetylamino)-4,8-diklor-benzo-[1,2-d:5,4-d<1>]-bistiazol, sm.p. 278 - 280°C; 2,6-bis-(dietylamino-acetylamino)-4-metyl-8-klor-benzo-.[.l,2-d:5,4-d'l^bistiazol, sm.p. 245 - 247°C; 2,6-bis-(dietylamino-acetylamino)-4-nitro-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol, sm.p. 276 - 278°C; 2 , 6-bis^ (dietylamino-acetylamino) -4-brom-benzo-[ 1, 2-d: 5-., 4-d ' ] - bistiazol, sm.p.. 192 - 194°C; 2,6-bis-(dietylamino-acetylamino)-4-klor-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol, sm.p. 212 - 215°C; 2,6-bis-(dietylamino-acetylamino)-8-metoksy-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol, sm.p. 176 - r 178°C; 2,6-bis-(dietylamino-acetylamino)-4-metoksy-benzo-[1,2-d:5,4-d<1>]-bistiazol, sm.p. 175 - 177°C; 2,6-bis-(dietylamino-acetylamino)-8-brom-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol, sm.p. 196 - 198°C; 2 , 6-bis-(dietylamino-acetylamino) -4-klor-8-metoksy-benzo-[l,2-d:5,4-d'j-bistiazol, sm.p. 172 - 174°C; 2,6-bis-(dietylamino-acetylamino)-8-etoksykarbonyl-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bistiazol, sm.p. 215 - 217°C; 2,6-bis-(dietylamino-acetylamino)-4-metyl-8-etoksykarbonyl-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol, sm.p. 256 - 257°C; 2,6-bis-(dietylamino-acetylamino)-4-klor-8-fenyl-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol, sm.p. 247 - 249°C; 2,6-bis-(dietylamino-acetylamino)-4-klor-8-etoksykarbbnyl-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol, sm.p. 2 68 - 270°C; 2,6-bis-(dietylamino-acetylamino)-4-brom-8-klor-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol, sm.p. 265 - 267°C; 2,6-bis-(dietylamino-acetylamino)-4-amino-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol, sm.p. 160 - 162°C; 2,6-bis-(dietylamino-acetylamino)-4-klor-8-brom-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol, sm.p. 278 - 280°C. Eksempel 8 2, 6- bis-( dietylaminoacetylamino)- benzo-[ 1, 2- d:5, 4- d']- bistiazol a) Til en oppløsning av 1,1 g 2,6-diamino-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol og 1,6 g N,N-dietylglycinetylester i 5 ml dimetylsulfoksyd setter man 0,5 g natriumhydrid.. Blandingen omrøres natten over ved romtemperatur. Derefter tilsetter man vann og ekstraherer blandingen med kloroform. Residuet som er tilbake efter inndampning av de tørrede kloroformekstrakter, kromatograferes på en 30 g silikagelkolonne med kloroform som elueringsmiddel. Som annen fraksjon får man 0,5 g = 23% av det teoretiske av tittelforbindelsen med sm.p. 224 - 225°C. b) En oppløsning av 222 mg 2,6-diamino-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol og 600 mg dietylglycinfenylester i 5 ml dimetylformamid oppvarmes i en time under omrøring til tilbakeløps-
temperatur. Man opparbeider som beskrevet i eksemplene 1 og 2
og får 200 mg = 44, 5% av det teoretiske 2,6-bis-(dietylamino-acetylamino) -benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol, sm.p. 223-225°C, og 150 mg = 57%. av det teoretiske 2-amind-6-dietylamino-acetylamino-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bistiazol, sm.p. 204 - 205°c.
Eksempel 9
2, 6- bis-( dietylaminoacetylamino)- benzo-[ 1, 2- d:5, 4- d']- bistiazol
Til en suspensjon av 555 mg 2,6-diamino-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol og 655 mg N,N-dietylglycin i 20 ml metylenklorid setter man 1,0 g etyl-3-(3-dietylaminopropyl)-karbodiimid og omrører blandingen ved romtemperatur natten over. Éfter tilsetning av vann og frafiltrering av bunnfallet fra-skilles metylenkloridfasen, tørres, konsentreres og føres over en tørr 10 g silikagelkolonne med kloroform som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen samles i de første fraksjoner og overføres
ved behandling med eterisk saltsyre til dihydrokloridet.
Utbytte: 48 mg = 3,6% av det teoretiske med sm.p. >270°C (spaltning).
Eksempel 10
2, 6- bis-( dietylaminoacetylamino)- 4- metyl- benzo-[ 1, 2- d:5, 4- d']-bistiazol
Til-11,5 g 2,6-bis-(kloracetylamino)-4-metyl-benzo-[1,2-d:5,4-d<1>]-bistiazol i 80 ml dioksan setter man 20 g dietylamin og koker blandingen i 3 timer. Derefter inndamper man den i vakuum til tørrhet og kromatograferer residuet (12 g) på en tørr 300 g silikagelkolonne med benzen/kloroform (1:1) som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen kommer først, og man får 9,0 g = 66% av det teoretiske med^sm.p. 191 192°c efter omkrystallisering fra alkohol.
Dihydrokloridet med sm.p. 225°C (spaltning) får man fra kloroform-oppløsningen med et overskudd av eterisk saltsyre.
Utgangsforbindelsen fremstilles som følger:
En oppløsning av 6 g 2,6-diamino-4-metyl-bénzo-(1,2-d:5,4-d<1>]-bistiazol i 50 ml dimetylformamid behandler man ved 5°C med 10 ml kloracetylklorid. Blandingen oppvarmer man i 2 timer på vannbad. Ved avkjøling utkrystalliserer 2,6-diklor-acetylamino-4-metyl-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol. Det vaskes og omkrystalliseres fra dimetylformamid.
Utbytte: 6,5 g = 66% av det teoretiske, sm.p. 330°C.
Analogt ble fremstilt: 2,6-bis-(dietylamino-acetylamino)-8-metoksy-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol, sm.p. 176 - 178°C;
2,6-bis-(dietylamino-acetylamino)-4-metoksy-benzo-[1,2-d:5,4-d<1>]-bistiazol, sm.p. 175 - 177°C.
Eksempel 11
2-( dietylaminoacetylamino)- 6-( piperidinoacetylamino)- benzo-[ 1, 2- d:5, 4- d']- bistiazol
a) 2-kloracetylamino-6-amino-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol
Til en omrørt oppløsning av 2,2 g 2,6-diamino-benzo-[1,2-d:5,4-d<1>]-bistiazol i 20 ml dimetylformamid setter man ved 5°C langsomt 1,2 g kloracetylklorid. Den erholdte suspensjon oppvarmer man i 1 time på vannbad, avkjøler derefter og frafiltrerer det faste 2,6-bis-(kloracetylamino)-benzo-t1,2-d:5,4-d']-bistiazol. Under omrøring setter man til filtratet 0,5 g mettet natriumkarbonatoppløsning. Efter 1 time frafiltreres bunnfallet, oppløses i 30 ml dimetylformamid/ dioksan 1:1, befries for spor av uoppløselige materialer og
utfelles igjen med vann. Krystallene oppløses i dimetylformamid, og oppløsningen behandles med overskudd av 2 n saltsyre. Hydrokloridet vaskes og tørres.
Utbytte: 1,0 g = 30% av det teoretiske, sm.p..300 C.
b) 2-(dietylaminoacetylamino)-6-amino-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol
Man koker en blanding av 0,5 g 2-kloracetylamino-6-amino-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol og 0,7 g dietylamin i 3 ml dioksan i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Derefter avdamper man oppløsningsmidlet i vakuum, oppløser residuet i etylacetat, vasker med vann og tørrer over natriumsulfat. Efter avdamp-ning av oppløsningsmidlet får man 0,3 g = 60% av det.teoretiske av tittelforbindelsen med sm.p. 203 - 205°C (fra etanol/ dimetylformamid).
c) 2-dietylaminoacetylamino-6-kloracetylamino-benzo-[1,2-d:5,4-d<1>]-bistiazol
Til en omrørt oppløsning av 950 g 2-dietylamino-acetylamino-6-amino-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol i 5 ml dimetylformamid setter man ved 0 - 5°C 500 mg kloracetylklorid. Man oppvarmer blandingen i 30 minutter på vannbad, avkjøler den, behandler den med 50 ml vann og gjør den basisk med pyridin. Bunnfallet oppsamles, vaskes og omkrystalliseres fra dimetylformamid. Utbytte: 500 mg = 43% av det teoretiske, sm.p. 280 - 282°C.
d) Til en oppløsning av 5,0 g 2-dietylaminoacetylamino-6-kloracetylamino-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol i 70 ml dioksan
setter man 6 g piperidin og koker blandingen i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Residuet som erholdes ved inndampning i vakuum, oppløses i kloroform og kromatograferes på en tørr 150 g silikagelkolonne med kloroform som elueringsmiddel. Den første fraksjon oppsamles, basen (4,6 g med sm.p. 221-223°C, fra acetonitril) oppløses i kloroform, og hydrokloridet utfelles med overskudd av eterisk saltsyre.
Utbytte: 5,0 g = 70% av det teoretiske, sm.p. 280°C (spaltn.).
Eksempel 12
2, 6- bis-( dimetylaminoacetylamino)- benzo-[ 1, 2- d:5, 4- d'] - bistiazol
Til en omrørt oppløsning av 11 g 2,6-diamino-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol og 14 g N,N-dietylglycinsyreester i 50 ml dimetylsulfoksyd setter man porsjonsvis under nitrogen natriumhydrid (5 g av en 50%-ig suspensjon i olje). Blandingen holdes på 5 - 10°C. Man lar blandingen stå natten over ved romtemperatur, heller den i 600 ml vann og ekstraherer den med kloroform. Den vandige oppløsning nøytraliseres med fortynnet saltsyre, den frie base frafiltreres og omkrystalliseres fra etanol/dimetylformamid (1:1).
Utbytte: 6,5 g = 33% av det teoretiske; sm.p. 288 - 290°C.
Omkrystallisering fra etanol/vann (4:1) i nærvær av et overskudd av konsentrert saltsyre fører til det tilsvarende dihydroklorid med sm.p. 270 - 273°C (spaltning).
Eksempel 13
2, 6- bis-( etylaminoacetylamino)- benzo-[ 1, 2- d:5, 4- d']- bistiazol-dihydroklorid
Til en isavkjølt og omrørt blanding av 16 g 2,6-diamino-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol og 20,5 g N-etylglycinsyreester i 75 ml dimetylsulfoksyd setter man porsjonsvis natriumhydrid (7,3 g av en 50%-ig oljesuspensjon) med en hastighet som tillater at
temperaturen holdes mellom 5 og 10°C. Man lar blandingen stå natten over ved romtemperatur, heller den i 200 ml vann og nøytraliserer den med konsentrert saltsyre. Man oppsamler bunnfallet og behandler det med 200 ml kokende dimetylformamid, filtrerer suspensjonen i varm tilstand og omkrystalliserer bunnfallet fra etanol/2 n saltsyre (9:1). Utbytte: 3,7 g = 11,3% av det teoretiske av tittelproduktet med sm.p. 230 - 250°C (spaltning).
Eksempel 14
2, 6- bis-( di- n- propylaminoacetylamino)- benzo-[ 1, 2- d:5, 4- d']-bistiazol- dihydroklorid
Man koker en blanding av 7,2 g 2,6-bis-(kloracetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol og 10 g di-n-propylamin i 100 ml dioksan i 2 timer under tilbakeløpskjøling;og inndamper reaksjonsblandingen i vakuum til tørrhet. Residuet oppløser man i kloroform, vasker oppløsningen med vann, tørrer den, konsentrerer den til et lite volum og kromatograferer den over en 300 g silikagel-kolonne med kloroform og kloroform/metanol 95:5 som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen, 2,5 g =25,5%'av det teoretiske, elueres, oppløses i kloroform, behandles med gassformig hydrogen-klorid, og det samlede hydroklorid omkrystalliseres fra etanol/ vann. Sm.p. 210°C.
Eksempel 15
2- amino- 6-( di- n- propylaminoacetylamino)- benzo-[ 1, 2- d:5, 4- d' ] - bistiazol
I tilknytning til elueringen av tittelforbindelsen i eksempel 14 utfelles den monoacetylerte analog. Den krystal-liserer fra etanol.
Sm.p. 155 - 157°C. Utbytte: 12% av det teoretiske.
Analogt ble fremstilt: 2,6-bis-(heksametylenimino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol, sm.p. 245 - 247°C;
2,6-bis-(4-metylcykloheksylamino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bistiazol, sm.p. 250 - 252°C;
2,6-bis-(cykloheptylamino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol, sm.p. 240 - 242°C;
2,6-bis-(cykloheksylamino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol, sm.p. 257 - 259°C;
2,6-bis-(cyklopentylamino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol, sm.p. 258 - 260°C;
2,6-bis-(cyklopropylamino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d<1>]-bistiazol, sm.p. 203 - 205°C;
2,6-bis-(3'-metyl-cyklopentylamino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol, sm.p. 220 - 222°C;
2,6-bis-(2'-metyl-cyklopentylamino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bistiazol, sm.p. 238 - 240°C.
Eksempel 16
a) 2, 6- bis-( N- karbetoksypiperazino- acetylamino)- benzo- [ 1, 2- d:5, 4- d']- bistiazol b) 2- amino- 6-( N- karbetoksypiperazino- acetylamino)- benzo- [ 1, 2- d:5, 4- d']- bistiazol
Man koker en blanding av 7,5 g 2,6-bis-(kloracetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol, 7 g N-piperazino-karboksylsyreetylester og 4 g trietylamin i 250 ml dioksan i en time under tilbakeløpskjøling og opparbeider reaksjonsblandingen som beskrevet i eksempel 14. Man får 5,2 g = 43,5% av det teoretiske av tittelforbindelse a), sm.p. 238 - 240°C, dihydroklorid • 1,5 H20, sm.p. 225°C (spaltning), og
2,0 g = 24% av det teoretiske av tittelforbindelse b), sm.p. 228 - 230°C (fra etanol).
Analogt ble fremstilt: 2,6-bis-[N-(etoksykarbonylmetyl)-piperazino-acetylamino]-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bistiazpl, sm.p. 158 - 160°C.
Eksempel 17
2 , 6- bis - [ N- (/ 3- hydroksyetyl) - piperazino- acetylamino] - benzo-[1, 2-d:5,4-d"]-bistiazol-dihydroklorid • 1,5 H20
Man koker en blanding av 9,5 g 2,6-bis-(kloracetylamino)-benzo-[ 1, 2-d: 5 , 4-d 1 ] -bistiazol og 16 g N-/J-hydroksyetyl-piperazin i 200 ml dioksan i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Derefter inndamper man reaksjonsblandingen til tørrhet og omkrystalliserer residuet 2 ganger fra dimetylformamid. Man får den frie base med sm.p. 238 - 240°C, som på vanlig måte overføres til det tilsvarende dihydroklorid • 1,5 HL,0 med sm.p. 265 - 270°C (spaltn.). Utbytte: 8,0 g = 47,5% av det teoretiske.
Analogt ble fremstilt: 2,6-bis-[N-(2,2,2-trifluoretyl)-piperazino-acetylamino]-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bistiazol, sm.p. 270 - 275°C (spaltn.).
Eksempel 18
a) 2, 6- bis-( 3- metylpiperidino- acetylamino)- benzo-[ 1, 2- d:5, 4- d']-bistiazol b) 2- amino- 6-( 3- metylpiperidino- acetylamino)- benzo- [ 1, 2- d:5, 4- d']- bistiazol- monohydrat
Man koker en blanding av 8,0 g 2,6-bis-(kloracetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol og 9,0 g 3-metylpiperidin i lOO ml dioksan i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen opparbeides som beskrevet i eksempel 14. Utbytte: 5,0 g = 47% av det teoretiske av forbindelse a), sm.p. 240 - 242°C (fra etanol/dimetylformamid) og 3,8 g = 47% av det teoretiske av forbindelse b),
sm.p. 184°C (fra etanol).
Eksempel 19
a) 2, 6- bis-( 2- etylpiperidino- acetylamino)- benzo-[ 1, 2- d:5, 4- d']-bistiazol b) 2- amino- 6-( 2- etylpiperidino- acetylamino)- benzo-[ 1, 2- d:5, 4- d']-bistiazol
Man koker en blanding av 8,0 g 2,6-bis-(kloracetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol og 10,0 g 2-etylpiperidin i 100 ml dioksan i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen opparbeides som beskrevet i eksempel 14;
forbindelsene a) (47% av det teoretiske, fra etanol),
sm.p. 201 - 203°C, og b) (37% av det teoretiske, fra etanol), sm.p. 223 - 225°C, isoleres.
Analogt ble fremstilt: 2,6-bis-(2-hydroksymetylpiperidino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol, sm.p. 226 - 228°C; 2 , 6-bis-[ 2- (/3-hydroksyetyl) -piperidino-acetylamino] -benzo-[l,2-d:5,4-d']-bistiazol, sm.p. 185 - 187°C;
2,6-bis-[2-(cykloheksylmetyl)-piperidino-acetylamino]-benzo-[ 1, 2-d: 5 , 4-d']-bistiazol, sm.p. >110°C (spaltning).
Eksempel 20
a) 2, 6- bis-[ 1-( p- fluorfenyl)- piperazino- acetylamino]- benzo- [ 1, 2- d:5, 4- d']- bistiazol b) 2- amino- 6-[ 1-( p- fluorfenyl)- piperazino- acetylamino]- benzo- [ l, 2- d:5, 4- d']- bistiazol
Man koker en blanding av 9,0 g 2,6-bis-(kloracetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol, 9,0 g 1-(p-fluorfenyl)-piperazin og 5,0 g trietylamin i 200 ml dioksan i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Derefter inndampes reaksjonsblandingen, residuet behandles med kloroform og vann, de uopp-løselige bestanddeler samles og omkrystalliseres fra dimetylformamid.
Man får 5,3 g = 33% av det teoretiske av forbindelse a), sm.p. 268 - 270°C (fra dimetylformamid/etanol).
Kloroformfiltratet tørres og inndampes til tørrhet. Det blir tilbake 9,0 g av et residuum som man behandler med 50 ml. kloroform. 1,6 g fast stoff, som er identisk med forbindelse a), erholdes ved filtrering; filtratet kromatograferes på en 100 g silikagelkolonne med kloroform og kloroform/ metanol 95:5 som elueringsmiddel.
Den første fraksjon (1,5 g) er identisk med forbindelse a)
(samlet utbytte på 54% av det teoretiske).
Den annen fraksjon (1,1 g = 10,5% av det teoretiske) er den monoacetylerte analog b), sm.p. 230°C (fra etanol/kloroform).
På samme måte ble fremstilt: 2,6-bis-[1-(p-klorfenyl)-piperazino-acetylamino]-benzo-[1,2-d:5,4-d<1>]-bistiazol, sm.p. 225 - 227°C;
2,6-bis-(N-fenylpiperazino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d<1>]-bistiazol, sm.p. 293 - 295°C;
2,6-bis-[N-(3-trifluormetylfenyl)-piperazino-acetylamino]-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bistiazol, sm.p. 232 - 234°C;
2,6-bis-(2',5'-dimetylpiperazino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bistiazol-tetrahydroklorid, sm.p. 260 (spaltn.);
2,6-bis-[N-(4'-acetylfenyl)-piperazino-acetylamino]-behzo-[l,2-d:5,4-d']-bistiazol-hydroklorid, sm.p. >300°C;
2,6-bis-[N-(pyridyl-(2)-piperazino-acetylamino]-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol, sm.p. 285°C (spaltning);
2,6-bis-(N-benzylpiperazino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol, sm.p. 247 - 249°C.
Eksempel 21
a) 2, 6- bis-( 4- metylpiperidino- acetylamino)- benzo-[ 1, 2- d:5, 4- d']-bistiazol b) 2- amino- 6-( 4- metylpiperidino- acetylamino)- benzo- [ 1, 2- d:5, 4- d']- bistiazol
Man koker en blanding av 8,0 g 2,6-bis-(kloracetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol og 9,0 g 4-metylpiperidin i 100 -ml dioksan i 2 timer under tilbakeløpskjøling og opparbeider reaksjonsblandingen som beskrevet ovenfor, se eksempel 14. To produkter isoleres:
a) 6,0 g = 40,5% av det teoretiske, sm.p. 245 - 247°C
(fra etanol).
b) 3,6 g = 34% av det teoretiske, sm.p.|155 - 159°C
(fra etanol).
På samme måte fremstilles 2,6-bis-(2-metylpiperidino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d'j-bistiazol, sm.p. 242 245°C.
Eksempel 22
2, 6- bis-( 4- metylpiperazino- acetylamino)- benzo-[ 1, 2- d:5, 4- d']-bistiazol
Man koker en blanding av 8,0 g 2,6-bis-(kloracetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol og 9,0 g N-metylpiperazin i 100 ml dioksan i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen inndamper man til tørrhet i vakuum, residuet oppløser man i kloroform, vasker oppløsningen med vann, tørrer den og avdamper oppløsningsmidlet. Det faste residuum (10 g) omkrystalliseres to ganger fra etanol.
Utbytte: 4,3 g = 40% av det teoretiske av tittelproduktet,
sm.p. 256 - 258°C.
Analogt fremstiller man 2,6-bis-(piperazino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bistiazol, sm.p. 230 - 250°C (spaltn.).
Eksempel 23
2, 6- bis-( di- isopropylamino- acetylamino)- benzo-[ 1, 2- d:5, 4- d']-bistiazol
Til en blanding av 11 g 2,6-diamino-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol og 19 g N,N-di-isopropylglycinetylester i 50 ml dimetylsulfoksyd setter man ved 10 - 15°C natriumhydrid (5 g av en 50%-ig oljesuspensjon). Efter avsluttet tilsetning omrører man blandingen natten over ved romtemperatur. Man tilsetter 100 ml vann, bringer blandingen til pH 2 ved tilsetning av 6 n saltsyre og ekstraherer blandingen med kloroform. Ekstraktene vaskes, tørres og inndampes vakuum. Residuet kromatograferes på silikagel med kloroform og kloroform/metanol 95:5 som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen (10 g = 39,6% av det teoretiske) omkrystalliseres fra etanol og smelter ved 255 - 257°C.
Analogt får man
2,6-bis-[di-(etoksyetyl)-amino-acetylamino]-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol, sm.p. 82 - 84°C,
2,6-bis-(isopropylamino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol, sm.p. 255 - 257°C.
Eksempel 24
a) 2, 6- bis-( anilinoacetylamino)- benzo-[ 1, 2- d:5, 4- d']- bistiazol
b) 2- amino- 6- anilinoacetylamino- benzo-[ 1, 2- d:5, 4- d']- bistiazol Til en omrørt oppløsning av 2,2 g 2,6-diamino-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol og 4,0 g N-fenylglycinetylester i 10 ml dimetylsulfoksyd setter man ved en temperatur på 5 - 10°C porsjonsvis natriumhydrid (1 g av en 50%-ig oljesuspensjon). Ved romtemperatur omrøres blandingen natten over, helles i 200 ml vann og nøytraliseres med 6 n saltsyre.
Bunnfallet samles og omkrystalliseres fra pyridin.
Utbytte av a): 1,5 g = 30,8% av det teoretiske: sm.p. 295 - 297°C.
Moderluten inndampes til'tørrhet, og residuet omkrystalliseres fra etanol. Man får 1,1 g krystaller som oppløses i 25 ml av en blanding av kloroform og metanol (9:1) under omrøring og befries for.uoppløselige bestanddeler (600 mg).
Det inndampede filtrat kromatograferes på en 30 g silikagelkolonne med kloroform og kloroform/metanol (95:5), og oppløs-ningsmidlet avdampes. Efter omkrystalliserihg fra etanol/ kloroform, får, man 2-amino-6-anilinacetylamino-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol med sm.p. 250°C (spaltn.) i et utbytte på 250 mg. (5,1%)
Eksempel 2 5
2, 6- bis-( dietylaminoacetylamino)- benzo-[ 1, 2- d:5, 4- d']- bistiazol
En blanding av 11,2 g 2,6-bis-(kloracetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol (sm.p. 330°C) og 13,2 g dietylamin oppvarmes i 100 ml 1,2-dikloretan i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Oppløsningen avkjøles til romtemperatur, vaskes med vann, tørres og inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet omkrystalliseres tre ganger fra etanol. Man får 5,3 g av tittelforbindelsen. Filtratet inndampes til tørrhet, og residuet tilsettes 50 ml kokende toluen. Den uoppløselige andel (1,4 g rått 2-amino-6-dietylaminoacetylamino-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol) frafiltreres, filtratet inndampes, og residuet omkrystalliseres tre ganger fra etanol. Man får ytterligere 1,9 g av den rene tittelforbindelse. Det samlede utbytte utgjør 7,2 g = 53,5% av det teoretiske med sm.p. 223 - 224°C.
Eksempel 2 6
2, 6- bis-( dietylaminoacetylamino)- benzo-[ 1, 2- d:5, 4- d']- bistiazol
En blanding av 2,2 g 2,6-diamino-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol, 4,8 g N,N-dietylglycinetylester og 50 ml 0,6 n natrium-etylatoppløsning omrøres i 20 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes, residuet oppløses i vann, nøytraliseres med ca. 15 ml 2 n saltsyre og ekstraheres med kloroform. Ekstrakten vaskes med vann, tørres og inndampes til tørrhet i vakuum. Det faste residuum omkrystalliseres 1 gang fra etanol, og man får 2,8 g = 62,5% av det teoretiske av tittelforbindelsen.
Eksempel 27
2, 6- bis-( dietylaminopropionylamino)- benzo-[ 1, 2- d;5, 4- d']-bistiazol
En suspensjon av 5,5 g 2 , 6-diamino-benzo-[ .1, 2-d: 5 , 4-d1 ] - bistiazol, 13 g 2-(N,N-dietylamino)-propionsyreetylester og 125 ml 0,6 n natriummetylatoppløsning omrØres ved -6°C i 20.timer. Derefter inndampes blandingen til tørrhet i vakuum, residuet oppløses i vann, nøytraliseres med ca. 37 ml 2 n saltsyre og ekstraheres tre ganger med kloroform. De samlede ekstrakter vaskes, tørres, og oppløsningsmidlet avdampes. Residuet omkrystalliseres tre ganger fra etanol/dimetylformamid. Man får 2,4 g = 22% av det teoretiske av tittelforbindelsen med sm.p. 300 - 320°C (spaltning).

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2,6-bis-(aminoacylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazoler med den generelle formel
    og R^, som er like eller forskjellige er hydrogen, Cl, Br, NH2, N02, CH3, OCH3, CN, CF3, COOC2H5 eller CgH5; R^ er hydrogen, C-^-C^ -Alkyl, eventuelt metylsubstituert C^-Cg-cycloalkyl, fenyl, etoksyetyl;
    Rg er hydrogen, C^-C^-alkyl, etoksyetyl, eller
    R,, og Rg sammen med nitrogenatomet, som de'er bundet til, betyr en tiazol-, morfolin-, eller tiamorfolinring; en eventuelt med en hydroksymetyl-, hydroksyetyl-, benzyl- eller piperidin-l-yl-gruppe substituert piperidinring; en N-metyl-, N-benzyl-, N-trifluoretyl-, N-fenyl-, N-fluorfenyl-, N-klorfenyl-, N-aeetylfenyl-, N-trifluormetylfenyl—,. N-piperidylfenyl-, N-hydroksyetyl-, N-etoksykarbonyl- eller N-etoksykarbonylmetylsubstituert piperazin-1-yl-rest; eller 2,5-dimetylpiperazinylrest, og
    ; A er C^-C-j-alkylenrest,
    karakterisert ved at a) en forbindelse med den generelle formel
    hvor
    restene , R^, R^ og A har de ovenfor angitte betydninger og Hal betyr et halogenatom, omsettes med et amin med den generelle formel
    hvor
    R,, og R^ har de ovenfor angitte betydninger, eller b) en 2,6-diaminobenzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol med den generelle
    formel
    hvor
    restene R^, R^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en aminosyre med den generelle formel
    hvor
    A, R, og Rg har de ovenfor angitte betydninger, eller et egnet reaktivt derivat av denne syre, så som metyl-, etyl- eller fenylesteren, eller c) for fremstilling av slike forbindelser med den generelle formel I hvor R3 og/eller R4 betyr et klor- eller bromatom eller en nitrogruppe, innføres ett eller to klor- eller bromatom (er) eller en eller to nitrogruppe(r) i en forbindelse med den generelle formel I som er usubstituert i 4- og/eller 8-stillingen, eller d) en forbindelse med formelen
    hvor R^ - Rg og A har de ovenfor angitte betydninger, og Hal betyr et halogenatom, omsettes med et amin med formel III hvor gruppen
    har en annen betydning enn i formel VI,
    og eventuelt omdannes en således fremstilt forbindelse med den generelle formel I til et fysiologisk godtagbart syreaddisjons-salt.
NO782734A 1977-08-13 1978-08-11 Fremstilling av terapeutisk aktive 2,6-bis-(aminoacylamino)-benzo-(1,2-d:5,4-d[)-bistiazoler. NO153851C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO851549A NO159277C (no) 1977-08-13 1985-04-18 2,6-bis-halogenacylamino-benzo(1,2-d:5,4-d[)-bistiazol-derivater egnet som mellomprodukter for fremstilling av terapeutisk aktive 2,6-bisaminobinzo-(1,2-d:5,4-d[)bistiazol-derivater.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19772736652 DE2736652A1 (de) 1977-08-13 1977-08-13 2,6-bis-(aminocylamino)-benzo- eckige klammer auf 1,2-d zu 5,4-d' eckige klammer zu -bisthiazole und 2-amino-6-(aminoacylamino)-benzo- eckige klammer auf 1,2-d zu 5,4-d' eckige klammer zu -bisthiazole, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO782734L NO782734L (no) 1979-02-14
NO153851B true NO153851B (no) 1986-02-24
NO153851C NO153851C (no) 1986-06-04

Family

ID=6016379

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO782734A NO153851C (no) 1977-08-13 1978-08-11 Fremstilling av terapeutisk aktive 2,6-bis-(aminoacylamino)-benzo-(1,2-d:5,4-d[)-bistiazoler.

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4344946A (no)
JP (1) JPS5432495A (no)
AT (1) AT356664B (no)
AU (1) AU518652B2 (no)
BE (1) BE869714A (no)
BG (1) BG30774A3 (no)
CA (1) CA1097635A (no)
CH (1) CH639976A5 (no)
CS (1) CS209542B2 (no)
DD (1) DD140253A5 (no)
DE (1) DE2736652A1 (no)
DK (1) DK157762C (no)
ES (1) ES472544A1 (no)
FI (1) FI63415C (no)
FR (1) FR2400027A1 (no)
GB (2) GB2002383B (no)
GR (1) GR65027B (no)
HU (1) HU176066B (no)
IE (1) IE47308B1 (no)
IL (1) IL55335A0 (no)
IT (1) IT1107969B (no)
LU (1) LU80103A1 (no)
NL (1) NL189611C (no)
NO (1) NO153851C (no)
NZ (1) NZ188122A (no)
PL (1) PL118018B1 (no)
PT (1) PT68418A (no)
RO (1) RO75639A (no)
SE (1) SE442511B (no)
SU (1) SU847924A3 (no)
ZA (1) ZA784569B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2833671A1 (de) * 1978-08-01 1980-02-21 Boehringer Sohn Ingelheim 2,6-bis- (aminoacylamino) - benzo - eckige klammer auf 1,2-d zu 5,4-d' eckige klammer zu -bisthiazole und 2-amino-6- (aminoacylamino) - benzo - eckige klammer auf 1,2-d zu 5,4-d' eckige klammer zu - bisthiazole, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
JPS59138758U (ja) * 1983-03-08 1984-09-17 株式会社トクヤマ 酸素検知装置
US4628052A (en) * 1985-05-28 1986-12-09 Peat Raymond F Pharmaceutical compositions containing dehydroepiandrosterone and other anesthetic steroids in the treatment of arthritis and other joint disabilities
EP2032583B1 (en) * 2006-06-14 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International GmbH New chemical compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2562830A (en) * 1951-07-31 Derivatives
US2140540A (en) * 1937-02-19 1938-12-20 Du Pont Film Mfg Corp Color photography
US2182815A (en) * 1938-11-23 1939-12-12 Du Pont Film Mfg Corp Color-forming photographic compositions and processes
US3489558A (en) * 1967-09-18 1970-01-13 Ibm Photoconductive benzobisthiazoles and their use in electrophotographic processes
US3501293A (en) * 1967-09-18 1970-03-17 Ibm Photoconductive benzobisthiazoles and their use in electrophotographic processes
CH606335A5 (no) * 1974-10-17 1978-10-31 Ciba Geigy Ag

Also Published As

Publication number Publication date
ZA784569B (en) 1980-04-30
SE7808589L (sv) 1979-02-14
IL55335A0 (en) 1978-10-31
PL209009A1 (no) 1980-01-14
NL7808391A (nl) 1979-02-15
RO75639A (ro) 1981-01-30
NZ188122A (en) 1980-10-24
FI782459A (fi) 1979-02-14
PT68418A (de) 1978-09-01
JPS5432495A (en) 1979-03-09
GB2062639A (en) 1981-05-28
DK157762C (da) 1990-07-09
IT7850705A0 (it) 1978-08-11
FR2400027A1 (fr) 1979-03-09
BG30774A3 (en) 1981-08-14
AU3882278A (en) 1980-02-14
NL189611B (nl) 1993-01-04
IE47308B1 (en) 1984-02-22
GB2062639B (en) 1982-11-17
CS209542B2 (en) 1981-12-31
ATA562778A (de) 1979-10-15
JPS6210996B2 (no) 1987-03-10
CH639976A5 (de) 1983-12-15
NO153851C (no) 1986-06-04
CA1097635A (en) 1981-03-17
AU518652B2 (en) 1981-10-15
AT356664B (de) 1980-05-12
IT1107969B (it) 1985-12-02
FR2400027B1 (no) 1980-12-26
FI63415C (fi) 1983-06-10
NO782734L (no) 1979-02-14
US4344946A (en) 1982-08-17
DE2736652C2 (no) 1989-07-06
SU847924A3 (ru) 1981-07-15
DK356578A (da) 1979-02-14
GB2002383B (en) 1982-08-04
DD140253A5 (de) 1980-02-20
FI63415B (fi) 1983-02-28
NL189611C (nl) 1993-06-01
DE2736652A1 (de) 1979-02-22
BE869714A (fr) 1979-02-12
SE442511B (sv) 1986-01-13
GR65027B (en) 1980-06-16
ES472544A1 (es) 1979-04-01
IE781635L (en) 1979-02-13
LU80103A1 (de) 1979-09-07
DK157762B (da) 1990-02-12
GB2002383A (en) 1979-02-21
HU176066B (en) 1980-12-28
PL118018B1 (en) 1981-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Yale et al. 2-Amino-5-substituted 1, 3, 4-oxadiazoles and 5-imino-2-substituted Δ2-1, 3, 4-oxadiazolines. A group of novel muscle relaxants
CN101643471B (zh) 以噁二唑为连接链的c3/c3氟喹诺酮二聚体衍生物及其制备方法和应用
CN105524058B (zh) 吡唑并[1,5‑a]吡啶类化合物及其应用
US20040029885A1 (en) New dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
WO2006021547A1 (de) Pteridinone als plk (polo like kinase) inhibitoren
EP1598343A1 (de) 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
IE55156B1 (en) Pharmacologically active pyrazolo(4,3-c)pyridines
SE450573B (sv) 1h-pyrazolo/1,5-a/pyrimidiner, framstellning derav och farmaceutisk komposition
JP2021513530A (ja) テトラヒドロイソキノリン化合物、その調製方法、そのような化合物を含む医薬組成物およびその使用
NO151287B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido(1,2-a)-pyrimidinderivater
EP1140096A1 (de) Verwendung von pyrimidinderivaten zur prophylaxe und therapie der zerebralen ischämie
SUGIYAMA et al. Condensed Thienopyrimidines. II.: Synthesis and Gastric Antisecretory Activity of Thiazole and Polymethylene Condensed Thienopyrimidine Derivatives
NO153851B (no) Fremstilling av terapeutisk aktive 2,6-bis-(aminoacylamino)-benzo-(1,2-d:5,4-d`)-bistiazoler.
Hawes et al. 2, 3-Disubstituted 1, 6-naphthyridines as potential diuretic agents
LV11179B (en) Novel polycyclic systems, and derivatives thereof, as neurotransmitter release enhancers useful in the treatment of cognitive disorders
Islip et al. Antiparasitic 5-nitrothiazoles and 5-nitro-4-thiazolines. 4
Raju et al. Synthesis, characterization and biological activity of indole-2-carboxylic acid derivatives
DE2800062A1 (de) Benzokondensierte heterocyclische fuenfring, ihre herstellung und verwendung
CN107365274B (zh) 嘧啶哌嗪酰胺类化合物及其应用
US4659707A (en) Aminoacyl derivatives of 4,9-dihydro-10H-pyrido[3,2-b]thieno[3,2-e][1,4]diazepinone and of 4,9-dihydro-10H-pyrido[3,2-b]thieno[3,4-e][1,4]diazepinone, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR820000499B1 (ko) 2,6-비스-(아미노 아실아미노)-벤조-[1,2-d : 5,4-d&#39;]-비스티아졸 및 2-아미노-6-(아미노 아실아미노)-벤조-[1,2-d : 5,4-d&#39;]-비스-티아졸의 제조방법.
US4254259A (en) 2-Amino-5-ethylovalyl-6H-1,3,4-thiadiazine oxime
US3586675A (en) Fused thiazines
JPH04502475A (ja) １，２―ジヒドロ―２―オキソキノキサリンの新規誘導体、その製造および治療への該化合物の適用
Hermecz et al. Nitrogen bridgehead compounds. Part 18. New antiallergic 4H-pyrido [1, 2-a] pyrimidin-4-ones. Part I