DD140253A5

DD140253A5 - Verfahren zur herstellung von 2,6-bis-(aminoacylamino)-benzo-eckige klammer auf 1,2-d:5,4-d'eckige klammer zu-bisthiazolen und 2-amino-6-(aminoacylamino)-benzo-eckige klammer auf 1,2-d:5,4-d'eckige klammer zu-bisthiazolen

Info

Publication number: DD140253A5
Application number: DD78207187A
Authority: DD
Inventors: Ernest Cullen; Genus Possanza; Patrick B Stewart
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1977-08-13
Filing date: 1978-08-09
Publication date: 1980-02-20
Also published as: NO153851C; NL189611C; DK356578A; FR2400027A1; AU518652B2; BE869714A; NL7808391A; DK157762B; IL55335A0; CA1097635A; ES472544A1; NO782734L; CH639976A5; RO75639A; IT7850705A0; IE781635L; NZ188122A; FI63415B; GB2062639B; BG30774A3

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,6-Bis-(amino-acylamino)-benzo-[ 1,2-d:5,4-d']-bisthiazolen und 2-Amino-6-(aminoacylamino)-benzo-[ 1,2-d:5,4-d*]-bisthiazolen der allgemeinen Formel I. Darin bedeuten: R-| gleich oder verschieden Wasserstoffatom oder Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen; mindestens ein R2, gleich oder verschieden, die Gruppe

Description

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Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von 2,6-Bis-(aminocylainino)-benzo/T,2-d:5_>4-d ^f_7 -bisthiazolen und 2-Amino-6-(aminoacylamino)-benzo- ZT,2-d:5,4-d ^f_7 -bisthiazolen. '

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen haben antiarthritieche und antirheumatische Eigenschaften. Sie werden als Arzneimittel angewandt.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Aus der Literatur, beispielsweise den Veröffentlichungen von G. Barnikow, H. Kunzek und M. Hofmann in J. Prak. Chem. 22, 271 (1965) und von J. K. Landquist in J. Chem. Soc. (C), 2212 (1967), sind Vorstufen der neuen, erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen bekannt, die Diamino-benzobisthiazole. Von Langquist wird erwähnt, daß diese. Verbindungen eine entzündungshemmende Wirkung haben, jedoch Leukopenie verursachen.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines geeigneten Verfahrens zur Herstellung von neuen 2,6-Bis-('aminoacyl- . amino)-benzo-ZJ,2-d:5»4-d '_7 -bisthiazolen und 2-Amino-6-(aminoacylamino)-benzo ß,2-d :5,4-d *_7 -bisthiazolen mit hervorragender antiarthritischen und antirheumatischen Eigenschaften und guter Verträglichkeit.

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Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die bekannten Diamino-benzo-bisthiazole durch geeignete Verfahren in neue Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften überzuführen.

Erfindungsgemäß y/erden 2,6-Bis-(aminoacylamino)-benzo-Zi,2-d:5,4-d'_7 -bisthiazolen und 2-Amino-6-(aminoacylamino)· benzo- /J,2-d:5,4-d *_7 -bisthiazolen der allgemeinen Formel

(D

hergestellt, worin . .

die Reste R₁, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-2 Kohlenstoffatomen, mindestens einer der Reste R₂ die gleich oder verschieden sein können, die Gruppe

-CO-A- TSC

^R6'

die Reste

R^ und R,, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe, eine niedere Acy!gruppe, die Hydroxy-

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carbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl- oder Phenylgruppe oder eine Trifluormethyl-, Nitro-,. Uitrilo- oder Aminogruppen, ·

R₁- ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkylaminoalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Hydroxycarbonylalkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5-8 Kohlenstoffatomen, die · gegebenenfalls durch einen Alkylrest substituiert ist, eine Phenyl- oder Morpholinogruppe,

Rg ein Fasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkylaminoalkyl- oder Alkoxyalkylgruppe oder . .'.... .

Rc und Rg zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5-_t 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, wobei der 5- oder 6-Ring gegebenenfalls als weit.eres Heteroatom ein S- oder N-Atorn enthalten kann und im letzteren Pail gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen, eine Alkoxycarbonyl-, eine Alkoxycarbony!methyl-, eine Hydroxyalkyl?, eine Trifluoräthyl-, eine gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituierte Cycloalkylgruppe, einen Cyclohexylmethyl-, Benzyl-, Pyridyl-, Piperidino- oder^ einen gegebenenfalls durch Pluor, Chlor, Trifluormethyl oder Acetyl substituierten Phenylrest weiter substituiert sein kann und

A einen Alkylenrest mit 1-2 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Der Ausdruck "Alkyl" bezeichnet gerade oder verzweigte Alkylketten mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl.

Die allgemeine Bezeichnung "Alkoxy",.wie sie auch in den Ausdrucken "Alkoxyalkyl" und "Alkoxycarbonyl" gebraucht wird, umfaßt Alkoxygruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen, z· B. Methoxy, Xthoxy, Propoxy. · . .

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"Acyl" bedeutet den Rest einer geradkettigen gesättigten aliphatischen Carbonsäure mit 1-3 Kohlenstoffatomen, ζ-. B. Acetyl oder Propionyl.

Die neuen Endprodukte der allgemeinen Formel I können erfindungsgemäß nach verschiedenen Verfahren erhalten werden·

Gemäß Variante a) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II '

	.-N-	E₃ 1

ι		^H4
A I Hal

(ID

C = O

A I • Hal

worin .

die Reste R-, R^, R* und A die oben angegebene Bedeutung besitzen und Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel

(III)

R ' ⁶

worin ..........

Rc und Rg die oben angeführte Bedeutung haben, umgesetzt. '

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'Hierbei wird die Verbindung der Formel II in einem indifferenten Lösungsmittel wie einem niederen Alkohol, Dioxan, Dimethylformamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxyd, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Chloroform, Dichloräthan, Methylißobutylketon, Methylenchlorid, Benzol, Toluol oder Xylol gelöst. Falls es sich bei dem Amin um eine Flüssigkeit handelt, kann die Reaktion auch ohne zusätzliches Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur liegt bei diesem Verfahren bevorzugt zwischen 60 ⁰C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.

Fach Verfahren b) wird 2,6-Diaminobenzo~/T,2~d:5,4-d ¹J bisthiazol der allgemeinen Formel

^R1 \ Ij |[ I Ji S ' - (IV)

.: \ V ' .

worin ·

die Reste R-, IU und R* die oben angeführte Bedeutung besitzen, . · ^: - .

mit einer Aminosäure der allgemeinen Formel

O .

HO-C-A- TX*^" " ^x (V)

-.- 6 - 207 187

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A, Ec und Rg die oben angeführte Bedeutung besitzen, oder einem geeigneten reaktionsfähigen Derivat dieser Säure, wie dem Methyl-, Äthyl- oder dem Phenylester, zu einem Endprodukt der allgemeinen Formel I umgesetzt.

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Als reaktionsfähige Derivate kommen vorzugsweise" in Präge der Methyl-, A'thyl- oder der Phenylester. Die Umsetzung erfolgt bei Verwendung der freien Säure gewöhnlich in Gegenwart eines aktivierend wirkenden Agens wie eines Carbodiimide, z. B.

3-Äthyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid; der Methyloder Äthylester erfordert die Gegenwart von metallischem Natrium oder Lithium, Natriumhydrid, Natriummethylat, Natriumäthylat oder Lithiumdiäthylamid.

Geht man von der freien Aminosäure aus, so sind als Lösungsmittel Äther, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Acetonitril angezeigt. Beim Einsatz eines der genannten reaktionsfähigen Derivate werden als Lösungsmittel Äther, ein niederer Alkohol wie Methanol oder Äthanol, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd bevorzugt"* '.-.'..

Die Reaktiönstemperatur schwankt, je nach Art des eingesetzten Ausgangsstoffes und der angewandten Reaktionsbedingungen, zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Reaktioiisgemisches.

Bei den unter a) und b) angegebenen Umsetzungen erhält man in den meisten Pällen neben der Bisaminoacylamino-Verbindung auch wechselnde Anteile der entsprechenden Monoaminoacylasiino-Verbindung. Die Ausbeuten können in gewissen Grenzen gesteuert werden; so hat sich gezeigt, daß· sich in Lösungsmitteln wie Dioxan und Dimethylsulfoxyd bevorzugt die Bisaminoacylamino-Verbindung bildet, während bei Ver-7^endung von Dimethylformamid oder Äthanol neben der Bisauch die Mono-Verbindung in guten Ausbeuten erhalten werden kann. .'."

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Die Variante c) des erfindungsgemäßen Verfahrens betrifft solche Endprodukte der allgemeinen Formel I, in denen R, und/ oder R. ein Chlor- oder Bromatöm oder eine Nitrogruppe bedeutet· Solche Endprodukte können erhalten werden, ausgehend von den in 4- beziehungsweise 8-Stellung des Moleküls unsubstituierten Verbindungen, durch direkte Chlorierung, Bromierung beziehungsweise Nitrierung. Die Chlorierung beziehungsweise Bromierung wird nach einer für Halogenierungen· üblichen Methode durchgeführt, beispielsweise mittels elementarem Chlor oder Brom oder mittels IT-Brom oder N-Chlorsuccinimid. Die Reaktionsbedingungen richten sich dabei vornehmlich nach der Natur des verwendeten Halogenierungsmittels. So kann die Reaktion bei einer Chlorierung mit elementarem Chlor beispielsweise in Chloroform/Pyridin als' Lösungsmittel, zweckmäßig bei Raumtemperatur, erfolgen. Eine Bromierung mit elementarem Brom kann im gleichen Lösungsmittel, jedoch unter Anwendung erhöhter Temperatur, durchgeführt werden. Als besonders geeignet hat sich als Lösungsmittel Triäthylphosphat erwiesen. Auch die Nitrierung erfolgt nach allgemein gebräuchlichen Methoden, z. B. mittels Salpetersäure oder eines Alkalinitrats in Gegenwart von Schwefelsäure, vorteilhaft bei tiefen Temperaturen zwischen etwa -10 ⁰C bis +10 ⁰C.

Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende Salze überführt werden.

Beispiele von Säuren, die" physiologisch unbedenkliche Salze bilden, sind Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, o-Phosphorsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Propionsäure, Butter- . säure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Methan-, .Benzol*- und p-Tolu'olsulfonsäure usw.»

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Nach den oben näher erläuterten Verfahren können z. B· die folgenden Endprodukte - vorzugsweise in Form ihrer Salze mit den oben genannten Säuren - erhalten werden:

2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-benzo-/i ,2-d:5_t4-d ¹J-bisthiazol,

2,6-Bis-/&¹-methyl-N'-(N,N-diäthylamino-acetylamino)7-benzo-/i,2-d:5,4-d'.7-bisthiazol,

2,6-Bis~(piperidino-acetylairiino)-benzo-/i,2--d:5,4-d ¹J-bisthiazol, . -

2,6-Bis«ZTw~methyl-IT"Cyclohexylainino)acetylainino_7-benzo-ß,2-d :5,4-d '7-biethiazol,

2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4~chlor-8~trifluormethylbenzo-Zi^-d^^-d'J-bisthiazol,

2j6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-chlor-8-nitrilo~benzo-Zi^-d^^-d'J-bisthiazoi,

2,6-Bis-(diäthyiamino-acetylaniino)-4-methyl-benzo-/i^-di^^-dlZ-bisthiazol, .

25 6-Bis-(dimethylamino-acetylaBdno)-benzo-«/1,2-d:5,.4--d ¹J-bisthiazol,

2,6"Bis-"(äthylamino-acetylainino)-bensO'-_//i₇2-d :5,4-d ¹J-bisthiazol.

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2,6^Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4,8-dichlor-benzo-Zt,2-d:5»4-d^f7-bisthiazol,

2,6-Bis-(di-n-propylamino-acetylamino)-benzo-/1,2-d: 5,4-d^7-bisthiazol,.

2,6-Bis-(lT-carbäthoxypiperazino--acetylamino)~benzo-β,2-d:5,4-di7-bisthiazol,

2,6~Bis-^-(ß-hydroxyäthyl)-piperazino-acetylaininq.7-benzo-Zl,2-d:5,4-d!7-bisthiazol,'

2,6-Bis-(3-methyIpiperidino'-acetylamino )-benzo-/1,2-d :5,4-d!7-bisthiazol,

2,6-Bis-(2-äthylpiperidino-acetylaraino)-benz'o-/^:i ,2~d :5»4-d'J^-bisthiazol, .

^,S-Bis-Zi-Cp-fluorphenylJ-piperazino-acetylaminoy-benzo-Zi,2-d:5,4-di7-bisthiazol,

2,6-JBis~(4-methylpiperidino-acetylaiQino)-benzo/1_>2-d:5,4-d ^f_7-bisthiazol,

2j6-Bis-(4-methylpiperasino-acetylamino)^benzo-Zi,2-d:5,4-d'_7-bisthiazol,

2,6-Bis-(di~isopropylamino-ace ty!amino)-benzo-/T,2-d:5 * 4-d'_7-bisthiazol,

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2,6-Bis-(anilino-acetylamino)-benzo-/T,2-d:5_i4-d '_7~ bisthiazol,

2,6-Bis-(diäthylaMno-acetylamino)-4-chlor-8-methoxy-benzo-Zi,2-d:5,4-d^f_7-bisthiazol,

2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-acetyl-8-phenyl-benzo-ZT,2-di5,4-d^f_7"bisthiazol,

2,6-Bis-(di-n-propylamino-acetylamino)-4-trifluormethyl" 8-aminocarbonyl-benzo-ZJ,2-d :5,4~d ^fJ7-bisthiazol,

2»6-Bis-(diäthylaminopropionylamino.)-benso-/j", 2-d:5»4-d ¹V-bisthiazol,

2,6-Bis-(4-phenylpiperidino-acetylamino)-benzoß,2-d:5,4-d ^!7-bisthiazol,

2,6-Bis-^i-(äthoxyäthyl)»amino~acetylaminq7~ben2;o~ /i,2-d:5,4~d^f7-bisthiazol,.

2,6-Bis- (uF-athyl-iT-hydroxycarbonylme thy laraino-ace ty lann.no)-benzo-/i, 2«d : 5 5 4-d ^f_7~bisthiazol,

2,6-Bi8~(thiomorpholino-acetylainino)~benzo-/1_f2-d:5»4-d ^%J-bisthiazol, . . .

2,6-Bis-(piperasiiio-acetylainino)-benzo-/fi,2-d :5j4-d '_7-bisthiazol, .

2, u-Bis -(cyclopenty lamino-ace ty !amino )«-benzo-^T, 2-d: 5 \ 4-d Ό-bisthiazol, ;

-' « - 207 1S7

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·'- ' . . AP C 07 D/207

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2, S-Bis-CH-methyl-lT-cyclohepty lamino-acety laniino)-benzo-ZT,2-d:5,4-d'_7-bisthiazol,

2,6-BIs-(diäthylamino-acetylamino)-4-brom-benzo-/^,2-d:5,4-d^f7-bisthiazol,

2,6-Bis-(pyrrolidino-acetylamino)-benzo-/T,2-d:5,4-d V-bisthiazol, . .

2,6-Bis~(hexamethyleniirano-acetylainino)-benzo-Z^ ,2-d :5,4-d '_7-bisthiazol,

2,6-Bis-/T-(p-chlorphenyl)-piperazino-acetylamino7-benzo-/1,2-d: 5,4^¹

2,6-Bis-( thiazolino-acety lamino )-benzo-/T, 2-d.:5»4-d ¹J-bisthiazol,

2-Amino«-6-diäthylamino-acetylainino-benzo-/T,2-d :5,4-d ^XJ-bisthiazol,

2-Amino-6~(di-n-propy lamino-acety lamino )-benzo-/T, 2-d r5,4-d '_? -bisthiazol,

2-Amino-6-(carbäthoxypiperazino-acetylamino)-benzo-ZT,2-di5,4-d^f_7-bisthia.zol, · .

2-Ainino-6-(3-methylpiperidino-acety lamino )-benzo-ZT,2-d s5,4~d 'J-bisthiazol,

"- «3 - 207 187

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2-Amino-6-(2-äthylpiperidino-acetyiamino)-benzo/T,2-d:5,4-d^f7-bisthiazol, .

2-Amino-6-Zi-(p-fluorphenyl)-piperazino-acetylaminci7-benzo-Zi,2-d:5,4-dl7-bisthiazol, ~

2^Amino-6-(4~methylpiperidino-acetylamino)-benzo-/i,2-d: 5,4-dL7-bisthiazol, ^:

2,6^Bis-(di-n-propylamno-acetylamino)~4-hydroxycarbonyrbenzo-Ζΐ ,2-di5,4-d'_7-bisthiazol,

2,6-Bis-(dimethylamino-acetylamino)-4-chlor--8-hydroxycar-bonylbenzO"/i,2-d:5,4-d ^f_7-bisthiazol,

2,6-Bis~(äimethylamino-acetylamino)-4-chlor-8_acetyl-benzo-

2-(Diäthylamino-acetylami.rio)-6-(piperidinoacetylamino)- . benzo-Ζϊ ,2-d :5j4-d ^f_7-bisthiazol, ' .

2,6~Bis-(dimethylamino-acetylamino)-4-inethyI~-8~hydroxycarbony 1-benzo-Zf, 2-d: 5»4-d 'J^-bis thiazol,

2,.6-Bi3-(dimethylamino-acetylainino)«4~chlor-8-iiitrilobenzo-/1,2-d:5,4-"d.'./-bisthiazol, ' ^:

2,6-Bis~(dimethylainino~acetylarriino)~4-chlor-S-phenyl~benzo-

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2,6-Bis-(dimethylainino-acetylamino)-4-chlor-8-aminocarbonyl-benzo-ΖΪ,2-d:5,4-d L7-bisthiazol,

2,6-Bis-(cyclohexylamino-acetylandno)-benzo-Zi,2-d:5,4-d ^%J-bisthiazol,

2,6-Bis~Zfi '-äthy 1-U'- (IT, N-diäthylamino-acetylamino 27-benzo-/T,2-d:5,4.-d'7-bisthiazol,

2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-nitro-benzo- ß, 2-d :5,4-d ^f_7-bisthiazol,

2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-methyl~8~chlor-benzo-/T,2-d:5,4"dl7~bisthiazol. .

In einer bevorzugten Klasse von Verbindungen der Formel I bedeutet R₁ Wasserstoff, die beiden Reste R₂ die Gruppe

- CO - A- -

R, und R^,, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatora oder die Methyl-, Methoxy-, Kitrilo- oder Trifluormethy!gruppe, Rc und Rg Methyl- oder Äthylgruppen oder zusammen mit dem -Stickstoffatom einen Piperidin- oder Piperazinring, der durch einen Methyl-, Piperidino- oder einen gegebenenfalls durch TrifluormethyI substituierten Phenylrest weiter substituiert sein kann, und

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A eine Methylengruppe.

Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, worin R- Wasserstoff, die Reste R₂ die Gruppe

CO-A-

R, Y/asserstoff, ein Chlor- oder Bromatom,

R. Wasserstoff, ein Chlor- oder Bromatom oder den Nitrilo-

oder Trifluormethylrest, Rc und Rg Äthylreste oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch Methyl substituierten

Piperidin- oder Piperazinring und A die Methylengruppe bedeutet.

Einige der als Ausgangsstoffe verwendeten 2,6-Diaminobenzo· /T₅2-d :5»4-d't7-"bisthiazole sind literaturbekannt' (G. Barnikow, Η» Kunzek u· M. Hofmann, J« Prak. Chenu 27, 271 .(1965)? J. K, Landquist, J. Chem.'Soc. (C), 2212 (1967)-, die übrigen können nach dem dort angegebenen Verfahren erhalten werden* ,

Die bisher nicht beschriebenen Ausgangsverbindungen der . allgemeinen Formel II können,.ausgehend von den erwähnten 2_i6-biaminoben5io~bisthiazolenj^; erhalten werden durch Umsetzung mit einem Halogenacy!halogenid oder -anhydrid oder einem Halogencarbonsäure-p-nitropheny!ester, vorzugsweise unter Erwärmen« - ~~

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Die 2_t6-Diaminobenzo-/T,2-d:5f4-d '_7-bis thiazole der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze haben sich als wertvolle Arzneimittel mit ahtiarthritischen und antirheumatischen Eigenschaften erwiesen. Die Ergebnisse des Polyarthritistestes nach B. B. Jfewbould (Brit. J. Pharmacol. 2M, 137 (1963) und 24, 632 (1964) zeigen die günstige Wirkung der neuen Verbindungen:

Gruppen von 6 männlichen Ratten im Gewicht von 150 - 160 g werden gewogen. Verschiedene Dosen der zu untersuchenden Verbindungen werden oral appliziert; auf 5 Gruppen behandelter Tiere kommt je 1 Gruppe unbehandelter Kontrolltiere.

Der Umfang beider Hinterpfoten wird gemessen und durch intradermale Injektion von 0,2 ml einer" Suspension toter Tuberkelbazillen in flüssigem Paraffin (Konzentration: 5 mg/ml) in die Oberfläche der linken Hinterpfote ein arthritisches Syndrom gesetzt. . -

Die tägliche Gabe der Testsubstanzen wird bis zum 14· Tag . fortgesetzt und der Umfang der Hinterpfoten in bestimmten Abständen gemessen. Die prozentuale Abnahme der Schwellung der behandelten und unbehandelten Pfote sowie beider Pfoten wird errechnet nach der Gleichung 100 (1 - (a - x)/(b - y).

ίβ7

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Verbindung _x	Dosis	% Abnahme	Behändel 2. Tag	te Pfote 14. Tag	Unbehandelte Pfote 14. Tag
	mg/kg ρ·ο·	3	81	100
2,6-Bis-(diäthylami- noäc e ty lamino) *-b enz-o- Zi,2-d:5,4-d'7- bisthiazol	200	25		69
2,6-Bis-(piperidino- acetylamino)-benzo- Zi,2-d:5,4~d'7- bisthiazol.	200	2	57	100
2,6-Bis-(diäthyl- amino-acetylamino)- 4-chlor-8-triflüor- methyl-benzo-Ζΐ,2- d:5,4-d'7-bisthia- zol	25	0	80	100
2,6-Bis-(diäthyl- amino-äcetylamino) -4-chlor-8-nitrilo- benzo-/i,2-d:5,4-d^f7 -bisthiazol	100

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Verbindung	Dosis mg/kg p. o.	% Ab na Behandelte Pfote 2. Tag Ί4. Tag	5	19	79	λ	59	hme Unbehandelte . Pfote 14. Tag
2,6-Bis-(diäthyl_ amino-acetylamino) -JriS-dichlorbenzo- ZT,2-d:5,4-d!7-. bisthiazol	50	0		52		49	100
2,6-Bis-(diäthyl- . amino-acetylamino) ~4-brom-benzo Zi>2- d:5,4-dl7-bisthia- zol /	50	0	14	94	97
amino-acetylamino) -4-chlor-benzo-	50	23	22		. 100
bisthiazol			68
2,6-Bis-(diäthyl- amino-acetylamino) -4-brom-8-ohlo2?- benzo-/J_s2-di5_v4-	50	* 100
2,6-Bis-(o-methyl- • piperidino-acetyl- amino)-benzo-	50	82
bisthiazol
2,6-Bis-(diäthyl- amino-ace ty lamino-) -4-methyl-benzo- /T,2-d:5,4-dl7- bisthiazol	50	100
2,6-Bis~(dimethyl- : amino-acetylamino)	50	- ,100

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Verbindung	Dosis mg/kg p. o.	Behände! 2, Tag	% Abnahmt Lte Pfote 14. Tag	Unbehandel- te Pfote 14. Tag
-benzo- 5,2-d :5,4~d ^f7 -bisthiazol
2,6-Bis-(p-methyl- piperidino-acetyl- aihino )-benzo-ZJ, 2-d: 5,4-d«_7- bisthiazol	50	37	70	100
2,6-Bis-(p-methyl- piperazino-äcetyl- amino)-benzo-/J,-2- d:5,4-d'_7- bisthiazol	50	28	40	100
2,6-Bis-(diäthyl- amino-acetylamj.no) -4-brom«rbenzo- /V2~d:5,4-dl7- bisthiazol	50	12	80	100

Die mittlere letale Dosis (LD,-q) der in der Tabelle aufgeführten Verbindungen beträgt bei Mäusen weit über 1000 mg/kg bei oraler Gabe« ·

Es wurde ferner festgestellt, daß die.erfindungsgemäßen Verbindungen im Gegensatz zu ähnlichen bekannten Stoffen keine Leukppenie verursachen«

Für die Anwendung in der Therapie werden die neuen Verbindungen mit üblichen pharmazeutischen Füll- oder Trägerstoffen. Streck-» Spreng-, Binde-, Gleit-, Dickungs- oder

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Verdünnungsmitteln gemischt. Als pharmazeutische Zubereitungsformen kommen z. B· Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln oder dispersible Pulver in Präge.

Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Misehen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln wie Magnesiumstearat oder Talk, gegebenenfalls auch Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, .Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titandioxyd oder Zucker hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern aus mehreren Schichten bestehen, Desgleichen kann, auch die Drageehülle zur Erzie3.ung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, -y/obei die oben bei . den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. ..·..'

Den oder die Wirkstoffe enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. ·

207 187

25.5.1979

} AP C, 07. Ρ/207 53 880/18

Die tägliche Dosis für die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I beträgt 50 bis 300 mg und kann in 1 bis 4 Einzeldosen verabreicht werden.

Ausführungsbeispiel

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:

Beispiel 1

g,6-Bis-(diäthylamino~acetylamino)-benziO-ZT, 2-d ;5_?4-d ^xJr bisthiazol .. . ..

a) Man erhitzt eine Mischung aus 23 g 2,6-Bis~(chloracetyl-amino)-benzo-/3 ,2~d:5,4-d ^!_7-bisthiazol (Pp. 330 ⁰C) und 30 g Diäthylamin in 100 ml Dimethylformamid in einer Druckflasche über Nacht auf 100 ⁰C. Man läßt das Reaktionsgemisch abkühlen, gießt es in 500 ml .Wasser'und extrahiert es mit 4 x 300 ml Chloroform. Man wäscht die kombinierten Extrakte mit Wasser und dampft sie im Vakuum ein. Den Rückstand (19 g) behandelt man mit 20 ml Chloroform, der unlösliche Anteil wird abfiltriert und das Piltrat an einer 500-g-Silikagelsäule mit Chloroform/Methanol 97 : 3 chromato-

graphiert. .

9 g = 33 % d. Th. der 2,6-Diäthylaminoverbindung werden isoliert und aus Äthanol umkristallisiert. Pp. 223- 225 ⁰Cc Das Dihydrochlorid erhält man durch

-U-. 207 187

' . . · 25.5.197.9

AP C 07 D/207 53 880/18

Behandlung einer Chloroformlösung der Base mit überschüssiger ätherischer Salzsäuree Man kristallisiert nacheinander aus Dioxan/fässer und Methanol um. Fp. > 270 ⁰C (Zersetzung).

Beispiel 2

27Amino-6-diäthyJ.aminoacetylamino~benzo-ZT»2-d :5iA-ä ^XJ- bisthiazol . ·

Das chloroformunlösliche Produkt aus Beispiel 1 wird aus Äthanol/Dimethylformamid umkristallisiert. Alan erhält die 2-Amino-6-diäthylaminoacetylamino-·Verbindung (2,5 g = % d. Th.) vom Pp. 203 - 205 ⁰C.

b) Wenn man dieselbe Umsetzung in Äthanol unter Rückfluß durchführt und das Reaktionsgemisch, wie oben beschrieben, aufarbeitet, erhält man die Endprodukte..' der Beispiele 1 und 2 in Ausbeuten von 25. % bzw. 18 % d. Th.. , ' .

c) Man kocht ein Gemisch aus 3,7 g 2,6-Bis-(chloracetylamino)-benzo-ZT,2-d:5_s4-dl7-bisthiazol und 5 g Diethylamin in 50 ml Dioxan zwei Stunden unter Rückfluß. Danach wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Chloroform gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Verdampfungsrückstand ist in 5 ml Chloroform löslich. Man chrömatographiert diese Lösung an einer 100-g-Silikagelsäule mit Chloroform als Fließmittel. Man prüft die Fraktionen am Dünnschicht ehr oma t ο gramin;

23 - 207 187

" 25.5.1979

AP Ο.. 07 D/207 . 53 880/18

ChloroformAlethanol 97 : 3· Aus der Hauptfraktion werden 2,8 g (63,3 % d. Th.) vom Pp. 223 - 225 ⁰C (aus Äthanol) vom Endprodukt des Beispiels 1 erhalten. Man löst es wieder in Chloroform, behandelt es mit einem Überschuß von ätherischer Salzsäure und erhält 3,0 g Hydrochlorid vom Pp.> 270 ⁰C (Zers*)·

Die verwendete Ausgangsverbindung wird auf folgendem Wege erhalten:

a) In eine Suspension aus 15 g 2,6-Diamino-benzo-ZJ,2-di5j4-d¹_7-bisthiazol in 130 ml .Dimethylformamid gibt man bei 10 ⁰C unter starkem Rühren 20 ml Chloracetylchlorid» Dann erhitzt man die Mischung eine Stunde lang im Wasserbad, kühlt sie ab und filtriert, wäscht mit Benzol nach und trocknet. Man erhält 24 g 2,6-Di»(chloracetylamino)-benzo~/i,2~di5,4-d ^XJ-bisthiazol vom Fp. 330 ⁰C (aus Dimethylformamid/ Wasser).

b) Ein Gemisch aus 222 mg 2,6-Diaminobenzo-ZT,2~d:5,4-d ¹J-bisthiazol und 500 mg Chloressigsäure-p-nitrophenylester in 5 ml Dioxan wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte"" Gemisch wird filtriert, die .

'abgeschiedenen Kristalle werden gewaschen und getrock- ' net. Man erhält 350 mg (93 % d. Th.) 2,6-Di-chloracetylamino)-benzo-Zi_ä,2-d55,4-d^f_7""t)isthiazol vom 330 ⁰C.

- » . - 207 187

25.5.1979

. -· . ' AP C 07 p/207.187

53 880/18

c), 222 mg 2,6-Diamino-^,2-d:5,4-d|7-kisthiazol und 513 mg Chloressigsäureanhydrid werden in 2 ml trockenem Dimethylformamid 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Suspension wird mit Äthanol versetzt, und die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält 300 mg = 80 % d. Th. 2,6-Dichloracetylamino)-benzo-/T,2-d:5,4-d^f7-bisthiazöl vom Pp. 330 ⁰C,

Beispiel 3 , '

2_f 6-Bis->^l^t-methyl-H'-(IT,U-diäthylaminoacetyl)-amino7-/J,2-d :5»4-d '^-bisthiazol

Eine gerührte Mischung aus 10 g 2,6-Bis-/N'-methyl-N^f-(lT_tN-dichloracetyl)-amino_7-benzo-/i ,2-d :5,4-d l7-bisthiazol und 10g Diäthylamin in 100 ml Dioxan wird über Nacht in einem Druckgefäß auf 100 °'C erhitzt. Die erhaltene Mischung dampft man im Vakuum ein und löst den Rück- . stand in Chloroform» Die Lösung wäscht man mit Wasser, trocknet und engt zur Trockne ein. Den Rückstand kristallisiert man dreimal aus Dimethylformamid um. Ausbeute an Titelverbindung: 5_s0 g (42 % d. Th.) vom Pp. 267 - 269 ⁰C.

Bine Chloroformlösung des Produkts wird mit ätherischer Salzsäure behandelt und das Hydrochlorid gewaschen und getrocknet: Pp. 244 - 246 ⁰C.

Die Ausgangsverbindung wird wie folgt erhalten:

207 187

. . '. 25.5.1979.

¹ AP C .07 P/207 ' 53 880/18

Zu einer gerührten, eisgekühlten Suspension aus 6,5 g 2_J6-Bis-(dimethylamino)-benzo-/T,2-d :£,4-d ^_7-bisthiazol in 50 ml Dimethylformamid werden 8 ml Chloracetylchlorid gegeben. Die Mischung wird 1,5 Stunden auf 90 ⁰C erhitzt und dann in Wasser gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält 10 g (95 % d. Th.) 2,6-Bis-ZN^f-methyl-N^lMT-dichlqracetyl)-amino7-benzo-/J,2-d:5,4-d^l_7-bisthiazol vom Pp. 250 ⁰C (Zers., aus "Dimethylformamid).

Analog wurde hergestellt: . .

2,6-Bis-^i^l-äthyl-]i^l-(N,IT~diäthylaminoacetylamino)7-benzo ZT^-d^^-d'J-bisthiazol, Pp. 133 -.135 ⁰C; 2,6-Bis»^^l-äthyl-li!~(IT,ir-diäthylaminoacetyl3-amino7-4-brom-benzo-/T,2-d:5,4-d *7-bisthiazol, Pp. 158 - 160 ⁰

Beispiel 4

2,6-Bis~(piperidinoacetylamino)-benzo-/T, 2~d :5»4-*d 'J- bisthiazol-dihydrochlorid . 1,5 H^O

a) Eine Mischung aus 7,5 g 2,6-"Bis-(dichloracetylamino)~ benzo-^T,2-d :5,4-d'_7-bisthiazol und 14 g Piperidin in 50 ml Dioxan wird 8 Stunden auf 90 ⁰C erhitzt. Zur abgekühlten Reaktionsipischung gibt man 25 ml Wasser und 100 ml Äthylacetat. Der Niederschlag wird gewaschen und aus Äthanol in Gegenwart einiger Tropfen Salz~ . säure und dann aus Äthanol/Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 4j0 g (37 % d* Th») der Titelverbindung vom Pp, 293 - 295 ⁰C.

207 187

25.5.1979

• ' AP C_07 D/207

53 880/18

b) Eine Mischung aus 0,9 g 2,6-Bis-(chloracetylamino)-benzo-/T,2-d:5,4-d ^fi7-bisthiazol und 2 g Piperidin in 5 inl Dimethylformamid erhitzt man 15 Stunden lang auf dem Wasserbad» Danach wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit ätheri-

^-; scher Salzsäure behandelt. Der Niederschlag wird zweimal aus Wasser.jumkristallisiert. Ausbeute: 0_s9 g (68 % d. Th.) der Titelverbindung vom Fp, 292 - 295 ⁰C.

Auf analogem Weg wurden ferner erhalten:

2,6-Bis-(pyrrolidino-äcetylamino)-benzo-/J,2-d:5,4-d\7- · bisthiazol, Fp. 290 - 292 ⁰C;

2,6~Bis-(thiazolidino-acetylamino)-benzo-/T,2-d:5»4-d[7-biethiazol, Fp. 263 - 265 °C;

2,6-Bis~(thiomorpholino~acetylamino)-benzo-Zi ,2-d:5,4-d 'J7-bisthiazol, Fp_e 303 - 305 ⁰C;

2,6-Bis-(4-phenylpiperidino-acetylamino)-benzo-/T»2-d:5,4-d!7-bisthiazol, Fp. 288 - 290 ⁰C;

2,6~Bis-(morpholino-acetylamino)~benzo-/3,2-d:5,4-d ^XJ-bisthiazol, Fp. 280 ⁰C;

2,6-Bis~(piperidino-piperidino-acetylamino)"-benzo-ZJ,2-di5,4-d^f7-bisthiazol, Fp. 272 - 274 ⁰C;

- 27 - 207 187

25-.-5.1979 AP C 07,D/207 187 • 53 880/18

2,6-Bis-(3'»5^l-dimethylpiperidino-acetylamino)-benzo-ZJ,2-d:5,4-d'_7-bisthiazol, Pp. 262 - 265 ⁰C;

2,6-Bis-(4-benzylpiperidino-acetylamino)-benzo--/T ,^-d^^- d^f7-bisthiazol, Pp, 233 - 235 ⁰C;

,2,6-Bis-(2-äthoxycarbonylplperidino-acetylainino)-benzo- _/T,2-d:5,4-d\7-bis-thiazol, Pp. 138 - 140 ⁰C.

Beispiel 5

/i-,2-d:5,4-d^f-i7-bisthiazol-dihydrochiorid ♦ 1,5 H₉O

C.

Eine gerührte Mischung aus 9»0 g 2,6-Bis-(chloraoetylamino)-benzo-/1,2-d:5,4-d'_7-bisthiazol und 20,0 g N-Methylcyclohexylamin in 100 ml Dioxan erhitzt man 8 Stunden lang auf dem Wasserbad. Danach wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, dem Rückstand werden Chloroform und Wasser zugegeben.

Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 14 g Rückstand der an einer 400-g-Silikagelsäule mit Chloroform als Pließmittel chromatographiert wird. Das eluierte Produkt (6,8 g = 58 % d. Th..)..wird in Chloroform mit ätherischer Salzsäure behandelt, das Hydrochlorid gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 7 g Hydrochlorid vom Pp, 230 .- 235 ⁰C*

Analog wurden hergestellt:

28 - 207 187

25.5.1979

AP C 07 D/207 187

53 880/18

2,6-Bis-df-methyl-N-cyclpoctylami-no-acetylaniino)-benzo>/i,2-d:5,4-d!_7-bisthiazol, Pp. 137 - 139 ⁰C;

2,6-Bis-(N-methyl-U-cyclopentylamino-acetylamino)-benzo- ^j,2-d:.5,4-d^f7-bisthiazol, Fp. 189 - 191 ⁰C.

Beispiel 6.

2 _t-6~Bi3-(diäthylaminoacetylamino)-4~chlor-8-trifluormethyl-benzo-ZT,2-d:5,4-d 'JZ-bisthiazol-dihydrochlorid

Eine gerührte Mischung aus 8,5 g 2,6-Bis-(dichloracetylamino)-4-chlor-8-trif luormethyl-benzo-ZT^-d :5,4-d '_7-bisthiazol und 11g Diäthylamin in 100 ml Dioxan wird in einem geschlossenen Gefäß 4 Stunden lang auf 100 ⁰C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum einge- . dampft, der Rückstand in Chloroform gelöst, die Lösung . gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Beim Verdampfen erhält man 7,5 g des Rohprodukts* Man löst es wieder und Chromatographiert an einer 220-g-Silikagelsäule mit Chloroform als Fließmittel. Die Hauptfraktion behandelt man mit ätherischer Salzsäure. Das ausfallende Hydrochlorid wird gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 6,0 g = 54 % d. Th. vom Fp. 240 - 245 ⁰C (Zers.)

Die Ausgangsverbindung wird wie folgt erhalten:

Zu einer gerührten Mischung aus.6 g 2,6-Diamino-4-chlor-8-trifIuormethyl-benzo-/1,2-d:5,4-dl7-bisthiazol in 100 ml Dimethylformamid gibt man unter Kühlung 10.ml

- 2*- 207 187

' 25.5.1979

AP C 07 D/207

. 53 880/1.8

Chloracetylchlorid. Dann wird die Mischung eine Stunde auf 60 ⁰C erhitzt und über· Napht stehengelassen. Der Niederschlag v/ird aus Dimethylformamid umkristallisiert. Ausbeute: 8,5 g = 96 % d. Th. vom Pp. "> 350 ⁰C.

Das 2,ö-Diamino-A-chlor-S-trifluormethyl-benzo-../1, 2-d:5,4-d ^f_7-bisthiazol vom.Pp. ^. 340 ⁰C erhält man durch Umsetzen einer gekühlten Mischung.-aus 2-Chlor-5-trifluormethyl-m-' phenylendiamiη (siehe DOS'20 25 896) und Kaliumthiocyanat in Essigsäure und Methanol mit einer Lösung von Brom in Essigsäure.

Beispiel 7 '

2_>6~Bis~(diäthylaminoacetylamino)--4-chlor-8-cyano-benzo~ ß,2~d;5,4-d L7-bis thiazol-dihydrochlorid

Eine Mischung aus 8 g 2,6-Bis-(chloracetylamino)-4-chlor- ' 8-cyano-benzo-Zi»2-d :5»4-d ^f_7-bisthiazol und 10 g Diäthylamin in 100 ml Dioxan wird v/ie im Beispiel 6 umgesetzt. Ausbeute: 3,8 g = 35 % A· Th. an Titelverbindung vom Pp. 260 - 265 ⁰C.

Die Ausgangsverbindung stellt man wie.· folgt her:

In eine gerührte.Suspension aus 2,6 g 2,6-Diamin-4-chlor-8-cyano-b''enzo~/T,2-d:5,4-d^7-bisthiazol in 30 ml Dimethylformamid gibt man bei.10 ⁰C 4 ml Chloracetylchlorid. Die Mischung wird 4.Stunden lang auf 80 ⁰C erhitzt, abgekühlt, der Niederschlag aus Dimethylformamid umkristallisiert·

- so - 207 187

.. 25.5.1979

AP C .07 D/207 53 880/18

Das erhaltene 2,6-Bis-(chloracetylamino)-4-chlor-8-cyano-benzo-/T,2--d:5,4-d'_7-bisthiazol schmilzt bei

330 ⁰C; Ausbeute: 2,3 g = 58 %.ä. Th.

Das 2,6-Diamino~4~chlor-8-cyano-benzo-Zi",2-d:5,4-d ^%J-bisthiazol vomFp. 350 ⁰C erhält man durch Umsetzung von ^-Chlor-S-cyano-m-phenylen-diamin (siehe DOS 20 896) und Kaliumthiocyanat in Essigsäure und Methanol mit einer Lösung aus Brom in Essigsäure«

In analoger Arbeitsweise erhält man auch das 2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4,8-dichlor-benzo-/I,2»d:5,4-d^l7-bisthiazol, Pp. 278 - 280 ⁰C;... 2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-methyl~8-chlorbenzo-/1,2~d:5,4-d^t_7-bisthiazol, Fp. 245 - 247 °C; . 2,6rrBis-(diäthylamino-acetylamino)-4-nitro-benzo-^1,2-.d:5,4-d^fj-bisthiazol, Fp. 276 - 278 ⁰G; .

2,6^Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-brom~benzo-ZTi2-d:5,4-d'7~bisthiazol, Fp. 192 - 194 ⁰C; 2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-chlor-benzo-/J,2~d:5,4-d!7-bisthiazol, Fp. 212 - 215 °C; 2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)--8-me.thoxy-benzo-/T,2-d:5,4-d'J-bisthiazol, Fp. 176 -.178 ⁰C;' 2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-methoxy-benzo-ZT,2-d:5,4-dl7-bisthiazol, Fp. 175 - 177 °C; 2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-8-brom~benzo-ZT,2-d:5,4-d'7-bisthiazol, Fp. 196 - 198 ⁰C; 2,6-Bis"-(diäthylamino-acetylamino)-4-chlor-8~methoxybenzo-/i,2-di5,4-dl7-bisthiazol₉ Fp. 172 - 174 ⁰C;

207 187

> 25.5.1979

AP C 07 P/207 53 880/18

2,6-Bis-(diäthylanuno.-acetylamino)-8-äthoxycarbonyl~benzo-/t,2-d:5,4-d'7-bisthiazol, Pp. 215 - 217 ⁰C;

2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-methyl-8-äthoxycarbonyl-benzo-/i,2-d:5,4-dl7-bisthiazol, Fp. 256 - 257 °C;

2,6-Bis-(diäthylamino-a.cetylamino)-4-chlor-8~phenyl-benzO" /f,2-d:5,4-d^l7-bisthiazol, Fp, 247 - 249 ⁰C; "

2$6-Bis-(diäthylärüino-acety.lamino)-4-chlor-8-äthoxycarbonyl->benzo-Zi_$2-d5 5,4-dl7-biathiazoi, Fp, 268 - 270 ⁰C;

2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-brom-8-chlor-benso-. Zi,2~d:5,4-d!7-bisthiazol, Fp. 265 - 267 °C;

2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-aniino-benzo-/T,2-d:5,4-d!7-bisthiazol, Fp. 160 - 162 ⁰C;

2,6-Bi8-(diäthylamino-acetylamino)-4-chlor~8-brom-benzo-Zi,2-di5,4-d^fJ-biathiazol, Fp. 278 - 280 ⁰C.

Bejgpiel 8 ' .

2_} 6-Bis-(diäthylarainoaGetyIamino)-;benzo-Z?1,2-d «5^4^^- bisthiazol

a) Zu einer Lösung aug.1,1 g 2,6-Diamino-benzo-/1,2-d:5,4· d^-bisthiazol und 1,6 g !!,Il-Diäthylglycinsäureäthy.lester in 5 ml Dimethylsulfoxid gibt man 0,5 g Natrium-

207 187

' ... 25.5.1979

AP C_07 D/207 53 880/18

hydrid. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt* Danach gibt man Wasser zu und extrahiert die Mischung mit Chloroform. Der nach dem Verdampfen , der.getrockneten Chloroformextrakte verbleibende Rückstand wird an einer 30 g Silikagelsäule mit Chloroform als Fließmittel Chromatograph!ert. Bei der zweiten Fraktion werden 0,5 g = 23 % d. Th. der Titelverbindung vom Fp. 224 - 225 ⁰C erhalten.

b) Eine Lösung von 222 mg 2,6-Diamino-benzo-/\,2-d :5,4-dV~ bisthiazol und 600 mg Diäthylglycinphenylester in 5 ml Dimethylformamid wird eine Stunde unter Rühren zum. Rückfluß erhitzt. Man arbeitet auf,v/ie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, und erhält 200 mg = 44,5 % d. Th. 2,6-Bis-(diäthylaminoacetylamino)-benzo-/i,2-d:5,4-d'_7-bisthiazol, Fp. 223 - 225 ⁰C und 150 mg = 57% d. Th. 2~Amino-6~diäthylaminoacetylamino-benzo-ZT,2-d:5,4-d'7-bisthiazol, Fp. 204 - 205 ⁰C.

Beispiel 9

2«6-Bis-(diäthy laminoacety lamino) -benzo~ZT, 2-d ; 5,4-d ',?- bisthiazol . . . ·

In eine Suspension aus 555 mg 2,6-Diamino-benzo/1,2-d:5,4-d'/-bisthiazol und 655 mg U,U-Diäthylglycin in 20 ml Methylenchlorid gibt man 1,0 g äthyl-3-(3-diäthylaminopropyl)-carbodiimid und rührt die Mischung bei Räumtempe- ratur über Nacht« Nach Zugabe von Wasser und Abfiltern des Niederschlags wird die Methylencliloridphase abgetrennt, getrocknet, konzentriert und über eine trockene 1O-g-Si-

- 207 187

25.5.1979

AP C 07 D/207

53 880/18

likagelsäule mit Chloroform als Fließmittel geleitet. Die Titelverbindung wird in den ersten Fraktionen gesammelt und durch Behandlung mit ätherischer Salzsäure in das Dihydrochlorid überführt* Ausbeute: 48 mg = 3,6 % d. Th. vom Fp. ^> 270 ⁰C (Zers»)·

Beispiel 10

2,6-Bis-(diäthylap£noacetylamino)-4-methyl-benzo- ß ,2-d;5< 4-d 'J-bis thiazol

Zu.11,5 g 2,6-Bis-(chloracetylamino)-4-methyl-benzo- ^1,2-d:5,4-d!_7-bisthiazol in 80. ml Dioxan gibt man 20 g Diäthylamin und kocht die Mischung 3 Stunden lang. Dann engt man sie im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand (12 g) an einer trockenen- 300-g-Silikagelsäule mit Behzol/Chloroform (1:1) als Fließmittel. Die Titelsubstanz fällt zuerst an; 9,0 g = 66 % d. Th. vom Fp. 191 - 192 ⁰C werden nach Umkristallisation aus Alkohol erhalten. Das Dihydrochlorid vom Fp, 225 ⁰C (Zers.) wird aus der Chloroformlösung mit einem Überschuß ätherischer Salzsäure erhalten.

Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt: ·

iüine Lösung aus 6 g 2,6~Diamino~4-meth;yl~benzo-/i .2-d:5, d17-bisthiazol in 50 ml Dimethylformamid behandelt man bei 5 ⁰O mit 10 ml Chloracetylchlorid« Die .Mischung er-

- 34 - 207 187

25.5.1979

AP C 07 D/207

53 880/18*

hitzt man 2 Stunden auf dem TTasserbad. Beim Abkühlen kristallisiert 2,6-Dicüloracetylamino^-metl]yi-benzo-ZT,2-d:5,4-dl7-bi3thiazol aus. Es .wird gewaschen und aus Dimethylformamid uskristallisiert. Ausbeute: 6,5 g = 66 % d. Th., Pp. 330 ⁰C.

Analog wurde hergestellt:

2,6-Bis-(diäthylamino-£cetyla3ino)-8-methoxy-benzo- ^,2-d:5,4-d!7-bisthia2ol, .?p. 176 - 178 ⁰C;

2_t6-Bis-(diäthylamino-acetylaaino).4-methoxy-henzo-ZT,2-d:5,4-d!7-bisthiazol₅ Fp. 175 - 177 °_c,

Beispiel 11

2-(Diäthylaminoaoetyla=ino)-5-(piperldinoaoetylamlno·)-bengo-/i, 2~d : 5 ₃ 4-d V-bisthiasol

a) 2-Chloracetylamino~o-a-lno-benzo-/i_>2"d:5,4-d^l_7-bisthiazol

Zu.einer.gerührten Lesung aus 2,2 g 2,6-Diamino-benzo-/T,2-d:5,4-d'.7-bisthissol i_{Q 2}0 al Dimethylformamid gibt man bei 5 ⁰C la^ssas 1,2 g Chloracetylchlorid zu. Die erhaltene Suspension erhitzt man 1 Stunde lang auf dem Wasserbad, kühlt dann ab und filtriert das feste 2,6-Bis--(chlcr3cet7l2!sino)-ben2o-/T,2-d:5,4-d '7-bisthiazol. Unter Rührst gibt nan sum FiItrat 0,5 g gesättigte Katriumcsrbc-iatlös^g su. Nach 1 Stunde

3s- 207 1©7

25.5.1979

AP G 07 D/2 07 53.880/18

wird der Niederschlag abfiltriert, in 30 ml Dimethylformamid /Dioxan 1 : 1 gelöst, von Spuren unlöslichen Materials befreit und mit Wasser wieder ausgefällt. Die Kristalle werden in Dimethylformamid gelöst und die Lösung mit überschüssiger 2-n-Salzsäure behandelt. Das Hydrochlorid wird gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 1,0g = 30 % d.- Th., Fp. 300 ⁰C.

b) 2-(DiäthylamJ.noacetylamino)-6-amino-benzo-Zi,2-d :5,4-d ^7-bisthiazol

Man kocht eine Mischung aus 0,5 g 2-Chloracetylamino-'6-amino~benzo-/T,2-d:5,4-d ^f_7-bisthiazol und 0,7 g Diethylamin in 3 ml Dioxan 2 Stunden unter Rückfluß. Dann dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ab, löst den Rückstand in Äthylacetat, wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 0,3 g = 60 ^ d. Th. der. Titelverbindung vom Pp. 203 - 205 ⁰C (aus Äthanol/ • Dimethylformamid). ·

c) 2-Diäthylaminoacetylamino-6~chloracetylamino-benzo-._i/T_y2-d:5,4-d^l7-bisthiazol ' ' .

Zu einer gerührten Lösung aus 950 g 2-Diäthylaminoacetylamino-S-amino-benzo-ZT, 2-d :5,4-*d 'J7~bisthiazol in 5 ml Dimethylformamid gibt man bei 0 - 5 ⁰C 500 mg Chloracetylchlorid» Man erhitzt die Mischung 30 Minuten lang auf dem Wasserbad, kühlt sie ab, behandelt sie mit 50 ml f/asser und macht sie mit Pyridin ba-

-207 187

25.5.1979

AP C 07.Ρ/207 187

53 880/1.8

sisch. Der Niederschlag wird gesammelt, gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Ausbeute 500 mg = 43 % d. Th., Fp* 280 - 282 ⁰C.

d) "Zu einer Lösung aus 5,0 g 2-Diäthylaminoacetylamino-6-chloracetylamino-benzo-/T,2-d:5,4-d '_7bisthiazol in 70 ml Dioxan gibt man 6 g Piperidin und kocht die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß. Der durch Eindampfen im Vakuum erhaltene Rückstand wird in Chloroform gelöst und an einer trockenen 150-g-Silikagelsäule mit Chloroform als Fließmittel chromatographiert* Die erste Fraktion wird gesammelt,, die Base (4,6 g vom Fp. 221 - 223.⁰C, aus Acetonitril) in Chloroform gelöst und mit überschüssiger ätherischer Salzsäure das. Hydro— chlorid ausgefällt

Ausbeute: 5,0 g = 70 % d. Th., Fp. 280 ⁰C (Zers.).

Analog wurde hergestellt:

2-(Diäthylaminoacetylamino)-6"(chlorac.etylamino)-benzo~ . Z5_f2-d:5,4-dl7-bisthiazol, Fp. 280 - 282 ⁰C.

Beispiel 12

2₁i6-Bis-(dimethylaminoacetylaiiiino)--benzo~/1 ?2-d :5_t4-d *_7- ·. bisthiazol

Zu.einer gerührten Lösung aus 11g 2,6-Diamino-benzo- ^T,2-d :5?4-d 'J'-bisthiazol und 14 g N,1\^T-Diäthylglycinsäureester in 50 ml Dimethylsulfozid gibt man portionsweise

- 37 - 207 1

25.5.1979

AP C .07 D/207

53 880/18

unter Stickstoff Natriumhydrid (5 g einer 5C$igen Suspension in Öl). Die Mischung wird dabei auf 5 - 10 ⁰C gehalten· Ulan läßt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen, gießt sie in 600 ml Wasser und extrahiert sie mit Chloroform· Die wäßrige Lösung wird mit verdünnter Salzsäure neutralisiert, die freie Base wird abfiltriert und aus Äth'anol /Dime thy !formamid (1 : 1) umkristallisiert»

Ausbeute: 6,5 g = 33 % d. Th.; Fp. 288 - 290 ⁰C.

Umkristallisation aus Äthanol/Wasser (4 : 1) in Gegenwart eines Überschusses konzentrierter Salzsäure führt zum entsprechenden Dihydrochlorid vom Pp. 270 - 273 ⁰C (Zers.).

Beispiel 13

2 _> 6-Bis-(äthylaminoacetylamino)-benzo-_J/i ,2-d ;5,4-fl_ι ^t,/·" bi8thiazol-dihydrochlorid

In eine eisgekühlte und gerührte Mischung aus 16 g 2,6-Diamino-/f,2-d:5,4-d^f_7-bisthiazol und 20,5 g IT-Äthylglycinsäureester in 75 ml Dimethylsulfoxid gibt man portionsweise Natriumhydrid (7,3 g einer 50%igen Ölsuspension) in einer Geschwindigkeit, die es erlaubt, die Temperatur zwischen 5-10 C zu halten. Man läßt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen, gießt sie in 200 ml V/asser und neutralisiert mit konzentrierter Salzsäure. Man sammelt den Niederschlag und behandelt ihn mit 200 ml .siedendem Dimethylformamid, filtriert die Suspension heiß und kristallisiert den Niederschlag aus

38 - 207 187

. 25.5.1979

AP C 07 D/207 53 .880/18

Äthanol/2 n Salzsäure (9:1) um.

Ausbeute: 3,7 g = 11,3% d. Th. des Titelprodukts vom 230 - 250.⁰C (Zers*)·

Beispiel 14 '

2 ,Jy-Bis-Cdi-n-propylaminoacetylamino )-»benzo-25,2-d : 5,4-d '7-bisthiazol-dihydrochlorid

Man kocht eine Mischung aus 7,2 g 2,6~Bis~(chloracetylamino)-benzo-^T,2-d:5,4-d^f_7-bisthiazol und 10 g Di-n-propylamin in 100 ml Dioxan 2 Stunden unter Rückfluß und verdampft im Vakuum zur Trockne. Den Rückstand löst man in Chloroform, wäscht die Lösung mit Wasser,· trocknet sie, konzentriert sie auf ein kleines Volumen und chroma tographiert sie über einer 300-g-Silikagelsäule mit Chloroform und Chloroform/Methanol 95 ί 5 als. Fließmittel. Die Titelverbindung,.2,5 g = 25,5 % d. Th., wird eluiert, in Chloroform gelöst, mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt und das gesammelte Hydroch'lorid aus Äthanol/ \Yasser umkristallisiert. .

Pp. 210 ⁰C.

Beispiel 15

2-Amino-6~(di-n~propylaminoacetylamino)-benzo--Z^;iy2-d:5_?,42 d'_7-bisthiazol

Im Anschluß an die Elution der Titelverbindung des Beispiels 14 wird das monoacetylierte Analoge ausgefällt. E3 kristallisiert aus Äthanol.

207

25.5*1979

AP C.. 07 P/207

53 880/18

Pp. 155 - 157 ⁰C.

Analog wurden hergestellt: . .

2,6~Bis-(hexamethylenimino-acetylaniino)-benzo-/1,2-d :5,4-d!7-bisthiazol, Fp. 245 - 247 ⁰C;

2,6-Bis-(4-methylcyclohe3cylamino-acetylamino)-benzo- ^,2->d:5_f4-d^f_7-bisthiazol, Pp. 250 - 252 ⁰C;

2_t6-Big-(cycloheptylamino-acetylamino)-benzo-/1,2-d :5,4-d *_7-bisthiazol, Pp. 240 - 242 ⁰C;

2,6-Bis-(cyclohexylamino-acetylamino)-benzo-/T,2-d:5,4-d *J-bisthiazol, Pp. 257 ~ 259 ⁰C;

2,ö-Bis-Ccyolopentylaralno-acetylamino)-benzo~/i,2-d:5»4-d ^%jbisthiazol, Pp. 258 - 260 ⁰C;

2,G-Bis-Ccyclopropylamino-acetylamino)-benzo-A, 2-d :5,4-d '_7-bisthiazol, Pp. 203 - 205 ⁰C;

2,6-Bis-(3'-niethyl-cyclopentylainino~acetylamino)-benzo- ^,2-d:5,4-d!7-bisthiazol, Pp. 220 - 222 ⁰C;

2,6-Bis-(2^l-methyl-cyclopentylamino-acetylamino)-benzo-ZJ,2-d:5,4-dl7-biathiazol, Pp» 238 - 240 ⁰C.

. 207 187

25.5.1979

AP C 07.D/207

53 880/18

Beispiel 16

^a) 2₎6-Big-(U~oarbäthoxypiperazino-acetylamino)-benzo-ZT,2-dt5,4-d'J-bisthiazol

b) 2~Amin-6-r(I?-carbätho^piperazino--acetylamino)--benzo- ß, 2-d ; 5 ,4-d 'J-bisthiazol

Man kocht eine Mischung aus 7»5 g 2,6-Bis-(chloraeetylamino)-benzo-_i/1_J2-d :5,4-d ^fJ7-bisthiazol, 7 g N-Piperazinocarbonsäureäthylester und 4 g Triethylamin in 250 ml Dioxan eine Stunde lang unter Rückfluß und arbeitet die Reaktionsmischung, wie in Beispiel 14 beschrieben, auf» . ......

5,2 g =43,5 % d. Th. der Titelverbindung a), Fp. 238 - 240.⁰C, Dihydrochlorid . 1,5 H₃O₅ Pp. 225 ⁰C (ZersO- und 2,0 g = 24 % &· -Th. -der Titelverbindung b), Pp. 228 - '23O ⁰C (aus Äthanol) werden isoliert.

Analog wurde hergestellt:

2,6"-Bis~£N-(äthoxycarbonylmethyl)-piperazino-acetylaminoJ7-benzo-ZJ,2-d:5*4-d'_7-bisthiazol, Pp, 158.- 160 ⁰C.

Beispiel 17 . . "

2_t6-Bie-ffi-(ß-^ Ziy2-d:5,4~dl7-bisthiazol-dihydrochlorid . 1,5 H₃O

Man kocht eine Mischung aus 9»5 g 2,6~Bis-(chioracetylamino)

207 187

25.5.1979

. AP C 07. D/207 53 880/18

benzo-ZT,2-d:5,4-d_[7-bisthiazol und 16 g H-ß-Hydröxyäthyl-piperazin in 200 ml Dioxan 2 Stunden unter Rückfluß« Dann dampft man das Reaktionsgemisch zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand zweimal aus Di- _ · methylformamid um. Man erhält die freie Base vom Pp. 238 240 ⁰C, die in üblicher Weise in das entsprechende Dihydrochlorid ν¹·* ^H ₂° vom Fp* 265- 270 ⁰C (Zers.) überführt wird·

Ausbeute: 8,0 g = 47,5 % d. Th..

Analog wurde hergestellt: . · 2,6-Bis-Zi?-(2,2,2-trifluoräthyl)-piperazino-acetylaminq_7-benzo-ZT,2-d:5,4-d!_7-bisthiazol, Fp, 270 - 275 ⁰C (Zers.).

Beispiel 18

a) 2,6-Bis-(3-methylpiperidino-acetylamino)-benzo ß , 2~d : 5,4-d 'J-bisthiazol

b) 2-Amino-6~(3-methylpiperidinp-acetylamino)-benzo β,2-d:5,4-d '^-biathiazol-Monohydrat

Man kocht eine Mischung aus 8,0 g 2,6-Bis-(chloracetylamino)-benzo-/J,2-d:5,4-dl7-bisthiazol und 9,0 g 3-Methylpiperidin in 100 ml Dioxan 2 Stunden unter Rückfluß, '; .

.Die Reaktionsmischung wird, wie in Beispiel 14 beschrieben, aufgearbeitet.

Ausbeute: 5,0 g -·= 47 % d. Th. der Verbindung a), Fp· 240 - 242 ⁰C (aus Äthanol/Dimethy!formamid) und

207 187

25.5.1979

. AP. Q 07 D/207

53 880/18

3,8 g = 47 % d.Th. der Verbindung b), Pp, 184 ⁰C (aus Äthanol).

Beispiel 19 '

a) 2,6-BiS"(2-äthylpiperidino-acetylamino)'-bengo β, 2-d': 5,4-d 'V-bisthiazol

b ) 2-Amino-6- (2-äthy lpiperidino-ace ty !amino) -benzoff,2-d:5, A-ä^fJ~bls thiazol

Man kocht:eine Mischung aus 8,0 g 2,6-Bis-(chloracetylamino)~benzo-/I,2-d:5,4-d|7^rabisthiazol und 10,0 g 2-A'thylpiperidin in 100 ml Dioxan 2 Stunden unter . Rückfluße Die Reaktionsmischung wird aufgearbeitet, wie in Beispiel 14 beschrieben; die Verbindungen a) (47 % d..Th·, aus'Äthanol), Fp* 201 - 203 ⁰C, und b) (37 % d. Th,, aus Äthanol), Fp* 223 - 225 ⁰C, werden isoliert.

Analog wurde hergestellt:

2,6-Bis~(2-hydroxymethylpiperidino-acetylamino)~benzo- ^J,2-d:5,4-d 17-bi.sthiazol, Fp. 226 - 228 ⁰C; ·

2,6-Bie-/2-(ß-hydroxyäthyl)-piperidino-aoetylainino/-benzo-/T,2-di5»4-d!7-bisthiazol, Fp₀ 185 »187 ⁰C;

2,6-Bis-/2-(cyclohexy!methyl)-piperidino-acetylamino7-benso-/T,2-d:5,4~d'7-bisthiazol, Fp. ^- 110 (Zers·).

207 187

25.5*1979

AP C..07 D/207 187 53 880/18

Beispiel 20

a) 2,6-Bis»/J-(p~fluorphenyl)-piperazino-acetylaminö7·- benzo-/T,2-d;5,4-d!7-bisthiazol

b) 2~Amino~6-iI~(p-fluorphen7l)-piperazino-acetylamincL7-benzo-Ζΐ , 2-d ;5,4-d '.7-bisthiazol

Man kocht eine Mischung aus 9,0 g 2,6-Bis-(chloracetyl-. amino)-benzo-/1,2-d:5,4-d^f0-bisthiazol, 9,0g1-(p-Fluorphenyl)-piperazin und 5,0 g Triethylamin in 200 ml Dioxan 2 Stunden unter Rückfluß. Danach wird die Reaktionsmischung eingedampft, der Rückstand mit Chloroform und Wasser behandelt, die unlöslichen Anteile werden gesammelt, und aus Dimethylformamid umkristallisiert. · . . ' Man erhält 5,3 g = 33 % d. Th. der Verbindung a), Pp. 268 - 270 ⁰C (aus Dimethylformamid/Äthanol).

Das Chloroformfiltrat wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. Es verbleiben 9,0 g eines Rückstands, den man mit 50 ml Chloroform behandelt. 1,6 g Peststoff, der mit Verbindung a) identisch ist, wird durch Filtern erhalten; das Filtrat wird an einer 1OO-g-Silikagelsäule mit Chloroform und Chloroform/^Methanol 95 : 5 als Fließmittel chromatographiert· .'.... Die erste. Fraktion (1,5 g) ist identisch mit Verbindung a) (vereinigte Ausbeute von 54 % d· Th.) » Die zweite Fraktion (1,1 g = 10,5 %' &* Th.) entspricht dem monoacetylierten Analogen b)_s Fp. 230 ⁰C (aus Äthanol/ Chloroform). ^N

187

25.5.1979

AP C_Ö7 P/207

53 880/18

Auf dem gleichen Weg wurden hergestellt:

2,6-BiS-^i-(p-chlorphenyl)-piperazino-acetylaminoV-benzo-/i,2-d:5,4-d^f7~bisthiazol, Fp. 225 - 227 ⁰C;

2_t6-Bis-(N-phenylpiperazino-acety!amino)-benzo-/l,2-d:5,4-d'J-bisthiazol, *Fp. 293 - 295 °C;

2,6-Bis-^-(3-trifluormethylphenyl)-piperazino-aoetylaminQ7-benzo-/T,2-d:5,4-d'J-bisthiazol, Fp. 232 - 234 ⁰C;

2,6~Bis-(2',5'-dimethylpiperazino-acetylamino)~benzo-/Ϊ_t2-d:5,4~d !7-bisthiazol-tetrahydrochlorid,' Fp. 260 (Zers·)}

2,6-Bis-</5l-(4 '-acety !phenyl) -piperazino-acety lami no^-benzo /i^-diS^-d'O-bisthiazol-hydrochlorid, Fp. ⁰

2,6-Bis-^~( pyridyl« (2 )-piperasino~acetylamino_7-benzo-.

* 285 ⁰C (Zers.) ? '

•2_t6-Bis-.(Hf-"benzylpiperazino-acetylaminO)-benzo-Zr,2-d :5»4τ d^f_7-bisthiazol, Fp. 247 - 249 ⁰C.

Beispiel 21 .

a) 2 j_6-Bis - (4-me t hy lpi perid ino-ac e ty !amino) -

207 187

25.5.1979

AP C 07 D/207 ' -' 53 880/18

b) 2-AmJnO-^-(4-methylpiperidino-acety!amino)-benzo-/Ϊ ,2-d :5,4-d '.7-bisthiazoi . .

Man kocht eine Mischung aus 8,0 g 2,6-Bis-(chloracetylamino)-ben2O-/T,2-d:5,4-d^7-bisthiazol und 9,0 g 4-Methylpiperidin in 100 ml Dioxan 2 Stunden unter Rückfluß und arbeitet die Reaktionsmischung wie vor-

. *

her beschrieben auf, siehe Beispiel 14· Zwei Produkte werden isoliert: .

a) 6,Og= 40,5 % d. Th., Fp. 245 - 247 ⁰C (aus Äthanol). -

b) 3,6 g = 34 % d. Th., Pp. 155 - 159 ⁰C (aus Äthanol).

Auf dem gleichen Weg wurde.das 2,6 Bis-(2-methylpiperidino-acetylamino)-benso-/i,2-d:5,4-d V7-bisthiazol, Pp« 242 - 245 ⁰C, hergestellt·

Beispiel 22 ~

2_<6~Bis-(4-methylpiperazino~acetylamino)-benzo/!? ^> _>2-d;5,4-dj7-bisthiazol

Man kocht eine Mischung aus'8,0 g '2,6-Bis-(chloracetylainino)-benzo-Zi ,2-d;5,4-d V'-^bisthiazol und 9,0 g H-Methylpiperazin in 100 ml Dioxan 2 Stunden unter Rückfluß. Die Reaktionsmischung engt man im Vakuum zur Trockne ein, den Rückstand löst man in Chloroform, wäscht die Lösung mit Wasser, trocknet sie und verdampft

- ^ - 207 187

25.5.1979

_; ' AP C 07 P/207 187 53 880/18

das Lösungsmittel..Der feste Rückstand (10 g) wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert

Ausbeute: 4,3 g = 40 %.d, Th. des Titelprodukts, Pp. 256 - 258 °ⁿ

V .

Analog erhält man das 2,6-Bis~(piperäzino-acetylamino)-benzo-/i,2-c[:5,4-d!/-bisthiazol, Fp. 230 - 250 ⁰C (Zers.)·

Beispiel 23

2._t 6"Ms-(Di »isqpropylamino~acetylairdno)"benzo~ZT,_i2--d: 5^4-d ',y-bi

Zu einer Mischung aus 11 g 2,6-Diamino-benzo-/fi,2-d :5,4-d '_7-bisthiaaol und 19 g NjIT-Di-isopropylglycinsäureäthylester in 50 ml-Dimethylsulfoxid gibt man bei 10 - 15 ⁰C Natrium- hydrid (5 g einer 50%igen Ölsuspension). Nach beendigter Zugabe rührt man die Mischung über Hacht bei Raumtemperatur. Man gibt 100 ml Wasser zu, bringt die Mischung durch Zugabe 6 η Salzsäure auf pH 2 und extrahiert die Mischung mit Chloroform» Die Extrakte werden gev/aschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel mit Chloroform und Chloroform/Methanol 95 's 5 als Fließmittel chromatographiert. Die Titelverbindung (1Og= 39,6 % d. Th.) wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei 255 - 257 ⁰Cc

Analog erhält Wn 2.,6-Bis-»^di-(ätho;cyätiiyl)-amino-acetylamino7-ben3O-

- 207 187

25.5.1979 .

AP C. 07 D/207

53 880/18

/3",2-d:5,4-d^7-bisthiazol, Pp. 82 - 84 ⁰C,

2,6-Bis-(isopropylamino-acetylamino)-benzo-/i ,2-d:5,4-dU-bisthiazol, Pp. 255 - 257 ⁰C.

Beispiel 24 - _ _:

^a) 2,6-Bis-(anilinoacetylamino)-benzo-/J_>2-d;5,4-d ¹J- bisthiazol .

b) 2~Amino-6-a.nilinoacetylamino-benzo-/T,2~d :5_?4-d ¹J- bisthiazol

Zu einer gerührten Lösung aus 2,2 g 2,6-Diamino-benzo-/1,2-d:5,4-d^l_7-bisthiazol und 4,0 g IT-Phenylglyeinsäureäthylester in 10.ml Dimethylsulfoxid gibt man bei einer Temperatur von 5 - 1*0 ⁰C portionsweise Uatriumhydrid zu (1 g einer 50%igen ölsuspension)*. Bei Raumtemperatur wird die Mischung über Nacht gerührt, in 200 ml Wasser gegossen und mit 6 η Salzsäure neutralisiert» Der Niederschlag wird gesammelt und aus Pyridin umkristallisiert. ·. · . , Ausbeute: 1,5 g = 30,8 % d. Th.; Pp. 295 - 297 ⁰C.

Die Mutterlauge wird zur Trockne eingedampft und der. Rückstand aus Äthanol uinkristallisiert. Man erhält-1,1 g Kristalle, die in 25 ml eines Gemisches aus Chloroform/ .Methanol (9 i 1) unter Rühren gelöst und vom unlöslichen Anteil (600 mg) befreit werden»

- «se - 207 187

25.5.1979

AP C .07, D/207

53 880/18

Das eingeengte Filtrat wird an einer 30~g-Silikagelsäule mit Chloroform und ChloroformAfethanol (95 : 5) chromatographiert und das Lösungsmittel verdampft, lach Umkristallisieren aus Äthanol/Chloroform erhält man das 2-Amino~6~anilinacetylamino-benzoβ, 2-d: 5,4-d 'JZ-bisthiazol vom Fp. 250 ⁰C (Zers.) in einer Ausbeute von 250 mg.

Beispiel 25

2y6-Bis~(diäthylaininoacetylamino)-benzo-/i ,2-d :5_?4~di7-bisthiazol

Ein Gemisch aus 11,2 g ^jö-Bis-ichioracetylaminoO-benzo- ^i,2-ä:5,4-dl7-bisthiazol (Pp. 330 ⁰C) und 13,2 g Diethylamin wird in 100 ml 1,2~Dichlorgthan 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt« Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft» Der Rückstand wird dreimal aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 5,3 g der Titelver-. bindung« Das Filtrat wird zur Trockne verdampft und der Rückstand mit 50 ml siedendem Toluol versetzt» Der un- " lösliche Anteil (1,4·g rohes 2-Amino-6^diäthylaminoacetylamino~benzo-Zi,2-d:5»4-d'J7-bisthiazol) wird abfiltriert s das· Filtrat eingedampft und der Rückstand dreimal aus Äthanol umkristallisiert» Man erhält nochmals 1,9 g der reinen Titelverbindung* Die Gesamtausbeute beträgt 7,2 g = 53,5 % d. Th. vom Fp. 223 - 224 ⁰C.

.ft - 207 187

25.5.1979

AP C 07.;D /207

53 880/18

Beispiel 26

2 _y6-Bi8-(diäthylaminoacetylamino)-benzo-ZT,2-dt5,4-d ¹J- bisthiazol

Ein Gemisch aus. 2,2 g 2,6-Diamino-benzo-/1,2-d :5,4-d ¹J-bisthiazol, 4,8 g !,li-Diäthylglycinäthylester und 50 ml 0,6 η Natriumäthylatlösung wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird sodann eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, mit ca. 15 ml 2 η Salzsäure neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne verdampft. Der feste Rückstand .v/ird einmal aus Äthanol umkristallisiert; man erhält 2,8 g = 62,5 % d. Th. der Titelverbindung.

Beispiel 27

2,6-Bis-(diäthylaminopropionylamino)-benzo-/!),2-d:5,4-d Q- bisthiazol

Eine Suspension aus 5,5 g 2,6-Diamino-benzo-^1,2-d:5.,4-d ¹J-bisthiazol, 13 g 2-r(N,N-piäthylamino)-propionsäure.äthylester und 125 ml 0,6 η liatriummethylatlösung wird bei -6 ⁰C 20 Stunden gerührt. Danach wird die Mischung im Vakuum zur Trockne verdampft, der Rückstand in Wasser gelöst, mit etwa 37 ml 2 η Salzsäure neutralisiert und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel

- SO-

25.5.1979

AP C.07.Ρ/207

53 880/18 .

verdampft· Der Rückstand wird dreimal aus Äthanol/Dimethylformamid umkristallisiert* Man erhält 2,4 g = 22 % d· Th· der Titelverbindung vom Pp, 300 - 320 ⁰C (Zers.)_e

Pharmazeutische Anwendungsbeispiele a)

1 Drageekern enthält ϊ

Wirkstoff gemäß Anspruch 1 100,0 mg

Milchzucker 60,0 mg

Maisstärke 35,0 mg

Gelatine 3,0 mg

Magnesiumstearat . 2,0 mg

200,0 mg Herstellung;

Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10xigen wäßrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 nun Maschenweite granuliert j bei 40 ⁰C getrocknet, und nochmals durch ein Sieb gerieben* Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßtο Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wäßrigen Suspension von Zucker, Titandioxid _? Talkum und Gummiarabicum aufgebracht wird« Die fertigen Dragees werden mit Bienen-

βλ - 207 187

25.5.1979 AP C 07 D/207 53 880/18

wachs poliert

b) Tabletten

Wirkatoff gemäß Anspruch 1	100,0 mg
Milchzucker	70,0 mg
Maisstärke	5O₉O mg
lösliche 'Stärke	7,0 mg
Magnesiumstearat	3,0 mg

230,0 mg Herstellung:

Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer wäßrigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker und Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 230 mg Gewicht verpreßt, die je 100 mg Wirkstoff enthalten·

c) Salben

Zusammensetzung: g/100 g Salbe

Wirkstoff gemäß Anspruch 1 2,000 g

Rauchende Salzsäure 0,011 g

Natriumpyrosulfit - . 0_?050 g

Gemisch aus gleichen Teilen ' Cetylalkohol und Steary!alkohol 20,000 g

Weiße Vaseline 5,000 g

Künstliches Bergamottöl 0,075 g

Destilliertes Wasser ad . 100,00Og

Die Bestandteile werden in üblicher Weise' zu einer Salbe "verarbeitet* . .

d) Kapseln _ .· -

Wirkstoff gemäß Anspruch 1 100,0 mg ·

Milchzucker 250,0mg Maisstärke 40,0 mg

Talk 10,0 mg

400,0 mg

Wirkstoff, Milchzucker und Maisstärke werden zunächst in einem Mischer und dann in einer Zerkleinerungsmaschine vermengt« Das Gemisch wird nochmals in den Mischer gegeben^ gründlich mit dem Talk vermengt und maschinell in Hartgelatinekapseln abgefüllt«

e) Suppositorien

Wirkstoff gemäß Anspruch 1 0,1g Kakaobutter (Fp. 36 - 37 ⁰C) 1,6 g Carnaubawachs 0,1 g .

Kakaobutter und Carnaubawachs werden geschmolzen, gründlich vermengt und auf 45 ⁰C abgekühlt. In diese Masse wird der feinpulverisierte Wirkstoff eingerührt» Anschließend wird die Mischung in leicht vorgekühlte Suppositorienformen geeigneter Größe gegossen und abkühlen gelassen*

Claims

Verfahren zur Herstellung von 2,6-Bis-(aminoacylamino)-benzo-ZT,2-d:5,4-d !_7 -bisthiazolen und 2-amino-6-(amino- acylamino)-benzo- /Λ ,2-d:5,4-d \7 -bisthiazolen

Erfindungsanspruch

1. Verfahren.zur Herstellung von 2,6-Bis-(aminoacylamino)· benzo- ^i,2-d:5,5-d ^f_7 -bisthiazolen und 2-Amino-6-(aminoacylamino)-benzo-/T,2-d :5»4-d'_7 -bisthiazolen der allgemeinen Formel

(D

worin

die Reste R-, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit. 1-2 Kohlenstoffatomen, mindestens einer der Reste R₂, die gleich oder verschieden sein können, die Gruppe

: - CO - A - lC" ⁵ \ .
25.5.1979

AP C _07 P/2 07

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die Reste

R^ und R>, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wassers-toff-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe, eine niedere Acylgruppe, die Hydroxy carbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl- oder Phenylgruppe oder eine Trifluormethyl-, Mtro-, Nitrilo- oder Aminogruppe, · . .

Rj- ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alky!aminoalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Hydroxycarbonylalky!gruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5-8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch einen Alkylrest substituiert ist, eine Phenyl- oder Mörpholinogruppe,

R/- ein Wasserstoff atom, eine Alkyl-, Alkylaminoalkyl- oder Alkoxyalkylgruppe oder

Rc und Rg zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5-, S- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, wobei der 5- oder 6-Ring.gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein S- oder N-Atom enthalten kann und im letzteren Fall gegebenenfalls durch eine oder zwei nie-, dere Alkylgruppen, eine Alkoxycarbonyl-, eine Alko-Xycarbonylmethyl-, eine Hydroxyalkyl-, eine Tri- · fluoräthyl-, eine gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituierte Cycloalkylgruppe, einen Cyclohexylmsthyl-, Benzyl-, Pyridyl-, Piperidino- oder einen gegebenenfalls durch Fluorf Chlor, Tri-. fluormethyl oder Acetyl substituierten Phenylrest vielter substituiert sein kann und

A einen Alkylenrest mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, gekennzeichnet dadurch, daß man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

O=C

207 167
25.5.1979

AP C 07 D/207

53 880/18

= 0

CU)

worin

die Reste R^, R,, R₂, und A die oben angegebene Bedeu tung besitzen und Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel

(III)

worin ....

Rc und Rg die oben angeführte Bedeutung haben, in ein

Endprodukt der allgemeinen Formel I überführt, oder daß man

b) ein 2,6-Diaminobenzo-ZT,2-d:5,4-d ¹J -bisthiazol der allgemeinen Formel

(IV)

HH

R,
25.5.1979

AP C .07.D/207

53 880/18

worin

die Reste R-j ₉ Rw und R, die oben angeführte Bedeutung besitzen,

mit einer Aminosäure der allgemeinen Formel

HO - C - A - N ' (V)

worin ....-.·

A, Rc und Rr die oben angeführte Bedeutung besitzen, oder einem geeigneten reaktionsfähigen Derivat dieser Säure, wie dem Methyl-, Äthyl- oder dem Phenylester, zu einem Endprodukt der allgemeinen Formel I umsetzt, oder daß man, zur Herstellung solcher Endprodukte der allgemeinen Formel I, in denen R^ und/oder R. ein Chlor- oder Bromatom oder eine Nitrogruppe bedeutet,

c) in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die in 4- und/oder 8~Stellung unsubstituiert ist, ein oder zwei Chlor- oder Bromatom)e) oder eine bis zwei Nitrogruppe(n) in an sich bekannter Y/eise einführt, und daß man gewünschtenfalls ein so erhaltenes Endprodukt.der allgemeinen Formel I in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.