SE452766B - Piperazinderivat, deras framstellning och farmaceutiska kompositioner innehallande dessa - Google Patents

Piperazinderivat, deras framstellning och farmaceutiska kompositioner innehallande dessa

Info

Publication number
SE452766B
SE452766B SE8302979A SE8302979A SE452766B SE 452766 B SE452766 B SE 452766B SE 8302979 A SE8302979 A SE 8302979A SE 8302979 A SE8302979 A SE 8302979A SE 452766 B SE452766 B SE 452766B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
formula
compound
compounds
meanings given
hydrogen
Prior art date
Application number
SE8302979A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8302979D0 (sv
SE8302979L (sv
Inventor
P Neumann
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of SE8302979D0 publication Critical patent/SE8302979D0/sv
Publication of SE8302979L publication Critical patent/SE8302979L/sv
Publication of SE452766B publication Critical patent/SE452766B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

452 766 z X -0-, men ännu hellre är X -CO-. Rl' och R2' är företrädes- vis desamma.
Enligt föreliggande uppfinning åstadkommes även ett förfa- rande för framställning av en förening med formel I, vilket inne- fattar al framställning av en förening med formeln Ia N 4 ' -/ 1' f* il w X-(CH2)n-N J! *B N Ia \-( H2)m ål vari A, B, Rl, R2, R4, X, m och n har ovan angivna betydelser, genom omsättning av en förening med formel IV /_"\ | Qxímrwn-N IV _ \-( H2)m I§H .
RI R “4 vari A, B, Rl, R4, m och n har ovan angivna betydelser, och X' har samma betydelse som X, varvid om så önskas karbonyl- gruppen är skyddad, med en förening med formeln V Y / R2- C-Z V U vari R2 har ovan angiven betydelse, och antingen í) Y och Z tillsammans med den kolatom, till vilken de är bundna, är :C = 0 och U är en avgående grupp, ellerii) Y, Z och U är avgående grupper, eller b) framställning av en förening med formeln Ib, N\ 1 p H m..
Ra 10 15 20 3 452 766 vari A, B, R ', R2', R4, X, m och n har ovan angivna betydel- ser, genom omsättning av en förening med formel IV, vari Rl är väte, med en förening med formel VI .0 R' 1 ä: v1 .QX Rz' vari Rl' och R2' har ovan angivna betydelser, och därefter avlägs- nande av eventuellt närvarande karbonylskyddsgrupp.
Föreningar med formeln Ia vari R1 är väte kan existera i en tautomer form med formeln Ia' R4 ' H _ , N I Sådana tautomera former innefattas också i föreliggande föreningar med formeln I.
Förfarande a) kan utföras på konventionellt sätt för analoga ringslutningsreaktioner, t.ex. genom kondensation. En lämplig reak- tionstemperatur är från 40 till 2000, företrädesvis från 80 till 1400. Omsättningen kan, om så önskas, också utföras i närvaro av ett inert organiskt lösningsmedel. Lämpliga lösningsmedel innefat- tar tetrahydrofuran, dioxan, metyletylketon, dimetylsulfoxid, n-propanol, toluen eller N-metylpyrrolídon. Ett överskott av en förening med formeln V kan användas för att bilda reaktionsmediet.
I föreningarna med formeln V är U t.ex. halogen, speciellt klor eller brom, hydroxi, (C1_4)alkoxi, amino, di(C1_4)a1kylamino eller -O-CO-R2. Omsättningen utföres lämpligen i närvaro av en syra, såsom saltsyra eller polyfosforsyra, när Y och Z tillsammans med >C = O och U är hydroxi, (C1_4)alkoxi, amino eller di(C1_4)a1ky1amino. När Y, X den kolatom, till vilken de är bundna, är och Z är avgående grupper, är de företrädesvis (C1_4)alkoxi.
Föreningar med formeln Ia kan också erhållas genom cykli- sering av en förening med formeln VII 10 15 20 -452 766 4 H-con “4 A/ 2 , F'\ JQ | v11 x-(cHfin-N B H Hzyn g-coaz Ry vari A, B, Rl, Rz, R4,_X', m och n har ovan angivna betydelser. Cykli- seringen kan utföras vid temperaturer mellan 60 och 2300, trädesvís mellan 100 och 1500. eller frånvaro av ett lösningsmedel. Lämpliga lösningsmedel in- kluderar dioxan, dimetylsulfoxid, n-propanol, toluen eller N-metylpyrrolídon. före- Reaktionen kan utföras i närvaro Lämpligen är en syra, såsom saltsyra eller polyfosforsyra, närvarande. Cykliseringen kan också utföras utan någon syra.
Förfarande b) kan utföras på konventionellt sätt för analoga ringkondensatíoner. Förfarandet utföres lämpligen vid en tempera- tur inom området från 40 till 1600, företrädesvis från 60 till 1200. Lämpliga lösningsmedel innefattar metanol, tetrahydrofuran, dioxan, toluen eller n-propanol.
När X är -CO- i den resulterande föreningen med formeln I, kan det vara lämpligt att använda en karbonylskyddsgrupp, t.ex. en dialkylketalgrupp, såsom dimetyl- eller dietylketalgrupp, el- ler en alkylenketalgrupp, såsom etylen- eller n-propy1enketal- grupp. Avlägsnandet av en sådan grupp kan utföras på känt sätt.
Föreningar med formeln IV kan t.ex. erhållas via följande reaktionsschema: 10 5 452 766 R6 = brom eller speciellt klor.
Eventuellt närvarande karbonylskyddsgrupp kan avlägsnas på känt sätt, antingen före kondensationen med en förening med formeln V eller VI eller efter densamma.
Föreningar med formeln VII kan erhållas genom omsättning av en förening med formeln IV med en förening med formeln V. Om- sättningen utföres lämpligen i närvaro av ett syrabindande medel, såsom trietylamin eller pyridin. Lämpliga temperaturer kan vara från 0 till 600, företrädesvis från 20 till 400. Reaktionen kan utföras i frånvaro eller närvaro av ett inert organiskt lösnings- medel. Lämpliga lösningsmedel inkluderar toluen, n-propanol, di- oxan eller N-metylpyrrolidon. De resulterande föreningarna med 10 15 20 25 30 35 452 766 formel VII kan cykliseras in situ till föreningar med formel Ia genom lämplig reglering av reaktionstemperaturen.
Reaktionen kan följas på konventionellt sätt, t.ex. med tunnskiktskromatografi, för bestämning av när tillfredsställande utbyten av en förening med formeln VII eller Ia har erhållits.
I den man framställningen av utgangsmaterial inte är speci- ellt beskriven, är dessa föreningar kända eller också kan de fram- ställas på sätt som är analoga med de för kända föreningar eller med de häri beskrivna processerna.
Föreningarna med formel I kan omvandlas till syraadditionssalter därav på konventionellt sätt och vice versa.
Lämpliga syror innefattar t.ex. saltsyra, bromvätesyra, bärnstens- syra, maleinsyra eller fumarsyra.
I följande exempel är samtliga temperaturer angivna i gra- der Celsius och de är okorrigerade.
I tabellerna användes följande förkortningar: 2) bis-maleat 3) hydroklorid 4) dihydroklorid S) sönderdelning 1-(4-fiuorfenyi)-4-FÅ-(in-imida20[4,s-b]pyr1ain-s-y1)- -l-piperazinyl]-l-butanon b J [Förening Ia] 9 g l-(4-fluorfenyl)-4-L4-(2,3-diamíno-pyridin-6~yl)-1- -piperazinyi]-1-butanon och 60 ml (98%) myrsyra kokas i 5 timmar.
Blandningen utspädes med 80 ml vatten och göres alkalisk vid rums- Exempel 1: temperatur med koncentrerad natriumhydroxidlösning. Fällningen frånfiltreras, tvättas med vatten, torkas och löses i varmt etyl- acetat. Den varma lösningen behandlas med aktivt kol och filtreras.
Den i rubriken angivna föreningen faller ut vid kylning; smp. 166- 167°.
Rening kan utföras medelst kromatografi på silikagel med aceton som elueringsmedel.
Utgångsmaterialet kan erhållas på följande sätt: 6 g 2-amino-6-klor-3-nitropyridin, 12,6 g l-(4-fluorfenyl)- -4-(1-piperazinyl]-l-butanon-dihydroklorid och 20 g kaliumkarbonat 10 15 20 25 30 35 7 452 766 i 120 ml n-propanol omröres under àterflöde i 2! timme. Bland- ningen behandlas sedan med 400 ml vatten, omröres i ytterligare 10 minuter och kyles i ett isbad. Den resulterande fällningen avfiltreras, tvättas med vatten, löses i metylenklorid, torkas över natriumsulfat och indunstas. Den resulterande föreningen l-(4-fluorfenyl)-4-[4-(2-amino-3-nítro-pyridin-6-yl)-l-piperazi- nyl]-l-butanon, smp. 128-l30°, löses utan ytterligare rening i 400 ml metanol. 3 g palladium på träkol (52) sättes till lös- ningen och blandningen hydrogeneras under normala betingelser.
Katalysatorn avfiltreras och lösningsmedlet destilleras av till bildning av 1-(4-fluorfenyl)-4-E4-(2,3-diaminopyridin~6-yl)-l- -piperazinyl]-l-butanon, som användes utan ytterligare rening.
Exempel 2; 1-(4-fiuorfenyi)-4-F4-(IH-imidazø[4;s-p1pyridin-s- -yl)-l-piperazinyl]:l-butanon E [Förening Ia] i 7,5 g l-(4-fluorfenyl)-4-[4-(2,3-diamino-pyridin~6-yl)-1- -piperazinyl]-l-butanon-etylenketal och 50 ml (99%) myrsyra åter- flödeskokas i 5 timmar. Myrsyran avdestilleras därefter. Återsto- den utspädes med tvåfaldig mängd vatten och göres alkalisk med koncentrerad natriumhydroxidlösning. Den resulterande fällníngen avfiltreras, tvättas.med vatten och upptages med 80 ml varm ace- ton. Lösningen filtreras och kyles. Fällningen avfiltreras och omkrístalliseras ur etylacetat under användning av aktivt träkol till bildning av den i rubriken angivna föreningen, smp. 167-l68°.
Utgangsmaterialet kan erhållas på följande sätt: a) l:S4:illæïšêílïllzfkflš:.(2:ê1l\iL19:§:I3i§I9:P2IiêiIl:§:Yl2:l: :Piaszeziarllzl:ëuteu9a:s22l§akstêl 5,6 g 2-amíno-6-klor-3-nitropyridin, 10 g l-(3-E2-(4-fluor- fenyl)-l,3-díoxolan-2-yl]-propyl)piperazin, S g kaliumkarbonat och 100 ml n-propanol återflödeskokas i Zå timme. Efter kylning avfiltreras fällningen. Filtratet koncentreras till ca 10 ml och spädes med samma volym díispropyleter. Det resulterande kristal- lisatet blandas med ovannämnda fällníng och fördelas mellan vat- ten och metylenklorid. Den organiska fasen filtreras och indunstas till bildning av den i rubriken angivna föreningen, smp. 117-1180. bl 1:ii:íle9zâsazll:&:Lé:Lâi§š§ie@ia9:a2ziêin:§:zll:l:ni2§zeainrl]: ZÉEÉÉEQEIÉÉXÉÉEÉÉÉÉÉ 12 g av föreningen enligt Exempel a) löses under uppvärmning i 1200 ml metanol. Efter tillsats av l g palladium på träkol (S%) 452 766 8 hydrogeneras blandningen under normala betingelser. Katalysatorn avfiltreras och lösningen indunstas till bildning av den i rubri- ken angivna föreningen, vilken kan användas utan ytterligare re- ning. Smp. 118-ll9° (omkrístalliserad ur etylacetat/diisopropy1- eter).
Bxemgel 3: På analogt sätt med det sätt som beskrivits i Exempel 1 framställes följande föreningar med formeln Ia via motsvarande föreningar med formel VII: »qšpwoziär-Ivs-'H-H-Vvfirhfbcnndmg »-| rf ÉN“<> 2222222 222EEEEEEEEE EE ESEEEEEEEEI> _31 .ÄH ll_ X CH3 H o cflz CH3 H 3 CO H CH3 3 CO CH3 CH3 3 CO CH(CH3)2 H 3 CO CHZCÖHS H 3 CO CH3 H 1 CH2 H H 3 O H CZHS 3 CO H n-CSH7 3 CO H CH(CH3)2 3 CO CH3 n-CSH7 3 CO CH3 CH(CH3)2 3 CO H CHZCÖHS 3 CO H CH3 3 O H C(CH3)3 3 CO CZHS H 3 CO CH3 CZHS 3 CO H H 3 CO H CH3 3 CO H H 3 O H CZH5 3 CO H GKCH) 3 CO CH3 CH3 3 CO CH3 H 3 CO CH(CH3)2 H 3 CO H cH2c6H5 3 co H CH 3 O EEE; 114-115 118-119 176-178 152-154 97-98 110-112 124-126 150-153 152-153 >z2ß4)53 240-zso3)5) 131-133 128-129 186-190 85-87 134-135 184-185 180-183 182-183,5 163-164,s2)5) 201-205 195-197 188-190 177,5-178,5 225-240455) .A 10 15 20 9 452 766 Exempel 4: 4-E4-(4,5-diacetylamino-2epyridinyl)-1-piperaziny11- l-(4-fluorfenyl)-1-butanon G [Förening v11] 8,3 g 1-(4-f1nnrfeny1)-4-[4-(4,s-ainninn-pyr1a1n-2-y1)-1- -piperazinyl]-1-butanon omröres i 20 timmar med 4,5 ml acetylklo- rid, 9 ml trietylamin och 150 ml toluen vid rumstemperatur. Fäll- ningen avfiltreras och löses í ZN HCI. Lösningen behandlas med aktivt träkol, filtreras och göres alkaliskt med vattenbaserad NH3. Den resulterande fällningen tvättas med en liten volym eter och etanol och omkristalliseras ur etanol till bildning av den i rubriken angivna föreningen, smp. 206-2090 (torkad i högt vacuum över 120°).
Utgångsmaterialet kan framställas såsom beskrivits i Exem- pel 1 utgående från 4-amino-2-klor-S-nitro-pyrídín via 1-(4-f1uor- fenyl)-4-[4{4-amíno-5-nitro-pyridín-2-yl)-1-piperazinyl]-l-buta- nnn (111 bindning av 1-(4-f1nnrfeny1)-4-[_4-ms-ainninn-pyriain- -2-yl)-1-piperazínyl]-1-butanon, smp. 166-l69° (ur etylacetat).
ExemQe1'5: Pâ samma sätt som beskrivits i Exempel 4 framställes föl- jande föreningar med formel VII.
Exqggl _f¿ _§_ R1 R, _n_ X R, §m¿ n (H N C133 H" o CHZ 1? b CH N (H3 H 3 C0 4-F C ÄCH N H CH3 3 CD 4-F 124-127 d (H N (H3 m3 3 Co 4-F 179 e CH N (1«l(CH3) 2 H 3 Co 4-F f CH N CHZCÖHS H 3 00 4-F g CH N (H3 H 1 CHZ H h CH N H H 3 O 4-F i CH N H CZHS 3 Co 4-F 112-114 j (H N H n-C3H7 3 oo 4-F k CH N H (J~I((IH3)2 3 00 4-F 133-136 1 CH N CH3 n-C3H7 3 00 4-1= m CH N (H3 (J~x(C.H3)Z 3 00 4-F n CH N H (HZCÖHS 3 CO 4-F o CH N H (H3 3 o 4-1= p CH N H c(m3)3 3 oo 4-P forts. 10 15 20 452 766 10 šëëmël _^_. _13. ll i; _11. X _R4_____ EP; q m N cZHS H s oo 4-F r N m H H s oo 4-1= 1ss-1s7 s N m H m3 s o 4-F 17s-17s,s z N m H H s o 4-F v N m H cZHS s oo 4-F 183-185 v N m H mtmslz s oo 4-1= w N m m3 m3 s oo 4-F 192-193 x N m m3 H 3 oo 4-F y N m m(m3)2 H z oo 4-1= z N m H mzcóHs s oo 4-F Exempel 6: 1-(4-f1uorfeny1)-4-[}-(2-metyl-lH-ímidazoïd,S-elpyridin-6-yI1- -1-piperazinyl)-l-butanon (Förening Ia från förening med formel VII) S g 4-[§-(4,5-diacetylamino-2-pyridinyl)-1-píperazinyl]-1- -(4-fluorfenyl)-1-butanon och 25 g polyfosforsyra omröres och upp- värmes i en timme vid l40°. Reaktionsblandníngen kyles därefter till rumstemperatur, behandlas med 200 ml vatten, göres alkalisk med vattenbaserad NaOH-lösning och extraheras med metylenklorid.
Extraktet torkas och indunstas. Aterstoden omkristalliseras ur di- klormetan/díisopropyleter till bildning av den i rubriken angivna föreningen, smp. 180-1830. Smp. för bis-maleatet 172-173,50.
Exempel 7: §:f4-(2,3-dimetyl-pyridof2,3-b]pyrazin-6-yl)-1- -piperazínyl1-l-(4-fluorfenyllil-butanon (Förening Ib) 9 g 4-to-(2,3-diamino-pyridin-6-yl)-1-piperazinyl]-l-(4- -fluorfenyl)-1-butanon och 2,6 g butan-2,3-dion i 250 ml metanol omröres under återflöde i 1 timme. Lösningsmedlet avdrives. Åter- stoden löses i varmt etylacetat och behandlas med aktivt träkol, filtreras och kyles till bildning av den i rubriken angivna för- eningen, smp. 155-1560.
Exemgel 8: På samma sätt som beskrivits i Exempel 7 framställes föl- jande föreningar med formel Ib. 10 15 20 25 30 11 452 766 EïLHPLIJ; .i _E1L__.__BZ_'_____IA__X___B4__ .Sim-_ a m N a H s oo 4-9 130-131 b m N 02115 432115 s oo 4-9 99-100 e N m m3 m3 s oo 4-9 138-139 a N m H a s co 4-9 124-126 e N m C295 czns s oo 4-9 . 119-121 f N m -fmza4- s oo 4-9 139-140 g N m n n z o 4-9 9s-1oo Föreningarna med formlerna I och VII uppvisar farmakologisk aktivitet och är därför lämpade för användning som farmaceutika, t.ex. för terapi. Speciellt gäller att föreningarna uppvisar neuroleptisk aktivitet, såsom framgår av standardtest, t.ex. ge- nom att de inhiberar rörelseförmågan hos möss. Vid detta test er- höll grupper om 3 möss av hankön (18-24 g, OF-1, Sandoz Basel) 3,2, 10, 32, 100 och 320 mg p.o. av testföreningen. En timme efter administrering av föreningen observerades mössen var för sig och deras rörelseförmåga jämfördes med den för kontroll- eller jämförelsedjur.
Föreningarna med formlerna I och VII bindes vidare på SH-Spiperonbindningssäten i hjärnan [modifierad metod enligt J. Leysen et al., Biochem. Pharmac. ål, 307 (l978Ä]. Detta test utfördes på följande sätt: striatalvävnad från färsk kalvhjärna homogeníserades i 25-faldig volym av Trís-buffert (ph 7,4, 50 mM, l20nM natriumklorid) och centrifugerades. Ifrågavarande pellets suspenderades i 22-faldig volym av Tris-buffert, inkuberades i 15 minuter vid 37°C och centrifugerades. Nämnda pellets suspende- rades i 300-faldig volym av Tris-buffert. Sammansättningen för analysblandningarna var följande: 4SnM Tris-buffert pH 7,7, 108 mM natriumkloríd, membraner motsvarande 6 mg ursprunglig väv- nadsvikt, 0,1 nM SH-Spiperon, S x 10-7 M Cinanserin för att eli- minera bidraget från 5-HT2-receptorer och 1 uM omärkt Spiperon för bestämning av icke-specifik bindning. För bestämning av in- hiberingen av den specifika bindningen av 3H-Spiperon tillsattes testföreningarna för att ge 5 till 9 olika koncentrationer mellan 1 nM och 10 pM, vardera i form av dubbelprover. Efter inkubation i 40 minuter vid rumstemperatur filtrerades analysblandningarna snabbt genom Whatman GF/B-filter, varpå ifrågavarande filter tvät- tades två gånger med 5 ml iskyld Tris-buffert och scintillations- 10 15 20 25 30 35 452 766 12 räknades.
Föreningar enligt uppfinningen jämfördes därvid med och befanns vara överlägsna det kända neuroleptiska medlet Clozapíne, varvid erhållna resultat redovisas i tabellen sist i beskriv- ningen.
Föreningarna är därför lämpade för användning som neuro- leptiska medel. För denna användning är en lämplig daglig dos från ca 25 mg till ca 600 mg av föreningarna, lämpligen admini- strerade i uppdelade doser 2 till 4 gånger per dag i enhetsdose- ringsform innehållande från ca 6 mg till ca 300 mg eller i en form med fördröjd frigöring.
Vidare besitter föreningarna med formlerna I och VII anti- -hypertensiv aktivitet, såsom framgår av standardtest, t.ex. av SH-Prazosin-bindningsanalysen för a1-receptorer Emodifierad metod enligt Greengrass P., et al., Eur. J. Pharmac. âå, 323-326 (l97§fl. Detta test utfördes på följande sätt: Färsk järnbarkvävnad från kalv homogeniseras i 20-faldig volym av Tris-HCl-buffert (S0 mM, ph 7,7) under användning av en Polytron PT 20 och centrifugeras vid 30 000 xg i 25 minuter. Er- hållna pellets átersuspenderas i 13-faldig volym av samma buffert, inkuberas i 15 minuter vid 37°C och centrifugeras på nytt vid 50 000 xg i ll minuter. I denna centrifugering erhållna pellets fryses vid -20°C och suspenderas på nytt i 60-faldig volym av samma buffert som ovan före användning för bindningsexperimentet.
Sammansättningen för analysblandningarna (totalvolym = 2 ml) är följande: 50 mM Tris - HCl pH 7,7, membraner motsvarande 30 mg ursprunglig vävnadsvikt och 0,3 nM SH-Prazosin. Analysreagensen för definiering av icke-specifik bindning innehåller dessutom fentolamin vid en koncentration av 10 UM. För bestämning av effek- ten hos läkemedlen då det gäller att inhibera specifik 3H-Prazosin- 4ndning (skillnad mellan total och icke-specifik bindning) till- sättes testföreningarna för att ge 5 till 9 olika koncentratíoner mellan l nM och 10 pM, vardera i form av dubbelprover. Efter in- kubation i 40 minuter vid rumstemperatur filtreras analysbland- ningarna snabbt genom Whatman GF/B-filter och tvättas två gånger med S ml iskyld Tris-buffert. Radioaktiviteten för ifrågavarande filter bestämmes med hjälp av scintillatíonsräkning.
Föreningarna är därför lämpade för användning som anti-hyper- tensiva medel. För denna användning är en lämplig daglig dos från 10 15 20 25 30 35 13 452 766 i ca 5 mg till ca 100 mg av föreningarna, lämpligen admínistrerade i uppdelade doser två till fyra gånger per dag i enhetsdoseríngs- form innehållande från ca 1 mg till ca S0 mg eller i form av pre- parat med fördröjd frigöring.
Vidare uppvisar förenhnærna med formlerna I och VII bra- dykardiak-aktivitet, såsom framgår av standardtest. Exempelvis observeras i marsvinsatria in vitro [metod enligt R.P. Hof och G. Scholtysik, J. of Cardiovascular Pharmacology S, 176-183 0983)] rande atria vid en badkoncentration av från ca l uM till ca 100 uM. en minskning av hjärtverksamheten för spontant pulse- Föreningarna är därför lämpliga som bradykardiska medel. För denna användning är en lämplig daglig dos från ca l0 mg till 100 mg i av föreningarna, vilka lämpligen administreras i uppdelade doser I två till fyra gånger per dag i enhetsdoseringsform innehållande från ca 2 mg till ca 50 mg eller i form av preparat för fördröjd frigöring.
Föreningarna med formlerna I och VII kan administreras í form av farmaceutiskt acceptabelt syraadditionssalt. Sådana syra- additíonssalter uppvisar samma storleksordning vad beträffar akti- vitet som de fria basformerna. Enligt föreliggande uppfinning åstadkommes även en farmaceutisk komposition, vilken innefattar en förening med formeln I eller VII eller ett farmaceutiskt accepta- belt syraadditionssalt därav, tillsammans med en farmaceutisk bära- re eller ett farmaceutiskt utspädníngsmedel. Sådana kompositioner kan föreligga i form av exempelvis en lösning eller en tablett.
Den neuroleptiska aktiviteten är den föredragna användningen eller indikationen för föreningarna med formel I. Vid denna till- lämpning är de föredragna föreningarna föreningarna framställda enligt Exempel l och Si.
Den bradykardiska aktiviteten är den föredragna indika- í tionen eller tillämpningen för föreningarna med formel VII. Före- 2 dragen vid denna indikation är föreningen enligt Exempel 8g. 452 766 14 3H_ S . . . .
Exempel - p1peronb1ndn1ng ICSO (nM) Striatum (kalv) 1 306 3b 151 3c 266 3d 91 3e 44 3i 246 3r 441 3u 211 3v 264 32 233 6 539 205 8c - 121 Be 136 8f 108 C1ozapine 990

Claims (3)

1. 5 452 766 Förening med formeln I n» /__\ I ) X-(CH ) -N .2 n \_(¿ë m vari den ena av A och B är N och den andra är CH, Z är en ring som delar tva ringkolatomer med ringen innehållande A och B och som har formel II eller III \ ' N\1' n R: I N . “z II III vari R1 och R2 vardera och oberoende av varandra är väte, R1' och R2' betecknar väte eller (C1_4)alkyl, eller R1' och R2' tilleammane betecknar tetrametylen, m är 1, R¿ är väte eller halogen, och X är -CH2- och n är 0 eller 1, eller X är -CO- och n är 3. eller X är -0- och n är 3, eller ett farmaceutiakt acceptabelt eyraadditioneealt därav.
2. Förfarande för framställning av en förening med formeln I enligt definitionen i krav 1, kännetacknat av att man: a) frametåller en förening med formeln Ia \ o __ x-(cuQn-NHÅ-EB N z za 2)m R] vari A, B, R1, R2, R4, X, m och n har de i krav 1 angivna bety- “4 deleerna, genom omsättning av en förening med formeln IV 452 766 16 *4 'M2 . /_\ i xv Q-x-(cuyn-NHÅZ-ïlukß ä" 1 vari A, B, R1, R4, m och n har de i krav 1 angivna betydelaerna, och X' har samma betydelse som X, varigenom om aa önskas karbonyl- gruppen är skyddad, med en förening med formeln V Y / R2 ~ C__Z U vari R2 har den i krav 1 angivna betydelsen, och antingen i) Y och 2 tillsammans med den kolatom, till vilken de är bundna, är _21 = 0 och U är en bortgàende grupp, eller ii) Y, Z och U är bortgaende grupper, eller cyklieering av en förening med formeln VII 4 ,_\ Af' Q-ximHQn-fi zw-ßß vn \-( nzgm .ycoaz R: vari A, B, R1, R2, RQ, X', m och n har de i krav 1 angivna bety- deleerna, eller b) framställer en förening med formeln Ib, X'(CH2)n"'N\_(¿ï_J*B i ni u' 2)m Rg' vari A, B, R1', R2', R4, X, m och n har de i krav 1 angivna bety- delaerna, 17 452 genom omsättning av en förening med formeln IV, vari R1 är väte, med en förening med formel VI 0 vari R1' och R2' har ovan angivna betydelser, och därefter avlägsnande av eventuellt närvarande karbonylekydde- grupp, samt utvinner föreningen med formeln I i form av fri bas eller i form av eyraedditioneealt.
3. Farmaceutiek komposition, kännøtecknad av att den innefattar en förening med formeln I enligt krav 1 eller ett far- maceutiakt acceptabelt eyraadditionaaalt därav tillsammans med en farmaceutiek bärare eller ett farmaceutiekt utepädningemedel.
SE8302979A 1982-05-28 1983-05-26 Piperazinderivat, deras framstellning och farmaceutiska kompositioner innehallande dessa SE452766B (sv)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH331782 1982-05-28
CH337982 1982-06-02
CH448582 1982-07-22
CH448482 1982-07-22

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8302979D0 SE8302979D0 (sv) 1983-05-26
SE8302979L SE8302979L (sv) 1983-11-29
SE452766B true SE452766B (sv) 1987-12-14

Family

ID=27428609

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8302979A SE452766B (sv) 1982-05-28 1983-05-26 Piperazinderivat, deras framstellning och farmaceutiska kompositioner innehallande dessa

Country Status (18)

Country Link
US (2) US4565816A (sv)
AU (1) AU573524B2 (sv)
CA (1) CA1203801A (sv)
DE (1) DE3318671A1 (sv)
DK (1) DK237383A (sv)
ES (1) ES522786A0 (sv)
FI (1) FI73999C (sv)
FR (2) FR2527608B1 (sv)
GB (1) GB2120670B (sv)
HU (1) HU191844B (sv)
IE (1) IE55312B1 (sv)
IL (1) IL68793A (sv)
NL (1) NL8301844A (sv)
NZ (1) NZ204369A (sv)
PH (1) PH22871A (sv)
PT (1) PT76768B (sv)
SE (1) SE452766B (sv)
WO (1) WO1983004254A1 (sv)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4803203A (en) * 1986-11-05 1989-02-07 Warner-Lambert Company Phenyl and heterocyclic piperazinyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents
US5502187A (en) * 1992-04-03 1996-03-26 The Upjohn Company Pharmaceutically active bicyclic-heterocyclic amines
US6432957B1 (en) * 2001-06-29 2002-08-13 Kowa Co., Ltd. Piperazine derivative
GB0215293D0 (en) * 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
EP1706403B9 (en) * 2003-12-22 2012-07-25 K.U.Leuven Research & Development Imidazo[4,5-c]pyridine compounds and methods of antiviral treatment
SI1841765T1 (sl) * 2004-12-21 2009-08-31 Gilead Sciences Inc Imidazo(4,5-c)piridinska spojina in postopek za antivirusno zdravljenje
US7582636B2 (en) * 2005-05-26 2009-09-01 Wyeth Piperazinylimidazopyridine and piperazinyltriazolopyridine antagonists of Gonadotropin Releasing Hormone receptor
PL2038275T3 (pl) * 2006-07-07 2010-08-31 Gilead Sciences Inc Nowe pochodne pirydazyny i ich zastosowanie
UA99466C2 (en) 2007-07-06 2012-08-27 Гилиад Сайенсиз, Инк. Crystalline pyridazine compound
JP5960688B2 (ja) 2010-05-17 2016-08-02 インコゼン セラピューティクス プライベート リミテッド プロテインキナーゼ調節物質としての新規３，５−二置換−３ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン化合物
CN102952121A (zh) * 2012-07-27 2013-03-06 北京海步国际医药科技发展有限公司 一种哌嗪衍生物的一种改进的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL129219C (sv) * 1965-12-16
GB1165283A (en) * 1967-01-17 1969-09-24 Science Union & Cie New Purine Derivatives and processes for prepararing them
US4022779A (en) * 1974-07-25 1977-05-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino derivatives of pyrido(3,4-b)pyrazine carboxylic acids and esters
US4082845A (en) * 1977-04-25 1978-04-04 Merck & Co., Inc. 3-(1-Piperazinyl)-pyrido[2,3-b]pyrazines

Also Published As

Publication number Publication date
FI73999C (sv) 1987-12-10
FR2527608A1 (fr) 1983-12-02
GB2120670A (en) 1983-12-07
DK237383A (da) 1983-11-29
FR2536398B1 (fr) 1986-12-05
HU191844B (en) 1987-04-28
FR2536398A1 (fr) 1984-05-25
FR2527608B1 (fr) 1986-10-10
GB2120670B (en) 1985-11-27
IL68793A (en) 1987-03-31
FI73999B (fi) 1987-08-31
ES8502988A1 (es) 1985-02-01
AU1501283A (en) 1983-12-01
IE831263L (en) 1983-11-28
PT76768B (fr) 1986-01-28
FI831790L (fi) 1983-11-29
DK237383D0 (da) 1983-05-26
ES522786A0 (es) 1985-02-01
PT76768A (fr) 1983-06-01
SE8302979D0 (sv) 1983-05-26
US4565816A (en) 1986-01-21
WO1983004254A1 (en) 1983-12-08
DE3318671A1 (de) 1983-12-01
US4652565A (en) 1987-03-24
PH22871A (en) 1989-01-19
GB8314456D0 (en) 1983-06-29
NZ204369A (en) 1986-09-10
NL8301844A (nl) 1983-12-16
CA1203801A (en) 1986-04-29
IE55312B1 (en) 1990-08-01
AU573524B2 (en) 1988-06-16
IL68793A0 (en) 1983-09-30
SE8302979L (sv) 1983-11-29
FI831790A0 (fi) 1983-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4086663B2 (ja) 新規なスピロ三環式誘導体及びホスホジエステラーゼ７阻害剤としてのそれらの使用
KR100802367B1 (ko) 4-아미노-5-시아노-2-아닐리노-피리미딘 유도체 및 세포주기 키나제 억제제로서의 이의 용도
US5246935A (en) Piperazinyl derivatives and methods of treating central nervous system ailments relating to the 5-ht2 receptor system
JP2000505072A (ja) 置換アザ―及びジアザシクロヘプタン―及び―シクロオクタン化合物及びその使用
HU190997B (en) Process for preparing benzisothiazolyl-and benzisoxazolyl-piperazine derivatives
MX2008001020A (es) Un monohidrato de pirrolo[1-2-b]pirazol piridin quinolin substituido como inhibidor de factor de crecimiento de transformacion-beta (tgf-beta).
MX2011000026A (es) Inhibidores de proteina cinasas.
RU2198888C2 (ru) 3-замещенные производные 3,4,5,6,7,8-гексагидропиридо[4&#39;,3&#39;:4,5]-тиено[2,3-d]пиримидина
EP0555478A1 (en) Pyrimidine derivative and medicine
SE452766B (sv) Piperazinderivat, deras framstellning och farmaceutiska kompositioner innehallande dessa
AU616656B2 (en) Psychotropic bicyclic imides
EP0150469A1 (en) Thieno(2,3-d)pyrimidine derivatives and salts thereof
JP5062938B2 (ja) セロトニン受容体及びドーパミン受容体にアフィニティーを有する新規ｎ，ｎ’−二置換ベンゾイミダゾロン誘導体
CA1209994A (en) 2-piperazinyl-quinazoline derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
US5252576A (en) 1-amino-5-halogenouracils, process for their preparation, and central nervous system depressants containing same as active ingredient
KR20010101440A (ko) 대뇌 허혈의 예방 및 치료를 위한 2-치환된1,2-벤즈이소티아졸 유도체 및 3-치환된테트라히드로피리도피리미디논 유도체의 용도
SE442511B (sv) 2,6-bis-(aminoacylamino)-benso-/1,2-d:5,4-d&#39;/-bistiazoler och 2-amino-6-(aminoacylamino)-benso-/1,2-d:5,4-d&#39;/-bistiazoler samt forfarande for deras framstellning
DK158515B (da) 2-piperazinyl- eller -homopiperazinyl-quinazolinderivater samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse
SE466150B (sv) Pilokarpinderivat, foerfarande foer framstaellning av detta och en farmaceutisk komposition
GB2048256A (en) Aminoisoquinoline derivatives and a process for the preparation thereof
SK282424B6 (sk) &#34;S&#34; a &#34;T&#34; kryštalické formy 1-[5-metánsulfónamidoindolyl-2- karbonyl]-4-[3-(1-metyl-etylamino)-2-pyridinyl] piperazínu
CZ20001436A3 (cs) Disubstituované deriváty 1,2-benzisotiazolu a jejich použití
MXPA99001574A (en) Fused indolecarboxamides:dopamine receptor subtype specific ligands

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8302979-3

Effective date: 19910123

Format of ref document f/p: F