SK282424B6 - "S" a "T" kryštalické formy 1-[5-metánsulfónamidoindolyl-2- karbonyl]-4-[3-(1-metyl-etylamino)-2-pyridinyl] piperazínu - Google Patents
"S" a "T" kryštalické formy 1-[5-metánsulfónamidoindolyl-2- karbonyl]-4-[3-(1-metyl-etylamino)-2-pyridinyl] piperazínu Download PDFInfo
- Publication number
- SK282424B6 SK282424B6 SK1229-96A SK122996A SK282424B6 SK 282424 B6 SK282424 B6 SK 282424B6 SK 122996 A SK122996 A SK 122996A SK 282424 B6 SK282424 B6 SK 282424B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- pyridinyl
- carbonyl
- methanesulfonamidoindolyl
- methylethylamino
- piperazine
- Prior art date
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title abstract description 48
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 13
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 abstract 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004889 1-methylethylamino group Chemical group CC(C)N* 0.000 description 2
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 206010020144 Histoplasmosis disseminated Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- ZKJKXGCLZUMGNT-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;piperazine Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CNCCN1 ZKJKXGCLZUMGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- -1 p-hydroxyphenyl Chemical group 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N ranitidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].[O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N 0.000 description 1
- 229960001520 ranitidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Abstract
Dva nové tvary kryštálov známej zlúčeniny, 1-[5-metán- sulfónamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(1-metyletylamino)-2- pyridinyl]-piperazín mono-metánsulfonátu, ktoré sú identifikované pomocou spektra získaného röntgenovou práškovou difrakčnou metódou, známych ako kryštalické tvary "S" a "T".ŕ
Description
Vynález sa týka S, resp. T kryštalických foriem (tvarov kryštálu) známej zlúčeniny, monometánsulfonátu l-[5-metánsulfónamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-metyletyl-amino)-2-pyridinyl]piperazínu, ktorá je farmaceutický použiteľná na liečenie HIV pozitívnych jedincov.
Doterajší stav techniky
Odborníkom z tejto oblasti je známe, že tuhé látky vrátane farmaceutík, majú často viac ako jeden tvar kryštálu a to je známe ako polymorfla. V bežných odkazoch o vlastnostiach tuhého stavu farmaceutík sú citované mnohé príklady, ako napr. Bym, S.R., Solid-State Chemistry of Drugs, New York, Academic Press (1982); KuhnertBrandstatter, M., Thermomicroscopy In The Analysis of Pharmaceuticals, New York, Pergamon Press (1971) a J. Pharm. Sci., 58, 911 (1969). Bym tvrdí, že polymorfy vo všeobecnosti majú rôzne fyzikálne charakteristiky vrátane rozpustnosti a fyzikálnej a chemickej stability. Je dôležité poznamenať, že neexistuje spoľahlivý spôsob, ako predvídať pozorovateľné štruktúiy kryštálu podávaného liečiva alebo ako predvídať existenciu polymorfie so želanými fyzikálnymi vlastnosťami.
US patent 3,565,924 opisuje a nárokuje 25-hydroxykokalciferol (25-HCC), čo je tuhá látka. Dokonca so zreteľom na tento predchádzajúci stav techniky US patentový úrad priznal ochranu US patentu 3,833,622 na nový tvar kryštálu hemihydrátu 25-HCC.
US patent 4,521,431 zverejňuje tvary 1 a 2 hydrochloridu ranitidínu.
US patent 4,504,657 nárokuje „kryštalický“ monohydrát kyseliny 7-[D-a-(p-hydroxyfenyl)acetamido]-3-metyl-3 -cefem-4-karboxylovej.
Medzinárodná publikácia č. WO 91/09849 (Príklad 105) opisuje l-[5-metán-sulfónamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-metyletylamino)-2-pyridinyl]piperazín.
Journal ofMedical Chemistry, 36, 1505 (1993) aAntimicrobial Agents & Chemotherapy, 1127-31 (máj 1993) uverejňujú monometánsulfonátovú soľ 1-[5-metánsulfónamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-metyletylamino)-2-pyridinyljpiperazínu v inom tvare kryštálu, než ako sa tu nárokuje.
Podstata vynálezu
Predloženým vynálezom je monometánsulfonát l-[5-metánsulfónamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-metyletylamino)-2-pyridinyl]-piperazínu, známy ako „S“ forma, so svojím spektrom získaným rôntgenovou práškovou difrakciou, uvedeným v nárokoch.
Podstatou vynálezu je tiež monometánsulfonát l-[5-metánsulfónamidoindolyl-2-karbonyl] -4-[3-( 1 -metyletylamino)-2-pyridinyl]-piperazinu, známy ako „T“ forma, so svojím spektrom získaným rôntgenovou práškovou difrakciou, uvedeným v nárokoch.
Príklady uskutočnenia vynálezu
-[5-Metánsulfónamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-( 1 -metyletylamino)-2-pyridinyl]-piperazín je známy, pozri medzinárodná zverejnená prihláška č. WO 91/09849 (Prí klad 105). Monometánsulfonát l-[5-metánsulfónamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-metyl-etylamino)-2-pyridinyl]-piperazínu je tiež známy, pozri Journal of Medical Chemistry, 36, 1505 (1993) a Antimicrobial Agents & Chemotherapy, 1127-31 (máj 1993).
„S“ forma kryštálu (tiež známa ako tvar VIII) monometánsulfonátu l-[5-metán-sulfónamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-metyl-etylamino)-2-pyridinyl]-piperazínu sa pripraví najskôr rozpustením inej ako „S“ formy monometánsulfonátu l-[5-metán-sulfónamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-metyl-etylamino)-2-pyridinyl]-piperazínu v rozpúšťačom rozpúšťadle, vybranom zo skupiny zahrnujúcej metanol, etanol, acetonitril, dimetylsulfoxid a dimetylformamid alebo ich zmes. Je výhodné, ak je rozpúšťacím rozpúšťadlom metanol. Ak sa začína s voľným amínom, môže sa použiť dichlórmetán ako spolurozpúšťacie rozpúšťadlo výhodne s metanolom, ale samotný citeľne nerozpúšťa východiskový materiál. Do roztoku soli v rozpúšťačom rozpúšťadle sa pridá dostatočné množstvo kryštalizačného rozpúšťadla alebo ich zmesi, vybraných zo skupiny zahrnujúcej acetón, acetonitril, izopropanol, n-propanol, metylt-butyléter, toluén, etylacetát, n-propylacetát, i-propylacetát, tetrahydrofurán, toluén alebo ktorýkoľvek izomér xylénu, hexán alebo heptán; je výhodné, ak je kryštalizačným roztokom acetón. Zistilo sa, že je výhodné, ak sa pridá veľmi malé množstvo požadovaného tvaru kryštálu, pretože to urýchli kryštalizáciu želaného „S“ tvaru. Potom ako monometánsulfonát 1 -[5-metánsulfónamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l -metyletylamino)-2-pyridinyl]-piperazínu vykryštalizuje, sa odfiltruje a vysuší spôsobom, známym odborníkom z odboru.
Ak sa požaduje „S“ forma (tvar) kryštálu l-[5-metánsulfónamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-metyletylamino)-2-pyridinyl]-piperazín monometánsulfonátu, je výhodné tento monometánsulfonát 1 -[5-metánsulfónamidoindolyl-2-karbonyl]-4- [3 -(1 -metyletylami-no)-2-pyridinyl] -piperazínu rozpustiť v metanole, aby sa získala koncentrácia približne 1 g zlúčeniny/5 ml metanolu. Táto zmes sa potom za refluxu atmosférický zahustí na približne jednomolovú koncentráciu. V krátkom čase počas refluxu, približne počas 5 až 10 minút, sa pridá acetón (približne 4 ml/g l-[5-metánsulfónamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-metyletylamino)-2-pyridinyl]-piperazín monometánsulfonátu). V tomto bode je žiaduce naočkovať kryštalizáciu malým množstvom „S“ tvaru kryštálu. Táto zmes sa mieša za refluxu, dokiaľ sa neukáže kryštalizácia. Zmes sa môže filtrovať horúca alebo vychladnutá.
Alternatívny postup spočíva v začatí s voľnou zásadou l-[5-metánsulfónamido-indolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-metyletylamino)-2-pyridmyl]-piperazínu a vytvorení metánsulfonátu v priebehu kryštalizácie, pozri príklady 2 a 8, čo je výhodný spôsob uskutočnenia vynálezu v širokom meradle. Pre malý rozsah (laboratórne alebo stolné podmienky) a málo početné vykonávania sú výhodné príklady 1, 4 a 6.
Ak je žiaduce začať s voľnou zásadou a acetonitrilom ako s rozpúšťacím rozpúšťadlom, pri teplote nižšej ako 40 °C sa vytvorí solvatovaný tvar kryštálu. Počas sušenia sa acetonitril odstráni od tuhého produktu a výsledkom je desolvatovaný tvar kryštálu. Keď sa začína s voľnou zásadou a metanolom ako rozpúšťacím rozpúšťadlom a použije sa izopropanol ako kryštalizačné rozpúšťadlo, neobjaví sa žiadny nežiaduci tvar kryštálu, aký sa objaví pri acetonitrile a pri nízkej teplote, ale kryštály sa môžu zhlukovať, čo spôsobuje problémy pri sušení. Keď sa použije ako kryštalizačné rozpúšťadlo acetón, k problémom so zhlukovaním nedochádza.
SK 282424 Β6 „T‘ kryštalická forma (známa ako tvar kryštálu XI) 1-[5-metánsulfónamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-( 1 -metylctylamino)-2-pyridinyl]-piperazín monometánsulfonátu sa pripraví najskôr rekiyštalizáciou iného ako „T“ tvaru l-[5-metánsulfónamidoindolyl-2-karbo-nyl]-4-[3-( 1 -metyletylamino)-2-pyridinyl]-piperazín monometánsulfonátu z rozpúšťacicho rozpúšťadla (identifikované hore). Použitie kryštalizačného rozpúšťadla (identifikované hore) je voliteľné. „T* tvar l-[5-metánsulfónamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(1 -metyletylamino)-2-pyridinyl]-piperazín monometánsulfonátu sa môže pripraviť buď z voľnej zásady alebo z iného tvaru kryštálu metánsulfonátu, ako je opísané pri „S“ tvare kryštálu. Na to, aby sa získal „T“ tvar kryštálu, je výhodné, aby bola koncentrácia približne 1 g zlúčeniny/ml rozpúšťacieho rozpúšťadla, najmä vtedy, ak je rozpúšťacím rozpúšťadlom metanol. Ak vzniká „T“ tvar kryštálu, je výhodné očkovať reakčnú zmes už skôr získaným „T“ kryštálom.
Obidve kryštalické formy (tvary kryštálu) „S“ aj „T“ 1-[5-metánsulfónamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-( 1 -metyletylamino)-2-pyridinyl]-piperazín monometánsulfonátu, sa použijú rovnakým spôsobom, ako bolo opísané pri l-[5-metánsulfónamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-metyletylamino)-2-pyridinyl]-piperazíne v medzinárodnej zverejnenej prihláške č. WO 91/09849. Presnejšie, „S“ a „T“ tvary l-[5-metánsulfônamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-metyIetylamino)-2-pyridinyl]-piperazín monometánsulfonátu sú použiteľné v liečbe ochorenia AIDS.
Termín ľudský retrovírus (HRV) označuje vírus ľudskej imunitnej nedostatočnosti typu I, alebo jeho kmene, zrejmé pre odborníkov v danej oblasti, ktoré patria do rovnakých rodín vírusov a ktoré u ľudí vyvolávajú podobné fyziologické účinky ako rôzne ľudské (humánne) retrovírusy.
Pacienti, ktorí majú byť liečení, budú zahrnovať jedincov:
(1) infikovaných jedným alebo viacerými druhmi ľudských retrovírusov, určených na základe prítomnosti buď merateľnej vírusovej protilátky alebo antigénu v sére a (2) majúcich buď symptomatickú infekciu, určujúcu AIDS, ako je napríklad (a) diseminovaná histoplazmóza, (b) izopsoriáza, (c) bronchiálna a pľúcna kandidóza, zahrnujúca pneumocystickú pneomóniu, (d) non-Hodgkinov lymfóm alebo (e) Kaposiho sarkóm, a majú menej ako šesťdesiat rokov; alebo majú v periférnej krvi absolútny počet CD4 lymfocytov menší ako 200/m3.
„S“ a „T* tvary kryštálu l-[5-metánsulfónamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-metyletylamino)-2-pyridinyl]-piperazín monometánsulfonátu sa môžu podávať orálne. Vhodné formy dávkovania zahrnujú tablety, kapsuly, suspenzie, roztoky a elixíry. Účinné množstvo je približne 0,1 až 500 mg/kg/deň. Typická jednotková dávka pre človeka, vážiaceho 70 kg, by bola približne 10 mg až 2000 mg, výhodne približne 100 mg až 1000 mg, podávaná jeden až šesťkrát denne.
Presné dávkovanie a frekvencia podávania závisia od toho, či sa užije „S“ alebo „T“ tvar l-[5-metánsulfónamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3 -(1 -metyletylamino)-2-pyridinylj-piperazín monometánsulfonátu, od konkrétneho liečeného stavu, od vážnosti liečeného stavu, veku, hmotnosti, od všeobecného fyzického stavu konkrétneho pacienta, od ďalšieho lieku, ktorý môže tento jedinec užívať so súhlasom odborníka z danej oblasti a môže byť presnejšie stano vená pomocou merania jeho hladiny v krvi alebo koncentrácie l-[5-metánsulfónamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-metyletylami-no)-2-pyridinyl]-piperazín monometánsulfonátu v krvi pacienta a/alebo klinickou odpoveďou pacienta, ktorý je ošetrovaný v špeciálnych podmienkach.
Pacienti, ktorí sú HIV pozitívni, ale sú bez príznakov, by obvykle mali byť liečení nižšími orálnymi dávkami (približne od 0,2 do približne 100 mg/kg/deň). ARC (AIDS-related complex) a AIDS pacienti by obvykle mali byť liečení vyššími orálnymi dávkami (približne od 1 do 500 mg/kg/deň).
„S“ a „T“ tvary l-[5-metánsulfónarnidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l -metyletylamino)-2-pyridinyl]-piperazin monometánsulfonátu podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť v kombinácii s ďalšími antivírusovými činidlami, ako je napríklad AZT.
Presná dávka a frekvencia podávania závisí od osobitných podmienok liečeného stavu, od vážnosti liečeného stavu, veku, hmotnosti, od všeobecného fyzického stavu konkrétneho pacienta, od ďalšieho lieku, ktorý môže tento jedinec užívať so súhlasom odborníka z danej oblasti a môže byť presnejšie stanovená pomocou merania jeho hladiny v krvi alebo koncentrácie CD4 v krvi pacienta a/alebo klinickou odpoveďou pacienta.
DEFINÍCIE
Uvedené definície a vysvetlenia sa týkajú termínov, ktoré sú používané v celom tomto dokumente, a to tak v opise, ako aj v nárokoch.
Všetky teploty sú v stupňoch Celzia.
Pokiaľ sú použité dvojice rozpúšťadiel, pomery použitých rozpúšťadiel sú objem/objem.
Pokiaľ sa používa rozpustnosť tuhej látky v rozpúšťadle, pomer tuhej látky k rozpúšťadlu je hmotnosť/objem.
PRÍKLADY
Počíta sa s tým, že odborník z danej oblasti je schopný, s využitím predchádzajúceho opisu, uskutočniť tento vynález v celom jeho rozsahu. Nasledujúce podrobné príklady uvádzajú, ako pripraviť rôzne zlúčeniny, eventuálne demonštrujú rôzne spôsoby vynálezu a sú zostavené len kvôli názornosti a bez akýchkoľvek obmedzujúcich účinkov opísaného postupu. Odborníkom z danej oblasti sú ihneď zrejmé vhodné zmeny postupov, nielen čo sa týka reaktantov, ale tiež čo sa týka reakčných podmienok a techniky.
Príklad 1 „S“ tvar kryštálu l-[5-metánsulfónamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-metyletylamino)-2-pyridinyl]-piperazín monometánsulfonátu z iného „A“ tvaru kryštálu
-[5-Metánsulfónamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-( 1 -metyletylamino)-2-pyridinyl]-piperazín monometánsulfonát (tvar XI kryštálu, 25 g) sa za refluxu rozpustí v metanole (125 ml). Zmes sa atmosférický zahustí na objem 40 - 45 ml. Zatiaľ čo sa reflux udržuje, pridáva sa zohriaty acetón (100 ml) minimálne počas 5 minút. Zmes sa udržuje pri refluxe a do 30 minút je možno vidieť kryštály. Suspenzia sa mieša pri refluxe celkom 60 minút a potom sa prefiltruje. Filtračný koláč sa premyje acetónom (100 ml) a vysuší, pričom sa získa titulná zlúčenina, s teplotou topenia 228 - 232 °C.
Príklad 2 „S“ tvar kryštálu l-[5-metánsulfónamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-metyletylamino)-2-pyridinyl]-piperazín monometánsulfonátu z voľnej zásady
-[5-Metánsulfónamidoindolyl-2-karbonyl]~4-[3-( 1 -metyletylamino)-2-pyridinyl]-piperazín (THF solvát, 100 g, 0,18 mol) sa rozsuspenduje v metanole, do ktorého sa pridá kyselina metánsulfónová (19,6 g, 0,20 mol). Táto zmes sa zohreje na 40 ’C a pridá sa izopropanol (325 ml). Zmes sa udržuje pri teplote 37 - 42 ’C a kryštály sú badateľné v priebehu 2 - 3 hodín. Suspenzia sa počas minimálne 2 hodín ochladí na 15 ’C a prefiltruje sa. Koláč sa premyje izopropanolom (100 ml) a metyl-t-butyléterom (250 ml), potom sa vysuší a získa sa titulná zlúčenina, s teplotou topenia 221-228 ’C.
Príklad 3 „S“ tvar kryštálu l-[5-metánsulfónamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-metyletylamino)-2-pyridinyl]-piperazín monometánsulfonátu z voľnej zásady l-[5-Metánsulfónamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-metyletylamino)-2-pyridinyl]-piperazín (THF solvát, 6,58 kg, 12,77 mol) v metanole (50 1) a dichlórmetáne (150 1) sa prefiltruje cez 0,6 pm filter a potom prepláchne dichlórmetánom (50 1). Zmes sa pri zníženom tlaku a pri teplote 10 °C zahustí na 10 1, zriedi acetonitrilom (160 kg) a zahustí na 10 1. Tento zvyšok sa potom resuspenduje v acetonitrile (2401), zmes sa zohreje na 63 °C a pridá sa kyselina metánsulfónová (1,29 kg, 13,4 mol). Zmes sa ďalej zahreje na 70 - 75 °C a po miešaní pri tejto teplote počas 4,5 hodiny sa ochladí na 32 ’C. Produkt, usadený na filtri, sa prcpláchne acetonitrilom a vysuší a získa sa titulná zlúčenina, s teplotou topenia 222 - 229 ’C.
Príklad 4 „T‘ tvar kryštálu l-[5-metánsulfónamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-( 1 -metyletylamino)-2-pyridinyl]-piperazín monometánsulfonátu z kryštálu tvaru VIII l-[5-Metánsulfónamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-metyletylamino)-2-pyridinyl]-piperazín monometánsulfonát (kryštál tvar Vili, 25 g, 0,045 mol) sa za refluxu rozpustí v metanole (25 ml). Kryštály sú badateľné po hodinovom refluxe. Suspenzia sa bez ochladenia prefiltruje a vysuší, pričom sa získa titulná zlúčenina, s teplotou topenia 213-233 ’C.
Príklad 5 „T‘ tvar kryštálu l-[5-metánsulfónamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-metyletylamino)-2-pyridinyl]-piperazín monometánsulfonátu z voľnej zásady
-[5-Metánsulfónamidoindolyl-2-kaibonyl]-4-[3-(l -metyletylammo)-2-pyridmyl]-piperazín (THF solvát, 100 g, 0,18 mol) sa rozsuspenduje v metanole (250 ml), ku ktorému sa pridá kyselina metánsulfónová (19,6 g, 0,21 mol). Táto zmes sa zohrieva za refluxu až kým sa nerozpustí a potom sa atmosférický zahustí na objem 150 ml. Zmes sa naočkuje 10 mg skôr izolovaného „T“ tvaru kryštálu a pokračuje sa pri refluxe, až kým sa nezbadá kryštalizácia. Suspenzia sa udržuje na refluxe 16 hodín a bez ochladenia sa prefiltruje a vysuší, a získa sa titulná zlúčenina.
Príklad 6 „T“ tvar kryštálu l-[5-metánsulfónamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-metyletylamino)-2-pyridinyl]-piperazín monometánsulfonátu z kryštálu tvaru VIII
-[5-Metánsulfónamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-( 1 -metyletylamino)-2-pyridinyl]-piperazín monometánsulfonát (kryštál tvar VIII, 104,9 g, 0,19 mol) sa za refluxu rozpustí v metanole (150 ml). Roztok sa atmosférický zahustí na objem 175 ml. Zatiaľ čo reflux prebieha, pridáva sa minimálne počas 15 minút zohriaty acetón (100 ml). Kryštály sú badateľné po 30 minútach a od tohto momentu sa minimálne počas 70 minút pridáva ďalší acetón (175 ml). Suspenzia sa mieša pri refluxe celkom 2 hodiny, ochladí sa na 15 ’C a potom prefdtruje. Filtračný koláč sa premyje acetónom (200 ml) a vysuší, pričom sa získa titulná zlúčenina, s teplotou topenia 212 - 228 °C.
Príklad 7 „T“ tvar kryštálu l-[5-metánsulfónamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-metyletylamino)-2-pyridinyl]-piperazín monometánsulfonátu z kryštálu tvaru VIII
-[5-Metánsulfónamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-( 1 -metyletylamino)-2-pyridinyl]-piperazín monometánsulfonát (kryštál tvar VIII, 25,0 g, 0,045 mol) sa rozsuspenduje za refluxu v zmesi metanol/acetón (1/1, 50 ml). Suspenzia sa naočkuje 10 mg skôr izolovaného „T“ tvaru kryštálu. Po
2-3 hodinovom refluxovaní sa suspenzia ochladí na 15 ’C, prefiltruje, premyje acetónom (50 ml) a vysuší, pričom sa získa titulná zlúčenina, s teplotou topenia 213 - 228 ’C.
Príklad 8 „T“ tvar kryštálu l-[5-metánsulfónamidoindolyl-2-karbony1]-4-[3-(l-metyletylamino)-2-pyridinyl]-piperazín monometánsulfonátu
-[5-Metánsulfónamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-( 1 -metyletylamino)-2-pyridinyl]-piperazín (voľná báza, THF solvát, 100 g, 0,18 mol) sa rozsuspenduje v metanole (250 ml), ku ktorému sa pridá kyselina metánsulfónová (17,65 g, 0,18 mol). Táto zmes sa zohrieva za refluxu až kým sa nerozpustí a potom sa atmosférický zahustí približne na objem 300 ml a vtedy sa naočkuje 10 - 15 mg skôr izolovaného „T“ tvaru kryštálu l-[5-metánsulfónamidomdolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-metyletylamino)-2-pyridinyl]piperazín monometánsulfonátu. Atmosférické zahustenie pokračuje až na objem 200 ml. Zatiaľ čo reflux prebieha, pridáva sa minimálne počas 10 minút acetón (175 ml). Zmes sa opäť naočkuje 0 - 15 mg skôr izolovaného „T“ tvaru kryštálu l-[5-metánsulfón-amidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(1 -metyl etylamino)-2-pyridinyl]piperazín monometán-sulfonátu a udržuje sa na refulxe. Kryštály sú badateľné v priebehu 30 minút a suspenzia sa udržuje pri refluxe ďalších 30 minút. Potom sa opäť začne s atmosférickou destiláciou a pridáva sa acetón tak, aby sa udržoval konštantný objem. Potom, ako sa pridá 250 ml acetónu, destilácia je ukončená a zmes sa ochladí sa na 15 ’C. Po približne dvojhodinovom miešaní sa suspenzia prefiltruje a filtračný koláč sa premyje acetónom. Produkt sa vysuší, pričom sa získa 88,96 g titulnej zlúčeniny, s teplotou topenia 214 - 227 ’C.
SCHÉMA A
-[5-Metánsulfónamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-( 1 -metyletylamino)-2-pyridinyl]-piperazín má nasledujúci chemický štruktúrny vzorec.
CH.
i 3
CH-CH, I '
SK 282424 Β6
Claims (2)
1. „S“ kryštalická forma l-[5-metánsulfónamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-( 1 -metyletylamino)-2-pyridinyl]-piperazín monometánsulfonátu, so spektrom, získaným rontgenovou práškovou difrakčnou metódou,
kde uhol dve-theta je meraný v stupňoch, d-vzdialenosť je meraná v angstromoch a kde relatívna intenzita je percentuálnou hodnotou intenzity každého piku, vztiahnutá na najintenzívnejší pík pri 22,25 stupňoch.
2. „T“ kryštalická forma l-[5-metánsulfónamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-( 1 -mctylctylamino)-2-pyridinyl]-piperazín monometánsulfonát, so spektrom, získaným rontgenovou práškovou difrakčnou metódou,
kde uhol dve-theta je meraný v stupňoch, d-vzdialenosť je meraná v angstromoch a kde relatívna intenzita je percentuálnou hodnotou intenzity každého piku, vztiahnutá na najintenzívnejší pík pri 18,40 stupňoch.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US22786094A | 1994-04-15 | 1994-04-15 | |
| US31178094A | 1994-09-23 | 1994-09-23 | |
| PCT/US1995/002166 WO1995028398A1 (en) | 1994-04-15 | 1995-03-01 | Novel crystal forms of 1-[5-methanesulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK122996A3 SK122996A3 (en) | 1997-05-07 |
| SK282424B6 true SK282424B6 (sk) | 2002-01-07 |
Family
ID=26921831
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1229-96A SK282424B6 (sk) | 1994-04-15 | 1995-03-01 | "S" a "T" kryštalické formy 1-[5-metánsulfónamidoindolyl-2- karbonyl]-4-[3-(1-metyl-etylamino)-2-pyridinyl] piperazínu |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6452007B1 (sk) |
| EP (1) | EP0755393B1 (sk) |
| JP (1) | JP3817261B2 (sk) |
| KR (1) | KR100364941B1 (sk) |
| CN (1) | CN1147253A (sk) |
| AT (1) | ATE207481T1 (sk) |
| AU (1) | AU693939B2 (sk) |
| CA (1) | CA2184598C (sk) |
| CZ (1) | CZ287164B6 (sk) |
| DE (1) | DE69523447T2 (sk) |
| DK (1) | DK0755393T3 (sk) |
| ES (1) | ES2164147T3 (sk) |
| FI (1) | FI111364B (sk) |
| HU (1) | HU226827B1 (sk) |
| IL (1) | IL113162A (sk) |
| LV (1) | LV12957B (sk) |
| MX (1) | MX9604831A (sk) |
| MY (1) | MY116830A (sk) |
| NO (1) | NO310024B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ282211A (sk) |
| PL (1) | PL180776B1 (sk) |
| PT (1) | PT755393E (sk) |
| RU (1) | RU2136677C1 (sk) |
| SK (1) | SK282424B6 (sk) |
| TW (1) | TW393478B (sk) |
| WO (1) | WO1995028398A1 (sk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2328703C (en) | 1998-06-11 | 2007-10-30 | Pharmacia & Upjohn Company | Delavirdine tablet formulation |
| US6872811B1 (en) | 1998-09-30 | 2005-03-29 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | HRPCa9 and HRPCa10 nucleic acids and polypeptides |
| DE102011113749A1 (de) * | 2011-09-14 | 2013-03-14 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Sulfonsäuresalze Heterocyclylamid-substituiertr Imidazole |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3565924A (en) | 1968-07-01 | 1971-02-23 | Wisconsin Alumni Res Found | 25-hydroxycholfcalciferol |
| US3833622A (en) | 1969-03-17 | 1974-09-03 | Upjohn Co | Crystalline 25-hydroxycholecalciferol hydrate and structurally related compounds |
| GB1532682A (en) | 1976-04-27 | 1978-11-22 | Bristol Myers Co | Process for the preparation of cephadroxil |
| IL63968A (en) | 1980-10-01 | 1985-10-31 | Glaxo Group Ltd | Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| US5563142A (en) * | 1989-12-28 | 1996-10-08 | The Upjohn Company | Diaromatic substituted compounds as anti-HIV-1 agents |
| CA2071529C (en) * | 1989-12-28 | 2001-03-20 | Donna Lee Romero | Diaromatic substituted anti-aids compounds |
| US5599930A (en) * | 1991-07-03 | 1997-02-04 | The Upjohn Company | Substituted indoles as anti-AIDS pharmaceuticals |
-
1995
- 1995-03-01 CZ CZ19962942A patent/CZ287164B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-03-01 ES ES95911842T patent/ES2164147T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 US US08/732,254 patent/US6452007B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 EP EP95911842A patent/EP0755393B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 CN CN95192523A patent/CN1147253A/zh active Pending
- 1995-03-01 MX MX9604831A patent/MX9604831A/es unknown
- 1995-03-01 NZ NZ282211A patent/NZ282211A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-03-01 HU HU9602857A patent/HU226827B1/hu unknown
- 1995-03-01 DK DK95911842T patent/DK0755393T3/da active
- 1995-03-01 PL PL95316688A patent/PL180776B1/pl unknown
- 1995-03-01 KR KR1019960705760A patent/KR100364941B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-03-01 AU AU35136/95A patent/AU693939B2/en not_active Expired
- 1995-03-01 SK SK1229-96A patent/SK282424B6/sk unknown
- 1995-03-01 WO PCT/US1995/002166 patent/WO1995028398A1/en active IP Right Grant
- 1995-03-01 JP JP52695295A patent/JP3817261B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 CA CA002184598A patent/CA2184598C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 RU RU96119978A patent/RU2136677C1/ru active
- 1995-03-01 AT AT95911842T patent/ATE207481T1/de active
- 1995-03-01 PT PT95911842T patent/PT755393E/pt unknown
- 1995-03-01 DE DE69523447T patent/DE69523447T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-17 TW TW084102592A patent/TW393478B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-03-28 MY MYPI95000766A patent/MY116830A/en unknown
- 1995-03-28 IL IL11316295A patent/IL113162A/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-10-14 FI FI964114A patent/FI111364B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-10-15 NO NO964386A patent/NO310024B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-10-24 LV LVP-02-186A patent/LV12957B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2075478C1 (ru) | 2-(4-этил-1-пиперазинил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта (в) пиридин или его кислотно-аддитивная соль | |
| DE69814049T2 (de) | Substituierte benzimidazole als nicht-nucleoside reverse transcriptase inhibitore | |
| IE912061A1 (en) | Aminobenzodiazepines | |
| SK281457B6 (sk) | 3-[4-(4-(4-kyánfenyl)-1-piperazinyl)butyl]-5-kyánindol, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| US5703086A (en) | Compounds and methods of use to derivatize neighboring lysine residues in proteins under physiological conditions | |
| US9120787B2 (en) | HIV replication inhibitors | |
| CN108440559B (zh) | 二芳基噻吩并嘧啶类hiv-1逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用 | |
| SK282424B6 (sk) | "S" a "T" kryštalické formy 1-[5-metánsulfónamidoindolyl-2- karbonyl]-4-[3-(1-metyl-etylamino)-2-pyridinyl] piperazínu | |
| JP3199736B2 (ja) | アミノアルキル置換された２−アミノ−５−メルカプトチアジアゾール、その製造及び使用 | |
| SE452766B (sv) | Piperazinderivat, deras framstellning och farmaceutiska kompositioner innehallande dessa | |
| CZ325196A3 (en) | Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process | |
| JPS6289662A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| JP2017538776A (ja) | チオトリアゾール化合物および寄生原虫感染におけるその使用 | |
| AU1580492A (en) | Reissert compounds as anti-hiv agents | |
| US6743795B1 (en) | 3-nitropyridine derivaives and the pharmaceutical compositions containing said derivatives | |
| BG99289A (bg) | Нови естери на никотиновата киселина | |
| JPH03145464A (ja) | 光学活性１，４―ジヒドロピリジン誘導体 | |
| JPS5885884A (ja) | ４−（２，１，３−ベンゾキサジアゾル−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン類およびそれを含む薬学的組成物 | |
| JP3571114B2 (ja) | 麻薬拮抗剤 | |
| JPH04103572A (ja) | ４―フェニル―２―（１―ピペラジニル）ピリジン誘導体 | |
| CA2155067A1 (en) | Antiviral compounds and pharmaceutical compositions | |
| JPH08208635A (ja) | 抗ウイルス化合物及び医薬組成物 | |
| JPH02279673A (ja) | キノロン誘導体 |