JPH08208635A - 抗ウイルス化合物及び医薬組成物 - Google Patents

抗ウイルス化合物及び医薬組成物

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JPH08208635A
JPH08208635A JP19690295A JP19690295A JPH08208635A JP H08208635 A JPH08208635 A JP H08208635A JP 19690295 A JP19690295 A JP 19690295A JP 19690295 A JP19690295 A JP 19690295A JP H08208635 A JPH08208635 A JP H08208635A
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nonan
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JP19690295A
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English (en)
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Ansel De La Fente Jesus
ヘスス・アンセル・デ・ラ・フエンテ
Jose Malgan Juan
フワン・ホセ・マルガン
S Cross Sue
スエ・エセ・クロス
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FUARUMAMAALE SA
Pharmamar SA
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FUARUMAMAALE SA
Pharmamar SA
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗ウイルス活性、特にレトロウイルスに対す
る抗ウイルス活性を有する新規な化合物及び新規な医薬
組成物の提供。 【解決手段】 本発明は、一般式 【化１】 〔式中ＸはＯまたはＳであり、ｎは１〜９の整数であ
り、各Ｒ1は互いに独立に水素及びＣ1〜Ｃ4低級アルキ
ル基（またはその他の基）の中から選択され、環は３個
までの二重結合を有し、かつ窒素、硫黄及び／または酸
素の中から選択された３個までのヘテロ原子を有するＣ
2〜Ｃ6環系である〕を有する化合物を提供する。本発明
はまた、薬剤学的に許容可能なキャリヤ、稀釈剤または
賦形剤と、抗ウイルス有効量、好ましくは抗レトロウイ
ルス有効量の上記化合物とを含有する医薬組成物も提供
する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗ウイルス活性、
特にレトロウイルスに対する活性を有する新規な化合物
及び新規な医薬組成物を提供する。本発明の化合物は昆
虫摂食阻害剤（ｉｎｓｅｃｔ ａｎｔｉｆｅｅｄａｎｔ
ｓ）としても有用であると考えられる。
【０００２】
【発明の背景】ヒトにも他の動物にも、レトロウイルス
が病因であると判明したウイルス性疾患が幾つか存在す
る。ヒトが罹患するそのような疾患のうちで最も一般的
なものは、ＡＩＤＳまたはＡＲＣのようなヒト免疫不全
ウイルス（ＨＩＶ）により惹起されるものである。上記
疾患には外にも、Ｂ型肝炎及びデルタ型肝炎などが有
る。ネコのレトロウイルス性疾患には、ネコ免疫不全ウ
イルス（ＦＩＶ）及びネコ白血病ウイルス（ＦｅＬＶ）
によって惹起される疾患が含まれる。有蹄類のＶｉｓｎ
ａウイルス感染など、他の幾つかの動物種もレトロウイ
ルスに感染する。
【０００３】即ち、本発明の化合物または組成物の投与
によって治療可能なレトロウイルス感染の例には、ＡＩ
ＤＳの病因物質であるＨＩＶへの感染、並びに白血病及
びリンパ腫を惹起するＨＴＬＶ−Ｉ（ヒトＴ細胞ウイル
スＩ型）への感染が含まれる。本発明の化合物または組
成物の投与によって治療可能なヒト以外の動物のレトロ
ウイルス感染の例としては、ネコにおいて白血病及び免
疫不全を惹起するＦｅＬＶ（ネコ白血病ウイルス）への
感染を挙げることができる。本発明の化合物及び組成物
は、水痘を含めたヘルペス病変、ＥＢＶ感染及びＣＭＶ
感染など、他のレトロウイルス感染の治療にも有効であ
ると考えられる。
【０００４】
【発明の概要】本発明の化合物は総て次の基本構造
【０００５】
【化３２】
【０００６】を有し、即ちビシクロ−［４．３．０］−
ノナン−８−オン系である。
【０００７】好ましくは、本発明の化合物は置換６，７
−エポキシ−ビシクロ−［４．３．０］−ノナン−８−
オンであり、置換基は低級アルキルの中から選択され、
好ましくはメチルであり、かつ最も好ましくは１位及び
５位に位置し、また９位には以下に示す環置換基（炭素
環または複素環）を有する。
【０００８】
【化３３】
【０００９】上記構造の９位に位置するのに適した炭素
環または複素環系は、シクロペンタジエン、ピロール、
フラン、チオフェン、ベンゼン、ピリジン、ピラン、ピ
ロン、ナフタレン、キノリン、イソキノリン、キノリジ
ン、アクリジン、フェナントリジン、ベンゾピラン、ピ
ラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾ
ール、イソチアゾール、チアゾール、ピリダジン、ピリ
ミジン、ピラジン、オキサジン、チアジン、ジオキサ
ン、プリン、プテリジン、トリアジン、シドノン、ボレ
ピン（ｂｏｒｅｐｉｎｅ）、アゼピン、オゼピン（ｏｚ
ｅｐｉｎｅ）及びチエピンを含む置換及び非置換環の中
から選択され得る。
【００１０】上記置換６，７−エポキシ−ビシクロ−
［４．３．０］−ノナン−８−オンの例を次に示す。
【００１１】
【化３４】
【００１２】先に規定したように、本発明の化合物（ま
たはその置換基）は置換されていてもいなくてもよい。
本発明に有用な置換基には、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ
Ｆ3、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6ア
ルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、
Ｃ6〜Ｃ18アリール、Ｃ2〜Ｃ6ジアルコキシメチル、シ
アノ、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロ
アルキル、Ｃ3〜Ｃ15ジアルキルアミノアルキル、カル
ボキシ、Ｃ2〜Ｃ6カルボン酸、カルボキサミド、Ｃ1〜
Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルチオ、アリ
ル、Ｃ7〜Ｃ20アラルキル、ベンゼン環に縮合したＣ3〜
Ｃ6ヘテロシクロアルキル環、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、
Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルス
ルホニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ6ハ
ロアルキルスルフィニル、アリールチオ、Ｃ1〜Ｃ6ハロ
アルコキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ2〜
Ｃ15ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ
1〜Ｃ6Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ2〜Ｃ15Ｎ，Ｎ−
ジアルキルカルバモイル、ニトロ、Ｃ2〜Ｃ15ジアルキ
ルスルファモイル等が含まれる。
【００１３】典型的Ｃ1〜Ｃ6アルキル基には、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ
−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル及びヘキシル基が含ま
れる。
【００１４】典型的Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基には、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチル基が含ま
れる。
【００１５】典型的Ｃ2〜Ｃ6カルボン酸アシル基には、
アセチル、プロパノイル、ｉ−プロパノイル、ブタノイ
ル、ｓ−ブタノイル、ペンタノイル及びヘキサノイル基
が含まれる。
【００１６】典型的アリール基には、フェニル、ナフチ
ル、フェナントリル、アントラシル及びフルオレン基が
含まれる。
【００１７】典型的アリール置換カルボン酸基には、１
個以上のアリール基で置換された上記カルボン酸アシル
基、例えばジフェニルアセトキシ及びフルオレンカルボ
キシ基が含まれる。
【００１８】典型的アルカリール基には、１個以上のＣ
1〜Ｃ6アルキル基で置換された上記アリール基が含まれ
る。
【００１９】典型的アラルキル基には、１個以上の上記
アリール基で置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル基、例えばフ
ェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニ
ルペンチル及びフェニルヘキシル、並びにこれらの分枝
鎖異性体が含まれる。
【００２０】典型的Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル基に
は、メトキシ、エトキシ、プロパノキシ、ｉ−プロパノ
キシ、ｎ−ブタノキシ、ｔ−ブタノキシ、ｉ−ブタノキ
シ、ペンタノキシ及びヘキサノキシ基で置換されたカル
ボニルが含まれる。
【００２１】典型的アラルキル基には、フェニル、ナフ
チル、フェナントリル及びアントラシル基で置換された
上記Ｃ1〜Ｃ6アルキル基が含まれる。
【００２２】典型的Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基には、ビニ
ル、アリル、２−ブテニル、２−ペンテニル及び２−ヘ
キセニル基が含まれる。
【００２３】典型的Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基には、アセチ
ニル及びプロパルギル基が含まれる。
【００２４】典型的ハロ基には、フッ素、塩素、臭素及
びヨウ素が含まれる。
【００２５】典型的アロイル基には、フェニル、ナフチ
ル、フェナントリル及びアントラシル基で置換されたカ
ルボニルが含まれる。
【００２６】典型的アラルカノイル基には、上記アラル
キル基で置換されたカルボニルが含まれる。
【００２７】典型的アラルコキシ基には、フェニル、ナ
フチル、フェナントリル及びアントラシル基で置換され
た上記Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基が含まれる。
【００２８】典型的置換アリール基には、ハロ、ヒドロ
キシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アミノ等で置換された上記
アリール基が含まれる。
【００２９】典型的ヘテロアリール基には、ベンゼン環
と縮合し得るフリル、チエニル、ピロリル、チアゾリ
ル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジニル、オキサゾリ
ル及びフタルイミド基が含まれる。
【００３０】典型的置換ヘテロアリール基には、ハロ、
Ｃ1〜Ｃ6アルキル等で置換された上記ヘテロアリール基
が含まれる。
【００３１】典型的Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル基に
は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピ
ペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ及びピロリジニ
ル基が含まれる。
【００３２】先に示した化合物の総てに共通する置換ビ
シクロ−［４．３．０］−ノナン−８−オン環系は少な
くとも１個の不斉炭素原子を有し、それによって鏡像異
性体と呼称される、１対以上の非同等の鏡像分子として
存在し得る。分子レベルにおいて、不斉分子のキラリテ
ィーは物理特性の違いの観察、例えば非対称偏光を用い
て正（＋）または負（−）方向の光学活性を測定するこ
とによって判別可能である。二つの鏡像異性体の混合物
（普通ラセミ混合物と呼称し、通常は記号“（±）”で
表わす）は、普通（＋）回転異性体と（−）回転異性体
との１：１混合物から成るので旋光を惹起しない。他の
物理特性（例えば融点、スペクトル等）は、固有の不斉
を有しないので鏡像異性体同士の間で相違しない。
【００３３】上記事実の下で、本発明の化合物の様々な
鏡像異性体が驚くべきことにｉｎｖｉｔｒｏでレトロウ
イルスに対し優れた活性を有することが発見された。更
に、この予想外の活性はｉｎ ｖｉｖｏでも同様に見出
されると考えられる。
【００３４】本発明の好ましい化合物は、式
【００３５】
【化３５】
【００３６】〔式中環は置換及び非置換フェニル及びチ
オフェンの中から選択される〕を有する。
【００３７】後段でより詳細に検討するが、上記式は存
在する置換基において可能な様々な立体配座に関する特
別な情報を一切提供しない。本発明者は、本発明におい
て特に好ましい次の特定化合物を単離した。
【００３８】
【化３６】
【００３９】上記式中に示したように、本発明の活性化
合物のエポキシド環（またはそのＮもしくはＳ等価物）
は化合物の対称面に対して二つの異なる立体配座を有し
得る。８位のケトン基が上記対称面を規定すると仮定す
ると、エポキシド環は当該面の上側（ＰＭ９４１１６及
びＳＵ００９６）かまたは下側（ＰＭ９４１１７）に位
置し得る。
【００４０】同様に、基本のビシクロ−［４．３．０］
−ノナン−８−オン環系に１個以上のメチル基（Ｃ
Ｈ3）が結合している場合、特に１位に位置している場
合、メチル基は上記式から明らかなように幾つかの立体
配座の可能性を示し得る。
【００４１】最後に、９位に結合した炭素環または複素
環も上記対称面の上側と下側とに二つの可能な立体配座
を有し得る。
【００４２】当然ながら、３個の不斉基、例えば１位の
ＣＨ3、６位及び７位のエポキシド環並びに９位の炭素
環または複素環が存在すれば、８（２3）個の可能な組
み合わせが存在する。この点を簡略化するべく、特許請
求の範囲では本発明の化合物を平面的な構造として示
す。しかし、可能な異性体は幾何異性体も鏡像異性体も
総て本発明の化合物に包含されるものとする。場合によ
っては、特定の幾何学的空間配置が抗ウイルス活性を高
める時には実際の立体配座を請求項中に示すことも有り
得る。
【００４３】本明細書では次のラセミ化合物を新規な化
合物として特許請求していない。その開示が本明細書に
参考として含まれるＭａｔｅｏｓ等， Ｊ． Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ． ５５， ｐｐ．１３４９−１３５４，
１９９０に、このラセミ化合物並びに関連する構造類似
体、合成中間体及びその合成が記載されている。
【００４４】
【化３７】
【００４５】本発明以前に、式Ｉの個々の鏡像異性体
（下記の式Ａ及び式Ｂ）は単離されていなかった。式Ｉ
のラセミ化合物の、これまでに報告された唯一の用途は
昆虫摂食阻害剤としてのものであった（Ｍａｔｅｏｓ
等， 上掲）。上記化合物は本明細書では、抗ウイルス
性、好ましくは抗レトロウイルス性医薬組成物の活性成
分として特許請求されている。Ｍａｔｅｏｓ等の化合物
の昆虫摂食阻害剤活性は本発明の新規な化合物も有する
と考えられる。
【００４６】
【化３８】
【００４７】先に述べたように、本発明は新規な抗ウイ
ルス性化合物と、抗ウイルス活性を示す化合物を含有す
る医薬組成物との両方を提供する。即ち、本発明の医薬
組成物は、薬剤学的に許容可能なキャリヤ、稀釈剤また
は賦形剤を含有し、かつ次の一般式
【００４８】
【化３９】
【００４９】〔式中ＸはＯまたはＳであり、ｎは１〜９
の整数であり、各Ｒ1は好ましくはＨまたはＣ1〜Ｃ4低
級アルキル基であり、炭素環または複素環はＣ3〜Ｃ6炭
素環系であるか、または窒素、硫黄及び／または酸素の
中から選択された３個までのヘテロ原子を有するＣ2〜
Ｃ5複素環系であり、その際いずれの環系も３個までの
炭素−炭素二重結合を有し得る〕を有する化合物を抗ウ
イルス有効量、特に抗レトロウイルス有効量で含有する
医薬組成物を提供する。
【００５０】本発明の好ましい一具体例において、本発
明の組成物は抗ウイルス活性成分として、次の亜式
【００５１】
【化４０】
【００５２】を有する化合物を含有する。
【００５３】本発明の別の好ましい具体例では、本発明
の組成物は抗ウイルス活性成分として、次の亜式
【００５４】
【化４１】
【００５５】を有する化合物を含有する。
【００５６】上記二つの亜式のいずれにおいても、環系
は次のものが特に好ましい。
【００５７】
【化４２】
【００５８】先に示した一般式に該当する化合物の例に
は次のようなものが有る（下記式中Ｒ2は先のＲ1と同義
である）。
【００５９】
【化４３】
【００６０】所望であれば、ビシクロ−［４．３．０］
−ノナン−８−オン環系を更に１個以上の追加の炭素環
と縮合させて次の構造
【００６１】
【化４４】
【００６２】等〔式中Ｒ3及びＲ4は互いに独立に、先の
Ｒ1と同義である〕を実現し得る。
【００６３】
【発明の実施の形態】本発明の化合物及び組成物は、医
学療法で、特にウイルス感染（とりわけ例えばヒトのレ
トロウイルス感染やＢ型肝炎ウイルス感染）の治療に有
用である。本発明で治療できるレトロウイルス感染の例
には、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びヒトＴ細胞リンパ趨
向性ウイルス（ＨＴＬＶ）（例えばＨＴＬＶ−Ｉ又はＨ
ＴＬＶ−ＩＩ）感染のようなヒトレトロウイルス感染が
含まれる。
【００６４】本発明の化合物及び組成物は、レトロウイ
ルス感染に関連する臨床状態、例えばエイズ、カポジ肉
腫、血小板減少性紫斑病、エイズ関連症候群（ＡＲ
Ｃ）、進行性全身化リンパ節障害（ＰＧＬ）や、ＨＩＶ
抗体を保有する患者又はＨＩＶウイルスに対して血清反
応陽性の患者の治療でも有用である。
【００６５】ラセミ化合物ＰＭ−９２１３１（±）、並
びにその合成中間体及び合成方法はＭａｔｅｏｓ等，
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５，１３４９−１３５４
（１９９０）に記載されている。本発明以前には、個々
のエナンチオマー（ＰＭ−９２１３１（＋）及びＰＭ−
９２１３１（−））は単離されなかった。
【００６６】
【化４５】
【００６７】各エナンチオマーの単離は、以下に例示す
る合成方法を適用して行われた：
【００６８】
【化４６】
【００６９】エナンチオマーＰＭ−９２１３１（＋）及
びＰＭ−９２１３１（−）は、旋光特性により明白に同
定される： ＰＭ−９２１３１（−）：［α］D 20＝−２９．１°
（ｃ＝２．８２，ＣＨＣｌ3） ＰＭ−９２１３１（＋）：［α］D 20＝＋２８．７°
（ｃ＝３．２１，ＣＨＣｌ3） 各エナンチオマーの絶対配置は、最も活性の高いエナン
チオマーをＸ線結晶学で分析して決定した。
【００７０】
【化４７】
【００７１】本発明者らが製造した新規な活性化合物を
以下に示す：
【００７２】
【化４８】
【００７３】ＳＵ−００９６（±）及びＰＭ−９４１１
８（±）はＭａｔｅｏｓ等が記載するものと同じ合成経
路で合成され、ニトロオレフィンがそれぞれＳＵ−００
９１及びＳＵ−０１０５で置換されている。
【００７４】
【化４９】
【００７５】ＳＵ−００９６（±）は以下の特性を有す
る：白色固体、融点：１０７．２℃；ＩＲ（ＣＨＣ
ｌ3）１７４２，１４６４，１３９２及び１１３７ｃｍ
-1；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２５
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，３．０Ｈｚ），７．１５
（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，
１．２Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｓ），３．４５（１
Ｈ，ｓ），１．９５−１．５５（６Ｈ，ｍ），１．２２
（３Ｈ，ｓ），０．８４（３Ｈ，ｓ），０．８２（３
Ｈ，ｓ）；13Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ２１０．０３（ｓ），１３３．１９（ｓ），１２８．
７９（ｄ），１２４．５３（ｄ），１２３．９２
（ｄ），７４．４７（ｓ），５７．５４（ｄ），５４．
４７（ｄ），４４．０２（ｓ），３８．９０（ｔ），３
３．７０（ｓ），３３．３７（ｔ），２６．９６
（ｑ），２５．１７（ｑ），１８．７２（ｔ）及び１
８．６３（ｑ）。
【００７６】ＰＭ−９４１１８（±）は以下の特性を有
する：白色固体、融点：９８．３℃；ＩＲ ２９４９，
１７４９，１４６６，１４５０，１１４１，８９２，８
２４，７５５及び７０２ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３０（３Ｈ，ｍ），７．０
９（２Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｓ），３．４８（１
Ｈ，ｓ），１．９５−１．５５（６Ｈ，ｍ），１．２４
（３Ｈ，ｓ）及び０．８６（６Ｈ，ｓ）；13Ｃ ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２１０．０２（ｓ），
１３３．１７（ｓ），１３０．７９（ｄ）×２，１２
７．８９（ｄ）×２，１２６．９８（ｄ），７４．２７
（ｓ），５８．８３（ｄ），５７．７８（ｄ），４４．
３９（ｓ），３９．０４（ｔ），３３．８３（ｓ），３
３．３９（ｔ），２７．１３（ｑ），２５．３０
（ｑ），２０．１７（ｔ）及び１８．６７（ｑ）。
【００７７】ラセミ混合物ＰＭ−９４１１６／ＰＭ−９
４１１７を得るために、ＳＵ−００９１をニトロオレフ
ィンとして使用し、以下に示すように一般的な合成経路
に若干の変更を導入した。
【００７８】
【化５０】
【００７９】ＰＭ−９４１１６／ＰＭ−９４１１７は以
下の特性を有する：ＩＲ： １７３３，１４６７，１３
７６及び１１７６ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．
０，３．０Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．
０，１．３Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．
０，１．３Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｓ），３．４３
（１Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｓ），１．２５（３
Ｈ，ｓ）及び０．８４（３Ｈ，ｓ）；13Ｃ ＮＭＲ（３
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２１０．０２（ｓ），１３
２．３１９（ｓ），１２９．０３（ｄ），１２４．７７
（ｄ），１２４．６２（ｄ），７５．５９（ｓ），６
０．５９（ｄ），５５．５５（ｄ），４２．９９
（ｓ），４０．３１（ｔ），３５．１９（ｔ），３３．
５０（ｓ），２７．２９（ｑ），２４．４９（ｑ），２
０．５６（ｑ）及び１７．９４（ｔ）。
【００８０】ＰＭ−９２１３１（＋）とＰＭ−９２１３
１（−）との分離で説明したのと同じ方法を用いて、エ
ナンチオマーＰＭ−９４１１６とＰＭ−９４１１７とを
分離した。
【００８１】
【化５１】
【００８２】エナンチオマーＰＭ−９４１１６及びＰＭ
−９４１１７は、旋光特性により明白に同定される： ＰＭ−９４１１６：［α］D 20＝＋７３．６７°（ｃ＝
０．１３，ＣＨＣｌ3） ＰＭ−９４１１７：［α］D 20＝−７０．５７°（ｃ＝
０．１５，ＣＨＣｌ3） 各エナンチオマーの絶対立体配置は、最も活性の高いエ
ナンチオマーをＸ線結晶学で分析して決定した。
【００８３】
【化５２】
【００８４】本発明の好ましい抗ウイルス化合物又は組
成物は、先に定義した感染又は症状の治療のための他の
治療薬と併用してもよい。このような他の治療薬の例と
しては、ウイルス感染又は関連症状の治療で有効な薬
剤、例えば３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ジ
ドブジン）、２’，３’−ジデオキシヌクレオシド（例
えば２’，３’−ジデオキシシチジン、２’，３’−ジ
デオキシアデノシド及び２’，３’−ジデオキシイノシ
ン）、アシルヌクレオシド（例えばアシルクロビル）、
インターフェロン（例えばα−インターフェロン、β−
インターフェロン及びγ−インターフェロン）、腎臓排
泄阻害剤（例えばプロベニシド）、ヌクレオシド輸送阻
害剤（例えばジピリダモール、ジラゼプ、ミオ−、リド
−又はソルフラジン又はヘキソベンジン）、免疫調整剤
（例えばインターロイキンＩＩ及び顆粒球マクロファー
ジコロニー刺激因子、可溶性ＣＤ4又はその遺伝子工学
誘導体）、並びにホスホノギ酸が含まれる。このような
併用治療の成分化合物は、別個の又は調合した製剤で同
時に投与してもよいし、異なる時間に、例えば併用効果
が得られるように続いて投与してもよい。
【００８５】本発明の抗ウイルス化合物及び組成物は、
治療のため、任意の適切な経路で、例えば経口、直腸
内、経鼻、局所（頬及び舌下を含む）、膣及び非経口
（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含む）で投与するこ
とができる。好ましい経路は、治療を受ける患者の症状
や年齢、及び感染や活性成分の種類によって異なる。
【００８６】一般に、前述した各症状（例えばエイズ）
に適した用量は、治療を受ける患者（例えばヒト）の体
重１ｋｇ当たり約５〜５００ｍｇ／日、好ましくは体重
１ｋｇ当たり約１０〜２００ｍｇ／日、最も好ましくは
体重１ｋｇ当たり約２０〜１００ｍｇ／日である。望ま
しい用量を２回、３回、４回、５回、６回又はそれ以上
の回数に分け、これらを適当な時間間隔をあけて１日で
投与することが好ましい。これらの１回分の用量は、１
回量製剤で、例えば１回量製剤当たり約２．５〜２５０
ｍｇ、好ましくは約７．５〜１００ｍｇ、最も好ましく
は約１０〜４０ｍｇの活性成分を含んだもので投与する
ことができる。
【００８７】理想的には、活性成分のピーク血漿濃度が
約１〜１００μＭ、好ましくは約５〜８μＭ、最も好ま
しくは約７．５〜５０μＭになるように活性成分を投与
すべきである。これは例えば、場合によっては食塩水溶
液であってもよい０．１〜５％活性成分溶液を静脈内注
射するか、又は約１〜約１００ｍｇ／ｋｇの活性成分を
含む丸塊として経口投与することにより達せられ得る。
活性成分約０．０１〜約５．０ｍｇ／ｋｇ／時を連続的
に注入するか、又は約０．４〜約１５ｍｇ／ｋｇの活性
成分を含む製剤を断続的に注入して、所望の血中濃度を
維持することができる。
【００８８】活性成分を単独で投与することができる
が、医薬製剤として提供することが好ましい。本発明の
製剤は、前述の活性成分と、少なくとも１種の医薬的に
許容可能なキャリアー、希釈剤又は賦形剤とを含んでな
る。好ましい製剤は、経口、直腸内、経鼻、局所（頬及
び皮舌を含む）、膣又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内
及び皮内を含む）投与に適したものを包含する。製剤
は、１回量形態で提供することが好都合であり得、薬学
技術でよく知られた方法で調製され得る。このような方
法は、活性成分を、１種以上の付属成分となるキャリア
ーと調合する段階を含む。一般に、製剤は、活性成分を
液体キャリアーもしくは微粉固体キャリアー又はこれら
の両方と均一かつ十分に調合し、次いで必要とあればこ
れを成形することにより調製される。
【００８９】経口投与に適した本発明の製剤は、それぞ
れが所定量の活性成分を含んだカプセル剤もしくは錠剤
のような独立した単位；粉剤もしくは顆粒剤；水性もし
くは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；又は水中油滴
型液状エマルジョンもしくは油中水滴型液状エマルジョ
ンとして提供され得る。活性成分は、丸塊、舐剤又はパ
スタ剤として提供してもよい。
【００９０】場合によっては１種以上の付属成分を添加
して圧縮又は成形して錠剤を製造してもよい。圧縮錠剤
は、さらさらした形態の活性成分（例えば粉剤又は顆粒
剤）を、場合によって結合剤（例えばポビドン、ゼラチ
ン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑択剤、
不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えばデンプングリコ
ール酸ナトリウム、架橋プロビドン、架橋ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース）、界面活性剤又は分散剤と
混合して適切な機械で圧縮することにより調製され得
る。
【００９１】すりこみ錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤
させた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形すること
により調製され得る。錠剤は場合によってコーティング
してもよいし、切れ目を入れて（ｓｃｏｒｅｄ）もよ
い。また所望の放出プロフィールを得るために例えばヒ
ドロキシプロピル−メチルセルロースを異なる比率で用
いて、活性成分の放出を遅延させるか又は調整するよう
に処方してもよい。場合によって錠剤に腸溶性コーティ
ングを施して、胃を除く腸の部分で放出させてもよい。
【００９２】口内への局所投与に適した製剤には、着香
基剤（通常スクロース及びアカシア又はトラガント）中
に活性成分を含む薬用ドロップ剤；不活性基剤（例えば
ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシア）
中に活性成分を含むトローチ剤；及び適切な液状キャリ
アー中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
【００９３】直腸内投与に適した製剤は、適切な基剤
（例えばカカオ脂又はサリチレート）を含む坐剤として
提供され得る。
【００９４】膣内投与に適した製剤は、活性製剤の他
に、当業界で適切であることが知られているキャリヤー
を含んだ膣坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パス
タ剤、泡剤又はスプレー製剤として提供され得る。
【００９５】非経口投与に適した製剤には、酸化防止
剤、緩衝剤、静菌剤、及び製剤を治療を受ける患者の血
液と等張にする溶質を含み得る水性及び非水性の等張滅
菌溶液注射剤；並びに懸濁剤や増粘剤を含み得る水性及
び非水性の滅菌懸濁液が含まれる。製剤は１回用又は複
数回用の密閉容器、例えばアンプルやバイアルで提供し
てもよく、また凍結乾燥条件下で貯蔵してもよい。この
場合、使用直前に滅菌液状キャリアー（例えば注射用
水）を添加するだけでよい。処方箋に応じて、前述した
種類の滅菌粉剤、顆粒剤及び錠剤から注射溶液及び懸濁
液を調製してもよい。
【００９６】好ましい１回量製剤は、活性成分を前述し
たような１日用量もしくは１回用量、又はそのうちの適
量含んでいるものである。
【００９７】本発明の製剤が、先に特記した成分の他
に、当該製剤の種類に関係する、業界では慣用的な他の
添加剤を含んでいてもよく、例えば経口投与に適した添
加剤としては、甘味剤、増粘剤及び着香剤のような添加
剤が更に含まれ得る。
【００９８】
【実施例】以下の実施例を参照して本発明を更に詳しく
説明する。実施例は本発明を理解する上で役立つが、本
発明を限定するものではない。本明細書に記載する全て
のパーセンテージは、特に明記しない限り、重量％とす
る。全ての温度は摂氏で表記する。
【００９９】実施例−抗ウイルス活性 Ａ．ウイルスストック 未精製抽出物の試験用ウイルスストックはＤｒ．Ｏｗｅ
ｎ Ｗｅｉｓｌｏｗ，Ｐｒｏｇｒａｍ Ｒｅｓｏｕｒｃ
ｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ，ＭＤから入手し
たＨＩＶ−１ ＲＦ（ＨＴＬＶ−ＩＩＩRF／Ｈ９）であ
った。ＣＥＭ−ＳＳヒトリンパ様細胞への細胞変性効果
及び溶解効果のためにこの株を選択した。
【０１００】良好な抗ウイルスアッセイ試験を展開する
ためには、ウイルスストックの貯蔵及び調製が共に重要
である。高力価ウイルスストックを超低温で貯蔵する
と、多数のアッセイで数カ月の期間にわたって使用する
ことのできる標準化試薬が得られ、結果を比較すること
ができ、別の日に反復実験を実施しても意味がある。
【０１０１】Ａ．１．ウイルスストックの調製 本明細書で議論する化合物を試験するために使用する抗
ウイルスアッセイのために、Ｈ９細胞中でＨＩＶ−１
ＲＦ感染性ウイルスストックを調製した。元になるＨ９
細胞もＤｒ．Ｏｗｅｎ Ｗｅｉｓｌｏｗから入手した。
Ｈ９細胞は、特異的ＨＵＴ ７８細胞系に由来する単細
胞クローンであった。ＨＵＴ ７８は、セザリー症候群
患者の末梢血に由来するヒト皮膚Ｔ細胞リンパ腫であ
る。Ｈ９細胞をＰｏｐｏｖｉｃ等，“Ｄｅｔｅｃｔｉｏ
ｎ，Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ，ａｎｄＣｏｎｔｉｎｕｏｕｓ
Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｙｔｏｐａｔｈｉｃ
Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ（ＨＴＬＶ−ＩＩＩ）ｆｒｏ
ｍ Ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈ ＡＩＤＳ ａｎｄ ｐ
ｒｅ−ＡＩＤＳ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２４：４９７
（１９８４）の方法によりＨＵＴ ７８からクローニン
グした。細胞は懸濁液中で増殖し、他の幾つかの細胞系
ほどはＨＩＶによる細胞溶解に感受性を示さない。該細
胞系は、ＨＩＶ増殖に対して許容的であり、高いウイル
ス収率を得ることができる。
【０１０２】Ａ．２．ＨＩＶウイルスストックの調製手
順 １０％ウシ胎児血清、２％Ｌ−グルタミン（２００ｍ
Ｍ）及び５０μｇ／ｍｌゲンタマイシンを追補したＲＰ
ＭＩ−１６４０培地でＨ９細胞を維持した。培養物を
２．５×１０5個／ｍｌの細胞濃度で継代培養し、細胞
濃度が１×１０6個／ｍｌになるまで分裂させ、前述の
細胞濃度に達すると細胞を新しい培地に再分割すること
により、培養物を対数増殖状態で維持した。
【０１０３】Ｈ９細胞にＨＩＶ−１を感染させるため
に、容量が５０ｍｌで、細胞濃度が５×１０5個のＨ９
細胞を、１μｇ／ｍｌのポリブレン（ヘキサジメトリン
ブロマイド，Ｓｉｇｍａ ｃａｔａｌｏｇ，ｃａｔ．＃
Ｈ ９２６８）で３７℃にて３０分間処理した。インキ
ュベーション期間終了後、細胞を８００ｒｐｍで１０分
間遠心分離にかけ、上清液を廃棄した。細胞ペレット
に、ＨＩＶ−１ウイルスを約０．１の有効なＭ．Ｏ．
Ｉ．（感染多重度）で感染させた。細胞ペレット及びウ
イルスを時々振盪しながら３７℃で１時間インキュベー
トした。インキュベーション期間終了後、ＨＩＶ−１に
感染した２２．５×１０6個の細胞を７５ｍｌの増殖培
地に再度懸濁させた。細胞を３７℃で２日間培養した。
４８時間後、細胞を１０００ｒｐｍで１０分間の遠心分
離にかけて除去し、上清を、液体窒素貯蔵設備での貯蔵
に適した１ｍｌのバイアルに分配した。
【０１０４】ストックウイルスのウイルス力価を増加さ
せ、非感染性ウイルスを除去するため、前述の手順に加
えて更に幾つかの段階を行った。第１は、感染から２４
時間及び４８時間後に非感染Ｈ９細胞をプールに添加す
ることであり、第２は、凍結、融解、遠心分離して細胞
破片を除去した感染細胞に由来する上清液をプールに添
加することであった。
【０１０５】Ａ．３．抗ウイルスアッセイ用ＨＩＶ−１
ウイルスストックの滴定 ＨＩＶ−１ウイルス力価を決定するために、Ｐ．Ｌ．Ｎ
ａｒａ及びＰ．Ｊ．Ｆｉｓｃｈｉｎｇｅｒ“Ｑｕａｎｔ
ｉｔａｔｉｖｅ Ｉｎｆｅｃｔｉｖｉｔｙ Ａｓｓａｙ
ｆｏｒ ＨＩＶ−１ ａｎｄ −２”（Ｎａｔｕｒ
ｅ，３３２：４６９（１９８８））に記載の定量感染性
シンシチウム生成アッセイを使用した。このアッセイで
は、単感染単位のウイルスが単細胞に感染して、シンシ
チウム生成のような病巣細胞変化を起こす。単感染単位
は単一応答を引き起こすので、ウイルス感染によって引
き起こされる細胞変性効果の数と一次（ｆｉｒｓｔ ｏ
ｒｄｅｒ）ウイルス濃度との間には比例関係が存在す
る。この定量アッセイを使用して、ウイルスストック、
中和試験及び抗ウイルスアッセイでのＨＩＶ−１の力価
を決定することができる。
【０１０６】融合誘導性（ｆｕｓｉｇｅｎｉｃ）ウイル
ス感染細胞を直接定量するために、定量感染性シンシチ
ウム生成アッセイを適用する。シンシチウム生成アッセ
イではＣＥＭ−ＳＳ細胞を使用した。ＣＥＭ−ＳＳ細胞
は、最初Ｇ．Ｅ．Ｆｏｌｅｙ等“Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ
Ｃｕｌｔｕｒｅ ｔｏ Ｈｕｍａｎ Ｌｙｍｐｈｏｂ
ｌａｓｔｓ ｆｒｏｍ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｂｌｏ
ｏｄ ｏｆ ａ Ｃｈｉｌｄ ｗｉｔｈ Ａｃｕｔｅ
Ｌｅｕｋｅｍｉａ”，Ｃａｎｃｅｒ，１８：５２２（１
９６５）により誘導され、Ｎａｒａ等（上掲）により生
物学的にクローニングされた細胞系のヒトＴ４リンパ芽
球様細胞である。このアッセイのための細胞は、Ｄｒ．
Ｎａｒａから入手した。
【０１０７】１０％ウシ胎児血清、１％Ｌ−グルタミン
（２００ｍＭ）及び５０μｇ／ｍｌゲンタマイシンを追
補したＲＰＭＩ １６４０増殖培地でＣＥＭ−ＳＳ細胞
を維持した。ＣＥＭ−ＳＳ細胞は懸濁液中で増殖する。
細胞を含まない又は細胞性のＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２
を感染させた後に、マイクロタイタープレートへのポリ
−Ｌ−リシン誘導粘着及びウイルス誘導シンシチウム及
び融合誘導因子（ｆｕｓｏｇｅｎｉｃ）感受性の両方に
ついて細胞をクローニングした。細胞が、電子顕微鏡法
及び逆転写酵素分析で測定されるウイルス（例えばヒト
レトロウイルス）に対して陰性であることが確定した。
【０１０８】Ａ．４．ウイルス力価の評価のためのシン
シチウム生成アッセイの概要 Ａ．４．１．９６−ウェル平底組織培養プレートを使用
し、全ウェルの底部を１／４円に分けて評価する。
【０１０９】Ａ．４．２．５０μｌ／ウェルの希ポリ−
Ｌ−リシンを添加する。
【０１１０】ポリ−Ｌ−リシン（臭化水素酸ポリ−Ｌ−
リシン、Ｓｉｇｍａ ｃａｔａｌｏｇ，ｃａｔ．＃Ｐ−
１３９９）ストックを５ｍｇ／ｍｌで調製し、将来使用
するため、−２０℃で貯蔵する。アッセイのために、リ
ン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を使用して、ポリ−Ｌ−リシ
ンストックを１：１００に希釈する。
【０１１１】Ａ．４．３．プレートを室温で３０分以上
インキュベートする。
【０１１２】Ａ．４．４．ウェルからポリ−Ｌ−リシン
を除去する。
【０１１３】Ａ．４．５．プレートを１００μｌ／ウェ
ルのダルベッコ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ）ＰＢＳで洗浄し
て、過剰ＰＢＳを除去する。
【０１１４】Ａ．４．６．対数増殖状態のＣＥＭ−ＳＳ
細胞を血清を含まない培地中０．５×１０6個／ｍｌに
希釈し、１μｇ／ｍｌのポリブレンを添加する。細胞懸
濁液を３７℃で６０分間インキュベートする。８００ｒ
ｐｍで１０分間遠心分離にかけ、上清液をデカントす
る。
【０１１５】Ａ．４．７．処理したＣＥＭ−ＳＳ細胞懸
濁液を５．０×１０5個の細胞に希釈する。試験ウェル
に１００μｌ添加して、最終細胞濃度を５０，０００個
／ウェルにする。１０倍希釈度のウイルスストックを調
製する。試験ウェルに５０μｌ添加する。５０μｌの増
殖培地を添加して、試験総容量を２００μｌにする。３
日目に、マイクロタイターウェル上に透明プラスチック
フィルム（プレートシーラー、Ｄｙｎａｔｅｃｈ Ｌａ
ｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，ｃａｔ＃００１−０
１０−３５０１）を置き、シンシチウム生成単位（ＳＦ
Ｕ）を評価する。
【０１１６】Ａ．５．シンシチウム生成アッセイによる
化合物の抗ウイルス活性の評価 ＨＩＶ−１ストックウイルスのウイルス力価を決定する
ための前述のアッセイを変更して、化合物の抗ウイルス
活性の評価のために使用することができる。
【０１１７】Ａ．５．１．プレートを前述と同じポリ−
Ｌ−リシンで処理し、ＣＥＭ−ＳＳ細胞をポリブレンで
処理する。
【０１１８】Ａ．５．２．培地中の試験化合物を所望濃
度に希釈する。
【０１１９】Ａ．５．３．各ウェルに１００μｌのＣＥ
Ｍ−ＳＳ細胞を添加して、最終細胞濃度を５０，０００
個／ウェルにする。
【０１２０】Ａ．５．４．少なくとも２個のウェルに、
反復アッセイの場合は４個のウェルに各濃度の試験化合
物５０μｌを添加する。
【０１２１】Ａ．５．５．ドラッグコントロールウェル
に５０μｌの増殖培地を添加する。
【０１２２】Ａ．５．６．１個のウェル当たり約１００
ＳＦＵのウイルスが得られる濃度で試験ウェルに５０μ
ｌのＨＩＶ−１ウイルスを添加する。
【０１２３】Ａ．５．７．適切な細胞及びウイルス対照
を処理する。
【０１２４】Ａ．５．８．プレートを３〜５日間インキ
ュベートする。
【０１２５】Ａ．５．９．３〜５日目に、プレートを透
明プラスチックシーラーで覆い、試験ウェル及びウイル
ス対照ウェル中のシンシチウム生成単位を算定する。試
験化合物が抗ウイルス活性を有するかどうか決定するた
めに、ウイルス対照中のＳＦＵ総数を、試験ウェル中で
カウントした総数と比較する。
【０１２６】Ｂ．ＨＩＶ−１に対する抗ウイルス活性の
ための未精製抽出物及び純粋化合物をスクリーニングす
るためのＸＴＴ細胞防御（Ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏ
ｎ）アッセイ このアッセイは、抗ウイルス性である可能性のある化合
物の存在下でＨＩＶに感染した後のヒトＴ細胞系の生存
率の尺度である。結果は、ＸＴＴを添加した後の光学密
度を読み取って、生存細胞が淡黄色テトラゾリウム試薬
（ＸＴＴ）を橙色ホルマザン生成物と化したかどうか決
定することにより分光光度法で評価する。このアッセイ
を多数の試料の最初のスクリーンで使用することができ
る。
【０１２７】ＸＴＴ細胞防御アッセイの全般的手順の概
略はＤｒ．Ｏｗｅｎ Ｗｅｉｓｌｏｗが記載している。
溶媒系及び薬剤試験の希釈度の違いを調整するため、手
順を変更した。
【０１２８】細胞防御アッセイでは、ＣＥＭ−ＳＳ細胞
及びＨＩＶ−１ ＲＦ株ウイルスを使用した。試験試料
をまず適切な溶媒に希釈し、試験プレートに１０〜５０
μｌを移した。溶媒がメタノール又は同様の溶媒の場
合、プレートを蒸発させた。培地を希釈のために使用す
る場合、プレートを覆って、細胞やウイルスの添加時に
試験試料の容量を考慮した。各試験濃度で、５０μｌの
試料を、１個は毒性試験用、１個は色対照（ｃｏｌｏｒ
ｃｏｎｔｒｏｌ）用、１個は抗ウイルス活性用の３個
のウェルに添加した。溶媒が蒸発すると、単なる培地用
の対照ウェルを除く全てのウェルに１５０μｌの細胞を
添加した。その結果、細胞濃度は５０００個／ウェルに
なった。次いで、５０μｌのＨＩＶ−１ウイルスを各試
験ウェルに添加して、Ｍ．Ｏ．Ｉ．を約０．３１にし
た。毒性試験では、５０μｌの培地を対照ウェルに添加
した。プレートを５％ＣＯ2中にて、３７℃で６日間イ
ンキュベートした。インキュベートした後に、ＸＴＴ溶
液をプレートに添加し、３７℃で４時間インキュベート
した後に、プレートを透明プラスチックシーラーで覆っ
た。４５０ｎｍ及び基準波長６５０ｎｍでの可視光吸光
度により細胞生存率を測定した。データは、薬剤試験ウ
ェルで生成したホルマザンを非処理対照細胞のウェルで
生成したホルマザンと比較したパーセンテージで表し
た。
【０１２９】Ｂ．１．ＣＥＭ−ＳＳ細胞 ＣＥＭ−ＳＳ細胞を、５％ＣＯ2水飽和雰囲気中にて、
１０％ウシ胎児血清、２％Ｌ−グルタミン（２００ｍ
Ｍ）及び５０μｇ／ｍｌゲンタマイシンを追補したＲＰ
ＭＩ １６４０増殖培地で維持した。細胞濃度が上限の
１×１０6個／ｍｌに達すると、培養物を再分割して細
胞を対数増殖状態で維持した。
【０１３０】抗ウイルスアッセイのために、血清を含ま
ない培地内にあって細胞濃度が５．０×１０5個のＣＥ
Ｍ−ＳＳ細胞を、１μｇ／ｍｌ濃度のポリブレンで処理
し、３７℃で３０〜６０分間インキュベートした。ポリ
ブレン培地を遠心分離により除去し、ＣＥＭ−ＳＳ細胞
を増殖培地に再度懸濁させた。溶媒が蒸発すると、細胞
濃度が３３，５００個／ｍｌとなり、１５０μｌ中に５
０００個の細胞が含まれた。培地が希釈ベヒクルの場
合、細胞濃度は５０，０００個／ｍｌであり、１００μ
ｌ中に５０００個の細胞が含まれた。培地、細胞及びウ
イルスの試験総容量は２００μｌであった。
【０１３１】Ｂ．２．ＸＴＴアッセイの試験手順 Ｂ．２．１．ＰＭＳストックの調製 ＰＭＳ：Ｓｉｇｍａ：Ｃａｔ＃ Ｐ ９６２５−ＰＭ
Ｓ、フェナジンメトスルフェート（Ｎ−メチルジベンゾ
ピラジンメチルスルフェート塩）、黄色結晶 ＰＭＳストックを調製するために７６．５ｍｇのＰＭＳ
を計量し、５ｍｌのＰＢＳ中に溶解する。−２０℃で凍
結保存する（バイアル当たり０．１〜０．２ｍｌ）。必
要に応じて３７℃に暖める。再凍結はしない。
【０１３２】Ｂ．２．２．ＸＴＴ培地のためのＰＭＳ希
釈：フリーザーから出したＰＭＳストックをＰＢＳ中で
１：１００に希釈する。培地に４％添加する。
【０１３３】Ｂ．２．３．ＸＴＴ−源：Ｐｏｌｙｓｃｉ
ｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ，ＰＡ
１８９７６−２５９０，Ｃａｔ．＃１９６６１（１００
ｍｇ又は５００ｍｇ） Ｂ．２．４．１プレートのＸＴＴ／ＰＭＳ溶液（プレー
ト当たり５ｍｌ）の組成
【０１３４】
【表１】
【０１３５】培地にＸＴＴを溶解し、ＰＭＳ／ＰＢＳを
添加する。約１０〜１５分間３７℃に暖めて、均質な溶
液を得る。プレート当たり５０μｌを添加して、４時間
インキュベートする。Ａ（４５０−６５０）ｎｍを読み
取る。
【０１３６】Ｂ．２．５．データ処理 プレートを分光光度法で読み取った後、データをモデム
を介して研究所から事務所に転送する。データ処理し
て、光学密度値を、ＨＩＶ−１ウイルスに感染しなかっ
たＣＥＭ−ＳＳ細胞と比較した阻害％に変換する。
【０１３７】Ｃ＝細胞 Ｄ＝薬剤又は試料 Ｍ＝培地 Ｖ＝ウイルス 試験ウェルの説明： Ｍ＝ウェル中に培地のみ Ｖ＝ウェル中に培地＋ＣＥＭ−ＳＳ細胞＋ウイルス （Ｍ＋Ｃ）＝培地＋ＣＥＭ−ＳＳ細胞 （Ｍ＋Ｄ）＝ウェル中に培地＋薬剤 （Ｍ＋Ｄ＋Ｃ）＝ウェル中に培地＋薬剤＋ＣＥＭ−ＳＳ
細胞 （Ｍ＋Ｄ＋Ｃ＋Ｖ）＝ウェル中に培地＋薬剤＋ＣＥＭ−
ＳＳ細胞＋ウイルス。
【０１３８】計算：
【０１３９】
【数１】
【０１４０】Ｃ．二次的ＨＩＶ−１アッセイ 抗ウイルス活性を評価する二次的アッセイでは、シンシ
チウム形成アッセイ及びｐ２４ ＥＬＩＳＡを行なっ
た。第一のアッセイは先に説明した。ｐ２４アッセイ
は、ｐ２４抗原アッセイ用のヒト免疫不全ウイルスに関
するｐ２４キットをＣｏｕｌｔｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔ
ｉｏｎ， Ｈｉａｌｅａｈ， ＦＬから購入して行なっ
た。他のほとんどのレトロウイルスのタンパク質と免疫
学的に相違する２４キロダルトンタンパク質（ｐ２４）
は、ＨＩＶ−１の主要な構造体コア構成要素であること
が証明されている（Ｅｐｓｔｅｉｎ等，“Ｔｈｅ Ｍｏ
ｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｈｕｍａｎ
Ｉｍｍｕｎｏｄｅｄｉｃｉｅｎｃｙ Ｖｉｒｕｓ Ｔｙ
ｐｅ １ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，” Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ
ａｎｄ Ｊ． Ｍｅｄ． ３２４， ｐ．３０８， １
９９１）。ウイルスタンパク質ｐ２４に対して高い特異
性及び親和性を有するマウスモノクローナル抗体が調製
されたことによって、ＨＩＶ−１ ｐ２４コア抗原に関
するきわめて高感度のＥＬＩＳＡを開発することが可能
となった。
【０１４１】Ｄ．活性調査 次表に、ラセミ混合物ＰＭ−９２１３１（±）のＨＩＶ
に対する抗ウイルス活性を示す。
【０１４２】
【表２】
【０１４３】１９９２年１０月２３日ＰｈａｒｍａＭａ
ｒ ＵＳＡ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ， ＭＡにおいて、
ＰｈａｒｍａＭａｒ， Ｍａｄｒｉｄ， Ｓｐａｉｎか
らＰＭ−９２１３１（＋）とＰＭ−９２１３１（−）と
のラセミ混合物である、“ＰＭ−９２１３１（±）”と
呼称される試料を入手した。１９９２年１０月２８日、
先に述べた細胞毒性アッセイを用いて、ＨＩＶ−１に対
する抗ウイルス活性に関するアッセイを開始し、細胞毒
性アッセイ４日目に上記試料の抗ＨＩＶ−１活性を顕微
鏡で観察した。６日目に細胞毒性ウェルから１０μｌの
上清を取り出し、ｐ２４に関してアッセイした。細胞毒
性アッセイ、ｐ２４アッセイ及びシンシチウムアッセイ
の結果は次のとおりであった。
【０１４４】
【表３】
【０１４５】後のアッセイにおいてＰＭ−９２１３１
（±）は、該化合物の活性が個々の試験ウェルに限定さ
れないことが判明したことから、（樟脳のような）揮発
性物質であることが確認された。化合物を収容したウェ
ルに隣接する試験ウェル内のＨＩＶ−１ウイルスが、隣
接ウェル内の揮発性物質が移動することによって不活性
化された。
【０１４６】毒性試験 １９９２年１２月１６日ＰｈａｒｍａＭａｒ ＵＳＡに
おいて、約１６．７ｍｇのＰＭ−９２１３１（±）（２
８９−８）をｉｎ ｖｉｖｏ毒性試験用に入手した。レ
シピエントＣＤ−１マウスは最高試験濃度の下でも生存
し、ただ１回の注射後の平均生存時間は５日を越えた。
上記化合物のＬＤ50は１５０ｍｇ／ｋｇを上回った。こ
の試料はＨＩＶ−１に対する抗ウイルス活性を有した
［表ＩＩ中の（２８９−８）に関するデータ参照］。
【０１４７】Ｅ．合成試験試料 １９９３年３月４日にＰｈａｒｍａＭａｒ ＵＳＡにお
いて、新たに合成されたラセミ混合物ＰＭ−９２１３１
（±）（３２２−５）を追加入手し、また１９９３年４
月５日には分離された二つの鏡像異性体［ＰＭ−９２１
３１（−）及びＰＭ−９２１３１（＋）］を入手した。
新たに合成された上記３種の化合物はいずれもＨＩＶ−
１に対して活性であったが、一方の鏡像異性体［ＰＭ−
９２１３１（＋）］は他方の鏡像異性体［ＰＭ−９２１
３１（−）］よりはるかに高活性であった。これら３種
の試料について行なった、ＨＩＶ−１に対する抗ウイル
ス活性に関するｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイとその結果と
を表ＩＩＩに示す。
【０１４８】
【表４】
【０１４９】ＰＭ−９２１３１（±）の活性をＡＺＴと
比較した。第一の比較は、両化合物のＨＩＶ−１に対す
る抗ウイルス活性をＳＦＵの計数により試験して行なっ
た。観察は数回行なった。
【０１５０】
【表５】
【０１５１】投入ウイルス量が比較的大きい時、ＰＭ−
９２１３１（±）のＨＩＶ−１に対する抗ウイルス活性
はＡＺＴほどには甚だしく低下しなかった。
【０１５２】第二の比較は、細胞保護アッセイから得た
データで行なった。
【０１５３】
【表６】
【０１５４】ウイルス濃度が低い時はＡＺＴの方が優れ
たウイルス複製阻害剤である。しかし、試験ウイルスの
濃度が高まるにつれてＰＭ−９２１３１（±）の活性は
ＡＺＴのものに近づく。このことは、ＰＭ−９２１３１
（±）がＨＩＶ−１の抑制に関してＡＺＴと同じぐらい
有効であり得ることを示唆している。
【０１５５】本明細書に開示した新規な合成化合物のう
ちの幾つかの抗ウイルス活性を次表に示す。
【０１５６】
【表７】
【０１５７】ＰＭ−９２１３１（±）、その分離された
鏡像異性体、及びこれまでに試験された合成試料は総て
揮発性を有する。揮発性物質は、ウイルス、細胞及び培
地は収容しているが試験薬物は収容していない隣接ウェ
ル内のＨＩＶ−１を不活性化する。試験薬物を有毒量で
収容したウェルに隣接する、細胞及び培地を収容したウ
ェル内に毒性が観察される。上記化合物のこの特有の特
性が、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＨＩＶ−１に対する抗ウイ
ルス活性の正確な値を上記試験法を用いて求めることを
困難にする。即ち、上記化合物をｉｎ ｖｉｔｒｏでの
ＨＩＶ−１に対する抗ウイルス活性に関して評価するた
めの最も正確なデータはシンシチウム形成アッセイにお
いて得られた。
【０１５８】ラセミ混合物ＰＭ−９２１３１（±）も分
離された両鏡像異性体も抗ＨＩＶ−１活性を示すが、鏡
像異性体形態ＰＭ−９２１３１（＋）が最も活性な化合
物であると考えられる。ＰＭ−９４１１６とＰＭ−９４
１１７とのラセミ混合物並びに分離された両鏡像異性体
も抗ＨＩＶ−１活性を示し、その際鏡像異性体形態ＰＭ
−９４１１６が最も活性な抗ＨＩＶ−１化合物であると
考えられる。
【０１５９】本明細書には本発明を、その好ましい具体
例を含めて詳述した。しかし、当業者が本開示の考慮下
に本発明を変形及び／または改良し得、しかもそれは特
許請求の範囲各項に提示した本発明の思想及び精神の範
囲内のことであり得ることは理解されよう。
【０１６０】
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 31/42 31/425 Ｃ０７Ｄ 207/32 307/38 331/02 405/04 ２０７ ２３３ 407/04 ３０３ 409/04 ３０３ ３０７ ３３３ 413/04 ３３１ 417/04 ３０３ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 スエ・エセ・クロス アメリカ合衆国、マサチユーセツツ・ 02129、チヤールズタウン、エイス・スト リート・198、アパートメント・214

Claims (44)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式： 【化１】 〔式中、ＸがＯ及びＳからなる群から選択され；ｎが１
    〜９である置換基Ｒ1がそれぞれ独立に、水素、ハロゲ
    ン、ヒドロキシ、ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ6アシル、Ｃ1−Ｃ6ア
    ルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ
    1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ18アリール、Ｃ2−Ｃ6ジア
    ルコキシメチル、シアノ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ
    3−Ｃ6ヘテロシクロアルキル、Ｃ3−Ｃ15ジアルキルア
    ミノアルキル、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ6カルボン酸、カル
    ボキサミド、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアル
    キルチオ、アリル、Ｃ7−Ｃ20アラルキル、ベンゼン環
    に縮合したＣ3−Ｃ6ヘテロシクロアルキル環、Ｃ1−Ｃ6
    アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ6
    ハロアルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニ
    ル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルスルフィニル、アリールチ
    オ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ルアミノ、Ｃ2−Ｃ15ジアルキルアミノ、カルバモイ
    ル、Ｃ1−Ｃ6Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ2−Ｃ
    15Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ及びＣ2−
    Ｃ15ジアルキルスルファモイルからなる群から選択さ
    れ；且つ、 置換若しくは非置換Ｃ5−Ｃ8炭素環又はＣ3−Ｃ5複素環
    が９位に位置し、置換基がＲ1について上記に定義され
    たものから選択され；但し、Ｘが酸素である場合、１位
    のＲ1がメチルではないか、又が５位のＲ1がジメチルで
    はないか、又は９位の環が非置換フランではない〕を有
    する置換６，７−エポキシ−ビシクロ−［４．３．０］
    −ノナン−８−オン化合物。
  2. 【請求項２】 次式： 【化２】 〔式中、ｎが１〜５の範囲の整数であり、Ｒ1がそれぞ
    れ独立にＨ及び低級アルキルから選択される〕を有する
    請求項１に記載の置換ビシクロ−［４．３．０］−ノナ
    ン−８−オン化合物。
  3. 【請求項３】 Ｘが酸素であり、ｎが１、２又は３であ
    り、Ｒ1がそれぞれ独立に低級アルキル基である請求項
    ２に記載の置換ビシクロ−［４．３．０］−ノナン−８
    −オン化合物。
  4. 【請求項４】 Ｘが硫黄であり、ｎが１、２又は３であ
    り、Ｒ1がそれぞれ独立に低級アルキル基である請求項
    ２に記載の置換ビシクロ−［４．３．０］−ノナン−８
    −オン化合物。
  5. 【請求項５】 ９位の炭素環又は複素環置換基が、シク
    ロペンタジエン、ピロール、フラン、チオフェン、ベン
    ゼン、ピリジン、ピラン、ピロン、ナフタレン、キノリ
    ン、イソキノリン、キノリジン、アクリジン、フェナン
    トリジン、ベンゾピラン、ピラゾール、イミダゾール、
    イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チ
    アゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、オキサ
    ジン、チアジン、ジオキサン、プリン、プテリジン、ト
    リアジン、シドノン、ボレピン、アゼピン、オゼピン及
    びチエピンを含む置換及び非置換環からなる群から選択
    され、前記置換基はＲ1について定義されたものから選
    択される請求項１から４のいずれか一項に記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】 ９位の炭素環又は複素環置換基が、 【化３】 〔式中、Ｒ2はＲ1と同義である〕からなる群から選択さ
    れる請求項５に記載の置換ビシクロ−［４．３．０］−
    ノナン−８−オン化合物。
  7. 【請求項７】 【化４】 からなる群から選択される請求項５に記載の置換ビシク
    ロ−［４．３．０］−ノナン−８−オン化合物。
  8. 【請求項８】 【化５】 からなる群から選択される請求項５に記載の置換ビシク
    ロ−［４．３．０］−ノナン−８−オン化合物。
  9. 【請求項９】 環は、置換及び非置換フェニル及びチオ
    フェンからなる群から選択される請求項３に記載の置換
    ビシクロ−［４．３．０］−ノナン−８−オン化合物。
  10. 【請求項１０】 環が、置換及び非置換フェニル及びチ
    オフェンからなる群から選択される請求項４に記載の置
    換ビシクロ−［４．３．０］−ノナン−８−オン化合
    物。
  11. 【請求項１１】 以下の特異的立体配置： 【化６】 を有する請求項３に記載の置換ビシクロ−［４．３．
    ０］−ノナン−８−オン化合物。
  12. 【請求項１２】 以下の特異的立体配置： 【化７】 を有する請求項３に記載の置換ビシクロ−［４．３．
    ０］−ノナン−８−オン化合物。
  13. 【請求項１３】 以下の特異的立体配置： 【化８】 を有する請求項３に記載の置換ビシクロ−［４．３．
    ０］−ノナン−８−オン化合物。
  14. 【請求項１４】 以下の特異的立体配置： 【化９】 を有する請求項３に記載の置換ビシクロ−［４．３．
    ０］−ノナン−８−オン化合物。
  15. 【請求項１５】 以下の特異的立体配置： 【化１０】 を有する置換ビシクロ−［４．３．０］−ノナン−８−
    オン化合物の１：１ラセミ混合物。
  16. 【請求項１６】 式： 【化１１】 〔式中、ＸはＯ及びＳからなる群から選択され；ｎが１
    〜９である置換基Ｒ1はそれぞれ独立に、水素、ハロゲ
    ン、ヒドロキシ、ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ6アシル、Ｃ1−Ｃ6ア
    ルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ
    1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ18アリール、Ｃ2−Ｃ6ジア
    ルコキシメチル、シアノ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ
    3−Ｃ6ヘテロシクロアルキル、Ｃ3−Ｃ15ジアルキルア
    ミノアルキル、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ6カルボン酸、カル
    ボキサミド、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアル
    キルチオ、アリル、Ｃ7−Ｃ20アラルキル、ベンゼン環
    に縮合したＣ3−Ｃ6ヘテロシクロアルキル環、Ｃ1−Ｃ6
    アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ6
    ハロアルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニ
    ル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルスルフィニル、アリールチ
    オ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ルアミノ、Ｃ2−Ｃ15ジアルキルアミノ、カルバモイ
    ル、Ｃ1−Ｃ6Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ2−Ｃ
    15Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ及びＣ2−
    Ｃ15ジアルキルスルファモイルからなる群から選択さ
    れ；且つ、 置換若しくは非置換Ｃ5−Ｃ8炭素環又はＣ3−Ｃ5複素環
    が９位に位置し、置換基は上記Ｒ1について定義された
    ものから選択される〕を有する化合物。
  17. 【請求項１７】 式： 【化１２】 〔式中、ＸはＯ及びＳからなる群から選択され；ｎが１
    〜９である置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立
    に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ6ア
    シル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−
    Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ18アリー
    ル、Ｃ2−Ｃ6ジアルコキシメチル、シアノ、Ｃ3−Ｃ8シ
    クロアルキル、Ｃ3−Ｃ6ヘテロシクロアルキル、Ｃ3−
    Ｃ15ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ6
    カルボン酸、カルボキサミド、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、
    Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルチオ、アリル、Ｃ7−Ｃ20アラル
    キル、ベンゼン環に縮合したＣ3−Ｃ6ヘテロシクロアル
    キル環、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6アルキルスル
    ホニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ6ア
    ルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルスルフィニ
    ル、アリールチオ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、アミノ、
    Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ2−Ｃ15ジアルキルアミ
    ノ、カルバモイル、Ｃ1−Ｃ6Ｎ−アルキルカルバモイ
    ル、Ｃ2−Ｃ15Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニト
    ロ及びＣ2−Ｃ15ジアルキルスルファモイルからなる群
    から選択され；且つ、 置換若しくは非置換Ｃ5−Ｃ8炭素環又はＣ3−Ｃ5複素環
    が９位に位置し、置換基は上記Ｒ1について上記に定義
    されたものから選択される〕を有する化合物。
  18. 【請求項１８】 医薬上許容可能な担体、希釈剤又は賦
    形剤、及び以下の一般式： 【化１３】 〔式中、ＸはＯ及びＳからなる群から選択され；ｎは１
    〜９の範囲の整数であり；Ｒ1はそれぞれ独立にＨ又は
    Ｃ1−Ｃ4低級アルキル基であり；環は、Ｃ3−Ｃ6炭素
    環、又は窒素、硫黄及び／又は酸素から選択される３個
    までのヘテロ原子を含むＣ2−Ｃ5複素環系であり；且つ
    環系はいずれも３個までの二重結合を含んでいてよい〕
    を有する抗ウイルス有効量、特に抗レトロウイルス有効
    量の置換ビシクロ−［４．３．０］−ノナン−８−オン
    化合物を含む医薬組成物。
  19. 【請求項１９】 活性化合物の９位の炭素環又は複素環
    系が、シクロペンタジエン、ピロール、フラン、チオフ
    ェン、ベンゼン、ピリジン、ピラン、ピロン、ナフタレ
    ン、キノリン、イソキノリン、キノリジン、アクリジ
    ン、フェナントリジン、ベンゾピラン、ピラゾール、イ
    ミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチ
    アゾール、チアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラ
    ジン、オキサジン、チアジン、ジオキサン、プリン、プ
    テリジン、トリアジン、シドノン、ボレピン、アゼピ
    ン、オゼピン及びチエピンを含む置換及び非置換環から
    なる群から選択される請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 【請求項２０】 ９位の炭素環又は複素環置換基が、 【化１４】 〔式中、Ｒ2はＲ1と同義である〕からなる群から選択さ
    れる請求項１９に記載の医薬組成物。
  21. 【請求項２１】 活性成分が、 【化１５】 〔式中、Ｒ1及びＲ2は上記に定義の通りである〕からな
    る群から選択される置換ビシクロ−［４．３．０］−ノ
    ナン−８−オンである請求項１８に記載の医薬組成物。
  22. 【請求項２２】 活性成分が、 【化１６】 からなる群から選択される置換ビシクロ−［４．３．
    ０］−ノナン−８−オンである請求項１８に記載の医薬
    組成物。
  23. 【請求項２３】 活性成分が置換ビシクロ−［４．３．
    ０］−ノナン−８−オンであり、Ｘが酸素であり、環が
    置換及び非置換フェニル及びチオフェンからなる群から
    選択される請求項１８に記載の医薬組成物。
  24. 【請求項２４】 活性成分が置換ビシクロ−［４．３．
    ０］−ノナン−８−オンであり、Ｘが硫黄であり、環が
    置換及び非置換フェニル及びチオフェンからなる群から
    選択される請求項１８に記載の医薬組成物。
  25. 【請求項２５】 活性成分が、以下の特異的立体配置： 【化１７】 を有する置換ビシクロ−［４．３．０］−ノナン−８−
    オンである請求項２３に記載の医薬組成物。
  26. 【請求項２６】 活性成分が、以下の特異的立体配置： 【化１８】 を有する置換ビシクロ−［４．３．０］−ノナン−８−
    オンである請求項２３に記載の医薬組成物。
  27. 【請求項２７】 活性成分が、以下の特異的立体配置： 【化１９】 を有する置換ビシクロ−［４．３．０］−ノナン−８−
    オンである請求項２３に記載の医薬組成物。
  28. 【請求項２８】 活性成分が、以下の特異的立体配置： 【化２０】 を有する置換ビシクロ−［４．３．０］−ノナン−８−
    オンである請求項２３に記載の医薬組成物。
  29. 【請求項２９】 活性成分が、以下の特異的立体配置： 【化２１】 を有する置換ビシクロ−［４．３．０］−ノナン−８−
    オン化合物の１：１ラセミ混合物である請求項２３に記
    載の医薬組成物。
  30. 【請求項３０】 ウイルス感染の治療を要する患者に、
    式： 【化２２】 〔式中、ＸはＯ及びＳからなる群から選択され；ｎが１
    〜９である置換基Ｒ1はそれぞれ独立に、水素、ハロゲ
    ン、ヒドロキシ、ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ6アシル、Ｃ1−Ｃ6ア
    ルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ
    1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ18アリール、Ｃ2−Ｃ6ジア
    ルコキシメチル、シアノ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ
    3−Ｃ6ヘテロシクロアルキル、Ｃ3−Ｃ15ジアルキルア
    ミノアルキル、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ6カルボン酸、カル
    ボキサミド、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアル
    キルチオ、アリル、Ｃ7−Ｃ20アラルキル、ベンゼン環
    に縮合したＣ3−Ｃ6ヘテロシクロアルキル環、Ｃ1−Ｃ6
    アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ6
    ハロアルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニ
    ル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルスルフィニル、アリールチ
    オ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ルアミノ、Ｃ2−Ｃ15ジアルキルアミノ、カルバモイ
    ル、Ｃ1−Ｃ6Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ2−Ｃ
    15Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ及びＣ2−
    Ｃ15ジアルキルスルファモイルからなる群から選択さ
    れ；且つ、 置換若しくは非置換Ｃ5−Ｃ8炭素環又はＣ3−Ｃ5複素環
    は９位に位置し、置換基は上記Ｒ1について上記に定義
    されたものから選択される〕を有する抗ウイルス有効量
    の置換ビシクロ−［４．３．０］−ノナン−８−オン化
    合物を投与することを含むウイルス感染の治療法。
  31. 【請求項３１】 ウイルス感染がレトロウイルス感染で
    ある請求項３０に記載の方法。
  32. 【請求項３２】 レトロウイルス感染がヒトのレトロウ
    イルス感染である請求項３１に記載の方法。
  33. 【請求項３３】 ヒトのレトロウイルス感染が、ＨＩＶ
    −１、ＨＩＶ−２、ＨＴＬＶ−Ｉ及びＨＴＬＶ−II感染
    からなる群から選択される請求項３２に記載の方法。
  34. 【請求項３４】 レトロウイルス感染が動物のレトロウ
    イルス感染である請求項３１に記載の方法。
  35. 【請求項３５】 動物のレトロウイルス感染が、ネコの
    免疫不全ウイルス及びネコの白血病ウイルスによって引
    き起こされる症状からなる群から選択される請求項３４
    に記載の方法。
  36. 【請求項３６】 活性成分が、以下の特異的立体配置： 【化２３】 を有する置換ビシクロ−［４．３．０］−ノナン−８−
    オンである請求項３０に記載の方法。
  37. 【請求項３７】 活性成分が、以下の特異的立体配置： 【化２４】 を有する置換ビシクロ−［４．３．０］−ノナン−８−
    オンである請求項３０に記載の方法。
  38. 【請求項３８】 活性成分が、以下の特異的立体配置： 【化２５】 を有する置換ビシクロ−［４．３．０］−ノナン−８−
    オンである請求項３０に記載の方法。
  39. 【請求項３９】 活性成分が、以下の特異的立体配置： 【化２６】 を有する置換ビシクロ−［４．３．０］−ノナン−８−
    オンである請求項３０に記載の方法。
  40. 【請求項４０】 活性成分が、以下の特異的立体配置： 【化２７】 を有する置換ビシクロ−［４．３．０］−ノナン−８−
    オン化合物の１：１ラセミ混合物である請求項３０に記
    載の方法。
  41. 【請求項４１】 動物及びヒトの免疫不全ウイルス感染
    の治療法であって、次式： 【化２８】 〔式中、ＸはＯ及びＳからなる群から選択され；Ｒ1は
    それぞれ独立にＣ1−Ｃ4低級アルキル基であり；環−１
    は、３個までの二重結合と、窒素、硫黄及び／又は酸素
    から選択される３個までのヘテロ原子とを含むＣ2−Ｃ6
    環系であり；Ｒ2はＨ、Ｏ−グルコースから選択される
    か、又は隣り合う炭素原子と一緒になって、Ｃ4−Ｃ12
    環系である環−２のための結合部位としての働きをす
    る〕を有する抗ウイルス有効量の化合物、その幾何異性
    体及び光学異性体を、上記治療を要する動物又はヒト患
    者に投与することを含む前記方法。
  42. 【請求項４２】 動物及びヒトのヒト免疫不全ウイルス
    感染の治療法であって、次式： 【化２９】 を有する抗ウイルス有効量の化合物、その幾何異性体及
    び光学異性体、及びこれらの異性体の混合物、並びに医
    薬上許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を投与すること
    を含む前記方法。
  43. 【請求項４３】 抗ウイルス化合物が、以下の相対的立
    体配置： 【化３０】 を有する請求項４２に記載の方法。
  44. 【請求項４４】 抗ウイルス化合物が、以下の相対的立
    体配置： 【化３１】 を有する請求項４２に記載の方法。
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