NO310024B1 - Nye krystallformer av 1-[5-metansulfonamidoindolyl-2- karbonyl]-4-[3-(1-metyletylamino)-2- pyridinyl]piperazinmonometansulfonatsalt - Google Patents
Nye krystallformer av 1-[5-metansulfonamidoindolyl-2- karbonyl]-4-[3-(1-metyletylamino)-2- pyridinyl]piperazinmonometansulfonatsalt Download PDFInfo
- Publication number
- NO310024B1 NO310024B1 NO964386A NO964386A NO310024B1 NO 310024 B1 NO310024 B1 NO 310024B1 NO 964386 A NO964386 A NO 964386A NO 964386 A NO964386 A NO 964386A NO 310024 B1 NO310024 B1 NO 310024B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carbonyl
- methanesulfonamidoindolyl
- methylethylamino
- pyridinyl
- piperazine
- Prior art date
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title description 49
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 3
- 238000002083 X-ray spectrum Methods 0.000 claims 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- ZKJKXGCLZUMGNT-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;piperazine Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CNCCN1 ZKJKXGCLZUMGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 3
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- -1 3-( 1- methylethylamino)-2- pyridinyl Chemical group 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 206010020144 Histoplasmosis disseminated Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005384 Pneumocystis Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010073755 Pneumocystis jirovecii pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 238000011021 bench scale process Methods 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- POPKUFIVYZJEDK-UHFFFAOYSA-N piperazin-1-ylmethanesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)CN1CCNCC1 POPKUFIVYZJEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N ranitidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].[O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N 0.000 description 1
- 229960001520 ranitidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsens bakgrunn
1. Oppfinnelsens område
Oppfinnelsens område er krystallformer av en kjent forbindelse, 1-[5-metansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(1-metyletylamino)-2-pyridinyl]piperazinmonometansulfonatsalt, som er et farmasøytikum som kan anvendes ved behandling av individer som er HIV-positive.
2. Beskrivelse av beslektet teknikk
Det er kjent for fagfolk innen teknikken at faste
stoffer, inkludert farmasøytika, ofte har mer enn én krystallform, og dette er kjent som polymorfisme. Et stort antall eksempler er anført i standardreferansene vedrørende faste stoff-egenskaper for farmasøytika, Byrn, S.R., Solid-State Chemistry of Drugs, New York, Academic Press (1982); Kunnert-Brand-statter, M., Thermomicroscopy In The Analysis of Pharma-ceuticals, New York, Pergamon Press (1971) og J. Pharm. Sei., 58, 911 (1969). Byrn angir at polymorfer generelt oppviser forskjellige fysikalske karakteristika, inkludert oppløselig-het og fysikalsk og kjemisk stabilitet. Det er viktig å legge merke til at det ikke finnes noen pålitelige metoder for å forutsi de observerbare krystallstrukturene til et bestemt legemiddel, eller til å forutsi eksistensen av polymorfer med ønskelige fysikalske egenskaper.
I US patentskrift nr. 3 565 924 beskrives og kreves 25-hydroksykokalsiferol (25-HCC) som er et fast stoff. Til tross for denne teknikkens stand meddelte US Patent Office US patent nr. 3 833 622 på en ny krystallform, 25-HCC-hemi-hydrat.
I US patentskrift nr. 4 521 431 beskrives formene 1 og 2 av ranitidinhydroklorid.
I US patentskrift nr. 4 504 657 kreves "krystallinsk" 7-[D-a-(p-hydroksyfenyl)acetamido]-3-metyl-3-cefem-4-karbok-sylsyremonohydrat.
I internasjonal publikasjon nr. WO 91/09849 (eksempel 105) beskrives 1-[5-metansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(1-metyletylamino)-2-pyridinyl]piperazin.
I Journal of Medicinal Chemistry, 36, 1505 (1993) og Antimicrobial Agents & Chemotherapy, 1127-31 (mai 1993) beskrives 1-[5-metansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(1-metyletylamino)-2-pyridinyl]piperazinmonometansulfonatsalt i en krystallform som er forskjellig fra den som her er krevet.
Oppsummering av oppfinnelsen
Det er beskrevet 1-[5-metansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-metyletylamino)-2-pyridinyl]piperazinmonometan-sulfonatsalt kjent som "S"-formen med et pulverrøntgendiffrak-sjonsspektrum som det som er angitt i krav 1.
Det er også beskrevet 1-[5-metansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-metyletylamino)-2-pyridinyl]piperazinmono-metansulfonatsalt kjent som "T"-formen med et pulverrøntgen-dif f raks jonsspektrum som det som er angitt krav 2.
Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen
1-[5-metansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(1-metyletylamino)-2-pyridinyl]piperazin er kjent, se internasjonal publikasjon nr. WO 91/09849 (eksempel 105). l-[5-metansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(1-metyletylamino)-2-pyridinyl]piperazinmonometansulfonatsalt er også kjent, se Journal of Medicinal Chemistry, 36, 1505 (1993) ('^"-krystallformen), og Antimicrobial Agents & Chemotherapy, 1127-31 (mai 1993).
"S"-krystallformen (også kjent som form VIII) av 1-[5-metansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(1-metyletyl-amino)-2-pyridinyl]piperazinmonometansulfonatsalt, fremstilles ved å starte med l-[5-metansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(1-metyletylamino)-2-pyridinyl]piperazinmonometansulfonat-salt i noe annet enn "S"-formen og oppløse det i et oppløs-ningsmiddel valgt fra gruppen bestående av metanol, etanol, acetonitril, dimetylsulfoksid og dimetylformamid eller en blanding derav. Det er foretrukket at oppløsningsmidlet er metanol. Når det startes med det frie amin, kan metylenklorid anvendes som et samoppløsende oppløsningsmiddel, fortrinnsvis sammen med metanol, men vil alene ikke oppløse utgangsmateri-alet godt nok. Til oppløsningen av saltet i det oppløsende oppløsningsmiddel tilsettes en tilstrekkelig mengde krystal-
liseringsoppløsningsmiddel eller blandinger derav, som er valgt fra gruppen bestående av aceton, acetonitril, isopropanol, n-propanol, metyl-t-butyleter, toluen, etylacetat, n-propylacetat, i-propylacetat, tetrahydrofuran, toluen eller en-hver isomer av xylen, heksan eller heptan. Det er foretrukket at det krystalliserende oppløsningsmiddel er aceton. Det er foretrukket å tilsette en svært liten mengde av den ønskede krystallform ettersom den fremskynder krystallisering av den ønskede "S"-form. Etter at 1-[5-metansulfonamidoindolyl-2-karbonyl] -4- [3-( 1-metyletylamino)-2-pyridinyl] piperazinmonometansulf onatsaltet krystalliserer, filtreres det og tørkes slik det er kjent for fagfolk innen teknikken.
Når "S"-krystallformen av 1-[5-metansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(1-metyletylamino)-2-pyridinyl]piperazinmonometansulf onatsalt er ønsket, er det foretrukket å oppløse 1- [ 5-metansulf onamidoindolyl-2-karbonyl] -4- [3 - (1-metyletyl-amino)-2-pyridinyl] piperazinmonometansulf onatsaltet i metanol slik at man får en konsentrasjon på ca. lg forbindelse/5 ml metanol. Denne blandingen konsentreres så atmosfærisk til en konsentrasjon på ca. 1 mol ved refluks. Mens koking under til-bakeløpskjøling opprettholdes, tilsettes aceton (ca. 4 ml/g 1-[ 5-metansulf onamidoindolyl -2-karbonyl] - 4- [3-(1-metyletyl-amino)-2-pyridinyl] piperazinmonometansulf onatsalt) i løpet av et kort tidsrom, f.eks. 5 eller 10 minutter. På dette tidspunktet er det ønskelig og foretrukket å starte krystallisa-sjonen med en liten mengde av "S"-krystallformen. Blandingen omrøres ved refluks inntil krystallisering inntrer. Blandingen kan filtreres mens den er varm eller avkjølt.
En alternativ fremgangsmåte er å starte med l-[5-metansulfonamidoindolyl-2-karbonyl] -4- [3-( l-metyletylamino)-2-pyridinyljpiperazin som fri base og fremstille metansulfon-syresaltet samtidig som krystalliseringen, se eksemplene 2 og 8, noe som er den foretrukne fremgangsmåte for utøvelse av oppfinnelsen i stor skala. For småskala- (laboratorie- eller benkestørrelse) og sjeldne forsøk er det foretrukket med fremgangsmåtene ifølge eksemplene 1, 4 og 6.
Når det er ønsket å starte med den frie base og acetonitril som det oppløsende oppløsningsmiddel, fremstilles det en solvatisert krystallform ved temperaturer under 40 °C. Etter tørking fjernes acetonitrilet fra det faste produkt, og det fås en desolvatisert krystallform. Når det startes med den frie base og metanol som det oppløsende oppløsningsmiddel og isopropanol anvendes som det krystalliserende oppløsningsmid-del, opptrer ingen av de uønskede krystallformene som opptrer med acetonitril og lav temperatur, men krystallene kan agglo-merere, noe som kan gjøre tørking mer vanskelig. Når aceton brukes som det krystalliserende oppløsningsmiddel, opptrer agglomereringsproblemet ikke.
"T"-krystallformen (også kjent som form XI) av l-[5-metansulfonamidoindolyl-2-karbonyl] -4- [3-( 1-metyletylamino)-2-pyridinyl]piperazinmonometansulfonatsalt fremstilles ved å starte med 1-[5-metansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(1-metyletylamino)-2-pyridinyl] piperazinmonometansulf onatsalt i noe annet enn "T"-formen og rekrystallisere fra et oppløsende oppløsningsmiddel (som identifisert ovenfor). Anvendelsen av et krystalliserende oppløsningsmiddel (identifisert ovenfor) er valgfritt. "T"-formen av 1-[5-metansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(1-metyletylamino)-2-pyridinyl]piperazinmono-metansulfonatsalt kan fremstilles fra enten den frie base eller en annen krystallform av mesylatsaltet slik det er beskrevet ovenfor for "S"-krystallformen. For å oppnå "T"-formen er det foretrukket å ha en konsentrasjon på ca. lg forbindelse/ml oppløsende oppløsningsmiddel, spesielt når det oppløs-ende oppløsningsmiddel er metanol. Når "T"-krystallformen fremstilles, er det foretrukket å inokulere reaksjonsblandin-gen med tidligere erholdt "T"-krystall.
Både "S"- og "T"-formene av 1-[5-metansulfonamidoindolyl -2 -karbonyl] -4-[3-(1-metyletylamino)-2-pyridinyl]pipera-zinmonometansulfonatsalt anvendes på samme måte som beskrevet for 1-[5-metansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(1-metyl-etylamino)-2-pyridinyl]piperazin i internasjonal publikasjon nr. WO 91/09849. Nærmere bestemt kan "S"- og "T"-formene av 1-[5-metansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(1-metyletyl-amino)-2-pyridinyl]piperazinmonometansulfonatsalt anvendes ved behandling av AIDS.
Uttrykket humant retrovirus (HRV) indikerer humant immunsviktvirus type I, eller stammer derav som er nærliggende for fagfolk innen teknikken, som tilhører de samme virus-familiene og som skaper lignende fysiologiske effekter hos mennesker som forskjellige humanretrovirus.
Pasienter som skal behandles, ville omfatte de indi-videne (1) som er smittet med én eller flere enn én stamme av et humant retrovirus, som bestemt ved tilstedeværelsen av enten målbart virusantistoff eller -antigen i serumet, og (2) som har enten en symptomatisk AIDS-definerende infeksjon, slik som (a) disseminert histoplasmose, (b) isopsoriasis, (c) bronkie- og lungecandidiase, inkludert pneumocystisk lunge-betennelse, (d) ikke-Hodgkins lymfom eller (e) Kaposis sarkom, og som er mindre enn 60 år gamle; eller som har et absolutt CD4-lymfocyttantall som er mindre enn 200/m<3> i perifert blod. "S"- og "T"-formene av l-[ 5-metansulf onamidoindolyl-2-karbonyl] -4- [3-( l-metyletylamino)-2-pyridinyl]piperazinmonometansul-fonatsalt kan gis oralt. Egnede doseringsformer omfatter tab-letter, kapsler, suspensjoner, oppløsninger og eliksirer. En effektiv mengde er fra ca. 0,1 til ca. 500 mg/kg/dag. En typ-isk enhetsdose for et 70 kg menneske vil være fra ca. 10 mg til ca. 2 000 mg, fortrinnsvis ca. 100 mg til ca. 1 000 mg tatt én til seks ganger pr. dag.
Den nøyaktige dosering og administreringshyppighet avhenger av hvorvidt "S"- eller "T"-formen av 1-[5-metansulfonamidoindolyl-2-karbonyl] -4- [3-( 1-metyletylamino)-2-pyridin-yl] piperazinmonometansulf onatsalt anvendes, den bestemte tilstand som behandles, alvorligheten av tilstanden som behandles, alderen, vekten, den generelle fysiske tilstand til den bestemte pasient, annen medikasjon som individet tar, slik det er godt kjent for fagfolk innen teknikken, og kan bestemmes mer nøyaktig ved å måle blodnivået eller -konsentrasjonen av 1 - [ 5 -met ansul f onamidoindolyl - 2 -karbonyl ]-4-[3-(l -me ty letyl - amino)-2-pyridinyl]piperazinmonometansulfonatsaltet i pasientens blod og/eller pasientens respons på den bestemte tilstand som behandles.
Pasienter som er HIV-positive, men som er asymptomat-iske, ville vanligvis bli behandlet med lavere, orale doser (ca. 0,2 til ca. 100 mg/kg/dag). ARC- (AIDS-relatert kompleks) og AIDS-pasienter vil vanligvis bli behandlet med høyere, orale doser (ca. 1 til ca. 500 mg/kg/dag).
"S"- og "T"-formene av l-[5-metansulfonamidoindolyl-
2-karbonyl]-4-[3-(1-metyletylamino)-2-pyridinyl]piperazinmonometansulf onatsalt ifølge denne oppfinnelsen kan anvendes sammen med andre antivirusmidler, slik som AZT.
Den nøyaktige dosering og administreringshyppighet avhenger av den bestemte tilstand som behandles, alvorligheten av tilstanden som behandles, alderen, vekten, den generelle fysiske tilstand til den bestemte pasient, annen medisinering som individet tar, slik det er godt kjent for fagfolk innen teknikken, og kan bestemmes mer nøyaktig ved å måle blodnivået eller -konsentrasjonen av CD4 i pasientens blod og/eller pasientens kliniske respons.
Som nevnt ovenfor er det fra tidligere kjent "E"-krystallformen av metansulfonatsaltet. Når det gjelder vann-opptaksegenskapene til "E"-formen, får den et maksimalt vann-innhold på 11-12 vekt% ved relative fuktigheter fra 80 til 85 %. Ved høyere relative fuktigheter rekrystalliseres "E"-formen til et hydrat. Ettersom "E"-formen har et vannopptak på over 2 % over 50 % relativ fuktighet, er den hygroskopisk. Den er også fysikalsk ustabil ettersom krystallformen rekrystallise-rer ved moderat høye relative fuktigheter. Begge disse egenskapene gjør "E"-formen vanskelig å bruke i faste farmasøytis-ke preparater. I motsetning til dette er "S"- og "T"-formene av saltet ikke-hygroskopiske og fysikalsk stabile over et bredt område av relative fuktigheter. Dette gjør dem unikt godt egnet for faste farmasøytiske preparater. Det er svært overraskende og uventet at "S"- og "T"-formene ikke absorberer vann i en grad som en gang er i nærheten av den som "E"-formen gjør.
Egenskapene til de forskjellige krystallformene kan oppsummeres på følgende måte:
Def ini s " j oner
Definisjonene og forklaringene nedenunder er for ut-trykkene slik de er brukt i hele dette dokumentet, inkludert både beskrivelsen og kravene.
Alle temperaturer er i celsiusgrader.
Når det anvendes oppløsningsmiddelpar, er forholdene mellom oppløsningsmidlene som anvendes, volum/volum (v/v).
Når oppløseligheten av et fast stoff i et oppløs-ningsmiddel anvendes, er forholdet mellom det faste stoff og oppløsningsmidlet i vekt/volum (vekt/v).
Eksempler
Uten nærmere utdypning menes det at fagfolk innen teknikken, ved å anvende den forutgående beskrivelse, kan utøve foreliggende oppfinnelse i dens fulle omfang. De følg-ende, nærmere eksempler beskriver hvordan man skal fremstille de to formene av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, og/eller utføre de forskjellige fremgangsmåtene, og skal oppfattes som illustrerende. Fagfolk innen teknikken vil umiddelbart være oppmerksom på passende variasjoner fra fremgangsmåtene, både med hensyn til reaktanter og med hensyn til reaksjonsbetingel-ser og -teknikker.
Eksempel 1
" S"- krystallform av 1-[ 5- metansulfonamidoindolvl- 2- karbonyn-4- r 3- ( 1- metyletylamino )- 2- pyridinvn piperazinmonometansulf onatsalt fra en annen krystallform
1-[5-metansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-met-yletylamino) - 2-pyridinyl] piperazinmonometansulf onatsalt (krystallform XI, 25 g) oppløses i metanol (125 ml) ved koking under tilbakeløpskjøling. Blandingen konsentreres atmosfærisk til et volum på 40-45 ml. Mens refluksen opprettholdes, tilsettes varmt aceton (100 ml) i løpet av 5 minutter. Blandingen holdes ved refluks, og krystaller observeres innen 30 minutter. Oppslemmingen omrøres ved refluks i i alt 60 minutter og filtreres så. Filterkaken vaskes med aceton (100 ml) og tør-kes, hvorved man får tittelforbindelsen, smp. 228-232 °C.
Eksempel 2
" S"- krystallform av 1- T5- metansulfonamidoindolyl- 2- karbonyll-4- T3-( 1 - metyletylamino) - 2- pyridinyl 1 piperazinmonometansulf onatsalt fra den frie base
1-[5-metansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(1-metyletylamino)-2-pyridinyl]piperazin (THF-solvat, 100 g, 0,18 mol) oppslemmes i metanol som det tilsettes metansulfonsyre (19,6 g, 0,20 mol) til. Blandingen varmes opp til 40 °C, og isopropanol (325 ml) tilsettes. Blandingen holdes ved 37-42 °C, og krystaller iakttas innen 2-3 timer. Oppslemmingen avkjøles over 2 timer til 15 "C og filtreres. Filterkaken vaskes med isopropanol (100 ml), og metyl-t-butyleter (250 ml) tørkes så, hvorved man får tittelforbindelsen, smp. 221-
228 °C.
Eksempel 3
" S"- krystallform av 1- T5- metansulfonamidoindolyl- 2- karbonvn-4- r 3- ( 1- metyletylamino) - 2- pyridinyn piperazinmonometansulf onatsalt fra den frie base
1-[5-metansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(1-metyletylamino)-2-pyridinyl]piperazin (THF-solvat, 6,58 kg, 12,77 mol) i metanol (50 1) og metylenklorid (150 1) filtreres gjennom et 0,6 um filter, og det skylles så med metylenklorid (50 1). Blandingen konsentreres gjennom redusert trykk ved 10 °C til 10 1, fortynnes med acetonitril (160 kg) og konsentreres til 10 1. Resten oppslemmes så i acetonitril (240 1), blandingen varmes opp til 63 °C, og metansulfonsyre (1,29 kg, 13,4 mol) tilsettes. Blandingen varmes opp videre til 70-75 °C, og etter omrøring ved den temperatur i 4,5 timer av-kjøles den til 32 °C. Produktet samles opp på et filter, skylles med acetonitril (50 1) og tørkes, hvorved man får tittelforbindelsen, smp. 222-229 °C.
Eksempel 4
" T"- krystallform av I- T 5- metansulf onamidoindolyl- 2- karbonyl " 1-4- r 3- ( 1- metyletylamino) - 2- pvridinvll piperazinmonometansulf onatsalt fra krystallform VIII
1-[5-metansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(1-metyletylamino)-2-pyridinyl] piperazinmonometansulf onatsalt
(krystallform VIII, 25,0 g, 0,045 mol) oppløses i metanol (25 ml) ved refluks. Etter 1 time ved refluks iakttas krystaller. Oppslemmingen filtreres uten avkjøling og tørkes, hvorved man får tittelforbindelsen, smp. 213-122 °C.
Eksempel 5
" T"- krystallform av 1- T5- metansulfonamidoindolyl- 2- karbonyl]-4- r 3- ( 1- metyletylamino) - 2- pyridinyl 1 piperazinmonometansulf onatsalt fra den frie base
1-[5-metansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-metyletylamino)-2-pyridinyl]piperazin (THF-solvat, 100,0 g, 0,18 mol) oppslemmes i metanol (250 ml) som det er tilsatt metansulfonsyre (19,0 g, 0,21 mol) til. Blandingen varmes opp ved refluks inntil den er oppløst og konsentreres så ved atmosfæretrykk til 150 ml volum. Blandingen inokuleres med 10 mg av tidligere isolert "T"-krystallform, og koking under til-bakeløpskjøling fortsettes inntil krystallisering iakttas. Oppslemmingen holdes ved refluks i 16 timer og filtreres uten avkjøling og tørkes, hvorved man får tittelforbindelsen.
Eksempel 6
" T"- krystallform av I- T5- metansulfonamidoindolyl- 2- karbonyll-4- r3-( 1- metyletylamino)- 2- pyridinyl1piperazinmonometansulfon-atsalt fra krystallform VIII
1-[5-metansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-metyletylamino)-2-pyridinyl]piperazinmonometansulfonatsalt (krystallform VIII, 104,9 g, 0,19 mol) oppløses i metanol (150 ml) ved koking under tilbakeløpskjøling. Oppløsningen konsentreres under atmosfæretrykk inntil et volum på 175 ml. Mens koking under tilbakeløpskjøling opprettholdes, tilsettes varmt aceton (100 ml) i løpet av 15 minutter. Det observeres krystaller innen 30 minutter på hvilket tidspunkt ytterligere aceton (175 ml) tilsettes i løpet av 70 minutter. Oppslemmingen omrøres ved refluks i totalt 2 timer, avkjøles til 15 °C og filtreres så. Filterkaken vaskes med aceton (200 ml) og tørkes, hvorved man får tittelforbindelsen, smp. 212-228 °C.
Eksempel 7
" T"- krystallform av I- T5- metansulfonamidoindolyl- 2- karbonyl]-
4- r3-( l- metyletvlamino)- 2- pyridinyl1piperazinmonometansulfon-atsalt fra krystallform VIII
1-[5-metansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-metyletylamino)-2-pyridinyl]piperazinmonometansulfonatsalt (krystallform VIII, 25,0 g, 0,045 mol) oppslemmes ved refluks i en blanding av metanol og aceton (1:1, 50 ml). Oppslemmingen inokuleres med 10 mg av tidligere isolert "T"-krystallform. Etter koking under tilbakeløpskjøling i 2-3 timer avkjøles oppslemmingen til 15 °C, filtreres, vaskes med aceton (50 ml) og tørkes, hvorved man får tittelforbindelsen, smp. 213-
228 °C.
Eksempel 8
" T"- krystallform av 1- T5- metansulfonamidoindolyl- 2- karbonyl]-4- T3-( l- metvletvlamino)- 2- pyridinvllpiperazinmonometansulfon-atsalt
1-[5-metansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-( 1-metyletylamino)-2-pyridinyl]piperazin (fri base, THF-solvat, 100,0 g, 0,18 mol) oppslemmes i metanol (250 ml) som det tilsettes metansulfonsyre (17,65 g, 0,18 mol) til. Oppslemmingen varmes opp ved refluks inntil den er oppløst og konsentreres så under atmosfæretrykk til ca. 300 ml volum, på hvilket tidspunkt den inokuleres med 10-15 mg av tidligere isolert l-[5-metansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(1-metyletylamino)-2-pyridinyl]piperazinmonometansulfonatsalt i "T"-krystallform. Konsentreringen under atmosfæretrykk fortsettes inntil et volum på 200 ml. Mens koking under tilbakeløpskjøling opprettholdes tilsettes aceton (175 ml) i løpet av 10 minutter. Blandingen inokuleres igjen med 10-15 mg av tidligere isolert 1-[5-metansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(1-metyletyl-amino) -2-pyridinyl] piperazinmonometansulf onatsalt i "^'-krystallform og holdes ved refluks. Det iakttas krystaller innen 30 minutter, og oppslemmingen holdes ved refluks i ytterligere
30 minutter. På det tidspunktet startes destillasjon under atmosfæretrykk på nytt, og aceton tilsettes for å opprettholde et konstant volum. Etter at 250 ml aceton var blitt tilsatt, ble destillasjonen avsluttet og blandingen avkjølt til 15 °C. Etter omrøring av oppslemmingen i ca. 2 timer filtreres den, og filterkaken vaskes med aceton. Produktet tørkes, hvorved man får 88,96 g av tittelforbindelsen, smp. 214-227 °C.
Skjema A
1-[5-metansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-metyletylamino)-2-pyridinyl]piperazin har den følgende kjem-iske strukturformel
CHa
I
CH-CH, H NH
CH3-S02-N \
H II ^ N —
0
Claims (2)
1. 1-[5-metansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(1-metyletylamino)-2-pyridinyl]piperazinmonometansulfonatsalt kjent som "S"-formen,
karakterisert ved at det har følgende pulverrøntgendi f f raksj ons spektrum:
hvor to-theta-vinkel måles i grader, d-avstand måles i Ång-strøm og hvor relativ styrke er styrkeprosentandelen av hver topp i forhold til den sterkeste topp ved 22,25 grader.
2. 1- [5-metansulfonamidoindolyl-2-karbonyl] -4-[3-(1-met-yletylamino)-2-pyridinyl]piperazinmonometansulfonatsalt kjent som "T"-formen,
karakterisert ved at det har følgende pulverrøntgendiffraksjonsspektrum:
hvor to-theta-vinkel måles i grader, d-avstand måles i Ång-strøm og hvor relativ styrke er styrkeprosentandelen av hver topp i forhold til den sterkeste topp ved 18,40 grader.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US22786094A | 1994-04-15 | 1994-04-15 | |
| US31178094A | 1994-09-23 | 1994-09-23 | |
| PCT/US1995/002166 WO1995028398A1 (en) | 1994-04-15 | 1995-03-01 | Novel crystal forms of 1-[5-methanesulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO964386D0 NO964386D0 (no) | 1996-10-15 |
| NO964386L NO964386L (no) | 1996-10-15 |
| NO310024B1 true NO310024B1 (no) | 2001-05-07 |
Family
ID=26921831
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO964386A NO310024B1 (no) | 1994-04-15 | 1996-10-15 | Nye krystallformer av 1-[5-metansulfonamidoindolyl-2- karbonyl]-4-[3-(1-metyletylamino)-2- pyridinyl]piperazinmonometansulfonatsalt |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6452007B1 (no) |
| EP (1) | EP0755393B1 (no) |
| JP (1) | JP3817261B2 (no) |
| KR (1) | KR100364941B1 (no) |
| CN (1) | CN1147253A (no) |
| AT (1) | ATE207481T1 (no) |
| AU (1) | AU693939B2 (no) |
| CA (1) | CA2184598C (no) |
| CZ (1) | CZ287164B6 (no) |
| DE (1) | DE69523447T2 (no) |
| DK (1) | DK0755393T3 (no) |
| ES (1) | ES2164147T3 (no) |
| FI (1) | FI111364B (no) |
| HU (1) | HU226827B1 (no) |
| IL (1) | IL113162A (no) |
| LV (1) | LV12957B (no) |
| MX (1) | MX9604831A (no) |
| MY (1) | MY116830A (no) |
| NO (1) | NO310024B1 (no) |
| NZ (1) | NZ282211A (no) |
| PL (1) | PL180776B1 (no) |
| PT (1) | PT755393E (no) |
| RU (1) | RU2136677C1 (no) |
| SK (1) | SK282424B6 (no) |
| TW (1) | TW393478B (no) |
| WO (1) | WO1995028398A1 (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6177101B1 (en) | 1998-06-11 | 2001-01-23 | Pharmacia & Upjohn Company | Delavirdine high strength tablet formulation |
| US6872811B1 (en) | 1998-09-30 | 2005-03-29 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | HRPCa9 and HRPCa10 nucleic acids and polypeptides |
| DE102011113749A1 (de) * | 2011-09-14 | 2013-03-14 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Sulfonsäuresalze Heterocyclylamid-substituiertr Imidazole |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3565924A (en) | 1968-07-01 | 1971-02-23 | Wisconsin Alumni Res Found | 25-hydroxycholfcalciferol |
| US3833622A (en) | 1969-03-17 | 1974-09-03 | Upjohn Co | Crystalline 25-hydroxycholecalciferol hydrate and structurally related compounds |
| GB1532682A (en) | 1976-04-27 | 1978-11-22 | Bristol Myers Co | Process for the preparation of cephadroxil |
| IL63968A (en) | 1980-10-01 | 1985-10-31 | Glaxo Group Ltd | Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| US5563142A (en) * | 1989-12-28 | 1996-10-08 | The Upjohn Company | Diaromatic substituted compounds as anti-HIV-1 agents |
| MX9203454A (es) * | 1989-12-28 | 1992-08-01 | Upjohn Co | Compuestos anti sida diaromaticos substituidos. |
| US5599930A (en) * | 1991-07-03 | 1997-02-04 | The Upjohn Company | Substituted indoles as anti-AIDS pharmaceuticals |
-
1995
- 1995-03-01 PT PT95911842T patent/PT755393E/pt unknown
- 1995-03-01 HU HU9602857A patent/HU226827B1/hu unknown
- 1995-03-01 ES ES95911842T patent/ES2164147T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 EP EP95911842A patent/EP0755393B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 SK SK1229-96A patent/SK282424B6/sk unknown
- 1995-03-01 JP JP52695295A patent/JP3817261B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 RU RU96119978A patent/RU2136677C1/ru active
- 1995-03-01 CZ CZ19962942A patent/CZ287164B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-03-01 DK DK95911842T patent/DK0755393T3/da active
- 1995-03-01 CN CN95192523A patent/CN1147253A/zh active Pending
- 1995-03-01 PL PL95316688A patent/PL180776B1/pl unknown
- 1995-03-01 MX MX9604831A patent/MX9604831A/es unknown
- 1995-03-01 KR KR1019960705760A patent/KR100364941B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-03-01 DE DE69523447T patent/DE69523447T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 NZ NZ282211A patent/NZ282211A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-03-01 CA CA002184598A patent/CA2184598C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 US US08/732,254 patent/US6452007B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 AU AU35136/95A patent/AU693939B2/en not_active Expired
- 1995-03-01 AT AT95911842T patent/ATE207481T1/de active
- 1995-03-01 WO PCT/US1995/002166 patent/WO1995028398A1/en active IP Right Grant
- 1995-03-17 TW TW084102592A patent/TW393478B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-03-28 IL IL11316295A patent/IL113162A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-03-28 MY MYPI95000766A patent/MY116830A/en unknown
-
1996
- 1996-10-14 FI FI964114A patent/FI111364B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-10-15 NO NO964386A patent/NO310024B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-10-24 LV LVP-02-186A patent/LV12957B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102369009B (zh) | 依曲韦林和烟酰胺的共晶体 | |
| KR20010074472A (ko) | 신규의 결정질 형태의 항바이러스성 벤즈이미다졸 화합물 | |
| CN104586850A (zh) | 4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈的盐酸盐 | |
| US20060270723A1 (en) | Process for preparing amorphous valsartan | |
| US20230322755A1 (en) | Crystal of compound x7 hydrochloride and its preparation method and application | |
| US6444649B1 (en) | Solid dispersion containing sialic acid derivative | |
| NO310024B1 (no) | Nye krystallformer av 1-[5-metansulfonamidoindolyl-2- karbonyl]-4-[3-(1-metyletylamino)-2- pyridinyl]piperazinmonometansulfonatsalt | |
| TWI356700B (en) | Broadspectrum substituted benzisoxazole sulfonamid | |
| US20060100432A1 (en) | Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione | |
| JP5847567B2 (ja) | 活性医薬成分の結晶形態 | |
| US9593117B2 (en) | Crystalline form of N,N-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
| NO316889B1 (no) | Vannfri krystallform av R(-)-N-(4,4-di(3-metyltien-2-yl)but-3-enyl) -nipekotinsyrehydrokloridet, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytisk preparat som omfatter et slikt krystallinsk salt, og anvendelse av et slikt krystallinsk salt til fremstill | |
| AU723563B2 (en) | Use of a combination of delavirdine and one or more protease inhibitors in HIV-1 infected patients | |
| CN107108572A (zh) | 硫基三唑化合物及其在寄生性原虫动物感染中的用途 | |
| US9598413B2 (en) | Crystalline form of N,N-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-D]pyrrolo[2,3-B]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
| US20160090385A1 (en) | Crystalline forms of n,n-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1h-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboximide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
| TWI324517B (en) | 4-(4-trans-hydroxycyclohexyl)amino-2-phenyl-7h-pyrrolo[2,3d]pyrimidine hydrogen mesylate and its polymorphic forms | |
| EP1956002A1 (en) | New tegaserod maleate polymorphs and process for their preparation | |
| WO2018078383A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising amorphous selexipag | |
| WO2018130226A1 (zh) | 利奥西呱的新晶型及其制备方法和用途 | |
| JP3571114B2 (ja) | 麻薬拮抗剤 | |
| WO2017042735A1 (en) | Amorphous form of a hiv protease inhibitor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |