CZ287164B6 - Novel forms of 1-[5-methanesulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazine crystal - Google Patents
Novel forms of 1-[5-methanesulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazine crystal Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287164B6 CZ287164B6 CZ19962942A CZ294296A CZ287164B6 CZ 287164 B6 CZ287164 B6 CZ 287164B6 CZ 19962942 A CZ19962942 A CZ 19962942A CZ 294296 A CZ294296 A CZ 294296A CZ 287164 B6 CZ287164 B6 CZ 287164B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methanesulfonamidoindolyl
- carbonyl
- pyridinyl
- methylethylamino
- piperazine
- Prior art date
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 50
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- -1 p-hydroxyphenyl Chemical group 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine mesylate Natural products CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- MEPNHSOMXMALDZ-UHFFFAOYSA-N delavirdine mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 MEPNHSOMXMALDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229960000475 delavirdine mesylate Drugs 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKJKXGCLZUMGNT-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;piperazine Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CNCCN1 ZKJKXGCLZUMGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- AWFYPPSBLUWMFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=C2 AWFYPPSBLUWMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020144 Histoplasmosis disseminated Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N ranitidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].[O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N 0.000 description 1
- 229960001520 ranitidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Nové tvary krystalu l-[5-methansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-inethylethylamino)-2-pyridinyl]piperazinu
Oblast techniky
Vynález se týká tvarů krystalu známé sloučeniny, monomethansulfonát l-[5-methansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]^4-[3-(l-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazinu, která je farmaceuticky užitečná při léčení HIV pozitivních jedinců.
Dosavadní stav techniky
Odborníkům z této oblasti je známo, že pevné látky, včetně farmaceut, mají často více než jeden 15 tvar krystalu, a to je známo jako polymorfie. V běžných zmínkách o vlastnostech pevného stavu farmaceut jsou citovány četné příklady: Bym, S.R., Solid-State Chemistry of Drugs, New York, Academie Press (1982); Kuhnert/Brandstatter, M., Thermomicroscopy In The Analysis of Pharmaceuticals, New York, Pergamon Press (1971) a J. Pharm. Sci., 58, 911 (1969). Bym tvrdí, že polymorfy obecně vykazují různé fyzikální charakteristiky, včetně rozpustnosti a fyzikální 20 a chemické stability. Je důležité poznamenat, že neexistuje spolehlivý způsob, jak předvídat pozorovatelné krystalové struktury podávaného léčiva, nebo předvídat přítomnost polymorfů s žádoucími fyzikálními vlastnostmi.
US patent 3,565,924 uveřejňuje a nárokuje 25-hydroxykokalciferol (25-HCC), což je pevná 25 látka. Dokonce se zřetelem k tomuto předešlému stavu techniky Patentový Úřad Spojených států amerických uznal US 3,833,622 na nový tvar krystalu hemihydrátu 25-HCC.
US patent 4,521,431 uveřejňuje tvary 1 a 2 ranitidin hydrochloridu.
US patent 4.504,657 nárokuje krystalický monohydrát 7-[D-a-(p-hydroxyfenyl)acetamido]-3methyl-3-cefem-4 karboxylové kyseliny.
Mezinárodní zveřejněná přihláška č. WO 91/09849 (Příklad 105) uveřejňuje l-[5-methansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin.
Joumal of Medicial Chemistry, 36, 1505 (1993) a Antimicrobial Agents & Chemotherapy, 1127-31 (květen 1993) uveřejňují monomethansulfonát l-[5-methansulfonamidoindolyl-2karbonyl]—1-(3-( l-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazinu (delavirdin mesylát) v jiném tvaru krystalu, než který je zde nárokován.
Podstata vynálezu
Je uveřejněn monomethansulfonát l-[5-methansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l45 methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazinu, který je znám jako „S“ tvar se svým rentgenově difrakčním spektrem získaným práškovou metodou, které je uvedeno v nárocích.
Také je uveřejněn monomethansulfonát l-[5-methansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(lmethylethylamino)-2-pyridinyl]piperazinu, který je znám jako „T“ tvar se svým rentgenově 50 difrakčním spektrem získaným práškovou metodou, které je uvedeno v nárocích.
Tvary krystalů „S“ a „T“ mají zvýšenou termodynamickou stabilitu. Rozumí se, že nejsou hygroskopické, jsou fyzikálně stabilní a nevytvářejí solváty.
-1 CZ 287164 B6
Příklady provedení vynálezu
Tvar „S“ krystalu (také znám jako tvar VIII) l-[5-methansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]—4[3-(l-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazinu monomethansulfonátu se připravuje nejprve rozpuštěním jiného, než „S“ tvaru l-[5-methansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(lmethylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin monomethansulfonátu v rozpouštěcím rozpouštědle, vybraném ze skupiny obsahující methanol, ethanol, acetonitril, dimethysulfoxid a dimethylio formamid, nebo jejich směs; s výhodou je rozpouštěcím rozpouštědlem methanol. Když se začíná s volným aminem, může být užit dichlormethan jako spolurozpouštěcí rozpouštědlo s výhodou s methanolem, ale samotný znatelně nerozpustí výchozí materiál. Do roztoku soli v rozpouštěcím rozpouštědle je přidáno dostatečné množství krystalizačního rozpouštědla, nebo jejich směsí vybraných ze skupiny obsahující aceton, acetonitril, isopropanol, n-propanol methyl t15 butylether, toluen, ethylacetát, n-propx lacetát, i-propylacetát, tetrahydrofuran, toluen nebo nějaký izomer xylenu, hexan nebo heptan; s výhodou je krystalizačním roztokem aceton. Je výhodné přidat velmi malé množství vyžadovaného tvaru krystalu, protože to urychlí krystalizaci vyžadovaného „S“ tvaru krystalu. Poté co l-[5-methansulfonamÍdoindolyl-2-karbonyl]—4—[3(l-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazinu vykrystalizuje, je zfiltrován a sušen, jak je to 20 známo odborníkům z dané oblasti.
Když je žádán „S“ tvar krystalu l-[5-methansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(lmethylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin monomethansulfonátu, je výhodné tento monomethansulfonát l-[5-methansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-methylethylamino)-2-pyridi25 nyljpiperazinu rozpustit v methanolu, aby se získala koncentrace přibližně 1 g sloučeniny/5 ml methanolu. Tato směs je pak atmosféricky zahuštěna pomocí refluxace na přibližně jednomolámí koncentraci. V průběhu refluxu, je v krátkém čase, přibližně v 5 až 10 minutách, přidán aceton (přibližně 4 ml/g l-[5-methansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-methylethylamino)-2pyridinyljpiperazin monomethansulfonátu). V tomto bodě je žádoucí a výhodné naočkovat 30 krystalizaci malým množstvím „S tvaru krystalu. Tato směs je míchána na refluxu, dokud se neobjeví krystalizace. Směs může být filtrována horká nebo zchlazená.
Alternativním postupem je začít svolnou zásadou l-[5-methansulfonamidoindolyl-2karbonyl]-4-[3-(l-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazinu a vytvořit methansulfonát 35 v průběhu krystalizace, viz příklady 2 a 8. což je výhodný způsob provádění vynálezu v širokém měřítku. Pro malé měřítko (laboratorní nebo stolní) a málo četná provádění jsou výhodné příklady 1, 4 a 6.
Je žádoucí začít s volnou zásadou a acetonitrilem, jako rozpouštěcím rozpouštědlem, vytvoří se 40 při teplotě menší než 40 °C solvatovaný tvar krystalu. Při sušení, je acetonitril odstraněn od pevného produktu a výsledkem je desolvatovaný tvar krystalu. Když se začíná s volnou zásadou a methanolem, jako rozpouštěcím a užije se isopropanol, jako krystalizační rozpouštědlo, neobjeví se žádný nežádoucí tvar krystalu, který se objeví s acetonitrilem a při nízké teplotě, ale krystaly se mohou shlukovat, což činí problémy při sušení. Když je použit aceton jako krystali45 začni rozpouštědlo, k problému se shlukováním nedochází.
„T“ tvar krystalu (známý jako tvar XI) l-[5-methansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]^l-[3-(lmethylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin monomethansulfonátu se připravuje nejprve rekrystalizací jiného, než „T“ tvaru l-[5-methansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]^4-[3-(l50 methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin monomethansulfonátu z rozpouštěcího rozpouštědla (identifikováno výše). Užití krystalizačního rozpouštědla (identifikováno výše) je volitelné. „T“ tvar l-[5-methansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]^-[3-(l-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazinu monomethansulfonátu může být připraven buď zvolné zásady, nebo z jiného tvaru krystalu methansulfonátu, jak je popsáno výše pro „S“ tvar kry stalu. K tomu, aby se získal „T“
-2CZ 287164 B6 tvar krystalu, je výhodné, když je koncentrace přibližně 1 g sloučeniny/ml rozpouštěcího rozpouštědla, zvláště když je rozpouštěcím rozpouštědlem methanol. Když vzniká „T“ tvar krystaluje výhodné očkovat reakční směs již dříve získaným „T“ krystalem.
Oba „S“ a „T“ tvary l-[5-methansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin monomethansulfonátu jsou užity stejným způsobem, jako bylo popsáno pro l-[5-methansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]^-[3-( l-methylethylamino)-2pyridinyljpiperazin v Mezinárodní zveřejněné přihlášce č. WO91/09849. Přesněji jsou „S“ a „T“ tvary l-[5-methansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]^-[3-(l-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin monomethansulfonátu užitečné v léčbě nemoci AIDS.
Termín lidský retrovirus (HRV) označuje virus lidského imunitního deficitu typu I, nebo jeho druhy zřejmé odborníkům vdané oblasti, které patří do stejných virových rodin a které vyvolávají podobné fyziologické efekty, jako různé lidské retroviry.
Pacienti, kteří by byli léčeni, by zahrnovali jedince (1), infikované jedním nebo více druhy lidských retrovirů stanovených na základě přítomnosti buď měřitelné virové protilátky, nebo antigenu v séru a (2) ty, kteří mají buď symptomatickou, nemoc AIDS určující infekci, například (a) diseminovaná histoplazmóza, (b) izopsoriáza, (c) bronchiální a plicní kandióza, včetně pneumocystové pneumonie, (d) non-Hodkinův lymfom, nebo (e) Kaposiho sarkom, a jsou ve věku pod šedesát let; nebo mají v periferní krvi absolutní počet CD4 lymfocytů menší než 200/m3. „S“ a „T“ tvary krystalu l-[5-methansulfonamidoindoIyl-2-karbonyl]-4-[3-(lmethylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin monomethansulfonátu mohou být podávány orálně. Vhodné formy dávkování zahrnují tablety, kapsule, suspenze, roztoky’ a elixíry. Účinné množství je přibližně 0,1 až 500 mg/kg/den. Typická jednotková dávka pro člověka, vážícího 70 kg, by byla přibližně 10 mg až 2000 mg, s vý hodou přibližně 100 mg až 1000 mg, brána jednou až šest krát denně.
Přesná dávka a frekvence předepisování závisí na tom, zda je užit „S“ nebo „T“ tvar l-[5methansulfonamidoindolyl-2-karbonyi]-4-[3-(l-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin monomethansulfonátu, na konkrétním léčeném stavu, na vážnosti léčeného stavu, věku, váze, obecném fyzickém stavu konkrétního pacienta, dalším léku, který smí tento jedinec brát se souhlasem odborníka z dané oblasti, a schopnosti přesnějšího stanovení pomocí měření jeho hladiny v krvi, nebo koncentrace l-[5-methansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(lmethylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin monomethansulfonátu v krvi pacienta, eventuálně pacientovy klinické odpovědi.
Pacienti, kteří jsou HIV pozitivní, ale bez příznaků, by měli být obvykle léčeni nižšími orálními dávkami, přibližně (0,2 až 100 mg/kg/den). ARC (AIDS-related complex) a pacienti s nemocí AIDS by měli být příznačně léčeni vyššími orálními dávkami přibližně (1 až 500 mg/kg/den).
„S“ a „T“ tvar l-[5-methansulfonamidoindoIyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-methylethylamino)-2pyridinyljpiperazin monomethansulfonátu podle tohoto vynálezu mohou být užity v kombinaci s dalšími antivirovými činidly, například AZT.
Přesná dávka a frekvence předepisování závisí na tom, jestli je užit „S“ nebo „T“ tvar l-[5methansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin monomethansulfonátu, na konkrétním léčeném stavu, na vážnosti léčeného stavu, věku, váze, obecném fyzickém stavu konkrétního pacienta, dalším léku, který smí tento jedinec brát se souhlasem odborníka z dané oblasti a schopnosti přesnějšího stanovení pomocí měření jeho hladiny v krvi, nebo koncentrace CD4 v krvi pacienta, eventuálně pacientovy klinické odpovědi.
- 3 CZ 287164 B6
Důkaz neočekávaných vlastností pokud jde o „S“ a „T“ tvary
Absorpce vody byla měřena gravimetricky užitím metody uvedené v literatuře (viz Int. J. Pharm., 103, 103-114 (1994)). Absorpce vody delavirdin mesylátu tvaru lije ukázána pomocí izotermy sorpce vlhkosti ukázané na obrázku 1. Izoterma sorpce vlhkosti pro delaviridin mesylát tvaru II je podobná izotermě tvaru I této sloučeniny. Z pokusu ukázaném na obrázku I vyplývá, že křivka označující sorpci začíná blízko 0 % relativní vlhkosti (RH). Relativní vlhkost byla zvýšena v přírůstcích a absorpce vody byla měřena v rovnováze, což dalo hodnoty ukázané na obrázku. Nejvyšší obsah vody téměř 11 hmotnostních % byl získán při hodnotě těsně pod 80 % relativní vlhkosti. Při hodnotách nad 80 % relativní vlhkosti vzorek ztratil vodu, protože rekrystaloval na hydrát. Průběh desorpce ukazuje specifické charakteristiky sorpce vlhkosti hydratovaného krystalového tvaru (tvar VI).
Přestože tvary I a II jsou bezvodé, jsou hygroskopické, jak ukazuje, při více jak 50 % relativní vlhkosti, 2 % přebytek absorpce vody. Jsou také fyzikálně nestabilní, jak je ukázáno rekrystalizací těchto krystalových tvarů při středně vysokých relativních vlhkostech. Obě tyto charakteristiky činí problémy při použití tvarů I a II v pevných farmaceutických formulacích.
Na rozdíl toho sorpce vlhkosti v U-90152T (tvar XI) je minimální, jak je ukázáno na obrázku 2. Podobné výsledky získáme pro U-90152S (tvar VIII). Průběh desorpce na obrázku 2 téměř překrývá sorpční průběh, protože nebyl pozměněn při vystavení vysokým relativním vlhkostem. Tvary VIII a XI mají zvýšenou termodynamickou stabilitu. Tím se rozumí, Že nejsou hygroskopické a jsou fyzikálně stabilní v širokém rozsahu relativních vlhkostí. Toto je činí jedinečnými, velmi vhodnými pro pevné farmaceutické formulace.
Rozdíl mezi izotermami sorpce vlhkosti je zdůrazněn, pokud jsou zakresleny ve stejném měřítku, jak je ukázáno na obrázku 3.
Definice a vysvětlení níže jsou dány pro termíny, které jsou užívány v celém tomto dokumentu, a to jak v popise, tak v nárocích. Všechny teploty jsou ve stupních Celsia.
Pokud jsou použity dvojice rozpouštědel, poměry užitých rozpouštědel jsou objem/objemu.
Pokud je užita rozpustnost pevné látky v rozpouštědle, poměr pevné látky k rozpouštědlu je hmotnost/obj emu.
Má se za to, že odborník z dané oblasti je schopen, užitím předcházejícího popisu uskutečnit tento vynález v celém jeho rozsahu. Následující podrobné příklady popisují, jak připravit různé sloučeniny, eventuálně předvádějí různé způsoby vynálezu a jsou sestaveny pouze pro názornost a bez jakéhokoliv omezení výše popsaného postupu. Odborníkům z dané oblasti jsou ihned zřejmé vhodné změny postupů, nejen pokud jde o reaktanty, ale také pokud jde o reakční podmínky a techniky.
Příklad 1 „S“ tvar krystalu z jiného tvaru krystalu:
l-[5-Methansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin monomethansulfonát (tvar XI krystalu, 25 g) je pomocí refluxace rozpuštěn v methanolu (125 ml). Směs je atmosféricky zahuštěna na objem 40 až 45 ml. Zatímco je reflux udržován, je přidáváno (100 ml) zahřátého acetonu alespoň po dobu 5 minut. Směs je držena na refluxu a během 30 minut jsou krystaly pozorovatelné. Tato suspenze je míchána na refluxu po
-4CZ 287164 B6 celých 60 minut a pak zfiltrována. Filtrační koláč je promyt acetonem (100 ml) a sušen, aby se získala jmenovaná sloučenina, teplota tání 228 až 232 °C.
Příklad 2 „S“ tvar krystalu l-[5-methansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-methylethylamino)-2pyňdinyljpiperazin monomethansulfonátu z volné zásady:
l-[5-Methansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin (THF solvát, 100 g, 0,18 molů) je rozsuspendován v methanolu, do kterého se přidá kyselina methansulfonová (19,6 g, 0,20 molů). Tato směs se zahřeje na 40 °C a přidá se isopropanol (325 ml). Směs se udržuje při 37 až 42 °C a krystaly jsou pozorovatelné během 2 až 3 hodin. Suspenze je chlazena na 15 °C alespoň po dobu 2 hodin a zfiltrována. Koláč je promyt isopropanolem (100 ml) a methyl-terc. butyletherem (250 ml), pak vysušen, aby se získala jmenovaná sloučenina, teplota tání 221 až 228 °C.
Příklad 3 „S“ tvar krystalu l-[5-methansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-methylethylamino)-2pyridinyljpiperazin monomethansulfonátu z volné báze:
l-[5-Methansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4—[3-(l-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazinu (THF solvát, 6,58 kg, 12,77 molů) v methanolu (50 ml) a dichlormethanu (150 1) je filtrován přes 0,6 pm filtr, pak propláchnut dichlormethanem (50 1). Tato směs je za sníženého tlaku při 10 °C zahuštěna na 101, zředěna acetonitrilem (160 kg) a zahuštěna na 101. Tento zbytek je pak rozsuspendován v acetonitrilu (240 1), směs je zahřáta na 63 °C a je přidána kyselina methansulfonová (1,29 kg, 13,4 molů). Směs je dále zahřáta na 70 až 75 °C a po míchání při této teplotě po dobu 4,5 hodiny je ochlazena na 32 °C. Na filtru usazený produkt je propláchnut acetonitrilem (50 1) a vysušen, aby se získala jmenovaná sloučenina, teplota tání 222 až 229 °C.
Příklad 4 „T“ tvar krystalu l-[5-methansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-methylethylamino)-2pyridinyljpiperazin monomethansulfonátu z krystalu tvaru VIII:
l-[5-Methansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin monomethansulfonát (krystal tvaru VIII, 25,0 g, 0,045 molů) je rozpuštěn v methanolu (25 ml) na refluxu. Krystaly jsou pozorovatelné po hodinovém refluxu. Suspenze je bez ochlazení zfiltrována a vysušena, aby se získala jmenovaná sloučenina, teplota tání 213 až 233 °C.
Příklad 5 „T“ tvar krystalu l-[5-methansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-methylethylamino)-2pyridinyljpiperazin monomethansulfonátu z volné zásady:
l-[5-Methansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin (THF solvát, 100,0g, 0,18 molů) je rozsuspendován v methanolu (250 ml), ke kterému
-5CZ 287164 B6 je přidána methansulfonová kyselina (19,0 g, 0,21 molů). Tato směs je na refluxu zahřívána dokud se nerozpustí a pak atmosféricky zahuštěna na objem 150 ml. Směs je naočkována 10 mg dříve izolovaným „T“ tvarem krystalu, a dokud není pozorována krystalizace, tak reflux pokračuje. Suspenze je udržována na refluxu 16 hodin a bez chlazení zfíltrována a vysušena, aby 5 se získala jmenovaná sloučenina.
Příklad 6 ío „T“ tvar krystalu l-[5-methansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-methylethylamino)-2pyridinyljpiperazin monomethansulfonátu z krystalu tvaru VIII:
l-[5-Methansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin monomethansulfonát (krystal tvaru VIII, 104,9 g, 0,19 molů) je rozpuštěn v methanolu 15 (150 ml) pomocí refluxace. Tento roztok je atmosféricky zahuštěn na objem 175 ml. Zatímco reflux probíhá, je alespoň po dobu 15 minut přidáván zahřátý aceton (100 ml). Během 30 minut jsou pozorovány krystaly, od toho momentu je alespoň po dobu 70 minut přidáván další aceton (175 ml). Suspenze je míchána na refluxu celkem 2 hodiny, ochlazena na 15 °C a pak zfíltrována. Filtrační koláč je promyt acetonem (200 ml) a vysušen, aby se získala jmenovaná 20 sloučenina, teplota tání 212 až 228 °C.
Příklad 7 „T“ tvar krystalu l-[5-methansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-methylethylamino)-2pyridinyljpiperazin monomethansulfonátu z krystalu tvaru VIII:
l-[5-Methansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin monomethansulfonát (krystal tvaru VIII, 25,0 g, 0,045 molů) je rozsuspendován na 30 refluxu ve směsi methanol/aceton (1/1,50 ml). Tato suspenze je naočkována 10 mg dříve izolovaným ,,T“ tvarem krystalu. Po 2 až 3 hodinové refluxaci je suspenze ochlazena na 15 °C, zfíltrována, promyta acetonem (50 ml) a vysušena, aby se získala jmenovaná sloučenina, teplota tání 213 až 228 °C.
Příklad 8 „T“ tvar krystalu l-[5-methansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-methylethylamino)-2pyridinyljpiperazin monomethansulfonát:
1- [5-Methansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin (volná báze, THF solvát, 100,0 g, 0,18 molů) je rozsuspendován v methanolu (250 ml), ke kterému je přidána kyselina methansulfonová (17,65 g, 0,18 molů). Tato směs je na refluxu zahřívána, dokud se nerozpustí a pak atmosféricky zahuštěna přibližně na objem 300 ml, tehdy je očkována 10 až 15 mg dříve izolovaným „T“ tvarem krystalu l-[5-methansulfonamidoindolyl-
2- karbonyl]-4-[3-(l-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin monomethansulfonátu. Atmosférické zahuštění probíhá až na objem 200 ml. Zatímco je reflux udržován, je alespoň po dobu přibližně 10 minut přidáván aceton (175 ml). Směs je znovu očkována 10 až 15 mg dříve izolovaným „T“ tvarem krystalu l-[5-methansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-methyl- ethylamino)-2-pyridinyl]piperazin monomethansulfonátu a udržována na refluxu. Během minut jsou krystaly pozorovatelné a suspenze je udržována na refluxu dalších 30 minut. Tehdy je znovu spuštěna atmosférická destilace a je přidáván aceton, tak aby se udržoval konstantní objem. Poté, co bylo přidáno 250 ml acetonu, destilace je skončena, a směs je ochlazena na 15 °C. Po přibližně dvou hodinovém míchání suspenze, je suspenze zfíltrována
-6CZ 287164 B6 a filtrační koláč je promyt acetonem. Tento produkt je vysušen, aby se získalo 88,96 g jmenované sloučeniny, teplota tání 214 až 227 °C.
Schéma A l-[5-Methansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin má následující chemický strukturní vzorec:
CH,
I 3
Claims (1)
1. Krystal l-[5-methansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-methylethylamino)-2-pyridinyljpiperazin monomethansulfonátu o tvaru „S” a/nebo „T“, kde „S“ tvar má rentgenově difrakční spektrum získané práškovou metodou:
úhel dvě-théta (°)d-vzdálenost (x 10 10 m)relativní intenzita (%)
a kde „T“ tvar má rentgenově difrakční spektrum získané práškovou metodou:
úhel dvě-théta (°)d-vzdálenost (x 1O~10 m)relativní intenzita (%)
přičemž úhel dvě-théta je měřen ve stupních, d-vzdálenost je měřena v metrech a relativní
5 intenzita je procentuální velikost intenzity každého píku, vztažená k nejsilnějšímu píku při 22,25 stupních pro „S“ tvar a při 18,40 stupních pro „T“ tvar.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US22786094A | 1994-04-15 | 1994-04-15 | |
| US31178094A | 1994-09-23 | 1994-09-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ294296A3 CZ294296A3 (en) | 1997-01-15 |
| CZ287164B6 true CZ287164B6 (en) | 2000-10-11 |
Family
ID=26921831
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19962942A CZ287164B6 (en) | 1994-04-15 | 1995-03-01 | Novel forms of 1-[5-methanesulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazine crystal |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6452007B1 (cs) |
| EP (1) | EP0755393B1 (cs) |
| JP (1) | JP3817261B2 (cs) |
| KR (1) | KR100364941B1 (cs) |
| CN (1) | CN1147253A (cs) |
| AT (1) | ATE207481T1 (cs) |
| AU (1) | AU693939B2 (cs) |
| CA (1) | CA2184598C (cs) |
| CZ (1) | CZ287164B6 (cs) |
| DE (1) | DE69523447T2 (cs) |
| DK (1) | DK0755393T3 (cs) |
| ES (1) | ES2164147T3 (cs) |
| FI (1) | FI111364B (cs) |
| HU (1) | HU226827B1 (cs) |
| IL (1) | IL113162A (cs) |
| LV (1) | LV12957B (cs) |
| MX (1) | MX9604831A (cs) |
| MY (1) | MY116830A (cs) |
| NO (1) | NO310024B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ282211A (cs) |
| PL (1) | PL180776B1 (cs) |
| PT (1) | PT755393E (cs) |
| RU (1) | RU2136677C1 (cs) |
| SK (1) | SK282424B6 (cs) |
| TW (1) | TW393478B (cs) |
| WO (1) | WO1995028398A1 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6177101B1 (en) | 1998-06-11 | 2001-01-23 | Pharmacia & Upjohn Company | Delavirdine high strength tablet formulation |
| US6872811B1 (en) | 1998-09-30 | 2005-03-29 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | HRPCa9 and HRPCa10 nucleic acids and polypeptides |
| DE102011113749A1 (de) * | 2011-09-14 | 2013-03-14 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Sulfonsäuresalze Heterocyclylamid-substituiertr Imidazole |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3565924A (en) | 1968-07-01 | 1971-02-23 | Wisconsin Alumni Res Found | 25-hydroxycholfcalciferol |
| US3833622A (en) | 1969-03-17 | 1974-09-03 | Upjohn Co | Crystalline 25-hydroxycholecalciferol hydrate and structurally related compounds |
| GB1532682A (en) | 1976-04-27 | 1978-11-22 | Bristol Myers Co | Process for the preparation of cephadroxil |
| IL63968A (en) | 1980-10-01 | 1985-10-31 | Glaxo Group Ltd | Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| US5563142A (en) * | 1989-12-28 | 1996-10-08 | The Upjohn Company | Diaromatic substituted compounds as anti-HIV-1 agents |
| MX9203454A (es) * | 1989-12-28 | 1992-08-01 | Upjohn Co | Compuestos anti sida diaromaticos substituidos. |
| US5599930A (en) * | 1991-07-03 | 1997-02-04 | The Upjohn Company | Substituted indoles as anti-AIDS pharmaceuticals |
-
1995
- 1995-03-01 PT PT95911842T patent/PT755393E/pt unknown
- 1995-03-01 HU HU9602857A patent/HU226827B1/hu unknown
- 1995-03-01 ES ES95911842T patent/ES2164147T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 EP EP95911842A patent/EP0755393B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 SK SK1229-96A patent/SK282424B6/sk unknown
- 1995-03-01 JP JP52695295A patent/JP3817261B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 RU RU96119978A patent/RU2136677C1/ru active
- 1995-03-01 CZ CZ19962942A patent/CZ287164B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-03-01 DK DK95911842T patent/DK0755393T3/da active
- 1995-03-01 CN CN95192523A patent/CN1147253A/zh active Pending
- 1995-03-01 PL PL95316688A patent/PL180776B1/pl unknown
- 1995-03-01 MX MX9604831A patent/MX9604831A/es unknown
- 1995-03-01 KR KR1019960705760A patent/KR100364941B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-03-01 DE DE69523447T patent/DE69523447T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 NZ NZ282211A patent/NZ282211A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-03-01 CA CA002184598A patent/CA2184598C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 US US08/732,254 patent/US6452007B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 AU AU35136/95A patent/AU693939B2/en not_active Expired
- 1995-03-01 AT AT95911842T patent/ATE207481T1/de active
- 1995-03-01 WO PCT/US1995/002166 patent/WO1995028398A1/en active IP Right Grant
- 1995-03-17 TW TW084102592A patent/TW393478B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-03-28 IL IL11316295A patent/IL113162A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-03-28 MY MYPI95000766A patent/MY116830A/en unknown
-
1996
- 1996-10-14 FI FI964114A patent/FI111364B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-10-15 NO NO964386A patent/NO310024B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-10-24 LV LVP-02-186A patent/LV12957B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2483065C2 (ru) | Соли 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино) бензамида | |
| RU2423352C2 (ru) | Замещенные арилсульфонамиды как противовирусные средства | |
| NO20130778L (no) | 3-[(2-{[4-Heksyloksykarbonylamino-Imino-Metyl)-Fenylamino]-Metyl}-1-Metyl-1H-Benzimidazol-5-Karbonyl)-Pyridin-2-yl-Amino]-Propansyre Etylester Metansulfonat og anvendelser av disse som medikamenter | |
| EA021805B1 (ru) | Кристаллические соли эффективного ингибитора вируса гепатита с | |
| TW201737908A (zh) | １－（５－（２，４－二氟苯基）－１－（（３－氟苯基）磺醯基）－４－甲氧基－１ｈ－吡咯－３－基）－ｎ－甲基甲胺之新穎酸加成鹽 | |
| US20230322755A1 (en) | Crystal of compound x7 hydrochloride and its preparation method and application | |
| CZ287164B6 (en) | Novel forms of 1-[5-methanesulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazine crystal | |
| JP5847567B2 (ja) | 活性医薬成分の結晶形態 | |
| US7521472B2 (en) | Crystal of two-ring heterocyclic sulfonamide compound | |
| KR20170097051A (ko) | 티오트리아졸 화합물 및 기생원충 감염에서의 그의 용도 | |
| WO2018137670A1 (zh) | 一种病毒蛋白抑制剂药物vx-787的晶型及其制备方法和用途 | |
| US9145400B2 (en) | Process for the preparation of form III of vilazodone hydrochloride | |
| TWI443096B (zh) | ３－（５－（４－（３－氟丙基）哌嗪－１－基）苯並咪唑－２－基）－１－氮雜薁－２－酮之單水合晶型及其製備方法與藥學組成物 | |
| JPS5885884A (ja) | ４−（２，１，３−ベンゾキサジアゾル−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン類およびそれを含む薬学的組成物 | |
| BG62966B1 (bg) | Нови полиморфни форми на лезопитрон дихидрохлорида и неговите хидратни форми, методи за тяхното получаване и състави, които ги съдържат | |
| JPH01221381A (ja) | ピラゾロピリミジン類 | |
| SK288226B6 (sk) | Kryštalická alfa-forma Imatinib mezylátu s novým habitom a spôsob jeho prípravy a použitie | |
| JPS6296466A (ja) | 新規な１，４―ジヒドロピリジン誘導体及びその塩、これらの製法並びにこれらを有効成分とする循環器系作用剤 | |
| CZ12566U1 (cs) | Amlodipinhemimaleát a farmaceutický prostředek |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20150301 |