FI111364B - Uusia 1-[5-metaanisulfonamidoindolyyli-2-karbonyyli]-4-[3-(1-metyylietyyliamino)-2-pyridinyyli]piperatsiinin kidemuotoja - Google Patents
Uusia 1-[5-metaanisulfonamidoindolyyli-2-karbonyyli]-4-[3-(1-metyylietyyliamino)-2-pyridinyyli]piperatsiinin kidemuotoja Download PDFInfo
- Publication number
- FI111364B FI111364B FI964114A FI964114A FI111364B FI 111364 B FI111364 B FI 111364B FI 964114 A FI964114 A FI 964114A FI 964114 A FI964114 A FI 964114A FI 111364 B FI111364 B FI 111364B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- carbonyl
- methanesulfonamidoindolyl
- methylethylamino
- piperazine
- pyridinyl
- Prior art date
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 150000008054 sulfonate salts Chemical class 0.000 claims description 26
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000004889 1-methylethylamino group Chemical group CC(C)N* 0.000 claims description 13
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 2
- ZKJKXGCLZUMGNT-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;piperazine Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CNCCN1 ZKJKXGCLZUMGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 206010020144 Histoplasmosis disseminated Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 p-hydroxyphenyl Chemical group 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N ranitidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].[O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N 0.000 description 1
- 229960001520 ranitidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
111364
Uusia l-[5-metaanisuIfonamidoindolyyli-2-karbonyyli]-4-[3-(l-inetyylietyyIi-amino)-2-pyridinyyIi]piperatsiinin kidemuotoja - Nya kristallformer av l-[5-metan-sulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-metyletyIamino)-2-pyridinyl]pi-perazin 5
Keksinnön tausta 1. Keksinnön ala
Keksinnön ala ovat erään tunnetun yhdisteen, l-[5-metaanisulfonamidoindolyyli- 2-karbonyyli]-4-[3-(l-metyylietyyliamino)-2-pyridinyyli]piperatsiinin monometaa-10 nisulfonaattisuolan, joka on HIV-positiivisten henkilöiden hoidossa käyttökelpoinen lääkeaine, uudet kidemuodot.
2. Tunnetun tekniikan kuvaus
Alaan perehtyneet tietävät, että kiinteillä aineilla, lääkeaineet mukaan luettuina, on usein enemmän kuin yksi kidemuoto ja tämä tunnetaan polymorfismina. Lääke-15 aineiden kiinteän tilan ominaisuuksia koskevassa standardilähdekirjallisuudessa mainitaan tästä lukuisia esimerkkejä, Bym, S.R., Solid-State Chemistry of Drugs, New York, Academic Press (1982); Kuhnert-Brandstatter, M., Thermomicroscopy In The Analysis of Pharmaceuticals, New York, Pergamon Press (1971) ja J. Pharm. Sci., 58, 911 (1969). Bym mainitsee, että polymorfeilla on yleensä erilaisia 20 fysikaalisia ominaisuuksia, liukoisuus ja fysikaalinen ja kemiallinen stabiilius mukaan luettuina. On tärkeätä huomata, että ei ole olemassa mitään luotettavaa menetelmää jonkin annetun lääkkeen havaittavissa olevien kiderakenteiden ennakoimiseksi eikä polymorfien, joilla on halutut fysikaaliset ominaisuudet, olemassaolon ennakoimiseksi.
25 US-patentissa 3 565 924 kuvataan ja vaaditaan patenttia 25-hydroksikokalsiferolil-le (25-HCC), joka on kiinteä aine. Jopa tämän tunnetun tekniikan huomioon ottaen USA:n patenttivirasto myönsi US-patentin 3 833 622 uudelle kidemuodolle 25-HCC hemihydraatille.
US-patentti 4 521 431 käsittelee ranitidiinihydrokloridin muotoja 1 ja 2.
30 US-patentti 4 504 657 koskee "kiteistä 7-[D-a-(p-hydroksifenyyli)asetamido]-3-metyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon monohydraattia".
2 111364
Kansainvälinen julkaisu n:o W0 91/09849 (esimerkki 105) käsittelee l-[5-metaa-nisulfonamidoindolyyli-2-karbonyyli]-4-[3 -(1 -metyylietyyhamino)-2-pyridinyyli]-piperatsiinia.
Journal of Medicinal Chemistry, 36, 1505 (1993) ja Antimicrobial Agents & Che'S motherapy, 1127-31 (toukokuu 1993) koskee l-[5-metaanisulfonamidoindolyyli-2-karbonyyli]-4-[3-( 1 -metyylietyyliamino)-2-pyridinyyli]piperatsiinin monometaani-sulfonaattisuolaa kidemuodossa, joka on toinen kuin tässä patenttivaatimuksilla määritelty.
Mainitussa julkaisussa Journal of Medicinal Chemistry, 36, 1505 (1993) ei ole 10 esitetty, kuinka siinä esitetty l-[5-metaanisulfonamidoindolyyli-2-karbonyyli]-4- [3-(l-metyyli-etyyliamino)-2-pyridinyyli]piperatsiinin monometaanisulfonaattisuo-lan kidemuoto (U-90152S) on valmistettu tai voidaan valmistaa.
Yhteenveto keksinnöstä
Keksintö koskee l-[5-metaanisulfonamidoindolyyli-2-karbonyyli]-4-[3-(l-metyyli-15 etyyliamino)-2-pyridinyyli]piperatsiinin monometaanisulfonaattisuolaa, joka tun netaan "S"-muotona ja jolla on patenttivaatimuksissa esitetty jauheröntgensädedif-frakti o spektri.
Keksintö koskee myös l-[5-metaanisulfonamidoindolyyli-2-karbonyyli]-4-[3-(l-metyylietyyliamino)-2-pyridinyyli]piperatsiinin monometaanisulfonaattisuolaa, 20 joka tunnetaan "T"-muotona ja jolla on patenttivaatimuksissa esitetty jauherönt-gensädediffraktiospektri.
Näillä keksinnön mukaisilla ”S”- ja ”T”-kidemuodoilla on se yllättävä ominaisuus, että ne ovat vähemmän hygroskooppisia ja fysikaalisesti stabiilimpia kuin l-[5-metaanisulfonamidoindolyyli-2-karbonyyli]-4-[3 -(1 -metyyli-etyyliamino)-2-pyri-25 dinyylijpiperatsiinin monometaanisulfonaattisuolan muut kidemuodot, ja tämän johdosta keksinnön mukaiset kidemuodot soveltuvat erityisen hyvin käytettäviksi kiinteissä lääkeformulaatioissa.
Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus l-[5-metaanisulfonamidoindolyyli-2-karbonyyli]-4-[3-(l-metyylietyyliamino)-2-30 pyridinyyli]piperatsiini on tunnettu, katso kansainvälinen julkaisu n:o WO 91/09849 (esimerkki 105). l-[5-metaanisulfonamidoindolyyli-2-karbonyyli]-4-[3-(1 -metyyh-etyyliamino)-2-pyridinyyli]piperatsiinin monometaanisulfonaattisuola 3 111364 on sekin tunnettu, katso Journal of Medicinal Chemistry, 36, 1505 (1993) ja Antimicrobial Agents & Chemotherapy, 1127-31 (toukokuu 1993).
l-[5-metaanisulfonamidoindolyyli-2-karbonyyli]-4-[3-(l-metyylietyyliamino)-2-pyridinyylijpiperatsiinin monometaanisulfonaattisuolan "S"-kidemuoto (tunnetaan 5 myös muotona Vili) valmistetaan lähtemällä l-[5-metaanisulfonamidoindolyyli-2-karbonyyli]-4-[3 -(1 -metyylietyyliamino)-2-pyridinyyli]piperatsiinin monometaani-sulfonaattisuolasta muussa kuin "S"-muodossa ja liuottamalla se johonkin liuottee-seen, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat metanoli, etanoli, asetonitriili, dimetyylisulfoksidi ja dimetyyliformamidi tai niiden seos; liuote on edullisesti 10 metanoli. Kun lähdetään vapaasta amiinista, metyleenikloridia voidaan käyttää keraliuotteena edullisesti metanolin kanssa, mutta yksinään se ei liuota hyvin lähtöainetta. Suolan liuokseen liuotteessa lisätään riittävä määrä kiteyttävää liuotetta, tai niiden seoksia, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat asetoni, asetonitriili, isopropanoli, n-propanoli, metyyli-t-butyylieetteri, tolueeni, etyyliasetaatti, n-15 propyyliasetaatti, i-propyyliasetaatti, tetrahydrofuraani, tolueeni tai mikä tahansa ksyleenin, heksaanin tai heptaanin isomeeri; kiteyttävä liuote on edullisesti asetoni. On eduksi lisätä hyvin pieni määrä haluttua kidemuotoa, koska se nopeuttaa halutun "S"-muodon kiteytymistä. Kun l-[5-metaanisulfonamidoindolyyli-2-kar-bonyyli]-4-[3-(l-metyylietyyli-amino)-2-pyridinyyli]piperatsiinin monometaani-20 sulfonaattisuola on kiteytynyt, se suodatetaan ja kuivataan alaan perehtyneiden tuntemalla tavalla.
Kun halutaan l-[5-metaanisulfonamidoindolyyli-2-karbonyyli]-4-[3-(l-metyylie-tyyli-amino)-2-pyridinyyli]piperatsiinin monometaanisulfonaattisuolan '^"-kide-muoto, on edullista liuottaa l-[5-metaanisulfonamidoindolyyli-2-karbonyyli]-4-[3-25 (l-metyyli-etyyliamino)-2-pyridinyyli]piperatsiinin monometaanisulfonaattisuola metanoliin niin, että konsentraatioksi saadaan noin 1 g yhdistettä/5 ml metanolia. Tämä seos konsentroidaan sitten ilmakehässä noin yhden moolin pitoisuuteen ref-luksoimalla. Refluksoinnin aikana lisätään asetonia (noin 4 ml/g l-[5-metaanisul-fonamido-indolyyli-2-karbonyyli]-4-[3-(1-metyylietyyliamino)-2-pyridinyyli]pipe-30 ratsiinin monometaanisulfonaattisuolaa) lyhyen ajan, esimerkiksi viiden tai kym menen minuutin kuluessa. Tässä kohdassa on suotavaa ja eduksi ympätä liuos pienellä määrällä "S"-kidemuotoa. Seoksen annetaan olla reiluksointilämpötilassa, kunnes kiteytymistä esiintyy. Seos voidaan suodattaa kuumana tai jäähtyneenä.
Eräs vaihtoehtoinen menetelmä on lähteä l-[5-metaanisulfonamidoindolyyli-2-kar-35 bonyyli]-4-[3-(l-metyyhetyyliamino)-2-pyridinyyli]piperatsiinin vapaasta emäk sestä ja tuottaa metaanisulfonihapon suola samanaikaisesti kiteytymisen kanssa, katso esimerkit 2 ja 8, mikä on edullisin menetelmä keksinnön toteuttamiseksi laajassa mittakaavassa. Pienessä mittakaavassa (laboratorio- tai työpöytäkoko) ja harvoin toistuvissa ajoissa edullisia ovat esimerkkien 1, 4 ja 6 menetelmät.
4 111364
Kun halutaan lähteä vapaasta emäksestä ja asetonitriilistä liuotteena, saadaan alle 5 40 °C:n lämpötiloissa liuennut kidemuoto. Kuivaamisen jälkeen asetonitriili on poistunut kiinteästä tuotteesta ja muodostuu ei-liuennut kidemuoto. Kun lähdetään vapaasta emäksestä ja metanolista liuotteena ja käytetään isopropanolia kiteyttävänä liuotteena, mikään epäsuotavista kidemuodoista, joita esiintyy asetonitriiliä ja alhaista lämpötilaa käytettäessä, ei muodostu, mutta kiteet voivat agglomeroitua, 10 mikä saattaa tehdä kuivaamisen vaikeammaksi. Kun kiteyttävänä liuotteena käytetään asetonia, agglomeroitumisongelmaa ei esiinny.
1 -[5-metaanisulfonamidoindolyyli-2-karbonyyli]-4-[3 -(1 -metyylietyyliamino)-2-pyridmyylijpiperatsiinin monometaanisulfonaattisuolan "T"-kidemuoto (tunnetaan myös muotona XI) valmistetaan lähtemällä l-[5-metaanisulfonamidoindolyyli-2-15 karbonyyli]-4-[3-(l-metyylietyyliamino)-2-pyridinyyli]piperatsiinin monometaani- sulfonaattisuolasta muussa kuin "T"-muodossa ja uudelleenkiteyttämällä jostakin liuotteesta (kuten edellä identifioitiin). Kiteytysliuotteen (identifioitu edellä) käyttäminen on valinnaista. l-[5-metaanisulfonamidoindolyyli-2-karbonyyli]-4-[3-(l-metyyli-etyyhamino)-2-pyridinyyli]piperatsiinin monometaanisulfonaattisuolan 20 "T"-muoto voidaan valmistaa joko vapaasta emäksestä tai jostakin mesylaatti-suolan eri kidemuodosta, kuten edellä kuvattiin "S"-kidemuodon kohdalla. "T"-muodon saamiseksi on edullista käyttää konsentraatiota noin 1 g yhdistettä/ml liuotetta, erityisesti kun liuotteena on metanoli. "T"-kidemuotoa valmistettaessa on edullista ympätä reaktioseos aikaisenmiin valmistetulla ”T"-kiteellä.
25 l-[5-metaanisulfonamidoindolyyli-2-karbonyyli]-4-[3-(l-metyylietyyliamino)-2- pyridinyyli]piperatsiinin monometaanisulfonaattisuolan sekä "S"- että "T"-muotoa käytetään samalla tavalla kuin kansainvälisessä julkaisussa n:o WO 91/09849 kuvataan koskien l-[5-metaanisulfonamidoindolyyli-2-karbonyyli]-4-[3-(l-metyy-lietyyli-amino)-2-pyridinyyli]piperatsiinia. Tarkemmin sanottuna l-[5-metaani-3 0 sulfonamido-indolyyli-2-karbonyyli]-4-[3 -(1 -metyylietyyliamino)-2-pyridinyyli]- piperatsiinin monometaanisulfonaattisuolan "S"- ja "T"-muotoja voidaan käyttää aidsin hoidossa.
Termi ihmisen retrovirus (HRV) tarkoittaa ihmisen immuunikatoviruksen tyyppiä I tai sen kantoja, jotka ovat ilmeisiä alaan perehtyneelle ja jotka kuuluvat samoihin 5 111364 virusperheisiin ja saavat aikaan samanlaisia fysiologisia vaikutuksia ihmisissä kuin erilaiset ihmisen retrovirukset.
Hoidettavat potilaat olisivat henkilöitä (1), jotka ovat yhden tai useamman kuin yhden humaaniretroviruskannan infektoimia määritettynä joko mitattavalla viruksen 5 vasta-aineella tai antigeenillä seerumissa ja (2) joilla on jokin oireista aidsia määrittävä infektio, kuten (a) disseminoitunut histoplasmoosi, (b) isopsoriaasi, (c) bronkiaalinen tai pulmonaarinen kandidoosi, pneumokystinen keuhkokuume mukaan luettuna, (d) non-Hodgkin-lymfooma tai (e) Kaposin sarkooma ja jotka ovat alle 60-vuotiaita; tai joiden perifeerisen veren absoluuttinen CD4-lymfo-10 syyttien määrä on alle 200/m3. l-[5-metaanisulfonamidoindolyyli-2-karbonyyli]-4-[3 -(1 -metyyli-etyyliamino)-2-pyridinyyli]piperatsiinin monometaanisulfonaattisuo-lan "S"- ja "T"-muodot voidaan antaa suun kautta. Sopivia annosmuotoja ovat tabletit, kapselit, suspensiot, liuokset ja eliksiirit. Tehokas määrä on noin 0,1 - noin 500 mg/kg/päivä. Tyypillinen yksikköannos 70 kg:n painoiselle henkilölle oli noin 15 10 mg - noin 2 000 mg, edullisesti noin 100 mg - noin 1 000 mg otettuna yhdestä kuuteen kertaa vuorokaudessa.
Täsmällinen annos ja antotaajuus riippuvat siitä, käytetäänkö l-[5-metaanisulfon-amidoindolyyli-2-karbonyyli]-4-[3-(l-metyyli-etyyliamino)-2-pyridinyyli]piperat-siinin monometaanisulfonaattisuolan "S"- vai "T"-muotoa, hoidettavasta tilasta, 20 hoidettavan tilan vakavuudesta, kysymyksessä olevan potilaan iästä, painosta ja yleiskunnosta, henkilön mahdollisesti käyttämistä muista lääkkeistä, kuten alaan perehtynyt tietää, ja se voidaan määrittää tarkemmin mittaamalla l-[5-metaanisul-fonamido-indolyyli-2-karbonyyli]-4-[3 -(1 -metyylietyyliamino)-2-pyridinyyli]pipe-ratsiinin monometaanisulfonaattisuolan taso tai pitoisuus potilaan veressä ja/tai 25 potilaan vaste kysymyksessä olevaan hoidettavaan tilaan.
Potilaita, jotka ovat HIV-positiivisia, mutta oireettomia, hoidettaisiin tyypillisesti pienemmillä oraalisilla annoksilla (noin 0,2 - noin 100 mg/kg/vrk). ARC- (Aids related complex) ja aids-potilaita hoidettaisiin tyypillisesti suuremmilla suun kautta annettavilla annoksilla (noin 1 - noin 500 mg/kg/vrk).
30 Keksinnön mukaisia l-[5-metaanisulfonamidoindolyyli-2-karbonyyli]-4-[3-(l-me- tyy-lietyyliamino)-2-pyridinyyli]piperatsiinin monometaanisulfonaattisuolan "S ja "T"-muotoja voidaan käyttää yhdistettynä muihin viruksen vastaisiin aineisiin kuten AZT :hen.
6 111364
Tarkka annos ja antotaajuus riippuvat kysymyksessä olevasta hoidettavasta tilasta, hoidettavan tilan vakavuudesta, kysymyksessä olevan potilaan iästä, painosta, yleiskunnosta, henkilön mahdollisesti käyttämistä muista lääkkeistä, kuten alaan perehtynyt tietää, ja ne voidaan määritellä tarkemmin mittaamalla CD4:n taso tai 5 pitoisuus potilaan veressä ja/tai potilaan kliininen vaste.
Määritelmät
Alla olevat määritelmät ja selitykset koskevat termejä, joita tässä asiakirjassa kauttaaltaan käytetään, sekä selitys että patenttivaatimukset mukaan luettuina.
Kaikki lämpötilat ovat celsiusasteita.
10 Kun käytetään liuotepareja, liuotteiden suhteet ovat tilavuus/tilavuus (v/v).
Kun kysymyksessä on jonkin kiinteän aineen liukenevuus johonkin liuotteeseen, kiinteän aineen ja liuotteen suhde on paino/tilavuus (wt/v).
Esimerkit
Pitemmälle menemättä alaan perehtyneen uskotaan pystyvän edellä esitettyä seli-15 tystä käyttäen toteuttamaan esillä olevan keksinnön sen kaikessa laajuudessa. Seu-raavat yksityiskohtaiset esimerkit kuvaavat keksinnön mukaisten eri yhdisteiden valmistusta ja/tai eri menetelmien suorittamista ja ne ovat tarkoitetut yksinomaan havainnollistaviksi eikä millään tavoin edellä olevaa sisältöä rajoittaviksi. Alan ammattilaiset huomaavat heti sopivia menettelytapojen variaatioita koskien sekä 20 reagensseja että reaktio-olosuhteita ja tekniikkaa.
Esimerkki 1 l-[5-metaanisulfonamidoindolyyli-2-karbonyyli]-4-[3-(l-metyylietyyliamino)-2-pyridinyyli]piperatsiinin monometaanisulfonaattisuolan "S"-kidemuoto eräästä erilaisesta kidemuodosta 25 1 -[5-metaanisulfonamidoindolyyli-2-karbonyyli]-4-[3-( 1 -metyylietyyliamino)-2- pyridinyyli]piperatsiinin monometaanisulfonaattisuola (kidemuoto XI, 25 g) liuotetaan metanoliin (125 ml) refluksoiden. Seos konsentroidaan ilmakehässä 40-45 ml:n tilavuuteen. Refluksointia ylläpitäen lisätään lämmintä asetonia (100 ml) 5 minuutin kuluessa. Seos pidetään refluksointilämpötilassa ja kiteitä havaitaan 30 30 minuutin kuluessa. Lietettä sekoitetaan refluksoiden kaikkiaan 60 minuuttia ja 7 111364 sitten se suodatetaan. Suodatuskakku pestään asetonilla (100 ml) ja kuivataan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sp. 228-232 °C.
Esimerkki 2 l-[5-metaanisulfonamidoindoIyyli-2-karbonyyli]-4-[3-(l-metyylietyyIiamino)-2-5 pyridinyyli)piperatsiinin monometaanisulfonaattisuolan "S"-kidemuoto va paasta emäksestä l-[5-metaanisulfonamidoindolyyh-2-karbonyyli]-4-[3-(l-metyyhetyyliamino)-2-pyridinyylijpiperatsiini (THF-solvaatti, 100 g, 0,18 moolia) lietetään metanoliin, johon lisätään metaanisulfonihappoa (19,6 g, 0,20 moolia). Seos lämmitetään 10 40 °C:seen ja isopropanolia (325 ml) lisätään. Seos pidetään 37-42 °C:ssa ja kiteitä havaitaan 2-3 tunnin kuluessa. Liete jäähdytetään 2 tunnin kuluessa 15 °C:seen ja suodatetaan. Kakku pestään isopropanolilla (100 ml) ja metyyli-t-butyylieetterillä (250 ml) ja sitten se kuivataan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sp. 221-228 °C.
Esimerkki 3 15 l-[5-metaanisulfonamidoindolyyli-2-karbonyyli]-4-[3-(l-metyylietyyliamino)-2- pyridinyylijpiperatsiinin monometaanisulfonaattisuolan ”S”-kidemuoto vapaasta emäksestä l-[5-metaanisulfonamidoindolyyli-2-karbonyyli]-4-[3-(l-metyylietyyliamino)-2-pyridinyylijpiperatsiini (THF-solvaatti, 6,58 kg, 12,77 moolia) metanolissa (50 1) 20 ja metyleenikloridissa (150 1) suodatetaan 0,6 mikronin suodattimella, huuhdotaan sitten metyleenikloridilla (50 1). Seos konsentroidaan alipaineessa 10 °C:ssa 10 litraksi, laimennetaan asetonitriilillä (160 kg) ja konsentroidaan 10 litraksi. Jäännös lietetään sitten asetonitriiliin (2401), seos kuumennetaan 63 °C:seen ja metaanisulfonihappoa (1,29 kg, 13,4 moolia) lisätään. Seos kuumennetaan edelleen 70-25 75 °C:seen ja kun sitä on sekoitettu mainitussa lämpötilassa 4,5 tuntia, se jäähdy tetään 32 °C:seen. Tuote kootaan suodattimella, huuhdellaan asetonitriilillä (50 1) ja kuivataan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sp. 222-229 °C.
8 111364
Esimerkki 4
l-[5-metaanisulfonamidoindolyyli-2-karbonyyli]-4-[3-(l-metyyIietyyliamino)-2-pyridinyylijpiperatsiinin monometaanisulfonaattisuolan "T"-kidemuoto kide-muodosta VIII
5 l-[5-metaanisulfonamidoindolyyli-2-karbonyyli]-4-[3-(l-metyylietyyliamino)-2- pyridinyyli]piperatsiinin monometaanisulfonaattisuola (kidemuoto VIII, 25,0 g, 0,045 moolia) liuotetaan metanoliin (25 ml) refluksoiden. Tunnin refluksoinnin jälkeen havaitaan kiteitä. Liete suodatetaan jäähdyttämättä ja kuivataan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sp. 213-233 °C.
10 Esimerkki 5 l-[5-metaanisulfonamidoindolyyIi-2-karbonyyli]-4-[3-(l-metyylietyyIiamino)-2-pyridinyyli]piperatsiinin monometaanisulfonaattisuolan "TM-kidemuoto vapaasta emäksestä l-[5-metaanisulfonamidoindolyyli-2-karbonyyli]-4-[3-(l-metyylietyyliamino)-2-15 pyridinyylijpiperatsiini (THF-solvaatti, 100,0 g, 0,18 moolia) lietetään metanoliin (250 ml), johon lisätään metaanisulfonihappoa (19,0 g, 0,21 moolia). Seosta kuumennetaan refluksoiden, kunnes se on liuennut, ja sitten se konsentroidaan ilmakehässä 150 ml:n tilavuuteen. Seos ympätään 10 mg:lla aikaisemmin eristettyä "T"-kidemuotoa ja refluksointia jatketaan, kunnes kiteytymistä havaitaan. Lietettä pide-20 tään refluksoiden 16 tuntia ja se suodatetaan jäähdyttämättä ja kuivataan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste.
Esimerkki 6
l-[5-metaanisulfonamidoindolyyli-2-karbonyyli]-4-[3-(l-metyylietyyliamino)-2-pyridinyylijpiperatsiinin monometaanisulfonaattisuolan "T”-kidemuoto kide-25 muodosta VIII
1 -[5-metaanisulfonamidoindolyyli-2-karbonyyli]-4-[3 -(1 -metyylietyyliamino)-2-pyridmyylijpiperatsiinin monometaanisulfonaattisuola (kidemuoto VIII, 104,9 g, 0,19 moolia) liuotetaan metanoliin (150 ml) refluksoiden. Liuos konsentroidaan ilmakehässä 175 ml:n tilavuuteen. Refluksointia jatkaen lisätään lämmintä asetonia 30 (100 ml) 15 minuutin kuluessa. Kiteitä havaitaan 30 minuutin kuluessa, jolloin lisätään vielä asetonia (175 ml) 70 minuutin kuluessa. Lietettä sekoitetaan refluksoiden kaikkiaan 2 tuntia, se jäähdytetään 15 °C:seen ja sitten se suodatetaan. Suo- 9 111364 datinkakku pestään asetonilla (200 ml) ja kuivataan, jolloin saadaan otsikkoyh-diste, sp. 212-228 °C.
Esimerkki 7 l-[5-metaanisulfonaimdoindolyyli-2-karbonyyli]-4-[3-(l-metyylietyyliamino)-2-5 pyridinyyli]piperatsiinin monometaanisulfonaattisuolan "T"-kidemuoto ki
demuodosta VIII
l-[5-metaanisulfonamidoindolyyh-2-karbonyyli]-4-[3-(l-metyylietyyliamino)-2-pyridinyylijpiperatsiinin monometaanisulfonaattisuola (kidemuoto VIII, 25,0 g, 0,045 moolia) lietetään refluksoiden metanoli/asetoniseokseen (1/1, 50 ml). Liete 10 ympätään 10 mg:lla aikaisemmin eristettyä "T"-kidemuotoa. Kun lietettä on refluk-soitu 2-3 tuntia, se jäähdytetään 15 °C:seen, suodatetaan, pestään asetonilla (50 ml) ja kuivataan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sp. 213-228 °C.
Esimerkki 8 l-[5-metaanisulfonamidoindolyyli-2-karbonyyli]-4-I3-(l-metyylietyyliamino)-2-15 pyridinyyli]piperatsiinin monometaanisulfonaattisuolan "T"-kidemuoto 1 -[5-metaanisulfonamidoindolyyli-2-karbonyyli]-4-[3 -(1 -metyylietyyliamino)-2-pyridinyylijpiperatsiini (vapaa emäs, THF-solvaatti, 100,0 g, 0,18 moolia) lietetään metanoliin (250 ml), johon lisätään metaanisulfonihappoa (17,65 g, 0,18 moolia). Seosta kuumennetaan refluksoiden, kunnes se on liuennut, ja sitten se väke-20 vöidään ilmakehässä noin 300 ml:n tilavuuteen, jolloin se ympätään 10-15 mg.lla aikaisemmin eristettyä l-[5-metaanisulfonamidoindolyyli-2-karbonyyli]-4-[3-(l-metyyli-etyyliamino)-2-pyridinyyli]piperatsiinin monometaanisulfonaattisuolan "T"-kide-muotoa. Konsentroimista ilmakehässä jatketaan 200 ml:n tilavuuteen. Seosta samalla refluksoiden lisätään asetonia (175 ml) noin 10 minuutin kuluessa. 25 Seos ympätään uudelleen 10-15 mg:lla aikaisemmin eristettyä l-[5-metaanisulfon-amidoindolyyli-2-karbonyyli]-4-[3-( 1 -metyylietyyliamino)-2-pyridinyyli]piperat-siinin monometaanisulfonaattisuolan "T"-kidemuotoa ja refluksointia jatketaan. Kiteitä havaitaan 30 minuutin kuluessa ja lietettä refluksoidaan edelleen vielä 30 minuuttia. Sitten aloitetaan ilmakehässä tislaaminen ja asetonia lisätään siten, 30 että tilavuus pysyy muuttumattomana. Kun on lisätty 250 ml asetonia, tislaaminen lopetetaan ja seos jäähdytetään 15 °C:seen. Kun lietettä on sekoitettu noin kaksi tuntia, se suodatetaan ja suodatinkakku pestään asetonilla. Tuote kuivataan, jolloin saadaan 88,96 g otsikkoyhdistettä, sp. 214-227 °C.
10 111364
Kaavio A
l-[5-metaamsulfonamidoindolyyli-2-karbonyyli]-4-[3-(l-metyylietyyliamino)-2-pyridinyylijpiperatsiinilla on seuraava kemiallinen rakennekaava ch3 ch-ch3
H NH
CH3-S02-N\ \ XXX ΧΛ-/Λ \ / 'k _/ H II N-' N-'
O
5
Claims (2)
111364 π 1. l-[5-metaanisulfonamidoindolyyli-2-karbonyyli]-4-[3-(l-metyylietyyliamino)- 2-pyridinyyli]piperatsiinm monometaanisulfonaattisuola, joka tunnetaan '^"-muotona, jolla on jauheröntgendiffraktiospektri: 5 20-kulma (°) d-väli (Ä) Suhteellinen intensiteetti (%) 27.10 3,288 20,1 24.55 3,623 28,0 23,40 3,799 28,6 23.10 3,847 36,8 10 22,25 3,992 100,0 21.55 4,120 64,9 20.75 4,277 34,3 19,30 4,595 69,1 18,25 4,857 28,9 15 17,40 5,093 15,4 17.10 5,181 52,5 14.55 6,083 22,4 13.55 6,530 30,3 13,05 6,779 14,8 20 6,40 13,799 56,2 jolloin 20-kulma on mitattu asteina, d-väli on mitattu ängströmeinä ja suhteellinen intensiteetti on kunkin piikin intensiteettiprosentti voimakkaimmasta piikistä 22,25°:ssa.
2. l-[5-metaanisulfonamidoindolyyli-2-karbonyyli]-4-[3-(l-metyylietyyliamino)-25 2-pyridinyyli]piperatsiinin monometaanisulfonaattisuola, joka tunnetaan "T"-muo- tona, jolla on jauheröntgendiffraktiospektri: 20-kulma (°) d-väli (Ä) Suhteellinen intensiteetti (%) 28,80 3,097 19,9 27,90 3,195 18,5 30 27,10 3,288 28,3 25,00 3,559 21,5 23.10 3,847 64,6 22.75 3,906 22,6 111364 21,95 4,046 39,6 20.40 4,350 82,7 18.75 4,729 60,2 18.40 4,818 100,0 5 3,35 6,627 46,4 12,35 7,161 26,6 9,70 9,111 23,8 6,65 13,281 59,5 jolloin 20-kulma on niitattu asteina, d-väli on mitattu ängströmeinä ja suhteellinen 10 intensiteetti on kunkin piikin intensiteettiprosentti voimakkaimmasta piikistä 18,40°:ssa. 1. 1 -[5-metansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3 -(1 -metyletylamino)-2“pyridi-nyl]piperazin-monometansulfonatsalt känt som "S"-form med pulverröntgendif-15 fraktionsspektrumet: 20-vinkel (°) d-avständ (Ä) Relativ intensitet (%) 27.10 3,288 20,1 24.55 3,623 28,0 23.40 3,799 28,6 20 23,10 3,847 36,8 22,25 3,992 100,0 21.55 4,120 64,9 20.75 4,277 34,3 19,30 4,595 69,1 25 18,25 4,857 28,9 17.40 5,093 15,4 17.10 5,181 52,5 14.55 6,083 22,4 13.55 6,530 30,3 30 13,05 6,779 14,8 6,40 13,799 56,2 varvid 20-vinkeln är mätt i grader, d-avständet är mätt i angstrom och den relativa intensiteten är intensitetsprocenten för varje topp i förhällande tili den kraftigaste toppen vid 22,25°. 111364 2. l-[5-metansulfonamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(l-metyletylamino)-2-pyridi-nyljpiperazin-monometansulfonatsalt känt som "T"-form med pulverröntgendif-fraktionsspektrumet: 20-vinkel (°) d-avständ (Ä) Relativ intensitet (%) 5 28,80 3,097 19,9 27,90 3,195 18,5 27.10 3,288 28,3 25,00 3,559 21,5 23.10 3,847 64,6 10 22,75 3,906 22,6 21,95 4,046 39,6 20.40 4,350 82,7 18,75 4,729 60,2 18.40 4,818 100,0 15 3,35 6,627 46,4 12,35 7,161 26,6 9,70 9,111 23,8 6,65 13,281 59,5 varvid 20-vinkel är mäti i grader, d-avständet är mätt i angstrom och den relativa 20 intensiteten är intensitetsprocenten för varje topp i förhällande till den kraftigaste toppenvid 18,40°.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US22786094A | 1994-04-15 | 1994-04-15 | |
| US22786094 | 1994-04-15 | ||
| US31178094A | 1994-09-23 | 1994-09-23 | |
| US31178094 | 1994-09-23 | ||
| PCT/US1995/002166 WO1995028398A1 (en) | 1994-04-15 | 1995-03-01 | Novel crystal forms of 1-[5-methanesulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazine |
| US9502166 | 1995-03-01 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI964114A FI964114A (fi) | 1996-10-14 |
| FI964114A0 FI964114A0 (fi) | 1996-10-14 |
| FI111364B true FI111364B (fi) | 2003-07-15 |
Family
ID=26921831
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI964114A FI111364B (fi) | 1994-04-15 | 1996-10-14 | Uusia 1-[5-metaanisulfonamidoindolyyli-2-karbonyyli]-4-[3-(1-metyylietyyliamino)-2-pyridinyyli]piperatsiinin kidemuotoja |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6452007B1 (fi) |
| EP (1) | EP0755393B1 (fi) |
| JP (1) | JP3817261B2 (fi) |
| KR (1) | KR100364941B1 (fi) |
| CN (1) | CN1147253A (fi) |
| AT (1) | ATE207481T1 (fi) |
| AU (1) | AU693939B2 (fi) |
| CA (1) | CA2184598C (fi) |
| CZ (1) | CZ287164B6 (fi) |
| DE (1) | DE69523447T2 (fi) |
| DK (1) | DK0755393T3 (fi) |
| ES (1) | ES2164147T3 (fi) |
| FI (1) | FI111364B (fi) |
| HU (1) | HU226827B1 (fi) |
| IL (1) | IL113162A (fi) |
| LV (1) | LV12957B (fi) |
| MX (1) | MX9604831A (fi) |
| MY (1) | MY116830A (fi) |
| NO (1) | NO310024B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ282211A (fi) |
| PL (1) | PL180776B1 (fi) |
| PT (1) | PT755393E (fi) |
| RU (1) | RU2136677C1 (fi) |
| SK (1) | SK282424B6 (fi) |
| TW (1) | TW393478B (fi) |
| WO (1) | WO1995028398A1 (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ508762A (en) | 1998-06-11 | 2003-07-25 | Upjohn Co | Delavirdine tablet formulation |
| US6872811B1 (en) | 1998-09-30 | 2005-03-29 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | HRPCa9 and HRPCa10 nucleic acids and polypeptides |
| DE102011113749A1 (de) * | 2011-09-14 | 2013-03-14 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Sulfonsäuresalze Heterocyclylamid-substituiertr Imidazole |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3565924A (en) | 1968-07-01 | 1971-02-23 | Wisconsin Alumni Res Found | 25-hydroxycholfcalciferol |
| US3833622A (en) | 1969-03-17 | 1974-09-03 | Upjohn Co | Crystalline 25-hydroxycholecalciferol hydrate and structurally related compounds |
| GB1532682A (en) | 1976-04-27 | 1978-11-22 | Bristol Myers Co | Process for the preparation of cephadroxil |
| IL63968A (en) | 1980-10-01 | 1985-10-31 | Glaxo Group Ltd | Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| US5563142A (en) * | 1989-12-28 | 1996-10-08 | The Upjohn Company | Diaromatic substituted compounds as anti-HIV-1 agents |
| CA2071529C (en) * | 1989-12-28 | 2001-03-20 | Donna Lee Romero | Diaromatic substituted anti-aids compounds |
| US5599930A (en) * | 1991-07-03 | 1997-02-04 | The Upjohn Company | Substituted indoles as anti-AIDS pharmaceuticals |
-
1995
- 1995-03-01 MX MX9604831A patent/MX9604831A/es unknown
- 1995-03-01 PL PL95316688A patent/PL180776B1/pl unknown
- 1995-03-01 AT AT95911842T patent/ATE207481T1/de active
- 1995-03-01 JP JP52695295A patent/JP3817261B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 DE DE69523447T patent/DE69523447T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 CN CN95192523A patent/CN1147253A/zh active Pending
- 1995-03-01 ES ES95911842T patent/ES2164147T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 PT PT95911842T patent/PT755393E/pt unknown
- 1995-03-01 DK DK95911842T patent/DK0755393T3/da active
- 1995-03-01 WO PCT/US1995/002166 patent/WO1995028398A1/en active IP Right Grant
- 1995-03-01 KR KR1019960705760A patent/KR100364941B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-03-01 EP EP95911842A patent/EP0755393B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 NZ NZ282211A patent/NZ282211A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-03-01 SK SK1229-96A patent/SK282424B6/sk unknown
- 1995-03-01 US US08/732,254 patent/US6452007B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 AU AU35136/95A patent/AU693939B2/en not_active Expired
- 1995-03-01 HU HU9602857A patent/HU226827B1/hu unknown
- 1995-03-01 CA CA002184598A patent/CA2184598C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 CZ CZ19962942A patent/CZ287164B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-03-01 RU RU96119978A patent/RU2136677C1/ru active
- 1995-03-17 TW TW084102592A patent/TW393478B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-03-28 IL IL11316295A patent/IL113162A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-03-28 MY MYPI95000766A patent/MY116830A/en unknown
-
1996
- 1996-10-14 FI FI964114A patent/FI111364B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-10-15 NO NO964386A patent/NO310024B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-10-24 LV LVP-02-186A patent/LV12957B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2548879B1 (en) | Crystal of diamine derivative and method of producing same | |
| DE69814049T2 (de) | Substituierte benzimidazole als nicht-nucleoside reverse transcriptase inhibitore | |
| US5563160A (en) | N-cyano-N'-pyridylguanidines as serotonin antagonists | |
| CZ178993A3 (en) | Hydrochloride of 5-(2-(4-(1,2-benzothiazol-3-yl)-1-piperazinyl) ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one monohydrate, process of its preparation and pharmaceutical preparations in which such monohydrate is comprised | |
| JP5259398B2 (ja) | 抗ガン剤耐性克服剤 | |
| EP4201935A1 (en) | Crystal of compound x7 hydrochloride, preparation method therefor and use thereof | |
| AU2006319984A1 (en) | Acid addition salt of optically active dihydropyridine derivative | |
| FI111364B (fi) | Uusia 1-[5-metaanisulfonamidoindolyyli-2-karbonyyli]-4-[3-(1-metyylietyyliamino)-2-pyridinyyli]piperatsiinin kidemuotoja | |
| US11236073B2 (en) | ODM-201 crystalline form, preparation method therefor, and pharmaceutical composition thereof | |
| CN111943889A (zh) | 一种双芳香基胺类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN108586482A (zh) | 一种含三氮唑环的二芳基嘧啶类hiv-1抑制剂及其制备方法和应用 | |
| AU2004232495B2 (en) | 4-(4-trans-hydroxycyclohexyl)amino-2-phenyl-7h-pyrrolo [2, 3d]pyrimidine hydrogen mesylate and its polymorphic forms | |
| US9145400B2 (en) | Process for the preparation of form III of vilazodone hydrochloride | |
| CN113527331B (zh) | 硝基咪唑类衍生物及其制备方法和用途 | |
| WO2015186139A2 (en) | Novel polymorphs of tenofovir disoproxil oxalate and process for preparation of the same | |
| EP0543307B1 (en) | Nootropic agent | |
| JPS62246560A (ja) | 新規なビペラジン誘導体および該化合物を有効成分とする抗潰瘍薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |