TW393478B - Novel crystal forms of 1-[5-methanesulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl] piperazine - Google Patents
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Description
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___ B7___五、發明説明（1 ) 發明t景 1. 發明範圍 本發明之範圍為一種已知化合物1-〔 5 -甲烷磺醯胺基吲 哚基-2-羰基〕-4-〔3-(卜甲基乙胺基）-2 -吡啶基〕-六 氫吡畊單甲烷磺酸鹽之結晶形式，其係為一種可用以治療 Η 1 V陽性個體之醫藥。 2. 相關技藝之描述 熟諳此藝者已知，固體（包括醫藥），常具有超過一種 之結晶形式，且此係稱為多晶型現象。許多實例係引述於 醫藥固態性質之標準參考資料中，Byrn，S. R.，藥物之固 態化學，紐約，大學出版社（1982 ); Kuhnert-BrandsUtter, M·， 於醫藥分析上之熱顯微鏡法，紐約，Pergamon出版社（1971 ) 及 J，Pharm. Sci., 58, 91 1 ( 1969 )。Byrn 述及，一般而言，多 晶型物係顯示不同物理特性，包括溶解度及物理與化學安 定性。重要的是應注意到，沒有可信賴之方法以預測特定 藥物之可觀察得到之結晶結構，或預測具有所要物理性質 之多晶型物之存在。 - 美國專利3,565,924揭示並提請25 -羥基可卡西福醇（25-HCC ) ( 25-hydroxycocalciferol )之專利權，其係為一種固體。 即使由於此項先前技藝，但美國專利局仍准許美國專利 3,833,622為一種新穎結晶形式25-HCC半水合物。 美國專利4,521，431揭示來尼替定（ranitidine )鹽酸盥之形 式丨與2。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈. 、v5 .4 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 ____B7__五、發明説明（2 ) 美國專利4,504,657提請“結晶性7 -〔 D - α -(對-羥基苯 基）乙醯肢基〕-3-甲基-3-西泛（cephem ) - 4 -羧酸單水合 物”之專利權。 國際公告編號W0 91/09849 (實例105 )揭示1 -〔 5 -甲烷-磺 醯胺基吲哚基-2 -羰基〕-4 -〔 3-(1-甲基乙胺基）-2 -吡 啶基〕-六氫吡阱。 醫藥化學期刊，36，1505 ( 1993 )與抗微生物劑&化學治療 法期刊，1127-31 ( 1993年5月號）揭示呈此處所提請專利 權以外之結晶形式之1-〔 5 -甲烷磺醯胺基吲哚基-2-羰基〕 -4 -〔 3-(1-甲基乙胺基）-2 -吡啶基〕-六氫吡阱單甲烷 磺酸鹽。 發明摘述 本發明所揭示者係為稱作“ S ”形式之1 -〔 5 -甲烷磺醯 肢基吲哚基-2 -羰基〕-4-〔 3-(1-甲基乙肢基）-2 -吡啶 基〕-六氫吡阱單甲烷磺酸鹽，其具有申請專利範圍中所 列示之粉末X -射線繞射光譜。 本揭示者係為稱作“ T ”形式之1 -〔 5 -甲烷磺醯胺基吲 哚基-2-羰基〕-4-〔3-(卜甲基乙胺基）-2 -吡啶基〕-六 氫吡阱單甲烷磺酸盥，其具有申請專利範圍中所列示之粉 末X -射線繞射光譜。 發明詳述 卜〔5 -甲烷磺醯胺基吲哚基-2 -羰基〕-4-〔3-(1-甲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈·
.•IT 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） B7 五、發明説明（3 ) 基乙胺基）-2 -吡啶基〕-六氫吡阱係為已知的，參閲國際 公告編號W0 91/09849 (實例105 )。1 -〔 5 -甲烷磺醯胺基吲 哚基-2-羰基〕-4-〔3-(卜甲基乙胺基）-2 -吡啶基〕-六 氫吡阱單甲烷磺酸鹽亦為已知的，參閲醫藥化學期刊，36, 1505 ( 1993 )與抗微生物劑&化學治療法期刊，1127-31 ( 1993 年5月號）。 製造1-〔 5 -甲烷磺醯胺基吲哚基-2 -羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙胺基）-2 -擴基〕-4-〔3-(甲基乙胺基）-2-1¾ 啶基〕-六氫吡阱單甲烷磺酸鹽之“S”結晶形式（亦稱為 形式VIII )，係使用呈“S”形式以外之1 -〔 5 -甲烷磺醯胺 基的丨晩基-2-擴基〕-4-〔3-( 1-甲基乙胺基）-2 -帐卩定基〕 -六氫吡哄單甲烷磺酸鹽開始，並將其溶解在一種溶解用 溶劑中，此溶劑係選自包括甲醇、乙醇、乙腈、二甲亞硒 及二甲基甲醯胺或其混合物：此溶解用溶劑較佳為甲醇。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 當以其自由態胺開始時，可使用二氯甲烷作為共-溶解用 溶劑，較佳是與甲醇一起，但單獨使用將無法少許地溶解 該起始物質。於此鹽與溶解用溶劑之溶液中，添加足量結 晶用溶劑，或其混合物，其係選自包括丙酮 '乙腈、異丙 醇、正-丙醇、甲基第三-丁基醚、甲苯、醋酸乙酯、醋 酸正-丙酯、醋酸異-丙酯、四氫呋喃、甲苯，或二甲苯 、己烷或庚烷之任何異構物、此結晶用溶劑較佳為丙酮。 較佳係添加極少量所要之結晶形式，因其會促進所要“ s ”形式之結晶化作用。於該1 -〔 5 -甲烷磺醯胺基吲晚基-2 -羰基〕-4-〔 3-(1-甲基乙胺基）-2 -吡啶基〕-六氫吡 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 B7___ 五、發明説明（4 ) 阱單甲烷磺酸盥結晶後，按熟諳此藝者已知之方式’將其 過濾及乾燥。 當1-〔5 -甲烷磺醯胺基吲哚基-2-羰基〕- 4-〔 3-(1-甲基乙胺基）-2 -吡啶基〕-六氫吡阱單甲烷磺酸鹽之“S ”結晶形式係為所要形式時，較佳係將1 -〔 5 -甲烷磺醯胺 基卩5丨晩基-2-擴基〕-4-〔3_( 1-甲基乙胺基）-2 -吐卩定基〕 -六氫吡阱單甲烷磺酸鹽溶於甲醇中，而獲得約1克化合 物/ 5毫升甲醇之濃度。然後將此混合物，於大氣壓下藉 回流濃縮至約一莫耳濃度。於保持回流時，在短時間内， 例如五或十分鐘，添加丙酮（約4毫升/每克1-〔 5-甲烷 磺醯胺基吲哚基-2 -羰基〕-4-〔 3-(1-甲基乙胺基）-2-吡啶基〕-六氫吡阱單甲烷磺酸盥）。此時，一般期望且 較佳係使用少量“ S ”結晶形式作為此結晶化作用之晶種 。將此混合物於回流下攪拌，直到發生結晶化作用為止" 可將此混合物趁熱或已冷卻時過濾。 —種替代程序是使用1-〔 5 -甲烷磺醯胺基吲哚基-2-羰 基〕-4-〔3-( 1-甲基乙胺基）-2 -吡啶基〕-六氫吡畊自由 態鹸開始，並於結晶化作用時，同時產生其甲烷磺酸鹽， 參閲實例2與8，其係為以大規模實施本發明之較佳方法 。對於小規模（實驗室或工作台大小）反少有的操作而言 ，則以實例1、4及6之方法較佳。 當希望以其自由態鹼開始，並以乙腈作為溶解用溶劑時 ，則在低於40°C之溫度下產生一種水合結晶形式。於乾燥 時，自固體產物中移除乙腈，並形成一種去水合結晶形式 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本I) 袈. 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 ____ B7_五、發明説明（5 ) 。當使用其自由態鹸開始，並以甲醇作為溶解用溶劑且使 用異丙醇作為結晶用溶劑時，則伴隨著乙腈與低溫所形成 之不期望結晶形式，不會發生，但是其結晶物會凝聚，此 會造成更難以乾燥。當使用丙酮作為結晶用溶劑時，此凝 聚問題不會發生。 製造1-〔 5 -甲烷磺醯胺基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙胺基）-2 -吡啶基〕-六氫吡阱單甲烷磺酸鹽之 “ T ”結晶形式（亦稱為形式X丨），係使用呈“ T ”形式 以外之1 -〔 5 -甲烷磺醯胺基吲哚基-2 -羰基〕-4 -〔 3 -(1-甲基乙胺基）-2 -吡啶基〕-六氫吡阱單甲烷磺酸鹽開 始，並自一種溶解用溶劑（如上文所確認者）再結晶。視 情況使用一種結晶用溶劑（上文所確認者）。丨-〔5 -甲烷 磺醯胺基吲哚基-2 -羰基〕-4-〔 3-(1-甲基乙胺基）-2-吡啶基〕-六氬吡畊單甲烷磺酸盥之“T”形式，可製自其 自由態鹼，或其甲烷磺酸鹽之不同結晶形式，如上文關於 其“ S ”結晶形式所述者。為獲得此“ T ”形式，其較佳 係具有約1克化合物/每毫升溶解用溶劑之濃度，尤其是 當該溶解用溶劑為甲醇時。當製造“ T ”結晶形式時’較 佳係使用前文所獲得之“ T ”結晶，作為此反應混合物之 晶種。 卜〔5 -甲烷磺醯胺基D引哚基-2-羰基〕-4-〔3-(卜甲 基乙胺基）-2 -吡啶基〕-六氫吡阱單甲烷磺酸鹽之“S” 與“ T ”形式，係如國際專利公告編號W0 91/09849中關於 1-〔5-甲烷磺醯胺基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準扃員工消費合作社印製
五、發明説明（6 ) 乙胺基）-2-吡啶基〕-六氫吡阱所述之相同方式使用。更 詳言之，1-〔 5 -甲烷磺醯胺基吲哚基-2 -羰基〕-4 -〔3-(1-甲基乙胺基）-2 -吡啶基〕-六氫吡啩單甲烷磺酸鹽之 “ S ”與“ T ”形式，可用於A丨D S之治療上。 人類逆轉錄酶病毒（HRV) —詞，係指熟諳此藝者所明瞭之 人類免疫缺乏病毒型式丨或其菌株，其屬於相同病毒族群 ，且其係在人類中建立與各種人類逆轉錄酶病毒相類似之 生理學作用。 欲被治療之病人，係包括下述個體（1)被人類逆轉錄酶病 毒之一或多種菌株感染者，藉由血清中可度量之病毒抗體 或抗原之存在而測得，及(2)具有任一種徵狀性A I D S定義 感染者，例如⑻散佈性組織漿菌病，（b)似牛皮癣，⑹支氣 管與肺念珠菌病，包括肺胞囊肺炎(d)非霍奇金氏淋巴瘤或 ⑻卡波西氏肉瘤，且係低於六十歲；或在末梢血液中具有 絕對CD4淋巴球計數低於200/ιπ3。丨-〔5 -甲烷磺醯胺基吲哚 基-2-羰基〕-4-〔 3-(1-甲基乙胺基）-2-吡啶基〕-六氫 吡阱單甲烷磺酸鹽之“ S ”與"T ”形式，可以口服投予 。適當劑量形式包括片劑、膠囊、懸浮液、溶液及酏劑。 有效量為約0.1至約500毫克/公斤/天。對於7 0公斤人類 之典型單位劑量，係為約10毫克至約2000毫克，較佳為約 100毫克至約丨000毫克，每天服用一至六次。 投藥之確實劑量與頻率，係依下述情況而定，使用卜 〔5 -甲院礦酿胺基的丨晦基-2-擴基〕-4-〔 3-(1-甲基乙胺 基）-2 -吡啶基〕-六氫吡阱單甲烷磺酸鹽之“ s ”或者“ T ---Γ-------f 袈"；-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
J 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7__五、發明説明（7 ) ”形式’被治療之特定病情，被治療病情之嚴重性，年齡 ’體重，特定病人之一般身體狀況，該個體可能正在服用 之其他藥物，正如熟諳此藝者所習知者，且可更精確地藉 由度量病人血液中1-〔 5 -甲烷磺醯胺基吲哚基-2 -羰基 〕-4-〔 3-(1-甲基乙胺基）-2 -吡啶基〕-六氫吡阱單甲烷 磺酸盥之血液含量或濃度而測得，及/或該病人對於被治 療之特定病情之回應。 Η I V陽性但無徵狀之病人，典型上係使用較低口服劑量 (約0.2至約100毫克/公斤/天）進行治療。ARC ( AIDS -相 關複徵〉，及A I D S病人典型上係使用較高口服劑量（約1 至約500毫克/公斤/天）進行治療。 本發明之1-〔 5 -甲烷磺醯肢基吲哚基-2 -羰基〕- 4-〔3-(1-甲基乙胺基）-2 -吡啶基〕-六氫吡哄單甲烷磺酸 鹽之“ S ”與“ T ”形式，可與其他抗病毒藥劑（例如A Z T )合併使用。 投藥之確實劑量與頻率，係依下述情況而定，被治療之 特定病情，被治療病情之嚴重性，年齡，體重，特定病人 之一般身體狀況，該個體可能正在服用之其他藥物，正如 熟諳此藝者所習知者，且可更精確地藉由度量病人血液中 CD4之血液含量或濃度而測得，及/或病人之臨床回應。 定義 下述定義與解釋，係關於整個本文件（包括專利説明書 與申請專利範圍）中所使用之術語。 I-^---\----> 装^------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（8 ) 所有溫度均為攝氏度數。 當使用溶劑對時，所用溶劑之比例係為體積/體積（v/v) ° 當使用固體在溶劑中之溶解度時，固體對溶劑之重量比 係為重量/體積（wt/v)。 實例 咸信熟諳此藝者能夠使用前述説明文，實施本發明達其 最完整程度♦而無需進一步費心推敲。下文詳述之實例， 係描述如何製備各種化合物，反/或進行本發明之各種方 法，且應解釋為僅是説明而已，而非以任何方式作為前述 揭示內容之限制。熟諳此藝者將立即明瞭來自此等程序之 適當變化，關於反應物及關於反應條件與技術。 實例1 得自一種不同結晶形式之1-〔 5 -甲烷磺醯亞胺基吲哚基-2 -羰基〕-4-〔 3-(1-甲基乙胺基）-2 -吡啶基〕-六氫吡 阱單甲烷磺酸鹽之“ S ”結晶形式 將卜〔5 -甲烷磺醯胺基的|哚基-2 -羰基〕-4 -〔 3 - ( 1 -甲基乙胺基）-2 -吡啶基〕-六氫吡哄單甲烷磺酸鹽（結晶 形式XI，25克）藉回流溶於甲醇（125毫升）中。將此混合 物於大氣壓下濃縮成40-45毫升體積。在保持回流時，於5 分鐘內添加溫熱丙酮（100毫升）。將混合物保持在回流下 ，則在3 0分鐘内發現結晶。將此漿液回流下共攪拌6 0分 鐘，然後過濾。將濾餅以丙酮（100毫升）洗滌，並乾燥而 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装.
、1T Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（9 ) 得標題化合物，熔點2 2 8 - 2 3 2 °C。 實例2 得自其自由態鹼之1-〔 5 -甲烷磺醯胺基吲哚基-2 -羰基 〕-4-〔3-(丨-甲基乙胺基）-2 -吡啶基〕-六氫吡阱單甲烷 磺酸鹽之“ S ”結晶形式 將1-〔5-甲烷磺醯胺基卩引哚基-2-羰基〕- 4-〔3_(l -甲 基乙胺基）-2 -吡啶基〕-六氫吡阱（T H F溶劑化物’ 100克 ，0.18莫耳）在甲醇中配成漿液，於其中添加甲烷磺酸 (丨9_6克，0,20莫耳）。將混合物溫熱至40°C，並添加異丙 醇（3 2 5毫升）。將混合物保持在37- 42°C下，於2 - 3小時內 發現結晶。於2小時內，使此漿液冷卻至15°C及過濾。以 異丙醇（100毫升）與甲基-第三-丁基醚（250毫升）洗滌 濾餅，然後乾燥而得標題化合物，熔點22卜228°C。 竇例3 得自其自由態鹼之1-〔 5 -甲烷磺醯胺基吲哚基-2 -羰基 〕-4-〔 3-(1-甲基乙胺基）-2 -吡啶基〕-六氫吡畊單甲烷 磺酸鹽之“ S ”結晶形式 將1 -〔 5 -甲烷磺醯胺基卩引哚基-2 -親基〕-4 -〔 3 - ( 1 -甲基乙胺基）-2 -吡啶基〕-六氫吡阱（T H F溶劑化物，6.58 公斤，12.Π莫耳）於甲醇（50升）與二氯甲烷（150升）中之 溶液，經過0.6微米過濾器過濾，然後以二氯甲烷（50升） 沖洗。將混合物於減壓及1 〇亡下濃縮成1 〇升，以乙腈 (160公斤）稀釋及濃縮成1 〇升。然後將殘留物在乙腈（240 -12 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7________五、發明説明（1G ) 升）中配成漿液，將混合物加熱至63°C，並添加甲烷磺酸 (1.29公斤，13.4莫耳）。將混合物進一步加熱至70-75°C， 並於該溫度下攪拌4.5小時後*將其冷卻至32°C。於濾器上 收集產物，以乙腈（50升）沖洗，並乾燥而得標題化合物 ，熔點 222 - 229 °C。 實例4 得自結晶形式VII丨之1 -〔 5 -甲烷磺醯胺基吲哚基-2 -羰基〕 -4 -〔 3-(1-甲基乙肢基）-2 -吡啶基〕-六氫吡畊單甲烷 磺酸鹽之“ T ”結晶形式 將1-〔 5 -甲烷磺醯胺基吲哚基-2 -羰基〕-4-〔 3-(1-甲基乙胺基）-2 -吡啶基〕-六氫吡阱單甲烷磺酸鹽（結晶 形式VIII，25.0克，0.045莫耳），於回流下熔於甲醇（25 毫升）中。於回流下一小時後，發現結晶。無需冷卻，將 此漿液過濾，並乾燥而得標題化合物，熔點213- 233°C。 實例5 得自其自由態鹼之丨-〔5 -甲烷磺醯胺基吲哚基-2 -羰基 〕-4-〔 3-(1-甲基乙胺基）-2 -吡啶基〕-六氫吡阱單甲烷 磺酸鹽之“ T ”結晶形式 將1 -〔 5 -甲烷磺醯胺基吲哚基-2 -羰基〕-4 -〔 3 - ( 1 -甲基乙胺基）-2 -吡啶基〕-六氫吡阱（THF溶劑化物’ 100.0 克，0.18莫耳）於甲醇（ 250毫升〉中配成漿液，於其中添 加甲烷磺酸（丨9 . 0克，0 . 2 1莫耳）。將混合物於回流下 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈_ 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 ____B7_ 五、發明説明（η ) 加熱直到溶解為止，然後於大氣下濃縮成15〇毫升體積。 使用1 0毫克前述已單離之“ T ”結晶形式，作為混合物之 晶種，並回流直到發現結晶化作用為止。將此漿液在回流 下保持1 6小時，並過濾而無需冷卻，及乾燥而得標題化 合物。 實例6 得自結晶形式vm之1 -〔 5 -甲烷磺醯胺基吲哚基-2 -羰基〕 -4 -〔 3 - ( i -甲基乙肢基）-2 -吡啶基〕-六氫吡畊單甲烷 磺酸鹽之“ T ”結晶形式 將卜〔5 -甲烷磺醯胺基吲矂基-2 -羰基〕-4_〔3-(卜 甲基乙胺基）-2 -吡啶基〕-六氫吡畊單甲烷磺酸鹽（結晶 形式V111，104.9克，0.19莫耳），藉回流溶於甲醇（150毫 升）中。將此溶液於大氣下濃縮成175毫升體積。於保持 回流時，在1 5分鐘内，添加溫熱丙酮（100毫升）。在3 〇 分鐘內發現結晶。此時添加其他丙酮（175毫升），歷經70 分鐘。將此漿液於回流下共攪拌2小時，冷卻至1 5 °C，然 後過濾。將濾餅以丙酮（200毫升）洗滌，並乾燥而得標題 化合物，熔點212- 228 °C。 實例7 得自結晶形式VII丨之1 -〔 5 -甲烷磺醯肢基吲哚基-2 -羰基〕 -4 -〔 3-(1-甲基乙胺基）-2 -吡啶基〕-六氢吡阱單甲烷 磺酸鹽之“ T ”結晶形式 -丨4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐) '~~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈. 訂 A7 B7 五、發明説明（12 ) 將1 -〔 5 -甲烷磺醯胺基吲哚基-2 -羰基〕-4 -〔 3 - ( 1 -申基乙胺基）-2 -吡啶基〕-六氫吡阱單甲烷磺酸鹽（結晶 形式VIII，25.0克，0.045莫耳），在甲醇/丙酮（1/1，50 毫升）之混合物中，於回流下攪拌。使用10毫克前述已單 離之“ T ”結晶形式，作為此漿液之晶種。於回流2 - 3小 時後，將此漿液冷卻至1 5 t，過濾，以丙酮洗滌（5 0毫升 )，並乾燥而得標題化合物，熔點213-218 °C。 實例8 卜〔5 -甲烷磺醯胺基的丨晚基-2-羰基〕-4-〔 3-(1-甲基 乙肢基）-2 -吡啶基〕-六氫吡阱單甲烷磺酸鹽之“T”結 晶形式 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將1-〔5 -甲烷磺醯胺基吲哚基-2 -羰基〕- 4-〔3-(l-甲基乙胺基）-2 -吡啶基〕-六氫吡阱（自由態鹼，THF溶 劑化物，100.0克，0.18莫耳），在甲醇（250毫升）中配成 漿液，於其中添加甲烷磺酸（17,65克，0.18莫耳）。將混 合物於回流下加熱直到溶解為止，然後於大氣下濃縮成約 300毫升體積，此時使用10-15毫克前文所單離之1-〔 5 -甲 烷磺醯胺基吲哚基-2-羰基〕-4-〔 3-(1-甲基乙胺基）-2 -吡啶基〕-六氫吡阱單甲烷磺酸鹽“ T ”結晶形式，作為 晶種。繼續進行此大氣下濃縮至200毫升體積。於保持回 流時，添加丙酮（175毫升），歷經約1 0分鐘。將混合物 再一次使用10-15毫克前文所單離之1-〔 5 -甲烷磺醯胺基 吲哚基-2-羰基〕-4-〔 3-(1-甲基乙胺基）-2 -吡啶基〕- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（13 ) 六氫吡畊單甲烷磺酸鹽“ τ ”結晶形式作為晶種，並保持 在回流下。於30分鐘'"內發現結晶，並將此漿液於回流下 再保持3 0分鐘。此時，再次開始大氣下蒸餾，並添加丙 酮以保持恆定體積。當已添加250毫升丙酮時，停止蒸餾 ，並將混合物冷卻至1 5 °C。在將此漿液攪拌約兩小時後 。將其過濾，並將濾餅以丙酮洗滌。將產物乾燥而得88.96 克標題化合物。熔點214-227 °C 圖A 卜〔5 -甲烷磺醯胺基吲哚基-2-羰基〕-4-〔 3-(1-甲 基乙胺基）-2 -吡啶基〕-六氫吡阱，係具有下列化學結構 式 —l·丨 _----f 装！ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 ch3-so2-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210Χ297公釐）
Claims (1)
- 第八四一〇二五未二號專利f_·盖 年Ά (八十七 中文補充説明書87. 2. 9 前人技藝中已知晶型爲型式I及II。結晶型"S"亦稱爲型式预且"T” 亦稱爲型式IX。非顯而易知性在於”S”及"T"型結晶不會如型式I及打 般吸收濕氣。 吸水量使用見述於文獻，例如Int. J. Pharm.，103, 103-114 (1994)，的 方法以重力計測量。在delavirdine甲續酸鹽中的含水量顯示於圖1之濕 氣吸收等熱線圖中，而同樣化合物之型式II之濕氣吸收等熱線圖與型 式I類似。圖1之實驗始於標示"吸收"之曲線上接近0%之相對濕度。 相對濕度漸增並於平衡狀態下測量水含量，得到圖中數値點。約爲重 量11%之水含量高峰在恰好低於80%相對濕度時達到。超過80%相對 濕度時，樣品因再結晶成水合物而失去水份。脱水曲線則顯示水合晶 型(型VI)之獨特濕氣吸收特徵。 即使型式I及II本身爲無水性，但爲吸濕性。在5〇%相對濕度時水 含里就超過2%。型式！ 的物理性質也不穩定，在稍高的相對濕 度下就會有再結晶現象。這兩種缺點使得型1仙結晶難關於固體 醫藥製劑中。相反地’結晶型”Τ”(型χ丨）的濕氣吸收量最少，如圖2 斤丁…日型S (型VJD)亦得到相似的結果。在圖2中脱水曲線幾乎與 ρ 4曲、泉重© ϋ爲樣本暴露於高相對濕度下任 刑》ς” K ”T" A 办 „、 局W濕性且在大範圍相對濕度下均保持物理性質穩定。 此特徵使其非常適於製相體個。 〜 U:\7YPBENVENG\03O3G.DOC 如圖3所示，以相同座標、作圖時，濕氣吸收等熱線之間的差異相 形之下更爲明顯。 U:\TYPE\EN\ENG\0303G.DOC _ 2 - a7.^· 9 393478 第八四一〇一五九二\號專利申請棄. m3 tii (4+¾ 4-ka ............ 一 本案’’S"及"T"結晶型之粉末x_射線繞射光譜數據 ”S形式之H5-甲烷磺醯胺基吲哚基-2-談基]-4-[3-(l-甲基乙胺基 )-2-吡啶基]-六氫吡畊單曱烷磺酸鹽，其具有下列粉末χ_射線繞射光2Θ 角Γ Ί d-間隔(埃） 相對強度(％) 27.10 3.288 20.1 24.55 3.623 28.0 23.40 3.799 28.6 23.10 3.847 36.8 22.25 3.992 100.0 21.55 4.120 64.9 20.75 4.277 34.3 19.30 4.595 69.1 18.25 4.857 28.9 17.40 5.093 15.4 17.10 5.181 52.5 14.55 6.083 22.4 13.55 6.530 30.3 13.05 6.779 14.8 6.40 13.799 56.2 2Θ角係以度數度量’ d-間隔係以'埃度量，且其中相對強度係爲每一 個峰相對於22.25度處之最強峰之強度百分比。 ”T”形式之1-[5-甲烷磺醯胺基吲哚基_2_羰基]·4_[3_(1_甲基乙胺基 )-2-吡啶基]-六氫吡畊單曱烷磺酸鹽，其具有下列粉末χ_射線繞射光 U:\TYPE\EN\ENG\0303GOOC 2 393478 譜 2Θ nr、 d-間隔(埃） 相對強/ 28.80 3.097 19.9 27.90 3.195 18.5 27.10 3.288 28.3 25.00 3.559 21.5 23.10 3.847 64.6 22.75 3.906 22.6 21.95 4.046 39.6 20.40 4.350 82.7 18.75 4.729 60.2 18.40 4.818 100.0 13.35 6.627 46.4 12.35 7.161 26.6 9.70 9.111 23.8 6.65 13.281 59.5 2Θ角係以度數度量，d-間隔係以埃度量，且其中相對強度係爲每一 個峰相對於18.40度處之最強峰之強度百分比。 U:\TYPE\EN\ENG\0303G. DOC 2經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一種稱為“ S ”形式之1 -〔 5 -甲烷磺醯胺基吲哚基_ 2 一 欺基〕-4-〔 3-(1-甲基乙胺基）-2 -吡啶基〕-六氫吡η井 單申烷磺酸鹽， 其具有下列粉末X- -射線繞射光譜： 2Θ 角(。） d-間隔(埃） 相對強度(0/〇) 27.10 3.288 20,1 24.55 3.623 28.0 23.40 3.799 28.6 23.10 3.847 36.8 22.25 3.992 100.0 21.55 4.120 64.9 20.75 4.277 34.3 19.30 4.595 69.1 18.25 4.857 28.9 17.40 5.093 15,4 17.10 5.181 52.5 14.55 6.083 22.4 13.55 6.530 30.3 13.05 6.779 14.8 6,40 13.799 56.2 其中2Θ角係以度數度量，d -間隔係以埃度量，且其中 丰目對強度係為每 百分比。 一個峰相對於22.25度處之最強峰之強度 一種稱為“ T ” 形式之1-〔5 -甲烷磺醯胺基吲哚基_2_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 8 8 8 8 ABCD 393478 '申請專利範圍 稼基〕-4-〔 3-(1-甲基乙胺基)-2-吡啶基〕-六氫吡畊 單甲烷磺酸鹽’其具有下列粉末X -射線繞射、光譜： 26角（。） d-間隔(埃) 相對強度(〇/〇) 28.80 3.097 19.9 27.90 3.195 18.5 27.10 3.288 28.3 25.00 3.559 21.5 23.10 3.847 64,6 22.75 3.906 22.6 21.95 4.046 39.6 20.40 4.350 82.7 18.75 4.729 60.2 18.40 4.818 100.0 13.35 6.627 46,4 12.35 7.161 26.6 9.70 9.111 23.8 6.65 13.281 59.5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 輕濟部中央榡準局員工消費合作社印製 其中2 θ角係以度數度量，d -間隔係以埃度量，旦其中 相對強度係為每一個峰相對於18.40度處之最強峰之強度 百分比。 — 18 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
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