HU226827B1 - Novel crystal forms of 1-[5-methanesulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-piridinyl]piperazine - Google Patents
Novel crystal forms of 1-[5-methanesulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-piridinyl]piperazine Download PDFInfo
- Publication number
- HU226827B1 HU226827B1 HU9602857A HU9602857A HU226827B1 HU 226827 B1 HU226827 B1 HU 226827B1 HU 9602857 A HU9602857 A HU 9602857A HU 9602857 A HU9602857 A HU 9602857A HU 226827 B1 HU226827 B1 HU 226827B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- carbonyl
- methanesulfonamidoindolyl
- methylethylamino
- piperazine
- pyridinyl
- Prior art date
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title description 17
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 14
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 125000004889 1-methylethylamino group Chemical group CC(C)N* 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKJKXGCLZUMGNT-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;piperazine Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CNCCN1 ZKJKXGCLZUMGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 3
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 206010020144 Histoplasmosis disseminated Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- -1 p-hydroxyphenyl Chemical group 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N ranitidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].[O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N 0.000 description 1
- 229960001520 ranitidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000008054 sulfonate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
A találmány egy ismert vegyület, az 1-[5-metán-szulfonamido-indolil-2-karbonil]-4-[3-(1 -metil-etil-amino)-2-piridinil]-piperazin-monometánszulfonát-só új kristályalakjaira vonatkozik. A vegyület kémiai szerkezete az (1) képlettel írható fel. A vegyület HIV-pozitív egyének kezelésére használható gyógyhatású anyag.
Ismeretes, hogy szilárd anyagok, például gyógyhatású anyagok, gyakran rendelkeznek egynél több kristályformával, ezt polimorfizmusnak nevezik. A gyógyszerek szilárd állapoti tulajdonságaival nagyon sok szakirodalmi helyen foglalkoznak, és ezeken számos példát említenek erre a jelenségre, lásd Byrn, S. R., Solid-State Chemistry of Drugs, New Your, Academic Press (1982); Kuhnert-Brandstatter, M., Thermomiscroscopy In The Analysis of Pharmaceuticals, New York, Pergamon Press (1971) és J. Pharm. Sci., 58, 911 (1969). Byrn megállapítja, hogy általában a polimorfok különböző fizikai tulajdonságokkal rendelkeznek, beleértve az oldhatóságot, valamint a fizikai és kémiai stabilitást is. Fontos megjegyezni, hogy nincs olyan megbízható módszer, amellyel előre meg lehetne határozni egy adott gyógyszerhatóanyag megfigyelhető kristályszerkezeteit, vagy a kívánt fizikai tulajdonságokkal rendelkező polimorfok létezését.
A 3,565,924 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 25-hidroxi-kokalciferolt (25-HCC) ismertet, amely szilárd anyag. Ennek a szakirodalmi helynek az ismeretében adta meg az Amerikai Szabadalmi Hivatal a 3,833,622 számú amerikai szabadalmat a 25-HCC-hemihidrát egy új kristályformájára.
A 4,521,431 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ranitidin-hidroklorid 1-es és 2-es alakját ismerteti.
A 4,504,657 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás kristályos 7-[D-a-(p-hidroxi-fenil)acetamido]-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-monohidrátra vonatkozik.
A WO 91/09849 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés 105. példája 1-[5-metán-szulfonamido-indolil-2-karbonil]-4-[3-(1 -metil-etil-amino)-2-piridinilj-piperazinra vonatkozik.
A Journal of Medicinái Chemistry, 36, 1505 (1993) és az Antimicrobial Agents & Chemotherapy, 1127-31 (1993. május) irodalmi helyen 1-[5-metán-szulfonamido-indolil-2-karbonil]-4-[3-(1 -metil-etil-amino)-2-piridinil]piperazin-monometánszulfonát-sót ismertetnek a jelen találmányban ismertetettől eltérő kristályformában.
A találmány tárgya 1-[5-metán-szulfonamido-indolil2-karbonil]-4-[3-(1 -metil-etil-amino)-2-piridinil]-piperazinmonometánszulfonát-só olyan kristály alakban, amely az „S” forma néven ismert, és amelynek a porröntgendiffrakciós spektruma az igénypont szerinti.
A találmány tárgya továbbá 1-[5-metán-szulfonamido-indolil-2-karbonil]-4-[3-(1 -metil-etil-amino)-2-piridinil]-piperazin-monometánszulfonát-só olyan kristály alakban, amely a „T” alaknak ismert, és amelynek a porröntgen-diffrakciós spektruma az igénypont szerinti.
Az 1-[5-metán-szulfonamido-indolil-2-karbonil]-4[3-( 1 -metil-etil-amino)-2-piridinil]-piperazin ismert vegyület, lásd a WO 91/09849 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés 105. példáját. Az 1-[5-metán-szulfonamido-indolil-2-karbonil]-4-[3-(1 -metil-etilamino)-2-piridinil]-piperazin-monometánszulfonát-só ugyancsak ismert vegyület, lásd Journal of Medicinái Chemistry, 36, 1505 (1993) és az Antimicrobial Agents & Chemotherapy, 1127-31 (1993. május). Az 1-[5-metán-szulfonamido-indolil-2-karbonil]-4-[3-(1 -metil-etilamino)-2-piridinil]-piperazin-monometánszulfonát-só „S” kristály formáját (amelyet Vili formának is ismerünk), úgy állítjuk elő, hogy kiindulási vegyületként 1-[5-metán-szulfonamido-indolil-2-karbonil]-4-[3-(1-metil-etil-amino)-2-piridinil]-piperazin-monometánszulfonát-sót alkalmazunk az „S” alaktól eltérő formában. Ezt feloldjuk egy oldószerben, amely lehet metanol, etanol, acetonitril, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid vagy ezek keveréke; oldószerként előnyösen metanolt alkalmazunk. Ha a szabad aminból indulunk ki, segédoldószerként előnyösen metanol mellett metilén-kloridot is használhatunk, ez azonban önmagában nem oldja kielégítő mértékben a kiindulási vegyületet. A sónak az oldószerrel alkotott oldatához elegendő mennyiségű kristályosító oldószert vagy oldószerkeveréket adagolunk, ez lehet aceton, acetonitril, izopropanol, n-propanol, metil-t-butil-éter, toluol, etil-acetát, n-propil-acetát, i-propil-acetát, tetrahidrofurán, toluol vagy bármely xilol, hexán vagy heptán izomer, kristályosító oldószerként acetont alkalmazunk. Előnyösen nagyon kis mennyiségű kívánt kristályformát is adagolunk, mivel az gyorsítja a kívánt „S” alakban történő kristályosodást. Miután az 1-[5-metán-szulfonamido-indolil-2-karbonil]-4-[3-(1 -metil-etil-amino)-2-piridinil]-piperazin-monometánszulfonát-só kristályosodik, ezt leszűrjük és ismert módon megszárítjuk.
Amikor az 1-[5-metán-szulfonamido-indolil-2-karbonil]-4-[3-(1 -metil-etil-amino)-2-piridinil]-piperazin-monometánszulfonát-só „S” kristályformáját kívánjuk előállítani, akkor az 1-[5-metán-szulfonamido-indolil-2-karbonil]-4-[3-(1 -metil-etil-amino)-2-piridinil]-piperazin-monometánszulfonát-sót előnyösen metanolban oldjuk fel, kb. 1 g/5 ml metanol koncentrációjú oldatot készítünk. Ezt az elegyet azután atmoszferikus nyomáson forralással kb. 1 mol-os koncentrációig sűrítjük. Forralás közben rövid idő alatt kb. 5 vagy 10 perc alatt 1 g 1-[5-metán-szulfonamido-indolil-2-karbonil]-4-[3-(1-metil-etil-amino)-2-piridinil]-piperazin-monometánszulfonát-sóhoz kb. 4 ml acetont adagolunk. Ekkor kívánatos és előnyös a kristályosítást kis mennyiségű „S” kristályformával történő beojtással elősegíteni. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt keverjük a kristályosodás lezajlásáig. Az elegyet forrón vagy lehűtve szűrhetjük.
Úgy is eljárhatunk, hogy kiindulási anyagként az 1-[5-metán-szulfonamido-indolil-2-karbonil]-4-[3-(1-metil-etil-amino)-2-piridinil]-piperazint szabad bázis formájában használjuk és a metánszulfonsavval alkotott sót a kristályosítással egyidejűleg állítjuk elő, lásd a későbbi 2. és 8. példát. A találmányt ipari méretekben előnyösen ezzel az eljárással valósítjuk meg. Kis méretben (laboratóriumi vagy kísérleti üzemi méretben) és ritkán elvégzett gyártásnál az 1., 4. és 6. példa szerinti eljárás az előnyösebb.
HU 226 827 Β1
Amikor kiindulási vegyületként a szabad bázis alkalmazása kívánatos, oldószerként pedig acetonitrilt használunk, akkor 40 °C hőmérséklet alatt szolvatált kristályformát állítunk elő. Szárításkor az acetonitrilt eltávolítjuk a szilárd termékből és deszolvatált kristályformát kapunk. Amikor kiindulási vegyületként a szabad bázist használjuk, oldószerként metanolt, és kristályosító oldószerként izopropanolt, akkor nem képződik olyan nemkívánatos kristályforma, amely acetonitril használatakor alacsony hőmérsékleten keletkezik, azonban a kristályok agglomerációra hajlamosak, ami megnehezítheti a szárítást. Amikor kristályosító oldószerként acetont használunk, az agglomerációs problémával nem kell számolni.
Az 1-[5-metán-szulfonamido-indolil-2-karbonil]-4[3-(1 -metil-etil-amino)-2-piridinil]-piperazin-monometánszulfonát-só „T” kristályformáját (amely XI formaként is ismert), úgy állítjuk elő, hogy kiindulási vegyületként 1-[5-metán-szulfonamido-indolil-2-karbonil]-4-[3-(1-metil-etil-amino)-2-piridinil]-piperazin-monometánszulfonát-sót alkalmazunk a „T” formától eltérő kristályformában, és azt egy oldószerből (lásd fent) átkristályosítjuk. A fent ismertetett kristályosító oldószer alkalmazása nem kötelező. Az 1-[5-metán-szulfonamido-indolil-2karbonil]-4-[3-(1 -metil-etil-amino)-2-piridinil]-piperazinmonometánszulfonát-só „T”-formáját előállíthatjuk a szabad bázisból vagy a mezilátsó egy eltérő kristályformájában, ugyanúgy, amint azt fentebb az „S” kristályformánál ismertettük. A „T” alak előállításához előnyösen kb. 1 g vegyület/1 ml oldószer koncentrációt alkalmazunk, különösen akkor, amikor az oldószer metanol. A „T” kristályforma előállításánál előnyös a reakcióelegyet egy korábban előállított „T” kristállyal beoltani.
Az 1-[5-metán-szulfonamido-indolil-2-karbonil]-4[3-(1 -metil-etil-amino)-2-piridinil]-piperazin-monometánszulfonát-só mind „S”, mind „T” formáját ugyanúgy használjuk fel, mint ahogy az a 91/09849 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben az 1-[5-metán-szulfonamido-indolil-2-karbonil]-4-[3-(1-metil-etil-amino)-2-piridinil]-piperazin esetében le van írva. Közelebbről az 1-[5-metán-szulfonamido-indolil-2-karbonil]-4-[3-(1 -metil-etil-amino)-2-piridinil]-piperazin-monometánszulfonát-só „S” és „T” alakja AIDS kezelésére használható.
A humán retrovírus (HRV) kifejezés I típusú humán immunhiány vírust vagy annak szakember számára ismert törzseit jelenti, amelyek ugyanahhoz a víruscsaládhoz tartoznak és amelyek emberben hasonló fiziológiai hatásokat váltanak ki, mint a különböző humán retrovírusok.
A kezelendő betegek közé (1) azok az egyedek tartoznak, akik egy vagy több humán retrovírus törzzsel fertőzöttek, amit vagy mérhető vírusantitest, vagy antigén jelenléte határoz meg, és (2) olyan egyedek, akiknek vagy valamilyen AIDS-re jellemző fertőzésük van, például a) disszeminált hisztoplazmózis, b) isopsoriasis, c) hörgő- és tüdőcandidiasis, beleértve a pneumocisztás tüdőgyulladást is, d) nem-Hodgkin limfóma, vagy e) Kaposi-szarkóma, és akik legfeljebb 60 évesek; vagy olyanok, akiknek az abszolút CD4 limfocita számuk a perifériás vérben kevesebb mint 200/m3. Az 1-[5-metán-szulfonamido-indolil-2-karbonil]-4-[3-(1-metil-etil-amino)-2-piridinil]-piperazin-monometánszulfonát-só „S” és „T” formái orálisan adagolhatok. A megfelelő adagolási formák közül megemlítjük a tablettát, kapszulát, szuszpenziót, oldatot és elixírt. A hatékony mennyiség kb. 0,1-kb. 500 mg/kg/nap. 70 kg-os embernél a tipikus dózisegység kb. 10 mg és kb. 2000 mg közötti, előnyösen kb. 100 mg és kb. 1000 mg közötti, naponta 1-6-szor bevéve.
Az adagolás pontos dózisa és gyakorisága függ attól, hogy az 1-[5-metán-szulfonamido-indolil-2-karbonil]-4-[3-(1 -metil-etil-amino)-2-piridinil]-piperazin-monometánszulfonát-só „S” vagy „T” alakját használjuk, függ az adott kezelendő állapottól, a kezelendő állapot súlyosságától, az életkortól, a testtömegtől, az adott beteg általános fizikai állapotától, az egyén által esetleg bevett egyéb gyógyszerektől, amint az szakember számára jól ismert, és pontosan úgy lehet meghatározni, hogy megmérjük a beteg vérében az 1-[5-metán-szulfonamido-indolil-2-karbonil]-4-[3-(1 -metil-etil-amino)-2piridinil]-piperazin-monometánszulfonát-só koncentrációját és/vagy megfigyeljük a beteg reakcióját a kezelt konkrét betegségben.
Az olyan betegeket, akik HIV-pozitívok, de tünetmentesek, általában alacsonyabb orális dózisokkal kezeljük (kb. 0,2-kb. 100 mg/kg/nap). Azokat a betegeket, akiknek AIDS-ük van vagy ARC-ben (AIDS-szel kapcsolatos komplex betegség) szenvednek, általában nagyobb orális dózisokkal (kb. 1—kb. 500 mg/kg/nap) kezeljük.
A találmány szerinti 1-[5-metán-szulfonamido-indolil-2-karbonil]-4-[3-(1 -metil-etil-amino)-2-piridinil]-piperazin-monometánszulfonát-só „S” és „T” formáit alkalmazhatjuk egyéb vírusellenes szerekkel, például AZTvel kombinálva.
Az adagolás pontos dózisa és gyakorisága függ a konkrét kezelendő állapottól, a kezelt állapot súlyosságától, az életkortól, a testtömegtől, az adott beteg általános fizikai állapotától, az egyén által esetleg szedett egyéb gyógyszerektől, amint az szakember számára jól ismert, és pontosabban úgy határozható meg, hogy megmérjük a beteg vérében a CD4-koncentrációt és/vagy meghatározzuk a beteg klinikai reakcióját.
Az alábbi definíciókat és magyarázatokat a teljes dokumentumban alkalmazzuk, beleértve a leírást és az igénypontokat is.
A hőmérsékleteket °C-ban adjuk meg.
Amikor oldószerpárt alkalmazunk, az oldószerek arányát térfogat/térfogat (v/v) egységben adjuk meg.
Amikor egy szilárd anyagnak egy oldószerben való oldhatóságát adjuk meg, akkor a szilárd anyagnak az oldószerhez való arányát tömeg/térfogat (t/térf) egységben fejezzük ki.
Minden további magyarázat nélkül feltételezzük, hogy szakember az eddigi leírás alapján a találmányt teljes körében meg tudja valósítani. A következőkben részleges példákban mutatjuk be, hogyan kell előállítani a különböző vegyületeket, és hogy hogyan kell megvalósítani a találmány szerinti különböző eljárásokat. Ezeket kizárólag illusztrációs célból adjuk meg, ezek a
HU 226 827 Β1 találmány oltalmi körét nem korlátozhatják. A szakember azonnal felismeri a megfelelő eljárásváltozatokat, mind a reagensek, mind a reakció körülményei és az alkalmazott technikák szempontjából.
1. példa
1-[5-Metán-szulfonamido-indolil-2-karbonil]-4[3-(1-metil-etil-amino)-2-piridinil]-piperazinmonometánszulfonát-só „S” kristályformája egy eltérő kristályformából kiindulva g XI kristály formájú 1-[5-metán-szulfonamidoindolil-2-karbonil]-4-[3-(1 -metil-etil-amino)-2-piridinil]piperazin-monometánszulfonát-sót visszafolyató hűtő alatt feloldunk 125 ml metanolban. Az elegyet atmoszferikus nyomáson 40-45 ml-re sűrítjük be. A forralás fenntartása közben 5 perc alatt hozzáadunk 100 ml meleg acetont. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt tartjuk és 30 percen belül kristályképződést figyelünk meg. A szuszpenziót összesen 60 percig visszafolyató hűtő alatt keverjük, majd leszűrjük. A szűrőlepényt 100 ml acetonnal mossuk és megszárítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 228-232 °C.
2. példa
1-[5-Metán-szulfonamido-indolil-2-karbonil]-4[3-(1-metil-etil-amino)-2-piridinil]-piperazinmonometánszulfonát-só „S” kristályformája szabad bázisból
100 g (0,18 mól) 1-[5-metán-szulfonamido-indolil-2karbonil]-4-[3-(1 -metil-etil-amino)-2-piridinil]-piperazint THF-szolvát formájában metanolban szuszpendálunk, majd hozzáadunk 19,6 g (0,20 mól) metánszulfonsavat. A reakcióelegyet 40 °C-ra melegítjük és hozzáadunk 325 ml izopropanolt. Az elegyet 37-42 °C-on tartjuk, és így 2-3 óra múlva kristályképződést figyelhetünk meg. A szuszpenziót 2 óra alatt 15 °C-ra hűtjük, majd leszűrjük. A szűrőlepényt 100 ml izopropanollal és 250 ml metil-t-butil-éterrel mossuk, majd megszárítjuk. A kapott cím szerinti vegyület olvadáspontja 221-228 °C.
3. példa
1-[5-Metán-szulfonamido-indolil-2-karbonil]-4[3-(1-metil-etil-amino)-2-piridinil]-piperazinmonometánszulfonát-só „S” kristályformája szabad bázisból
6,58 kg (12,77 mól) 1-[5-metán-szulfonamido-indolil-2-karbonil]-4-[3-(1 -metil-etil-amino)-2-piridinil]-piperazin (THF-szolvát formájában) 50 ml metanollal és 150 I metilén-kloriddal készített elegyét 0,6 mikronos szűrőn leszűrjük, majd 50 I metilén-kloriddal mossuk. Az elegyet csökkentett nyomáson 10 °C-on 10 I térfogatra besűrítjük, 160 kg acetonitrillel hígítjuk és 10 literre sűrítjük. A maradékot 240 I acetonitrilben szuszpendáljuk, az elegyet 63 °C-ra melegítjük és hozzáadunk 1,29 kg (13,4 mól) metánszulfonsavat. Az elegyet tovább melegítjük 70-75 °C-ra és ezen a hőmérsékleten 4,5 órán keresztül keverjük, majd 32 °C-ra lehűtjük. A terméket szűrőn gyűjtjük össze, 50 I acetonitrillel mossuk és megszárítjuk. A kapott cím szerinti vegyület olvadáspontja 222-229 °C.
4. példa
1-[5-Metán-szulfonamido-indolil-2-karbonil]-4[3-(1-metil-etil-amino)-2-piridinil]-piperazinmonometánszulfonát-só „ T” kristályformája Vili kristályformából
25,0 g (0,045 mól) Vili kristály formájú 1-[5-metánszu Ifonamido-i ndol il-2-karbon i l]-4-[3-( 1 -metil-eti Iamino)-2-piridinil]-piperazin-monometánszulfonát-sót visszafolyató hűtő alatt forralva feloldunk 25 ml metanolban. Az elegyet 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, ezután kristályképződés figyelhető meg. A kapott szuszpenziót hűtés nélkül leszűrjük és megszárítjuk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja 213-233 °C.
5. példa
1-[5-Metán-szulfonamido-indolil-2-karbonil]-4[3-(1-metil-etil-amino)-2-piridinil]-piperazinmonometánszulfonát-só „ T” kristályforma szabad bázisból
100,0 g (0,18 mól) 1-[5-metán-szulfonamido-indolil2-karbonil]-4-[3-(1 -metil-etil-amino)-2-piridinil]-piperazint (THF-szolvát formájában) 250 ml metanolban szuszpendálunk, majd hozzáadunk 19,0 g (0,21 mól) metánszulfonsavat. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt oldódásig forraljuk, majd atmoszferikus nyomáson 150 ml térfogatra besűrítjük. Az elegyet 10 mg előzőekben izolált „T” kristály formájú vegyülettel beoltjuk és a forralást a kristályosodás megjelenéséig folytatjuk. A szuszpenziót 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd hűtés nélkül leszűrjük és megszárítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
6. példa
1-[5-Metán-szulfonamido-indolil-2-karbonil]-4[3-(1-metil-etil-amino)-2-piridinil]-piperazinmonometánszulfonát-só „ T kristályformája Vili kristályformából
104,9 g (0,19 mól) Vili kristály formájú 1-[5-metánszu Ifonamido-i ndol il-2-karbon i l]-4-[3-( 1 -metil-eti Iamino)-2-piridinil]-piperazin-monometánszulfonát-sót visszafolyató hűtő alatt forralva feloldunk 150 ml metanolban. Az oldatot atmoszferikus nyomáson 175 ml térfogatra sűrítjük. A forralás fenntartása mellett 15 perc alatt hozzáadunk 100 ml acetont. 30 percen belül kristályképződést figyelünk meg, ezután 70 perc alatt további 175 ml acetont adagolunk. A szuszpenziót összesen 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 15 °C-ra lehűtjük és leszűrjük. A szűrőlepényt 200 ml acetonnal mossuk és megszárítjuk. A kapott cím szerinti vegyület olvadáspontja 212-228 °C.
7. példa
1-[5-Metán-szulfonamido-indolil-2-karbonil]-4[3-(1-metil-etil-amino)-2-piridinil]-piperazinmonometánszulfonát-só „ T” kristályformája Vili kristályformából
25,0 g (0,045 mól) Vili kristály formájú 1-[5-metánszu Ifonamido-i ndol il-2-karbon i l]-4-[3-( 1 -metil-eti Iamino)-2-piridinil]-piperazin-monometánszulfonát-sót
HU 226 827 Β1 visszafolyató hűtő alatt forralva 50 ml 1:1 arányú metanol-aceton elegyben szuszpendálunk. A szuszpenziót 10 mg korábban izolált „T” kristály formájú vegyülettel beojtjuk. A szuszpenziót még 2-3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 15 °C-ra lehűtjük, leszűrjük, 50 ml acetonnal mossuk és megszárítjuk. A kapott cím szerinti vegyület olvadáspontja 213-228°C.
8. példa
1-[5-Metán-szulfonamido-indolil-2-karbonil]-4[3-(1-metil-etil-amino)-2-piridinil]-piperazinmonometánszulfonát-só „ T kristályformában 100,0 g (0,18 mól) 1-[5-metán-szulfonamido-indolil2-karbonil]-4-[3-(1 -metil-etil-amino)-2-piridinil]-piperazint szabad bázis THF-szolvát formában 250 ml metanolban szuszpendálunk, majd hozzáadunk 17,65 g (0,18 mól) metánszulfonsavat. A reakcióelegyet oldódásig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd atmoszferikus nyomáson kb. 300 ml térfogatra besűrítjük és 10-15 mg korábban izolált „T” kristály formájú 1-[5-metán-szulfonamido-indolil-2-karbonil]-4-[3-( 1 -metil-etilamino)-2-piridinil]-piperazin-monometánszulfonát-sóval beojtjuk. A reakcióelegyet tovább sűrítjük atmoszferikus nyomáson 200 ml térfogatig. Ezután visszafolyató hűtő alatt forralva a reakcióelegyhez kb. 10 perc alatt hozzáadunk 175 ml acetont. Az elegyet ismét beojtjuk 10-15 mg korábban izolált „T” kristály formájú 1-[5-metán-szulfonamido-indolil-2-karbonil]-4-[3-( 1 -metil-etilamino)-2-piridinil]-piperazin-monometánszulfonát-sóval és tovább forraljuk. 30 percen belül kristályképződést figyelhetünk meg, a szuszpenziót további 30 percig még visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ekkor ismét atmoszferikus desztillációt kezdünk, miközben acetont adagolunk, oly módon, hogy az elegy térfogata állandó maradjon. 250 ml aceton hozzáadása után a desztillációt leállítjuk és a reakcióelegyet 15 °C-ra hűtjük. A szuszpenziót még kb. 2 órán keresztül keverjük, majd leszűrjük és a szűrőlepényt acetonnal mossuk. A kapott terméket megszárítjuk, és így 88,96 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 214-227 °C.
Claims (2)
1. 1 -[5-Metán-szulfonamido-indolil-2-karbonil]-4[3-(1 -metil-etil-amino)-2-piridinil]-piperazin-monometánszulfonát-só „S” formában, amelynek porröntgendiffrakciós spektruma a következő:
ahol a két théta szöget fokokban mérjük, a d-térközt Á-ben, és a relatív intenzitás az egyes csúcsok intenzitása a 22,25°-nál mért legerősebb csúcs intenzitásához képest százalékban.
2. 1 -[5-Metán-szulfonamido-indolil-2-karbonil]-4[3-(1 -metil-etil-amino)-2-piridinil]-piperazin-monometánszulfonát-só „T” formában, amelynek porröntgendiffrakciós spektruma a következő:
ahol a két théta szöget fokokban mérjük, a d-térközt Á-ben, és a relatív intenzitás az egyes csúcsok intenzitása a 18,40°-nál mért legerősebb csúcs intenzitásához képest százalékban.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US22786094A | 1994-04-15 | 1994-04-15 | |
| US31178094A | 1994-09-23 | 1994-09-23 | |
| PCT/US1995/002166 WO1995028398A1 (en) | 1994-04-15 | 1995-03-01 | Novel crystal forms of 1-[5-methanesulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9602857D0 HU9602857D0 (en) | 1996-12-30 |
| HUT76467A HUT76467A (en) | 1997-09-29 |
| HU226827B1 true HU226827B1 (en) | 2009-11-30 |
Family
ID=26921831
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9602857A HU226827B1 (en) | 1994-04-15 | 1995-03-01 | Novel crystal forms of 1-[5-methanesulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-piridinyl]piperazine |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6452007B1 (hu) |
| EP (1) | EP0755393B1 (hu) |
| JP (1) | JP3817261B2 (hu) |
| KR (1) | KR100364941B1 (hu) |
| CN (1) | CN1147253A (hu) |
| AT (1) | ATE207481T1 (hu) |
| AU (1) | AU693939B2 (hu) |
| CA (1) | CA2184598C (hu) |
| CZ (1) | CZ287164B6 (hu) |
| DE (1) | DE69523447T2 (hu) |
| DK (1) | DK0755393T3 (hu) |
| ES (1) | ES2164147T3 (hu) |
| FI (1) | FI111364B (hu) |
| HU (1) | HU226827B1 (hu) |
| IL (1) | IL113162A (hu) |
| LV (1) | LV12957B (hu) |
| MX (1) | MX9604831A (hu) |
| MY (1) | MY116830A (hu) |
| NO (1) | NO310024B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ282211A (hu) |
| PL (1) | PL180776B1 (hu) |
| PT (1) | PT755393E (hu) |
| RU (1) | RU2136677C1 (hu) |
| SK (1) | SK282424B6 (hu) |
| TW (1) | TW393478B (hu) |
| WO (1) | WO1995028398A1 (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6177101B1 (en) | 1998-06-11 | 2001-01-23 | Pharmacia & Upjohn Company | Delavirdine high strength tablet formulation |
| US6872811B1 (en) | 1998-09-30 | 2005-03-29 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | HRPCa9 and HRPCa10 nucleic acids and polypeptides |
| DE102011113749A1 (de) * | 2011-09-14 | 2013-03-14 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Sulfonsäuresalze Heterocyclylamid-substituiertr Imidazole |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3565924A (en) | 1968-07-01 | 1971-02-23 | Wisconsin Alumni Res Found | 25-hydroxycholfcalciferol |
| US3833622A (en) | 1969-03-17 | 1974-09-03 | Upjohn Co | Crystalline 25-hydroxycholecalciferol hydrate and structurally related compounds |
| GB1532682A (en) | 1976-04-27 | 1978-11-22 | Bristol Myers Co | Process for the preparation of cephadroxil |
| IL63968A (en) | 1980-10-01 | 1985-10-31 | Glaxo Group Ltd | Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| US5563142A (en) * | 1989-12-28 | 1996-10-08 | The Upjohn Company | Diaromatic substituted compounds as anti-HIV-1 agents |
| MX9203454A (es) * | 1989-12-28 | 1992-08-01 | Upjohn Co | Compuestos anti sida diaromaticos substituidos. |
| US5599930A (en) * | 1991-07-03 | 1997-02-04 | The Upjohn Company | Substituted indoles as anti-AIDS pharmaceuticals |
-
1995
- 1995-03-01 PT PT95911842T patent/PT755393E/pt unknown
- 1995-03-01 HU HU9602857A patent/HU226827B1/hu unknown
- 1995-03-01 ES ES95911842T patent/ES2164147T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 EP EP95911842A patent/EP0755393B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 SK SK1229-96A patent/SK282424B6/sk unknown
- 1995-03-01 JP JP52695295A patent/JP3817261B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 RU RU96119978A patent/RU2136677C1/ru active
- 1995-03-01 CZ CZ19962942A patent/CZ287164B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-03-01 DK DK95911842T patent/DK0755393T3/da active
- 1995-03-01 CN CN95192523A patent/CN1147253A/zh active Pending
- 1995-03-01 PL PL95316688A patent/PL180776B1/pl unknown
- 1995-03-01 MX MX9604831A patent/MX9604831A/es unknown
- 1995-03-01 KR KR1019960705760A patent/KR100364941B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-03-01 DE DE69523447T patent/DE69523447T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 NZ NZ282211A patent/NZ282211A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-03-01 CA CA002184598A patent/CA2184598C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 US US08/732,254 patent/US6452007B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 AU AU35136/95A patent/AU693939B2/en not_active Expired
- 1995-03-01 AT AT95911842T patent/ATE207481T1/de active
- 1995-03-01 WO PCT/US1995/002166 patent/WO1995028398A1/en active IP Right Grant
- 1995-03-17 TW TW084102592A patent/TW393478B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-03-28 IL IL11316295A patent/IL113162A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-03-28 MY MYPI95000766A patent/MY116830A/en unknown
-
1996
- 1996-10-14 FI FI964114A patent/FI111364B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-10-15 NO NO964386A patent/NO310024B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-10-24 LV LVP-02-186A patent/LV12957B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20160030460A1 (en) | Novel crystalline forms of an antiviral benzimidazole compound | |
| KR20100124710A (ko) | 레날리도미드의 제조 | |
| US20040010151A1 (en) | Lansoprazole polymorphs and processes for preparation thereof | |
| WO2002053542A1 (en) | Process for making amlodipine maleate | |
| EP1988899A2 (en) | Aripiprazole co-crystals | |
| WO2018109786A1 (en) | Novel polymoprphs and salts of polycyclic carbamoyl pyridone derivatives | |
| JP2851913B2 (ja) | 新規な５，１１―ジヒドロ―６Ｈ―ジピリド〔３，２―ｂ：２′，３′―ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン―６―オンおよび該化合物を含有するＡＩＤＳの予防および治療用医薬組成物 | |
| DK173423B1 (da) | Rifapentin-hydrohalogenider, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutisk dosisform indeholdende dem samt deres anven | |
| KR20060127892A (ko) | 온단세트론의 신규한 다형 형태, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 항구토제로서의 이의 용도 | |
| HU226827B1 (en) | Novel crystal forms of 1-[5-methanesulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-piridinyl]piperazine | |
| CN114773336B (zh) | 一种游离态plx5622晶型及其制备方法 | |
| JP3199736B2 (ja) | アミノアルキル置換された２−アミノ−５−メルカプトチアジアゾール、その製造及び使用 | |
| KR101423630B1 (ko) | 비칼루타미드와 니코틴아미드의 공결정 | |
| KR20130033242A (ko) | 클로피도그렐의 공결정 | |
| WO2006054456A1 (ja) | 二環式へテロ環含有スルホンアミド化合物の結晶 | |
| JPS61251674A (ja) | ４−アミノアルキリデン置換３−アリ−ル−５（４ｈ）−イソオキサゾロンおよびそれらの製法 | |
| TW201034673A (en) | Novel salt of 1,3,5-triazine-2,4,6-triamine derivative | |
| JPS62246560A (ja) | 新規なビペラジン誘導体および該化合物を有効成分とする抗潰瘍薬 | |
| AU2001292436A1 (en) | Process for making amlodipine maleate | |
| EA008141B1 (ru) | Способ получения малеата амлодипина |