DK173423B1 - Rifapentin-hydrohalogenider, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutisk dosisform indeholdende dem samt deres anven - Google Patents

Description

i DK 173423 B1 >

Den foreliggende opfindelse angår et halogen- brinteadditionssalt af rifapentin med formlen ch3 ch3 ch3 'η»Μ0{Τμ

5 VcM \ -HX

r ch3 n / Ox JJL i ch3o-( oh oh'c^ch3

No-+4 0H \_"V

10 ch3 hvor X betegner klor eller brom i fast form.

Opfindelsen angår et halogenbrinte-additionssalt af rifapentin med ovennævnte formel i fast form til anvendelse som lægemiddel. Opfindelsen angår desuden 15 anvendelse af et syreadditionssalt af rifapentin i form af hydroklorldet eller hydrobromidet i fast form til fremstilling af ét antibiotisk virksomt lægemiddel.

Rifapentin er en antibakterielt virksom forbindelse, som har langvarig virkning og som er beskrevet 20 i US-patentskrift nr. 4.002.752 og særlig nyttig til behandling af akutte lungeinfektioner. Se også M. Tsukamura et al., Kekkabu (Tuberculosis, Japan), 1986, 61/12, (633-639); P.E. Varaldo et al., Antimicrobial

Agents Chemother. (USA), 1985, 27/4, (615-618); Yi Lu 25 et al., Chin. J. Antib. (China), 1987, 12/5, (341-344).

Den fremgangsmåde til fremstilling af rifapentin, som er angivet i US-patentskrift nr. 4.002.752, giver et fast rifapentin som fri base i flere forskellige former med forskellige opløseligheds- og biotilgænge-30 lighedsegenskaber. Nærværende opfindelse har hidtil opnået seks faste forskellige former for rifapentin (én krystallinsk modifikation, fem solvater - af hvilke to er med ætanol, en med metanol, en med ætylacetat og en med toluen - samt den amorfe fase) ved at ændre ar-35 bejdsbetingelserne svagt, f.x. typen af opløsnings- DK 173423 B1 2 middel eller krystalliseringstemperaturen. Når man arbejder generelt i overensstemmelse med de metoder og opløsningsmidler, som er beskrevet i US-patentskrift nr. 4.002.752 ved tilberedning i industriel eller halvteknisk målestok, vindes 5 der en blanding af to eller flere af disse faste former, hvilket resulterer i et produkt med ukonstante fysiske og biologiske egenskaber.

Det er desuden blevet iagttaget, at nogle af disse nævnte former er forholdsvis ustabile under oplagring eller 10 under de manipulationer, som er nødvendige til fremstilling af de sluttelige dosisenheder, (fx kapsler, tabletter, film-overtrukne tabletter, sukkerovertrukne tabletter og supensi-oner), og det er derfor meget vanskeligt at opretholde de biologiske egenskaber hos de givne dosisformer af det anti-15 biotiske stof på et konstant ydelsesniveau og konstant kvalitet for at sikre en pålidelig terapeutisk virkning. En yderligere ulempe ved tilstedeværelsen af de nævnte relativt ustabile former er, at modificeringen deraf under oplagringen eller under oparbejdningsprocesser i de fleste tilfælde 20 fremmer omdannelse til den amorfe fase, som er den faste form af den frie rifapentin-base, som har de mindst gunstige biologiske egenskaber.

Det er derfor ønskeligt at tilvejebringe rifapentin i en fast form, som udviser gode og konstante biologiske virk-25 ninger kombineret med god stabilitet af dets fysiske/kemiske egenskaber.

Ifølge den foreliggende opfindelse har det nu vist sig, at de foranstående ved formlen I repræsenterede, hidtil ukendte additionssalte af rifapentin løser disse problemer.

30 Syreadditionssalte af rifapentin med stærke mineralske syrer, navnlig med halogenbrintesyrer, kendes ikke i den tidligere teknik, og desuden gælder det at, skønt der er rapporteret flere hydrazoner af 3-formylrifamycin SV med 1-ami-nopiperaziner substitueret på forskellig måde i stilling 4 35 (se fx US-patentskrift nr. 3.342.810, 3.796.798 og 4.002.754 samt tysk patentansøgning nr. 2816274), så er der ikke angivet noget eksempel på additionssalte deraf med stærke mineralsyrer.

_ , _ 3 DK 173423 B1 >

Hydrohalogeniderne af rifapentin med formel I kan vindes ved sædvanlige fremgangsmåder, som består i, at man bringer den frie rifapentin-base i kontakt med en halogen-brintesyre med formel HX, hvor X er klor eller brom.

5 De faste rifapentin-halogenider vindes ifølge opfin delsen ved at man bringer den frie rifapentin-base i kontakt med overskud af fortyndet vandig halogenbrintesyre med formlen HX som defineret ovenfor. Dette sker ved en temperatur mellem 0eC og 40eC, fortrinsvis ved stpetemperatur i det 10 tidsrum, der er tilstrækkeligt til fuldførelse af saltdan-nelsesprocessen. riefc viffle faste stof skilles fra reak-! tionsblandingéri ^vecTillfiitrering eller centrifugering, og efter vask med koldt vand omkrystalliseres det fra et organisk opløsningsmiddel eller en blanding af flere 15 sådanne, eller dét udfældes fra en organisk opløsning ved j tilsætning af et IHcice^opløsningsmiddel. Det ved krystal- I lisering vundne procfu^t“er et stabilt monohydrohalogenid af I rifapentin, som iTafiiærigighed af det til krystalliseringen anvendte opløsningsmiddelsystem udviser en krystallinsk 20 polymorf form eller en amorf form.

Der er iSentiFfceret to krystallinske former, som begge udviser højj stabilitet under oplagring og ved håndtering til fremstilling af de faste dosisenhedsformer.

Hver af 3e krystal 1 inske former og den amorfe tilstand 25 er karakteriseret ved termiske parametre, ved iR-spektro-| skopi, ve d røn t geiT-pul ve rcti f f rakt i on og ved termomikroskopi .

Den krystallinske modifikation af rifapentin-mono-hydroklorid, som har smeltepunkt ved 192eC, er blevet identificeret som form I, medens den krystallinske modifika-30 tion, som har én~brederé~endqterm i temperaturområdet 180-220°C er blevet identificeret som form’ll.

Form I er vundet ved krystallisering fra metanol, medens form II er blevet vundet ved krystallisering fra acetone eller blandinger af ætanol og kloroform. En karak-3 5 teristisk egenskab for begge former er at de indeholder ikke under 2 vægt% vand Ti almindelighed fra 2,0% til 3,0%) i krystalgitteret og at de oprindelige mængder vand genoptages fuldstændig på kort tid, såfremt vandet er blevet fjernet 4 DK 173423 B1 fuldstændigt ved opvarmning til ca. 120*C. De to former udviser ikke nogen modificering, når de opvarmes til stuetemperatur i seks måneder. Omdannelse af form I til den amorfe form fordrer langvarig formaling i en morter, mens omdannel-5 se af form II til den amorfe form sker på kortere tid.

Den amorfe form kan også vindes ved krystallisering fra ætylacetat eller ved udfældning fra kloroform ved tilsætning af ætylæter. Den amorfe form er fysisk stabil ved formaling og udviser høj affinitet til vand eftersom den op-10 tager ca. 4% vand fra omgivelserne ved formaling. Den amorfe form smelter ved en temperatur i intervallet 185-190*C.

Hydrobromidet af rifapentin har to krystallinske former, som er blevet identificeret som form I (smeltepunkt 198*C) og form II (som har en bred endoterm mellem 210*C og 15 220*C). Disse former opnås ved krystallisering af hydrobro- mid under samme betingelser som beskrevet ovenfor for hy-drokloridets vedkommende. Der vindes også en amorf form ved udfældning fra en opløsning ved tilsætning af et passende ikke-opløsningsmiddel som beskrevet ovenfor for hydroklori-20 dets vedkommende. Hydrobromidets amorfe form smelter under sønderdeling ved 175*C.

Den mikrobiologiske aktivitet af rifapentin-hydroha-logeniderne er i det væsentlige det samme som aktiviteten af den frie rifapentin-base. Der kan drages de samme konklusio-25 ner med hensyn til biotilgængeligheds-egenskaberne.

Repræsentative biotilgængeligheds-forsøg er blevet udført hos rotter, hvor dyrene ad oral vej fik indgivet en vand-metocel-suspension af rifapentin-hydroklorid (form I) i sammenligning med en vand-metocel-suspension af en prøve af 30 fri rifapentin-base (fremstillet i overensstemmelse med den proces, der er beskrevet i US-patentskrift nr. 4.002.752 og krystalliseret fra ætanol; det resulterende produkt er krystallinsk, fri rifapentin-base), der for tiden bruges til fremstilling af dosisenhedsformer som bruges ved kliniske 35 forsøg. Resultaterne af forsøgene viser at begge produkter har i det væsentlige ensartede farmakokinetiske profiler.

Opfindelsen angår endvidere farmaceutiske dosisformer indeholdende hydrohalogenidsaltene af rifapentin. De farma- 5 DK 173423 B1 ceutiske dosisformer indbefatter oralt indgivelige dosisenheder såsom kapsler, tabletter, trokisker, filmovertrukne tabletter, sukkerovertrukne tabletter, hårde gelatinekapsler og bløde elastiske kapsler. Disse former kan indeholde rifa-5 pentin-hydrohalogenid-pulveret i blanding med de sædvanlige inerte excipienter såsom fortyndingsmidler, bindemidler, disintegreringsmidler og smøremidler. Disse additiver er i det væsentlige de samme som kan bruges ved oparbejdning af lignende antibiotika som fx rifampicin.

10 Andre farmaceutiske dosisformer som kan bruges til enten oral indgift eller ydre påføring er blandt andet opløsninger, saft, suspensioner og emulsioner. Også i disse tilfælde kan man med fordel udnytte de metoder og bestanddele, der sædvanligvis anvendes til oparbejdning af lignende 15 antibiotika som fx rifampicin. Farmaceutiske dosisformer til parenteral indgift indgår også i dette særlige træk af opfindelsen. Disse farmaceutiske dosisformer indbefatter præparater egnet til subkutan, intramuskulær og intravenøs indgift, hvilke præparater eventuelt kan være oparbejdet som 20 faste produkter parate til at blive kombineret med en passende bærevæske lige før brugen.

Rifapentin-hydrohalogeniderne kan også indgives gennem huden eller forskellige legemsåbninger som medicinerede præparater til påføring. Forbindelsen påføres herved på hu-25 den eller indføres i en legemsåbning i flydende, halvfast eller fast form. Dette indebærer at man bruger farmaceutiske dosisformer såsom aerosoler, salver, suppositorier og lægemiddel-afgivelsessystemer .

Fremstillingen af de farmaceutiske dosisformer inde-30 holdende rifapentin-hydrohalogenid kan udføres ved sædvanlige kendte fremgangsmåder, se fx "Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. udgave, (1985), Mack Publishing Co., East Pennsylvania 18042.

De ovennævnte dosisformer har gode stabilitetsegen-35 skaber og navnlig den krystallinske form af rifapentin-hy-drohalogenideme som bruges i faste dosisformer eller suspensioner forbliver i det væsentlige uændret efter oplagring ved stuetemperatur i 6 måneder.

6 DK 173423 B1

Eksempel 1

Fremstilling af rifapentin-hydroklorld 5 En suspension af 2 g rifapentin i 40 ml IN HC1 omrø- res i 90 minuter ved stuetemperatur, hvorefter det faste stof opsamles ved filtering og vaskes tre gange med 10 ml koldt vand. Efter tørring under vakuum ved 40*C vindes der 1,9 g rifapentin-monohydroklorid, som omkrystalliseres fra 10 en række udvalgte opløsningsmidler.

1.1) Krystallisering fra metanol: Form I

Forbindelsen opløses i den mindst mulige mængde ko-15 gende metanol. Ved henståen ved stuetemperatur udskiller der sig en krystallinsk forbindelse som frafiltreres og vaskes med kold metanol og tørres under vakuum.

1.2) Krystallisering fra acetone: Form il 20

Forbindelsen behandles med acetone på samme mide som beskrevet for metanol i afsnit 1.1 ovenfor.

1.3) Krystallisering fra ætylacetat: Amorf form 25 .....

Forbindelsen behandles med ætylacetat på samme måde som beskrevet for behandlingen af metanol ovenfor under pkt. 1.1.

30 1.4) Krystallisering fra ætanol/kloroform: Form II

1 g af forbindelsen suspenderes i 25 ml kogende ætanol og der tilsættes kloroform indtil der er dannet en opløsning. Opløsningen koncentreres til et lille rumfang (10 35 ml). Ved henståen udskiller der sig et fast stof, som frafiltreres og vaskes med en lille mængde ætanol.

7 DK 173423 B1 1.5) Udfældning fra kloroform/ætylæter: Amorf form

Til en varm opløsning af et gram af forbindelsen i 10 ml kloroform sættes der ætylæter indtil der indtræder ud-5 skillelse af fast materiale. Efter henståen opsamles det faste materiale ved hjælp af filtrering og vaskes med en lille mængde ætylæter.

' ? i;7'^ · - 1.6) Elementær sammensætning 10 -

Elementærsammensætningen af hver af de ovenfor beskrevne prøver bestemmes ved hjælp af elementæranalyseappa-rat for c, Η, N (c. Erba) før og efter tørring af prøverne ved 150*C i en inert atmosfære, og for Cl ved titrering i et 15 ikke-vandigt opløsningsmiddel efter forbrænding i en kolbe (Schoenigers metode). Resultaterne svarer til de teoretiske data indenfor forsøgsfejlens grænser. Indholdet af vand i prøverne før tørring veT150#C ligger i området 2,0 - 3,0 vægt%.

1.7) Karakterisering af den faste tilstand

Form I anisotrope krystaller med en ikke veldefineret habitus.

25 Form II visgiiyyy|^som anisotrope krystaller med en aggregat-fordoblet (geminat) habitus.

Den amorfe fase forekommer som et isotropt pulver uden dobbeltbrydnihg.

Med et krystallografisk mikroskop og et Kofler-var-30 metrinsmikroskopi (HSM) observeres der krystallinsk habitus og fase-overgange.

1.8) Termisk analyse

35 Den termiske analyse (DSC-TG) opnås med et Mettler TA

2000 eller et Du Pont 990 termoanalyseapparat og med en ter-movægt. Arbejdsbetingelserne er: gasstrøm: N2=25 ml/min., analysefart: 10*C/min., prøvens vægt: ca. 4 mg. I omstående 8 DK 173423 B1 tabel I er vist de termiske parametre, medens figurerne la, lb og lc viser DSC-opvarmningskurverne af de tre faste former.

Form I udviser en endoterm top ved 192 *C (på grund af 5 smeltning) straks efterfulgt af sønderdeling (exoteim og en-doterm top) som forhindrer at man kan bestemme smeltevarmen pålideligt. Ved 40-140*C optræder der en desolvaterings-en-doterm på grund af imbiberingsvand.

Form II har en bred endoterm i temperaturområdet 180-10 220*C efterfulgt af sønderdeling (exoterm og endoterm top).

I området 20-140*C optræder der et vægttab på grund af imbibe rings vand.

Den amorfe form udviser en endoterm mellem 25 og 150*C med ca. 3% vægttab. Ved omkring 185-190*C optræder der 15 et basislinieskifte på grund af smeltningen, efterfulgt af sønderdelingen af forbindelsen.

1.9) Infrarøde spektre (IR) 20 De infrarøde spektre (IR) opnoteredes ved hjælp af et

Ferkin Elmer spektrofotometer, model 580 i nujol og i opløsning i CDCl3. Resultaterne heraf, se fig. 2a, 2b, 2c og 2d samt Tabel II.

25 1.10) Røntgen-pulverdiffraktionsmønstre Røntgen-pulverdiffraktionsmønstre af form I og form II opnået med et Philips (PW 1010/77, 1049/01, 4025/10) instrument, stråling CuKa, er vist i tabellerne III og IV.

30

Eksempel 2

Fremstilling af rifapentin-hydrobromid

En suspension af 1 g rifapentin i 20 ml IN HBr omrø-35 res i 90 minutter ved stuetemperatur, hvorefter det faste stof opsamles ved filtrering og vaskes tre gange med 5 ml køligt vand. Efter tørring under vakuum ved 40*C vindes der 1,1 g rifapentin-monohydrobromid, som omkrystalliseres fra i 9 DK 173423 B1 en række udvalgte opløsningsmidler.

2.1) Krystallisering fra metanol: Form I

5 Forbindelsen fremstilles på samme måde som beskrevet for det tilsvarende hydroklorid (se eksempel 1.1).

2.2) Krystallisering fra acetone: Form II

10 Forbindelsen fremstilles på samme måde som beskrevet for det tilsvarende hydroklorid (se eksempel 1.2).

2.3) Udfældning fra kloroform/ætylæter: Amorf form 15 Til en varm opløsning af 1 g af forbindelsen i 7 ml kloroform sættes der ætylæter indtil der indtræder udskillelse af fast materiale. Efter henståen opsamles det faste stof ved filtrering og vaskes med en lille mængde ætylæter.

20 2.4) Elementær sammensætning

Elementærsammensætningen af hver af de ovennævnte prøver bestemmes ved hjælp af et C, H og N elementæranalyse-apparat (C. Erba) før og efter tørring af prøverne ved 150ec 25 og for Br ved titrering i et ikke-vandigt opløsningsmiddel efter brænding i en kolbe (Schoeningers metode). Resultaterne svarer til de teoretiske data inden for forsøgsfejlrammen.

30 2.5 Termisk analyse

En termisk analyse (DSC-TG) opnås ved hjælp af et Mettler TA 2000 eller et Du Pont 990 termoanalyseapparat og med en termovægt. Arbejdsbetingelserne er som følger: gas- 35 strøm: N2 = 25 ml/min., analysefart: 10’C/min., prøvens vægt: ca. 4 mg. I tabel V er vist de termiske parametre, medens figurerne 3a, 3b og 3c viser DSC-opvarmningskurverne for de tre faste former.

DK 173423 B1 10 2.6) Infrarøde spektre

De Infrarøde spektre (IR) opnoteres ved hjælp af Per-5 kin Elmer spektrofotometer, model 580 i nujol og i opløsning i CDCl^. Resultaterne fremgår af fig. 4a, 4b, 4c og 4d.

Eksempel 3 10 3.1) En sukkerovertrukken tablet indeholdende et ri-fapentin-hydrohalogenid som den aktive bestanddel har følgende sammensætning: 15 Rifapentin-hydrohalogenid som fri base (krystallinsk form I eller II eller amorf form) 150 mg

Natriumlaurylsulfat 0,5 mg

Mikrogranuleret cellulose 15 mg

Laktose 20 mg 20 Gummiarabicum 10 mg

HgCO^ 4 mg

Ti02 6 mg

Talkum 30 mg

Kaolin 5 mg 25 Kalciumstearat 2 mg

Sakkarose 115 mg

Natriumkarboxymetylcellulose 11 mg

Polivinylpyrrolidion K30 1,5 mg

Aluminium-lakfernis E 127 0,5 mg 30 Kolloidalt silicium 0,5 mg 3.2) En kapsel indeholdende rifapentin-hydroklorid som virksom bestanddel har følgende sammensætning: 11 DK 173423 B1

Rifapentin-hyrodklorid som fri base (krystallinsk form I eller II eller amorf form) 150 mg

Majsstivelse 23 mg

Kalciumstearat 2 mg 5 3.3) En sirupsagtig suspension indeholdende rifa-pentin-hydroklorid som aktiv bestanddel har følgende sammensætning: 10 Rifapentin-hydroklorid som fri base (form I eller II eller amorf form) 1 g

Ascorbinsyre 100 mg

Agar-agar 170 mg

Sakkarin 50 mg 15 Sakkarose 20 g

Metyl-p-hydroxybenzoat 120 mg

Propyl-p-hydroxybenzoat 30 mg

Polysorbat-monoleat 10 mg

Frugtessens _: 0,4 ml 20 Renset vand indtil 100 ml 3.4) Et reagenssæt til rekonstruering af en vandig opløsning til anvendelse til intravenøs indgift, udskylning af legemshulrum eller topiske påføringer har følgende sam- 25 mensætning:

Beholder med virksom bestanddel:

Rifapentin-hydroklorid som fri base (form I eller form II eller amorf form) 300 mg 30

Opløsningsmiddel-beholder; 1 N natriumhydroxid til pH 9,5

Renset vand ~ til 5 ml 35 I de foran givne eksempler på farmaceutiske dosisformer kan rifapentin-hydroklorid udskiftes med rifapentin-hydrobromid (form I eller II eller den amorfe form).

12 DK 173423 B1

TABEL· I

Termiske parametre for rifapentin-hydroklorid

Hovedform Smp. eller Vægttab, overgangstem- % {**)

peratur,1 2C

I (eksempel 1.1) 1921 1 2,5 II (eksempel 1.2) 180-2201 1 2,7

Amorf (eksempel 1.3) 185-1901 1 3,0 = overgang efterfulgt af hurtig sønderdeling 2 = imbiberingsvand (40-1401C) 13 DK 173423 B1 r—i u in o o o >,1 <4· in tn in

4J O <N CN <N CN

<13 I r- r- r- r~

CJ U

«0 ·> Ό

•iH

Vi

O

»—i O m in in o X -Η I <N 'T (N m O EU V£> V£> IO vo V| (0 <> t— r— i— Ι Ό >i Λ

C

•Ι-Ϊ

+J r-K

c >s o in o o <D +j o ro *— nj nj

Qa <d i ["- r- r- Γ η! U u u-i nj ?

•H

Vi

Vi C

O 0 14-1 CO in o m in nj i

Vl o VD I" VD «5 i- 3 > *- *- f — I «-i

E

u o Ό ao m c «- h ·« ro Λ

ι-H O O O

03 ¢3 ro o ^ o Δ Ό tn ac ro 'Τ ro (0 Q CO ro ro ro E-ι Vi ns > I > ·* ns o o o o

Vi O 'i ^ vo <4—i m m 'S* C ro ro ro ro •i4 0) ·— nj in ro +J > · · σ' -H r—I i—Ir—1 v> as tu o) tn

σ Di Cu o, M

•Η E E 6 0) > 0) Φ <13 —' rn m 03 qj λ; Λί μ σ

Ό QJ 03 03 C

U4 C

ns Ε «

v S

σ o -η C &4 Ol ••4 Ο

Vi I

S 144 ro 144 Vl 1-3 C O y

<D H É Q

tC Μ M < U

DK 173423 B1 14

Tabel III Røntgendiffraktionsmønster for rifapentin-

hydroklorid - Form I (eksempel 1.1) 1 henhold til ASTM

Bølgelængder: ALPHA 1 =1,54051 A

ALPHA 2 = 1,5443 ALPHA - middelværdi = 1,547178

De fem stærkeste reflektioner er:

Nr. Theta- D Intensitet grader AngstrOm 2 3,35 13,19 100 5 4,9 9,02 72 8 6,65 6,65 59 3 3,95 11,19 58 9 7 6,32 48 fortsat .....

15 DK 173423 B1

Diffraktionsmønstre:

Nr. Theta- D Intensitet grader Angstrtim 1 2,9 15,24 8 2 3,35 13,19 100 3 3,95 11,19 58 4 4,4 10,05 12 5 4,9 9,02 72 6 5,5 8,04 8 7 6 7,37 24 8 6,5 6,65 59 9 7 6,32 48 10 7,3 6,06 13 11 7,65 5,79 30 12 7,9 5,6 32 13 8,15 5,43 14 14 8,75 5,06 17 15 9,3 4,77 33 16 9,5 4,67 19 17 9,85 4,5 12 18 10,6 4,19 30 19 11 4,04 24 20 11,25 3,95 15 21 11,7 3,8 14 22 12 3,7 24 23 12,6 3,53 9 24 13,45 3,31 13 16 DK 173423 B1

Tabel tv Røntgendiffraktionsmønster for rifapentin-

hydroklorid - Form II (eksempel 1.2) i henhold til ASTM

Bølgelængder: ALPHA 1 = 1,54051 A

ALPHA 2 = 1,54433 ALPHA - middelværdi * 1,54178

De fem stærkeste reflektioner er:

Nr. Theta- D Intensitet grader Angstrdm 12 6,9 6,41 100 3 3,7 11,94 52 17 9,1 4,87 40 22 11,2 3,96 35 5 4,5 9,82 31 i fortsat ....

17 DK 173423 B1

Diffraktionsmønstre:

Nr. Theta- D Intensitet grader Angstr6m 1 2,7 16,36 10 2 2,9 15,24 6 3 3,7 11,94 52 4 3,9 11,33 19 5 4,5 9,82 31 6 4,8 9,21 7 7 4,95 8,93 7 8 5,2 8,5 13 9 5,65 7,83 27 10 5,85 7,56 12 11 6,25 7,08 26 12 6,9 6,41 100 13 7,4 5,98 6 14 7,6 5,82 6 15 8 5,54 25 fortsat ....

18 DK 173423 B1

Diffraktionsmønstre:

Nr. Theta- D Intensitet grader Angstrdm 16 8,3 5,34 14 17 9,1 4,87 40 18 9,5 4,67 14 19 9,9 4,48 12 20 10,2 4,35 10 21 10,45 4,25 13 22 11,2 3,96 35 23 11,7 3,8 11 24 12 3,7 17 25 12,5 3,56 12 26 13,2 3,37 11 27 13,85 3,22 6 28 14,35 3,11 4 29 14,65 3,04 4 30 14,85 3 3 19 DK 173423 B1

TABEL V

Termiske parametre for rifapentin-hydroklorid

Hovedform Smp. eller Vægttab, % overgangstem- (interval,* C)

peratur,'C

I 198 * 7,5 (25-155) II 210-220 * 3,5 (30-140)

Amorf 175 * 5,2 (30-130) * = overgang efterfulgt af hurtig sønderdeling

Claims (15)

1. Syreadditionssalt af rifapentin med formlen 5 ch3 ch3 ch3 CHjCOO/ J Λ OH OH

2. Syreadditionssalt ifølge krav 1, hvor X er klor, kendetegnet ved, at det er et krystallinsk faststof med smeltepunkt ved 192*C.

3. Syreadditionssalt ifølge krav 1, hvor X er klor, kendetegnet ved, at det krystallinske faststof viser en bred endoterm ved 180-220*C efterfulgt af sønderdeling.

4. Syreadditionssalt ifølge krav 1, hvor X er klor, 30 kendetegnet ved, at det er et amorft faststof med et smeltepunkt i området 185-190*C.

5. Syreadditionssalt ifølge krav 1, hvor X er brom, kendetegnet ved, at det er et krystallinsk faststof med smeltepunkt ved 198*C.

6. Syreadditionssalt ifølge krav 1, hvor X er brom, kendetegnet ved, at det er et krystallinsk faststof med en bred endoterm mellem 210 og 220*C.

7. Syreadditionssalt ifølge krav 1, hvor X er brom, 21 DK 173423 B1 kendetegnet ved, at det er et amorft faststof med smeltepunkt under sønderling ved 175*C.

8. Fremgangsmåde til fremstilling af et rifapentin-syre-additionssalt med formel I 5 ch3 ch3 ch3 ch3coo-/ ° \ OH OH io Vr« \ ·ΗΧ ,TCH3 >1 / 0% JJL 1 CH30-i OH oh'C'^CHo \CH^A. 3 15. h /—\ /^. ch3w 20 hvor X er klor eller brom, i fast form, kendetegnet ved, at man bringer fri rifapentin-base i kontakt med en syre med formlen HX, hvor X er klor eller brom.

9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet 25 ved, at den frie rifapentin-base bringes i kontakt med overskud af en fortyndet vandig syre med formlen HX ved en temperatur mellem 0 og 40*C, fortrinsvis ved stuetemperatur i tilstrækkelig lang tid til fuldførelse af saltdannelsesprocessen, hvorpå det faststof, som udskiller sig, skilles 30 fra reaktionsblandingen.

10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, yderligere kendetegnet ved, at det udvundne produkt omkrystalliseres fra et organisk opløsningsmiddel eller en blanding af sådanne eller udfældes fra en organisk opløsning ved tilsætning 35 af et ikke-opløsningsmiddel.

10 Vcm \ -HX Tch3 Π / 0. 11 i CH3°\CH 3 CH3 / X)OC'H /-, \o4-Tvch=n-^_;-0 ch3° 20 hvor X er klor eller brom, hvilket salt er i fast form.

11. Fremgangsmåde ifølge krav 10,kendetegnet ved, at krystalliserings-opløsningsmidlet er udvalgt blandt metanol, acetone, ætylacetat og blandinger af ætanol og klo- DK 173423 B1 22 roform.

12. Fremgangsmåde Ifølge krav 10, kendetegnet ved, at det udvundne produkt udfældes fra en kloroform-opløsning ved tilsætning af ætylæter.

13. Syreadditionssalt af rifapentin i form af hydroklori- det eller hydrobromidet i en fast form til anvendelse som lægemiddel.

14. Anvendelse af et syreadditionssalt af rifapentin i form af hydrokloridet eller hydrobromidet i fast form til 10 fremstilling af et antibiotisk virksomt lægemiddel.

15. Farmaceutisk dosisform indeholdende rifapentin-hy-droklorid eller rifapentin-hydrobromid i fast form som virksom bestanddel.