HU210716A9 - Rifapentine hydrohalides - Google Patents

Rifapentine hydrohalides Download PDF

Info

Publication number
HU210716A9
HU210716A9 HU95P/P00062P HU9500062P HU210716A9 HU 210716 A9 HU210716 A9 HU 210716A9 HU 9500062 P HU9500062 P HU 9500062P HU 210716 A9 HU210716 A9 HU 210716A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
solid
rifapentin
acid addition
addition salt
bromine
Prior art date
Application number
HU95P/P00062P
Other languages
English (en)
Inventor
Bruno Cavalleri
Marino Nebuloni
Emilio Occelli
Original Assignee
Lepetit Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lepetit Spa filed Critical Lepetit Spa
Publication of HU210716A9 publication Critical patent/HU210716A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

A találmány (I) általános képletű, szilárd formájú rifapentin-hidrohalogenidekre vonatkozik, melyekben X jelentése klór- vagy brómatom.
A rifapentin hosszan tartó hatású baktériumellenes vegyület, amelyet a 4 002 752 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben írtak le, és különösen heveny tüdó'fertó'zések kezelésére alkalmas [lásd a következő' közleményeket is: Tsukamura M. és munkatársai, Kekkaku (Tubercuolsis, Japan), 67/12, 633-639, (1986); Veraldo P. E. és munkatársai, Antimicrobial Agents Chemother. (USA), 27/4, 615-618 (1985); Yi Lu és munkatársai, Chin. J. Antib. (China), 72/5, 341-344 (1987)].
A rifapentinnek a 4 002 752 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés szerinti előállítása számos különböző formájú szilárd rifapentin szabad bázishoz vezet, melyek eltérő oldódási és biohasználhatósági jellemzőket mutatnak. A műveleti körülmények, például az oldószer típusa vagy a kristályosítási hőmérséklet csekély módosítása által a bejelentő eddig 6 különböző formájú szilárd rifapentint állított elő [egy kristályos módosulat, öt szolvát (köztük kettő etanollal, egy metanollal, egy etil-acetáttal és egy toluollal képezett szolvát) és egy amorf fázis], A 4 002 752 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírt általános eljárásokat és oldószereket használva ipari és félüzemi szintű preparálásoknál két vagy több szilárd forma keveréke jön létre, úgyhogy a termék fizikai és biológiai jellemzői változékonyak.
Megfigyelték ezenfelül, hogy a fenti formák némelyike a tárolás és a végső dózisegységek (például kapszulák, tabletták, filmbevonatú tabletták, cukorbevonatú tabletták, szuszpenziók és hasonlók) előállításához szükséges műveletek folyamán viszonylag instabil és ezért nagyon nehéz az antibiotikus anyag dózisformáinak biológiai jellemzőit állandó minőségű szinten tartani terápiás hatás biztosítása céljából. A viszonylag instabil formák jelenlétének további hátránya, hogy a tárolás és formulálás során bekövetkező változások a legtöbb esetben elősegítik az amorf fázissá történő átalakulást, amely a rifapentin szabad bázis szilárd formája és biológiai jellemzői kevésbé előnyösek.
Ezért kívánatos lenne olyan szilárd formájú rifapentint előállítani, amely kielégítő és állandó biológiai hatásokat mutat és fizikai-kémiai jellemzői is stabilak.
A találmány szerint azt találtuk, hogy a rifapentin új savaddíciós sói - az (I) általános képletű vegyületek megoldják a fenti problémákat. A rifapentin erős ásványi savakkal, különösen hidrogén-halogenidekkel képezett savaddíciós sói még nem ismertek, és noha leírták a 3-formil-rifamycin SV-nek a 4-helyzetben különféleképpen szubsztituált 1-amino-piperazinokkal képezett számos hidrazonját (lásd például a 3 342 810; 3 796 798; 4 002 754 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentéseket és a 2 816 274 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentést), nem közöltek példát erős ásványi savakkal képezett savaddíciós sóikra.
„Az FR-M-5 518 számú okiratban a rifapentin savaddíciós sóit, a 3-formil-rifamycin SV-nek 4-metil1-amino-piperazinnal alkotott hidrazonját általánosságban említik meg, előállítási eljárásuk sajátos azonosítása vagy leírása nélkül. Nem történik utalás fizikaikémiai jellemzőikre, különösen stabilitásukra”.
Az (I) általános képletű rifapentin-hidrohalogenidek szokványos eljárásokkal állíthatók elő, melyek során a rifapentin szabad bázist HX általános képletű hidrogén-halogeniddel - ahol X jelentése klór- vagy brómatom - hozzuk érintkezésbe.
A szilárd rifapentin-hidrohalogenideket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a rifapentin szabad bázist a vízzel hígított, fentebb megadott HX általános képletű hidrogén-halogenid feleslegével érintkeztetjük 0—40 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahó'mérsékleten, a sóképző reakció teljes befejeződéséhez szükséges időn át. A kapott szilárd anyagot szűréssel vagy centrifugálással elválasztjuk a reakciókeveréktől, hideg vízzel mossuk, majd szerves oldószerből vagy oldószer-elegyből átkristályosítjuk, vagy szerves oldószerből olyan oldószerrel csapjuk ki, amelyben a termék nem oldódik. A kristályosítással kapott termék a rifapentin stabil monohidrátja, amely - függően a kristályosításhoz használt oldószerrendszertől - kristályos polimorf formájú vagy amorf módosulatú.
Két kristályos formát azonosítottunk, amelyek tárolás folyamán, vagy a szilárd dózisegység-forma előállításakor nagyfokú stabilitást mutatnak.
Mindkét kristályos formát és az amorf alakot hőtani paraméterekkel, infravörös spektroszkópiával, pormódszeres röntgendiffrakcióval és termomikroszkópiával azonosítottuk.
A 192 °C olvadáspontú rifapentin-monohidroklorid kristályos módosulatát I formaként, míg a 180-220 °C tartományban széles endoterm csúcsot mutató kristályos módosulatot II formaként azonosítottuk.
Az I formát metanolból, míg a II formát acetonból vagy etanol/kloroform elegyből való kristályos útján állítottuk elő. Mindkét formára jellemző, hogy kristályrácsukban nem tartalmaznak 2 tömegszázaléknál kevesebb vizet (általában 2,0-3,0%), és ha a vizet mintegy 120 °C-on melegítve teljesen eltávolítjuk, a kristályok az eredeti vízmennyiséget rövid idő alatt újra felveszik. Hat hónapig szobahó'mérsékleten tárolva egyik forma sem mutat változást. Az I formának amorf formává való átalakításához mozsárban hosszas aprításra van szükség, míg a II forma rövidebb idő alatt alakul át az amorf formává.
Az amorf forma etil-acetátból kristályosítással, vagy kloroformból etil-éter hozzáadásával kicsapással is előállítható. Az amorf forma őrléskor fizikailag stabil marad és víz iránt nagy affinitást mutat, minthogy őrlés során a környezetből akár mintegy 4% vizet vesz fel. Az amorf forma olvadási tartománya 185-190 °C.
A rifapentin-hidrobromid két kristályos módosulatban fordul elő, melyeket I formaként (olvadáspont 198 °C) és II formaként (széles endoterm tartomány 210° és 220 °C között) azonosítottuk. E formák a hidrobromid kristályosítása útján állíthatók elő a hidrokloridra fentebb megadott körülmények között. Az amorf
HU 210 716 A9 forma oldatból olyan oldószerrel is kicsapható, amely az anyagot nem oldja, a hidrokloridra fentebb leírtaknak megfelelően. A hidrobromid amorf alakja 175 °Con bomlás közben olvad meg.
A rifapentin-hidrohalogenidek mikrobiológiai aktivitása alapvetően azonos a rifapentin szabad báziséval. A biohasználhatósági jellemzők tekintetében azonos következtetések vonhatók le.
Jellemző biohasználhatósági próbákat patkányon hajtunk végre, melyeknek orális úton rifapentin-hidroklorid víz/metanol keverékkel készült szuszpenzióját adjuk be, összehasonlítva a rifapentin szabad bázis minta víz/methocel szuszpenziójával (előállítva a 4 002 752 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés szerint; kristályosítás etanolból; a képződött termék kristályos rifapentin szabad bázis), amely a klinikai próbákban alkalmazott dózisegység formák előállítására használható. E próbák eredményei alapján a két termék farmakokinetikai profilja lényegében azonos.
A találmány további tárgya a rifapentin hidrogénhalogenid-sóit tartalmazó gyógyszerészeti dózisformák előállítása. Ezek közé szilárd dózisegységek, mint kapszulák, tabletták, pasztillák, filmbevonatú tabletták, cukorbevonatú tabletták, kemény zselatinkapszulák, lágy elasztikus kapszulák és hasonlók tartoznak. E formák a rifapentin-hidrohalogenid port szokásos indifferens segédanyagokkal, mint hígítókkal, kötőanyagokkal, szétesést elősegítő szerekkel és síkosítóanyagokkal összekeverve tartalmazhatják. Ezek az adalékok alapvetően azonosak azokkal az anyagokkal, amelyek hasonló antibiotikumok, például rifampicin formulálásához használhatók.
Orális vagy külső alkalmazásra alkalmas egyéb gyógyszerészeti dózisformák közé oldatok, szirupok, szuszpenziók és hasonlók tartoznak. Ezekben az esetekben is eredményesen használhatók a hasonló antibio-tikumok, például a rifampicin formulálásához használatos eljárások és adalékok. A találmány e sajátos aspektusát jelentik a parenterális adagolásra szolgáló gyógyszerészeti dózisformák. Közéjük tartoznak a szubkután, intramuszkuláris és intravénás alkalmazásra szolgáló gyógyszerészeti dózisformák, amelyek adott esetben közvetlenül a felhasználás előtt alkalmas hordozóval könnyen kombinálható száraz szilárd termékké alakíthatók.
A rifapentin-hidrohalogenidek a bőrön vagy különböző testnyílásokon át használható gyógyszerekként is alkalmazhatók. Ennek megfelelően a bőrre vagy testnyílásokba helyezhetők folyékony, félszilárd vagy szilárd formában, mint aeroszolok, kenőcsök, kúpok és hatóanyagot leadó rendszerek és hasonló gyógyszerészeti dózisformák alakjában.
A rifapentin-hidrohalogenidet tartalmazó gyógyszerészeti dózisformák szokásos ismert eljárásokkal állíthatók elő [lásd például „Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 17. kiadás (1985), Mack Publishing Co., East, Pennsylvania 18 042],
A fent említett dózisformák jó stabilitási jellemzőket mutatnak, különösen a rifapentin-hidrohalogenidek kristályos formája, amely szilárd dózisformában vagy szuszpenzióban szobahőmérsékleten, 6 hónapi tárolás után lényegében stabil marad.
Példák
1. példa
Rifapentin-hidroklorid előállítása
Rifapentin (2 g) és 40 ml In sósavoldat szuszpenzióját 90 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és 3 x 10 ml hideg vízzel mossuk. Vákuumban 40 °C-on megszárítva 1,9 g rifapentin-monohidrokloridot kapunk, amelyet kiválasztott oldószerek sorából kristályosítunk át.
El) Kristályosítás metanolból: I. forma.
A vegyületet kevés forró metanolban oldjuk.
Szobahőmérsékleten állni hagyva kristályos vegyület válik ki, amelyet leszűrünk, hideg metanollal mosunk és vákuumban megszárítunk.
1.2) Kristályosítás acetonból: II forma.
A vegyületet acetonnal kezeljük, a fenti 1.1 pontban a metanolra megadott módon.
1.3) Kristályosítás etil-acetátból: amorf forma.
A vegyületet etil-acetáttal kezeljük a fenti 1.1. pontban a metanolra leírtak szerint.
1.4) Kristályosítás etanol/kloroformból: II forma.
A vegyületet (lg) forró etanolban (25 ml) szuszpendáljuk és oldat képződéséig kloroformot adunk hozzá. Az oldatot kis térfogatra (10 ml) bepároljuk. Állás közben szilárd anyag különül el, melyet leszűrünk és kevés etanollal mosunk.
1.5) Kicsapás kloroform/etil-éterből: amorf forma.
A vegyület (lg) kloroformmal (10 ml) készült forró oldatához annyi etil-étert adunk, hogy szilárd anyag váljék ki. Állás után a szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és kevés etil-éterrel mossuk.
1.6) Minden fenti minta elemösszetételét C, Η, N elemanalizáló készülékkel (C. Erba) határozzuk meg, a minták közömbös atmoszférában 150 °C-on történő szárítása előtt és után. Klórmeghatározás nemvizes közegű titrálással, lombikban való égetés után történik (Schöniger-módszer). Az eredmények a kísérleti hibán belül megfelelnek az emléleti adatoknak. A minták víztartalma 150 °C-on történő szárítás előtt 2,0-3,0 tömegszázalék.
1.7) Szilárd állapot jellemzése
Az I formát nem jól definiált megjelenésű anizotrop kristályok képezik.
A II formát aggregátumból/ikerképződményekből álló (aggregate-geminate) anizotrop kristályok képezik.
Az amorf fázis kettőskötést nem mutató izotróp porból áll.
A kristályos állapotokat és fázisátmeneteket krisztallográfiai mikroszkóppal és Kofler-blokkal összeépített „hot stage” mikroszkóppal (HSM) vizsgáljuk.
1.8) Termikus analízist (DSC-TG) Mettler TA 2000 vagy Du Pont féle termoanalizátorral és termomérleggel végzünk. A munkafeltételek: gázátfolyás: N2 = 25 ml/min, hőfokemelkedés sebessége:
HU 210 716 A9 °C/min, minta súlya: kb. 4 mg. Az I. táblázat a termikus paramétereket tartalmazza, míg az la, lb és le ábrán a három szilárd forma DSC hevítést görbéi láthatók.
Az I forma 192 °C-on endoterm csúcsot mutat (az olvadás következtében), melyet közvetlenül bomlás követ (exoterm és endoterm csúcsok), ami megakadályozza az olvadási hó' megbízható meghatározását. 40140 °C közötti deszolvatációs endoterm csúcs jelentkezik a megkötött víz („imbibitor water”) elvesztése következtében.
A II forma a 180-220 °C hó'mérséklet-tartoHiányban széles endoterm csúcsot mutat, amit bomlás követ (exoterm és nedoterm csúcsok). A 20-140 °C tartományban súlycsökkenés következik be a megkötött víz („imbibition water”) elvesztése következtében.
Az amorf alak 25-150 °C között endoterm csúcsot és mintegy 3% súlyveszteséget mutat. Körülbelül 85190 °C-on alapvonal eltolódás következik be az olvadás következtében, amit a vegyület bomlása követ.
1.9) Infravörös (IR) spektrumokat Perkin Elmer 580 spkektrofotométerrel veszünk fel nujol mullban és CDC13 oldatban (lásd a 2a, 2b, 2d ábrákat és a II. táblázatot).
1.10) Az I és II forma röntgendiffrakciós porfényképét [Philips (PW 1010/77, 1049/01, 4025/10) készülék, Cu Kana sugárzás] a III. és IV. táblázat mutatja.
2. példa
Rifapentin-hidrobromid előállítása
Rifapentin (1 g) és 20 ml In HBr-oldat szuszpenzióját 90 percen át szobahó'mérsékleten keverjük, majd a szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és 3 x 5 ml hideg vízzel mossuk. Vákuumban 40 °C-on megszárítva 1,1 g rifapentin-monohidrobromidot kapunk, amelyet kiválasztott oldószerek sorából kristályosítunk át.
2.1) Kristályosítás metanolból: I forma.
A vegyületet a megfelelő' hidrokloridhoz hasonlóan állítjuk eló' (lásd az 1.1 példát).
2.2) Kristályosítás acetonból: II forma.
A vegyületet a megfelelő' hidrokloridhoz hasonló módon állítjuk eló' (lásd az 1.2. példát).
2.3) Kicsapás kloroform/etil-éterbóT: amorf forma.
A vegyületet (1 g) kloroformban (7 ml) oldjuk és szilárd anyag kiválásáig etil-étert adunk hozzá. Állás után a szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és kevés etil-éterrel mossuk.
2.4) A fenti minák elemösszetételét C, Η, N elemanalizáló készülékkel (C. Erba) vizsgáljuk a minták 150 °C-on való szárítása eló'tt és után, és a brómot nemvizes közegű titrálással, lombikban való égetés után határozzuk meg (Schöniger-módszer). Az eredmények a kísérleti hibán belül megfelelnek az elméleti adatoknak.
2.5) Termikus analízishez (DSC-TG) Mettler TA 2000 készülékkel vagy Du Pont 990 termoanalizátorral és termomérleggel jutunk. A munkakörülmények: gázátfolyás: N2 = 25 ml/min, hó'mérsékletemelkedés sebessége: 10 °C/min, minta súlya: kb. 4 g. Az V. táblázat
a termikus paramétereket tartalmazza, míg a 3a, 3b és 3c ábrák a három szilárd forma DSC hevítést görbéit mutatja. 2.6) IR spektrumokat Perkin Elmer 580 spektrofotométerrel regisztrálunk nujol mullban és CDC13 oldatban (lásd a 4a, 4b, 4c, 4d ábrát).
3. példa 3.1) Hatóanyagként rifapentin-hidrohalogenidet
tartalmazó, cukorral bevont tabletta összetétele a kö-
vetkező': Rifapentin-hidrohalogenid (kristályos I vagy II forma vagy amorf forma) (szabad bázisként) 150 mg
Nátrium-lauril-szulfát 0,5 mg
Mikroszemcsés cellulóz 15 mg
Laktóz 20 mg
Arabmézga 10 mg
MgCO3 4 mg
TiO2 6 mg
Talkum 30 mg
Kaolin 5 mg
Kalcium-sztearát 2 mg
Szacharóz 115 mg
Karboxi-metil-cellulóz (nátrium) 11 mg
Polivinilpirrolidon K30 1,5 mg
Alumínium máz E 127 0,5 mg
Kolloidális szilícium-dioxid 0,5 mg
3.2) Hatóanyagként rifapentin-hidrokloridot tártál-
mazó kapszula összetétele az alábbi: Rifapentin-HCl (I vagy II kristályos forma) (szabad bázisként) 150 mg
Kukoricakeményító' 23 mg
Kalcium-sztearát 2 mg
3.3) Hatóanyagként rifapentin-hidrokloridot tartal-
mazó szirup szuszpenzió összetétele a következő':
Rifapentin-HCl (I vagy II forma vagy amorf alak) (szabad bázisként) 1 g
Aszkorbinsav 100 mg
Agar-agar 170 mg
Szacharin 50 mg
Szacharóz 20 g
Metil-p-hidroxi-benzoát 120 mg
Propil-p-hidroxi-benzoát 30 mg
Poliszorbát monooletát 10 mg
Gyümölcsolaj 0,4 ml
Tisztított víz 100 ml-ig.
3.4) Intravénás alkalmazásra, testüreg! öblítésre
vagy helyi alkalmazásra szolgáló vizes oldat használat eló'tti eló'állítására a következő' összetételű készlet szolgál:
Hatóanyag fiola:
Rifapentin-HCl (I vagy II forma vagy amorf alak) (szabad bázisként) 300 mg
Oldószer fiola:
n Nátrium-hidroxid-oldat pH 9,5
Tisztított víz 5 ml-ig
A dózisformák fenti példáiban a rifapentin-hidroklorid rifapentin-hidrobromiddal helyettesíthető' (I vagy II forma vagy amorf forma).
HU 210 716 A9
I. táblázat
Rifapentin-hidroklorid termikus paraméterei
Forma Olvadáspont vagy átmeneti hőmérséklet, °C Súly veszteség % (“)
1(1.1 példa) 192°* 2,5
II (1.2. példa) 180-220°* 2,7
amorf (1.3. példa) 185-190°* 3,0
átmenet, melyet gyors bomlás követ ** felvett víz (40-140 °C)
II. táblázat
Rifapentin-hidroklorid fő infravörös sávjainak (cm'1) feltüntetése
Forma ansa v0H furanon vc=° acetil nc=° amid nc=° acetil vc-o-c
I 3500- 3300 1645 1730 1625 1245
II 3540, 3440, 3180 1740 1715 1645 1250
amorf (1.5. példa) 3440, 3300 1645 1720 1625 1250
CDC13 oldat (1.3. példa) 3460 1645 1720 1620 1250
III. táblázat
Rifapentin-hidroklorid -1 forma röntgendiffrakciós képe az American Standard Test Method (ASTM) szerint (1.1. példa)
Hullámhossz: ALFA 1 = 1,54051 Angström ALFA 2 = 1,54433 Angström ALFA - átlag = 1,54178 Angström
Az öt legeró'sebb reflexió:
No. Théta fok D, Angström Intenzitás
2 3,35 13,19 100
5 4,9 9,02 72
8 6,65 6,65 59
3 3,95 11,19 58
9 7 6,32 48
Elhajlási (diffrakciós) kép:
No. Théta fok D, Angström Intenzitás
1 2,9 15,24 8
2 3,35 13,19 100
3 3,95 11,19 58
No. Théta fok D, Angström Intenzitás
4 4,4 10,05 12
5 4,9 9,02 72
6 5,5 8,04 8
7 6 7,37 24
8 6,65 6,65 59
9 7 6,32 48
10 7,3 6,06 13
11 7,65 5,79 30
12 7,9 5,6 32
13 8,15 5,43 14
14 8,75 5,06 17
15 9,3 4,77 33
16 9,5 4,67 19
17 9,85 4,5 12
18 10,6 4,19 30
19 11 4,04 24
20 11,25 3,95 15
21 11,7 3,8 14
22 12 3,7 24
23 12,6 3,53 9
24 13,45 3,31 13
IV. táblázat
Rifapentin-hidroklorid - II forma röntgendiffrakciós képe az ASTM szerint (1.2. példa)
Hullámhossz: ALFA 1 = 1,54051 Angström
ALFA 2 = 1,54433 Angström ALFA - átlag = 1,54178 Angström
Az öt legeró'sebb reflexió:
No. Théta fok D, Angström Intenzitás
12 6,9 6,41 100
3 3,7 11,94 52
17 9,1 4,87 40
22 11,2 3,96 35
5 4,5 9,82 31
diffrakciós kép:
No. Théta fok D, Angström Intenzitás
1 2,7 16,36 10
2 2,9 15,24 6
3 3,7 11,94 52
4 3,9 11,33 19
5 4,5 9,82 31
6 4,8 9,21 7
7 4,95 8,93 7
HU 210 716 A9
No. Théta fok D, Angström Intenzitás
8 5,2 8,5 13
9 5,65 7,83 27
10 5,85 7,56 12
11 6,25 7,08 26
12 6,9 6,41 100
13 7,4 5,98 6
14 7,6 5,82 6
15 8 5,54 25
16 8,3 5,34 14
17 9,1 4,87 40
18 9,5 4,67 14
19 9,9 4,48 12
20 10,2 4,35 18
21 10,45 4,25 13
22 11,2 3,96 35
23 11,7 3,8 11
24 12 3,7 17
25 12,5 3,56 12
26 13,2 3,37 11
27 13,85 3,22 6
28 14,35 3,11 4
29 14,65 3,04 4
30 14,85 3 3
V. táblázat
Rifapentin-hidrobromid termális paraméterei
Forma Olvadáspont vagy átmeneti hőmérséklet, °C Súly veszteség % (tartomány, °C)
I 198°* 75 (25-155)
II 210-220°* 3,5 (30-140)
amorf 175°* 5,2 (30-130)
átmenet, melyet gyors bomlás követ

Claims (15)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű rifapentin savaddíciós só ahol X jelentése klór- vagy brómatom -, amely szilárd anyag.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti savaddíciós só - ahol X jelentése klóratom amely 192 °C-on olvadó kristályos szilárd anyag.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti savaddíciós só - ahol X jelentése klóratom -, amely a 180-220 °C hőmérséklet-tartományban széles endoterm csúcsot mutató és e hó'mérséklet felett elbomló kristályos szilárd anyag.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti savaddíciós só - ahol X jelentése klóratom -, amely a 185-190 °C tartományban elbomló amorf szilárd anyag.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti savaddíciós só - ahol X jelentése brómatom -, amely 198 °C-on olvadó kristályos szilárd anyag.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti savaddíciós só - ahol X jelentése brómatom -, amely a 210-220 °C tartományban széles endoterm csúcsot mutató kristályos szilárd anyag.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti savaddíciós só - ahol X jelentése brómatom -, amely 175 °C-on bomlás közben megolvadó amorf szilárd anyag.
  8. 8. Eljárás (I) általános képletű, szilárd formájú rifapentin-savaddíciós sók előállítására, azzal jellemezve, hogy a rifapentin szabad bázist egy HX általános képletű savval - ahol X jelentése bróm- vagy klóratom hozzuk érintkezésbe.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a rifapentin szabad bázist 0 °C és 40 °C közötti hó'mérsékleten, eló'nyösen szobahó'mérsékleten a sóképzési reakció teljes befejezó'déséhez elegendő időtartamon át a HX általános képletű hígított vizes sav feleslegével hozzuk érintkezésbe és a reakciókeverékből kivált szilárd anyagot kinyerjük.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kinyert szilárd terméket szerves oldószerből vagy oldószer-keverékből átkristályosítjuk, vagy szerves oldatból olyan oldószer hozzáadása útján csapjuk ki, melyben a termék nem oldódik.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kristályosításhoz oldószerként metanolt, acetont, etil-acetátot vagy etanol/kloroform elegyet alkalmazunk.
  12. 12. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kinyert terméket kloroformos oldatból etiléter hozzáadása útján csapjuk ki.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti szilárd formájú rifapentin-hidroklorid vagy -hidrobromid gyógyszerként történő felhasználása.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti szilárd formájú rifapentin-hidroklorid vagy -hidrobromid felhasználása antibiotikus gyógyszerek előállításához.
  15. 15. Gyógyszerészeti dózisforma, amely hatóanyagként az 1. igénypont szerinti szilárd formájú rifapentinhidrokloridot vagy rifapentin-hidrobromidot tartalmazza.
HU95P/P00062P 1988-07-13 1995-01-04 Rifapentine hydrohalides HU210716A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888816620A GB8816620D0 (en) 1988-07-13 1988-07-13 Rifapentine hydrohalides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU210716A9 true HU210716A9 (en) 1995-06-28

Family

ID=10640347

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00062P HU210716A9 (en) 1988-07-13 1995-01-04 Rifapentine hydrohalides

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5306715A (hu)
EP (1) EP0440642B1 (hu)
JP (1) JP2716553B2 (hu)
KR (1) KR0135312B1 (hu)
CN (1) CN1039421A (hu)
AT (1) ATE111101T1 (hu)
AU (1) AU632754B2 (hu)
CA (1) CA1339215C (hu)
DE (1) DE68918107T2 (hu)
DK (1) DK173423B1 (hu)
ES (1) ES2018374A6 (hu)
GB (1) GB8816620D0 (hu)
GR (1) GR1002222B (hu)
HK (1) HK1005455A1 (hu)
HU (1) HU210716A9 (hu)
IE (1) IE65812B1 (hu)
IL (1) IL90892A0 (hu)
PT (1) PT91132B (hu)
WO (1) WO1990000553A1 (hu)
ZA (1) ZA894991B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69111607T2 (de) * 1990-06-29 1995-12-21 Lepetit Spa Reine kristalline form von rifapentin.
HRP20000162B1 (en) 2000-03-20 2004-06-30 Pliva D D Amorphous torasemide modification
JP4393098B2 (ja) * 2002-06-21 2010-01-06 独立行政法人科学技術振興機構 アンサマイシン系抗生物質の新規用途及び新規血管新生抑制物質のスクリーニング方法
WO2004072040A1 (en) * 2003-02-12 2004-08-26 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Crystalline forms of pitavastatin calcium
ITMI20032144A1 (it) * 2003-11-07 2005-05-08 Alfa Wassermann Spa Forme polimorfe di rifaximina, processi per ottenerle e
PT1698630E (pt) * 2005-03-03 2014-09-15 Alfa Wassermann Spa Novas formas polimorfas de rifaximina, processos para a sua produção e a sua utilização nas preparações medicinais
JP2007246514A (ja) * 2006-02-14 2007-09-27 Toyama Chem Co Ltd ピペラシリンナトリウムの新規な結晶
US20100063273A1 (en) * 2007-01-31 2010-03-11 Toyama Chemical Co., Ltd Novel crystal of piperacillin sodium
IT1398550B1 (it) 2010-03-05 2013-03-01 Alfa Wassermann Spa Formulazioni comprendenti rifaximina utili per ottenere un effetto prolungato nel tempo
CA2861104A1 (en) * 2012-01-25 2013-08-01 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Rifaximin derivative and uses thereof
ITBO20120368A1 (it) 2012-07-06 2014-01-07 Alfa Wassermann Spa Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso.
US20240199642A1 (en) * 2021-04-21 2024-06-20 Interquim S.A. De C.V. Method for obtaining rifapentine with a new crystalline form

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR208F (hu) * 1964-07-31
GB1478563A (en) * 1975-03-05 1977-07-06 Lepetit Spa Rifamycin derivatives
FR2309556A1 (fr) * 1975-04-29 1976-11-26 Aries Robert Aminoguanidines derivees de la rifamycine
US4876258A (en) * 1987-08-13 1989-10-24 Ciba-Geigy Corporation Biphenylyl compounds
US4916126A (en) * 1987-09-25 1990-04-10 Ciba-Geigy Corporation Diacyl derivatives of 4-(trialkylbenzyl)-piperazinyl compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CA1339215C (en) 1997-08-05
GR890100448A (el) 1990-06-27
IL90892A0 (en) 1990-02-09
KR900701798A (ko) 1990-12-04
EP0440642B1 (en) 1994-09-07
DK292590D0 (da) 1990-12-10
DE68918107T2 (de) 1995-01-26
EP0440642A1 (en) 1991-08-14
JP2716553B2 (ja) 1998-02-18
AU632754B2 (en) 1993-01-14
JPH03506025A (ja) 1991-12-26
KR0135312B1 (ko) 1998-04-23
GB8816620D0 (en) 1988-08-17
IE892247L (en) 1990-01-13
CN1039421A (zh) 1990-02-07
ATE111101T1 (de) 1994-09-15
DK292590A (da) 1990-12-10
AU3770289A (en) 1990-02-05
DE68918107D1 (de) 1994-10-13
HK1005455A1 (en) 1999-01-08
ES2018374A6 (es) 1991-04-01
PT91132A (pt) 1990-02-08
ZA894991B (en) 1990-08-29
IE65812B1 (en) 1995-11-15
WO1990000553A1 (en) 1990-01-25
US5306715A (en) 1994-04-26
GR1002222B (en) 1996-04-17
DK173423B1 (da) 2000-10-09
PT91132B (pt) 1994-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU221725B1 (hu) 5-{2-[4-(1,2-Benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil]-etil}-6-klór-1,3-dihidro-2H-indol-5-on-hidrogén-klorid-monohidrát, ezt tartalmazó gyógyászati készítmény és eljárás ennek előállítására
UA89809C2 (uk) Нові поліморфні форми рифаксиміну, спосіб їх отримання та їх застосування у медичних препаратах
UA86384C2 (uk) Поліморфна форма рифаксиміну (варіанти), спосіб її одержання (варіанти) і її застосування у медичних препаратах
HU210716A9 (en) Rifapentine hydrohalides
EP0579681B1 (en) Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use
JP2023524427A (ja) ゲポチダシンの結晶形態
HU205113B (en) Process for producing crystalline hydrate of beta-lactam antibiotic and pharmaceutical composition comprising same
JP2688711B2 (ja) ベンゾヘテロ環化合物
FI62311B (fi) Foerfarande foer framstaellning av kristallint natrium- och kaiumcefalexinmonohydrat
EP0703915B1 (en) Xamoneline tartrate
CN102365288A (zh) 普拉格雷氢溴酸盐的晶体
JPH07126266A (ja) 抗菌性化合物の結晶
EP0439353B1 (en) Crystalline hydrochloride of new beta-lactam antibiotic and process therefor
KR20200134928A (ko) 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물의 결정형 및 그 제조방법
JP2021533111A (ja) Ｌｔａ４ｈ阻害剤の結晶形態
US6444821B2 (en) Crystals of piperidine derivatives, intermediates for production of the same, and process for producing the same
KR101121942B1 (ko) 결정질 형태의 세팔로스포린
EP0321562B1 (en) Crystalline cephalosporin compounds, process for their preparation, and intermediates for their preparation
AU2022412842A1 (en) Novel acid addition salt and crystalline form of (2r,3s)-2-(3-(4,5-dichloro-1h-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)piperidin-3-ol
JP2004331657A (ja) 臭化物及びその結晶

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: AVENTIS BULK S.P.A., IT