HU191844B - Process for producing piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU191844B
HU191844B HU831873A HU187383A HU191844B HU 191844 B HU191844 B HU 191844B HU 831873 A HU831873 A HU 831873A HU 187383 A HU187383 A HU 187383A HU 191844 B HU191844 B HU 191844B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydrogen
compounds
obsession
ring
Prior art date
Application number
HU831873A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Neumann
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of HU191844B publication Critical patent/HU191844B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új piperazin-származékok, savaddíciós sóik és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) képletben
A és B közül az egyik nitrogénatomot, a másik -CH= csoportot jelent;
Z jelentése az A-t és B-t tartalmazó gyűrűhöz kapcsolódó (II) vagy (III) általános képletű gyűrű, amelyben Ri és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 7-10 szénatomos fenil-alkil-csoport; Ri’ és R2’ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
Rf és R2’ együttes jelentése trimetilén- vagy tetrametiléncsoport;
R3 jelentése hidrogénatom;
m értéke 1;
R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
Rs jelentése hidrogénatom;
X jelentése -CH2- csoport és
n értéke 0, 1, 2 vagy 3; vagy
X jelentése -CO- csoport és
n értéke 1, 2 vagy 3; vagy
X jelentése oxigénatom és
n értéke 2 vagy 3,
azzal a megkötéssel, hogy ha Z (III) általános képletű gyűrűt jelent, akkor
- X csak -CH2-csoporttól eltérő jelentésű lehet;
- X csak akkor jelenthet oxigénatomot, ha A nitrogénatomot és B =CH- csoportot jelent;
- Rí és R2’ együttes jelentése csak akkor lehet trimetilén- vagy tetrametiléncsoport, ha A nitrogénatomot és B =CH- csoportot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületekben:
- R3 a gyűrű egyik szénatomjához kapcsolódik;
- a halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, előnyösen fluor- vagy klóratomot jelent;
- R4 legcélszerűbben para-helyzetű az X csoporthoz képest;
- R4 előnyösen halogénatomot, elsősorban fluoratomot jelent;
- Rs előnyös jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
- X célszerűen oxigénatomot, még célszerűbben -CO- csoportot jelent;
- n célszerű értéke 2 vagy 3, előnyös értéke 3;
- m előnyös értéke 1;
- előnyős, ha Ri* és R2’ jelentése azonos.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy
a) ha a cél az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületek előállítása - ahol A,
B, Ri R2, Ra, Rs, X, m és n jelentése a fentiekben meghatározott - egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol A, B, Rl R3, R4, Rs, m és n jelentése a fentiekben meghatározott, X’ jelentése X jelentésével azonos, és kívánt esetben a karbonilcsoport védett formában van - egy (V) általános képletű vegyülettel - ahol R2 jelentése a fentiekben meghatározott, továbbá Y és Z azon szénatommal együtt, amelyhez kötődnek,2üC = 0 csoportot alkotnak, és U kilépő csoportot jelent, vagy Y, Z és U egyaránt kilépő csoportot jelent - reagáltatunk; vagy
b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületek előállítására - ahol A, B, Ri, R2, R3, R4, Rs, X, m és n jelentése a fentiekben meghatározott - egy (VII) általános képletű vegyületet - ahol A, B, Ri, R2, Rs, R4, Rs, X1, m és n jelentése a fentiekben meghatározott - melegítéssel ciklizálunk; vagy
c) ha a cél az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ib) általános képletű vegyületek előállítása - ahol A, B, Ri’, R2', R3, R4, Rs, X, m és n jelentése a fentiekben meghatározott - egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol A, B, R3, R4, Rs, X’, m és n jelentése a fentiekben meghatározott, Ri hidrogénatomot jelent - egy (VI) általános képletű vegyülettel - ahol Ri’ és R2' jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatunk, majd az adott esetben jelenlevő karbonil-védőcsoportot eltávolítjuk.
Azok az (la) általános képletű vegyületek, ahol Ri hidrogénatomot jelent, az (la’) általános képletű tautomer formában is jelen lehetnek, ahol az összes betűjelzések jelentése a fentiekben meghatározott. Az ilyen tautomerek szintén a találmány tárgyát képezik.
Az a) eljárást a hasonló gyűrű zárási reakciókra leírt általános módszerekkel, például kondenzációval hajthatjuk végre. A reakciót célszerű 40-200 °C, előnyösen 80-140 °C hőmérsékleten végrehajtani. Kívánt esetben a reakció közömbös szerves oldószer jelenlétében is végezhető. Megfelelő oldószer a tetrahidrofurán, dioxán, metil-etil-keton, dimetilszulfoxid, n-propanol, toluol és N-metil-pirrolidon. A reakcióközeg az (V) általános képletű vegyűlet feleslege is lehet. Az (V) általános képletű vegyületekben U például halogén-, elsősorban klór- vagy brómatomot, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, amino-, di(l-4 szénatomos alkil)- amino- vagy -O-CO-R2 csoportot jelenthet. Ha Y és Z^XC=O csoportot. alkotnak azzal a szénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódnak, és U jelentése hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, aminovagy di(l-4 szénatomos alkil/-amino-csoport, akkor célszerű e reakciót valamilyen sav,
-2191844 például sósav vagy polifoszforsav jelenlétében kivitelezni, ha U, Y és Z kilépő csoportok, akkor jelentésük előnyösen 1-4 szénatomos alkoxi-csoport.
Az (la) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatók, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet - ahol A, B, Rí, R2, R3, R4, Rs, X’, m és n jelentése a fentiekben meghatározott - ciklizálunk. A gyűrűzárás 60-230 °C, előnyösen 100-150 °C hőmérsékleten érhető el, és végezhető oldószerben vagy anélkül. Megfelelő oldószer a dioxán, dimetil-szulfoxid, n-propanol, toluol és N-metil-pirrolidon.
A gyűrűzárás során célszerű valamilyen sav, például sósav vagy polifoszforsav jelenléte, e reakció azonban sav nélkül is lejátszódik.
A c) eljárást a hasonló gyűrűzárási reakciókra leirt általános módszerekkel hajthatjuk végre. E folyamatot célszerűen 40-160 °C, előnyösen 60-120 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. Megfelelő oldószer a metanol, tetrahidrofurán, dioxán, toluol és n-propanol.
Ha az előállítani kívánt (I) képletű vegyületben X -CO- csoportot jelent, akkor célszerű lehet valamilyen karbonil-védőcsoport, például egy dialkil-ketál-csoport - így dimetil- vagy dietil-ketál-csoport - vagy egy alkilén-ketál-csoport - így etilén- vagy n-propilén-ketál-csoport - alkalmazása. Az ilyen csoportok a szokásos módon eltávolíthatók.
A (IV) általános képletű kiinduló vegyületek előállíthatók például az A/ reakcióvázlat szerint, ahol Rs jelentése klór- vagy brómatom, elsősorban klóratom. Bármely karbonilvédőcsoport ismert módon, akár egy (V) vagy (VI) képletű vegyülettel való kondenzáció előtt, akár ezt követően eltávolítható.
A (VII) általános képletű kiindulási vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) képletű vegyületet egy (V) képletű vegyülettel reagáltatunk. E reakciót célszerűen savmegkötöszer, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében, célszerűen 0-60 °C, előnyösen 20-40 °C hőmérsékleten közömbös szerves oldószer jelenlétében vagy oldószer nélkül végezzük. Megfelelő oldószer a toluol, n-propanol, dioxán és N-metil-pirrolidon. Az igy kapott (VII) képletű vegyűleteket in situ, a reakció hőmérsékletének megfelelő beállításával az (la) képletű vegyületekké ciklizálhatjuk.
A reakció a szokásos eszközökkel, például vékony rété g-kromatográf iá val követhető annak az időpontnak eldöntése végett, amikor a (VII) vagy (la) általános képletű vegyület kielégítő hozammal kapható.
Amennyiben a kiinduló anyagok készítését külön nem írjuk le, akkor ezek ismertek, vagy az itt leirt vagy ismert vegyületek előállításához hasonló módon készíthetők.
Különösen figyelemre méltók azon (VII) képletű vegyületek, ahol A, B, Rl, R2, R3, R4, Rs, m és n jelentése a fentiekben meghatározott, és X jelentése -CH2-, -CO- csoport vagy oxigénatom.
Az (I) és (VII) általános képletű vegyületek a szokásos módon savaddíciós sókká alakíthatók és viszont. Sóképzés céljából megfelelő sav például a sósav, bróni-hidrogénsav, borostyánkösav, maleinsav vagy fumársav.
A találmány szerinti eljárást a következő példákban részletesen ismertetjük. Megjegyezzük, hogy az összes hőmérsékletet Celsius-fokokban, korrekció nélkül adjuk meg.
A táblázatokban a következő rövidítéseket használjuk:
2/ dimaleát
3/ hidroklorid
4/ dihidrokloid
5/ bomlás
1. példa
1- (4- Fluor-fenil )-4- [4- (lH-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-l-piperazinil]-l-butanon előállítása [példa egy (la) általános képletű vegyület előállítására, ahol A= =CH; B=N; Ri=H; R2=H; X=-CO-; R3=H; R4=4-F; R5=H; m=lj n=3] g l-(4-fluor-fenil)-4-[4-(2,3-diamino-6-piridil)-l-piperazinil]-l-butanon és 60 ml 98%-os hangyasav elegyét 5 órán át forraljuk. Ezután az elegyet 80 ml vízzel hígítjuk, és szobahőmérsékleten tömény nátronlügoldattal meglúgositjuk. A csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és forró etil-acetátban oldjuk. A forró oldatot aktív szénnel kezeljük és szűrjük. Hűtéskor csapadék formájában kiválik a cim szerinti vegyület, op.: 166-167 °C. Kitermelés: 40%.
Az így kapott termék szilikagélből készült oszlopon kromatografálva tisztítható, az eluáláshoz aceton használunk.
A kiinduló anyag előállítása a következőként történik:
g 2-amino-3-nitro-6-klór-piridin, 12,6 g l-(4-fluor-feníl)-4-(l-piperazinil)-l-butanon dihidroklorid, 20 g kálium-karbonát és 120 ml n-propanol elegyét 2,5 órán át viszszafolyató hűtő alatt, keverés közben forraljuk. Ezután 400 ml vizet teszünk hozzá, a keverést 10 percig folytatjuk, majd jeges vízfürdőben lehűtjük. A kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, diklór-metánban feloldjuk, az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, bepároljuk. Az így kapott 1- (4-fluor-fenil )-4- [4- (2-amino- 3-nitro-6-piridil)-l-piperazinil]-l-butanont (op.:
128-130 °C) további tisztítás nélkül 400 ml metanolban oldjuk, és 3 g 5%-os csontszenes palládium hozzáadása után normál körülmények között hidrogénezzük.
-3191844
Ezután a katalizátort kiszűrjük, és az oldószert bepároljuk.
Az így kapott l-(4-fluor-fenil)-4-[4-(2,3-diamino-6-piridil)-l-piperazinil]-l-butanont további tisztítás nélkül alkalmazzuk.
2. példa l-(4-Fluor-fenil)-4-[4-(lH-imidazo[4,5- ^0
-b |piridin-5-il)-l-piperazinil|-l-butanon előállítása [példa egy (la) általános képletű vegyület előállítására] ahol A= =CH-j B=N; Ri=H; R2=H; X=-C0-; Ra=H; R4=4-F;
Rs=H; m=l; n=3. T5
7.5 g l-(4-fluor-fenil)-4-[4-(2,3-díamino-6-piridil)-l-piperazinil]- 1-butanon-etilén-ketál és 50 ml 99%-os hangyasav elegyét 5 órán ét visszafolyató hűtó alatt forraljuk, 20 majd a hangyasavat ledesztilláijuk. A maradékot kétszeres térfogatú vízzel hígítjuk, és tömény nátronlúg oldattal meglúgosítjuk. A kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és ml forró acetonban felvesszük, az oldatot 25 szűrjük és lehűtjük. A kivált csapadékot szűrjük, és aktív szén' alkalmazása mellett etil-acetátból átkristályositjuk. így a cim szerinti vegyületet kapjuk, op.: 167-168 °C. Kitermelés: 26%. 30
A kiinduló anyag előállítása a következőként történik:
a) lépés:
l-(4-Fluor-fenil)-4-[4-(2-amino-3-nitro-6-piridil)-l-piperazinil]-l-butanon-etilén-ketál előállítása
5.6 g 2-amino-3-nitro-6-klór-piridin, 10 g 40 l-{3-[2-(4-fluor-fenil)-l,3-dioxolan-2-il]-propil]-piperazin, 5 g kálium-karbonát és 100 ml n-propanol keverékét 2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és a csapadékot kiszűrjük. A szűrletet körülbelül 10 ml térfogatra töményítjük, és egyenlő térfogatú diizopropil-éterrel hígítjuk. Az így kapott kristályos terméket egyesítjük a fentebb kiszűrt csapadékkal, és megoszlatjuk víz és diklór-metán között. A szerves fázist szűrjük, majd bepároljuk. így az a) lépés cím szerinti termékéhez jutunk, op.:
117- 113 °C.
b) lépés:
l-(4-Fluor-fenil)-4-[4-(2,3-diamino-6-piridil)-l-piperazinil]-l-butanon-etilén-ketál előállítása g a) lépésben előállított vegyületet melegítéssel oldunk 1200 ml metanolban, és 1 g 5%-os csontszenes palládium hozzáadása után normál körülmények között hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és az oldatot bepároljuk. így a b) lépés cim szerinti vegyületéhez jutunk, melyet további tisztítás nélkül használhatunk. E vegyület olvadáspontja etil-acetát és diizopropil-éter elegyéből való átkristályosítás után
118- 1L9 °C.
3. példa
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, a megfelelő (XV) általános képletű vegyületekből kiindulva állítjuk elő az alábbi (la) általános képletű vegyületeket, ahol m értéke 1 és R3 jelentése hidrogénatom Kitermelés: 25-90%.
A példa
jele A B Rí R2 n X Rí Rs op.:°C
a -CH= N -CH3 H 0 -CHz- H H 114-115
b -CH= N -CH3 H 3 -CO- 4-F H 118-119
c -CH= N H -CH3 3 -CO- 4-F H 176-178
d -CH= N -CH3 -CH3 3 -CO- 4-F H 152-154
e -CH= N -CH(CH3)2 11 3 -CO- 4-F H 97-98
f -CH= N -CH2C6H5 H 3 -CO- 4-F H 110-112
g -CH= N -CH3 H 1 -CH2- H H 124-126
h -CH= N H H 3 -0- 4-F H 150-153
í -CH= N H -C2H5 3 -CO- 4-F H 152-153
j -CH= N H n-Cslb 3 -CO- 4-F H 2284)5)
k -CH= N H -CH(CH3)z 3 -CO- 4-F H 240-2503)5)
1 -CH= N -CH3 n-C3H7 3 -CO- 4-F 131-133
m -CH= N -CH3 -CH(CH3)2 3 -CO- 4-F H 128-129
n -CH= N H -CHzCsHs 3 -CO- 4-F H
o -CH= N H -CHs 3 -0- 4-F H 186-190
P -CH= N H -C(CH3)3 3 -CO- 4-F H
q -CH= N -C2H5 H 3 -CO- 4-F H 85-87
qq -CH= N -CH3 -C2H5 3 -CO- 4-F H 134-135
Γ N -CH= H H 3 -CO- 4-F H 184-185
s N -CH= H -CH3 3 -co- 4-F H 180-183
-4191844
A példa
jele A B Rí Rz n X Rí Rs op.:°C
t N -CH= H H 3 -0- 4-F H 182-183,5 163-164,5 2)
u N -CH= H -C2H5 3 -CO- 4-F H 201-205
V N -CH= H -CH(CH3>2 3 -co- 4-F H 195-197
w N -CH= -CH3 -CHa 3 -co- 4-F H 188-190
X N -CH= -CHa H 3 -co- 4-F H 177,5-178,5
Y N -CH = -CH(CH3)2 H 3 -co- 4-F H
z N -CH= H -CH2C6H5 3 -co- 4-F H 225- 2404)5)
vv N -CH= H -CH3 3 -O- 4-F H
A 3t példa szerinti bázisból úgy állítjuk elő a 6—[4— 3-(4-fluor-fenoxi)-propil -1-piperazinil]-lH-imidazo[4,5-c] piridin-dimaleátot, hogy a bázist etanolban oldjuk, és etanolban oldott maleinsavval kezeljük.
4. példa
4-{4-[4,5-di(acetil-amino)-2-piridil]-l-piperazinil}— 1—(4-f luor-f enil)-1- butanon előállítása [példa egy (VII) általános képletű vegyület előállítására, ahol A=N; B= =-CH; Ri=H; R2=-CH3; R3=H; X= -CO-; R3=H; R4=4-F; Rs=H; m=l; n=3] oxid oldattal lúgosítjuk. Az így kapott csapadékot kis mennyiségű éterrel és etanollal mossuk, és etanolból átkristályosítjuk. így a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.:
206-209 °C (igen erős vákuumban, 120 °C fölötti hőmérsékleten való szárítás után).
A kiinduló anyag az 1. példában leirt módon állítható elő úgy, hogy a 2-klór-4-amino-5-nitro-piridint l-(4-fluor-fenil)-4-[4-(425 -amino-5-nitro-2-piridil)-l-piperazinil]-l-butanonná alakítjuk, s ez utóbbit l-(4-fluor-fenil)-4-[4-(4,5-diamino-2-piridil)-l-piperazinil]-l-butanonná redukáljuk, majd a nyersterméket etil-acetátból átkristályosítjuk, op.:
166-169 °C.
8,3 g l-(4-fluor-fenil)-4-[4-(4,5-diamino-2-piridil)-l-piperazinil]-l-butanon, 4,5 ml acetil-klorid, 9 ml trietil-amin és 150 ml toluol oldatát 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A csapadékot kiszűrjük, és 2 n sósavban feloldjuk. Az oldatot aktív szénnel kezeljük, szűrjük, és vizes ammónium-hidr5. példa
A 4. példában leirt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő az alábbi (VII) általános képletű vegyületeket, ahol m értéke 1 és Ra jelentése hidrogénatom.
A példa A jele B Rí R2 n X R4 Rs op.:
a -CH= N -CHa H 0 -CH2- H H
b -CH= N -CH3 H 3 -CO- 4-F H
c -CH= N H -CH3 3 -co- 4-F H 124-127
d -CH= N -CH3 -CH3 3 -co- 4-F H 179
e -CH= N -CH(CH3)2 H 3 -co- 4-F H
f -CH= N -CHaCeHs H 3 -co- 4-F H
g -CH= N -CH3 H 1 -CH2- H H
h -CH= N H H 3 -0- 4-F H
i -CH= N H -C2H5 3 -co- 4-F H 112-114
j -CH= N H n-C3H7 3 -co- 4-F H
k -CH= N H -CH(CH3)2 3 -co- 4-F H 133-136
1 -CH= N -CHa n-C3H7 3 -co- 4-F H
m -CH= N -CH3 -CH(CH3)2 3 -co- 4-F H
n -CH= N H -CH2C6H5 3 -co- 4-F H
0 -CH= N H -CH3 3 -0- 4-F H
Ρ -CH= N H -C(CH3)3 3 -co- 4-F H
q -CH= N -C2H5 H 3 -co- 4-F H
r N -CH= H H 3 -co- 4-F H 155-157
s N -CH= H -CHa 3 -0- 4-F H 178-179,5
t N -CH= H H 3 -0- 4-F H
V N -CH= H -C2H5 3 -co- 4-F H 183-185
vv N -CH= H -CH(CHa)2 3 -co- 4-F H
w N -CH= -CHa -CH3 3 -co- 4-F H 192-193
-511
A példa AB Rí jele
R2 n
X R4 Rs op.:°C
X N -CH= -CH3 H 3 -CO- 4-F H
y N -CH= -CH(CH3)2 H 3 -co- 4-F H
z N -CH= H -CH2C6H5 3 -co- 4-F H
6. példa l-(4-Fluor-fenil)-4-[4-(2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-l-piperazinil]-l-butanon előállítása [példa egy (la) általános képletű vegyület előállítására a megfelelő (VII) általános képletű vegyületből, ahol A=N; B= =CH-; Ri=H; R2=-CH3,· Ra=H; X=- 15 -CO-; R4=4-F; Rs=H; m=l; n=3] g 4-{4-[4,5-di(acetil-amino)-2-piridil]-l-piperazinil}-l-(4-fluor-fenil)-l-butanon és 25 g polifoszforsav elegyét 1 órán át 140 °C- 20
-on melegítjük keverés közben, majd szobahőmérsékletre hűtjük, 200 ml vizet adunk hozzá, vizes nátronlúg oldattal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk. A be- 25 párlási maradékot diklór-metán és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 180-183 °C: a dimaleát 172-173,5 °C-on olvad. Kitermelés:
41%. 30 do[2,3-b]pirazin-6-il)-l-piperazinil]~l-butanon előállítása, [példa egy (Ib) általános képletű vegyület előállítására, ahol A= =CH; B=N; Ri=-CH3; R2=-CH3; R3=H; X=-C0-; R4=4-F; Rs=H·, m=l; n=3] g l-(4-fluor-fenil)-4-[4-(2,3-diamino-6-piridi))-l-piperazinil]-l-butanon, 2,6 g 2,3— -butándion és 250 ml metanol oldatát 1 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot forró etil-acetátban oldjuk, aktív szénnel kezeljük, szűrjük és lehűtjük. így a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 155-156 °C. Kitermelés: 46%.
8. példa
A 7. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő az alábbi (Ib) általános képletű vegyületeket, ahol m értéke 1 és R3 jelentése hidrogénatom. Kitermelés: 35-90%.
7. példa l-(4-Fluor-fenil)-4-[4-(2,3-dimetil-piri- 35
A példa jele A B Rí Rí Π X R4 Rs op.;
a -CH= N H H 3 -CO- 4-F H 130-131
b -CH= N -C2H5 -C2H5 3 -CO- 4-F H 99-100
c N -CH= -CH3 -CH3 3 -CO- 4-F H 138-139
d N -CH= H H 3 -CO- 4-F H 124-126
e N -CH= -C2H5 -C2H5 3 -CO- 4-F H 118-121
f N -CH= - (CH2)4- 3 -CO- 4-F H 138-140
g N -CH= H H 3 -O- 4-F H 98-100
Az (I) és az igényelt oltalmi körbe nem tartozó (VII) általános képletű vegyületek farmakológiailag hatékonyak, és így gyógy- 50 szerként, például terápiás célra való felhasználásuk indokolt. E vegyületek elsősorban neuroleptikus hatást fejtenek ki, s ez standard vizsgálatokkal, például egerek helyváltoztató készségének gátlásával kimutatható. 55
E vizsgálatot úgy végeztük, hogy 3 hím egérből (testsúlyuk 18-24 g, 0F-1 törzs, Sandoz, Bázel) álló csoportok számára orálisan 3, 2, 10, 32, 100 és 320 mg vizsgálandó hatóanyagot adagoltunk. Az adagolás után go egy órával az egereket külön-külön megfigyeltük, és helyváltoztató készségüket kontrollállatokéval hasonlítottuk össze.
Az (I) és (VII) általános képletű vegyületek megkötődnek az agyvelő 3H-spiperon-kö- 65 tőhelyein [J. Leysen és munkatársai módosított módszere, Biochem. Pharmac. 27, 307 (1978)]. Az erre vonatkozó vizsgálatot a következőképp végeztük.
Friss borjúagy velőből származó striatumszövetet 25-szörös térfogatú trisz-pufferban (pH 7, 4, 50 mmólos, 120 mmól nátrium-kloriddal) homogenizáltunk és centrifugáltunk. A centrifugakalácsot 22-szeres térfogatú trisz-pufferban szuszpendáltuk, 15 percig 37 °C-on inkubáltuk, majd centrifugáltuk. A centrifugakalécsot 300-szoros térfogatú trisz-pufferban szuszpendáltuk.
A mérőelegy összetétele a következő volt: 45 mmól trisz-puffer (pH 7, 7, 108 mmól nátrium-kloriddal), 6 mg eredeti szövetsúlynak megfelelő membrán, 0,1 nmól 3H-spiperon, 5x10-’ mól cinanszerin (az 5-HT2 receptorok
-613 befolyásának kiküszöbölé-sére) és 1 omol nem-jelzett spiperon a nem-specifikus kötődés meghatározáséra.A 3H-spiperon specifikus kötődése gátlásának meghatározása céljából a vizsgálandó hatóanyagokat 1 nmól és iumól közötti 5-9 különböző koncentrációban adagoltuk, és itt minden mérést ismételtünk. Szobahőmérsékleten 40 percig végzett inkubálás után a keverékeket gyorsan átszűrtük egy Whatman GF/B szűrőn, a szűrőt kétszer 5 ml jéghideg friss pufferral mostuk, majd megmértük a szcintillációt. _
Ezek alapján indokolt a találmány szerinti vegyűletek neuroleptikumokként való alkalmazása. E célra a javasolt napi adag a találmány szerinti vegyűletek körülbelül 25 mg-tól körülbelül 600 mg-ig terjedő mennyisége, amelyet célszerűen naponta 2-4 részletben olyan adagolási egység (dózisegység) formájában, mely körülbelül 6 mg-300 mg vegyületet tartalmaz, vagy késleltetett felszabadulást biztositó (retard) formában adagolunk.
Ezen kivül az (X) és (VII) általános képletű vegyűletek vérnyomáscsökkentő hatással is rendelkeznek. Ez standard vizsgálati módszerekkel, például a 3H-prazoszint felfogó receptorokhoz való kötődés mérésével igazolható [P. Greengrass és munkatársai módosított módszere, Eur. J. Pharmas. 55, 323 (1979)]. E vizsgálatot következőképpen végeztük.
Friss borjúagyvelő kéregszővetét 20-szoros térfogatú trisz-HCl pufferban (50 mmól, pH 7,7) Polytron PT 20 eszközben homogenizáltuk, majd 30 000 g sebességgel 25 percig centrifugáltuk. A centrifugakalácsot 13-szoros térfogatú azonos pufferban ismét szuszpendáltuk, 15 percig 37 °C-on inkubáltuk, és percig 50 000 g sebességgel ismét centrifugáltuk. Az így kapott centrifugakalácsot -20 °C-on megfagyasztottuk, és 60-szoros térfogatú fenti pufferban ismét szuszpendáltuk a kötődési kísérletben való felhasználás előtt.
A mérőelegy összetétele (össztérfogat 2 ml) a kővetkező volt: 50 mmól trisz-HCl pH 7,7, 30 mg eredeti szövetsúlynak megfelelő membrán és 0,3 nmól 3H-prazoszin. A nem-specifikus kötődés mérésére szolgáló keverék ezen kívül még 10 jumól koncentrációban fentolamint tartalmazott. A hatóanyagok specifikus, 3H-prazoszin-kötődést gátló képességének (a teljes és a nem-specifikus kötődés különbsége) mérése céljából a vizsgálandó anyagot 1 nmól és 10 nmól közötti 59 koncentrációban adagoltuk, s itt minden mérést ismételtünk. Szobahőmérsékleten végzett 40 perces inkubálás után a keveréket gyorsan átszűrtük Whatman GF/B szűrön, és a szűrőt kétszer 5 ml jéghideg trisz-pufferral mostuk. A szűrők radioaktivitását szcintillációs méréssel állapítottuk meg.
Ezek alapján indokolt a találmány szerinti vegyűletek alkalmazása vérnyomáscsökkentőként. E célra a javasolt napi adag a találmány szerinti vegyűletek körülbelül 5 mg-tól körülbelül 100 mg-ig terjedő mennyisége, amelyet célszerűen naponta 2-4 részletben olyan adagolási egység (dózisegység) formájában, mely körülbelül 50 mg vegyületet tartalmaz, vagy késleltetett felszabadulást biztosító (retard) formában adagolunk.
Ezen kívül az (I) és (VII) általános képletű vegyűletek bradikardiás (a pulzusszámot csökkentő) hatást is mutatnak. Ez standard vizsgálati módszerekkel igazolható. így például tengerimalacpitvar készítményen in vitro végzett kísérletben [R. P. Hof és G. Scholtysik módszere, J. of Cardiovascular Pharmacology 5, 176 (1983)] a spontánul verő átriumok pulzusszámának csökkenése figyelhető meg, ha a szervfürdő a találmány szerinti hatóanyagot körülbelül 1 pmóltól körülbelül 100 unióiig terjedő koncentrációban tartalmazza.
Ennek alapján indokolt a találmány szerinti vegyűletek bradikardizáló szerekként való alkalmazása. E célra a javasolt napi adag a vegyűletek körülbelül 10 mg-tól 100 mg-ig terjedő mennyisége, amelyet célszerűen naponta 2-4 részletben olyan adagolási egység (dózisegység) formájában, mely körülbelül 2-50 mg vegyületet tartalmaz, vagy késleltetett felszabadulást biztosító (retard) formában adagolunk.
Az (I) és (VII) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik formájában is adagolhatok. E savaddiciós sók azonos nagyságrendű hatást mutatnak, mint a szabad bázisok.
A találmány olyan gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik, amelyek egy (I) általános képletű vegyületet vagy ennek valamilyen gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóját a gyógyszerkészitésben szokásos vivő- vagy higitószerrel együttesen tartalmazzák. Ezek a készítmények lehetnek például oldatok vagy tabletták.
Az (I) általános képletű vegyűletek előnyös indikációs területe a neuroleptikus hatás. Ennek az indikációs területnek a szempontjából az 1. példa és 3i. példa szerinti vegyűletek előnyösek.
A (VII) általános képletű vegyűletek előnyős indikációs területe a bradikardiás hatás. Ennek az indikációs területnek a szempontjából a 8g. példa szerint készült vegyület előnyös.
Az (I) általános képletű vegyűletek és ezek savaddiciós sói - melyek nem mindegyike képezi a találmány tárgyát - egyik csoportjában A jelentése =CH- csoport, B jelentése nitrogénatom, Z jelentése egy (II) képletű gyűrű, Rí, R2 és Rs egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, m értéke 1, R4 és Rs egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsopor-715 tót, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, 2-4 szénatomos acil- vagy trifluor-metil-csoportot jelent, és X jelentése -CHr- csoport és n értéke 0, 1, 2 vagy 3; vagy X jelentése -CO- csoport és n értéke 1, 2 vagy 3; vagy X jelentése oxigénatom és n értéke 2 vagy 3;
- egy másik csoportjában A jelentése hidrogénatom, Β B jelentése =CH- csoport, Z jelentése egy (II) képletű gyűrű, Ri, Rz és R3 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, ra értéke 1, R< és Rs jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 2-4 szénatomos acil- vagy trifluor-metil-csoport, és X jelentése -CHz- csoport és n értéke 0, 1, 2 vagy 3; vagy X jelentése -CO- csoport és n értéke 1,2 vagy 3; vagy X jelentése oxigénatom és n értéke 2 vagy
3.
- egy harmadik csoportjában A jelentése =CH- csoport, B jelentése nitrogénatom, Z jelentése egy (III) képletű gyűrű, Rí, Rz’ és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, m értéke 1, R4 és Rs egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 2-4 szénatomos acil- vagy trifluor-metil-csoportot jelent, és X jelentése -CHzcsoport és n értéke 0, 1, 2 vagy 3; vagy X jelentése -CO- csoport és n értéke 1, 2 vagy 3; vagy X jelentése oxigénatom és n értéke 2 vagy 3;
- egy negyedik csoportjában A jelentése nitrogénatom, B jelentése =CH- csoport, Z jelentése egy (III) gyűrű, Rí, Rz’ és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, m értéke 1, R4 és Rs egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 2-4 szénatomos acil- vagy trifluor-metil-csoportot jelent, és X jelentése -CHz- csoport és n értéke 0, 1, 2 vagy 3; vagy X jelentése -CO- csoport és n értéke 1, 2 vagy 3; vagy X jelentése oxigénatom és n értéke 2 vagy 3;
- egy ötödik csoportjában A és B közül a2 egyiknek a jelentése nítrogénatom, a másiké =CH- csoport, Z jelentése egy (II) képletű gyűrű, Ri és Rz jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Ra jelentése hidrogénatom, R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, Rs hidrogénatomot jelent, és X jelentése -CHz- csoport és n értéke 0 vagy 1; vagy X jelentése -CO- csoport és n értéke 3; vagy X jelentése oxigénatom és n értéke 3;
- egy hatodik csoportjában A és B közül az egyiknek a jelentése nitrogénatom, a másiké =CH- csoport, Z jelentése egy (III) képletű gyűrű, Rí és Rz’ vagy azonosak és jelentésük hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy Rí és Rz’ együttesen tetrametilén-csoportot jelentenek, Ra hidrogénatomot jelent, m értéke 1, R4 halogénatomot, Rs hidrogénatomot jelent, és X jelentése -CO- csoport és n értéke 3; vagy X jelentése oxigénatom és n értéke 3.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik előállítására - a képletben
    A és B közül az egyik nitrogénatomot, a másik =CH- csoportot jelent;
    Z jelentése az A-t és B-t tartalmazó gyűrűhöz kapcsolódó (II) vagy (III) általános képletű gyűrű, amelyben Ri és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 7-10 szénatomos fenil-alkil-csoport; Rí és Rz' jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
    Rí és Rz’ együttes jelentése trimetilén- vagy tetrametiléncsoport;
    R3 jelentése hidrogénatom; m értéke 1; R4 jelentése atom; hidrogén- vagy halogén- Rs jelentése hidrogénatom; X jelentése -CHz- csoport és n értéke 0, 1, 2 vagy 3; vagy X jelentése -CO- csoport és n értéke 1,2 vagy 3; vagy X jelentése oxigénatom és n értéke 2 vagy 3,
    azzal a megkötéssel, hogy ha Z (III) általános képletű gyűrűt jelent, akkor
    - X csak -CHz-csoporttól eltérő jelentésű lehet;
    - X csak akkor jelenthet oxigénatomot, ha A nitrogénatomot és B =CH- csoportot jelent;
    - Rí és Rz’ együttes jelentése csak akkor lehet trimetilén- vagy tetrametiléncsoport, ha A nitrogénatomot és B =CH- csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy
    a) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületek előállítására - ahol A, B, Ri, R2, R3, R4, Rs, X, m és n jelentése a fentiekben meghatározott - egy (IV) általános képletű vegyületet - amelyben A, B, Ri, R3, R4, Rs, m és n jelentése a fentiekben meghatározott, X’ jelentése X jelentésével azonos, és kívánt esetben a karbonilcsoport védett formában van egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R2 jelentése a fentiekben meghatározott, továbbá Y és Z
    -817 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kötődnek, C=0 csoportot alkotnak és U kilépő csoportot jelent, vagy Y, Z és U egyaránt kilépő csoportot jelent; Vagy
    b) az (I) általános képletű vegyűletek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyűletek előállítására - ahol A, B, Rí,
    Rz, R3, Rí, Rs, X, m és n jelentése a fentiekben meghatározott - egy (VII) általános képletű vegyületet - ahol A, B,
    Rí, R2, R3, R4, Rs, X', m és n jelentése a fentiekben meghatározott - melegítéssel ciklizálunk; vagy
    c) az (I) általános képletű vegyűletek szűkebb körét képező (Ib) általános képletű vegyűletek előállítására - ahol A, B, Rl’,
    R2’, Rs, Rí, Rs, X, m és n jelentése a fentiekben meghatározott - egy (IV) általános képletű vegyületet - amelyben A,
    B, R3, Rí, Rs, X’, m és n jelentése a fentiekben meghatározott, és Rí jelentése hidrogénatom - egy (VI) általános képletű vegyülettel - amelyben Rí’ és Rz’ jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatunk, majd az adott esetben jelenlévő karbonil-védőcsoportot eltávolítjuk, és az így kapott (I) általános képletű vegyületet szabad bázis alakjában elkülönítjük, vagy kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savval reagáltatva 30 savaddiciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983.
    05. 26.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyűletek, valamint azok savaddiciós sóinak 35 az előállítására, ahol
    A jelentése =CH- csoport; B jelentése nitrogénatom; Z jelentése (II) általános képletű gyűrű, amelyben Rí és Rz jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; 40 R3 jelentése hidrogénatom; m értéke 1; Rí jelentése hidrogén- vagy halogénatom; 45 Rs jelentése hidrogénatom; X jelentése -CH2- csoport és n értéke 0, 1, 2 vagy 3; vagy X jelentése -CO- csoport és 50 n értéke 1,2 vagy 3; vagy X jelentése oxigénatom és n értéke 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy ha Ζ (III) általános képletű gyűrűt jelent, akkor 55
    - X csak -CHz-csoporttól eltérő jelentésű lehet;
    - X csak akkor jelenthet oxigénatomot, ha A nitrogénatomot és B =CH- csoportot jelent;
    - Rí’ és R2’ együttes jelentése csak akkor 60 lehet trimetilén- vagy tetrametiléncsoport, ha A nitrogénatomot és B =CH- csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk. (Elsőbbsége: 1982. 05. 65 28.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyűletek, valamint azok savaddiciós sóinak az előállítására, ahol
    A jelentése nitrogénatom;
    B jelentése =CH- csoport;
    Z jelentés (II) általános képletű gyűrű, amelyben Rí és Rz jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R3 jelentése hidrogénatom;
    m értéke 1;
    R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
    Rs jelentése hidrogénatom;
    X jelentése -CH2- csoport és n értéke 0, 1, 2 vagy 3; vagy
    X jelentése -CO- csoport és n értéke 1,2 vagy 3; vagy
    X jelentése oxigénatom és n értéke 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy ha Ζ (III) általános képletű gyűrűt jelent, akkor
    - X csak -CH2-csoporttól eltérő jelentésű lehet;
    - X csak akkor jelenthet oxigénatomot, ha A nitrogénatomot és B =CH- csoportot jelent;
    - Rí’ és R2’ együttes jelentése csak akkor lehet trimetilén- vagy tetrametiléncsoport, ha A nitrogénatomot és B =CH- csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk. (Elsőbbsége: 1982. 06. 02.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyűletek, valamint azok savaddiciós sóinak az előállítására, ahol
    A jelentése =CH- csoport;
    B jelentése nitrogénatom;
    Z jelentése (III) általános képletű gyűrű, amelyben Rí’ és R2’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    Rs jelentése hidrogénatom;
    m értéke 1;
    Rí jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
    Rs jelentése hidrogénatom;
    X jelentése -CH2- csoport és n értéke 0,1,2 vagy 3; vagy
    X jelentése -CO- csoport és n értéke 1,2 vagy 3; vagy
    X jelentése oxigénatom és n értéke 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy ha Ζ (III) általános képletű gyűrűt jelent, akkor
    - X csak -CH2-csoporttól eltérő jelentésű lehet;
    - X csak akkor jelenthet oxigénatomot, ha A nitrogénatomot és B =CH- csoportot jelent;
    - Rl' és R21 együttes jelentése csak akkor lehet trimetilén- vagy tetrametiléncsoport,
    -919 ha A nitrogénatomot és B =CH- csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk. (Elsőbbsége: 1982. 07. 22.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint azok savaddíciós sóinak
    az előállítására, ahol A jelentése nitrogénatom·, B jelentése =CH- csoport; Z jelentése (III) általános képletű
    gyűrű, amelyben
    Ri’ és Rz’ jelentése egymástól függetlenül hidrogén- 15 atom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R3 jelentése hidrogénatom; m értéke 1; R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; Rs jelentése hidrogénatom; X jelentése -CH2- csoport és n értéke 0,1,2 vagy 3; vagy X jelentése -CO- csoport és n értéke 1,2 vagy 3; vagy X jelentése oxigénatom és n értéke 2 vagy 3,
    azzal a megkötéssel hogy ha Z (III) általános képletű gyűrűt jelent, akkor
    - x csak —CHz— csoporttól eltérő jelentésű leheti
    - Ri’ és R2’ együttes jelentése csak akkor lehet trimetilén- vagy tetrametiléncsoport, ha A nitrogénatomot és B =CH- csoportot jelent;
    azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk. (Elsóbbsége:1982. 07. 22.)
  6. 6. Eljárás neuroleptikus és/vagy vérnyomáscsökkentő és/vagy bradikardizáló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol A, Β, X, Z, R3, R4, Rs, m és n jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti - vagy annak gyógyászati szempontból alkalmazható savaddíciós sóját a gyógyszerkészitásben szokásos hígító-, vivő- és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983. 05. 26.)
HU831873A 1982-05-28 1983-05-26 Process for producing piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU191844B (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH331782 1982-05-28
CH337982 1982-06-02
CH448482 1982-07-22
CH448582 1982-07-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU191844B true HU191844B (en) 1987-04-28

Family

ID=27428609

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU831873A HU191844B (en) 1982-05-28 1983-05-26 Process for producing piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (18)

Country Link
US (2) US4565816A (hu)
AU (1) AU573524B2 (hu)
CA (1) CA1203801A (hu)
DE (1) DE3318671A1 (hu)
DK (1) DK237383A (hu)
ES (1) ES522786A0 (hu)
FI (1) FI73999C (hu)
FR (2) FR2527608B1 (hu)
GB (1) GB2120670B (hu)
HU (1) HU191844B (hu)
IE (1) IE55312B1 (hu)
IL (1) IL68793A (hu)
NL (1) NL8301844A (hu)
NZ (1) NZ204369A (hu)
PH (1) PH22871A (hu)
PT (1) PT76768B (hu)
SE (1) SE452766B (hu)
WO (1) WO1983004254A1 (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4803203A (en) * 1986-11-05 1989-02-07 Warner-Lambert Company Phenyl and heterocyclic piperazinyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents
US5502187A (en) * 1992-04-03 1996-03-26 The Upjohn Company Pharmaceutically active bicyclic-heterocyclic amines
US6432957B1 (en) * 2001-06-29 2002-08-13 Kowa Co., Ltd. Piperazine derivative
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
US7648998B2 (en) * 2003-12-22 2010-01-19 K.U. Leuven Research & Development Imidazo 4,5-c pyridine compounds and methods of antiviral treatment
AU2005319167B2 (en) * 2004-12-21 2011-09-29 Gilead Sciences, Inc. Imidazo[4,5-C]pyridine compound and method of antiviral treatment
US7582636B2 (en) * 2005-05-26 2009-09-01 Wyeth Piperazinylimidazopyridine and piperazinyltriazolopyridine antagonists of Gonadotropin Releasing Hormone receptor
WO2008005519A2 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Gilead Sciences, Inc. Novel pyridazine compound and use thereof
UA99466C2 (en) 2007-07-06 2012-08-27 Гилиад Сайенсиз, Инк. Crystalline pyridazine compound
EA201690998A1 (ru) * 2010-05-17 2017-01-30 Инкозен Терапьютикс Пвт. Лтд. НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ 3,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО-3H-ИМИДАЗО[4,5-b]ПИРИДИНА И 3,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО-3H-[1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-b]ПИРИДИНА КАК МОДУЛЯТОРЫ ПРОТЕИНКИНАЗ
CN102952121A (zh) * 2012-07-27 2013-03-06 北京海步国际医药科技发展有限公司 一种哌嗪衍生物的一种改进的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL129219C (hu) * 1965-12-16
GB1165283A (en) * 1967-01-17 1969-09-24 Science Union & Cie New Purine Derivatives and processes for prepararing them
US4022779A (en) * 1974-07-25 1977-05-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino derivatives of pyrido(3,4-b)pyrazine carboxylic acids and esters
US4082845A (en) * 1977-04-25 1978-04-04 Merck & Co., Inc. 3-(1-Piperazinyl)-pyrido[2,3-b]pyrazines

Also Published As

Publication number Publication date
CA1203801A (en) 1986-04-29
IE55312B1 (en) 1990-08-01
IE831263L (en) 1983-11-28
GB8314456D0 (en) 1983-06-29
SE8302979L (sv) 1983-11-29
FI831790A0 (fi) 1983-05-20
PH22871A (en) 1989-01-19
DE3318671A1 (de) 1983-12-01
FI73999C (fi) 1987-12-10
DK237383D0 (da) 1983-05-26
NZ204369A (en) 1986-09-10
US4652565A (en) 1987-03-24
FR2527608A1 (fr) 1983-12-02
FR2527608B1 (fr) 1986-10-10
ES8502988A1 (es) 1985-02-01
ES522786A0 (es) 1985-02-01
DK237383A (da) 1983-11-29
FI73999B (fi) 1987-08-31
SE452766B (sv) 1987-12-14
PT76768A (fr) 1983-06-01
PT76768B (fr) 1986-01-28
GB2120670A (en) 1983-12-07
AU573524B2 (en) 1988-06-16
FI831790L (fi) 1983-11-29
GB2120670B (en) 1985-11-27
SE8302979D0 (sv) 1983-05-26
FR2536398B1 (fr) 1986-12-05
AU1501283A (en) 1983-12-01
US4565816A (en) 1986-01-21
NL8301844A (nl) 1983-12-16
IL68793A (en) 1987-03-31
FR2536398A1 (fr) 1984-05-25
IL68793A0 (en) 1983-09-30
WO1983004254A1 (en) 1983-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR900006853B1 (ko) 약리학적으로 활성인 피라졸로/4,3-c/피리딘의 제조방법
EP1910370B1 (en) A pyridin quinolin substituted pyrrolo [1,2-b] pyrazole monohydrate as tgf-beta inhibitor
JP5972964B2 (ja) 抗腫瘍剤としての三環式および四環式ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物
EP1481977A1 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compound
EP1833477B1 (en) Pyrazolo-heteroaryl compounds useful to treat tnf-alpha and il-1 mediated diseases
NO176356B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive pyrazolopyridinforbindelser
NO317261B1 (no) Indolderivater og deres anvendelse for behandling av maligne og andre sykdommer som er basert pa patologisk celleproliferering
HU191844B (en) Process for producing piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU194562B (en) Process for preparing new, condensed imidazo derivatives and pharmaceuticals comprising the same
SK283039B6 (sk) 3-Substituované 3,4,5,6,7,8-hexahydropyrido [4&#39;,3&#39;:4,5] tieno [2,3-d]-pyrimidínové deriváty a ich použitie
US6387912B1 (en) Utilization of pyrimidine derivatives for preventing and treating cerebral ischaemia
CZ195293A3 (en) PROCESS FOR PREPARING IN 5-POSITION SUBSTITUTED PYRROLO(2,3-d) PYRIMIDINES
EP0183848B1 (en) Polyazaheterocyclic derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical composition
EP0163240A2 (en) Dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives, methods of preparing said compounds and pharmaceutical compositions constaining said compounds
US5574039A (en) Antiproliferative compounds having nitrogen-containing tricyclic ring systems and phenyl substituents
US4477450A (en) Triazolo [4,3-c]pyrimidines substituted by nitrogen-containing heterocyclic rings
EP4069697A1 (en) Crf receptor antagonists and methods of use
EP1424326B1 (en) Fused-polycyclic compounds
US4588725A (en) 2-piperazinyl-quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CS248720B2 (en) Production method of quinolines
FI82456C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-fenyl-1,2,4-tiadiazin-1-oxidderivat.
US5614516A (en) 12-aminopyridazinopyrroloisoquinoline compounds
WO2021239727A1 (en) 4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,6-dihydropyridine-1-(2h)-carboxamide derivatives as limk and/or rock kinases inhibitors for use in the treatment of cancer
HU188475B (en) Process for producing benzothiopyrano-pyridinones
US4004009A (en) Antihypertensive aryl pyrazolo[4,3-c]pyridazinones

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee