NO121042B

NO121042B -

Info

Publication number: NO121042B
Application number: NO164505A
Authority: NO
Inventors: J Fouche
Original assignee: Rhone Poulenc Sa
Priority date: 1965-08-31
Filing date: 1966-08-31
Publication date: 1971-01-11
Also published as: FR89809E; DK120080B; DE1620213A1; GB1103718A; FR1478356A; NL6611868A; LU51851A1; US3476758A; IL26424A; BR6682299D0; FR90493E; CH463505A; BE686134A; SE321224B; FR4889M; OA02121A

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av psykotolytisk aktive derivater av 10,11-dihydro-dibenzocyklohepten•

Oppfinnelsen vedrører fremgangsmåte for fremstilling av nye psykotolytisk aktive derivater av lOjll-dihydro-dibenzo^a,^/- cyklohepten med den generelle formel

samt tilsvarende syreaddisjonssalter og kvaternære ammoniumsalter.

I formel I betegner R et hydrogenatom eller en alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, hydroksyalkyl-, hydroksyalkoksyalkyl-, aralkylgruppe, i hvilken arylkjernen eventuelt'er substituert med en eller flere substituenter som halogenatomer og alkyl-, alkyloksy-, amino-og trifluormetylgrupper, X betyr et hydrogenatom eller halogenatom eller en trifluormetylgruppe eller en alkyl-, alkyloksy- eller alkyltiogruppe.

De ovenfor anførte alkylgrupper og alkyldeler i forskjellige andre grupper inneholder 1-5 karbonatomer og alkenyl- eller alkynylgruppene inneholder 2-5 karbonatomer.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen erkarakterisert vedat man for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R betegner en alkyl-, hydroksy-alkyl-, hydroksyalkoksyalkyl- eller en aralkylgruppe, hvori arylkjernen eventuelt er substituert med en eller flere grupper, som halogenatomer, alkyl-, alkyloksy-, amino- og trifluormetylgrupper, reduserer et derivat av dibenzo-/~"a,d7-cyklohepten med den generelle formel

hvor X har samme betydning som ovenfor, Z betegner en rest av en

reaktiv ester som et halogenatom eller en rest av en svovelsyreester og R har samme betydning som ovenfor, og at man om ønsket hydrogenolytisk debenzylerer en erholdt forbindelse av den generelle formel I, hvor R betyr benzylgruppen og at man om ønsket omsetter den herved erholdte forbindelse av den generelle formel I, hvor R betyr H med en reaktiv ester med den generelle formel Y-R^, hvor R1har samme betydning som R, men ikke betyr hydrogen, og Y betegner en rest av en reaktiv ester som et halogenatom eller en rest av en svovelsyre-eller sulfonsyreester, f.eks. metoksysulfonyloksy-, metansulfonyloksy- eller p-toluensulfonyloksy-,

og eventuelt omdanner produktene med formel I til tilsvarende syreaddisjonssalter eller kvaternære ammoniumsalter.

Den førstnevnte reduksjon tilveiebringes hensiktsmessig ved katalytisk hydrering i et medium av vann og en alkohol ved atmosfæretrykk og værelsetemperatur i nærvær av platina som katalysator.

Den hydrogenolytiske debenzylering foregår hensiktsmessig ved hydrering på katalytisk måte i nærvær av palladium på kull i en alkohol som oppløsningsmiddel under et trykk på 50-100 bar og en temperatur på 50-100°C.

Den til slutt nevnte reaksjon med den reaktive ester

Y-R^foregår hensiktsmessig i et inert organisk oppløsningsmiddel som etanol eller dimetylformamid, fortrinnsvis ved oppløsningsmidlets kokepunkt, og som kondensasjonsmiddel anvendes hensiktsmessig en alkalimetallforbindelse som natriumbikarbonat eller natriumkarbonat eller en organisk tertiær base.

De for fremstilling av produktene ifølge oppfinnelsen anvendte derivater av dibenzo/<->a,d7cyklohepten med den generelle formel II kan fremstilles ved kvaternisering av derivat av dibenzo-£~a,d7-cyklohepten med formelen: der X har samme betydning som ovenfor ved hjelp av en reaktiv ester med den generelle formel

hvor Z og R har samme betydning som ovenfor.

Denne kvaternisering tilveiebringes i et organisk opp-løsningsmiddel ved værelsetemperatur eller hurtigere ved oppvarming.

Derivater av dibenzo/<->a,d7cyklohepten med den generelle formel III kan fremstilles•ved dehydratisering av derivat av dibenzo/<->a,d7cyklohepten med formelen:

hvor X har samme betydning som ovenfor.

Denne dehydrering tilveiebringes på kjent måte for dehydrering av tertiære alkoholer. Man arbeider fordelaktig ved oppvarming av produktene med formelen V i vann eller vann og en organisk forbindelse i nærvær av en sterk syre som metansulfonsyre ved en temperatur mellom 50°C og reaksjonsmediets tilbakeløpstemperatur. Man kan likeledes tilveiebringe denne dehydrering ved hjelp av et syreanhydrid.

Produktene med den generelle formel V kan fremstilles ved

å omsette litiumpyridyl og okso-dibenzo^<->a,d7cykloheptadien med den generelle formel:

hvor X har.samme betydning som ovenfor, idet reaksjonen fordelaktig tilveiebringes i eter ved en temperatur på -70°C.

Ketonene med den generelle formel VI kan fremstilles ved cyklisering av produkter med den generelle formel:

der X betegner et halogenatom eller en alkyl-,' alkyloksy-, alkyltio-eller CP^-gruppe.

Denne cyklisering tilveiebringes fordelaktig ved å opp-varme produktene med den generelle formel VII i nærvær av pblyfosfor-syre eller dennes estere, fortrinnsvis ved en temperatur på 60-l80°C.

Man kan også på kjent måte omdanne produktene med den generelle formel VII til tilsvarende syreklorider, deretter tilveiebringe cykliseringen av sistnevnte ved hjelp av en reaksjon ifølge Friedel-Craft, eksempelvis ved hjelp av aluminiumklorid i et opp-løsningsmiddel som karbondisulfid.

Syrene med den generelle formel VII kan fremstilles ved forestring av en syre med den generelle formel:

ved hjelp av metanol og deretter redusere den dannede ster til en forbindelse med den generelle formel: som man behandler med et halogeneringsmiddel for å fremstille forbindelsen med den generelle formel: hvor X har samme betydning som ovenfor og Hal betegner et halogBnatom, fortrinnsvis klor eller brom, hvoretter man behandler forbindelsen med formelen X med et alkalimetallcyanid og endelig hydrolyserer den således dannede forbindelse med den generelle formel:

De nye forbindelser med den generelle formel I kan eventuelt renses på fysikalsk måte (destillering, krystallisering, kromatografi) eller på kjemisk måte (saltdannelse, krystallisering av denne og deretter nedbrytning i et alkalisk medium). Ved disse fremgangsmåter har ikke naturen av saltanionen betydning. Saltet må imidlertid være veldefinert og kunne krystallisere lett.

De nye produkter fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan omdannes til syreaddisjonssalter og kvaternære ammoniumsalt er.

Addisjonssaltene kan fremstilles ved å omsette de nye forbindelser og syrer i egnede oppløsningsmidler: egnede organiske opp-løsningsmidler er eksempelvis alkoholer, etere, ketoner eller klorerte oppløsningsmidler. Det dannede salt faller ut etter even-tuell konsentrering fra sin oppløsning og kan adskilles ved filtrering eller dekantering.

De kvaternære ammoniumsalter kan fremstilles ved å omsette de nye forbindelser og estere eventuelt i et organisk oppløsnings-middel ved værelsetemperatur eller hurtigere ved lett oppvarming.

De nye produkter fremstilt ifølge oppfinnelsen samt tilsvarende addisjonssalter og kvaternære ammoniumsalter har interes-sante farmakodynamiske egenskaper. De er spesielt aktive på sentrale nervesystemer som beroligende midler, nevroleptika og sedativa. De har likeså en verdifull antihistamin-, antiserotonin-, antiallergi-, antimigrenevirkning samt antiemetisk og analgetisk virkning.

For medisinske formål kan man anvende de nye forbindelser enten i baseform eller i form av addisjonssalter eller kvaternære ammoniumsalter som er farmasøytisk godtagbare, dvs. ikke-toksiske ved effektiv administrering.

Egnede eksempler på farmasøytisk godtagbare addisjonssalter er salter av mineralsyrer (f.eks. klorhydrater, sulfater, nitrater, fosfater) eller organiske syrer (f.eks. acetater, propio-nater, succinater, benzoater, fumarater, maleater, teofyllin-acetater, salicylater, fenolftaleinater, metylen-bis-g-oksynaftoater) eller substitusjonsderivater av disse syrer.

Egnede farmasøytisk godtagbare kvaternære ammoniumsalter

er f.eks. derivater av mineralsyreestere eller estere av organiske syrer som klor-, brom- eller jodmetylater, -etylater, -allylater eller -benzylater, metyl- eller etylsulfater, benzensulfonater eller substitusjonsderivater av disse forbindelser.

Oppfinnelsen skal i det følgende forklares nærmere ved noen eksempler. I eksemplene refererer nomenklaturen seg til følgende skjemaer:

Eksempel 1.

En oppløsning av 14,1 g l-metyl-4-(dibenzo_/ a,d/-10-cykloheptatrienyl)-pyridiniumbromid i en blanding av 200 ml etanol og 60 ml destillert vann hydreres ved atmosfæretrykk og værelsetemperatur i nærvær av 1,4 g Adamsplatina. Etter 5 timer er hydreringen fullstendig. (Man absorberer 4 mol hydrogen pr. mol bromid i utgangsforbindelsen). Etter filtrering av katalysatoren inndampes etanolen. Resten oppløses på ny i 150 ml destillert vann og 50 ml av en vannoppløsning av 2-n metansulfonsyre. Den dannede oppløsning vaskes med 100 ml eter og gjøres deretter basisk med 15 ml alkalimetallhydroksyd (d = 1,33). Den dannede olje ekstraheres to ganger med totalt 400 ml eter. Eteroppløsningene forenes og tørkes med vannfritt kaliumkarbonat og inndampes. Resten (13,3 g) oppløses i 40 ml kokende acetonitril. Etter 2 timers avkjøling ved 3°C tørkes de dannede krystaller, vaskes to ganger med totalt 20 ml isavkjølt acetonitril og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg).

Man får 10,9 g 10-(l-metyl-4-piperidyl)-_/<_>a,d_7-cykloheptadien, som smelter ved 105-106°C.

Utgangsf orbindelsen l-metyl-4-( 10-dibenzOj/ a,d_7-cyklo-heptatrienyl)-pyridiniumbromid kan fremstilles på følgende måte: Fremstilling av 10-okso-dibenzo/_ a,d/cykloheptadien ifølge N.J. Leonard et coil. J. Am. Chem. Soc. 77, 5081 (1955).

Fremstilling av 34,5 g 10-hydroksy-10-(4-pyridyl)-dibenzo/_ a,d/cykloheptadien som smelter ved 2l8°C ved å omsettes med litium-4-pyridyl, som fremstilles ved å gå ut fra 126 g 4-brompyridin og 83,2 g 10-okso-dibenzo-/<->a,d7-cykloheptadien i eter ved -70°C.

Fremstilling av 7,7 g 10-(4-pyridyl)-dibenzo_/ a,d/- cykloheptatrien som smelter ved 134-135°C ved å omsette 80 ml av en vannoppløsning av 2-n metansulfonsyre og 10,2 g 10-hydroksy-lO-(4-pyridyl )-dibenzo/_ a,d/cykloheptadien under tilbakeløpskjøling i 72 timer.

Fremstilling av 17,8 g l-metyl-4-(I0-dibenzo_/~a,d7-cykloheptatrienyl)-pyridiniumbromid som smelter ved 230-235°C ved å omsette 55 g metylbromid i oppløsning i 60 ml acetonitril med 13,2 g 10-(4-pyridyl)-dibenzo/-a,d7-cykloheptatrien i 3 timer ved 80°C. Eksempel 2.

En oppløsning av 9,2 g 4-(2-klor-dibenzo/~a,d7-ll-cykloheptatrienyl)-l-metyl-pyridiniumbromid i en blanding av 130 ml etanol og; 35 ml destillert vann hydreres ved atmosfæretrykk og værelsetemperatur i nærvær av 1,2 g Adams-platina i 13 timer^Katalysatoren elimineres deretter ved filtrering og den dannede opp-løsning inndampes. Resten oppløses på nytt i 80 ml destillert vann, MO ml vannoppløsning av 2-n metansulfonsyre og 100 ml eter. Den dekanterte syreoppløsning vaskes med 80 ml eter og .gjøres basisk med 50 ml 10-n alkalimetallhydroksyd. Den dannede olje ekstraheres to ganger med totalt 300 ml ren eter. De forenede eteroppløsninger tørkes med kaliumkarbonat og inndampes. Resten (7,3 g) oppløses i en kokende blanding av 15 ml acetonitril og 5 ml destillert vann. Etter 17 timers avkjøling ved 5°C lufttørkes de dannede krystaller, vaskes med en blanding av 3 ml isavkjølt acetonitril og 1 ml isvann og tørkes under redusert trykk. Man får 4,55 g 2-klor^Il"-(l-métyl-4-piperidyl)-dibenzo_/ a,d/-cykloheptadien, som smelter ved 85-86°C.

Utgangsforbindelsen 4-(2-klor-dibenzo/<_>a,d7-ll-cyklo-heptatrienyl)-l-metyl-pyridiniumbromid kan fremstilles på følgende måte:

Fremstilling av metyl-2-(4-klorbenzyl)-benzoat, som er

et oljelignende produkt som destillerer ved 170-175°C under redusert trykk (0,3 mm Hg) ved forestring av 2-(4-klorbenzyl)-benzosyre.

Reduksjonen av ovennevnte ester ved hjelp av litium- og aluminiumhydrid i tetrahydrofuran, idet det dannes 2-(4-klgrbenz^T)-benzyalkohol som destillerer ved 180-184°C under nedsatt trykk (0,35 mm Hg).

Omdannelse av denne alkohol ved innvirkning av brom-hydrogensyre idet man får 2-(4-klorbenzyl)-benzylbromid som smelter ved 58°C

Fremstilling av 2-(4-klorbenzyl)-fenylacetonitril som destillerer ved 168-170°C under nedsatt trykk (0,3 mm Hg) ved å omsette ovennevnte bromid med kaliumcyanid i vann og etanol.

Hydrolyse av dette nitril til 2-(4-klorbenzyl)fenyl-eddiksyre som smelter ved 140°C.

Cyklisering av denne syre til 2-klor-ll-okso-dibenzo-l_ ajd/cykloheptadien som smelter ved 104°C ved oppvarming av en blanding av denne syre og en blanding av ortofosforsyre og fosforsyreanhydrid.

Fremstilling av 37,2 g 2-klor-ll-hydroksy-ll-(4-pyridyl)-dibenzo/_ a,d/cykloheptadien som smelter ved 238°C ved å omsette litium-4-pyridyl fremstilt ved å gå ut fra 111 g 4-brompyridin og 85,0 g 2-klor-ll-okso-dibenzo_/ a,d7-cykloheptadien.

Fremstilling av 5,6 g 2-klor-ll-(4-pyridyl)-dibenzo/"a,d7-cykloheptatrien (smp. = l84-l85°C) ved å omsette eddiksyreanhydrid og 7,0 g 2-klor-ll-hydroksy-ll-(4-pyridyl)-dibenzo/~a,d_7-cyklohepta-dien i eddiksyre i nærvær av perklorsyre.

Fremstilling av 7,1 g 4-(2-klordibenzo/<->a,d7-ll-cyklo-heptatrienyl)-l-metyl-pyridiniumbromid (smp. = 220-230°C) ved å omsette 30 g metylbromid i oppløsning i 30 ml acetonitril og 5,5 g 2-klor-ll-(4-pyridyl )-dibenzo/_ a,d/-cykloheptatrien i 4 timer ved 80°C. Eksempel 3.

En oppløsning av 40,5 g 4-(dibenzo/<->a,d7-10-cyklohepta-trienyl)-l-benzyl-pyridiniumbromid i en blanding av 700 ml metanol og 140 ml destillert vann hydreres under atmosfæretrykk og ved værelsetemperatur i nærvær av 5,0 g Adams-platina. Hydreringen er avsluttet etter 10 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med 150 ml metanol og oppvarmes under tilbakeløpskjøling (for å oppløse brom-hydrogenutfellingen som dannes under reaksjonen). Katalysatoren frafiltreres varmt og oppløsningsmidlet inndampes under redusert trykk (20 mm Hg). Resten oppløses på nytt i 500 ml destillert vann, 30 ml 10-n alkalimetallhydroksyd og 150 ml metylenklorid. Den organiske oppløsning dekanteres og vaskes to ganger med tilsammen 300 ml destillert vann, tørkes med vannfritt natriumsulfat og inndampes. Resten (29,3 g) omkrystalliseres i 65 ml kokende acetonitril. Etter avkjøling på isbad (3 timer) lufttørkes de dannede krystaller, vaskes med 8 ml isavkjølt acetonitril og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg). Man får 24,0 g 10-(l-benzyl-4-piperidyl)-dibenzo/~a,d7-cykloheptadien som smelter ved 132-133°C.

Man får 40,5 g 4-(dibenzo/<->a,d7-10-cykloheptatrienyl)-l-benzyl-pyridiniumbromid ved å omsette 25,6 g benzylbromid og 26,9 g 10-(4-pyridyl)-dibenzo/<->a,d7cykloheptatrien i 400 ml acetonitril under tilbakeløpskjøling i løpet av 7 timer.

Eksempel 4.

93,8 g 10-(1-benzy1-4-piperidyl)-dibenzo/ a,d/-cyklohepta-dien oppløst i 1800 ml etanol hydreres i nærvær av 10 g palladium på kullsot (inneholdende 1 g aktivt palladium) under et begynnelses-trykk på 80 bar ved 80°C i løpet av 8 timer. Etter avkjøling filtreres katalysatoren og vaskes to ganger med tilsammen 2500 ml aceton. Filtratet inndampes. Resten (70,4 g) omkrystalliseres i 250 ml kokende etylacetat. Etter avkjøling og lufttørking får man 61,0 g I0-( 4-piperidyl)-dibenzo_/ a,d/-cykloheptadien som smelter ved 138-139°C.

Eksempel 5-

En blanding av 8,5 g 10-( 4-piperidyl)-dibenzo/_ a,d/- cykloheptadien, 5,0 g etyljodid, 5,4 g natriumbikarbonat og 100 ml dimetylformamid oppvarmes i en time ved 85°C, deretter 2 timer ved 120°C og endelig 4 timer ved 135°C. Etter avkjøling inndampes oppløsningsmidlet under nedsatt trykk. Resten oppløes på nytt i 50 ml metylenklorid og 50 ml destillert vann. Den organiske oppløsning dekanteres og vaskes tre ganger med tilsammen 150 ml destillert vann, tørkes med vannfritt natriumsulfat og inndampes. Resten (9,6 g) krystalliseres i 30 ml acetonitril. Man får 5,3 g 10-(l-etyl-4-piperidyl)-dibenzo/~a,d7-cykloheptadien, som smelter ved 94-95°C. Eksempel 6.

En blanding av 8,3 g 10-(4-piperidyl)-dibenzo/_ a,d/- cykloheptadien, 2,55 g glykolklorhydrin, 5,4 g natriumbikarbonat og 100 ml dimetylformamid oppvarmes ved l40°C i 7 timer. Etter inndamping av oppløsningsmidlet oppløses resten på nytt i 100 ml benzen og 100 ml destillert vann. Den organiske oppløsning vaskes tre ganger med tilsammen 150 ml destillert vann, tørkes med vannfritt natriumsulfat og inndampes. Resten (10 g) krystalliseres i 30 ml acetonitril. Man får 6,7 g 10-(l-hydroksyetyl-4-piperidyl)-dibenzo/~"a,d7-cykloheptadien, som smelter ved 108-110 C.

Eksempel 7 -

En blanding av 8,5 g 10-(4-piperidyl)-dibenzo_/ a,d/- cykloheptadien, 3,9 g propylbromid, 5,4 g natriumbikarbonat og 100 ml dimetylformamid oppvarmes i 2 timer ved 100°C, deretter 2 timer ved 120°C og 4 timer ved 130°C. Etter inndamping av oppløsningsmidlet oppløses resten på nytt i 100 ml metylenklorid og 100 ml destillert vann. Den organiske oppløsning vaskes tre ganger med tilsammen 150 ml destillert vann. Tørkes med vannfritt natriumsulf at og L JL_:._ inndampes. Resten (9,4 g) oppløses i 250 ml benzen og kromatograferes på 120 g aluminiumoksyd. Elueringen tilveiebringes med benzen. De seks første fraksjoner (250 ml) forenes og inndampes. Resten (7,8 g) behandles med 3,6-maleinsyre i 100 ml kokende isopropanol. Etter avkjøling lufttørkes, vaskes og tørkes de dannede krystaller. Man får 90,3 g maleat, som omkrystalliseres i 80 ml isopropanol. Til slutt kan man isolere 7,7 g 10-(l-propyl-4-piperidyl)-dibenzo/_ ' _/cykloheptadienmaleat, som smelter ved 162-163°C.

Eksempel 8.

En blanding av 8,3 g 10-(4-piperidyl)-dibenzo_/ a,d/- cykloheptadien, 4,3 g kloretoksyetanol, 5,4 g natriumbikarbonat og 100 ml dimetylformamid oppvarmes i seks timer ved 135°c- Etter vanlig opparbeidelse kromatograferes den dannede rest (10,7 g) på

120 g aluminiumoksyd, idet man eluerer med benzen. De forskjellige fraksjoner forenes og inndampes. Resten (9,4 g) behandles med 7,0 g fumarsyre i 160 ml kokende etanol. Etter avkjøling lufttørkes, vaskes og tørkes det krystalliserte fuma-ratet. Man får 9,6 g 10-(1-hydroksyetoksyety1-4-piperidyl)-dibenzo/_ a,d/-cykloheptadien-fumarat, som smelter ved 154-155°C.

Eksempel 9 .

En blanding av 8,3 g 10-(4-piperidyl)-dibenzo/_ a,d/- cykloheptadien, 2,4 g allylklorid, 5,4 g natriumbikarbonat og 100 ml dimetylformamid oppvarmes i 20 timer ved 60°C. Etter vanlig'opp-arbeiding krystalliseres resten (8,7 g) i 30 ml acetonitril. Man får 6,4 g 10-{l-allyl-4-piperidyl)-dibenzo/ a,d7-cykloheptadien,

som smelter ved 80-82°C.

Eksempel 10.

En blanding av 8,3 g 10-(4-piperidyl)-dibenzo/ a,d/- cykloheptadien, 2,4 g propargylklorid, 5,4 g natriumbikarbonat og 100 ml dimetylformamid oppvarmes i 20 timer ved 60°C. Etter vanlig opparbeidelse og kromatografering på aluminiumoksyd (eluering med en blanding av like volumer av benzen og cykloheksan) får man 8,7 g rå-produkt, som krystalliserer i 50 ml cykloheksan. Man får 6,4 g 10-(l-propargyl-4-piperidyl)-dibenzo/ a,d/-cykloheptadien som smelter ved 104-105°C.

Eksempel II.

En blanding av 8,3 g 10-( 4-piperidyl)-dibenzo/-a,d_7-cykloheptadien, 4,9 g 4-metoksybenzylklorid, 5,4 g natriumbikarbonat og 100 ml dimetylformamid oppvarmes ved 130°C i 7 timer. Etter kjent behandling krystalliseres resten i 50 ml acetonitril. Man får 10,2 g 10- r 1-(4-metoksybenzy1)-4-piperidyl/-dibenzo/-a,d/-cyklo-heptadien, som smelter ved 132-133°C

Eksempel 12.

12 g 4-( 2-klor-dibenzo_/-a,d7-ll-cykloheptatrienyl )-l-(4-metoksyberizyl )-pyridiniumbromid oppløst i en blanding av 300 ml etanol og 100 ml destillert vann hydreres ved atmosfæretrykk og værelsetemperatur i nærvær av 1,5 g Adams-platina. Reaksjonen er avsluttet etter 24 timer. Etter behandling ifølge eksempel 1 kan man isolere 9>5g rå base, som oppløses i vannfri aceton og behandles med eter og klorhydrogensyre, idet man får 8,4 g 2-klor-ll-/<->l-(4-metoksy)-4-piperidyl/-dibenzo_/—a,d7-cykloheptadienklorhydrat, som smelter først ved 210°C, deretter ved 224-228°C.

Man får 19,2 g 4-(2-klordibenzo_/~a,d7-ll-cykloheptatrienyl)-l-(4-metoksybenzyl)-pyridiniumbromid (smp. = 263-265°C) ved å om-

sette 11,2 g 4-metoksybenzylbromid og 12,15 g 2-klor-ll-(4-pyridyl)-dibenzo/ a,d7-cykloheptatrien i acetonitril under tilbakeløpskjøling i 7 timer.

Eksempel 13.

9,2 g 4-(2-klor-dibenzo_/ a,d7-cykloheptatrienyl)-1— benzyl-pyridiniumbromid oppløst i en blanding av 300 ml etanol og 100 ml destillert vann behandles ifølge eksempel 10. Råproduktet omkrystalliseres i etylacetat. Man får 3,6 g 2-klor-ll-(1-benzyl-4-piperidyl)-dibenzo/_ a,d_7-cykloheptadien, som smelter ved 156-158°C.

Man får 17,9 g 4-(2-klor-dibenzo/~a,d7-ll-cyklohepta-trienyl)-l-benzyl-pyridiniumbromid, smp. = 266-268°C, ved å omsette 9,5 g benzylbromid og 12,15 g 2-klor-ll-(4-pyridyl)-dibenzo_/—a,d7-cykloheptatrien i acetonitril under tilbakeløpskjøling i 7 timer. Eksempel 14.

11,8 g 4-(2-metoksy-dibenzo/~a,d/-ll-cykloheptatrienyl)-1-metyl-pyridiniumbromid oppløst i en blanding av 150 ml etanol og 37 ml destillert vann hydreres ved atmosfæretrykk og værelsetemperatur i nærvær av 1,2 g Adams-platina. Reaksjonen er avsiuttet etter 7 timer. Etter filtrering av katalysatoren og konsentrering behandles resten med fumarsyre i etanol. Man får 10,1 g 2-metoksy-ll-(l-metyl-4-piperidyl)-dibenzo/ a,d/cykloheptadienfumarat, som smelter ved 207-209°C.

Utgangsproduktet kan fremstilles på følgende måte: Fremstilling av 13,5 g 2-metoksy-ll-(4-pyridyl)-dibenzo j_ a,d/-cykloheptatrien (smp. = 196-197°C) ved å omsette en blanding av eddiksyreanhydrid og perklorsyre i eddiksyre og 15,6 g 2-metoksy-11-hydroksy-ll-(4-pyridyl)-dibenzo<_>/<->a,d7-cykloheptadien.

Fremstilling av 16,3 g 4-(2-metoksy-dibenzo/~a,d7-ll-cykloheptatrienyl)-l-metyl-pyridiniumbromid (smp. = 263-267°C) ved å omsette et overskudd av metylbromid og 13,2 g 2-metoksy-ll—(4-pyridyl)-dibenzo/<_>a,d7-cykloheptatrien i acetonitril ved 80°C.

2-metoksy-ll-hydroksy-ll- (4-pyridyl) -dibenzo_/_a ,d7-cykloheptadien, som smelter ved 226°C og anvendes ved denne fremstilling, kan fremstilles ved å omsette litium-4-pyridyl, som fremstilles ved å gå ut fra 4-brompyridin, 2-metoksy-ll-okso-dibenzo-£~a,d/-cykloheptadien i eter ved -70°C.

2-metoksy-ll-okso-dibenzo/. a,d_7-cykloheptadien kan

fremstilles over følgende mellomprodukter: 2-(4-metoksybenzyl)-benzosyre fremstillet ifølge Lin-Che-Kin, A.Ch. 13, 317 (1940)

2-(4-metoksybenzyl)-benzosyre', som smelter ved 111-112°C metyl-2-(4-metoksybenzyl)-benzoat (kpQ ^ = 150-l60°C) 2-(4-metoksybenzyl)-benzylalkohol (kpQ'2 = 170-l80°C) 2-(4-metoksybenzyl)-benzylklorid (kp„ „ = 150-158°C) 2-(4-metoksybenzyl)-fenylacetonitril s9 o* m smelter ved 65 oC '2-(4-metoksybenzyl)-fenyleddiksyre som smelter ved 70°C, som man cykliserer til 2-metoksy-ll-okso-dibenzo/~a,d7cykloheptadien, som smelter ved 82-84°C ved å omsette med en blanding av ortofosforsyre og fosforsyreanhydrid.

Eksempel 15.

9,5 g 4-(2-metyltio-dibenzo/~a,d7-ll-cykloheptatrienyl)-I- metyl-pyridiniumbromid oppløst i en blanding av 115 nil etanol og 28,5 ml destillert vann hydreres ved værelsetemperatur under et trykk på 50 bar i 24 timer. Etter filtrering av katalysatoren og behandling ifølge eksempel 1 kan man isolere 5,5 g rå base. Ved behandling med oksalsyreanhydrid i aceton får man 6,6 g 2-metyltio-II- (1-mety1-4-piperidyl)-dibenzo/ a,d/cykloheptadienoksalat, som smelter ved 165-169°C.

tytgangsproduktet kan fremstilles på følgende måte: Fremstilling av 16,5 g 2-metyltio-ll-(4-pyridyl)-dibenzo/ a,d7-cykloheptatrien, smp. = 177-179°C, ifølge'eksempel 12, idet man går ut fra 20,0 g 2-metyltio-ll-hydroksy-ll-(4-pyridyl)-dibenzo-£~ a,d7-cykloheptadien.

Fremstilling av 9,6 g 4-(2-metyltio-dibenzo/ a,d/-ll-cykloheptatrienyl)-l-metylpyridiniumbromid (smp. = 245-249°C) ifølge eksempel 12, idet man går ut fra 8,0 g 2-metyltio-ll-(4-pyridyl)-dibenzo/<->a,d/cykloheptatrien.

2-metyltio-ll-hydroksy-ll- (4-pyridyl) -dibenzo/-a ,d_7-cykloheptadien, som smelter ved 244-245°C og anvendes ved denne fremstilling, kan fremstilles ved å omsette litium-4-pyridyl, som fremstilles ved å gå ut fra 4-brompyridin, og 2-metyltio-ll-okso-dibenzo/-a,d/cykloheptadien i eter ved -70°C.

2-metyltio-ll-okso-dibenzo/—a,d_7cykloheptadien kan fremstilles over følgende mellomprodukter: 2-(4-metyltiobenzyl)-benzosyre som smelter ved 129°C, metyl-2-(4-metyltiobenzyl)-benzoat,

2-(4-metyltiobenzyl)-benzylalkohol som smelter ved 70°C, 2-(4-metyltiobenzyl)-benzylklorid,

2-(4-metyltiobenzyl)-fenylacetonitril, som smelter ved 75-76°C,

2-(4-metyltiobenzyl)-fenyleddiksyre som smelter ved 138°C og som kan cyklisere til 2-metyltio-ll-okso-dibenzo/-a,d7-cyklo-heptadien, som smelter ved 104°C ved oppvarming i nærvær av en blanding av ortofosforsyre og fosforsyreanhydrid.

Eksempel 16.

4,65 g 4-(2-brom-dibenzo/<_>a,d7-ll-cyklohepefatrienyl)-l-metyl-pyridiniumbromid oppløst i en blanding av 80 ml etanol og 20 ml destillert vann hydreres ved værelsetemperatur under et trykk på 50 bar i" en time, i nærvær av 0,45 g Adams-platina. Etter filtrering av katalysatoren og behandling ifølge eksempel 1 kan man isolere 3,4 g rå base. Etter behandling med eter og klorhydrogensyre i aceton får man 2,9 g 2-brom-ll-(l-metyl-4-piperidyl)-dibenzo/ a,d/- cykloheptadienklorhydrat, som smelter ved 208-2l2°C.

Utgangsforbindelsen kan fremstilles på følgende måte: Fremstilling av 17,6 g 2-brom~ll-(4-pyridyl)-dibenzo-ra,d7-cykloheptatrien (smp. = 202-204°C) ifølge eksempel 12, idet man går ut fra 20,1 g 2-brom-ll-hydroksy-ll-(4-pyridyl)-dibenzo/ a,d/- cykloheptadien.

Fremstilling av 20,2 g 4-(2-brom-dibenzo/<->a,d7-ll-cykloheptatrienyl)-l-metyl-pyridiniumbromid (smp. = 270°C) ifølge eksempel 12, idet man går ut fra 17,4 g 2-brom-ll-(4-pyridyl)-dibenzo/ a,d/-cykloheptatrien.

2-brom-ll-hydroksy-ll-(4-pyridyl)-dibenzo/~a,d/-cyklo-heptadien, som smelter ved 263°C og anvendes ved denne fremstilling kan fremstilles ved å omsette litium-4-pyridyl, som fremstilles ved å gå ut fra 4-brompyridin, og 2-brom-ll-okso-dibenzo/<->a,d7-cyklo-heptadien i eter ved -70°C.

2-brom-ll-okso-dibenzo_/ a,d/cykloheptadien kan fremstilles over følgende mellomprodukter: metyl-2-(4-brombenzyl)-benzoatjsom smelter ved 56°C, 2-(4-brombenzyl)-benzylalkohol (kpQ2=165167°C), 2-(4-brombenzyl)-benzylbromid, som smelter ved 72°C, 2-(4-brombenzyl)-fenylacetonitril, kpQ ^ = 175-178°C, 2-(brom-4-benzyl)fenyleddiksyre, smp. l66°C og som cykliseres til 2-brom-ll-okso-dibenzo./<->a,d_7-cykloheptadien, som smelter ved 106°C, ved oppvarming i nærvær av ortofosforsyre og fosforsyreanhydrid.

For å belyse de farmakodynamiske egenskaper ved de ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser, er det utført følgende for-søksserier : A. Toksisitet. Man bestemmer en dose av forbindelsen (DL,-,, mg/kg per os) som oralt administrert på mus fremkaller døden hos 50% av dem.

B. Nevroleptisk virkning.

a) Teknikk ved metalltrådprøve (mus). Denne teknikk består i å henge opp mus i fremlabbene på en horisontalt utspent metalltråd. Man

anser hvert dyr underkastet sedativ virkning, som i løpet av 5 sek. ikke lykkes å trekke seg opp, således at minst én av baklabbene berører tråden. De studerte forbindelser administreres oralt eller subkutant 1,5 resp. 1 time før prøven. Man bestemmer den dose av forbindelsen som gjør 50% (DA^q) av musene uegnet til å trekke seg opp, som alle kontrolldyr utfører i løpet av mindre enn 5 sekunder.

b) Kataleptisk virkning (rotte). Den kataleptiske virkning på rotte bestemmes ved hjelp av "teknikken med tre korker", som består

i at man plaserer en rotte på baklabbene, mens fremiabbene hviler på toppen av en 12,5 cm høy kolonne som er dannet av tre ovenpå hverandre plaserte gummikorker (prøve på ubevegelighet og passivitet). Rotten bør tåle denne unaturlige og påtvungede stilling i 15 sek. uten å forsøke å endre den.

Forbindelsen studeres oralt. Man bestemmer under '« anvendelse av 6 rotter per dose og 3-4 doser av forbindelsen DA^q, dvs. den dose som ved toppen av sin effekt fremkaller katalepsi hos 50% av rottene.

c) Anti- apomorfinvirkning hos hund. Apomorfin administreres subkutant i doser 0,1 mg/kg, hvilke doser' viser seg å være brekningsfremkallende

i 100$ av tilfellene. Brekningene skjer innen de 30 min. som følger etter injeksjonen. De undersøkte forbindelser administreres oralt 1,5 time før apomorfinet.

Følsomhetene hos hundene for apomorfin kontrolleres regelmessig. Hvert behandlingsforsøk omfatter to kontrollforsøk,

4 døgn før resp. 4 døgn etter.

Kontrollforsøk og behandlingsforsøkene avløser hverandre altså alternerende i intervall på,4 døgn for samme hunder. For hver måte å innføre en studert forbindelse anvender man vanligvis 2-4 hunder per dose og 3-4 doser pr. forbindelse. For hver dose bestemmer man prosenttallet for minskning av middeltall brekninger etter behandling i forhold til kontrollmiddeltallet (i dette sistnevnte beregnes for de to kontrollforsøk som omgir behandlingsforsøket).

DE,_~, den dose som minsker 50$ av middeltall brekninger, .bestemmes

5U -

grafisk idet man etter abcissen har logaritmen av dosene og etter ordinaten har ^-verdien av tilsvarende minskning av antall brekninger.

C. Sedativ og tranquilliservirkning.

a) Teknikk som ved metalltrådprøven ( mus) : Se A- a.

b) Teknikk ved fremkallelse av aggressivitet ved elektrisk sjokk ( mus).

Mus (mannlige) som plaseres to og to på et metallgulv

og får motta et elektrisk sjokk med regelmessig intervall, reiser seg på bakbene og sloss i 20-60 sek. Man bestemmer den dose DA._»

50

som 1,5 time etter sin administrering undertrykker den aggressive oppførsel hos 50% av museparene.

D. Antihistaminvirkning.

Man bestemmer den dose DA^q av den undersØkte forbindelse som beskytter 50$ av marsvin mot døden fremkalt av intravenøs injeksjon av 500 letale doser av histamin, som representerer omtrent halvparten av antall letale doser, som maksimalt tolereres av marsvin etter beskyttelse av de mest aktive forbindelser (ca. 1000 doser).

Den undersøkte forbindelse administreres oralt 1,5 time før den intravenøse injeksjon av histamin.

E. Antiserotoninvirkning'.'

Forsøket utføres på livmor isolert fra jomfruelig rotte

som er subkutant behandlet dagen før med 0,1 mg østradiol. Et stykke av livmoren tas ut og holdes i live i et væskeformet Tyrodbad

på 10 ml. Den undersøkte forbindelse tilsettes i badet og deretter serotonin i konsentrasjonen 0,010 mg/liter 20 min. etter. Vaskinger og tilsetninger av serotonin avløser hverandre hvert 10. min. Aktiviteten ved forbindelsen måles ved størrelsen av dens effekt, gjennom den prosentuelle inhibering av sammentrekningen av stykket av livmoren. Etterat spasmen har gått tilbake til det normale, studeres en ytterligere dose.

Man bestemmer så CF^q, den dose som inhiberer 50% av spasmen sammenlignet med en referanseforbindelse.

F. Analgetisk effekt ( Siegmunds teknikk).

Denne teknikk består i på hanmus som veier 17-21 g, intraperitonealt å injisere 0,25 ml av en 0,02^-ig vannholdig alkoholoppløsning av -fenylbenzokinon.. Denne injeksjon fremkaller hos flertallet av kontrolldyrene i løpet av mindre enn 10 min. et smertesyndrom som karakteriseres av intermittente sammentrekninger av buken ved vridning av kroppen og oftest utstrekning av baklabbene. De mus som er ufølsomme i 10 min. etter injeksjonen (maks. 5%) fjernes. De øvrige mottar umiddelbart det produkt som skal under-søkes og de plaseres da i grupper på 10 dyr i kasser inndelt i kvadratiske fag med 13 cm side, så at hver mus forblir isolert under hele forsøkstiden. Etter administrering av den undersøkte forbindelse iåkttas musene i 5 min. hvert 15. minutt. Man anser hver mus som bedøvet, som i dette intervall på 5 minutter ikke viser noen smerte-reaksjon.

DA^q for et produkt er den dose som ved maksimum av sin effekt ved 50% av dyrene undertrykker de smerteytringer som fremkalles av fenylbenzokinon.

G. Antemetisk effekt.

Anti- apomorfineffekt hos hund, se B- c.

Resultatet av disse forsøk utført med forbindelsene fremstilt ifølge utførelseseksemplene gjengis i nedenstående tabell.

Som sammenligningsforbindelse (0) er det anvendt 5-(N-metyl-1l-piperidyl)-dibenzo/ a,d7-cykloheptatrien, som omtalt i US-patent nr. 2.985.660.

Resultatet av disse forsøk viser at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er overlegne overfor sammenligningsforbindelsen. Det må desauten fremheves at forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er mindre toksiske enn sammenligningsforbindelsen.

Claims

Fremgangsmåte til fremstilling av psykotolytisk aktive derivater av dibenzo/~a,d7-cyklohepten med den generelle formel

samt tilsvarende syreaddisjonssalter og kvaternære ammoniumsalter, idet R betegner et hydrogenatom eller alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, hydroksyalkyl-, hydroksyalkoksyalkyl- eller en aralkylgruppe, hvori arylkjernen eventuelt er substituert med en eller flere grupper som halogenatomer og alkyl-, alkyloksy-, amino- og trifluormetylgrupper , X betegner et hydrogenatom eller et halogenatom eller trifluormetyl-gruppen eller en alkyl-, alkyloksy-, eller alkyltiogruppe, idet alkylgruppene og alkyIdelene av nevnte hydroksyalkyl-, hydroksyalkoksyalkyl-, aralkyl-, alkyloksy- og alkyltiogrupper, inneholder 1-5 karbonatomer og alkenyl- og alkynylgruppene inneholder 2-5 karbonatomer, karakterisert ved at man for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R betegner en alkyl-, hydroksy-alkyl-, hydroksyalkoksyalkyl- eller en aralkylgruppe, hvori arylkjernen eventuelt er substituert med en eller flere grupper, som halogenatomer, alkyl-, alkyloksy-, amino- og trifluormetylgrupper, reduserer et derivat av dibenzo/-a,d_7-cyklohepten med den generelle formel

hvor X har samme betydning som ovenfor, Z betegner en rest av en reaktiv ester som et halogenatom eller en rest av en svovelsyreester og R har samme betydning som ovenfor, og at man om ønsket hydrogenolytisk debenzylerer en erholdt forbindelse av den generelle formel I, hvor R betyr benzylgruppen og at man om ønsket omsetter den herved erholdte forbindelse av den generelle formel I hvor R betyr H med en reaktiv ester med den generelle formel Y-R^ , hvor R-^ har samme betydning som R men ikke betyr hydrogen, og Y betegner en rest av en reaktiv ester som et halogenatom eller en rest av en svovelsyre- eller sulfonsyreester, f.eks. metoksysulfonyloksy-, metansulfonyloksy- eller p-toluensulfonyloksy-, og eventuelt omdanner produktene med formel I til tilsvarende syreaddisjonssalter eller kvaternære ammoniumsalter.