HU185422B - Process for producing phenyl-azacycloalkanes - Google Patents
Process for producing phenyl-azacycloalkanes Download PDFInfo
- Publication number
- HU185422B HU185422B HU811212A HU121280A HU185422B HU 185422 B HU185422 B HU 185422B HU 811212 A HU811212 A HU 811212A HU 121280 A HU121280 A HU 121280A HU 185422 B HU185422 B HU 185422B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- preparation
- group
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
- C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új szubsztituált feníl-azacikloalkánok, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti vegyületek gyógyászati célokra, elsősorban a központi idegrendszer kezelésére használhatók.
A Chemical Abstracts 69, 86776s (1968) [Júlia M. és munkatársai: Bull. Soc. Chim. Fr. 1968 (3), 1000-7] ismerteti az A általános képletü vegyületeket. Ezek között megemlítenek olyan vegyületeket, amelyek képletében Rí m-metoxicsoportot és RH hidrogénatomot, metil-, etilcsoportot, benzilcsoportot, fenil-etilcsoportot vagy p-nitro-fenil-etilcsoportot, illetve Rí m-hidroxilcsoportot és RH fenil-etilcsoportot vagy p-nítro-feniietilcsoportot jelent. Ezeket a vegyületeket farmakológiai tulajdonságaik vizsgálatához állították elő.
Az 526 536 számú svájci szabadalmi leírás olyan B általános képletü vegyületeket közöl, amelyek képletében Rí hidrogénatomot vagy hidroxiícsoportot és RH hidrogénatomot képvisel. A leírás szerint a vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik, elsősorban broncholitikus hatásuk van.
A 2 621 536 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett C általános képletü vegyületekben Xi hidrogénatomot vagy acilcsoportot és Rí alkil-, alkenil- vagy fenil-alkilcsoportot jelent. A vegyületeknek dopaminerg tulajdonságokat nyílvánítanak.
Megállapítottuk, hogy az I általános képletü új szubsztituált fenil-azacikloalkánoknak és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóiknak hatékony neurofarmakológiai tulajdonságaik vannak. Az I általános képletben n értéke 1 vagy 2;
Y hidroxiícsoportot, R^OO-, R2R3NCOO- vagy R4O- általános képletü csoportot jelent, és ezekben a csoportokban R1 1-5 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, 2,6-dimetil-fenilcsoport vagy az alkilrészben 2-6 szénatomos alkanoiloxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, R2 1-5 szénatomos alkilcsoport, fenil-etil-, benzil- vagy fenilcsoport, R3 hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport és R4 aliil- vagy benzilcsoport;
R 1—5 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-alkil-, dimetil-amino-alkil- vagy metil-tio-alkilcsoport, és ezek a csoportok alkil részükben 2-6 szénatomosak, és amelyekben a heteroatom az 1-helyzettől eltérő helyzetben kapcsolódik, továbbá 1-alkenilcsoporttól eltérő 3-5 szénatomos alkenilcsoport.
A vegyületek hatékonyak mint preszinaptikus dopamin-receptor antagonisták, ha emlősöknek - az embert is beleértve - adjuk be. A vegyületek tehát a központi idegrendszeri zavarok, elsősorban pszichotikus kórképek kezelésére alkalmazhatók embereken. Továbbá a találmány szerinti vegyületek közül egyesek pozitív inotróp kardiás hatást fejtenek ki, lényegében kronotróp hatás nélkül. Ezek a vegyületek szívelégtelenség kezelésére alkalmasak.
A szubsztituensek jelentésében szereplő alkilcsoport egyenes szénláncú vagy legalább 3 szénatomos, elágazó szénláncú lehet.
Az R1 helyettesítő például fenilcsoport, 2,6-dimetilfenil-fenil- vagy 3- vagy 4-aIkanoiloxi-fenilcsoport lehet; utóbbi csoport az (a) általános képlettel ábrázolható, ahol R5 2—6 szénatomos alkilcsoport.
A következőkben hivatkozott számok, atomok vagy csoportok a fent megadott legtágabb értelmezésűek, hacsak mást nem adunk meg.
A találmány szerinti vegyületek nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói képzésére szervetlen és szerves savak használhatók. Például megemlíthetjük a kénsavat, salétromsavat, foszforsavat, sósavat, citromsavat, ecetsavat, tejsavat, borkősavat, almasavat, etándiszulfonsavat, szulfánsavat, borostyánkősavat, ciklohexil-szulfánsavat, fumársavat, male insavat és benzoesavat. A sók önmagában ismert módszerekkel állíthatók elő.
Az I általános képletü vegyületek szűkebb köre olyan vegyületekre vonatkozik, amelyek képletében n értéke 1 vagy 2, Y hidroxilcsoport, R’COO- vagy R2R3NCOOáltalános képletü csoport, és ezekben a csoportokban R1 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, R2
1-5 szénatomos alkiicsoport, fenil-etil-, benzil- vagy fenilcsoport, R3 hidrogénatom vagy 1—5 szénatomos alkilcsoport; R 1-5 szénatomos alkilcsoport, az 1hidroxi-alkilcsoporttól eltérő 2-6 szénatomos hidroxialkilcsoport, az 1-alkenilcsoporttól eltérő 3—5 szénatomos alkenilcsoport.
Az I általános képletü vegyületek előnyös csoportját alkotják azok, amelyek képletében n értéke 2, Y és R az előző bekezdésben megadott jelentésű.
További előnyös vegyületek azok, amelyek képletében Y hidroxilcsoport vagy R1 COO- vagy R40- általános képletü csoport, valamint R 3-5 szénatomos alkilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek a heterociklusos gyűrűrészben egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak. A vegyületek gyógyászati tulajdonságai kisebb vagy nagyobb mértékben az előforduló enantiometek egyikének vagy mindkettőjének tulajdoníthatók. Ennek megfelelően a találmány keretébe tartoznak a tiszta enantiomerek, valamint elegyeík.
Bizonyos I általános képletü vegyületek hatásuk kifejtése előtt az I általános képletü más vegyületekké alakulhatnak. A találmány szerinti olyan vegyületek, amelyek képletében Y R’COO-, R2R3NCOO- vagy R4Oáltalános képletü csoport, hatásukat feltételezhetően úgy fejtik ki, hogy előzőleg olyan vegyületté alakulnak, amelyben Y hidroxilcsoport.
Az 1 általános képletü vegyületek a következő eljárások valamelyikével állíthatók elő.
a) Olyan 1 általános képletü vegyületek, amelyek képletében Y hidroxilcsoport, egy II általános képletü éter vagy észter - ebben a képletben Ra szénhidrogén- vagy acilcsoportot, előnyösen 1-5 szénatomos alkilcsoportot vagy 2-6 szénatomos alkil-karbonilcsoportot jelent, n és R a fenti jelentésű - hasításával állíthatók elő.
Ha Ra szénhidrogéncsoport, a hasítást a II általános képletü vegyületnek savas nukleofil reagenssel, például vizes hidrogénbromiddal, hidrogénjodiddal, hidrogénbromid és ecetsav eíegyével, bórtribromiddal, alumíniumkloriddal, piridin-hidrokloriddal vagy (CH3)3SiI-val, vagy bázisos nukleofil reagenssel, így 0Η306Η4-S'-val vagy C2 H5 -S'-val valp kezeléssel végezzük.
Ha Ra acilcsoport, a hasítást vizes savvai vagy bázissal való hidrolízissel vagy redukcióval, előnyösen lítiumalumínium-hídriddel hajthatjuk végre.
b) Olyan I általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében Y hidroxilcsoport, egy Ili általános
185 422 képletű vegyületben — ebben a képletben Z kióratomot, szulfonil- vagy aminocsoportot jelent - a Z csoportot hidroxilcsoporttal helyettesítjük.
Ha Z klóratom vagy szulfonilcsoport, ezt a reakciót erős alkálibázissal melegítés közben, célszerűen Z szulfonilcsoport jelentése esetén olvadékban, így káliumhidroxiddal, Z klóratom jelentése esetén erős vizes alkálifém-hidroxiddal, így nátrium-hidroxid vagy káliumhidroxid oldattal végezzük. Ha Z aminocsoport, a reakciót vizes salétromsavval végezzük, és a közbülső diazónium vegyületet vízben hidrolizáljuk.
c) Az olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében Y hidroxilcsoport és R hidroxi-alkilcsoporttól eltérő, olyan I általános képletű vegyületté alakíthatjuk, amelynek képletében Y R^OO-, R2R3NCOOvagy R4O- általános képletű csoport, egy R1 COX általános képletű karbonsav-halogeniddel vagy (R‘CO)2O általános képletű karbonsav-anhidriddel vagy R2R3NCOX általános képletű karbamoil-halogeniddel vagy R2NCO általános képletű izocianáttal való kezeléssel bázis, így trietíl-amin vagy piridin vagy sav, így kénsav vagy trifluor-ecetsav jelenlétében vagy R4X általános képletű allil- vagy benzil-halogeniddel bázis, így trietil-amín, piridin vagy kálium-terc-butoxid jelenlétében. Az előző képletekben X halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom.
Hasonlóképpen, ha az Y hidroxilesoportot R1 COOáltalános képletű csoporttá kívánjuk alakítani és R1 (a) általános képletű csoport, azl általános képletű vegyületet, amelyben Y hidroxilcsoport, először olyan I általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyben Y (b) általános képletű csoport, és ezt egy megfelelő R5COX általános képletű karbonsav-halogeniddel vagy (R5CO)2O általános képletű savanhidriddel bázis vagy sav jelenlétében reagáltatjuk.
d) Egy la általános képletű vegyületet — Y a fenti jelentésű - a nitrogénatomon megfelelő alkilezőszerrel alkilezünk.
A kiindulási vegyületet egy RX1 általános képletű alkil-, hidroxi-alkil-, dimetil-amino-alkil-, metil-tio-alkíl-, alkenil- vagy benzil-halogeniddel vagy -toziláttal — ebben a képletben X1 klór-, bróm- vagy jódatom vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoport - szerves oldószer, így acetonitril vagy aceton jelenlétében, továbbá bázis, így káliumkarbonát vagy nátrium-hidroxid jelenlétében reagáltatjuk, vagy a kiindulási vegyületet RbC00H-NaBH4 karbonsav-nátriumbórhidrid komplexszel - ebben a képletben’Rb a -CH2 -csoporttal megegyezik R jelentésével - reagáltatjuk. Olyan I általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R metilcsoport, és ez az utóbb említett módszerrel nem állítható elő, az alkilezési reakciót formaldehid és nátrium-ciano-bórhidrid elegyével végezhetjük. Olyan I általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R hidroxialkil-, dimetil-amino-alkil- vagy metil-tio-alkil-csoport, az alkilezést alkalmas dihalogén-alkánnal is végezhetjük, így az I általános képletű vegyület monohalogén-alkilszármazékát kapjuk, ezt savasan vagy lúgosán hidrolizáljuk és dimetil-aminnal vagy CH3S’-al reagáltatjuk. Olyan I általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R 2-lüdroxi-alkil-csoport, az alkilezést 1,2-epoxialkánnal is végezhetjük.
e) Egy IV általános képletű amid-vagy imidvegyületet — ebben a képletben M1 és M2 egymástól függetlenül
-CH. - vagy =C=O csoport, M3 —C—Rc általánosképO letű csoport, ha M1 és M2 is —CH2 —csoport, egyébként M3 jelentése megegyezik R fenti jelentésével, továbbá Rc hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, 1-5 szénatomos hidroxi-alkil-, dimetil-aminoalkil- vagy metiltio-alkil-csoport vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport, Rd hidrogénatom, R^O- általános képletű csoport, allil- vagy benzilcsoport — az amidvagy imidcsoport és - ha jelen van - az R*COO- általános képletű észtercsoport redukálásával olyan I általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek képletében Y hidroxil-, allil- vagy benzilcsoport. A IV általános képletű vegyületet redukálószerrel, előnyösen hidriddel, így lítium-alumínium-hidriddel vagy bórhidriddel éteres oldószer jelenlétében vagy redukáló fémmel, így nátriummal alkoholos oldószer, így n-butanol jelenlétében kezelhetjük.
f) Egy VII általános képletű vegyületet - ebben a képletben Y1 benziloxi-csoport vagy azonos Y bevezetőben megadott jelentésével, azonban O-allil-csoporttól eltérő, R 1—5 szénatomos alkilcsoport vagy az alkilrészben 2-6 szénatomos hidroxi-alkil-, dimetil-amino-alkilvagy metil-tio-alkilcsoport, amely a heteroatomhoz az 1-helyzettől eltérően kapcsolódik — olyan I általános képletű vegyületté redukálunk, amelynek képletében n érteke 2. Ha Y1 benziloxicsoportot jelent, olyan I általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Y hidroxilcsoport. A redukciót katalitikus hidrogénezéssel például platinaoxid katalizátor jelenlétében, vagy nátríum-bórhidriddel való redukálással, ezt követően katalitikus hidrogénezéssel hajthatjuk végre.
Egy kapott szabad bázist átalakíthatunk savaddiciós sójává, illetve egy kapott savaddiciós sót megfelelő bázissá vagy más savaddiciós sóvá alakíthatunk.
A találmány szerinti eljárásokban alkalmazott kiindulási rnyagokat különböző ismert módszerekkel vagy az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő.
Az a) eljárásban használt II általános képletű kiindulási vegyületet az [Al] vagy [A2] reakicóvázlat szerint készíthetjük.
[Al] A IX általános képletű vegyületet — Ra 1-5 széna’omos alkilcsoport — redukáljuk, például lítiumalummium-hidriddel. A kapott X általános képletű vegyiiletbe az R csoportot a fenti d) eljárással analóg módon vagy az első művelet módosításával a fenti e) eljárással analóg módon vihetjük be.
[A2] Egy XI általános képletű vegyületről - amely a később ismertetetendő [E2] reakcióvázlat szerint készül - a metoxiesoportot hidrogénbromiddal lehasítjuk, majd a hidroxilesoportot Ra védőcsoporttal, amely 1—5 szénatomos alkilcsoport vagy 2—6 szénatomos acilcsoport, helyettesítjük egy RaX általános képletű halogeniddel bázis jelenlétében reagáltatva. Az így képződött vegyületet hidrogénezve olyan II általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek képletében n értéke 2 és Ra a fenti jelentésű, az R csoportnak előzetes ([H] reakcióvázlat) vagy utólagos ([Al] reakcióvázlat) bevitele mellett.
A b) eljárásban használt III általános képletű kiindulási vegyületet a [Bl] vagy [B2] reakcióvázlat szerint kaphatjuk.
[Bi] Egy XIII általános képletű vegyületbe az Rcso3
-3185 422 portot az előzőkben leírt módon visszük be, majd a vegyületet klórgázzal vagy kénsavval kezelve XIV általános képletü vegyületek izomerelegyét kapjuk, ebből a III általános képletü vegyületet, amelyben Z klóratom vagy szulfonilcsoport, kromatografálással különítjük el. g [B2] A XV általános képletü vegyületet savas körülmények között platinaoxid jelenlétében hidrogénezve egy fenil-piperidint kapunk, amelyet RfCOCl általános képletü karbonsav-kloriddal — Rf 1-4 szénatornos alkilcsoport vagy etoxicsoport — bázis, így trietil-amin jelenlétében N-acilezve amidot kapunk, amelynek észtercsoportját enyhe savas vagy bázikus körülmények között hidrolizálva XVI általános képletü vegyülethez jutunk.
Ezt a XVI általános képletü vegyületet klórhangyasavetilészterrel és trietil-aminnal, majd nátrium-aziddal jg reagáltatva egy karbonsav-azidot kapunk, amelyből melegítéssel jutunk a XVII általános képletü izocianáthoz.
Az izocianátot forró benzilalkohol feleslegével kezelve karbamáthoz jutunk, ezt palládiumszén jelenlétében hidrogénezve képződik a XVIII általános képletü vegyü- 20 let. Az olyan III általános képletü vegyületet, amelynek képletében Z aminocsoport és n értéke 2, a XVIII általános képletü vegyület amidcsoportjának vizes savval vagy bázissal való hasításával, ha N-szubsztituálatlan vegyület kívánatos, redukálással, például lítiumalumínium-hidrid- 25 dél, ha R helyén 2—5 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyület kívánatos, állítjuk elő. Ha R metilcsoportot jelent, akkor az olyan XVIII általános képletü vegyületet, amelyben Rf etoxicsoport, lítiumalumíniumhidriddel kezelhetjük. 3θ
Az e) eljárás kiindulási anyagai az [El], [E2], [E3], [E4], [É5], [E6] vagy [E7] reakcióváriatokon bemutatott eljárásokkal állíthatók elő.
[El] A XIX általános képletü vegyület az [Al] reakció szerint előállítható X általános képletü vegyületnek 35 RcCOCl általános képletü savkloriddal bázis jelenlétében való N-acilezé sével állítható elő. Ezután a XIX általános képletü vegyület étercsoportját bórtribromiddal felhasítva olyan IV általános képletü vegyülethez jutunk, amelynek képletében M1 és M2 -CH2-csoport és Ró 4q hidrogénatom. Kívánt esetben a hidroxilcsoport acilezhető egy savkloriddal olyan IV általános képletü vegyületté, amelyben Rd R]CO általános képletü csoport, vagy allil- vagy bcnzilhalogcniddel alkilezhctő olyan IV általános képletü vegyületté, amelyben Rd allil- vagy 45 benzilcsoport, [E2] Egy XX általános képletü vegyületet, amelynek képletében Ra 1 — 5 szénatomos alkilcsoport, I(CH2)nCOOC2H5 általános képletü etilészterrel vagy — ha n értéke 2 — akrilsav-etilészterrel reagáltatunk bázis 50 jelenlétében és a XXI általános képletü vegyületet kapjuk. Ha η = 1 kívánatos, akkor a XXI általános képletü vegyület a [E3] reakcióvázlat szerint készíthető.
Az alkoxi-benzaldehid és a dietil-malonát reagáltatásával kapott vegyületet etanolban kálium-cianiddal reá- 55 gáltatva kapjuk a XXI általános képletü vegyületet, amelyben n értéke 1.
A fenti módszerekkel kapott XXI általános képletü vegyületet az [E4] reakclóvázlat szerint alakíthatjuk IV általános képletü vegyületté. 60
A XXI általános képletü vegyületet katalizátor, így Raney-nikkcl jelenlétében hidrogénnel reagáltatva IX általános képletü vegyületet kapunk, amelynek nitrogénatomjára szubsztituenst viszünk be — kívánt esetben a végterméken - egy RX általános képletü halogeniddel. 65
Ezután az étercsoportot bórtribromiddal felhasítva olyan IV általános képletü vegyülethez jutunk, amelyben Rd hidrogénatom, M1 -CH2- és M2 =C=O, és kívánt esetben a IV általános képletü vegyület hidroxilcsoportját egy R^OCl általános képletü savkloriddal bázis jelenlétében acilezzük, vagy ha Rd aliil- vagy benzilcsoport, allil- vagy benzil-halogeniddel alkilezzük.
[E5] A XIV általános képletü vegyületet I(CH2)nCN általános képletü vegyülettel vagy ha n = 2 kívánatos, akrilnitrillel bázis jelenlétében reagáltatva kapjuk a XXV általános képletü vegyületet. A IV általános képletü vegyületté való átalakítás — M1 =C=O és M2 —CH2 — teljesen analóg az [E4] reakcióval.
[E6] Olyan IV általános képletü vegyület, amelynek képletében M1 =C=O, M2 -CH2-, M3 jelentése megegyezik R jelentésével, Rd hidrogénatom, n értéke 1 vagy 2, a VI általános képletü vegyület oxidálásával, például brómmal állítható elő.
[E7] A XXI általános képletü vegyületet vizes savval melegítve kapjuk a XXVI általános képletü dikarbonsavat, ezt ecetsav-anhidriddel reagáltatjuk. A kapott ciklusos anhidridet R—NH2 általános képletü aminnal melegítve XXVII általános képletü imidhez jutunk, itt az étercsoportot bórtribromiddal felhasítva olyan IV általános képletü vegyületet kapunk, amelynek képletében Rd hidrogénatom, M1 és M2 =C=O csoport, és kívánt esetben a hidroxilcsoportot acilezve olyan IV általános képletü vegyületet képzünk, amelynek képletében Rd R1 CO- csoport vagy allil- vagy benzil-halogeniddel alkilezve olyan IV általános képletü vegyületet kapunk, amelyben Rd allil- vagy benzilcsoport.
Az f) eljárás kiindulási anyagának előállítását az [F] reakcióvázlat szerint végezhetjük.
Ha Y1 hidroxilcsoporttól eltérő jelentésű csoport kívánatos, akkor a megfelelő csoportot a XII képletü vegyületnek alkalmas acil-, karbamoil-, benzil- vágy allilkloriddal bázis jelenlétében való reagáltatásával vilietjük be. Ezután a piridil-gyűrű nitrogénatomját hidrogénhalogeniddel vagy RX1 általános képletü alkil-halogeniddel - X1 bróm- vagy jódatom — reagáltatva kapjuk a VII általános képletü ionos vegyületet.
Az előzőkben leírt közbülső vegyületek vagy kiindulási anyagok közül több ismert. Egyes közbülső vegyületek vagy kiindulási anyagok azonban újak. Ilyen új vegyületek a Ha általános képletü vegyületek és lehetséges savaddíciós sóik. Ebben a képletben Z3 jelentése azonos R jelentésével vagy R6C0- általános képletü csoport, amelyben R6 1 —4 szénatomos alkil- vagy alkoXicsoport vagy 2—4 szénatomos alkenilcsoport, R7 1-5 szénatomos alkilcsoport, allil- vagy benzilcsoport és n értéke 1 vagy 2, azzal a feltétellel, hogy Z3 metil- és etilcsoporttól eltérő, ha n értéke 2 és R7 metilcsoport.
A találmány tárgyához tartozik az I általános képletü vegyületeket és sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is.
A gyógyászati gyakorlatban a találmány szerinti vegyületeket rendszerint perorálisan, rektálisan vagy injekció alakjában olyan gyógyszerkészítményként adhatjuk be, amely a hatóanyagot szabad bázisként vagy gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus savaddíciós só, például hidroklorid, laktát, acetát, szulfamát stb. alakjában gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt tartalmazza.
Ennek megfelelően a leírásban a találmány szerinti új vegyületekre való általános vagy egyedi utalás magába
585 422 foglalja a szabad amin-bázist és a szabad bázis savaddíciós sóját, feltéve, hogy a szöveg összefüggés, amelyben az adott kifejezést használjuk, például a kiviteli példák, a szélesebb összefüggést nem teszik lehetővé.
A hordozóanyag szilárd, félszilárd vagy folyékony hígítóanyag vagy kapszula lehet. Általában a hatóanyag a készítmény 0,1-99 s%-a, részletesebben injekciós készítménynél 0,5-20 s%, perorális beadáshoz alkalmas készítménynél 0,2-50 s%.
A perorális beadáshoz alkalmas, egységnyi adagot tartalmazó szilárd gyógyszerkészítmények előnyösen
2-50 s% hatóanyagot tartalmazhatnak, ezekben a készítményekben a kiválasztott vegyületet szilárd, finom eloszlású hordozóval, például tejcukorral, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítővel, így burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, cellulóz-származékkal vagy zselatinnal, és csúsztató anyaggal, például magnézium-sztearáttal, kalcium-sztearáttal, polietilén-glikol-viasszal stb. keverhetjük össze és préselhetjük tablettákká. Ha bevont tablettákat kívánunk előállítani, a fenti módon készített magokat bevonhatjuk tömény cukoroldattal, amely például arabmézgát, zselatint, talkumot, titándioxidot stb. tartalmazhat. A tablettát illékony szerves oldószerben vagy oldószer-elegyben oldott lakkal is bevonhatjuk. Ezekhez a bevonatokhoz színezéket is adhatunk, hogy különböző hatóanyagokat vagy különböző mennyiségű hatóanyagokat tartalmazó tablettákat egymástól könnyen ntegkülönbözte thessunk.
Lágy zselatin kapszulák (zárt gyöngykapszulák) előállítására, amelyek zselatinból és például glicerinből állnak, a hatóanyagot növényi olajjal keverhetjük. Kemény zselatin kapszulák a granulált hatóanyagot szilárd, porított hordozóanyaggal, így tejcukorral, szacharózzal, mannittal, szorbittal, keményítővel (például burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel), cellulóz-származékkal vagy zselatinnal együtt tartalmazhatják.
A perorális beadáshoz alkalmas folyékony készítmények szirupok vagy szuszpenziók lehetnek, például 0,2— 20 s% hatóanyagot tartalmazó oldatok cukor és etanol, víz, glicerin és propilén-glikol elegyében. Ezek a folyékony készítmények adott esetben színezékeket, ízesítő adalékot, szacharint és sűrítőként karboxi-metil-cellulózt tartalmazhatnak.
Injekció útján beadható parenterális készítményekhez alkalmas oldatokat a hatóanyag gyógyászatilag elfogadható, vízoldható sójának vizes oldatából készíthetünk, amelyben a koncentráció előnyösen 0,5—10 s%. Ezek az oldatok stabilizáló adalékokat és/vagy puffereket is tartalmazhatnak és célszerűen különböző adagegységet tartalmazó ampullákban lehetnek.
Gyógyászati felhasználáshoz a találmány szerinti vegyületek célszerű napi adagja perorális beadás esetén 200-10 000 mg, előnyösen 1000-6000 mg, parenterális beadás esetén 1—1000 mg, előnyösen 50-500 mg.
A találmány szerinti eljárást részletesebben a következő példákban mutatjuk be.
Közbülső vegyületek előállítása
I. péida
NButil-3-{3-metoxi-fenil)-piperidin-hidroklorid ([Al] és e) eljárás)
2,0 g (0,019 mól) butiril-kloridot 5 ml vízmentes toluol!an 5 °C-on lassan hozzáadunk 2,45 g (0,013 mól)
3-(3-metoxi-fenil)-piperidin és 1,92 g (0,013 mól) trietilamin vízmentes toluollal készült oldatához. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd a képződött trietil-ammónium-kloridot kiszűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A nyers 2,82 g N-butiril-3-(3-metoxifenil)-piperidin 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát nitrogéngáz alatt hozzáadjuk 2,0 g lítiumalumínium-hidrid 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához. Az elegyet 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, hidrolizáljuk, a kivált csapadékot kiszűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot petroléterben alumínium-oxid oszlopon bocsátjuk keresztül. (Másképpen a maradékot vákuumban is desztillálhatjuk.) A terméket hidrokloridként leválasztjuk és etanol-éter elegyből átkristályosítva 3,6 g (88 %) tiszta terméket kapunk. Olvadáspontja 130—131 °C.
II. példa
N-Propil-3j3-metoxi-fenil)-pirrolidin ([Al] és e) eljárás)
8,86 g (0,050 mól) 3-(3-metoxi-fenil)-pirrolidint és 5,57 g (0,055 mól) trietil-amint feloldunk 500 ml vízmentes éterben. Az oldatot lehűtjük 0 °C-ra és keverés közben hozzácsepegtetünk 5,09 g (0,055 mól) propionilklorldot. Ezután a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. A kivált trietil-ammónium-hidrokloridot kiszűrjük, és a szüredéket bepárolva 11,7 g (100%) nyers N-propionil-3-(3-metoxi-fenil)-pirrolidint kapunk, amit a következő műveletben tisztítás nélkül felhasználunk.
11,7 g (0,050 mól) nyers amint 2,85 g (0,075 mól) lítiumalumínium-hidriddel 200 ml éterben 24 óra hoszszat visszafolyatás közben forralva redukálunk. A reakcióelegyet feldolgozva 10 g terméket kapunk, amelyet vákuumban desztillálva 9,1 g (83 %) cím szerinti vegyületet kapunk. Forráspontja 0,1 Torr nyomáson 8586 °C. Tömegspektruma: m/e 219 (M+, 12%), 190 (M-C2H5, 100%).
III. példa
N-Pentil-3-(3-metoxi-fenil)-piperidin ([Al] és d) eljárás)
3,92 g (0,02 mól) 3-(3-metoxi-fenil)-piperidin 100 ml acetonitrillel készült oldatához 5 g szilárd kálium-karbonátot adunk, majd az elegyet visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 4,5 g
-5185 422 (0,021 mól) pentil-jodid 10 mi aceionítrille! készült oldatát, és további 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. A lehűtött elegyből a szilárd anyagot kiszűrjük és az oldószert elpárologtatva olajat kapunk, amelyet kovasavgél-oszlopon metanollal eluálva kromatografálunk. 1,3 g (25 %) tiszta cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában. Szerkezetét NMR spektruma igazolja.
IV. példa
N-Propil-3-(3-metoxi-fenil)-piperidin-hiclroklond ([Al ] és d) eljárás)
6,08 g (0,16 mól) nátrium-bórhidridet keverés közben részletekben hozzáadunk 38 g (0,51 mól) propionsav 150 ml vízmentes benzollal készült oldatához. A reakcióelegyet 2 óra hosszat 15 °C alatt tartjuk, majd hozzáadjuk 6,1 g (0,032 mól) 3-(3-metoxi-fenil)-piperidin 100 ml vízmentes benzollal készült oldatát és 3 óra hoszszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 200 ml
2,5 mólos nátrium-hidroxid oldattal extraháljuk. A vizes fázist benzollal extraháljuk, a benzolos fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert elpárologtatva 6,6 g olajos maradékot kapunk. A terméket hidrokloridként leválasztjuk és metanol-izopropil-éter elegyéből átkristályosítva 6,2 g (72 %) tiszta terméket kapunk. Olvadáspontja 191 °C.
V. példa
N-Propil-3-(3-metoxi-fenil)-piperidm-hidrobromid ([A2] és h) eljárás)
3,0 g (0,016 mól) 3’(3φίίΐdilj-metoxi-benzolt és 2,0 g propll-bromidot fcioldunk 50 ml vízmentes acctonban és nagynyomású acél bombában 110°C-on reagáltatjuk. Húsz óra múlva a reakciót megszakítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékként kapott kvaterner Npropil-3-(3-metoxi-fcnil)-piridínium-bromidot plathiaoxid katalizátor jelenlétében metanolban szobahőmérsékleten és légköri nyomáson hidrogénezzük. A hidrogén-felvétel 24 óra múlva megszűnik. A katalizátort kiszűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A hidrobromidot etanol és éter elegyéből átkristályosítva 2,63 g (70 %) tiszta terméket kapunk. Olvadáspontja 155-156 °C.
VI. példa
3-(3-Piridil)-metoxi-benzol ([A2] eljárás)
Ezt a vegyületet 3-metoxi-fenü-magnézium-bromid (50 g 3-bróm-anizolból és 5,9 g magnéziumból tetrahidrofuránban készül) és 31,8 g 3-bróm-piridin diklórbisz(trifenil-foszfin)-nikkel (IJ)-katalizált reakciójával állítjuk elő. Kitermelés 23,1 g (62%). Forráspontja 0,15 Torr nyomáson 102 °C. A hidroklorid olvadáspontja 187,5-189 °C.
VII. példa
3-(3-Metoxi-feml)-piperidin-hidroklorid ([A2] és h) eljárás)
22,0 g (0,099 mól) 3-(3-piridíl)-metoxi-benzol 250 ml metanollal készült oldatához 2 g platina-oxidot és 30 ml tömény sósavat adunk és az elegyet Parr-készülékben 0,34 MPa nyomáson hidrogénezzük. A hidrogéneződés befejeződése után a katalizátort kiszűrjük. Az oldószer nagy részét elpárologtatjuk, a maradékot 1 mólos nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert elpárologtatva 18 g amin-terméket kapunk. Hidrokloridját előállítva, majd etanol és éter elegyéből átkristályosítva 20,9 g (93 %) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 137—138,5 °C.
VIII. példa
N-n-Propil-3-(3-amino-fenil)-piperidin-hidroklorid ([B2] eljárás)
3-(3-Metil-fenilj-piridin
Készül 81,5 g (0,52 mól) 3-bróm-piridin és 120 g (0,70 mól) 3-bróm-toluol reagáltatásával a 3-(3-metoxifenil)-piridin előállítására leírt módon. (VI. példa). Forráspontja 0,05 Torr nyomáson 87 °C. Kitermelés
61,7 g (69%).
Metil-3-(3-piridil)-benzoát g (0,177 mól) 3-(3-metil-fenil)-piridin, 67,5 g (0,427 mól) kálium-permanganát és 825 ml víz elegyét keverés közben éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. A forró elegyet szűrjük, tömény sósavval megsavanyítjuk és vákuumban bepároljuk. Levegőn való szárítás után a szilárd anyagot Feloldjuk hidrogén-kloriddal telített 2500 ml metanolban és a kapott oldatot 24 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A metanolt elpárologtatjuk és a maradékot telített kálium-karbonát oldattal meglúgosítjuk. Ezután éterrel extraháljuk, kálium-karbonáton szárítjuk, majd az éter elpárologtatása után kapott oldatot vákuumban desztilláljuk. A 0,2 Torr nyomáson 90 és 135 °C között desztilláló frakciót szilícium-dioxid oszlopon éterrel eluálva szűrjük. Az étert elpárologtatva 21 g (55 %) szilárd tiszta terméket kapunk.
A hidroklorid előállításához az amino-észtert éterben feloldjuk és hidrogén-kloriddal telített étert adunk hozzá. A sót metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. Olvadáspontja 208-209 °C.
3-{ 1 -Propionil-piperidin-3-ilj-beiizoesav
5,54 g (0,022 mól) metil-3-(3-piridil)-benzoát-hidrogénklorid metanollal készült oldatát platinaoxid katalizátor jelenlétében légköri nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Szűrés és a maradék bepárlása után telített kálium-karbonát oldat és éter között megosztjuk. / ·. éteres réteget kálium-karbonáton szárítjuk, lehűtjük és 2,23 g (0,022 mól) trietil-aminnal és 2,05 g (0,033 mól) propionil-kloriddal reagáltatjuk. Egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverve, majd szűrve és bepárolva
185 422 olajat kapunk, amelyet 2 ízben alumínium-oxid oszlopon éterrel eluálunk. Az étert elpárologtatva 4,8 g tiszta me til-3 -(1 -propionil-piperi din -3 -il)-benzoá tót kapunk olajként, ami nem kristályosítható.
4,8 g (0,017 mól) metil-3-(l-propionil-piperidin-3-il)benzoát, 5 g szenrcsézett nátrium-hidroxid, 80 ml metanol és 20 ml víz elegyét addig keverjük, ameddig vékonyréteg kromatografálással kiindulási anyag nem mutatható ki (4 óra). A metanolt elpárologtatjuk és a vizes lúgos réteget éterrel mossuk, sósavval megsavanyítjuk és kloroformmal extraháljuk. Bepárolva 4,0 g (69% a metil-3(3-piridil)-benzoátra vonatkoztatva) olajat kapunk, amely néhány hét állás után kristályosodik. Olvadáspontja 125—126 °C. t
N-Propil-3-( 3-amino-fenil)-piperidin -hidroklorid
9,75 g (0,036 mól) 3-(l-propionil-piperidin-3-il)benzoesav és 3,56 g (0,033 mól) trietil-amin 115 ml acetonnal készült és —10°C-ra hűtött oldatához lassan 4,34 g (0,040 mól) klór-hangyasav-etil-észtert adunk. Az elegyet másfél óra hosszat —10°C-on keverjük, hozzácsepegtetjük 3 g (0,046 mól) nátrium-azid 10 ml vízzel készült oldatát és az elegyet -10°C-on további 1 óra hosszat keverjük. Ezután jeges vízbe öntjük és toluollal extraháljuk. A toluolos kivonatot magnéziumszulfáton szárítjuk és addig melegítjük, amíg egy kis minta infravörös színképe jelzi, hogy a reakció (a savazid átalakulása izocianáttá) befejeződött. A toluolt elpárologtatva az izocianátot olajként kapjuk.
Az izocianátot 20 ml benzil-alkoholban a reakció befejeződéséig forraljuk (infravörös spektrum, 24 óra). A reagálatlan benzil-alkohol elpárologtatósa után 1,5 g olajat kapunk, amit metanolban feloldunk és 10%palládiurnszén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és légköri nyomáson hidrogénezünk. Szűrés és bepárlás után olajat kapunk, ezt 1,0 g (0,026 mól) lítium-alu.mínium-hidriddel tetrahidrofuránban reagáltatjuk. A reakcióelegyet 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd hidrolizáljuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatva N-n-propil-3-(3-amino-fenil)-piperidint kapunk, amelyet dihidrokloridjává alakítunk metanolban való oldással és az oldat hidrogénkloriddal való telítésével. A metanolt elpárologtatva a sót olaj alakjában kapjuk. Kitermelés 0,40 g (4% a 3-(l -propioniI-piperidin-3-il)benzoesavra vonatkoztatva). Az olaj egy mintáját bázissá alakítjuk és NMR spektrumának felvételéhez deuterokloroformban oldjuk.
A végtermékek előállítása
1. példa
N-n -Propil-3-(3-hidroxi-fenilj-piperidin -Λ idrobromid (a) módszer)
7,0 g (0,026 mól) N-propil-3-(3-metoxi-fenil)-piperidin-hidrokloridot 200 ml 48 %-os hidrogén-bromidban szuszpendálunk. Az elegyet nitrogéngáz alatt 3 óra hoszszat visszafolyatás közben forraljuk. A hidrogén-bromidot clpárologtatjuk és a maradékot etanol és éter elegyéből átkristályosítvá 6,7 g (86 %) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 146-147,5 °C.
2. példa
N-Pentil-3-(3-hidroxi-fenil)-piperidin4iidroklorid (a) módszer)
1,3 g (0,005 mól) N-pentil-3-(3-metoxi-fenil)-piperidint 20 ml diklór-etánban szárazjéggel lehűtünk és hozzácsepegtetünk 1,6 g (0,006 mól) bromoformot. Ezután az elegyet 1 óra hosszat -78°C-on tartjuk, majd egy éjszaka alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az oldatot vizes nátrium-karbonát oldattal meglúgosítjuk, diklór-metánnal extraháljuk és a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert elpárologtatva olajos maradékot kapunk, amelyet 5 ml, hidrogénkloriddal telített etanollal kezelünk. Az oldószer elpárologtatósa, extrahálással való tisztítás és etanol-éter elegyből való átkristályosítás után 0,40 g (29 %) kívánt terméket kapunk. Olvadáspontja 70—80 v.
3. példa
N-n-Propil-3-(3-acetoxi-feriil)-piperidin-hidroklorid (c) módszer)
0,8 g (0,0037 mól) N-n-propil-3-(3-hidroxi-fenil)piperidint feloldunk 20 ml ecetsav-anhidridben. Hozzáadunk 1 ml trietil-amint és az elegyet 1,5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, 50 ml etanolt adunk hozzá és az illékony részeket elpárologtatva olajat kapunk. Ezt a maradékot éter és víz között megosztjuk. A két fázist elválasztva és az étert elpárologtatva 700 mg olajos maradékot kapunk. Ezt 100 ml vízmentes éterben feloldjuk és hidrogén-kloriddal telített éter hozzáadása után a cím szerinti vegyületet kristályos csapadékként kapjuk, amit kiszűrünk és metanol-izopropil-éter elegyéből átkristályosítunk. Kitermelés 0,60 g (55 %). Olvadáspontja 173-175 °C.
4. példa
N-n-Propil-3-( 3-benzoil-oxi-fenil )-piperidin-hidroklorid (c) módszer)
0,5 g (0,0023 mól) N-n-propil-3-(3-hidroxi-fenil)pipendint feloldunk 50 ml diklór-metánban. Az oldathoz 1 ml trietil-amint és 0,5 ml (0,004 mól) benzoilkloridot adunk, majd 48 óra hosszat szobahőmérsékleten keveijük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot éter és víz között megosztjuk. Az éteres fázist nátriumszulfáton szárítjuk és az oldószer elpárologtatása után kapott olajos maradékot rövid kovasavgél oszlopon metanollal eluálva tisztítjuk. Az oldószer elpárologtatása után 300 mg olajos maradékot kapunk. Az olajat éterben feloldjuk és hozzáadunk hidrogén-kloriddal telített étert. Szűrés és szárítás után a kristályos, cím szerinti vegyületet kapjuk. Kitermelés 13%. Olvadáspontja 170 °C.
185 422
5. példa
2-[3-(3-Hidroxi-fenil)-piperidinol]-etanol-hidrok!orid (d) módszer)
0,36 ml (7,0 mmól) etilén-oxidot -30°C-on hozzáadunk 1,0 g (5,6 mmól) 3-(3-hidroxi-fenil)-piperidin 150 ml metanollal készült kevert oldatához, majd hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni (a reakciót vékonyrétegkromatografálással követjük). Részletekben további etilén-oxidot (0,5 ml, 9,8 mmól) adunk hozzá, amíg a reakció befejeződik (2 hét). Ezután hozzáadunk éteres hidrogén-kloridot és az oldószert elpárologtatjuk. Az olajos maradékot kovasavgél oszlopon 10% metanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk. Bepárlás után a kapott hidrokloridot etanol és éter elegyéből átkristályosítva 0,6 g (41 %) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 116,5-120 °C.
6. példa
N-n-Propil-3-(3-hidroxi-fenil)-piperidin-hidroklorid (b) módszer)
0,74 g (0,0034 mól) N-n-propil-3-(3-amino-fenil)pigieridin 2 ml 6 mólos kénsawal készült oldatához 5 °C-on hozzácsepegtetjük 0,23 g (0,0034 mól) nátriumnitrit 0,6 ml vízzel készült oldatát és 1 óra hosszat 5 °C-on keverjük. A kapott elegyet hozzácsepegtetjük visszafolyatás közben forralt 3,5 inl 10%-os kénsavhoz és további 5 percig forraljuk. Lehűtés, nátrium-karbonáttal való lúgosítás, éteres extrahálás, a szerves fázis szárítása és bepárlása után a kívánt terméket szabad bázisként kapjuk. Hidrokloriddá való átalakítás, majd átkristályosítás után 0,22 g (25 %) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 143,5—146 °C.
7. példa
N-n-Propil-3-(3-allil-oxi-fenil)-piperidin-hidroklorid (e) módszer)
0,35 g (0,0013 mól) N-propionil-3-(3-allil-oxi-fenil)- 45 piperidin 25 ml éterrel készült oldatát nitrogéngáz alatt keverés közben hozzácsepegtetjük 0,35 g lítiumalumínium-hidrid vízmentes éterrel készült szuszpenziójához és az elegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután hozzáadunk 0,35 ml vizet, 0,35 ml 15 %-os nátrium-hidroxid oldatot és 1 ml vizet, a kivált kristályokat kiszűrjük és éterrel mossuk. Az oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk. Szárazra való bepárlás után olajos maradékot kapunk, amelyet éterben feloldunk. Hidrogénkloriddal telített éter hozzáadására fehér kristályok válnak ki. A kristályokat centrifugáljuk, petroléterrel kezeljük, ismét centrifugáljuk és szárítjuk. Kitermelés 0,185 g (49%).
8. példa
N-n-Propil-3-{3-bcnzil-oxi-fenil)-piperidin-hidroklorid (c) módszer)
1,0 g (0,0033 mól) N-n-propil-3-(3-hidroxi-fenil)pipcridin-hidrobromid, 1,0 g (0,009 mól) kálium-tere butoxid és 1,0 g (0,009 mól) benzil-klorid keverékét 25 ml terc-butanolban 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután vizet adunk hozzá és az elegyet 5 éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra bepárolva halványsárga olajos maradékot kapunk. A maradékot kovasavgél-oszlopon metanollal eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük és szárazra bepároljuk. Az olajos maradé10 kot éterben feloldjuk és hidrogén-kloriddal telített étert adva hozzá fehér kristályokat kapunk. Bepárlás és a maradéknak acetonnal való kezelése után 0,60 g (52 %) kívánt terméket kapunk fehér kristályok alakjában. Olvadáspontja 171 °C.
9. példa
N-n-Propil-3-[3-(N-feniI-karbamoil-oxi)-fsnil ]piperidin-hidroklorid (c) módszer)
0,76 g (0,0025 mól) N-n-propil-3-(3-hidroxi-fenil)piperidin-hidrobromid, 5,45 g (0,046 mól) fenil-izocianát, 0,5 g (0,049 mól) trietil amin és 2 ml metilén-klorid elegyét 18 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet víz és éter között megosztjuk. Az éteres fázist szárítjuk és bepárolva részben kristályos maradékot kapúnk. A maradékot metanolban feloldjuk és 200 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon metanollal eluálva kromatografáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot éterben feloldjuk és hidrogén-kloriddal telített éter55 rel kezelve kristályos csapadékot kapunk. Szűrés és mosás után 0,18 g (20%) cím szerinti hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 184—190 °C. Az analóg módon előállított N-n-propil-3-[3-(N-benz!l-karbamoil-oxi)-fenil]piperidin hidrokloridja 130 °C felett bomlik.
10. példa
N-n -Propil-3-[ 3-(2,6-dimetil-benzoü-oxi)-fenil ]piperidin-hidroklorid (c) módszer)
1,0 g (0,0033 mól) N-n-propil-3-(3-hidroxi-fenil)· 50 piperidin-hidrobromid, 2,15 g (0,0127 mól) 2,6-dimetilbenzoil-klorid és 7 ml desztillált vízmentes piridin keverékét szobahőmérsékleten nitrogéngáz alatt 24 óra hoszszat keveijük. Ezután vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá és az elegyet éterrel extraháljuk. 55 A szerves fázist szárítjuk és az oldószereket elpárologtatva olajos maradékot kapunk. A maradékot alumíniumoxid oszlopon éterrel eluálva, majd kovasavgél-oszlopon petroléter és éter 1:1 arányú elegyével eluálva tisztítjuk. Ezután a terméket hidrogén-kloriddal telített éterrel le50 választjuk. Szűrés és szárítás után 1,2 g (93 %) cím szerinti hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 190—191 °C.
Az előző példákban ismertetett módon eljárva állítjuk elő a következő I. és II. táblázatban felsorolt vegyületeket, amelyeket savaddiciós sóként etanol és éter elegyé55 bői átkristályosítottunk vagy bázisként különítettünk el.
-8185 422 I. táblázat
Közbülső vegyületek (Iáltalános képlet)
| Példa száma | n | Y | R | Só/bázis | Módszer Példa . | Olvadáspont °C vagy más adat | Kitermelés a) % |
| VII. | 2 | metoxi | H | HC1 | A2, h | 137-138,5* | 93 |
| 2 | metoxi | metil | HC1 | A2, h, V | 153-154* | 68 | |
| 2 | metoxi | etil | HC1 | 42, h, V | 149-150* | 46 | |
| II. | 1 | metoxi | n-propil | bázis | Al, e | fp. 85-86/0,1* | 83 |
| V. | 2 | metoxi | n-propil | HBr | A2, h | 155-156* | 70 |
| IV. | 2 | metoxi | n-propil | HC1 | Al, d | 191 | 72 |
| I. | 2 | metoxi | n-butil | HC1 | Al, e | 130-131* | 88 |
| III. | 2 | metoxi | n-pentil | bázis | Al, d | NMRb) | 25 |
| 2 | metoxi | izopropil | bázis | Al, d, 111 | NMRd) | 43 | |
| 2 | metoxi | neopentil | bázis | Λ1, e, 1 | NMRe) | 81 | |
| 2 | metoxi | allil | bázis | Al, d, III | NMRO | 30 | |
| 2 | metoxi | dimetil-amino-etíl | 2HC1 | Al, d, 111 | 165—170, bomlik | * 64O) | |
| 1 | metoxi | etil-karbonil | — | Al, II | IR8) | 100 | |
| 2 | metoxi | etil-karbonil | — | Al, I | lRh) | ||
| 2 | metoxi | propil-karbonil | — | Al, I | IR° | — | |
| 2 | metoxi | terc-butil-karbonil | - | Al, II | NMR, IRJ) | 91 | |
| 2 | amino | n-propil | bázis | B2 | NMRk) | ||
| 2 | metoxi | hidroxi-propil | - | Al, dq) |
II. táblázat
I általános képletü termékek
| Vegyület/ példa száma | n | Y | R | Só/bázis | Módszer Példa | Olvadáspont, °C vagy más adat | Kitermelés3^ % | |
| 1. | 2 | hidroxil | metil | HBr | a), | 1. | 169-170* | 70 |
| 2. | 2 | hidroxil | etil | HBr | r), | 1. | 158-159* | 60 |
| 3. | 1 | hidroxil | n-propil | HBr | 1. | 128-129* | 80 | |
| 4/1. | 2 | hidroxil | n-propil | HBr | a) | 146-147,5* | 86 | |
| 5. | 2 | hidroxil | n-butil | HBr | a), | 1. | 123-124* | 73 |
| 6/2. | 2 | hidroxil | n-pentil | HC1 | 0 | 70-80, NMRn | 28 | |
| 7. | 2 | hidroxi! | izopropil | HC1 | a), | 2. | 144-146 | 23 |
| 8. | 2 | hidroxil | neopentil | HC1 | a), | 2. | olaj, NMRn) | 14 |
| 9. | 2 | hidroxil | allil | HC1 | a). | 2. | 148-150 | 4 |
| 10/3. | 2 | metil- karbonil-oxi | propil | HC1 | O | 173-175 | 55 | |
| 11. | 2 | terc-butil- karbonil-oxi | n-propil | HC1 | c), | 4. | 155 | 33 |
| 12/4. | 2 | fenil- karbonil-oxi | n-propil | HC1 | c) | 170 | 13 | |
| 13/5. | 2 | hidroxil | hidroxi-etil | HC1 | d) | 116,5-120 | 41 | |
| 14. | 2 | hidroxil | dimetil-amin o-e til | 2 HBr | a), | 1. | 219-220 | 60 |
| 15/6. | 2 | hidroxil | n-propil | HC1 | b) | 143,5-146 | 25 |
185 422
II. táblázat folytatása
| Vegyület/ példa száma | n | Y | R | Só/bázis | Módszer Példa | Olvadáspont, °C vagy más adat | Kitermelés2) % | |
| 16/7. | 2 | allil-oxi | n-propil | HC1 | e) | NMRp) | 49 | |
| 17/8. | 2 | benziloxi | n-propil | HC1 | c) | 171 | 52 | |
| 18/9. | 2 | N-fenil- karbamoiloxi | n-propil | HC1 | c) | 184-190 | 20 | |
| 19/10. | 2 | 2,6-metil-fenil· | HC1 | c) | 190-191 | |||
| karboniloxi | n-propil | 93 | ||||||
| 20. | 2 | 4-(terc-butil- karboniloxi)- fenil-karbonil- | n-propil | HC1 | c). | 10. | 210-214 | 29 |
| oxi | ||||||||
| 21. | 2 | benzoiloxi | izopropil | HC1 | C)s | 10. | 198-200 | 70 |
| 22. | 2 | benzoil oxi | n-butil | HC1 | c). | 10. | 82-85 | 62 |
| 23. | 1 | hidroxil | izopropil | HBr | a), | 1. | 146-148 | |
| 24. | 2 | hidroxil | hidroxi-propli | HBr | a), | 1. | 245-250 | |
| 25. | 2 | hidroxil | metil tio-propil | HC1 | a), | 1. | 108-113 | |
| 26. | 2 | hidroxil | dietil-metil | HC1 | a), | 1. | 162—170 | |
| 27. | 2 | dimetil- karbamoiloxi | n-propil | HCI | c) | 143 |
A táblázatokban alkalmazott jelölések magyarázata: 30 * Elemi analízist is végeztünk (C, H, N); az analízis eredményei megfelelők voltak.
a) A kiindulási fenil-piperidinre vagy piridil-benzolra számítva. —
b) δ (CDC13) 0,7-3,2 (2OH, m), 3,75 (3H, s), 6,67,0 (3H, m), 7,0-7,3 (IH, m).
c) δ (CDC13) 0,7-3,2 (26H, m), 3,75 (3H, s), 6,66,95 (3H, m), 6,95-7,35 (1H, m).
d) δ (CDC13) 1,0 (6H, d), 1,0-3,1 (1OH, m), 3,7 .
(3H, s) 6,55-6,95 (3H, m), 6,95-7,35 (1H, m).
e) 5 (CDCls) 1,2 (9H, s), 1,2-3,1 (UH, m), 3,7 (3H, s) 6,6-6,9 (3H, m), 6,9-7,35 (IH, m).
f) δ (CDClj) 1,3-3,3 (11H, m), 3,8 (3H,s), 4,9-5,4 (2H, m), 5,55-6,3 (IH, m), 6,6-7,0 (3H, m), 7,0-7,4 45 (lH,m).
g) pmax 1680 (C=O), 1260 (ArOCH3).
h) hnax 1640 (C=O), 1250 (ArOCH3).
i) í'max 1638 (C=O), 1255 (ArOCH3).
j) δ (CDC13) 1,3 (9H, s), 1,4-3,0 (9H, m), 3,8 (3H, 50 s), 6,66-6,95 (3H, m), 7,1-7,45 (IH, m); rmax 1650 cm’1.
k) 5 (CDCI3) 0,9 (3H, t), 1,15-3,25 (13H, m), 3,5 (2H, br.s), 6,4-6,75 (3H, m), 6,95-7,3 (IH, m).
l) δ (CDC13) 0,7-3,5 (20H, m), 6,6-6,9 (3H, ni), 55
6.9- 7,35 (IH, m), 9,8 (IH, br.s).
m) δ (CDC1,) 0,7-3,4 (26H, m), 6,55-6,9 (3H, m)
6.9- 7,3 (IH, m), 9,55 (IH, br.s).
η) δ (CDC1,OD) 1,1 (9H, s), 1,7-3,6 (UH, m), 5,1 (IH, br.s), 6,6-6,95 (3H, m), 6,95-7,35 (IH, m). 60
0) Alkilezőszerként dimetil-2-klór-etil-amin-hidrokloridot használva.
p) S (CDCl3) 0,92 (3H, t), 1,2-3,2 (16H, m), 4,454,65 (2H, m), 5,15-5,30 (IH, m), 5,30-5,60 (2H, in), 5,80—6,40 (IH, m), 6,55-6,90 (3H, m), 7,00-7,35 65 (IH, m).
q) Az A1 módszert és a d) eljárást úgy módosítottuk, hogy ω-halogén-alkil-karboxi-alkil-észtert, nevezetesen 3bróm-etil-propionátot használtunk alkilezőszerként és a közbülső észtert redukáltuk.
A következő példákban szemléltetjük a találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítását.
A ) példa
Lágy zselatin kapszulák
500 g hatóanyagot összekeverünk 500 g kukoricaolajjal, majd a keveréket lágy zselatin kapszulákba töltjük, mindegyik kapszula 100 mg keveréket, azaz 50 mg hatóanyagot tartalmaz.
B) példa
Tabletták
0,5 kg hatóanyagot összekeverünk 0,2 kg kovasawal (Aerosil), 0,45 kg burgonyakeményítővel és 0,5 kg tejcukorral és a keveréket megnedvesítjük 50 g burgonyakeményítőből és desztilláltvízből készült pasztával, ezután szitán granuláljuk. A granulátumot megszárítjuk és ismét szitáljuk, majd 20 g magnézium-sztearátot keverünk hozzá. Végül a keveréket 172 mg-os tablettákká préseljük.
-10185 422
C) példa Szirup
100 g hatóanyagot feloldunk 300 g 95 %-os etanolban, majd hozzákeverünk 300 g glicerint, tetszés szerint ízesítőt és színezőket, végül 1000 ml .vizet. Szirupot kapunk.
D) példa Injekciós oldat g hatóanyagot hidrobromid alakjában, 0,8 g nátrium-kloridot és 0,1 g aszkorbinsavat megfelelő mennyiségű desztillált vízben feloldva 100 ml oldatot állítunk elő. Ezt a ml-ként 10 mg hatóanyagot tartalmazó oldatot ampullákba töltjük, majd 120 C-on 20 percig sterilizáljuk.
Farmakológiai vizsgálatok
A központi dopamin átvitelre ható gyógyszerekről régóta ismeretes, hogy klinikailag számos központi idegrendszeri eredetű kórképben, például parkinzonizmusban és skizofréniában hatásosak. Az előbbi állapotban a csökkent nigro-neosztriatális működés helyreállíthatóa posztszinaptikus dopamin receptorok serkentésének fokozásával, míg az utóbbi állapot a posztszinaptikus dopamin receptorok serkentésének csökkentésére normaíizálható. Eddig a csökkentés főleg két módon volt megvalósítható, nevezetesen (a) a posztszinaptikus dopamin receptorok közvetlen gátlásával (ez a klasszikus antipszichotikus szerek, például a haloperidol és a klórpromazin hatásmódjának tekinthető) vagy (b) a kielégítő neurotranszmisszió, például granuláris felszívódás és felhalmozódás (lásd a neuroleptikus hatású rezerpint, amelyről tudott, hogy kimeríti a monoamin tartalékokat granuláris szerkezetekre való hatásán keresztül), szállítási mechanizmus és közvetítő szintézis fenntartásához lényeges intraneuronális preszinaptikus folyamatok gátlásával.
Az utóbbi években számos farmakológiai, biokémiai és elektrofiziológiai bizonyíték gyűlt össze, amelyek jelentősen alátámasztották önmagán a dopaminerg idegsejten elhelyezkedő (azaz preszínaptikusan elhelyezkedő) központi önszabályozó dopamin receptorok egy sajátos populációjának, ún. autoreceptorok létét. Ezek a receptorok egy homosztatikus mechanizmus részei, amely modulálja az ideginger terjedését és a közvetítő szintézist, és így az idegvégződésekről távozó dopamin mennyiségét.
A jól ismert közvetlen dopamin receptor agonista amorfin képes működésbe hozni a dopamin autoreceptorokat, valamint a posztszinaptikus dopamin receptorokat is. Kis adagban azonban autoreceptorokat serkentő hatása tűnik uralkodónak, míg nagyobb adagokban a dopamin (autoreceptor közvetített) átvitel jut túlsúlyba a posztszinaptikus receptor ingerlés növekedésével. így a látszólag ellentmondó antipszichotikus és antidiszkinetikus hatások - amelyek emberen kis apomorfin adagokkal kimutathatók — minden valószínűség szerint ennek a dopamin receptor agonistának autoreceptort ingerlt' tulajdonságainak tudhatok be. Ezzel összhangban, és a skizofrénia és egyéb pszichotikus kórképek gyógyításában a dopamin receptor antagonista alkalmazásához kapcsolódó hátrányok jelenlegi ismeretei alapján feltételezhető, hogy a dopamin receptor ingerlők, amelyek szelektivitása a központi idegrendszeri dopamin autoreceptorok iránt nagy, új, értékes gyógyászati elveket hoznak létre az elmekórtani gyógyító tevékenységben. Jelenleg egyetlen ilyen gyógyszer sem ismert. Új, posztszinaptikus dopamin receptor agonisták (antiparkii zon szerek) irányába végzett kutatásaink során meglepő módon találtunk egy szelektív, dopamin autoreceptor agonista tulajdonságokkal rendelkező vegyületcsoportot. Ennek az új farmakológiai jelenségnek a megismeréséhez végeztük az alábbi vizsgálatokat. A vegyületeket a II. táblázat sorszámával jelöljük.
1. A rezerpinnel kiváltott „neuroleptikus jelenség” antagonizálása patkányokon.
A monoamin tartaléknak rezerpinnel való kiürítése ún. neuroleptikus tüneteket okoz, amit csökkent mozgékonyság, katalepszia, izommerevség, púpos tartás, valamint a monoamin kiürülés számos egyéb központi és perifériális tünete kísér. Ez a jelenség megfordítható a posztszinaptikus dopamin receptorokat közvetve vagy közvetlenül ingerlő gyógyszerek, például apomorfin, L-dopa beadásával.
Előzőleg - hat órával - rezerpinnel (10 mg/kg, i.p.) kezelt 150—300 g-os patkányoknak különböző adagokban szubkután a 4. vegyületet adtuk be. Azonban a rezerpin kiváltotta jelenség antagonizálása nem volt megállap tható, még közel letális adag esetén sem. Hasonló módon vizsgáltuk a 7. vegyületet is 20 mg/kg szubkután adagban, azaz az EDSO érték körülbelül 100-szoros mennyiségével. (III. táblázat). A rezerpin kiváltotta jelenség antagonizálását nem tapasztaltuk.
2. Patkány agyvelő tirozin hidroxilezésének in vivő meghatározása.
A kiértékelendő vegyületek központi dopamin receptort (pre- és/vagy posztszinaptikus) serkentő hatékonyságát biokémiailag vizsgáltuk. Ennek a biokémiai szűrő vizsgálatnak a lényege az, hogy a dopamin receptor agonista serkenteni fogja a receptort és szabályozott visszacsatolási rendszer a tirozin hidroxiláz aktivitás csökkenését okozza, és így a preszinaptikus neuronban a dopamin szintézis-aránya folyamatosan csökken. A dopamin szintézis arány közvetett mértékéül az aromás L-aminosav dekarboxiláznak NSD 1015-tel (3-hidroxi-benzil-hidrazinhidroklorid) való in vivő gátlása után meghatározott dop: képződés szolgált.
Előzőleg rezerpinnel kezelt 150—300 g-os patkányoknak adtuk be a vizsgálandó vegyületeket. Általános viselkedési megfigyelést (mozgékonyság változás, sztereotípiák stb.) végeztünk, hogy megállapítsuk a lehetséges posztszinaptikus dopamin receptor aktivitást. Az állatok ezután NSD 1015-öt kaptak, majd az állatok fejét vettük, agyukat felboncoltuk (corpora striata és limbikus előagy), homogenizáltuk, centrifugáltuk, ioncsere kromatografálásnak és spektrofluorimetrikus kiértékelésnek alávetve [a módszer részleteit lásd Wikström és munkatárs:,!: J. Med. Chem. 21, 864—867 (1968) és az ebben idézett szakirodalom] a pillanatnyi dopa-szintet meghatároztuk. Több adagot (n=4—6) vizsgáltunk, hogy minden vegyületre és agyterületre adag-hatás görbét kapjunk. Valamely vegyületnek a patkányagy részen a dopa11
-11185 422 szintet maximálisan csökkentő adag félértékét határoztuk meg. Ezeket az értékeket (EDS0) a III. táblázatban ismertettük.
Autoreceptor aktivitású, valamint posztszinaptikus aktivitású számos egyéb vegyülettel végzett vizsgálatokból ismeretes, hogy az ED50 értéke képviselő adagnál feltételezhetően csak autoreceptor aktivitás jelentkezik. A posztszinaptikus aktiválás meghatározásához nagyobb adagok szükségesek. (Jelenleg nem ismeretes szelektív posztszinaptikus dopamin ingerlő hatású vegyület.) Ennélfogva a receptor szelektivitásra vonatkozó kimutatott más bizonyítéktól (a fentiekben vagy a továbbiakban) függetlenül az ED50 adagokat úgy tekintjük, mint a szelektív autoreceptor ingerlést kiváltó adagokat.
A III. táblázatban felsorolt összes vegyület biokénúailag hatásos volt a két összehasonlító vegyület kivételével, ezek teljesen hatástalannak bizonyultak még 180 pmól/kg, illetve 90 pmól/kg adagban is. A hatásos vegyületek többsége lényegében azonos nagyságú hatékonyságot mutatott (ED50 0,6-4,4). Gyógyászati felhasználáshoz ezek a vegyületek tekinthetők a legalkalmasabbaknak. A körülbelül 45 pmól/kg ED50 értékű vegyületek, például az N-propil-3-(3-hidroxi-fenil)-pirrohdin alkalmazhatósági határértéket képvisel.
Bármely vizsgált adagnál a szignifikáns posztszinaptikus dopamin receptor aktiválás hiánya arra utal, hogy az összes hatásos vegyület az autoreceptorokia szelektíven hat (a továbbiakban csak a 4. vegyületnél vizsgáltuk).
3. Patkány agyban a dopamin szintézis mértékének gamma-butirolaktonnal kiváltott növekedésének antagonizálása.
A gamma-butirolaktonnak (GBL) érzéstelenítő adagokban való beadása a központi dopamin neuronokbán gátolja az ideginger terjedését, így a tirozin hidroxiláz aktivitás ingerközvetített visszacsatolásának irányítását csökkenti és ezt követően a közvetítő szintézis-arány növekedését eredményezi (amint a 2. pontban leírtak szerint meghatároztuk). Mivel a GBL gátlás kizárja az idegsejti visszacsatolást, a szintézisben a GBL okozta növekedésre dopamin-receptor agonistákkal kiváltott antagonista hatások minden valószínűség szerint a dopamin neutonok terminális területén jelenlévő dopamin autoreceptorok ingerlésének tulaj doni thatók.
150-300 g-os patkányoknak több adagban (n = 7) szubkután a 4. vegyületet, majd 5 perc múlva GBL-t (750 mg/kg i.p.) és 10 perc múlva NSD 1015-öt (100 mg/kg i.p.) adtunk. Ezután a 2. vizsgálatban leírt módszer szerint meghatároztuk a dopa-szintet (a dopamin szintézis-arányt mutatja). Ebben a kísérletben a 4. vegyület adagtól függően antagonizálta a dopamin szintézisarány GBL kiváltotta növekedését (logaritmikusán elrendezett adag-hatás adatok a IV. táblázatban). A dopamin szintézis arányban a GBL kiváltotta növekedés maximális megváltozása közel 160% volt a limbikus rendszerben és 110% a corpus striatumban. Továbbá az antagonizálás megállítható haloperidollal, ez igazolta, hogy a hatás a dopamin autoreceptoroknak tulajdonítható (V. táblázat).
4. Patkányok spontán mozgási aktivitására kifejtett hatás.
Kezeletlen állatoknak új környezetbe való helyezése kezdetben nagy mozgási aktivitást váltott ki, amely egy idő után fokozatosan csökkent. Dopamin receptor agonistáknak (például apomorfinnak) az előnyös autoreceptor ingerlést feltételezhetően kiváltó adagjának a beadá12 savai a fenti spontán mozgékonyság csökkenthető és ez központi dopamin közvetítés dopamin autoreceptor átvitele gátlásának tulajdonítható.
150—300 g-os patkányoknak különböző adagokban szubkután a 4. vegyületet adtuk be és 5 perc múlva egyenként ún. mozgékonysági ketrecekbe helyeztük őket („M/P 40 Fc Electronic Motility Meter”, Motron Products, Stockholm). Mozgékonysági aktivitásukat (0— 30 perc) mennyiségileg értékeltük. A 4. vegyület a kezdeti nagy mozgékonyságot az adagtól függően egyértelműen csökkentette, a legnagyobb hatást - a kontroll 75 %-os csökkenését — körülbelül 8 mg/kg adagnál tapasztaltuk. Mozgásfokozódás nem volt megállapítható tekintet nélkül az adag nagyságára. Kis halopéridol adag (0,02 mg/kg i.p.) 30 perccel korábban való beadása, hogy a dopamin autoreceptorokat szelektíven blokkoljuk, legalább részben megfordította a 4. vegyület kis adagjával (0,5 mg/kg) kiváltott nyugtató hatást. Ezen felül úgy tűnik, hogy a 4. vegyülettel kiváltott spontán mozgékonyság csökkenése és a patkány agy limbikus területén a dopamin szintézis (lásd fenti 3. pontot) GBL kiváltotta növekedésének antagonizálása mértéke között összefüggés van. A mozgékonysági aktivitás százalékos csökkenése durván 0,6-szerese a dopamin szintézis-arány GBL kiváltotta növekedése %-os változásának (VI. táblázat).
5. Patkányok forgási magatartása akut unisztriatális zavarnál.
A sztriátumban akut unilaterális kálium-klorid bántál ómban szenvedő állatoknál (1 pl 25 %-os káliumklorid, zavart oldal; 1 pl 20 %-os nátrium-klorid, kontroll oldal, beadva előzőleg beültetett vezető kanülökkel) az ellenkező oldali érintetlen sztriátumban kiegyenlítő ellensúlyozó helyesbítés alakult ki, ennélfogva nem állapítható meg észrevehető aszimmetrikus testtartás vagy elhajlás. Az egyensúlyi zavarok a támadás helyétől függően azonos oldali vagy pedig ellenkező oldali forgást eredményeznek. Ebben a kísérletben posztszinaptikusan hatásos dopamin agonisták (például apomorfin nagy adagban) azonos oldali forgást és forgási magatartást okoznak, míg a dopamin antagonisták (például haloperidol) ellenkező oldali forgást idéznek elő. Következésképpen feltételezhető, hogy a kizárólag dopamin autoreceptorokra ható szerek a zavarban szenvedő állatoknál ellenkező oldali forgást idéznek elő.
Az előzők szerint kezelt 150-300 mg-os patkányoknak különböző adagokban szubkután a 4. vegyületet adtuk, majd az állatokat legalább 4 óra hosszat megfigyeltük. Az előzőkben kifejtetteknek megfelelően bebizonyosodott, hogy a 4. vegyület az összes vizsgált adagban a sérüléssel ellenkező irányú forgást végzett (VII. táblázat). Ezen felül általános megjelenésük jelezte a 4. vegyület által kifejtett szedatív hatást is, így az előző megállapításokat (lásd a 4. pont) is igazolta. Kitűnt, hogy az apomorfin posztszinaptikusan hatásos adagjának (1,0 mg/kg szubkután) beadása a kiváltott azonos oldali forgásban nem volt befolyásolható a 4. vegyülettel viló előzetes kezeléssel (VII. táblázat).
6. Egyéb megfigyelések.
A 4. vegyülettel végzett további farmakológiai elővizsgálatok azt jelezték, hogy a posztszinaptikus dopamin receptorokat serkentő szerekkel ellentétben, ez a vegyület kutyákon (legalább 1 mg/kg i.m. adagban) mentes emetikus hatástól. A posztszinaptikusan ható dopamin agonistákkal ellentétben a 4. vegyület (8 mg/kg
-121
185 422
s.c.) a patkányok rektális hőmérsékletét sem csökkentette (0-30 perc alatt). A hőmérsékletet semmilyen mérhető módon nem befolyásolta.
7. A 4. vegyület és a 2 621 536 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratból ismert
3,4-dihidroxi-analógiának összehasonlító vizsgálata.
Előzőleg — 6 órával - rezerpinnel (10 mg/kg i.p.) kezelt 150-300 g-os patkányoknak szubkután fiziológiás nátrium-klorid oldatot, illetve 100 jumól/kg 4. vegyületet, 100 pmól/kg N-n-propil-3-(3,4-dihidioxi-fenil)- j piperidint vagy 2 pmól/kg apomorfint adtunk és Motronféle ketrecekben (lásd 4. pont) mozgékonysági aktivitásukat mennyiségileg vizsgáltuk (O-tól 60 percig összegezve). Az eredmények (Vili. táblázat) azt mutatják, hogy dopamin autoreceptor hatásuktól (EDSO, lásd 2. i pont) eltekintve az N-n-propil-3-(3,4-dihidroxi-fenil)piperidin, valamint az apomorfin erős központi posztszinaptikus dopamin receptort serkentő hatást fejt ki. Az utóbbi agonistákkal ellentétben a 4. vegyület szelektíven hatott a dopamin autoreceptorokra, ennélfogva nem váltott ki olyan mozgékonysági jelenséget, amely a kontroll értékektől nagyban különbözött volna.
összefoglalás
A farmakológiai adatok alátámasztják azt a feltételezést, hogy a megvizsgált vegyületek központi hatású, szelektív dopamin autoreceptor izgató szerek, így klinikailag értékesek pszichotikus zavarok, igy skizofrénia és számos más kórkép, így tardiás diszkinézia, Huntingtonféle vitustánc, hipoprolaktinémia, alkoholizmus és kábítószer fogyasztás kezelésére, mely pszichotikuszavarok és egyéb kórképek valószínűleg a központi dopamin közvetítés kóros növekedéséhez kapcsolódnak.
III. táblázat
| Vegyület száma | n | I általános képlet | Só/bázis | EDJ0* {/zmólíkg s.c.) | ||
| Y | R | Limbikus | Striatum | |||
| 1. | 2 | hidroxil | metil | HBr | 2,1 | 1,5 |
| 2. | 2 | hidroxil | etil | HBr | 4,4 | 4,2 |
| 3. | 1 | hidroxil | n-propil | HBr | ~45 | ~ 45 |
| 4.* 2 3) | 2 | hidroxil | n-propil | HBr | 2,7 | 2,7 |
| 5. | 2 | hidroxil | n-butil | HBr | 1,7 | 0,7 |
| 6. | 2 | hidroxil | n-pentil | HC1 | 0,9 | 0,6 |
| 7.3) | 2 | hidroxil | izopropil | HC1 | 0,8 | 0,7 |
| 9. | 2 | hidroxil | allü | HC1 | 4,2 | 4,0 |
| 10. | 2 | metil-karhoniloxi | n-propil | HG | 1,2 | 1,5 |
| 11. | 2 | terc-butil-karboniloxi | n-propil | Ha | 2,2 | 1,7 |
| 12.3) | 2 | benzoiloxí | n-propil | HC1 | 1,8 | 2,0 |
| 13 | 2 | hidroxil | hidroxi-etil | Ha | ~ 20 | - 20 |
| 14. | 2 | hidroxil | dimetil-amino-etil | 2-HBr | ~20 | -20 |
| 16.3) | 2 | alliloxi | n-propil | Ha | <45 | <45 |
| 17.3) | 2 | benziloxi | n-propil | Ha | <22,6 | <22,6 |
| 18. | 2 | n-fenil-karbamoiloxi | n-propil | HC1 | <45 | <45 |
| 19.3) | 2 | 2,6-metil-fenil-karboniloxi | n-propil | Ha | <45 | <45 |
| 20.3) | 2 | 4-(terc-butil-karboniloxi)- fenil-karboniloxi | n-propil | Ha | <5,6 | <5,6 |
| 21.3) | 2 | benzoiloxí | izopropil | Ha | 0,5 | 0,5 |
| 22. | 2 | benzoiloxí | n-butil | Ha | <2,7 | <2,7 |
| 23. | 1 | hidroxil | izopropil | HBr | ||
| 25. | 2 | hidroxil | metiltio-propil | HC1 | 0,85 | 0,85 |
| 26. | 2 | hidroxil | dietil-metil | HC1 | 14,5 | 23,5 |
| össze- | 2 | metoxi | n-propil | HBr | P> | I1) |
| hasonlító | 1 | hidroxil | hidrogén | HBr | I2> | l2) |
I — hatástalan, az 1) ED50 nagyobb, mint 180jumól/kg,
2) ED50 nagyobb, mint 90£zmól/kg.
* = Az általános viselkedési megfigyelésekből jelentős posztsz.inaptikus dopamin receptor aktiválódás nem volt megfigyelhető.
3) = Patkányokon 180 μιηόΐ/kg adagban perorálisan is vizsgáltuk e’őzetes rezerpin kezelés nélkül. Az összes vizsgált vegyület hatékonynak bizonyolt a dopafelhalmozódás csökkentésében.
-131
185 42?
IV. táblázat
| 4. vegyület | A dopamin szintézis arány GBL kiváltotta növekedésének %-os |
| mg/kg s.c. | megváltozása |
| Limbikus rendszer Corpus striatum |
| 0,5 | 58 | 0 | 10 |
| 1,0 | 75 | 17 | |
| 2,0 | 92 | 34 | |
| 4,0 | 109 | 51 | |
| 8,0 | 126 | 68 | |
| 6,0 | 142 | 86 | 15 |
V táblázat
A dopatnin szintézis arány GBL-lel kiváltott növekedésének a 4. vegyülettel előidézett megváltozásának blokádja
| Kezelés | Dopa koncentráció ng/g szövet | Állatok száma | |
| Limbikus rendszer | Striatum | ||
| Kontroll (NaCl) | 307+13 | 860+40 | 18 |
| Kontroll (GBL) | 506+24 | 2366+103 | 18 |
| 4. vegyület (32 mg/kg s.c.) + GBL | 191+161 | 1063+741 | 5 |
| Haloperidol (1 mg/kg i.p.) | 387+322 | 2193+532 | 3 |
| + 4. vegyület (32 mg/kg) |
Szignifikáns, p < 0,001 GBL-kontroll értékhez (B).
Nem szignifikáns, p < 0,05 GBL-kontroll értékhez (B).
VI. táblázat
Patkányokon a mozgékony sági aktivitásnak a 4. vegyülettel kiváltott csökkenésének antagonizálása
| Kezelés | Mozgékonysági aktivitás (0—15 perc) | Állatok száma |
| Glükóz (i.p. mérés előtt 25 perccel) + fiziológiai NaCl (s.c. mérés előtt 5 perccel) | 117+17 | 6 |
| LIaloperidol (0,02 mg/kg i.p. mérés előtt 25 perccel) + fiziológiai NaCl (s.c. mérés előtt 5 perccel) | 140+22 | 5 |
| Glükóz (i.p. mérés előtt 25 perccel) + 4. vegyület (0,5 mg/kg, s.c. mérés előtt 5 perccel) | 43+9 | S |
| Haloperidol (0,02 mg/kg, i.p. mérés előtt 25 perccel) + 4. vegyület (0,5 mg/kg s.c. mérés előtt 5 perccel) | 80+101 | 7 |
Szignifikánsan különbözött a C csoporttól, p < 0,025.
-141
185 422
VII. táblázat
Akut unisztriatális kálium-klorid sérülései patkányok forgási magatartása (4. vegyület)
| Adag mg/kg s.c. | Állatok száma | Forgás Azonos Ellenkező Katalepszia3- oldali oldali | Forgás időtartama | Apomorfinc) kiváltotta forgás | |
| 32 | 8 | 0 | 8 + | >4 óra | azonos 8/8 |
| 8 | 4 | 0 | 4 | > 4 óra | azonos 4/4 |
| 4 | 2 | 0 | 2 | NTb) | NT |
| 2 | 4 | 0 | 4 | > 2 óra | azonos 4/4 |
| 1 | 2 | 0 | 2 - | NT | NT |
| a) + van,— | nincs | ||||
| b) NT -· nem vizsgáltuk | |||||
| c) apomorfin 1,0 mg/kg s.c. | 1 órával a 4. vegyület után beadva. |
| VIII. táblázat A 4. vegyület összehasonlítása két ismert dopaminerg agonistával | ||||
| Kezelés | Mozgási aktivitás (0—60 perc) | Állatok száma | ed50 Limbikus | (pmól/kg s.c.) Striatum |
| Kontroll (0,9 % NaCl) | 15+5 | 4 | - | - |
| 4. vegyület (ΙΟΟμηιόΙ/kg s.c.) | 55+4 | 3 | 2,7 | 2,7 |
| N-n-piopil-3-(3',4’-díhidroxi-feml)-piperidin (100pmól/kg s.c.) | 522±83 | 3 | 9,4 | 10,0 |
| Apomorfin (2 pmól/kg s,c.) | 624±51 | 4 | 0,19. | . 0,22 |
A találmány szerinti legelőnyösebb vegyület az N-npropil-3-(3-hidroxi-fenil)-piperidin és sói. További értékes vegyület az N-butil-3-(3-hidToxi-fenil)-piperidin, Npentil-3-(3-hidroxi-fenil)-piperidin és az N-izopropil-3(3-hidroxi-fenil)-piperidin.
Claims (15)
1. Eljárás az I általános képletű fenil-azaciklo-alkánok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására - ebben a képletben n értéke 1 vagy 2,
Y hidroxilcsoportot, R'COO-, R2R3NCOO- vagy R4O- általános képletű csoportot jelent, és R1 1—5 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, 2,6dimetil-fenilcsoport vagy az alkilrészben 2-6 szénatomos alkanoiloxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, R2 1-5 szénatomos alkilcsoport, feniletil-, benzil- vagy fenilcsoport, R3 hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, R4 allil- vagy benzilcsoport, és
R 1—5 szénatomos alkilcsoport. vagy az alkilrészben 2-6 szénatomos hidroxi-alkil-, dimetil-aminoalkil- vagy metil-tio-alkilcsoport, amelyekben a heteroatom az 1-helyzettől eltérő helyzetben kapcsolódik, vagy 3-5 szénatomos alkenilcsoport az 1-alkenilcsoport kivételével — azzal jellemezve, hogy
a) olyan I általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében Y hídroxilcsoport, n és R a tárgyi körben megadott, egy II általános képletű étert vagy észtert - ebben a képletben Ra szénhidrogén- vagy acilcsoportot, előnyösen 1-5 szénatomos alkilcsoportot vagy 2-6 szénatomos alkil-karbonil-csoportot jelent, n és R a fenti jelentésű, hasítunk; vagy
b) olyan I általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében Y hídroxilcsoport, n és R a tárgyi körben megadott jelentésű, egy III általános képletű vegyület ben - ebben a képletben Z klóratom, arninovagy szulfoniloxi-csoport, n és R a fenti jelentésű, a Z csoportot hidroxilcsoportra cseréljük; vagy
c) olyan I általános képletű vegyület előállítására,
-15185 422 amelynek képletében Y R’COO-, R2R3NCOO- vagy R4O- általános képletű csoportot jelent, R1, R2, R1 és R4 a tárgyi körben megadott, egy olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében Y hidroxilcsoport és R a tárgyi körben megadott jelentésű a hidroxi-alkilcsoport kivételével, és n a fenti jelentésű, egy R/CQX általános képletű karbonsav-halogeniddel vagy (R1 CO)2 0 általános képletű savanhidriddel vagy R2R3NCOX általános képletű karbamoil-halogeniddel vagy R2NCO általános képletű izocianáttal bázis vagy sav jelenlétében, vagy R4X általános képletű allil-vagy benzil-halogeniddel — X halogénatom — bázis jelenlétében reagáltatunk; vagy
d) egy la általános képletű vegyületet - n és Y a fenti jelentésű — a nitrogénatomon alkalmas alkilezőszerrel alkilezünk, vagy
e) olyan I általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében Y hidroxil-, alliloxi- vagy benziloxiesoportot jelent, R és n a fenti jelentésű, egy IV általános képletű amid- vagy imidcsoportot tartalmazó vegyületet — ebben a képletben M1 és M2 egymástól függetlenül —CH2- vagy ~C=O csoport, M3 -^-Rc
O általános képletű csoport, ha M1 és M2 -CH2- csoport, egyébként M3 azonos R jelentésével, Rc hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, az alkilrészükben 1—5 szénatoinos hidroxialkű-, dimetil-amino-alkil- vagy metil-tio-alkilcsoport vagy 2—4 szénatomos alkenilcsoport, Rd hidrogénatom, allil- vagy benzilcsoport, vagy R'CO- általános képletű csoport, R és R1 a fenti jelentésű — az amid- vagy imidrészen és az adott esetben jelenlévő R1 COO általános képletű észtercsoporton redukálunk; vagy
f) olyan I általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében n értéke 2, R és Y a fenti jelentésű, egy Víí általános képletű vegyületet — ebben a képletben Y1 benziloxi-csoport vagy azonos Y fenti jelentésével az O-allil-csoport kivételével, R 1-5 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos hidroxi-alkil-, dimetilamino-alkil- vagy metil-tio-alkil-csoport, amely a heteroatomhoz az 1-helyzettől eltérő helyzetben kapcsolódik — redukálunk, és Y1 benziloxi-csoport jelentése esetén ezt is hidroxilcsoporttá alakítjuk; és egy kapott bázist kívánt esetben átalakítunk gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává vagy egy kapott sót kívánt esetben szabad bázissá vagy egy másik gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk. (Elsőbbsége; 1980. 12.05.)
2. Eljárás az I általános képletű fenil-azacikloalkánok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására - ebben a képletben n értéke 1 vagy 2,
Y hidroxilcsoportot, R’COO- vagy R2R3NCOOáltalános képletű csoportot jelent, és R1 1—5 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, R2 1-5 szénatomos alkilcsoport, fenil-etil-, benzil- vagy fenilcsoport, R3 hidrogénatom vagy 1—5 szénatomos alkilcsoport, és
R 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy az alkilrészben 2-6 szénatoinos hidroxi-alkilcsoport az 1-hidioxialkil-csoport kivételével vagy 3-5 szénatomos alkenilcsoport az 1-alkenilcsoport kivételével azzal jellemezve, hogy
a) olyan l általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében Y hidroxilcsoport, n és R a tárgyi körben megadott, egy II általános képletű étert vagy észtert - ebben a képletben Ra szénhidrogén- vagy acilcsoportot jelent, n és R a tárgyi körben megadott, hasítunk,· vagy
b) olyan I általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében Y hidroxilcsoport, n és R a tárgyi körben megadott, egy III általános képletű vegyületben - ebben a képletben Z klóratom, amino- vagy szulfoniloxi-csoport, n és R a fenti jelentésű, a Z csoportot hidroxilcsoportra cseréljük; vagy
c) olyan I általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében Y R’COO- vagy R2R3NCOOáltalános képletű csoportot jelent, R1, R2 és R3 a tárgyi körben megadott, egy olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében Y hidroxilcsoport és R a tárgyi körben megadott jelentésű a hidroxi-alkil-csoport kivételével, és n a fenti jelentésű, egy R’COX általános képletű karbonsav-halogeniddel vagy (R’CO)2O általános képletű savanhidriddel vagy R2R3NCOX általános képletű karbamoil-halogeniddel - X halogénatom - bázis vagy sav jelenlétében reagáltatunk; vagy
d) egy la általános képletű vegyületet — n és Y a fenti jelentésű — a nitrogén atomon alkalmas alkilezőszerrel ükilezünk; vagy
e) olyan I általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében Y hidroxilcsoportot jelent, R és n a fenti jelentésű, egy IV általános képletű amid- vagy imidcsoportot tartalmazó vegyületet - ebben a képletben M1 és M2 egymástól függetlenül —CH2-vagy^0=0 csoport, M3 —C—Rc általános képletű csoport, ha M1 és íl 0
M2 -CH2- csoport, egyébként M3 azonos R jelentésével, Rc hidrogénatom, 1—4 szénaíomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, 1-5 szénatomos alkilrészt tartalmazó hidroxi-alkilcsoport vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport, Rd hidrogénatom vagy RlC0- általános képletű csoport, R és R1 a fenti jelentésű — az amidvagy imidrészen és az adott esetben jelenlévő R’COOálíalános képletű észtercsoporton redukálunk; vagy
f) olyan I általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében n értéke 2, R és Y a fenti jelentésű, egy VII általános képletű vegyületet - ebben a képletben Y1 benziloxi-csoport vagy azonos Y fenti jelentésével, R 1—5 szénatomos alkilcsoport, 2—6 szénatomos hidroxi-alkilcsoport — redukálunk, és Y1 benziloxicsoport jelentése esetén ezt is hidroxilcsoporttá alakítj ik; és egy kapott bázist kívánt esetben átalakítunk gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává vagy egy kapott sót kívánt esetben szabad bázissá vagy7 egy másik gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1979. 12.05.)
3. A 2. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás N-npropil-3-(3-hidroxi-fenil)-piperidin és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1979. 12. 05.)
4. A 2. igénypont szerinti a) eljárás N-pentil-3-(3hidroxi-fenil)-piperidin és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy meg-161
185 422 felelően szubsztituált kiindulási vegyületet reagáltatunk (Elsőbbsége: 1979.12. 05.)
5. A 2. igénypont szerinti c) eljárás N-n-propíl-3-(3acetoxi-fenil)-piperidin és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy meg- 5 felelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1979. 12. 05.)
6. A 2. igénypont szerinti c) eljárás N-n-propil-3-(3benzoil-oxi-fenil)-piperidin és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy meg- 10 felelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1979. 12. 05.)
7. A 2. igénypont szerinti d) eljárás 2-[3-(34iidroxifenil)-piperidino]-etanol és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy meg- 15 felelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1979.12.05.)
8. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás N-n-propil-3-(3allil-oxi-fcnii)-piperidin és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy meg- 20 felelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1980. 12.05.)
9. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás N-n-propil-3-(3benzil-oxi-fenil)-piperidin és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy meg- 25 felelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1980. 12.05.)
10. A 2. igénypont szerinti c) eljárás N-n-propil-3-[3(N-fenil-karbamoil-oxi)-fenil]-piperidin és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, 30 hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége.· 1979.12.05.)
11. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás N-n-propil-3-13(2,6-di;netil-bcnzoil-oxi)-fcnil]-piperidin és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1980. 12. 05.)
12. A 2. igénypont szerinti a) eljárás N-butil-3-(3hidroxi-fenil)-piperidin és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületet reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1979. 12.05.)
13. A 2. igénypont szerinti a) eljárás N-izopropil-3(3-hidíoxi-fenil)-piperidin és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületet reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1979. 12.05.)
14. Eljárás hatóanyagként I általános képietű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját — a képletben n, R és Y az 1. igénypontban megadott jelentésű - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük. (Elsőbbsége: 1980. 12.05.)
15 Eljárás hatóanyagként I általános képietű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját — a képletben n, R és Y a 2. vagy 3. igénypontban megadott jelentésű — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy a 2. vagy 3. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE7910026 | 1979-12-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU185422B true HU185422B (en) | 1985-02-28 |
Family
ID=20339477
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU811212A HU185422B (en) | 1979-12-05 | 1980-12-05 | Process for producing phenyl-azacycloalkanes |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4426386A (hu) |
| EP (2) | EP0084920B1 (hu) |
| JP (1) | JPS6135175B2 (hu) |
| AT (1) | ATE42281T1 (hu) |
| AU (1) | AU542153B2 (hu) |
| CA (1) | CA1147339A (hu) |
| DD (1) | DD155065A5 (hu) |
| DE (1) | DE3070247D1 (hu) |
| DK (1) | DK155793C (hu) |
| ES (3) | ES497489A0 (hu) |
| FI (1) | FI67371C (hu) |
| GR (1) | GR72841B (hu) |
| HU (1) | HU185422B (hu) |
| IE (1) | IE50674B1 (hu) |
| PT (1) | PT72172B (hu) |
| SE (1) | SE8107742L (hu) |
| WO (1) | WO1981001552A1 (hu) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE446335B (sv) * | 1982-03-30 | 1986-09-01 | Astra Laekemedel Ab | Ren enantiomer av en metasubstituerad 3-fenyl-1-propylpiperidin |
| SE8305362D0 (sv) * | 1983-09-30 | 1983-09-30 | Astra Laekemedel Ab | Novel substituted phenylazacycloalkanes, processes for preparation and pharmaceutical preparations for such compounds |
| US4937346A (en) * | 1979-12-05 | 1990-06-26 | Per Arvid Emil Carlsson | Phenyl-azacykloalkanes |
| EP0077607A1 (en) * | 1981-09-17 | 1983-04-27 | Beecham Group Plc | N-substituted 3-aryl piperidines and derivatives thereof |
| US4719219A (en) * | 1982-03-30 | 1988-01-12 | Per A. E. Carlsson | Phenyl-azacycloalkanes and use thereof in treatment of central nervous system disorders |
| DE3377575D1 (en) * | 1982-10-01 | 1988-09-08 | Hoffmann La Roche | Separation of racemic 1-propyl-3-aryl piperidines |
| US4593037A (en) * | 1984-07-26 | 1986-06-03 | Pfizer Inc. | 1,3-disubstituted piperidine compounds as neuroleptic agents |
| JPH0657695B2 (ja) * | 1985-07-12 | 1994-08-03 | エーザイ株式会社 | ４−シアノピペリジン誘導体 |
| US4826869A (en) * | 1988-02-19 | 1989-05-02 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N-(lower alkyl)-2-(3'ureidobenzyl)pyrrolidines |
| DE3930282A1 (de) * | 1989-09-11 | 1991-03-21 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von dopamin-autorezeptor-agonisten bei der behandlung von drogenabhaengigkeit |
| GB9113031D0 (en) * | 1991-06-17 | 1991-08-07 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| SE9802546D0 (sv) * | 1998-07-15 | 1998-07-15 | Ross Nicholas Waters | Medicinal product and method for treatment and prevention of dyskinesia |
| EP1169041A2 (en) * | 1999-03-31 | 2002-01-09 | The Procter & Gamble Company | Use of carbamic acid derivatives for the treatment of viral infections |
| US7346938B2 (en) * | 2002-08-02 | 2008-03-25 | Roy W. Mattson, Jr. | Retrofit suction sanitation safety cover |
| EP1707558A1 (en) * | 2005-03-21 | 2006-10-04 | Ferrer Internacional, S.A. | Benzoic acid ester compounds, compositions, uses and methods related thereto |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2892842A (en) | 1959-06-30 | Their preparation | ||
| DE1144279B (de) * | 1957-09-26 | 1963-02-28 | Robins Co Inc A H | Verfahren zur Herstellung von 3-Aryl-3-hydroxypyrrolidinen und deren Salzen |
| FR1248129A (fr) * | 1959-02-12 | 1960-12-09 | Mead Johnson & Co | Procédé de préparation des 1-acyl- et 1-carbalkoxy-3 pyrrolidinols |
| US2975193A (en) * | 1959-06-18 | 1961-03-14 | Parke Davis & Co | Organic amine compounds and method of obtaining the same |
| NO116115B (hu) * | 1962-06-01 | 1969-02-03 | Parke Davis & Co | |
| DK104980C (da) * | 1962-06-20 | 1966-08-01 | Parke Davis & Company A Corp O | Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive eller racemiske 1-methylpyrrolidinderivater eller syreadditionssalte deraf. |
| DK105337C (da) * | 1962-06-20 | 1966-09-19 | Parke Davis & Company A Corp O | Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive eller racemiske pyrrolidinforbindelser eller syreadditionssalte deraf. |
| DK104736C (da) * | 1962-06-20 | 1966-06-27 | Parke Davis & Company A Corp O | Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive eller racemiske pyrrolidin-derivater eller syreadditionssalte deraf. |
| DE1470155A1 (de) * | 1963-04-11 | 1969-06-04 | Parke Davis & Co | Neue Pyrrolidinverbindungen,ihre Saeureadditionssalze,sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| GB1012008A (en) * | 1963-08-01 | 1965-12-01 | Parke Davis & Co | Process for the production of pyrrolidine compounds |
| GB1198973A (en) | 1969-02-07 | 1970-07-15 | Parke Davis & Co | Pyrrolidine Compounds with an Unsaturated Substituent and Methods for their Production |
| US3635982A (en) * | 1969-04-08 | 1972-01-18 | American Home Prod | Amino-substituted-quinoxalinyloxazolidines and -oxazines |
| CH526536A (de) | 1970-02-05 | 1972-08-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer 3-Phenylpyrrolidinderivate |
| GB1283452A (en) * | 1970-07-24 | 1972-07-26 | Parke Davis & Co | Substituted 1,3-dialkylpyrrolidines and processes for their production |
| US3970656A (en) * | 1974-06-11 | 1976-07-20 | Government Of The United States | 1-Alkyl-4-m-hydroxyphenyl-4-propionyl piperidines |
| FR2310762A1 (fr) | 1975-05-16 | 1976-12-10 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives n-substitues de la phenyl piperidine et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments |
| FR2310761A1 (fr) | 1975-05-16 | 1976-12-10 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la phenyl-piperidine et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments |
| DE2701705A1 (de) * | 1976-01-28 | 1977-08-04 | Sandoz Ag | Neue organische verbindungen, ihre verwendung und herstellung |
| FR2340734A1 (fr) * | 1976-02-13 | 1977-09-09 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la m-trifluoromethylphenyl piperidine et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments |
| FR2380261A2 (fr) * | 1977-02-11 | 1978-09-08 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la m-trifluoromethylphenylpiperidine et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments |
-
1980
- 1980-12-05 EP EP83200131A patent/EP0084920B1/en not_active Expired
- 1980-12-05 JP JP56500175A patent/JPS6135175B2/ja not_active Expired
- 1980-12-05 US US06/213,633 patent/US4426386A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-12-05 WO PCT/SE1980/000319 patent/WO1981001552A1/en active IP Right Grant
- 1980-12-05 PT PT72172A patent/PT72172B/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-12-05 ES ES497489A patent/ES497489A0/es active Granted
- 1980-12-05 GR GR63561A patent/GR72841B/el unknown
- 1980-12-05 DE DE8080850183T patent/DE3070247D1/de not_active Expired
- 1980-12-05 AU AU66426/81A patent/AU542153B2/en not_active Ceased
- 1980-12-05 IE IE2545/80A patent/IE50674B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-12-05 DD DD80225781A patent/DD155065A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-12-05 HU HU811212A patent/HU185422B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-12-05 CA CA000366280A patent/CA1147339A/en not_active Expired
- 1980-12-05 EP EP80850183A patent/EP0030526B1/en not_active Expired
- 1980-12-05 AT AT83200131T patent/ATE42281T1/de active
-
1981
- 1981-07-31 DK DK342881A patent/DK155793C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-12-16 ES ES508029A patent/ES8300703A1/es not_active Expired
- 1981-12-16 ES ES508030A patent/ES508030A0/es active Granted
- 1981-12-18 FI FI814080A patent/FI67371C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-12-23 SE SE8107742A patent/SE8107742L/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8300092A1 (es) | 1982-10-01 |
| IE802545L (en) | 1981-06-05 |
| WO1981001552A1 (en) | 1981-06-11 |
| GR72841B (hu) | 1983-12-07 |
| ES508029A0 (es) | 1982-11-01 |
| AU542153B2 (en) | 1985-02-07 |
| AU6642681A (en) | 1981-06-19 |
| EP0084920A2 (en) | 1983-08-03 |
| DK342881A (da) | 1981-07-31 |
| EP0030526B1 (en) | 1985-02-27 |
| PT72172B (en) | 1982-07-05 |
| EP0084920A3 (en) | 1985-05-22 |
| US4426386A (en) | 1984-01-17 |
| JPS56501679A (hu) | 1981-11-19 |
| CA1147339A (en) | 1983-05-31 |
| DD155065A5 (de) | 1982-05-12 |
| EP0084920B1 (en) | 1989-04-19 |
| EP0030526A1 (en) | 1981-06-17 |
| FI814080L (fi) | 1981-12-18 |
| IE50674B1 (en) | 1986-06-11 |
| SE8107742L (sv) | 1981-12-23 |
| PT72172A (en) | 1981-01-01 |
| ES508030A0 (es) | 1982-10-01 |
| ES8205768A1 (es) | 1982-08-01 |
| FI67371C (fi) | 1985-03-11 |
| DE3070247D1 (en) | 1985-04-04 |
| JPS6135175B2 (hu) | 1986-08-12 |
| DK155793B (da) | 1989-05-16 |
| ES8300703A1 (es) | 1982-11-01 |
| ATE42281T1 (de) | 1989-05-15 |
| DK155793C (da) | 1989-10-02 |
| ES497489A0 (es) | 1982-08-01 |
| FI67371B (fi) | 1984-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4007196A (en) | 4-Phenylpiperidine compounds | |
| US7074935B2 (en) | Methods for the syntheses of alfentanil, sufentanil and remifentanil | |
| EP0170213B1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| EP1077940B1 (en) | 4-phenylpiperidines for the treatment of pruritic dermatoses | |
| HU185422B (en) | Process for producing phenyl-azacycloalkanes | |
| WO2007025709A2 (en) | Organic compounds | |
| CA2180238A1 (en) | Novel heterocyclic compounds | |
| JP2003528046A (ja) | フェノキシプロパノールアミン類、それらの製造および治療的使用 | |
| CA2267500A1 (en) | N-substituted azaheterocyclic compounds | |
| CA2217197A1 (en) | Novel heterocyclic compounds | |
| MX2011000163A (es) | Derivados de benzotiofeno alcanol piperazina y su uso como antidepresivo. | |
| AU644296B2 (en) | 2-(1-piperidyl)ethanol derivatives, their preparation and their therapeutic application | |
| WO1998033763A1 (en) | Substituted hydroxy-anilino derivatives of cyclobutene-3,4-diones | |
| DK165741B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-phenoxy-1-azetidincarboxamider | |
| EP1960387A1 (fr) | Derives de isoquinoline et benzo[h]isoquinoline, leur preparation et leur utilisation en therapeutique en tant qu antagonistes du recepteur de l histamine h3 | |
| CS214796B2 (en) | Method of making the new derivatives of 4-amino-2-piperidinochinazoline | |
| GB2056435A (en) | Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds | |
| HU185432B (en) | Process for producing indene derivatives | |
| JP3499569B2 (ja) | 新規複素環式化合物 | |
| FR2558835A1 (fr) | Derives d'hydantoine, leur procede de production et medicament les contenant | |
| CA2012569A1 (en) | Benzothiopyranylamines | |
| RU2203896C2 (ru) | Производное пиперидинилметилоксазолидинона, способ его получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
| US5192765A (en) | Certain amines which are muscarinic receptor antagonists | |
| US5962449A (en) | Tricyclic compounds in treating hyperalgesic conditions and NIDDM | |
| JPS624250A (ja) | ベンズ三置換−２−アミノテトラリン |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |