NO137858B - Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive indanoner - Google Patents
Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive indanoner Download PDFInfo
- Publication number
- NO137858B NO137858B NO4652/73A NO465273A NO137858B NO 137858 B NO137858 B NO 137858B NO 4652/73 A NO4652/73 A NO 4652/73A NO 465273 A NO465273 A NO 465273A NO 137858 B NO137858 B NO 137858B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- indanone
- hydrogen
- reacted
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- HJOUSWJOPKLCGA-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethylidene)-3h-inden-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=CN)CC2=C1 HJOUSWJOPKLCGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N indan-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PTVLHYNESKGNCV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylaminomethylidene)-3H-inden-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(=CN(C)C)CC2=C1 PTVLHYNESKGNCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- TZEGKXPSKGBUEX-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethylidene)-3h-inden-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(=CO)CC2=C1 TZEGKXPSKGBUEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRNONNLVJXPPTO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[(2-hydroxyethylamino)methylidene]-3h-inden-1-one Chemical compound O=C1C(=CNCCO)CC2=C1C=CC=C2Cl CRNONNLVJXPPTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- MYCZDIIPHIGLCH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1CCC2=O MYCZDIIPHIGLCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGQUIANSWWREHS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(dimethylaminomethylidene)-3h-inden-1-one Chemical compound O=C1C(=CN(C)C)CC2=C1C=CC=C2Cl IGQUIANSWWREHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003990 capacitor Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
- C07C225/18—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings the carbon skeleton containing also rings other than six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse vedrører fremstilling av nye kjemiske forbindelser som er nyttige som analgetiske midler. Mer spesielt vedrører den fremstilling av nye 2-amino-metylenindanoner som fremviser overlegen analgetisk virkning uten å inneha høy toksisitet.
De nye forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, har formelen:
og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, hvor R er hydrogen, lavs.:3 alkyl eller fenyl; Z er eller -NH(CH0) OR.,, 2 n 3 hvor R, og R^ hver er hydrogen eller lavere alkyl, R^ og Rg er lavere alkyl, og n er et helt tall fra 1 til 5; R-j^ og R2 er hydrogen eller lavere alkyl; R^ og Rg er hver hydrogen, fluor eller klor; og Rg er hydrogen eller fluor. Slike forbindelser
spesielt 2-aminometylen-l-indanon, er foretrukne.
De nye forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan benyttes til å lindre smerte.
De nye forbindelser med formel I fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved at
a) et 2-hydroksymetylen-l-indanonderivat med formelen
omsettes med den passende nitrogenforbindelse med formelen: hvor R - Rg har de ovenfor angitte betydninger, eller med et ammoniumsalt, b) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor Z er forskjellig fra dimetylamino, omsettes et 2-dimetylaminometylen-l-indanon-derivat med formelen:
med den passende nitrogenforbindelse med formelen:
hvor R - Rg har de ovenfor angitte betydninger, eller med et ammoniumsalt, eller c) for fremstilling av forbindelser av formel I hvor Z er dimetylamino, omsettes et 1-indanon-derivat med formelen:
med RC (OCH3) 2N(CH3) 2 eller RC (OCI^CH^) 2N (CH-j) 2 '
hvor R - R_> og R^ - Rg har de ovenfor angitte betydninger,
og eventuelt omdannes den således dannede forbindelse til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
Syreaddisjonssaltene kan lett fremstilles ved ganske
enkelt å oppløse den frie base i egnet oppløsningsmiddel, f.eks. aceton, vann eller en lavere alifatisk alkohol (etanol, iso-propanol), inneholdende den ønskede syre, eller hvortil den ønskede syre deretter blir tilsatt. Saltene blir utvunnet ved filtrering, utfelning med et ikke-oppløsninasmiddel, ved inn-dampning av oppløsningsmidlet eller, når det dreier seg om vandige oppløsninger, ved lyofilisering.
Syrer hvorfra det kan fremstilles farmasøytisk
akseptable addisjonssalter av de nye forbindelser, er slike som danner ikke-toksiske syreaddisjonssalter inneholdende farmasøytisk akseptable anioner, slik som hydroklorid-, hydrobromid-, hydrojodid-, sulfat- eller bisulfat-, fosfat- eller syrefosfat-, acetat-, maleat-, fumarat-, laktat-, citrat-, glukonat-, sakkarat- og p-toluensulfonatsalter.
Den analgetiske aktivitet til disse forbindelsene ble vurdert ved hjelp av forsøk som anvender termisk-nociceptive-stimuli, et forsøk som anvender trykk-nociceptive-stimuli og et forsøk som anvender kjemisk nociceptive-stimuli.
De termiske nociceptive-stimuli-prøver ble utført etter varmeplateanalgesiprøven for mus, modifisert etter Woolfe og MacDonald (J. Pharmacol., Exp. Ther., 80: 30-307, 1944) og haleknips-analgesiprøven for mus, modifisert etter D'Amour og Smith (J. Pharmacol. Exp. Ther., 72: 74-79, 1941).
Trykk-nociceptive-stimuli-prøven ble utført som en modifikasjon av hale-klemme-prøven beskrevet av Haffner (Deutsch Med. Wschr., 55: 731-732, 1929).
Den kjemiske nociceptive-stimuli-prøve som ble utført,
var undertrykkelse av irritasjons-indusert vriing, modifisert etter Siegmund et al. (Proe. Soc. Exp. Biol., 95: 729, 1957).
De nye forbindelser med formel I kan administreres alene, men vanligvis vil de bli administrert i blanding med en farma-søytisk bærer valgt med henblikk på den tiltenkte administrerings-måte og vanlig farmasøytisk praksis. De kan f.eks. administreres oralt i form av tabletter inneholdende slike inerte formdannere som stivelse og laktose, eller i kapsler enten alene eller blandet med inerte formdannere, eller i form av eliksirer eller suspensjoner inneholdende aroma- og farve-stoffer. De kan injiseres parenteralt, f.eks. intramuskulært eller subkutant. Ved parenteral administrasjon blir de best anvendt i form av en bærende vandig oppløsning som kan inneholde andre opp-løste stoffer, f.eks. tilstrekkelig med salter eller glukose til å gjøre oppløsningen isotonisk.
Oppfinnelsen blir belyst i de følgende eksempler.
Eksempel 1
Fremstilling av 2- hydroksymetylen- l- indanon
Til en mekanisk rørt suspensjon av etylformiat (600 ml) og natriummetoksyd (430,Og, 7,95 mol) i 3,7 liter tørr benzen, i en 22 liters rund-bunnet kolbe fyldt med nitrogen, avkjølt med et is/H20-bad til 5°C, ble det satt 1-indanon (500 g, 3,785 mol) opp-løst i 3,5 liter benzen. 1-indanonet ble tilsatt dråpevis i løpet av en periode på 1 \ time idet reaksjonstemperaturen ble holdt under 8°C. Fargen på reaksjonsblandingen forandret seg gradvis fra lysebrun til en mørk purpur-svart-farge i løpet av tilsetningen under dannelse av en utfeining. Etter avsluttet tilsetning ble is-badet fjernet og reaksjonsblandingen fikk anledning til å oppvarmes til tilnærmet 15°C i løpet av 4% time. Den viskøse, purpur-svarte reaksjonsblanding ble hydrolysert ved tilsetning av is/vann, fortynnet med et likt volum med vann og oppvarmet på et dampbad til 50°C for å gi en svart oppløsning. Benzen-sjiktet ble fra-skilt og vasket med 1 liter 5% natriumhydroksyd. Vaskevæsken ble tilsatt til det vandige sjikt og tilbakeekstrahert med to 2 liters porsjoner med eter.
Reaksjonsprosessen ovenfor ble gjentatt to ganger til.
De samlede vandige sjikt fra de tre omsetninger ble^hel-let inn i en is/HCl-blanding (1.0,7 liter 12N HC1) og gav~et fritt"1"
yfs v) '"• J-T hvitt bunnfall som ved filtrering og lufttørring (15--2'0-min.) gav en vann-våt kake (3,7 kg) med 2-hydroksymetylen-l-indanon, s.p. 115-116°C. (Litt s.p. 112-113°C, J... Amer. Chem. S6c-.y-<;>.66<?>: 218, 71~ 1944). Dette produkt var tilstrekkelig rent for den etterfølgende omsetning. ,,
Fremstilling av 2- aminometylen- l- indanon" '
Til en rørt oppløsning av 2-hydroksymetylen-l-indanon (1,6 kg som en 3,7 kg's våt kake) oppløst i etanol'(30-liter),
og under en nitrogenatmosfære, blendet satt ammoniumacetat (1,92 kg, 24 ,8... mol) . Etter åtte. timer var omsetningénivfullført x ' og etanolen ble f jernet ved;, vakuumdestillas jon. Reaks jons-blandingen ble avkjølt til romtemperatur, og etterrj,f iltrering -ry: og lufttørring '(i t.) ble det et utbytte av urenset 2-åminometylen-1-indanon (I) som oransje krystaller. Krystallene ble så oppløst i en minimal mengde med varm etanolog oppløsningenjbleiavfarget med aktivert;trekull. Det kom tilsyne krystaller i filtratet, og etter avkjøling natten over-ved.5°e ble reaksjonsblandingen filtrert og gav,960.g av forbindelse ti) som lys-oransje krystaller. Filtratet ble igjen behandlet med aktivert trekull,, og, omkrystallisering tilveiébråkte ytterligere 200^g av forbindelse' (I). Den samlede prøve' (li'60 g) ble malt og ~gav et fint gulaktig pulver som ble tørret .ved 50°C/25->mm Hg i -;4-8 timer. En -prøve:'(5.0 g) av dette materiale ble omkrystall-lsert tre ganger fra etanol for å gi 2-aminometylen-l-indanon (1-5^ gh, s.p. 166-168°G.,,3 x.'."-Anal..Beregnet for C^HgON: C, 75,45; H,5,70; N, 8,80.
Funnet: C, 75,13; H, 5,70; N, 8,77.
Eksempler II til XII.-f <1> -of-yv i.- MiV^ Jtxvzc:^ -i ec
Følgende: forbin~deTser ble dannet ved -fremgangsmåten beskrevet i eksempel ie, + -meh-ved anvendelser, av' dé-'Bésteméé'"substituerte utgangsmaterialer: H~ c. q•''t 1 < ^
Eksempel XIII
Fremstilling av 2- dimetylaminometylen- l- indanon
Til en 2 liters 3-halset rundbunndet kolbe forsynt med
en tilbakeløpskondensator og magnetisk rører, ble det satt.50,0<V>
g (0,38 mol) 1-indanon, 750 ml etanol og 67,8 g (0,57 mol) N,N-dimetylformamid-dimetylacetal under en atmosfære av nitrogen.
Den resulterende oppløsning ble kokt under tilbakeløpskjøling
5 timer og rørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingea ble så tatt opp i 1 liter varm benzen, behandlet med aktivert trekull, filtrert og gitt anledning til å krystallisere. En , .-. andre omkrystallisering fra benzen gav 45,7 g 2-dimetylaminometylen-l-indanon, s.p. 159-161°C. Ytterligere 18,3 g, s.p.
157-60°C, ble utvunnet fra moderluten fra den første krystalli-sering.
En prøve av 2-dimetylaminometylen-l-indanon, s.p.
157-59°C fra benzén/heksan som ble fremstilt på lignende måte,
ble analysert.
Anal. Beregnet for C12H13<O>N: C, 76,98; H, 7,00; N, 7,48.
Funnet C, 77,03; H, 6,82; N, 7,43.
Fremstilling av 2- aminometylen- l- indanon
En blanding av 54,0 g (0,29 mol) 2-dimetylaminometylen-1- indanon, 225 g ammoniumkarbonat, 900 ml ammoniumhydroksyd og 450 ml etanol ble rørt ved romtemperatur i 6 dager, ble så konsentrert til omkring 700 ml og hellet inn i 1500 ml kaldt vann. Det resulterende faste stoff ble filtrert og tørret ved 50°C (25 mm) for å gi 45,4 g med urenset 2^aminometylen-l-indanon, s.p. 159-60°C, som ble fordelt mellom 2 liter etylacetat og 1 liter vann for å fjerne alle gjenværende uorganiske salter. Etylacetat-sjiktet ble tørret over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi et fast stoff som ble omkrystallisert fra etylacetat/aceton for å gi 28,1 g med gule krystaller av 2- aminometylen-l-indanon, s.p. 163-65°C.
Anal. Beregnet for C1QHg0N: C, 65,45; H, 5,70; N, 8,80.
Funnet : C, 75,31; H, 5,77; N, 8,83.
Eksempel ' XIV . _ , Fremstilling av 4- klor- 2- dimetylaminometylen- l- indanon.
c> IEn oppløsning-av 10,0 g (0,06 mol) 4^klor-l-indanon og 10,7 g (0,09 mol) N,N-dimetylformamid-dimétylåcetal' i 250 ml abso-lutt alkohol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 20 timer, <p>g så ble ytterligere 5,35 g (0,045 mol) med N,N-dimetylformamid-dimetyl-acetal tilsatt. Reaksjonsblandingen—ble:tilbakeløpsbehandlet i ytterligere timer,-ble-avkjølt og konsentrert under redusert trykk fdr "a;gi-et rødt fast stoff som ble tatt opp" i benzen, behandlet, med aktivert trekull, filtrert og inndampet under redusert, trykk for å gi et lyserødt fast stoff. To omkrystalliseringer til fra berizen/heksan gav 8,3 g med 4-klor-2-dimetylaminometylen-l-indanori, s.p. 148-149,5°C.
En ytterligere omkrystallisering fra benzen gav en analytisk prøve, s.p. 149-50°C.
Anal. Beregnet for C12H12ONCl: C, 65,22; H, 5,47; N, 6,34.
Funnet : C, 64,59; H, 5,39; N, 6,48.
Fremstilling av 4- klor- 2-( 2- hydroksyetyl) aminometylen- l- indanon
En oppløsning av 1,5 g (0,007 mol) 4 ^-klor-2-dimetylaminometylen-l-indanon, 1,3 g (0,021 mol) 2-aminoetanol, 5 dråper eddiksyre og 20 ml etanol ble rørt natten over ved romtemperatur under en nitrogen-atmosfære. Den lyserøde utfeining ble filtrert, vasket med en liten mengde etanol og omkrystallisert fra isopropyl-
I
alkohol for å gi 0,80 g med hvite krystaller av 4-klor-2-(2-hydroksyetyl)aminometylen-l-indanon, s.p. 164-166°C.
Anal. Beregnet for C^H^NCl: C, 60,82; H, 5,10; N, 5,91.
Funnet : C, 60,83; H, 5,17; N, 5,90.
Eksempel XV
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel I, men ved anvendelse av de bestemte substituerte utgangsmaterialer, kan følgende forbindelser dannes.
Forbindelsene ovenfor kan også fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i eksmpel XIII, men ved anvendelse av de bestemte substituerte utgangsmaterialer.
Eksempel XVI
Følgende forsøk ble utført for å vise de analgetiske egenskaper til forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen. Varmeplate- analgesi- prøve for mus (HP). Den anvendte metode var modifisert etter Woolfe og MacDonald (1944). En regulert varme-
I
stimulans ble påført føttene på mus på en 3,175 mm's tykk aluminium-plate. En 250 w infrarød varmelampe med reflektor ble anbrakt under bunnen av aluminiumplaten. En termisk regulator, forbundet med termistorer på plate-overflaten, programmerte varmelampen til å holde en konstant temperatur på 57°C. Hver mus ble sluppet ned i en 152,4-12,7 mm D. glass sylinder som stod på den varme platen, og reguleringen begynte når dyrets føtter berørte platen. Musen ble iakttatt og 2 timer etter behandlingen med prøve-forbindelsen,
med hensyn til å se de første "knipe"-bevegelser i et av eller begge bakbena, eller inntil 10 sekunder forløp uten s.like bevegelser. Hale- knips- analgesi- prøve for mus (TF). Hale-knips-prøven på mus
var modifisert etter D'Amour og Smith (1941), ved på halen å anvende varme med regulert høy intensitet.
Hver mus ble anbrakt i en lunt innrettet metallsylinder, med halen stikkende gjennom den ene ende. Denne sylinder var an-ordnet slik at halen lå flatt over en skjult varmelampe. Ved begynnelsen av prøven ble en aluminiumhelle over lampen trukket tilbake, og tillot at lysstråler passerte gjennom spalten og fokuserte på enden av halen. En stoppeklokke ble samtidig satt i gang. Den latente trang til en plutselig knipsing med halen ble konstantert. Ubehandlede mus reagerte vanligvis fra 3-5 sekunder etter at de ble utsatt for lampen. Endepunktet var 10 sekunder.
Hver mus ble undersøkt \ og 2 timer etter medikament-behandling. Virkning av Haffner hale- klemme- prosess (RTC). En modifikasjon av prosessen til Haffner (192 9) ble anvendt for å konstantere virk-ningen av prøve-forbindelsene på mottageligheten av aggressive angrep fremkalt av klemming som påvirker halen. En John Hopkins 50,8-12,7 mm "bulldog" klemme ble festat på roten av halen på
rotten før medikament-behandling, og så igjen \, 1 og 2 timer etter medikament-behandling. Slutten på hver prøve var klart angrep og bitende oppførsel rettet mot årsaken til påvirkningen. Klemmen ble fjernet etter 30 sekunder dersom det da ikke hadde forekommet noe angrep, og den latente reaksjon ble notert som 30 sekunder. Undertrykkelse av irritasjons- indusert vriing ( PBQ).
En gruppe på 10 til 20 mus ble forhåndsbehandlet subkutant med en saltoppløsning eller med prøveforbindelsene. En time sen-ere ble hver gruppe behandlet med fenylbenzokinon (2 mg/kg, 5% i wvj
etanol), et intraperitonealt irritasjonsmiddel kjent for å frem-bringe vriing (repeterende underlivssammentrekninger). 10 minutter etter administrasjonen av fenylbenzokinon, kjent for å tilsvare spiss-vriings-tid, ble musene iakttatt i 2 minutter med henblikk på nærvær eller fravær av vriing.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeu
tisk aktiv forbindelse med formelen
og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, hvor R er hydrogen, lavere alkyl eller fenylj z er
hvor R^ og R^ hver er hydrogen eller lavere alkyl, R^ og R^ er lavere alkyl og n er et helt tall fra 1 til 5; R^ og R_ er hydrogen eller lavere alkyl} og R^ og R^ er hver hydrogen eller klor;
og Rg er hydrogen eller fluor,
karakterisert ved at a) et 2-hydroksymetylen-l-indanonderivat med formelen
omsettes med den passende nitrogenforbindelse med formelen:
hvor R-Rg har de ovenfor angitte betydninger, eller med et
ammoniumsalt, b) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor Z er forskjellig fra dimetylamino, omsettes et 2-dimetylaminometylen-l-indanon-derivat med formelen:
med den passende nitrogenforbindelse med formelen:
hvor R - Rg har den ovenfor angitte betydningen, eller med et ammoniumsalt, eller c) for fremstilling av forbindelser av formel I hvor Z er dimetylamino, omsettes et 1-indanon-derivat med formelen:
med RC(OCH3)2 N (CH^) 2 eller RC (OCH^CH^) 2 N (CH^) 2 » hvor R~R2°g R7-R9 ^ar ^en ovenf°r angitte betydningen,
og eventuelt omdannes den således dannede forbindelse til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 a) eller b) for fremstilling av 2-aminometylen-l-indanon, karakterisert ved at et utgangsmateriale med formel II eller IV hvor R-R2 og R7~Rg er hydrogen, omsettes med et ammoniumsalt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/312,693 US4022836A (en) | 1972-12-06 | 1972-12-06 | 2-Aminomethyleneindanone analgesic agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO137858B true NO137858B (no) | 1978-01-30 |
| NO137858C NO137858C (no) | 1978-05-10 |
Family
ID=23212586
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO4652/73A NO137858C (no) | 1972-12-06 | 1973-12-05 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indanoner |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4022836A (no) |
| JP (1) | JPS5542066B2 (no) |
| AR (1) | AR207946A1 (no) |
| AT (1) | AT326646B (no) |
| BE (1) | BE808275A (no) |
| CA (1) | CA1002068A (no) |
| CH (1) | CH584677A5 (no) |
| DE (1) | DE2360096C2 (no) |
| DK (1) | DK139575B (no) |
| ES (1) | ES421167A1 (no) |
| FR (1) | FR2209565B1 (no) |
| GB (1) | GB1448026A (no) |
| IE (1) | IE38553B1 (no) |
| IL (1) | IL43722A (no) |
| LU (1) | LU68950A1 (no) |
| NL (1) | NL172057C (no) |
| NO (1) | NO137858C (no) |
| PH (1) | PH10690A (no) |
| SE (1) | SE405851B (no) |
| ZA (1) | ZA739052B (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4117012A (en) * | 1972-12-06 | 1978-09-26 | Pfizer Inc. | 2-aminomethyleneindanone analgesic agents |
| US4164514A (en) * | 1972-12-06 | 1979-08-14 | Pfizer Inc. | 2-Aminomethyleneindanone analgesic agents |
| US4334085A (en) * | 1978-09-14 | 1982-06-08 | Standard Oil Company (Indiana) | Transamination process for Mannich products |
| NZ209534A (en) * | 1983-09-30 | 1987-01-23 | Surgikos Inc | Antimicrobial fabric for surgical drape |
| US6369289B1 (en) | 2000-07-07 | 2002-04-09 | Tyco Healthcare Group Lp | Method and manufacture of a wound dressing for covering an open wound |
| DE60234057D1 (de) | 2001-07-25 | 2009-11-26 | Raptor Pharmaceutical Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke |
| EP1889198B1 (en) | 2005-04-28 | 2014-11-26 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
| WO2008036682A2 (en) | 2006-09-18 | 2008-03-27 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates |
| DK3395372T3 (da) | 2009-02-20 | 2022-04-19 | Enhanx Biopharm Inc | System til afgivelse af glutathion-baseret medikament |
| EP2427178B1 (en) | 2009-05-06 | 2023-01-04 | Laboratory Skin Care, Inc. | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3454565A (en) * | 1966-10-05 | 1969-07-08 | American Cyanamid Co | Novel indanones |
-
1972
- 1972-12-06 US US05/312,693 patent/US4022836A/en not_active Expired - Lifetime
-
1973
- 1973-01-01 AR AR251362A patent/AR207946A1/es active
- 1973-11-26 GB GB5483073A patent/GB1448026A/en not_active Expired
- 1973-11-28 ZA ZA739052A patent/ZA739052B/xx unknown
- 1973-11-29 IE IE2160/73A patent/IE38553B1/xx unknown
- 1973-11-29 IL IL43722A patent/IL43722A/en unknown
- 1973-12-03 DE DE2360096A patent/DE2360096C2/de not_active Expired
- 1973-12-03 CA CA187,227A patent/CA1002068A/en not_active Expired
- 1973-12-04 FR FR7343232A patent/FR2209565B1/fr not_active Expired
- 1973-12-04 AT AT1013873A patent/AT326646B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-12-05 CH CH1704473A patent/CH584677A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-12-05 PH PH15292A patent/PH10690A/en unknown
- 1973-12-05 NO NO4652/73A patent/NO137858C/no unknown
- 1973-12-05 ES ES421167A patent/ES421167A1/es not_active Expired
- 1973-12-05 SE SE7316447A patent/SE405851B/xx unknown
- 1973-12-05 DK DK657173AA patent/DK139575B/da unknown
- 1973-12-05 NL NLAANVRAGE7316663,A patent/NL172057C/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-12-06 JP JP13575773A patent/JPS5542066B2/ja not_active Expired
- 1973-12-06 BE BE1005561A patent/BE808275A/xx unknown
- 1973-12-06 LU LU68950A patent/LU68950A1/xx unknown
-
1977
- 1977-01-27 US US05/763,241 patent/US4064272A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL172057B (nl) | 1983-02-01 |
| IL43722A (en) | 1976-03-31 |
| NL7316663A (no) | 1974-06-10 |
| FR2209565B1 (no) | 1977-04-08 |
| IE38553L (en) | 1974-06-06 |
| SE7316447L (no) | 1974-06-07 |
| AR207946A1 (es) | 1976-11-22 |
| IL43722A0 (en) | 1974-03-14 |
| CH584677A5 (no) | 1977-02-15 |
| ATA1013873A (de) | 1975-03-15 |
| DE2360096C2 (de) | 1982-07-01 |
| LU68950A1 (no) | 1974-07-05 |
| PH10690A (en) | 1977-08-10 |
| JPS5542066B2 (no) | 1980-10-28 |
| DE2360096A1 (de) | 1974-07-04 |
| US4064272A (en) | 1977-12-20 |
| BE808275A (fr) | 1974-06-06 |
| NL172057C (nl) | 1983-07-01 |
| CA1002068A (en) | 1976-12-21 |
| ZA739052B (en) | 1974-10-30 |
| NO137858C (no) | 1978-05-10 |
| DK139575C (no) | 1979-08-27 |
| AT326646B (de) | 1975-12-29 |
| IE38553B1 (en) | 1978-04-12 |
| SE405851B (sv) | 1979-01-08 |
| GB1448026A (en) | 1976-09-02 |
| US4022836A (en) | 1977-05-10 |
| FR2209565A1 (no) | 1974-07-05 |
| DK139575B (da) | 1979-03-12 |
| ES421167A1 (es) | 1976-04-01 |
| AU6302373A (en) | 1975-05-29 |
| JPS4986352A (no) | 1974-08-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA3029857C (en) | Aromatic acetylene or aromatic ethylene compound, intermediate, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof | |
| SU969164A3 (ru) | Способ получени производных фталимидина или их солей | |
| JPS582936B2 (ja) | ５↓−アロイルピロ−ル酢酸およびその塩類の製法 | |
| NO154294B (no) | Doseinhalator. | |
| NO137858B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive indanoner | |
| DE60315874T2 (de) | Substituierte dihydrophenanthridin-sulfonamide | |
| US2835669A (en) | Process for the production of substi- | |
| US4691018A (en) | Pyridine derivatives and their use as anti-allergic agents | |
| US4164514A (en) | 2-Aminomethyleneindanone analgesic agents | |
| US4117012A (en) | 2-aminomethyleneindanone analgesic agents | |
| NO773300L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye eddiksyrederivater | |
| CA2437402A1 (en) | New crystal forms of oxcarbazepine and processes for their preparation | |
| EP1322593A1 (de) | O-substituierte 6-methyl-tramadol-derivate | |
| NO140348B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk aktive 3-(amino-2-hydroksypropoksy)-isoindolin-1-on-forbindelser | |
| US3933818A (en) | Heterocyclic compounds | |
| US4125625A (en) | Troponyl-oxamic acid derivatives | |
| FR2633619A1 (fr) | Nouveau sel de strontium, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant | |
| NO126371B (no) | ||
| US4232031A (en) | Process for preparation of piperidyl-indoles | |
| Heymann et al. | Derivatives of p, p'-Diaminodiphenyl Sulfone1a | |
| NO135785B (no) | ||
| FR2663929A1 (fr) | Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| NO142395B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heksahydro-1h-azepiner | |
| FI90417C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten hydroksi-1,2,3,4-tetrahydroaminoakridiinien valmistamiseksi | |
| US4530843A (en) | Isoindole amidoxime derivatives |