JP5129752B2 - スピロヒダントイン三環式cgrp受容体アンタゴニスト - Google Patents
スピロヒダントイン三環式cgrp受容体アンタゴニスト Download PDFInfo
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- MZBKMUJUBFKZCY-UHFFFAOYSA-N CCOC(CC1(CC(Nc2ccc3)=O)c2c3NC1)=O Chemical compound CCOC(CC1(CC(Nc2ccc3)=O)c2c3NC1)=O MZBKMUJUBFKZCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Description
A1、A2及びA3は、各々独立に、
(1)結合、
(2)−CR13R14−(R13及びR14は、各々独立に、
(a)水素、
(b)C1−6アルキル(C1−6アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(i)−C3−6シクロアルキル、
(ii)−O−C1−6アルキル、
(iii)ハロ、
(iv)ヒドロキシ及び
(v)フェニル
から選択される1から5個の置換基で置換されている。)、
(c)ヒドロキシ及び
(d)ハロ
から選択される。)、
(3)−NR10−、
(4)−CR13R14−NR10−、
(5)−CR13R14−CH2−、
(6)−CH2−CR13R14−、
(7)−O−CR13R14−、
(8)−CR13R14−O−、
(9)−C≡C−、
(10)−C(R13)=C(R14)−及び
(11)−C(=O)−
から選択され、
A1、A2及びA3の1つ又は2つは、場合によって不存在であり;
A4、A5、A6及びA7の0から1個は、
(1)−O−、
(2)−C(=O)−
(3)−N(R15)−(R15は、
(i)水素、
(ii)C1−6アルキル(C1−6アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(a)ヒドロキシ、
(b)−O−C1−6アルキル、
(c)ハロ、
(d)−C3−6シクロアルキル、
(e)トリフルオロメチル及び
(f)フェニル
から選択される1から5個の置換基で置換されている。)、
から選択され、
A4、A5、A6及びA7の残りは、各々独立に、
(1)結合、及び
(2)−CR13R14−
から選択され、
A4及びA7の一方又は両方は、場合によって不存在であり;
B1及びB4は、各々独立に、
(1)
B2及びB3は、各々独立に、
(1)結合
(2)=C(R1)−、
(3)−CR1R2−、
(4)−C(=O)−、
(5)−C(=S)−、
(6)−C(=NR1)−、
(7)=N−、
(8)−N(R1)−、
(9)−O−、
(10)−S−及び
(11)−SO2−
から選択され、
B2及びB3の1つは、場合によって不存在であり;
D1及びD2は、各々独立に、
(1)=C(R1)−、
(2)−CR1R2−、
(3)−C(=O)−、
(4)−C(=S)−、
(5)=N−、
(6)−N(R1)−、
(7)−O−、
(8)−S−、
(9)−SO2−及び
(10)−C(=NR1)−
から選択され;
E1及びE5は、各々独立に、
(1)=C(R4)−、
(2)−CR4R5−、
(3)−C(=O)−、
(4)−C(=S)−、
(5)=N−、
(6)=N+(O−)−、
(7)−N(R4)−、
(8)−O−、
(9)−S−及び
(10)−SO2−
から選択され;
E3及びE4は、各々独立に、
(1)結合、
(2)=C(R4)−、
(3)−CR4R5−、
(4)−C(=O)−、
(5)=N−、
(6)=N+(O−)−、
(7)−N(R4)−及び
(8)−O−
から選択され;
E3及びE4の一方又は両方は、場合によって不存在であり;
E2は、
(1)
G1及びG2は、各々独立に、
(1)=C(R4)−、
(2)=N−及び
(3)=N+(O−)−
から選択され;
T、U及びVは、各々独立に、
(1)=C(R1)−及び
(2)=N−及び
(3)=N+(O−)−
から選択され;
T、U及びVの少なくとも一つは、=C(R1)−であり;
W、X、Y及びZは、各々独立に、
(1)結合、
(2)=C(R1)−、
(3)−CR1R2−、
(4)−C(=O)−、
(5)−C(=S)−、
(6)=N−、
(7)−N(R1)−、
(8)−O−、
(9)−S−、
(10)−S(O)−、
(11)−SO2−及び
(12)−C(=NR1)−;
から選択され;
W、X、Y及びZの1から4個は、場合によって不存在であり;
R1及びR2は、各々独立に、
(1)水素;
(2)−C1−6アルキル(−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−6アルキル(−O−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は1から5個のハロで置換されている。)、
(c)−C3−6シクロアルキル、
(e)フェニル又は複素環(複素環は、アゼチジニル、アゼパニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロフリル又はモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
(i)−C1−6アルキル(−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は1から5個のハロで置換されている。)、
(ii)−O−C1−6アルキル(−O−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は1から5個のハロで置換されている。)、
(iii)ハロ、
(iv)ヒドロキシ、
(v)オキソ、
(vi)アミノ、
(vii)フェニル及び
(viii)ベンジル
から選択される1から5個の置換基で置換されている。)、
(f)−CO2R9(R9は、独立に、
(i)水素、
(ii)−C1−6アルキル(−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(I)ハロ、
(II)ヒドロキシ、
(III)−O−C1−6アルキル(−O−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は1から5個のハロで置換されている。)、
(IV)−C3−6シクロアルキル、
(V)フェニル(フェニルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(1)−C1−4アルキル、
(2)−O−C1−6アルキル、
(3)ハロ、
(4)トリフルオロメチル及び
(5)−OCF3
から選択される1から5個の置換基で置換されている。)
から選択される1から6個の置換基で置換されている。)、
(iii)−C3−6シクロアルキル(−C3−6シクロアルキルは、置換されておらず、又は1から5個のハロで置換されている。)、及び
(iv)フェニル若しくは複素環(複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフリル、キノキサリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
(I)ハロ、
(II)−C1−6アルキル(−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は1から5個のハロで置換されている。)、
(III)−O−C1−6アルキル(−O−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は1から5個のハロで置換されている。)、
(IV)−C3−6シクロアルキル、
(V)オキソ、
(VI)−CN、
(VII)ヒドロキシ及び
(VIII)フェニル
から選択される1から5個の置換基で置換されている。)、
(g)−NR10R11(R10及びR11は、各々独立に、
(i)水素、
(ii)−C1−6アルキル(−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(I)−O−C1−6アルキル、
(II)ハロ、
(III)ヒドロキシ、
(IV)−OCF3、
(V)−C3−6シクロアルキル及び
(VI)フェニル
から選択される1から6個の置換基で置換されている。)、
(iii)−C4−6シクロアルキル、
(iv)フェニル(フェニルは、置換されておらず、又は、独立に、
(I)−C1−6アルキル、
(II)−O−C1−6アルキル、
(III)ハロ、
(IV)ヒドロキシ、
(V)トリフルオロメチル、
(VI)−OCF3及び
(VII)CN
から選択される1から5個の置換基で置換されている。)、並びに
(v)ベンジル(ベンジルは、置換されておらず、又は、独立に、
(I)−C1−6アルキル、
(II)−O−C1−6アルキル、
(III)ハロ及び
(IV)トリフルオロメチル
から選択される1から5個の置換基で置換されている。)、
(vi)−COR9及び
(vii)−SO2R12
から選択される。)、
(h)−SOR12(R12は、
(i)−C1−6アルキル(−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は1から6個のフルオロで置換されている。)、
(ii)−C3−6シクロアルキル、
(iii)フェニル又は複素環(複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル又はモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、独立に、
(I)−C1−6アルキル、
(II)−O−C1−6アルキル、
(III)ハロ、
(IV)ヒドロキシ、
(V)トリフルオロメチル、
(VI)−OCF3及び
(VII)CN
から選択される1から5個の置換基で置換されている。)、並びに
(iv)ベンジル(ベンジルは、置換されておらず、又は、独立に、
(I)−C1−6アルキル、
(II)−O−C1−6アルキル、
(III)ハロ及び
(IV)トリフルオロメチル
から選択される1から5個の置換基で置換されている。)、
から選択される。)、
(i)−CONR10aR11a(R10a及びR11aは、各々独立に、
(i)水素、
(ii)−C1−6アルキル(−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(I)−O−C1−6アルキル(−O−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は、1から5個のハロで置換されている。)、
(II)ハロ、
(III)ヒドロキシ、
(IV)−OCF3、
(V)−C3−6シクロアルキル及び
(VI)フェニル
から選択される1から6個の置換基で置換されている。)、
(iii)−C5−6シクロアルキル、
(iv)フェニル(フェニルは、置換されておらず、又は、独立に、
(I)−C1−6アルキル(−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は、1から5個のハロで置換されている。)、
(II)−O−C1−6アルキル(−O−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は、1から5個のハロで置換されている。)、
(III)ハロ、
(IV)ヒドロキシ、
(V)トリフルオロメチル、
(VI)−OCF3及び
(VII)CN
から選択される1から5個の置換基で置換されている。)、並びに
(v)ベンジル(ベンジルは、置換されておらず、又は、独立に、
(I)−C1−6アルキル(−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は、1から5個のハロで置換されている。)、
(II)−O−C1−6アルキル(−O−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は、1から5個のハロで置換されている。)、
(III)ハロ及び
(IV)トリフルオロメチル
から選択される1から5個の置換基で置換されている。)、
から選択される。)、
又はR10a及びR11aは、結合して、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル又はモルホリニルから選択される環を形成し(該環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
(I)−C1−6アルキル(−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は、1から5個のハロで置換されている。)、
(II)−O−C1−6アルキル(−O−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は、1から5個のハロで置換されている。)、
(III)ハロ、
(IV)ヒドロキシ、
(V)フェニル、
(VI)ベンジル、
(VII)−COR9及び
(VIII)−SO2R12
から選択される1から5個の置換基で置換されている。)、
(j)トリフルオロメチル、
(k)−OCO2R9、
(l)−(NR10a)CO2R9、
(m)−O(CO)NR10aR11a、
(n)−(NR9)(CO)NR10aR11a、
(o)−O−C3−6シクロアルキル、
(p)−SO2NR10aR11a及び
(q)−CN
から選択される1から7個の置換基で置換されている。)、
(3)−C3−6シクロアルキル(−C3−6シクロアルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−6アルキル(−O−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は1から5個のハロで置換されている。)、
(d)−C1−6アルキル(−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は1から5個のハロで置換されている。)、
(e)フェニル(フェニルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(i)−C1−6アルキル、
(ii)−O−C1−6アルキル、
(iii)ハロ、
(iv)ヒドロキシ及び
(v)トリフルオロメチル
から選択される1から5個の置換基で置換されている。)、
から選択される1から7個の置換基で置換されている。)、
(4)フェニル又は複素環(複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、フリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、チアゾリニル、プリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、1,3−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル及びモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
(a)−C1−6アルキル(−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(i)ハロ、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)−O−C1−6アルキル(−O−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は1から5個のハロで置換されている。)、
(iv)−C3−6シクロアルキル、
(v)フェニル、
(vi)−CO2R9及び
(vii)−NR10R11
から選択される1から5個の置換基で置換されている。)、
(b)ハロ、
(c)ヒドロキシ、
(d)−O−C1−6アルキル(−O−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は1から6個のフルオロで置換されている。)、
(e)−C3−6シクロアルキル、
(f)フェニル又は複素環(複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル又はモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
(i)−C1−6アルキル(−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は1から5個のハロで置換されている。)、
(ii)−O−C1−6アルキル(−O−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は1から5個のハロで置換されている。)、
(iii)ハロ、
(iv)ヒドロキシ及び
(v)トリフルオロメチル
から選択される1から5個の置換基で置換されている。)、
(g)−CO2R9、
(h)−(CO)R9、
(i)−NR10R11、
(j)−CONR10aR11a、
(k)オキソ、
(l)−SR12、
(m)−S(O)R12、
(n)−SO2R12、
(o)−CN及び
(p)−SO2NR10aR11a
から選択される1から5個の置換基で置換されている。)、
(5)ハロ、
(6)オキソ、
(7)ヒドロキシ、
(8)−O−C1−6アルキル(−O−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−C3−6シクロアルキル、
(d)フェニル、
(e)−CO2R9及び
(f)−NR10R11
から選択される1から5個の置換基で置換されている。)、
(9)−CN、
(10)−CO2R9、
(11)−NR10R11、
(12)−SR12、
(13)−S(O)R12、
(14)−SO2R12、
(15)−SO2NR10aR11a、
(16)−CONR10aR11a、
(17)−OCO2R9、
(18)−(NR10a)CO2R9、
(19)−O(CO)NR10aR11a、
(20)−(NR9)(CO)NR10aR11a、
(21)−(CO)−(CO)NR10aR11a及び
(21)−(CO)−(CO)OR9
から選択され;
R4及びR5は、各々独立に、
(1)水素;
(2)−C1−4アルキル(−C1−4アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ
(c)−O−C1−6アルキル(−O−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は、1から5個のハロで置換されている。)、
(d)−C3−6シクロアルキル、
(e)フェニル、
(f)−CO2R9、
(g)−NR10R11及び
(h)−CONR10aR11a、
から選択される1から5個の置換基で置換されている。)、
(3)−C3−6シクロアルキル、
(4)フェニル(フェニルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(a)−C1−4アルキル(−C1−4アルキルは、置換されておらず、又は1から3個のハロで置換されている。)、
(b)ハロ、
(c)ヒドロキシ及び
(d)−O−C1−4アルキル(−O−C1−4アルキルは、置換されておらず、又は1から6個のハロで置換されている。)、
から選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
(5)ハロ、
(6)ヒドロキシ、
(7)−O−C1−6アルキル(−O−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は1から5個のハロで置換されている。)、
(8)−CN、
(9)−CO2R9、
(10)−NR10R11、
(11)−SO2R12、
(12)−CONR10aR11a、
(13)−OCO2R9及び
(14)−(NR10a)CO2R9、
から選択され;
R6は、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル又は−C3−6シクロアルキル(−C1−6アルキル又は−C3−6シクロアルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)−C3−6シクロアルキル、
(e)フェニル(フェニルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(i)−C1−6アルキル
(ii)−O−C1−6アルキル
(iii)ハロ、
(iv)ヒドロキシ及び
(v)トリフルオロメチル
から選択される1から5個の置換基で置換されている。)、
(f)−CO2R9、
(g)−NR10R11、
(h)−CONR10R11、
(i)−SO2R12及び
(j)トリフルオロメチル
から選択される1から7個の置換基で置換されている。)、
(3)フェニル又は複素環(複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル又はモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
(a)−C1−6アルキル、
(b)−O−C1−6アルキル、
(c)ハロ、
(d)ヒドロキシ及び
(e)トリフルオロメチル
から選択される1から5個の置換基で置換されている。)
から選択される。)
に関する。
及び医薬として許容されるその塩並びにこれらの個別の鏡像異性体及びジアステレオマーを含む。
及び医薬として許容されるその塩並びにこれらの個別の鏡像異性体及びジアステレオマーを含む。
及び医薬として許容されるその塩並びにこれらの個別の鏡像異性体及びジアステレオマーを含む。
及び医薬として許容されるその塩並びにこれらの個別の鏡像異性体及びジアステレオマーを含む。
本発明の一実施形態において、D2は、−CR1R2−及び−N(R1)−(R1及びR2は、本明細書において定義されている。)から選択される。
(1)水素;
(2)−C1−6アルキル(−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ
(c)−O−C1−6アルキル(−O−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は、1から3個のフルオロで置換されている。)、
(d)−C3−6シクロアルキル、
(e)フェニル又は複素環(複素環は、アゼチジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロフリル又はモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
(i)C1−4アルキル(C1−4アルキルは、置換されておらず、又は、1から3個のフルオロで置換されている。)、
(ii)−O−C1−4アルキル(−O−C1−4アルキルは、置換されておらず、又は、1から3個のフルオロで置換されている。)、
(iii)ハロ、
(iv)ヒドロキシ、
(v)トリフルオロメチル及び
(vi)−OCF3
から選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
(f)−CO2R9、
(g)−NR10R11、
(h)−CONR10aR11a、
(i)−(NR10a)CO2R9及び
(j)−(NR9)(CO)NR10aR11a
から選択される1から5個の置換基で置換されている。)、
(3)−C3−6シクロアルキル(−C3−6シクロアルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−C1−6アルキル及び
(d)−O−C1−6アルキル
から選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
(4)フェニル又は複素環(複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、ナフチリジニル、キノキサリニル、1,3−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル及びモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
(a)−C1−4アルキル(−C1−4アルキルは、置換されておらず、又は1から3個のフルオロで置換されている。)、
(b)ハロ、
(c)ヒドロキシ、
(d)−O−C1−4アルキル(−O−C1−4アルキルは、置換されておらず、又は1から6個のフルオロで置換されている。)、
(e)−C3−6シクロアルキル、
(g)−CO2R9、
(h)−NR10R11及び
(i)−CONR10aR11a
から選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
(5)ハロ、
(6)ヒドロキシ、
(7)−O−C1−4アルキル(−O−C1−4アルキルは、置換されておらず、又は1から3個のハロで置換されている。)、
(8)−CN、
(9)−CO2R9、
(10)−NR10R11、
(11)−CONR10aR11a及び
(12)−(NR10a)CO2R9
から選択される。
(1)水素;
(2)−C1−4アルキル(−C1−4アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(a)ハロ、
(b)−O−C1−4アルキル、
(c)フェニル又は複素環(複素環は、アゼチジニル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル又はモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
(i)C1−4アルキル、
(ii)−O−C1−4アルキル、
(iii)ハロ及び
(iv)ヒドロキシ
から選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
(d)−CO2R9、
(e)−NR10R11、
(f)−CONR10aR11a、
から選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
(3)−C3−6シクロアルキル、
(4)フェニル又は複素環(複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、テトラヒドロフリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
(a)−C1−4アルキル(−C1−4アルキルは、置換されておらず、又は1から3個のフルオロで置換されている。)、
(b)ハロ、
(c)ヒドロキシ、
(d)−O−C1−4アルキル、
(e)−C3−6シクロアルキル、
(f)−NR10R11及び
(g)−CONR10R11
から選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
(5)ハロ、
(6)ヒドロキシ、
(7)−O−C1−4アルキル(−O−C1−4アルキルは、置換されておらず、又は1から3個のハロで置換されている。)、
(8)−CN、
(9)−CO2R9、
(10)−NR10R11、
(11)−CONR10aR11a及び
(12)−(NR10a)CO2R9
から選択される。
(1)水素;
(2)−C1−4アルキル(−C1−4アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)−C3−6シクロアルキル及び
(e)フェニル
から選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
(3)−C3−6シクロアルキル、
(4)フェニル(フェニルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(a)−C1−4アルキル(−C1−4アルキルは、置換されておらず、又は1から3個のフルオロで置換されている。)及び、
(b)ハロ、
から選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
(5)ハロ、
(6)ヒドロキシ、
(7)−O−C1−6アルキル(−O−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は1から3個のフルオロで置換されている)、
(8)−CN及び
(9)−NR10R11
から選択される。
(1)水素;
(2)−C1−4アルキル(−C1−4アルキルは、置換されておらず、又は1から3個のフルオロで置換されている。)、
(3)フェニル、
(5)ハロ及び
(6)ヒドロキシ
から選択される。
(1)水素、
(2)−C1−4アルキル(−C1−4アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−C3−6シクロアルキル及び
(d)フェニル
から選択される1から5個の置換基で置換されている。)、
(3)フェニル又は複素環(複素環は、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルから選択される。)
から選択される。
(1)水素、
(2)−C1−4アルキル(−C1−4アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(a)ハロ及び
(b)フェニル
から選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
から選択される。
(i)水素、
(ii)−C1−6アルキル(−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(I)ハロ、
(II)ヒドロキシ、
(III)−O−C1−4アルキル、
(IV)−C3−6シクロアルキル、
(V)フェニル(フェニルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(1)−C1−4アルキル、
(2)−O−C1−4アルキル及び
(3)ハロ
から選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
から選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
(iii)−C3−6シクロアルキル並びに
(iv)フェニル又は複素環(該複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
(I)ハロ、
(II)−C1−4アルキル、
(III)−O−C1−4アルキル及び
(IV)オキソ
から選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
から選択される。
(i)水素、
(ii)−C1−4アルキル(−C1−4アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(I)ハロ及び
(II)ヒドロキシ、
から選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
(iii)−C3−6シクロアルキル並びに
(iv)フェニル
から選択される。
(i)水素、
(ii)−C1−6アルキル(−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(I)−O−C1−4アルキル、
(II)ハロ、
(III)ヒドロキシ、
(IV)−C3−6シクロアルキル及び
(V)フェニル
から選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
(iii)−C4−6シクロアルキル、
(iv)フェニル(フェニルは、置換されておらず、又は、独立に、
(I)−C1−4アルキル、
(II)−O−C1−4アルキル及び
(III)ハロ
から選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
(v)ベンジル(ベンジルは、置換されておらず、又は、独立に、
(I)−C1−4アルキル、
(II)−O−C1−4アルキル及び
(III)ハロ
から選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
(vi)−COR9、並びに
(vii)−SO2R12
から選択される。
(i)水素、
(ii)−C1−4アルキル(−C1−4アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(I)−O−C1−4アルキル及び
(II)ハロ
から選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
(iii)−C4−6シクロアルキル、
(iv)フェニル、
(v)ベンジル、
(vi)−COR9並びに
(vii)−SO2R12
から選択される。
(i)水素、
(ii)−C1−4アルキル(−C1−4アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(I)−O−C1−4アルキル、
(II)ハロ、
(III)ヒドロキシ、
(IV)−C3−6シクロアルキル及び
(V)フェニル
から選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
(iii)−C5−6シクロアルキル、
(iv)フェニル(フェニルは、置換されておらず、又は、独立に、
(I)−C1−4アルキル、
(II)−O−C1−4アルキル、
(III)ハロ、
(IV)ヒドロキシ及び
(V)トリフルオロメチル
から選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
(v)ベンジル(ベンジルは、置換されておらず、又は、独立に、
(I)−C1−4アルキル、
(II)−O−C1−4アルキル、
(III)ハロ及び
(IV)トリフルオロメチル
から選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
から選択され、
又はR10a及びR11aは、結合して、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル又はモルホリニルから選択される環を形成し、該環は、置換されておらず、若しくは、各々独立に、
(I)−C1−4アルキル(−C1−4アルキルは、置換されておらず、又は1から3個のフルオロで置換されている。)、
(II)−O−C1−4アルキル(−O−C1−4アルキルは、置換されておらず、又は1から3個のフルオロで置換されている。)、
(III)ハロ、
(IV)ヒドロキシ、
(V)フェニル及び
(VII)−COR9
から選択される1から5個の置換基で置換されている。
(i)水素、
(ii)−C1−4アルキル(−C1−4アルキルは、置換されておらず、又は、1から3個のハロで置換されている。)、
(iii)−C5−6シクロアルキル、
(iv)フェニル及び、
(v)ベンジル、
から選択され、
又はR10a及びR11aが、結合して、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルから選択される環を形成し、該環は、置換されておらず、若しくは、各々独立に、
(I)−C1−4アルキル、
(II)ハロ及び
(III)ヒドロキシ
から選択される1から3個の置換基で置換されている。
(i)−C1−6アルキル(−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は1から3個のフルオロで置換されている)、
(ii)−C3−6シクロアルキル、
(iii)フェニル又は複素環(複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル又はモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、独立に、
(I)−C1−4アルキル、
(II)−O−C1−4アルキル及び
(III)ハロ
から選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
(iv)ベンジル(ベンジルは、置換されておらず、又は、独立に、
(I)−C1−4アルキル及び
(II)ハロ
から選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
から選択される。
(i)−C1−4アルキル、
(ii)−C3−6シクロアルキル、
(iii)フェニル及び
(iv)ベンジル
から選択される。
Yは観察された、結合されたCPMであり、Ymaxは結合されたカウントの合計であり、Yminは非特異的結合のカウントであり、(Ymax−Ymin)は特異的な結合のカウントであり、%Imaxは、最大パーセント阻害であり、%Imaxは、最小パーセント阻害であり、放射線標識はプローブであり、Kdは、放射性飽和実験によって測定された、受容体に対する放射線リガンドの見かけの解離定数である。
段階A.(±)−6’−ブロモ−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−ナフタレン]−2,5−ジオン
H2O(100mL)及びEtOH(100mL)中の6−ブロモ−2−テトラロン(17.6g、78.2mmol)、シアン化ナトリウム(9.58g、195mmol)及び炭酸アンモニウム(97.7g、1.02mol)の攪拌した混合物を70℃に3時間加熱し、次いで室温まで冷却した。沈殿物をろ過により収集し、H2O(5×200mL)で洗浄した。真空乾燥させ、表題化合物を得た。MS:m/z=297(M+1)。
−70℃にて、THF(1.2L)中の(±)−6’−ブロモ−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−ナフタレン]−2,5−ジオン(14.9g、50.5mmol)の攪拌した懸濁液へ、エチルマグネシウムブロミド(THF中3.0M、51mL,152mmol)を滴下した。生じた混合物を10分間攪拌し、次いでtert−ブチルリチウム(ペンタン中1.7M、180mL、305mmol)を30分間にわたり滴下した。攪拌を−70℃で20分間継続し、次いで追加のtert−ブチルリチウム(ペンタン中の1.7M、60mL、102mmol)を10分間にわたり滴下した。更に30分後、LCMS分析が完全な反応を示すまで、CO2(g)を反応混合物中に発泡した。混合物をゆっくりと室温まで加温し、THFを真空除去した。残留物をH2O中で懸濁し、約500mLの最終容量まで濃塩酸を添加することにより、溶液をpH=1から2へと調節した。混合物をろ過し、単離した固体をH2O(4×100mL)で洗浄し、次いで真空乾燥させた。この粗固体をEtOHで粉砕し、表題化合物を提供した。MS:m/z=261(M+1)。
段階A.(±)−6’−アミノ−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−ナフタレン]−2,5−ジオン
濃H2SO4(30mL)中の(±)−6’−カルボキシ−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−ナフタレン]−2,5−ジオン(中間体1に記載)(1.50g、5.76mmol)及びアジ化ナトリウム(749mg、11.53mmol)の攪拌した混合物を50℃に2時間加熱し、次いで室温まで冷却した。6NNaOH水溶液を添加することにより、混合物をpH8に調節し、真空濃縮して、固体を沈殿した。沈殿物をろ過により収集し、H2Oで十分に洗浄した。真空乾燥させ、表題化合物を得た。MS:m/z=232(M+1)。
段階A.(±)−6’−ブロモ−3−メチル−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−ナフタレン]−2,5−ジオン
H2O(1mL)及びEtOH(1.5mL)中の6−ブロモ−2−テトラロン(1.00g、4.44mmol)及びメチルアミンヒドロクロリド(300mg、4.44mol)の混合物を室温で20分間攪拌した。シアン化カリウム(289mg、4.44mmol)を添加し、攪拌を18時間続行した。0℃にて、1.0N HCl水溶液(4.5mL)の攪拌した溶液へ、混合物を滴下して、次いでシアン酸カリウム(360mg、4.44mmol)を少量ずつ添加した。攪拌した混合物を95℃に加熱し、濃塩酸(0.44mL)を滴下した。反応混合物をこの温度で1時間加熱し、冷却して、CH2Cl2(80mL)で抽出した。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固した。CH2Cl2:MeOH−100:0から90:10の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物の粗試料を提供した。EtOHで粉砕し、表題化合物を得た。MS:m/z=311(M+1)。
−70℃にて、THF(30mL)中の(±)−6’−ブロモ−3−メチル−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−ナフタレン]−2,5−ジオン(211mg、0.682mmol)の攪拌した懸濁液へ、エチルマグネシウムブロミド(THF中1.0M、1.37mL、1.37mmol)を滴下した。生じた混合物を15分間攪拌し、次いでtert−ブチルリチウム(ペンタン中1.7M、1.61mL、2.73mmol)を滴下した。更に30分後、LCMS分析が完全な反応を示すまで、CO2(g)を反応混合物中に発泡した。混合物をゆっくりと室温まで加温し、THFを真空除去した。残留物をH2O(20mL)中で懸濁し、1.0N塩酸を添加することにより、溶液をpH=1−2に調節し、次いでNaCl(溶液)で飽和した。混合物をろ過し、単離した固体をH2Oで洗浄して、次いで真空乾燥させた。この粗固体をEtOHで粉砕し、表題化合物を提供した。MS:m/z=275(M+1)。
段階A.7−ブロモ−2−テトラロン
塩化オキザリル(50mL、0.57mol)中の3−ブロモフェニル酢酸(10.4g、48.4mmol)の溶液を室温で5分間、次いで還流で5時間攪拌した。塩化オキザリルを真空除去し、残留物を無水CH2Cl2(100mL)中で溶解した。迅速に攪拌したCH2Cl2(500mL)中におけるAlCl3(23.2g、174.2mmol)の氷冷した溶液へ、この溶液を滴下した。添加中、エチレンガスの流れを攪拌した溶液の渦中に吹込み、反応温度を<5℃で維持した。反応混合物を室温まで加温し、次いで氷上に注ぎ、激しく攪拌した。有機部分を除去し、水層をCH2Cl2(2×200mL)で抽出した。合わせたCH2Cl2画分を2”のシリカパッドに通し、濃縮して、濃厚な赤い油状物を得た。ヘキサン:EtOAc−100:0から75:25の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を提供した。MS:m/z=226(M+1)。
基本的には中間体1及び中間体2に記載の方法に従うが、6−ブロモ−2−テトラロン、の代わりに7−ブロモ−2−テトラロンを使用し、(±)−7’−アミノ−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−ナフタレン]−2,5−ジオンを調製した。MS:m/z=232(M+1)。
段階A.(±)スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン
H2O(50mL)及びEtOH(50mL)中の2−インダノン(3.0g、22.6mmol)、シアン化ナトリウム(3.3g、67.3mmol)及び炭酸アンモニウム(22g、228mol)の攪拌した混合物を70℃に3時間加熱し、次いで室温まで冷却した。沈殿物をろ過により収集し、H2O(5×100mL)で洗浄した。真空乾燥させ、表題化合物を得た。MS:m/z=202(M+1)。
段階A.(±)−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン
濃硝酸(33mL)中の(±)スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(3.0g、14.8mmol、中間体5に記載)の溶液を室温で1時間攪拌した。次いで、反応物を砕氷上に注ぎ、生じた固体をろ過により単離した。粗製物質をエタノールから再結晶化し、表題化合物を得た。MS:m/z=248(M+1)。
EtOAc(100mL)及びMeOH(100mL)中の(±)−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(1.77g、7.16mmol)の懸濁液へ、10%Pd/C(400mg)を添加し、反応物を水素下において(約1atm)激しく攪拌した。1時間後、触媒をろ別し、ろ液を濃縮して、表題化合物を生成した。MS:m/z=218(M+1)。
段階A.2−(メチルアミノ)インダン−2−カルボニトリルヒドロクロリド
MeOH(20mL)中の2−インダノン(20.0g、151mmol)の混合物へ、メチルアミンヒドロクロリド(10.2g、151mmol)を添加した。攪拌した混合物へ、H2O(20mL)を添加し、微粒子で均質のスラリーを生じた。反応混合物を0℃に冷却し、温度が10℃を超えることがないようH2O(20mL)中のKCN(9.84g、151mmol)をゆっくりと30分間にわたって添加し、次いで攪拌を室温で18時間継続した。反応混合物をEt2O(250mL)で抽出し、有機抽出物を塩水(50mL)で洗浄し、続いてMgSO4上で乾燥させた。HCl(g)を激しく攪拌した溶液へ10分間発泡し、固体を沈殿した。固体をろ過し、Et2Oで洗浄して、乾燥させ、表題化合物を生成した。MS:m/z=173(M+1)。
AcOH(45mL)中の段階Aからの2−(メチルアミノ)インダン−2−カルボニトリルヒドロクロリド(6.0g、28.8mmol)の攪拌した混合物へ、H2O(6mL)中のシアン酸カリウム(4.65g、57mmol)の溶液を添加し、反応混合物を1時間攪拌した。混合物を冷H2O(150mL)中に注ぎ、沈殿物をろ過により単離し、H2Oで洗浄して、空気乾燥させた。粗固体を1N HCl(30mL)中で懸濁し、50℃に2時間攪拌した。反応混合物を冷却し、ろ過して、単離した固体をH2Oで洗浄し、真空乾燥させ、表題化合物を生成した。MS:m/z=217(M+1)。
攪拌した発煙(90%)硝酸(100mL)ヘ、(±)−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(4.5g、20.9mmol)を30分間にわたり少量ずつゆっくりと添加した。反応混合物をH2O(200ml)で希釈し、沈殿物をろ過により収集し、H2Oで洗浄して、真空乾燥させ、表題化合物を得た。MS:m/z=262(M+1)。
基本的には中間体6に記載の方法に従うが、(±)−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオンの代わりに(±)−3−メチル−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオンを使用し、表題化合物を調製した。MS:m/z=232(M+1)。
段階A.(R)−3−メチル−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン
(±)−3−メチル−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(中間体7に記載)をMeOH、CH3CN及びジエチルアミンの混合物中で溶解し、ChiralPak ADカラムを使用し、CH3CN:MeOH−90:10で溶出するHPLCにより鏡像異性体を分離した。溶出の最初の大きなピークは、(S)−3−メチル−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオンで、溶出の第二の大きなピークは、表題化合物の(R)−3−メチル−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオンであった。MS:m/z=262(M+1)。
基本的には中間体6に記載の方法に従うが、(±)−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオンの代わりに(R)−3−メチル−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオンを使用し、表題化合物を調製した。MS:m/z=232(M+1)。
段階A.(S)−5’−アミノ−6’−クロロ−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン
(R)−5’−アミノ−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(265mg、1.15mmol、中間体8に記載)をAcOH(7mL)中で溶解し、N−クロロスクシンイミド(145mg、1.09mmol)を一回で添加した。混合物を室温で5時間攪拌し、次いで溶媒を真空除去した。残留物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)及びCH2Cl2(70mL)間に分配した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。CH2Cl2:EtOAc−100:0から0:100の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、最初に溶出する(R)−5’−アミノ−4’−クロロ−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン及び二番目に溶出する表題化合物を得た。MS:m/z=266(M+1)。
段階A.(R)−5’−アミノ−4’−クロロ−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン
表題化合物を中間体9と同様の反応から得た。CH2Cl2:EtOAc−100:0から0:100の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、最初に溶出する表題化合物、及び二番目に溶出する(S)−5’−アミノ−6’−クロロ−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオンを得た。MS:m/z=266(M+1)。
段階A.(±)−1−(4−メトキシベンジル)−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン
THF(15mL)中の(±)−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(1.4g、5.66mmol、中間体6に記載)、4−メトキシベンジルアルコール(0.94g、6.80mmol)、ジエチルアゾジカルボキシラート(1.48g、8.49mmol)及びトリフェニルホスフィン(2.23g、8.49mmol)の混合物を室温で3日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を飽和NaHCO3水溶液(15mL)及びCH2Cl2(50mL)間に分配した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン:EtOAc−90:10から60:40の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=368(M+1)。
DMF(1mL)中の段階Aからの(±)−1−(4−メトキシベンジル)−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(165mg、0.45mmol)の溶液へ、水素化ナトリウム(鉱物油中の60%分散液、18mg、0.45mmol)を添加した。混合物を室温で5分間攪拌し、ベンジルブロミド(230mg、1.35mmol)を添加した。30分後、混合物を飽和NaHCO3水溶液(3mL)及びCHCl3(5mL)間に分配した。水相をCHCl3(5mL)で更に抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン:EtOAc−75:25で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=458(M+1)。
アセトニトリル(1.5ml)中の段階Bからの(±)−3−ベンジル−1−(4−メトキシベンジル)−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(110mg、0.24mmol)の溶液へ、H2O(1mL)中の硝酸アンモニウムセリウム(IV)(395mg、0.72mmol)の溶液を滴下した。室温で3時間後、沈殿物をろ過により単離し、真空乾燥させ、表題化合物を得た。MS:m/z=338(M+1)。
EtOAc(1.5mL)及びMeOH(1.5mL)中の段階Cからの(±)−3−ベンジル−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(80mg、0.24mmol)の溶液へ、10%Pd/C(5mg)を添加し、反応混合物を水素下で(約1atm)激しく攪拌した。18時間後、触媒をろ別し、ろ液を濃縮して、表題化合物を生成した。MS:m/z=308(M+1)。
基本的には中間体11に記載の方法に従うが、ベンジルブロミドの代わりに1−ブロモ−2−メチルプロパンを使用し、表題化合物を調製した。MS:m/z=274(M+1)。
段階A.(7R)−2,3’−ジメチル−6,8−ジヒドロ−2’H,5’H−スピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオン
1−BuOH(3.2mL)及び濃塩酸(3.2mL、39mmol)の混合物中において、(R)−5’−アミノ−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2’,5’−ジオン(3.00g、13.0mmol、中間体8に記載)及びp−クロラニル(3.19g、13.0mmol)を懸濁し、混合物を加熱還流した。1−BuOH(3mL)中のクロトンアルデヒド(1.09g、15.6mmol)を20分間にわたり滴下した。還流で更に20分後、混合物を室温に冷まし、10N NaOH(3.9mL、39mmol)を添加して、中和した混合物を真空濃縮し、茶色の残留物を得た。CH2Cl2:MeOH−100:0から90:10の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=282(M+1)。
ジオキサン(60mL)中の段階Aからの(7R)−2,3’−ジメチル−6,8−ジヒドロ−2’H,5’H−スピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオン(1.70g、6.04mmol)、二酸化セレン(1.01g、9.06mmol)及び粉末のモレキュラーシーブ、4Å、(680mg)の混合物を90分間加熱還流した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、CH2Cl2−MeOH洗浄して、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を飽和NaHCO3水溶液(400mL)及びMeOH(30mL)を含有するEtOAc(1.5L)間に分配した。有機層を抽出し、水層をEtOAc(400mL)で洗浄した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=296(M+1)。
段階A.(7R)−2−(ヒドロキシメチル)−3’−メチル−6,8−ジヒドロ−2’H,5’H−スピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオン
MeOH(20mL)中の(7R)−3’−メチル−2’,5’−ジオキソ−6,8−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,4’−イミダゾリジン]−2−カルバルデヒド(2.62g、8.89mmol、中間体13に記載)の攪拌した溶液へ、NaBH4(672mg、17.8mmol)を添加し、混合物を室温で1時間攪拌して、次いで真空で濃縮乾固した。CH2Cl2:MeOH:NH4OH−100:0:0から90:9:1の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=298(M+1)。
CH2Cl2(5mL)中の段階Aからの(7R)−2−(ヒドロキシメチル)−3’−メチル−6,8−ジヒドロ−2’H,5’H−スピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオン(200mg、0.67mmol)の攪拌した溶液へ、塩化チオニル(0.98mL、13.5mmol)を滴下した。反応混合物を30分間攪拌し、沈殿物をろ過により単離した。ろ液を飽和NaHCO3水溶液(20mL)中に注ぎ、この混合物をCH2Cl2(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、固体を取得し、これをろ過した固体と合わせ、後の段階で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。MS:m/z=316(M+1)。
段階A.メチルN−(6−カルボキシ−2−ニトロフェニル)グリシナート
tert−BuOH(40mL)中のメチルグリシナート(15.9g、127mmol)、2−クロロ−3−ニトロ安息香酸(6.07g、30.1mmol)及びNa2CO3(22.9g、216mmol)の混合物を18時間加熱還流した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、残留物を飽和H2O水溶液(200mL)及びEtOAc(200mL)間に分配した。水層をpH2に酸性化し、有機層を抽出した。水層をEtOAc(2×200mL)で更に抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、次の段階で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。MS:m/z=255(M+1)。
tert−BuOH(40mL)中の段階AからのメチルN−(6−カルボキシ−2−ニトロフェニル)グリシナート(6.08g、23.9mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(7.90g、28.7mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(12.5mL、71.8mmol)の混合物を90℃で90分間加熱し、次いで溶媒を真空除去した。CH2Cl2:MeOH−100:0から90:10の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製し、次の段階で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。MS:m/z=252(M+1)。
段階A.4−ニトロ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン
CHCl3(500mL)中の4−ニトロインドール(12.2g、75.2mmol)及びN−クロロスクシンイミド(6.07g、30.1mmol)の混合物を30時間加熱還流し、次いで減圧下で濃縮して、オレンジ色の固体を得た。個体をAcOH(200mL)中で溶解し、生じた溶液を70℃まで加温し、次いで85%H2PO4(80mL)を2分間にわたり添加した。混合物を90分間加熱還流し、その後氷上で冷却した。温度を30℃以下に維持しながら、冷却した混合物を10N NaOH(450mL)、続いてNaHCO3水溶液の添加によりpH6に調節した。混合物をEtOAc(3×1L)で抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン:EtOAc−100:0から0:100の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を部分的に精製し、次いでMeOHで粉砕して、表題化合物を得た。MS:m/z=179(M+1)。
0℃にて、DMF(180mL)中の段階Aからの4−ニトロ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン(6.95g、39.0mmol)の攪拌した溶液へ、水素化ナトリウム(鉱物油中の60%分散液、1.72g、42.9mmol)を添加し、生じた混合物を30分間攪拌した。DMF(20mL)中のヨードメタン(2.43mL、39.0mmol)を20分間にわたり滴下し、混合物を0℃で1時間攪拌した。更なる当量の水素化ナトリウム(鉱物油中の60%分散液、1.56g、39.0mmol)を添加し、攪拌を1時間継続した。DMF(20mL)中のエチルブロモアセタート(3.46mL、31.2mmol)を20分間にわたり滴下した。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液(500mL)で反応停止した。混合物をEtOAc(3×500mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水(100mL)で洗浄して、次いでNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン:EtOAc−100:0から0:100の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=279(M+1)。
水素雰囲気下(約1atm)において、段階Bからの(±)−エチル(3−メチル−4−ニトロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)アセタート(2.66g、9.56mmol)及び10%Pd/C(500mg)の混合物をMeOH(50ml)中で激しく攪拌した。3時間後、混合物をセライトのパッドを通してろ過し、MeOHで洗浄して、ろ液を真空濃縮し、表題化合物を得た。MS:m/z=249(M+1)。
段階Cからの(±)−エチル(4−アミノ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)アセタート(2.37g、9.56mmol)及びAcOH(1mL)の混合物をキシレン(10mL)中で還流にて24時間加熱し、次いで減圧下で濃縮乾固した。CH2Cl2:MeOH:NH4OH−100:0:0から90:9:1の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を部分的に精製し、表題化合物の粗試料を得た。CH2Cl2:EtOAc−100:0から0:100の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより更に精製を行い、ラセミ体の表題化合物を得た。ChiralPak ASカラムを使用し、ヘキサン:EtOH−70:30で溶出するHPLCにより鏡像異性体を分離した。溶出の最初の大きなピークは、2a−メチル−2a,5−ジヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−2,4−(1H,3H)−ジオン、鏡像異性体Aで、溶出の第二の大きなピークは、表題化合物の2a−メチル−2a,5−ジヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−2,4(1H,3H)−ジオン、鏡像異性体Bであった。MS:m/z=203(M+1)。
段階A.(±)−エチル−(4−ニトロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)アセタート
0℃にて、DMF(100mL)中の4−ニトロ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン(3.00g、16.8mmol、中間体16に記載)の攪拌した溶液へ、水素化ナトリウム(鉱物油中の60%分散液、740mg、18.5mmol)を添加し、生じた混合物を30分間攪拌した。DMF(10mL)中のエチルブロモアセタート(1.87mL、16.8mmol)を10分間にわたり滴下した。反応混合物を0℃で2時間攪拌し、次いでH2O(200mL)で反応停止した。混合物をEtOAc(5×200mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水(100mL)で洗浄して、次いでNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン:EtOAc−100:0から0:100の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、続いてヘキサン:EtOAcから再結晶化して、表題化合物を得た。MS:m/z=265(M+1)。
水素雰囲気下(約1atm)において、段階Aからの(±)−エチル−(4−ニトロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)アセタート(2.56g、9.69mmol)及び10%Pd/C(500mg)の混合物をMeOH(50mL)中で激しく攪拌した。16時間後、混合物をセライトのパッドを通してろ過し、MeOHで洗浄して、ろ液を真空濃縮し、表題化合物を得た。MS:m/z=235(M+1)。
段階Bからの(±)−エチル(4−アミノ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)アセタート(2.40g、10.2mmol)、p−トルエンスルホン酸(195mg、1.03mmol)及びAcOH(1mL)の混合物をキシレン(10mL)中で還流にて24時間加熱し、次いで減圧下で濃縮乾固した。CH2Cl2:MeOH:NH4OH−100:0:0から90:9:1の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を部分的に精製し、表題化合物の粗試料を得た。CH2Cl2で粉砕することにより更に生成を行い、表題化合物を得た。MS:m/z=289(M+1)。
段階Cからの(±)−2a,5−ジヒドロピロロ(4,3,2−de)キノリン−2,4(1H,3H)−ジオン(200mg、1.06mmol)及び活性酸化マンガン(IV)(185mg、2.13mmol)の混合物をトルエン(3mL)中で110℃にて1時間加熱した。混合物をセライトのパッドを通してろ過し、CH2Cl2:MeOHで洗浄し、ろ液を真空濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=187(M+1)。
段階A.エチル(4−ニトロ−1H−インドール−3−イル)(オキソ)アセタート
0℃にて、4−ニトロインドール(25.0g、154mmol)及びエチル1−ピペリジングリオキシラート(29.0g、170mmol)の攪拌した混合物へ、ジホスホリルクロリド(23.5mL、170mmol)を滴下した。混合物を室温にゆっくりと温め、攪拌を18時間継続した。反応混合物を0℃に冷却し、更に発泡が見られるなくなるまでEtOH(50mL)、続いて飽和NaHCO3水溶液を添加することにより慎重に反応停止した。沈殿した黄色の固体をろ過により単離し、H2Oで洗浄して、真空乾燥させ、表題化合物を得た。MS:m/z=263(M+1)。
TFA(100mL)中の段階Aからのエチル(4−ニトロ−1H−インドール−3−イル)(オキソ)アセタート(6.46g、24.6mmol)の溶液へ、トリエチルシラン(80mL、493mmol)を滴下した。3時間後、反応混合物を真空濃縮し、CH2Cl2:MeOH−100:0から99:1の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、ラセミ体の生成物を得た。Chiralcel ODカラムを使用し、ヘキサン:i−PrOH−70:30で溶出するHPLCにより鏡像異性体を分離した。溶出の最初の大きなピークは、エチル(4−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)アセタート、鏡像異性体Aで、溶出の第二の大きなピークは表題化合物のエチル(4−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)アセタート、鏡像異性体Bであった。MS:m/z=251(M+1)。
H2O(50mL)及びEtOH(42mL)中の段階Bからのエチル(4−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)アセタート、鏡像異性体B(1.50g、5.99mmol)の攪拌した溶液へ、ヒドロ亜硫酸ナトリウム(約85%、4.91g、24mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで3N塩酸(14mL、42mmol)を添加して、溶液を100℃で3時間加熱した。冷却した混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH8へと調節し、CH2Cl2(6×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=175(M+1)。
段階A.(±)−エチル(3−メチル−4−ニトロ−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)アセタート
(±)−エチル(3−メチル−4−ニトロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)アセタート(1.08g、3.88mmol、中間体16に記載)及びローソン試薬(942mg、2.33mmol)の混合物をキシレン(30mL)中で90分間加熱還流した。反応混合物を真空濃縮し、CH2Cl2:EtOAc−100:0から90:10の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=295(M+1)。
0℃にて、MeOH(30mL)及びTHF(30mL)中の段階Aからの(±)−エチル(3−メチル−4−ニトロ−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)アセタート(3.65g、12.4mmol)及び塩化ニッケル(II)六水和物(23.6g、99.2mmol)の溶液へ、NaBH4(11.3g、298mmol)を少量ずつ1時間にわたり添加した。生じた混合物を10分間攪拌し、次いでセライトのパッドを通しろ過して、MeOHで洗浄し、ろ液を真空濃縮した。CH2Cl2:MeOH−90:10の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=235(M+1)。
段階Bからの(±)−エチル(4−アミノ−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)アセタート(2.50g、10.7mmol)及びp−トルエンスルホン酸(2mg、0.01mmol)の混合物をキシレン(50mL)中で還流にて13時間加熱し、次いで減圧下で濃縮乾固した。CH2Cl2:MeOH:NH4OH−100:0:0から90:4.5:0.5の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、ラセミ体の表題化合物を得た。ChiralPak ADカラムを使用し、ヘキサン:i−PrOH:Et2NH−75:25:0.1で溶出するHPLCにより鏡像異性体を分離した。溶出の最初の大きなピークは、表題化合物の2a−メチル1,2,2a,5−テトラヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−4(3H)−オン、鏡像異性体Aで、溶出の第二の大きなピークは、2a−メチル−1,2,2a,5−テトラヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−4(3H)−オン、鏡像異性体Bであった。MS:m/z=189(M+1)。
段階A.ジエチル2,2’−(4−ニトロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3,3−ジイル)ジアセタート
0℃にて、DMF(200mL)中の4−ニトロ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン(5.25g、29.5mmol、中間体16に記載)の攪拌した溶液へ、水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散液、1.24g、30.9mmol)を添加し、生じた混合物を30分間攪拌した。エチルブロモアセタート(3.60mL、32.4mmol)を滴下し、混合物を0℃で1時間攪拌した。更なる当量の水素化ナトリウム(鉱物油中の60%分散液、1.24g、30.9mmol)を添加し、攪拌を1時間継続して、次いでエチルブロモアセタート(3.00ml、27.1mmol)を滴下した。反応混合物を1時間攪拌し、続いて飽和NH4Cl水溶液(125mL)及びH2O(500mL)で反応停止した。混合物をEtOAc(3×300mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水(100mL)で洗浄して、次いでNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン:EtOAc−100:0から50:50の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=351(M+1)。
基本的には中間体19に記載の方法に従うが、(±)−エチル(3−メチル−4−ニトロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)アセタートの代わりに段階Aからのジエチル2,2’−(4−ニトロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3,3−ジイル)ジアセタートを使用し、ラセミ体の表題化合物を調製した。ChiralPak ADカラムを使用し、ヘキサン:EtOH:Et2NH−75:25:0.1で溶出するHPLCにより鏡像異性体を分離した。溶出の最初の大きなピークは、表題化合物のエチル(4−オキソ−1,2,4,5−テトラヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−2a(3H)−イル)アセタート、鏡像異性体Aで、溶出に第二の大きなピークは、エチル(4−オキソ−1,2,4,5−テトラヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−2a(3H)−イル)アセタート、鏡像異性体Bであった。MS:m/z=261(M+1)。
段階A.(7R)−9−ブロモ−2,3’−ジメチル−6,8−ジヒドロ−2’H,5’H−スピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオン
濃硫酸(1mL)中の(7R)−2,3’−ジメチル−6,8−ジヒドロ−2’H,5’H−スピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオン(250mg、0.89mmol、中間体13に記載)の攪拌した溶液へ、N−ブロモスクシンイミド(206mg、1.16mmol)を添加した。反応混合物を6時間攪拌し、氷上に注ぎ、飽和NaHCO3水溶液で中和し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。Chiralcel OJカラムを使用し、MeOHで溶出するHPLCにより粗生成物を精製した。溶出の最初の大きなピークは表題化合物であった。MS:m/z=362(M+1)。
基本的には中間体13に記載の方法に従うが、(7R)−2,3’−ジメチル−6,8−ジヒドロ−2’H,5’H−スピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオンの代わりに段階Aからの(7R)−9−ブロモ−2,3’−ジメチル−6,8−ジヒドロ−2’H,5’H−スピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオンを使用し、表題化合物を調製した。MS:m/z=376(M+1)。
段階A.(±)−5’−アミノ−6’−ニトロ−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン
0℃にて、(±)−5’−アミノ−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(100mg、0.432mmol、中間体7に記載)へ、70%HNO3(1mL)、続いて濃H2SO4(1mL)を添加した。生じた混合物を室温まで加温し、18時間攪拌して、次いで氷上に注ぎ、沈殿物をろ過により除去した。逆相C18カラムを使用し、H2O:CH3CN:CF3CO2H−90:10:0.1から5:95:0.1の勾配で溶出するHPLCにより水性ろ液を精製した。凍結乾燥で表題化合物を提供した。MS:m/z=277(M+1)。
MeOH(5mL)中の段階Aからの(±)−5’−アミノ−6’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(15mg、0.054mmol)の溶液へ、10%Pd/C(5mg)を添加し、反応混合物を水素下において(約1atm)激しく攪拌した。2時間後、触媒をろ別し、ろ液を真空濃縮して、表題化合物を生成した。MS:m/z=247(M+1)。
基本的には中間体13に記載の方法に従うが、(R)−5’−アミノ−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオンの代わりに(±)−5’−アミノ−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(中間体7に記載)を使用し、表題化合物を調製する。
基本的には中間体14に記載の方法に従うが、(7R)−3’−メチル−2’,5’−ジオキソ−6,8−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,4’−イミダゾリジン]−2−カルバルデヒドの代わりに(±)−3’−メチル−2’,5’−ジオキソ−6,8−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,4’−イミダゾリジン]−2−カルバルデヒド(中間体23に記載)を使用し、表題化合物を調製する。
ジオキサン(30mL)及びH2O(3mL)中の(±)−2,3’−ジメチル−6,8−ジヒドロ−2’H,5’H−スピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオン(500g、1.78mmol、中間体23に記載)及び二酸化セレン(592mg、5.33mmol)の混合物を18時間加熱還流する。反応混合物を冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、ろ液を真空濃縮して、表題化合物を得る。
段階A.1−{[2−トリメチルシリル]エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
0℃にて、DMF(200mL)中の7−アザインドール(39.8g、0.337mol)の溶液へ、水素化ナトリウム(鉱物油中の60%分散液、16.2g、0.404mol)を少量ずつ25分間にわたり添加し、混合物を1時間攪拌した。次いで、反応混合物の温度を10℃以下に維持しながら、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(71.8mL、0.404mol)をゆっくりと15分間にわたり添加した。1時間後、反応をH2O(500mL)で反応停止し、混合物をCH2Cl2(5×300mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、高真空下で乾燥させ、表題化合物を得た。MS:m/z=249(M+1)。
ジオキサン(300mL)中のピリジンヒドロブロミドペルブロミド(277g、0.868mol)の懸濁液へ、ジオキサン(300mL)中の段階Aからの1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(41.3g、0.174mol)の溶液を30分間にわたり滴下した。オーバーヘッド機械攪拌器を使用し、反応物を室温で攪拌した。60分後、二相の反応混合物をH2O(300mL)で反応停止し、EtOAcで抽出した。水層をEtOAc(2×300mL)で洗浄し、合わせた有機層をH2Oで洗浄し(4×300mL、最終洗液はpH5−6であった。)、次いで塩水(300mL)で洗浄し、続いてMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2中で即座に溶解し、CH2Cl2で溶出するシリカのプラグを通し、暗赤色がプラグから完全に溶出するまで溶液をろ過した。ろ液を飽和NaHCO3水溶液(400mL)、次いで塩水(400mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=423(M+1)。
THF(880mL)及び飽和塩化アンモニウム水溶液(220mL)中の段階Bからの3,3−ジブロモ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン(65g、0.154mol)の溶液へ、亜鉛(100g、1.54mol)を添加した。3時間後、反応物をろ過し、真空濃縮した。残留物をEtOAc及びH2O間に分配し、白い沈殿物の形成をもたらした。両層をセライトパッドを通してろ過し、層を分離した。水層をEtOAc(2×)で洗浄し、合わせた有機層をH2Oで洗浄して、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。EtOAc:CH2Cl2−1:9で溶出するシリカゲルのプラグを通して粗生成物をろ過し、溶出液を減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。MS:m/z=265(M+1)。
反応温度を0℃から5℃に維持しながら、ボラン−THF錯体の溶液(1M、490mL、490mmol)へ、テトラヒドロフラン(500mL)中の4−ニトロフタル酸(40g、189.5mmol)を1.5時間にわたり滴下した。添加後、反応物をゆっくりと室温まで加温し、18時間攪拌した。メタノール(100mL)を慎重に添加し、沈殿した固体を溶解した。混合物を約500mLに真空濃縮し、0℃に冷却して、10N水酸化ナトリウムを添加し、pHを10−11に調節した。この混合物をEtOAc(3×600mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=207(M−OH+CH3CN)。
エーテル(150mL)中の段階Dからの(4−ニトロ−1,2−フェニレン)ジメタノール(6.85g、37.4mmol)の溶液へ、エーテル(50mL)中の三臭化リン(3.9mL、41.1mmol)を1.5時間にわたり滴下した。18時間後、反応混合物を0℃に冷却し、H2O(25mL)で反応停止した。層を分離し、有機層をH2Oで洗浄して、次いで飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を淡色の固体として得た。MS:m/z=309(M+1)。
段階F.(±)−5−ニトロ−1’−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン
DMF(2L)中の段階Eからの1,2−ビス(ブロモメチル)−4−ニトロベンゼン(40.9g、132mmol)及び段階Cからの1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン(31.5g、119mmol)の溶液へ、炭酸セシウム(129g、397mmol)を5分間にわたり少量ずつ添加した。18時間後、酢酸(7.6mL)を添加し、混合物を約500mLの量に濃縮し、次いでEtOAc(1.5L)及びH2O(1L)間に分配した。有機層をH2O(1L)、次いで塩水(500mL)で洗浄し、続いてNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン:EtOAc−100:0から0:100の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=412(M+1)。
水素雰囲気下において(約1atm)、10%Pd/C(3g)及び段階Fからの(±)−5−ニトロ−1’−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン(19.1g、46.6mmol)の混合物をEtOH(400mL)中で激しく攪拌した。18時間後、混合物をセライトのパッドを通してろ過し、MeOHで十分に洗浄し、ろ液を真空濃縮して、粗製のラセミ化合物を得た。キラルセルODカラムを使用し、MeOHで溶出するHPLCにより鏡像異性体を分離した。溶出の最初の大きなピークは、(S)−5−アミノ−1’−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オンで、溶出の第二の大きなピークは、表題化合物の(R)−5−アミノ−1’−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オンであった。MS:m/z=382(M+1)。
CH2Cl2(100mL)中の段階Gからの(R)−5−アミノ−1’−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン(28.7g、75.2mmol)の懸濁液へ、無水トリフルオロ酢酸(106mL、752mmol)を添加した。混合物を10分間攪拌し、その後、アニリンを対応のトリフルオロアセトアニリドに転化した。生じた混合物を氷塩浴中で冷却し、反応温度を10−12℃で維持しながら15.8M硝酸(5.0mL、79mmol)15分間にわたり滴下した。添加後、反応混合物を30分間攪拌して、次いでH2O(12mL)を慎重に添加し、続いてトリフルオロ酢酸(100mL)及びCH2Cl2(100mL)を添加した。混合物を室温まで加温し、攪拌を2時間継続し、続いて真空で濃縮乾固した。残留物をMeOH(200mL)中で溶解し、10N NaOHを添加することにより、溶液をpH10に調節した。エチレンジアミン(5mL、75mmol)を添加し、混合物を室温で18時間攪拌して、次いでH2O(200mL)で希釈した。生じた固体をろ過により単離し、H2Oで洗浄し、真空乾燥させ、表題化合物を得た。MS:m/z=297(M+1)。
−5℃にて、3N塩酸(50mL)及びTHF(20mL)中の段階Hからの(S)−5−アミノ−6−ニトロ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン(6.14g、20.7mmol)の懸濁液へ、反応温度を0℃以下に維持するペースにおいて、H2O(10mL)中のNaNO2(1.60g、23.2mmol)を滴下した。15分後、反応温度を0℃以下に維持しながらH2O(9mL)中のKI(9.2g、55mmol)を30分間にわたり滴下した。更に15分後、混合物をCH2Cl2(3×300mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、デカントし、真空濃縮した。CH2Cl2:MeOH−100:0から90:10の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、次の段階で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。MS:m/z=408(M+1)。
0℃にて、DMF(40mL)中の段階Iからの(2R)−5−ヨード−6−ニトロ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン(5.14g、12.6mmol)の溶液へ、水素化ナトリウム(鉱物油中の60%分散液、525mg、13.1mmol)を添加し、混合物を5分間攪拌した。次いで、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(2.23mL、12.6mmol)を滴下し、反応混合物を0℃で2時間攪拌した。反応を希NAHCO3水溶液(200mL)で反応停止し、混合物をEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン:EtOAc−100:0から0:100の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、次の段階で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。MS:m/z=538(M+1)。
段階Jからの(2R)−5−ヨード−6−ニトロ−1’−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン(4.02g、7.48mmol)、トリス(ジベンズイリデンアセトン)ジパラジウム(349mg、0.38mmol)及び1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1’−(ジ−tert−ブチルホスフィーノ)フェロセン(532mg、0.75mmol)を含有したフラスコへ、2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル亜鉛クロリド(Rieke、Et2O中0.5M、15.7mL、7.85mmol)を添加し、生じた溶液を40℃に1時間加熱した。反応を希NaHCO3水溶液(100mL)で反応停止し、混合物をEtOAc(200mL)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン:EtOAc−100:0から0:100の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、次の段階で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。MS:m/z=526(M+1)。
MeOH(25mL)中の段階Kからのtert−ブチル((2S)−6−ニトロ−2’−オキソ−1’−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,1’,2’,3−テトラヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−5−イル)アセタート(2.01g、3.83mmol)の溶液をHCl(g)で飽和し、室温で18時間放置した。混合物を真空で濃縮乾固し、次いでMeOH(25mL)中で再溶解した。この攪拌した溶液を10N NaOHでpH10に調節し、エチレンジアミン(0.26mL、3.83mmol)を添加した。生じた混合物を3時間攪拌し、次いで真空で濃縮乾固した。残留物をTHF(25mL)中で溶解し、1N NaOH(25mL,25mmol)を添加した。混合物を室温で18時間攪拌し、次いでTHFを減圧下で除去した。残留混合物を飽和NaHCO3水溶液(50mL)及びEtOAc(100mL)間に分配した。有機層を処分し、水層をHCl水溶液でpH2に調節し、次いでEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=340(M+1)。
−78℃にて、THF(15mL)中の段階Lからの[(2S)−6−ニトロ−2’−オキソ−1,1’,2’,3−テトラヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−5−イル]酢酸(753mg、2.22mmol)の攪拌した溶液へ、ボラン(THF中1M,9.1mL、9.1mmol)を滴下した。5分後、混合物を0℃まで加温し、攪拌をこの温度で3時間継続した。反応を1N HClで慎重に反応停止し、攪拌を室温で継続した。混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH8に調節し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。CH2Cl2:MeOH−100:0から80:20の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=326(M+1)。
DMF(4mL)中の段階Mからの(2S)−5−(2−ヒドロキシエチル)−6−ニトロ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン(174mg、0.54mmol)の攪拌した溶液へ、ジフェニルホスホリルアジド(177mg、0.64mmol)及びDBU(0.096mL、0.64mmol)を添加した。混合物を100℃で6時間加熱し、次いでH2O(20mL)で反応停止し、EtOAc(50mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。CH2Cl2:MeOH−100:0から80:20の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=351(M−1)。
EtOH(15mL)中の段階Nからの(2S)−5−(2−アジドエチル)−6−ニトロ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン(236mg、0.67mmol)の溶液へ、10%Pd/C(172mg)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下(約1atm)で5時間攪拌し、次いでセライトパッドでろ過し、MeOHで洗浄して、ろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。MS:m/z=295(M+1)。
基本的には中間体26に記載の方法に従うが、(S)−5−アミノ−6−ニトロ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オンの代わりに(±)−5’−アミノ−6’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(中間体22に記載)を使用し、表題化合物を調製する。
段階A.N−(2−アミノ−3−ニトロフェニル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド
ピリジン(50ml)中の3−ニトロ−1,2−フェニレンジアミン(1.00g、6.53mmol)及びp−トルエンスルホニルクロリド(1.25g、6.53mmol)の攪拌した混合物を1時間にわたり加熱還流し、次いで真空で濃縮乾固して、次の段階で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。MS:m/z=308(M+1)。
CH3CN(100mL)中の段階AからのN−(2−アミノ−3−ニトロフェニル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(2.00g、6.51mmol)の攪拌した溶液へ、トリホスゲン(966mg、3.25mmol)を添加し、混合物を室温で30分間攪拌した。沈殿物をろ過により単離し、真空乾燥させ、表題化合物を得た。MS:m/z=334(M+1)。
DMF(50mL)中の段階Bからの1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−ニトロ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(500mg、1.50mmol)の攪拌した溶液へ、炭酸カリウム(207mg、1.50mmol)を添加し、生じた混合物を室温で10分間攪拌した。メチルブロモアセタート(252mg、1.65mmol)を滴下し、反応混合物を1時間攪拌して、次いでH2O(50mL)中に注いだ。生じた沈殿物をろ過により単離し、H2Oで洗浄して、真空乾燥させ、表題化合物を得た。MS:m/z=406(M+1)。
水素雰囲気下(約1atm)において、段階Cからのメチル{3−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7−ニトロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセタート(1.00g、2.47mmol)及び10%Pd/C(100mg)の混合物をEtOAc(100mL)中で激しく攪拌した。4時間後、混合物をセライトのパッドを通してろ過し、EtOAc(300mL)で洗浄した。AcOH(2mL)をろ液へ添加し、この溶液を80℃で1時間加熱して、次いで真空濃縮し、表題化合物を得た。MS:m/z=344(M+1)。
DMF(40mL)中の段階Dからの1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4H−イミダゾ[1,5,4−de]キノキサリン−2,5(1H,6H)−ジオン(1.16g、3.38mmol)の攪拌した溶液へ、炭酸カリウム(467mg、3.38mmol)を添加し、生じた混合物を室温で10分間攪拌した。ヨードメタン(480mg、3.38mmol)を滴下し、反応混合物を18時間攪拌して、次いでH2O(50mL)中に注いだ。生じた沈殿物をろ過により単離し、H2Oで洗浄して、真空乾燥させ、表題化合物を得た。MS:m/z=358(M+1)。
濃H2SO4(3mL)中の1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−6−メチル−4H−イミダゾ[1,5,4−de]キノキサリン−2,5(1H,6H)−ジオン(600mg、1.68mmol)の溶液を50℃で30分間加熱し、次いで0℃にてH2O(25mL)中に注いだ。生じた沈殿物をろ過により単離し、H2Oで洗浄して、真空乾燥させ、表題化合物を得た。MS:m/z=204(M+1)。
段階A.tert−ブチル2a−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−4−オキソ−2a,3,4,5−テトラヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−1(2H)−カルボキシラート、鏡像異性体A
CH2Cl2(5mL)中のエチル(4−オキソ−1,2,4,5−テトラヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−2a(3H)−イル)アセタート、鏡像異性体A(158mg、0.607mmol、中間体20に記載)及びトリエチルアミン(0.127mL、0.91mmol)の攪拌した溶液へ、ジ−tert−ブチルジカルボナート(199mg、0.91mmol)を添加した。混合物を室温で19時間攪拌し、次いで追加のジ−tert−ブチルジカルボナート(100mg、0.46mmol)及びトリエチルアミン(0.060mL、0.43mmol)を添加して、攪拌を72時間続行した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)で反応停止し、CH2Cl2(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、次の段階で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。MS:m/z=305(M−C4H7)。
−78℃にて、CH2Cl2(5mL)中の段階Aからのtert−ブチル2a−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−4−オキソ−2a,3,4,5−テトラヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−1(2H)−カルボキシラート、鏡像異性体A(219mg、0.607mmol)の攪拌した溶液へ、DIGBAL−H(CH2Cl2中1M、0.8mL、0.8mmol)を滴下した。1時間後、DIBAL−H(CH2Cl2中1M、0.54mL、0.54mmol)を滴下し、更に1時間後、追加のDIBAL−H(CH2Cl2中1M、0.65mL、0.65mmol)を滴下した。混合物を−78℃で1時間攪拌し、次いで低温MeOH(1mL)、次いでアセトン(1mL)、続いて飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液(10mL)の添加により反応停止した。混合物を室温まで加温し、CH2Cl2(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、次の段階で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。MS:m/z=317(M+1)。
DCE(1mL)中の段階Bからのtert−ブチル4−オキソ−2a−(2−オキソエチル)−2a,3,4,5−テトラヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−1(2H)−カルボキシラート、鏡像異性体A(100mg、0.316mmol)、ピロリジン(67mg、0.948mmol)及びAcOH(0.09mL、1.58mmol)の攪拌した溶液へ、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(80mg、0.38mmol)を添加し、混合物を18時間攪拌した。生じた混合物へ、TFA(1mL)を添加し、攪拌を4時間継続した。混合物を真空濃縮して、逆相C18カラムを使用し、H2O:CH3CN:CF3CO2H−90:10:0.1から5:95:0.1の勾配で溶出するHPLCにより精製した。凍結乾燥により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。MS:m/z=272(M+1)。
段階A.(±)−エチル(3−エチル−4−ニトロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)アセタート
基本的には中間体16に記載の方法に従うが、ヨードメタンの代わりにヨードエタンを使用し、表題化合物を調製した。MS:m/z=293(M+1)。
基本的には中間体19に記載の方法に従うが、(±)−エチル(3−メチル−4−ニトロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)アセタートの代わりに(±)−エチル(3−エチル−4−ニトロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)アセタートを使用し、ラセミ体の表題化合物を調製した。ChiralPak ASカラムを使用し、ヘキサン:EtOH:Et2NH−20:80:0.1で溶出するHPLCにより鏡像異性体を分離した。溶出の最初の大きなピークは2a−エチル−1,2,2a,5−テトラヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−4(3H)−オン、鏡像異性体Aで、溶出の第二の大きなピークは表題化合物の2a−エチル−1,2,2a,5−テトラヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−4(3H)−オン、鏡像異性体Bであった。MS:m/z=203(M+1)。
段階A.4−ニトロ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
0℃にて、CH3CN(400mL)中の3−ニトロ−1,2−フェニレンジアミン(25.5g、167mol)の溶液へ、トリホスゲン(56g、188.8mol)を少量ずつ15分間にわたり添加し、30分後、混合物を室温まで加温した。反応物を真空濃縮し、トルエン(100mL)で希釈して、固体の沈殿物をろ過により収集し、表題化合物を得た。MS:m/z=180(M+1)。
DMF(25mL)中の段階Aからの4−ニトロ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾ−ル−2−オン(990mg、5.5mmol)及びメチルブロモアセタート(1.05mL、11.1mmol)の溶液へ、炭酸セシウム(3.6g、11.1mmol)を添加した。1.5時間後、反応をH2Oで反応停止し、固体沈殿物をろ過により収集し、表題化合物を得た。MS:m/z=324(M+1)。
MeOH(10mL)中の段階Bからのジメチル2,2’−(4−ニトロ−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール−1,3−ジイル)ジアセタート(270mg、0.84mmol)及び10%Pd/C(50mg)の混合物を水素雰囲気下(約1atm)で攪拌した。2時間後、反応物をセライトのパッドを通してろ過し、真空濃縮した。粗固体をトルエン(3mL)中で溶解し、p−トルエンスルホン酸一水和物(2mg、0.011mmol)を添加した。混合物を30分間加熱還流し、次いで真空濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=262(M+1)。
MeOH(40mL)及びCH3CN(5mL)中の段階Cからのメチル(2,5−ジオキソ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,5,4−de]キノキサリン−1(2H)−イル)アセタート(367mg、1.40mmol)の溶液へ、1.0N水酸化ナトリウム(2.82mL、2.82mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を1N HCl水溶液で中和し、真空濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=248(M+1)。
段階A.tert−ブチル(4−ニトロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)アセタート
DMF(15mL)中の4−ニトロ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(800mg、4.5mmol、中間体31に記載)及びtert−ブチルブロモアセタート(0.791mL、5.4mmol)の溶液へ、炭酸セシウム(1.75g、5.4mmol)を添加した。18時間後、反応をH2O(100mL)で反応停止し、固体沈殿物をろ過により収集した。CH2Cl2:MeOH−95:5で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=294(M+1)。
DMF(5mL)中の段階Aからのtert−ブチル(4−ニトロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)アセタート(96mg、0.327mmol)の溶液へ、水素化ナトリウム(鉱物油中の60%分散液26.7mg、0.66mmol)を添加した。10分後、メチル4−ブロモブチラート(178mg、0.98mmol)を添加し、反応物を室温で18時間攪拌した。混合物をH2Oで反応停止し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。逆相C18カラムを使用し、H2O:CH3CN:CF3CO2H−90:10:0.1から5:95:0.1の勾配で溶出するHPLCにより残留物を精製した。凍結乾燥により、表題化合物を得た。MS:m/z=394(M+1)。
EtOH(30mL)及びEtOAc(15mL)中の段階Bからのメチル4−[3−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−7−ニトロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]ブタノアート(129mg、0.33mmol)及び10%Pd/C(40mg)の混合物を水素雰囲気下(約1atm)において攪拌した。1時間後、反応物をセライトのパッドを通してろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=364(M+1)。
トルエン(5mL)中の段階Cからのメチル4−[7−アミノ−3−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]ブタノアート(119mg、0.327mmol)の溶液へ、p−トルエンスルホン酸一水和物(2mg、0.011mmol)を添加し、混合物を加熱還流した。3時間後、反応混合物を室温に冷まし、混合物を真空濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=332(M+1)。
CH2Cl2(3mL)中の段階Dからのtert−ブチル(2,7−ジオキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−イミダゾ[1,5,4−fg][1,6]ベンゾジアゾシン−1(2H)−イル)アセタート(15mg、0.045mmol)の溶液へ、TFA(1mL)を添加した。2時間後、混合物を減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。MS:m/z=276(M+1)。
段階A.tert−ブチル(8−メチル−2,7−ジオキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−イミダゾ[1,5,4−fg][1,6]ベンゾジアゾシン−1(2H)−イル)アセタート
DMF(5mL)中のtert−ブチル(2,7−ジオキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−イミダゾ[1,5,4−fg][1,6]ベンゾジアゾシン−1(2H)−イル)アセタート(109mg、0.33mmol、中間体32に記載)の溶液へ、炭酸セシウム(214mg、0.66mmol)及びヨードメタン(93mg、0.66mmol)を添加した。18時間後、逆相C18カラムを使用し、H2O:CH3CN:CF3CO2H−90:10:0.1から5:95:0.1の勾配で溶出するHPLCにより混合物を直接的に精製した。凍結乾燥により、表題化合物を得た。MS:m/z=346(M+1)。
CH2Cl2(6mL)中の段階Aからのtert−ブチル(8−メチル−2,7−ジオキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−イミダゾ[1,5,4−fg][1,6]ベンゾジアゾシン−1(2H)−イル)アセタート(45mg、0.13mmol)の溶液へ、TFA(2mL)を添加した。2時間後、混合物を減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。MS:m/z=290(M+1)。
段階A.2,5−ジメチル−3−ニトロアニリン
氷浴中で冷却した濃硫酸(20mL)中のp−キシレン(10.4g、97.9mmol)の攪拌した溶液へ、90%硝酸(12.4mL、264mmol)を50分間にわたり滴下した。生じた混合物を80℃に2時間加熱し、次いで氷上に注ぎ、CH2Cl2(2×400mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液、次いで塩水で洗浄し、続いてNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン:EtOAc−90:10から60:40の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を部分的に精製した。生じた固体をCH2Cl2から再結晶化し、2,5−ジメチル−1,3−ジニトロベンゼンを白い固体として得た。2,5−ジメチル−1,3−ジニトロベンゼン(3.68g、18.8mmol)をAcOH(35mL)中で溶解し、鉄粉末(1.95g、34.9mmol)を添加した。混合物を110℃に3時間加熱し、次いでセライトのパッドを通してろ過し、EtOAc及びH2Oで洗浄した。ろ液を真空濃縮し、大部分の溶媒を除去し、残留物を飽和NaHCO3水溶液(200mL)及びEtOAc(200mL)間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、次いでNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン:EtOAc−100:0から60:40の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=167(M+1)。
新たに蒸留したオルトぎ酸トリエチル(1.65mL、9.92mmol)中の段階Aからの2,5−ジメチル−3−ニトロアニリン(1.21g、7.26mmol)及びp−トルエンスルホン酸一水和物(2mg、0.011mmol)の溶液を蒸留装置内で120℃にて45分間加熱し、EtOH約0.4mLの初留があった。残留溶液の真空蒸留により、エチル2,5−ジメチル−3−ニトロフェニルイミドホルマート(沸点=146℃、約2mmHg)を淡黄色の固体として得た。0℃にて、DMF(2mL)中のジエチルオキサラート(868mg、5.94mmol)の溶液へ、カリウムエトキシド(435mg、5.17mmol)を添加し、生じた溶液をDMSO(3mL)中のエチル2,5−ジメチル−3−ニトロフェニルイミドホルマート(880mg、3.96mmol)の溶液へ添加した。反応混合物を40℃で1時間加熱し、次いでH2O(30mL)で反応停止して、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、続いてNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン:EtOAc−100:0から0:100の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=177(M+1)。
基本的には中間体46に記載の方法に従うが、4−ニトロインドールの代わりに6−メチル−4−ニトロ−1H−インドールを使用し、表題化合物を調製した。MS:m/z=245(M+1)。
基本的には中間体47に記載の方法に従うが、4−ニトロインドールの代わりに6−メチル−4−ニトロ−1H−インドール(中間体34に記載)を使用し、表題化合物を調製した。MS:m/z=247(M+1)。
段階A.tert−ブチル[4−アミノ−3−(シアノメチル)−1H−インドール−1−イル]アセタート
EtOH(20mL)中のtert−ブチル[3−(シアノメチル)−4−ニトロ−1H−インドール−1−イル]アセタート(700mg、2.22mmol、中間体46に記載)及び10%Pd/C(65mg)の混合物を水素雰囲気下(約1atm)において攪拌した。4時間後、反応物をセライトのパッドを通してろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=286(M+1)。
CH2Cl2(5mL)中の段階Aからのtert−ブチル[4−アミノ−3−(シアノメチル)−1H−インドール−1−イル]アセタート(150mg、0.526mmol)の溶液へ、N−クロロスクシンイミド(70mg、0.526mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液(5mL)及びCHCl3(15mL)間に分配した。水相を更にCHCl3(15mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、次の段階で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。MS:m/z=320(M+1)。
基本的には中間体46に記載の方法に従うが、tert−ブチル[3−(シアノメチル)−4−ニトロ−1H−インドール−1−イル]アセタートの代わりにtert−ブチル[4−アミノ−5−クロロ−3−(シアノメチル)−1H−インドール−1−イル]アセタートを使用し、表題化合物を調製した。MS:m/z=283(M+1)。
段階A.4−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール
室温にて、DMF(50mL)中の4−ブロモインドール(1.00g、5.10mmol)の溶液へ、水素化ナトリウム(鉱物油中の60%分散液220mg、5.50mmol)を添加した。反応混合物を5分間攪拌し、次いでベンゼンスルホニルクロリド(901mg、5.10mmol)を添加し、攪拌を15分間継続した。反応を飽和NaHCO3水溶液(50mL)で反応停止し、CHCl3(2×75mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン:EtOAc−100:0から90:10の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=336(M+1)。
1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)−4,5−ジヒドロイミダゾリウムテトラフルオロボラート(94mg、0.196mml)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(180mg、0.196mmol)及びリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(t−BuOMe中1.37M、11.0mL、15.1mmol)の混合物へ、段階Aからの4−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(2.20g、6.54mmol)、tert−ブチルアセタート(988mg、8.51mmol)及びトルエン(15mL)を添加した。生じた混合物を室温で18時間攪拌し、次いでEt2O(100mL)及び飽和NH4Cl水溶液(30mL)間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、次いでNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン:EtOAc−100:0から85:15の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=316(M−C4H7)。
0℃にて、無水酢酸(5mL)へ、90%硝酸(0.183mL、3.90mmol)を添加し、生じた混合物を10分間熟成し、次いで−78℃にて、無水酢酸(5mL)中の段階Bからのtert−ブチル[1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]アセタート(1.00g、2.69mmol)の溶液へ滴下した。反応混合物を−78℃で6時間攪拌し、次いで−20℃で16時間熟成し、続いてH2Oで反応停止して、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン:EtOAc−100:0から70:30の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=361(M−C4H7)。
THF(5mL)中の段階Cからのtert−ブチル[3−ニトロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]アセタート(730mg、1.75mmol)の溶液へ、テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1.0M、5.25mL、5.25mmol)を添加し、反応混合物を室温で10分間攪拌し、次いで真空濃縮した。残留物を飽和NaHCO3水溶液(5mL)間に分配し、CHCl3(15mL)で抽出した。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。CHCl3:EtOAc−90:10から50:50の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=221(M−C4H7)。
室温にて、DMF(5mL)中の段階Dからのtert−ブチル[3−ニトロ−1H−インドール−4−イル]アセタート(385mg、1.39mmol)の溶液へ、水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散液60mg、1.50mmol)を添加した。反応混合物を5分間攪拌し、次いでエチルブロモアセタート(256mg、1.53mmol)を添加し、攪拌を10分間継続した。反応を飽和NaHCO3水溶液(5mL)で反応停止し、CHCl3(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン:EtOAc−90:10から40:60の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=307(M−C4H7)。
CH2Cl2(1mL)中の段階Eからのtert−ブチル[1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−3−ニトロ−1H−インドール−4−イル]アセタート(300mg、0.828mmol)の溶液へ、TFA(0.63mL、8.28mmol)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、次いで真空濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=307(M+1)。
AcOH(18mL)及びH2O(2mL)中の段階Fからの[1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−3−ニトロ−1H−インドール−4−イル]酢酸(250mg、0.816mmol)の溶液へ、鉄粉末(456mg、8.16mmol)を添加し、反応混合物を80℃で18時間加熱した。混合物を真空濃縮して、大部分の溶媒を除去し、残留物を飽和NaHCO3水溶液(5mL)及びEtOAc(25mL)間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、次いでNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、次の段階で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。MS:m/z=259(M+1)。
THF(1mL)、EtOH(1mL)及びH2O(1mL)中の段階Gからのエチル(4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[2,3,4−ij]イソキノリン−1(3H)−イル)アセタート(200mg、0.77mmol)の溶液へ、1.0水酸化リチウム(0.85mL、0.85mmol)を添加した。15分後、1N HCl水溶液を添加して溶液をpH7に調節し、混合物を真空濃縮し、表題化合物を得た。MS:m/z=231(M+1)。
段階A.エチル4−(4−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−4−オキソブタノアート
0℃にて、CH2Cl2(60mL)中の4−ニトロインドール(2.00g、12.3mmol)の攪拌した溶液へ、ジメチルアルミニウムクロリド(ヘキサン中1M、14.8mL,14.8mmol)を添加し、混合物を30分間攪拌した。エチル4−クロロ−4−オキソブチラート(2.44g、14.8mmol)を滴下し、生じた混合物を室温にゆっくりと温め、18時間攪拌した。反応混合物を10%クエン酸水溶液(150mL)で慎重に反応停止し、CH2Cl2(3×150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。CH2Cl2:EtOAc−100:0から63:35の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を部分的に精製し、生じた粗生成物をCH2Cl2:MeOHから再結晶化して、表題化合物を得た。MS:m/z=291(M+1)。
TFA(15mL)中の段階Aからのエチル4−(4−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−4−オキソブタノアート(960mg、3.31mmol)の溶液へ、トリエチルシラン(11mL、68mmol)を添加した。3時間後、反応混合物を真空濃縮し、CHCl3:MeOH−100:0から94:6の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=279(M+1)。
アセトン(10mL)中の段階Bからのエチル4−(4−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)ブタノアート(1.10g、3.95mmol)、炭酸ナトリウム(628mg、5.93mmol)及びヨウ化カリウム(131mg、0.79mmol)の溶液へ、tert−ブチルブロモアセタート(17.5mL、119mmol)を添加した。混合物を18時間加熱還流し、次いで室温に冷まし、真空濃縮した。残留物をH2O(30mL)及びEtOAc(2×60mL)間に分配し、有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン:EtOAc−90:10から65:35の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=365(M+1)。
EtOH(50mL)中の段階Cからのエチル4−[1−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−4−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]ブタノアート(1.10g、2.80mmol)及び10%Pd/C(150mg)の混合物を水素雰囲気下(約1atm)で攪拌した。18時間後、反応物をセライトのパッドを通してろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=363(M+1)。
THF(30mL)、EtOH(15mL)及びH2O(15mL)中の段階Dからのエチル4−[4−アミノ−1−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]ブタノアート(1.00g、2.76mmol)の溶液へ、1.0N水酸化リチウム(2.76mL、2.76mmol)を添加した。15分後、1N HCl水溶液を添加して溶液をpH7に調節し、混合物を真空濃縮して、次の段階で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。MS:m/z=335(M+1)。
段階Eからのリチウム4−[4−アミノ−1−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]ブタノアート(900mg、2.69mmol)、EDC(1.29g、6.73mmol)、HOAT(916mg、6.73mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.94mL、5.38mmol)の混合物をDMF(10mL)中で室温にて4時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を飽和NaHCO3水溶液(5mL)及びEtOAc(50mL)間に分配した。有機層をH2O(5mL)、次いで10%クエン酸水溶液(5mL)で洗浄し、続いてNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン:EtOAc−80:20から0:100の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、ラセミ体の生成物を得た。Chiralpak ASカラムを使用し、CH3CN:MeOH−25:75で溶出するHPLCにより鏡像異性体を分離した。溶出の最初の大きなピークは表題化合物のtert−ブチル(6−オキソ−2a,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゾシノ[4,3,2−cd]インドール−1(2H)−イル)アセタート、鏡像異性体Aで、溶出の第二の大きなピークはtert−ブチル(6−オキソ−2a,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゾシノ[4,3,2−cd]インドール−1(2H)−イル)アセタート、鏡像異性体Bであった。MS:m/z=317(M+1)。
室温にて、DMF(0.5mL)中の段階Fからのtert−ブチル(6−オキソ−2a,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゾシノ[4,3,2−cd]インドール−1(2H)−イル)アセタート、鏡像異性体A(20mg、0.063mmol)の溶液へ、水素化ナトリウム(鉱物油中の60%分散液3mg、0.075mmol)を添加した。反応混合物を5分間攪拌し、次いでヨードメタン(10mg、0.070mmol)を添加して、攪拌を10分間継続した。反応を飽和NaHCO3水溶液(1mL)で反応停止し、EtOAc(2×3mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=331(M+1)。
EtOAc(1mL)中の段階Gからのtert−ブチル(7−メチル−6−オキソ−2a,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゾシノ[4,3,2−cd]インドール−1(2H)−イル)酢酸、鏡像異性体A(18mg、0.057mmol)の溶液をHCl(g)で飽和し、室温で10分間熟成して、次いでHCl(g)で再度飽和した。更に10分後、混合物を真空濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=275(M+1)。
段階A.エチル4−(4−ニトロ−1H−インドール−3−イル)プロパノアート
4−ニトロインドール(1.00g、6.17mmol)、メルドラム酸(889mg、6.17mmol)、プロリン(36mg、0.31mmol)及びホルムアルデヒド(H2O中37%、0.50mL、6.17mmol)の混合物をCH3CN(4mL)中で室温にて18時間攪拌した。反応混合物をH2O(20mL)で反応停止し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。高真空下で乾燥させた後、固体残留物をピリジン(16mL)及びEtOH(4mL)中で溶解した。生じた溶液へ、銅粉末(50mg、0.79mmol)を添加し、混合物を2時間加熱還流して、次いで冷却した。溶媒を真空除去し、残留物を飽和NaHCO3水溶液(25mL)及びEtOAc(50mL)間に分配した。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン:CH2Cl2−20:80から0:100の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=263(M+1)。
DMF(15mL)中の段階Aからのエチル4−(4−ニトロ−1H−インドール−3−イル)プロパノアート(860mg、3.28mmol)の溶液へ、水素化ナトリウム(鉱物油中の60%分散液142mg、3.55mmol)を添加した。5分後、tert−ブチルブロモアセタート(0.581mL、3.94mmol)を滴下し、反応混合物を室温で10分間攪拌して、次いでH2Oで反応停止し、CHCl3(3×35mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン:EtOAc−90:10から30:70の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=321(M−C4H7)。
EtOH(100mL)中の段階Bからのエチル3−[1−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−4−ニトロ−1H−インドール−3−イル]プロパノアート(1.20g、3.19mmol)及び10%Pd/C(150mg)の混合物を水素雰囲気下(約1atm)において攪拌した。1時間後、反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=347(M+1)。
トルエン(50mL)中の段階Cからのエチル3−[4−アミノ−1−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−1H−インドール−3−イル]プロパノアート(1.00g、2.89mmol)の溶液へ、p−トルエンスルホン酸一水和物(5mg、0.026mmol)を添加し、混合物を加熱還流した。2時間後、反応物を室温に冷まし、混合物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。CH2Cl2:MeOH−100:0から92:8の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=301(M+1)。
(1mL)中の段階Dからのtert−ブチル(5−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−アゼピノ[4,3,2−cd]インドール−1−イル)アセタートの溶液へ、TFA(0.25mL、3.3mmol)を添加し、生じた混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を真空濃縮し、表題化合物を得た。MS:m/z=245(M+1)。
段階A.(±)−エチル3−(4−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)プロパノアート
TFA(25mL)中のエチル4−(4−ニトロ−1H−インドール−3−イル)プロパノアート(1.30g、4.96mmol、中間体39に記載)の溶液へ、トリエチルシラン(16mL、99mmol)を添加した。1時間後、反応混合物を真空濃縮し、CHCl3:MeOH−100:0から94:6の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=265(M+1)。
アセトン(10mL)中の段階Aからの(±)−エチル3−(4−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)プロパノアート(980mg、3.71mmol)、炭酸ナトリウム(590mg、5.56mmol)及びヨウ化カリウム(123mg、0.74mmol)の溶液へ、tert−ブチルブロモアセタート(16.4mL、111mmol)を添加した。混合物を18時間加熱還流し、次いで室温に冷まして、真空濃縮した。残留物をH2O(30mL)及びEtOAc(2×60mL)間に分配し、有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン:EtOAc−100:0から65:35の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=379(M+1)。
基本的には中間体39に記載の方法に従うが、エチル3−[1−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−4−ニトロ−1H−インドール−3−イル]プロパノアートの代わりに(±)−エチル3−[1−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−4−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]プロパノアートを使用し、中間体47と同様にラセミ体を純粋な鏡像異性体に分離して、表題化合物を調製した。MS:m/z=303(M+1)。
段階A.5−クロロ−2,1,3−ベンゾセレナジアゾール
EtOH(15mL)中の4−クロロベンゼン−1,2−ジアミン(1.50g、10.5mmol)の溶液を加熱還流し、二酸化セレン(1.28g、11.5mmol)を添加した。反応物を30分間還流し、室温まで冷却した。沈殿した固体をろ過し、H2Oで十分に洗浄し、高真空下で乾燥させ、表題化合物を得た。MS:m/z=219(M+1)。
濃H2SO4(12mL)中の段階Aからの5−クロロ−2,1,3−ベンゾセレナジアゾール(800mg、1.80mmol)の溶液を0℃に冷却し、90%HNO3(0.8mL)を添加した。30分後、反応物を0℃に冷まし、H2O(10mL)で希釈した。固体をろ別し、冷H2Oで洗浄して、表題化合物を得た。MS:m/z=263(M+1)。
濃HCl(4mL)及び48%HI水溶液(2mL)中の段階Bからの5−クロロ−4−ニトロ−2,1,3−ベンゾセレナジアゾール(650mg、2.47mmol)の溶液を室温で2時間攪拌した。反応物をNaHSO4及びNa2CO3の1:1飽和水溶液(20mL)で希釈し、次いで10M NaOH水溶液を使用してpH10に調節した。混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出し、有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。生じた暗赤色の固体をCH3CN(4mL)中で溶解し、ホスゲンを添加した(トルエン中20%溶液、1.5mL、3.2mmol)。反応混合物を1時間攪拌し、次いでトルエンで希釈した。生じた固体をろ過することにより、表題化合物を得た。MS:m/z=214(M+1)。
DMF(5mL)中の段階Aからの5−クロロ−4−ニトロ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(255mg、1.20mmol)及びメチルブロモアセタート(0.23mL、2.40mmol)の溶液へ、炭酸セシウム(1.16g、3.60mmol)を添加した。1.5時間後、反応をH2O(30mL)で反応停止し、固体沈殿物をろ過により収集して、表題化合物を得た。MS:m/z=359(M+1)。
AcOH(1.0mL)及び水(0.1mL)中の段階Dからのジメチル2,2’−(5−クロロ−4−ニトロ−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール−1,3−ジイル)ジアセタート(100mg、0.28mmol)の溶液へ、微細粒状の鉄(78mg、1.4mmol)を添加し、スラリーを70℃で1時間加熱した。反応物を冷まし、ろ過して、濃縮し、DMF(4mL)中で溶解した。DMF溶液をH2O(30mL)へ攪拌しながら滴下し、沈殿物をろ過により単離して、表題化合物を得た。MS:m/z=296(M+1)。
基本的には中間体45に記載の方法に従うが、メチル(6−メチル−2,5−ジオキソ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,5,4−de]キノキサリン−1(2H)−イル)アセタートの代わりにメチル(7−クロロ−2,5−ジオキソ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,5,4−de]キノキサリン−1(2H)−イル)アセタートを使用し、表題化合物を調製した。MS:m/z=282(M+1)。
段階A.2,6−ジクロロ−3−ニトロ−ピリジン−4−アミン
0℃にて、氷−アセトン浴内における濃H2SO4(25mL)中の2,6−ジクロロ−4−アミノピリジン(5.0g、30.6mmol)の溶液へ、90%HNO3(10mL)を滴下した。反応混合物を室温まで加温し、1時間攪拌し、次いで氷(100g)上に注いだ。固体の沈殿物をろ過により単離し、冷H2Oで洗浄して、高真空下で乾燥させた。生じた固体を濃H2SO4(50mL)中で溶解し、100℃で20分間加熱した。反応混合物を氷(150g)上に注ぎ、温度を20℃以下に維持しながら濃NH4OHで中和した。沈殿物をろ過により単離し、冷H2Oで洗浄して、乾燥させ、表題化合物を生成した。MS:m/z=209(M+1)。
MeOH(150mL)中の段階Aからの2,6−ジクロロ−3−ニトロ−ピリジン−4−アミン(2.6g、14.4mmol)の溶液へ、ラネーニッケル触媒(2g)を添加し、水素雰囲気下において、反応物をパル装置中で(35p.s.i.)2時間攪拌した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、濃縮して、表題化合物を生成した。MS:m/z=179(M+1)。
段階Bからの2,6−ジクロロ−3,4−ジヒドロピリジン−3,4−ジアミン(500mg、2.8mmol)及び尿素(1.0g、16.8mmol)の混合物を165℃で4時間溶解するよう攪拌し、次いで冷却して、H2O(100mL)を添加した。全固体が溶解するまで水性混合物を加熱還流し、溶液を冷まして、18時間熟成した。沈殿物をろ過により単離し、表題化合物を得た。MS:m/z=205(M+1)。
濃H2SO4(15mL)中の段階Cからの4,6−ジクロロ−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オン(0.6g、2.94mmol)の溶液へ、KNO3(2.97g、29.4mmol)を添加し、反応混合物を125℃で2時間加熱した。冷却後、反応物を氷と混合し、固体沈殿物をろ過により単離して、冷H2Oで洗浄し、表題化合物を得た。MS:m/z=250(M+1)。
DMF(5mL)中の段階Dからの4,6−ジクロロ−7−ニトロ−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オン(610mg、2.45mmol)及びメチルブロモアセタート(0.47mL、5.02mmol)の溶液へ、炭酸セシウム(2.39g、7.33mmol)を添加した。1.5時間後、反応をH2O(30mL)で反応停止し、固体沈殿物をろ過により収集して、表題化合物を得た。MS:m/z=394(M+1)。
MeOH(2mL)中の段階Eからのジメチル2,2’−(4,6−ジクロロ−7−ニトロ−2−オキソ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1,3−ジイル)ジアセタート(40mg、0.10mmol)及び10%Pd/C(12mg)の混合物を水素雰囲気下(約1atm)において6時間攪拌した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、真空濃縮した。粗製物質をトルエン(2mL)及びAcOH(2mL)中で80℃にて2時間加熱し、次いで濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=263(M+1)。
基本的には中間体31に記載の同様の方法に従うが、メチル(2,5−ジオキソ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,5,4−de]キノキサリン−1(2H)−イル)アセタートの代わりにメチル(2,4−ジオキソ−4,5−ジヒドロ−3H−1,2a,5,7−テトラアザアセナフチレン−1(2H)−イル)アセタートを使用し、表題化合物を調製した。MS:m/z=249(M+1)。
段階A.1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オン
ピリジン−3,4−ジアミン(1.0g、9.16mmol)及び尿素(3.3g、54.9mmol)の混合物を165℃で4時間溶解するよう攪拌し、次いで冷却して、H2O(100mL)を添加した。全固体が溶解するまで水性混合物を加熱還流し、溶液を冷却して、18時間熟成した。沈殿物をろ過により単離し、表題化合物を得た。MS:m/z=136(M+1)。
基本的には中間体42に記載の方法に従うが、4,6−ジクロロ−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オンの代わりに1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オンを使用し、表題化合物を調製した。MS:m/z=249(M+1)。
段階A.N,N−ジメチル−1−(7−ニトロ−1H−インドール−3−イル)メタンアミン
7−ニトロ−1H−インドール(3g、18.5mmol)、40%ジメチルアミン水溶液(3.12mL、27.7mmol)及び37%ホルムアルデヒド水溶液(1.57mL、19.3mmol)の混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物をH2O(20mL)、続いて15%NaOH水溶液(200mL)で希釈し、CHCl3(3×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、次の段階で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。MS:m/z=181(m+1)。
DMF(3mL)、H2O(3mL)、THF(150mL)及びヨードメタン(2.85mL、45.7mmol)中の段階AからのN,N−ジメチル−1−(7−ニトロ−1H−インドール−3−イル)メタンアミン(3.3g、18.5mmol)の溶液を白い沈殿物を形成しながら15分間加熱還流した。シアン化カリウム(6.0g、92.1mmol)を添加し、還流を2時間継続した。冷却した溶液をろ過し、減圧下で濃縮して、残留物をMeOHで粉砕し、(7−ニトロ−1H−インドール−3−イル)アセトニトリルを黄色の固体として得た。MeOH(10mL)中のこの固体の懸濁液を0℃に冷却し、HCl(g)をゆっくりと30分間発泡した。反応混合物を1時間熟成し、次いで真空濃縮した。6M HCl水溶液(20mL)を残留物へ添加し、混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液(50mL)、次いで塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過して、濃縮し、表題化合物を得た。MS:m/z235(M+1)。
段階Bからのメチル(7−ニトロ−1H−インドール−3−イル)アセタート(545mg、2.71mmol)の溶液へ、DMF(10mL)中の炭酸セシウム(927mg、2.85mmol)及びメチルブロモアセタート(0.26mL、2.84mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌し、次いでH2O(50mL)で反応停止した。固体沈殿物をろ過により収集し、表題化合物を得た。MS:m/z=274(M+1)。
実質的には中間体31に記載の方法に従うが、ジメチル2,2’−(4−ニトロ−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール−1,3−ジイル)ジアセタートの代わりにジメチル2,2’−(7−ニトロ−1H−インドール−1,3−ジイル)ジアセタートを使用し、表題化合物を調製した。MS:m/z=231(M+1)。
段階A.メチル(6−メチル−2,5−ジオキソ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,5,4−de]キノキサリン−1(2H)−イル)アセタート
DMF(5mL)中のメチル(2,5−ジオキソ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,5,4−de]キノキサリン−1(2H)−イル)アセタート(300mg、1.15mmol、中間体31に記載)の溶液へ、炭酸セシウム(748mg、2.3mmol)及びヨードメタン(326mg、2.3mmol)を添加した。16時間後、反応混合物を塩水(20mL)で反応停止し、EtOAc(50mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=276(M+1)。
MeOH(10mL)中の段階Aからのメチル(6−メチル−2,5−ジオキソ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,5,4−de]キノキサリン−1(2H)−イル)アセタート(225mg、0.817mol)の溶液へ、1.0N水酸化ナトリウム(1.2mL、1.2mmol)を添加した。3時間後、反応混合物を1N HCl水溶液で中和し、濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=262(M+1)。
段階A.N,N−ジメチル−1−(4−ニトロ−1H−インドール−3−イル)メタンアミン
酢酸(30mL)中の4−ニトロインドール(2.30g、14.2mol)の溶液へ、酢酸(30mL)中のN,N,N’,N’−テトラメチルジアミノメタン(2.2mL、15.6mol)を60分間にわたり滴下した。3.5時間後、反応物を0℃に冷却し、20%水酸化ナトリウム水溶液を添加して、pHを11に調節した。混合物をCHCl3(3×300mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=220(M+1)。
DMF(80mL)中の段階AからのN,N−ジメチル−1−(4−ニトロ−1H−インドール−3−イル)メタンアミン(3.10g、14.1mmol)の溶液へ、H2O(80mL)中のシアン化カリウム(9.20g、141mmol)を添加し、混合物を1時間加熱還流して、次いで室温に冷まし、H2O(200mL)及びEtOAc(400mL)間に分配した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン:EtOAc−100:0から0:100の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=265(M+Na+CH3CN)。
DMF(15mL)中の段階Bからの(4−ニトロ−1H−インドール−3−イル)アセトニトリル(910mg、4.52mmol)の溶液へ、水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散液198mg、5.0mmol)を添加した。10分後、tert−ブチルブロモアセタート(0.801mL、5.4mmol)を滴下し、反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。混合物をH2O(50mL)及びEtOAc(100mL)間に分配し、有機抽出物を塩水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン:EtOAc−100:0から0:100の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=316(M+1)。
エタノール(50mL)中の段階Cからのtert−ブチル[3−(シアノメチル)−4−ニトロ−1H−インドール−1−イル]アセタート(920mg、2.92mol)の溶液へ、1.0N水酸化ナトリウム水溶液(14.6mL、14.6mmol)を添加し、混合物を18時間加熱還流した。追加量の1.0N水酸化ナトリウム(15mL、15mmol)を反応物に添加し、大部分のEtOHをフラスコから留出し、混合物を更に21時間加熱還流した。反応混合物を0℃に冷却し、濃HClを添加して、pHを1−2に調節した。混合物をEtOAc(2×150mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=279(M+1)。
EtOH(100mL)中の段階Dからの2,2’−(4−ニトロ−1H−インドール−1,3−ジイル)二酢酸(742mg、2.67mol)の溶液へ、濃硫酸(0.02mL)を添加し、混合物を9時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、真空で30mLの容量に濃縮した。溶液をEtOAc(300mL)及びNaHCO3水溶液(100mL)間に分配し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=335(M+1)。
EtOH(20mL)中の段階Eからのジエチル2,2’−(4−ニトロ−1H−インドール−1,3−ジイル)ジアセタート(140mg、0.419mmol)及び10%Pd/C(20mg)の混合物を水素雰囲気下(約1atm)において攪拌した。1.5時間後、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=305(M+1)。
トルエン(8mL)中の段階Fからのジエチル2,2’−(4−アミノ−1H−インドール−1,3−ジイル)ジアセタート(83mg、0.273mmol)の溶液へ、p−トルエンスルホン酸一水和物(5mg、0.026mmol)を添加し、混合物を加熱還流した。2時間後、反応物を室温に冷まし、混合物をEtOAc(40mL)及びNaHCO3水溶液(15mL)間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。CH2Cl2:MeOH−100:0から92:8の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=259(M+1)。
エタノール(3mL)及び水(0.5mL)中の段階Gからのエチル(4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−1(3H)−イル)アセタート(79mg、0.306mmol)の溶液へ、1.0N水酸化リチウム水溶液(0.34mL、0.34mmol)を滴下した。5分後、1N HCl水溶液を添加して、混合物をpH7に調節し、溶液を真空濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=231(M+1)。
段階A.メチル(4−ニトロ−1H−インドール−3−イル)(オキソ)アセタート
0℃にて、4−ニトロインドール(1.00g、6.17mmol)及びメチルピロリジニルグリオキシラート(Downie et al.、Tetrahedron、1993、49、4015−4034)(1.00g、6.80mmol)の溶液へ、ジホスホリルクロリド(0.938mL、6.80mmol)を滴下し、混合物を3時間にわたり室温まで加温した。MeOH、次いで飽和NaHCO3水溶液を0℃にて反応物に添加し、溶液をCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、結晶を形成するまで真空濃縮した。結晶を真空ろ過により収集し、更に二回の収穫物をろ液から単離して、表題化合物を得た。MS:m/z=249(M+1)。
TFA(15mL)中の段階Aからのメチル(4−ニトロ−1H−インドール−3−イル)(オキソ)アセタート(1.00g、4.03mmol)の溶液へ、トリエチルシラン(13mL、80.6mmol)を添加した。3時間後、反応混合物を真空濃縮し、CHCl3:MeOH−100:0から98:2の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=237(M+1)。
アセトン(15mL)中の段階Bからの(±)−メチル(4−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)アセタート(700mg、2.97mmol)、炭酸ナトリウム(471mg、4.44mmol)及びヨウ化カリウム(98mg、0.59mmol)の溶液へ、エチルブロモアセタート(9.9mL、88.9mmol)を添加した。混合物を18時間加熱還流し、次いで室温に冷まして、真空濃縮した。残留物をH2O(15mL)及びEtOAc(2×40mL)間に分配し、有機抽出物を塩水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、50mLの容量に真空濃縮した。ヘキサンをEtOAc溶液に添加し、沈殿物を形成した。所望の結晶を真空ろ過により収集し、表題化合物を得た。MS:m/z=323(M+1)。
EtOH(10mL)中の段階Cからの(±)−エチルメチル2,2’−(4−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1,3−ジイル)ジアセタート(550mg、1.71mmol)及び10%Pd/C(40mg)の混合物を水素雰囲気下(約1atm)において攪拌した。3時間後、反応物をセライトのパッドを通してろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=293(M+1)。
トルエン(35mL)中の段階Dからの(±)−エチルメチル2,2’−(4−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1,3−ジイル)ジアセタート(490mg、1.70mmol)の溶液へ、p−トルエンスルホン酸一水和物(5mg、0.026mmol)を添加し、混合物を48時間加熱還流した。混合物を室温に冷まし、飽和NaHCO3水溶液(5mL)及びEtOAc(40mL)間に分配した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。CHCl3:EtOAc−90:10から40:60の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、ラセミ体の生成物を得た。Chiralpak ASカラムを使用し、MeOHで溶出するHPLCにより鏡像異性体を分離した。溶出の最初の大きなピークはエチル(4−オキソ−2a,3,4,5−テトラヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−1(2H)−イル)アセタート、鏡像異性体Aで、溶出の第二の大きなピークは表題化合物のエチル(4−オキソ−2a,3,4,5−テトラヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−1(2H)−イル)アセタート、鏡像異性体Bであった。MS:m/z=261(M+1)。
THF(1mL)、EtOH(1mL)及びH2O(1mL)中の段階Eからのエチル(4−オキソ−2a,3,4,5−テトラヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−1(2H)−イル)アセタート、鏡像異性体B(55mg、0.211mmol)の溶液へ、1.0N水酸化リチウム(0.232mL、0.232mmol)を添加した。15分後、1N HCl水溶液を添加して、溶液をpH7に調節し、混合物を真空濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=233(M+1)。
段階A.2a−(2,2−ジフルオロエチル)−1,2,2a,5−テトラヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−4(3H)−オン、鏡像異性体A
0℃にて、CH2Cl2(2mL)中のtert−ブチル4−オキソ−2a−(2−オキソエチル)−2a,3,4,5−テトラヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−1(2H)−カルボキシラート、鏡像異性体A(150mg、0.474mmol、中間体29に記載)の攪拌した溶液へ、DAST(0.125mL、0.948mmol)を添加し、混合物を1時間攪拌した。追加のDAST(0.066mL)を添加し、混合物を1時間攪拌した。生じた混合物へ、TFA(2mL)を添加し、攪拌を1時間継続した。混合物を真空濃縮し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)及びCH2Cl2(10mL)間に分配した。層を分離し、水層をCH2Cl2(2×10mL)で更に抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。CH2Cl2:MeOH−100:0から95:5の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=239(M+1)。
段階A.(7R)−2−(1−ヒドロキシエチル)−3’−メチル−6,8−ジヒドロ−2’H,5’H−スピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオン
−78℃にて、THF(20mL)中の(7R)−3’−メチル−2’,5’−ジオキソ−6,8−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,4’−イミダゾリジン]−2−カルバルデヒド(90mg、0.305mmol、中間体13に記載)の懸濁液へ、メチルマグネシウムブロミド(Et2O中の3M溶液0.31mL、0.93mmol)を添加した。反応混合物を−78℃で30分間攪拌し、室温で2時間攪拌した。反応混合物を水を添加することにより反応停止し、水(20mL)及びEtOAc(20mL)間に分配した。層を分離し、水層をEtOAc(2×20mL)で更に抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を生成し、更なる精製なしで使用した。MS:m/z=312(M+1)。
ジオキサン(5mL)及びCHCl3(5mL)中の段階Aからの(7R)−2−(1−ヒドロキシエチル)−3’−メチル−6,8−ジヒドロ−2’H,5’H−スピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオン(95mg、0.305mmol)及び二酸化マンガン(255mg、9.06mmol)の混合物を48時間加熱還流した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、CH2Cl2−MeOHで洗浄して、ろ液を減圧下で濃縮した。CH2Cl2:MeOH−100:0から95:5の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=310(M+1)。
段階A.(±)−2a−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]−2a,5−ジヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−2,4(1H,3H)−ジオン
0℃にて、脱気したDMF(30mL)中の(±)−2a,5−ジヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−2,4(1H,3H)−ジオン(2.00g、10.6mmol、中間体17に記載)の攪拌した溶液へ、水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散液468mg、11.7mmol)を添加した。混合物を10分間攪拌し、次いでN−(ブロモメチル)フタルイミド(2.55g、10.6mmol)を添加して、攪拌を2時間継続した。追加分のN−(ブロモメチル)フタルイミド(500mg)を添加し、攪拌を1時間継続した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(100mL)で反応停止し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。CH2Cl2:MeOH−100:0から90:10の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=348(M+1)。
EtOH(30mL)中の段階Aからの(±)−2a−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]−2a,5−ジヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−2,4(1H,3H)−ジオン(2.30g、6.62mmol)及びヒドラジン(1.05mL、33.1mmol)の溶液を70℃で2時間加熱し、次いで室温に冷まして、ろ過した。ろ液を真空濃縮した。CH2Cl2:MeOH:NH4OH−100:0:0から90:9:1の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=218(M+1)。
CH2Cl2(20mL)及びEtOH(10mL)中の段階Bからの(±)−2a−(アミノメチル)−2a,5−ジヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−2,4(1H,3H)−ジオン(1.08g、4.97mmol)及びジ−tert−ブチルジカルボナート(1.30g、5.97mmol)の溶液へ、トリエチルアミン(1.39mL、9.94mmol)を添加した。反応混合物を16時間攪拌し、次いで真空濃縮した。CH2Cl2:MeOH:NH4OH−100:0:0から95:5:1の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=318(M+1)。
0℃にて、THF(20mL)中の段階Cからの(±)−tert−ブチル(2,4−ジオキソ−1,2,4,5−テトラヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−2a(3H)−イル)メチルカルバマート(1.20g、3.78mmol)の溶液へ、DIBAL−H(トルエン中の1M溶液18.9mL、18.9mmol)を添加した。反応混合物を2時間攪拌し、次いで飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液(100mL)をゆっくり添加することにより反応停止して、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。CH2Cl2:MeOH:NH4OH−100:0:0から95:5:1の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、最初に溶出する(±)−tert−ブチル[(2−オキソ−1,2,4,5−テトラヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−2a(3H)−イル)メチル]カルバマートを取得し、二番目に溶出するラセミ体の表題化合物を得た。ChiralPak ADカラムを使用し、ヘキサン:EtOH:Et2NH−60:40:0.1で溶出するHPLCにより鏡像異性体を分離した。溶出の最初の大きなピークは、表題化合物のtert−ブチル[(4−オキソ−1,2,4,5−テトラヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−2a(3H)−イル)メチル]カルバマート、鏡像異性体Aで、溶出の第二の大きなピークは、tert−ブチル[(4−オキソ−1,2,4,5−テトラヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−2a(3H)−イル)メチル]カルバマート、鏡像異性体Bであった。MS:m/z=304(M+1)。
段階A.(±)−tert−ブチル[(2−オキソ−1,2,4,5−テトラヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−2a(3H)−イル)メチル]カルバマート
表題化合物を中間体50と同様の反応から得た。CH2Cl2:MeOH:NH4OH−100:0:0から95:5:1の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、最初に溶出する表題化合物を取得し、及び二番目に溶出する(±)−tert−ブチル[(4−オキソ−1,2,4,5−テトラヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−2a(3H)−イル)メチル]カルバマートを得た。MS:m/z=304(M+1)。
段階A.(7R)−3,3’−ジメチル−2’,5’−ジオキソ−6,8−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,4’−イミダゾリジン]−2−カルバルデヒド
基本的には中間体13に記載の方法に従うが、クロトンアルデヒドの代わりにトランス−2−メチル−2−ブテナールを使用し、表題化合物を調製した。MS:m/z=327(M+1)。
段階A.ジメチル2−(4−フルオロ−2,6−ジニトロフェニル)マロナート
室温にて、DMA(100mL)中のジメチルマロナート(16.3mL、143mmol)の溶液へ、カリウムtert−ブトキシド(15.3g、136mmol)を添加した。反応混合物を70℃で30分間加熱し、次いで油浴から取り出した。ジオキサン(70mL)中の2−クロロ−5−フルオロ−1,3−ジニトロベンゼン(14.3g、64.9mmol)の溶液を30分間にわたり滴下した。反応混合物を10分間攪拌し、次いで冷却して、飽和NH4Cl水溶液(500mL)上に注いだ。水層をEtOAc(250mL)及びEt2O(2×250mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をH2O(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物を取得し、更に精製することなく使用した。MS:m/z=317(M+1)。
DMSO(120mL)及び水(2.34mL)中の段階Aからのジメチル2−(4−フルオロ−2,6−ジニトロフェニル)マロナート(20.5g、64.9mmol)及び塩化リチウム(5.50g、130mmol)の溶液を90℃で3時間加熱し、次いで冷却して、H2O(400mL)上に注いだ。水層をEt2O(3×250mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮した。ヘキサン:EtOAc−100:0から80:20の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=259(M+1)。
DMF(100mL)中の段階Bからのメチル(4−フルオロ−2,6−ジニトロフェニル)アセタート(9.51g、36.8mmol)及びエチルブロモアセタート(8.17ml、73.6mmol)の溶液へ、炭酸セシウム(18.0g、55.2mmol)を添加した。反応混合物を16時間攪拌し、次いでH2O(500mL)上に注いだ。水層をEtOAc(3×250mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮した。ヘキサン:EtOAc−100:0から80:20の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=345(M+1)。
EtOH(60mL)及び飽和NH4Cl水溶液(15mL)中の段階Cからの(±)−4−エチル1−メチル2−(4−フルオロ−2,6−ジニトロフェニル)スクシナート(7.23g、21.0mmol)及び鉄粉末(5.86g、105mmol)の溶液を4.5時間還流で攪拌した。温かい反応混合物を、セライトを通してろ過し、酢酸エチルでろ過ケーキをすすいだ。粗生成物溶液を飽和NaHCO3水溶液(300mL)で洗浄した。層を分離し、水層をEtOAc(2×200mL)で更に抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空濃縮した。ヘキサン:EtOAc−100:0から50:50の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=253(M+1)。
脱気したキシレン(100mL)及びAcOH(5mL)中の段階Dからの(±)−エチル(4−アミノ−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)アセタート(3.28g、13.0mmol)の溶液を4.5日間加熱還流し、次いで室温にゆっくりと冷却した。生じた沈殿物をろ過し、ヘキサンで洗浄して、表題化合物を得た。MS:m/z=207(M+1)。
0℃にて、脱気したDMF(10mL)中の段階Eからの(±)−7−フルオロ−2a,5−ジヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−2,4(1H,3H)−ジオン(608mg、2.95mmol)の攪拌した溶液へ、水素化ナトリウム(鉱物油中の60%分散液142mg、3.54mmol)を添加した。混合物を15分間攪拌し、次いでヨードメタン(0.184mL、2.95mmol)を添加し、攪拌を1時間継続した。反応混合物をH2O(100mL)上に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をH2O(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。CH2Cl2:EtOAc−100:0から0:100の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=221(M+1)。
0℃にて、THF(10mL)中の段階Fからの(±)−7−フルオロ−2a−メチル−2a,5−ジヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−2,4(1H,3H)−ジオン(340mg、1.54mmol)の溶液へ、DIBAL−H(トルエン中の1M溶液7.72mL、7.72mmol)を添加した。反応混合物を2時間攪拌し、次いで飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液(100ml)をゆっくり添加することにより反応停止し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。CH2Cl2:MeOH:NH4OH−100:0:0から95:5:1の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、ラセミ体の表題化合物を得た。ChiralPak ADカラムを使用し、MeOHで溶出するHPLCにより鏡像異性体を分離した。溶出の最初の大きなピークは、表題化合物の7−フルオロ−2a−メチル−1,2,2a,5−テトラヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−4(3H)−オン、鏡像異性体Aで、溶出の第二の大きなピークは、7−フルオロ−2a−メチル−1,2,2a,5−テトラヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−4(3H)−オン、鏡像異性体Bであった。MS:m/z=207(M+1)。
段階A.(±)−2a−メチル−1,2,2a,5−テトラヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−4(3H)−オン
基本的には中間体53に記載の方法に従うが、2−クロロ−5−フルオロ−1,3−ジニトロベンゼンの代わりに2−クロロ−1,3−ジニトロベンゼンを使用し、表題化合物を得た。MS:m/z=189(M+1)。
0℃にて、CH2Cl2(15mL)中の段階Aからの(±)−2a−メチル−1,2,2a,5−テトラヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−4(3H)−オン(525mg、2.79mmol)の溶液へ、N−ブロモスクシンイミド(496mg、2.79mmol)を添加し、混合物を室温にゆっくりと温めた。5時間後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)で反応停止し、EtOAc(150mL)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。CH2Cl2:CH3CN−100:0から75:25の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=267(M+1)。
マイクロウェーブ反応器内において、1,4−ジオキサン(0.9mL)及びH2O(0.1mL)中の段階Bからの(±)−6−ブロモ−2a−メチル−1,2,2a,5−テトラヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−4(3H)−オン(48mg、0.18mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(22mg、0.019mmol)、炭酸カリウム(75mg、0.54mmol)及びトリメチルボロキシン(THF中の50重量%溶液0.126mL、0.50mmol)の混合物を120℃で40分間加熱した。冷却した反応混合物をH2O(5mL)で反応停止し、EtOAc(20mL)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。CH2Cl2:MeOH−100:0から90:10の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=203(M+1)。
段階A.(±)−2a−メチル−4−オキソ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−6−カルボニトリル
DMF(2mL)中の(±)−6−ブロモ−2a−メチル−1,2,2a,5−テトラヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−4(H)−オン(53mg、0.20mmol、中間体54に記載)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(48mg、0.042mmol)及びシアン化銅(I)(27mg、0.30mmol)の混合物を150℃で3時間加熱した。冷却した反応混合物をNaHCO3水溶液(10mL)で反応停止し、EtOAc(30mL)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン:EtOAc−60:40から0:100の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、次の段階で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。MS:m/z=214(M+1)。
0℃にて、DMF(1mL)中の2a−メチル−2a,5−ジヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−2,4(1H,3H)−ジオン,鏡像異性体B(128mg、0.63mmol、中間体16に記載)の溶液へ、水素化ナトリウム(鉱物油中の60%分散液、28mg、0.70mmol)を添加し、生じた混合物を30分間攪拌した。DMF(1mL)中の(7R)−2−(クロロメチル)−3’−メチル−6,8−ジヒドロ−2’H,5’H−スピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオン(100mg、0.32mmol、中間体14に記載)の溶液を滴下し、生じた混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を数滴のTFAで反応停止し、逆相C18カラムを使用し、H2O:CH3CN:CF3CO2H−90:10:0.1から5:95:0.1の勾配で溶出するHPLCにより直接的に精製した。純粋で生成物を含有する画分を合わせ、飽和NaHCO3水溶液(10mL)中に注いだ。混合物をCH2Cl2(3×10mL)で抽出した。ろ過により、沈殿物を有機層から単離した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮して、残留物を得た。この残留物をろ過した固体と合わせ、表題化合物を得た。MS:m/z=482(M+1)。C27H24N5O4に対し、HRMS:m/z=482.1824、算出したm/z=482.1823。
段階A.メチル(3−{[(7R)−3’−メチル−2’,5’−ジオキソ−6,8−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,4’−イミダゾリジン]−2−イル]メチル}−7−ニトロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)アセタート
0℃にて、DMF(1mL)中のメチル(7−ニトロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)アセタート(68mg、0.27mmol、中間体15に記載)の溶液へ、水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散液、13mg、0.33mmol)を添加し、生じた混合物を30分間攪拌した。生じた混合物へ、(7R)−2−(クロロメチル)−3’−メチル−6,8−ジヒドロ−−2’H,5’H−スピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオン(86mg、0.27mmol、中間体14に記載)を添加し、攪拌を室温で18時間継続した。反応混合物を数滴のTFAで反応停止し、真空で濃縮して、次の段階で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。MS:m/z=531(M+1)。
水素雰囲気下において(約1atm)、段階Aからのメチル(3−{[(7R)−3’−メチル−2’,5’−ジオキソ−6,8−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,4’−イミダゾリジン]−2−イル]メチル}−7−ニトロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)アセタート(143mg、0.27mmol)及び10%Pd/C(20mg)の混合物をMeOH(3mL)及びEtOAc(5mL)中で激しく攪拌した。追加量の10%Pd/C(20mg)を16時間後及び24時間後に添加した。全反応時間(96時間)が経過すると、混合物をセライトのパッドを通してろ過し、MeOHで洗浄して、ろ液を真空で濃縮し、次の段階で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。MS:m/z=501(M+1)。
段階Bからのメチル(7−アミノ−3−{[(7R)−3’−メチル−2’,5’−ジオキソ−6,8−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,4’−イミダゾリジン]−2−イル]メチル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)アセタート(135mg、0.27mmol)及びAcOH(1mL)の混合物をキシレン(5mL)中で還流にて3時間加熱し、次いで減圧下で濃縮乾固した。CH2Cl2:MeOH−100:0から90:10の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を部分的に精製し、表題化合物の粗試料を得た。逆相C18カラムを使用し、H2O:CH3CN:CF3CO2H−90:10:0.1から5:95:0.1の勾配で溶出するHPLCにより更に精製を行った。純粋で生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=469(M+1)。C25H21N6O4に対し、HRMS:m/z=469.1624、算出したm/z=469.1619。
DCE(5mL)中の(7R)−3’−メチル−2’,5’−ジオキソ−6,8−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,4’−イミダゾリジン]−2−カルバルデヒド(612mg、2.07mmol、中間体13に記載)、2a−メチル−1,2,2a,5−テトラヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−4(3H)−オン、鏡像異性体A(300mg、1.59mmo、中間体19に記載)及びAcOH(0.46mL、7.97mmol)の攪拌した溶液へ、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(507mg、2.39mmol)を添加し、混合物を室温で90分間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(30mL)及びCH2Cl2(30mL)間に分配した。有機層を除去し、水層をCH2Cl2(3×30mL)で更に抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。CH2Cl2:MeOH−100:0から95:5の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=468(M+1)。C27H26N5O3に対し、HRMS:m/z=468.2032、算出したm/z=468.2030。
基本的には実施例1に記載の方法に従うが、2a−メチル−2a,5−ジヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−2,4(1H,3H)−ジオン、鏡像異性体Bの代わりにピロロ[4,3,2−de]キノリン−2,4(1H,5H)−ジオン(中間体17に記載)を使用し、表題化合物及びその異性体を調製した。逆相C18カラムを使用し、H2O:CH3CN:CF3CO2H−90:10:0.1から5:95:0.1の勾配で溶出するHPLCにより粗生成物を精製し、二つの異性体生成物の混合物を得た。CH2Cl2:アセトン−100:0から50:50の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより更なる精製を行い、最初に溶出する(7R)−2−[(2,4−ジオキソ−2,4−ジヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−5(1H)−イル)メチル]−3’−メチル−6,8−ジヒドロ−2’H,5’H−スピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオン、及び二番目に溶出する表題化合物の(7R)−2−[(2,4−ジオキソ−4,5−ジヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−1(2H)−イル)メチル]−3’−メチル−6,8−ジヒドロ−2’H,5’H−スピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオンを得た。MS:m/z=466(M+1)。C26H20N5O4に対し、HRMS:m/z=466.1508、算出したm/z=466.1510。
表題化合物を実施例4の生成物と同様の反応混合物から単離した。MS:m/z=466(M+1)。C26H20N5O4に対し、HRMS:m/z=466.1512、算出したm/z=466.1510。
基本的には実施例3に記載の方法に従うが、(7R)−3’−メチル−2’,5’−ジオキソ−6,8−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,4’−イミダゾリジン]−2−カルバルデヒドの代わりに(7R)−9−ブロモ−3’−メチル−2’,5’−ジオキソ−6,8−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,4’−イミダゾリジン]−2−カルバルデヒド(中間体21に記載)を使用し、表題化合物を調製した。MS:m/z=546(M+1)。C27H25 79BrN5O3に対し、HRMS:m/z=546.1176、算出したm/z=546.1136。
基本的に、実施例1で概説した方法に従って表1で列記する化合物を調製した。必要なアミンは、購入可能で、文献に記述されており、本明細書に記載の方法に従って合成し(上記参照)、又は有機合成分野の当業者により容易に合成された。場合によっては、単純な保護基対策を適用した。
基本的に、実施例3で概説した方法に従って表2で列記する化合物を調製した。必要なアミンは、購入可能で、文献に記述されており、本明細書に記載の方法に従って合成し(上記参照)、又は有機合成分野の当業者により容易に合成された。場合によっては、単純な保護基対策を適用した。還元アルキル化の生成物を周知の方法を使用して更に操作し、表2のいくつかの化合物を得た。
THF(7mL)及びH2O(7mL)中のエチル[1−{[(7R)−3’−メチル−2’,5’−ジオキソ−6,8−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,4’−イミダゾリジン]−2−イル]メチル}−4−オキソ−1,2,4,5−テトラヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−2a(3H)−イル]アセタート、ジアステレオ異性体A(200mg、0.371mmol、実施例10に記載)の攪拌した溶液へ、1N LiOH(0.93mL、0.93mmol)を添加し、混合物を室温で18時間攪拌した。10%クエン酸水溶液を添加することにより、混合物を約pH3に調節し、EtOAc(50mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮乾固し、表題化合物を得た。MS:m/z=512(M+1)。C28H26N5O5に対し、HRMS:m/z=512.1899、算出したm/z=512.1929。
[1−{[(7R)−3’−メチル−2’,5’−ジオキソ−6,8−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,4’−イミダゾリジン]−2−イル]メチル}−4−オキソ−1,2,4,5−テトラヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−2a(3H)−イル]酢酸、ジアステレオ異性体A(50mg、0.098mmol、実施例33に記載)、ピロリジン(20mg、0.282mmol)、EDC(28mg、0.147mmol)、HOBT(22mg、0.147mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.051mmol、0.293mmol)の混合物をDMF(0.5mL)中で室温にて18時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)及びCH2Cl2(10mL)間に分配した。有機層を除去し、水層をCH2Cl2(2×10mL)で更に抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。CH2Cl2:MeOH−100:0から90:10の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=565(M+1)。C32H33N6O4に対し、HRMS:m/z=565.2578、算出したm/z=565.2558。
(±)−3’−メチル−2’,5’−6,8−ヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,4’−イミダゾリジン]−2−カルボン酸(14mg、0.045mmol、中間体25に記載)、1,2,2a,5−テトラヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−4(3H)−オン、鏡像異性体B(8mg、0.045mmol、中間体18に記載)、EDC(13mg、0.068mmol)、HOBT(9mg、0.068mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.039mL、0.226mmol)の混合物をDMF(0.7mL)中で室温にて18時間攪拌する。逆相C18カラムを使用し、H2O:CH3CN:CF3CO2H−90:10:0.1から5:95:0.1の勾配で溶出するHPLCにより反応混合物を直接的に精製する。純粋で生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得る。
段階A.(±)−2−(ヒドロキシメチル)−3’−メチル−6,8−ジヒドロ−2’H,5’H−スピロ[シクロペンタ[g]キノキサリン−7,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオン
CH2Cl2(15mL)及びCH3CH(15mL)中の5’,6’−ジアミノ−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(295mg、1.20mmol、中間体22に記載)及びMgSO4(1.06g、8.81mmol)の攪拌した溶液へ、ヒドロキシピルビン酸アルデヒド三量体のエタノラート[Evans et al.、J.Am.Chem.Soc.1983、60、1628−1629](320mg、1.0mmol)を添加する。4時間後、更にヒドロキシピルビン酸アルデヒド三量体のエタノラート(340mg、1.1mmol)を添加し、混合物を2時間加熱還流する。反応混合物を塩水(50mL)及びEtOAc(150mL)間に分配する。有機層を除去し、水層をEtOAc(2×100mL)で更に抽出する。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮する。CH2Cl2:MeOH−100:0から90:10の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得る。
CHCl3(5mL)及びMeOH(0.1mL)中の段階Aからの(±)−2−(ヒドロキシメチル)−3’−メチル−6,8−ジヒドロ−2’H,5’H−スピロ[シクロペンタ[g]キノキサリン−7,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオン(33mg、0.11mmol)及び酸化マンガン(IV)(158mg、1.82mmol)の混合物を18時間加熱還流する。冷却した混合物をセライトのパッドを通してろ過し、CH2Cl2及びMeOHで洗浄して、ろ液を真空濃縮し、表題化合物を得る。
DCE(0.4mL)中の段階Bからの(±)−3’−メチル−2’,5’−ジオキソ−6,8−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノキサリン−7,4’−イミダゾリジン]−2−カルバルデヒド(15mg、0.051mmol)、1,2,2a,5−テトラヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−4(3H)−オン、鏡像異性体B(11mg、0.061mmol、中間体18に記載)及びAcOH(0.029mL、0.51mmol)の攪拌した溶液へ、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(16mg、0.076mmol)を添加し、混合物を室温で4時間攪拌する。溶媒を真空除去し、逆相C18カラムを使用し、H2O:CH3CN:CF3CO2H−90:10:0.1から5:95:0.1の勾配で溶出するHPLCにより残留物を精製する。飽和NaHCO3水溶液(1mL)をフラクションコレクタ中の管に加え、溶出溶媒に即座に中和する。純粋で生成物を含有する画分を合わせ、CH2Cl2で抽出し、有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得る。
5’,6’−ジアミノ−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(27mg、0.11mmol、中間体22に記載)、ナトリウム(2,5−ジオキソ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,5,4−de]キノキサリン−1(2H)−イル)アセタート(27mg、0.10mmol、中間体31に記載)、BOP(50mg、0.11mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.019mL、0.11mmol)の混合物をDMF(0.4mL)中で室温にて2時間攪拌し、次いでAcOH(0.4mL)を添加し、生じた混合物を60℃に18時間加熱する。混合物を冷却し、沈殿物をろ過により単離する。この固体をH2O、次いでMeOH、続いてCH2Cl2で洗浄し、その後真空乾燥させ、表題化合物を得る。
段階A.(6−メチル−2,5−ジオキソ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,5,4−de]キノキサリン−1(2H)−イル)アセトニトリル
0℃にて、DMF(5mL)中の6−メチル−4H−イミダゾ[1,5,4−de]キノキサリン−2,5(1H,6H)−ジオン(296mg、1.46mmol、中間体28に記載)の攪拌した溶液へ、水素化ナトリウム(鉱物油中の60%分散液、78mg、1.96mmol)を添加し、生じた混合物を5分間攪拌した。ブロモアセトニトリル(0.122mL、1.75mmol)を滴下し、反応混合物を室温まで加温し、3時間攪拌し、次いでH2O(20mL)で反応停止した。混合物をEtOAc(2×30mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水(10mL)で洗浄し、次いでNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。CH2Cl2:MeOH−100:0から95:5の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を部分的に精製し、続いてCH2Cl2で粉砕し、表題化合物を得た。
EtOH(5mL)中の段階Aからの(6−メチル−2,5−ジオキソ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,5,4−de]キノキサリン−1(2H)−イル)アセトニトリル(54mg、0.223mmol)の懸濁液を0℃に冷却し、次いでHCl(g)をゆっくりと1分間発泡した。生じた溶液を30分間熟成し、次いで真空で濃縮乾固して、次の段階で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。MS:m/z=290(M+2)。
EtOH(7mL)中の段階Bからの1−エトキシ−2−(6−メチル−2,5−ジオキソ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,5,4−de]キノキサリン−1(2H)−イル)エタンイミニウムクロリド(72mg、0.22mmol)及び(±)−5’−アミノ−6’−(2−アミノエチル)−3−メチル−1’,3’−ジヒドロ−2H,5H−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インデン]−2,5−ジオン(68mg、0.25mmol、中間体27に記載)の混合物を100℃に5分間加熱し、次いで冷却する。反応物を希NaHCO3水溶液(50mL)中に注ぎ、混合物をEtOAc(100mL)で抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。CH2Cl2:MeOH−100:0から80:20の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得る。
基本的に、実施例3で概説した方法に従って表3で列記する化合物を調製する。必要なアミンは、購入可能で、文献に記述されており、本明細書に記載の方法に従って合成し(上記参照)、又は有機合成分野の当業者により容易に合成される。場合によっては、単純な保護基対策を適用する。
基本的に、実施例37で概説した方法に従って表4で列記する化合物を調製する。必要な酸は、購入可能で、文献に記述されており、本明細書に記載の方法に従って合成し(上記参照)、又は有機合成分野の当業者により容易に合成される。場合によっては、単純な保護基対策を適用する。
基本的に、実施例3で概説した方法に従って表5で列記する化合物を調製した。必要なアミンは、購入可能であり、文献に記述されており、本明細書に記載されている方法に従って合成され(上記参照)、又は有機合成分野の当業者により容易に合成された。幾つかの事例では、単純な保護基戦略が適用される。表5のいくつかの化合物を得るために、周知の方法を使用して、還元アルキル化の生成物を更に操作した。
Claims (20)
- 式Ibの化合物:
(式中、
A 1 は、
(1)−CR13R14−(R13及びR14は、各々独立に、
(a)水素、
(b)C1−6アルキル(C1−6アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(i)−C3−6シクロアルキル、
(ii)−O−C1−6アルキル、
(iii)ハロ、
(iv)ヒドロキシ及び
(v)フェニル
から選択される1から5個の置換基で置換されている。)、
(c)ヒドロキシ及び
(d)ハロ
から選択される。)、
(2)−CR13R14−CH2−、
(3)−CH2−CR13R14−、及び
(4)−C(=O)−
から選択され;
B 1 及びB4は、各々独立に、
(1)
(3)
B2及びB3は、各々独立に、
(1)結合
(2)=C(R1)−、
(3)−CR1R2−、
(4)−C(=O)−、
(5)−C(=S)−、
から選択され、
B2及びB3の1つは、場合によって不存在であり;
D1及びD2は、各々独立に、
(1)=C(R1)−、
(2)−CR1R2−、
(3)−C(=O)−、
(4)−C(=S)−、
(5)−N(R1)−、
から選択され;
E1及びE5は、各々独立に、
(1)=C(R4)−、
(2)−CR4R5 −、
(3)=N−、
から選択され;
E3及びE4は、各々独立に、
(1)結合、
(2)=C(R4)−、
(3)−CR4R5 −、
(4)=N−、
から選択され;
E3及びE4の一方又は両方は、場合によって不存在であり;
E2は、
(1)
T、U及びVは、各々独立に、
(1)=C(R1)−及び
(2)=N−及び
(3)=N+(O−)−
から選択され;
T、U及びVの少なくとも一つは、=C(R1)−であり;
X、Y及びZは、各々独立に、
(1)結合、
(2)−CR1R2−、
(3)−C(=O)−、及び
(4)−C(=S)−;
から選択され;
X、Y及びZの1から3個は、場合によって不存在であり;
R1及びR2は、各々独立に、
(1)水素;
(2)−C1−6アルキル(−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−6アルキル(−O−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は1から5個のハロで置換されている。)、
(d)−C3−6シクロアルキル、
(e)フェニル又は複素環(複素環は、アゼチジニル、アゼパニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロフリル又はモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
(i)−C1−6アルキル(−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は1から5個のハロで置換されている。)、
(ii)−O−C1−6アルキル(−O−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は1から5個のハロで置換されている。)、
(iii)ハロ、
(iv)ヒドロキシ、
(v)オキソ、
(vi)アミノ、
(vii)フェニル及び
(viii)ベンジル
から選択される1から5個の置換基で置換されている。)、
(f)−CO2R9(R9は、独立に、
(i)水素、
(ii)−C1−6アルキル(−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(I)ハロ、
(II)ヒドロキシ、
(III)−O−C1−6アルキル(−O−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は1から5個のハロで置換されている。)、
(IV)−C3−6シクロアルキル、
(V)フェニル(フェニルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(1)−C1−4アルキル、
(2)−O−C1−6アルキル、
(3)ハロ、
(4)トリフルオロメチル及び
(5)−OCF3
から選択される1から5個の置換基で置換されている。)
から選択される1から6個の置換基で置換されている。)、
(iii)−C3−6シクロアルキル(−C3−6シクロアルキルは、置換されておらず、又は1から5個のハロで置換されている。)、及び
(iv)フェニル若しくは複素環(複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフリル、キノキサリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
(I)ハロ、
(II)−C1−6アルキル(−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は1から5個のハロで置換されている。)、
(III)−O−C1−6アルキル(−O−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は1から5個のハロで置換されている。)、
(IV)−C3−6シクロアルキル、
(V)オキソ、
(VI)−CN、
(VII)ヒドロキシ及び
(VIII)フェニル
から選択される1から5個の置換基で置換されている。)、
(g)−NR10R11(R10及びR11は、各々独立に、
(i)水素、
(ii)−C1−6アルキル(−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(I)−O−C1−6アルキル、
(II)ハロ、
(III)ヒドロキシ、
(IV)−OCF3、
(V)−C3−6シクロアルキル及び
(VI)フェニル
から選択される1から6個の置換基で置換されている。)、
(iii)−C4−6シクロアルキル、
(iv)フェニル(フェニルは、置換されておらず、又は、独立に、
(I)−C1−6アルキル、
(II)−O−C1−6アルキル、
(III)ハロ、
(IV)ヒドロキシ、
(V)トリフルオロメチル、
(VI)−OCF3及び
(VII)CN
から選択される1から5個の置換基で置換されている。)、並びに
(v)ベンジル(ベンジルは、置換されておらず、又は、独立に、
(I)−C1−6アルキル、
(II)−O−C1−6アルキル、
(III)ハロ及び
(IV)トリフルオロメチル
から選択される1から5個の置換基で置換されている。)、
(vi)−COR9及び
(vii)−SO2R12
から選択される。)、
(h)−SOR12(R12は、
(i)−C1−6アルキル(−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は1から6個のフルオロで置換されている。)、
(ii)−C3−6シクロアルキル、
(iii)フェニル又は複素環(複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル又はモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、独立に、
(I)−C1−6アルキル、
(II)−O−C1−6アルキル、
(III)ハロ、
(IV)ヒドロキシ、
(V)トリフルオロメチル、
(VI)−OCF3及び
(VII)CN
から選択される1から5個の置換基で置換されている。)、並びに
(iv)ベンジル(ベンジルは、置換されておらず、又は、独立に、
(I)−C1−6アルキル、
(II)−O−C1−6アルキル、
(III)ハロ及び
(IV)トリフルオロメチル
から選択される1から5個の置換基で置換されている。)、
から選択される。)、
(i)−CONR10aR11a(R10a及びR11aは、各々独立に、
(i)水素、
(ii)−C1−6アルキル(−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(I)−O−C1−6アルキル(−O−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は、1から5個のハロで置換されている。)、
(II)ハロ、
(III)ヒドロキシ、
(IV)−OCF3、
(V)−C3−6シクロアルキル及び
(VI)フェニル
から選択される1から6個の置換基で置換されている。)、
(iii)−C5−6シクロアルキル、
(iv)フェニル(フェニルは、置換されておらず、又は、独立に、
(I)−C1−6アルキル(−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は、1から5個のハロで置換されている。)、
(II)−O−C1−6アルキル(−O−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は、1から5個のハロで置換されている。)、
(III)ハロ、
(IV)ヒドロキシ、
(V)トリフルオロメチル、
(VI)−OCF3及び
(VII)CN
から選択される1から5個の置換基で置換されている。)、並びに
(v)ベンジル(ベンジルは、置換されておらず、又は、独立に、
(I)−C1−6アルキル(−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は、1から5個のハロで置換されている。)、
(II)−O−C1−6アルキル(−O−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は、1から5個のハロで置換されている。)、
(III)ハロ及び
(IV)トリフルオロメチル
から選択される1から5個の置換基で置換されている。)、
から選択される。)、
又はR10a及びR11aは、結合して、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル又はモルホリニルから選択される環を形成し(該環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
(I)−C1−6アルキル(−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は、
1から5個のハロで置換されている。)、
(II)−O−C1−6アルキル(−O−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は、1から5個のハロで置換されている。)、
(III)ハロ、
(IV)ヒドロキシ、
(V)フェニル、
(VI)ベンジル、
(VII)−COR9及び
(VIII)−SO2R12
から選択される1から5個の置換基で置換されている。)、
(j)トリフルオロメチル、
(k)−OCO2R9、
(l)−(NR10a)CO2R9、
(m)−O(CO)NR10aR11a、
(n)−(NR9)(CO)NR10aR11a、
(o)−O−C3−6シクロアルキル、
(p)−SO2NR10aR11a及び
(q)−CN
から選択される1から7個の置換基で置換されている。)、
(3)−C3−6シクロアルキル(−C3−6シクロアルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−6アルキル(−O−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は1から5個のハロで置換されている。)、
(d)−C1−6アルキル(−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は1から5個のハロで置換されている。)、
(e)フェニル(フェニルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(i)−C1−6アルキル、
(ii)−O−C1−6アルキル、
(iii)ハロ、
(iv)ヒドロキシ及び
(v)トリフルオロメチル
から選択される1から5個の置換基で置換されている。)、
から選択される1から7個の置換基で置換されている。)、
(4)フェニル又は複素環(複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、フリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、チアゾリニル、プリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、1,3−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル及びモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
(a)−C1−6アルキル(−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(i)ハロ、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)−O−C1−6アルキル(−O−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は1から5個のハロで置換されている。)、
(iv)−C3−6シクロアルキル、
(v)フェニル、
(vi)−CO2R9及び
(vii)−NR10R11
から選択される1から5個の置換基で置換されている。)、
(b)ハロ、
(c)ヒドロキシ、
(d)−O−C1−6アルキル(−O−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は1から6個のフルオロで置換されている。)、
(e)−C3−6シクロアルキル、
(f)フェニル又は複素環(複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル又はモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
(i)−C1−6アルキル(−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は1から5個のハロで置換されている。)、
(ii)−O−C1−6アルキル(−O−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は1から5個のハロで置換されている。)、
(iii)ハロ、
(iv)ヒドロキシ及び
(v)トリフルオロメチル
から選択される1から5個の置換基で置換されている。)、
(g)−CO2R9、
(h)−(CO)R9、
(i)−NR10R11、
(j)−CONR10aR11a、
(k)オキソ、
(l)−SR12、
(m)−S(O)R12、
(n)−SO2R12、
(o)−CN及び
(p)−SO2NR10aR11a
から選択される1から5個の置換基で置換されている。)、
(5)ハロ、
(6)オキソ、
(7)ヒドロキシ、
(8)−O−C1−6アルキル(−O−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−C3−6シクロアルキル、
(d)フェニル、
(e)−CO2R9及び
(f)−NR10R11
から選択される1から5個の置換基で置換されている。)、
(9)−CN、
(10)−CO2R9、
(11)−NR10R11、
(12)−SR12、
(13)−S(O)R12、
(14)−SO2R12、
(15)−SO2NR10aR11a、
(16)−CONR10aR11a、
(17)−OCO2R9、
(18)−(NR10a)CO2R9、
(19)−O(CO)NR10aR11a、
(20)−(NR9)(CO)NR10aR11a、
(21)−(CO)−(CO)NR10aR11a及び
(22)−(CO)−(CO)OR9
から選択され;
R4及びR5は、各々独立に、
(1)水素;
(2)−C1−4アルキル(−C1−4アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ
(c)−O−C1−6アルキル(−O−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は、1から5個のハロで置換されている。)、
(d)−C3−6シクロアルキル、
(e)フェニル、
(f)−CO2R9、
(g)−NR10R11及び
(h)−CONR10aR11a、
から選択される1から5個の置換基で置換されている。)、
(3)−C3−6シクロアルキル、
(4)フェニル(フェニルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(a)−C1−4アルキル(−C1−4アルキルは、置換されておらず、又は1から3個のハロで置換されている。)、
(b)ハロ、
(c)ヒドロキシ及び
(d)−O−C1−4アルキル(−O−C1−4アルキルは、置換されておらず、又は1から6個のハロで置換されている。)、から選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
(5)ハロ、
(6)ヒドロキシ、
(7)−O−C1−6アルキル(−O−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は1から5個のハロで置換されている。)、
(8)−CN、
(9)−CO2R9、
(10)−NR10R11、
(11)−SO2R12、
(12)−CONR10aR11a、
(13)−OCO2R9及び
(14)−(NR10a)CO2R9、
から選択され;
R6は、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル又は−C3−6シクロアルキル(−C1−6アルキル又は−C3−6シクロアルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)−C3−6シクロアルキル、
(e)フェニル(フェニルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(i)−C1−6アルキル
(ii)−O−C1−6アルキル
(iii)ハロ、
(iv)ヒドロキシ及び
(v)トリフルオロメチル
から選択される1から5個の置換基で置換されている。)、
(f)−CO2R9、
(g)−NR10R11、
(h)−CONR10R11、
(i)−SO2R12及び
(j)トリフルオロメチル
から選択される1から7個の置換基で置換されている。)、
(3)フェニル又は複素環(複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル又はモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
(a)−C1−6アルキル、
(b)−O−C1−6アルキル、
(c)ハロ、
(d)ヒドロキシ及び
(e)トリフルオロメチル
から選択される1から5個の置換基で置換されている。)
から選択される。) - A1がCH2及び−C(=O)−から選択される、請求項1に記載の化合物。
- D1が、=C(R1)−、−CR1R2−、−C(=O)−及び−N(R1)−から選択され、並びにD2が、−CR1R2−及び−N(R1)−から選択される、請求項1に記載の化合物。
- E1が、=C(R4)−、−CR4R5−及び=N−から選択され、E 3 が、結合、=C(R4)、−CR4R5−及び=N−から選択され、E4が、結合及び−CH2−から選択され、並びにE5が、=C(R4)、−CR4R5−及び=N−から選択される、請求項1に記載の化合物。
- Tが、=C(R1)及び=N−から選択され、Uが、=C(R1)及び=N−から選択され、並びにVが=C(H)−である、請求項1に記載の化合物。
- Xが、結合、−CR1R2−及び−C(=O)−から選択され、Yが、結合、−CR1R2−及び−C(=O)−から選択され、並びにZが、結合、−CR1R2−及び−C(=O)−から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1及びR2が、独立に、
(1)水素;
(2)−C1−6アルキル(−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ
(c)−O−C1−6アルキル(−O−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は、1から3個のフルオロで置換されている。)、
(d)−C3−6シクロアルキル、
(e)フェニル又は複素環(複素環は、アゼチジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロフリル又はモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
(i)−C1−4アルキル(−C1−4アルキルは、置換されておらず、又は1から3個のフルオロで置換されている。)、
(ii)−O−C1−4アルキル(−O−C1−4アルキルは、置換されておらず、又は1から3個のフルオロで置換されている。)、
(iii)ハロ、
(iv)ヒドロキシ、
(v)トリフルオロメチル及び
(vi)−OCF3
から選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
(f)−CO2R9、
(g)−NR10R11、
(h)−CONR10aR11a、
(i)−(NR10a)CO2R9及び
(j)−(NR9)(CO)NR10aR11a
から選択される1から5個の置換基で置換されている。)、
(3)−C3−6シクロアルキル(−C3−6シクロアルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−C1−6アルキル及び
(d)−O−C1−6アルキル
から選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
(4)フェニル又は複素環(複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、ナフチリジニル、キノキサリニル、1,3−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル及びモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
(a)−C1−4アルキル(−C1−4アルキルは、置換されておらず、又は1から3個のフルオロで置換されている。)、
(b)ハロ、
(c)ヒドロキシ、
(d)−O−C1−4アルキル(−O−C1−4アルキルは、置換されておらず、又は1から6個のフルオロで置換されている。)、
(e)−C3−6シクロアルキル、
(g)−CO2R9、
(h)−NR10R11及び
(i)−CONR10aR11a
から選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
(5)ハロ、
(6)ヒドロキシ、
(7)−O−C1−4アルキル(−O−C1−4アルキルは、置換されておらず、又は1から3個のハロで置換されている。)、
(8)−CN、
(9)−CO2R9、
(10)−NR10R11、
(11)−CONR10aR11a及び
(12)−(NR10a)CO2R9
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - R1及びR2が、独立に、
(1)水素;
(2)−C1−4アルキル(−C1−4アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(a)ハロ、
(b)−O−C1−4アルキル、
(c)フェニル又は複素環(複素環は、アゼチジニル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル又はモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
(i)−C1−4アルキル、
(ii)−O−C1−4アルキル、
(iii)ハロ及び
(iv)ヒドロキシ
から選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
(d)−CO2R9、
(e)−NR10R11、
(f)−CONR10aR11a
から選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
(3)−C3−6シクロアルキル、
(4)フェニル又は複素環(複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、テトラヒドロフリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
(a)−C1−4アルキル(−C1−4アルキルは、置換されておらず、又は1から3個のフルオロで置換されている。)、
(b)ハロ、
(c)ヒドロキシ、
(d)−O−C1−4アルキル、
(e)−C3−6シクロアルキル、
(f)−NR10R11及び
(g)−CONR10R11
から選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
(5)ハロ、
(6)ヒドロキシ、
(7)−O−C1−4アルキル(−O−C1−4アルキルは、置換されておらず、又は1から3個のハロで置換されている。)、
(8)−CN、
(9)−CO2R9、
(10)−NR10R11、
(11)−CONR10aR11a及び
(12)−(NR10a)CO2R9
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - R4及びR5が、独立に、
(1)水素、
(2)−C1−4アルキル(−C1−4アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)−C3−6シクロアルキル及び
(e)フェニル
から選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
(3)−C3−6シクロアルキル、
(4)フェニル(フェニルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(a)−C1−4アルキル(−C1−4アルキルは、置換されておらず、又は1から3個のフルオロで置換されている。)及び、
(b)ハロ、
から選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
(5)ハロ、
(6)ヒドロキシ、
(7)−O−C1−6アルキル(−O−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は1から3個のフルオロで置換されている)、
(8)−CN及び
(9)−NR10R11
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - R4及びR5が、独立に、
(1)水素;
(2)−C1−4アルキル(−C1−4アルキルは、置換されておらず、又は1から3個のフルオロで置換されている。)、
(3)フェニル、
(5)ハロ及び
(6)ヒドロキシ
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - R6が、
(1)水素、
(2)−C1−4アルキル(−C1−4アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−C3−6シクロアルキル及び
(d)フェニル
から選択される1から5個の置換基で置換されている。)、
(3)フェニル又は複素環(複素環は、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルから選択される。)から選択される、請求項1に記載の化合物。 - R9が、
(i)水素、
(ii)−C1−6アルキル(−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(I)ハロ、
(II)ヒドロキシ、
(III)−O−C1−4アルキル、
(IV)−C3−6シクロアルキル、
(V)フェニル(フェニルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(1)−C1−4アルキル、
(2)−O−C1−4アルキル及び
(3)ハロ
から選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
から選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
(iii)−C3−6シクロアルキル並びに
(iv)フェニル又は複素環(該複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
(I)ハロ、
(II)−C1−4アルキル、
(III)−O−C1−4アルキル及び
(IV)オキソ
から選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - R10及びR11が、各々独立に、
(i)水素、
(ii)−C1−6アルキル(−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(VI)−O−C1−4アルキル、
(VII)ハロ、
(VIII)ヒドロキシ、
(IX)−C3−6シクロアルキル及び
(X)フェニル
から選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
(iii)−C4−6シクロアルキル、
(iv)フェニル(フェニルは、置換されておらず、又は、独立に、
(I)−C1−4アルキル、
(II)−O−C1−4アルキル及び
(III)ハロ
から選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
(v)ベンジル(ベンジルは、置換されておらず、又は、独立に、
(I)−C1−4アルキル、
(II)−O−C1−4アルキル及び
(III)ハロ
から選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
(vi)−COR9、並びに
(vii)−SO2R12
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - R10a及びR11aが、各々独立に、
(i)水素、
(ii)−C1−4アルキル(−C1−4アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
(VI)−O−C1−4アルキル、
(III)ハロ、
(VIII)ヒドロキシ、
(IX)−C3−6シクロアルキル及び
(X)フェニル
から選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
(iii)−C5−6シクロアルキル、
(iv)フェニル(フェニルは、置換されておらず、又は、独立に、
(I)−C1−4アルキル、
(II)−O−C1−4アルキル、
(III)ハロ、
(IV)ヒドロキシ及び
(V)トリフルオロメチル
から選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
(v)ベンジル(ベンジルは、置換されておらず、又は、独立に、
(I)−C1−4アルキル、
(II)−O−C1−4アルキル、
(III)ハロ及び
(IV)トリフルオロメチル
から選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
から選択され、
又はR10a及びR11aが、結合して、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル又はモルホリニルから選択される環を形成し、該環は、置換されておらず、若しくは、各々独立に、
(I)−C1−4アルキル(−C1−4アルキルは、置換されておらず、又は1から3個のフルオロで置換されている。)、
(II)−O−C1−4アルキル(−O−C1−4アルキルは、置換されておらず、又は1から3個のフルオロで置換されている。)、
(III)ハロ、
(IV)ヒドロキシ、
(V)フェニル及び
(VII)−COR9
から選択される1から5個の置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。 - R12が、
(i)−C1−6アルキル(−C1−6アルキルは、置換されておらず、又は1から3個のフルオロで置換されている)、
(ii)−C3−6シクロアルキル、
(iii)フェニル又は複素環(複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル又はモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、独立に、
(I)−C1−4アルキル、
(II)−O−C1−4アルキル及び
(III)ハロ
から選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
(iv)ベンジル(ベンジルは、置換されておらず、又は、独立に、
(I)−C1−4アルキル及び
(II)ハロ
から選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
から選択される、請求項1に記載の化合物。
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