KR101186678B1

KR101186678B1 - 포타슘 채널 억제제로서의 티에노피리미딘 유도체

Info

Publication number: KR101186678B1
Application number: KR1020057023928A
Authority: KR
Inventors: 존 포드; 니콜라스 존 팔머; 존 프레드릭 아더올; 데이비드 존 매지; 브래드 세르본; 마크 버스필드; 에드워드 베네딕트 스티븐스
Original assignee: 젠션 리미티드
Priority date: 2003-06-11
Filing date: 2004-06-10
Publication date: 2012-09-27
Also published as: BRPI0411239A; EP1641803B3; CA2528848C; AU2004247470A1; DE602004020070D1; ES2324536T3; MXPA05013549A; CN1823071B; ATE425982T1; DK1641803T3; SI1641803T1; KR20060057539A; EP1641803B1; AU2004247470B2; PL1641803T3; CN1823071A; ZA200600225B; WO2004111057A1; HK1093064A1; PL1641803T6

Abstract

본 발명은 포타슘 채널 억제제로 작용하는 티에노피리미딘 화합물을 제공한다. 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 부정맥 치료에 있어서 그들의 용도를 제공한다.

티에노피리미딘, 포타슘, 채널, 억제제, 부정맥

Description

포타슘 채널 억제제로서의 티에노피리미딘 유도체{Thienopyrimidine Derivatives as Potassium Channel Inhibitors}

본 발명은 포타슘 채널 억제제인 티에노피리미딘 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물과 부정맥증의 치료에 있어서 그 용도에 관한 것이다.

이온 채널은 세포막의 지질 이중층에 걸쳐있는 단백질로서, Na⁺, K⁺, Ca² ⁺ 및 C1^-과 같은 특정의 이온들을 통과할 수 있게 함으로써 수성의 통로를 제공한다(Herbert, 1998). 포타슘 채널은 가장 크고 광범위한 이온 채널의 서브-그룹을 대표하며, 이들은 막전위 조절 및 세포의 흥분성 통제에 있어 중심 역할을 한다(Armstrong & Hille, 1998). 포타슘 채널은 그들의 아미노산 서열 및 생물리학적 특성에 근거하여 유전자 패밀리들로 구분되어져 왔다(for nomenclature see Gutman et al., 2003).

포타슘 채널을 조절하는 화합물들은 심혈관, 신경원, 청각, 신장, 대사 및 세포 증식에 관한 질환을 포함하는 여러 가지 질환 영역에서 다양한 치료법에 적용된다(Shieh et al., 2000; Ford et al., 2002). 더욱 상세하게는 Kv4.3, Kir2.1, hERG, KCNQl/minK 및 Kv1.5와 같은 포타슘 채널은 심장 근육세포에서 활동전위의 재분극 상태에 관여한다. 이러한 포타슘 채널 서브타입은 심혈관 질환 및 QT 연장 증후군(long QT syndrome), 비대증, 심실 세동 및 심방 세동을 포함하는, 심부전증 및 사망을 유발하는 모든 질환들과 연관되어있다(Martian, 2002).

인간 지연 정류전압 개폐식 포타슘 채널 서브유닛인 Kv1.5는 심방 근육세포에서만 배타적으로 발현되며, 다양한 다른 이유들로 인해 심방 세동의 조절을 위한 치료법에 적용된다고 여겨진다(Brendel and Peukert, 2002): (i) Kv1.5는 유사한 생물리학적, 약리학적 특성으로 인해 Kv_(ur)(cardiac ultrarapid delayed rectifier)인간 생리학적 전류의 기초를 이룬다는 것은 명백하다(Wang et al., 1993; and Fedida et al., 1993). 이것은 인간 심방 근육세포에서 Kv_(ur)진폭을 감소시킴을 보여주는 Kv1.5에 대한 안티센스 올리고뉴클레오타이드에 의해 지지되어 왔다(Feng et al., 1997). (ii) 전기 생리적 기록은 Kv_(ur)이 심방 근육세포에서 선택적으로 발현된다는 것을 입증하였고, 그리하여 심실 재분극을 방해함으로써 잠재적으로 치명적인 심실성 부정맥을 일으키는 것을 피한다(Amos et al., 1996; Li et al., 1996; and Nattel, 2002). (iii) 심방 근육세포-인간 심방 근육세포 타입에서 Kv_(ur)를 억제할 경우 보통의 건강한 인간 심방 근육세포에 비해 활동 전위 지속시간이 연장되었다(Courtemanche et al., 1999). (iv) 선택적으로 억제된 Kv1.5에 의 한 활동 전위 지속시간의 연장은, 심실 내화도 불변을 방치하더라도 심방 불응기를 연장함으로써 전통적 클래스 Ⅲ 부정맥에 비유되는 심방 세동 및 심방 조동과 같은 심방 회귀성 부정맥(atrial re-entrant arrhythmias)을 방지함으로써 더 안전한 약물치료법을 제공할 수 있었다(Nattel et al., 1999, Knobloch et al., 2002; and Wirth et al., 2003). 클래스 Ⅲ 부정맥은 심장 부정맥 치료에 있어서 바람직한 방법으로 널리 보고되어 왔다(Colatsky et al., 1990).

전통 또는 신규의 클래스 III 포타슘 채널 차단제는 Kv1.5 또는 Kv_(ur)를 직접적으로 조절하는 활성 기작을 가지고 있다고 보고되었다. 알려진 클래스 III 부정맥의 암바시리드(ambasilide; Feng et al., 1997), 퀴니딘(quinidine; Wang et al., 1995), 클로필리움(Clofilium; Malayev et al., 1995) 및 베르토사밀(bertosamil; Godreau et al., 2002)은 인간의 심방 근육세포에서 Kv_(ur)의 포타슘 채널 차단제로 보고되었다. 신규의 벤조피란(benzopyran) 유도체 NIP-142는 Kv1.5 채널을 막고, 심방 불응기(atrial refractory period)를 연장시키고, in vivo 개(canine)의 모델에서 심방 세동(artirial fibrillation) 및 조동(flutter)을 종료시키며(Matsuda et al., 2001), S9947은 제노퍼스 난모세포 및 중국 쥐 난소(chinese hamster ovary; CHO) 세포 모두에서 안정적으로 발현되는 Kv1.5 및 천연의 쥐 및 인간 심장 근육세포의 Kv_(ur)를 억제하였다(Bachmann et al., 2001). 다른곳에서, Kv1.5 또는 Kv_(ur)를 목적으로 하는 다른 신규의 포타슘 채널 조절자가 심장 부정맥의 치료를 위해 기술되었다. 이들은 바이페닐(biphenyl; Peukert et al 2003), 티오펜(thiophene) 카르복시산 아미드 (WO248131), 비스아릴(bisaryl) 유도체(WO244237, WO0246162), 카르본아미드 유도체(WO010573, WO0125189) 안트라닐 산 아미드(anthranillic acid amide; WO2002100825, WO02088073, WO020875568), 디히드로피리미딘(WO0140231), 시클로아킬(cycloakyl) 유도체(WO03063797), 인단(indane) 유도체(WO0146155, WO9804521), 테트라닌 벤조시클로헵탄 유도체(WO9937607), 티아졸리돈 및 메타티아자논(methathiazanone) 유도체(WO9962891), 벤자미드 유도체(WO025774), 이소퀴놀린 유도체(WO0224655), 피리다지논 유도체(WO09818475, WO9819476), 크로만(chromane) 유도체(WO0984542), 벤조피란 유도체(WO0121610, WO03000675, WO0121609, WO0125224, WO02064581), 벤조자진(benzoxazine) 유도체(WO0012492) 및 해양물질로부터 분리된 A1998 신규의 화합물이 있다(Xu & Xu, 2000).

티에노피리미딘(Thienopyrimidine)은 다른 것들 중에서 항염증, 항진균, 항골다공증 및 항세균 물질로서 유용성이 있다는 것이 보고 되었다. 비록 (포스포디에스터라아제 효소 그룹들을 조절하거나 소듐/프로톤 교환 시스템을 조절함으로써) 심혈관계 약이라는 것이 보고되었지만, 티에노피리미딘이 이온 채널을 조절하기 위한 유용한 인자로서는 알려져 있지 않다.

선택적으로 치환되어진 벤질아민 또는 페닐에틸아민 일부(moiety)로 4-위치가 치환되어져 있고, 5-위치는 메틸그룹으로 치환되어져 있는 티에노[2,3-d]-피리미딘은 항염증 또는 항골다공증 인자로서 기능할 것이다(Katada et al., 1999). 이와 같은 화합물은 골수의 조혈 전구세포로부터 기원되는 백혈구를 포함하는 여러 세포 유형의 활성을 조절하는 것으로 보였다. 백혈구에서 증가된 활성은 여러 염증 질환을 유발할 수 있고, 때문에 백혈구에 세포독성이 있는 화합물은 항염증 약으로 기능할 수 있다. 이와 같은 화합물은 백혈구 표면의 인티그린(integrin)에 결합함으로서 그리고 다운스트림 세포 신호전달을 억제함으로서 세포 활성을 억제하는 것으로 생각된다. 헤테로아릴티올, 아릴티올, 아릴메틸티올, 헤테로아릴아민, 벤질아민, 하이드록시 및 클로로 그룹으로 4-위치에서 치환된 티에노[2,3-d]-피리미딘은 유용한 항염증제일 것이다(Stewart et al., 2001). 이 화합물 계열은 혈관 내피세포의 루미널(luminal) 표면의 세포부착 분자의 유도된 발현을 억제하는 것으로 보였고, 따라서 염증 부위에서 부착을 방해하는 것으로 보였다.

4-위치에 하이드라진, 5-위치에 페닐그룹으로 치환된 티에노[2,3-d]-피리미딘(Hozien et al., 1996), 테트라히드로벤조[b]티에노[2,3-d]-피리미딘(Ismail et al., 1995), 2-위치에 수소, 염소, 하이드라진, 헤테로시크일(heterocyclyl), 아미노, 메틸, 에틸 또는 페닐그룹, 4-위치에서 알킬아미노, 알킬아릴아미노, 아미노, 디알킬아미노 또는 하이드라지노 치환체, 5-위치에서 수소, 메틸 그룹, 6-위치에서 수소, 메틸아세트아미드 또는 페닐 그룹, 또는 5,6-위치에서 테트라메틸렌을 가진 티에노[2,3-d]피리미딘 (GB75490250) 및 2-위치에 메틸 또는 페닐 및 4-위치에 알킬아미노 또는 아릴아미노를 가진 5-페닐 및 5,6-테트라메틸렌티아노[2,3-d]피리미딘의 선도계열(Konno et al., 1989)는 모두 항세균 효과를 보였다. 4위치에 2-옥소-3-피롤리디닐메틸렌-히드라지노 일부(moiety)를 가진 테트라히드로벤조티에노[2,3-d]피리미딘은 벨벳 잎에서 어떠한 제초 활성을 보였다(Ram et al., 1981). 4-클로로테트라히드로벤조티에노[2,3-d]피리미딘은 제초제이고, 4-위치에 티올, 하이드라진, 2-플루오로아닐리노, 3-플루오로아닐리노 또는 4-디에틸아닐리노 치환제를 가진 테트라히드로벤조티에노[2,3-d]피리미딘은 Streptococcus fecales에 대하여 항균 효과가 있고, 4-위치에 2,4-디클로벤질아미노 또는 2-플루오로아닐리노 치환체를 가진 테트라히드로벤조티에노[2,3-d]피리미딘은 Pythium에 대해 항진균 효과가 있고(Ram, 1979), 2-위치에 수소, 하이드록실, 티올, 할로겐 또는 시아노 그룹, 4-위치에 알킬아미노, 아릴알킬아미노 또는 히드록시알킬아미노 그룹, 5-위치 및/또는 6-위치에서 수소, 알킬 또는 할로겐을 가지거나 5,6-위치에 알킬렌을 가지는 티에노[2,3-d]피리미딘은 진드기 조절제로 보고되었다(AU521790).

그밖에, 테트라히드로벤조[b]티에노[2,3-d]피리미딘은 항암효과(Shehata et al., 1996) 및 아스피린의 절반의 진통효과(Moneer et al., 1994)를 보였고, 4-알킬아미노 또는 아릴아미노, 5-H 또는 5-메틸, 6-메틸 또는 5,6-테트라메틸렌을 가진 티에노[2,3-d]피리미딘 시리즈는 항시토키닌으로서의 잠재성을 가지고 있었고(Jordis et al., 1986), 2-위치에서 아릴아민 또는 헤테로사이클릭 아민으로 치환되어진 5,6-디디메틸-티에노[2,3-d]피리미딘 및 5,6-테트라메틸렌티에노[2,3-d]피리미딘 시리즈는 혈소판 응집 억제 특성을 보였으며(DD 226893), 4-위치가 아미노, 부틸아민, 아닐린, 시클로헥실아민, 벤질아민, 페네틸아민 및 2-히드록시에틸아민으로 치환된 피라노 및 티오피라노[3,4-b]티에노[2,3-d]피리미딘은 항경련 효과를 가졌고(Noravyan et al., 1977), 4-[(벤조-2,1,3-티아디아조일-4)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로벤조티에노-(2,3-d)-피리미딘은 유충 폐포 포낭충증(echinococcosis) 에 살충효과가 있다고 보고되었다(RU 2116309).

4-위치에서 아미노기로 치환되고, 5 및 6-위치에서 수소, 알킬 또는 할로 치환되고, 2-위치에서 알킬 사슬을 가진 티에노[2,3-d]피리미딘은 포스포디에스에스테라제 Ⅴ의 억제제로 청구되었고, 심혈관계 질병 및 잠재적인 장애에 대한 치료에 유용하다(DE 10104802).

그밖에 4-위치에 피페라지닐 치환체를 가진 5-알킬 티에노[2,3-d]피리미딘은 나트륨/양성자 교환자의 억제제로 발견되었고, 협심증 및 부정맥을 포함하는 여러 심혈관계 질환의 치료에 유용하다(WO 01/27107).

5-티오페닐 치환체 및 2-메틸 치환체를 가진 4-[(페닐)아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘은 살패(molluscicidal) 작용을 가진 것으로 발견되었다(Hosni et al, Acta Poloniae Pharmaceutica, 1999, 56(1), 49-56).

최근에 티에노피리미딘은 잠재적인 VEGER 억제제로 보고되었다(Munchhof, 2004).

여러 문헌이 포타슘 채널에 효과를 보이는 것으로 나타내어진 화합물을 개시하고 있다. US6531495는 2'-아미노메틸비페닐-2-카르복스아미드를, WO2002/100825는 항부정맥제로서의 안드라닐산 아미드를, WO2002/036556은 심혈관질환제로서의 아실아미노알킬벤젠설폰아미드를 개시하고 있다.

본 발명은 포타슘 채널 억제제인 화합물을 제공한다. 이들 화합물은 심방 세동과 같은 심방에서의 심장 부정맥 치료를 위한 타겟으로 알려진 포타슘 채널 Kv1.5 또는 Kv_(ur)을 억제하는데 특히 유용하다(Nattel et al., 1999; Wang et al., 1993). 본 발명은 심장의 부정맥 치료에 제한되는 것은 아니며, 포타슘 채절 억제를 필요로 하는 질병을 치료하는데 또한 유용하다(예를 들어, Shi도 et al., 2000; Ford et al., 2002). 따라서, 제 1 양태는, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물을 제공한다.

화학식 I

상기 화학식에서,

R1은 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 알킬;

R2는 H, 알킬, 니트로, CO2R7, CONR4R5 또는 할로;

R3는 H, NR4R5, NC(O)R8, 할로, 트리플루오로메틸, 알킬, 니트릴 또는 알콕시;

R4 및 R5는 동일하거나 또는 다르며, H, 알킬, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이고; 또는 R4 및 R5는 함께 포화, 불포화 또는 부분적 포화된 4 내지 7 멤버의 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 선택적으로 N, O 또는 S로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 추가적으로 포함할 수 있고;

X는 O, S 또는 NR6;

R6는 H 또는 알킬;

R7는 수소, 메틸 또는 에틸;

R8은 메틸 또는 에틸;

L은 (CH2)n, 상기 n은 1, 2 또는 3이고; 그리고,

Y는 아릴, 헤티로사이클릭 그룹, 알킬, 알케닐 또는 사이클로알킬이며;

Y가 페닐, C1 또는 메톡시로 모노치환된 페닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라일, 피리미디닐, 피롤리디닐 또는 1,3-벤조디옥소릴일 경우, R1은 페닐, 할로겐으로 모노치환된 페닐 또는 메틸로 치환된 페닐이 아니며;

그리고, 상기 화합물은 다음의 화합물이 아니다:

N-부틸-5-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;

5-페닐-N-(피리딘-2-일메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;

5-(4-클로로페닐)-N-[3-(lH-이미다졸-l-일)프로필]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;

5-(4-클로로페닐)-N-(피리딘-2-일메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;

5-(4-클로로페닐)-N-(2-사이클로헥스-1-엔-1-일에틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;

5-(4-클로로페닐)-N-(피리딘-3-일메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;

5-(4-클로로페닐)-N-(2-푸릴메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;

5-(4-플루오로페닐)-N-(피리딘-3-일메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;

N-알릴-5-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;

5-(4-메틸페닐)-N-(2-티엔-2-일에틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;

N-(2-푸릴메틸)-5-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;

5-(4-클로로페닐)-N-(2-티엔-2-일에틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;

5-(4-플루오로페닐)-N-(2-티엔-2-일에틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;

N-알릴-5-(4-클로로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;

5-(4-클로로페닐)-N-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;

5-페닐-N-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;

5-(4-브로모페닐)-N-(피리딘-3-일메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;

N-[3-(lH-이미다졸-l-일)프로필]-5-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;

1-(2-[5-(4-메틸페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노에틸)이미다졸리딘-2-온; 또는

N-(2-푸릴메틸)-5-(4-메틸페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민.

상기한 바와 같이, 알킬 그룹 또는 부분(moiety)는, C₁-C₄ 알킬 그룹 또는 부분과 같은, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸 및 t-부틸,일반적으로 1 내지 6의 탄소 원자를 포함하는 선형의 또는 분지의(branched) 알킬 그룹 또는 부분(moiety)이다. 알킬 그룹 또는 부분는 치환되지 않거나 어떠한 위치에서 치환될 수 있다. 일반적으로는 치환되지 않거나 하나 또는 둘의 치환기로 치환된다. 적합한 치환기는 할로겐, 시아노, 니트로, NR9R10, 알콕시, 히드록실, 치환되지 않은 아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, CO₂R7, C(0)NR9R10, NC(0)R8 및 SO₂NR9R10을 포함한다.

상기한 바와 같이, 아릴 그룹은 페닐 또는 나프틸과 같은 일반적으로 C₆-C₁₀ 아릴 그룹이다. 바람직한 아릴 그룹은 페닐이다. 아릴 그룹은 치환되지 않거나 어떠한 위치에서 치환될 수 있다. 일반적으로, 1,2,3 또는 4 치환기로 치환된다. 적합한 치환기는 시아노, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 알킬, 알킬티노, 알콕시, NR9R10, CO₂R7, C(0)NR9R10, NC(0)R8, SO₂NR9R10 및 히드록실을 포함한다.

상기한 바와 같이, 헤테로사이클릭 그룹은 헤테로아릴 그룹, O, S 및 N으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 5-내지 6-부분으로 이루어진 고리와 같은, 일반적으로 5-내지 10-부분으로 이루어진 방향족 고리이다. 이들의 예로는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 푸라닐, 티에닐, 피라졸리디닐, 피롤릴 및 피라졸릴 그룹이 포함된다. 폴리사이클릭 헤테로사이클의 예로는 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐 및 벤조디옥소릴이 포함된다. 비-아릴 헤테로사이클릭 그룹에는 테트라히드로푸라닐 또는 피롤리디닐과 같은 것이 포함된다. 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나 어떤 위치에서 치환될 수 있다. 적합한 치환체로는 시아노, 니트로, 할로겐, 알킬, 알킬티노, 알콕시, NR9R10, CO₂R7, C(0)NR9R10, NC(0)R8, SO₂NR9R10 및 히드록실이 포함된다.

R9 및 R10은 동일하거나 다를 수 있고, H, 치환되지 않은 알킬, 치환되지 않은 아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되지 않은 사이클로알킬, 아미노에틸, 메틸아미노에틸, 디메틸아미노에틸, 히드록시에틸, 알콕시에틸, R9 및 R10이 함께 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 4-7 멤버 고리로부터 선택될 수 있다.

R4 및 R5 또는 R9 및 R10이 함께 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 4-7 멤버 고리를 형성할 때, 상기 고리는 선택적으로 1,2 또는 3개의 추가적인 헤테로 원자를 포함할 수 있다.

상기한 바와 같이, 알콕시는 C₁ _-3 알콕시, 사이클로알콕시는 C₃ _-6 사이클로알콕시, 그리고 할로겐은 C1, F, Br 또는 I, 바람직하게는 C1, F 또는 Br을 의미한다.

화학식 Ⅰ의 바람직한 화합물은 상기 R1이 아릴 또는 헤테로아릴, R2는 H 또는 알킬, R3는 H, NR4R5, 알콕시 또는 알킬, X는 O 또는 NR6, R6은 H, n은 1 또는 2, 그리고 Y는 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.

화학식 Ⅰ의 더욱 바람직한 화합물은 상기 R1이 아릴 또는 헤테로아릴, R2는 H 또는 메틸, R3는 H, NR4R%, 알콕시 또는 알킬, X는 NR6, R6은 H, n은 1, 그리고 Y는 헤테로아릴이다. 바람직하게는 Y는 푸라닐, 티에닐 또는 피리딜이다. 더욱 바람직하게는 Y는 선택적으로 치환된 푸란-2-일 또는 선택적으로 치환된 피리딘-2-일이다.

바람직한 화합물은 하기를 포함한다:

2-5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일-프로판-1,3-디올;

2-5-(4-플루오로페닐)-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노-에탄올;

피리딘-2-일메틸-(5-p-토일릴--티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민;

2-5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노-에탄올;

2-5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)아미노]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일-에탄올;

2-((2-히드록시-에틸)-5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일-아미노)-에탄올;

2-메틸-N-(2-피리딜)메틸-5-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

2-4-[(푸란-2-일메틸)-아미노]-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일-에탄올;

[2-(2-메톡시-에톡시)-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민;

(2-메톡시-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리딘-2-일메틸-아민;

5-(4-플루오로페닐)-N2-(2-메톡시-에틸)-N4-피리딘-2-일메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

[5-(4-디메틸아미노-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-일]-피리딘-2-일메틸-아민;

5-(4-플루오로페닐)-N2,N2-디메틸-N4-피리딘-2-일메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

피리딘-2-일메틸-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민;

[5-(lH-인돌-6-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민;

(5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민;

2-5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-1,3-디올;

3-5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-1,3-디올;

N-메틸-2-5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)아미노]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아세트아미드; 또는

6-메틸-N-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]-5-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민.

화학식 Ⅰ의 화합물에서 상기 R3는 H이고, 알킬 또는 트리플루오로알킬은 선택적으로 용매 또는 염기의 존재 하에서, 그리고 선택적으로 승온 또는 마이크로파 조사 하에서, 화학식 II의 화합물을 적합한 친핵체 X-L-Y와 반응시켜서 합성하였으며, 상기 X, Y 및 L은 본 명세서에 정의되어 있다. 바람직하게는 용매는 (존재한다면) 알코올, 바람직하게는 에탄올이고, 염기는 트리메틸아민과 같은 부자유 (hindered) 질소 염기이다. 용매가 존재한다면 반응은 용매의 환류 온도하에서, 또는 밀봉 상태 하 120-160℃의 온도에서 마이크로파를 조사 하에서 수행할 수 있다.

화학식 Ⅱ

화학식 Ⅱ의 화합물은 페닐포스포닉 디클로라이드 또는 포스포러스 옥시클로라이드와 같은 염화제(chlorinating reagent)와 함께 화학식 Ⅲ의 화합물을 적합한 용매가 있거나 없는 조건에서 가열하여 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 바람직하게는 염화제는 포스포러스 옥시클로라이드이고 반응은 추가적인 용매의 부재하에서 환류 온도에서 수행된다.

화학식 Ⅲ

화학식 Ⅲ의 화합물은 화학식 Ⅳ의 화합물과, 적합하게 치환되거나 치환되지 않은 화학식 Ⅴ의 아미딘 또는 그의 염 당량을 반응시켜서 제조될 수 있다. 반응은 승온의 적합한 용매 존재하에서 일어날 수 있다. 바람직하게는 용매는 에탄올이며, 반응은 반사조건(reflex conditions) 하에서 수행된다.

화학식Ⅳ

화학식 Ⅴ

화학식 Ⅲ의 화합물의 대체 합성에서, 다음의 실시예에서 상기 R3는 알킬그룹으로 적용할 수 있으며, 화학식 Ⅵ의 화합물의 반응은 적합한 용매가 존재하는 기본적인 조건하에서 수행된다. 상기 적합한 염기는 소듐 메톡사이드와 같은 알칼리금속 알콕사이드를 포함한다. 적합한 용매는 메탄올과 같은 알코올을 포함한다.

화학식 Ⅵ

화학식 Ⅵ의 화합물은 산 염화물(acid chloride)와 염기의 존재와 같은 아실화 조건하에서 화학식 Ⅶ의 화합물을 반응시켜서 제조될 수 있다. 바람직한 산 염화물은 아세틸 염화물을 포함한다. 적합한 염기는 트라이에틸아민과 피리딘 같은 질소함유 염기를 포함한다.

화학식 Ⅶ

화학식 Ⅶ의 화합물은 일반적인 상업적 공급원으로부터 널리 입수 가능하거나 화학식 Ⅳ의 화합물로부터 단일의 작용그룹을 상호 전환함으로써 얻을 수 있다.

화학식 Ⅴ의 화합물은 일반적인 상업적 공급원으로부터 널리 입수 가능하거나 일반적인 유기화학 공정으로 합성된다.

화학식 Ⅳ의 화합물은 분말 유황이 함유된 적합한 용매와 기본적인 조건하에서 화학식 Ⅷ의 화합물을 반응시켜서 제조할 수 있다. 바람직하게는 상기의 염기는 디에틸아민이며, 반응은 25-60℃에서 수행된다. 상기의 용매로는 알코올을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 에탄올이다.

화학식 Ⅷ

화학식 Ⅷ의 화합물은 산 또는 암모늄 아세테이트가 함유되어있고, 선택적으로 공비수 제거(azeotropic water removal)과정을 거친 적합한 용매에서, 에틸시아노아세테이트(NCCH₂CO₂Et)와 함께 화학식 Ⅸ의 화합물을 가열함으로써 얻을 수 있다. 바람직하게는 상기의 산은 아세트산이다.

화학식 Ⅸ

화학식 Ⅸ의 화합물은 일반적인 상업적 공급원으로부터 널리 입수 가능하거나 일반적인 유기화학 공정으로 쉽게 합성된다.

택일적으로, 화학식 Ⅰ의 화합물에서 상기 R3는 H, 알킬 또는 트라이플루오로알킬 이외에, 적합한 친핵체를 가진 2-클로로 치환체의 치환에 의한 화학식 Ⅹ의 화합물로부터 제조된다. 상기 반응은 가열 또는 마이크로파 조사하에서 수행될 수 있다.

화학식 Ⅹ

화학식 Ⅹ의 화합물은 선택적으로 용매 또는 염기의 존재 하에서, 그리고 선택적으로 승온 또는 마이크로파 조사 하에서, 화학식 XI의 화합물을 적합한 친핵체 X-L-Y와 반응시킴으로써 쉽게 합성된다. 바람직하게는 용매는(존재한다면) 알코올이며, 바람직하게는 프로판-2-올이고, 염기는 트라이메틸아민과 같은 부자유(hindered)질소 염기이다. 반응은 실온에서 수행된다.

화학식 XI

화학식 XI의 화합물은 페닐포스포닉 디클로라이드 또는 포스포러스 옥시클로라이드와 같은 염화제(chlorinating reagent)와 화학식 XII의 화합물을 반응시켜서 합성된다.

화학식 XII

화학식 XII의 화합물은 알칼리 금속 시아네이트, 바람직하게는 포타슘 시아네이트와 화학식 Ⅳ의 화합물을 반응시켜서 얻을 수 있다.

선택적으로, 화학식 Ⅰ의 화합물에서 상기 R3는 에스터-치환 알킬 그룹, 특히 아세트산 에스터이며, 화학식 ⅩⅢ의 화합물을 선택적으로 용매와 염기의 존재하에서, 그리고 선택적으로 승온 또는 마이크로파 조사 하에서 적합한 친핵성 X-L-Y와 반응시켜서 제조할 수 있다. 바람직하게는 용매는 (존재한다면) 알코올, 바람직하게는 에탄올이고, 염기는 트리에틸아민과 같은 부자유 질소 염기이다. 용매가 존재한다면 반응은 용매의 환류 온도에서 수행되거나 또는 120-160℃의 온도에서 밀봉 상태로 마이크로파 조사 하에서 수행된다.

화학식 ⅩⅢ

화학식 ⅩⅢ의 화합물은 페닐포스포닉 디틀로라이드 또는 포스포러스 옥시클로라이드와 같은 염화제와 화학식 ⅩⅣ의 화합물의 반응으로 합성된다.

화학식 ⅩⅣ

화학식 ⅩⅣ의 화합물은 산성 상태에서 용매가 있거나 없는 조건 하에서 에틸 시아노아세테이트와 화학식 Ⅳ의 화합물을 반응시켜서 합성된다. 적합한 산은 염화수소 기체이다.

화학식 Ⅰ의 화합물에서 R3는 당업자에게 잘 알려진 방법을 이용한 에스터 부분의 기능적 그룹 변환을 거칠 수 있는 카르보에톡시 그룹이다. 바람직한 구현에에서 상기 화합물은 알킬 또는 디알킬아민과 반응하여 아민화될 수 있다. 다른 바람직한 구현예에서 화학식 Ⅰ의 화합물에서 상기 R3는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제와의 반응으로 제조될 수 있는 1-히드록시에틸 그룹이다. 다른 구현예의 화학식 Ⅰ의 화합물에서 상기 R3는 R3가 디알킬말로닐 그룹인 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조할 수 있는 기본적인 조건 하에서 디알킬 카르보네이트와 반응할 수 있는 카르보에톡시 그룹이다. 상기 화합물은 환원될 수 있고, 바람직하게는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제와 함께 적용하였을 때, 상기 R3가 프로판디올 그룹인 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조할 수 있다.

화학식 Ⅰ의 화합물에서 상기 R3는 선택적으로 용매와 염기가 존재하는 조건하에서, 그리고 선택적으로 승온 또는 마이크로파 조사 하에서, 적합한 친핵체 X-L-Y와 화학식 ⅩⅤ의 화합물의 반응으로부터 합성될 수 있는 틀로로메틸 그룹이다. 바람직하게는 용매(존재한다면)는 알코올, 바람직하게는 프로판-2-올이고, 염기는 트리에틸아민과 같은 부자유 질소 염기이다. 반응은 실온에서 일어난다.

화학식 ⅩⅤ

화학식 ⅩⅤ의 화합물은 페닐포스포닉 디클로라이드 또는 포스포러스 옥시클로라이드와 같은 염화제와 화학식 ⅩⅥ의 화합물을 반응으로 합성될 수 있다.

화학식 XVI

화학식 ⅩⅥ의 화합물은 산성 상태의 클로로아세토니트릴을 포함하는 적합한 용매에서 화학식 Ⅳ의 화합물의 반응으로 합성될 수 있다. 적합한 산은 염화 수소 기체를 포함한다. 적합한 용매는 1,4-디옥산과 같은 알킬 에테르를 포함한다.

화학식 Ⅰ의 화합물에서 상기 R3는 당업자에게 잘 알려진 방법을 이용한 클로로메틸 부분의 기본적 기능적 그룹 변환을 거칠 수 있는 클로로메틸 그룹이라는 것이 인식되어 있다. 바람직한 구현예에서 친핵체로 실험되었다. 적합한 친핵체는 알킬 또는 디알킬 아민, 알코올 또는 티올, 또는 그들의 음이온 유도체를 포함한다.

화학식 Ⅰ의 화합물의 다른 합성에서, 상기 R1에 특히 적용 가능한 예들로는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며, 바람직하게는 팔라디움(O) 촉매, 바람직하게는 인 시투(in situ) 또는 폴리머 레진에 부착한 상태로 발생할 수 있는 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라디움(O) 촉매 존재와 같은 커플링 조건 하에서, 아릴 또는 헤테로아릴 바이온 산과 화학식 ⅩⅦ의 반응으로 제조될 수 있다. 선택적인(altanative) 커플링 조건은 당업자에게 잘 알려져 있다. 용매가 존재한다면 반응은 용매의 환류온도에서 수행되거나 120-160℃의 밀봉 상태에서 마이크로파 조사 하에서 수행된다.

화학식 XVII

화학식 ⅩⅦ의 화합물은 선택적으로 용매와 염기가 존재하는 조건하에서, 그리고 선택적으로 승온 또는 마이크로파 조사 하에서, 적합한 친핵체 X-L-Y와 화학식 ⅩⅧ의 화합물의 반응으로부터 합성될 수 있다. 바람직하게는 용매(존재한다면)는 알코올, 바람직하게는 에탄올이고, 염기는 트리에틸아민과 같은 부자유 질소 염기이다. 용매가 존재한다면 반응은 용매의 환류온도에서 수행되거나 120-160℃의 밀봉 상태에서 마이크로파 조사 하에서 수행된다.

화학식 ⅩⅧ

화학식 ⅩⅧ에서 상기 R2는 H인 화합물은 적합한 용매에서 환산 온도의 기본적인 조건 하에서 화학식 ⅩⅨ 화합물의 반응으로 합성될 수 있다. 바람직하게는 염기는 알킬리튬, 가장 바람직한 구현예에서는 리튬 디이소프로필아미드이며, 용매는 알킬에테르, 가장 바람직한 구현예에서는 테트라히드로푸란이다. 반응은 -80℃부터 실온사이의 온도에서 일어난다.

화학식 ⅩⅨ

화학식 ⅩⅨ의 화합물은 페닐포스포닉 디클로라이드 또는 포스포러스 옥시클로라이드와 같은 염화제(chlorinating reagent)와 함께 화학식 ⅩⅩ의 화합물을 적합한 용매가 있거나 없는 조건에서 가열하여 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 바람직하게는 염화제는 포스포러스 옥시클로라이드이고 반응은 추가적인 용매의 부재하에서 환류 온도에서 수행된다.

화학식 ⅩⅩ

화학식 ⅩⅩ의 화합물은 적합한 용매, 바람직하게는 빙초산에서, 전자 친화적 할로겐화제, 바람직하게는 브로마인과 함께 화확식 Ⅲ에서 상기 R1 및 R2가 H인 화합물을 반응시켜서 합성될 수 있다.

선택적으로, 화학식 ⅩⅧ에서 상기 R3는 H 대신에 알킬 또는 트리플루오로알킬이고, R2는 수소가 아닌 화합물은 적합한 친핵체를 가진 2-클로로 치환체의 치환에 의해 화학식 ⅩXI의 화합물로부터 합성될 수 있다. 상기 반응은 가열 또는 마이크로파 조사 하에서 일어날 수 있다.

화학식 ⅩXI

화학식 ⅩXI의 화합물은 화학식 ⅩXII의 화합물을 선택적으로 용매와 염기의 존재 하에서, 그리고 선택적으로 승온 또는 마이크로파 조사 하에서 적합한 친핵성 X-L-Y와 반응시켜서 쉽게 합성될 수 있다. 바람직하게는 용매는 (존재한다면) 알코올, 바람직하게는 에탄올이고, 염기는 트리에틸아민과 같은 부자유 질소 염기이다.

화학식 ⅩXII

화학식 ⅩXII의 화합물은 페닐포스포닉 디클로라이드 또는 포스포러스 옥시클로라이드와 같은 염화제와 화학식 ⅩⅩⅢ의 화합물의 반응으로 합성될 수 있다.

화학식 ⅩⅩⅢ

화학식 ⅩⅩⅢ의 화합물은 적합한 용매, 바람직하게는 빙초산에서, 전자 친화적 할로겐화제, 바람직하게는 브로마인을 화학식 XII (R1은 H, R2는 알킬)의 화합물과 반응시켜서 합성될 수 있다.

상기 반응에 언급된 많은 출발물질들은 상업적 구입처로부터 구입가능하거나 또는 참고문헌으로 인용된 방법들로 제조될 수 있다. 합성 방법은 리뷰에서 또한 찾을 수 있다; 예를 들어 티오펜의 제조방법은 참고문헌으로 인용된 Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Eds Katritzky, A. R., Rees, C. R., (4), 863-934 및 Comprehensive Heterocyclic Chemistry (II), Eds Katritzky, A. R., Rees, C. W., Scriven, E. F. V., (2). 607-678에서 찾을 수 있다.

적합한 출발물질

물질	참조	공급처
포름아미딘 히드로클로라이드	26,860-7	Aldrich
2-메틸 프로피온아미딘	M23802	Tyger
아세트아미딘 히드로클로라이드	15,915-8	Aldrich
트리플루오로아세트아미딘	12422	Lancaster
4-플루오로아세토페논	F-320-7	Aldrich
아세토페논	A1,070-1	Aldrich
2-메틸아세토페논	M2,659-3	Aldrich
3,4-디메틸아세토페논	13,723-5	Aldrich
4-메틸아세토페논	M2,661-5	Aldrich
2-아세틸피리딘	A2,100-2	Aldrich
2-에세틸-4-메틸피리딘	49,923-4	Aldrich
3-아세틸피리딘	A2,120-7	Aldrich
3-아세틸티오펜	19,632-0	Aldrich
2-아세틸티오펜	A2,260-2	Aldrich
2-아세틸푸란	A1,625-4	Aldrich
푸푸릴아민	F2,000-9	Aldrich
벤질아민	B1,630-5	Aldrich
2-(아미노메틸)피리딘	A6,520-4	Aldrich
2-피리딘메탄올	P6,660-2	Aldrich

적합한 출발물질

물질	참조	공급처
프로피오페논	P5,160-5	Aldrich
N-부티로페논	12,433-8	Aldrich
4-클로로-5-(2-티에닐)티에노[2,3d]피리미딘[2,3-d]피리미딘	AW00007	Maybridge
4-클로로-5-페닐티에노[2,3d]피리미딘[2,3-d]피리미딘	30＼08-39	Buttpark
4-클로로-5-(4-클로로페닐)티에노[2,3d]피리미딘[2,3-d]피리미딘	17097	Fluorochem
에틸-2-시아노-3-페닐-2-부테노에이트	39,875-6	Aldrich
4-플루오오페닐보로닉산	41,755-6	Aldrich
4-트리플루오로메틸페닐보로닉산	43,932-0	Aldrich
3,4-메틸렌디옥시페닐보로닉산	49,999-4	Aldrich
페닐보로닉산	P2,000-9	Aldrich
4-메톡시페닐보로닉산	M1,920-1	Aldrich
2-아미노-4-페닐티오펜-3-카르복사미드	B014343	Art-Chem-BB
2-아미노-4-(4-플루오로페닐)-5-메틸티오펜-3-카르복사미드	B006163	Art-Chem-BB
2-아미노-5-메틸-4-페닐티오펜-3-카르복사미드	B014344	Art-Chem-BB

상기에서 논한 것과 같이, 본 발명의 화합물은 다양한 건강 상태의 치료에 유용하다. 따라서, 제 2 양태로서, 본 발명은 최소 1종의 화합물 그리고 선택적으로 하나 또는 그 이상의 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하며, 상기 화합물은 다음 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공한다.

화학식 I

상기 화학식에서,

R1은 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 알킬;

R2는 H, 알킬, 니트로, CO2R7, CONR4R5 또는 할로;

X는 O, S 또는 NR6;

R6는 H 또는 알킬;

R7는 수소, 메틸 또는 에틸;

R8은 메틸 또는 에틸;

L은 (CH2)n, 상기 n은 1, 2 또는 3이고; 그리고,

Y는 아릴, 헤티로사이클릭 그룹, 알킬, 알케닐 또는 사이클로알킬이다.

Y가 페닐, C1 또는 메톡시로 모노치환된 페닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라일, 피리미디닐, 피롤리디닐 또는 1,3-벤조디옥소릴일 경우, R1은 페닐, 할로겐으로 모노치환된 페닐 또는 메틸로 치환된 페닐이 아니다.

바람직하게는 상기 화합물은 상술한 제 1 양태의 화합물이다.

본 발명의 조성물은 투여량 당 각각의 활성 성분의 미리 정하여진 양을 포함하는 단위 투여량의 형태로 제공될 수 있다. 그와 같은 단위 투여량은 상기 화합물 5-100 ㎎/일로 제공되도록 조정될 수 있고, 바람직하게는 5-15 ㎎/일, 10-30 ㎎/일, 25-50 ㎎/일, 40-80 ㎎/일 또는 60-100 ㎎/일이다.

제제(formula) Ⅰ의 화합물에서, 100-1000 ㎎/일의 범위 내에서 투여량이 제공되며, 바람직하게는 100-400 ㎎/일, 300-600 ㎎/일 또는 500-1000 ㎎/일이다. 그와 같은 투여량은 단위 투여량 또는 구별된 투여량의 복수로 제공된다. 궁극적인 투여량은 치료되는 상태에 따라 결정되며, 투여방법, 환자의 연령, 몸무게 및 상태 그리고 의사의 판단에 따른다.

본 발명의 조성물은 적합한 경로에 따라 적절하게 투여될 수 있다. 예를 들어, 구강 (볼(buccal) 또는 혀밑 포함), 직장, 비강, 국부( 볼, 혀밑 또는 경피 포함), 질 또는 비경구적 (피하,근육, 정맥, 피내 포함)경로 등을 통해 투여될 수 있다. 상기 제제는 약학 분야에서 알려진 어떠한 방법에 의해서도 제조될 수 있으며, 예를 들어 운반체 또는 부형제를 가진 활성 성분에 결합되어 제공될 수 있다.

구강 투여를 위해 적합화된 약제학적 제제는 캡슐 또는 정제와 같은 구별된 단위량으로; 분말 또는 과립; 수용액 또는 비-수용성액체에 녹인 용액 또는 현탄액; 식용의 발포체 또는 거품; 오일-인-워터(oil-in-water) 액체 에멀젼 또는 워터-인-오일(water-in-oil) 액체 에멀젼 형태로 제공될 수 있다.

경피 투여를 위해 적합화된 약제학적 제제는 장시간 동안 수여자의 피부와 밀접한 접촉을 유지하기 위하여 분리된 패취 형태로 제공될 수 있다. 예를 들어, Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)에 개시된 이온도입법(iontophoresis)에 의해서 활성 성분이 패치로부터 전달될 수 있다.

국부 투여를 위해 적합화된 약제학적 제제는 연고, 크림, 현탄액, 로션, 파우더, 용액, 페이스트, 젤, 스프레이, 에어로졸 또는 오일의 형태로 제제화 될 수 있다.

눈 또는 다른 외부의 조직, 예를 들어 구강 또는 피부에 적용하기 위한 제제는 바람직하게는 국부의 연고 또는 크림으로 적용된다. 연고로서 제제화 될 때에는 활성 성분은 적절한 운반체, 특히 수용성 용제 내에 용해 또는 현탁된다.

구강에서의 국부 투여를 위해 적합화된 약제학적 제제는 드롭프스(lozenges), 정제(pastilles) 및 구강 세척제를 포함한다.

직장투여를 위해 적합화된 약제학적 제제는 좌약 또는 관장제로 제공될 수 있다.

운반체가 고체인 비강 투여를 위해 적합화된 약제학적 제제는 예를 들어 코 가까이 잡고서 분말의 보관통으로부터 빠른 흡입을 통해 콧구멍을 통해 흡입하는 것 같은 스너프(코로 들이쉬기) 같은 방법으로 투여되는, 입자의 크기가 예를 들어 20 내지 500 미크론의 범위를 가지는 조잡 분말을 포함한다. 코스프레이 또는 코 드롭(drop)으로 투여하기 위한 적당한 제제는 활성성분의 수용액 또는 기름(oil) 용액을 포함한다.

흡입에 의하여 투여되기에 적합한 약제학적 제제는 여러 유형의 계량된 투여량의 가압된 에어로졸, 호흡보조기 또는 취입기의 수단에 의해 발생되는 미세 분말 더스트 또는 분무를 포함한다.

질내 투여에 적합한 약제학적 제제는 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제제로 제시된다.

비경구적인 투여를 위해 적합화된 약제학적 제제는 항산화제, 완충용액, 세균억제제 및 치료받을 환자의 혈액과 제제가 등장액이 되게 하는 용질을 포함하는 수용성 및 비수용성 멸균 주입 용액 현탁제 및 증점제를 포함한다. 제제는 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이얼과 같이 단위투여량 또는 다중-투여량 포장으로 제공될 수 있고, 사용하기 바로 전에 주사를 위한 물 같은 멸균의 액체 운반체의 부가만을 요구하는 동결건조 상태로 저장될 수 있다. 조제된 주사 용액 및 현탁액은 멸균된 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.

바람직한 단위 투여 제제는 활성성분의, 위에서 인용된 것과 같이, 하루 투여량 또는 부-투여량(sub-dose)을 포함하는 것들이거나 이들의 적정분획을 포함하는 것들이다.

위에서 특별히 언급한 상기 성분에 더하여 제제는, 예를 들어 구강 투여를 위한 것은 풍미제를 포함할 수 있는 것처럼, 문제의 제제 유형에 관련되어 있는 기술분야에서 관습적인 다른 인자를 또한 포함할 수 있다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 의약 제조 용도의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 있어서, 상기 화합물은 다음 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약제학적 조성물을 제공한다.

화학식 I

상기 화학식에서,

R1은 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 알킬;

R2는 H, 알킬, 니트로, CO2R7, CONR4R5 또는 할로;

X는 O, S 또는 NR6;

R6는 H 또는 알킬;

R7는 수소, 메틸 또는 에틸;

R8은 메틸 또는 에틸;

L은 (CH2)n, 상기 n은 1, 2 또는 3이고; 그리고,

본 발명의 조성물은 예를 들자면, 부정맥의 치료와 같이, 포타슘 채널의 억제를 필요로 하는 질병의 치료에 이용될 수 있다. 따라서, 또 다른 양태로서 본 발명은 하기의 방법 및 용도를 제공한다.

(ⅰ) 최소 1종의 화합물 또는 상기 최소 1종의 화합물과 선택적으로 하나 또는 그 이상의 부형제, 희석제 및/또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 화합물은 다음 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 포타슘 채널 억제를 요구하는 질환의 치료 또는 예방 방법:

화학식 I

상기 화학식에서, R1은 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 알킬;

R2는 H, 알킬, 니트로, CO2R7, CONR4R5 또는 할로;

X는 O, S 또는 NR6;

R6는 H 또는 알킬;

R7는 수소, 메틸 또는 에틸;

R8은 메틸 또는 에틸;

L은 (CH2)n, 상기 n은 1, 2 또는 3이고; 그리고,

Y는 아릴, 헤티로사이클릭 그룹, 알킬, 알케닐 또는 사이클로알킬; 및

(ⅱ) 포타슘 채널을 억제하기 위한 의약을 제조하기 위한 다음 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도:

화학식 I

R2는 H, 알킬, 니트로, CO2R7, CONR4R5 또는 할로;

X는 O, S 또는 NR6;

R6는 H 또는 알킬;

R7는 수소, 메틸 또는 에틸;

R8은 메틸 또는 에틸;

L은 (CH2)n, 상기 n은 1, 2 또는 3이고; 그리고,

특히 상기 의약은 부정맥을 치료 또는 예방하기 위한 용도로 이용된다.

바람직하게는 상기 화합물은 본 발명의 제 1 양태의 화합물이다.

본 명세서에 기재된 기술정보를 이용하여 실시예에 주어진 다음의 화합물이 제조될 수 있다. 통상적인 실험, 예컨대 Ford et al., 2002에 기재되어 있고 예시되어 있는 방법 및 기술을 이용하여 당업자는 본 발명의 화합물의 약리학적 프로파일을 용이하게 평가할 수 있다.

실시예 1.

2- 시아노 -3- 페닐 - 부트 -2- 에노산 에틸 에스테르

아세토페논 (180g, 1.5mol), 에틸 시아노아세테이트 (170g,1.3mol), 암모늄 아세테이트 (23.1g), 아세트산 (72g) 및 톨루엔 (300ml)의 교반된 혼합물을 18시간 동안 환류 하에서 가열하였고, 이 동안 공비 증류에 의해 반응물로부터 물을 제거하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 톨루엔 (100ml)을 첨가하고, 이어 혼합물을 물 (3 x 100ml)로 세척하였다. 혼합된 수용성 세척액을 톨루엔 (50ml)과 같이 교반한 다음, 혼합된 톨루엔 용액을 건조 (MgS0₄)시키고, 용매를 진공 하에 서 제거하였다. 잔여 오일을 감압 하에서 증류시켜 오일 상의 2-시아노-3-페닐-부트-2-에노산 에틸 에스테르를 얻었고, 이를 추가적인 정제 없이 이용하였다.

실시예 2 내지 18

적합한 출발물질을 이용하여 하기의 화합물들을 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예	화합물
2	2-시아노-3-(5-메틸-피리딘-2-일)-부트-2-에노산 에틸 에스테르
3	2-시아노-3-(5-플루오로-페닐)-부트-2-에노산 에틸 에스테르
4	2-시아노-3-티오펜-2-일-부트-2-에노산 에틸 에스테르
5	2-시아노-3-메틸-부트-2-에노산 에틸 에스테르
6	2-시아노-3-p-토실-부트-2-에노산 에틸 에스테르
7	3-(4-클로로-페닐)-2-시아노-부트-2-에노산 에틸 에스테르
8	2-시아노-3-(4-메톡시-페닐)-부트-2-에노산 에틸 에스테르
9	2-시아노-3-페닐-헥스-2-에노산 에틸 에스테르
10	2-시아노-3-o-토실-부트-2-에노산 에틸 에스테르
11	2-시아노-3-(3,4-디메틸-페닐)-부트-2-에노산 에틸 에스테르
12	3-(4-브로모-페닐)-2-시아노-부트-2-에노산 에틸 에스테르
13	2-시아노-3-사이클로헥실-부트-2-에노산 에틸 에스테르
14	3-(4-터트-부틸-페닐)-2-시아노-부트-2-에노산 에틸 에스테르
15	2-시아노-3-페닐-펜트-2-에노산 에틸 에스테르
16	3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-시아노-부트-2-에노산 에틸 에스테르
17	3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-시아노-펜트-2-에노산 에틸 에스테르
18	2-시아노-3-(4-플루오로-페닐)-펜트-2-에노산 에틸 에스테르

실시예 19

2-아미노-4- 페닐 -티오펜-3- 카르복실산 에틸 에스테르

실온에서 2-시아노-3-페닐-부트-2-에노산 에틸 에스테르 (513.25g, 2.3mol)을 에탄올 (500ml) 내 분말화 황 (76g, 2.3mols)의 격렬하게-교반된 현탁액에 첨가하였다. 디에틸아민 (200ml)을 20분에 걸쳐 부분적으로 첨가하였고, 이 동안 반응 온도를 62℃까지 증가시켰다. 반응 혼합물을 36℃까지 감소시킨 다음, 50℃까지 가열하였고, 이 온도에서 1시간 동안 교반을 하였다. 이어, 교반을 멈춘 다음, 고온의 용액을 미반응 용액으로부터 제거하고, 용액을 실온까지 냉각시켰다. 결과 고체물을 여과로 수집한 다음, 냉장 에탄올로 세척하고 진공에서 건조시켜 오렌지 색상의 고체로서 2-아미노-4-페닐티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르를 얻었고, 이 화합물을 추가적인 정제 과정 없이 이용하였다.

실시예 20 내지 36

적합한 출발물질을 이용하여 하기의 화합물들을 실시예 19와 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예	화합물
20	2-아미노-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르
21	2-아미노-4-(4-플루오로-페닐)-티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르
22	5'-아미노-[2,3']비티오페닐-4'-카르복실산 에틸 에스테르
23	2-아미노-4-메틸-티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르
24	2-아미노-4-p-토실-티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르
25	2-아미노-4-(4-클로로-페닐)-티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르
26	2-아미노-4-(4-브로모-페닐)-티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르
27	2-아미노-4-(4-메톡시-페닐)-티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르
28	2-아미노-4-(3,4-디메틸-페닐)-티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르
29	2-아미노-4-o-토실-티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르
30	2-아미노-5-에틸-4-페닐-티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르
31	2-아미노-4-(4-터트-부틸-페닐)-티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르
32	2-아미노-4-사이클로헥실-티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르
33	2-아미노-5-메틸-4-페닐-티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르
34	2-아미노-4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르
35	2-아미노-4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-5-메틸-티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르
36	2-아미노-4-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르

실시예 37

5- 페닐 -3H- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-온

2-아미노-4-페닐티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르 (350.43g, 1.535mol), 포름아미딘 아세테이트 (799.13g, 7.7mol) 및 에탄올 (1500ml)의 교반된 혼합물을 18시간 동안 환류 하에서 가열한 다음, 실온까지 냉각시켰다. 결과 고체물을 여과로 수집한 다음, 소량의 냉장 에탄올로 세척하고 에탄올로부터 결정화시켜 황색의 고체 5-페닐-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었고, 이 화합물을 추가적인 정제 과정 없이 이용하였다.

실시예 38 내지 54

적합한 출발물질을 이용하여 하기의 화합물들을 실시예 37과 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예	화합물
38	5-(5-메틸-피리딘-2-일)-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
39	5-(4-플루오로-페닐)--3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
40	5-티오펜-2-일-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
41	5-메틸-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
42	5-p-토실--3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
43	5-(4-클로로-페닐)-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
44	5-(4-브로모-페닐)-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
45	5-(4-메톡시-페닐)-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
46	5-(3,4-디메틸-페닐)-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
47	5-(4-터트-부틸-페닐)-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
48	6-에틸-5-페닐-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
49	5-사이클로헥실-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
50	5-o-토실--3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
51	6-메틸-5-페닐-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
52	5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
53	5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-6-메틸-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
54	5-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온

실시예 55

2- 메틸 -5- 페닐 -3H- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-온

2-아미노-4-페닐피오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르 (350.43g, 1.54mol), ㅇ아세트아미딘 하이드로클로라이드 (725.13g, 7.676mol) 및 에탄올 (1500ml)의 교반된 혼합물을 18시간 동안 환류 하에서 가열한 다음, 실온까지 냉각시켰다. 결과 고체물을 여과로 수집한 다음, 소량의 냉장 에탄올로 세척하고 에탄올로부터 결정화시켜 황색의 고체 2-메틸-5-페닐-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었고, 이 화합물을 추가적인 정제 과정 없이 이용하였다.

실시예 56

적합한 출발물질을 이용하여 하기의 화합물을 실시예 35와 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예	화합물
56	5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온

실시예 57

4- 페닐 -2- 프로피오닐아미노티오펜 -3- 카르복실 아미드

2-아미노-4-페닐티오펜-3-카르복실산 아미드 (3.0g, 13.8mmol) 및 무수 피리딘 (12ml)의 혼합물을 프로피오닐 클로라이드 (1.32ml, 15.2mmol)로 처리하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 과량의 피리딘을 진공하에서 제거하여 잔여물을 얻은 다음, 에탄올 (50ml)과 소듐 메톡사이드 (2.24g, 41.4mmol)로 처리하고, 결과 혼합물을 18시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 물 (300ml)로 희석하고, 농축 염산으로 산성화시켰다. 결과 고체물을 여과로 수집한 다음, 물로 세척하고 진공 하에서 건조하여 4-페닐-2-프로피오닐아미노티오펜-3-카르복실 아미드를 얻었다.

실시예 58

2-에틸-5- 페닐 -3H- 티에노[2, 3-d]피리미딘 -4-온

고상의 4-페닐-2-프로피오닐아미노티오펜-3-카르복실 아미드를 에탄올 (50ml)과 소듐 메톡사이드 (2.24g)의 혼합물에 첨가한 다음, 결과 혼합물을 18시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 물 (300ml)로 희석하고, 농축 염산으로 산성화시켰다. 결과 고체물을 여과로 수집한 다음, 물로 세척하고 이어 아세트니트릴로 세척한 후, 진공 하에서 건조하여 2-에틸-5-페닐-3H-티에노[2, 3-d]피리미딘-4-온 (2.38g)을 얻었고, 이 화합물을 추가적인 정제 과정 없이 이용하였다.

실시예 59

5- 페닐 -2- 트리플루오로메틸 -3H- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-온

2-아미노-4-페닐피오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르 (350.43g, 1.535mol), 트리플루오로메틸아세트아미딘 하이드로클로라이드 (1167.36g, 7.676mol) 및 에탄올 (1500ml)의 교반된 혼합물을 18시간 동안 환류 하에서 가열한 다음, 실온까지 냉각시켰다. 결과 고체물을 여과로 수집한 다음, 소량의 냉장 에탄올로 세척하고 에탄올로부터 결정화시켜 황색의 고체 5-페닐-2-트리플루오로메틸-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었고, 이 화합물을 추가적인 정제 과정 없이 이용하였다.

실시예 60

2-이소프로필-5- 페닐 -3H- 티에노[2, 3-d]피리미딘 -4-온

2-아미노-4-페닐피오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르 (350.43g, 1.54mol), 이소프로필아세트아미딘 하이드로클로라이드 (958.75g, 7.7mol) 및 에탄올 (1500ml)의 교반된 혼합물을 18시간 동안 환류 하에서 가열한 다음, 실온까지 냉각시켰다. 결과 고체물을 여과로 수집한 다음, 소량의 냉장 에탄올로 세척하고 에탄올로부터 결정화시켜 황색의 고체 2-이소프로필-5-페닐-3H-티에노[2, 3-d]피리미딘-4-온을 얻었고, 이 화합물을 추가적인 정제 과정 없이 이용하였다.

실시예 61

4- 클로로 -5- 페닐 - 티에노[2, 3-d]피리미딘

5-페닐-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온 (294.6g, 1.29mol)을 교반된 프로프릴 클로라이드 (1000ml)에 부분적으로 첨가한 다음, 교반된 현탁액을 완만하게 ㅅ교반 온도까지 가온한 후, 환류 하에서 4시간 동안 가열하고, 이어 실온에서 18시간 동안 놓아 두었다. 생성된 어두운 색상의 용액을 고체 잔여물로부터 제거한 다음, 진공 하에서 농축시켜 점착성의 고체를 얻었다. 상기 두 고체물을 혼합한 다음, 분쇄한 얼음 (1000ml)에 첨가하였다. 디클로로메탄 (3 x 500ml)을 이용하여 산물을 추출하였고, 추출물을 물 (2 x 300ml)과 포화 수용성 소듐 하이드로겐 카보네이트 용액 (500ml)으로 세척한 다음, 건조 및 탈색시켰다 (MgS0₄ + 목탄). 용매를 진공 하에서 제거하여 황색/오렌지색의 고체로서 4-클로로-5-페닐-티에노[2, 3-d]피리미딘을 얻었고, 이 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 62 내지 82

적합한 출발물질을 이용하여 하기의 화합물을 실시예 61과 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예	화합물
62	4-클로로-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-티에노[2,3d]피리미딘
63	4-클로로-5-(4-플루오로-페닐)-티에노[2,3d]피리미딘
64	4-클로로-5-티오펜-2-일-티에노[2,3d]피리미딘
65	4-클로로-5-메틸-티에노[2,3d]피리미딘
66	4-클로로-5-p-토실-티에노[2,3d]피리미딘
67	4-클로로-5-(3,4-디메틸-페닐)-티에노[2,3d]피리미딘
68	4-클로로-5-(4-클로로-페닐)-티에노[2,3d]피리미딘
69	5-(4-브로모-페닐)-4-클로로-티에노[2,3d]피리미딘
70	4-클로로-5-(4-메톡시-페닐)-티에노[2,3d]피리미딘
71	4-클로로-6-에틸-5-페닐-티에노[2,3d]피리미딘
72	4-클로로-5-o-토실-티에노[2,3d]피리미딘
73	5-(4-터트-부틸-페닐)-4-클로로-티에노[2,3d]피리미딘
74	4-클로로-5-사이클로헥실-티에노[2,3d]피리미딘
75	4-클로로-2-메틸-5-페닐-티에노[2,3d]피리미딘
76	4-클로로-5-페닐-2-트리플루오로메틸-티에노[2,3d]피리미딘
77	4-클로로-2-이소프로필-5-페닐-티에노[2,3d]피리미딘
78	4-클로로-2-에틸-5-페닐-티에노[2,3d]피리미딘
79	4-클로로-6-메틸-5-페닐-티에노[2,3d]피리미딘
80	4-클로로-5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티에노[2,3d]피리미딘
81	5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-클로로-6-메틸티에노[2,3d]피리미딘
82	4-클로로-5-(4-플루오로페닐)-6-메틸티에노[2,3d]피리미딘

실시예 83

푸란-2- 일메틸 -(5- 페닐 - 티에노[2, 3-d]피리미딘 -4-일)-아민

4-클로로-5-페닐-티에노[2, 3-d]피리미딘 (2.2g,0. 009mol), 퍼푸릴아민(1.26g, 0.013mol), 트리에틸아민 (1.3g) 및 에탄올 (20ml)의 교반된 혼합물을 2시간 동안 환류 하에서 가열한 다음 실온까지 냉각시키고, 물 (50ml)에 부었다. 생성된 고체물을 여과로 수집하고, 물 (30ml)로 세척한 다음, 진공 하에서 건조시키고, 헥산과 톨루엔의 혼합물로부터 결정화하여 옅은 황색 고체상 (m.pt. 77-79℃)으로서 푸란-2-일메틸-(5-페닐-티에노[2, 3-d]피리미딘-4-일)-아민을 얻었다.

실시예 84 내지 100

적합한 출발물질을 이용하여 하기의 화합물을 실시예 83과 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예	화합물
84	사이클로프로필메틸-(5-페닐-티에노[2, 3-d]피리미딘-4-일)-아민
85	(5-페닐-티에노[2, 3-d]피리미딘-4-일)-티오펜-2-일메틸-아민
86	벤질-(5-페닐-티에노[2, 3-d]피리미딘-4-일)-아민
87	알릴-(5-페닐-티에노[2, 3-d]피리미딘-4-일)-아민
88	푸란-2-일메틸-메틸-(5-페닐-티에노[2, 3-d]피리미딘-4-일)-아민
89	사이클로헥실메틸-(5-페닐-티에노[2, 3-d]피리미딘-4-일)-아민
90	페네틸-(5-페닐-티에노[2, 3-d]피리미딘-4-일)-아민
91	사이클로헥실-(5-페닐-티에노[2, 3-d]피리미딘-4-일)-아민
92	푸란-2-일메틸-(5-티오펜-2-일-티에노[2, 3-d]피미리딘-4-일)-아민
93	(4-니트로-벤질)-(5-티오펜-2-일-티에노[2, 3-d]피리미딘-4-일)-아민
94	(5-티오펜-2-일-티에노[2, 3-d]피리미딘-4-일)-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-아민
95	사이클로프로필메틸-(5-티오펜-2-일-티에노[2, 3-d]피리미딘-4-일)-아민
96	이소부틸-(5-티오펜-2-일-티에노[2, 3-d]피리미딘-4-일)-아민
97	벤질-(5-티오펜-2-일-티에노[2, 3-d]피리미딘-4-일)-아민
98	티오펜-2-일메틸-(5-티오펜-2-일-티에노[2, 3-d]피리미딘-4-일)-아민
99	알릴-(5-티오펜-2-일-티에노[2, 3-d]피리미딘-4-일)-아민
100	푸란-2-일메틸-메틸-(5-티오펜-2-일-티에노[2, 3-d]피리미딘-4-일)-아민

실시예 101

2- 메틸 -N-(2- 피리딜 ) 메틸 -5- 페닐티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아민

10 ml 유리 튜브에, 2-메틸-4-클로로-5-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아민(0.076g, 0.293 mmol), 2-(아미노메틸)피리딘 (0.0364g, 0.03mmol) 및 에탄올 (2.5ml)을 넣었다. 상기 반응 용기를 격벽으로 밀봉하고 마이크로파 장치에 넣었다. 200 W의 마이크로파 조사를 이용하였고, 온도는 실온에서부터 150℃까지 변화시켰다. 150℃에 도달하면, 반응 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 놓아 두었다. 실온까지 냉각시킨 다음, 물 (4ml)을 첨가하고 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 생성된 고체물을 여과로 수집하고 물로 세척한 다음, 진공 하에서 건조시켜 백색의 고체상으로서 (2-메틸-N-(2-피리딜)메틸-5-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아민 (0.084g)을 얻었다 (m. pt.110-112℃).

실시예 102 내지 167

적합한 출발물질을 이용하여 하기의 화합물들을 실시예 101과 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예	화합물
102	(1-에틸-피롤리딘-2일메틸)-(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
103	N,N-디메틸-2-(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-아세트아미드
104	(3-이미다졸-1-일-프로필)-(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
105	(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리딘-2-일메틸-아민
106	5-페닐-4-(피리딘-2-일메톡시)-티에노[2,3d]피리미딘
107	푸란-3-일메틸-(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
108	(5-메틸-푸란-2-일메틸)-(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
109	4-(푸란-2-일메톡시)-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘
110	(1-메틸-1H-피롤-2-일메틸)-(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
111	(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-(2-피리딘-2-일-에틸)-아민
112	(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-아세트산 메틸 에스테르
113	(2-메톡시-에틸)-(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
114	(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-아민
115	티오펜-2-일메틸-(5-티오펜-2일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
116	[1,3]디옥솔란-2-일메틸-(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
117	4-(푸란-2-일메틸설파닐)-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘
118	(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-(2-티오펜-2-일-에틸)-아민
119	4-벤질옥시-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘
120	5-페닐-4-(피리딘-2-일메틸설파닐)-티에노[2,3-d]피리미딘
121	[5-(5-메틸-피리딘-2-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민
122	푸란-2-일메틸-[5-(5-메틸-피리딘-2-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민
123	[5-(4-플루오로-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민
124	[5-(4-플루오로-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-푸란-2-일메틸-아민
125	[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-(5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민
126	푸란-2-일메틸-(5-p-토실-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민
127	[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-(5-p-토실-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민
128	1-[2-(5-p-토실-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-에틸]-이미다졸리딘-2-온
129	4-(나프탈렌-2-일옥시)-5-p-토실-티에노[2,3-d]피리미딘
130	페네틸-(5-p-토실-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
131	4-(5-p-토실-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)-벤조산 메틸 에스테르
132	[2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-에틸]-[5-(3,4-디메틸-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민
133	[5-(3,4-디메틸-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-푸란-2-일메틸-아민
134	4-(4-터트-부틸-페녹시)-5-(4-클로로-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘
135	[5-(4-클로로-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-푸란-2-일메틸-아민
136	[5-(4-클로로-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-페네틸-아민
137	[5-(4-브로모-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-[2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-에틸]-아민
138	[5-(4-메톡시-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민
139	푸란-2-일메틸[5-(4-메톡시-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민
140	(6-에틸-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-푸란-2-일메틸-아민
141	(6-에틸-5-푸란-3-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-푸란-2-일메틸-아민
142	피리딘-2-일메틸-(5-o-토실-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
143	푸란-2-일메틸-(5-o-토실-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
144	[5-(4-터트-부틸-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민
145	[5-(4-터트-부틸-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-푸란-2-일메틸-아민
146	(5-사이클로헥실-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리딘-2-일메틸-아민
147	(5-사이클로헥실-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-푸란-2-일메틸-아민
148	(2-이소프로필-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리딘-2-일메틸-아민
149	(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-(1-피리딘-2-일-에틸)-아민
150	푸란-2-일메틸-(2-메틸-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민

실시예	화합물
151	(5-페닐-2-트리플루오로메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리딘-2-일메틸-아민
152	(5-에틸-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리딘-2-일메틸-아민
153	(5-에틸-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-푸란-2-일메틸-아민
154	(6-메틸피리딘-2-일메틸)-(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
155	[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민
156	(3-메틸-피리딘-2-일메틸)-(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
157	(6-메틸-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리딘-2-일메틸-아민
158	(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아민
159	6-메틸-5-페닐-4-피페리딘-1-일-티에노[2,3-d]피리미딘
160	2-[(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-메틸]-니코틴산 에틸 에스테르
161	(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-(2-티오펜-2-일-티아졸-4-일메틸)-아민
162	(2-페닐-티아졸-4-일메틸)-(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
163	페네틸-(5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
164	(6-브로모-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리딘-2-일메틸-아민
165	(6-브로모-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-푸란-2-일메틸-아민
166	6-메틸-N-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]-5-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민
167	6-브로모-N-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]-5-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민

실시예 168

5- 페닐 -1,3H- 티에노[2,3-d]피리미딘 -2,4- 디온

빙초산 (20ml) 내의 에틸 2-아미노-4-페닐-티오펜-3-카르복실레이트 (2. 0g, 8.1 mmol) 및 포타슘 사이어네이트 (2. 0g, 24.3 mmol)를 주위온도에서 72시간 동안 교반하였다. 생성된 고체물을 여과하여 제거하였다. 여과액을 물 (50ml)로 희석하고 침전된 고체를 여과하여 제거하였다. 두 고체를 혼합하고 물 (100ml)에 현탁한 다음, 농축 수산화나트륨을 첨가하여 알칼리성으로 만들었다. 현탁액을 교반하면서 100℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 주위온도까지 냉각시키고 빙초산을 첨가하여 산성화 하였다. 생성된 고체를 여과하여 수집하여 백색 고체상의 5-페닐-1,3H-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디온을 수득하였고, 이를 추가적 정제 없이 사용하였다.

실시예 169 내지 174

적합한 출발물질을 이용하여 하기의 화합물들을 실시예 168과 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예	화합물
169	5-(4-플루오로페닐)-1,3H-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디온
170	6-메틸-1,3H-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디온
171	3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1,3H-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디온
172	5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-6-메틸-1,3H-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디온
173	5-(4-플루오로페닐)-6-메틸-1,3H-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디온
174	6-메틸-5-페닐-1,3H-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디온

실시예 175

2,4- 디클로로 -5- 페닐 - 티에노[2, 3-d]피리미딘

5-페닐-1,3H-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 (1.07g, 4.39mmol) 및 페닐포스포닉 디클로라이드 (lOml)의 교반된 혼합물을 150℃에서 7시간 동안 가열한 다음, 18시간 동안 주위온도에 놓아 두었다. 생성된 어두운 색상의 용액을 얼음-물에 붓고 디클로메탄 (3 x 150ml)으로 추출하였다. 혼합한 추출물들을 포화 소듐 하이드로젠 카보네이트 용액 (150ml)으로 세척하고 건조시켰다 (MgS0₄). 용매를 진공 하에서 제거하고, 오일상의 잔여물을 40-60℃ 페트롤로 분쇄하여 옅은 황색의 고체 2,4-디클로로-5-페닐-티에노[2, 3-d]피리미딘 (0.82g)를 수득하였고, 이를 추가적 정제 없이 사용하였다.

실시예 176 내지 180

적합한 출발물질을 이용하여 하기의 화합물들을 실시예 175와 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예	화합물
176	2,4-디클로로-5-(4-플루오로-페닐)-티에노[2, 3-d]피리미딘
177	5-벤조[1,3]-디옥솔-5-일-2,4-디클로로-티에노[2, 3-d]피리미딘
178	2,4-디클로로-6-메틸-5-페닐티에노[2, 3-d]피리미딘
179	2,4-디클로로-5-(4-플루오로페닐)-6-메틸티에노[2, 3-d]피리미딘
180	5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2,4-디클로로-6-메틸티에노[2, 3-d]피리미딘

실시예 181

(2- 클로로 -5- 페닐 - 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일)-피리딘-2- 일메틸 -아민

A mixture of 2,4-디클로로-5-페닐-티에노[2, 3-d]피리미딘 (0.82g, 2.92 mmol), 2-(아미노에틸)피리딘 (0.35g, 3.21 mmol), 트리에틸아민 (0.32g, 0.45ml, 3.21 mmol) 및 프로판-2-올 (20 ml)의 혼합물을 주위온도에서 72시간 동안 교반하였다. 물 (50ml)을 반응 혼합물에 첨가하고 디클로로메탄 (3 x50ml)을 이용하여 유기층을 추출하였다. 혼합한 추출물을 물로 세척하고 건조시켰다 (MgS0₄). 용매를 진공 하에서 제거하여 백색의 고체 2-클로로-N-(2-피리딜)메틸-5-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-4-일-아민 (l.Og)을 수득하고, 이를 추가적 정제 없이 이용하였다.

실시예 182 내지 187

적합한 출발물질을 이용하여 하기의 화합물들을 실시예 181과 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예	화합물
182	(2-클로로-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-푸란-2-일메틸-아민
183	[(2-클로로-5-(4-플루오로페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민
184	(2-클로로-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아민
185	[(2-클로로-5-(4-플루오로페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아민
186	(5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아민
187	(5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸)-아민

실시예 188

N ² - 사이클로프로필메틸 -5- 페닐 - N ⁴ -피리딘-2- 일메틸 - 티에노[2,3-d]피리미딘 -2,4- 디아민

10 ml 유리 튜브에, 2-클로로-N-(2-피리딜)메틸-5-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아민 (0.03g, 0.0852 mmol) 및 사이클로프로필메틸아민 (0.5 ml)을 넣었다. 반응 용기를 격벽으로 봉하고, 마이크로파 장치에 넣었다. 200 W의 마이크로파 조사를 이용하였고, 온도는 실온에서부터 200℃까지 변화시켰다. 200℃에 도달하면, 반응 혼합물을 이 온도에서 40분 동안 놓아 두었다. 주위온도까지 냉각시킨 다음, 물 (4ml)을 첨가하고 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 생성된 고체물을 여과로 수집하고 물로 세척한 다음, 감압 하에서 건조시켜 황색의 고체상으로서 N²-사이클로프로필메틸-5-페닐-N⁴-피리딘-2-일메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (0.025g)을 얻었다 (m. pt.109-111℃).

실시예 189 내지 224

적합한 출발물질을 이용하여 하기의 화합물들을 실시예 188과 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예	화합물
189	N²-(2-메톡시에틸)-5-페닐-N⁴-(피리딘-2-일메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민
190	2-{5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노}-에탄올
191	(2-메톡시-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리딘-2-일메틸-아민
192	5-페닐-N-4-피리딘-2일메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민
193	N,N'-비스(2-푸릴메틸)-5-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민
194	5-(3,4-디메틸페닐)-N-(2-푸릴메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민
195	(2-벤질옥시-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-푸란-2-일메틸-아민
196	N²-메틸-5-페닐-N⁴-(피리딘-2-일메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민
197	(2-모르포린-4-일-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리딘-2-일메틸-아민
198	N²,N²-디메틸-5-페닐-N⁴-피리딘-2-일메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민
199	5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴
200	5-(4-플루오로페닐)-N²,N²-디메틸-N⁴-피리딘-2-일메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민
201	1-{5-(4-플루오로페닐)-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르
202	3-{5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노}-프로피온산 에틸 에스테르
203	[2-(2-메톡시-에톡시)-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민
204	5-(4-플루오로페닐)-N²-메틸-N⁴-피리딘-2-일메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민
205	5-(4-플루오로페닐)-N⁴-피리딘-2-일메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민
206	2-(1-{5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-피페리딘-4-일)-에탄올
207	[5-(4-플루오로페닐)-2-모르포린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민
208	2-((2-히드록시-에틸)-{5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-아미노)-에탄올
209	5-(4-플루오로페닐)-N²-(2-메톡시-에틸)-N⁴-피리딘-2-일메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민
210	2-{5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노}-프로판-1,3-디올
211	[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민
212	2-{5-(4-플루오로페닐)-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노}-에탄올
213	2-{4-[(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노}-에탄올
214	3-{5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노}-프로판-1,2-디올
215	[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민
216	2-{4-[(6-메틸-피리딘-2-일메틸-아미노]-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-에탄올
217	2-((2-히드록시-에틸)-{4-[(6-메틸-피리딘-2-일메틸-아미노]-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}아미노)-에탄올
218	2-{5-(4-플루오로페닐)-4-[(6-메틸-피리딘-2-일메틸-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노}-에탄올

실시예	화합물
219	2-[{5-(4-플루오로페닐)-4-[(피리딘-2-일메틸-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-(2-히드록시-에틸-아미노]-에탄올
220	2-[{5-(4-플루오로페닐)-4-[(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-(2-히드록시-에틸-아미노]-에탄올
221	2-{5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-에탄올
222	2-{5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-4-[(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-에탄올
223	2-[{5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에탄올
224	2-[{5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-4-[(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에탄올

실시예 225

(4-옥소-5- 페닐 -3,4- 디히드로티에노[2,3-d]피리미딘 -2-일)아세트산 에틸 에스테르

에틸 사이아노아세테이트 (50ml) 내의 2-아미노-4-페닐티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르 (4.94g, 0.02mol)의 교반된 반응 혼합물에 2시간 동안 염화수소 기체를 버블링시켰다. 초기에 두꺼운 현탁액이 형성되었고, 이는 약하게 가열하면 서서히 용해되었다. 혼합물을 주위온도에서 18시간 동안 놓아 두었다. 반응혼합물에 질소를 버블링시켜 과량의 염화수소를 제거하였고, 과량의 에틸 사이아노아세테이트의 대부분을 감압에서 증류시켰다. 고상의 잔여물을 에탄올로부터 재결정하여 (4-옥소-5-페닐-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아세트산 에틸 에스테르 (3.64g)을 수득하였고, 이를 추가적 정제 없이 이용하였다.

실시예 226 내지 230

적합한 출발물질을 이용하여 하기의 화합물들을 실시예 225와 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예	화합물
226	[5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-아세트산 에틸 에스테르
227	(5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-4-옥소-3,4-디하이드로-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-아세트산 에틸 에스테르
228	(6-메틸-4-옥소-5-페닐-3,4-디하이드로-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르
229	[5-(4-플루오로페닐)-6-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-아세트산 에틸 에스테르
230	(5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-6-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-아세트산 에틸 에스테르

실시예 231

(4- 클로로 -5- 페닐티에노[2,3-d]피리미딘 -2-일)아세트산 에틸 에스테르

5-페닐-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온 (294.6g, 1.29mol)을 교반된 프로프릴 클로라이드 (1000ml)에 부분적으로 첨가한 다음, 교반된 현탁액을 완만하게 ㅅ교반 온도까지 가온한 후, 환류 하에서 4시간 동안 가열하고, 이어 실온에서 18시간 동안 놓아 두었다. (4-옥소-5-페닐-3,4-디하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아세트산 에틸 에스테르 (1.Og, 3.185mmol), 포스포릴 클로라이드 (15ml) 및 N,N-디메틸아닐린 (4.8ml)의 교반된 용액을 환류 하에서 6시간 동안 가열한 다음, 주위온도에서 18시간 동안 놓아 두었다. 과량의 포스포릴 클로라이드를 진공 하에서 제거하여 어두운 색상의 잔여물을 얻었고, 이를 디클로로메탄 (100ml)에 용해한 다음, 물 (2 x 50ml)과 포화 소듐 하이드로겐 카보네이트 용액 (50ml)으로 세척하였다. 유기층을 건조시켰고 (MgS0₄), 용매를 진공에서 제거하여 조산물을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카)하고 디클로로메탄과 40-60^O 석유 에테르 (3:1)로 용출하여 옅은 황색의 고체상으로서 (4-클로로-5-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아세트산 에틸 에스테르 (0.86g)를 수득하였다.

실시예 232 내지 236

적합한 출발물질을 이용하여 하기의 화합물을 실시예 231과 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예	화합물
232	[4-클로로-5-(4-플루오로페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]아세트산 에틸 에스테르
233	(4-클로로-5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아세트산 에틸 에스테르
234	(4-클로로-6-메틸-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아세트산 에틸 에스테르
235	[4-클로로-5-(4-플루오로페닐)-6-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]아세트산 에틸 에스테르
236	(5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-4-클로로-6-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아세트산 에틸 에스테르

실시예 237

{5- 페닐 -4-[(피리딘-2- 일메틸 )아미노] 티에노 [2,3-d]피리미딘-2-일}아세트산 에틸 에스테르

(4-클로로-5-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아세트산 에틸 에스테르 (0.36g, 1.08mmol), 2-아미노메틸피리딘 (0.12ml, 1.19mmol), 트리에틸아민(0.17ml, 1.19mmol) 및 에탄올 (8ml)의 교반된 혼합물을 환류 하에서 4시간 동안 가열하였다. 용액을 주위온도까지 냉각시킨 다음, 물 (100 ml)에 붓고 디클로로메탄 (3 x 50ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시켰고 (MgS0₄), 용매를 진공에서 제거하여 조산물을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카)하고 에틸아세테이트와 40-60^O 석유 에테르 (1:2)로 용출하여 무색의 검으로서 {5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)아미노]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}아세트산 에틸 에스테르 (0.41g)를 수득하였다.

실시예 238 내지 249

적합한 출발물질을 이용하여 하기의 화합물을 실시예 237과 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예	화합물
238	{4-[(푸란-2-일메틸-아미노]-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-아세트산 에틸 에스테르
239	{5-(4-플루오로페닐)-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-아세트산 에틸 에스테르
240	{5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-아세트산 에틸 에스테르
241	{5-(4-플루오로페닐)-4-[(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-아세트산 에틸 에스테르
242	{5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-4-[(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-아세트산 에틸 에스테르
243	{6-메틸-4-[(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-아세트산 에틸 에스테르
244	{5-(4-플루오로페닐)-6-메틸-4-[(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-아세트산 에틸 에스테르
245	{5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-6-메틸-4-[(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-아세트산 에틸 에스테르
246	{6-메틸-5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-아세트산 에틸 에스테르
247	{5-(4-플루오로페닐)-6-메틸-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-아세트산 에틸 에스테르
248	{5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-6-메틸-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-아세트산 에틸 에스테르
249	4-[(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산 에틸 에스테르

실시예 250

2-{5- 페닐 -4-[(피리딘-2- 일메틸 )아미노] 티에노 [2,3-dl피리미딘-2-일}에탄올

무수 테르라히드로푸란 (lml) 내의 {5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)아미노]티에노[2,3-dl피리미딘-2-일}아세트산 에틸 에스테르 (O.lOg, 0.248mmol)의 교반된 용액을 얼음-욕에서 냉각시키고, 질소 분위기 하에서 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (헥산 내 1M 용액, 1.04ml, 1.04mmol)로 약 15분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 승온시키고 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-욕에서 냉각시키고 메탄올 (0.5ml)과 물 (lml)을 천천히 첨가하여 반응을 중지시켰다. 혼합물을 2M 수산화나트륨 용액 (10ml)으로 희석시킨 다음, 에틸 아세테이트 (3 x 20ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시켰고 (MgS0₄), 용매를 진공에서 제거하여 조산물을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카)하고 에틸아세테이트와 40-60^O 석유 에테르 (4:1)로 용출하여 백색의 고체상 (0.05g)으로서 2-{5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)아미노]티에노[2,3-dl피리미딘-2-일}에탄올을 수득하였다. m.p. 90-92℃.

실시예 251 내지 262

적합한 출발물질을 이용하여 하기의 화합물을 실시예 250과 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예	화합물
251	2-{4-[(푸란-2-일메틸-아미노]-5-페닐-티에노[2,3-dl피리미딘-2-일}에탄올
252	2-{4-[(6-메틸-피리딘-2-일메틸-아미노]-5-페닐-티에노[2,3-dl피리미딘-2-일}에탄올
253	2-{5-(4-플루오로페닐)-4-[(피리딘-2-일메틸-아미노]-5-페닐-티에노[2,3-d]l피리미딘-2-일}에탄올
254	2-{5-(4-플루오로페닐)-4-[(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}에탄올
255	2-{5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-4-[(피리딘-2-일메틸-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}에탄올
256	2-{5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-4-[(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}에탄올
257	2-{6-메틸-5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}에탄올
258	2-{6-메틸-4-[(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}에탄올
259	2-{5-(4-플루오로페닐)-6-메틸-4-[(피리딘-2-일메틸-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-에탄올
260	2-{5-(4-플루오로페닐)-6-메틸-4-[(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-에탄올
261	2-{5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-6-메틸-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-에탄올
262	2-{5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-6-메틸-4-[(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}에탄올

실시예 263

2-{5- 페닐 -4-[(피리딘-2- 일메틸 )아미노] 티에노 [2,3-d]피리미딘-2-일}말론산 디에틸 에스테르

소듐 하이드라이드 (오일 내 60% 분산액, 64mg, 1. 59mmol)를 디에틸 카보네이트 (2.5ml) 내의 {5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)아미노]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}아세트산 에틸 에스테르 용액 (0.43g, 1.06mmol)으로 처리하였다. 형성된 현탁액을 주위온도에서 5시간 동안 교반한 다음 18시간 동안 정치시켰다. 반응 ㅎ혼합물의 반응을 수용성 암모늄 클로라이드 용액 (50ml)으로 정지시키고 디에틸 에테르 (3 x 50ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시켰고 (MgS0₄), 용매를 진공에서 제거하여 조산물을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카)하고 디클로로메탄으로 용출한 다음, 디클로로메탄과 에틸 아세테이트 (5:1)로 용출하여 무색의 검 형상 (0.32g)으로서 2-{5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)아미노]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}말론산 디에틸 에스테르를 수득하였다.

2-{5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)아미노]티에노[2,3-dl피리미딘-2-일}에탄올을 수득하였다. m.p. 90-92℃.

실시예 264 내지 274

적합한 출발물질을 이용하여 하기의 화합물을 실시예 263과 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예	화합물
264	2-{5-(4-플루오로페닐)-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-말론산 디에틸 에스테르
265	2-{5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-말론산 디에틸 에스테르
266	2-{5-(4-플루오로페닐)-4-[(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-말론산 디에틸 에스테르
267	2-{4-[(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-말론산 디에틸 에스테르
268	2-{5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-4-[(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-말론산 디에틸 에스테르
269	2--{6-메틸-5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-말론산 디에틸 에스테르
270	2-{5-(4-플루오로페닐)-6-메틸-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-말론산 디에틸 에스테르
271	2-{5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-6-메틸-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-말론산 디에틸 에스테르
272	2-{6-메틸-4-[(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-5-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-말론산 디에틸 에스테르
273	2-{5-(4-플루오로페닐)-6-메틸-4-[(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-말론산 디에틸 에스테르
274	2-{5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-6-메틸-4-[(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-말론산 디에틸 에스테르

실시예 275

2-{5- 페닐 -4-[(피리딘-2- 일메틸 )-아미노]- 티에노[2,3-d]피리미딘 -2-일}-프로판- 1,3- 디올

무수 테르라히드로푸란 (10ml) 내의 2-{5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)아미노]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}말론산 디에틸 에스테르 (0.32g, 0.672mmol)의 교반된 용액을 얼음-욕에서 냉각시키고, 질소 분위기 하에서 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (헥산 내 1M 용액, 5.52ml, 5.52mmol)로 15분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 승온시키고 주위온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-욕에서 냉각시키고 메탄올 (5ml)과 물 (l0ml)을 천천히 첨가하여 반응을 중지시킨 다음, 2M 수산화나트륨 용액 (50ml)으로 희석시킨 다음, 에틸 아세테이트 (3 x 50ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시켰고 (MgS0₄), 용매를 진공에서 제거하여 조산물을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카)하고 디클로로메탄 내의 5% 메탄올로 용출하여 옅은 황색의 고체상 (0.08g)으로서 2-{5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-프로판-1,3-디올을 수득하였다. m.p. 137-139℃.

실시예 276 내지 286

적합한 출발물질을 이용하여 하기의 화합물을 실시예 275와 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예	화합물
276	2-{4-[(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-프로판-1,3-디올
277	2-{5-(4-플루오로페닐)-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-프로판-1,3-디올
278	2-{5-(4-플루오로페닐)-4-[(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-프로판-1,3-디올
279	2-{5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-프로판-1,3-디올
280	2-{5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-4-[(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-프로판-1,3-디올
281	2-{6-메틸-5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-프로판-1,3-디올
282	2-{6-메틸-4-[(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-프로판-1,3-디올
283	2-{5-(4-플루오로페닐)-6-메틸-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-프로판-1,3-디올
284	2-{5-(4-플루오로페닐)-6-메틸-4-[(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-프로판-1,3-디올
285	2-{5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-6-메틸-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-프로판-1,3-디올
286	2-{5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-6-메틸-4-[(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-프로판-1,3-디올

실시예 287

N- 메틸 -2-{5- 페닐 -4-[{피리딘-2- 일메틸 )아미노] 티에노 [2,3-d]피리미딘-2-일} 아세트아미드

10 ml 유리 튜브에, {5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)아미노]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}아세트산 에틸 에스테르 (35mg, 0.088mmol) 및 에탄올 내 메틸아민 포화 용액 (2.0ml)을 넣었다. 상기 반응 용기를 격벽으로 밀봉하고 마이크로파 장치에 넣었다. 200 W의 마이크로파 조사를 이용하였고, 온도는 실온에서부터 100℃까지 변화시켰다. 100℃에 도달하면, 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 놓아 두었다. 이어, 온도를 150℃까지 변화시킨 다음, 이 온도에서 추가적으로 30분 동안 놓아 두었다. 반응 혼합물을 물 (50ml)로 희석하고 디클로로메탄 (3 x 50ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시켰고 (MgS0₄), 용매를 진공에서 제거하여 잔여물을 얻었으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카)하고 디클로로메탄 내의 5% 메탄올로 용출하여 N-메틸-2-{5-페닐-4-[{피리딘-2-일메틸)아미노]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}아세트아미드 (2mg)를 수득하였다.

실시예 288 내지 298

적합한 출발물질을 이용하여 하기의 화합물을 실시예 287과 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예	화합물
288	N-메틸-2-{4-[(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-아세트아미드
289	2-{5-(4-플루오로페닐)-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-N-메틸-아세트아미드
290	2-{5-(4-플루오로페닐)-4-[(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-N-메틸-아세트아미드
291	2-{5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-N-메틸-아세트아미드
292	2-{5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-4-[(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-N-메틸-아세트아미드
293	N-메틸-2-{6-메틸-5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-아세트아미드
294	N-메틸-2-{6-메틸-4-[(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-아세트아미드
295	2-{5-(4-플루오로페닐)-6-메틸-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-N-메틸-아세트아미드
296	2-{5-(4-플루오로페닐)-6-메틸-4-[(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-N-메틸-아세트아미드
297	2-{5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-6-메틸-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-N-메틸-아세트아미드
298	2-{5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-6-메틸-4-[(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-N-메틸-아세트아미드

실시예 299

2- 클로로메틸 -5- 페닐 -3H- 티에노[2, 3-d]피리미딘 -4-온

무수 1,4-디옥산 (60ml) 내의 2-아미노-4-페닐티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르 (4.94g, 0.02mol)와 클로로아세토니트릴 (1.4ml, 0. 022mol)의 교반된 용액에 약 4시간 동안 염화수소 기체를 버블링시켰다. 초기에 두꺼운 현탁액이 형성되었고, 이는 약하게 서서히 용해되었다. 혼합물을 주위온도에서 18시간 동안 놓아 두었고, 이어 물 (250ml)에 부은 다음, 소듐 하이드로젠 카보네이트를 첨가하여 염기성 (pH8)화 하였다. 상등액을 제거하여 점착성의 고체를 얻었고, 이를 수용성 에탄올로 분쇄하여 황색의 고체상 (3.70g)으로서 2-클로로메틸-5-페닐-3H-티에노[2, 3-d]피리미딘-4-온을 수득하였고, 이를 추가적 정제 없이 이용하였다.

실시예 300

4- 클로로 -2- 클로로메틸 -5- 페닐티에노[2, 3-d]피리미딘

2-클로로메틸-5-페닐-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온 (1.5g, 5.42mmol) 및 포스포릴 클로라이드 (23ml)의 교반된 현탁액을 환류 하에서 7시간 동안 가열한 다음, 주위온도에서 18시간 동안 정치시켰다. 과량의 포스포릴 클로라이드를 진공 하에서 제거하여 어두운 색상의 잔여물을 얻었고, 이를 디클로로메탄 (100ml)에 용해한 다음, 물 (2 x 100ml)과 포화 소듐 하이드로겐 카보네이트 용액 (100ml)으로 세척하였다. 유기층을 건조시켰고 (MgS0₄), 용매를 진공에서 제거하여 조산물을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카)하고 디클로로메탄으)로 용출하여 옅은 황색의 고체상으로서 4-클로로-2-클로로메틸-5-페닐티에노[2,3-d]피리미딘 (1.42g)을 수득하였다.

실시예 301

(2- 클로로메틸 -5- 페닐티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일)피리딘-2- 일메틸아민

4-클로로-2-클로로메틸-5-페닐티에노[2,3-d]피리미딘 (0.50g, 1.69mmol), 2-아미노메틸피리딘 (0.17ml, 1.69mmol), 트리에틸아민 (0.26ml, 1.86mmol) 및 프로판-2-올 (15ml)의 반응 혼합물을 주위온도에서 4일 동안 교반하였다. 이어, 용액을 물 (150 ml)에 붓고 에틸 아세테이트 (3 x 75ml)로 추출하였다. 유기층을 건조시켰고 (MgS0₄), 용매를 진공에서 제거하여 조산물을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카)하고 에틸 아세테이트와 40-60^O 석유 에테르 (1:4)로 용출하여 황색의 고체상으로서 (2-클로로메틸-5-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일메틸아민 (0.17g)를 수득하였다. m. p. 97-99℃.

실시예 302

(2- 디메틸아미노메틸 -5- 페닐티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일)피리딘-2- 일메틸아민

10 ml 유리 튜브에, (2-클로로메틸-5-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일메틸아민 (50mg, 0.136mmol) 및 에탄올 내 디메틸아민 포화 용액 (2.0ml)을 넣었다. 상기 반응 용기를 격벽으로 밀봉하고 마이크로파 장치에 넣었다. 200 W의 마이크로파 조사를 이용하였고, 온도는 실온에서부터 150℃까지 변화시켰다. 150℃에 도달하면, 반응 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 놓아 두었다. 반응 혼합물을 물 (50ml)로 희석하고 디클로로메탄 (3 x 50ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시켰고 (MgS0₄), 용매를 진공에서 제거하여 조산물을 얻었다. 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카)하고 에틸 아세테이트 내의 4% 트리에틸아민으로 용출하여 황색 검 형상의 (2-디메틸아미노메틸-5-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일메틸아민 (36mg)을 수득하였다.

실시예 303 내지 304

적합한 출발물질을 이용하여 하기의 화합물을 실시예 302와 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예	화합물
303	(2-모르폴린-4-일메틸-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리딘-2-일메틸-아민
304	(2-메틸아미노메틸-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리딘-2-일메틸-아민

실시예 305

(2- 메톡시메틸 -5- 페닐티엔[2,3-d]피리미딘 -4-일)피리딘-2- 일메틸아민

무수 메탄올 (lml)을 10 ml 유리 튜브에 넣었다. 이를 얼음-욕에서 냉각시키고, 소듐 하이드라이드 (오일 내 60% 분산액, 6mg, 0.147mmol)와 반응시켰다. 약 10분 동안 교반한 다음, (2-클로로메틸-5-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일메틸아민 (36mg, 0.098mmol)을 첨가하였다. 상기 튜브를 격벽으로 밀봉하고 마이크로파 장치에 넣었다. 200 W의 마이크로파 조사를 이용하였고, 온도는 실온에서부터 150℃까지 변화시켰다. 150℃에 도달하면, 반응 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 놓아 두었다. 반응 혼합물을 물 (50ml)로 희석하고 디클로로메탄 (3 x 50ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시켰고 (MgS0₄), 용매를 진공에서 제거하여 조산물을 얻었다. 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카)하고 에틸 아세테이트와 40-60^O 석유 에테르 (3:2)로 용출하여 옅은 갈색의 검 형상의 (2-메톡시메틸-5-페닐티엔[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일메틸아민 (1mg)을 수득하였다.

실시예 306

6- 브로모 -3H- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-온

빙초산 (75ml) 내의 3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온 (7.68g, 0.056mol)의 현탁액을 브롬 (7.5ml)으로 처리한 다음, 4시간 동안 주위온도에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척한 다음, 진공 하에서 건조시켜 밝은 브라운 색상의 고체로서 6-브로모-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온 (11.64g)을 수득하였고, 이를 추가적인 정제 없이 이용하였다.

실시예 307

적합한 출발물질을 이용하여 하기의 화합물을 실시예 306과 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예	화합물
307	6-브로모-5-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온

실시예 308

6- 브로모 -4- 클로로티에노[2,3-d]피리미딘

6-브로모-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온 (11.64g, 0.05mol)을 포스포릴 클로라이드 (220ml)에 부분적으로 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 환류 하에서 6시간 동안 가열하였다. 과량의 포스포릴 클로라이드를 진공 하에서 제거하였다. 생성된 잔여물을 디클로로메탄 (250ml)에 용해한 다음, 물 (2 x 100ml)과 포화 소듐 하이드로겐 카보네이트 용액 (100ml)으로 세척하였다. 유기층을 건조시켰고 (MgS0₄), 용매를 진공에서 제거하여 황색의 고체상으로서 6-브로모-4-클로로티에노[2,3-d]피리미딘 (9.06g)을 수득하였고, 이를 추가적 정제 없이 이용하였다.

실시예 309

적합한 출발물질을 이용하여 하기의 화합물을 실시예 308과 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예	화합물
309	6-브로모-4-클로로-5-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온

실시예 310

5- 브로모 -4- 클로로티에노[2, 3-d]피리미딘

무수 테트라히드로푸란 (100ml) 내의 6-브로모-4-클로로티에노[2,3-d]피리미딘 (4.0g, 0.016mol)을 건조-얼음/아세톤 욕에서 냉각시킨 다음, 질소 분위기 하에서 리튬 디이소프로필아미드 (테트라히드로푸란 내 1.8M 용액, 9.0ml, 0.016mol)로 약 20분 동안 처리하였다. 생성된 어두운 색상의 용액을 1시간 동안 교반한 다음, 물 (5ml)과 테르라히드로푸란 (20ml)의 혼합물로 약 20분 동안 처리하였다. 혼합물을 약 0℃까지 승온시킨 다음, 물 (250ml)에 붓고 디클로로메탄 (3 x lOOml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시켰고 (MgS0₄), 용매를 진공에서 제거하여 조산물을 얻었다. 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카)하고 디클로로메탄으로 용출하여 옅은 갈색의 고체상으로서, 5-브로모-4-클로로티에노[2, 3-d]피리미딘 (0.3g)을 수득하였다.

실시예 311

(5- 브로모티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일)피리딘-2- 일메틸아민

5-브로모-4-클로로티에노[2,3-d]피리미딘 (3.8g, 15.2mmol), 에탄올 (250ml), 트리에틸아민 (2.32ml, 16.7mmol) 및 2-아미노메틸피리딘 (1.72ml, 16.7mmol)을 환류 하에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 주위온도까지 냉각한 다음, 물 (300ml)에 붓고, 디클로로메탄 (3 x l50ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시켰고 (MgS0₄), 용매를 진공에서 제거하여 조산물을 얻었다. 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카)하고 에틸 아세테이트와 40-60^O 석유 에테르 (1:1)로 용출하여 황색 고체상으로서 (5-브로모티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일메틸아민 (3.12g)을 수득하였다. m. pt. 127-129℃.

실시예 312

[5-(1- 메틸 - lH -인돌-5-일) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일]피리딘-2- 일메틸아민

10ml 유리 튜브에, 5-브로모티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일메틸아민 (47mg, 0.146mmol), N-메틸인돌-5-보론산 (51mg, 0.294mmol), 중합체-결합 트리페닐포스핀-Pd(O) (Argonaut PS-PPh3-Pd, 0.13mmol/g, 146mg, 0.0146mmol), 소듐 카보네이트 (46mg, 0.440mmol), 디메톡시에탄 (0.75ml), 에탄올 (0.75ml) 및 물 (0.5ml)을 넣었다. 상기 반응 튜브를 격벽으로 밀봉하고 마이크로파 장치에 넣었다. 200 W의 마이크로파 조사를 이용하였고, 온도는 실온에서부터 150℃까지 변화시켰다. 150℃에 도달하면, 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 놓아 두었다. 반응 혼합물을 Kieselguhr로 여과하고, 여과된 고체를 물과 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과액을 디클로로메탄 (3 x 50ml)으로 추출하고, 유기 추출물을 건조시켰다 (MgS0₄). 용매를 진공에서 제거하여 조산물을 얻었다. 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카)하고 에틸 아세테이트와 40-60^O 석유 에테르 (2:1)로 용출하여 황색 고체상의 [5-(1-메틸-lH-인돌-5-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]피리딘-2-일메틸아민 (25mg)을 수득하였다. m. pt.184-185℃.

실시예 313 내지 333

적합한 출발물질을 이용하여 하기의 화합물을 실시예 312와 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예	화합물
313	피리딘-2-일메틸-[5-(4-트리플루오오메틸-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민
314	95-벤조[1,3]디옥솔-5-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리딘-2-일메틸-아민
315	[5-(4-디메틸아미노-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민
316	[5-(3,4-디메틸-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민
317	피리딘-2-일메틸-[5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민
318	피리딘-2-일메틸-(5-p-토릴-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
319	(5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리딘-2-일메틸-아민
320	[5-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민
321	[5-(3-클로로페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민
322	[5-(3-메톡시페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민
323	[5-(1H-인돌-6-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민
324	[5-(4-메톡시메톡시-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민
325	[5-(4-클로로페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민
326	[5-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민
327	4-{4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}-벤조산 메틸 에스터
328	[5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민
329	[5-(2,4-디클로로-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민
330	[5-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐0-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민
331	[5-(3-플루오로페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민
332	[5-(4-모르폴린-4-일-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민
333	[5-(3,4-디플루오로-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민

실시예 334

5- 브로모 -6- 메틸 - lH - 티에노[2,3-d]피리미딘 -2,4- 디온

갈색 유리 둥근-바닥 플라스크에 6-메틸-lH-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 (2.70g, 14.8mmol) 및 빙초산(30ml)을 넣었다. 브롬 (2.70ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 주위온도에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (30ml)로 희석하고 생성된 고체를 여과로 수집한 다음, 물로 과도하게 세척한 다음, 진공 하에서 건조시켜 갈색의 고체로서 5-브로모-6-메틸-lH-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디온(2.43g)을 수득하였고, 이를 추가적인 정제 없이 이용하였다.

실시예 335

5- 브로모 -2,4- 디클로로 -6- 메틸티에노[2,3-d]피리미딘

칼슘 클로라이드 건조 튜브로 보호화된 반응용기에 들어 있는 5-브로모-6-메틸-lH-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디온(2.43g, 9.3mmol) 및 페닐포스포릭 디클로라이드 (15ml)의 교반된 혼합물을 150℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위온도까지 냉각시킨 다음, 얼음-물 (250ml)에 부었다. 45분 동안 교반한 다음, 결과 혼합물을 디클로로메탄 (3 x lOOml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 물 (100ml)과 포화 소듐 하이드로겐 카보네이트 용액 (100ml)으로 세척하고, 건조시켰다 (MgS0₄). 용매를 진공에서 제거하여 조산물을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카)하고 디클로로메탄으로 용출하여 황색 고체상의 5-브로모-2,4-디클로로-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘 (2.02g)을 수득하였다.

실시예 336

5- 브로모 -2- 클로로 -6- 메틸티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일)피리딘-2- 일메틸아민

5-브로모-2,4-디클로로-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘 (1.Og, 3.35mmol), ㅇ에탄올 (40ml), 2-아미노메틸피리딘 (0.40ml, 3.69mmol) 및 트리에틸아민 (0.50ml, 3.69mmol)의 교반된 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위온도까지 냉각시킨 다음, 물 (100ml)로 희석하고 디클로로메탄 (3 x 5Oml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgS0₄), 용매를 진공에서 제거하여 잔여물을 얻었다. 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카)하고 디클로로메탄으로 용출한 다음, 디클로로메탄 내 5% 에틸 아세테이트로 용출하여 백색 고체상의 (5-브로모-2-클로로-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일메틸아민 (0.99g)을 수득하였다.

실시예 337

적합한 출발물질을 이용하여 하기의 화합물을 실시예 336과 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예	화합물
337	5-브로모-2-클로로-6-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아민

실시예 338

2-[15- 브로모 -6- 메틸 -4-[(피리딘-2- 일메틸 )아미노] 티에노 [2,3-d]피리미딘-2-일}-(2-히드록시에틸)아미노]에탄올

10ml 유리 튜브에, 5-브로모-2-클로로-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일메틸아민 (O.lOg, 0.27mmol) 및 디에탄올아민 (0.80ml)을 넣었다. 상기 반응 튜브를 격벽으로 밀봉하고 마이크로파 장치에 넣었다. 200 W의 마이크로파 조사를 이용하였고, 온도는 실온에서부터 200℃까지 변화시켰다. 200℃에 도달하면, 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 놓아 두었다. 반응 혼합물을 주위온도까지 냉각시킨 다음, 물 (50ml)을 첨가하고 디클로로메탄 (3 x 50ml)으로 추출하ㅇ였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgS0₄), 용매를 진공에서 제거하여 조산물을 얻었고, 이를 디클로로메탄으로부터 재결정화 하여 백색 고체상의 2-[15-브로모-6-메틸-4-[(피리딘-2-일메틸)아미노]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-(2-히드록시에틸)아미노]에탄올 (0.71g)을 수득하였다. m. pt. 152℃.

실시예 339 내지 341

적합한 출발물질을 이용하여 하기의 화합물을 실시예 338과 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예	화합물
339	2-{5-브로모-6-메틸-4-[(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노}-에탄올
340	2-[{5-브로모-6-메틸-4-[(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에탄올
341	2-({5-브로모-6-메틸-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}아미노)-에탄올

실시예 342

2-((2- 히드록시에틸 )-{6- 메틸 -5- 페닐 -4-[(피리딘-2- 일메틸 )아미노] 티에노 [2,3-d]피 리딘 -2-일}아미노)에탄올

10ml 유리 튜브에, 2-[{5-브로모-6-메틸-4-[(피리딘-2-일메틸)아미노]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일}-(2-히드록시에틸)아미노]에탄올 (32mg, 0.073mmol), 페닐보론산 (20mg, 0.166mmol), 소듐 카보네이트 (26mg, 0.249mmol), 트리페닐포스핀(7mg, 0.025mmol), 팔라듐(II)아세테이트 (2mg, 0.008mmol), 디메톡시에탄 (0.75ml) 및 물 (0.25ml)을 넣었다. 상기 반응 튜브를 격벽으로 밀봉하고 마이크로파 장치에 넣었다. 200 W의 마이크로파 조사를 이용하였고, 온도는 실온에서부터 150℃까지 변화시켰다. 150℃에 도달하면, 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 놓아 두었다. 반응 혼합물을 물 (50ml)로 희석하고 디클로로메탄 (3 x 50ml)으로 추출한 다음, 유기 추출물을 건조시켰다 (MgS0₄). 용매를 진공에서 제거하여 조산물을 얻었고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카)하고 에틸 아세테이트 내 5% 메탄올로 용출하여 갈색의 검으로서 2-((2-히드록시에틸)-{6-메틸-5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)아미노]티에노[2,3-d]피리딘-2-일}아미노)에탄올 (7mg)을 수득하였다.

실시예 343 내지 353

적합한 출발물질을 이용하여 하기의 화합물을 실시예 342와 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예	화합물
343	2-[{5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-6-메틸-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-ㅍ티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에탄올
344	2-[{5-(4-플루오로페닐)-6-메틸-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에탄올
345	2-{6-메틸-5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노}-에탄올
346	2-{6-메틸-4-[(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노}-에탄올
347	2-((2-히드록시-에탄올)-{6-메틸-4-[(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-아미노)-에탄올
348	2-{5-(4-플루오로페닐)-6-메틸-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노}-에탄올
349	2-{5-(4-플루오로페닐)-6-메틸-4-[(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노}-에탄올
350	2-[{5-(4-플루오로페닐)-6-메틸-4-[(6-메틸-피리딘-2일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에탄올
351	2-{5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-6-메틸-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노}-에탄올
352	2-{5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-6-메틸-4-[(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노}-에탄올
353	2-[{5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-6-메틸-4-[(6-메틸-4-[(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에탄올

실시예 354

상기 실시예의 대표적인 화합물에 대한 분석 데이터는 다음 표에 기재되어 있다.

실시예 355

생물학적분석 - Kv1 .5 Rb ⁺ 방출 분석

포타슘 채널의 포어는 Rb⁺와 Tl⁺와 같은 일가 양이온에 대하여 투과성을 나타낸다. 포타슘 채널의 투과성 이온에 대한 세포성 방출의 분석은 포타슘 채널의 활성을 직접적으로 모니터링할 수 있게 한다. 인간 Kv1.5의 cDNA (in pEF6::VA-His-TOPO)에 의해 안정되게 형질전환된 세포를, 10% 우태아혈청 (FCS), 20 ㎕/ml 페니실린 (5000U/ml) 스트렙토마이신 (5000 ㎍/ml), 10 ㎕/ml [100x] 글루타민, 및 블라스티시딘 (7.5 ㎍/ml)이 보충된 둘베코스 변형 이글 배지 (DMEM) 알파에서 성장시켰다. 세포를 96 웰 세포 TC 플레이트에 분주한 다음, 컨플루언시 단일층이 나타날 때까지 성장시켰다. 분석을 위하여 우선 TECAN 플레이트 세척기를 이용하여 냉장 배지를 흡입제거하고, Shallow-Well Matrix Platemate를 이용하여 2μCi/ml (37kBq/ml)⁸⁶Rb⁺를 포함하는 50 ㎕ 배지 스파이크를 세포를 포함하는 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 37℃ 항온기에 최소 3시간 동안 놓아 두었다. "핫" 배지에 언로딩된 ⁸⁶Rb⁺를 흡입제거하고 각각의 웰을 5mM KCl,140mM NaCl, 2mM CaCl₂, 1mM MgS0₄, lOmM HEPES 및 5mM 포도당, pH 7.4, 290-300 mOsm을 포함하는 얼스 균형 염 용액 (EBSS) 4 x 250㎕로 세척하였다. 이어 이들 세포를 EBSS +/- 시험 화합물과 실온에서 10분 동안 전-반응시켰다. 10분 동안 반응시킨 후, 145mM KCl, 2mMCaCl₂, 1mM MgS0₄, lOmM HEPES, 5mM 포도당, pH 7.4, 290-300mOsm을 포함하는 변형된 EBSS 50㎕를 첨가하고, 세포를 실온에서 추가적으로 10분 동안 반응시켰다. 탈분극을 위하여, 고 KCl EBSS를 이용하여 막전위가 Kv1.5 채널을 활성화하도록 하였다. 최종 반응시킨 후, 각각의 웰로부터 80㎕/100㎕ 반응물을 Packard "Optiplate" 백색 96 웰 플레이트 내의 동등한 웰로 옮기고, Packard TopCount 액상 씬틸레이션 카운터에서 Cerenkov 방출로 카운팅 하였다. Kv1.5에 대한 2.5mM 4 아미노-피리딘 대조군 블록에 대하여 정규화 한 다음, Kv1.5를 통한 ⁸⁶Rb⁺방출에 대한 백분율 억제를 계산하였다. 택일적으로, 세포를 ⁸⁶Rb⁺로 로딩한 다음, 원자흡광 스펙트로포토미터로 정량화하였다. IC₅₀은 상술한 방법을 이용하여 얻은 10 포인트 농도 반응 곡선 n=2로부터 결정하였다. Graphpad Prism (V3.02) 소프트웨어를 이용하여 변수 기울기 시그모이드 피트 방식으로 데이터를 피팅 하였다.

실시예	화합물	IC₅₀(μM)
83	푸란-2-일메틸-(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민	0.07
102	(1-에틸-피롤리딘-2일메틸)-(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민	＞30
103	(N,N-디메틸-2-(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-아세트아미드	＞30
104	(3-이미다졸-1-일-프로필)-(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민	＞30
105	(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리딘-2-일메틸-아민	0.28
106	5-페닐-4-(피리딘-2-일메톡시)-티에노[2,3d]피리미딘	0.33
84	사이클로프로필메틸-(5-페닐-티에노[2, 3-d]피리미딘-4-일)-아민	0.80
107	푸란-3-일메틸-(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민	1.05
108	(5-메틸-푸란-2-일메틸)-(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민	0.41
109	4-(푸란-2-일메톡시)-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘	0.8
110	(1-메틸-1H-피롤-2-일메틸)-(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민	3.90
85	(5-페닐-티에노[2, 3-d]피리미딘-4-일)-티오펜-2-일메틸-아민	4.21
86	벤질-(5-페닐-티에노[2, 3-d]피리미딘-4-일)-아민	4.36
111	(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-(2-피리딘-2-일-에틸)-아민	4.49
112	(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-아세트산 메틸 에스테르	5.03
87	알릴-(5-페닐-티에노[2, 3-d]피리미딘-4-일)-아민	5.14
113	(2-메톡시-에틸)-(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민	5.27
114	(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-아민	5.18
88	푸란-2-일메틸-메틸-(5-페닐-티에노[2, 3-d]피리미딘-4-일)-아민	6.82
115	티오펜-2-일메틸-(5-티오펜-2일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민	7.07
116	[1,3]디옥솔란-2-일메틸-(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민	6.16
89	사이클로헥실메틸-(5-페닐-티에노[2, 3-d]피리미딘-4-일)-아민	8.10
117	4-(푸란-2-일메틸설파닐)-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘	9.37
118	(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-(2-티오펜-2-일-에틸)-아민	8.56
90	페네틸-(5-페닐-티에노[2, 3-d]피리미딘-4-일)-아민	10.09
91	사이클로헥실-(5-페닐-티에노[2, 3-d]피리미딘-4-일)-아민	＞30
119	4-벤질옥시-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘	5.79
120	5-페닐-4-(피리딘-2-일메틸설파닐)-티에노[2,3-d]피리미딘	12.73
121	[5-(5-메틸-피리딘-2-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민	2.09
122	푸란-2-일메틸-[5-(5-메틸-피리딘-2-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민	3.53
123	[5-(4-플루오로-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민	0.05
124	[5-(4-플루오로-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-푸란-2-일메틸-아민	1.16

실시예	화합물	IC₅₀(μM)
92	푸란-2-일메틸-(5-티오펜-2-일-티에노[2, 3-d]피미리딘-4-일)-아민	1.91
93	(4-니트로-벤질)-(5-티오펜-2-일-티에노[2, 3-d]피리미딘-4-일)-아민	＞30
94	(5-티오펜-2-일-티에노[2, 3-d]피리미딘-4-일)-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-아민	＞30
95	사이클로프로필메틸-(5-티오펜-2-일-티에노[2, 3-d]피리미딘-4-일)-아민	4.51
96	이소부틸-(5-티오펜-2-일-티에노[2, 3-d]피리미딘-4-일)-아민	6.32
97	벤질-(5-티오펜-2-일-티에노[2, 3-d]피리미딘-4-일)-아민	6.53
98	티오펜-2-일메틸-(5-티오펜-2-일-티에노[2, 3-d]피리미딘-4-일)-아민	6.95
99	알릴-(5-티오펜-2-일-티에노[2, 3-d]피리미딘-4-일)-아민	7.53
100	푸란-2-일메틸-메틸-(5-티오펜-2-일-티에노[2, 3-d]피리미딘-4-일)-아민	9.71
125	[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-(5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민	6.91
126	푸란-2-일메틸-(5-p-토실-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민	0.47
127	[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-(5-p-토실-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민	5.3
128	1-[2-(5-p-토실-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-에틸]-이미다졸리딘-2-온	＞30
129	4-(나프탈렌-2-일옥시)-5-p-토실-티에노[2,3-d]피리미딘	＞30
130	피네틸-(5-p-토실-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민	8.05
131	4-(5-p-토실-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)-벤조산 메틸 에스테르	＞30
132	[2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-에틸]-[5-(3,4-디메틸-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민	4.58
133	[5-(3,4-디메틸-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-푸란-2-일메틸-아민	0.67
135	[5-(4-클로로-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-푸란-2-일메틸-아민	0.93
136	[5-(4-클로로-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-페네틸-아민	16.8
137	[5-(4-브로모-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-[2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-에틸]-아민	10.68
138	[5-(4-메톡시-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민	0.22
139	푸란-2-일메틸[5-(4-메톡시-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민	1.68
140	(6-에틸-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-푸란-2-일메틸-아민	2.71

실시예	화합물	IC₅₀(μM)
141	(6-에틸-5-푸란-3-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-푸란-2-일메틸-아민	2.15
142	피리딘-2-일메틸-(5-o-토실-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민	1.28
143	푸란-2-일메틸-(5-o-토실-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민	1.32
144	[5-(4-터트-부틸-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민	1.32
145	[5-(4-터트-부틸-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-푸란-2-일메틸-아민	3.05
146	(5-사이클로헥실-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리딘-2-일메틸-아민	1.68
147	(5-사이클로헥실-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-푸란-2-일메틸-아민	2.52
148	(2-이소프로필-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리딘-2-일메틸-아민	1.51
149	(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-(1-피리딘-2-일-에틸)-아민	0.37
150	푸란-2-일메틸-(2-메틸-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민	0.14
151	(5-페닐-2-트리플루오로메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리딘-2-일메틸-아민	1.68
181	(2-클로로-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리딘-2-일메틸-아민	4.13
182	(2-클로로-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-푸란-2-일메틸-아민	1.04
188	N²-사이클로프로필메틸-5-페닐-N⁴-피리딘-2-일메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민	2.52
189	N²-(2-메톡시에틸)-5-페닐-N⁴-피리딘-2-일메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민	0.28
190	2-5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노-에탄올	0.26
191	(2-메톡시-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리딘-2-일메틸-아민	0.47
192	5-페닐-N⁴-피리딘-2일메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민	2.18
193	N²,N'-비스(2-푸릴메틸)-5-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민	2.5
194	N⁴-푸란-2-일메틸-5-페닐-N²-피리딘-2-일메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민	4.16
195	(2-벤질옥시-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-푸란-2-일메틸-아민	6.39
196	N²-메틸-5-페닐-N⁴-(피리딘-2-일메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민	0.04
197	(2-모르포린-4-일-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리딘-2-일메틸-아민	0.15
198	N²,N²-디메틸-5-페닐-N4-피리딘-2-일메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민	0.57
152	(2-에틸-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리딘-2-일메틸-아민	0.39
153	(2-에틸-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-푸란-2-일메틸-아민	3.63
154	[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민	1.62
157	(6-메틸-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리딘-2-일메틸-아민	0.24
158	(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아민	17.70
159	6-메틸-5-페닐-4-피페리딘-1-일-티에노[2,3-d]피리미딘	13.36

실시예	화합물	IC₅₀(μM)
161	(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-(2-티오펜-2-일-티아졸-4-일메틸)-아민	25.46
162	(2-페닐-티아졸-4-일메틸)-(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민	19.72
163	페네틸-(5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민	14.32
164	(6-브로모-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리딘-2-일메틸-아민	0.53
165	(6-브로모-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-푸란-2-일메틸-아민	1.6
199	5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴	6.61
200	5-(4-플루오로페닐)-N2,N2-디메틸-N4-피리딘-2-일메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민	71.77
201	1-5-(4-플루오로페닐)-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일-피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르	15.87
202	3-5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노-프로피온산 에틸 에스테르	2.7
203	[2-(2-메톡시-에톡시)-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민	0.48
204	5-(4-플루오로페닐)-N²-메틸-N⁴-피리딘-2-일메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민	4.7
205	5-(4-플루오로페닐)-N⁴-피리딘-2-일메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민	11.87
206	2-(1-5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)-에탄올	3.41
207	[5-(4-플루오로페닐)-2-모르포린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민	42.5
208	2-((2-히드록시-에틸)-5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일-아미노)-에탄올	0.33
209	5-(4-플루오로페닐)-N²-(2-메톡시-에틸)-N⁴-피리딘-2-일메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민	1.83
210	2-5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노-프로판-1,3-디올	0.74
211	[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민	5.37
212	2-5-(4-플루오로페닐)-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노-에탄올	7.63
237	5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)아미노]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아세트산 에틸 에스테르	0.54
238	4-[(푸란-2-일메틸-아미노]-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일-아세트산 에틸 에스테르	3.33
250	2-5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)아미노]티에노[2,3-dl피리미딘-2-일에탄올	0.33
251	2-4-[(푸란-2-일메틸-아미노]-5-페닐-티에노[2,3-dl피리미딘-2-일에탄올	0.08
275	2-5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일-프로판-1,3-디올	1.53
313	피리딘-2-일메틸-[5-(4-트리플루오오메틸-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민	2.90
314	(5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리딘-2-일메틸-아민	0.01

실시예	화합물	IC₅₀(μM)
320	[5-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민	0.37
321	[5-(3-클로로페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민	1.52
322	[5-(3-메톡시페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민	0.26
323	[5-(1H-인돌-6-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민	0.04
325	[5-(4-클로로페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민	2.54
331	[5-(3-플루오로페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민	0.03
332	[5-(4-모르폴린-4-일-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민	47.43
333	[5-(3,4-디플루오로-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민	10.36

실시예 356

Kv1 .5 오토패치 전기생리학적 방법

외부 배팅 용액은 다음을 포함한다 (in mM): 150 NaCl, 10 KCl, 100 포타슘 글루코네이트, 3 MgCl₂, 1 CaCl₂, 10 HEPES, pH 7.4. 패치 피펫을 전극 조성용액으로 채웠다 (in mM): 160 KCl, 0.5 MgCl₂, 10 HEPES, 1 EGTA, pH 7.4 with KOH.

화합물들을 DMSO (100 %)에 용해하고, 외부 배터 (bather)에 l μM이 되도록 하였다. 모든 실험은 실온 (22-24℃)에서 실시하였다.

100,000 cells/ml 밀도의 세포 현탁액 (10 ml)을 15ml 원심분리 튜브에 분주한 다음, 사용하기 약 1시간 전에 항온기 (37℃, 5% C0₂)에 옮겼다. 60분 동안 항온처리한 다음, 튜브를 흔들어 주고 1000 rpm에서 실온에서 4분 동안 원심분리하였다. 9.5 ml 상등액을 제거하고, 튜브 바닥에 있는 세포 펠릿을 얻었다. 냉장 (4℃), 여과된 (0.22 μm), 0.2% BSA/배터 용액 (0.02g BSA/10ml 배터) 100 ㎕를 이용하여 상기 펠릿을 재현탁하였다. 용액이 세포에 의해 뿌옇게 될 때 까지 튜브의 바닥을 부드럽게 수동으로 교반하였다. 100 ㎕ 세포 현탁액을 사용 전까지 4℃에서 보관하였다 (Peltier-based 온도 조절 장치를 이용).

모세관 유리 (1B150F-4, WPI)를 길이 방향으로 상기 세포 현탁액에 함침시켜, 용액의 ~3 cm 컬럼이 모세관 운동으로 받아들여지도록 하였다. Ag/AgCl 선을 모세관의 비-함침 말단 내에 넣었다. 모세관의 용액-충전 말단의 외부를 건조시키고 모세관을 AutoPatch^TM에 로딩하였다. 보로실리케이트 유리 패치 피펫 (1.5mm OD, thin-walled filamented, GC150-TF 모세관 유리, Harvard)를 DMZ 피펫 풀러(Zeitz Instruments)를 이용하여 풀링하고, 내부 피펫 용액을 이용하여 재충진하였으며, 이 경우 피펫 몸체 또는 말단에 버들이 없도록 하였다. 패치 피펫은 전형적으로, 2.3-3.5 MΩ의 저항을 나타내었다. 충진이 되면, 피펫 말단과 축 부분 (~ 15mm)을 Sigmacote (Sigma)에 함침시켰다. 이어, 기록 피펫을 AutoPatch^TM에 로딩시켰다. 자동화 패치-클램핑을 작동자가 개시시켰고, 전-설정된 조건과 기준이 만족되면, 이어 AutoPatch.exe가 실험이 계속적으로 되도록 하였다.

Pulse 소프트웨어 (v8.54, HEKA, Germany)의 조절 하에 있는 EPC9 증폭기 (HEKA, Germany), 2개의 트랜스레이터가 있는 작동 조절기 (Newport, UK), 밸브 조절기 (VF1) 및 c-수준 흡입 장치를 22-24℃에서 포함하고 있는 AutoPatch rig를 이용하여 전 세포 패치-클램프 기록을 만들었다. 이러한 장치는 완전히 AutoPatch.exe의 조절 하에 놓이도록 하였고, 의약 저장소를 재충진하거나 또는 기술적 실수에 의한 세포의 유실을 방지하기 위한 경우에만 작동자의 개입이 있었다. 18 MΩ 이상의 R_series를 갖는 세포들을 실험에서 고려치 않았다.

관류 및 의약 적용 전 평가 단계에서 관찰된 전류가 실험의 기준을 만족시키는 지 여부를 결정하였다. I _K > 500 pA를 나타내는 세포만을 실험에 이용하였다. 세포를 1.8-2 ml/분의 유속으로 연속적인 방식으로 상기 외부 용액으로 관류시켰다. 관류 챔버는 80-85㎕의 작동 부피를 가지며, 의약 용액의 신속한 교환이 이루어지도록 하였다. 화합물의 적용 동안 hKv1.5 전류의 온라인 분석을 AutoPatch^TM으로 실시하였다. 전압-스텝 프로토콜 및 데이터 분석은 통상적인 전기생리학적 방법에 따라 실시하였다.

전기생리학적 전압-스텝 프로토콜 및 데이터 분석은 다음과 같이 실시하였다: 데이터를 5kHz에서 샘플링하고, 2.5kHz의 -3 dB 밴드넓이로 필터링 하였다. 세포를 -80mV 전압에 두었다. 1000ms에 대한 전압 스텝에 대하여 0mM 동안 매 5s씩 전류를 일으켰다. Pulsefit 소프트웨어 (v8.54, HEKA, Germany)를 이용하여, 전압 스텝의 전 기간 동안 측정된 총 전하에 대하여 전류를 분석하였다. 모든 그래프는 Igor Pro (WaveMetrics)를 이용하여 생성시켰다.

실시예	화합물	1μM에서 %억제
83	푸란-2-일메틸-(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민	0.07
103	N,N-디메틸-2-(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-아세트아미드	13.6
105	(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리딘-2-일메틸-아민	63.0
106	5-페닐-4-(피리딘-2-일메톡시)-티에노[2,3d]피리미딘	21.9
84	사이클로프로필메틸-(5-페닐-티에노[2, 3-d]피리미딘-4-일)-아민	15.3
107	푸란-3-일메틸-(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민	25.3
108	(5-메틸-푸란-2-일메틸)-(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민	37.2
109	4-(푸란-2-일메톡시)-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘	52.3
110	(1-메틸-1H-피롤-2-일메틸)-(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민	14.2
85	(5-페닐-티에노[2, 3-d]피리미딘-4-일)-티오펜-2-일메틸-아민	24.2
86	벤질-(5-페닐-티에노[2, 3-d]피리미딘-4-일)-아민	46.0
111	(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-(2-피리딘-2-일-에틸)-아민	40.0
112	(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-아세트산 메틸 에스테르	43.5
87	알릴-(5-페닐-티에노[2, 3-d]피리미딘-4-일)-아민	3.4
111	(2-메톡시-에틸)-(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민	22.2
88	푸란-2-일메틸-메틸-(5-페닐-티에노[2, 3-d]피리미딘-4-일)-아민	26.4
115	티오펜-2-일메틸-(5-티오펜-2일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민	45.9
89	사이클로헥실메틸-(5-페닐-티에노[2, 3-d]피리미딘-4-일)-아민	73.4
117	4-(푸란-2-일메틸설파닐)-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘	43.6
118	(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-(2-티오펜-2-일-에틸)-아민	15.8
89	사이클로헥실-(5-페닐-티에노[2, 3-d]피리미딘-4-일)-아민	42.2
117	4-벤질옥시-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘	57.2
119	[5-(5-메틸-피리딘-2-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민	44.1
120	푸란-2-일메틸-[5-(5-메틸-피리딘-2-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민	25.0
121	[5-(4-플루오로-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민	82.6
122	[5-(4-플루오로-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-푸란-2-일메틸-아민	36.3
92	푸란-2-일메틸-(5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피미리딘-4-일)-아민	27.6
93	(4-니트로-벤질)-(5-티오펜-2-일-티에노[2, 3-d]피리미딘-4-일)-아민	44.0
94	(5-티오펜-2-일-티에노[2, 3-d]피리미딘-4-일)-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-아민	19.4
95	사이클로프로필메틸-(5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민	32.6
96	이소부틸-(5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민	22.9
97	벤질-(5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민	43.3
98	티오펜-2-일메틸-(5-티오펜-2-일-티에노[2, 3-d]피리미딘-4-일)-아민	21.0
99	알릴-(5-티오펜-2-일-티에노[2, 3-d]피리미딘-4-일)-아민	17.5
100	푸란-2-일메틸-메틸-(5-티오펜-2-일-티에노[2, 3-d]피리미딘-4-일)-아민	19.9

실시예	화합물	1μM에서 %억제
126	푸란-2-일메틸-(5-p-토실-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민	83.4
127	[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-(5-p-토실-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민	20.7
128	1-[2-(5-p-토실-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-에틸]-이미다졸리딘-2-온	25.0
129	4-(나프탈렌-2-일옥시)-5-p-토실-티에노[2,3-d]피리미딘	47.4
131	4-(5-p-토실-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)-벤조산 메틸 에스테르	29.8
132	[2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-에틸]-[5-(3,4-디메틸-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민	92.0
133	[5-(3,4-디메틸-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-푸란-2-일메틸-아민	77.0
135	[5-(4-클로로-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-푸란-2-일메틸-아민	84.8
136	[5-(4-클로로-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-페네틸-아민	27.2
137	[5-(4-브로모-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-[2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-에틸]-아민	96.0
138	[5-(4-메톡시-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민	92.6
139	푸란-2-일메틸[5-(4-메톡시-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민	46.9
140	(6-에틸-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-푸란-2-일메틸-아민	74.2
141	(6-에틸-5-푸란-3-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-푸란-2-일메틸-아민	81.3
142	피리딘-2-일메틸-(5-o-토실-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민	49.7
143	푸란-2-일메틸-(5-o-토실-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민	63.0
144	[5-(4-터트-부틸-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민	81.0
145	[5-(4-터트-부틸-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-푸란-2-일메틸-아민	68.0
146	(5-사이클로헥실-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리딘-2-일메틸-아민	81.0
147	(5-사이클로헥실-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-푸란-2-일메틸-아민	71.0
148	(2-이소프로필-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리딘-2-일메틸-아민	88.0
149	(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-(1-피리딘-2-일-에틸)-아민	78.0
150	푸란-2-일메틸-(2-메틸-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민	96.8
151	(5-페닐-2-트리플루오로메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리딘-2-일메틸-아민	95.0
181	(2-클로로-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리딘-2-일메틸-아민	96.0
182	(2-클로로-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-푸란-2-일메틸-아민	75.8
188	N²-사이클로프로필메틸-5-페닐-N4-피리딘-2-일메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민	98.0
189	N²-(2-메톡시에틸)-5-페닐-N4-피리딘-2-일메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민	97.4

실시예	화합물	1μM에서 %억제
190	2-5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노-에탄올	97.1
191	(2-메톡시-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리딘-2-일메틸-아민	91.8
192	5-페닐-N⁴-피리딘-2일메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민	90.0
193	N²,N'-비스(2-푸릴메틸)-5-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민	89.2
194	N⁴-푸란-2-일메틸-5-페닐-N²-피리딘-2-일메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민	81.0
195	(2-벤질옥시-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-푸란-2-일메틸-아민	90.0
196	N²-메틸-5-페닐-N⁴-(피리딘-2-일메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민	97.0
197	(2-모르포린-4-일-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리딘-2-일메틸-아민	98.0
198	N²,N²-디메틸-5-페닐-N⁴-피리딘-2-일메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민	98.1
152	(2-에틸-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리딘-2-일메틸-아민	98.7
153	(2-에틸-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-푸란-2-일메틸-아민	96.8
154	(6-메틸피리딘-2-일메틸)-(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민	93.0
155	[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민	92.2
156	(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민	92.0
157	(6-메틸-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리딘-2-일메틸-아민	88.0

실시예	화합물	1 μM에서의 %억제
158	(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아민	83.4
159	6-메틸-5-페닐-4-피페리딘-1-일-티에노[2,3-d]피리미딘	83.0
160	2-[(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-메틸]-니코틴산 에틸 에스테르	80.0
161	(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-(2-티오펜-2-일-티아졸-4-일메틸)-아민	79.4
162	(2-페닐-티아졸-4-일메틸)-(5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민	74.5
163	페네틸-(5-티오펜-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민	70.8
164	(6-브로모-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리딘-2-일메틸-아민	92.8
165	(6-브로모-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-푸란-2-일메틸-아민	91.0
199	5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르보니트릴	99.5
200	5-(4-플루오로페닐)-N²,N²-디메틸-N⁴-피리딘-2-일메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민	99.3
201	1-{5-(4-플루오로페닐)-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르	98.2
202	3-{5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노}-프로피온산 에틸 에스테르	98.0
203	[2-(2-메톡시-에톡시)-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민	98.0
204	5-(4-플루오로페닐)-N²-메틸-N⁴-피리딘-2-일메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민	97.9

실시예	화합물	1 μM에서의 %억제
205	5-(4-플루오로페닐)-N4-피리딘-2-일메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민	97.5
206	2-(1-{5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-피페리딘-4-일)-에탄올	97.5
207	[5-(4-플루오로페닐)-2-모르포린-4-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민	97.2
208	2-((2-히드록시-에틸)-{5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-아미노)-에탄올	96.6
209	5-(4-플루오로페닐)-N2-(2-메톡시-에틸)-N4-피리딘-2-일메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민	96.0
210	2-{5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노}-프로판-1,3-디올	95.6
211	[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민	89.0
212	2-{5-(4-플루오로페닐)-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노}-에탄올	87.0
214	3-{5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노}-프로판-1,2-디올	87.0
215	[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민	82.0
237	{5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)아미노]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}아세트산 에틸 에스테르	95.0
238	{4-[(푸란-2-일메틸-아미노]-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-아세트산 에틸 에스테르	96.0
250	2-{5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)아미노]티에노[2,3-dl피리미딘-2-일}에탄올	98.0
251	2-{4-[(푸란-2-일메틸-아미노]-5-페닐-티에노[2,3-dl피리미딘-2-일}에탄올	98.0
275	2-{5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-프로판- 1,3-디올	93.0

실시예	화합물	1 μM에서의 %억제
287	N-메틸-2-{5-페닐-4-[{피리딘-2-일메틸)아미노]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}아세트아미드	91.0
302	(2-디메틸아미노메틸-5-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일메틸아민	76.0
303	(2-모르폴린-4-일메틸-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리딘-2-일메틸-아민	63.0
304	(2-메틸아미노메틸-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리딘-2-일메틸-아민	58.0
305	(2-메톡시메틸-5-페닐티엔[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일메틸아민	94.0
313	피리딘-2-일메틸-[5-(4-트리플루오오메틸-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민	98.3
314	(5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리딘-2-일메틸-아민	97.3
315	[5-(4-디메틸아미노-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민	98.0
316	[5-(3,4-디메틸-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민	98.0
317	피리딘-2-일메틸-[5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민	98.0
318	피리딘-2-일메틸-(5-p-토릴-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민	98.0
319	(5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리딘-2-일메틸-아민	97.3
320	[5-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민	97.0
321	[5-(3-클로로페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민	95.0
322	[5-(3-메톡시페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민	94.0

실시예	화합물	1 μM에서의 %억제
323	[5-(1H-인돌-6-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민	94.0
324	[5-(4-메톡시메톡시-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민	93.0
325	[5-(4-클로로페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민	90.8
326	[5-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민	89.0
327	4-{4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}-벤조산 메틸 에스터	83.0
328	[5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민	83.0
329	[5-(2,4-디클로로-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민	81.0
330	[5-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐0-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민	79.0
331	[5-(3-플루오로페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민	76.0
332	[5-(4-모르폴린-4-일-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민	73.0
333	[5-(3,4-디플루오로-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민	63.0
166	6-메틸-N-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]-5-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민	97
167	6-브로모-N-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]-5-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민	99

단축어

KV(_μr) Cardiac Ultrarapid Delayed Rectifier

CHO Chinese Hamster Ovary Cells

DMEM Dulbecco's Modified Eagle media

FCS Fetal Calf Serum

EBSS Earls Balanced Salt Solution

WCPC Whole-Cell Patch-Clamp

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Claims

다음 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:

화학식 I

상기 화학식에서, R1은 비치환되거나 시아노, 할로, 니트로, 트리플루오로메틸, 알킬, 알킬티오, 알콕시, NR⁹R¹⁰, CO₂R7, C(O)NR⁹R¹⁰, NHC(O)R8, SO₂NR⁹R¹⁰ 또는 하이드록시로 치환된 C₆-C₁₀ 아릴; 비치환되거나 시아노, 니트로, 할로, 알킬, 알킬티오, 알콕시, NR⁹R¹⁰, CO₂R7, C(O)NR⁹R¹⁰, NHC(O)R8, SO₂NR⁹R¹⁰ 또는 하이드록시로 치환된 헤테로아릴; 또는 C_3-6 사이클로알킬;

R2는 H, 니트로, CO₂R7, CONR4R5, 할로 또는 비치환되거나 할로, 시아노, 니트로, NR⁹R¹⁰, 알콕시, 하이드록시, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, CO₂R⁷, C(O)NR⁹R¹⁰, NHC(O)R8 또는 SO₂NR⁹R¹⁰로 치환된 C_1-6 알킬;

R3는 H, NR4R5, NHC(O)R8, 할로, 트리플루오로메틸, 니트릴, C_1-3알콕시 또는 비치환되거나 할로, 시아노, 니트로, NR9R10, 알콕시, 하이드록시, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, CO₂R⁷, C(O)NR⁹R¹⁰, NHC(O)R8 또는 SO₂NR⁹R¹⁰로 치환된 C_1-6 알킬;

R4 및 R5는 동일하거나 또는 다르며, H; 비치환되거나 할로, 시아노, 니트로, NR⁹R¹⁰, 알콕시, 하이드록시, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, CO₂R⁷, C(O)NR⁹R¹⁰, NHC(O)R8 또는 SO₂NR⁹R¹⁰로 치환된 C_1-6알킬; 비치환되거나 시아노, 할로, 니트로, 트리플루오로메틸, 알킬, 알킬티오, 알콕시, NR9R10, CO₂R7,C(O)NR9R10,NHC(O)R8, SO₂NR9R10또는 하이드록시로 치환된 C_6-10아릴; 비치환되거나 시아노, 니트로, 할로, 알킬, 알킬티오, 알콕시, NR9R10, CO₂R7,C(O)NR9R10,NHC(O)R8, SO₂NR9R10 또는 하이드록시로 치환된 헤테로아릴; 또는 C_3-6사이클로알킬이고; 또는 R4 및 R5는 함께 포화, 불포화 또는 부분적 포화된 4 내지 7 멤버의 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 선택적으로 N, O 또는 S로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 추가적으로 포함할 수 있고;

X는 O, S 또는 NR6;

R6는 H 또는 비치환되거나 할로, 시아노, 니트로, NR⁹NR¹⁰, 알콕시, 하이드록시, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, CO₂R⁷, C(O)NR⁹R¹⁰, NHC(O)R8 또는 SO₂NR⁹R¹⁰로 치환된 C_1-6알킬;

R7는 수소, 메틸 또는 에틸;

R8은 메틸 또는 에틸;

L은 (CH₂)_n, 상기 n은 1, 2 또는 3이고; 그리고,

Y는 비치환되거나 시아노, 할로, 니트로, 트리플루오로메틸, 알킬, 알킬티오, 알콕시, NR9R10, CO₂R7,C(O)NR9R10,NHC(O)R8, SO₂NR9R10또는 하이드록시로 치환된 C_6-10아릴; 비치환되거나 시아노, 니트로, 할로, 알킬, 알킬티오, 알콕시, NR9R10, CO₂R7,C(O)NR9R10,NHC(O)R8, SO₂NR9R10또는 하이드록시로 치환된 헤테로사이클릭 그룹; 알케닐; C_3-6사이클로알킬; 비치환된 C_1-6 알킬 또는 할로, 시아노, 니트로, NR9R10, 알콕시, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, C(O)NR9R10,NHC(O)R8 또는 SO₂NR9R10로 치환된 C_1-6 알킬;

R9 및 R10은 동일하거나 또는 다르며, H, 비치환된 C_1-6 알킬, 비치환된 C_6-10 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 비치환된 사이클로알킬, 아미노에틸, 메틸아미노에틸, 디메틸아미노에틸, 하이드록시에틸, 알콕시에틸이거나, 혹은 R9 및 R10은 함께 포화 또는 부분적 포화된 4 내지 7 멤버의 고리 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있으며, 상기 고리는 선택적으로 하나, 둘 또는 세 개의 헤테로원자를 추가적으로 포함하고;

Y가 페닐, Cl 또는 메톡시로 모노치환된 페닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라일, 피리미디닐, 피롤리디닐 또는 1,3-벤조디옥소릴일 경우, R1은 페닐, 할로겐으로 모노치환된 페닐 또는 메틸로 치환된 페닐이 아니며;

그리고, 상기 화합물은 다음의 화합물이 아니다:

N-부틸-5-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;

5-페닐-N-(피리딘-2-일메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;

5-(4-클로로페닐)-N-[3-(lH-이미다졸-l-일)프로필]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;

5-(4-클로로페닐)-N-(피리딘-2-일메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;

5-(4-클로로페닐)-N-(2-사이클로헥스-1-엔-1-일에틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;

5-(4-클로로페닐)-N-(피리딘-3-일메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;

5-(4-클로로페닐)-N-(2-푸릴메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;

5-(4-플루오로페닐)-N-(피리딘-3-일메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;

N-알릴-5-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;

5-(4-메틸페닐)-N-(2-티엔-2-일에틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;

N-(2-푸릴메틸)-5-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;

5-(4-클로로페닐)-N-(2-티엔-2-일에틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;

5-(4-플루오로페닐)-N-(2-티엔-2-일에틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;

N-알릴-5-(4-클로로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;

5-(4-클로로페닐)-N-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;

5-페닐-N-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;

5-(4-브로모페닐)-N-(피리딘-3-일메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;

N-[3-(lH-이미다졸-l-일)프로필]-5-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;

1-(2-{[5-(4-메틸페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸)이미다졸리딘-2-온;

N-(2-푸릴메틸)-5-(4-메틸페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민; 또는

N-에틸-2-메틸-5-(티오펜-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민.
제 1 항에 있어서, 상기 Rl은 비치환되거나 시아노, 할로, 니트로, 트리플루오로메틸, 알킬, 알킬티오, 알콕시, NR⁹R¹⁰, CO₂R7, C(O)NR⁹R¹⁰, NHC(O)R8, SO₂NR⁹R¹⁰ 또는 하이드록시로 치환된 C₆-C₁₀ 아릴; 비치환되거나 시아노, 니트로, 할로, 알킬, 알킬티오, 알콕시, NR⁹R¹⁰, CO₂R7, C(O)NR⁹R¹⁰, NHC(O)R8, SO₂NR⁹R¹⁰ 또는 하이드록시로 치환된 헤테로아릴이고; R2는 H 또는 비치환되거나 할로, 시아노, 니트로, NR⁹R¹⁰, 알콕시, 하이드록시, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, CO₂R⁷, C(O)NR⁹R¹⁰, NHC(O)R8 또는 SO₂NR⁹R¹⁰로 치환된 C_1-6 알킬리며; R3는 H, NR4R5, C_1-3알콕시 또는 비치환되거나 할로, 시아노, 니트로, NR9R10, 알콕시, 하이드록시, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, CO₂R⁷, C(O)NR⁹R¹⁰, NHC(O)R8 또는 SO₂NR⁹R¹⁰로 치환된 C_1-6 알킬; X는 O 또는 NR6, R6는 H; n은 1 또는 2; 그리고 Y는 비치환된 C_1-6알킬 또는 할로, 시아노, 니트로, NR9R10, 알콕시, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, C(O)NR9R10,NHC(O)R8 또는 SO₂NR9R10로 치환된 C_1-6알킬, C_3-6사이클로알킬, 비치환되거나 시아노, 할로, 니트로, 트리플루오로메틸, 알킬, 알킬티오, 알콕시, NR9R10, CO₂R7,C(O)NR9R10,NHC(O)R8, SO₂NR9R10또는 하이드록시로 치환된 C_6-10아릴 또는 비치환되거나 시아노, 니트로, 할로, 알킬, 알킬티오, 알콕시, NR9R10, CO₂R7,C(O)NR9R10,NHC(O)R8, SO₂NR9R10또는 하이드록시로 치환된 헤테로사이클릭 그룹인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 2 항에 있어서, 상기 Rl은 비치환되거나 시아노, 할로, 니트로, 트리플루오로메틸, 알킬, 알킬티오, 알콕시, NR⁹R¹⁰, CO₂R7, C(O)NR⁹R¹⁰, NHC(O)R8, SO₂NR⁹R¹⁰ 또는 하이드록시로 치환된 C₆-C₁₀ 아릴; 비치환되거나 시아노, 니트로, 할로, 알킬, 알킬티오, 알콕시, NR⁹R¹⁰, CO₂R7, C(O)NR⁹R¹⁰, NHC(O)R8, SO₂NR⁹R¹⁰ 또는 하이드록시로 치환된 헤테로아릴이고; R2는 H 또는 메틸, R3는 H, NR4R5, C_1-3알콕시 또는 비치환되거나 할로, 시아노, 니트로, NR9R10, 알콕시, 하이드록시, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, CO₂R⁷, C(O)NR⁹R¹⁰, NHC(O)R8 또는 SO₂NR⁹R¹⁰로 치환된 C_1-6 알킬, X는 NR6, R6는 H, n은 1, 그리고 Y는 비치환되거나 시아노, 니트로, 할로, 알킬, 알킬티오, 알콕시, NR9R10, CO₂R7,C(O)NR9R10,NHC(O)R8, SO₂NR9R10또는 하이드록시로 치환된 헤테로사이클릭 그룹인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Y는 푸라닐, 티에닐 또는 피리딜인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 4 항에 있어서, 상기 Y는 선택적으로 치환된 푸란-2-일 또는 선택적으로 치환된 피리딘-2-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 화합물:

2-{5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-프로판-1,3-디올;

2-{5-(4-플루오로페닐)-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노}-에탄올;

피리딘-2-일메틸-(5-p-토일릴--티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민;

2-{5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노}-에탄올;

2-{5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)아미노]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-에탄올;

2-((2-히드록시-에틸)-{5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-아미노)-에탄올;

2-메틸-N-(2-피리딜)메틸-5-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아민;

2-{4-[(푸란-2-일메틸)-아미노]-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}-에탄올;

[2-(2-메톡시-에톡시)-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민;

(2-메톡시-5-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리딘-2-일메틸-아민;

5-(4-플루오로페닐)-N²-(2-메톡시-에틸)-N⁴-피리딘-2-일메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

[5-(4-디메틸아미노-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-일]-피리딘-2-일메틸-아민;

5-(4-플루오로페닐)-N²,N²-디메틸-N⁴-피리딘-2-일메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

피리딘-2-일메틸-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민;

[5-(lH-인돌-6-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민;

(5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민;

2-{5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-1,3-디올;

3-{5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-1,3-디올;

N-메틸-2-{5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)아미노]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}아세트아미드; 또는

6-메틸-N-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]-5-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민.
다음의 단계를 포함하는 제 1 항의 화합물을 제조하는 방법:

(i) 선택적으로 용매 및 염기의 존재 하에서, 그리고 선택적으로 승온 또는 마이크로파 조사 하에서, 화학식 II의 화합물을 친핵체 X-L-Y와 반응시키는 단계; 또는

화학식 II

(ii) 2-클로로 치환체의 치환에 의한 화학식 X의 화합물을 친핵체 화학종과 반응시키는 단계; 또는

화학식 X

(iii) 선택적으로 팔라듐 촉매의 존재 하에서, 그리고 선택적으로 승온에서 또는 마이크로파 조사 하에서 화학식 XVII의 화합물을 아릴 또는 헤테로아릴 보론산과 반응시키는 단계.

화학식 XVII
최소 1종의 화합물 그리고 선택적으로 하나 또는 그 이상의 부형제, 희석제 및/또는 담체를 포함하며, 상기 화합물은 다음 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 부정맥(arrhythmia) 예방 또는 치료용 약제학적 조성물:

화학식 I

상기 화학식에서, R1은 비치환되거나 시아노, 할로, 니트로, 트리플루오로메틸, 알킬, 알킬티오, 알콕시, NR⁹R¹⁰, CO₂R7, C(O)NR⁹R¹⁰, NHC(O)R8, SO₂NR⁹R¹⁰ 또는 하이드록시로 치환된 C₆-C₁₀ 아릴; 비치환되거나 시아노, 니트로, 할로, 알킬, 알킬티오, 알콕시, NR⁹R¹⁰, CO₂R7, C(O)NR⁹R¹⁰, NHC(O)R8, SO₂NR⁹R¹⁰ 또는 하이드록시로 치환된 헤테로아릴; 또는 C_3-6 사이클로알킬;

R2는 H; 비치환되거나 할로, 시아노, 니트로, NR⁹R¹⁰, 알콕시, 하이드록시, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, CO₂R⁷, C(O)NR⁹R¹⁰, NHC(O)R8 또는 SO₂NR⁹R¹⁰로 치환된 C_1-6 알킬; CONR4R5; 또는 할로;

R3는 H, NR4R5, NHC(O)R8, 할로, 트리플루오로메틸, 비치환되거나 할로, 시아노, 니트로, NR⁹R¹⁰, 알콕시, 하이드록시, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, CO₂R⁷, C(O)NR⁹R¹⁰, NHC(O)R8 또는 SO₂NR⁹R¹⁰로 치환된 C_1-6 알킬; 니트릴; 또는 알콕시;

R4 및 R5는 동일하거나 또는 다르며, H; 비치환되거나 할로, 시아노, 니트로, NR⁹R¹⁰, 알콕시, 하이드록시, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, CO₂R⁷, C(O)NR⁹R¹⁰, NHC(O)R8 또는 SO₂NR⁹R¹⁰로 치환된 C_1-6알킬; 비치환되거나 시아노, 할로, 니트로, 트리플루오로메틸, 알킬, 알킬티오, 알콕시, NR⁹R¹⁰, CO₂R7,C(O)NR⁹R¹⁰,NHC(O)R8, SO₂NR⁹R¹⁰또는 하이드록시로 치환된 C_6-10아릴; 비치환되거나 시아노, 니트로, 할로, 알킬, 알킬티오, 알콕시, NR⁹R¹⁰, CO₂R7,C(O)NR⁹R¹⁰,NHC(O)R8, SO₂NR⁹R¹⁰ 또는 하이드록시로 치환된 헤테로아릴; 또는 C_3-6사이클로알킬이고; 또는 R4 및 R5는 함께 포화, 불포화 또는 부분적 포화된 4 내지 7 멤버의 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 선택적으로 N, O 또는 S로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 추가적으로 포함할 수 있고;

X는 O, S 또는 NR6;

R6는 H 또는 비치환되거나 할로, 시아노, 니트로, NR⁹NR¹⁰, 알콕시, 하이드록시, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, CO₂R⁷, C(O)NR⁹R¹⁰, NHC(O)R8 또는 SO₂NR⁹R¹⁰로 치환된 C_1-6알킬;

R7는 수소, 메틸 또는 에틸;

R8은 메틸 또는 에틸;

L은 (CH₂)_n, 상기 n은 1, 2 또는 3이고; 그리고,

Y는 비치환되거나 시아노, 할로, 니트로, 트리플루오로메틸, 알킬, 알킬티오, 알콕시, NR⁹R¹⁰, CO₂R7,C(O)NR⁹R¹⁰,NHC(O)R8, SO₂NR⁹R¹⁰또는 하이드록시로 치환된 C_6-10아릴; 비치환되거나 시아노, 니트로, 할로, 알킬, 알킬티오, 알콕시, NR⁹R¹⁰, CO₂R7,C(O)NR⁹R¹⁰,NHC(O)R8, SO₂NR⁹R¹⁰또는 하이드록시로 치환된 헤테로사이클릭 그룹; 알케닐; C_3-6사이클로알킬; 비치환된 C_1-6 알킬 또는 할로, 시아노, 니트로, NR9R10, 알콕시, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, C(O)NR9R10,NHC(O)R8 또는 SO₂NR9R10로 치환된 C_1-6 알킬;

R9 및 R10은 동일하거나 또는 다르며, H, 비치환된 C_1-6 알킬, 비치환된 C_6-10 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 비치환된 사이클로알킬, 아미노에틸, 메틸아미노에틸, 디메틸아미노에틸, 하이드록시에틸, 알콕시에틸이거나, 혹은 R9 및 R10은 함께 포화 또는 부분적 포화된 4 내지 7 멤버의 고리 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있으며, 상기 고리는 선택적으로 하나, 둘 또는 세 개의 헤테로원자를 추가적으로 포함하고;

Y가 페닐, Cl 또는 메톡시로 모노치환된 페닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라일, 피리미디닐, 피롤리디닐 또는 1,3-벤조디옥소릴일 경우, R1은 페닐, 할로겐으로 모노치환된 페닐 또는 메틸로 치환된 페닐이 아니다.
제 8 항에 있어서, 상기 화합물은 상기 제 1 항의 화합물인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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다음 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 부정맥(arrhythmia) 예방 또는 치료용 조성물:

상기 화학식에서, R1은 비치환되거나 시아노, 할로, 니트로, 트리플루오로메틸, 알킬, 알킬티오, 알콕시, NR⁹R¹⁰, CO₂R7, C(O)NR⁹R¹⁰, NHC(O)R8, SO₂NR⁹R¹⁰ 또는 하이드록시로 치환된 C₆-C₁₀ 아릴; 비치환되거나 시아노, 니트로, 할로, 알킬, 알킬티오, 알콕시, NR⁹R¹⁰, CO₂R7, C(O)NR⁹R¹⁰, NHC(O)R8, SO₂NR⁹R¹⁰ 또는 하이드록시로 치환된 헤테로아릴; 또는 C_3-6 사이클로알킬;

R2는 H, 니트로, CO₂R7, CONR4R5 할로 또는 비치환되거나 할로, 시아노, 니트로, NR⁹R¹⁰, 알콕시, 하이드록시, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, CO₂R⁷, C(O)NR⁹R¹⁰, NHC(O)R8 또는 SO₂NR⁹R¹⁰로 치환된 C_1-6 알킬;

R3는 H, NR4R5, NHC(O)R8, 할로, 트리플루오로메틸, 니트릴, C_1-3알콕시 또는 비치환되거나 할로, 시아노, 니트로, NR⁹R¹⁰, 알콕시, 하이드록시, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, CO₂R⁷, C(O)NR⁹R¹⁰, NHC(O)R8 또는 SO₂NR⁹R¹⁰로 치환된 C_1-6 알킬;

R4 및 R5는 동일하거나 또는 다르며, H; 비치환되거나 할로, 시아노, 니트로, NR⁹R¹⁰, 알콕시, 하이드록시, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, CO₂R⁷, C(O)NR⁹R¹⁰, NHC(O)R8 또는 SO₂NR⁹R¹⁰로 치환된 C_1-6알킬; 비치환되거나 시아노, 할로, 니트로, 트리플루오로메틸, 알킬, 알킬티오, 알콕시, NR⁹R¹⁰, CO₂R7,C(O)NR⁹R¹⁰,NHC(O)R8, SO₂NR⁹R¹⁰또는 하이드록시로 치환된 C_6-10아릴; 비치환되거나 시아노, 니트로, 할로, 알킬, 알킬티오, 알콕시, NR⁹R¹⁰, CO₂R7,C(O)NR⁹R¹⁰,NHC(O)R8, SO₂NR⁹R¹⁰ 또는 하이드록시로 치환된 헤테로아릴; 또는 C_3-6사이클로알킬이고; 또는 R4 및 R5는 함께 포화, 불포화 또는 부분적 포화된 4 내지 7 멤버의 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 선택적으로 N, O 또는 S로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 추가적으로 포함할 수 있고;

X는 O, S 또는 NR6;

R6는 H 또는 비치환되거나 할로, 시아노, 니트로, NR⁹NR¹⁰, 알콕시, 하이드록시, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, CO₂R⁷, C(O)NR⁹R¹⁰, NHC(O)R8 또는 SO₂NR⁹R¹⁰로 치환된 C_1-6알킬;

R7는 수소, 메틸 또는 에틸;

R8은 메틸 또는 에틸;

L은 (CH₂)_n, 상기 n은 1, 2 또는 3이고; 그리고,

Y는 알케닐; C_3-6사이클로알킬; 비치환되거나 시아노, 할로, 니트로, 트리플루오로메틸, 알킬, 알킬티오, 알콕시, NR⁹R¹⁰, CO₂R7,C(O)NR⁹R¹⁰,NHC(O)R8, SO₂NR⁹R¹⁰또는 하이드록시로 치환된 C_6-10아릴; 비치환되거나 시아노, 니트로, 할로, 알킬, 알킬티오, 알콕시, NR⁹R¹⁰, CO₂R7,C(O)NR⁹R¹⁰,NHC(O)R8, SO₂NR⁹R¹⁰또는 하이드록시로 치환된 헤테로사이클릭 그룹; 비치환된 C_1-6 알킬 또는 할로, 시아노, 니트로, NR⁹R¹⁰, 알콕시, 하이드록시, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, CO₂R7,C(O)NR⁹R¹⁰, NHC(O)R8 또는 SO₂NR⁹R¹⁰로 치환된 C_1-6 알킬;
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