ES2324536T7

ES2324536T7 - Derivados de tenopirimidina como inhibidores de los canales de potasio.

Info

Publication number: ES2324536T7
Application number: ES04736524T
Authority: ES
Inventors: John Ford; Nicholas John Palmer; John Frederick Atherall; David John Madge; Brad Sherborne; Mark Bushfield
Original assignee: Xention Ltd
Current assignee: Xention Ltd
Priority date: 2003-06-11
Filing date: 2004-06-10
Publication date: 2012-03-16
Also published as: BRPI0411239A; EP1641803B3; CA2528848C; AU2004247470A1; DE602004020070D1; ES2324536T3; MXPA05013549A; CN1823071B; ATE425982T1; DK1641803T3; SI1641803T1; KR20060057539A; EP1641803B1; AU2004247470B2; KR101186678B1; PL1641803T3; CN1823071A; ZA200600225B; WO2004111057A1; HK1093064A1

Description

Derivados de tienopirimidina como inhibidores de los canales de potasio.

La presente invención se refiere a compuestos de tienopirimidina que son inhibidores de canales de potasio. Se proporcionan también composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y su uso en el tratamiento de la arritmia.

Los canales de iones son proteínas que expanden la bicapa de lípidos de la membrana celular y proporcionan una trayectoria acuosa a través de la cual pueden pasar iones específicos como Na^{+}, K^{+}, Ca^{2+} y Cl^{-} (Herbert, 1998). Los canales de potasio representan el subgrupo mayor y más diverso de canales de iones y desempeñan una función crucial en la regulación del potencial de membrana y el control de la excitabilidad celular (Armstrong & Bille, 1998). Los canales de potasio han sido divididos en categorías en forma de familias de genes basadas en su secuencia de aminoácidos y sus propiedades biofísicas (para la nomenclatura véase Gutman et al., 2003).

Los compuestos que modulan los canales de potasio tienen múltiples aplicaciones terapéuticas en diversos sectores de enfermedades que incluyen el cardiovascular, neuronal, auditivo, renal, metabólico y de proliferación celular (Shieh et al., 2000; Ford et al., 2002). Más específicamente, los canales de potasio como Kv4.3, Kir2.1, hERG, KCNQ1/minK, y Kv1.5 están involucrados en la fase de repolarización del potencial de acción en los miocitos cardíacos. Estos subtipos de Canales de potasio han estado asociados con enfermedades y trastornos cardiovasculares que incluyen el síndrome QT largo, hipertrofia, fibrilación ventricular y fibrilación auricular y que pueden provocar fallo cardíaco y mortalidad (Marban, 2002).

La subunidad de canales de potasio humana regulada por voltaje rectificador retrasado, Kv1.5, es expresada exclusivamente en miocitos auriculares y se cree que ofrece oportunidades terapéuticas para el tratamiento de la fibrilación auricular por diversas razones diferentes (véase el estudio de Brendel and Peukert; 2002): (i) Hay una evidencia de que el Kv1.5 subyace en la corriente fisiológica rectificadora, retrasada y ultrarrápida cardíaca (Kv_{(ur)}) en seres humanos, debido a las propiedades biofísicas y farmacológicas similares (Wang et al., 1993; and Fedida et al., 1993). Esto ha sido soportado con oligonucleótidos antisentido respecto a Kv1.5 que se ha mostrado que reducen la amplitud de Kv_{(ur)} en miocitos auriculares humanos (Feng et al., 1997). (ii) Los registros eletrofisiológicos han demostrado que el Kv_{(ur)} es expresado selectivamente en miocitos auriculares y, por lo tanto, evita la inducción de la arritmia ventricular potencialmente mortal interfiriendo con la repolarización ventricular (Amos et al., 1996; Li et al., 1996; and Nattel, 2002). (iii) La inhibición de Kv_{(ur)} en miocitos auriculares humanos de tipo fibrilación auricular prolongó la acción de la duración potencial en comparación con miocitos auriculares humanos sanos normales (Courtemanche et al., 1999). (iv) La prolongación de la duración potencial de acción mediante la inhibición selectiva de Kv1.5 podría presentar intervenciones farmacológicas más seguras para la protección contra arritmias re-entrantes auriculares como la fibrilación auricular y las palpitaciones auriculares en comparación con los antiarrítmicos tradicionales de clase III, prolongando el período refractario auricular al mismo tiempo que deja inalterado el carácter refractario ventricular (Nattel et al., 1999, Knobloch et al., 2002; and Wirth et al., 2003). Los antiarrítmicos de clase III han sido ampliamente descritos como un método preferido para tratar las arritmias cardíacas (Colatsky et al., 1990).

Los bloqueadores de canales de potasio antiarrítmicos de clase III tradicionales y nuevos se ha descrito que tienen un mecanismo de acción que modula directamente Kv1.5 o Kv_{(ur)}. Los antiarrítmicos conocidos de clase III ambasilida (Feng et al., 1997), quinidina (Wang et al., 1995), clofilium (Malayev et al., 1995) y bertosamilo (Godreau et al., 2002) han sido descritos todos como bloqueadores de canales de potasio de Kv_{(ur)} en miocitos auriculares humanos. El nuevo derivado de benzopirano, NIP-142, bloquea los canales Kv1.5, prolonga el período refractario auricular y termina con la fibrilación y palpitaciones auriculares en modelos caninos in vivo (Matsuda et al., 2001) y el S9947 inhibió Kv1.5 establemente expresado en oocitos Xenopus y células de ovarios de hámster chino (CHO) y Kv_{(ur)} en miocitos cardíacos nativos de rata y humanos (Bachmann et al., 2001). Por otra parte, han sido descritos otros moduladores de canales de potasio nuevos que dirigen a diana Kv1.5 o Kv_{(ur)} para el tratamiento de arritmias cardíacas, los cuales incluyen bifenilos (Peukert et al 2003), amidas de ácidos tiofeno-carboxílicos (documento WO 0248131) derivados de bisarilo (documentos WO 02441327, WO 0246162), derivados de carbonamida (documentos WO 0100573, WO 0125189), amidas de ácido antranílico (documentos WO 2002100825, WO 02088073, WO 02087568), dihidropirimidinas (WO 0140231), derivados de cicloalquilo (WO 03063797), derivados de indano (documentos WO 0146155 WO 9804521), derivados de tetralina-benzocicloheptano (documento WO 9937607), derivados de tiazolidona y metatiazanona (documento WO 9962891), derivados de benzamidas (documento WO 0025774), derivados de isoquinolina (documento WO 0224655), derivados de piridazinona (documentos WO 9818475 WO 9818476), derivados de cromano (documento (WO 9804542), derivados de benzopirano (documentos WO 0121610, WO 03000675, WO 0121609, WO 0125224, y WO 02064581), derivados de benzoxazina (documento WO 0012492) y el compuesto nuevo A1998 purificado a partir de material oceánico (Xu & Xu, 2000).

La tienopirimidinas se ha descrito que son útiles como agentes antiinflamatorios, antifúngicos, anti-osteoporosis y antimicrobianos, entre otros. Aunque han sido descritos también como agentes cardiovasculares (que actúan a través de la modulación del grupo de fosfodiesterasa de enzimas a través de la modulación del sistema de intercambio de sodio/protón), las tienopirimidinas no han sido previamente descritas como agente útiles para modular canales de iones.

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Las tieno[2,3-d]pirimidinas sustituidas en la posición 4 con un resto bencilamina o fenetilamina opcionalmente sustituido en la posición 5 con un resto metilo pueden servir como agentes antiinflamatorios o anti-osteoporosis (Katada et al., 1999). Estos compuestos se conocía que modulaban la actividad de diversos tipos de células que incluyen leucocitos, que proceden de células precursoras hematopoyéticas en la médula ósea. La actividad aumentada de los leucocitos puede conducir a diversas enfermedades inflamatorias, por lo tanto, los compuestos citotóxicos para los leucocitos podrían funcionar como agentes antiinflamatorios. Estos compuestos se cree que suprimen la actividad celular uniéndose a integrinas en la superficie de los leucocitos y evitando los acontecimientos señalizadores celulares en dirección descendente. Las tieno[2,3-d]pirimidinas sustituidas en la posición 4 con grupos heteroariltioles, aril-tioles, arimetil-tioles, heteroarilaminas, bencilamina, hidroxilo y cloro pueden ser también agentes antiinflamatorios útiles (Stewart et al., 2001). Esta serie de compuesto se mostró que inhibía la expresión inducida de moléculas de adhesión celular en la superficie luminal del endotelio vascular evitando así la adhesión de leucocitos en el sitio de inflamación.

Las tieno[2,3-d]pirimidinas con una hidracina sustituida en la posición 4 y un grupo fenilo en la posición 5 (Hozien et al. 1996), tetrahidrobenzo[b]tieno[2,3-d]pirimidinas (Ismail et al., 1995), tieno[2,3-d]pirimidinas que tienen un grupo hidrógeno, cloro, hidrazino, heterocíclico, amino, metilo, etilo o fenilo en la posición 2, un sustituyente alquilamino, alquilarilamino, amino, dialquilamino o hidrazino en la posición 4, un grupo hidrógeno o metilo en la posición 5, un grupo hidrógeno, metilo, acetamido o fenilo en la posición 6 o un tetrametileno en la posición 5,6 (documento GB 7549025) y la serie principal de 5-fenil- y 5,6-tetrametilenotieno[2,3-d]pirimidinas con un grupo metilo o fenilo en la posición 2 y alquilamino o arilamino en la posición 4 (Kono et al., 1989) se ha mostrado que tienen actividad antimicrobiana. La tetrahidrobenzotieno[2,3-d]pirimidina con el resto 2-oxo-3-pirrolidinometileno-hidrazino en la posición 4 mostraron alguna actividad herbicida contra la abuta (Ram et al., 1981). Se ha descrito también que la 4-clorotetrahidrobenzotieno[2,3-d]pirimidina es herbicida, las tetrahidrobenzotieno-[2,3-d]pirimidinas con un sustituyente tiol, hidrazino, 2-fluoroanilino, 3-fluoroanilino o 4-dietilanilino en la posición 4 son bactericidas contra Streptococcus fecales y la tetrahidrobenzotieno[2,3-d]pirimidinas con un sustituyente 2,4-diclorobencilamino o 2-fluoroanilino en la posición 4 son fingicidas contra Pythium (Ram, 1979). Las tieno[2,3-d]pirimidinas con un grupo hidrógeno, hidroxilo, tiol, halógeno o ciano en la posición 2, grupos alquilamino, arilalquilamino o hidroxialquilo en la posición 4, un hidrógeno, alquilo o halógeno en la posición 5 y/o 6 o alquileno en la posición 5,6 han sido descritas como agentes represores de garrapatas (documento AU 521790).

Por otra parte, las tetrahidrobenzo[b]tieno[2,3-d]pirimidinas exhibían actividad antitumoral (Shehata et al., 1996) y la mitad de la actividad analgésica de la aspirina (Moneer et al., 1994), una serie de tieno[2,3-d]pirimidinas con 4-alquilamino o arilamino, 5-H o 5-metilo, 6-metilo o 5,6-tetrametileno se mostró que tenían una capacidad potencial como anticitoquininas (Jordis et al., 1986), una serie de 5,6-dimetil-tieno[2,3-d]pirimidinas y 5,6-tetramitemetilenotieno[2,3-d]pirimidinas, ambas sustituidas en la posición 2 con arilaminas o aminas heterocíclicas y en la posición 4 con arilaminas, mostraban propiedades inhibidores de la agregación plaquetaria en sangre (documento DD 226893), pirano- y tiopirano-[3,4-d]tieno[5,4-d]pirimidinas sustituidas en la posición 4 con grupos amino, butilamino, anilino, ciclohexilamino, bencilamino, fenetilamino y 2-hidroxietilamino se ha descrito que exhiben una actividad anticonvulsiva (Noravyan et al., 1977) y la 4-[(benzo-2,1,3-tiadiazolil-4)amino]-5,6,7,8-tetrahidrobenzotieno-(2,3-d)pirimidina se ha descrito que posee actividad antihelmíntica en equinocosis alveolar larval (documento RU 2116309).

La tieno[2,3-d]pirimidinas con un grupo amino sustituido en la posición 4, una sustitución de hidrógeno, alquilo o halo en las posiciones 5 y 6 y una cadena de alquilo en la posición 2 se reivindica que son inhibidores de fosfodiesterasa V y útiles en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y para trastornos de la capacidad sexual (documento DE 10104802).

Por otra parte, las 5-alquil-tieno[2,3-d]pirimidinas con un sustituyente piperazinilo en la posición 4 se encontró que eran inhibidores del intercambio de sodio/protones y útiles en el tratamiento de diversos trastornos cardiovasculares que incluyen la angina de pecho y la arritmia (documento WO 01/27107).

Las 4-[(fenil)amino]-tieno[2,3-d]pirimidinas que portan un sustituyente 5-tiofenilo y un sustituyente 2-metilo se encontró que tenían actividad molusquicida (Hosni et al, Acta Poloniae Pharmaceutica. 1999, 56(1), 49-56).

Recientemente se han descrito también tienopirimidinas como potentes inhibidores VGFR (Munchhof, 2004).

Diversas publicaciones describen compuestos que están indicados para actuar sobre los canales de potasio. Así, el documento US 6531495 describe 2'-aminometilbifenil-2-carboxamidas, el documento WO 2002/100825 describe amidas de ácido antranílico como antiarrítmicos y el documento WO 2002/036556 describe acilaminoalquilbenzenosulfonamidas como agentes cardiovasculares.

Esta invención proporciona compuestos que son inhibidores de canales de potasio. Estos compuestos son particularmente útiles para inhibir canales de potasio Kv1.5 o Kv_{(ur)}, que son dianas conocidas para el tratamiento de la arritmia cardíaca en las aurículas como la fibrilación auricular (Nattel et al., 1999; Wang et al., 1993). Esta invención no está limitada a los compuestos descritos para las arritmias cardíacas y los compuestos son útiles también para tratar enfermedades que requieren la inhibición de canales de potasio (por ejemplo, Shieh et al., 2000; Ford et al., 2002). Por tanto, en un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)

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en la cual

R1 es arilo C_{6}-C_{10} que está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo, alquitio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; heteroarilo que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; o cicloalquilo C_{3-6};

R2 es H, nitro -CO_{2}R7, CONR4R5, halo o alquilo C_{1-6} que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10;

R3 es H, NR4R5, NHC(O)R8, halo, trifluometilo, nitrilo, alcoxi C_{1-3} o alquilo C_{1-6} que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, o SO_{2}NR9R10;

R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y pueden ser H, alquilo C_{1-6} que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10; arilo C_{6}-C_{10} que está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluormetilo, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; heteroarilo que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; o cicloalquilo C_{3}-C_{6}; o R4 y R5 pueden formar conjuntamente un anillo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 4 a 7 miembros en que dicho anillo puede comprender opcionalmente uno o más hetereoátomos adicionales seleccionados entre N, O o S;

X es O, S o NR6;

R6 es H o alquilo C_{1-6} que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10;

R7 es hidrógeno, metilo o etilo;

R8 es metilo o etilo;

L es (CH_{2})_{n} en el que n es 1, 2 o 3; y

Y es arilo C_{6}-C_{10} que está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; un grupo heterocíclico, que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; alquenilo; cicloalquilo C_{3}-C_{6}, un alquilo C_{1}-C_{6} sin sustituir o alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9R10, alcoxi, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10;

R9 y R10 pueden ser iguales o diferentes y se pueden seleccionar entre H, alquilo C_{1-6} sin sustituir, arilo C_{6}-C_{10} sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, aminoetilo, metilaminoetilo, dimetilaminoetilo, hidroxietilo, alcoxietilo o R9 y R10 pueden formar conjuntamente un anillo de 4-7 miembros saturado o parcialmente saturado, en que dicho anillo puede comprender opcionalmente uno, dos o tres heteroátomos adicionales, o sus sales farmacéuticamente aceptables;

con la condición de que cuando Y es fenilo, fenilo monosustituido con Cl o metoxi, furanilo, tetrahidrofuranilo, pirimidinilo, pirrolidinilo o 1,3-benzodioxolilo, entonces R1 no es fenilo, fenilo monosustituido con halógeno o fenilo sustituido con metilo;

y en que el compuesto no es:

N-Butil-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-Fenil-N-(piridin-2-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-(4-Clorofenil)-N-[3-1H-imidazol-l-il)propil]tieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-(4-Clorofenil)-N-(piridin-2-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-(4-Clorofenil)-N-(2-ciclohex-1-en-1-iletil)tieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-(4-Clorofenil)-N-(piridin-3-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-(4-Clorofenil)-N-(2-furilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-(4-Fluorofenil)-N-(piridin-3-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

N-Alil-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-(4-Metilfenil)-N-(2-tien-2-iletil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

N-(2-Furilmetil)-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-(4-Clorofenil)-N-(2-tien-2-iletil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-(4-Fluorofenil)-N-(2-tien-2-iletil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

N-Alil-5-(4-clorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-(4-Clorofenil)-N-(tetrahidrofurano-2-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-Fenil-N-(tetrahidrofurano-2-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-(4-Bromofenil)-N-(piridin-3-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

N-[3-(1H-Imidazol-1-il)propil]-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

1-(2-{[5-(4-Metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}etil)imidazolidin-2-ona;

N-(2-Furilmetil)-5-(4-metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; o

N-etil-2-metil-5-(tiofen-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina.

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Como se usa en la presente memoria descriptiva, un grupo o resto alquilo es normalmente un grupo o resto alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono como un grupo resto alquilo C_{1}-C_{4}, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo. Un grupo o resto alquilo puede estar sin sustituir o sustituido en cualquier posición. Normalmente, está sin sustituir o porta uno o dos sustituyentes. Los sustituyentes adecuados incluyen halógeno, ciano, nitro, NR9R10, alcoxi, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 y SO_{2}NR9R10.

Como se usa en la presente memoria descriptiva, un grupo arilo es normalmente un grupo arilo C_{6}-C_{10} como fenilo o naftilo. Un grupo arilo preferido es fenilo. Un grupo arilo puede estar sin sustituir o sustituido en cualquier posición. Normalmente porta 1, 2, 3 o 4 sustituyentes. Los sustituyentes adecuados incluyen ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 y SO_{2}NR9R10 e hidroxilo.

Como se usa en la presente memoria descriptiva, un grupo heterocíclico es un grupo heteroarilo, normalmente un anillo aromático de 5 a 10 miembros, como un anillo de 5 o 6 miembros, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre O, S y N. Ejemplos incluyen los grupos piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tienilo, pirazilidinilo, pirrolilo y pirazolilo. Los grupos heteroarilos preferidos son furanilo, tienilo y piridilo. Ejemplos de heterociclos policíclicos incluyen indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo y benzodioxolilo. Los grupos heterocíclicos no arílicos están también incluidos, como tetrahidrofuranilo y pirrolidinilo. Un grupo heterocíclico puede estar sin sustituir o sustituido en cualquier posición. Los sustituyentes adecuados incluyen ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 e hidroxilo.

R9 y R10 pueden ser iguales o diferentes y se pueden seleccionar entre H, alquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, aminoetilo, metilaminoetilo, dimetilaminoetilo, hidroxietilo, alcoxietilo o R9 y R10 pueden formar conjuntamente un anillo de 4 a 7 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado.

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Cuando R4 y R5 o R9 y R10 forman conjuntamente un anillo de 4 a 7 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado, el anillo puede comprender opcionalmente uno, dos o tres heteroátomos adicionales.

Como se usa en la presente memoria descriptiva, alcoxi significa alcoxi C_{1-3}, cicloalquilo significa cicloalquilo C_{3-6} y halógeno significa Cl, F, Br o I, preferentemente Cl, F o Br.

Los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en los que R1 es arilo o heteroarilo, R2 es H o alquilo, R3 es H, NR4R5, alcoxi o alquilo, X es O o NR6, R6 es H, n es 1 o 2 e Y es alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo.

Los compuestos más preferidos de fórmula I son aquellos en los que R1 arilo o heteroarilo, R2 es H o metilo, R3 es H, NR4R5, alcoxi o alquilo X es NR6, R6 es H, n es 1 e Y es heteroarilo. Preferentemente Y es furanilo, tienilo o piridilo. Más preferentemente Y es furan-2-ilo opcionalmente sustituido o piridin-2-ilo opcionalmente sustituido.

Los compuestos preferidos incluyen:

2-{5-Fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}-propano-1,3-diol;

2-{5-(4-Fluorofenil)-4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilamino}-etanol;

Piridin-2-ilmetil-(5-p-tolil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;

2-{5-Fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilamino}-etanol;

2-{5-Fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)amino]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}etanol;

2-((2-Hidroxi-etil)-{5-fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}-amino)-etanol;

2-Metil-N-(2-piridil)metil-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;

2-{4-[(Furano-2-ilmetil)-amino]-5-fenil-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}-etanol;

[2-(2-Metoxi-etoxi)-5-fenil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-piridin-2-ilmetil-amina;

(2-Metoxi-5-fenil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-piridin-2-ilmetil-amina;

5-(4-Fluorofenil)-N^{2}-(2-metoxi-etil)-N^{4}-piridin-2-ilmetil-tieno[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina;

[5-(4-Dimetilamino-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-piridin-2-ilmetil-amina;

5-(4-Fluorofenil)-N^{2},N^{2}-dimetil-N^{4}-piridin-2-ilmetil-tieno[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina;

Piridin-2-ilmetil-[5-(4-trifluorometil-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;

[5-(1H-Indol-6-il)-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-piridin-2-ilmetil-amina;

(5-Benzo[1,3]dioxol-5-il-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-piridin-2-ilmetil-amina;

2-{5-Fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilamino}-propano-1,3-diol;

3-{5-Fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilamino}-propano-1,2-diol;

N-Metil-2-{5-fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)amino]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}acetamida; o

6-Metil-N-[(6-metilpiridin-2-il)metil]-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

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Los compuestos de fórmula I en los que R3 es H, alquilo o trifluoroalquilo se sintetizan a partir de un compuesto de fórmula II mediante reacción con un nucleófilo adecuado X-L-Y, en el que X, Y y L son como se definen en la presente memoria descriptiva, opcionalmente en presencia de un disolvente y una base y opcionalmente a una temperatura elevada o con irradiación de microondas. Preferentemente, el disolvente (si está presente) es un alcohol, preferentemente etanol y la base es una base de nitrógeno con impedimento esférico como trietilamina. Si está presente un disolvente, la reacción se lleva a cabo a la temperatura de reflujo del disolvente o bajo condiciones herméticas y con irradiación de microondas a una temperatura de 120-160ºC.

2

Un compuesto de fórmula II puede ser obtenido a partir de un compuesto de fórmula III mediante reacción con un reactivo clorante como dicloruro fenil-fosfónico o con oxicloruro fosforoso en un disolvente adecuado o un no disolvente y con calentamiento. Preferentemente, el reactivo clorante es oxicloruro fosforoso y la reacción se lleva a cabo a la temperatura de reflujo y en ausencia de disolvente adicional.

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3

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Los compuestos de fórmula III pueden ser obtenidos mediante la reacción de un compuesto de fórmula IV con una amidina adecuada sustituida o sin sustituir de fórmula V o su equivalente de sal. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de un disolvente adecuado a temperatura elevada. Preferentemente, el disolvente es etanol y la reacción se lleva a cabo bajo condiciones de reflujo.

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4

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En una síntesis alternativa de compuestos de fórmula III, aplicable también a los ejemplos en los que R3 es un grupo alquilo, se realiza la reacción de un compuesto de fórmula VI bajo condiciones básicas en un disolvente adecuado. Las bases adecuadas incluyen alcóxidos de metales alcalinos como metóxido de sodio. Los disolventes adecuados incluyen alcoholes como metanol.

5

\newpage

Un compuesto de fórmula VI puede ser preparado mediante reacción de fórmula VII bajo condiciones acilantes, por ejemplo, en presencia de un cloruro de ácido y una base. Ejemplos de cloruros de ácidos incluyen cloruro de acetilo. Las bases adecuadas incluyen bases nitrogenadas como trietilamina y piridina.

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Los compuestos de fórmula VII están ampliamente disponibles a partir de fuentes comerciales o pueden ser obtenidos a partir de compuestos de fórmula IV mediante interconversiones de grupos funcionales simples.

Los compuestos de fórmula V están ampliamente disponibles a partir de fuentes comerciales estándar o pueden ser sintetizados mediante procedimientos rutinarios de química orgánica.

Un compuesto de fórmula IV puede ser preparado mediante la reacción de un compuesto de fórmula VIII, bajo condiciones básicas y en un disolvente adecuado, con azufre en polvo. Preferentemente, la base es dietilamina y la reacción se lleva a cabo de 25 a 65ºC. El disolvente puede ser un alcohol, preferentemente etanol.

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Los compuestos de fórmula VIII pueden ser preparados calentando un compuesto de fórmula IX con cianoacetato de etilo (NCCH_{2}CO_{2}Et) en presencia de un ácido y acetato de amonio en un disolvente adecuado, opcionalmente con separación azeotrópica de agua. Preferentemente, el ácido es ácido acético.

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Los compuestos de fórmula IX están ampliamente disponibles a partir de fuentes comerciales o pueden ser fácilmente sintetizados usando procedimientos estándar de química orgánica sintética.

Alternativamente, los compuestos de fórmula de I en la que R3 es distinto de H, alquilo o trifluoroalquilo pueden ser preparados a partir de un compuesto de fórmula X mediante desplazamiento del sustituyente 2-cloro con una especie nucleofílica adecuada. Esta reacción se puede llevar a cabo con calentamiento o irradiación de microondas.

9

Los compuestos de fórmula de X son fácilmente sintetizados a partir de compuestos de fórmula XI mediante reacción con un nucleófilo adecuado X-L-Y, opcionalmente en presencia de un disolvente y una base y opcionalmente a temperatura elevada con irradiación de microondas. Preferentemente, el disolvente (si está presente) es un alcohol, preferentemente propan-2-ol, y la base es una base de nitrógeno con impedimento esférico como trietilamina. La reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente.

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Un compuesto de fórmula XI puede ser sintetizado mediante reacción de compuesto de fórmula XII con un reactivo clorante como dicloruro fenilfosfónico u oxicloruro fosforoso.

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Los compuestos de fórmula XII están disponibles mediante la reacción de un compuesto de fórmula IV con un cianato de metal alcalino, preferentemente cianato de potasio.

Alternativamente, los compuestos de fórmula I en la que R3 es un grupo alquilo sustituido con éster, en particular un éster de ácido acético, se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula XIII mediante reacción con un nucleófilo adecuado X-L-Y opcionalmente en presencia de un disolvente de una base y, opcionalmente, a temperatura elevada o con irradiación de microondas. Preferentemente el disolvente (si está presente) es un alcohol, preferentemente etanol y la base es una base de nitrógeno con impedimento esférico como trietilamina. Si está presente un disolvente, la reacción se lleva a cabo a la temperatura de reflujo del disolvente o bajo condiciones herméticas y con irradiación de microondas a una temperatura de 120-160ºC.

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Los compuestos de fórmula XIII pueden ser sintetizados a partir de compuestos de fórmula XIV mediante reacción con un reactivo clorante como dicloruro difenilfosfónico u oxicloruro fosforoso.

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Los compuestos de fórmula XIV son sintetizados mediante reacción de compuestos de fórmula IV con cianoacetato de etilo, realizada bajo condiciones ácidas con o sin la presencia de un disolvente. Los ácidos adecuados incluyen cloruro de hidrógeno gaseoso.

Debe entenderse que los compuestos de fórmula I en la que R3 es un grupo carboetoxi pueden experimentar una transformación de grupos funcionales en el resto éster usando métodos habituales para los expertos en la técnica. En un caso preferido, estos compuestos pueden experimentar una amidación mediante reacción con una alquil- o dialquil-amina. En otro caso preferido, los compuestos de fórmula I en la que R3 es un grupo 1-hidroxietilo pueden ser preparados mediante reacción con un agente reductor como hidruro de diisobutil-aluminio o hidruro de litio-aluminio. En un caso adicional los compuestos de fórmula I en la que R3 es un grupo carboetoxi se pueden hacer reaccionar con un carbonato de dialquilo bajo condiciones básicas para proporcionar un compuesto de fórmula I en la que R3 es un grupo dialquilmalonilo. Estos compuestos pueden ser reducidos, preferentemente con un agente reductor como hidruro de diisobutil-aluminio o hidruro de litio-aluminio para proporcionar compuestos de fórmula I en la que R3 es un grupo propanodiol.

Los compuestos de fórmula I en la que R3 es un grupo clorometilo pueden ser sintetizados a partir de compuestos de fórmula XV mediante reacción con un nucleófilo adecuado X-L-Y opcionalmente en presencia de un disolvente y una base y, opcionalmente a temperatura elevada o con irradiación de microondas. Preferentemente el disolvente (si está presente) es un alcohol, preferentemente propan-2-ol y la base es una base de nitrógeno con impedimento esférico como trietilamina. La reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente.

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Los compuestos de fórmula XV pueden ser sintetizados a partir de compuestos de fórmula XVI mediante reacción con un reactivo clorante como dicloruro fenilfosfónico u oxicloruro fosforoso.

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Los compuestos de fórmula XVI pueden ser sintetizados mediante reacción de un compuesto de fórmula IV bajo condiciones ácidas en un disolvente adecuado con cloroacetonitrilo. Los ácidos adecuados incluyen cloruro de hidrógeno gaseoso. Los disolventes adecuados incluyen ésteres alquílicos como 1,4-dioxano.

Debe entenderse que los compuestos de fórmula I en la que R3 es un grupo clorometilo pueden experimentar transformaciones estándar de grupos funcionales del resto clorometilo usando métodos habituales para los expertos en la técnica. En un caso preferido se lleva a cabo una reacción con un nucleófilo. Los nucleófilos adecuados pueden incluir alquil- o dialquil-amina, un alcohol o un tiol o sus derivados de aniones.

En una síntesis alternativa de compuestos de fórmula I, particularmente aplicable a los ejemplos en los que R1 comprende un grupo arilo o heteroarilo, un compuesto de fórmula XVII se hace reaccionar con un ácido aril- o heteroaril-borónico, preferentemente bajo condiciones de acoplamiento como e presencia de un catalizador de paladio (0), preferentemente tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0) que puede ser generado in situ o unido a una resina polímera. Las condiciones de acoplamiento alternativas serán conocidas por los expertos en la técnica. Si está presente un disolvente, la reacción se lleva a cabo a la temperatura de reflujo del disolvente o bajo condiciones herméticas y con irradiación de microondas a una temperatura de 120-160ºC.

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Un compuesto de fórmula XVII puede ser sintetizado a partir de un compuesto de fórmula XVIII mediante reacción con un nucleófilo adecuado X-L-Y opcionalmente en presencia de un disolvente y una base y opcionalmente a temperatura elevada o con irradiación de microondas. Preferentemente el disolvente (si está presente) es un alcohol, preferentemente etanol, y la base es una base de nitrógeno con impedimento esférico como trietilamina. Si está presente un disolvente, la reacción se lleva a cabo a la temperatura del reflujo del disolvente o bajo condiciones herméticas y con irradiación de microondas a una temperatura de 120-160ºC.

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Los compuestos de fórmula XVIII en la que R2 es H pueden ser sintetizados mediante reacción de un compuesto de fórmula XIX, bajo condiciones básicas a temperatura reducida en un disolvente adecuado. Preferentemente, la base es un alquil-litio, en el caso más preferido diisopropilamina de litio y el disolvente es un alquil-éter, en el caso más preferido tetrahidrofurano. La reacción se puede llevar a cabo desde -80ºC hasta temperatura ambiente.

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Un compuesto de fórmula XIX puede ser obtenido a partir de un compuesto de fórmula XX mediante reacción con un reactivo clorante como dicloruro fenilfosfónico u oxicloruro fosforoso en un disolvente adecuado o un no disolvente y con calentamiento. Preferentemente, el reactivo clorante es oxicloruro de fósforo y la reacción se lleva a cabo a temperatura de reflujo y en ausencia de disolvente adicional.

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Los compuestos de fórmula XX pueden ser sintetizados mediante reacciones de compuestos de fórmula III en la que R1 es H y R2 es H con un reactivo halogenante electrofílico, preferentemente bromo en un disolvente adecuado, preferentemente ácido acético glacial.

Alternativamente, los compuestos de fórmula XVIII en la que R3 es distinto de H, alquilo o trifluoroalquilo y R2 es distinto de hidrógeno pueden ser sintetizados a partir de compuestos de fórmula XXI mediante desplazamiento del sustituyente 2-cloro con una especie nucleofílica adecuada. Esta reacción se puede llevar a cabo con calentamiento o irradiación de microondas.

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Los compuestos de fórmula XXI son fácilmente sintetizados a partir de compuestos de fórmula XXII mediante reacción con un nucleófilo adecuado X-L-Y, opcionalmente en presencia de un disolvente y una base y opcionalmente a temperatura elevada o con irradiación de microondas. Preferentemente el disolvente (si está presente) es un alcohol, preferentemente etanol y la base es una base de nitrógeno con impedimento esférico como trietilamina.

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Un compuesto de Fórmula XXII puede ser sintetizado mediante reacción de un compuesto de fórmula XXIII con un reactivo clorante como dicloruro fenilfosfónico u oxicloruro fosforoso.

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Un compuesto de fórmula XXIII puede ser sintetizado mediante reacción de un compuesto de fórmula XII en la que R1 es H y R2 es alquilo con un reactivo halogenante electrofílico, preferentemente bromo, en un disolvente adecuado, preferentemente ácido acético glacial.

Muchos de los materiales de partida citados en las reacciones anteriormente descritas están disponibles a partir de fuentes comerciales o pueden ser preparados mediante métodos citados en las referencias bibliográficas. Los métodos sintéticos pueden ser encontrados también en estudios; los tiofenos, por ejemplo, se pueden encontrar en referencias citadas en la publicación Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Eds Katritzky, A. R., Rees, C. R., (4), 863-934, y Comprehensive Heterocyclic Chemistry (II), Eds Katritzky, A. R., Rees, C. W., Scriven, E. F. V., (2), 607-678.

Los materiales de partida adecuados incluyen:

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Como se expone en la presente memoria descriptiva, los compuestos de la invención son útiles en tratamiento de diversos estados. Por tanto, en un segundo aspecto, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende al menos un compuesto y, opcionalmente, uno o más excipientes, vehículos o diluyentes; en la que dicho compuesto tiene la fórmula:

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en la cual

R1 es arilo C_{6}-C_{10} que está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; heteroarilo que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; o cicloalquilo C_{3}-C_{6};

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R2 es H; alquilo C_{1-6} que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9R10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10, nitro, -CO_{2}R7; CONR4R5 o halo;

R3 es H, NR4R5, NHC(O)R8, halo, trifluorometilo, alquilo C_{1-6} que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10; nitrilo o alcoxi;

R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y pueden ser H, alquilo C_{1-6} que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10; arilo C_{6}-C_{10} que está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; heteroarilo que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC (O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; o cicloalquilo C_{3}-C_{6}; o R4 y R5 pueden formar conjuntamente un anillo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 4 a 7 miembros, en que dicho anillo puede comprender opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o S;

X es O, S o NR6;

R6 es H, o alquilo C_{1-6} que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10;

R7 es hidrógeno, metilo o etilo;

R8 es metilo o etilo;

L es (CH_{2})_{n} en que n es 1, 2 o 3; y

Y es arilo C_{6}-C_{10} que está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; un grupo heterocíclico que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; alquenilo; cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquilo C_{1-6} que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9R10, alcoxi, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, C (O) NR9R10, NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10;

R9 y R10 puede ser iguales o diferentes y se pueden seleccionar entre H, alquilo C_{1-6} sin sustituir, arilo C_{6}-C_{10} sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, aminoetilo, metilaminoetilo, dimetilaminoetilo, hidroxietilo, alcoxietilo o R9 y R10 pueden formar conjuntamente un anillo saturado o parcialmente saturado de 4-7 miembros, en que dicho anillo puede comprender opcionalmente uno, dos o tres heteroátomos adicionales;

o sus sales farmacéuticamente aceptables;

con la condición de que cuando Y es fenilo, fenilo monosustituido con Cl o metoxi, furanilo, tetrahidrofuranilo, pirimidinilo, pirrolidinilo o 1,3-benzodioxolilo, entonces R1 no es fenilo, fenilo monosustituido con halógeno o fenilo sustituido con metilo.

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Las composiciones de la invención pueden estar presentadas en formas de dosis unitarias que contienen una cantidad predeterminada de cada ingrediente activo por dosis. Esta unidad puede estar adaptada para proporcionar 5-100 mg/día del compuesto, preferentemente 5-15 mg/día, 10-30 mg/día, 25-50 mg/día, 40-80 mg/día o 60-100 mg/día. Para compuestos de fórmula I, se proporcionan dosis en el intervalo de 100-1.000 mg/día, preferentemente 100-400 mg/día, 300-600 mg/día o 500-1000 mg/día. Estas dosis pueden ser proporcionadas en una dosis unitaria o en forma de un cierto número de dosis discretas. La dosis final dependerá del estado de que esté siendo tratado, la vía de administración y la edad, peso y estado del paciente y estarán a la discreción del facultativo.

Las composiciones de la invención pueden estar adaptadas para una administración mediante cualquier vía apropiada, por ejemplo, por la vía oral (que incluye bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (que incluye bucal, sublingual o transdermal), vaginal o parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradermal). Estas formulaciones pueden ser preparadas mediante cualquier método conocido en la técnica de la farmacia, por ejemplo, poniendo en asociación el ingrediente activo con el (o los) vehículo(s) o excipiente(s).

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para una administración oral pueden ser presentadas como unidades discretas como cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas o barritas comestibles o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para una administración transdermal pueden ser presentadas como parches discretos destinados a permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un período de tiempo prolongado. Por ejemplo, el ingrediente activo puede ser suministrado desde el parche mediante iontoforesis como se describe de forma general en la publicación Pharmaceutical Research, 3(6), 318(1986).

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para una administración tópica pueden ser formuladas como ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles o aceites.

Para aplicaciones al ojo u otros tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel, las formulaciones son aplicadas preferentemente como un ungüento o crema tópicos. Cuando es formulado en un ungüento, el ingrediente activo puede ser empleado en una base parafínica o de ungüentos miscibles con agua. Alternativamente, el ingrediente activo puede ser formulado en una crema con una base para cremas de aceite en agua o una base de agua en aceite.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para una administración tópica al ojo incluyen gotas oculares en las que el ingrediente activo está disuelto o puesto en suspensión en un vehículo adecuado, especialmente un

\hbox{disolvente acuoso.}

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para una administración tópica en la boca incluyen píldoras, pastillas y líquidos de enjuague bucal.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para una administración rectal pueden ser presentadas como supositorios o enemas.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para una administración nasal en la que el vehículo es un sólido incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partículas, por ejemplo, en el intervalo de 20 a 500 micrómetros que es administrado de la manera en que se toma el rape, es decir, mediante inhalación rápida a través del conducto nasal desde un recipiente del polvo mantenido próximo a la nariz. Las formulaciones adecuadas en las que el vehículo es un líquido, para una administración en forma de pulverización nasal o gotas nasales, incluyen soluciones acuosas o aceitosas del ingrediente activo.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para una administración por inhalación incluyen polvos o nebulizaciones de partículas finas que pueden ser generados por medios de diversos tipos de aerosoles presurizados de dosis medidas, nebulizadores o insufladores.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para una administración vaginal pueden ser presentadas como presarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones pulverizables.

La formulaciones farmacéuticas adaptadas para una administración parenteral incluyen soluciones de inyección esterilizadas acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostatos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones esterilizadas acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes suspensores y agentes espesantes. Las formulaciones pueden ser presentadas en recipientes de dosis unitarias o dosis múltiples, por ejemplo, ampollas selladas y viales y pueden ser almacenadas en un estado liofilizado que requiere solamente la adición del vehículo líquido esterilizado, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente entes de ser usadas. Las soluciones de inyecciones extemporáneas pueden ser preparadas a partir de polvos, gránulos y comprimidos esterilizados.

Las formulaciones de dosificaciones unitarias preferidas son las que contienen una dosis o subdosis diaria, como se indicó anteriormente en la presente memoria descriptiva o una fracción apropiada de las mismas, de un ingrediente activo.

Debe entenderse que además de los ingredientes particularmente mencionados con anterioridad, las formulaciones pueden incluir también otros agentes convencionales en la técnica teniendo en consideración el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, los adecuados para una administración oral pueden incluir agentes para dar sabor.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto para ser usada en medicina, en la que dicho compuesto tiene la fórmula:

26

en la cual

R1 es cicloalquilo C_{3}-C_{6}; arilo C_{6}-C_{10} que está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; o heteroarilo que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo;

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R2 es H, nitro, -CO_{2}R7, CONR4R5, halo, o alquilo C_{1-6} que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10;

R3 es H, NR4R5, NHC(O)R8, halo, trifluorometilo, nitrito, alcoxi o alquilo C_{1-6} que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10;

R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y pueden ser H; alquilo C_{1-6} que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10; arilo C_{6}-C_{10} que está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; heteroarilo que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; o cicloalquilo C_{3}-C_{6}; o R4 y R5 pueden formar conjuntamente un anillo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 4 a 7 miembros, en que dicho anillo puede comprender opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o S;

X es O, S, o NR6;

R6 es H, o alquilo C_{1-6}, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10;

R7 es hidrógeno, metilo o etilo;

R8 es etilo o metilo;

R9 y R10 pueden ser iguales o diferentes y se pueden seleccionar entre H, alquilo C_{1-6} sin sustituir, arilo C_{6}-C_{10} sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, aminoetilo, metilaminoetilo, dimetilaminoetilo, hidroxietilo, alcoxietilo o R9 y R10 pueden formar conjuntamente un anillo saturado o parcialmente saturado de 4-7 miembros, en que dicho anillo puede comprender opcionalmente uno, dos o tres heteroátomos adicionales;

L es (CH_{2})_{n} en que n es 1, 2 o 3; y

Y es alquenilo, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} que está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; un grupo heterocíclico que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9NR10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; o alquilo C_{1-6} que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9R10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10;

o sus sales farmacéuticamente aceptables;

con la condición de que cuando Y es fenilo, fenilo monosustituido con Cl o metoxi, furanilo, tetrahidrofuranilo, pirimidinilo, pirrolidinilo o 1,3-benzodioxolilo, entonces R1 no es fenilo, fenilo monosustituido con halógeno ni fenilo sustituido con metilo.

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Las composiciones de la invención pueden ser usadas para tratar estados que requieren la inhibición de canales de potasio, por ejemplo, en el tratamiento de arritmia.

Por tanto, las composiciones pueden ser usadas en un método para tratar o prevenir un trastorno que requiere la inhibición de canales de potasio, por ejemplo arritmia, que comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de al menos un compuesto o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto al menos único y opcionalmente uno o más excipientes, diluyentes y/o vehículos, en el que dicho compuesto tiene la fórmula:

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27

en la cual

R1 es arilo C_{6}-C_{10} que está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; heteroarilo que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; cicloalquilo C_{3}-C_{6} o alquilo C_{1-6} que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10;

R2 es H, nitro, CO_{2}R7, CONR4R5, halo, o alquilo C_{1-6} que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10;

R3 es es H, NR4R5, halo, trifluorometilo, nitrilo, alcoxi o alquilo C_{1-6} que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10;

R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y pueden ser H; alquilo C_{1-6}, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10; arilo C_{6}-C_{10} que está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; heteroarilo que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; o cicloalquilo C_{3}-C_{6}; o R4 y R5 pueden formar conjuntamente un anillo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 4 a 7 miembros, en que dicho anillo puede comprender opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o S;

X es O, S, o NR6;

R7 es hidrógeno, metilo o etilo;

R8 es metilo o etilo;

L es (CH_{2})_{n} en que n es 1, 2 ó 3; y

Y es alquenilo; cicloalquilo C_{3}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} que está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; un grupo heterocíclico que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; o alquilo C_{1-6} que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10 o NHC(O)R8,

o sus sales farmacéuticamente aceptables.

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Además de ello, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la invención la elaboración de un medicamento para ser usado en la inhibición de canales de potasio; en el que el compuesto tiene la fórmula:

28

en la cual

R3 es H, NR4R5, NHC(O)R8, halo, trifluorometilo, nitrito, alcoxi o alquilo C_{1-6}, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10;

R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y pueden ser H; alquilo C_{1-6}, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10; arilo C_{6}-C_{10} que está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; heteroarilo que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo o cicloalquilo C_{3}-C_{5}; o R4 y R5 pueden formar conjuntamente un anillo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 4 a 7 miembros, en que dicho anillo puede comprender opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o S;

X es O, S o NR6;

R6 es H o alquilo C_{1-6}, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10;

R7 es hidrógeno, metilo o etilo;

R8 es metilo o etilo;

L es (CH_{2})_{n} en que n es 1, 2 ó 3; y

Y es alquenilo; cicloalquilo C_{3}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} que está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo, un grupo heterocíclico que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo, cicloalquilo o alquilo C_{1-6} que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10, o sus sales farmacéuticamente aceptables.

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Ejemplos

Usando la información indicada en la presente memoria descriptiva, se pueden sintetizar los siguientes compuestos que se proporcionan solamente a modo de ejemplo. El perfil farmacológico de los compuestos de la presente invención puede ser fácilmente valorado por los expertos en la técnica usando una experimentación rutinaria, como los procedimientos y técnicas ilustrados en la presente memoria descriptiva, descritos en detalle en la publicación de Ford et al., 2002.

Ejemplo 1 Éster etílico de ácido 2-Ciano-3-fenil-but-2-enoico

Una mezcla agitada de acetofenona (180 g, 1,5 moles), cianoacetato de etilo (170 g, 1,3 moles) acetato de amonio (23,1 g), ácido acético (72 g) y tolueno (300 mm) se calentó bajo reflujo durante 18 horas mediante se separaba agua de la reacción mediante destilación azeotrópica. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se añadió tolueno (100 ml), seguidamente la mezcla se lavó con agua (3 x 100 ml). Los líquidos de lavados acuosos combinados se agitaron con tolueno (50 ml), seguidamente de la soluciones de tolueno combinadas se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se separó a vacío. El aceite residual se destiló bajo presión reducida para proporcionar éster etílico de ácido 2-ciano-3-fenil-but-2-enoico en forma de un aceite que se usó sin purificación adicional.

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Ejemplos 2 a 18

Los compuestos expuestos a continuación se prepararon de la misma forma que en el Ejemplo 1, usando los materiales de partida apropiados.

29

30

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Ejemplo 19 Ester etílico de ácido 2-Amino-4-fenil-tiofeno-3-carboxílico

Se añadió éster etílico de ácido 2-ciano-3-fenil-but-2-enoico (513,25 g, 2,3 moles) a temperatura ambiente a una suspensión vigorosamente agitada de azufre en polvo (76 g, 2,3 moles) en etanol (500 ml). Se añadió dietilamina (200 ml) por partes durante 20 minutos, tiempo durante el cual la temperatura de la reacción se elevó hasta 62ºC. La mezcla se dejó enfriar a 36ºC, seguidamente se calentó a 50ºC y se continuó la agitación a esa temperatura durante 1 hora. Después de este tiempo, se interrumpió la agitación, la solución caliente se separó por decantación del azufre sin reaccionar, seguidamente se dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con un poco de etanol frío y se secó a vacío para proporcionar éster etílico de ácido 2-amino-4-feniltiofeno-3-carboxílico en forma de un sólido color naranja que se usó sin purificación adicional.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Ejemplos 20 a 36

Los compuestos indicados a continuación se prepararon de la misma forma que en el Ejemplo 19, usando los materiales de partida apropiados.

31

32

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Ejemplo 37 5-fenil-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona

Una mezcla agitada de éster etílico de ácido 2-amino-4-feniltiofeno-3-carboxílico (350,43 g, 1,535 moles), acetato de formamidina (799,13 g, 7,7 mmol) y etanol (1500 ml) se calentó bajo reflujo durante 18 horas y seguidamente se dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con un poco de etanol frío, seguidamente se cristalizó en etanol para proporcionar 5-fenil-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona en forma de un sólido amarillo que se usó sin purificación adicional.

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Ejemplos 38 a 54

Los compuestos expuestos a continuación se prepararon de la misma forma que en el Ejemplo 37, usando los materiales de partida apropiados.

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33

34

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Ejemplo 55 2-metil-5-fenil-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona

Una mezcla agitada de éster etílico de ácido 2-amino-4-feniltiofeno-3-carboxílico (350,43 g, 1,54 moles), hidrocloruro de acetamidina (725,13 g, 7,676 moles) y etanol (1500 ml) se calentó bajo reflujo durante 18 horas y seguidamente se dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con un poco de etanol frío y seguidamente se cristalizó en etanol para proporcionar 2-metil-5-fenil-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona en forma de un sólido amarillo que se usó sin purificación adicional.

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Ejemplo 56

El compuesto indicado a continuación se preparó de la misma forma que en el ejemplo 55, usando los materiales de partida apropiados.

35

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Ejemplo 57 Amida 4-fenil-2-propionilaminotiofeno-3-carboxílica

Una mezcla de amida de ácido 2-amino-4-feniltiofeno-3-carboxílico (3,0 g, 13,8 mmol) y piridina anhidra (12 ml) se trató con cloruro de propionilo (1,32 ml, 15,2 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La piridina en exceso se separó a vacío para proporcionar un residuo, que se trató con etanol (50 ml) y metóxido de sodio (2,24 g, 41,4 mmol) y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 18 horas. La mezcla seguidamente se diluyó con agua (300 ml) y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío para proporcionar amida 4-fenil-2-propionilaminotiofeno-3-carboxílica.

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Ejemplo 58 2-etil-5-fenil-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona

La amida 4-fenil-2-propionilaminotiofeno-3-carboxílica. Sólida se añadió a una mezcla de etanol (50 ml) y metóxido de sodio (2,24 g) y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo con agitación durante 18 horas. La mezcla enfriada se diluyó con agua (300 ml) y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y seguidamente con acetonitrilo y se secó a vacío para proporcionar 2-etil-5-fenil-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona (2,38 g), que se usó sin purificación adicional.

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Ejemplo 59 5-fenil-2-trifluorometil-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona

Una mezcla agitada de éster etílico de ácido 2-amino-4-feniltiofeno-3-carboxílico (350,43 g, 1,535 moles), hidrocloruro de triflurometilacetamidina (1.167,36 g, 7,676 moles) y etanol (1500 ml) se calentó bajo reflujo durante 18 horas y seguidamente se dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con un poco de etanol frío, seguidamente se cristalizó en etanol para proporcionar 5-fenil-2-trifluorometil-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona en forma de un sólido amarillo que se usó sin purificación adicional.

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Ejemplo 60 2-isopropil-5-fenil-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona

Una mezcla agitada de éster etílico de ácido 2-amino-4-feniltiofeno-3-carboxílico (350,43 g, 1,54 moles), hidrocloruro de isopropilacetamidina (958,75 g, 7,7 moles) y etanol (1500 ml) se calentó bajo reflujo durante 18 horas y seguidamente se dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con un poco de etanol frío, seguidamente se cristalizó en etanol para proporcionar 2-isopropil-5-fenil-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona en forma de un sólido amarillo que se usó sin purificación adicional.

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Ejemplo 61 4-cloro-5-fenil-tieno[2,3-d]pirimidina

Se añadió por partes 5-fenil-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona (294,6 g, 1,29 moles) a cloruro de fosforilo agitado (1000 ml), seguidamente la suspensión agitada se calentó suavemente a temperatura de reflujo, se calentó bajo reflujo durante 4 horas y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución oscura resultante se separó por decantación de un residuo sólido y se concentró a vacío para proporcionar un sólido gomoso. Los dos sólidos se combinaron y se añadieron a hielo triturado (1000 ml). El producto se extrajo en diclorometano (3 x 500 ml), seguidamente los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 300 ml) y solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (500 ml) y se secó y se decoloró (MgSO_{4} + carbón). El disolvente se separó a vacío para proporcionar 4-cloro-5-fenil-tieno[2,3-d]pirimidina en forma de un sólido amarillo/naranja que se usó sin purificación adicional.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Ejemplos 62 a 82

Los compuestos recogidos a continuación se prepararon de la misma forma que en el ejemplo 61, usando los materiales de partida apropiados.

36

Ejemplo 83 Furan-2-ilmetil-(5-fenil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina

Una mezcla agitada de 4-cloro-5-feniltieno[2,3-d]pirimidina (2,2 g, 0,009 moles), furfurilamina (1,26 g, 0,013 moles), trietilamina (1,3 g) y etanol (20 ml) se calentó bajo reflujo durante 2 horas y seguidamente se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (50 ml). El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua (30 ml), se secó a vacío y se cristalizó en una mezcla de hexano y tolueno para proporcionar furan-2-ilmetil-(5-fenil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina en forma de un sólido amarillo pálido, P.F 77-79ºC.

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Ejemplo 84 a 100

Los compuestos indicados a continuación se prepararon de la misma manera que en el ejemplo 83, usando los materiales de partida apropiados.

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37

38

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Ejemplo 101 2-metil-n-(2-piridil)metil-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamina

En un tubo de vidrio de 10 ml se colocaron 2-metil-4-cloro-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamina (0,076 g, 0,293 mmol), 2-(aminometil)piridina (0,0364 g, 0,03 mmol) y etanol (2,5 ml). El recipiente se selló con una lámina y se colocó en la cavidad del microondas. Se usó una irradiación de microondas de 200 W, siendo elevada la temperatura desde temperatura ambiente hasta 150ºC. Una vez que se alcanzaron los 150ºC, la mezcla de reacción se mantuvo a esta temperatura durante 10 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua (4 ml) y la mezcla se agitó durante 2,5 horas. El sólido resultante se recogió por filtración se lavó con agua y se secó a vacío para proporcionar 2-metil-n-(2-piridil)metil-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamina (0,084 g) en forma de un sólido blanco, P.F. 110-112ºC.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Ejemplos 102-167

Los compuestos indicados a continuación se prepararon de la misma forma que en el ejemplo 101, usando los materiales de partida apropiados.

39

40

41

42

43

Ejemplo 168 5-fenil-1,3H-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-diona

Una mezcla de 2-amino-4-fenil-tiofeno-3-carboxilato de etilo (2,0 g, 8,1 mmol) y cianato de potasio (2,0 g, 24,3 mmol) en ácido acético glacial (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. El material sólido resultante se separó por filtración. El filtrado se diluyó con agua (50 ml) y el sólido precipitado se separó por filtración. Los dos sólidos se combinaron, se pusieron en suspensión en agua (100 ml) y se hicieron alcalinos mediante la adición de solución concentrada de hidróxido de sodio. La suspensión resultante se calentó a 100ºC durante 2 horas con agitación, seguidamente se dejó enfriar a temperatura ambiente y se acidificó mediante la adición de ácido acético glacial. El sólido resultante se recogió por filtración para proporcionar 5-fenil-1,3H-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-diona (1,1 g) en forma de un sólido blanco que se usó sin purificación adicional.

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Ejemplos 169 a 174

Los compuestos indicados a continuación se prepararon de la misma forma que en el ejemplo 168, usando los materiales de partida apropiados.

44

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Ejemplo 175 2,4-dicloro-5-fenil-tieno[2,3-d]pirimidina

Una mezcla agitada de 5-fenil-1,3H-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-diona (1,07 g, 4,39 mmol) y dicloruro fenilfosfónico (100 ml) se calentó a 150ºC durante 7 horas y seguidamente se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución oscura resultante se vertió en hielo-agua y se extrajo con diclorometano (3 x 150 ml). Los extractos combinados se lavaron con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (150 ml) y se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se separó a vació y el residuo aceitoso se trituró con petróleo a 40-60ºC para proporcionar 2,4-dicloro-5-fenil-tieno[2,3-d]pirimidina (0,82 g) en forma de un sólido amarillo pálido que se usó sin purificación adicional.

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Ejemplos 176 a 180

Los compuestos indicados a continuación se prepararon de la misma forma que en el ejemplo 175, usando los materiales de partida apropiados.

46

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Ejemplo 181 (2-cloro-5-fenil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-piridin-2-ilmetil-amina

Una mezcla de 2,4-dicloro-5-fenil-tieno[2,3-d]pirimidina (0,82 g, 2,92 mmol), 2-(aminometil)piridina (0,35 g, 3,21 mmol), trietilamina (0,32 g, 0,45 ml, 3,21 mmol) y propan-2-ol (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Se añadió agua (50 ml) a la mezcla de reacción y la fase orgánica se extrajo usando diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua y se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se separó a vacío para proporcionar 2-cloro-N-(2-piridil)metil-5-feniltieno[2-3-d]pirimidin-4-ilamina (1,0 g) en forma de un sólido blanco que se usó sin purificación adicional.

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Ejemplos 182 a 187

Los compuestos indicados a continuación se prepararon de la misma forma que en el ejemplo 181, usando los materiales de partida apropiados.

48

49

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Ejemplo 188 N^{2}-ciclopropilmetil-5-fenil-N^{4}-piridin-2-ilmetil-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina

En un tubo de vidrio de 10 ml se colocaron 2-cloro-N-(2-piridil)metil-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamina (0,03 g, 0,0852 mmol) y ciclopropilmetilamina (0,5 ml). El recipiente se selló con una lámina y se colocó en la cavidad del microondas. Se usó una irradiación de microondas de 200 W, siendo elevada la temperatura desde temperatura ambiente hasta 200ºC. Una vez que se alcanzaron los 200ºC, la mezcla de reacción se mantuvo a esta temperatura durante 40 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua (4 ml) y la mezcla se agitó durante 2,5 horas. El sólido resultante se recogió por filtración se lavó con agua y se secó bajo presión reducida para proporcionar N^{2}-ciclopropilmetil-5-fenil-N^{4}-piridin-2-ilmetil-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina (0,025 g) en forma de un sólido amarillo P.F. 109-111ºC.

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Ejemplos 189 a 224

Los compuestos indicados a continuación se prepararon de la misma forma que en el ejemplo 188, usando los materiales de partida apropiados.

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50

51

52

53

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Ejemplo 225 Éster etílico de ácido (4-oxo-5-fenil-3,4-dihicrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)acético

Se hizo burbujear cloruro de hidrógeno a través de una mezcla de reacción agitada de éster etílico de ácido 2-amino-4-feniltiofeno-3-carboxílico (4,94 g, 0,02 moles) en cianoacetato de etilo (50 ml) durante 2 horas. Se formó inicialmente una suspensión espesa que se disolvió lentamente al calentar suavemente. La mezcla se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 18 horas. Se separó el cloruro de hidrógeno en exceso haciendo burbujear nitrógeno a través de la mezcla de reacción y la mayor parte del cianoacetato de etilo en exceso se separó por destilación a presión reducida. El residuo sólido se recristalizó en etanol para proporcionar Éster etílico de ácido (4-oxo-5-fenil-3,4-dihicrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)acético (3,64 g) que se usó sin purificación adicional.

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Ejemplos 226 a 230

Los compuestos indicados a continuación se prepararon de la misma forma que en el ejemplo 225, usando los materiales de partida apropiados.

54

Ejemplo 231 Éster etílico de ácido (4-cloro-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-2-il)acético

Una solución agitada de éster etílico de ácido (4-oxo-5-fenil-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)acético (1,0 g, 3,185 mmol), cloruro de fosforilo (15 ml) y N,N-dimetilanilina (4,8 ml) se calentó bajo reflujo durante 6 horas y seguidamente se dejó en reposo en temperatura ambiente durante 18 horas. El cloruro de fosforilo en exceso se separó a vacío para proporcionar un residuo oscuro, que se disolvió en diclorometano (100 ml) y seguidamente se lavó con agua (2 x 50 ml) seguido de solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (50 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se separó a vacío para proporcionar el producto en bruto. Una purificación mediante cromatografía rápida (sílice) eluyendo con diclorometano y éter de petróleo a 40º-60º (3:1) proporcionó Éster etílico de ácido (4-cloro-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-2-il) acético en forma de un sólido amarillo pálido (0,86 g).

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Ejemplos 232 a 236

Los compuestos indicados a continuación se prepararon de la misma forma que en el ejemplo 231, usando los materiales de partida apropiados.

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56

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Ejemplo 237 Éster etílico de ácido {5-fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)amino]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}-acético

Una mezcla agitada de éster etílico de ácido (4-cloro-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-2-il)acético (0,36 g, 1,08 mmol), 2-aminometilpiridina (0,12 ml, 1,19 mmol), trietilamina (0,17 ml, 1,19 mmol) y etanol (8 ml) se calentó bajo reflujo durante 4 horas. Seguidamente la solución se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se separó a vacío para proporcionar el producto en bruto. Una purificación mediante cromatografía rápida (sílice) eluyendo con acetato de etilo y éter de petróleo 40º-60º (1:2) proporcionó Éster etílico de ácido {5-fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)amino]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}-acético en forma de una goma incolora (0,41 g).

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Ejemplos 238 a 249

Los compuestos indicados a continuación se prepararon de la misma forma que en el ejemplo 237, usando los materiales de partida apropiados.

57

58

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Ejemplo 250 2-{5-Fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)amino]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}etanol

Una solución agitada de éster etílico de ácido {5-fenil-4[(piridin-2-ilmetil)amino]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}acético (0,10 g, 0,248 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (1 ml) se enfrió en un baño con hielo y se trató, bajo atmósfera de nitrógeno con hidruro de isobutil-aluminio (solución 1 M en hexano, 1,04 ml, 1,04 mmol) durante aproximadamente 15 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla resultante se enfrió seguidamente en un baño con hielo y se inactivo mediante la adición lenta de metanol (0,5 ml) seguido de agua (1 ml). La mezcla seguidamente se diluyó con solución 2 M de hidróxido de sodio (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se separó a vacío para proporcionar el producto en bruto. Una purificación mediante cromatografía rápida (sílice) eluyendo con acetato de etilo y éter de petróleo 40º-60º (4:1) proporcionó 2-{5-Fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)amino]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}etanol en forma de un sólido blanco apagado (0,05 g, P.F. 90º-92ºC).

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Ejemplos 251-262

Los compuestos indicados a continuación se prepararon de la misma forma que en el ejemplo 250, usando los materiales de partida apropiados.

59

Ejemplo 263 Éster dietílico de ácido 2-{5-Fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)amino]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}malónico

Se trató hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 64 mg, 1,59 mmol) con una solución de éster etílico de ácido {5-fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)amino]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}acético (0,43 g, 1,06 mmol) en carbonato de dietilo (2,5 ml). La supresión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y se dejó en reposo durante 18 horas. Seguidamente la mezcla se inactivo con solución acuosa de cloruro de amonio (50 ml) y se extrajo con dietil-éter (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se separó a vacío para proporcionar el producto en bruto. Una purificación mediante cromatografía rápida (sílice) eluyendo con diclorometano seguido de diclorometano y acetato de etilo (5:1) proporcionó Éster dietílico de ácido 2-{5-Fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)amino]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}malónico en forma de una goma incolora (0,32 g).

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Ejemplos 264 a 274

Los compuestos indicados a continuación se prepararon de la misma forma que en el ejemplo 263, usando los materiales de partida apropiados.

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61

62

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Ejemplo 275 2-{5-Fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}-propano-1,3-diol

Una solución agitada de éster dietílico de ácido 2-{5-fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)amino]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}malónico (0,32 g, 0,672 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) se enfrió en un baño con hielo y se trató bajo una atmósfera de nitrógeno, con hidruro de diisobutilaluminio (solución 1 M en hexano, 5,52 ml, 5,52 mmol) durante 15 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. Seguidamente la mezcla resultante se enfrió en un baño con hielo y se inactivo mediante la adición lenta de metanol (5 ml) seguido de agua (10 ml). Seguidamente la mezcla se diluyó con solución 2 M de hidróxido de sodio (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se separó a vacío para proporcionar el producto en bruto. Una purificación mediante cromatografía rápida (sílice eluyendo con metanol al 5% en diclorometano proporcionó 2-{5-Fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}-propano-1,3-diol en forma de un sólido amarillo pálido (0,08 g), P.F. 137-139ºC.

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Ejemplos 276 a 286

Los compuestos indicados a continuación se prepararon de la misma forma que en el ejemplo 275, usando los materiales de partida apropiados.

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63

Ejemplo 287 N-Metil-2-{5-fenil-4-[{piridin-2-ilmetil)amino]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}acetamida

En un tubo de vidrio de 10 ml se colocó éster etílico de ácido {5-fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)amino]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}acético (35 mg, 0,088 mmol) y una solución saturada de metilamina en etanol (2,0 ml). El tubo se selló con una lámina y se colocó en la cavidad del microondas. Se usó una irradiación de microondas de 200 W, siendo elevada la temperatura desde temperatura ambiente hasta 100ºC. Una vez que se alcanzaron los 100ºC la mezcla de reacción se mantuvo a esta temperatura durante 30 minutos. Seguidamente la temperatura se elevó hasta 150ºC y la mezcla de reacción se mantuvo a esta temperatura durante 30 minutos adicionales. La mezcla resultante se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se separó a vacío para proporcionar un residuo que se purificó por cromtografía (sílice eluyendo con metanol al 5% en diclorometano para proporcionar N-Metil-2-{5-fenil-4-[{piridin-2-ilmetil)amino]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}acetamida (2 mg).

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Ejemplos 288 a 298

Los compuestos indicados a continuación se prepararon de la misma forma que en el ejemplo 287, usando los materiales de partida apropiados.

65

66

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Ejemplo 299 2-clorometil-5-fenil-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona

Se hizo burbujear cloruro de hidrógeno a través de una solución agitada de éster etílico de ácido 2-amino-4-feniltieofeno-3-carboxílico (2,94 g, 0,02 moles) y cloroacetonitrilo (1,4 ml, 0,022 moles) en 1,4 dioxano anhidro (60 ml) durante aproximadamente 4 horas. Se formó inicialmente una suspensión espesa que se disolvió lentamente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de ser vertida en agua (250 ml) y se basificó (pH 8) mediante la adición de hidrógeno-carbonato de sodio. Seguidamente la materia sobrenadante se separó por decantación para dejar un sólido gomoso que se trituró con etanol acuoso para proporcionar 2-clorometil-5-fenil-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona en forma de un sólido amarillo (3,70 g) que se usó sin purificación adicional.

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Ejemplo 300 4-cloro-2-clorometil-5-feniltieno[2,3-d]pirimidina

Una suspensión agitada de 2-clorometil-5-fenil-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona (1,5 g, 5,42 mmol) y cloruro de fosforilo (23 ml) se calentó bajo reflujo durante 7 horas y seguidamente se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 18 horas. El cloruro de fosforilo en exceso se separó a vacío para proporcionar un residuo oscuro, que se disolvió en diclorometano (100 ml) y seguidamente se lavó con agua (2 x 100 ml) seguida de solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (100 ml). El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se separó a vacío para proporcionar el producto en bruto. Una purificación mediante cromatografía rápida (sílice) eluyendo con diclorometano proporcionó 4-cloro-2-clorometil-5-feniltieno[2,3-d]pirimidina en forma de un sólido amarillo pálido (1,42 g).

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Ejemplo 301 (2-Clorometil-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)piridin-2-ilmetilamina

Una mezcla de reacción de 4-cloro-2-clorometil-5-feniltieno[2,3-d]pirimidina (0,50 g, 1,69 mmol), 2-aminometilpiridina (0,17 ml, 1,69 mmol), trietilamina (0,26 ml, 1,86 mmol) y propan-2-ol (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. Seguidamente la solución se vertió en agua (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml).

Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se separó a vacío para proporcionar el producto en bruto. Una purificación mediante cromatografía rápida (sílice) eluyendo con acetato de etilo y éter de petróleo a 40º-60º (1:4) proporcionó (2-Clorometil-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)piridin-2-ilmetilamina en forma de un sólido amarillo (0,17 g), P.F. 97º-99ºC.

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Ejemplo 302 (2-Dimetilaminometil-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)piridin-2-ilmetilamina

En un tubo de vidrio de 10 ml se colocó (2-clorometil-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)piridin-2-ilmetilamina (50 mg, 0,136 mmol) y una solución saturada de dimetilamina en etanol (2,0 ml). El tubo se selló con una lámina y se colocó en la cavidad del microondas. Se usó una irradiación de microondas de 200 W, siendo elevada la temperatura desde temperatura ambiente hasta 150ºC. Una vez que se alcanzaron los 150ºC, la mezcla de reacción se mantuvo a esta temperatura durante 10 minutos. La mezcla resultante se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se separó a vacío para proporcionar el producto en bruto. Una purificación mediante cromatografía rápida (sílice) eluyendo con trietilamina al 4% en acetato de etilo proporcionó (2-Dimetilaminometil-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)piridin-2-ilmetilamina en forma de una goma amarilla (36 mg).

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Ejemplos 303 a 304

Los compuestos indicados a continuación se prepararon de la misma forma que en el ejemplo 302, usando los materiales de partida apropiados.

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Ejemplo 305 (2-Metoximetil-5-feniltien[2,3-d]pirimidin-4-il)piridin-2-ilmetilamina

En un tubo de vidrio de 10 ml se colocó metanol anhidro (1 ml). Éste se en un baño con hielo y se trató con hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 6 mg, 0,147 mmol). Después de agitar durante aproximadamente 10 minutos, se añadió (2-clorometil-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)piridin-2-ilmetilamina (36 mg, 0,098 mmol). El tubo se selló con una lámina y se colocó en la cavidad del microondas. Se usó una irradiación de microondas de 200 W, siendo elevada la temperatura desde temperatura ambiente hasta 150ºC. Una vez que se alcanzaron los 150ºC, la mezcla de reacción se mantuvo a esta temperatura durante 10 minutos. La mezcla resultante se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se separó a vacío para proporcionar el producto en bruto. Una purificación mediante cromatografía rápida (sílice) eluyendo con acetato de etilo y éter de petróleo de 40º-60º (3:2) proporcionó (2-metoximetil-5-feniltien[2,3-d]pirimidin-4-il)piridin-2-ilmetilamina en forma de una goma marrón pálido (1 mg).

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Ejemplo 306 6-bromo-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona

Una suspensión de 3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona (7,68 g, 0,056 moles) en ácido acético glacial (75 ml) se trató con bromo (7,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua u se secó a vacío para proporcionar 6-bromo-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona en forma de un sólido marrón claro (11,64 g) que se usó sin purificación adicional.

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Ejemplo 307

El compuesto indicado a continuación se preparó de la misma forma que en el Ejemplo 306, usando los materiales de partida apropiados.

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Ejemplo 308 6-bromo-4-clorotieno[2,3-d]pirimidina

Se añadió por partes 6-bromo-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona (11,64 g, 0,05 moles) a cloruro de fosforilo (220 ml) y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 6 horas. Seguidamente el cloruro de fosforilo en exceso se separó a vacío. El residuo resultante se disolvió en diclorometano (250 ml) y se lavó con agua (2 x 100 ml), seguido de solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (100 ml). La capa orgánica seguidamente se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se separó a vacío para proporcionar 6-bromo-4-clorotieno[2,3-d]pirimidina (9,06 g) en forma de un sólido amarillo, que se usó sin purificación adicional.

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Ejemplo 309

El compuesto indicado a continuación se preparó de la misma forma que en el Ejemplo 308, usando los materiales de partida apropiados.

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Ejemplo 310 5-bromo-4-clorotieno[2,3-d]pirimidina

Una solución agitada de 6-bromo-4-clorotieno[2,3-d]pirimidina (4,0 g, 0,016 moles) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) se enfrió en un baño de hielo seco/acetona y se trató bajo una atmósfera de nitrógeno, con diisopropilamida de litio (solución 1,8 M en tetrahidrofurano, 9,0 ml, 0,016 moles) durante aproximadamente 20 minutos. La solución oscura resultante se agitó en frío durante 1 hora y seguidamente se trató con una mezcla de agua (5 ml) y tetrahidrofurano (20 ml) durante aproximadamente 20 minutos. Seguidamente la mezcla se dejó calentar hasta aproximadamente 0ºC antes de ser vertida en agua (250 ml) y extraída con diclorometano (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se separó a vacío para proporcionar el producto en bruto. Una purificación mediante cromatografía rápida (sílice) eluyendo con diclorometano proporcionó 5-bromo-4-clorotieno[2,3-d]pirimidina en forma de un sólido marrón pálido (3,8 g).

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Ejemplo 311 (5-Bromotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)piridin-2-ilmetilamina

Una mezcla agitada de 5-bromo-4-clorotieno[2,3-d]pirimidina (3,8 g, 15,2 mmol), etanol (250 ml), trietilamina (2,32 ml, 16,7 mmol) y 2-aminometilpiridina (1,72 ml, 16,7 mmol) se calentó bajo reflujo durante 2,5 horas. Seguidamente la solución se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua (300 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se separó a vacío para proporcionar el producto en bruto. Una purificación mediante cromatografía rápida (sílice) eluyendo con acetato de etilo y éter de petróleo de 40º-60º (1:1) proporcionó (5-bromotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)piridin-2-ilmetilamina en forma de un sólido amarillo (3,1 g), P.F. 127º-129ºC.

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Ejemplo 312 [5-(1-Metil-1H-indol-5-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]piridin-2-ilmetilamina

En un tubo de vidrio de 10 ml se colocaron 5-bromotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)piridin-2-ilmetilamina (47 mg, 0,146 mmol), ácido N-metilindol-5-borónico (51 mg, 0,294 mmol), trifenilfosfina-Pd(0) unido a polímero (Argonaut PS-PPh_{3}-Pd, 0,13 mmol/g, 146 mg, 0,0146 mmol), carbonato de sodio (46 mg, 0,440 mmol), dimetoxietano (0,75 ml), etanol (0,75 ml) y agua (0,5 ml). El tubo se selló con una lámina y se colocó en la cavidad del microondas. Se usó una irradiación de microondas de 200 W, siendo elevada la temperatura desde temperatura ambiente hasta 150ºC. Una vez que se alcanzaron los 150ºC, la mezcla de reacción se mantuvo a esta temperatura durante 1 hora. La mezcla resultante se filtró a través Kieselburg, siendo lavado el sólido filtrado por medio de agua y diclorometano. El filtrado seguidamente se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml) y los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se separó a vacío para proporcionar el producto en bruto. Una purificación mediante cromatografía rápida (sílice) eluyendo con acetato de etilo y éter de petróleo de 40º-60º (1:1) proporcionó [5-(1-metil-1H-indol-5-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]piridin-2-ilmetilamina en forma de un sólido amarillo (25 mg), P.F. 184-185ºC.

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Ejemplos 313 a 333

Los compuestos indicados a continuación se prepararon de la misma forma que en el ejemplo 312, usando los materiales de partida apropiados.

70

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Ejemplo 334 5-bromo-6-metil-1H-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-diona

En un matraz de fondo redondeado de vidrio marrón se introdujeron 6-metil-1H-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-diona (2,70 g, 14,8 mmol) y ácido acético glacial (30 ml). Se añadió bromo (2,70 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla resultante se diluyó con agua (30 ml) y el sólido se recogió por filtración, se lavó a fondo con agua y seguidamente se secó a vacío para proporcionar 5-bromo-6-metil-1H-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-diona en forma de un sólido marrón (2,43 g) que se usó sin purificación adicional.

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Ejemplo 335 5-bromo-2,4-dicloro-6-metiltieno[2,3-d]pirimidina

Una mezcla agitada de 5-bromo-6-metil-1H-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-diona (2,43 g, 9,3 mmol) y dicloruro fenilfosfónico (15 ml) se calentó a una temperatura de 150ºC durante 6 horas en un recipiente protegido por medio de un tubo secador de cloruro de calcio. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en hielo-agua (250 ml). Después de agitar durante 45 minutos, la mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (100 ml) seguido de solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (100 ml) y se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se separó a vacío para proporcionar el producto en bruto que se purificó mediante cromatografía rápida (sílice) eluyendo con diclorometano, proporcionando 2,02 g de 5-bromo-2,4-dicloro-6-metiltieno[2,3-d]pirimidina en forma de un sólido amarillo.

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Ejemplo 336 5-Bromo-2-cloro-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)piridin-2-ilmetilamina

Una mezcla agitada de 5-bromo-2,4-dicloro-6-metiltieno[2,3-d]pirimidina (1,0 g, 3,35 mmol), etanol (40 ml), 2-aminometilpiridina (0,40 ml, 3,69 mmol) y trietilamina (0,50 ml, 3,69 mmol) se calentó a una temperatura de 60ºC durante 1 hora. Seguidamente la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se separó a vacío para proporcionar un residuo. Una purificación mediante cromatografía rápida (sílice) eluyendo con diclorometano seguido de acetato de etilo al 5% en diclorometano proporcionó 5-Bromo-2-cloro-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)piridin-2-ilmetilamina en forma de un sólido blanco (0,99 g).

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Ejemplo 337

El compuesto indicado a continuación se preparó de la misma forma que en el Ejemplo 336, usando los materiales de partida apropiados.

72

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Ejemplo 338 2-[15-Bromo-6-metil-4-[(piridin-2-ilmetil)amino]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}-(2-hidroxietil)amino]etanol

En un tubo de vidrio de 10 ml se colocaron 5-bromo-2-cloro-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)piridin-2-ilmetilamina (0,10 g, 0,27 mmol) y dietanolamina (0,80 ml). El tubo se selló con una lámina y se colocó en la cavidad de un microondas. Se usó una irradiación de microondas de 200 W, siendo elevada la temperatura desde temperatura ambiente hasta 200ºC. Una vez que se alcanzaron 200ºC, la mezcla de reacción se mantuvo a esta temperatura durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se separó a vacío para proporcionar el producto en bruto, que se recristalizó en diclorometano para proporcionar 2-[15-Bromo-6-metil-4-[(piridin-2-ilmetil)amino]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}-(2-hidroxietil)amino]etanol en forma de un sólido blanco (0,71 g), P.F. 152ºC.

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Ejemplos 339 a 341

Los compuestos indicados a continuación se prepararon de la misma forma que en el ejemplo 338, usando los materiales de partida apropiados.

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73

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Ejemplo 342 2-((2-hidroxietil)-{6-metil-5-fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)amino]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)etanol

En un tubo de vidrio de 10 ml se colocaron 2-[{5-bromo-6-metil-4-[(piridin-2-ilmetil)amino]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}-(2-hidroxietil)amino]etanol (32 mg, 0,073 mmol) ácido fenilborónico (20 mg, 0,166 mmol), carbonato de sodio (26 mg, 0, 249 mmol), trifenilfosfina (7 mg, 0,025 mmol), acetato de paladio (II) (2 mg, 0,008 mmol), dimetoxietano (0,75 ml) y agua (0,25 ml). El tubo se selló con una lámina y se colocó en la cavidad de un microondas. Se usó una irradiación de microondas de 200 W, siendo elevada la temperatura desde temperatura ambiente hasta 150ºC. Una vez que se alcanzaron 150ºC, la mezcla de reacción se mantuvo a esta temperatura durante 1 hora. La mezcla resultante se diluyó con agua (50 ml), se extrajo en diclorometano (3 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se separó a vacío para proporcionar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía rápida (sílice) eluyendo con acetato de etilo seguido de metanol al 5% en acetato de etilo para proporcionar 2-((2-hidroxietil)-{6-metil-5-fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)amino]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)etanol en forma de una goma marrón (7 mg).

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Ejemplos 343 a 353

Los compuestos indicados a continuación se prepararon de la misma forma que en el ejemplo 342, usando los materiales de partida apropiados.

74

Ejemplo 354

Los datos analíticos para los compuestos representativos de los Ejemplos anteriores se indican en la Tabla siguiente.

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Ejemplo 355 Bioensayo-ensayo efluente de Kv1.5 Rb^{+}

El poro de un canal de potasio es permeable a otros cationes monovalentes como Rb^{+} y Tl^{+}. El análisis de efluente celular de iones permeables de canales de potasio hace posible que sea directamente verificada la actividad de los canales de potasio. Se hicieron crecer células establemente transfectadas con cDNA para Kv1.5 humano (en pEF6::VA-His-TOPO) en medios Eagle Modificados de Dulbeco (DMEM) alfa-complementados con 10% de suero de ternera fetal (FCS), 20 \mul/ml de penicilina (5000 U/ml) estreptomicina (5000 \mug/ml), 10 \mul/ml [100x] de glutamina y blasticidina (7,5 \mug/ml). Las células se dispusieron en placas cellstar TC de 96 pocillos y se dejaron crecer hasta que era visible una monocapa confluente. En la mañana de la realización del ensayo, se aspiraron medios fríos usando el lavador de placas TECAN y se añadieron salpicaduras de medios de 50 \mul que contenían 2 \muCi/ml (37 kBq/ml) de ^{86}Rb^{+}a cada pocillo que contenía células usando el dispositivo de placas Shalow-Well Matrix. Las placas se colocaron en un incubador a 37ºC durante un mínimo de 3 horas. El ^{86}Rb^{+} no introducido en los medios "calientes" se aspiró y cada pocillo se lavó 4 x 250 \mul con solución de sales equilibrada de Earls (EBSS) que contenía KCl 5 mM, NaCl 140 mM, CaCl_{2} 2 mM, MgSO_{4} 1 mM, HEPES 10 mM y glucosa 5 mM, pH 7,4, 290-300 mOsm. Estas células seguidamente fueron pre-incubadas con 500 \mul de EBSS +/- compuestos del ensayo durante 10 minutos a temperatura ambiente. Después de la incubación de 10 minutos, se añadió EBSS modificada que contenía KCl 145 mM, CaCl_{2} 2 mM, MgSO_{4} 1 mM HEPES 10 mM, glucosa 5 mM, pH 7,4, 290-300 mOsm y las células se incubaron durante 10 minutos adicionales a temperatura ambiente. La EBSS con elevado contenido de KCl se usó para despolarizar células a un potencial de membrana que activaría canales Kv1.5. Después de la incubación final, se transfirieron 80 \mul/100 \mul de la reacción de cada pocillo a pocillos equivalentes en una placa de 96 pocillos blanca Packard "Optiplate" y se contaron en un contador de centelleo líquido Packard TopCount mediante emisión Cerenkov. El porcentaje de inhibición de efluente de ^{86}Rb^{+} a través Kv1.5 se calculó mediante normalización respecto a un bloque testigo en 4-amino-piridina 2,5 mM de Kv1.5. Alternativamente, se introdujo en las células un contenido de ^{85}Rb^{+} y se cuantificó mediante espectroscopía de absorción atómica. Las determinaciones de IC_{50} se derivaron de curvas de respuesta a la concentración de 10 puntos n=2 usando el método anteriormente descrito. Los datos se ajustaron en forma de un ajuste sigmoide dependiente variable usando el programa de ordenador Graphpad Prism (V 3.02).

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Ejemplo 356 Método de electrofisiología de Autopatch Kv1.5

La solución del baño externo contenía (en mM): NaCl 150, KCl 10, gluconato de potasio 100, MgCl_{2} 3, CaCl_{2} 1, HEPES 10, pH 7,4. Las pipetas de los ajustes se rellenaron con una solución de electrodo con una composición de (en mM): KCl 160, MgCl_{2} 0,5, HEPES 10, EGTA 1, pH 7,4 con KOH.

Los compuestos se disolvieron en DMSO (100%) y se prepararon en el dispositivo de baño externo a una concentración de 1 \muM. Todos los experimentos se realizaron a temperatura ambiente (22-24ºC).

Una suspensión celular (10 ml) con una densidad de 100.000 células/ml, se dividió en partes alícuotas en un tubo de centrifugadora de 15 ml y se transfirió a un incubador (37ºC, 5% de CO_{2}) durante aproximadamente 1 hora antes de ser usada. Después de una incubación de 60 minutos, se cogió un tubo y se centrifugó a 1.000 rpm durante 4 minutos a temperatura ambiente. Seguidamente se desecharon 9,5 ml de materia sobrenadante, dejando un sedimento celular en el fondo del tubo. Seguidamente el sedimento se volvió a poner en suspensión usando 100 \mul de solución fría (4ºC) y filtrada (0,22 \mum) de 0,2% de BSA/líquido (0,02 g de BSA/10 ml de líquido). El fondo del tubo se agitó a mano suavemente hasta que la solución se hizo nebulosa con las células. Seguidamente se almacenaron 100 \mul de solución de la nueva suspensión celular en el armario a 4ºC (usando un dispositivo de control de la temperatura basado en Peltier) hasta que se usó.

Una longitud de vidrio capilar (1B150F-4,WPI) se sumergió en la solución de suspensión celular, de forma que se recogieran \sim 3 cm de columna de fluido por la acción capilar. Se dejó caer también un alambre de Ag/AgCl en el extremo no sumergido del capilar. La parte exterior del extremo relleno con solución del capilar se secó seguidamente y el capilar se introdujo en el dispositivo AutoPatch®. Unas pipetas de ajustes de vidrio de borosilicato (con 1,5 mM de OD (diámetro externo), con filamentos en paredes delgadas, vidrio capilar GC150-TF, Harvard) se extrajeron usando un extractor de pipetas DMZ (Zeitz Instruments) y se volvieron a rellenar usando la solución interna de pipetas, teniendo cuidado de que no quedaran burbujas en la punta o en la estructura de la pipeta. Las pipetas de ajustes tenían normalmente resistencias de 2,3-3,5 M\Omega. Una vez rellenas, la punta de las pipetas y una proporción del eje (\sim 15 mm) se sumergieron en Sigmacote (Sigma). La pipeta registradora se introdujo seguidamente en el dispositivo AutoPatch®. Se inició la sujeción del ajuste automatizado por el operario, pero posteriormente el programa AutoPatch.exe continuó el experimento proporcionando las condiciones previamente ajustadas y se cumplieron los criterios.

Se hicieron registros de de ajustes-fijaciones celulares usando el conjunto AutoPatch®, que incorporaba un amplificador EPC9 (HEKA, Alemania) bajo el control de un programa de ordenador Pulse (v8. 54, HEKA, Alemania), un controlador del movimiento con 2 traductores (Newport, Reino Unido), controlador de válvulas (VF1) y dispositivo de succión de nivel c, todos a temperatura ambiente (22-24ºC). Esta instalación estaba completamente bajo el control del programa AutoPatch.exe y la intervención del operario se hizo solamente cuando hubo una necesidad de rellenar los depósitos de fármaco o evitar la pérdida de una celda debido a un error técnico. Las celdas con un valor de R_{series} de más de 18 M\Omega se descontaron del experimento.

Las fases de cualificación previas a la perfusión y aplicación de fármacos aseguraron que la corriente observada cumplía los criterios del experimento. Solamente las celdas con un valor de I_{K} > 500 pA fueron usadas para los experimentos. Las celdas fueron continuamente perfusionadas con una solución externa a un caudal de 1,8-2 ml/minuto. La cámara de perfusión tenía un volumen de trabajo de 80-85 \mul y permitió un intercambio rápido de soluciones de fármacos. Se realizó un análisis on line de la corriente hK_{v} 1.5 durante la aplicación de los compuestos por medio del programa de ordenador AutoPatch®. Los protocolos de las etapas de voltaje y los análisis de datos se realizaron como se describió para una electrofisiología convencional.

Los protocolos de etapas de voltaje de electrofisiología y los análisis de datos se realizaron como sigue. Los datos se tomaron de muestras a 5 kHz y se filtraron con una anchura de banda de -3 dBa 2,5 kHz. Las celdas se mantuvieron a un voltaje de -80 mV. Se provocaron corrientes a una etapa de voltaje de 1.000 ms con una duración a 0 mV cada 5 s. Las corrientes fueron analizadas usando un programa de ordenador Pulsefit (v8.54, HEKA, Alemania), con la carga total medida durante la totalidad de la etapa de voltaje. Todos los demás gráficos se produjeron usando un programa Igor Pro (WaveMetrics).

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Abreviaturas

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Referencias

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Claims

1. Un compuesto de fórmula (I)

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en la cual

R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y pueden ser H, alquilo C_{1-6} que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9R10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10; arilo C_{6}-C_{10} que está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluormetilo, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; heteroarilo que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; o cicloalquilo C_{3}-C_{6}; o R4 y R5 pueden formar conjuntamente un anillo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 4 a 7 miembros en que dicho anillo puede comprender opcionalmente uno o más hetereoátomos adicionales seleccionados entre N, O o S;

X es O, S o NR6;

R7 es hidrógeno, metilo o etilo;

R8 es metilo o etilo;

L es (CH_{2})_{n} en el que n es 1, 2 ó 3; y

con la condición de que cuando Y es fenilo, fenilo monosustituido con C1 o metoxi, furanilo, tetrahidrofuranilo, pirimidinilo, pirrolidinilo o 1,3-benzodioxolilo, entonces R1 no es fenilo, fenilo monosustituido con halógeno o fenilo sustituido con metilo;

y en que el compuesto no es:

N-Butil-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-Fenil-N-(piridin-2-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-(4-Clorofenil)-N-[3-1H-imidazol-l-il)propil]tieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-(4-Clorofenil)-N-(piridin-2-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-(4-Clorofenil)-N-(2-ciclohex-1-en-1-iletil)tieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-(4-Clorofenil)-N-(piridin-3-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-(4-Clorofenil)-N-(2-furilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-(4-Fluorofenil)-N-(piridin-3-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

N-Alil-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-(4-Metilfenil)-N-(2-tien-2-iletil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

N-(2-Furilmetil)-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-(4-Clorofenil)-N-(2-tien-2-iletil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-(4-Fluorofenil)-N-(2-tien-2-iletil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

N-Alil-5-(4-clorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-(4-Clorofenil)-N-(tetrahidrofurano-2-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-Fenil-N-(tetrahidrofurano-2-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-(4-Bromofenil)-N-(piridin-3-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

N-[3-(1H-Imidazol-1-il)propil]-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

N-(2-Furilmetil)-5-(4-metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; o

N-etil-2-metil-5-(tiofen-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina.

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2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es arilo o heteroarilo, R2 es H o alquilo, R3 es H, NR4R5, alcoxi o alquilo, X es O o NR6, R6 es H, n es 1 ó 2 e Y es un alquilo sin sustituir o alquilo sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9R10, alcoxi, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10, cicloalquilo, arilo o heteroarilo.

3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 es arilo o heteroarilo, R2 es H o metilo, R3 es H, NR4R5, alcoxi o alquilo, X es NR6, R6 es H, n es 1 e Y es heteroarilo.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Y es funarilo, tienilo o piridilo.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Y es furan-2-ilo opcionalmente sustituido o piridin-2-ilo opcionalmente sustituido.

6. Un compuesto según la reivindicación 1, que es:

Piridin-2-ilmetil-(5-p-tolil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;

2-{5-Fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)amino]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}etanol;

2-Metil-N-(2-piridil)metil-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;

2-{4-[(Furano-2-ilmetil)-amino]-5-fenil-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}-etanol;

(2-Metoxi-5-fenil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-piridin-2-ilmetil-amina;

[5-(4-Dimetilamino-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-piridin-2-ilmetil-amina;

[5-(1H-Indol-6-il)-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-piridin-2-ilmetil-amina;

(5-Benzo[1,3]dioxol-5-il-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-piridin-2-ilmetil-amina;

6-Metil-N-[(6-metilpiridin-2-il)metil]-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

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7. Un procedimiento para preparar un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 que comprende:

(i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un nucleófilo adecuado X-L-Y, opcionalmente en presencia de un disolvente y una base y opcionalmente a temperatura elevada o con irradiación de microondas; o

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(ii) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX mediante desplazamiento del sustituyente 2-cloro con una especie nucleofílica adecuada; o

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(iii) hacer reaccionar un compuesto de fórmula XVIII romano con un ácido aril- o heteroaril-borónico, opcionalmente en presencia de un catalizador de paladio y opcionalmente a temperatura elevada o con irradiación de microondas

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8. Una composición farmacéutica, que comprende al menos un compuesto y opcionalmente uno o más excipientes, diluyentes y/o vehículos, en la que dicho compuesto tiene la fórmula

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en la cual

R2 es H; alquilo C_{1-6} que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9R10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10, nitro, -CO_{2}R7, CONR4R5 o halo;

R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y pueden ser H, alquilo C_{1-6} que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10; arilo C_{6}-C_{10} que está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; heteroarilo que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; o cicloalquilo C_{3}-C_{6}; o R4 y R5 pueden formar conjuntamente un anillo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 4 a 7 miembros, en que dicho anillo puede comprender opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o S;

X es O, S o NR6;

R7 es hidrógeno, metilo o etilo;

R8 es metilo o etilo;

L es (CH_{2})_{n} en que n es 1, 2 ó 3; y

Y es arilo C_{6}-C_{10} que está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; un grupo heterocíclico que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; alquenilo; cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquilo C_{1-6} que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9R10, alcoxi, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10;

R9 y R10 puede ser iguales o diferentes y se pueden seleccionar entre H, alquilo C_{1-6} sin sustituir, arilo C_{6}-C_{10} sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, aminoetilo, metilaminoetilo, dimetilaminoetilo, hidroxietilo, alcoxietilo o R9 y R10 pueden formar conjuntamente un anillo saturado o parcialmente saturado de 4-7 miembros, en que dicho anillo puede comprender opcionalmente uno, dos o tres heteroátomos adicionales o sus sales farmacéuticamente aceptables;

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9. Una composición farmacéutica según la reivindicación 8, en la que dicho compuesto es un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

10. un compuesto o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto para ser usado en medicina, en que dicho compuesto tiene la fórmula:

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en la cual

X es O, S, o NR6;

R7 es hidrógeno, metilo o etilo;

R8 es etilo o metilo;

L es (CH_{2})_{n} en que n es 1, 2 o 3; y

Y es alquenilo, cicloalquilo C_{3}-C_{5}, arilo C_{6}-C_{10} que está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; un grupo heterocíclico que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; o alquilo C_{1-6} que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10, o sus sales farmacéuticamente aceptables;

con la condición de que cuando Y es fenilo, fenilo monosustituido con C1 o metoxi, furanilo, tetrahidrofuranilo, pirimidinilo, pirrolidinilo o 1,3-benzodioxolilo, entonces R1 no es fenilo, fenilo monosustituido con halógeno ni fenilo sustituido con metilo.

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11. Un compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 10, en que dicho compuesto es un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

12. Un compuesto, que tiene la fórmula:

112

en la cual

X es O, S o NR6;

R7 es hidrógeno, metilo o etilo;

R8 es metilo o etilo;

L es (CH_{2})_{n} en que n es 1, 2 ó 3; y

Y es alquenilo; cicloalquilo C_{3}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} que está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; un grupo heterocíclico que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; o alquilo C_{1-6} que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10 o NHC(O)R8, o sus sales farmacéuticamente aceptables para ser usado como un inhibidor de potasio.

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13. Un compuesto según la reivindicación 12, en el que el compuesto es un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6.

14. El uso de un compuesto, que tiene la fórmula:

113

en la cual

R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y pueden ser H; alquilo C_{1-6}, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10; arilo C_{6}-C_{10} que está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; heteroarilo que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC (O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo o cicloalquilo C_{3}-C_{5}; o R4 y R5 pueden formar conjuntamente un anillo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 4 a 7 miembros, en que dicho anillo puede comprender opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o S;

X es O, S o NR6;

R7 es hidrógeno, metilo o etilo;

R8 es metilo o etilo;

L es (CH_{2})_{n} en que n es 1, 2 ó 3; y

Y es alquenilo; cicloalquilo C_{3}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} que está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo, un grupo heterocíclico que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo, cicloalquilo o alquilo C_{1-6} que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10, o sus sales farmacéuticamente aceptables en la elaboración de un medicamento para ser usado en la inhibición de canales de potasio.

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15. El uso según la reivindicación 14, en el que el medicamento es para ser usado en el tratamiento o la prevención de la arritmia.