ES2558563T3 - Tieno [2,3-d] pirimidina y su uso para tratar arritmias - Google Patents

Abstract

Un compuesto de la fórmula (Ia) **Fórmula** o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.

Description

ÁREA TÉCNICA

[0001J Este invento se relaciona a compuestos de tienopirimidina que son inhibidores det canal de potasio. También se suministran composiciones farmacéuticas que comprenden a los compuestos y sus usos en el tratamiento de arritmia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCiÓN

[0002] Los canales iónicos son proteínas que cubren la bicapa lipídica de la membrana celular y suministra un sendero acuoso a través del cual pueden pasar iones especificos tales como Na', K· , Ca2' y e l" (Herbert, 1998). Los canales de potasio representan el sub-gl1Jpo de canales iónicos más grande y diverso y pueden jugar un rol central en la regulación del potencial de la membrana y del control de la excitabilidad celular (Armstrong & Hille, 1998). Los canales de potasio han sido clasificados en las familias genéticas basándose en su secuencia de aminoácidos y sus propiedades biofisicas (para cuestiones de nomenclatura refiérase a Gutman et al., 2003).

[0003] Los compuestos que modulan a los canales de potasio tienen múltiples aplicaciones terapéuticas en varias áreas de enfermedades incluyendo cardiovasculares, neuronales, auditivas, renales, metabólicas y de proliferación celular (Shieh et al., 2000; Ford et al., 2002). Más específicamente, los canales de potasio tales como Kv4.3, Kir2.1, hERG, KeN01fminK, y Kv1.5 están involucrados en la fase de repolarización del potencial de acción en las fibras musculares (miocitos) cardiacas. Estos subtipos de canales de potasio han sido asociados con enfennedades y trastornos cardiovasculares incluyendo al sindrome largo de OT, hipertrofia, fibrilación ventricular, y fibrilación auricular, todas las cuales pueden causar una falla cardiaca y la muerte (Marban, 2002).

[0004] La subunidad del canal de potasio vinculada al rectificador retrasado humano de voltaje, Kv1.5, es expresado exclusivamente en miocitos auriculares y se cree que ofrecen oportunidades terapéuticas para la administración de la fibrilación auricular por varios motivos diferentes (refiérase a la revisión de Brendel y Peukert, 2002): (i) existe evidencia que Kv1.5 apoya a la corriente fisiológica del rectificador retrasado uttrarrápido cardiaco (Kv(ur» en humanos debido a sus propiedades similares biofísicas y farmacológicas (Wang et al., 1993; y Fedida et al., 1993). Esto ha sido respaldado con oligonucleótidos antisentido a Kv1 .5 que han demostrado el reducir la amplitud de Kv (ur) en miocitos auriculares humanos (Feng et al., 1997). (ii) registros electrofisiológicos han demostrado que Kv (ur) es expresado selectivamente en miocitos auriculares, y por lo tanto evita que se induzcan arritmias ventriculares potencialmente fatales al interferir con la repola rización ventricular (Amos et al., 1996; Li et al., 1996; y Naltel, 2002).

(iii) la inhibición de Kv(ur) en miocitos auriculares humanos tipo fibrilación auricular, prolongó la duración potencial de acción en comparación con miocitos auriculares humanos que tiene una salud normal (eourtemanche et al., 1999).

(iv) la prolongación de la duración potencial de acción debido a la inhibición selectiva de Kv1 .5 podria presentar intervenciones farmacológicas más seguras protegiendo en contra de arritmias re -entrantes auriculares tales como la fibrilación auricular y el movimiento au ricular en comparación a los agentes antiarritmicos tradicionales de clase 111, al prolongar el periodo refractorio auricular mientras que no altera a la capacidad de refracción ventricular (Natlel et al., 1999, Knobloch et al., 2002; y Wirth et al., 2003). Se han reportado que los agentes antiarritmicos de clase III son el método preferido para tratar a las arritmias cardiacas (Colatsky et al., 1990).

[0005J Se ha reportado que los bloqueadores antiarritmicos tradicionales y nuevos del canal de potasio de clase 11 tienen un mecanismo de acción que modula directamente a Kv1 .5 o a Kv(ur). Los agentes antiarritmicos de clase 111 conocidos como ambasilide (Feng et al., 1997), quinidine (Wang et al., 1995), clofilium (Malayev et al., 1995) y bertosamil (Godreau et al., 2002) se han reportado como bloqueadores del canal de potasio de Kv(ur) en miocitos auriculares humanos. El nuevo derivado de Benzopirano, NIP-142, bloquea a los canales Kv1.5, prolonga el periodo de refracción auricular y finaliza la fibrilación a y el aleteo auricular en modelos caninos in vivo (Matsuda et al., 2001), Y S9947 inhibió a Kv1.5 en una forma estable en las células de ovocitos de Xenopus y de ovario de conejillo de indias Chino (CHO -Chinese hámster ovary) y Kv(ur) en los miocitos cardiacos nativos de rata y de humanos (Bachmann et al., 2001 ). En otras partes, otros nuevos moduladores del canal de potasio que se dirigen a Kv1 .5 o Kv(ur) que se han descrito para el tratamiento de arritmias cardiacas, incluyen a bifenilos (Peukert et al 2003), amidas de ácidos carboxilicos de tiofeno (W00248131), derivados de bisaril (WOO244137, WOO246162), derivados de camonamidas (W00100573, W00125189) amidas de ácido antranilico (W02002100825, W002088073, W002087568), dihidropirimidinas (WOO140231), derivados de cicloalquilos (W003063797), derivados de indeno 01'100146155 W09804521 ), derivados de benzocicloheptano de tetralina (W09937607), derivados de tiazolindona y metatiazanona (W09962891), derivados de benzamida (W00025774), derivados de isoquinolina (W00224655), derivados de piridazinona (W09818475 W09818476), derivados de cromano (W09804542), derivados de benzopirano (WOO121610, W003000675, WOO121609, W00125224, WOO2064581), derivados de benzoxazina (W00012492), y el nuevo compuesto A1998 purificado a partir de material del Océano (Xu y Xu, 2000). Inhibidores generales de canales de potasio vinculados con voltajes que han sido reportados y que también podrian modular a Kv1.5 (US05753676, U$05821251, EP0743936B).

E1271872S

[0006J Se ha reportado que las tienopirmidinas son útiles como agentes anti inflamatorios, anti hongos, anti osteoporosis y antimicrobianos, y como agentes cardiovasculares (actuando a través de la regulación del grupo de fosfodiesterasas de enzimas o por medio de la modulación del sistema de intercambio de sodiofprotones) entre otros.

[0007J Tieno[2,3-d)-pirimidinas sustituidas en la 4" posición con una molécula de benzilamina o fenetilamina sustituida opcionalmente y en la S" posición con un grupo metilo podrían funcionar como agentes anti inflamatorios o anti osteoporosis (Katada et al., 1999). Se ha demostrado que aquellos compuestos pueden modular la actividad de varios tipos de células incluyendo a los leucocitos, que se originan de células precursoras hematopoyéticas en la médula ósea. Una actividad incrementada en los leucocitos puede conllevar a varias enfermedades inflamatorias; por lo tanto, compuestos que resultan ser citotóxicos para los leucocitos podrian funcionar como medicamentos antiinflamatorios. Se piensa que aquellos compuestos suprimen la actividad celular al enlazarse a integrinas en la superficie de los leucocitos y se cree que previenen a los eventos de señalización celular más adelante en el proceso. Tieno[2,3-d)pirimidinas sustituidas en la 4" posición con grupos de heteroarillioles, arilos tioles, arilmetilos tiioles, heteroarilaminas, benzilaminas, hidroxilos y de cloro también podrían ser útiles como agentes anti inflamatorios (Stewart et al., 2001). Esta serie de compuestos demostraron el inhibir la expresión inducida de moléculas de adhesión celular en la superficie luminal del endotelio vascular previniendo de esa forma la adherencia de leucocitos en el lugar de la inflamación.

[0008J Tieno[2,3-d)pirimidinas con una hidracina sustituida en la 4" posición y un grupo fenilo en la S" posición (Hozien et al., 1996), tetrahidrobenzo[b)tieno[2,3-d)pirimidinas (Ismail et al., 1995), tieno[2,3-d)pirimidinas que tienen un grupo de hidrógeno, cloro, hidracina, heterocicllo, amino, metilo, etil fenilo en la 28 posición, un constituyente alquilamino, alquilarilamino, amino, dialquilamino or hidracino en la 4" posición, un grupo de hidrógeno o metilo en la S' posición, un grupo de hidrógeno, aceta mida de metilo o fenilo en la 68 posición o tetrametileno en la S', 68 posición (GB754902S), y las series líderes de S-fenil-y S,6-tetrametilenetieno[2,3-d)pirimidinas con metilo o fenilo en la 2" posición y alquila mino o arilamino en la 48 posición (Konno et al., 1989) han demostrado tener actividades antimicrobianas. Tetrahidrobenzotieno[2,3-d)pirimidina junto con la molécula de 2-oxo-3-pirrolidinilmetilen-hidrazino en la 4" posición demostró alguna actividad herbicida en contra de la hoja de terciopelo (Ram et al., 1981). También se ha reportado que la 4-clorotetrahidrobenzotieno[2,3-d]pirimidina es herbicida, las tetrahidrobenzotieno-[2,3d)pirimidinas con un sustituyente tiol, hidracina, 2-fluoroanilino, 3-fluoroanilino o 4-dietilanilino en la 4" posición son bactericidas en contra del estreptococo fecal y las tetrahirobenzotieno[2,3-d]pirimidinas con un sustituyente 2.4diclorobenzilamino o 2-fluoroanilino en la 4" posición son fungicidas en contra de Pythium (Ram, 1979). TienO[2,3d)pirimidinas con un grupo de hidrógeno, hidroxilo, tiol, halógeno o ciano en la 28 posición, grupos alquilaminos, arilalquilaminos o hidroxialquilos en la 48 posición, un alquilo o halógeno en la 5" yfo 68 posición o alquilen o en la S",

posición han demostrado ser agentes controladores de garrapatas (AUS21790).

[0009J En otras partes, tetrahidrobenzo[b)tieno[2,3-d)pirimidinas mostraron actividad anti-tumoral (Shehata et al., 1996) y actividad analgésica que corresponde a la mitad de la aspirina (Moneer et al., 1994), una serie de tienO[2,3d)pirimidinas con 4-alquilamino o arilamino, S-H o S-metilo, 6-metilo o 5,6-tetrametileno demostraron tener un potencial como anticitoquinas (JOrdis et al. 1986), una serie de 5,6-dimetil-tieno[2,3-d)pirimidinas y 5,6tetrametilenetieno[2,3-d]pirimidinas, sustituidas en la 2" posición con arilaminas o aminas heterocrclicas y en la 4' posición con arilaminas mostraron propiedades inhibitorias del aglulinamiento de plaquetas sangurneas (DO 226893), pirano-and tiopiranO[3,4-b)tienO[5,4-d]pirimidinas con la 4" posición sustituida con amino, butilamina, anilina, ciclohexilamina, benzilamina fenetilamina y 2-hidroxietilamina han demostrado exhibir actividades anti convulsivas (Noravyan et al., 1977), y se ha reportado que la 4-[(Benzo-2, 1 ,3-tiadiazolil-4}amino)S,6,7,8-tetrahidrobenzotieno-(2,3-d}-pirimidina posee actividades aritelminticas en la equinococosis alveolar larval (RU 2116309).

[0010J Las Tieno[2,3-dJpirimidinas con un grupo amino sustituido en la 4' posición, una sustitución de hidrógeno, alquilo o halo en la 5' y 6" posiciones y una cadena alquila en la 2" posición se dice que son inhibidores de la fosfodiesterasa V y que son útiles para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y para perturbaciones en la potencia (DE10l04802).

[0011J En otras partes, se encontró que tieno[2,3-d)pirimidinas con un sustituyente piperacinilo en la 4" posición fueron inhibidores del intercambiador de sodio/protones y que son útiles en el tratamiento de varias enfermedades cardiovasculares, incluyendo a la angina de pecho y a la arritmia (WO 01/27107).

[0012J Se encontró que 4-[(fenil)amino)-tieno[2,3-d)pirimidinas que tienen un sustituyente 5-tiofenilo y un sustituyente 2-metilo tienen una actividad moluscicida (Hosni et al, Acta Poloniae Pharmaceutica, 1999, S6(1 l, 49-56).

[0013J También se ha reportado recientemente que tienopirimidinas también son inhibidores potentes de VEGFR (Munchhof,2004).

[0014J Algunas publicaciones presentan a compuestos que se indica que actúan en los canales de potasio. Por lo tanto, US6531495 presenta a 2'-aminometilbifenil-2-carboxamidas, W02002/100825 presenta a amidas de ácido antranílico como agentes antiarrítmicos y W02002/036SS6 presenta a acilaminoalquilbenzenesulfonamidas como

agentes eardiovaseulares.

[001 5J Los compuestos de Tienopirimidina que son útiles como inhibidores de canales de potasio, particularmente para inhibir a los canales de potasio Kv1.5 o Kv (ur), son reportados en WO 2004f111057.

PRESENTACiÓN DEL INVENTO

[0016J Un primer aspecto del invento suministra un compuesto de la fórmula (la)

o una de sus ésteres o sales farmaeéuticamente aceptables.

[0017J En una sección, el compuesto es de la fórmula (lb)

y

HN

[0018J En otra sección, el compuesto es de la fórmula (le)

45 y

HN

[001 9] En otra sección, el compuesto de la fórmula (la) comprende una mezcla de los compuestos de la fórmula (lb) y (le). En otra sección, el compuesto de la fórmula (la) comprende una mezcla racémiea de los compuestos de la fórmula (lb) e (le). En una sección altema , el compuesto de la fórmula (la) comprende un exceso enantiomérieo del compuesto de la fórmula (lb) o un exceso enantiomérieo del compuesto de la fórmula (le).

65 [0020J Un 2° aspecto del invento suministra una composición farmacéutica que comprende por lo menos uno de los compuestos que se acaban de mencionar y, opcionalmente, uno o más excipientes farmacéutica mente aceptables.

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[0021] Los compuestos de composiciones del invento lo son inhibidores de canales de potasio que son particularmente útiles para inhibir a los canales de potasio Kv1 .5 o Kv(ur) para el tratamiento de arritmia auricular cardiaca tal como la fibrilación auricular. Este invento no se limita al tratamiento de arritmias cardiacas, los

compuestos también son útiles para el tratamiento de enfennedades que requieren la inhibición de los canales de potasio (por ejemplo, Shieh et al., 2000; ford et al., 2002).

[0022] Un 3er aspecto del invento suministra, por lo tanto, un compuesto o composición de esta presentación para su utilización en la inhibición de canales de potasio. Adicionalmente, este aspecto del invento suministra además la utilización de un compuesto del invento para la fabricación de un medicamento para su uso en la inhibición de los canales de potasio. Tal como se utiliza aqui, ~utilización para la inhibición de los canales de potasio" incluye a los usos para el tratamiento o la prevención de una enfermedad que responde a la inhibición las funciones de los canales de potasio. La enfennedad podría ser arritmia.

[0023] Los compuestos del invento tienen propiedades ventajosas sobre aquellos que ya existian en la industria, en particular en términos de potencia y/o selectividad.

DESCRIPCiÓN DETALLADA DEL INVENTO

Mezcla raeémiea

[0024] Una ~mezcla raeémica" contiene aproximadamente montos iguales de los compuestos de la fórmula (lb) y de la fórmula (le). En otras palabras, un compuesto o composición confonnada de una "mezcla raeémica" de los compuestos de la fónnula (lb) y de la fónnula (le) contiene aproximadamente una mezcla de compuestos de 1:1, o

50,50.

Exceso enantiomérico

[0025] Un compuesto o composición conformada de un "exceso enantiomérico' del compuesto de la fórmula (lb) o del compuesto de la fónnula (le) se conforma más de aquel enantiómero que del otro (también conocida como una mezcla escalémica).

[0026] El exceso enantiomérico es el exceso de un compuesto sobre el otro, expresado como un porcentaje del total. Por ejemplo, una mezcla 98:2 del compuesto de la fónnula (lb) al compuesto de la fórmula (le) tiene un 96% de exceso enantiomérico del compuesto de la fónnula (lb). Por lo tanto, los compuestos y las composiciones del invento pueden confonnar un exceso enantiomérieo del compuesto de la fónnula (lb) de por lo menos, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % o hasta el 100 % (es decir enantioméricamente puro, hasta la detección del limite de pureza). Alternamente, los compuestos y composiciones del invento pueden comprender un exceso enantiomérieo del compuesto de la fórmula (le) de por lo menos el 5 %,10 %,15 %, 20 %,25 %, 30 %,35 %, 40 %, 45 %, 50 %,55 %, 60 %,65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % o hasta eliDO %.

Nomenclatura R Y S

[0027] Tal como se utiliza aqui, elténnino isómero "R" o "S" se refiere a los 2 posibles enantiómeros de acuerdo al sistema Cahn-Ingold-Prelog adoptado por la Intemational Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC -Unión Internacional de Quimica Pura y Aplicada). Por lo tanto, el compuesto de la fórmula (lb) es el "isómero $" y el compuesto de la fónnula (Ic) es el "isómero R".

Sus ésteres o sales farmacéuticamente aceptables

[0028] Elténnino "éster fannaeéutieamente aceptable" incluye a los compuestos del invento en los cuales el átomo de hidrógeno del grupo de alcoholes puede ser reemplazado para fonnar un éster (por ejemplo, el átomo de hidrógeno puede reemplazarse con -C(O) alquilo CI-6).

[0029] El término ·sal fannaeéuticamente aceptable" incluye una sal preparada a partir de ácidos o bases farmacéutica mente aceptables que no son tóxicas incluyendo ácidos o bases inorgánicas u orgánicas.

[0030] Sales de adición de ácidos farmacéutica mente aceptables de los compuestos del invento incluyen, pero no se limitan a, aquellos ácidos inorgánicos tales como ácidos halhidricos (por ejemplo, ácidos hidroclóricos, hidrobrómicos e hidroyódicos), ácidos sulfúricos, ácidos nítricos y ácidos fosfóricos. Adicionalmente, las sales de adición de ácidos farmacéutica mente aceptables de los compuestos del invento incluyen, pero no se limitan a, aquellos ácidos orgánicos tales como las clases alifátieas, aromáticas, carboxilicas y sulfónicas de ácidos orgánicos, ejemplos que incluyen: ácidos monocarboxilicos alifáticos tales como ácidos fórmicos, ácidos acéticos, ácidos propiónicos o ácidos butíricos; ácidos hidroxi -alifáticos tales como ácidos lácticos, ácidos cítricos, ácidos tartáricos o ácidos málicos; ácidos diearboxilicos tales como ácidos maleicos o ácidos suednieos; ácidos earboxilicos aromáticos tales como

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ácidos benzoicos, ácidos p-clorobenzoicos, ácidos fenilacéticos, ácidos difenilacéticos o ácidos trifenilacéticos; ácidos aromáticos tales como hidroxi lo o-hidroxibenzoico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido 1-hidroxinaftaleno-2carboxilico o ácido 3-hidroxinaftaleno-2-carboxilico; y ácidos sulfónicos tales como ácido melanosulfónico, ácido etanosulfónico o ácido bencenosulfónico. Otras sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos del invento incluyen, pero no se limitan a, aquellas de ácidos glicólicos, ácidos glucurónicos, ácidos furóicos, ácidos glutámicos, ácidos antranilicos, ácidos salicilicos, ácidos mandélicos, ácidos embónicos (pamóicos), ácidos pantoténicos, ácidos esteáricos, ácidos sulfanilicos, ácidos alginicos, y ácidos galacturónicos.

[0031] Las sales básicas farmacéutica mente aceptables de los compuestos del invento incluyen, pero no se limitan a, sales metálicas tales como sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos (por ejemplo, sales de sodio, potasio, magnesio o calcio) y sales de zinc o aluminio. Adicionalmente, las sales básicas farmacéutica mente aceptables de los compuestos del invento incluyen, pero no se limitan a, sales formadas con armonia o aminas orgánicas o bases heterocrclicas farmacéuticamente aceptables tales como las etanolaminas (por ejemplo, ladietanolaminas), benzilaminas, N-metil-glucaminas, aminoácidos (por ejemplo, las lisinas) o piridinas.

Síntesis

[0032] Los compuestos de la fórmula (1) pueden prepararse como un racemato, una mezcla escalémica, o enantiómero quiralmente puro utilizando las rutas descritas en el esquema uno a continuación:

oA CO,Et

o -<~co,Et

V ~

(VIII) )=0 (VII)-' CN

?o:

. (VI). S NH

(V) (IV) (111)

'"

~ruta lineal" '" lo "<Uta conver!1ente "

,

8 ~N9HN , -8 9~N HN

f

~N f -<::N O

(11) (1)

[0033] Esto incluye la preparación de los compuestos de la fórmula (1) utilizando una ~ruta lineal" análoga a la ruta sintética presentada en W02004/111057 de los compuestos de la fórmula (11) y aminoetanol. Trpicamente, esta reacción es ejecutada utilizando un reactivo de acoplamiento tal como 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDC) o hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benztriazol-1-il}-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) utilizando métodos estándares que son familiares para aquellas personas con conocimiento en la industria tales como reacciones insolventes tales como tetrahidrofuranos, acetonitrilos o dimetilformamidas en un rango de temperaturas desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflUjO. Allernamente, los compuestos de la fórmula (1) pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula (111) por medio del desplazamiento del sustituyente de 2-cloro con un compuesto de la fórmula (IX) en la presencia de una base tal como N,Ndiisopropiletilamina y un solvente tal como la

pirrolidinona de N-metilo con una calefacción convencional o con irradiación por microondas.

HN

s

(11) 15

[0034] Los compuestos de la fónnula (11) pueden prepararse a partir de un compuesto de la fórmula (111) por medio del desplazamiento del sustituyente 2-doro con un ácido nipec6tico, en la presencia de una base tal como N,Ndiisopropiletilamina y un solvente tal como la pirrolidinona de N-metilo con una calefacción convencional o irradiación de microondas.

"" N

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25 .~

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f I ~N ..

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(III)

[0035] Los compuestos de la fónnula (111) son sintetizados fácilmente de los compuestos de la fórmula (IV) por medio de una reacción de sustitución nucleofílica con 2-aminometilpiridina, opcionalmente en la presencia de un solvente y

35 una base, y opcionalmente a una temperatura elevada o con irradiación de microondas. Preferiblemente el solvente (si estuviese presente) es un alcohol, preferiblemente etanol y la base es una base de nitrógeno obstruida tal como la trietilamina. La reacción es ejecutada a temperaturas ambiente.

(IV)

[0036] Un compuesto de la fónnula (IV) puede ser sintetizado por medio de una reacción de un compuesto de la fórmula (V con un reactivo tratado con cloro tal como un dicloruro fenilfosfónico u oxicloruro de fósforo.

(V)

[0037] Los compuestos de la fórmula (V) pueden sintetizarse por medio de una reacción de un compuesto de la fórmula (VI) con un cianato de metal alcalino, preferiblemente cianato de potasio.

O~

NH, (VI)

[0038] Un compuesto de la fórmula (VI) puede prepararse por medio de la "reacción de Gewald" en la cual un compuesto de la fórmula (VII) reacciona bajo condiciones básicas y en un solvente adecuado tal como etanol, con azufre en polvo. Preferiblemente la base es diisopropiletilamine (la base de Hünig) y el solvente puede ser un alcohol, preferiblemente etanol, y la reacción es ejecutada entre los 25 y los 65 oC.

~ .

.-._. C02EI

~

eN

(VII)

[0039] Los compuestos de la fórmula (VII) pueden prepararse por medio de la reacción de condensación de

25 Knoevenagel al calentar el compuesto de la fórmula (VIII) con etilcianoacetato (NCCH2C02Et) en la presencia de un ácido y acetato de amonio en un solvente adecuado tal como tolueno, opcionalmente con la remoción azeotrópica de agua. Preferiblemente el ácido es acético. Esto entrega al éster ciano alquilideno como un par de isómeros geométricos (E y Z).

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(VIII)

[0040] El compuesto de la fórmula (IX) puede prepararse a partir del compuesto de la fórmula (X) por medio de

45 hidrólisis del grupo protector de carbamatos de I-butilos (BQC -t-butyl cartlamate) con un ácido fuerte en un solvente tal como dicloroetano. Típicamente, el ácido es trifluoroacetico.

I td·~ _OH

. ~O N N' '-/

H

(Xi

55 [0041] El compuesto de la fórmula (X) puede ser preparada a partir de un compueslo de la fórmula (XI) y aminoetanol. Tipicamente, esta reacción es ejecutada utilizando un reactivo de acoplamiento tal como la 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDC) o hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benztriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) utilizando metodos estándar familiares para aquellas personas con conocimiento en la industria tales como la reacción de insolventes tales como el tetrahidrofurano, acetonitrilo o dimetilformamida en un rango de temperaturas desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo.

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Composiciones farmacéuticas

[0042] Tal como se mencionó aquí, los compuestos del invento son útiles en el tratamiento de varias condiciones. Por lo tanto el 2° aspecto del invento suministra una composición o formulación farmacéutica conformada de por lo menos un compuesto del invento y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

[0043] Excipientes farmacéutica mente aceptables típicos incluyen a:

Diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;

Lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o de calcio yfo polietilenglicol;

Enlazadores, por ejemplo, silicato de aluminio de magnesio, pasta de almidones, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio yfo polivinilpirrolidona;

Desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algimico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o

Absorbentes, colorantes y/o endulzantes).

[0044J Las composiciones del invento puede estar presentes en formas de dosis unitarias que contienen un monto predeterminado de cada ingrediente activo o dosis. Una unidad como estas puede adaptarse para suministrar 5-100 mg/día del compuesto, preferiblemente ya sea 5-15 mgfdía, 10-30 mgldía, 25-50 mgldia, 40-80 mgldía o 60-100 mg/dia. Para los compuestos del invento, las dosis en el rango de 100-1000 mg/dia son suministradas, preferiblemente ya sea a 100-400 mg/dla, 300-600 mgfdia o 500-1000 mgfdia. Aquellas dosis pueden suministrarse en una sola dosis o en forma de varias dosis discretas. La mejor dosis dependerá en la condición que está siendo tratada, la Illta de administración y la edad, la masa y condición del paciente y estará a la discreción del médico tratante.

[0045] Las composiciones del invento pueden adaptarse para su administración por cualquier Illta apropiada, por ejemplo, una Illta oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (induyendo bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral (induyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Aquellas formulaciones pueden prepararse por medio de cualquier método conocido en la industria farmacéutica, por ejemplo, al asociar al ingrediente activo con el portador o excipiente.

[0046] Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración oral pueden estar presentes en forma de unidades discretas tales como cápsulas o tabletas; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en IIquidos acuosos o no acuosos; espumas o cremas comestibles; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones liquidas de agua en aceite.

[0047] Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración transdérmica pueden presentarse como parches discretos que tiene la finalidad de permanecer en contacto intimo con la epidermis del destinatario durante un perIodo prolongado de tiempo. Por ejemplo, el ingrediente activo puede ser entregado desde el parche por medio de iontoforesis tal como se describe generalmente en Pharmaceutical Research (Investigación Farmacéutica), 3(6), 318 (1986).

[0048] Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración tópica pueden formularse en forma de ungüentos, cremas, suspenSiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, aerosoles, sprays, o aceites.

[0049] Para aplicaciones alojo u otros tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel, las formulaciones son aplicadas preferiblemente como un ungüento o crema tópica. Cuando se formula en un ungüento, el ingrediente activo puede ser utilizado con una base de ungüento parafínico mezclable con el agua. Altemamente, el ingrediente activo puede formularse en una crema con una base en forma de crema de agua en aceite o una base de aceite en agua.

[0050] Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración tópica alojo incluyen gotas oculares donde el ingrediente activo es disuelto o suspendido en un portador adecuado, especialmente un solvente acuoso.

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[0051] Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración tópica en la boca incluyen a pastillas, píldoras y enjuagues bucales).

[0052] Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración rectal pueden presentarse en forma de supositorios o enemas.

[0053] Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración nasal donde el portador es un sólido incluyen a un bolo grueso que tiene un tamaño de particulas, por ejemplo, en el rango de 20 a 500 micrones, que es administrado en la forma en la cual se toma el rapé, es decir, por medio de una inhalación rápida a través del pase nasal desde un contenedor del polvo mantenido cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas donde el portador es un liquido, para su administración en forma de un aerosol nasal o en forma de gotas nasales, incluyen a soluciones acuosas o aceitosas del ingrediente activo.

[0054] Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración por medio de inhalación incluyen a polvos o rocíos de partículas finas que pueden generarse por medio de varios tipos de aerosoles, nebulizadores o insufladores presu rizados de dosis medidas.

[0055] Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de aerosol.

[0056] Formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración parenteral incluyen a soluciones de inyecciones estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación se haga isotónica con la sangre del receptor objeto: y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes suspensores y agentes espesores. Las formulaciones pueden presentarse en contenedores de una sola dosis o de varias dosis, por ejemplo, ampollas y frascos sellados, y pueden almacenarse en una condición congelada-secada (liofilizada) necesitando solamente la adición del portador liquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. La inyección extemporánea de soluciones y suspensiones puede prepararse a partir de polvos, gránulos y tabletas.

[0057] Las formulaciones referidas de dosis unitarias son aquellas que contienen una dosis o sub-dosis diaria, tal como se indicó anteriormente, o una de sus fracciones apropiadas, de un ingrediente activo.

[0058] Debe entenderse que adicionalmente a los ingredientes que se mencionan específicamente anteriormente, las formulaciones también pueden incluir otros activos convencionales en la industria que tienen relación al tipo de formulación en cuestión, por ejemplo aquellos adecuados para su administración oral podrían incluir agentes saborizantes.

MODALIDADES PARA EJECUTAR LA INVENCiÓN

[0059] Los siguientes protocolos describen la preparación de:

1.

Racemato hecho utilizando una "ruta convergente" (ejemplos 1 a16)

2.

Enantiómeros hechos utilizando una "ruta convergente" (ejemplos 1 al5 y 7 a112)

3.

Enantiómeros hechos utilizando una "ruta lineal" (ejemplos 1 al5 y 13 a116)

Sintesis y determinación de enantiómeros

[0060] El compuesto deseado enantioméricamente puro fue obtenido por medio de una selección cuidadosa de reactivos y el uso de condiciones y secuencias experimentales apropiadas en referencia a los pasos que forman al centro quiral y a la reacción subsiguiente. Se determinó durante el curso de la síntesis que la "ruta lineal" era menos propensa a una racemización en la misma forma en que el enlace que forma a la amida final podia ejecutarse a una temperatura más baja en comparación a la "ruta convergente" que suministraba mejores niveles de producción pero con una racemización detectable.

[0061] Para la ~ruta lineal", enantiómeros puros del ácido nipecótico se obtuvieron por medio de una resolución clásica de un ácido nipecótico racémico barato disponible comercialmente utilizando ácido sulfónico de 1-(5)alcanfor como un agente resolvente, determinando un análisis ee después de formar un derivado de BOC de una

muestra.

[0062] La pureza enantiomérica fue determinada por medio de un HPLC quiral.

Métodos analíticos

[0063] Los espectros de resonancia magnética de protones (1 H NMR) fueron registrados en un espectrómetro

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Varian 400MHz Mercury Plus. Todos los espectros fueron determinados en dmso-d6 a menos que se indique de otra forma y los cambios quimicos fueron reportados en unidades (Sigma) en el campo de abajo del estándar interno de telramelilsilano (TMS -inlernal slandard telramelhylsilane) y constantes de acoplamiento interprotónicos se reportaron en hercios (Hz), los patrones de división se designan de la siguiente forma: s, singlele; d, doublele; t, triplete: q, cuarteto; m, multiplete; br, pico amplio; dd, doblete de doblete; dt, doblete de triplete; bs, singlete amplio; dq, doblete de cuarteto. Los espectros IR fueron determinados en un instrumento Perkin Elmer Spectrum One. Los espectros de masa fueron determinados en un instrumento Agilent6310 Ion trap. Se ejecutó un análisis HPLC (método (al) en un sistema Waters 2695 utilizando una columna ZORBAX SB C-18 (4.6 x 50mm); Fase móvil: A: 0.05% de TFA (Aa,) B: 0.05% de TFA (MeCN); T%B: 0120, 5190, 8190, 8.1/20; caudaI1.0mUmin; Columna quiral: Chiralpak IC (4.6X250mm)5u, fase móvil: A: hexano, B: EtOH (70:30); caudal 0.8mllmin ejecutado durante 40 minutos. Los puntos de derretimiento fueron determinados en un instrumento EX-Melt (Model: MPA 120).

[0064] Alternamente, se ejecutó un análisis HPLC (método (b» con: el sistema de manejo de fluidos Waters 616, el detector de ensayos de fotodiodos Waters 996 . Columna quiral: Daicel Chiralpak AD-H (Chiral technologies) generó reportes acerca de la pureza quiral a 244nm; fase móvil 80% de hexanos: 20% de EtOH; caudal de 0.8 mlfminutos; temperatura de 40 GC. Los espectros de masa fueron determinados en un instrumento Agilent de las series 1100 (modelo: G 1946C).

[0065] Utilizando la información aqui señalada los siguientes compuestos pueden sintetizarse los cuales son presentados en forma de ejemplos solamente. El perfil farmacológico de los compuestos de este invento pueden ser evaluados fácilmente por aquellas personas con conocimiento en la industria utilizando experimentación de rutina, tal como los proced imientos y técn icas aquí ilustrados y descritos en detalle en Ford et 031., 2002.

Ejemplo 1

Éster etílico de ácido (Z)-2-Ciano-3-fenil-but-2-enóico (VII)

[0066[

~r

_N

[0067] Una mezcla agitada de acetofenona (VIII) (180g, 1.5mol), cianoacetato eUlico (170 g, 1.3 mOles), acetato de amonio (23. 1 g), ácido acético (72 g) Y tolueno (300 mi) se calentó bajo reflujo durante 18 horas mientras que se removia el agua de la reacción por medio de una destilación azeolrópica. A la mezcla se le permitió enfriarse a la temperatura del ambiente, se agregó tolueno (100 mI), luego la mezcla fue lavada con agua (3 x 100 mi). Los enjuagues acuosos combinados fueron agitados con tolueno (50 mi), luego las soluciones combinadas de tolueno fueron secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas y el resolvente fue removido al vacío. El aceite residual fue destilado bajo presión reducida para generar éster etilico de ácido 2-ciano-3-fenil-but-2-enóico en forma de un aceite (309 g) que fue utilizado sin más purificaciones.

Ejemplo 2

Éster etílico de ácido 2-Amino-4-fenil-tiofen-3-carboxílico (VI)

[0068]

[0069] Se agregó éster etnico de ácido 2-Ciano-3-fenil-but-2-enóico (513.25 gramos, 2.3 moles) a la temperatura ambiente a una suspensión agitada vigorosamente de azufre en polvo (76 g, 2.3 moles) en etanol (500 mi). Se agregó dietilamina (200 mi) en porciones durante 20 minutos, y durante ese tiempo la temperatura de la reacción subió a 62 oC. A la mezcla se le permitió enfriarse a 36 oC, luego se calentó a 50 oC y se agitó a esa temperatura continuando durante una hora. Después de este tiempo, se paró de agitar, la solución caliente fue removida por

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medio de decantación del azufre que no reaccionó, luego se le permitió enfriarse a la temperatura del ambiente. El sonido resultante fue recaudado por medio de filtración, y appagado con un poquito de etanol fria y secado al vacío para generar éster etilico de ácido 2-amino-4-fenilliofen-3-carboxílico en forma de un sólido naranja (195 g) que fue utilizado sin más purificaciones.

Ejemplo 3

5-feníl.1H-tíeno[2,3-d)pirímidín-2,4-díona (V)

[0070[

o

[0071] Un éster eUlico de ácido 2-Amino-4-feniHiofen-3-carboxllico (2.0 gramos, 8. 1 mmOI), y Cianato de potasio (Aldrich, 2.0g, 24.3mmol) se agregaron a un ácido acético glacial (VWR, 20ml) y se agitó a la temperatura de la ambiente durante 18 horas. La reacción fue diluida con agua (50 mi) y la precipitación resultante fue filtrada,

25 enjuagada con agua y secada en una torta húmeda. El sólido fue suspendido en agua (100 mi) y hecho alcalino a un pH de 12-14 por medio de la adición de hidróxido de sodio concentrado. La suspensión resultante fue calentada 100 grados Celsius durante 2 horas agitándose, luego se enfrió a la temperatura del ambiente y se acidifico por medio de la adición de ácido acético glacial. El sólido resultante fue recaudado por medio de filtración, enjuagado con agua y secado al vacio a 40 oC para generar 5-fenil-1H-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-diona en forma de un sólido blanco. Producción = (1 .1 gramos, 56%).

Ejemplo 4

2,4-Dicloro-5-fenil-tieno[2,3-djpirimidina (IV)

[0072]

[0073] Una mezcla agitada de 5-fenil-1 H-tieno[2,3-d]pirimidin-2.4-diona (1 .07g, 4.39mmol) y dicloruro fosfónico de fenilo (Aldrich, 10ml, exceso) se calentó a 150 oC durante 7 horas luego se le permitió mantenerse a la temperatura del ambiente durante 18 horas. La solución oscura resultante fue vertida en agua helada y extraida con DCM (3 x 150 mi). Las extracciones combinadas fueron enjuagadas con una solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio «150 mi) y secada (MgS04). El solvente fue removido al vacío y el residuo aceitoso fue triturado con éter de petróleo a 40-60 oC para generar 2,4-Dicloro-5-feniHieno[2,3-d]pirimidina en forma de un sólido amarillo claro. Producción = (0.82 gramos, 66%) .

55 Ejemplo 5

(2-e loro-S-fenil-tieno[2,3-d)pirim idi n-4 -il) -pi rid i n-2-ilmetil-a m ¡na (111)

[007'[

(J

N

15 [0075J Una mezcla de 2,4-Dicloro-5-feniHieno[2,3-dJpirimidina (1.77g, 6.3mmol), 2-aminometilpiridina (Aldrich, 782microl, 7.6mmol), y trietilamina (WoJR, 1.06ml, 7.63 mmol) fue expuesta a reflujos en etanol (30 mi) durante 3 horas. Mientras se enfriaba, la reacción fue vertida en agua (300 mi) y agitada durante una hora. La precipitación resultante fue filtrada, enjuagada con agua (2 x 30 mi) y secada al vacío a 40 GC para generar (2-Cloro-5-feniltieno[2,3-d)pirimidin-4-il}-piridin-2-ilmetil-amina en forma de un sólido amarino claro. Producción = (1.55 gramos,

20 70%).

Racemato -ruta convergente

Ejemplo 6 25

(2-h idroxi-eti I)-am ida de acido 1-{5-feni 1-4-[(pirid i n -2-i Imetil)-a mino] -tieno[2,3-d]pirim idi n-2-il}-pi peridi n-3carboxílico (la) (Racémica)

(0076) 30

[0077J (2-Cloro-5-fenil-tieno[2,3-d)pirimidin-4-il)-piridin-2-iImetil-amina (44mg, 0.124mmol), (2-hidroxietil)amida de

ácido Piperidin-3-carboxilico (Fluorochem, 32mg, 0.188mmol, 1.5eq) y N,N-diisopropiletilamina (Aldrich, 0.188mmol) 45 se disolvieron en Pirrolidinona de N-Metilo (1.5m!) en un tubo de microondas Biotage, calentado a 200 oC y

mantenido a esta temperatura durante 30 minutos. Al enfriarse, los solventes fueron removidos al vacío. El residuo

fue triturado con DCM (2x10ml) y los extractos fueron combinados, concentrados y purificados por medio de una

preparación TLC (10% eluyente de MeOH/DCM) para generar el producto en forma de un aceite amarino, que se

solidificó lentamente cuando se dejó en reposo a un sólido ceroso. El sólido ceroso puede ser convertido a un polvo 50 de flujo libre al agitarse en éter dieUlico durante uno-2 horas (0.5 gramos en 10 mi). Producción = 18.3 miligramos

(30%).

Enanti6meros -ruta convergente

55 Ejemplo 7

Éster de terc-butilo de acido (S)-3-(2-Hidroxi-etilcarbamoil)-piperidin-1-carboxílico

[007B[

~)ldN~O

[0079J Éster de 1-terc-butilo de ácido (S)-Piperidin-1 ,3-dicarboxílico (500 mg, 2.2 milimoles), HATU (833 mg, 2.2mmol) y Diisopropiletilamina (761 mL, 4.4mmol) fueron agitadas en DCM seco (10 mi) en un bario de hielo durante 5 minutos, luego a la temperatura del cuarto durante 5 minutos. Se agregó Etanolamina (198 ¡JI, 3.28 milimoles) y la reacción fue agitada a la temperatura del cuarto durante 3 horas. La reacción fue diluida con DCM (40ml), enjuagada con agua (50 mi), la capa de DCM fue separada y secada (MgS04) y concentrada. El residuo fue expuesto a una columna en silice (20 g isolute). Elución : MeOHIDCM 0-5% de 5CV, MeOHIDCM 5%-5% de 10CV,

15 MeOH/DCM 5-10% de 5CV. TLC visualizado, KMn04. Esto generó el producto en forma de un aceite transparente (3127 mg).

[0080J Así mismo se preparó:

Ejemplo 8

Ester de terc-butilo de ácido (R)-3-(2-Hidroxi-etilcarbamoil)-piperidin-1-carboxílico

[00B1[ 25

~OH'O

HN N

H ,

[0082J El producto de la reacción que se acaba de mencionar fue agitado en 1:1 de TFAlDCM durante 2 horas y luego se concentró al vacío en un aceite. Esto fue disuelto en MeOH (5ml) y cargado a 5 g de un cartucho SCx. El

35 cartucho fue enjuagado con MeOH (10ml), y entonces el producto fue eluido con 2M de NH3fMeOH (10ml). La fracción fue concentrada para generar un sólido blanco. Producción = 260 mg.

[0083J Asimismo se preparó:

Ejemplo 10

(2-hidroxi-etil)-amida de ácido (R)-Piperidin-3-carboxílico

Ejemplo 11

45 (2-h idroxi-etil)-am ida de ácido (S)-1 -(5-feni 1-4-[(pirid in -2-iI metil)-amino J -tieno[2,3-d]pirim idi n-2-i I}-pi peridi n-3carboxílíco (lb)

[00841

N

~N O

I ,.A.,~~OH

N ~

l)

[0085J Se reaccionó (2-hidroxi-etil)-amida de ácido (S}-Piperidin-3-carboxílico con (2-Cloro-5-fenil-tieno[2,3

65 d]pirimidin-4-il}-piridin-2-ilmetil-amina como en el ejemplo 6 mencionado anteriormente para generar (2-hidroxi-etil)amida de ácido (S)-1-{5-fenil-4-[(piridin-2-ilmetil}-amino]-lieno[2,3-d]pirimidin-2-il}-piperidin-3-carboxílico en forma de

una espuma amarilla (188 mg). [0086J Asimismo se preparó: 5 Ejemplo 12 {2-h idroxi-etil)-am ida de ácido (R)-1-{S-fen iI-4-[{piridin -2-i Imeti Il-a mi noJ-tieno[2,3-dJpi rim id in-2-il}-pi perid i n-3earboxílieo (le)

10 Enantiómeros -por medio de una ruta linear

Ejemplo 13 Resolución quiral de sal de ácido (S)-Nipecótico-(S)-Camforsulfonato de ácido (S) nipecótico a partir de una 15 mezcla raeémiea comercial (0087)

[0088] A una solución de ácido {S)-camforsulfónico (18 kg, 77 moles) en acetona (127 kg) a 55-58 oC, se cargó rápidamente de en agua (20 kg) una solución de ácido {R,S}-nipecótico (10kg, 77mol). La mezcla fue mantenida a

30 55-58 "C hasta que solo sólidos fueron disueltos. La solución fue enfriada lentamente de a 20-25 oC para precipitar la sal, luego se agitó durante la noche, y se aisló. Para incrementar aún más la nulidad diastomérica, la sal resultante fue re cristalizada a partir de acetona (16 kg) yagua (4 kg) a 55-58 oC. Nuevamente, la solución caliente fue enfriada a 20-25 oC, agitada durante la noche, y aislada para generar a la sal purificada de ácido {S}-Nipecótico-{S}Camforsulfonato (14 kg ).

Ejemplo 14

Clorhidrato de ácido (S)-Piperidin-3-carboxilico

40 (0089)

[0090] Ester de 1-terc-butilo de ácido (S}-Piperidin-1,3-dicarboxilico (20 kg, 87.2 moles) fue suspendido en ácido

50 acético (189 kg) Y enfriado a 15 oC. Un exceso de gas de cloruro de hidrógeno (9.6 kilogramos) fue cargado y agitado durante aproximadamente 4 horas para completar la desprotección. La suspensión fue aislada y enjuagada por medio de un pastel-filtro con ácido acético (2 x 31.5kg). El pastel filtro fue secado entonces al vacio para obtener el producto (14.4 kilogramos).

55 Ejemplo 15

ÁCido (S)-1-{S-fen il-4-[ (piridin -2-ilmeti I l-a mi noJ-tieno[2,3-dJpi rimid in-2 -il}-piperid i n-3-ca rboxilico

(0091)

~N O

A"~

~ ·LJ OH

[0092] (2-Cloro-5-fenil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-piridin-2-ilmetil-amina (5.9kg, 16.7mol) y clorhidrato de ácido (S)nipeeótieo (4.15kg, 25.1mol) se disolvieron en butirolnitrilo (13.9kg). Un exceso de diisopropiletilamina (8.6kg, 66.9mol) se agregó y la mezcla fue calentada a 110 GC durante 24 a 48 horas para completar la reacción. Cuando se completó el acoplamiento (cuando quedaba <2% de ácido nipecótico), la reacción fue enfriada a la temperatura del cuarto y se cargó agua (29 kg). El pH de la mezcla fue ajustado a alrededor de 10 con un 25% de hidróxido de sodio acuoso (4.5 litros) y las capas fueron separadas. La capa acuosa del producto fue extra ida 2 veces con acetato eUlico (15.9 litros) y entonces se agregó cloruro de metileno (23.5 kilogramos) a la capa acuosa y el pH fue ajustado a alrededor de 2.5 con ácido elorhidrico concentrado (6.3 kilogramos) las capas fueron separadas y la capa acuosa fue re extra ida con cloruro de metileno (2 x 15.7kg). Las capas de cloruro de metileno fueron combinadas y enjuagadas con agua (18 kg) Y entonces secadas sobre sulfato de sodio (5.9 kilogramos) y la solución del producto fue mantenida para procesarse en el próximo paso (ejemplo 16).

Ejemplo 16

(2-h idroxi-etil)-amida de ácido (5)-1 -{5-feni 1-4-[(pirid in-2-il metil)-am ino]-tieno[2,3-d]pirimidi n-2-il}-pi peridi n-3carboxilico (lb)

[0093[

O

I A"~~OH

N .U ~

[0094] Una solución de ácido {S)-1-{5-fenil-4-[(piridiri-2-ilmetil)-amino]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}-piperidin-3carboxilico (7.4 kilogramos, 16.63 moles) (del ejemplo 15) fue enfriado a O GC y se agregó diisopropilamina (4.51kg, 35mol) y etanolamina (2.03kg , 33.3mol). Manteniendo la reacción a una temperatura debajo de los 10 oC , se cargó en porciones tetrametiluronio-BF4 de bezotriazolil0 (TBTU) (5.9kg, 18.3mol) y se agitó a alrededor de 5 oC hasta que el acoplamiento se completó. La solución de la reacción fue filtrada entonces para remover las sales de T BTU y se enjuago con agua (22.2 litros), seguido por 2 enjuagues con una solución acuosa de un amortiguador de hidróxido de sodiofácido dtrico (pH alrededor de 5) (2.88 kilogramos, 15 moles), y finalmente con una solución de salmuera (4 1). Subsiguientemente, la mezcla fue cargada con butironitrilo (17.4L) y parcialmente reducida para precipitar al producto diaestereomérico. La suspensión fue filtrada para remover los diaesteroisómeros y la filtración fue reducida aún más hasta alrededor de la mitad de su volumen. Se cargaron a los heptanos de la mezcla (30.4 litros) para precipitar el producto y la suspensión fue enfriada a la temperatura del cuarto. La suspensión fue filtrada, enjuagada con el heptanos (10.1 litros), y secada al vacío para obtener el producto (4.1 kilogramos).

[0095] {2 -hid roxi-etil)-a mida de ácido (R)-1-{5-fenil-4-[(pi ridi n-2 -ilmetil)-a mi no]-tieno[2 ,3-d] pirimid in-2-il}-piperidi n-3carboxilico (le) puede prepararse de acuerdo a una ruta análoga a los ejemplos 13 a 16.

Ejemplo 17

[0096] La información analítica para los compuestos representados por los ejemplos anteriores se muestra en la tabla a continuación.

Ex

Espectro de RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6) HPLC RT) mins Espectro de masas(M+1 ) Coral HPLC (método (a» MP (oC) FT-IR Amax (cm-1)

2

0.91 (3H, t), 3.96 (2H,q), 6.15 (1 H, s)7.3 (5H , m) 4.8 248 (99.5%)

3

6.67 (1 H, s) , 7.3 (3H, m), 7.47 (2H , m) (uplc) 245 (98.9%)

4

7.51 (5H, m), 7.99 (1 H, s) (uplc) 282 (92%

5

4.64 (2 H, s), 7.07 (1 H, m), 7.23 (uplc 353 (97.6%)

(1 H , m), 7.4 (1H, d), 7.55 (6H,

1.75)

m), 7.75(1H , dt), 8.21 (1 H, m)

6

1.3 (1 H, m), 1.6 (2H, m), 1.8 190-194 3338, 3298, 3098,

(1 H, m),

3009, 2931 , 2847,

2.3 (1 H, m), 2.8 (2H, m), 3.1 (2H, m),

.67 (upl 0.91 ) 489 (99.8%) 1642, 1556, 1517, 1504, 1484, 1438,

3.4 (2H, m), 4.6 (5H, m), 6.3 (1 H ,m), 6.95 (1 H,s), 7.2-7.3 (2H, m), 7.5 (5H, m), 7 .7 (1 H, m), 7.9

1386,1321,1300, 1255, 1220, 1203, 1139, 1062

(1 H, m), 8.3 (1 H , m)

11 (S)

1.3 (1 H, m), 1.6 (2H, m), 1.8

(1 H, m),

2.3 (1 H, m), 2.8 (2H, m), 3.2

98.3%

(2 H, m),

- 489.3 RT=18.4 61 3426, 3357,

3.4 (2H, m), 4.6 (5H, m), 6.3

min 65 1649

(1 H, ti,

6.95 (1 H,s), 7.2 (1 H, dd), 7.3

(1 H, di,

7.5 (5H, m), 7.7 (1 H, dd), 7.9

(1 H, m),

8.3 (1 H, m)

12 (R)

1.3 (1 H, m), 1.6 (2H, m), 1.8

(1 H, m),

97.6% RT=

2.3 (1 H, m), 2.8 (2H, m), 3.2 (2 H, m), 3.4 (2H, m), 4.6 (5H, m), 6.3

- 489.3 14.87 MIN 7176 3425, 3352, 1649

(1 H, ti ,

6.95 (1 H,s), 7.2 (1 H, dd), 7.3

(1 H, di,

7.5 (5H, m), 7.7 (1 H, dd), 7.9

(1 H, m),

8.3 (1 H, m)

Ejemplo 18

Método electrofisiológico Kv1.5

[0097] Se midió la capacidad de los compuestos del invento para inhibir el canal de potasio Kv1.5 en un experimento electrofisiológico, utilizando células recombinantes que expresan al canal de interés en un experimento de fijación de membranas de células completas.

[0098] La solución de baño externo contenida en (en mM): 150 NaCI, 10 KCI, 3 MgCI2, 1 CaCI2, 10 HEPES, pH 7.4.

65 Pipetas de membranas se llenaron con una solución electrodos de la composición (en mM): 160 KCI, 0.5 MgCI2, 10 HEPES, 1 EGTA,

pH 7.2 con KQH.

[0099J Los compuestos fueron disueltos en DMSQ (100% ) y hechos recientemente en el bañador externo a la concentración deseada (concentración final de DMSQ = 0.1 "lo). Todos los experimentos fueron realizados a la temperatura del cuarto.

[0100J Para los estudios de fijación de membranas de células completas, se sembraron células (CHQs transfectadas establemente con hKv1.5) en cubreobjetos antes de que se realicen los registros. Las células fueron sembradas en platos estériles de 30 mm de Petri a una densidad que permitra a las células aisladas ser seleccionadas para los experimentos de fijación de membranas. Los platos fueron almacenados en incubadoras humidificadas con gases (5% C02) a 37 oC hasta que fueron usados.

[0101J Los registros de los experimentos de fijación de membranas de células completas de las corrientes de las membranas se realizaron siguiendo la formación de sellamiento de gigaohm entre el electrodo de la membrana y la célula utilizando amplificadores HEKA EPC-9/10 controlados por el software Pulse (Ver8.5x/8.6x, HEKA, Alemania). Cubreobjetos sembrados con células fueron colocados en una cámara de registro montada en la sección de un microscopio invertido. Durante el experimento la célula de interés fue perfundida con una solución de baño entregada por medio de una cánula ubicada cerca de la célula para permitir el control del entorno de la solución extracelular. Sólo aquellas células con una corriente >500pA fueron utilizadas para los experimentos. Durante los experimentos la resistencia total de las series no excedió los ID OM Y se compensó por un m¡nimo de 70%. La sustracción por fugas fue realizada en linea utilizando un protocolo Pln a pulso.

[0102J Protocolos de pasos de voltaje electrofisiológico y análisis de la información se realizaron de la siguiente forma. La información fue recaudada en muestras a 5 kHz, y filtrada con un ancho de banda de -3 dB de 2.5 kilohertz. Las células fueron mantenidas a un voltaje de -80 mV. Las corrientes fueron evocadas por medio de un paso de repolarización del voltaje a O mV (900ms) antes de su primera repolarización a -40 mV (100ms) antes de regresar a -aOmV. La forma de hondas comando se aplicó repetidamente cada 5s a lo largo del experimento. Corrientes medias durante el 75-95% del paso de despolarización a OmV se analizaron utilizando el software Pulsefit (v8.x, HEKA, Alemania). El protocolo de voltaje fue aplicado para lograr una linea base estable de corriente en el bañador antes de que la sustancia de prueba fuera perfundida por medio de la cánula; el intercambio de fluidos tomó aproximadamente 15 segundos. A la sustancia se le permitió equilibrarse y durante ese tiempo el protocolo de voltaje fue aplicado repetidamente y registrado. La inhibición porcentual de la corriente en la presencia de la sustancia de prueba fue calculada en relación al valor de control antes de aplicarse los medicamentos.

Racemato

Compuesto 1 -{ 5-F en il-4-[(pi ridin-2 -i 1m eti I )-am ino ]-tieno[2 ,3-d] pi rimid in-2 -i I}-piperid ina3 acido carboxllico (2-hidroxi-etil)-amida Kvl.S ICSO (o M) 9

(S) enantiomero (lb)

(S )-1-{5-F eni 1-4-[(pi ridi n-2 -il metil )-ami no )-t ieno[2 ,3-d) piri mid in-2-iI} -piperidina-3-aeido carboxllico (2-hidroxi-etil}-am ida 27

(R) enantiomero (lo)

(R)-1 -(5-F en il-4-[( pirid in-2 -il metil )-a mi no)-tieno[2, 3-d)pi rim idi n-2-il} -piperidina-3-acido carboxilico (2-hidroxi-etil)-a mida 5

Ejemplo 19 Examinación de la selectividad [0103J Un compuesto del invento y un compuesto comparativo fueron examinados en los siguientes ensayos:

1.

Navl.5; examinado en el Sophion QPatch utilizando células CHO que expresaban corrientes de hNavl.5 transfectadas establemente con cADN de hNavl.5.

2.

Kv4.3; examinado por medio de una fijación de membranas de células completas utilizando células CHO que expresaban corrientes hKv4.3, transfectadas establemente con cADN heterólogo de Kv4.3.

3.

Kv4.3; examinado por medio de una fijación de membranas de células completas utilizando células HEK293 que expresaban corrientes hERG, transfectadas establemente con cADN de hERG heterólogas.

4.

Kir3.1f3.4; examinada por medio de una fijación de membranas de células completas utilizando células HEK293 que expresaban corrientes rKir3.1/3.4, transfectadas establemente con cADN heterólogo rKirJ.l y rKirJ.4.

5.

KCNQ1; examinado por medio de una fijación de membranas manual de células completas utilizando células CHO que expresaban corrientes hKCNQlIhmink, transfectadas establemente con cADN heterólogo de hKCNQ1fhmink.

6.

Kir2.1; examinado por medio de una fijación de membranas manual de células completas utilizando células HEK293 que expresaban corrientes hKir21, transfectadas establemente con cADN heterólogo de hKir2.1 .

7.

Cav1 .2; examinado utilizando células GH3 o células HEK293 que expresaban corrientes hCav1.2, transfectadas establemente con cADN heterólogo de hCav1.2.

[0104] Las tasas de selectividad para Kv1.5 en comparación con los canales iónicos mencionados anteriormente se muestran a continuación:

Canal de ion

Compuesto de la invención Compuesto comparativo

Nav1.5

>350x -120x

Kv4.3

-500x 17>

hERG

-275x 54,

Kir3.1f3.4

-265x -42x

KCNQ1

-1200x -300x

Kir2.1

>400x >1245x

Cav1.2

>1200x >1245x

Ejemplo 20

Inhibición de la corriente IKu• en el aislamiento de miocilos disociados auriculares humanos de miocilos auriculares humanos

[0105] Especimenes de apéndices auriculares humanos (derechos e izquierdos) fueron obtenidos de pacientes que experimentaron una variedad de procedimientos quirúrgicos cardiacos. El tejido fue obtenido de pacientes que dieron consentimiento en el Papworth Hospital NH$ Trust, Cambs, UK. Después de la aprobación del Comité local de aprobación ética de investigación. El aislamiento mecano-enzimático de los miocitos se realizó utilizando un protocolo modificado tal como se describió por Wang et al. (1993) y Dobrev et al. (2005). Los miocitos aislados fueron suspendidos en una solución modificada ·Krafte-bruhe' (KB) hasta su uso.

Sistema de registro

[0106] Los miocitos fueron colocados en una cámara de registro de un volumen pequeño con una base cubreobjetos de vidrio, montada en la plataforma de un microscopio invertido. Durante el experimento, la célula de interés fue perfundida constantemente con una solución del bañador entregada por medio de una cánula colocada cerca de la célula para permitir un control del entomo de la solución extracelular. Las lecturas de la fijación de membranas de células completas de las corrientes de las membranas fueron hechas utilizando un amplificador HEKA EPC-9f10 después de la formación del seno de Gigaohm entre el electrodo del parche y el miocilo. Las pipetas de vidrio del parche fueron jaladas del vidrio de borosilicato. Sólo miocitos estriados en forma de varas fueron seleccionados para su uso. La capacidad y la resistencia de las series se compensó utilizando el software Pulse. Los comandos de fijación del voltaje se generaron utilizando el software Pulse y la información fue registrada en el disco duro de una computadora. La sustracción por filtraciones no se realizó y las células con filtraciones significativas fueron rechazadas. Se realizaron los experimentos a la temperatura del cuarto. Para minimizar la contaminación de otras corrientes iónicas, las soluciones experimentales contenian 10mM de cloruro de tetraethilamonio (IK), 100 nM de atropina (IK,ACh), 200 microM de CdCI2 (ICa,L; e ICI,Ca), 0.5 mM de 8aCI 2 (IKI e IKACh). Se utilizaron bloqueadores en una concentración en la cual se estima que no afectarian a IKur. La corriente de sodio (INa) fue suprimida usando un banador que se basaba en cloruro de colina. El paso de despolarización del voltaje se aplicó cada 10 segundos para obtener una corriente de potasio hacia fuera compuesta de un componente transitorio y sostenido. La corriente sostenida sensible a 300 microM 4-AP fue definida como la corriente rectificadora retrasada u1trarrápida, IKur.

05-01 -2016

Corriente iónica

Compuesto de la invención

Compuesto comparativo hlKur

11 nM

154 nM

Abreviaciones

[0107]

HGNC Comité de Nomenclaturas Genéticas HUGO Kv(ur) Rectificador Retrasado Ultrarrápido Cardiaco

15 eHO Células de Ovarios de Conejillos de Indias Chinos IP3 Trifosfato de inositol eRAe Corriente de Ca2> de liberación activada por Ca2DMEM Medio de Eagle Modificado de Dulbecco DMSO Sulfóxido de Dimetil0

25 Fes Suero Fetal de Ternero EBSS Solución Salina Balanceada de Ea rl WCPC Fijación de Membranas de Células Completas HEK293 Células Embrionarias Humanas 293 de Riñón REFERENCIAS

35 [0108]

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Claims (13)

1. Reivindicaciones

   1. Un compuesto de la fórmula (la)

   ~

   HN

   15 (la)

   o una de sus sales o ésteres farmaeéuticamente aceptables.
2. 2. El compuesto de la reivindicación uno, donde el compuesto es de la fórmula (lb)

   25 H2

   . .... OH

   s

   'N:td~f .

   35 (lb).
3. 3. El compuesto de la reivindicación uno, donde el compuesto es de la fórmula (le)

   s

4. 4.

   El compuesto de la reivindicación uno, donde el compuesto de la fórmula (la) comprende una mezcla de compuestos de las fórmulas (lb) e (le).

5. 5.

   El compuesto de la reivindicación 4, donde el compuesto de la fórmula (la) comprende una mezcla raeémica de los compuestos de las fórmulas (lb) e (le).

6. 6. El compuesto de la reivindicación 4, donde el compuesto de la fórmula (la) comprende un exceso 65 enantioamérico del compuesto de la fórmula (lb).

7. 7.

   El compuesto de la reivindicación 4, donde el compuesto de la fórmula (la) comprende un exceso enantiomérico del compuesto de la fórmula (Ic).

8. 8.

   Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto tal como se reivindicó en

   5 cualquiera de las reivindicaciones de la uno a las 7 y, opcionalmente, uno o más excipientes farmacéutica mente aceptables.

9. 9.

   Un compuesto composición tal como se reivindicó en cualquiera de las reivind icaciones de la uno a la 8 para su uso en terapias .

10. 10.

    Un compuesto composición tal como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones de la uno a la 8 para su uso en la inhibición de canales de potasio.

11. 11. El compuesto composición tal como se reivindicó en la reivindicación 10, donde el compuesto de la 15 composición es para su uso en el tratamiento o prevención de arritmias.

12. 12.

    El uso de un compuesto tal como se declaró en cualquiera de las reivindicaciones 1 a las 7 para la fabricación de un medicamento para su uso en la inhibición de canales de potasio.

13. 13.

    El uso de la reivindicación 12 donde el medicamento es para su uso en el tratamiento o prevención de arritmias.