RU2116309C1 - 4-[(бензо-2,1,3-тиадиазолил-4)амино]-5,6,7,8-тетрагидробензотиено [2,3-d]пиримидин, обладающий противогельминтной активностью при ларвальном альвеолярном эхинококкозе - Google Patents
4-[(бензо-2,1,3-тиадиазолил-4)амино]-5,6,7,8-тетрагидробензотиено [2,3-d]пиримидин, обладающий противогельминтной активностью при ларвальном альвеолярном эхинококкозе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2116309C1 RU2116309C1 RU97102130A RU97102130A RU2116309C1 RU 2116309 C1 RU2116309 C1 RU 2116309C1 RU 97102130 A RU97102130 A RU 97102130A RU 97102130 A RU97102130 A RU 97102130A RU 2116309 C1 RU2116309 C1 RU 2116309C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pyrimidine
- benzo
- amino
- thiadiazolyl
- larval
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Новое гетероциклическое соединение - 4-[(бензо-2,1,3-тиадиазолил-4) амино] -5,6,7,8-тетрагидробензотиено[2,3-d] пиримидин, обладающее улучшенной противогельминтной активностью, может быть использовано в медицине для лечения больных ларвальными альвеолярным и гидатидозным эхинококкозами. Соединение обеспечивает большее угнетение роста ларвоцист альвеолярного эхинококка (90,8%) и гибель большинства паразитивных ларвоцист (70-90%) у экспериментально зараженных хлопковых крыс по сравнению с известным противоэхинококковым препаратом мебендазолом. Соединение относится к малотоксичным и переносится мышами в дозе 4,0 г/кг без признаков отравления. 1 табл.
Description
Изобретение относится к органической химии, касается нового гетероциклического соединения 4-[(бензо-2,1,3-имадиазолил-4)амино]- 5,6,7,8,-тетрагидробензотиено[2,3-d]пиримидина формулы 1
,
обладающего улучшенной противогельминтной активностью, и может быть использовано в медицине для лечения ларвальных альвеолярного и гидатидозного эхинококкозов.
,
обладающего улучшенной противогельминтной активностью, и может быть использовано в медицине для лечения ларвальных альвеолярного и гидатидозного эхинококкозов.
Задача изобретения - изыскание нового соединения гетероциклического ряда, обладающего повышенной противогельминтной активностью при экспериментальном ларвальном альвеолярном эхонококкозе (хлопковые крысы) и низкой токсичностью.
Прототипом по строению к заявляемому соединению являются производные 1,2,3-тиадиазол [4,5-h] изохинолина, у которых, однако, противогельминтная активность не отмечена [1].
Пример 1. Получение 4-[бензо-2,1,3-тиадиазолил-4)-амино]-5,6,7,8-тетрагидробензотиена [2,3-d]пиримидина (препарат) Г-1697).
Смесь 4,5 г (0,02 моль) 4-хлор-5,6,7,8-тетрагидробензотиено[2,3-d]пиримидина, 2,05 г (0,02 моль) 4-аминобензо (2,1,3) тиадиазола и 25,0 г фенола нагревают при 120-130oC в течение 4 ч. Реакционную массу охлаждают и выливают в 100 мл 10%-ного водного раствора едкого натра, отфильтровывают выделившийся осадок, промывают водой и сушат. Осадок дважды промывают 30 мл горячего этилацетата, после чего кристаллизируют из дихлорэтана. Выход 2,1 г (62%), т. пл. 235-237oC. Кристаллы темно-желтого цвета с блеском.
Вычислено,%: C 56,6; H 3,9; N 20,6; S 18,9
C16H13N5S2
Найдено,% C 57,3; H 4,1; N 20,4; S 18,4
ИК-спектр препарата Г-1697, снятый на приборе "Спекорд IR 75" в прессовке с KBr, содержит полосу νNH 3413 см-1.
C16H13N5S2
Найдено,% C 57,3; H 4,1; N 20,4; S 18,4
ИК-спектр препарата Г-1697, снятый на приборе "Спекорд IR 75" в прессовке с KBr, содержит полосу νNH 3413 см-1.
Пример 2. Исследование острой токсичности препарата Г-1697.
Изучение острой токсичности препарат Г-1697 проведено на аутбредных белых мышах обоего пола массой тела 14-16 г. Препарат растирали в ступке и вводили однократно в желудок в 1%-ном крахмальном геле (вещество нерастворимо в воде) в различных дозах: 0,1 - 0,5 - 0,63 - 0,8 -1,0- 1,6 - 2,5 - 4,0 г/кг. На каждую дозу брали по 10 животных. Максимальную нелетальную дозу (МНДД) определяли непосредственно по данным эксперимента. Наблюдение за состоянием животных проводили в течение двух недель с момента введения препарата. В результате исследования установлено, что животные переносят препарат Г-1697 в дозе 4,0 г/кг без признаков отравления, т.е. препарат Г-1697 относится к малотоксичным соединениям.
Пример 3. Исследование эффективности препарата Г-1697 при экспериментальном ларвальном альвеолярном эхинококкозе хлопковых крыс.
Исследование противогельминтной активности препарата Г-1697 проведены в сравнении в одинаковых условиях эксперимента с известным препаратом мебендазолом [2] , применяемым в клинических условиях для лечения больных ларвальными альвеолярным и гидатидозным эхинококкозами.
Терапевтическую активность препарата Г-1697 оценивали на наиболее устойчивой к химиотерапии экспериментальной модели ларвального альвеолярного эхинококкоза на хлопковых крысах.
В опыте использованы хлопковые крысы-самцы, зараженные в возрасте 1,5-2 мес. внутрибрюшинно протосколексами и ацефалоцистами альвеолярного эхинококка. Каждое животное получило по 500 протосколексов и 100 ацефалоцист диаметром до 300 мкм от экспериментально зараженной хлопковой крысы-донора. Длительность экспериментальной инвазии к моменту начала лечения составляла 7 дней. Исходная масса развившихся к этому сроку паразитных ларвоцист (ПЛ), определенная по данным вскрытия пяти животных, варьировала от 0,07 до 0,42 и составляла в среднем 0,28 ± 0,07 г. Диаметр самой крупной среди выявленных у каждого животного ПЛ достигал 1 мм. В экспериментальных (леченых препаратом Г-1697 и мебендазолом) и контрольной группах было по 8 крыс. Подвергнутые лечению животные получали препараты в смеси с кормом непрерывно в течение трех недель в средней суточной дозе 0,12 г/кг. Всех леченых и контрольных животных вскрывали через 34 дня после заражения; у каждой крысы определяли массу всех выявленных ПЛ с точностью до 0,01 г ан аналитических торсионных весах Сарториус (ФРГ) и диаметр одной наиболее крупной из всех выявленных ПЛ с точностью до 1 мм. Содержимое всех выявленных в нативных препаратах подвергали микроскопическому исследованию при малом увеличении микроскопа на наличие и выраженность деструктивных изменений зародышевых элементов (протосколексов и ацефалоцист) эхинококка. Показателями гибели протосколексов служили уменьшение количества или исчезновение известных телец, сглаженность, помутнение и потемнение структуры паренхимы, деформация короны крючьев или ее отпадение у вывернутых форм, набухание, отслоение и нарушение целостности тегумента. Показателями гибели ацефалоцист являлись сглаженность структуры, потемнение, зернистость герминативной оболочки, ее отслоение от кутикулярной оболочки, нарушение целостности последней, колапс ацефалоцист разной степени выраженности.
Эффективность химиотерапии оценивали с помощью индекса торможения роста ПЛ (ИТРПЛ) в%, который рассчитывали по формуле
ИТРПЛ = (Мк-Мл)/(Мк - Ми) • 100,
где
Ми, Мл и Мк - средние показатели массы ПЛ на 1 животное соответственно исходный у леченых и контрольных крыс.
ИТРПЛ = (Мк-Мл)/(Мк - Ми) • 100,
где
Ми, Мл и Мк - средние показатели массы ПЛ на 1 животное соответственно исходный у леченых и контрольных крыс.
Результаты испытания показали, что препарат Г-1697 проявил выраженную химиотерапевтическую активность, превышающую таковую мебендазола (таблица).
В леченых и контрольных группах - по 8 крыс (самцы) препараты задавали животным в смеси с кормом с 8 по 28-й дни после заражения в средней суточной дозе действующего вещества 0,12 г/кг (суммарная курсовая доза - 2,47 г/кг), всех животных вскрывали после 34 дня после заражения.
У крыс, леченных препаратом Г-1697 и вскрытых через 34 дня после заражения (через 6 дней после окончания лечения), масса ПЛ на 1 животное варьировалась от 0,28 до 1,69 г и составляла в среднем 0,95 ± 0,21 г. Диаметр наиболее крупных ПЛ достигал 4 мм. Деструкцию всех зародышевых элементов наблюдали примерно у 70-90% ПЛ среди всех выявленных у каждой леченой крысы. У леченых мебендазолом крыс масса ПЛ на 1 животное колебалась в пределах 0,63 - 3,07 г, составляя в среднем 1,86 ± 0,33 г. Диаметр наиболее крупной ПЛ достигал 6 мм. Все выявленные ПЛ были живыми, незрелыми (не содержали юных и зрелых протосколексов), деструктивных изменений у них не наблюдали. У вскрытых к тому же сроку контрольных крыс масса ПЛ на 1 животное варьировалась в пределах 2,94 - 14,72 и составляла в среднем 7,51 ±1,41 г. Максимальный диаметр ПЛ достигал 10 мм. Все ПЛ у контрольных крыс были живыми, не имели деструктивных изменений и среди них преобладали зрелые формы. Выявленные различия средних показателей массы ПЛ у крыс, леченных препаратом Г-1697 (0,95 г) и мебендазолом (1,86 г), были статически существенными (t=2,72; P<0,05). Различия средних показателей массы ПЛ у леченных препаратом Г-1697 и мебендазолом и контрольных животных (7,51 г) характеризовались высокой степенью статистической достоверности (t= 6,03 и 5,35 соответственно; P <0,001).
Таким образом, препарат Г-1697 относится к малотоксичным соединениям (переносится мышами в дозе 4,0 г/кг без признаков отравления) и обеспечивает более интенсивное угнетение роста ларвоцист альвеолярного эхинококка (90,8%) у экспериментально зараженных хлопковых крыс и гибель большинства паразитарных ларвоцист (70-90%) у животных по сравнению с известным специфическим химиотерапевтически препаратом мебендазолом, который в одинаковых условиях эксперимента вызывал лишь торможение роста паразита (78,1%) и не оказывал на него губительного действия.
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU97102130A RU2116309C1 (ru) | 1997-02-13 | 1997-02-13 | 4-[(бензо-2,1,3-тиадиазолил-4)амино]-5,6,7,8-тетрагидробензотиено [2,3-d]пиримидин, обладающий противогельминтной активностью при ларвальном альвеолярном эхинококкозе |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU97102130A RU2116309C1 (ru) | 1997-02-13 | 1997-02-13 | 4-[(бензо-2,1,3-тиадиазолил-4)амино]-5,6,7,8-тетрагидробензотиено [2,3-d]пиримидин, обладающий противогельминтной активностью при ларвальном альвеолярном эхинококкозе |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2116309C1 true RU2116309C1 (ru) | 1998-07-27 |
RU97102130A RU97102130A (ru) | 1999-02-27 |
Family
ID=20189857
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU97102130A RU2116309C1 (ru) | 1997-02-13 | 1997-02-13 | 4-[(бензо-2,1,3-тиадиазолил-4)амино]-5,6,7,8-тетрагидробензотиено [2,3-d]пиримидин, обладающий противогельминтной активностью при ларвальном альвеолярном эхинококкозе |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2116309C1 (ru) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1401840A4 (en) * | 2001-04-30 | 2007-05-16 | Bayer Corp | NEW 4-AMINO-5,6-SUBSTITUTED THIOPHENO 2,3 D | PYRIMIDINE |
US7456187B2 (en) | 2004-06-10 | 2008-11-25 | Xention Limited | Furanopyrimidine compounds as potassium ion channel inhibitors |
US7576212B2 (en) | 2004-12-09 | 2009-08-18 | Xention Limited | Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors |
US8022076B2 (en) | 2003-06-11 | 2011-09-20 | Xention Limited | Substituted thieno[2,3-d]pyrimidines as potassium channel inhibitors |
WO2012131379A1 (en) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Xention Limited | Thieno [2, 3 -d] pyrimidine derivatives and their use to treat arrhythmia |
US9216992B2 (en) | 2005-12-09 | 2015-12-22 | Xention Limited | Thieno[3,2-c]pyridine potassium channel inhibitors |
CN113956205A (zh) * | 2021-12-21 | 2022-01-21 | 山东国邦药业有限公司 | 一种甲苯达唑的制备方法 |
-
1997
- 1997-02-13 RU RU97102130A patent/RU2116309C1/ru active
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
SU, 1072809 (Рон-Пуленк Эндюстри) 27.04.80, C 07 D 513/04. Arzneim. - For sch / Druq Res. 28(1). Hefty (1978) 586-594. * |
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1401840A4 (en) * | 2001-04-30 | 2007-05-16 | Bayer Corp | NEW 4-AMINO-5,6-SUBSTITUTED THIOPHENO 2,3 D | PYRIMIDINE |
US8022076B2 (en) | 2003-06-11 | 2011-09-20 | Xention Limited | Substituted thieno[2,3-d]pyrimidines as potassium channel inhibitors |
US7456187B2 (en) | 2004-06-10 | 2008-11-25 | Xention Limited | Furanopyrimidine compounds as potassium ion channel inhibitors |
US7576212B2 (en) | 2004-12-09 | 2009-08-18 | Xention Limited | Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors |
US8193215B2 (en) | 2004-12-09 | 2012-06-05 | Xention Limited | Thieno[2 3-b]pyridines as potassium channel inhibitors |
US9216992B2 (en) | 2005-12-09 | 2015-12-22 | Xention Limited | Thieno[3,2-c]pyridine potassium channel inhibitors |
WO2012131379A1 (en) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Xention Limited | Thieno [2, 3 -d] pyrimidine derivatives and their use to treat arrhythmia |
US9249155B2 (en) | 2011-04-01 | 2016-02-02 | Xention Limited | Thieno [2, 3-D] pyrimidine derivatives and their use to treat arrhythmia |
CN113956205A (zh) * | 2021-12-21 | 2022-01-21 | 山东国邦药业有限公司 | 一种甲苯达唑的制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Thomas et al. | The efficacy of praziquantel against cestodes in animals | |
PL85278B1 (ru) | ||
RU2116309C1 (ru) | 4-[(бензо-2,1,3-тиадиазолил-4)амино]-5,6,7,8-тетрагидробензотиено [2,3-d]пиримидин, обладающий противогельминтной активностью при ларвальном альвеолярном эхинококкозе | |
Bylund et al. | Tests with a new compound (Praziquantel) against Diphyllobothrium latum | |
WO1995034304A1 (fr) | Derives de 2-mercaptobenzimidazole pharmacologiquement actifs | |
EP0424193B1 (en) | Use of actinonin for the manufacture of a medicament for angiogenesis inhibition | |
US3574203A (en) | 2-substituted 5,6-dihydro-4h-1,3-thiazines | |
RU2084449C1 (ru) | 1-бензил-2-оксотриптамин гидрохлорид и его производные, обладающие гепатозащитной активностью | |
JP2008526949A (ja) | 新規の抗マラリア薬9a−カルバモイル−アミノアルキルおよび9a−チオカルバモイル−アミノアルキルアザライド | |
US4089965A (en) | Thiazolylphenylguanidines as antirhinovirus agents | |
NL7908101A (nl) | Nieuwe farmaceutische preparaten met analgetische, anti-pyretische en/of anti-inflammatore activiteit. | |
CN112336733B (zh) | 氨基葡萄糖及其衍生物作为抗新型冠状病毒药物的用途 | |
James | The isolation of some oxidation products of sulphanilamide from the urine | |
JPS62175466A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
JP2001089379A (ja) | コクシジウム症の治療又は予防 | |
Kador et al. | The aldose reductase inhibitor site | |
US3862226A (en) | Bis-{8 beta-(4-N,N-diacetylaminophenoxy)ethyl{9 ether | |
RU2021275C1 (ru) | 6-[4- (4-алкилпиперазинил-1) фениламино] -1,2,5- тиадиазоло [3,4-h] хинолины, обладающие противогельминтной активностью при альвеолярном эхинококкозе и гименолепидозе | |
US20230293487A1 (en) | Anti-inflammatory composition comprising benzofuran-based n-acylhydrazone derivatives | |
US2877154A (en) | Anthelmintic compositions containing chlorine substituted amides and methods for using same | |
SU1715357A1 (ru) | Способ лечени фасциолеза и мониезиоза овец | |
JP2711939B2 (ja) | 6−クロロ−5−フルオロ−3−(2−テノイル)−2−オキシンドール−1−カルボキサミドのリジン塩 | |
US3291688A (en) | Anthelmintic tetrahydropyrimidines | |
Rikihisa et al. | Taenia taeniaeformis: inhibition of metacestode development in the rat by gossypol | |
US3074848A (en) | 2-hydroxy-5,2'-dichloro-4'-nitrobenzanilide for combating tapeworms |