JP2001089379A - コクシジウム症の治療又は予防 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 有効量のマクロライド系抗生物質をウシ科動
物に投与することによるこの動物のコクシジウム症の治
療又は予防方法を提供する。 【解決手段】 任意のマクロライド系抗生物質を使用す
ることができる。好ましい実施態様では、アザライドク
ラスのマクロライド系抗生物質の投与であり、例えば式
Ｉの化合物が使用される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】発明の分野 本発明はコクシジウム感染症に罹り易いウシ科動物のコ
クシジウム症の治療又は予防に関する。

【０００２】

【従来の技術】発明の背景 コクシジウム症は幾つかの動物種に影響を与える腸疾患
である。しかしながら、この疾病は家禽類やウシの飼育
において特に重要な問題を提起する。

【０００３】ウシにおいては、コクシジウム症は主とし
て、混み合っていて、ストレスがあってそして／又は非
免疫の幼若動物の疾病である。より年取った雌ウシは貯
蔵室として働き、そして環境中にオーシスト（嚢胞体）
を流出させる。出荷、離乳、食餌変化及びステロイド療
法はコクシジウム症を突然発症させる可能性がある。ウ
シ自体の風土的なコクシジウム種に免疫があるウシであ
っても、異なる種に暴露されたときには、病気になる可
能性がある。コクシジウム症から死に至ることがある。

【０００４】原因因子は急速に増加する能力を有してい
る原生動物である。障害は、腸内張り細胞内における寄
生虫の急速な増加及びその後のこれら細胞の破壊によっ
て招来される。幾つかのコクシジウム種がウシで生じる
が、アイメリア・ズルニ（zuernii）及びアイメリア・
ボビス（bovis）はこの疾病に関連して最も頻繁に単離
される種である。

【０００５】ウシコクシジウムは種々の発生段階を経験
する。感染によって顕微鏡的卵子（オーシストと呼ばれ
る）が生じ、そして排出物中にばらまかれる。適当な条
件下で、オーシストは３〜７日以内に発育して芽胞形成
オーシストを形成し、そしてこれは他のウシを感染させ
ることができる。芽胞を形成したオーシストは８個の小
体（スポロザイトと呼ばれる）を含有しており、そして
これら小体は各々動物の腸内細胞に入り込むことができ
る。スポロザイトが腸細胞に入ると、これらスポロザイ
トは数回分裂し、そして生じた各子孫は別の腸細胞に入
ることができる。雄及び雌細胞が産生される。雄は雌を
受精させてオーシストを産生させ、これは順次腸細胞を
破壊して排出物中にばらまかれる。数千ものオーシスト
が感染動物の排出物中にばらまかれることがある。

【０００６】オーシストは環境的ストレスに抵抗性であ
り、そして飼料や水を汚染して、他の動物を感染させ
る。動物はオーシストを有していても冒されないことが
あるので、オーシストを摂取しても疾病を生じさせない
ことがある。回復した動物は免疫を発現するので、再感
染に対して不充分ではあるが抵抗性がある。

【０００７】スルファキノキサリンやスルファメタジン
のようなスルホンアミド、アンプロリウム、ラサロシド
デコキネート及びモネンシンを含む数種の抗コクシジウ
ム薬が、コクシジウム症を治療又は予防するために利用
可能である。コクシジウム症を治療するために有用な医
薬品はこの疾病を予防するためには必ずしも有用でな
い。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】コクシジウム症を治療
又は予防するために現在使用されている医薬品は或る種
の不利益を有している。例えば、モネンシン、即ち飼料
中で投与されるポリエーテルイオノフォアは十分に毒性
であるので、少しずつ投与しなければならない。アンプ
ロリウムは複雑な投与方式を必要とする。

【０００９】ウシの種々の感染症を治療するために抗生
物質が使用されてきた。例えば、マクロライド系抗生物
質は飼育場への到着時に呼吸器感染症発症の危険にさら
されているウシに頻繁に投与される。このような抗生物
質は血中や組織中の値が高いまま保持される点で有益で
あり、僅か１回の投与量で所望の予防又は治療効果が達
成される。

【００１０】本発明に従って、マクロライド系抗生物質
はウシ科動物のコクシジウム症の治療又は予防で有効で
あることが決定された。マクロライド系抗生物質は、例
えば、上記の動物が飼育場に入れられそして上記抗生物
質を投与しない場合には疾病を誘導する可能性があるよ
うなストレスに暴露される時点で、コクシジウム症発症
前に投与したとき、有効である。

【００１１】上記抗生物質が、例えば、コクシジウムに
暴露されるか又はコクシジウムに感染した動物のコクシ
ジウム症を予防するのに有効であることは予測できなか
った。上記したように、コクシジウム症を治療すること
が知られている作用剤であってさえ、コクシジウム症を
予防できることは通常予測することができない。また、
マクロライド系抗生物質がアイメリアに対して有効であ
ることを見いだし得るメカニズムも知られていなかっ
た。

【００１２】

【課題を解決するための手段】発明の要約 本発明は、有効量のマクロライド系抗生物質をウシ科動
物に投与することを含んでいるこの動物のコクシジウム
症の治療又は予防方法に関する。この疾病を予防するた
めに投与することが好ましい。この抗生物質は好ましく
はアザライドクラスのものである。

【００１３】本明細書で引用した全ての特許、特許出願
及び刊行物はこれらを全体として参照して本明細書に組
み入れる。

【００１４】本発明に従ってマクロライド系抗生物質を
ウシ科動物に投与することは、他の感染症の発症を予防
することもできる点で、特に有益である。本発明に従っ
て好ましいマクロライド系抗生物質を投与すると呼吸器
疾病原因生物による感染を予防することができる。この
ような投与によって、ラサロシド、デコキネート、モネ
ンシン及びそうでない場合にはコクシジウム症を治療又
は予防するために通常使用される他の医薬品のような二
次的な医薬品の必要性を回避することもできる。

【００１５】

【発明の好適な実施態様】本発明の実施によって、例え
ば、毒性や複雑な投与方式のような或る種の既知のコク
シジウム症治療法に関連した不利益を回避することもで
きる。さらに、或る種の慣用の治療法とは異なって、こ
の抗生物質は、所望の場合には１回より多い投与量を投
与することができるが、単回投与量で有効に投与するこ
とができる。

【００１６】驚いたことに、これらマクロライド系抗生
物質が、アンプロリウムのような既知の抗コクシジウム
剤と同様にコクシジウム症の治療で有効であることも決
定された。

【００１７】さらに、本発明に従ってマクロライド系抗
生物質を投与するとウシ科動物の体重を増加させること
ができ、そしてこれは投与しない場合には得ることがで
きないことが決定された。このような投与によってアイ
メリア卵母細胞流出や下痢を減少させることも決定され
た。

【００１８】本発明の実施では任意のマクロライド系抗
生物質を使用することができる。好ましい実施態様で
は、本発明はアザライドクラスのマクロライド系抗生物
質の投与に関係している。１つの実施態様では、式Ｉの
化合物が使用される。

【００１９】

【化３】

【００２０】式中、Ｒはｎ−ブチルアミノ、２−メトキ
シエチルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ｔ−ブチル
アミノ、ベンジルアミノ、シクロペンチルアミノ、プロ
ピルアミノ、アニリノ、２−メトキシプロピルアミノ、
アジド、ヘキシルアミノ、３−エトキシプロピルアミ
ノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルブチルアミノ、Ｎ−メ
チルプロピルアミノ、エチルアミノ、シクロプロピルア
ミノ、エチルメチルアミノ、２，２，２−トリフルオロ
エチルアミノ、アリルアミノ、２−ヒドロキシエチルチ
オ、ジメチルアミノ、イミダゾール−１−イル、ビス
（２−ヒドロキシエチル）アミノ、ピロリジノ、２−ヒ
ドロキシ−エチルメチルアミノ、１，２，３−トリアゾ
ール−１−イル、２−プロピニルアミノ、２−メチルイ
ミダゾール−１−イル、ジアリルアミノ又は１，２，４
−トリアゾール−１−イルである。例えば、次式のアザ
ライド抗生物質が以下の実施例で使用されている：

【００２１】

【化４】

【００２２】本発明のもう１つの実施態様では、使用さ
れるマクロライド系抗生物質は市販で入手可能な化合
物、チルミコシンである。

【００２３】マクロライド系抗生物質は良く知られてお
りそして入手可能である。式Ｉの化合物は１９９８年１
２月１７日に公開されたＷＯ９８／５６８０２に開示さ
れており、そしてこの公開公報に記載されている方法に
従って製造することができる。チルミコシンは市販で入
手でき、そしてその合成及び処方は、例えば米国特許
４，８２０，６９５及び５，５７４，０２０に記載され
ている。

【００２４】上記マクロライド系抗生物質は任意のウシ
科動物に投与することができる。１つの実施態様では、
上記ウシ科動物は子ウシである。

【００２５】治療されるアイメリア種は好ましくはアイ
メリア・ボビス、アイメリア・オーベルネンシス（aube
rnensis）又はアイメリア・ズルニである。

【００２６】上記マクロライド系抗生物質はコクシジウ
ム症の予防に特に有用である。「予防」は、コクシジウ
ム症の原因生物を有しているがこの病気を未だ発症して
いないウシ科動物、例えば飼育場に入ろうとしておりコ
クシジウム症を発症する「危険にさらされている」と考
えられる動物に投与することを包含する。「予防」はま
た、この疾病の症状の改善（消失とは対照的であるよう
な）も包含する。例えば、以下で記載する実験では、マ
クロライド系抗生物質をアイメリア、即ちコクシジウム
症の原因因子に既に感染しているがコクシジウム症を未
だ発症していなかった雌ウシに投与すると、この疾病の
症状を改善するには有効であったが、これらの症状の消
失には必ずしも有効ではなかった。

【００２７】本発明は、例えば、経口、非経口、局所及
び直腸経路による投与を包含する。１つの実施態様で
は、上記抗生物質は皮下に投与される。これらの抗生物
質は単独又は製薬的に許容可能な担体若しくは希釈剤と
組み合わせて投与することができ、そしてこのような投
与は単回又は多数回投与量で実施することができる。更
に詳細には、上記活性化合物は多種多様な投与形態で投
与することができる。即ち、これらは、錠剤、カプセ
ル、ローゼンジ、トローチ、硬キャンディ、散剤、スプ
レー、クリーム、膏薬、坐剤、ゼリー、ゲル、ペース
ト、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射用溶液、エリ
キシル、シロップ等の形態で種々の製薬的に許容可能な
不活性担体と組み合わせることができる。適当な担体に
は固形希釈剤又は充填剤、無菌の水性媒体及び種々の非
毒性有機溶媒が含まれるが、これらに限定されない。経
口製薬組成物は適切に甘味付けしそして／又は調味付け
することができる。一般的に、上記活性化合物は有利に
は、約５．０重量％から約７０重量％までの範囲の濃度
値で上記投与形態中に存在する。

【００２８】上記化合物は好ましくは０．５から２０ｇ
／体重ｋｇの間、更に好ましくは１から１０ｇ／体重ｋ
ｇの間、そして最も好ましくは２から５ｇ／体重ｋｇの
間の投与量でウシ科動物に投与される。

【００２９】経口投与用には、微細結晶性セルロース、
クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシ
ウム及びグリシンのような種々の賦形剤を含有する錠剤
を、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及び
アカシアのような顆粒形成結合剤と一緒に、デンプン
（好ましくはコーン、ジャガイモ又はタピオカデンプ
ン）、アルギン酸及びある種の複雑なケイ酸塩のような
種々の崩壊剤と一緒に使用することができる。さらに、
ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及
びタルクのような滑沢剤はしばしば、錠剤形成目的で非
常に有用である。同様なタイプの固形組成物をゼラチン
カプセル内の充填剤として使用することもできる；この
点に関して好ましい材料にはラクトース又は乳糖並びに
高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。経口投与
用に水性懸濁液及び／又はエリキシルが望ましいとき、
上記活性化合物は、水、エタノール、プロピレングリコ
ール、グリセリン及びこれらの種々の同様な組合せ物の
ような希釈剤と一緒に、種々の甘味剤又は調味剤、着色
物質又は染料、そして所望の場合、乳化剤及び／又は懸
濁化剤も同様に組み合わせることができる。

【００３０】非経口投与用には、活性化合物のゴマ油若
しくはピーナッツ油か又は水性プロピレングリコール中
溶液を使用することができる。必要な場合、上記水性溶
液は適切に緩衝化（好ましくはｐＨ４．５〜７）すべき
であり、そして上記液体希釈剤は先ず等張にすべきであ
る。これらの水性溶液は静注目的に適している。上記油
性溶液は動脈内、筋肉内及び皮下注射目的に適してい
る。無菌条件下におけるこれら全ての溶液の調製は、当
該技術分野の熟練者に良く知られている標準的な製薬技
術で容易に達成される。

【００３１】上記活性化合物を局所的に投与することも
でき、そしてこれは標準的な製薬実務に従って、クリー
ム、ゼリー、ゲル、ペースト、パッチ、軟膏等によって
実施することができる。

【００３２】適当な担体及び処方は、例えばレミントン
ズ・ファーマシューティカル・サイエンシズ（Remingto
n’s Pharmaceutical Sciences）（第１６版、A. Oslow
編集、Mack、ペンシルベニア州イーストン、１９８０
年）中に記載されている。

【００３３】所望の場合、上記化合物は、ワクチン、栄
養剤及び医薬品を含む他の組成物と同時に投与すること
ができる。有用な栄養添加剤の例にはビタミン、ミネラ
ル、アミノ酸、糖類及び脂肪酸が含まれる。有用な医薬
品の例には糖タンパク質、抗生物質、寄生虫駆除薬、抗
ウイルス剤、プロバイオティックス、増殖刺激剤及び性
的機能修正剤が含まれる。本発明に従って投与される化
合物はまた、所望の場合には、コクシジウムの治療又は
予防のために使用される他の化合物の投与と組み合わせ
ることもでき、そしてこれら化合物にはスルファキノキ
サリン又はスルファメタジンのようなスルホンアミド、
アンプロリウム、ラサロシド、デコキネート又はモネン
シンが含まれるが、これらに限定されない。

【００３４】本発明はまた、マクロライド系抗生物質の
製薬的に許容可能な塩の使用も包含する。製薬的に許容
可能な塩には、上記化合物中に存在することができる酸
性又は塩基性の基の塩が含まれる。天然で塩基性の化合
物は種々の無機及び有機酸と多種多様な塩を形成するこ
とができる。このような塩基性化合物の製薬的に許容可
能な酸付加塩を製造するために使用できる酸は非毒性の
酸付加塩、即ち薬理学的に許容可能な陰イオンを含有す
る塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸
塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸
塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテ
ン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、
マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマール酸塩、グルコ
ン酸塩、グルカル酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息
香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンス
ルホン酸塩及びパモエート［即ち、１，１’−メチレン
−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）］を形
成するものである。アミノ部分を含んでいる化合物は、
上記した酸に加えて、種々のアミノ酸と製薬的に許容可
能な塩を形成することができる。

【００３５】天然で酸性である使用化合物は種々の薬理
学的に許容可能な陽イオンと塩基性塩を形成することが
できる。このような塩の例にはアルカリ金属又はアルカ
リ土類金属塩、そして特に、上記化合物のカルシウム、
マグネシウム、ナトリウム及びカリウム塩が含まれる。

【００３６】以下の実施例は説明のためだけであって、
本発明の範囲を限定することを意図するものではない。

【００３７】

【実施例】実施例１ 本発明によるアザライドマクロライド系抗生物質の投与
は、アイメリア投与子ウシの完全なコクシジウム症発症
阻止において市販で入手可能な作用剤、アンプロリウム
及び生理食塩水対照溶液の投与と比較した。 材料

【００３８】

【表１】

【００３９】実験計画の要約

【００４０】

【表２】

【００４１】方法 体重約１１０〜１２５ｋｇの８０頭の実験経験のない子
ウシは、試験開始１６日前に２０個の保管檻（４頭の動
物／檻）に収容した。これらの檻は、再発的自然コクシ
ジウム感染症の前歴を有していた。これらの子ウシは、
コクシジウム暴露を促進しそして臨床徴候が発現する時
間を見越すために順化させた。１４日目に、これらの子
ウシでは自然発生的なコクシジウム症の徴候はなく、各
子ウシには、ウシコクシジウムの混合培養物（アイメリ
ア・ボビス約９０％とアイメリア・オーバーネニス（au
burnenis）約１０％）を経口的に投与した。子ウシには
各々、１．２５×１０^７個のオーシストも経口的に投与
し、そして臨床的疾病の徴候について観察した。病原体
投与後２３日目に、子ウシは臨床的疾病の徴候を示し始
め、そして糞便試料を採取してオーシスト流出を測定し
た。オーシスト流出陽性の糞便試料及び＞２の糞便粘度
得点（これは中程度の下痢に相当する）を示した子ウシ
をこの実験で使用した。

【００４２】子ウシは６つの処置群の１つに無作為的に
割り当てた。これら子ウシは割当て時に体重を測定し、
そして処置は首の前肩甲骨領域の皮下に投与した。アン
プロリウムは割当て日に開始する水薬投与（ＳＩＤ×
５）によって投与した。

【００４３】直腸温度は、２１日間の試験期間中毎日ほ
ぼ同じ時間に測定しそして記録した。姿勢、水分補給及
び糞便粘度得点は毎日評価した。オーシスト流出を定性
的に分析するために、糞便試料を毎日採取した。死体は
解剖し、そして肉眼による所見を記録した。実験終了時
に、生存動物の体重を測定し、安楽死させ、そして死後
検査を実施した。

【００４４】結果 疾病発生の記載 − コクシジウムの自然発生は順化期間
中には生起しなかった。その結果、子ウシにコクシジウ
ムオーシストを経口的に接種した。接種して２３日後
に、子ウシは臨床的コクシジウム症の典型的な徴候及び
オーシスト流出を示し始めた。直腸温度 − 各処置につ
いての平均１日直腸温度を以下に示す。平均１日直腸温
度はこの試験期間中正常範囲内であった。処置群間に有
意な差異は見られなかった。

【００４５】

【表３】

【００４６】臨床得点 − 臨床得点評価には糞便粘度、
水分補給及び姿勢についての得点が含まれる。得点評価
は以下に示す。姿勢、水分補給及び糞便得点は、生理食
塩水処置子ウシと比較して、アンプロリウム及びアザラ
イド化合物を投与した子ウシが処置に対して有利に応答
したことを示している。糞便粘度 − 平均１日糞便粘度
得点を以下に示す。アンプロリウム及び式ＩＩの化合物
（５及び２．５ｍｇ／ｋｇ）は、生理食塩水処置子ウシ
と比較して、平均１日糞便粘度得点で統計的に有意な減
少を示した（ｐ＞０．０５）。アンプロリウム及びアザ
ライド（式ＩＩの化合物）処置子ウシ間には、得点の有
意な差異は見られなかった。

【００４７】

【表４】

【００４８】水分補給得点 − 平均１日水分補給得点を
以下に示す。式ＩＩの化合物（５及び２．５ｍｇ／ｋ
ｇ）を投与した子ウシは、生理食塩水処置子ウシと比較
して平均１日水分補給得点で統計的に有意な減少を示し
た（ｐ＞０．０５）。アンプロリウム及びアザライド処
置子ウシ間には、水分補給得点の有意な差異は見られな
かった。

【００４９】

【表５】

【００５０】姿勢得点 − 平均１日姿勢得点を以下に示
す。アンプロリウム及び式ＩＩの化合物（５及び２．５
ｍｇ／ｋｇ）で子ウシを処置すると、生理食塩水対照と
比較して、平均１日姿勢得点で有意な減少が生じた（ｐ
＞０．０５）。姿勢得点は処置２４時間後に有意に減少
し、そして試験期間中顕著に減少したままであった。ア
ンプロリウム及びアザライド処置群間には、有意な差異
は見られなかった。

【００５１】

【表６】

【００５２】死亡率 − 死亡率は表１に示す。２頭の子
ウシ（生理食塩水対照の１頭及びアンプロリウムで処置
した１頭）はこの試験中にコクシジウム症のため死亡し
た。子ウシは共に投与２４時間以内に死亡し、感染が投
与前に良好に確立されていたことを示していた。アザラ
イドで処置した動物には死亡はなかった。表１：ウシコ
クシジウムに感染した子ウシの死亡率に与えるアンプロ
リウム又は式ＩＩの化合物のどちらかの投与の効果。

【００５３】

【表７】

【００５４】体重増加 − 表２は２１日目の体重増加に
与える投与の効果を要約している。プラスの体重増加は
全ての処置群で見られた。生理食塩水対照と比較して、
体重増加の数値上昇はアザライド処置動物で見られた。 表２：ウシコクシジウムに感染した子ウシについて２１
日平均１日体重増加に与えるアンプロリウム又は式ＩＩ
の化合物のどちらかの投与の効果。

【００５５】

【表８】

【００５６】寄生虫学 − アイメリアオーシスト流出は
処置後毎日モニターした。表３は、投与後６日目に開始
するオーシスト流出が停止した動物の割合を要約してい
る。オーシスト流出が停止した動物数の有意な増加（ｐ
＞０．０５）は、生理食塩水処置子ウシと比較したと
き、アンプロリウム又は式ＩＩの化合物（５及び２．５
ｍｇ／ｋｇ）のどちらかによる処置後に見られた。アン
プロリウム及びアザライド処置群の応答間には有意な差
異は認められなかった。 表３：アンプロリウム又は式ＩＩの化合物のどちらかに
よる処置６日後にオーシスト流出が停止した感染子ウシ
の割合。

【００５７】

【表９】

【００５８】肉眼による解剖所見 − この試験でコクシ
ジウム症により死亡した２頭の子ウシは出血した腸の伝
統的な徴候を示しており、上皮組織の焼痂が明らかであ
った。生理食塩水を投与しそして試験終了時に安楽死さ
せた試験動物は解剖時に軽度の結腸炎の徴候を示した。
試験動物の大部分は解剖時に目視可能な病変を全く示さ
なかった。

【００５９】結論 アンプロリウム及び式ＩＩの化合物を投与した動物は、
生理食塩水対照群と比較して、臨床応答（臨床得点、体
重増加及びオーシスト流出）の改善を示した。臨床パラ
メーターの改善は、これらの化合物がこの試験でコクシ
ジウム感染の有効な制御を提供することを示した。式Ｉ
Ｉの化合物は、アンプロリウムの有効性に相当する有効
性を示し、投与方式はより複雑でなかった。

【００６０】実施例２ アイメリア投与子ウシにおけるコクシジウム症発症の阻
止において、アンプロリウムの投与を市販で入手可能な
マクロライド系抗生物質、チルミコシンと比較した。 材料

【００６１】

【表１０】

【００６２】実験計画の要約：

【００６３】

【表１１】

【００６４】方法：６０頭の実験経験のない子ウシを５
個の保管檻（１２頭の動物／檻）に収容した。施設に順
化させるために、子ウシを病原体投与前に７日間維持し
た。病原体投与前−６、−４及び−２日に、半定量オー
シスト計数用に糞便試料を取得した。病原体投与前−４
日に、オーシストが存在する場合にはこれらの種を形成
させた。０日目に、子ウシにアイメリア培養物を経口的
に接種した。温度は、この試験期間中毎日ほぼ同じ時間
に測定しそして記録した。姿勢、水分補給及び糞便粘度
得点は毎日評価した。病原体投与後、２、４、６、８及
び１０日目に糞便試料を採集した。オーシストは病原体
投与後１０日目に種を形成させた。

【００６５】病原体投与後１０日目に、５０頭の各動物
を５つの処置群の１つに無作為的に割り当てた。作用剤
は首の前肩甲部に皮下投与するか又は水薬を経口投与す
るかのどちらかであった。

【００６６】処置後、１２、１４、１６及び１８日目に
コクシジウムオーシストの流出に関する半定量分析用に
糞便試料を採取した。１９日目に開始しそして２８日目
まで継続して、毎日の糞便試料を半定量的計数について
評価した。流出したオーシストの種形成は１９〜２１、
２３、２６及び２８日目に行った。

【００６７】試験経過中に死亡したか又は臨床的コクシ
ジウム症に関連した瀕死状態のため安楽死させた子ウシ
は死亡と考えた。死体は解剖しそして肉眼所見を記録し
た。試験終了時（２８日目）に、残っている全ての動物
の体重を測定し、安楽死させ、そして死後検査を実施し
た。

【００６８】結果：疾病発生の記載 − 子ウシに、９３
％のＥ．ボビス、４％のＥ．オーバーネニス及び３％の
Ｅ．ズルニ・コクシジウムオーシストの種パーセント数
を有する１２５，０００個の胞子形成オーシストを含有
するコクシジウム病原体２ｍｌを経口的に接種した。病
原体投与後１９日目に、オーシスト流出が検出された。

【００６９】直腸温度 − 各処置についての平均１日直
腸温度を以下に示す。平均１日直腸温度は試験期間中正
常範囲内のままであった。投与した作用剤間には有意な
差異は見られなかった（ｐ＞０．０５）。

【００７０】

【表１２】

【００７１】臨床得点 − 臨床得点評価には糞便粘度、
水分補給及び姿勢についての得点が含まれた。姿勢及び
糞便得点は、生理食塩水処置子ウシと比較したとき、チ
ルミコシン及びアンプロリウムを投与した子ウシが処置
に対して有利に応答したことを示していた。糞便得点、
水分補給得点及び姿勢得点の増加は検出可能なオーシス
ト流出時間に相当していた。

【００７２】糞便粘度 − 得られた平均１日糞便粘度得
点を以下に示す。アンプロリウムとチルミコシンは、生
理食塩水処置子ウシと比較したとき、平均１日糞便粘度
得点で統計的に有意な減少を示した（ｐ≦０．０５）。
糞便得点の増加はオーシスト流出の２〜３日前に生起
し、そして２８日の試験中上昇したままであった。アン
プロリウム及びチルミコシン処置子ウシ間に、糞便粘度
得点の統計的に有意な差異は見られなかった（ｐ＞０．
０５）。

【００７３】

【表１３】

【００７４】水分補給得点 − 得られた平均１日水分補
給得点を以下に示す。アンプロリウムとチルミコシンを
投与した子ウシは、生理食塩水処置子ウシと比較して、
平均１日水分補給得点の減少を示した。

【００７５】

【表１４】

【００７６】姿勢得点 − 平均１日姿勢得点を以下に示
す。アンプロリウム及びチルミコシンで子ウシを処置す
ると、生理食塩水対照と比較して、平均１日姿勢得点の
有意な減少が生じた（ｐ≦０．０５）。ピークオーシス
ト流出時点でアンプロリウム及び生理食塩水子ウシ間に
姿勢得点の差異が認められた。チルミコシンを投与した
動物は、この試験の最後の７日間中に生理食塩水対照に
対して姿勢得点の数値減少を示した。チルミコシン及び
アンプロリウム処置群間には、統計的に有意な差異は見
られなかった（ｐ＞０．０５）。

【００７７】

【表１５】

【００７８】死亡率 − 死亡率は表４に要約されてい
る。５頭の子ウシはコクシジウム症のため死亡した。３
頭の子ウシは感染後２３日目に死亡し、そして２頭の子
ウシは感染後２８日目に死亡した。２頭の動物は生理食
塩水及びチルミコシン処置群の両方で死亡した。アンプ
ロリウムで処置した１頭の動物が死亡した。チルミコシ
ン又はアンプロリウムのどちらかを投与した動物では、
死亡率に統計的に有意な差異はなかった（ｐ＞０．０
５）。 表４：ウシコクシジウムに感染した子ウシの死亡率に与
える処置の効果。

【００７９】

【表１６】

【００８０】体重増加 − 表５は体重増加に与える処置
の効果を要約している。プラスの平均１日体重増加は全
ての処置群で見られた。生理食塩水及びチルミコシンと
比較したとき、体重増加の数値上昇はアンプロリウム処
置で見られた。チルミコシン及び生理食塩水処置動物は
２１日平均１日体重増加に関して同様に応答した。 表５：ウシコクシジウムに感染した子ウシについて２１
日平均１日体重増加に与える処置の効果。

【００８１】

【表１７】

【００８２】寄生虫学 − アイメリアオーシスト流出は
病原体投与前及び病原体投与後にモニターした。実験中
のオーシスト流出は以下に示す。オーシスト流出は病原
体投与後１９日目に初めて検出することができた。オー
シスト流出の統計的に有意な（ｐ≦０．０５）増加は、
チルミコシン及びアンプロリウム処置動物と比較したと
き、生理食塩水処置動物で見られた。チルミコシン及び
アンプロリウム処置子ウシ間には、オーシスト流出に統
計的に有意な差異は認められなかった（ｐ＞０．０
５）。

【００８３】

【表１８】

【００８４】種形成結果 − 感染後１９、２０、２１、
２３、２６及び２８日目の処置群流出オーシスト当たり
の動物数を以下に示す。生理食塩水で処置した動物の４
０〜１００％はオーシストを毎日一定して流出した。ア
ンプロリウム又はチルミコシンを投与した動物は、生理
食塩水対照と比較したとき、オーシスト流出の減少を示
した。流出１日当たり糞便試料中で検出された各アイメ
リア種の種形成プロフィールも以下に示す。Ｅ．ボビス
は試料当たりで流出したオーシストの約６０〜１００％
の原因となっていた。アイメリア・オーバーネニス及び
アイメリア・ズルニは試料当たりで流出したオーシスト
の約１０〜４０％の原因となっていた。感染後２８日目
にＥ．ズルニ流出は明らかに増加し、Ｅ．ボビスの流出
は対応して減少した。モニターした全流出期間に亘っ
て、試験した化合物はどれも流出オーシストの種形成プ
ロフィールを顕著には変化させないように思われた。

【００８５】

【表１９】

【００８６】

【表２０】

【００８７】肉眼による解剖所見 − 解剖時に、動物の
大部分は、中程度〜重度のコクシジウム感染症と一致し
た肉眼病理学を示した。この試験で、全ての処置群の子
ウシは出血性回腸炎及び結腸炎の徴候を示していた。こ
の試験の子ウシの１４パーセント（７／５０）は解剖時
に肉眼病理学を示さなかった。しかしながら、これら各
処置群の子ウシは試験中オーシストを流出したので、こ
れら動物では或る程度のコクシジウム感染が示唆され
た。

【００８８】臨床的考察 − アイメリア病原体の経口接
種によって感染後１９日に開始するオーシスト流出が生
じた。アイメリア・ボビスは全ての群で流出する突出し
た種であった。しかしながら、全ての群の子ウシはアイ
メリア・オーバーネニス及びアイメリア・ズルニをより
少ない量で流出した。この試験で誘導されたコクシジウ
ム投与の結果５頭が死亡した。２頭の死亡は生理食塩水
及びチルミコシン処置子ウシで生起し、そしてアンプロ
リウムを投与された１頭の動物が死亡した。

【００８９】結論 チルミコシン及びアンプロリウムは、生理食塩水処置動
物と比較したとき、臨床応答を改善しそしてオーシスト
流出を減少させた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 レニー ルイス ハッスファーザー アメリカ合衆国 47882 インディアナ州 サリバン市 チューリップ・トゥリー・ レーン 1839 (72)発明者 ナイジェル アンソニー エヴァンス アメリカ合衆国 06340 コネチカット州 グロトン市 イースタン・ポイント・ロ ード （番地なし） ファイザー・セント ラル・リサーチ内

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ウシ科動物のコクシジウム症を治療又は
   予防する方法であって、この方法は有効量のマクロライ
   ド系抗生物質を上記動物に投与することを含んでいる。
2. 【請求項２】 上記マクロライド系抗生物質の投与によ
   ってコクシジウム症を予防することを含んでいる請求項
   １に記載の方法。
3. 【請求項３】 上記コクシジウム症がアイメリア・ボビ
   ス、Ｅ．オーベルネンシス又はアイメリア・ズルニによ
   る感染から生じる請求項２に記載の方法。
4. 【請求項４】 上記マクロライド系抗生物質がチルミコ
   シンである請求項２に記載の方法。
5. 【請求項５】 ウシ科動物のコクシジウム症を予防する
   方法であって、この方法は次式 【化１】 （式中、Ｒはｎ−ブチルアミノ、２−メトキシエチルア
   ミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ｔ−ブチルアミノ、ベ
   ンジルアミノ、シクロペンチルアミノ、プロピルアミ
   ノ、アニリノ、２−メトキシプロピルアミノ、アジド、
   ヘキシルアミノ、３−エトキシプロピルアミノ、ジエチ
   ルアミノ、Ｎ−メチルブチルアミノ、Ｎ−メチルプロピ
   ルアミノ、エチルアミノ、シクロプロピルアミノ、エチ
   ルメチルアミノ、２，２，２−トリフルオロエチルアミ
   ノ、アリルアミノ、２−ヒドロキシエチルチオ、ジメチ
   ルアミノ、イミダゾール−１−イル、ビス（２−ヒドロ
   キシエチル）アミノ、ピロリジノ、２−ヒドロキシ−エ
   チルメチルアミノ、１，２，３−トリアゾール−１−イ
   ル、２−プロピニルアミノ、２−メチルイミダゾール−
   １−イル、ジアリルアミノ又は１，２，４−トリアゾー
   ル−１−イルである）のアザライドマクロライド系抗生
   物質の有効量を上記動物に投与することを含んでいる。
6. 【請求項６】 次式： 【化２】 の化合物を投与することを含んでいる請求項５に記載の
   方法。
7. 【請求項７】 上記化合物が上記ウシ科動物の体重増加
   を高める量で投与される請求項５に記載の方法。
8. 【請求項８】 上記コクシジウム症がアイメリア・ボビ
   ス、Ｅ．オーベルネンシス又はアイメリア・ズルニの感
   染から生じる請求項５に記載の方法。
9. 【請求項９】 上記投与によってアイメリア卵母細胞流
   出又は下痢を減少させる請求項５に記載の方法。
10. 【請求項１０】 上記化合物が０．５から２０ｇ／体重
    ｋｇの間の投与量で上記ウシ科動物に投与される請求項
    ５に記載の方法。