CN103923141B

CN103923141B - 一种依托替米考星的合成方法

Info

Publication number: CN103923141B
Application number: CN201410159798.4A
Authority: CN
Inventors: 李逐波; 周凯; 何小燕; 左华; 赵晓燕
Original assignee: Southwest University
Current assignee: Southwest University
Priority date: 2014-04-21
Filing date: 2014-04-21
Publication date: 2016-04-27
Anticipated expiration: 2034-04-21
Also published as: CN103923141A

Abstract

本发明公开了一种依托替米考星的合成方法，以硫氰酸替米考星为主要原料，以丙酮-水为溶剂、三乙胺脱硫后与丙酸酐、十二烷基硫酸盐一锅煮法合成依托替米考星。本发明的合成方法对溶剂含水量要求低，降低了生产成本，并且便于溶剂的重复回收利用；用三乙胺代替碳酸钾脱硫，免除脱硫过程中反复使用碳酸钾脱水吸附过滤，简化了工艺，提高了生产效率，降低了生产成本，并且条件温和，避免强碱性条件下对替米考星碱的破坏，提高了产品质量。

Description

一种依托替米考星的合成方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种依托替米考星的合成方法。

背景技术

替米考星（Tilmicosin）是一种由泰乐菌素半合成的大环内酯类药物，为动物专用抗生素。替米考星的化学名称为4A-O-脱(2,6-二脱氧-3-C-甲基-L-核糖-吡喃己基)-20-脱氧-20-(3,5-二甲基-1-哌啶基)-[20(顺式：反式)]泰乐菌素，又名20-去氧-20-(3,5-二甲基-1-哌啶基)脱碳霉糖泰乐菌素。替米考星是泰乐菌素经酸水解后的衍生物，是半合成的大环内酯类抗生素。替米考星与3,5-二甲基哌啶反应生成替米考星碱，再加磷酸和水即形成磷酸替米考星。替米考星具有同泰乐菌素相似的广谱抗菌活性，两者对革兰氏阴性菌、禽多杀性巴氏杆菌、红斑丹毒丝菌、胸膜肺炎放线杆菌和鸡毒支原体均有较强的抑菌效果，对其他菌则表现为抑菌效果较弱或抗药性。但替米考星对部分病原菌如鸡白痢沙门菌、鼠伤寒沙门菌、肺炎克雷伯菌的抑菌效果明显强于酒石酸泰乐菌素。但是，替米考星存在苦味重和稳定性差等缺点，使其推广应用受到很大限制。

目前，国内外学者主要通过固体分散、包衣等物理方法来降低替米考星的苦味，但是这些方法不能从根本上解决问题，而且有可能降低替米考星的药理活性。其中，β-环糊精包合法是公认较好的方法，但也存在包封率不高、效果不理想、成本较高等问题。

现有文献报道过合成一种依托替米考星，依托替米考星和替米考星相比，抗菌活性强、苦味轻。依托替米考星现有合成工艺为以硫氰酸替米考星为主要原料，以丙酮为溶剂、碳酸钾脱硫分层过滤后加碳酸钾吸附脱水过滤，与丙酸酐成酯后加入十二烷基硫酸盐溶液合成依托替米考星。但是，依托替米考星现有合成工艺存在四个问题：

第一；反应溶剂丙酮必须保证含水量很低，对溶剂要求严格，导致生产成本高；

第二；使用碳酸钾脱硫，脱硫过程中反复使用碳酸钾脱水吸附过滤，工艺复杂且成本高昂；

第三；使用碳酸钾脱硫，体系碱度高，容易使替米考星破坏（替米考星在pH≥11时容易脱掉一个糖基---德糖基），影响产品质量；

第四；加水结晶时得到的产品粒度小且不易过滤。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种依托替米考星的合成方法，简化生产工艺，降低生产成本，提高产品质量。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

本发明的依托替米考星的合成方法，包括以下步骤：

1）在丙酮中加入水和硫氰酸替米考星，其重量比为硫氰酸替米考星：丙酮：水=1:2.5~4:0.3~0.6，升温搅拌溶解，然后加入重量为硫氰酸替米考星0.15~0.2倍的三乙胺使硫氰酸替米考星脱硫为游离替米考星碱，体系澄清；

2）在步骤1）得到的体系中加入重量为硫氰酸替米考星0.25~0.35倍的丙酸酐，反应生成替米考星丙酸酯，然后过滤；

3）在步骤2）得到的滤液中加入十二烷基硫酸盐溶液，所述十二烷基硫酸盐溶液满足的重量比为硫氰酸替米考星：十二烷基硫酸盐：水=1:0.3~0.4:1.2~3.0，反应生成依托替米考星。

进一步，所述步骤1）中，升温至30~45℃搅拌5~30分钟溶解。

进一步，所述步骤2）中，在30~45℃条件下反应60~120分钟。

进一步，所述步骤3）中，在30~45℃条件下反应20~120分钟。

进一步，还包括结晶分离依托替米考星的步骤4）：

4）在30~45℃条件下往步骤3）得到的溶液中加水使溶液浑浊，搅拌30~120分钟，使依托替米考星大量析出；然后加水降温至5~20℃结晶60~120分钟，离心，滤饼水洗后干燥，即分离出依托替米考星。

进一步，所述步骤4）中，在30~45℃条件下的加水量为硫氰酸替米考星重量的1倍，加水降温至5~20℃的加水量为硫氰酸替米考星重量的6~12倍。

本发明的有益效果在于：

本发明是依托替米考星的一种新的合成方法，以硫氰酸替米考星为主要原料，以丙酮-水为溶剂、三乙胺脱硫后与丙酸酐、十二烷基硫酸盐一锅煮法合成依托替米考星。本发明的合成方法的优点在于：

（1）对溶剂含水量要求低，降低了生产成本，并且便于溶剂的重复回收利用；

（2）用三乙胺代替碳酸钾脱硫，免除脱硫过程中反复使用碳酸钾脱水吸附过滤，简化了工艺，提高了生产效率，降低了生产成本；

（3）用三乙胺代替碳酸钾脱硫，条件温和，避免强碱性条件下对替米考星碱的破坏，提高了产品质量；

（4）采用高温（30~45℃）加水结晶，产品粒度均匀，容易过滤，提高了生产效率。

总之，本发明的合成方法简化了工艺，降低了生产成本，提高了产品质量，收率达到120%~130%（重量收率），利于工业化生产。

附图说明

为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本发明提供如下附图进行说明：

图1为本发明实施例所得的依托替米考星的¹³C核磁共振波谱。

具体实施方式

下面将结合附图，对本发明的优选实施例进行详细的描述。

实施例1

1）在140g丙酮中加入20g水、50g硫氰酸替米考星，升温至35~38℃，搅拌5分钟，然后加入9g三乙胺使硫氰酸替米考星脱硫为游离替米考星碱，体系澄清；

2）在步骤1）得到的体系中加入13.5g丙酸酐，在35~38℃条件下反应120分钟，生成替米考星丙酸酯，然后过滤；

3）在步骤2）得到的滤液中加入十二烷基硫酸盐溶液（十二烷基硫酸盐溶液配制为十二烷基硫酸盐：水=17g:90g），在35~38℃条件下反应60分钟，生成依托替米考星；

4）在35~38℃条件下往步骤3）得到的溶液中加50g水使溶液浑浊，搅拌60分钟，使依托替米考星大量析出；然后加500g水降温至5~10℃结晶60分钟，离心，滤饼水洗后干燥，即分离出61g依托替米考星，重量收率为61/50=120%。

实施例2

1）在175g丙酮中加入28g水、50g硫氰酸替米考星，升温至38~42℃，搅拌10分钟，然后加入8g三乙胺使硫氰酸替米考星脱硫为游离替米考星碱，体系澄清；

2）在步骤1）得到的体系中加入15g丙酸酐，在38~42℃条件下反应120分钟，生成替米考星丙酸酯，然后过滤；

3）在步骤2）得到的滤液中加入十二烷基硫酸盐溶液（十二烷基硫酸盐溶液配制为十二烷基硫酸盐：水=19g:100g），在38~42℃条件下反应40分钟，生成依托替米考星；

4）在38~42℃条件下往步骤3）得到的溶液中加50g水使溶液浑浊，搅拌40分钟，使依托替米考星大量析出；然后加400g水降温至5~10℃结晶60分钟，离心，滤饼水洗后干燥，即分离出62g依托替米考星，重量收率为62/50=124%。

本发明实施例所得的依托替米考星的性状、结构表征

本发明实施例所得的依托替米考星为白色结晶性粉末，几乎无味，在乙醇或氯仿中易溶，在水中几乎不溶。

图1为本发明实施例所得的依托替米考星的¹³C核磁共振波谱，如图所示，8.9(CH₃),9.4(CH₃),10.4(CH₃),12.9(CH₃),14.1(CH₃),15.7(CH₃),16.9(CH₃),17.0(CH₃),18.7(CH₃),22.7(CH₂),25.2(CH₂),25.9(CH₂),27.7(CH),27.9(CH₂),28.8(CH₂),29.3(CH₂),29.6(CH₂),31.9(CH₂),33.1(CH₂),36.9(CH),39.7(CH₂),40.2(CH₂),40.7(CH),42.3(CH₃),43.6(CH),45.1(CH),55.6(CH₂),57.7(CH₃),65.6(CH₂),69.2(CH),69.7(CH),70.1(CH),71.3(CH),72.1(CH),74.5(CH),75.5(CH),76.2(CH),78.5(CH₂),83.6(CH),85.7(CH),85.9(CH),110.3(CH),119.5(CH),110.9(CH),134.9(C),142.5(CH),147.8(CH),172.8(C),173.1(C),201.8(C).表明本发明实施例所得的依托替米考星经结构确证，与文献一致。

本发明实施例所得的依托替米考星的抑菌试验

方法：采用常量肉汤稀释法测定本发明实施例所得的依托替米考星对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和白色念珠球菌的最低抑菌浓度（MIC）。

结果：见表1，和替米考星相比，本发明实施例所得的依托替米考星的抗菌活性提高。

本发明实施例所得的依托替米考星的皮肤刺激性试验

方法：取体重2.0-2.5kg的大耳白兔，采用同体左右侧自身对比，随机分为替米考星组和依托替米考星两个大组，每个大组又分为完整皮肤组和破损皮肤组两个小组，每小组3只；于实验前24小时将家兔背部两侧毛剪短，用质量百分浓度为20%的Na₂S水溶液脱毛，每侧约50cm²；破损皮肤的制作是将家兔去毛后消毒，用砂纸磨擦皮肤，以渗血为度，左右侧皮肤破损程度基本一致；每小组家兔左侧脱毛区涂抹依托替米考星或替米考星，右侧脱毛区涂抹质量百分浓度为1%的吐温-80水溶液，每天2次，每次1mL，连续给药7天，末次给药后，分别于12、24、48、96小时观察并记录涂药部位有无红斑和水肿等情况，计算皮肤刺激反应平均积分，作刺激性强度评价。

结果：在依托替米考星组中，完整皮肤组家兔的皮肤刺激反应平均积分于12、24小时在0.5-1.9之间，表现为轻度刺激性，于48小时在0-0.4之间，刺激性消失；破损皮肤组家兔的皮肤刺激反应平均积分于12、24小时在2.0-5.9之间，表现为中度刺激性，于48小时在0.5-1.9之间，表现为轻度刺激性，于96小时在0-0.4之间，刺激性消失；而在替米考星组中，替米考星对完整皮肤的刺激性于96小时消失，对破损皮肤的刺激性于1周后消失；和替米考星相比，本发明实施例所得的依托替米考星对皮肤的刺激性降低。

基于上述试验结果，本发明实施例所得的依托替米考星具有抗菌活性强、刺激性低的优点，可用于制备抗菌药物。

最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims

1.一种依托替米考星的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的依托替米考星的合成方法，其特征在于：所述步骤1）中，升温至30~45℃搅拌5~30分钟溶解。

3.根据权利要求1所述的依托替米考星的合成方法，其特征在于：所述步骤2）中，在30~45℃条件下反应60~120分钟。

4.根据权利要求1所述的依托替米考星的合成方法，其特征在于：所述步骤3）中，在30~45℃条件下反应20~120分钟。

5.根据权利要求1至4任意一项所述的依托替米考星的合成方法，其特征在于：还包括结晶分离依托替米考星的步骤4）：

6.根据权利要求5所述的依托替米考星的合成方法，其特征在于：所述步骤4）中，在30~45℃条件下的加水量为硫氰酸替米考星重量的1倍，加水降温至5~20℃的加水量为硫氰酸替米考星重量的6~12倍。