JP4955557B2 - カリウムチャネル阻害剤として有効なフラノピリミジン化合物 - Google Patents
カリウムチャネル阻害剤として有効なフラノピリミジン化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4955557B2 JP4955557B2 JP2007526555A JP2007526555A JP4955557B2 JP 4955557 B2 JP4955557 B2 JP 4955557B2 JP 2007526555 A JP2007526555 A JP 2007526555A JP 2007526555 A JP2007526555 A JP 2007526555A JP 4955557 B2 JP4955557 B2 JP 4955557B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- phenyl
- furo
- alkyl
- pyridin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 Cc1c(*)c(c(S(C)(=O)=O)nc(S(C)(=O)=O)n2)c2[o]1 Chemical compound Cc1c(*)c(c(S(C)(=O)=O)nc(S(C)(=O)=O)n2)c2[o]1 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアルキルであり;
R2は、H、アルキル、ニトロ、-CO2R7、CONR4R5、またはハロであり;
R3は、H、NR4R5、NC(O)R8、ハロ、トリフルオロメチル、アルキル、ニトリル、またはアルコキシであり;
R4およびR5は、同じであっても異なってもよく、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであるか;または、R4およびR5は一緒になって、飽和、不飽和、もしくは部分的に飽和した4〜7員環を形成してよく、ここでの前記環は、N、O、もしくはSから選択される1以上のヘテロ原子をさらに任意に含んでもよく;
XはO、S、またはNR6であり;
R6はHまたはアルキルであり;
R7は水素、メチル、またはエチルであり;
R8はメチルまたはエチルであり;
Lは(CH2)nであって、ここでのnは1、2、または3であり;且つ
Yは、アリール、複素環基、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルである。
5-フェニル-N-(ピリジン-2’-イルメチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン、
5-(4-クロロフェニル)-N-(ピリジン-2’-イルメチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン、
6-メチル-5-フェニル-N-(ピリジン-2’-イルメチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン、
(2-モルフォリン-4-イル-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピリジン-2-イルメチル-アミン、
2-((2-ヒドロキシエチル)-{5-フェニル-4-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}-アミノ)-エタノール、
2-((2-ヒドロキシエチル)-{5-(4-フルオロ-フェニル)-4-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}-アミノ)-エタノール、
N2-(2-メトキシエチル)-5-フェニル-N4-ピリジン-2-イルメチル-フロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
2-{5-フェニル-4-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]フロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ}-プロパン-1,3-ジオール、
N2,N2-ジメチル-5-フェニル-N4-ピリジン-2-イルメチル-フロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
N2,N2-ジメチル-N4-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、または
[2-(2-メトキシエトキシ)-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-ピリジン-2-イルメチルアミン
および薬学的に許容可能なそれらの塩が含まれる。
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアルキルであり;
R2は、H、アルキル、ニトロ、-CO2R7、CONR4R5、またはハロであり;
R3は、H、NR4R5、NC(O)R8、ハロ、トリフルオロメチル、アルキル、ニトリル、またはアルコキシであり;
R4およびR5は、同じであっても異なってもよく、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであるか;またはR4およびR5は一緒になって、飽和、不飽和、もしくは部分的に飽和した4〜7員環を形成してよく、ここでの前記環は、任意に、N、O、もしくはSから選択される1以上のへテロ原子をさらに含んでよく;
Xは、O、S、またはNR6であり;
R6は、Hまたはアルキルであり;
R7は、水素、メチル、またはエチルであり;
R8は、メチルまたはエチルであり;
Lは、(CH2)nであって、ここでのnは1、2、または3であり;且つ
Yは、アリール、複素環基、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルである。
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアルキルであり;
R2は、H、アルキル、ニトロ、CO2R7、CONR4R5、またはハロであり;
R3は、H、NR4R5、NC(O)R8、ハロ、トリフルオロメチル、アルキル、ニトリル、またはアルコキシであり;
R4およびR5は、同じであっても異なってもよく、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはシクロアルキルであるか;または、R4およびR5は一緒になって、飽和、不飽和、もしくは部分的に飽和した4〜7員環を形成してよく、ここでの前記環は、任意に、N、O、もしくはSから選択されるヘテロ原子をさらに含んでよく;
Xは、O、S、またはNR6であり;
R6は、Hまたはアルキルであり;
R7は、水素、メチル、またはエチルであり;
R8は、メチルまたはエチルであり;
Lは、(CH2)nであって、ここでのnは1、2、または3であり;且つ
Yは、アリール、複素環基、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルである。
(i)例えば不整脈のように、カリウムチャネルの阻害を必要とする障害を治療または予防するための方法であって、少なくとも1の化合物もしくは薬学的に許容可能なそれらの塩、または少なくとも1の前記化合物もしくは塩と、任意に、1以上の賦形剤、希釈剤、および/または担体とを含んでなる医薬組成物の有効量を患者に対して投与することを含み、ここでの前記化合物が次式である方法:
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアルキルであり;
R2は、H、アルキル、ニトロ、CO2R7、CONR4R5、またはハロであり;
R3は、H、NR4R5、NC(O)R8、ハロ、トリフルオロメチル、アルキル、ニトリル、またはアルコキシであり;
R4およびR5は、同じであっても異なってもよく、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはシクロアルキルであるか;または、R4およびR5は一緒になって、飽和、不飽和、もしくは部分的に飽和した4〜7員環を形成してよく、ここでの前記環は、任意に、N、O、もしくはSから選択されるヘテロ原子をさらに含んでよく;
Xは、O、S、またはNR6であり;
R6は、Hまたはアルキルであり;
R7は、水素、メチル、またはエチルであり;
R8は、メチルまたはエチルであり;
Lは、(CH2)nであって、ここでのnは1、2、または3であり;且つ
Yは、アリール、複素環基、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルであり;
(ii)カリウムチャネルの阻害において使用するための薬剤の製造における本発明の化合物または薬学的に許容可能なその塩の使用であって;ここでの前記化合物は、次式を有する:
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアルキルであり;
R2は、H、アルキル、ニトロ、CO2R7、CONR4R5、またはハロであり;
R3は、H、NR4R5、NC(O)R8、ハロ、トリフルオロメチル、アルキル、ニトリル、またはアルコキシであり;
R4およびR5は、同じであっても異なってもよく、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはシクロアルキルであるか;または、R4およびR5は一緒になって、飽和、不飽和、もしくは部分的に飽和した4〜7員環を形成してよく、ここでの前記環は、任意に、N、O、もしくはSから選択されるヘテロ原子をさらに含んでよく;
Xは、O、S、またはNR6であり;
R6は、Hまたはアルキルであり;
R7は、水素、メチル、またはエチルであり;
R8は、メチルまたはエチルであり;
Lは、(CH2)nであって、ここでのnは1、2、または3であり;
Yは、アリール、複素環基、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルである。
1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエタノン
窒素雰囲気下、アセトニトリル(42mL)中における4'-フルオロアセトフェノン(1.15g, 8.32mmol)の撹拌溶液を、[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン(7.16g, 16.6mmol)で処理し、続いて、水(8.3ml)およびトリフルオロ酢酸(1.3ml)を加えた。得られた溶液を、還流下で2時間加熱し、外界温度で一晩静置した。その後、溶媒を真空中で除去し;水(30ml)を加え、混合物をジクロロメタン(3x30ml)で抽出した。混合性の抽出物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(30ml)、続いて塩水(30ml)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を真空中で除去し、粗製の1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエタノンが得られ、酢酸エチルおよび40〜60℃の石油エーテル(3:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)によって精製し、白色固体 (0.55g)を得た。
2-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)-3-フロニトリル
メタノール(5ml)中におけるマロノニトリル(0.31g, 4.65mmol)およびトリエチルアミン(0.65 ml, 4.65mmol)の溶液をメタノール(16ml)中における2-ヒドロキシ-4'-フルオロアセトフェノン(0.65g, 4.22mmol)の撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下、外界温度で滴下した。完全に加えた後、混合物を18時間、外界温度で撹拌した。その後、溶媒を真空中で除去し、残留物に水 (50ml)を加え、混合物をジクロロメタン (3x50ml)で抽出した。混合性の抽出物を乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空中で除去することにより、粗製の2-アミノ-4-(4’-フルオロフェニル)-3-フロニトリルが得られ、ジクロロメタンおよび酢酸エチル(1:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)によって不十分に精製した。これは、生成物および2-ヒドロキシ-4'-フルオロアセトフェノン(0.60g)の3.5:1混合物を与え、さらに精製することなく用いた。
エチル-3-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)-2-フリルイミドホルメート
2-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)-3-フロニトリル(0.27g, 1.36mmol)およびトリエチルオルトホルメート(0.95ml)の撹拌混合物を、無水酢酸 (0.65ml)で処理し、還流下で4時間加熱した。その後、溶媒を真空中で除去し、エチル3-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)-2-フリルイミドホルメートが茶色の固体(0.35g)として得られ、それをさらに精製することなく用いた。
5-(4-フルオロフェニル)-N-(ピリジン-2-イルメチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
エタノール(3.5ml)中における粗製のエチル3-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)-2-フリルイミドホルメート(0.35g, 1.36mmol)およびピリジン-2-イル-メチルアミン(0.16ml, 1.50mmol)の撹拌した反応混合物を、還流下で4時間加熱した。得られた混合物を外界温度まで冷却し、溶媒を真空中で除去した。残留物を酢酸エチルおよびジクロロメタン (1:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)で精製し、5-(4-フルオロフェニル)-N-(ピリジン-2-イルメチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(0.15g)を、融点が162〜164℃であるオフホワイトの固体として得た。
5-フェニル-1H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジチオン
ブタン-1-オール(25ml)中における2-アミノ-4-フェニル-フラン-3-カルボニトリル(5.0g, 0.027mol)およびエチルキサントゲン酸カリウム (4.5g, 0.027mol)の撹拌混合物を110℃で2時間加熱した。外界温度まで冷却した後、固体をろ過し、少量のブタン-1-オールで洗浄し、水 (100ml)に溶解した。その後、溶液を氷酢酸で酸性化し、ライトブラウンの沈殿物を得た。これをろ過し、水で洗浄し、真空中で乾燥することによって、粗製の5-フェニル-1H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジチオン(3.0g)が得られ、さらに精製することなく用いた。
2,4-ビス-メチルスルファニル-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン
エタノール(100ml)中における5-フェニル-1H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジチオン(3.0g, 0.012mol)および水(25ml)中における水酸化カリウム (1.4g, 0.024mol)の撹拌混合物をヨードメタン(3.6g, 1.6ml, 0.025mol)で処理した。3時間後、外界温度で、混合物を水 (250ml)で希釈し、ジクロロメタン (3x100ml)で抽出した。結合性の抽出物を乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空中で除去することにより、粗製の2,4-ビス-メチルスルファニル-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジンが得られ、ジクロロメタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)によって精製し、茶色の固体 (3.0g)を得た。
2,4-ビス-メチルスルホニル-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン
氷酢酸(15ml)中における2,4-ビス-メチルスルファニル-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン(1.5g, 5.21mmol)の撹拌懸濁液を、過酸化水素 (27.5%水溶液の3.6ml, 33.3mmol)で処理した、2時間後、外界温度において、均質な溶液を得るために混合物を加熱し、その後、外界温度で18時間撹拌した。その後、反応混合物を水(50ml)で希釈し、ジクロロメタン (3x50ml)で抽出した。混合性の抽出物をメタ重亜硫酸ナトリウムの水溶液 (2x50ml)で洗浄し、続いて炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(50ml)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を真空中で除去することにより、粗製の2,4-ビス-メチルスルホニル-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジンが得られ、それを酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)で精製することにより、白色固体 (0.5g)を得た。
(2-メタンスルホニル-5-フェニル-フロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ピリジン-2-イルメチルアミン
プロパン-2-オール(5ml)中における2,4-ビス-メチルスルホニル-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン(54mg, 0.153mmol)、トリエチルアミン(17mg, 0.168mmol)、および2-(アミノメチル)ピリジン(18mg, 0.168mmol)の混合物を、溶液を得るために温め、外界温度で2.5時間撹拌した。その後、水 (50ml)を加え、混合物をジクロロメタン(3x30ml)で抽出した。混合性の抽出物を乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空中で除去することにより、粗製の (2-メタンスルホニル-5-フェニル-フロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ピリジン-2-イルメチルアミンが得られ、40〜60℃の石油エーテルに続いて酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)で精製することにより、融点が171〜173℃の白色固体 (17mg)を得た。
N2-(2-メトキシエチル)-5-フェニル-N4-ピリジン-2-イルメチル-フロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
エタノール(1ml)中における(2-メタンスルホニル-5-フェニル-フロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ピリジン-2-イルメチルアミン(50mg, 0.132mmol)、トリエチルアミン(15mg, 0.145mmol)、および2-メトキシエチルアミン(10mg, 0.197mmol)の撹拌混合物を、マイクロ波照射により、180℃で30分間加熱した。得られた溶液を水 (30ml)で希釈し、ジクロロメタン(3x30ml)で抽出した。混合性の抽出物を乾燥し(MgSO4)、真空中で溶媒を除去することにより、粗製のN2-(2-メトキシエチル)-5-フェニル-N4-ピリジン-2-イルメチル-フロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミンが得られ、ジクロロメタンに続いて酢酸エチルおよびジクロロメタン(2:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)で精製することにより、融点が96〜98℃であるオフホワイトの固体(26mg)を得た。
N2,N2-ジメチル-5-フェニル-N4-ピリジン-2-イルメチル-フロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
エタノール(1ml)をジメチルアミンで飽和させ、 (2-メタンスルホニル-5-フェニル-フロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ピリジン-2-イルメチルアミン(50mg, 0.132mmol)を加えた。その後、混合物を撹拌し、マイクロ波照射により、250psiの圧力で30分間加熱し、温度を最大で138℃まで到達させた。その後、得られた溶液を水 (50ml)で希釈し、ジクロロメタン (3x50ml)で抽出した。混合性の抽出物を乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空中で除去することにより、粗製のN2,N2-ジメチル-5-フェニル-N4-ピリジン-2-イルメチル-フロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミンが得られ、それをジクロロメタンに続いてジクロロメタンおよび酢酸エチル(9:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)で精製することにより、融点が108〜110℃であるオフホワイトの固体(19mg)を得た。
[2-(2-メトキシエトキシ)-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-ピリジン-2-イルメチルアミン
撹拌した2-メトキシエタノール(1ml)を60%水酸化ナトリウム(10mg)で処理し、10分後、続いて (2-メタンスルホニル-5-フェニル-フロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ピリジン-2-イルメチルアミン(50mg, 0.132mmol)で処理し、マイクロ波照射によって150℃で30分間加熱した。その後、得られた溶液を水(50ml)で希釈し、ジクロロメタン(3x50ml)で抽出した。混合性の抽出物を乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空中で除去することによって、粗製の[2-(2-メトキシエトキシ)-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-ピリジン-2-イルメチルアミンが得られ、それを40〜60℃の石油エーテルに続いて40〜60℃の石油エーテルおよび酢酸エチル(1:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)で精製することにより、融点が97〜99℃であるオフホワイトの固体(30mg)を得た。
エチル3-[(3-シアノ-4-フェニル-2-フリル)アミノ]-3-オキソプロパノエート
エチルマロニルクロリド(3.8ml, 29.89mmol)を、THF (30ml)中における2-アミノ-4-フェニル-3-フロニトリル(5g, 27.17mmol)およびトリエチルアミン(4.2ml, 29.89 mmol)の溶液に、窒素下、温度を5℃以下に保ちながら滴下した。これを室温まで温め、2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶液をろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をDCMを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、橙色の油を分離した(3.7g ,46%)。
エチル(4-オキソ-5-フェニル-3,4-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミン-2-イル)アセテート
3-[(3-シアノ-4-フェニル-2-フリル)アミノ]-3-オキソプロパノエート(1.2g, 4.2mmol)を、ジオキサン(20ml)中における塩化水素の4M溶液に加え、2時間撹拌しながら還流まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液中に注いだ。水層をDCMで抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。有機層をろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をDCMを用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、茶色の固体(0.925g)を得た。
エチル(4-クロロ-5-フェニルフロ[2,3-d]ピリミン-2-イル)アセテート
エチル(4-オキソ-5-フェニル-3,4-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミン-2-イル)アセテート(827mg, 2.79mmol)を、オキシ塩化リン(13ml, 139.5mmol)およびジエチルアニリン(4.4ml, 27.8mmol)の溶液に加え、65℃まで加熱し、2.5時間撹拌した。オキシ塩化リンを減圧下で除去し、残留物をDCMで希釈した。有機層を水で2回洗浄し、その後、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、最後に塩水で洗浄した。溶液をMgSO4 で乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー (20〜100% DCM/40°〜60°ガソリン)で精製し、橙色の油(100mg)を得た。
エチル{5-フェニル-4-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]フロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}-アセテート
2-アミノメチルピリジン(36μL, 0.347 mmol)を、エタノール(5ml)中におけるエチル (4-クロロ-5-フェニルフロ[2,3-d]ピリミン-2-イル)アセテート(100mg, 0.316mmol)およびトリエチルアミン(48μL, 0.347mmol)の溶液に加え、還流まで4時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈した。水性混合物DCMで3回抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄し、その後、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー (0〜10% 酢酸エチル/DCM)を用いて精製し、赤色の油(10mg)を得た。
Kv1.5 オートパッチ電気生理学
ヒトのKv1.5のcDNAを安定に形質移入された細胞 (pEF6::VA-His-TOPO) を、10%ウシ胎児血清(FCS)、20μl/ml ペニシリン(5000U/ml)、ストレプトマイシン(5000μg/ml)、10μl/ml [100x]グルタミン、およびブラスチシジン(7.5μg/ml)を追加したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)アルファ中で培養した。
Kv(ur) 心臓の超速遅延整流
CHO チャイニーズハムスター卵巣細胞
DMEM ダルベッコ変法イーグル培地
FCS ウシ胎児血清
EBSS Earls Balanced Salt Solution(Earl’s 緩衝塩類溶液)
WCPC 細胞全体のパッチクランプ
参考文献
Herbert, “General principles of the structure of ion channels”, Am. J. Med, 104, 87-98, 1998.
Armstrong & Hille, “Voltage-gated ion channels and electrical excitability”, Neuron, 20, 371-380, 1998.
Gutman GA, Chandy KG, Adelman JP, Aiyar J, Bayliss DA, Clapham DE, Covarriubias M, Desir GV, Furuichi K, Ganetzky B, Garcia ML, Grissmer S, Jan LY, Karschin A, Kim D, Kuperschmidt S, Kurachi Y, Lazdunski M, Lesage F, Lester HA, McKinnon D, Nichols CG, O'Kelly I, Robbins J, Robertson GA, Rudy B, Sanguinetti M, Seino S, Stuehmer W, Tamkun MM, Vandenberg CA, Wei A, Wulff H, Wymore RS International Union of Pharmacology. XLI. Compendium of voltage-gated ion channels: potassium channels. Pharmacol Rev. 2003 Dec;55(4):583-6.
Shieh et al. “Potassium channels: molecular defects, diseases, and therapeutic opportunities”, Pharmacol Rev, 52(4), 557-594, 2000.
Ford et al. “Potassium Channels: Gene Family, Therapeutic Relevance, High-Throughput Screening Technologies and Drug Discovery”, Prog Drug Res, 58, 133-168, 2002.
Marban “Cardiac channelopalthies”, Nature, 415, 213-218, 213-218, 2002.
Brendel and Peukert ‘Blockers of the Kv1.5 Channel for the Treatment of Atrial Arrhythmias’, Expert Opinion in Therapeutic Patents, 12 (11), 1589-1598 (2002).
Wang et al., “Sustained depolarization-induced outward current in human atrial myocytes. Evidence for a novel delayed rectifier K+ current similar to Kv1.5 cloned channel currents”, Circ Res, 73, 1061-1076, 1993.
Fedida et al., “Identity of a novel delayed rectifier current from human heart with a cloned K+ channel current”, Circ Res , 73, 210-216, 1993.
Feng et al., “Antisense oligodeoxynucleotides directed against Kv1.5 mRNA specifically inhibit ultrarapid delayed rectifier K+ current in cultured adult human atrial myocytes”, Circ Res, 80, 572-579, 1997.
Amos et al., “Differences between outward currents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes”, J Physiol , 491, 31-50, 1996.
Li et al., “Evidence for two components of delayed rectifier K+ current in human ventricular myocytes”, Circ Res, 78, 689-696, 1996.
Nattel, ‘Therapeutic implications of atrial fibrillation mechanisms: can mechanistic insights be used to improve AF management?’ Cardiovascular Research, Volume 54, Issue 2, 347-360, 2002.
Courtemanche et al., “Ionic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodeling: insights from a mathematical model”, Cardiovasc Res, 42(2), 477-489, 1999.
Nattel et al., “Cardiac ultrarapid delayed rectifiers: a novel potassium current family of functional similarity and molecular diversity”, Cell Physiol Biochem, 9(4-5), 217-226, 1999.
Knobloch K, Brendel J, Peukert S, Rosenstein B, Busch AE, Wirth KJ. Electrophysiological and antiarrhythmic effects of the novel I(Kur) channel blockers, S9947 and S20951, on left vs. right pig atrium in vivo in comparison with the I(Kr) blockers dofetilide, azimilide, d,l-sotalol and ibutilide. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2002 Nov;366(5):482-7.
Wirth KJ, Paehler T, Rosenstein B, Knobloch K, Maier T, Frenzel J, Brendel J, Busch AE, Bleich M.Atrial effects of the novel K(+)-channel-blocker AVE0118 in anesthetized pigs. Cardiovasc Res. Nov 1;60(2):298-306, 2003.
Colatsky et al., “Channel specificity in antiarrhythmic drug action. Mechanism of potassium channel block and its role in suppressing and aggravating cardiac arrhythmias”, Circulation, 82(6), 2235-2242, 1990.
Feng et al., “Effects of class III antiarrhythmic drugs on transient outward and ultra-rapid delayed rectifier currents in human atrial myocytes”, J Pharmacol Exp Ther, 281(1), 384-392, 1997.
Wang et al., “Effects of flecainide, quinidine, and 4-aminopyridine on transient outward and ultrarapid delayed rectifier currents in human atrial myocytes”, J Pharmacol, 272(1), 184-196, 1995.
Malayev et al., “Mechanism of clofilium block of the human Kv1.5 delayed rectifier potassium channel”, Mol Pharmaco, l47(1), 198-205, 1995.
Godreau et al., “Mechanisms of action of antiarrhythmic agent bertosamil on hKv1.5 channels and outward potassium current in human atrial myocytes”, J Pharmacol Exp Ther 300(2), 612-620, 2002.
Matsuda et al., “Inhibition by a novel anti-arrhythmic agent, NIP-142, of cloned human cardiac K+channel Kv1.5 current”, Life Sci, 68, 2017-2024, 2001.
Bachmann et al., “Characterization of a novel Kv1.5 channel blocker in Xenopus oocytes, CHO cells, human and rat cardiomyocytes”, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 364(5), 472-478, 2001.
Peukert S, Brendel J, Pirard B, Bruggemann A, Below P, Kleemann HW, Hemmerle H, Schmidt W. Identification, synthesis, and activity of novel blockers of the voltage-gated potassium channel Kv1.5. J Med Chem. Feb 13;46(4):486-98, 2003.
Xu & Xu, “The expression of arrhythmic related genes on Xenopus oocytes for evaluation of class III antiarrhythmic drugs from ocean active material”, Yi Chuan Xue Bao, 27(3), 195-201, 2000.
Antonov et al., Synthesis of heterocyclic compounds based on adducts of polyhaloalkanes with unsaturated systems. 6. Transformations of the trichloroethyl group in 2-methyl-3-(2,2,2-trichloroethyl)-4-(R-amino)furo[2,3-d]pyrimidines, their isomers and some of their precursors. Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii (1994), (4), 450-6.
Belenkii et al., Synthesis of heterocycles based on products of addition of polyhaloalkanes to unsaturated systems. 4. Synthesis of substituted furo[2,3-d]pyrimidines. Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii (1993), (1), 124-9.
Claims (14)
- 式(I)の化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩;
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2は、H、アルキル、ニトロ、-CO2R7、CONR4R5、またはハロであり;
R3は、H、NR4R5、NC(O)R8、ハロ、トリフルオロメチル、アルキル、ニトリル、またはアルコキシであり;
R4およびR5は、同じであっても異なってもよく、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはシクロアルキルであるか;または、R4およびR5は一緒になって、飽和、不飽和、もしくは部分的に飽和した4〜7員環を形成してよく、ここでの前記環は、任意に、N、O、もしくはSから選択される1以上のへテロ原子をさらに含んでよく;
Xは、O、S、またはNR6であり;
R6は、Hまたはアルキルであり;
R7は、水素、メチル、またはエチルであり;
R8は、メチルまたはエチルであり;
Lは、(CH2)nであって、ここでのnは1、2、または3であり;且つ
Yは、アリール、複素環基、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルである。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここでのR1はアリールまたはヘテロアリールであり、R2はHまたはアルキルであり、R3はH、NR4R5、アルコキシ、またはアルキルであり、XはO、NR6であり、R6はHであり、nは1または2であり、Yはアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである化合物。
- 請求項2に記載の化合物であって、ここでのR1はアリールまたはヘテロアリールであり、R2はHまたはメチルであり、R3はH、NR4R5、アルコキシ、またはアルキルであり、XはNR6であり、R6はHであり、nは1であり、且つYはアリールまたはヘテロアリールである化合物。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物であって、ここでのYがフェニル、フラニル、チエニル、またはピリジルである化合物。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物であって、ここでのYは、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフラン-2-イル、または任意に置換されたピリジン-2-イルである化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、下記のいずれか1つである化合物:
5-フェニル-N-(ピリジン-2’-イルメチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン,
5-(4-クロロフェニル)-N-(ピリジン-2’-イルメチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン,
6-メチル-5-フェニル-N-(ピリジン-2’-イルメチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン,
(2-モルフォリン-4-イル-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピリジン-2-イルメチル-アミン,
2-((2-ヒドロキシエチル)-{5-フェニル-4-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}-アミノ)-エタノール,
2-((2-ヒドロキシエチル)-{5-(4-フルオロフェニル)-4-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}-アミノ)-エタノール,
N2-(2-メトキシエチル)-5-フェニル-N4-ピリジン-2-イルメチル-フロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン,
2-{5-フェニル-4-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]フロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ}-プロパン-1,3-ジオール,
N2,N2-ジメチル-5-フェニル-N4-ピリジン-2-イルメチル-フロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン,
N2,N2-ジメチル-N4-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、または
[2-(2-メトキシエトキシ)-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-ピリジン-2イルメチルアミン。 - 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物の少なくとも1つおよび任意に、1以上の賦形剤、希釈剤、および/または担体を含んでなる医薬組成物。
- カリウムチャネルの阻害を必要とする障害を治療または予防するための医薬組成物であって、請求項1〜6のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物の有効量を含んでなる医薬組成物。
- 前記障害が不整脈である、請求項11に記載の医薬組成物。
- カリウムチャネルの阻害において使用するための薬剤の製造における、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記薬剤が、不整脈の治療または予防において使用するための薬剤である、請求項13に記載の使用。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US57835004P | 2004-06-10 | 2004-06-10 | |
US60/578,350 | 2004-06-10 | ||
GBGB0412986.2A GB0412986D0 (en) | 2004-06-10 | 2004-06-10 | Compounds |
GB0412986.2 | 2004-06-10 | ||
PCT/GB2005/002318 WO2005121149A1 (en) | 2004-06-10 | 2005-06-10 | Furanopyrimidine compounds effective as potassium channel inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008501773A JP2008501773A (ja) | 2008-01-24 |
JP4955557B2 true JP4955557B2 (ja) | 2012-06-20 |
Family
ID=35094157
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007526555A Expired - Fee Related JP4955557B2 (ja) | 2004-06-10 | 2005-06-10 | カリウムチャネル阻害剤として有効なフラノピリミジン化合物 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1758909A1 (ja) |
JP (1) | JP4955557B2 (ja) |
KR (1) | KR20070055486A (ja) |
AU (1) | AU2005252440A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0511917A (ja) |
CA (1) | CA2568304A1 (ja) |
MX (1) | MXPA06014256A (ja) |
WO (1) | WO2005121149A1 (ja) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102005061170A1 (de) | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Bayer Healthcare Ag | Neue, acyclisch substituierte Furopyrimidin-Derivate und ihre Verwendung |
DE102005061171A1 (de) | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Bayer Healthcare Ag | Neue, cyclisch substituierte Furopyrimidin-Derivate und ihre Verwendung |
DE102007019691A1 (de) * | 2007-04-26 | 2008-10-30 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von acyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie |
DE102007019690A1 (de) | 2007-04-26 | 2008-10-30 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von cyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie |
DE102007027800A1 (de) * | 2007-06-16 | 2008-12-18 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte bicyclische Heteroaryl-Verbindungen und ihre Verwendung |
DE102007027799A1 (de) | 2007-06-16 | 2008-12-18 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung |
DE102007054786A1 (de) | 2007-11-16 | 2009-05-20 | Bayer Healthcare Ag | Trisubstituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung |
LT2473487T (lt) | 2009-09-03 | 2017-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Chinazolinai kaip kalio jonų kanalų inhibitoriai |
NO3175985T3 (ja) | 2011-07-01 | 2018-04-28 | ||
AR090037A1 (es) | 2011-11-15 | 2014-10-15 | Xention Ltd | Derivados de tieno y/o furo-pirimidinas y piridinas inhibidores de los canales de potasio |
AU2013203252B2 (en) | 2012-01-27 | 2015-08-20 | Gilead Sciences, Inc. | Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers |
WO2014134419A1 (en) | 2013-03-01 | 2014-09-04 | Gilead Sciences, Inc. | Use of ikach blockers for the treatment of cardiac diseases |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4199584A (en) * | 1977-05-27 | 1980-04-22 | Imperial Chemical Industries Limited | Pesticidal active furo[2,3-d] pyrimidine derivatives, compositions containing the same and use thereof |
US5137879A (en) * | 1990-03-30 | 1992-08-11 | Dowelanco | Furopyrimidin-4-imine derivatives |
EP1109544A4 (en) * | 1998-09-01 | 2004-10-27 | Bristol Myers Squibb Co | POTASSIUM CHANNEL INHIBITORS AND THEIR METHOD OF USE |
US6458794B2 (en) * | 1999-12-21 | 2002-10-01 | Icagen, Inc. | Potassium channel inhibitors |
DE10141212A1 (de) * | 2001-08-22 | 2003-03-06 | Bayer Ag | Neue 4-Aminofuropyrimidine und ihre Verwendung |
-
2005
- 2005-06-10 CA CA002568304A patent/CA2568304A1/en not_active Abandoned
- 2005-06-10 MX MXPA06014256A patent/MXPA06014256A/es not_active Application Discontinuation
- 2005-06-10 KR KR1020077000590A patent/KR20070055486A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-06-10 AU AU2005252440A patent/AU2005252440A1/en not_active Abandoned
- 2005-06-10 WO PCT/GB2005/002318 patent/WO2005121149A1/en active Application Filing
- 2005-06-10 BR BRPI0511917-0A patent/BRPI0511917A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-06-10 EP EP05751879A patent/EP1758909A1/en not_active Withdrawn
- 2005-06-10 JP JP2007526555A patent/JP4955557B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2005121149A1 (en) | 2005-12-22 |
KR20070055486A (ko) | 2007-05-30 |
BRPI0511917A (pt) | 2008-01-15 |
CA2568304A1 (en) | 2005-12-22 |
JP2008501773A (ja) | 2008-01-24 |
MXPA06014256A (es) | 2007-03-12 |
AU2005252440A1 (en) | 2005-12-22 |
EP1758909A1 (en) | 2007-03-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4955557B2 (ja) | カリウムチャネル阻害剤として有効なフラノピリミジン化合物 | |
US7456187B2 (en) | Furanopyrimidine compounds as potassium ion channel inhibitors | |
US10941160B2 (en) | Bromodomain inhibitors | |
Ford et al. | Compounds | |
JP4824551B2 (ja) | 化合物 | |
CN1823071B (zh) | 用作钾通道抑制剂的噻吩并嘧啶衍生物 | |
EP1879899B1 (en) | Thienopyridine derivatives as potassium channel inhibitors | |
JPH11513398A (ja) | タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤としての二環式複素芳香族化合物 | |
US8193215B2 (en) | Thieno[2 3-b]pyridines as potassium channel inhibitors | |
WO2006078886A2 (en) | Compounds and compositions as wnt signaling pathway modulators | |
US9216992B2 (en) | Thieno[3,2-c]pyridine potassium channel inhibitors | |
WO2012000632A1 (de) | Pyrazolochinoline | |
TWI516265B (zh) | 作為通道抑制劑之化合物及醫藥組合物及其用途 | |
WO2010020762A1 (en) | 1,5-diaryl-pyrazoles and their use as cannabinoid receptor neutral antagonists |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080421 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110913 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111212 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120214 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120315 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150323 Year of fee payment: 3 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |