KR20070055486A - 포타슘 채널 억제제로서 유효한 퓨라노피리미딘 화합물 - Google Patents

포타슘 채널 억제제로서 유효한 퓨라노피리미딘 화합물 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
화학식 1
Figure 112007002281880-PCT00021
상기 화학식에서, R1은 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 알킬이고; R2는 H, 알킬, 니트로, -C02R7, CONR4R5 또는 할로이며; R3는 H, NR4R5, NC(O)R8, 할로, 트리플루오로메틸, 알킬, 니트릴 또는 알콕시이고; R4 및 R5는 동일하거나 다를 수 있고, H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬일 수 있으며; 또는 R4 및 R5는 포화된, 불포화된 또는 부분적으로 포화된 4 내지 7 멤버 고리를 함께 형성할 수 있으며, 상기 고리는 N, 0 또는 S로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고; X는 0, S 또는 NR6이고; R6는 H 또는 알킬이며; R7는 수소, 메틸 또는 에틸이고; R8는 메틸 또는 에틸이며; L은 (CH2)n이며, 상기 n은 1, 2 또는 3이고; 그리고 Y는 아릴, 헤테로사이클기, 알킬, 알케닐 또는 사이클로알킬이다. 또한, 포타슘 채널 억제제로서의 상기 화합물의 용도를 설명한다.
퓨라노피리미딘, 화합물, 포타슘 채널, 억제제, 부정맥

Description

포타슘 채널 억제제로서 유효한 퓨라노피리미딘 화합물{FURANOPYRIMIDENE COMPOUNDS EFFECTIVE AS POTASSIUM CHANNEL INHIBITORS}
본 발명은 포타슘 채널 억제제인 퓨라노피리미딘 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 부정맥의 치료에서의 그의 용도를 제공한다.
이온 채널은 세포막 지질 이중층에 가로질러 놓여 있는 단백질이고, Na+, K+, Ca2 + 및 Cl- 과 같은 특정 이온들이 통과할 수 있는 수성의 통로를 제공한다(Herbert, 1998). 포타슘 채널은 가장 크고 가장 다양한 이온 채널의 서브-그룹이고, 세포막의 포텐셜과 세포의 흥분성을 조절하는 중심 역할을 담당한다(Armatrong & Hille, 1998). 포타슘 채널은 그의 아미노산 서열과 생물 물리학적인 특성에 기초를 둔 유전자군으로 분류되어 왔다(명명은 Gutman et al.,2003 참조).
포타슘 채널을 조절하는 화합물들은 심혈관, 신경, 청각, 신장, 물질 대사 및 세포 증식을 포함하는 몇몇 질병 분야에서 다양한 치료의 적용 예를 가지고 있다(Shieh et al., 2002; Ford et al., 2002). 특히, Kv4.3, Kir2.1, hERG, KVLQT1/minK, 및 Kv1.5와 같은 포타슘 채널들은 심근세포(cardiac atrial myocytes)의 활동전위의 재분극상과 관련이 있다. 상기의 포타슘 채널 서브타입들은 심부전과 사망을 일으킬 수 있는 긴 QT 신드롬, 심장 비대, 심실세동(ventricular fibrillation) 및 심방세동(atrial fibrillation)을 포함하는 심장혈관 질병 및 질환과 연관되어 있다(Marban, 2002).
인간 지연성 정류(rectifier) 전압 게이티드 포타슘 채널 서브유닛인, Kv1.5는 오직 심근세포(artrial myocytes)에서만 발현되고, 다음의 몇 가지 이유로 심방세동의 관리를 위한 치료 기회를 제공하는 것으로 판단되고 있다(Brendel 및 Peukert, 2002): (ⅰ) 유사한 생물물리학과 약리학적 특성들 때문에 Kv1.5는 인간 심장의 초고속 지연 정류기(Kv( ur )) 생리학적 전류에 관여하고 있다는 증거가 있다(Wang et al., 1993). Kv1.5에 대한 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 인간 심근세포에서의 Kv(ur)의 진폭을 감소시키고 있다는 실험 결과는 상술한 사실을 뒷받침하고 있다(Feng et al., 1997). (ⅱ) Kv( ur )이 선택적으로 심근세포에서 발현되고 그리하여 심실의 재분극을 방해하여 잠재적으로 치명적인 심실 부정맥(ventricular arrhythmia)을 유도하는 것을 피할 수 있다는 사실이 전기 생리학적인 기록들에 의해 입증되었다(Amos et al.,1996; Li et al., 1996; 및 Nattel, 2002). (ⅲ) 심방세동형 인간 심근세포에서의 Kv( ur ) 억제는, 건강한 인간의 정상 적인 심근세포와 비교하여 활동전위의 지속시간을 연장하였다(Coutetmanche et al., 1999). (ⅳ) 선택적으로 Kv1.5를 억제함으로써 활동전위의 지속시간을 연장하는 것은, 심실의 불응증을 그대로 남겨두면서 심방의 불응기를 연장함으로써, 전통적인 클래스 Ⅲ 항부전제와 비교하여, 심방세동과 심방조동과 같은 심방의 오목한 부정맥(atrial re-entrant arrhythmias)에 대한 보호를 위한 보다 안전한 약리학적인 개입을 제공할 수 있다(Nattel et al.,1999, Konbloch et al., 2002 ;및 Wirth et al., 2003). 클래스 Ⅲ 항부전제는 심장 부정맥을 치료하기 위한 바람직한 방법으로 널리 보고되어 왔다(Colatsky et al., 1990).
전통적이고 새로운 클래스 Ⅲ 항부전 포타슘 채널 차단제들은 Kv1.5 또는 Kv(ur) 을 직접적으로 조절하는 작용기작을 가지는 것으로 보고되어 있다. 상기 공지의 클래스 Ⅲ 항부전제로서 암바실리드(ambasilide)(Feng et al.,1997), 퀴니딘(quinidine)(Wang et al., 1995), 클로필리움(clofilium)(Malayev et al., 1995) 및 베르토사밀(bertosamil)(Godreau et al., 2002) 모두가 인간의 심근세포에서 Kv(ur)의 포타슘 채널의 차단제로서 보고되어 있다. 상기 신규 벤조피렌 유도체인 NIP-142는 인 비보 캐닌 모델(in vivo canine models)에서 Kv1.5 채널을 차단하고, 심방 불응기를 연장하며 그리고 심방세동과 조동(atrial fibrillation and flutter)을 종결시키고(Matsuda et al.,2001), S9947는 제노퍼스 난모세포(Xenopus oocytes)와 차이니스 햄스터 난자(Chinese hamster ovary)(CHO) 세포에서 안정적으 로 발현되는 Kv1.5를 억제하였고 그리고 래트와 인간의 심근세포(cardiac myocytes)에서 Kv( ur )를 억제하였다(Bachmann et al., 2001). 또한, Kv1.5 또는 Kv(ur) 를 표적으로 하는 다른 새로운 포타슘 채널 조절제들이 심장 부정맥 치료제로 공지되어 있으며, 상기 조절제는 바이페닐(Peukert et al.,2003), 티오펜 카르복실산 아미드(thiophene carboxylic acid amides)(WO0248131), 비스아릴 유도체(bis aryl derivatives)(WO0244137, WO0246162), 카본아미드 유도체(carbonamide derivatives)(WO0100573, WO0125189), 안트라아닐산 아미드(anthranillic acid amides)(WO2002100825, WO02088073, WO02087568), 디하이드로피리미딘 (dihydropyrimidines)(WO0140231), 사이클로알킬 유도체(cycloalkyl derivatives) (WO03063797), 인단 유도체(indane derivatives)(WO0146155, WO9804521), 테트라린 벤조사이클로헵탄 유도체(tetralin benzocyclohepthane derivatives)(WO9937607), 티아졸리돈 및 메타티아자논 유도체(thiazolidone and metathiazanone derivatives)(WO9962891), 벤즈아미드 유도체들(benzamide derivatives) (WO0025774), 이소퀴놀린 유도체(isoquinoline derivatives)(WO0224655), 피리다지논 유도체(pyridazinone derivatives)(WO9818475, WO9818476),크로만 유도체 (chroman derivatives)(WO9804542), 벤조피란 유도체(benzopyran derivatives) (WO0121610, WO0121609, WO0125224, WO02064581), 벤족사진 유도체(benzoxazine derivatives)(WO0012492), 및 해양물질로부터 정제된 신규 화합물 A1998를 포함한다(Xu & Xu.,2000).
또한, 몇몇 공개공보는 포타슘 채널에 작용하는 것으로 지적된 화합물들을 개시한다. 따라서, US6531495는 2-아미노메틸바이페닐-2-카르보아미드(2-aminomet hylbiphenyl-2-carboxamides)를, WO2002/ 100825는 항부전제로서 안트라아닐산(ant hranillic acid amides)를 그리고 WO2002/036556은 심혈관제로서 아실아미노알킬벤젠술폰아미드(acylaminoalkylbenzensulfonamides)를 개시하고 있다.
퓨라노피리미딘들은 폴산의 억제제, 항히스타민제, 근육이완제 및 농약으로서 유용한 것으로 보고되어 있다. 그러나 퓨라노피리미딘들은 이온채널들의 조절제로서 유용한 것으로 이전에 보고되어 있지 않다.
특정의 4-벤질아미노 치환된 퓨라노피리미딘(4-benzylamino substituted furanopyrimidine s)(Belenkii et al., 1993)뿐만 아니라 다양한 4-아미노 치환된 퓨라노피리미딘(4-amino substituted furanopyrimidines)의 합성은 보고되어 있다(Antonov et al., 1994).
5번 위치가 알킬 그룹으로 치환된 퓨라노피리미딘들이 살충제와 살균제로서 규명되었다. EP459611는 4-페닐에틸 유도체들의 패밀리를 개시하고 있으며, EP196524는 일련의 4-페녹시프로필 유도체들을 개시하고 있다.
또한, 5번 위치가 알킬 그룹으로 치환된 퓨라노피리미딘들이 근육 이완 작용을 가지는 것으로 개시되어 있다(JP48081893 및 DE1817146).
본 발명은 포타슘 채널 억제제로서의 화합물을 제공한다. 상세하게는, 5번-위치에 방향족 또는 헤테로방향족 치환체를 가지는 퓨라노피리미딘을 개시한다. 특히, 상기 화합물은 심방세동과 같은 심방에서의 심부정맥의 치료를 위한 표적으로 알려진 포타슘 채널 Kvl.5 또는 Kv(ur)을 억제하는 데 유용하다(Nattel et al., 1999; Wang et al., 1993). 본 발명은 심부정맥의 치료에 한정되지 않으며, 또한, 상기 화합물은 포타슘 채널 억제를 필요로 하는 다른 질병의 치료에 유용하다( Shieh et al., 2000; Ford et al., 2002). 따라서, 본 발명의 첫 번째 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 1
Figure 112007002281880-PCT00001
상기 화학식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 알킬이고;
R2는 H, 알킬, 니트로, -C02R7, CONR4R5 또는 할로이며;
R3는 H, NR4R5, NC(O)R8, 할로, 트리플루오로메틸, 알킬, 니트릴 또는 알콕시이고;
R4 및 R5는 동일하거나 다를 수 있고, H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬일 수 있으며; 또는 R4 및 R5는 포화된, 불포화된 또는 부분적으로 포화된 4 내지 7 멤버 고리를 함께 형성할 수 있으며, 상기 고리는 N, 0 또는 S로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
X는 0, S 또는 NR6이고;
R6는 H 또는 알킬이며;
R7는 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R8는 메틸 또는 에틸이며;
L은 (CH2)n이며, 상기 n은 1, 2 또는 3이고; 그리고
Y는 아릴, 헤테로사이클기, 알킬, 알케닐 또는 사이클로알킬이다.
본 명세서에서 사용된 용어, 알킬기 또는 부분은 전형적으로 1 내지 6개의 탄소원자를 포함하는 선형 또는 가지의 알킬기 또는 부분이며, 예를 들어 C1-C4 알킬기 또는 부분이며, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 부틸, i-부틸 및 t-부틸이다. 상기의 알킬기 또는 부분은 어느 위치에서 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 전형적으로, 이는 치환되지 않거나 하나 또는 두 개의 치환체를 나른다. 적합한 치환체는 할로겐, 시아노, 니트로, NR9R10, 알콕시, 하이드록실, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, C02R7, C(O)NR9R10, NC(O)R8 및 S02NR9R10을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어, 아릴기는 전형적으로 페닐 또는 나프틸과 같은 C6-C10 아릴기이다. 바람직한 아릴기는 페닐이다. 상기의 아릴기는 어느 위치에서 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 전형적으로, 이는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체를 포함한다. 적합한 치환체는 시아노, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 알킬, 알킬티오, 알콕시, NR9R10, C02R7, C(O)NR9R10, NC(O)R8 , S02NR9R10 및 하이드록실을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어, 헤테로사이클기는 5- 또는 6-멤버의 고리와 같은, 전형적으로 5- 내지 10-멤버의 방향족 고리이며, O, S 및 N으로부터 선택된 최소 하나의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴기이다. 예를 들어, 이는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퓨라닐, 티에닐, 피라졸이디닐, 피로릴 및 피라조릴기를 포함한다. 바람직한 헤테로아릴기는 퓨라닐, 티에닐 및 피리딜이다. 폴리사이클 헤테로사이클의 예는 인도릴, 벤조퓨라닐, 벤조티오페닐 및 벤조디오소릴을 포함한다. 또한, 테트라하이드로퓨라닐 또는 피로리디닐과 같은, 비-아릴 헤테로사이클기도 포함한다. 상기의 헤테로사이클기는 어느 위치에 비치환되거나 치환될 수 있다. 적합한 치환체는 시아노, 니트로, 할로겐, 알킬, 알킬티오, 알콕시, NR9R10, C02R7, C(O)NR9R10, NC(O)R8 , S02NR9R10 및 하이드록실을 포함한다.
R9 및 R10은 동일하거나 다를 수 있으며, H, 비치환된 알킬, 비치환된 아릴,비치환된 헤테로아릴, 비치환된 사이클로알킬, 아미노에틸, 메틸아미노에틸, 디메틸아미노에틸, 하이드록시에틸, 알콕시에틸, 또는 R9 및 R10는 포화된, 불포화된 또는 부분적으로 포화된 4 내지 7 멤버 고리를 함께 형성할 수 있다.
R4 및 R5 또는 R9 및 R10이 포화된, 불포화된 또는 부분적으로 포화된 4 내지 7 멤버 고리를 함께 형성하는 경우, 상기 고리는 선택적으로 하나, 둘 또는 세 개의 헤테로원자를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어, 알콕시는 C1 -3 알콕시, 사이클로알킬은 C3 -6 사이클로알킬, 그리고 할로겐은 Cl, F, Br 또는 I, 바람직하게는 Cl, F 또는 Br을 의미한다.
바람직한 화학식 1의 화합물은 상기의 화학식에서 R1은 아릴 또는 헤테로아릴, R2는 H 또는 알킬, R3는 H, NR4R5, 알콕시 또는 알킬, X는 0 또는 NR6, R6는 H, n은 1 및 Y는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
바람직하게는, Y는 페닐, 퓨라닐, 티에닐 또는 피리딜이다. 보다 바람직하게는, Y는 선택적으로 치환된 페닐, 퓨라닐-2-일 또는 피리딘-2-일이다.
바람직한 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 다음과 같다:
5-페닐-N-(피리딘-2'-일메틸)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-아민,
5-(4-클로로페닐)-N-(피리딘-2'-일메틸)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-아민,
6-메틸-5-페닐-N-(피리딘-2'-일메틸)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-아민,
(2-몰폴린-4-일-5-페닐-퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리딘-2-일메틸-아민,
2-((2-하이드록시에틸)-5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-퓨로[2,3-d]피리미딘-2-일-아미노)-에탄올,
2-((2-하이드록시에틸)-5-(4-플루오로-페닐)-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미]-퓨로[2,3-d]피리미딘-2-일-아미노)-에탄올,
N2-(2-메톡시에틸)-5-페닐-N4-피리딘-2-일메틸-퓨로[2,3-d]피리미딘-2,4- 디아민,
2-(5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]퓨로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-1,3-디올,
N2,N2-디메틸-5-페닐-N4-피리딘-2-일메틸-퓨로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민,
N2,N2-디메틸-N4-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-5-페닐-퓨로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민, 또는
[2-(2-메톡시에톡시)-5-페닐-퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2일메틸아민.
R3 = H인 상기 화학식 1의 화합물은, 적합한 친핵체 HX-L-Y와의 반응에 의해(상기 X, Y 및 L은 본 명세서에서 정의한 바와 같다) 화학식 2의 화합물로부터 용이하게 합성되며, 선택적으로 용매의 존재 하에서, 그리고 선택적으로 승온에서 합성된다. 바람직하게는, 상기 용매(만약 존재한다면)는 알코올이며, 보다 바람직하게는 에탄올이다. 만약 용매가 존재한다면, 상기 반응을 상기 용매의 환류 온도에서 실시한다. 선택적으로 상기 반응을 마이크로파 반응기에서 실시할 수 있다.
화학식 2
Figure 112007002281880-PCT00002
적합한 용매 또는 용매 없이, 그리고 가열을 하면서, 트리알킬 오포메이트와의 반응에 의해 하기 화학식 3의 화합물로부터 상기 화학식 2의 화합물을 수득할 수 있다. 바람직하게는, 상기 트리알킬 오르토포메이트는 트리에틸 오르토포메이트이다. 바람직하게는 용매가 존재하는 것이다. 적합한 용매는 아세틱 언하이드라이드를 포함한다. 용매가 존재하는 경우 상기 반응을 환류 온도에서 실시한다.
화학식 3
Figure 112007002281880-PCT00003
상기 화학식 3의 화합물은 하기 화학식 4의 화합물과 말로노니트릴과의 반응에 의해 수득할 수 있다. 상기 반응을 적합한 용매와 염기의 존재 하에서 실시할 수 있다. 바람직하게는, 상기 용매는 에탄올이고 상기 반응은 환류 조건 하에서 실시하는 것이다. 바람직하게는 염기가 존재하는 것이다. 적합한 염기는 트리에틸아민과 같은 차단된 유기 아민을 포함한다.
화학식 4
Figure 112007002281880-PCT00004
산화 조건 하에서의 하기 화학식 5의 화합물의 반응에 의해 상기 화학식 4의 화합물을 제조할 수 있다. 바람직한 산화제는 [비스(트리플루오로아세톡시)요도]벤젠을 포함한다. 바람직하게는, 상기 반응을 용매와 유기산의 존재 하에서 실시한다. 적합한 용매는 아세토니트릴을 포함한다. 적합한 유기산은 트리플루오로아세트산을 포함한다. 용매가 존재하는 경우 상기 반응을 환류 온도에서 실시한다.
화학식 5
Figure 112007002281880-PCT00005
상기 화학식 1의 화합물을 합성하는 다른 방법에 따르면, 특히 R3가 H 이외의 치환체인 경우에 적용되는 방법에 따르면, 적합한 친핵체 R3H를 하기 화학식 6과 반응시킨다. 바람직하게는 상기 반응을 염기와 용매의 존재 하에서 실시한다. 선택적으로 마이크로파 반응기에서 실시할 수 있다.
화학식 6
Figure 112007002281880-PCT00006
상기 화학식 6의 화합물은 하기 화학식 7로부터 용이하게 제조된다. 적합한 반응 조건은 염기와 용매의 존재 하에서 친핵체 HX-L-Y의 이용을 포함한다. 바람직하게는 상기 염기는 트리에틸아민과 같은 차단된 유기 아민이고 상기 용매는 에탄올과 같은 알코올이다.
화학식 7
Figure 112007002281880-PCT00007
상기 화학식 7의 화합물은 하기 화학식 8의 화합물의 산화에 의해 제조할 수 있다. 적합한 조건은 유기산에서의 퍼옥사이드 시약의 이용을 포함한다. 바람직하게는, 상기 퍼옥사이드 시약은 과산화수소이고 상기 유기산은 아세트산이다.
화학식 8
상기 화학식 8의 화합물은 알킬화 조건하에서 하기 화학식 9의 화합물의 반응에 의해 제조할 수 있다. 적합한 조건은 염기 조건 하에서, 메틸 요오디드의 이용을 포함한다. 바람직하게는 상기 염기 조건은 알코올과 물의 혼합물에서 메탈 하이드록사이드를 포함한다. 바람직하게는, 상기 알코올은 에탄올이고, 상기 메탈 하이드록사이드는 포타슘 하이드록사이드이며, 상기 알킬 할라이드(halide)는 메틸 요디드이다.
화학식 9
상기 화학식 9의 화합물은 상기 화학식 3의 화합물과 포타슘 에틸 잔테이트(xanthate)와의 반응에 의해 제조할 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응은 알코올에서 실시한다. 바람직하게는, 상기 알코올은 부탄올이다.
또 다른 방법, 특히 상기 R3가 작용기성 알킬 치환체인 예에 적용할 수 있는 방법에 따르면, 하기 화학식 10의 화합물을 적합한 친핵체 HX-LY와 반응시키는 것이다. 상기 반응은 염기의 존재 하에서 그리고 용매에서 실시한다. 바람직하게는, 상기 용매는 트리에틸아민과 같은 유기 아민 염기이고 상기 용매는 에탄올과 같은 알코올이다. 상기 반응을 상기 용매의 환류 온도에서 실시한다. 대신, 상기 반응을 마이크로파로 가열한 상태에서 실시 할 수 있다.
화학식 10
Figure 112007002281880-PCT00010
하기 화학식 11의 화합물과 적합한 염소화 시약과의 반응에 의해 상기 화학식 10의 화합물을 제조할 수 있다. 바람직하게는, 상기 염소화 시약은 티오닐 클로라이드이고, 포스포로스 옥시클로라이드 또는 디페닐포스피닉 클로라이드이다. 바람직하게는, 상기 반응을 아민 염기와 같은 염기의 존재 하에서 실시한다. 바람직한 염기는 트리에틸아민과 디에틸아닐린을 포함한다. 또한, 선택적으로 상기 염기를 용매로 사용할 수 있다. 상기 반응을 60-100℃에서 실시한다.
화학식 11
Figure 112007002281880-PCT00011
용매의 산성 조건 하에서 하기 화학식 12의 화합물의 반응에 의해 상기 화학식 11의 화합물을 제조할 수 있다. 바람직하게는, 염산과 같은 비유기산이고 상기 용매는 디옥산과 같은 유기 용매이다. 상기 반응을 상기 용매의 환류 온도에서 또는 그 이하에서 실시한다.
화학식 12
Figure 112007002281880-PCT00012
에틸 말로닐 클로라이드와의 반응에 의해 상기 화학식 3의 화합물로부터 상기 화학식 12의 화합물을 용이하게 제조할 수 있다. 바람직하게는 상기 반응을 냉각을 하면서 그리고 염기와 유기 용매의 존재 하에서 실시한다. 바람직하게는, 상기 용매는 트리에틸아민이고 상기 용매는 테트라하이드로퓨란이며, 상기 반응을 5℃ 이하에서 실시한다.
R3가 카르보에톡시기인 상기 화학식 1의 화합물은 당업자에게 친숙한 방법에 따라 상기 에스테르 부분의 작용기 변형화가 된다고 판단된다. 바람직한 경우로는, 알킬 또는 디알킬아민과의 반응에 의해 상기 화합물이 아미드화 될 수 있다. 다른 바람직한 경우로는, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제와의 반응에 의해 R3가 1-하이드록시에틸기인 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다. 다른 경우에 따르면, R3가 카르보에톡시기인 상기 화학식 1의 화합물을 염기 조건 하에서 디알칼 카르보네이트와 반응시켜 R3가 디알킬말로닐기인 상기 화학식 1의 화합물을 제조한다. 상기 화합물들을 환원시킬 수 있으며, 바람직하게는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제를 사용하여 환원시킬 수 있고, 이에 R3가 프로판디올기인 상기 화학식 1의 화합물을 제조한다.
상술한 반응에서 언급한 다수의 출발물질은 상업적으로 구입가능하거나 또는 참고문헌에서 인용된 방법으로 제조할 수 있다. 또한, 합성 방법은 논문 리뷰에서 찾을 수 있으며; 티오펜에 대한 예는 Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Eds Katritzky,A. R., Rees,C.R.,(4),863-934, 및 Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Ⅱ), Eds Katritzky,A.R.,Rees,C.W.,Scriven,E.F.V.,(2),607-678.에 인용된 참고문헌에서 찾을 수 있다.
적합한 출발물질은 다음과 같다:
물질 참조 공급처
4'-플루오로아세토페논 F-320-7 Aldrich
1-(4-플루오로페닐)-프로판-1-one F-12,841-4 Aldrich
아세토페논 Al 070-1 Aldrich
2-(아미노메틸)피리딘 A6,520-4 Aldrich
2-퓰퓨릴아민 F20009 Aldrich
4'-클로로아세토페논 C1,970-8 Aldrich
1-(3,4-디메톡시페닐)에탄온 15,663-9 Aldrich
1-(1,3-벤조디오솔-6-일)에탄온 17,902-7 Aldrich
프로피오페논 P5,160-5 Aldrich
말오노니트릴 12527-1000 Acros
에틸 말오닐 클로라이드 252-934-5 Lancaster
본 명세서에서 상세히 설명한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 다양한 상태의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 두 번째 양태에 따르면, 본 발명은 상기 본 발명의 최소 하나의 화합물과, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 제제를 제공하며, 상기 화합물은 다음의 화학식 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다:
화학식 1
Figure 112007002281880-PCT00013
상기 화학식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 알킬이고;
R2는 H, 알킬, 니트로, -C02R7, CONR4R5 또는 할로이며;
R3는 H, NR4R5, NC(O)R8, 할로, 트리플루오로메틸, 알킬, 니트릴 또는 알콕시이고;
R4 및 R5는 동일하거나 다를 수 있고, H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬일 수 있으며; 또는 R4 및 R5는 포화된, 불포화된 또는 부분적으로 포화된 4 내지 7 멤버 고리를 함께 형성할 수 있으며, 상기 고리는 N, 0 또는 S로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
X는 0, S 또는 NR6이고;
R6는 H 또는 알킬이며;
R7는 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R8는 메틸 또는 에틸이며;
L은 (CH2)n이며, 상기 n은 1, 2 또는 3이고; 그리고
Y는 아릴, 헤테로사이클기, 알킬, 알케닐 또는 사이클로알킬이다.
본 발명의 조성물은 각 복용 당 각 유효성분의 미리 결정된 양을 포함하는 단위 복용량 제형으로 제공될 수 있다. 상기 단위 복용량은, 상기 화합물 5-100 mg/day을 제공하도록 적합시킬 수 있으며, 바람직하게는, 상기 화합물 5-15 mg/day, 10-30 mg/day, 25-50 mg/day, 40-80 mg/day 또는 60-100 mg/day를 제공하도록 적합시킬 수 있다. 상기 화학식 1의 화합물에 대해서는, 100-1000 mg/day의 범위의 복용량이 제공되며, 바람직하게는 100-400 mg/day, 300-600 mg/day 또는 500-1000 mg/day를 제공된다. 상기 복용량은 단일 복용량으로 또는 다수의 별개의 복용량으로 제공될 수 있다. 궁극적 복용량은 치료되는 상태, 투여 경로, 그리고 환자의 연령, 체중 및 상태에 의해 결정되며, 의사의 판단에 의해 결정된다.
본 발명의 조성물은, 적합한 경로, 예를 들어, 경구(버컬 또는 설하를 포함), 직장, 비강, 국소(버컬, 설하 또는 경피를 포함), 질 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 또는 피부내를 포함) 경로를 통한 투여를 위해 적합시킬 수 있다. 상기 제제는, 제약업계에 알려진 방법, 예를 들어 상기 유효성분과 담체(들) 또는 부형제(들)를 연합시켜 제조할 수 있다.
경구 투여용으로 적합한 약제학적인 제제는 캡슐 또는 타블렛; 분말 또는 과립; 수용액 또는 비수용액에서의 용액 또는 현탁액; 식용 폼(edible foams) 또는 휘프(whips); 또는 수중유형의 액상 에멀젼 또는 유중수형의 액상 에멀젼과 같은 별개의 투여단위로 제공될 수 있다.
경피 투여용으로 적합한 약제학적인 제제는, 피투여자의 표피와 장기간 동안 밀접하게 접촉하도록 의도된 패치로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 상기 유효성분은, Pharmaceutical Research, 3 (6), (1986)에 일반적으로 설명된 이온영동요법(iontophoresis)에 의해 패치로부터 운반될 수 있다.
국소 투여용으로 적합한 약제학적인 제제는 연고, 크림, 현탁액, 로션, 파우더, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일과 같은 제형으로 제조할 수 있다.
눈, 또는 입과 피부와 같은 다른 외부 조직에 적용하기 위하여, 바람직하게는, 상기 제제는 국소 연고 또는 크림으로 적용된다. 연고 제형으로 제조하는 경우, 상기 유효성분을 파라핀 또는 물-혼합성 연고 베이스와 함께 이용할 수 있다. 다른 변형예에 따르면, 상기 유효성분을 수중유형 크림 베이스 또는 유중수형 베이스를 포함하는 크림 제형으로 제조할 수 있다.
눈에 대한 국소 투여용으로 적합한 약제학적인 제제는 안약을 포함하며, 이는 상기 유효성분을 적합한 담체, 특히 수용성 용매에 용해하거나 현탁시킨다.
입에 대한 국소 투여용으로 적합한 약제학적인 제제는 로젠지(lozenges), 캔디(pastilles) 및 구강세척 제품을 포함한다.
직장 투여용으로 적합한 약제학적인 제제는 좌제(suppositories) 또는 관장약(enemas)으로 제공된다.
담체가 고체인 비강 투여용으로 적합한 약제학적인 제제는, 예를 들어 20 내지 500 마이크론 범위의 입자크기를 가지는 조분(coarse powder)을 포함하며, 이는 코로 들이쉬는, 즉 코에 가까이 댄 분말 용기로부터 비강을 통해 빠르게 흡입하는 방식으로 투여된다. 비강 스프레이 또는 비약으로 투여하기 위하여, 담체가 액상인 적합한 제제는 상기 유효성분의 수용액 또는 오일 용액을 포함한다.
흡입에 의한 투여용으로 적합한 약제학적인 제제는 미립자 분진 또는 미스트(dusts or mists)를 포함하며 이는 다양한 형태의 정량 압력을 가하는 에어로솔, 연무기, 분무기에 의하여 생성될 수 있다.
질 투여용으로 적합한 약제학적인 제제는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제형으로 제공될 수 있다.
비경구 투여용으로 적합한 약제학적인 제제는 수성 및 비-수성 무균 주사제 용액을 포함하며, 이는 항-산화제, 완충액, 박테리아 성장 저지제 및 용질을 포함할 수 있고, 이는 상기 의도된 수용체인 혈액과 등장의 제제를 만든다; 그리고 상기 제제는 현탁화제 및 농화제를 포함하는 수성 및 비-수성의 무균 현탁액을 포함한다. 상기 제제를 예를 들어 봉인한 앰플 및 바이알과 같은, 유닛-도스 또는 멀티-도스 용기로 제공할 수 있고, 사용하기 전에 즉시, 예를 들어 주사액에 대한 물과 같은, 무균 액체 담체의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조(동결건조)된 조건에서 저장할 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 무균 분말, 과립 및 타블렛으로부터 제조할 수 있다.
바람직한 단위 투여 제제는, 상술한 바와 같이, 유효성분의 일일 투여량 또는 서브-투여량, 또는 그의 적합한 일부분을 포함하는 제제이다.
위에서 특히 언급한 성분뿐만 아니라, 상기 제제는 목적의 제형과 관련된 당업계에 통상적인 다른 성분을 포함할 수 있다는 사실, 예컨대 경구 투여용으로 적합한 상기 다른 성분은 향료를 포함할 수 있다는 사실은 충분히 인식된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 의약 용도를 가지는 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 화합물은 다음의 화학식 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다:
화학식 1
Figure 112007002281880-PCT00014
상기 화학식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 알킬이고;
R2는 H, 알킬, 니트로, -C02R7, CONR4R5 또는 할로이며;
R3는 H, NR4R5, NC(O)R8, 할로, 트리플루오로메틸, 알킬, 니트릴 또는 알콕시이고;
R4 및 R5는 동일하거나 다를 수 있고, H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬일 수 있으며; 또는 R4 및 R5는 포화된, 불포화된 또는 부분적으로 포화된 4 내지 7 멤버 고리를 함께 형성할 수 있으며, 상기 고리는 N, 0 또는 S로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
X는 0, S 또는 NR6이고;
R6는 H 또는 알킬이며;
R7는 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R8는 메틸 또는 에틸이며;
L은 (CH2)n이며, 상기 n은 1, 2 또는 3이고; 그리고
Y는 아릴, 헤테로사이클기, 알킬, 알케닐 또는 사이클로알킬이다.
바람직하게는, 상기 화합물은 첫 번째 양태의 화합물이다.
본 발명의 상기 조성물을 예를 들어 부정맥 치료와 같은, 포타슘 채널 억제를 필요로 하는 상태를 치료하는데 이용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 다음을 제공한다:
(ⅰ) 최소 하나의 화합물 또는 최소 하나의 화합물 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 부형제, 희석제 및/또는 담체를 포함하는 약제학적인 조성물의 유효량을 피투여자에게 투여하는 단계를 포함하는 부정맥과 같은 포타슘 채널 억제를 필요로 하는 질환을 치료 또는 예방하는 방법. 상기 화합물의 화학식 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 다음과 같다:
화학식 1
Figure 112007002281880-PCT00015
상기 화학식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 알킬이고;
R2는 H, 알킬, 니트로, -C02R7, CONR4R5 또는 할로이며;
R3는 H, NR4R5, NC(O)R8, 할로, 트리플루오로메틸, 알킬, 니트릴 또는 알콕시이고;
R4 및 R5는 동일하거나 다를 수 있고, H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬일 수 있으며; 또는 R4 및 R5는 포화된, 불포화된 또는 부분적으로 포화된 4 내지 7 멤버 고리를 함께 형성할 수 있으며, 상기 고리는 N, 0 또는 S로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
X는 0, S 또는 NR6이고;
R6는 H 또는 알킬이며;
R7는 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R8는 메틸 또는 에틸이며;
L은 (CH2)n이며, 상기 n은 1, 2 또는 3이고; 그리고
Y는 아릴, 헤테로사이클기, 알킬, 알케닐 또는 사이클로알킬이다; 그리고 (ⅱ) 포타슘 채널 억제용 약물의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도; 상기 화합물의 화학식 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 다음과 같다:
화학식 1
Figure 112007002281880-PCT00016
상기 화학식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 알킬이고;
R2는 H, 알킬, 니트로, -C02R7, CONR4R5 또는 할로이며;
R3는 H, NR4R5, NC(O)R8, 할로, 트리플루오로메틸, 알킬, 니트릴 또는 알콕시이고;
R4 및 R5는 동일하거나 다를 수 있고, H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬일 수 있으며; 또는 R4 및 R5는 포화된, 불포화된 또는 부분적으로 포화된 4 내지 7 멤버 고리를 함께 형성할 수 있으며, 상기 고리는 N, 0 또는 S로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
X는 0, S 또는 NR6이고;
R6는 H 또는 알킬이며;
R7는 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R8는 메틸 또는 에틸이며;
L은 (CH2)n이며, 상기 n은 1, 2 또는 3이고; 그리고
Y는 아릴, 헤테로사이클기, 알킬, 알케닐 또는 사이클로알킬이다.
특히, 상기 약물은 부정맥의 치료 또는 예방에 이용하기 위한 용도를 가진다.
바람직하게는 상기 화합물은 상기 첫 번째 양태의 화합물이다.
본 명세서의 상세한 정보를 이용하여, 하기의 화합물들이 합성될 수 있으며, 이는 단지 실시예로 기재되어 있다. 본 명세서에서 예시되고 Ford et al., 2002에서 상세히 설명된 방법 및 기술과 같은 일반적인 실험법을 이용하는 당업자들은, 본 발명의 화합물들의 약리학적인 프로파일을 용이하게 평가할 수 있다.
실시예 1
1-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시에탄온
(1-(4-Fluorophenyl)-2-hydroxyethanone)
질소 대기 하에서, 아세톤니트릴(42ml) 내 4'-플루오로아세토페논(1.15g, 8.32mmol)의 교반된 용액을 [비스(트리플루오로아세톡시)요도] 벤젠([bis(trifluor oacetoxy)iodo]benzene)(7.16g, 16.6mmol)으로 처리하고, 이어서 물(8.3ml)과 트리플루오로아세트산(1.3ml)으로 처리하였다. 상기 결과물 용액을, 주위 온도에서 하룻밤 동안 정치시키기 전에, 2시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 이어 상기 용매를 진공상태에서 제거하였고; 물(30ml)을 첨가한 다음 상기 혼합물을 디클로로 메탄(3x30ml)으로 추출하였다. 상기 화합된 추출물을 탄산수소나트륨 포화용액(30ml)으로 세척한 다음, 염수(30ml)를 처리하고 건조시켰다(MgS04). 진공상태에서 용매를 제거하여 미정제의 1-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시에탄온을 제조하였고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(실리카)로 정제하고 에틸아세테이트와 40-60℃의 석유 에테르(3:1)로 용출하여 백색 고체(0.55g)를 수득하였다.
실시예 2 내지 7
적합한 출발물질을 이용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 하기의 화합물을 제조하였다.
실시예 화합물
2 2-하이드록시-l-페닐에탄온 (2-Hydroxy-l-phenylethanone)
3 1-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에탄온 (1-(4-Chlorophenyl)-2-hydroxyethanone)
4 1-(3, 4-디메톡시페닐)-2-하이드록시에탄온 (1-(3, 4-Dimethoxyphenyl)-2-hydroxyethanone)
5 1-(1,3-벤조디오솔l-5-일)-2-하이드록시에탄온 (1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-hydroxyethanone)
6 2-하이드록시-l-페닐프로판-l-one (2-Hydroxy-l-phenylpropan-l-one)
7 1-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시프로판-1-one (1-(4-Fluorophenyl)-2-hydroxypropan-1-one)
실시예 8
2-아미노-4- (4- 플루오로페닐 )-3- 퓨로니트릴
(2- Amino -4- (4- fluorophenyl )-3- furonitrile )
주위온도 질소 대기 하에서, 5ml의 메탄올 내 0.31g, 4.65mmol의 말로노니트릴과 0.65ml, 4.65mmol의 트리에틸아민의 수용액을 16ml의 메탄올 내 0.65g, 4.22mmol의 2-하이드록시-4'-플루오로아세토페논(2-hydroxy-4'-fluoroacetophenone )의 교반된 현탁액에 적상으로 첨가하였다. 상기의 첨가가 완료되었을 경우, 상기 혼합물을 주위온도에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 용매는 진공상태에서 제거하였고, 이어 잔여 부분에 50ml의 물을 첨가한 다음 상기 혼합물을 3x50ml의 디클로로메탄으로 추출하였다.
상기 화합된 추출물은 황산마그네슘으로 건조한 다음, 상기 용매는 진공상태에서 제거하여 미정제의 2-아미노-4-(4'-플루오로페닐)-3-퓨로니트릴을 제조하였고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(실리카)로 부분적으로 정제하고, 1:1의 디클로로메탄과 에틸아세테이트로 용출하였다. 상기 정제물은 3.5:1의 생성물과 0.60g의 2-하이드록시-4'-플루오로아세토페논(2-hydroxy-4'-fluoroacetophenone)의 혼합물이며, 이를 더 이상의 정제 없이 이용하였다.
실시예 9 내지 13
적합한 출발물질을 이용하여, 실시예 8과 동일한 방법으로 하기의 화합물을 제조하였다.
실시예 화합물
9 2-아미노-4-페닐-3-퓨로니트릴 (2-Amino-4-phenyl-3-furonitrile)
10 2-아미노-4-(4'-클로로페닐)-3-퓨로니트릴 (2-Amino-4-(4'-chlorophenyl)-3-furonitrile)
11 2-아미노-4-(3',4'-디메톡시페닐)-3-퓨로니트릴 (2-Amino-4-(3',4'-dimethoxyphenyl)-3-furonitrile)
12 2-아미노-4-(1',3'-벤조디오솔-5-일)-3-퓨로니트릴 (2-Amino-4-(1',3'-benzodioxol-5-yl)-3-furonitrile)
13 2-아미노-5-메틸-4-페닐-3-퓨로니트릴 (2-Amino-5-methyl-4-phenyl-3-furonitrile)
14 2-아미노-4-(4-플루오로페닐)-5-메틸티오펜-3-카본니트릴 (2-Amino-4-(4-fluorophenyl)-5-methylthiophene-3-carbonitrile)
실시예 15
에틸 3- 시아노 -4-(4- 플루오로페닐 )-2- 퓨릴이미도포메이트
( Ethyl 3- cyano -4-(4- fluorophenyl )-2- furylimidoformate )
1.36mmol의 2-아미노-4-(4-플루오로페닐)-3-퓨로니트릴과 0.95ml의 트리에틸 오르토포메이트의 교반된 혼합물에 0.65ml의 무수아세트산(acetic anhydride)을 처리 하였고, 이어 4시간동안 역류 하에서 가열하였다. 이어 상기 용매를 진공상태에서 제거하여 0.35g의 갈색 고체로서 에틸 3-시아노-4-(4-플루오로페닐)-2-퓨릴이미도포메이트를 제조하였고, 이를 더 이상의 정제 없이 이용하였다.
실시예 16 내지 20
적합한 출발물질을 이용하여, 실시예 15와 동일한 방법으로 하기의 화합물을 제조하였다.
실시예 화합물
16 에틸 3-시아노-4-페닐-2-퓨릴이미도포메이트 (Ethyl 3-cyano-4-phenyl-2-furylimidoformate)
17 에틸 4-(4-클로로페닐)-3-시아노-2-퓨릴이미도포메이트 (Ethyl4-(4-chlorophenyl)-3-cyano-2-furylimidoformat e)
18 에틸3-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-퓨릴이미도포메이트 (Ethyl 3-cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-furylimidoforma te)
19 에틸 4-(1,3-벤조디오솔-5-일)-3-시아노-2-퓨릴이미도포메이트 (Ethyl 4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-cyano-2-furylimidoforma te)
20 에틸 3-시아노-5-메틸-4-페닐-2-퓨릴이미도포메이트 (Ethyl 3-cyano-5-methyl-4-phenyl-2-furylimidoformat e)
실시예 21
5-(4- 플루오로페닐 )-N-(피리딘-2- 메틸 ) 퓨로 [2,3-d]피리미딘-4-아민
(5-(4- Fluorophenyl )-N-( pyridin -2- ylmethyl ) furo [2,3-d] pyrimidin -4- amine )
3.5ml의 에탄올 내 미정제의 0.35g, 1.36mmol의 에틸 3-시아노-4-(4-플루오로페닐)-2-퓨리이미도포메이트와 0.16ml, 1.50mmol의 피리딘-2-일-메틸아민의 교반된 반응 혼합물을 4시간 동안 역류 하에서 가열하였다. 상기 결과 혼합물을 주위온도에서 냉각하고 상기 용매는 진공상태에서 제거하였다. 상기의 잔여부분을 플래쉬 크로마토그래피(실리카)로 정제하고, 1:1의 에틸아세테이트와 디클로로메탄으로 용출하여, 녹는점 162-164℃의 순백색이 아닌 고체로서 0.15g의 5-(4-플루오로페닐)-N-(피리딘-2-메틸)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 제조하였다.
실시예 22 내지 26
적합한 출발물질을 이용하여, 실시예 21과 동일한 방법으로 하기의 화합물을 제조하였다.
실시예 화합물
22 5-페닐-N-(피리딘-2'-일메틸)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (5-Phenyl-N-(pyridin-2'-ylmethyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-amine)
23 5-(4-클로로페닐)-N-(피리딘-2'-일메틸)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (5-(4-Chlorophenyl)-N-(pyridin-2'-ylmethyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-amine)
24 5-(3,4-디메톡시페닐)-N-(피리딘-2'-일메틸)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-(pyridin-2'-ylmethyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-amine)
25 5-(1,3-벤조디오솔-5'-일)-N-(피리딘-2'-일메틸)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (5-(1,3-Benzodioxol-5'-yl)-N-(pyridin-2'-ylmethyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-amine)
26 6-메틸-5-페닐-N-(피리딘-2'-일메틸)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (6-Methyl-5-phenyl-N-(pyridin-2'-ylmethyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-amine)
실시예 27
5- 페닐 -1H- 퓨로 [2,3-d]피리미딘-2,4- 디티온
(5- Phenyl -1H- furo [2,3-d] pyrimidine -2,4- dithione )
25ml의 부탄-1-올 내 5.0g, 0.027mol의 2-아미노-4-페닐-퓨란-3-카본니트릴(2-amino-4-phenyl-furan-3-carbonitrile)과 4.5g, 0.027mol의 포타슘 에틸 잔테이트(potassium ethyl xanthate)의 교반된 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 주위온도로 냉각을 한 후에, 상기 고체를 여과하고, 적은 양의 부탄-1-올로 세척한 다음, 100ml의 물로 용해시켰다. 이어 상기 수용액을 빙초산(glacial acetic acid)으로 산성화시켜 밝은 갈색의 침전물을 수득하였다. 상기 침전물을 여과하고 물로 세척한 다음, 진공상태에서 건조시켜 3.0g의 미정제 5-페닐-1H-퓨로[2,3-d]피리미딘-2,4-디티온을 제조하였고, 이를 더 이상의 정제 없이 이용하였다.
실시예 28 내지 29
적합한 출발물질을 이용하여, 실시예 27과 동일한 방법으로 하기의 화합물을 제조하였다.
실시예 화합물
28 6-메틸-5-페닐-lH-퓨로[2,3-d]피리미딘-2,4-디티온 (6-Methyl-5-phenyl-lH-furo[2,3-d]pyrimidine-2,4-dithione)
29 5-(4-플루오로페닐)-6-메틸-1H-퓨로[2,3-d]피리미딘-2,4-디티온 (5-(4-Fluorophenyl)-6-methyl-1H-furo[2,3-d]pyrimidine-2,4-dithione)
실시예 30
2,4- 비스 - 메틸설파닐 -5- 페닐 - 퓨로[2,3-d]피리미딘
(2,4- Bis - methylsulfanyl -5- phenyl -furo[2,3-d] pyrimidine )
100ml의 에탄올 내 3.0g, 0.012mol의 5-페닐-1H-퓨로[2,3-d]피리미딘-2,4-디티온과 25ml의 물 내 1.4g, 0.024mol의 포타슘 수산화물의 교반된 혼합물을 3.6g, 1.6ml, 0.025mol의 요도메탄(iodomethane)으로 처리하였다. 주위온도에서 3시간 후에, 상기 혼합물을 250ml의 물로 희석시키고 3x100ml의 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 화합된 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 상기 용매를 진공상태에서 제거하여 미정제의 2,4-비스-메틸설파닐-5-페닐-퓨로[2,3-d]피리미딘을 제조하였고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(실리카)로 정제하고 디클로로메탄으로 용출하여 3.0g의 갈색 고체를 수득하였다.
실시예 31 내지 32
적합한 출발물질을 이용하여, 실시예 30과 동일한 방법으로 하기의 화합물을 제조하였다.
실시예 화합물
31 2,4-비스-메틸설파닐-6-메틸-5-페닐-lH-퓨로[2,3-d]피리미딘 (2,4-Bis-methylsulfanyl-6-methyl-5-phenyl-lH-furo[2,3-d]pyrimidine)
32 2,4-비스-메틸설파닐-5-(4-플루오로페닐)-6-메틸-lH-퓨로[2,3-d]피리미딘 (2,4-Bis-methylsulfanyl-5-(4-fluorophenyl)-6-methyl-lH-furo[2,3-d]pyrimidine)
실시예 33
2,4- 비스 - 메틸술포닐 -5- 페닐 - 퓨로[2,3-d]피리미딘
(2, 4- Bis - methylsulfonyl -5- phenyl -furo[2,3-d] pyrimidine )
15ml의 빙초산 내 1.5g, 5.21mmol의 2,4-비스-메틸설파닐-5-페닐-퓨로[2,3-d]피리미딘의 교반된 현탁액을 과산화수소(27.5% 수용액의 3.6ml, 33.3mmol)로 처리하였다. 주위온도에서 2시간 후에, 상기 혼합물을 가열하여 균질 용액을 수득하였고 이어 주위온도에서 18시간 동안 교반하였다. 이어 상기 반응 혼합물을 50ml의 물로 희석시키고 3x50ml의 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 화합된 추출물은 2x50ml의 소듐 메타비설피트(sodium metabisulfite) 수용액으로 세척하고, 이어서 황산마그네슘으로 건조 시키기 전에 50ml의 탄산수소나트륨으로 세척하였다. 상기 용매를 진공상태에서 제거하여 미정제의 2,4-비스-메틸술포닐-5-페닐-퓨로[2,3-d]피리미딘을 제조하였고, 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고 에틸 아세테이트로 용출하여 0.5g의 백색 고체를 수득하였다.
실시예 34 내지 35
적합한 출발물질을 이용하여, 실시예 33과 동일한 방법으로 하기의 화합물을 제조하였다.
실시예 화합물
34 2,4-비스-메틸술포닐-6-메틸-5-페닐-lH-퓨로[2,3-d]피리미딘 (2,4-Bis-methylsulfonyl-6-methyl-5-phenyl-lH-furo[2,3-d]pyrimidine)
35 2,4-비스-메틸술포닐-5-(4-플루오로페닐)-6-메틸-lH-퓨로[2,3-d]피리미딘 (2,4-Bis-methylsulfonyl-5-(4-fluorophenyl)-6-methyl-lH-furo[2,3-d]pyrimidine)
실시예 36
(2- 메탄술포닐 -5- 페닐 - 퓨로[2,3d]피리미딘 -4-일)-피리딘-2- 일메틸아민
((2- Methanesulfonyl -5- phenyl - furo [2,3d]pyrimidin-4- yl )- pyridin -2- ylmethylami ne)
5ml의 프로판-2-올 내 54mg, 0.153mmol의 2,4-비스-메틸술포닐-5-페닐-퓨로[2,3-d]피리미딘, 17mg, 0.168mmol의 트리에틸아민 및 18mg, 0.168mmol의 2-(아미노메틸)피리딘의 혼합물을 데워서 수용액을 수득하였고 2.5시간 동안 주위온도에서 교반하였다. 이어 50ml의 물을 첨가하였고 상기 혼합물을 3x30ml의 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 화합된 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 상기 용매를 진공상태에서 제거하여 미정제의 (2-메탄술포닐-5-페닐-퓨로[2,3d]피리미딘-4-일)-피리딘-2-일메틸아민을 제조하였고, 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고 40-60℃의 석유 에테르에 이어 에틸 아세테이트로 용출하여 녹는점 171-173℃를 가지는 17mg의 백색 고체를 수득하였다.
실시예 37 내지 40
적합한 출발물질을 이용하여, 실시예 36과 동일한 방법으로 하기의 화합물을 제조하였다.
실시예 화합물
37 (2-메탄술포닐-5-페닐-퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일)-(6-메틸피리딘-2-일메틸)-아민 ((2-Methanesulfonyl-5-phenyl-furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-(6-methylpyridin-2-ylmethyl)-amine)
38 퓨란-2-일메틸-(2-메탄술포닐-5-페닐-퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민 (Furan-2-ylmethyl-(2-methanesulfonyl-5-phenyl-furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amine)
39 (2-메탄술포닐-6-메틸-5-페닐-퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리딘-2-일메틸아민 ((2-Methanesulfonyl-6-methyl-5-phenyl-furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyridin-2-ylmethylamine)
40 [5-(4-플루오로페닐)-2-메탄술포닐-6-메틸-퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸아민 ([5-(4-Fluorophenyl)-2-methanesulfonyl-6-methyl-furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyridin-2-ylmethylamine)
실시예 41
N 2 -(2- 메톡시에틸 )-5- 페닐 - N 4 -피리딘-2- 일메틸 - 퓨로[2,3-d]피리미딘 -2,4- 디아민
( N 2 -(2- Methoxyethyl )-5- phenyl - N 4 - pyridin -2- ylmethyl - furo [2,3-d]pyrimidine-2,4- diamine )
lml의 에탄올 내 50mg, 0.132mmol의 (2-메탄술포닐-5-페닐-퓨로[2,3d]피리미딘-4-일)-피리딘-2-일메틸아민, 15mg, 0.145mmol의 트리에틸아민 및 lOmg, 0.197mmol의 2-메톡시에틸아민의 교반된 혼합물을 30분 동안 180℃에서 마이크로파조사로 가열하였다. 상기 결과물 용액을 30ml의 물로 희석시키고 3x30ml의 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기의 화합된 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 상기 용매를 진공상태에서 제거하여 미정제의 N2,N2-(2-메톡시에틸)-5-페닐-N4-피리딘-2-일메틸-퓨로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민을 제조하였고, 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고 디클로메탄에 이어서 2:1의 에틸 아세테이트 및 디클로메탄으로 용출하여 녹는점 96-98℃를 가지는 26mg의 순백색이 아닌 고체를 수득하였다.
실시예 42 내지 45
적합한 출발물질을 이용하여, 실시예 41과 동일한 방법으로 하기의 화합물을 제조하였다.
실시예 화합물
42 (2-몰폴린-4-일-5-페닐-퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일)-퓨리딘-2-일메틸-아민 ((2-Morpholin-4-yl-5-phenyl-furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-puridin-2-ylmethyl-amine)
43 2-((2-하이드록시에틸)-5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-퓨로[2,3-d]피리미딘-2-일-아미노)-에탄올 (2-((2-Hydroxyethyl)-5-Phenyl-4-[(pyridine-2-ylmethyl)-amino]-furo[2,3-d]pyrimidin-2-yl-amino)-ethanol)
44 2-5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]퓨로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노-프로판-1,3-디올 (2-5-Phenyl-4-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]furo[2,3- d]pyrimidin-2-ylamino-propane-1,3-diol)
45 2-((2-하이드록시에틸)-5-(4-플르오르페닐)-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-퓨로[2,3-d]피리미딘-2-일-아미노) -에탄올 (2-((2-Hydroxyethyl)-5-(4-fluorophenyl)-4-[(pyridine-2-ylmethyl)-amino]-furo[2,3-d]pyrimidin-2-yl-amino)-ethanol)
실시예 46
N 2 , N 2 -디메틸-5- 페닐 - N 4 -피리딘-2- 일메틸 - 퓨로[2,3-d]피리미딘 -2,4- 디아민
( N 2 , N 2 - Dimethyl -5- phenyl - N 4 - pyridin -2- ylmethyl - furo [2,3-d]pyrimidine-2,4- diamine )
lml의 에탄올을 디메틸아민으로 포화시키고 5Omg, 0.132mmol의 (2-메탄술포닐-5-페닐-퓨로 [2,3d]피리미딘-4-일)-피리딘-2-일메틸아민을 첨가하였다. 이어 상기 혼합물을 교반하고 30분 동안 250psi의 압력에서 마이크로파 조사로 가열하여, 온도는 최대 138℃에 도달하였다. 이어 상기 결과물 용액을 50ml의 물로 희석시키고 3x50ml의 디클로메탄으로 추출하였다. 상기 화합된 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 상기 용매를 진공상태에서 제거하여 미정제의 N2,N2-디메틸-5-페닐-N4-피리딘-2-일메틸-퓨로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민을 제조하였다. 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고 디클로메탄에 이어서 9:1의 디클로메탄과 에틸 아세테이트로 용출하여, 녹는점 108-110℃를 가지는 19mg의 순백색이 아닌 고체를 수득하였다.
실시예 47 내지 50
적합한 출발물질을 이용하여, 실시예 45와 동일한 방법으로 하기의 화합물을 제조하였다.
실시예 화합물
47 N2,N2-디메틸-N4-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-5-페닐-퓨로[2,3-d]피리미딘-2,4-다아민 (N2,N2-Dimethyl-N4-(6-methyl-pyridin-2-ylmethyl)-5-phenyl-furo[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamine)
48 N4-퓨란-2-일메틸-N2,N2-디메틸-5-페닐-퓨로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (N4-Furan-2-ylmethyl-N2,N2-dimethyl-5-phenyl-furo[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamine)
49 6,N2,N2-트리메킬-5-페닐-N4-피리딘-2-일메틸-퓨로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (6,N2,N2-Trimethyl-5-phenyl-N4-pyridin-2-ylmethyl-furo[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamine)
50 5-(4-플루오로페닐)-6,N2,N2-트리메틸-N4-피리딘-2-일메틸-퓨로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (5-(4-Fluorophenyl)-6,N2,N2-trimethyl-N4-pyridin-2-ylmethyl-furo[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamine)
실시예 51
[2-(2- 메톡시에톡시 )-5- 페닐 - 퓨로[2,3-d]피리미딘 -4- yl ]-피리딘-2- yl 메틸아민
([2-(2- Methoxyethoxy )-5- phenyl - furo [2,3-d]pyrimidin-4- yl ]- pyridin -2- ylmethylamine )
교반된 lml의 2-메톡시에탄올을 lOmg, 60%의 수산화나트륨으로 처리하고 이어서, 10분 후에, 50mg, 0.132mmol의(2-메탄술포닐-5-페닐-퓨로[2,3d]피리미딘-4-yl)-피리딘-2-일메틸아민을 처리한 다음 150℃에서 30분 동안 마이크로파 조사로 가열하였다. 이어 상기 결과물 용액을 50ml의 물로 희석시키고 3x50ml의 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 화합된 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 상기 용매는 진공상태에서 제거하여 미정제의 [2-(2-메톡시에톡시)-5-페닐-퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸아민을 제조하였고, 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고 40-60℃의 석유 에테르에 이어서 1:1의 40-60℃의 석유 에테르와 에틸 아세테이트로 용출하여 녹는점 97-99℃를 가지는 30mg의 순백색이 아닌 고체를 수득하였다.
실시예 52
에틸 3-[(3- 시아노 -4- 페닐 -2- 퓨릴 )아미노]-3- 옥소프로판오에이트
( Ethyl 3-[(3- cyano -4- phenyl -2- furyl ) amino ]-3- oxopropanoate )
질소 하에서 5℃ 이하의 온도를 유지하면서, 3.8ml, 29.89mmol의 에틸 말로닐 클로라이드를 30ml의 THF 내 5g, 27.17mmol의 2-아미노-4-페닐-3-퓨로니트릴과 4.2ml, 29.89 mmol의 트리에틸아민의 용액에 적상으로 첨가하였다. 이를 실온까지 데우고 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석시키고 DCM으로 추출하였다. 상기 유기층들을 화합하고 염수(brine)로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조시켰다. 상기 수용액을 여과하고 감압 하에서 용매를 제거하였다. 상기의 잔여부분을 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 DCM을 사용하여 3.7g, 46%의 오렌지 오일을 분리하였다.
실시예 53
에틸 (4-옥소-5- 페닐 -3,4- 디하드로퓨로[2,3-d]피리민 -2-일)아세테이트
( Ethyl (4- oxo -5- phenyl -3,4- dihydrofuro [2,3-d]pyrimin-2- yl ) acetate )
1.2g, 4.2mmol의 3-[(3-시아노-4-페닐-2-퓨릴)아미노]-3-옥소프로판오에이트를 20ml의 디옥산 내 4M의 염산 용액에 첨가하였고 2시간동안 교반하면서 환류 하에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 포화된 탄산수소나트륨 용액으로 부어 주었다. 상기 수상을 DCM으로 추출하였다. 상기 유기상을 화합하고 염수(brine)로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조시켰다. 상기 유기층을 여과하고 감압 하에서 상기 용매를 제거하였다. 상기의 잔여부분을 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 DCM을 이용하여 0.925g의 갈색 고체를 수득하였다.
실시예 54
에틸 (4- 클로로 -5- 페닐퓨로[2,3-d]피리민 -2-일)아세테이트
( Ethyl (4- chloro -5- phenylfuro [2,3-d]pyrimin-2- yl )acetate)
827mg, 2.79mmol의 에틸 (4-옥소-5-페닐-3,4-디하드로퓨로[2,3-d] 피리민-2-일)아세테이트를 13ml, 139.5mmol의 포스포로스 옥시클로라이드와 4.4ml, 27.8mmol의 디에틸 아닐린의 용액에 첨가하고 65℃까지 가열한 다음 2.5시간 동안 교반하였다. 포스포로스 옥시클로라이드를 감압 하에서 제거하고 상기의 잔여부분을 DCM으로 희석하였다. 상기 유기층을 두 번은 물로, 이어서 포화된 탄산수소나트륨 용액으로 그리고 마지막으로 염수(brine)로 세척시켰다. 상기 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 용매는 감압 하에서 제거하고 상기 잔여부분을 컬럼 크로마토그래피(20-100% DCM/40°-60° 페트롤)로 정제하여 100mg의 오렌지 오일을 수득하였다.
실시예 55
에틸5 - 페닐 -4-[(피리딘-2- 일메틸 )아미노] 퓨로 [2,3-d] 피리미 -2-일-아세테이트
( Ethyl5 - phenyl -4-[( pyridine -2- ylmethyl ) amino ] furo [2,3-d] pyrimidin -2- yl - acet ate )
36microL, 0.347mmol의 2-아미노에틸 피리딘을 5ml의 에탄올 내 100mg, 0.316mmol의 에틸(4-클로로-5-페닐퓨로[2,3-d]피리민-2-일)아세테이트와 48micro L, 0.347mmol의 트리에틸아민의 용액에 첨가하였고 4시간 동안 환류로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 물로 희석시켜다. 상기 수성의 혼합물을 DCM으로 세 번 추출했다. 상기 유기상을 화합하고 염수(brine)으로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 제거하고 상기 잔여부분을 컬럼 크로마토그래피(0-10% 에틸 아세테이트/DCM)로 정제하여 10mg의 레드오일을 수득하였다.
실시예 56
상술한 화합물에 대한 분석데이터를 하기의 표에 요약하였다:
실시예 NMR Spectrum δH (400 MHz; CDC13; Me4Si), Mass Spectrum (m/z) M.Pt. (℃)
21 4.82(2H, d), 6.76(1H, br s), 7.23(4H, m), 7.48(1H, s), 7.54(2H, m), 7.65(1H, dd), 8.43(1H, m), 8.49(1H, s). 321 (100%,[M+H]+) 162-164
22 4.85(2H, d), 6.75(1H, br s), 7.20(1H, m), 7.30(1H, s), 7.50(6H, m), 7.65(1H, dd), 8.35(1H, d), 8.45(1H, s). 303 (37%,[M+H]+) 121-123
23 4.80(2H, d), 6.80(1H, br s), 7.20(1H, m), 7.25(1H, m), 7.50(5H, m), 7.65(1H, dd), 8.40(1H, d), 8.50(1H, s). 337 (100%, [35Cl, M+H]+) 163-164
24 3.85(3H, s), 4.00(3H, s), 4.80(2H, d), 6.85(1H, br s), 7.00(1H, d), 7.05(2H, m), 7.15(1H, m), 7.25(1H, d), 7.45(1H, s), 7.65(1H, m), 8.40(1H, m), 8.50(1H, s). 363 (100%,[M+H]+) 146-148
25 4.85(2H, d), 6.07(2H, s), 6.82(1H, br s), 6.96(1H, d), 7.03(2H, dd), 7.19(1H, dd), 7.27(1H, m), 7.45(1H, s), 7.66(1H, m), 8.46(2H, s). 347 (100%,[M+H]+) 186-188
26 2.43(3H, s), 4.77(2H, d), 6.41(1H, br s), 7.14(1H, m), 7.22(1H, m) 7.49(5H, m), 7.61(1H, m), 8.35(1H, d), 8.41(1H, s). 317 (100%,[M+H]+) 124-128
42 3.77(8H, m), 4.76(2H, d), 6.22(1H, br s), 7.16(1H, m), 7.24(2H, m), 7.49(5H, m), 7.65(1H, m), 8.44(1H, d). 388 (100%,[M+H]+) 112-114
43 3.81(4H, m), 3.91(4H, m), 4.30(2H, br s), 4.71(2H, d), 6.50(1H, br t), 7.17(1H, m), 7.26(2H, m), 7.49(5H, m), 7.64(1H, m), 8.40(1H, d). 406 (100%,[M+H]+) oil
41 3.38(3H, s), 3.60(4H, m), 4.76(2H, d), 5.25(1H, br t), 6.24(1H, br s), 7.17(2H, m), 7.25(1H, m), 7.48(5H, m), 7.62(1H, m), 8.42(1H, d). 376 (100%,[M+H]+) 96-98
44 3.85(2H, br s), 3.90(4H, d), 4.12(1H, m), 4.70(2H, d), 5.72(1H, d), 6.41(1H, br s), 7.15(2H, m), 7.24(1H, m), 7.46(5H, m), 7.62(1H, m), 8.38(1H, d). 392 (100%,[M+H]+) oil
46 3.17(6H, s), 4.79(2H, d), 6.07(1H, br s), 7.16(2H, m), 7.27(1H, d), 7.41(1H, m), 7.47(2H, m), 7.54(2H, m), 7.61(1H, t), 8.45(1H, d). 346 (100%,[M+H]+) 108-110
47 2.40(3H, s), 3.19(6H, s), 4.76(2H, d), 6.14(1H, br t), 6.99(1H, d), 7.05(1H, d), 7.16(1H, s), 7.40(1H, m), 7.50(5H, m). 360 (100%,[M+H]+) 52-54
48 3.21(6H, s), 4.68(2H, d), 5.10(1H, br s), 6.17(1H, d), 6.30(1H, m), 7.15(1H, s), 7.33(1H, d), 7.38(1H, m), 7.44(4H, m). 335 (100%,[M+H]+) -
49 2.33(3H, s), 3.15(6H, s), 4.75(2H, d), 5.77(1H, br t), 7.13(1H, m), 7.25(1H, m), 7.39(1H, m), 7.46(4H, m), 7.59(1H, m), 8.42(1H, d). 360 (100%,[M+H]+) oil
50 2.30(3H, s), 3.16(6H, s), 4.73(2H, d), 5.82(1H, br t), 7.20(4H, m), 7.41(2H, m), 7.61(1H, m), 8.41(1H, d). 378 (100%,[M+H]+) 107-109
51 3.44(3H, s), 3.80(2H, t), 4.56(2H, t), 4.82(2H, d), 6.79(1H, br s), 7.16(1H, m), 7.23(1H, m), 7.34(1H, s), 7.51(5H, m), 7.63(1H, m), 8.38(1H, d). 377 (100%,[M+H]+) 97-99
실시예 57
Kvl .5 오토패치 전기 생리학( Kvl .5 Autopatch Electrophysiology )
인간의 Kvl.5(in pEF6::VA-His-TOPO)의 cDNA로 안정적으로 형질전환한 세포를, 10% 우태아혈청(Fetal Calf Serum)(FCS), 20 ㎕/ml 페니실린(5000U/ml), 5000 g/ml 스트렙토마이신, 10 ㎕/ml[100x]의 글루타민 및 7.5 ㎍/ml의 블라스티사이딘(blasticidin)이 보충된 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle media) 알파에서 증식시켰다.
외부 욕 용액(external bathing solution)은 다음과 같은 성분을 포함한다(in mM): 150 NaCl, 10 KCl, 100 포타슘 글루코네이트, 3 MgC12, 1 CaCl2, 10 HEPES, pH 7.4. 패치 피펫을 다음과 같은 조성의 전극용액으로 충진시켰다(in mM) : 160 KCl, 0.5 MgC12, 10 HEPES, 1 EGTA, pH 7.4 with KOH.
화합물을 100%의 DMSO에 용해시키고 1μM의 농도로 외부 욕(external bather)에 첨가하였다. 모든 실험은 실온(22-24℃)에서 수행하였다.
100,000 cells/ml의 밀도를 가지는, 10ml의 세포 현탁액을 15ml의 원심분리기 튜브에 분주하였고 이를 사용하기 전 약 한 시간 동안 배양기(37℃, 5% C02)로 옮겼다. 60분 동안의 배양 후에, 튜브를 취해서 실온에서 4분 동안 1000rpm으로 원심분리를 하였다. 이어 튜브의 바닥에 세포 펠릿을 남겨두고 9.5ml의 상층액을 버렸다. 이어 100㎕의 여과된(0.22㎛) 냉장(4℃) 0.2% BSA/bather 용액(0.02g BSA/10ml bather)을 사용하여 펠릿을 재현탁 시켰다. 용액이 세포로 탁해질 때까지 튜브의 바닥을 손으로 부드럽게 교반하였다. 이어 상기의 100㎕의 재현탁액을 사용할 때까지 4℃의 벤치(Peltier-계열 온도 조절 장치를 이용)에 보관하였다.
하나의 모세유리관(1B150F-4, WPI)을 상기의 세포 현탁액에 침지시켜, 3 cm 컬럼의 유체를 모세관현상에 의해 취하였다. 또한 Ag/AgCl 와이어를 침지되지 않은 모세관의 말단 내로 떨어뜨렸다. 이어 용액이 채워져 있는 모세관의 외부를 건조시키고 모세관을 AutoPatch™으로 로딩시켰다.
보로실리케이트 유리 패치 피펫(from 1.5mm OD, thin-walled filamented, GC150-TF 모세유리관, Harvard)을, DMZ 피펫 풀러(Zeitz Instruments)를 사용하여 당겼고, 팁 또는 피펫의 몸체에 기포가 생기지 않도록 주의하면서 내부 피펫 용액을 사용하여 충진시켰다. 패치 피펫은 전형적으로 2.3-3.5 ㏁의 저항을 가진다. 일단 충진되면, 상기 피펫 팁과 상기 샤프트(~15 mm)의 일부분을 시그마코트(Sigmacote)(Sigma)에 함침시켰다. 이어 상기의 레코딩 피펫을 AutoPatch™로 옮겼다. 실험자가 자동화된 패치-클램핑을 시작시켰으나, 그 후 AutoPatch.exe가 만족할 만한 전-조정 조건과 기준을 제공하는 실험을 계속하였다.
AutoPatch™ 리그를 사용하여 전체 세포 패치-클램프 기록을 만들었으며, 이를 실온(22-24℃)에서 펄스 소프트웨어(v8.54, HEKA, 독일), 두개의 트랜스레이터를 가지는 모션 콘트롤러(Newport, 영국), 밸브 콘트롤러(VF1)와 c-레벨 석션 장치의 통제 하에 EPC9 증폭기(HEKA, 독일)에 편입시켰다. 상기의 장치는 완전히 AutoPatch.exe의 통제 하에 있도록 하였고, 의약 저장소를 재충전하거나 기술적인 실수로 인한 세포의 손실을 방지하려는 필요가 있는 경우에만 실험자의 개입이 있도록 하였다. 18 ㏁ 이상의 Rseries를 가지는 세포는 실험으로부터 무시하였다.
퍼퓨전과 의약의 적용 이전의 정성(qualification) 단계를 통하여, 관측전류가 실험의 기준을 만족하는 지 여부를 확인하였다. IK > 500 pA를 가지는 세포만을 실험에 사용하였다. 1.8-2 ml/minute의 유속으로 세포에 외부 용액을 계속해서 퍼퓨전 하였다. 퍼퓨전 챔버는 80-85㎕의 작업용량을 가지며 의약 용액의 신속한 교환을 가능하게 하였다. 화합물의 적용 동안의 상기 hKvl.5 전류의 온라인 분석을, Auto Patch™ 소프트웨어로 실시하였다.
전기생리학 전압-단계 프로토콜과 데이터 분석을 다음과 같이 실시하였다.
데이터는 5kHz에서 샘플링하였고, 2.5kHz의 -3 dB 대역폭으로 필터링 하였다. 세포는 -80mV의 전압에서 유지하였다. 5s마다 OmV의 지속기간에서 1000ms동안의 전압단계에 대하여 전류를 발생시켰다. 전압단계의 전체 동안 측정된 총 전하를 가지고, Pulsefit 소프트웨어(v8.54, HEKA, 독일)를 사용하여 전류를 분석하였다. Igor Pro(WaveMetrics)을 사용하여 모든 다른 플롯을 작성하였다.
하기의 표는 본 명세서에서 설명된 대표적인 화합물의 Kv1.5 채널 전기 생리학적 데이터이다.
실시예 화합물 % 억제(Inhibition) @1 (μM)
21 5-(4-플루오로페닐)-N-(피리딘-2-일메틸)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (5-(4-Fluorophenyl)-N-(pyridin-2-ylmethyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-amine) 39.76
22 5-페닐-N-(피리딘-2'-일메틸)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (5-Phenyl-N-(pyridin-2'-ylmethyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-amine) 54.00
23 5-(4-클로로페닐)-N-(피리딘-2'-일메틸)퓨로[2,3-d] 피리미딘-4-아민 (5-(4-Chlorophenyl)-N-(pyridin-2'-ylmethyl)furo[2,3-d] pyrimidin-4-amine) 83.80
24 5-(3,4-디메톡시페닐)-N-(피리딘-2'-일메틸)퓨로[2,3 -d]피리미딘-4-아민 (5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-(pyridin-2'- ylmethyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-amine) 15.81
25 5-(1,3-벤조디오솔-5'-일)-N-(피리딘-2'-일메틸)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (5-(1,3-Benzodioxol-5'-yl)-N-(pyridin-2'-ylmethyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-amine) 65.17
26 6-메틸-5-페닐-N-(피리딘-2'-일메틸)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (6-Methyl-5-phenyl-N-(pyridin-2'-ylmethyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-amine) 83.00
42 (2-몰포린-4-일-5-페닐-퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일)-퓨리딘-2-일메틸-아민 ((2-Morpholin-4-yl-5-phenyl-furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-puridin-2-ylmethyl-amine) 99.00
43 2-((2-하이드록시에틸)-[5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-퓨로[2,3-d]피리미딘-2-일-아미노)-에탄올 (2-((2-Hydroxyethyl)-[5-Phenyl-4-[(pyridine-2-ylmethyl)-amino]-furo[2,3-d]pyrimidin-2-yl-amino) -ethanol) 82.00
41 N2-(2-메톡시에틸)-5-페닐-N4-피리딘-2-일메틸-퓨로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (N2-(2-Methoxyethyl)-5-phenyl-N4-pyridin-2-ylme thyl-furo[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamine) 99.00
44 2-5-페닐-4[(피리딘-2-일메틸)-아미노]퓨로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노-프로판-1,3-디올 (2-5-Phenyl-4[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]furo[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino-propane-1,3-diol) 75.00
46 N2,N2-디메틸-5-페닐-N4-피리딘-2-일메틸-퓨로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (N2,N2-Dimethyl-5-phenyl-N4-pyridin-2-ylmethyl-furo[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamine) 99.00
45 2-((2-하이드록시에틸)-5-(4-플루오로페닐)-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-퓨로[2,3-d]피리미딘-2-일-아미노)-에탄올 (2-((2-Hydroxyethyl)-5-(4-fluorophenyl)-4-[(pyridine-2-ylmethyl)-amino]-furo[2,3-d]pyrimidin-2- yl-amino)-ethanol) 42.00
47 N2,N2-디메틸-N4-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-5-페닐-퓨로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (N2,N2-Dimethyl-N4-(6-methyl-pyridin-2-ylmethyl)-5-phenyl-furo[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamine) 98.00
48 N4-퓨란-2-일메틸-N2,N2-디메틸-5-페닐-퓨로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (N4-Furan-2-ylmethyl-N2,N2-dimethyl-5-phenyl-furo[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamine) 98.00
49 6,N2,N2-트리메틸-5-페닐-N4-피리딘-2-일메틸-퓨로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (6,N2,N2-Trimethyl-5-phenyl-N4-pyridin-2-ylmet hyl-furo[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamine) 75.00
50 5-(4-플루오로페닐)-6,N2,N2-트리메틸-N4-피리딘-2-일메틸-퓨로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (5-(4-Fluorophenyl)-6,N2,N2-trimethyl-N4-pyridin -2-ylmethyl-furo[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamine) 32.00
51 [2-(2-메톡시에톡시)-5-페닐-퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2일메틸아민 ([2-(2-Methoxyethoxy)-5-phenyl-furo[2,3-d]pyri midin-4-yl]-pyridin-2ylmethylamine) 99.00
약어
Kv( ur ) 심장의 초고속 지연 정류기(Cardiac Ultrarapid Delayed Rectifier)
CHO 차이니스 햄스터 난자 세포(Chinese Hamster Ovary Cells)
DMEM 둘베코스 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle media)
FCS 우태아혈청(Fetal Calf Serum)
EBSS 얼스 평형 염용액(Earls Balanced Salt Solution)
WCPC 전체-세포 패치-클램프(Whole-Cell Patch-Clamp)
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Claims (13)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 1
    Figure 112007002281880-PCT00017
    상기 화학식에서,
    R1은 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 알킬이고;
    R2는 H, 알킬, 니트로, -C02R7, CONR4R5 또는 할로이며;
    R3는 H, NR4R5, NC(O)R8, 할로, 트리플루오로메틸, 알킬, 니트릴 또는 알콕시이고;
    R4 및 R5는 동일하거나 다를 수 있고, H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬일 수 있으며; 또는 R4 및 R5는 포화된, 불포화된 또는 부분적으로 포화된 4 내지 7 멤버 고리를 함께 형성할 수 있으며, 상기 고리는 N, 0 또는 S로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
    X는 0, S 또는 NR6이고;
    R6는 H 또는 알킬이며;
    R7는 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R8는 메틸 또는 에틸이며;
    L은 (CH2)n이며, 상기 n은 1, 2 또는 3이고; 그리고
    Y는 아릴, 헤테로사이클기, 알킬, 알케닐 또는 사이클로알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 R1 은 아릴 또는 헤테로아릴, R2는 H 또는 알킬, R3 는 H, NR4R5, 알콕시 또는 알킬, X 는 0 또는 NR6, R6는 H, n은 1 또는 2 및 Y는 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 Rl은 아릴 또는 헤테로아릴, R2는 H 또는 메틸, R3는 H, NR4R5, 알콕시 또는 알킬, X는 NR6, R6 는 H, n은 1인 정수 및 Y는 아릴 또는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Y는 페닐, 퓨라닐, 티에닐 또는 피리딜인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Y는 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 퓨란-2-일 또는 선택적으로 치환된 피리딘-2-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 다음과 같은 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    5-페닐-N-(피리딘-2'-일메틸)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    5-(4-클로로페닐)-N-(피리딘-2'-일메틸)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    6-메틸-5-페닐-N-(피리딘-2'-일메틸)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    (2-몰포린-4-일-5-페닐-퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일)-퓨리딘-2-일메틸-아민,
    2-((2-하이드록시에틸)-5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-퓨로[2,3-d]피리미딘-2-일-아미노)-에탄올,
    2-((2-하이드록시에틸)-5-(4-플루오로페닐)-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-퓨로[2,3-d]피리미딘-2-일-아미노)-에탄올,
    N2-(2-메톡시에틸)-5-페닐-N4-피리딘-2-일메틸-퓨로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민,
    2-5-페닐-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]퓨로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노-프 로판-1,3-디올,
    N2,N2-디메틸-5-페닐-N4-피리딘-2-일메틸-퓨로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민,
    N2,N2-디메틸-N4-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-5-페닐-퓨로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민, 또는
    [2-(2-메톡시에톡시)-5-페닐-퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-2일메틸아민.
  7. 다음의 단계를 포함하는 상기 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 화합물의 제조방법:
    (i) 하기 화학식 2의 화합물과 적합한 친핵체 X-L-Y를 반응시키는 단계, 상기 단계는 선택적으로 용매와 염기의 존재 하에서, 그리고 선택적으로 승온에서 또는 마이크로파의 조사로, 실시하는 단계; 또는
    화학식 2
    Figure 112007002281880-PCT00018
    (ⅱ) 2-메탄술포닐 치환체의 치환에 의하여 하기 화학식 6의 화합물과 적합 한 친핵체 종을 반응시키는 단계; 또는
    화학식 6
    Figure 112007002281880-PCT00019
    (ⅲ) 4-클로로 치환체의 치환에 의하여 하기 화학식 10의 화합물과 적합한 친핵체 종을 반응시키는 단계.
    화학식 10
    Figure 112007002281880-PCT00020
  8. 상기 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 최소 하나의 화합물 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 부형제, 희석제 및/또는 담체를 포함하는 약제학적인 조성물.
  9. 의약 용도를 가지는 상기 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 상기 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 최소 하나의 화합물 또는 제 8 항의 약제학적인 조성물의 유효량을 피투여자에게 투여하는 단계를 포함하는 포타슘 채널 억제를 필요로 하는 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 질환이 부정맥인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 포타슘 채널 억제용 약물의 제조를 위한 상기 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 약물은 부정맥의 치료 또는 예방에 이용하기 위한 용도를 가지는 것을 특징으로 하는 용도.
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