JP4971304B2 - アミノアルキル−アミドメチル置換2−スルホニルアミノ)−3−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2h−クロメン−6−イル誘導体およびそのカリウムチャンネル遮断薬としての使用 - Google Patents
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Description
特に、R3はC1-4−アルキルによって一回置換されたフェニルを表わす。ただし、R3はハロゲンに置換されたフェニルであり、フッ素、塩素または臭素およびヨウ素はハロゲンと考える。特に好ましくは、R3は4−エチルフェニルを表わす。
4−エチル−N−{3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−[2−オキソ−2−(4−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−クロマン−4−イル}−ベンゼンスルホンアミドは、式Iで表わされる特に好ましい化合物である。
a)一般式II
X−SO2−R3 III
(式中、R3は上記の意味を持ち、またXは分解可能な脱離基である)で表わされる化合物を反応させるか、あるいは
b)一般式IV
工程a)による反応は、反応条件下で不活性な有機溶媒特にジクロロメタンなどの双極性非プロトン性溶媒内あるいはそのような溶媒の混合物内および塩基の存在下で従来の湿式化学処理を使用して実行することができる。適切な塩基は、第三級アルキルアミン例えばトリエチルアミンなどの非求核性有機窒素塩基である。過剰に使用される液体有機塩基も溶媒として使用することができる。必要であれば、4−N,N−ジメチルアミノピリジン(=DMAP)など既知の結合補助剤により反応を触媒してもよい。
R401−CHO VII
(式中、R401は水素、C2−5−アルキルまたはC3-7−シクロアルキル基−C0-3−アルキルである)のアルデヒドと反応させ、次に式I、IIまたはIVで表わされるアルキルアミン化合物に還元剤を添加して結果として生じるイミン中間生成物を還元することによって特にアミノアルキル化として実行することができる。適切な還元剤は、NaBH3CNまたは既知の高分子担持ホウ化水素(=PS−BH4)などのホウ化水素複合体である。最初の変種においては、反応条件下で不活性なプロトン性極性有機溶媒において反応を実行することができる。特にメタノール中では、同一溶媒内で分離せずにそのままイミンの還元が行なわれる。この変種に適している反応温度は、室温および60℃の間、例えば50℃である。第2の変種においては、R4は水素を意味する式I、IIまたはIVで表わされる化合物と式Vで表わされるアルデヒドのイミン中間生成物を形成する反応は、双極性非プロトン性溶媒、特にテトラヒドロフラン(=THF)において実行することができる。その場合、反応を促進するために触媒量の親水性剤、例えばオルトエステル、特にオルトギ酸トリメチル(=TMOF)を加えることは有利である。次に、イミン中間生成物を分離し、最初の変種のために上述のプロトン性極性溶媒に採取してこの溶媒中で還元を行なうことができる。この第2の変種は、好ましくは室温で実行してもよい。
式Iで表わされる化合物は比較的高い水溶性によってさらに特徴づけられ、特に置換基R10がC1-6−アルキルを意味し、フェニル−C1-4−アルキルまたはピリジニル−C1-4−アルキルであり、窒素原子がR10に直接結合し、したがって芳香族または複素芳香族環系の一部ではない式Iで表わされる化合物である。改善された水溶性はバイオアベイラビリティーの向上につながると予想され、したがって有機溶媒および/または溶解増加剤の量が減る、あるいは使用する必要性がない製剤処方が容易になる。
さらに、式Iで表わされる化合物は、KV1.3カリウムチャンネルの明らかな遮断効果を示す。KV1.3カリウムチャンネルは、免疫系の細胞に優先的に存在する。KV1.3カリウムチャンネル遮断と特に抗増殖および/または免疫抑制効果の間に関係がある(参照:C.Beeton et al.,The Journal of Immunology 166 (2001) 936−944)。したがって、KV1.3カリウムチャンネルを遮断できる化合物、例えば式Iで表わされる化合物は、増殖性、慢性的炎症性および自己免疫性疾患の治療および/または予防に適していると考えられる。この点に関して自己免疫性疾患は、例えばアジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自閉症、自己免疫性アテローム性動脈硬化症、自己免疫性糖尿病、尿崩症、自己免疫性子宮内膜症、自己免疫性眼疾患、自己免疫溶血性貧血、自己免疫性血友病、自己免疫性肝炎、自己免疫性間質性膀胱炎、自己免疫性リンパ増殖症候群、自己免疫性脊髄障害、自己免疫性心筋炎、自己免疫性神経障害、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性蕁麻疹、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性脈管炎、ベーチェット病、ベル麻痺、水疱性類天疱瘡、セリアック病、慢性疲労症候群、クローン病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、円板状エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、グレーヴス疾患、ギラン−バレー症候群、橋本甲状腺炎、妊娠疱疹、ハンチントン病、IgA腎症、免疫性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、ループスライム病、ミラー・フィッシャー症候群、混合性結合組織疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、腫瘍随伴性自己免疫性症候群、落葉状天疱瘡、尋常性天疱瘡、悪性貧血、ペーロニー病、多腺内分泌欠損症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性糸球体腎炎、原発性硬化性胆管炎、乾癬、乾癬性関節炎、ラスムッセン脳炎、再発性多発性軟骨炎、慢性関節リウマチ、サルコイドーシス、皮膚硬化症、シェーグレン症候群、スティッフパーソン症候群、シデナム舞踏病、交感性眼炎、側頭動脈炎、1型糖尿病、潰瘍性大腸炎、白斑、ヴェーゲナー肉芽腫症などである。さらに、KV1.3カリウムチャンネル遮断および代謝疾患の間に関係がある(参照:J.Xu et al., Human Molecular Genetics 2003 Vol.12 No.5,551−559)。したがって、KV1.3カリウムチャンネルを遮断できる化合物、例えば式Iで表わされる化合物または公開された国際特許出願WO 2005/037780 (= US 2005/0148659)において開示および請求された化合物について、それらの化合物は、また、代謝障害または中心性肥満、高血圧、特に動脈高血圧、インスリン耐性、特にII型糖尿病、耐糖能障害または耐糖能異常、異常リポ蛋白血症、特にHDLコレステロール低下により生じた異常リポ蛋白血症を伴う高トリグリセリド血症、および高尿酸血症などの疾患の治療および/または予防に適していると考えられる。
引用した実施例番号は、下記に述べる製造例に関する。
該物質のKV1.5カリウムチャンネル遮断効果は、既知の試験モデルにおいて、またはこの試験モデルと同じように実証される(参照:W. Hu et al., J. Pharmacol. ToXicol, Methods 34 (1995) 1−7)。この試験モデルにおいて、チャイニーズハムスターの卵巣細胞の細胞株(=「チャイニーズハムスター卵巣細胞」、「CHO」)が使用されるが、これは単細胞から生じて安定してKV1.5チャンネルを発現する。RbClを含有する培養液または「ローディングバッファー」(全てmM値:RbCl 5、NaCl 140、CaCl2 2、MgSO4 1、HEPES緩衝液 10、グルコース 5)において一晩培養することによって、Na+/K+ATPアーゼの影響下でRb+wp用いて前述の卵巣細胞をロードする。その後、参照基準として阻害薬のない状態で卵巣細胞の一部を培養し、一方、式Iで表わされる各抑制試験物質の存在下において卵巣細胞の別の部分を培養する。次に、細胞外のカリウムイオン濃度を増大させて卵巣細胞を脱分極化し、卵巣細胞のKV1.5カリウムチャンネルを開く。阻害薬非存在下で、Rb+イオンはKV1.5カリウムチャンネルを通じて周囲の液体に流れ込む。一方式Iで表わされる抑制試験物質の存在下においては、Rb+イオンは卵巣細胞内に固定されたままである。式Iで表わされる試験物質のKV1.5カリウムチャンネル遮断効果の程度は、参照基準に対する原子吸光分析によって周囲の液体内のRb+イオン濃度を測定することにより決定する。
該物質のKV1.3カリウムチャンネル遮断効果を既知の試験モデル(例えばGenion社、ハンブルグ)により、あるいはこの試験モデルと同様に実証する(参照:J.Plasek and K. Sigler, J.Photochem. Photobiol. 33 (1996) 101−124)。この試験モデルにおいて、安定してKV1.3カリウムチャンネルを移入したチャイニーズハムスターの既知の卵巣細胞(=CHO)を使用する。移入した細胞における該細胞特有のKV1.3カリウムチャンネル活性の遮断には、およそ−40mVから−30mVへの膜電位の正の変化が伴うが、平行して試験した野生型のCHO細胞においては膜電位の有意な変化は認められない。したがって、膜電位の変化はKV1.3カリウムチャンネル活性の減少に関係する。KV1.3カリウムチャンネルを例えば式Iで表わされる物質による遮断およびその結果生じる膜電位の変化によって、卵巣細胞の細胞内区画における膜電位感受性蛍光色素が蓄積し、その結果蛍光の増大が生じる。したがって、卵巣細胞の膜電位の変化は膜電位感受性色素の蛍光の増加量によって間接的に測定される。
該物質の機能的な抗不整脈的有効性は、以下に述べる試験モデルにおいて実証される。この試験モデルにおいて、ラットの左心房において式Iで表わされる該KV1.5遮断物質によって機能的不応期がどの程度延長されるか決定される。不応期は、基礎刺激および追加の刺激の間の新たな収縮を引き起こすことができる最小経過時間である。機能的不応期の延長の程度は、本発明による該物質の抗不整脈的有効性の尺度である。機能的不応期は、電気的に刺激した標本で前の収縮からのどれくらいの経過時間で新たな収縮が付加的な電気刺激によって引き起こされるかという試験によって決定される。
以下に示す試験モデルにおいて、本発明による該物質は心室の再分極に対して軽度の有害な不整脈誘発効果を示す。このために、in vivoにおいて式Iで表わされる化合物の有効不応期(ERP)に及ぼす影響およびモルモット心臓に及ぼす他の影響変数を調べた。この試験モデルにおいて、本発明に準拠しないHERGおよび/またはKVLQT1チャンネルも遮断する非選択的カリウムチャンネル遮断薬は、心電図(=ECG)においてERPおよびQT時間の有害な延長を引き起こした。QT時間も同様に心臓における再分極の尺度である。該物質によるERPおよびQT時間の延長は、どちらも各々独立して有害なトルサード・ド・ポワント不整脈発生のリスクの指標として解釈される。さらに、いずれの場合も、心室における刺激の伝導速度の尺度としてQRS間隔をECGから決定した。該試験物質によって引き起こされたQRS間隔の延長でさえも有害な催不整脈副作用のリスクと関係がある。したがってこの試験モデルにおいて、ERPおよびQTの時間延長の欠如は低リスクを意味するが、これに反して適切なERPおよびQT延長の発生は有害な不整脈誘発効果のリスクが高いことを意味する。またQRS延長の欠如は心室において影響を受けない刺激の伝導を示すため、式Iで表わされる該物質によるQRS間隔の延長の欠如は、有害な催不整脈副作用のリスクが低いことを示す。逆に、一般的にクラスI不整脈治療薬によって引き起こされるQRSの延長は、伝導速度の低下を示し、心室細動や心室性頻脈の発生を促進する可能性がある。
固体の剤形の製造のために、作用物質は例えば従来の方法で補助剤および/または担体と混合し、湿潤または乾燥顆粒状であってもよい。顆粒または粉末をカプセルに直接詰めるか、または従来の方法でタブレットコアに押し固めてもよい。必要に応じて、これらを既知の方法でコーティングしてもよい。
1H−NMR(δppm、CDCl3):7.00 (dd, 1H, J = 8.16, 2.32Hz), 6.89 (d, 1H, J = 2.32Hz), 6.72 (d, 1H, J = 8.24 Hz), 6.29 (d, 1H, J = 9.80Hz), 5.60 (d, 1H, J = 9.80Hz), 3.69 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 1.42 (s, 6H)
HPLC−MS (ES+, 10eV): 233.25(M+, 10%), 173.16([M−C2H3O2]+, 100%).
1H−NMR (δ ppm, CDCl3): 7.00 (dd, 1H, J = 8.08, 2.20Hz), 6.89 (d, 1H, J= 1.96Hz), 6.71 (d, 1H, J = 8.08Hz), 6.28 (d, 1H, J = 9.76Hz), 5.60 (d, 1H, J = 9.80Hz), 5.00 (septet, 1H, J= 6.12Hz), 3.46 (s, 2H), 1.42 (s, 6H), 1.22 (d, 6H, J= 6.12Hz)
HPLC−MS(ES+): 261.03 ([M+H]+,11%), 218.91 ([M−C3H7]+,100%),172.84s([M−C4H7O2]+,97%)。
1H−NMR (δ ppm, CDCl3): 7.28 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H, J= 1.72, 8.28Hz), 6.74 (d, 1H, J = 8.32Hz), 5.00 (septet, 1H, J = 6.36Hz), 3.70 (d, 1H, J = 9.76Hz), 3.51 (s, 2H), 3.30 (d, 1H, J = 9.52Hz), 2.90 (broad, s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.23 (d, 6H, J = 6.36Hz), 1.18 (s,3H)
HPLC−MS (ES+):Rt = 1.09mins 235.29 ([M−C3H7O]+, 100%), 263.36 (16%), 277.42 ([M−NH2]+, 22%), 294.48 (M+, 38%) ([M+Na]+, 35%)。
1H−NMR (δ ppm,CDCl3): 7.1(複合体, 3H), 6.85 (d, 1H, J = 9.04Hz), 6.75 (d, 0.5H, J = 8.32Hz), 5.0 (複合体, 2H), 4.90 (d, 1H, 11.7Hz), 4.78 (複合体, 1H), 3.92 (d, 1H, J = 11.7Hz), 3.50 (s,), 3.49 (s, ), 1.63 (s, 9H), 1.48 (複合体), 1.22 (複合体, 12H)
HPLC−MS(ES+):モノプロテクト Rt = 1.71 非割当、ジプロテクト Rt=1.86 非割当
HPLC−MS(ES+):モノプロテクト Rt=1.13 374.19 ([M+Na]+, 70%), 296.07 ([M−C4H8]+, 30%), 234.95 ([M−C5H10NO2]+,55%), 146.82 (100%);ジプロテクト Rt = 1.57 925.46 ([2M+Na+H]+, 20%), 474.28 ([M+Na+H]+, 40%), 320.10 (50%), 232.93(100%)
HPLC−MS (ES+):モノプロテクト Rt = 1.12mins 454.37([M−C4H9]+, 100%), 510.41(M+, 26%), 532.39 ([M+Na]+, 31%) ジプロテクト Rt = 1.52mins 498.34 ([M−C8H18]+, 54%), 554.38 ([M−C4H9]+, 100%), 610.43 (M+, 67%), 632.40 ([M+Na]+, 43%)
HPLC−MS(ES+):Rt = 0.65mins, 819.43 ([2M+H]+, 20%), 410.28 ([M+H]+, 50%), 393.25 ([M−NH2]+,100%)
HPLC−MS(ES+): 592.27 ([M+H]+, 100%)
(3S,4R)−2−{4−[(4−クロロ−3−メチルベンゼンスルホニル−(2−エチルブチルアミノ)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルクロマン−6−イル)−N−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]アセトアミド
HPLC−MS (ES+):モノプロテクト Rt=1.05mins462.51(M+,100%) ジプロテクトRt=1.46mins562.47(M+, 100%).
HPLC−MS(ES+):Rt=0.72mins345.49([M−NH2]+,84%),362.53(M+,100%),384.53([M+Na]+, 15%)
HPLC−MS(ES+): 648.53/650.53([M+H]+,100%)
(3S, 4R)−2−{3−ヒドロキシ−4−[(4−ヨードベンゼンスルホニル)−(3−メチルブチル)アミノ]−2,2−ジメチル−クロマン−6−イル}−N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)アセトアミド
HPLC−MS (ES+): モノプロテクト Rt=1.03mins 406.40([M−C4H9]+,30%),462.49(M+,100%),484.46([M+Na]+, 14%) ジプロテクト Rt = 1.44mins 506.46([M−C4H9]+,14%),562.50(M+,100%),584.47([M+Na]+,15%)
HPLC−MS(ES+):Rt=0.75mins 361.57([M−NH2]+,41%),378.61(M+,100%)
(3S,4R)−N−(1−ベンジルピロリジン−3R−イル)−2−{4−[(2−エチルブチル)−(3−メトキシベンゼンスルホニル)−アミノ]−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルクロマン−6−イル}アセトアミド
HPLC−MS (ES+): モノプロテクト Rt = 1.13mins 454.45([M−C4H9]+, 63%), 510.51(M+, 100%), 532.49 ([M+Na]+, 46%); ジプロテクト Rt = 1.52mins 554.49 ([M−C4H9]+, 32%), 610.54 (M+, 100%), 632.50 ([M+Na]+, 16%)
HPLC−MS (ES+): Rt = 0.67mins 361.56([M−OH]+, 100%), 378.59 (M+, 72%), 400.60 ([M+Na]+, 35%)
HPLC−MS(ES+):664.73([M+H]+,100%)
(3S,4R)−N−[2−(ブチルエチルアミノ)エチル]−2−{4−[(2−エチルブチル)−(4−ヨードベンゼンスルホニル)アミノ]−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルクロマン−6−イル)アセトアミド
HPLC−MS (ES+): モノプロテクト Rt = 1.12mins 478.58 (M+,100%); ジプロテクト Rt = 1.53mins 578.56 (M+, 100%)
HPLC−MS(ES+):Rt=0.84mins 407.43([M−OH]+,100%),424.47(M+,44%)
HPLC−MS(ES+):728.68([M+H]+,100%)
(3S,4R)−N−(4−ベンジルモルホリン−2−イルメチル)−2−{4−[(3−メトキシベンゼンスルホニル)−3−メチルブチル)アミノ]−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルクロマン−6−イル}アセトアミド
HPLC−MS (ES+): モノプロテクト Rt=1.15mins 484.38 ([M−C4H9]+,17%),540.37(M+,100%),562.34 ([M+Na]+,12%);ジプロテクト Rt=1.51 mins 584.33([M−C4H9]+, 8%), 640.43(M+,100%),662.40[M+Na]+,10%)
HPLC−MS (ES+): Rt = 0.84mins 423.59([M−OH]+, 100%), 440.62 (M+, 18%), 462.61 ([M+Na]+, 16%)
HPLC−MS(ES+):702.56([M+Na]+,21%),680.57 ([M+H]+,100%),256.27([M−C25H31 N2O4]+,40%)
(3S,4R)−N−{6−[2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルクロマン−4−イル}−N−シクロプロピルメチル−4−メチルベンゼンスルホンアミド
HPLC−MS(ES+):618.65([M+H]+,100%)
4−エチル−N−((3S,4R)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−{2−オキソ−2−[4−(ピリジン−3−イルメチル)ピペラジン−1−イル]エチル}−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド
13C−NMR (101 MHz, MeOH) δ ppm 15.7 (q, 1 C) 19.0 (q, 1 C) 27.0 (q, 1 C) 29.7 (t, 1 C) 39.7 (t, 1C) 40.0 (t, 1 C) 44.2 (t, 1 C) 52.6 (t, 1 C) 53.0 (t, 1 C) 56.0 (d, 1 C) 56.9 (t, 1 C) 74.8 (d, 1 C) 79.9 (s, 1 C) 118.6 (d, 1 C) 124.2 (s, 1 C) 127.8 (s, 1 C) 128.4 (d, 2 C) 128.9 (d, 1 C) 129.3 (d, 3 C) 130.7 (s, 1 C) 130.9 (d, 1 C) 140.6 (s, 1 C) 144.3 (d, 1 C) 145.9 (d, 1 C) 150.6 (s, 1 C) 151.0 (d, 1 C) 153.3 (s, 1 C) 172.3 (s, 1 C).
以下の分光データは13C−NMRにおいて測定した。
実施例10(HCl塩):13C−NMR (101 MHz, DMSO−D6) δ ppm 15.1 (q, 1 C) 18.7 (q, 1 C) 26.4 (q, 1 C) 27.9 (t, 1 C) 37.8 (t, 1 C) 38.3 (t, 1 C) 41.9 (t, 1 C) 50.1 (t, 1 C) 50.5 (d, 1 C) 54.1 (d, 1 C) 58.6 (t, 1 C) 72.3 (d, 1 C) 78.5 (s, 1 C) 116.4 (d, 1 C) 122.8 (s, 1 C) 126.7 (d, 2 C) 126.8 (s, 1 C) 127.9 (d, 2 C) 128.7 (d, 2 C) 129.1 (d, 1 C) 129.2 −129.6 (2d,s,3 C) 131.3 (d, 2 C) 140.0 (s, 1 C) 147.9 (s, 1 C) 151.1 (s, 1 C) 169.0 (s, 1 C)
4−エチル−N−{3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−[2−オキソ−2−(4−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−クロマン−4−イル}−ベンゼンスルホンアミドを含むカプセル
1カプセル当たり以下の組成を持つカプセルを製造した。
4−エチル−N−{3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−[2−オキソ−2−(4−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−クロマン−4−イル}−ベンゼンスルホンアミド 20 mg
コーンスターチ 60mg
ラクトース 300mg
EA 適量
EAを使用して、有効成分、コーンスターチおよびラクトースを均質なペースト状の混合物にした。ペーストを挽き、得られた顆粒を適切なトレーに入れ、45℃で乾燥させて溶媒を除去した。乾燥した顆粒を粉砕機に通し、ミキサーによりさらに以下の補助剤と混合した。
滑石粉 5mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
コーンスターチ 9mg
そして、次に400mgのカプセル(=カプセルサイズ0)に注入した。
Claims (16)
- 一般式I:
R1はC1-4−アルキルであり、
R2はC1-4−アルキルであり、
R3は、ハロゲン、C1-6−アルキルまたはC1-4−アルコキシルのいずれかで1〜3度置換されていてよいフェニルであり、
R4は水素、C1-6−アルキルまたはC3-7−シクロアルキル−C1-4−アルキルであり、
R5は水素であり、かつ
R6は水素であり、かつ
R7は水素であり、かつ
R8は水素であり、かつ
R9はC1-4−アルキルであり、かつ
R10はC1-6−アルキル、フェニル−C0-4−アルキルまたはピリジニル−C0-4−アルキルであるが、但し、R5およびR9がともにC2アルキレンを形成する場合に、R 10 がフェニルではなく、または
R5およびR9がともにC1-3アルキレンを形成し、または
R6およびR9がともにC1-3アルキレンを形成し、または
R7およびR9がともにC2-4−アルキレンまたはC1-3−アルキレンオキシを形成し、または
R8およびR9がともにC3-5−アルキレンを形成し、または
R9およびR10がともにC4-6−アルキレンを形成し、かつ
nは0または1である)で表わされる化合物、またはその任意の生理的に適合可能な塩および/または溶媒和物。 - R1およびR2が各々メチルである請求項1に記載の化合物。
- R3が4−エチルフェニルである請求項1に記載の化合物。
- R4が水素、C1-6−アルキルまたはシクロプロピルメチルである請求項1に記載の化合物。
- R5およびR9がともにC1-3−アルキレンを形成する請求項1に記載の化合物。
- R10がC1-6−アルキル、フェニル−C1-4−アルキルまたはピリジニル−C1-4−アルキルである請求項1に記載の化合物。
- R10がベンジルまたはピリジニルメチルである請求項1に記載の化合物。
- 請求項1から7までのいずれか1項記載の式Iで表わされる化合物であって、以下の
N−{6−[2−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−クロマン−4−イル}−4−エチル−ベンゼンスルホンアミド、
4−エチルN−{3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−[2−オキソ−2−(4−ピリジン−3−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−クロマン−4−イル}−ベンゼンスルホンアミド、
4−エチル−N−{3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−[2−オキソ−2−(4−ピリジン−2−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−クロマン−4−イル}−ベンゼンスルホンアミド、および
4−エチル−N−{3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−[2−オキソ−2−(4−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−クロマン−4−イル}−ベンゼンスルホンアミド
から成るグループから選択される化合物。 - 請求項1から8までのいずれか1項記載の式Iで表わされる化合物であって、
4−エチル−N−{3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−[2−オキソ−2−(4−ピリジン−3−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−クロマン−4−イル}−ベンゼンスルホンアミドである化合物。 - 請求項1に記載の式Iで表わされる化合物の薬理活性量および従来の補助剤および/または担体を含有する医薬組成物。
- 請求項1に記載の式Iで表わされる化合物を1つ以上含有する、哺乳動物およびヒトの心血管疾患治療のための医薬品。
- 心血管疾患が不整脈である請求項11に記載の医薬品。
- 式I
R1はC1-4−アルキルであり、
R2はC1-4−アルキルであり、
R3は、ハロゲン、C1-6−アルキルまたはC1-4−アルコキシルのいずれかで1〜3度置換されていてよいフェニルであり、
R4は水素、C1-6−アルキルまたはC3-7−シクロアルキル−C1-4−アルキルであり、
R5は水素であり、かつ
R6は水素であり、かつ
R7は水素であり、かつ
R8は水素であり、かつ
R9はC1-4−アルキルであり、かつ
R10はC1-6−アルキル、フェニル−C0-4−アルキルまたはピリジニル−C0-4−アルキルであるが、但し、R5およびR9がともにC2アルキレンを形成する場合に、R 10 がフェニルではなく、または
R5およびR9がともにC1-3アルキレンを形成し、または
R6およびR9がともにC1-3アルキレンを形成し、または
R7およびR9がともにC2-4−アルキレンまたはC1-3−アルキレンオキシを形成し、または
R8およびR9がともにC3-5−アルキレンを形成し、または
R9およびR10がともにC4-6−アルキレンを形成し、かつ
nは0または1である)で表わされる化合物またはその任意の生理的に適合可能な塩および/または溶媒和物の製造方法において、
一般式II
一般式III
X−SO2−R3 III
(式中、R3は上記の意味を持ち、またXは分解可能な脱離基である)の化合物を反応させ、必要であれば得られた式Iで表わされる遊離化合物をそれらの生理的に適合可能な塩に変換するか、または式Iで表わされる化合物の塩を式Iで表わされる遊離化合物に変換することを特徴とする製造方法。 - 式I
R 1 はC 1-4 −アルキルであり、
R 2 はC 1-4 −アルキルであり、
R 3 は、ハロゲン、C 1-6 −アルキルまたはC 1-4 −アルコキシルのいずれかで1〜3度置換されていてよいフェニルであり、
R 4 は水素、C 1-6 −アルキルまたはC 3-7 −シクロアルキル−C 1-4 −アルキルであり、
R 5 は水素であり、かつ
R 6 は水素であり、かつ
R 7 は水素であり、かつ
R 8 は水素であり、かつ
R 9 はC 1-4 −アルキルであり、かつ
R 10 はC 1-6 −アルキル、フェニル−C 0-4 −アルキルまたはピリジニル−C 0-4 −アルキルであるが、但し、R 5 およびR 9 がともにC 2 アルキレンを形成する場合に、R 10 がフェニルではなく、または
R 5 およびR 9 がともにC 1-3 アルキレンを形成し、または
R 6 およびR 9 がともにC 1-3 アルキレンを形成し、または
R 7 およびR 9 がともにC 2-4 −アルキレンまたはC 1-3 −アルキレンオキシを形成し、または
R 8 およびR 9 がともにC 3-5 −アルキレンを形成し、または
R 9 およびR 10 がともにC 4-6 −アルキレンを形成し、かつ
nは0または1である)で表わされる化合物またはその任意の生理的に適合可能な塩および/または溶媒和物の製造方法において、
一般式IV
一般式V
- 一般式II
R1はC1-4−アルキルであり、
R2はC1-4−アルキルであり、
R4は水素、C1-6−アルキルまたはC3-7−シクロアルキル−C1-4−アルキルであり、
R5は水素であり、かつ
R6は水素であり、かつ
R7は水素であり、かつ
R8は水素であり、かつ
R9はC1-4−アルキルであり、かつ
R10はC1-6−アルキル、フェニル−C0-4−アルキルまたはピリジニル−C0-4−アルキルであるが、但し、R5およびR9がともにC2アルキレンを形成する場合に、R 10 がフェニルではなく、または
R5およびR9がともにC1-3アルキレンを形成し、または
R6およびR9がともにC1-3アルキレンを形成し、または
R7およびR9がともにC2-4−アルキレンまたはC1-3−アルキレンオキシを形成し、または
R8およびR9がともにC3-5−アルキレンを形成し、または
R9およびR10がともにC4-6−アルキレンを形成し、かつ
nは0または1である)で表わされる化合物、またはその任意の塩または溶媒和物。
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