KR20070121024A - 아미노알킬-아미도메틸-치환2-(4-술포닐아미노)-3-하이드록시-3,4-디하이드로-2ｈ-크로멘-6-일 유도체 및 포타슘 채널 차단제로서의 이들의 사용 - Google Patents

아미노알킬-아미도메틸-치환2-(4-술포닐아미노)-3-하이드록시-3,4-디하이드로-2ｈ-크로멘-6-일 유도체 및 포타슘 채널 차단제로서의 이들의 사용 Download PDF

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레스터 메리슨
디터 지글러
미카엘 믈리나릭
크리스티안 보엑커
미카엘 베스케
클라우스 비테
이반 피셔
라인하드 브뤼크너
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솔베이 파머슈티컬스 게엠베하
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Abstract

일반식 Ⅰ의 심혈관 활성 화합물:
Figure 112007076894184-PCT00033
여기에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 n은 상세한 설명에 정의된 바와 같고, 또한 이러한 화합물의 제조를 위한 방법과 이러한 방법의 중간체 생성물이 설명되어 있다. 나아가, 일반식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 약학적 조성물이 특정화되어 있다.

Description

아미노알킬-아미도메틸-치환 2-(4-술포닐아미노)-3-하이드록시-3,4-디하이드로-2Ｈ-크로멘-6-일 유도체 및 포타슘 채널 차단제로서의 이들의 사용{AMINOALKYL-AMIDOMETHYL-SUBSTITUTED 2-(4-SULPHONYLAMINO)-3-HYDROXY-3,4-DIHYDRO-2H-CHROMEN-6-YL DERIVATIVES AND THEIR USE AS POTASSIUM CHANNEL BLOCKERS}
본 발명은 포타슘 채널-차단 효과, 특히 심혈관계에 작용하는 효과를 가진 신규한 아미노알킬-아미도메틸-치환 2-(4-술포닐아미노)-3-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일 유도체 및 이러한 화합물을 포함하는 의약에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 신규 화합물의 제조 방법 및 상기 방법의 중간체 생성물에 관한 것이다.
포타슘 채널-차단 효과, 및 특히 심혈관계에 유익하게 작용하는 효과를 가진 인단(indanes), 벤조피란(benzopyrans) 및 이러한 화합물의 유사체는 WO 00/12077 A1에 이미 개시되어 있다.
WO 00/58300에서는 의약, 특히 항부정맥에 효과적인 의약으로서 적합한 크로멘 유도체가 개시되어 있다.
공개된 국제특허출원 WO 2005/037780에는 포타슘 채널-차단 효과, 특히 심혈관계에 작용하는 효과를 가진 신규한 아미도메틸-치환 2-(4-술포닐아미노)-3-하이 드록시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일 유도체, 및 이러한 화합물을 포함하는 의약이 개시되어 있다.
본 발명의 목적은 특히 심혈관계 질환, 바람직하게는 심장성 부정맥(cardiac arrhythmias)의 치료용으로 이용가능한, 우수한 적합성(compatibility)과 높은 효율성, 및 항부정맥 작용의 경우에 현저한 심방-선택적 작용 프로파일에 의하여 구별되는, 신규한 활성 물질을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 신규한 아미노알킬-아미도메틸-치환 2-(4-술포닐아미노)-3-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일 유도체의 한 군이 포타슘 채널-차단 특성을 나타내며, 심혈관 질환의 치료용, 바람직하게는 심장성 부정맥의 치료용으로 적합하다는 것이 놀랍게도 발견되었다. 본 발명에 따른 상기 화합물은 우수한 적합성과 높은 효율성, 및 항부정맥 작용의 경우에 현저한 심방-선택적 작용 프로파일에 의하여 구별된다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 비교적 우수한 생체이용가능성을 가진다. 추가적으로, 본 발명에 따른 화합물은 면역계에 영향을 주는 추가적인 효과를 기대할 수 있는 특징을 가진다.
본 발명의 목적은 일반식 Ｉ의 신규한 아미노알킬-아미도메틸-치환 2-(4-술포닐아미노)-3-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일 유도체 또는 이들의 어떤 생리학적으로 적합한 염 및/또는 용매 화합물을 제공하는 것이다:
Figure 112007076894184-PCT00001
여기에서
R1은 C1 -4-알킬이고;
R2는 C1 -4-알킬이고;
R3은 할로겐, C1 -6-알킬 또는 C1 -4-알콕시 중 어느 것에 의하여 선택적으로 1 내지 3번 치환된 페닐이고;
R4는 수소; C1 -6-알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -4-알킬이고,
R5는 수소이고;
R6은 수소이고;
R7은 수소이고;
R8은 수소이고;
R9는 C1 -4-알킬이고; 그리고
R5와 R9가 함께 C2-알킬렌을 형성할 때, R10이 페닐이 아닌 조건으로, R10은 C1-6-알킬; 페닐-C0 -4-알킬 또는 피리디닐-C0 -4-알킬이거나; 또는
R5와 R9가 함께 C1 -3-알킬렌을 형성하거나; 또는
R6과 R9가 함께 C1 -3-알킬렌을 형성하거나; 또는
R7과 R9가 함께 C2 -4-알킬렌 또는 C1 -3-알킬렌옥시를 형성하거나; 또는
R8과 R9가 함께 C3 -5-알킬렌을 형성하거나; 또는
R9와 R10이 함께 C4 -6-알킬렌을 형성하고; 그리고
n은 0 또는 1이다.
또한, 본 발명은 일반식 Ｉ의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 일반식 Ｉ의 화합물의 제조 방법 및 상기 방법의 중간체 생성물에 관한 것이다.
상기 일반식 Ｉ의 화합물 또는 본 발명의 명세서에 기재된 다른 화합물에서, 치환기가 C1 -4-알킬 또는 C1 -6-알킬이거나, 이들을 포함하는 경우, 이들은 각각 직쇄이거나 또는 분지될 수 있다.
바람직하게는 R1과 R2는 각각 메틸을 나타낸다.
바람직하게는 R3은 할로겐, C1 -4-알킬, 또는 C1 -4-알콕시에 의하여 선택적으로 1번 또는 2번 치환된 페닐을 나타낸다. 특히, R3은 C1 -4-알킬에 의하여 1번 치환된 페닐을 나타낸다. R3이 할로겐-치환 페닐인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬 및 요오드일 수 있다. 특히 바람직하게, R3은 4-에틸페닐을 나타낸다.
바람직하게는 R4는 수소; C1 -6-알킬 또는 시클로프로필-C1 -4-알킬, 특히 시클로프로필메틸이다. R4가 C1 -6-알킬인 경우, 이것은 특히 분지된 것이고, 바람직하게는 네오펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 3-메틸부틸 또는 2-메틸프로필을 나타낸다.
바람직하게는, R5와 R9는 함께 C1 -3-알킬렌을 형성한다.
바람직하게는, R10은 C1 -4-알킬; 벤질 또는 페닐이다. 보다 바람직하게는, R10은 페닐-C1 -4-알킬 또는 피리디닐-C1 -4-알킬, 예를 들어 피리디닐메틸, 특히 2-피리디닐메틸, 3-피리디닐메틸 또는 4-피리디닐메틸이거나; 또는 R9와 R10은 함께 C4 -6-알킬렌을 형성한다.
일반식 Ｉ의 특히 바람직한 화합물은 N-{6-[2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-하이드록시-2,2-디메틸-크로만-4-일}-4-에틸-벤젠술폰아미드; 4-에틸-N-{3-하이드록시-2,2-디메틸-6-[2-옥소-2-(4-피리딘-3-일메틸-피페라진-1-일)-에틸]-크로만-4-일}-벤젠술폰아미드; 4-에틸-N-{3-하이드록시-2,2-디메틸-6-[2-옥소-2-(4-피리딘-2-일메틸-피페라진-1-일)-에틸]-크로만-4-일}-벤젠술폰아미드 및 4-에틸-N-{3-하이드록시-2,2-디메틸-6-[2-옥소-2-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-에틸]-크로만-4-일}-벤젠술폰아미드로 구성되는 군으로부터 선택된다. 특히 바람직한 일반식 Ｉ의 화합물은 4-에틸-N-{3-하이드록시-2,2-디메틸-6-[2-옥소-2-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-에틸]-크로만-4-일}-벤젠술폰아미드이다.
본 발명에 따른, 일반식 Ｉ의 신규한 화합물은,
a) 일반식 Ⅱ의 화합물:
Figure 112007076894184-PCT00002
(여기에서, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 n은 상기 정의된 바와 같다)을 일반식 Ⅲ의 화합물:
Figure 112007076894184-PCT00003
(여기에서 R3은 상기 정의된 바와 같고, X는 절단가능한 이탈기이다)과 반응시키거나, 또는
b) 일반식 Ⅳ의 화합물:
Figure 112007076894184-PCT00004
(여기에서 R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다)을 일반식 Ⅴ의 화합물:
Figure 112007076894184-PCT00005
(여기에서 R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 n은 상기 정의된 바와 같다)과 반응시키므로써 얻어진다.
제조 방법 a)에 따른 반응은 반응 조건하에서 불활성인 유기용매, 특히 디클로로메탄과 같은 양극성 비양성자성 용매(dipolar-aprotic solvent) 또는 그러한 용매들의 혼합물 내에서 염기의 존재하에 통상의 습식-화학 공정(wet-chemical process)을 사용하여 수행될 수 있다. 바람직한 염기는 터셔리 저급 알킬아민, 예를 들어 트리에틸아민과 같은 비친핵성 유기 질소 염기이다. 과량으로 사용된 액체 유기 염기는 또한 용매로서도 사용될 수 있다. 원한다면, 상기 반응은 4-N,N-디메틸아미노피리딘(= DMAP)과 같은 공지의 커플링제에 의하여 촉매화될 수 있다. 바람직한 반응 온도는 실온 내지 80℃ 사이, 예를 들어 65℃이다. 바람직한 반응 압력은 정상 기압 내지 약 200바(bar) 사이, 예를 들어 180바이다. 사용된 일반식 Ⅲ의 화합물이 액체인 경우, 일반식 Ⅲ의 화합물을 용매에 용해된 일반식 Ⅱ의 화합물에 첨가한 후, 공지된 방식, 예를 들어 감압하에서 반응 혼합물로부터 용매를 제거하는 것이 유리할 수 있다. 일반식 Ⅱ의 출발 화합물에서 R4가 수소인 경우, 동일 몰수의 일반식 Ⅲ을 사용하는 것이 바람직하다. 일반적으로 할로겐, 바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드가 일반식 Ⅲ의 화합물에서 이탈기 X로서 사용된다. 나아가, 일반식 Ⅱ의 화합물과 일반식 Ⅲ의 화합물의 반응은 고체상, 특히 아미노메틸 폴리스티렌(AMPS)과 같은 반응성 레진에서 공지된 방법으로 수행될 수 있다. 이러한 반응의 변형은 더 작은 양, 예를 들어 1 내지 10mmol 범위의 물질의 제조를 위하여 바람직하게 사용될 수 있다. 합성이 고체상에서 수행되는 경우, 염기로서 바람직하게는 공지의 폴리머-지지 메틸피페리딘(= PS methylpiperidine) 또는 폴리머-지지 피페리딘(= PS piperidine)과 같은 쉽게 여과 가능한 염기가 사용될 수 있다. 고체상 합성을 위한 적절한 반응 온도는 10℃ 내지 40℃ 사이, 바람직하게는 실온이다. 일반식 Ｉ의 화합물은 반응 혼합물로부터 공지된 방법으로 분리될 수 있으며, 만약 필요하다면, 공지된 방법으로 정제될 수 있다. 일반식 Ｉ의 화합물에서 R9 및/또는 R10이 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템의 부분이 아닌 경우, 염의 형성이 가능하다. 따라서, 결과로 얻어진 일반식 Ｉ의 적절한 자유 화합물(free compounds)은 그들의 생리학적으로 적합한 염으로 전환될 수 있으며, 또는 일반식 Ｉ의 화합물의 염은 일반식 Ｉ의 자유 화합물로 전환될 수 있다.
제조 방법 b)에 따른 반응은 아미노아실화로 알려진 방식으로 수행될 수 있다. 일반식 Ⅳ의 카르복실산 또는 산 할라이드, 특히 산 염화물 또는 산 브롬화물과 같은 이들의 반응성 유도체가 아실화제로서 사용될 수 있다. 일반식 Ⅳ 자체의 산이 아실화제로서 사용되는 경우, 이들과 일반식 Ⅴ의 아미노 화합물의 반응이 아미노아실화 반응을 위한 하나 이상의 공지된 커플링제, 예를 들어 1,1-카르보닐디이미다졸; 에틸 클로로포르메이트; N-하이드록시벤조트리아졸(= HOBT); 알킬 카보디이미드, 예를 들어 N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카보디이미드(= EDC) 또는 N,N'-디이소프로필카보디이미드(= DIC), 또는 디시클로헥실 카보디이미드와 같은 시클로알킬 카보디이미드의 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 아실화는 -30℃ 내지 +50℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 상기 반응 조건하에서 불활성인 유기 용매 중에서 진행될 수 있다. 적절한 용매는 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소 또는 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 시클릭 에테르 또는 이들 용매의 혼합물이다.
일반식 Ｉ의 화합물의 생리학적으로 적합한 염은, 일반식 Ｉ의 화합물의 통상적인 무기산, 예를 들어 황산, 인산 또는 하이드로할산(hydrohalic acids), 바람직하게는 염산; 또는 유기산, 예를 들어 말레산, 푸마르산, 락트산, 타르타르산, 시트르산과 같은 저급 지방족 모노카복시산, 디카복시산 또는 트리카복시산; 또는 술폰산, 예를 들어 메탄술폰산 또는 트리플루오로메탄술폰산, 또는 할로겐 또는 저급 알킬에 의하여 벤젠 고리에서 선택적으로 치환된 p-톨루엔술폰산과 같은 벤젠술폰산과 같은 저급 알칸술폰산의 염이다. 일반식 Ｉ의 화합물의 염산염이 바람직하다.
일반식 Ⅱ의 화합물은 신규한 약리학적 활성 물질의 제조, 예를 들어 일반식 Ｉ의 화합물의 제조를 위한 중간체 생성물로서 적절한 신규 화합물이다.
R4가 수소인 일반식 Ⅱ의 화합물은 산성 매질(media) 내에서 일반식 Ⅵ의 화합물로부터 존재하는 어떤 보호기 PG1을 절단하는 공지의 방법으로 제조될 수 있으며,
Figure 112007076894184-PCT00006
여기에서 R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 n은 상기 정의된 바와 같고, PG1은 산성 매질, 바람직하게는 터트-부톡시카르보닐(= boc) 내에서 절단될 수 있으며, 그리고 m은 0 또는 1이다. 보호기의 절단은, 예를 들어 미네랄산, 바람직하게는 염산, 예를 들어 4M 염산을 일반식 Ⅵ의 화합물에 첨가하므로써 이루어질 수 있다. 상기 산은 디옥산과 같은 극성-양성자성 용매에 용해될 수 있다. 일반식 Ⅵ의 화합물 또는 보호기 PG1을 포함하는 어떤 화합물에서 이후 m이 0으로 언급되면, 피란 고리의 3-위치에서의 치환기는 각 경우에 하이드록시인 것을 의미한다.
본 명세서에서 언급되는 적절한 보호기 PG1 또는 다른 보호기들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 공지되어 있고, 예를 들어 T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons의 최근판으로부터 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상적인 지식을 가진 자에 의하여 관용적으로 선택될 수 있다.
R4가 C1 -6-알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -4-알킬인 일반식 Ｉ의 화합물을 얻기 위한 경우, R4가 수소인 일반식 Ｉ의 화합물, 또는 R4가 수소인 일반식 Ｉ의 화합물에 대한 전구체 화합물, 소위 일반식 Ⅱ 또는 Ⅳ의 전구체 화합물이 공지의 방법으로 알킬화될 수 있다. 상기 알킬화는 특히 아미노알킬화와 같이, 각각의 경우에 R4가 수소인 일반식 Ｉ, Ⅱ 또는 Ⅳ의 화합물을 일반식 Ⅶ:
Figure 112007076894184-PCT00007
(여기에서 R401은 수소, C2 -5-알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C0 -3-알킬이다)의 알데히드와 먼저 반응시키고, 다음으로 결과의 이민 중간체 생성물을 환원제의 첨가에 의하여 일반식 Ｉ, Ⅱ 또는 Ⅳ의 알킬아민 화합물로 환원시키므로써 수행될 수 있다. 적절한 환원제는 NaBH3CN 또는 공지의 폴리머-지지 보로하이드리드(= PS-BH4)와 같은 복합체 보로하이드리드이다. 제1의 구체예에 있어서, 반응은 상기 반응 조건에서 불활성인 극성-양성자성 유기용매, 특히 메탄올에서 수행될 수 있으며, 동일한 용매에서 분리과정 없이 그 자리에서(in-situ) 이민의 환원이 수행될 수 있다. 본 구체예에서의 적절한 반응 온도는 실온 내지 60℃ 사이, 예를 들어 50℃이다. 제2의 구체예에 있어서, 이민 중간체 생성물을 얻기 위하여, R4가 수소인 일반식 Ｉ, Ⅱ 또는 Ⅳ의 화합물과 일반식 Ⅴ의 알데히드의 반응이 양자성-비양성자성 용매, 특히 테트라하이드로푸란(= THF)에서 수행될 수 있다. 이 경우, 반응 속도를 증가시키기 위하여, 친수성제(hydrophilic agent), 예를 들어 오르토에스테르, 특히 트리메틸 오르토포르메이트(= TMOF)의 촉매량을 첨가하는 것이 유리하다. 다음으로, 이민 중간체 생성물은 분리될 수 있고, 제1의 구체예에 대하여 상기 설명된 극성-양성자성 용매에 적용되어, 상기 용매 내에서 환원을 수행할 수 있다. 이러한 제2의 구체예는 바람직하게는 실온에서 수행될 수 있다.
일반식 Ⅵ의 화합물은 일반식 Ⅷ:
Figure 112007076894184-PCT00008
(여기에서 R1, R2, PG1 및 m은 상기 정의된 바와 같다)의 카르복실산 유도체와 일반식 Ⅴ의 아미노 유도체를 아미노아실화로 알려진, 위에서 상세히 설명된 방식으로 반응시키므로써 얻어질 수 있다. 일반식 Ⅷ의 카르복실산 또는 산 할라이드, 특히 산 염화물 또는 산 브롬화물과 같은 그들의 반응성 유도체가 아실화제로서 사용될 수 있다. 만약, 일반식 Ⅷ의 산 자체가 아실화제로서 사용된다면, 또한 일반식 Ⅴ의 아미노 화합물과 이들의 반응은 아미노아실화 반응을 위한 하나 이상의 공지된 커플링제, 예를 들어 1,1-카르보닐디이미다졸; 에틸 클로로포르메이트; N-하이드록시벤조트리아졸(= HOBT); 알킬 카보디이미드, 예를 들어 N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카보디이미드(= EDC) 또는 N,N'-디이소프로필카보디이미드(= DIC), 또는 디시클로헥실카보디이미드와 같은 시클로알킬 카보디이미드의 존재하에서 수행될 수 있다. 아실화는 상기 반응 조건에서 불활성인 유기 용매에서 -30℃ 내지 +50℃, 바람직하게는 실온에서 수행될 수 있다. 적절한 용매는 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소 또는 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 시클릭 에테르 또는 이들 용매의 혼합물이다.
일반식 Ⅴ의 화합물 및 일반식 Ⅶ의 화합물은 이미 공지되어 있거나, 또는 공지된 화합물로부터 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
일반식 Ⅷ의 화합물은 염기성 매질에서 일반식 Ⅸ의 화합물:
Figure 112007076894184-PCT00009
(여기에서 R1, R2, PG1 및 m은 상기 정의된 의미이고, 그리고 PG2는 염기성 매질에서 절단될 수 있는 카본산 보호기를 나타낸다)로부터 존재하는 어떤 보호기 PG2를 절단하는 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
일반적으로 PG2는 염기성 매질 또는 산성 매질에서 절단될 수 있는 카본산 보호기를 나타낼 수 있다. 만약, PG2가 염기성 매질에서 절단될 수 있는 카본산 보호기를 나타내면, 직쇄 또는 분지된 C1 -4-알킬 라디칼, 바람직하게는 이소프로필 또는 메틸이 적절하다. 염기성 매질에서 절단될 수 있는 보호기 PG2의 절단은 일반적으로 알칼리 하이드록사이드 염, 예를 들어 리튬 하이드록사이드와 같은 염기의 첨가에 의하여 달성될 수 있다. 이 경우에 적절한 용매는 물 또는 THF와 같은 극성-양성자성 유기 용매, 또는 바람직하게는 상기 유기 용매와 물의 혼합물이다. 만약, PG2가 산성 매질에서 절단될 수 있는 카본산 보호기를 나타내면, 분지된 C1 -4-알킬 라디칼, 바람직하게는 터셔리-부틸이 적절하다. 산성 매질에서 절단될 수 있는 보호기 PG2의 절단은 트리플루오로아세트산과 같은 산의 첨가에 의하여 달성될 수 있다. 이 경우에 적절한 용매는 톨루엔 또는 크실렌과 같은 비양성자성 유기 용매, 또는 상기 유기 용매의 혼합물이다.
일반식 Ⅸ의 화합물은 산성 매질에서 절단될 수 있는 아미노 보호기, 바람직하게는 boc기로 일반식 Ⅹ:
Figure 112007076894184-PCT00010
(여기에서 R1, R2 및 PG2은 일반식 Ⅸ의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다)의 아미노 하이드록시 크로만 유도체를 보호하는 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 일반식 Ⅹ의 boc-아미노 보호된 화합물이 제조되는 경우, boc-무수물이 공지된 방법으로 반응물(reagent)로 사용될 수 있다. 일반적으로, 이러한 경우에 일반식 Ⅹ의 단일-보호 화합물과 일반식 Ⅹ의 이중-보호 화합물의 혼합물이 얻어질 것이다. 전형적으로, 단일-보호 생성물이 2:1의 우수한 분포로 측정될 것이다. 일반적으로, 일반식 Ⅰ의 화합물을 얻기 위한, 일반식 Ⅹ의 화합물로부터 출발하는 순차적인 반응은 각 경우에 출발물질로서 보호 화합물의 혼합물을 사용하는 동안 문제없이 수행될 수 있다.
일반식 Ⅹ의 화합물은 일반식 ⅩⅠ:
Figure 112007076894184-PCT00011
(여기에서 R1, R2 및 PG2는 일반식 Ⅹ의 화합물에서 정의된 바와 같다)의 에폭사이드 화합물을 공지된 방법으로, 저급 알킬 알코올, 바람직하게는 에탄올과 같은 이극성-양성자성 용매에서, 친핵성 유기 질소 화합물, 바람직하게는 암모늄 하이드록사이드와 같은 암모니아 수용액과 반응시켜 제조될 수 있다. 적절한 반응 온도는 실온 내지 70℃이다.
일반식 ⅩⅠ의 화합물은 일반식 ⅩⅡ의 화합물:
Figure 112007076894184-PCT00012
(여기에서 R1, R2 및 PG2는 일반식 ⅩⅠ의 화합물에서 정의된 바와 같다)을 공지된 방법으로, 염기의 존재하에서 상기 반응 조건에서 불활성인 유기 극성-비양성자성 용매, 바람직하게는 디클로로메탄 중에서, 에폭사이드를 형성할 수 있는 퍼옥사이드 화합물, 바람직하게는 m-클로로퍼벤조산(MCPBA)과 반응시켜 제조될 수 있다. 적절한 염기는 특히 탄산수소나트륨의 수용액이다. 반응은 바람직하게는 실온에서 수행될 수 있다.
일반식 ⅩⅡ의 화합물은 일반식 ⅩⅢ의 화합물:
Figure 112007076894184-PCT00013
(여기에서 PG21은 일반식 ⅩⅡ의 화합물의 PG2에서 정의된 바와 같고, 바람직한 택일적 PG21은 C1 -4-알킬, 바람직하게는 메틸과 같은 비분지된 저급 알킬 라디칼이다)을 일반식 ⅩⅣ:
Figure 112007076894184-PCT00014
(여기에서 R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다)와 공지된 방법으로 반응시키고, 순차적으로, 만약 원한다면, 공지된 방법으로 보호기 PG21을 원하는 어떤 보호기 PG2로 교환하여 제조될 수 있다. 반응은 산의 존재하에서 톨루엔 또는 크실렌과 같은 상기 반응 조건에서 불활성인 유기 용매 중에서 공비등증류(azeotropic distillation)에 의하여 물을 분리하면서 수행될 수 있다. 적절한 산은 예를 들어 아세트산 또는 프로피온산이다. 루이스산, 예를 들어 페닐보론산과 같은 촉매를 첨가하여 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 적절한 반응 온도는 실온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비등점, 예를 들어 120℃이다.
일반식 ⅩⅢ 및 일반식 ⅩⅣ의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 공지된 화합물로부터 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
일반식 Ⅳ의 화합물은 신규한 약리학적 활성 물질의 제조, 예를 들어 일반식 Ⅰ의 화합물의 제조를 위한 중간체 생성물로서 매우 적합한 신규 화합물이다.
일반식 Ⅳ의 화합물(여기에서 R4는 수소를 나타낸다)은 공지된 방법, 예를 들어 일반식 ⅩⅤ의 화합물:
Figure 112007076894184-PCT00015
(여기에서 R1, R2 및 R3는 상기 정의된 바와 같고, PG2는 분지 또는 비분지된 C1-4알킬 라디칼, 바람직하게는 터셔리-부틸과 같은 산성 매질에서 절단될 수 있는 카본산 보호기를 나타낸다)로부터 보호기 PG3를 절단하여 제조될 수 있다.
일반식 ⅩⅤ의 화합물은 공지된 방법, 예를 들어 일반식 Ⅹ(여기에서 PG2는 일반식 ⅩⅤ의 화합물에서 정의된 바와 같다)의 화합물을 일반식 Ⅲ의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반식 Ⅰ의 화합물을 일반식 Ⅲ의 화합물과 반응시키기 위한 상기 설명된 제조방법 a)에서와 같이 수행될 수 있다.
일반식 Ⅰ의 화합물은 각 경우에 피란 고리의 3번 위치 및 4번 위치의 이웃자리 탄소 원자(vicinal carbon atoms)에 적어도 하나의 키랄 중심(chiral centre)을 가지고, 따라서, 몇 가지 이성질체 형태가 나타날 수 있다. 본 발명의 목적은 이성질적으로 순수한 일반식 Ⅰ의 화합물과 이들 이성질체의 혼합물을 제공하는 것이다. 광학적으로 활성인 일반식 Ⅰ의 화합물은, 예를 들어 일반식 Ⅰ의 화합물의 이성질체의 혼합물 또는 일반식 Ⅱ 또는 일반식 Ⅳ의 화합물의 이성질체의 혼합물로부터, 공지된 방법, 예를 들어 키랄성 분리 물질상에서 크로마토그래피 분리를 통하여 얻어질 수 있다. 또한, 일반식 Ⅰ의 화합물(여기에서 R9 및/또는 R10은 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템의 부분이 아니다)의 이성질체의 혼합물, 또는 일반식 Ⅱ의 화합물의 이성질체의 혼합물이 적절한 광학적으로 활성인 산, 예를 들어 캄포술폰산 또는 D- 또는 L-타르타르산과의 반응 및 이어지는 얻어진 염의 분획 결정화에 의한 각각의 광학 대칭체들의 분획화에 의해 얻어질 수 있다. 또한, 일반식 Ⅳ의 화합물의 이성질체의 혼합물이 적절한 광학적으로 활성인 염기와의 반응 및 이어지는 얻어진 염의 분획 결정화에 의한 각각의 광학 대칭체들의 분획화에 의해 얻어질 수 있다. 나아가, 일반식 Ⅰ의 화합물은 치환기 R5, R6, R7 및/또는 R8을 운반하는 탄소 원자에 키랄 중심을 가질 수 있다. 이러한 키랄 중심은 적절한 키랄 중심이 공지된 방식으로 이미 존재하는 일반식 Ⅷ의 적절한 화합물을 선택하거나, 또는 합성하므로써 다양하게 될 수 있다.
또한, 광학적으로 활성인 일반식 Ⅰ의 화합물은 키랄 합성에 의하여 부분적으로 직접 제조될 수 있다. 피란 고리의 3번 위치에서의 하이드록시 치환기와 피란 고리의 4번 위치에서의 R4NSO2R3-치환기가 서로에 대하여 입체화학적으로 특정된 트랜스 위치에 있는 일반식 Ⅰ의 화합물이 제조되어야 하는 경우, 각 경우에 출발점은 적절한 입체화학구조가 이미 결정된 일반식 ⅩⅠ의 에폭사이드일 수 있다. 상응하게 이미 결정된 입체화학구조를 갖는 일반식 ⅩⅠ의 에폭사이드는, 예를 들어 일반식 ⅩⅡ의 알켄을 키랄 촉매, 예를 들어 야콥센의 방법(예를 들어 WO 91/14694 A1 참고)에 따른 (S,S)-(+)-N,N'-비스(3,5-디-터트-부틸살리실리덴)-1,2-시클로헥산디아미노망간(Ⅲ) 클로라이드(= "야콥센 촉매(Jacobsen's catalyst)"; "(S,S)-망간(Ⅲ) 살렌")의 도움으로, 공지된 방법에 따라 에폭사이드화시켜 제조될 수 있다. 예를 들어, 피란 고리의 3번 위치의 키랄 중심은 S 배열(S configuration)이고, 피란 고리의 4번 위치의 키랄 중심은 R 배열인 일반식 Ⅰ의 화합물이 제조되어야 하는 경우, 일반식 ⅩⅡ의 중간체 생성물은 반응 조건에서 불활성인 유기 용매, 특히 디클로로메탄에서,키랄 촉매, 특히 (S,S)-망간(Ⅲ) 살렌과 산소 공여체, 특히 차아염소산나트륨 수용액의 존재하에서 반응될 수 있다. 바람직하게, 상기 반응은 9.5 내지 11.5의 pH에서 수행된다. 적절한 pH 값을 세팅하기 위하여, 바람직하게는 Na2HPO4와 피리딘-N-옥사이드로 구성되는 완충액이 반응 혼합물에 첨가될 수 있다. 적절한 반응 온도는 -10℃ 내지 실온, 바람직하게는 0℃이다. 피란 고리의 3번 위치의 키랄 중심은 R 배열이고, 피란 고리의 4번 위치의 키랄 중심은 S 배열인 일반식 Ⅰ의 화합물이 제조되어야 하는 경우, 그 과정은 상기 설명된 바와 유사할 수 있지만, "(R,R)-망간(Ⅲ) 살렌"이 (S,S)-망간(Ⅲ) 살렌 대신에 사용된다.
상기 설명된 일반식 ⅩⅠ의 에폭사이드의 친핵성 개환 반응의 두 가지 예에서, 일반적으로 얻어지는 일반식 Ⅹ의 화합물은, 피란 고리의 3번 위치와 4번 위치에서의 인접 치환기들, 즉 하이드록시기와 아미노기가 각각 서로에 대하여 트랜스 위치에 있다.
약리학적 활성 물질로서 일반식 Ⅰ의 화합물의 이로운 효과는 다음과 같은 기초로부터 명백하게 될 것이다: 내생성 심장 포타슘 채널을 차단하는 물질이 심혈관성 질환, 특히 심장성 부정맥에 대한 활성 물질로서 사용될 수 있다는 것이 공지되어 있다. 심장에서 외부로 향하는 포타슘 흐름을 차단하므로써, 심장의 활동 포텐셜의 지속이 유지될 수 있으며, 이것은 항부정맥 심장 상태에 유익한 효과를 나타낸다. 이러한 공지된 치료의 예는 클래스 Ⅲ 항부정맥제이다. 이러한 비특이적 포타슘 채널 차단제의 한가지 문제점은 다른 심장 조직에 대한 그들의 작용에 있어서 낮은 선택성이다. 따라서, 특히 클래스 Ⅲ 항부정맥제는 심전도(= ECG)에서 QT 간격의 바람직하지 않은 지속과 다형심실빈맥(polymorphic ventricular tachycardias)("torsades de pointes")을 유도할 수 있고, 궁극적으로, 예를 들어 심실세동(ventricular fibrillation)과 같은 바람직하지 않은 부작용이 유발될 수 있다고 오랜동안 인식되어 왔다. 이러한 이유 때문에, 심실이 아닌 심방의 포타슘 흐름에 선택적으로 영향을 줄 수 있는 포타슘 채널 차단제를 찾는 노력이 있어 왔다. 최근에 발견된 심장의 Kv1.5-포타슘 채널은 심실이 아니라 심방에 국한되어 위치되며, 이러한 Kv1.5-포타슘 채널-차단 화합물이 심방-선택적 항부정맥제로서 적절하다는 것이 인식되었다. 그러나, Kv1.5-포타슘 채널과 다른 포타슘 채널은 심장뿐만 아니라, 예를 들어 또한 신체의 혈관에도 위치하고 있다. 그러므로, Kv1.5-포타슘 채널-차단 화합물이 혈관의 포타슘 채널의 차단에 기인한 혈압의 상승을 이끌 수 있다는 것을 반드시 배제할 수 있는 것은 아니다. 따라서, 혈압을 증가시키는 부작용이 없는 Kv1.5-포타슘 채널-차단 화합물이 바람직하다. 나아가, 여러 Kv1.5-포타슘 채널-차단 화합물들의 투여로 발생할 수 있는 원하지 않는 부작용은 추가적인 클래스 Ⅰ-항부정맥성 부작용 및 수축력 감소 효과(negatively inotropic effects)이다.
일반식 Ⅰ의 화합물은, 특히 심장성 Kv1.5-포타슘 채널을 현저하게 선택적으로 차단하는 효과에 의하여 구별된다. 특별히 우수한 효과와 현저한 심방-선택적 항부정맥 작용 프로파일에 추가하여, 일반식 Ⅰ의 화합물은 혈압 상승, 클래스 Ⅰ-항부정맥성 부작용 및 수축력 감소 효과와 같은 부작용을 많아야 조금 가진다.
그러므로, 일반식 Ⅰ의 화합물은 거대 포유류 및 인간의 심장혈관성 질환, 특히 심방세동, 심방조동(atrial flutter) 및 다른 심장성 부정맥의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
나아가, 일반식 Ⅰ의 화합물, 특히 치환기 R10이 C1 -6-알킬; 페닐-C1 -4-알킬 또는 피리디닐-C1 -4-알킬이고, 질소 원자가 직접 R10에 결합하여 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템의 부분이 되지 않는 일반식 Ⅰ의 화합물은 상당히 높은 수용성을 나타내는 특징이 있다. 향상된 수용성은 증가된 생체이용성을 나타내어, 따라서 유기 용매 및/또는 용해도 향상제의 사용의 감소 또는 심지어 이를 사용하지 않고도 약학적 제형화를 촉진시킬 수 있는 것으로 기대된다.
나아가, 일반식 Ⅰ의 화합물은 Kv1.3-포타슘 채널을 차단하는 분명한 효과를 보여준다. Kv1.3-포타슘 채널은 바람직하게는 면역계의 세포에 위치된다. Kv1.3-포타슘 채널의 차단과 특히 항-증식 및/또는 면역억제 효과는 상관성을 갖는다(C. Beeton 등, The Journal of Immunology 166 (2001) 936-944 참고). 따라서, Kv1.3-포타슘 채널을 차단할 수 있는 화합물-예를 들어 일반식 Ⅰ의 화합물-은 증식적, 만성 염증 및 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방에 또한 적합한 것으로 여겨진다. 상기 자기면역 질환은, 예를 들어 애디슨병(addison's disease), 원형탈모증(alopecia areata), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 항인지질증후군(antiphospholipid syndrome), 자폐증(autism), 자가면역성 동맥경화증(autoimmune atherosclerosis), 자가면역성 당뇨(autoimmune diabetes), 요붕증(insipidus), 자가면역성 자궁내막증(autoimmune endometriosis), 자가면역성 눈병(autoimmune eye diseases), 자가면역성 용혈성빈혈(autoimmune hemolytic anemia), 자가면역성 혈우병(autoimmune hemophilia), 자가면역성 간염(autoimmune hepatitis), 자가면역성 간질성 방광염(autoimmune interstitial cystitis), 자가면역성 림프증식증후군(autoimmune lymphoproliferative syndrome), 자가면역성 갑상선염(autoimmune myelopathy), 자가면역성 심근염(autoimmune myocarditis), 자가면역성 신경병증(autoimmune neuropathies), 자가면역성 난소염(autoimmune oophoritis), 자가면역성 고환염(autoimmune orchitis), 자가면역성 혈소판감소증(autoimmune thrombocytopenia), 자가면역성 갑상선 질환(autoimmune thyroid diseases), 자가면역성 담마진(autoimmune urticaria), 자가면역성 포도막염(autoimmune uveitis), 자가면역성 혈관염(autoimmune vasculitis); 베체트병(Behcet's disease), 안면신결마비(Bell's palsy), 수포성 유천포창(bullous pemphigoid); 셀리악병(Celiac disease), 만성피로증후군(chronic fatigue syndrome), 크론병(Crohn's disease); 포진성피부염(dermatitis herpetiformis), 피부근염(dermatomyositis), 원판상 홍반성 루푸스(discoid lupus erythematosus); 굿파스튜어 증후군(Goodpasture syndrome), 그레이브스병(Graves disease), 귈레인 바레 증후군(in-Barre syndrome), 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 임신성 포진(herpes gestationis), 헌팅턴병(Huntington's disease), 면역글로빈 A 신병증(IgA nephropathy), 면역성 혈소판 감소성 자반병(immune thrombocytopenic purpura), 간질성 방광염(interstitial cystitis); 루푸스(lupus), 라임병(lyme disease); 밀러 피셔 증후군(Miller Fisher syndrome), 혼합성 결합 조직 질환(mixed connective tissue disease); 다발성 경화증(multiple sclerosis), 근무력증(myasthenia gravis); 방종양성 자가면역증후군(paraneoplastic autoimmune syndromes), 낙엽상 천포창(pemphigus foliaceus), 심상성 천포창(pemphigus vulgaris), 악성 빈혈(pernicious anemia), 페이로니병(Peyronie's disease), 폴리엔도크린 결핍증후군(polyendocrine deficiency syndrome), 원발성 답즙성 간경변증(primary biliary cirrhosis), 원발성 사구체신염(primary glomerulonephritis), 원발성 경화성 담관염(primary sclerosing cholangitis), 건선(psoriasis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis); 라스무센 뇌염(Rasmussen's encephalitis), 재발성 연골염(relapsing polychondritis), 류머티스 관절염(rheumatoid arthritis); 사르코이드증(sarcoidosis), 피부경화증(scleroderma), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 근강직증후군(Stiff-Person syndrome); 시덴함 무도병(Sydenham chorea), 교감성 안염(sympathetic ophthalmitis), 측두 동맥염(temporal arteritis), 타입 Ⅰ 당뇨(type Ⅰ diabetes), 궤양성 대장염(ulcerative colitis); 백반증(vitiligo); 베게너육아종증(Wegener's granulomatosis)을 포함할 수 있다. 나아가, Kv1.3-포타슘 채널의 차단과 대사성 질환은 상관성을 갖는다(J. Xu 등, Human Molecular Genetics 2003 Vol. 12 No.5, 551-559 참고). 따라서, Kv1.3-포타슘 채널을 차단할 수 있는 화합물-예를 들어 일반식 Ⅰ의 화합물 또는 국제특허출원 WO 2005/037780(= US 2005/0148659)에 공개되어 개시되고, 청구된 화합물은 중심성 비만(central obesity); 고혈압, 특히 동맥 고혈압(arterial hypertension); 인슐린 저항성(insulin resistance), 특히 타입 Ⅱ 당뇨(diabetes mellitus type Ⅱ); 글루코오스 내성(glucose intolerance) 또는 내당능 장애(impaired glucose tolerance); 특히 저급 HDL-콜레스테롤과 함께 발생하는 이상지단백혈증(dyslipoproteinaemia)에 의하여 동반되는 고트리글리세리드혈증(hypertriglyceridaemia)과 같은 이상지단백혈증; 및 고뇨산혈증(hyperuricaemia)과 같은 대사성 장애 또는 질환의 치료 및/또는 예방에 또한 적합한 것으로 여겨진다.
또한, 본원발명의 아미노알킬-아미도메틸-치환 2-(4-술포닐아미노)-3-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일 유도체 또는 WO 2005/037780에 개시된 바의 아미도메틸-치환 2-(4-술포닐아미노)-3-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일 유도체가,
(비-선택적) 알파-아드레노셉터 길항제(alpha-adrenoceptor antagonists), 예를 들어 톨라졸린 또는 페녹시벤자민; (선택적) 알파-아드레노셉터 길항제, 예를 들어 독사조신 (메실레이트), 프라조신 (하이드로클로라이드) (및 폴리티아지드), 테라조신 (하이드로클로라이드) 또는 우라피딜;
(중추성 작용 알파2-아드레노셉터 작용제를 포함하는) 알파2-아드레노셉터 작용제, 예를 들어 클로니딘, 구안파신, 구아나벤즈, 메틸도파 및 목소니딘;
항협심증제, 예를 들어 베프리딜, 베타 차단제, 딜티아젬, 니카르디핀, 니페디핀, 니트레이트; 항혈전증제, 예를 들어 달테파린, 다나파로이드, 에녹사파린, 헤파린, 틴자파린, 와르파린;
항혈소판제, 예를 들어 압시시맙, 아스피린 및 디피리다몰(아그레녹스), 실로스타졸, 클로피도그렐, 디피리다몰, 에프티피바티드, 티클로디핀, 티로피반;
클래스 Ⅰ 항부정맥제, 예를 들어 소듐 채널 차단제, 디소피라미드, 플레카이니드, 리도카인, 멕실레틴, 모리시진, 프로카이나미드, 프로파페논, 퀴니딘, 토카이니드; 또는 클래스 Ⅱ 항부정맥제, 예를 들어 베타 차단제, 아세부토롤, 아테노롤, 베탁소롤, 비소프로롤, 카르베디롤, 에스모롤, 메토프로롤, 나도롤, 프로프라노롤, 소토롤, 티모롤; 또는 클래스 Ⅲ 항부정맥제, 예를 들어 포타슘 채널 차단제, 아미오다론, 아지밀리드, 베프리딜, 도페틸리드, 이부탈리드, 소타롤, 테디사밀; 또는 클래스 Ⅳ 항부정맥제, 예를 들어 칼슘 채널 차단제, 딜티아젬, 베라파밀과 같은 항부정맥제;
베타-아드레노셉터 길항제(베타 차단제), 예를 들어 아세부토롤, 알프레노롤, 아테노롤, 베탁소롤, 비소프로롤, 부프라노롤, 카라조롤, 카르테오롤, 셀리프로롤, 메핀도롤, 메티프라노롤, 메토프로롤, 나도롤, 옥스프레노롤, 펜부토롤, 핀도롤, 프로프라노롤, 소타롤 및 티모롤;
칼슘 채널 차단제(= 칼슘 길항제), 예를 들어 암로디핀, 베프리딜, 펠로디핀, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 닐바디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀; 갈로파밀, 베라파밀; 딜티아젬 및 펜딜린;
이뇨제, 예를 들어 아데노신 A1 길항제, 티아지드 이뇨제, 티아지드 유사체, 루프 이뇨제, 포타슘 보존성 이뇨제, 탄산탈수효소억제제 및/또는 에타크린산(적절한 아데노신 A1 길항제는 1,3-디프로필-8-시클로펜틸산틴(DPCPX); 4-[(2-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]-트랜스-시클로헥사놀; (4S)-4-하이드록시-1-(2-페닐-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)-L-프롤린아미드; 8-시클로펜틸-3-N-[3-((3-(4-플루오로설포닐)벤조일)-옥시)-프로필]-1-N-프로필산틴(FSCPX); BG-9928(CAS No. 340021-17-2); CPX(CAS No. 102146-07-6); FK-352(CAS No. 143881-08-7); FK-453(CAS No. 121524-18-3); FK-838(CAS No. 131185-37-0); FR-166124(CAS No. 171050-45-6); KW-3902(CAS No. 136199-02-5); N-0861([+/-]N6-엔도-노르보르난-2-일-9-메틸-아데닌, CAS No. 141696-90-4); WRC-0342(CAS No. 175097-37-7); WRC-0571(8-(N-메틸이소프로필)아미노-N6-(5'-엔도하이드록시-엔도-노르보르닐)-9-메틸아데닌, CAS No. 175097-35-5); 낙시필린(CAS Nos. 166374-48-7 및 166374-49-8) 또는 이들의 어떤 생리학적으로 적합한 토토머, 염, 용매 화합물, 프로드러그 또는 에스테르를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 적절한 티아지드 이뇨제는 알티아지드, 베메티지드, 벤드로플루메티아지드, 벤질하이드로클로로티아지드, 벤즈티아지드, 부티아지드, 클로로티아지드, 시클로티아지드, 시클로펜티아지드, 에티아지드, 하이드로클로로티아지드, 하이드로플루메티아지드, 메틸클로티아지드, 파라플루티아지드, 폴리티아지드, 테클로티아지드, 트리클로르메티아지드 또는 이들의 어떤 생리학적으로 적합한 토토머, 염, 용매 화합물, 프로드러그 또는 에스테르를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 적절한 티아지드 유사체 이뇨제는 클로르아미노페나미드, 클로르탈리돈, 클로페나미드, 클로파미드, 클로렉솔론, 펜퀴존, 인다파미드, 메프루시드, 메톨라존, 퀴네타존, 트리파미드 및 지파미드를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 적절한 루프 이뇨제는 아조세미드, 부메타니드, 푸로세미드, 피레타니드, 토르세미드 또는 이들의 어떤 생리학적으로 적합한 토토머, 염, 용매 화합물, 프로드러그 또는 에스테르를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 적절한 포타슘 보존성 이뇨제는 아밀로라이드, 포타슘 칸레노에이트, 스피로놀락톤, 트리암테렌 또는 이들의 어떤 생리학적으로 적합한 토토머, 염, 용매 화합물, 프로드러그 또는 에스테르로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 적절한 탄산탈수효소 저해제 이뇨제는 아세타졸아미드, 브린졸아미드, 디클로로펜아미드, 도르졸아미드, 에톡소졸아미드, 인디설람, 메타졸아미드, 조니스아미드 또는 이들의 어떤 생리학적으로 적합한 토토머, 염, 용매 화합물, 프로드러그 또는 에스테르로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다); 또는
알파- 및 베타-아드레노셉터, 예를 들어 카르베디롤, 라베토롤, 여러 아데노신, 디고신의 혼합 길항제로부터 선택된 적어도 하나의 다른 심혈관 활성제 화합물과 조합되어(고정된 조합 또는 순차적인 순서로) 투여되는 경우 유리한 효과가 예상될 수 있다.
약제학적 테스트 방법들의 기술
인용된 실시예 번호들은 하기에 기술된 제조 실시예들에 관한 것이다.
1. 물질들의 K v 1 .5-포타슘 채널-차단 효과의 시험관내 조사
물질들의 Kv1.5-포타슘 채널-차단 효과는 공지된 테스트 모델 또는 이 테스트 모델과 유사한 테스트 모델(cf. W. Hu 등, J. Pharmacol. Toxicol. Methods 34(1995) 1-7)에서 입증된다. 이 테스트 모델에서, 단세포로부터 기원된, Kv1.5-채널을 안정하게 발현하는 차이니즈 햄스터의 난세포들의 세포주(= "Chinese hamster oocytes", "CHO")가 사용된다. RbCl 또는 "로딩 완충액(loading buffer)"(모든 값들은 mM단위: RbCl 5, NaCl 140, CaCl2 2, MgSO4 1, HEPES 완충액 10, 글루코오스 5)을 포함하는 영양 배지에서 밤새 배양하는 것에 의해, 상술한 난모세포들(oocytes)은 Na+/K+-ATPase의 영향하에서 Rb+로 로딩된다. 그 후에, 난모세포들의 일부는 억제제의 부재하에 참고 표준으로서 배양되는 반면, 난모세포들의 다른 부분은 일반식 I의 각각의 억제 테스트 물질의 존재하에서 배양된다. 그 다음에 난모세포들의 세포외의 포타슘-이온 농도를 증가시킴으로써 난모세포의 극성을 없애고, 이로 인해 난모세포들의 Kv1.5-포타슘 채널들이 열리게 된다. 억제제의 부재하에, Rb+ 이온들은 Kv1.5-포타슘 채널들을 통해 흘러서 상기 채널들을 둘러싸는 액체 내로 들어간다. 반면에, 일반식 I의 억제 테스트 물질의 존재하에서는, Rb+ 이온들은 난모세포들 내에 갇혀진 그대로 남아 있다. 일반식 I의 테스트 물질들의 Kv1.5-포타슘 채널-차단 효과의 정도는 참고 표준에 대한 원자흡광분광학에 의해 상기 채널들을 둘러싼 액체 내에 있는 Rb+ 이온 농도를 측정함으로써 결정된다.
차이니즈 햄스터 난모세포들(상기 참고)은 CHO-세포들을 위한, 공지된, RbCl-포함 영양배지 내에서 배양되었고, 96-샘플 용량 샘플 플레이트("96 웰 플레이트")의 샘플 웰(sample wells)에 놓여졌다. 난모세포들의 단층들을 얻기 위해 난모세포들을 밤새 성장시켰다. 그 후에, 우선 영양 배지를 피펫으로 제거하고, 각각의 샘플 웰을 낮은 포타슘-이온 농도의 사전배양 완충액 100㎕로 매회 3회 세척했다(모든 값들은 mM단위:KCl 5, NaCl 140, CaCl2 2, MgSO4 1, HEPES 완충액 10, 글루코오스 5). 그 후에 각각의 테스트 물질의 용액(DMSO 내의 저장용액, 사전배양 완충액으로 희석, 테스트 배치 내의 최종 농도 10μM) 또는 용매(음성 대조군으로서) 50㎕를 각각의 샘플 웰에 첨가하고, 실온에서 각각의 경우에 10분 동안 배양시켰다. 그 다음에, 상승된 포타슘-이온 농도를 지닌 자극 완충액 50㎕(KCl 145mM, NaCl 0mM, 또는 사전배양 완충액)를 각각의 샘플 웰에 첨가하고, 그 다음에 샘플들을 실온에서 10분 더 배양시켰다. 각각의 경우에, 각각의 샘플 웰로부터 난모세포들을 둘러싸고 있는 액체 80㎕를 분석용 샘플 플레이트의 샘플 웰로 분리하여 옮기고, 액체들 내의 Rb+ 이온 농도를 원자흡광분광학에 의해 결정했다. 테스트 물질들은 각각 이중-테스트 되었다. Rb+ 유출물의 Kv1.5 성분을 나타내는 시그널 섹션(signal section)은 높은 농도(Kv1.5채널에 대해서 100×IC50)에서 공지의 포타슘 채널 차단제 4-AP를 양성대조군으로서 사용함으로써 규정되었다. 이는 Rb+ 유출물의 어느 부분이 4-AP의 영향에 의존적인지를 결정가능하도록 했고, 따라서 Kv1.5 채널로 지정될 수 있다. 10μM의 농도에서 Rb+ 유출물을 적어도 50% 정도로감소시키는데 사용된 물질들에 대하여, 반-최대(half-maximum) 효과 농도를 결정할 수 있도록 하기 위하여 더 낮은 농도의 테스트 물질들에 대해 추가적인 테스트들이 실시되었다. 각각의 경우에 있어서, 일반식 I의 테스트 물질들의 반-최대 억제 농도(IC50)가 특징적인 변수로서 얻어졌다.
이 테스트 모델에서, 하기 표 1에 목록된 일반식 I의 테스트 물질들은 이하에 주어진 IC50값을 가졌다.
표 1: 시험관 내에서 테스트 물질들의 Kv1.5-포타슘 채널-차단 효과
실시예 No. IC50
1 5.8
2 5.5
3 5.7
4 5.6
5 5.8
6 6.0
7 5.7
10 9.5
2. 물질들의 K v 1 .3-포타슘 채널-차단 효과의 시험관내 조사
물질들의 Kv1.3-포타슘 채널-차단 효과는 공지된 테스트 모델(예컨대, Genion, Hamburg) 또는 이 테스트 모델과 유사한 모델(cf. J.Plasek 및 K. Sigler, J.Photochem. Photobiol. 33(1996) 101-124)에서 입증된다. 이 테스트 모델에서, 공지된 차이니즈 햄스터의 난모세포들(=CHO)이 사용되며, 이들은 Kv1.3-포타슘 채널로 안정하게 형질감염된다. 형질감염된 세포들 내에서 세포-고유의 Kv1.3-포타슘 채널 활성의 차단은 약 -40mV~-30mV에 이르는 막전위에서 양성적인 시프트(shift)에 의해 수반되는 반면에, 병행하여 조사된 야생-타입 CHO 세포들에서는 막전위에서 의미있는 시프트가 개시되지 않는다. 따라서 막전위에서의 변화는 Kv1.3-포타슘 채널 활성의 감소와 관련된다. 예를 들면, 일반식 I의 물질로 Kv1.3-포타슘 채널들을 차단하는 것에 의해, 결과로 얻어지는 막전위에서의 변화는, 난모세포들의 세포내 구간들 내에서의 막전위-민감성 형광성 염료의 축적을 야기하고, 결국 형광성을 증가시키게 된다. 따라서 난모세포들의 막전위에서의 변화는 막전위-민감성 염료들의 형광성에 있어서의 증가를 통해 간접적으로 측정된다.
세포들은 상업적으로 구입가능한 형질감염 제제(DMRIE-C, 독일 Gibco BRL사제)로 공지된 방법에 따라서 Kv1.3 플라스미드로 형질감염되었다. 성공적인 형질감염은 면역 형광법 및 포타슘 이온 흐름의 "패치-크램프(patch-clamp)" 조사에 의해 증명되었다. 형광 측정은 독일의 테칸(Tecan)사제인 Tecan Safire 형광 리더상에서 실행되었다. 각각의 경우에, 10μM 농도의 일반식 I의 물질들로 난모세포들 내의Kv1.3-포타슘 채널들을 차단함에 의해 야기된 형광 강도의 증가가 특징적인 변수로서 결정되었다. 형광 강도의 증가는 각각의 경우에 있어서 참고 물질인 마르가톡신(margatoxin)에 의해 야기된 형광 강도의 증가와 비교하여 백분율(%)로 주어졌다. 마르가톡신은 선택적 Kv1.3-포타슘 채널 차단제로서 공지되어 있다(예컨대, M. Garcia-Calvo 등, J. Biol. Chem. 268(1993) 18866-18874 참고).
이 테스트 모델에서 하기 표 2에 목록된 일반식 I의 테스트 물질들은 하기에 주어진 %를 가졌다.
표 2: 시험관 내에서 테스트 물질들의 Kv1.3-포타슘 채널 차단 효과
실시예 No. 형광 강도의 증가(% 마르가톡신)
4 41.8
5 39.8
6 59.9
3. 시험관 내에서 쥐들의 심장의 심방에 대한 물질들의 기능적 효과의 조사
물질들의 기능적 항부정맥 효과는 하기 나타낸 테스트 모델에서 증명된다. 이 테스트 모델에서는, 쥐들의 왼쪽 심방에서 일반식 I의 Kv1.5-차단 물질이 어느 정도 기능성 불응기(refractory period)의 연장을 초래하는가를 결정한다. 불응기는, 재개된 수축이 개시될 수 있는, 기본적 자극과 추가적인 자극 사이의 가능한 최소 경과 시간이다. 기능성 불응기의 연장의 정도는 본 발명에 따른 물질들의 항부정맥 효과의 측정치이다. 기능성 불응기는 이전의 수축으로부터 추가적인 전기적 자극에 의해 재개된 수축이 개시될 수 있는 어떤 경과된 시간에서 전기적으로 자극된 조제물에 대해 테스트하므로써 결정된다.
심장은 새롭게 희생된 쥐들로부터 제거되었다(Sprague-Dawley, Charles-River, Germany). 왼쪽 심실은 분리되었고, 변형된 Tyrode 용액(모든 값들은 mM단위; NaCl 137; KCl 2.7; CaCl2 1.8; MgCl2 0.8; NaHCO3 11.9; NaH2PO4 0.6; 글루코오스 5)으로 채워진, 온도가 조절되고(30℃), 가스화된(O2 95%, CO2 5%) 기관 배스(organ bath) 내에서 강제로 변환기들에 고정되었다. 규칙적인 수축을 개시하기 위하여, 조제물들을 전기적으로 자극했다(직각 펄스, 펄스 크기 3.5×한계점 자극, 펄스 폭 1.5ms, 주파수 1Hz). 처음에, 기능성 불응기의 초기값은 기본적인 자극에 추가된 여분의 펄스를 적용시킴으로써 결정되었고, 이전의 기본적 자극으로부터 더 이상의 추가적인 수축이 개시될 수 없을 때까지의 경과시간은 단축되었다. 그 후에, 일반식 I의 물질들의 증가되는 농도(0.1~32μM)의 누적된 추가가 각각 20분 간격으로 실행되었고, 불응기는 각각의 경우에 추가가 실행된 후 18분 후에 다시 결정되었다. 측정 전에, 테스트 물질들의 저장용액(100% DMSO 중에서 3.2mM과 0.32mM)이 제조되었다. 그 후, 기관 배스(체적 25㎖ 또는 100㎖) 내에서 물질들의 원하는 최종 농도(0.1~32μM)를 얻기 위하여, 상응하는 부피들의 상기 저장 용액들을 기관 배스 내에 부었다.
각각의 경우에 있어서, 심실 조제물들에 일반식 I의 각각의 물질을 10μM 또는 32μM을 첨가한 후에 밀리세컨드로 관찰된 쥐 심장들의 왼쪽 심방 내에서의 기능성 불응기(FRP)의 연장이 특징적인 변수로서 얻어졌다.
이 테스트 모델에 있어서, 하기 표 3에 목록된 일반식 I의 테스트 물질들은 하기 주어진 바의 불응기의 연장을 나타냈고, 더 높은 값들은 더 강한 항부정맥 효과를 나타낸다:
표 3: 시험관 내에서 쥐들의 심장의 왼쪽 심방에 대한 테스트 물질들(10μM 또는 32μM)의 불응기(FRT)-연장 효과
실시예 No. FRP 연장[ms]
1 15(10μM)
3 15(10μM)
6 16(32μM)
7 13(10μM)
8 22(32μM)
10 24(10μM)
11 20(32μM)
12 22(32μM)
4. 생체 내에서 기니피그( guinea - pig ) 심장에 대한 물질들의 기능적 효과의 조사
하기 나타난 테스트 모델에서, 본 발명에 따른 물질들은 심실 내에서 재분극에 따른 많아야 약간의 바람직하지 않은 부정맥 유발(proarrhythmic) 효과를 갖는 것으로 나타난다. 이에 대하여, 생체 내에서 기니피그 심장의 효과적인 불응기(EPR)에 대한 일반식 I의 화합물들의 영향 및 다른 영향 변수들이 조사되었다. 이 테스트 모델에 있어서, 본 발명에 따르지 않는, HERG 및/또는 KvLQT1 채널들을 차단하기도 하는, 비-선택성 포타슘 채널 차단제들은 심전도(=ECG) 상에서 ERP 및 QT 시간의 바람직하지 않은 연장을 초래한다. QT 시간은 또한 심장 내에서 재분극의 측정치이다. 본 발명의 물질들에 기인한 ERP 및 QT 시간의 연장은 각각 독립적으로 바람직하지 못한 torsade-de-pointes 부정맥 발생 위험의 표시로서 해석된다. 더욱이, 또한 각각의 경우에 QRS 간격은 심실 내에서 자극의 확대 속도의 측정치로서 ECG로부터 결정되었다. 테스트 물질에 의해 야기된 QRS 간격의 연장조차도, 바람직하지 못한 부정맥 유발 부작용의 증가된 위험과 관련된다. 따라서 이 테스트 모델에서 ERP 및 QT 시간 연장의 부재는 낮은 위험도를 나타내지만, 반면에 관련된 ERP와 QT 연장의 발생은 바람직하지 못한 부정맥 유발 효과들의 증가된 위험을 나타낸다. 또한, QRS 연장의 부재는 심실 내에서 자극의 방해받지 않은 확장을 나타내기 때문에, 조사된 일반식 I의 물질들에 기인한 QRS 간격 연장의 부재는 바람직하지 못한 부정맥 유발 부작용들의 낮은 위험도를 나타낸다. 역으로, 클래스 I의 항부정맥 약제들에 의해 전형적으로 개시되는 QRS 연장은 전도 속도의 서행을 나타내고, 심실 근육성장통에 대한 심실 심박급속증의 발생을 촉진시킬 수 있다.
수컷 기니피그들(Charles River로부터의 Dunkin-Hartley)을 마취시키고(케타민 50㎎/kg, 크실라진 10mg/kg), 그들 각각에게 일반식 I의 화합물들 또는 비히클을 하나의 경정맥을 통한 정맥 접근방법으로 투여하였다. 양극성 자극 카테터는 다른 경정맥(자극 주파수 5Hz)을 통하여 기니피그들의 우심실 내로 공급되었다. 동맥혈압은 Statham 압력 변환기에 연결된 경동맥 내에 위치한 카테터에 의해 측정되었다. ECG는 바늘전극을 통해 기록되었다. 측정된 데이타는 A/D 변환기를 통해서 디지털화되었고, 적당한 소프트웨어(USA, Gould제 Ponemah Physiology Platform)로 컴퓨터상에 기록되었다. 45분의 평형기간 후에, 일반식 I의 화합물들 또는 비히클의 증가된 투여량이 기니피그들에 12분 간격으로 정맥 내로 투여되었다. 첫번째 투여 전에, 그리고 각각의 경우 일반식 I의 물질의 증가된 투여량(0.1~최대 30μmol/kg)을 투여한 1분 후에, 효과적 불응기를 측정하였다. 이를 위해, 각각의 경우에 5회의 정상적인 자극 후에, 추가적인 펄스가 적용되었고, 이전의 펄스로부터 추가 펄스에 의해 심장 작용이 개시될 때까지의 경과 시간은 증가되었다. 관찰된 시간 간격은 심실 심근층의 ERP에 상응한다.
혈압에 대한 테스트 물질들의 가능한 효과들을 검출하기 위하여, 동일한 테스트 모델에서, 물질을 각각 투여한 후에, 심장수축기 혈압과 심장이완기 혈압을 측정하고, 이전의 혈압 수준과 비교했다. 매개 변수들은 물질을 각각 투여한 후에 1분과 8분에 자동적으로 기록되었다. 표 4는 하기 주어진 일반식 I의 화합물들에 기인한 심장수축기 혈압의 변화를 나타낸다(비히클에 기인한 마이너스 효과). 목록된 화합물들 중의 어느 것도 혈압의 관련된 증가를 초래하지 않았다.
이 테스트 모델에서, 하기 표 4에 목록된 일반식 I의 테스트 물질들은 하기 주어진 효과들을 가졌다. 통계적으로 중요한 효과들만 목록화 되었고, P<0.05의 유의성 한계를 갖는 t-테스트가 통계적 테스트를 위해 사용되었다. 하기 표 4에서, 표시 "n.s"(="통계학적으로 유의하지 않음")는 상응하는 실시예의 물질이 목록된 측정된 변수에 대해 어떤 통계학적으로 유의한 영향을 갖고 있지 않는다는 것을 의미한다.
표 4: 기니피그들의 심실에서 ERP, QT 및 QRS 간격들에 대한 테스트 물질(10μmol/kg 또는 30μmol/kg을 정맥 내로 투여 후 1분)들의 효과 및 동시에 측정된 생체 내에서의 심장수축기 혈압의 변화(n.s.=통계적으로 유의하지 않음. 음성값은 부족 또는 감소를 나타낸다).
실시예.No. EPR(ms) QT(ms) QRS(ms) 심장수축기 혈압(mmHg)
8** n.s. n.s. n.s. -17.0
10** n.s. n.s. n.s. -10.7
11** n.s. n.s. n.s. -15.6
12** n.s. 6.3 n.s. -24.2
*10μmol/kg 정맥내 투여; **30μmol/kg 정맥내 투여
본 발명에 따른 화합물들의 특히 우수한 적합성은 추가의 약제학적 테스트 모델들에서 또한 예시될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 일반식 I의 화합물들이 많아야 약간의 클래스 I-항부정맥 부작용을 갖는다는 것은 기니피그들의 심장근육 조제물들에 대한 시험관 내 테스트에서 증명될 수 있다. 더구나, 일반식 I의 화합물들은 많아야 약간의 음성적 근육수축 효과를 야기한다는 것은 쥐의 심장에 대한 시험관 내 모델 및 기니피그들의 심장에 대한 시험관 내 모델에서 증명될 수 있다.
일반식 I의 화합물들은 통상의 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 개별적인 경우에 있어서, 특별한 복용 형태들이 예시될 수 있다. 사용되는 투여량은 개별적으로 달라질 수 있고, 치료될 상태의 타입과 사용되는 물질에 따라서 자연적으로 달라질 수 있다. 그러나, 일반적으로, 1회 투여당 활성물질 함량 0.2~500㎎, 특히 10~200mg을 지닌 의약형태가, 인간들과 더 큰 포유동물들의 투여를 위해 적합하다.
본 발명에 따른 화합물들은 투여를 위하여 적합한 고체 또는 액체의 약제학적 조성물내에, 통상의 약제학적 보조제 및/또는 담체들과 함께 포함될 수 있다. 상기 약제학적 조성물들은 액체 또는 고체의 담체 물질과 같은 보조 물질들을 사용하여 통상적인 공정들에 의해서 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 약제학적 조성물들의 타입들은 본 명세서 및/또는 당분야의 일반적인 지식으로부터 당업자에게는 자명하다.
고체 조성물들의 예는 피복된 정제들, 마이크로 정제들 및 씹을 수 있는 정제들을 포함하는 정제들; 마이크로캡슐을 포함하는 캡슐들; 분말 또는 과립화제; 크림과 겔을 포함하는 좌약 또는 연고들이다. 고체 의약품 형태들을 제조하기 위하여, 활성물질들은 예를 들면, 통상의 방법에 따라서 보조제들 및/또는 담체들과 함께 혼합될 수 있고, 습식 또는 건식으로 과립화될 수 있다. 과립들 또는 분말들은 직접 캡슐 내로 쏟아부을 수 있고, 또는 통상의 방법으로 정제 코어로 압축될 수 있다. 이들은 원한다면 공지된 방법으로 코팅될 수 있다.
활성물질들의 용액, 비경구액, 현탁액 또는 유화액과 같은 액체 조성물들은 물, 오일과 같은 통상적인 희석제들 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 현탁제들을 포함할 수 있다. 방부제, 조미제 등과 같은 다른 보조제들이 추가적으로 첨가될 수 있다.
따라서 본 발명의 약제학적 조성물들은 고체 또는 액체 형태로, 예를 들면, 장 내로, 경구적으로, 비경구적으로(근육 내로 또는 정맥 내로), 직장 내 또는 국부적으로(국소적으로) 투여될 수 있다. 이런 제제들을 위하여 적합한 비히클들은 약제학적으로 통상적인 액체 또는 고체 캐리어들, 충전제들과 증량제들, 용매들, 유화제들, 윤활제들, 정제 붕괴제들, 향미료들, 착색제들 및/또는 완충 물질들이다. 언급될 수 있는 자주 사용되는 보조 물질들은 탄산마그네슘, 이산화티타늄, 락토스, 만니톨 및 다른 당류 또는 당 알코올, 탈크, 락토프로테인, 젤라틴, 전분, 셀룰로오스 및 이것의 유도체들, 물고기 간유(fish liver oil), 해바라기유, 땅콩유 또는 참깨기름과 같은 동물 오일들 및 식물 오일들, 폴리에틸렌 글리콜 및 예를 들면, 무균수와 같은 용매들 및 글리세롤과 같은 모노-알코올들 또는 다가 알코올들이다.
본 발명의 화합물들은, 여기에 개시된 화합물들, 좀 더 상세하게는 특정 화합물들의 존재 때문에 본 발명의 중요하고 신규한 구체예들이 되는 약제학적 조성물들로서 일반적으로 투여된다. 본 발명의 구체예들에 있어서, 본 발명의 약제학적 조성물의 하나 이상의 성분들로서 채워진 하나 이상의 용기(들)을 포함하는 약제학적 팩(pack) 또는 키트(kit)가 제공된다. 이러한 용기들과 관련된 것들은, 사용 설명서, 또는 인간 또는 수의학적 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매의 관청에 의한 승인을 반영하는, 약제학적 제품들의 제조, 사용 또는 판매를 관리하는 정부기관에 의해 규정된 형태의 지시문과 같은 여러 가지의 서면으로 된 자료일 수 있다.
다음의 실시예들은, 본 발명의 범위를 제한함이 없이, 본 발명을 더 설명하기 위한 것이다.
실시예 1:
(3S, 4R)-N-{6-[2-(4-벤질피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-3-하이드록시-2,2-디메틸크로만-4-일}-4-n-프로필벤젠술폰아미드
Figure 112007076894184-PCT00016
A) 5리터의 플랜지 플라스크에 메틸 4-하이드록시페닐아세테이트(175.6g), 페닐 보론산(128.9g) 및 m-크실렌(3.5리터)을 채웠다. 이 혼합물에 3-메틸부트-2-엔알(88.9g) 및 빙초산(130ml)을 첨가했다. 결과의 혼합물을 Dean-Stark 장치를 사용하여 질소하 140oC에서 가열했다. 반응을 HPLC-MS(고성능 액체 크로마토그래피-질량 스펙트럼)에 의해 모니터하고, 더 이상의 진행이 관찰될 수 없을 때 멈추었다(대략 72시간). 그 다음에 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 여과하고, 용매를 진공제거하였다. 잔여물을 1:1 v/v(체적비) THF/수산화암모늄 내에서 용해시키고 2시간 동안 교반하였다. THF를 진공제거하고 에틸아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 1M(1몰) 수산화나트륨, 염수로 세척하고, Na2SO4 하에서 건조시키고, 용매를 진공제거하였다. 조생성물(155g)을 농도구배 용리액 15:1~10:1v/v(체적비) 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 무수 플래쉬 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하여 (2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)아세트산 메틸 에스테르 106g을 얻었다.
1H-NMR(δ ppm, CDCl3): 7.00(dd, 1H, J = 8.16, 2.32Hz), 6.89(d, 1H, J = 2.32Hz), 6.72(d, 1H, J = 8.24 Hz), 6.29(d, 1H, J = 9.80Hz), 5.60(d, 1H, J = 9.80Hz), 3.69(s, 3H), 3.51(s, 2H), 1.42(s, 6H).
HPLC-MS(ES+, 10eV): 233.25(M+, 10%), 173.16([M-C2H3O2]+, 100%).
B) 1리터 플라스크에 (2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)아세트산 메틸에스테르(제조를 위하여 상기 참조)(50g), 이소프로판올 500㎖ 및 Ti(OEt)4(0.7당량)을 채웠다. 결과의 용액을 환류하에서 16시간 동안 가열했다. 반응은 조합된 액체크로마토그래 피/질량분석법(=LCMS)에 의해 모니터되었고, 반응 완결시에 정지시켰다. 모든 출발 물질이 전환된 후에(에틸에스테르 5% 생성), 반응혼합물을 실온까지 냉각하였다. 물(50㎖)을 한방울씩 첨가하고 용매를 진공제거했다. 결과의 고체를 여과하고, 에틸아세테이트로 세척했다. 에틸아세테이트 용액을 실리카를 통과시켜 여과하고, 진공증발시켜, (2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일) 아세트산 이소프로필에스테르 56g을 얻었고, 이는 다음 단계에서 더 이상의 정제 없이 사용되었다.
1H-NMR(δ ppm, CDCl3): 7.00(dd, 1H, J = 8.08, 2,20Hz), 6.89(d, 1H, J = 1.96Hz), 6.71(d, 1H, J = 8.08Hz), 6.28(d, 1H, J = 9.76Hz), 5.60(d, 1H, J = 9.80Hz), 5.00(septet, 1H, J = 6.12Hz), 3.46(s, 2H), 1.42(s, 6H), 1.22(d, 6H, J = 6.12Hz).
HPLC-MS(ES+): 261.03([M+H]+, 11%), 218.91([M-C3H7]+, 100%), 172.84([M-C4H7O2]+, 97%).
C) (S,S)-(+)-N,N' -비스(3,5-디-tert-부틸살리실리덴)-1,2-시클로헥산디아미노망가네즈(III) 클로라이드("Jacobsens 촉매":5mol%) 촉매 및 피리딘 N-옥사이드(0.5당량)을 0℃에서 디클로로메탄 중의 크로멘(1당량)의 용액 내에 첨가했다. NaHPO4(0.05M)과 신선한 NaOCl(0.6M)의 냉각된 수성액을 혼합물에 첨가했다. 반응물을 0℃에서 6시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄과 셀라이트®를 반응물에 첨가시 키고, 셀라이트®로 커버된 소결물(sinter)을 통과시켜 여과했다. 여과액의 유기층을 수성층으로부터 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 결과의 블랙 오일을 헵탄/에틸아세테이트로 재결정시켰다(헵탄을 먼저 첨가한 후에 에폭사이드가 완전히 용해될 때까지 에틸아세테이트 첨가). ((3S,4R)-2,2-디메틸-1a,7b-디하이드로-2H-1,3-디옥사-시클로프로파[a]나프탈렌-6-일) 아세트산 이소프로필 에스테르가 백색 바늘상으로 얻어졌다.
HPLC-MS(ES+): Rt = 1.26분 235.26([M-C3H7O]+, 100%), 277.40(M+, 40%), 312.51(13%), 317.49(15%).
D) 상기 제조된 바와 같은 ((3S,4R)-2,2-디메틸-1a,7b-디하이드로-2H-1,3-디옥사-시클로프로파[a]나프탈렌-6-일)-아세트산 이소프로필 에스테르를 EtOH:NH4OH(6:5, v/v) 용액으로 처리하여 에폭사이드의 0.2M 용액을 제조하였다. 이 용액을 16시간 동안 50℃까지 가열했다. 냉각시에 용매를 진공제거했다. 얻어진 조생성물은 에틸아세테이트:디클로로메탄:MeOH의 농도구배 용리액을 사용하는 컬럼크로마토그래피에 의해 정제될 수 있었다. 순수한 ((3S,4R)-4-아미노-3-하이드록시-2,2-디메틸-크로만-6-일)-아세트산 이소프로필 에스테르 7.3g이 얻어졌다.
1H-NMR(δ ppm, CDCl3): 7.28(s, 1H), 7.05(dd, 1H, J = 1.72, 8.28Hz), 6.74(d, 1H, J = 8.32Hz), 5.00(septet, 1H, J = 6.36Hz), 3.70(d, 1H, J = 9.76Hz), 3.51(s, 2H), 3.30(d, 1H, J = 9.52Hz), 2.90(broad, s, 3H), 1.47(s, 3H), 1.23(d, 6H, J = 6.36Hz), 1.18(s, 3H).
HPLC-MS(ES+): Rt = 1.09분 235.29([M-C3H7O]+, 100%), 263.36(16%), 277.42([M-NH2]+, 22%), 294.48(M+, 38%)([M+Na]+, 35%).
E) 상기에서 얻어진 바와 같은 ((3S, 4R)-4-아미노-3-하이드록시-2,2-디메틸-크로만-6-일)-아세트산 이소프로필 에스테르(54g)를 디클로로메탄(10체적)에 용해시킨 다음 boc-무수물(100g), 트리에틸아민(78ml) 및 DMAP(22.5g)을 첨가하였다. 결과의 용액을 밤새 진탕시켰다. 용매를 진공 농축시키고, 잔여물을 헵탄:에틸아세테이트 6:1을 사용하여 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물 66.7g을 얻었다. (3S, 4R)-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-3-하이드록시-2,2-디메틸-크로만-6-일)아세트산 이소프로필 에스테르(모노-보호된 생성물) 및 (3S, 4R)-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-3-tert-부톡시카르보닐옥시-2,2-디-메틸크로만-6-일)-아세트산 이소프로필 에스테르(이-보호된 생성물)가 모노-보호된 생성물:이-보호된 생성물의 2:1 혼합물로서 분리되었다.
1H-NMR(δ ppm, CDCl3): 7.1(complex, 3H), 6.85(d, 1H, J = 9.04Hz), 6.75(d, 0.5H, J = 8.32Hz), 5.0(complex, 2H), 4.90(d, 1H, 11.7Hz), 4.78(complex, 1H), 3.92(d, 1H, J = 11.7Hz), 3.50(s, ), 3.49(s, ), 1.63(s, 9H), 1.48(complex), 1.22(complex, 12H).
HPLC-MS(ES+): 모노-보호된 Rt = 1.71 비지정(unassigned); 이-보호된 Rt = 1.86 비지정.
F) 상기 얻어진 바와 같은 (3S, 4R)-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-3-하이드록시-2,2-디-메틸-크로만-6-일)아세트산 이소프로필 에스테르 및 (3S, 4R)-(4-tert-부톡시-카르보닐-아미노-3-tert-부톡시카르보닐옥시-2,2-디메틸크로만-6-일)아세트산 이소프로필 에스테르의 혼합물(66.7g)을 THF:H2O(1:1, 1.4리터)와 LiOH(14.7g)의 용액 내에서 16시간 동안 교반했다. 반응은 HPLC-MS에 의해 모니터되었다. 그 후에 LiOH(0.26g)을 더 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 더 진탕시키고, 그동안에 IPC 분석에 의해 반응의 완결을 결정했다. 용액을 1M HCl 방울로 산성화시키고, 에틸아세테이트로 추출했다. 모아진 유기상들을 진공농축 전에 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 백색 고체로서 (3S,4R)-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-3-하이드록시-2,2-디메틸-크로만-6-일)아세트산(모노-보호된 생성물)과 (3S,4R)-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-3-tert-부톡시카르보닐옥시-2,2-디메틸크로만-6-일)아세트산(이-보호된 생성물)의 혼합물(59g)을 얻었다.
HPLC-MS(ES+): 모노-보호된 Rt = 1.13 374.19([M+Na]+, 70%), 296.07([M-C4H8]+, 30%), 234.95([M-C5H10NO2]+, 55%), 146.82(100%); 이-보호된 Rt = 1.57 925.46([2M+Na+H]+, 20%), 474.28([M+Na+H]+, 40%), 320.10(50%), 232.93(100%).
G) 상기 얻어진 바와 같은 (3S, 4R)-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-3-하이드록시-2,2-디메틸-크로만-6-일)아세트산 및 (3S, 4R)-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-3-tert-부톡시-카르보닐옥시-2,2-디메틸크로만-6-일)아세트산의 혼합물(4.0g)을 디클로로메탄(50ml) 중에 용해시켰다. DIC(1.68ml), HOBT(1.46g) 및 N-벤질피페라 진(1.90g)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 진탕시켰다. 용액을 진공농축시켜, 얻어진 (3S, 4R)-{6-[2-(4-벤질피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-하이드록시-2,2-디-메틸크로만-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(모노-보호된 생성물) 및 (3S, 4R)-카본산 6-[2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2,2-디-메틸-크로만-3-일 에스테르 tert-부틸 에스테르(이-보호된 생성물)의 혼합물을 디클로로메탄:에틸 아세테이트(4:1)로부터 디클로로메탄:에틸 아세테이트(1:1) 및 그후 에틸 아세테이트:MeOH(1:1)까지 증가시키는 용매 농도구배를 사용하는 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하였다.
HPLC-MS(ES+): 모노-보호된 Rt = 1.12분 454.37([M-C4H9]+, 100%), 510.41(M+, 26%), 532.39([M+Na]+, 31%); 이-보호된 Rt = 1.52분 498.34([M-C8H18]+, 54%), 554.38([M-C4H9]+, 100%), 610.43(M+, 67%), 632.40([M+Na]+, 43%).
H) 상기 얻어진 바와 같은 (3S, 4R)-{6-[2-(4-벤질피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-하이드록시-2,2-디-메틸크로만-4-일}카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 (3S, 4R)-카본산 6-[2-(4-벤질피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2,2-디메틸-크로만-3-일 에스테르 tert-부틸 에스테르의 혼합물(6.0g)을 디옥산(12.6ml) 중의 4M HCl에 용해시키고, 실온에서 16시간 진탕시켰다. 반응은 HPLC-MS에 의해 모니터 되었고, 필요에 따라서 반응을 완결시키기 위하여 더 많은 시약이 첨가되었다. 반응 완결시에 용액을 진공농축시키고, 잔여물을 디클로로메탄:MeOH(1:1) 내에 재용해시켰다. AMPS(2.5당량)를 5시간 동안 실온에서 진탕시킨 현탁액에 첨가했다. 용액을 여과하고 진공농축하여 (3S,　4R)-2-(4-아미노-3-하이드록시-2,2-디메틸-크로만-6-일)-1-(4-벤질피페라진-1-일)에타논을 얻고, 이는 더 이상의 정제 공정 없이 사용되었다.
HPLC-MS(ES+):Rt = 0.65분, 819.43([2M+H]+, 20%), 410.28([M+H]+, 50%), 393.25([M-NH2]+, 100%).
I) 상기 얻어진 바와 같은 (3S,　4R)-2-(4-아미노-3-하이드록시-2,2-디메틸크로만-6-일)-1-(4-벤질피페라진-1-일)에타논(15mg)을 디클로로메탄(0.6㎖)에 용해시켰다. PS-피페리딘(20mg)을 첨가한 다음에 4-프로필벤젠설포닐 클로라이드(1당량)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 2일간 진탕시켰다. 수지를 여과하고, PS-AMPS(30mg)를 첨가하고, 필요에 따라서 디클로로메탄을 추가로 첨가했다. 여과하기 전에, 반응물을 16시간 동안 더 실온에서 진탕시키고, 진공농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
HPLC-MS(ES+): 592,27([M+H]+, 100%)
실시예 2:
(3S, 4R)-2-{4-[(4-클로로-3-메틸벤젠설포닐)-(2-에틸부틸아미노)]-3-하이드록시-2,2-디메틸크로만-6-일}-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]아세트아미드
Figure 112007076894184-PCT00017
A) (3S, 4R)-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-3-하이드록시-2,2-디메틸-크로만-6-일)아세트산 및 (3S, 4R)-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-3-tert-부톡시카르보닐옥시-2,2-디메틸크로만-6-일)아세트산(제조를 위하여 실시예 1F 참고)을 디클로로메탄(50ml) 중에 용해시켰다. DIC(1.68ml), HOBT(1.46g) 및 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘(1.37g)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 진탕시켰다. 용액을 진공농축시키고, 얻어진 (3S, 4R)-(3-하이드록시-2,2-디메틸-6-{[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸카바모일]메틸}크로만-4-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르(모노-보호된 생성물) 및 (3S, 4R)-카본산 4-tert-부톡시카르보닐아미노-2,2-디메틸-6-{[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸카바모일]메틸}크로만-3-일 에스테르 tert-부틸 에스테르(이-보호된 생성물)의 혼합물을 디클로로메탄:에틸아세테이트(4:1)로부터 디클로로메탄: 에틸아세테이트(1:1) 및 그후 에틸 아세테이트:MeOH(1:1)까지 증가시키는 용매 농도구배를 사용하는 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하였다.
HPLC-MS(ES+): 모노-보호된 Rt = 1.05분 462.51(M+, 100%); 이-보호된 Rt = 1.46분 562.47(M+, 100%).
B) 상기 얻어진 바와 같은 (3S, 4R)-(3-하이드록시-2,2-디메틸-6-{[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)-에틸카바모일]-메틸}크로만-4-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 (3S, 4R)-카본산 4-tert-부톡시카르보닐아미노-2,2-디메틸-6-{[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)-에틸카바모일]-메틸}크로만-3-일 에스테르 tert-부틸 에스테르의 혼합물(6.0g)을 디옥산(12.6ml) 중의 4M HCl에 용해시키고, 실온에서 16시간 진탕시켰다. 반응을 HPLC-MS에 의해 모니터하였고, 반응을 완결시키기 위하여 필요한 바에 따라 더 많은 시약을 첨가하였다. 반응완결시에, 용액을 진공농축시키고, 잔여물을 디클로로메탄:MeOH(1:1)에 재용해시켰다. AMPS(2.5당량)을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 5시간 동안 진탕시켰다. 용액을 여과하고 진공농축시켜 (3S,4R)-2-(4-아미노-3-하이드록시-2,2-디메틸크로만-6-일)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)-에틸]아세트아미드를 얻었고, 이는 더 이상의 정제 없이 사용되었다.
HPLC-MS(ES+): Rt = 0.72분 345.49([M-NH2]+, 84%), 362.53(M+, 100%), 384.53([M+Na]+, 15%)
C) 상기 얻어진 바와 같은 (3S,　4R)-2-(4-아미노-3-하이드록시-2,2-디메틸크로만-6-일)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸] 아세트아미드를 메탄올(20㎖) 중에 용해시키고, TMOF(0.22㎖)를 첨가한 후 분자체를 적용했다. 2-에틸부티르알데히드를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 진탕시켰다. 이민의 형성이 완결되었을 때에, HPLC-MS 및/또는 1H NMR 분석에 의해 확인했고, PS-BH4(5당량)를 더 첨가하고, 반응물을 추가로 16시간 동안 진탕시켰다. 반응이 완결에 도달하도록 필요에 따라서 PS-BH4를 더 첨가했다. 조생의 2차아민을 디클로로메탄 내에 용해시키고, PS-CHO(0.4당량)과 AMPS(0.6당량)을 차례로 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 더 진탕시켰다. 그 후에 수지를 여과하고, THF로 세척하고, 여과액을 모으고 진공농축시켰다. 조생성물을 디클로로메탄으로부터 디클로로메탄:MeOH(20:80)까지의 농도구배를 사용하는 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하여, (3S,4R)-2-[4-(2-에틸부틸아미노)-3-하이드록시-2,2-디메틸크로만-6-일]-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]아세트아미드를 얻었다.
D) 상기 얻어진 바와 같은 (3S, 4R)-2-[4-(2-에틸부틸아미노)-3-하이드록시-2,2-디메틸크로만-6-일]-N-[2-(1-메틸 피롤리딘-2-일)에틸]아세트아미드(15mg)를 디클로로메탄(0.6ml) 내에 용해시켰다. PS-피페리딘(20mg)을 첨가하고, 이어서 디클로로메탄(0.4㎖) 중의 4-클로로-2,5-디메틸벤젠설포닐 클로라이드(3당량)의 용액을 첨가했다. 반응물을 실온에서 2일 동안 진탕시켰다. 수지를 여과하고, PS-AMPS(30mg)을 첨가하고, 이외에도 필요하다면 디클로로메탄을 더 첨가했다. 여과하기 전에 반응물을 실온에서 16시간 더 진탕시키고, 진공농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
HPLC-MS(ES+): 648.53/650.53([M+H]+, 100%)
실시예 3:
(3S, 4R)-2-{3-하이드록시-4-[(4-요오도벤젠설포닐)-(3-메틸부틸)아미노]-2,2-디메틸-크로만-6-일}-N-(2-피페리딘-1-일에틸)아세트아미드
Figure 112007076894184-PCT00018
A) (3S, 4R)-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-3-하이드록시-2,2-디메틸-크로만-6-일)아세트산 및 (3S, 4R)-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-3-tert-부톡시-카르보닐옥시-2,2-디메틸크로만-6-일)아세트산의 혼합물(4.0g)(제조를 위하여 상기 실시예 1F 참조)을 디클로로메탄(50㎖)에 용해시켰다. DIC(1.68㎖), HOBT(1.46g) 및 N-(2-아미노에틸)피페리딘(1.37g)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 진탕시켰다. 용액을 진공농축시키고, 조생성물들을 시약들과 부산물들을 제거하기 위하여 디클로로메탄:에틸아세테이트(4:1)로부터 디클로로메탄:에틸아세테이트(1:1) 및 그 후 에틸아세테이트:MeOH(1:1)까지 증가시키는 용매 농도구배를 사용하는 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하여, (3S,4R)-{3-하이드록시-2,2-디메틸-6-[(2-피페리딘-1-일에틸-카바모일)메틸]크로만-4-일)카르밤산 tert-부틸에스테르(모노-보호된 생성물) 및 (3S,4R)-카본산 4-tert-부톡시카르보닐아미노-2,2-디메틸-6-[(2-피페리딘-1-일에틸카바모일)메틸]크로만-3-일 에스테르 tert-부틸에스테르(이-보호된 생성물)의 혼합물을 용리시켰다.
HPLC-MS(ES+): 모노-보호된 Rt = 1.03분 406.40([M-C4H9]+, 30%), 462.49(M+, 100%), 484.46([M+Na]+, 14%); 이-보호된 Rt = 1.44분 506.46([M- C4H9]+, 14%), 562.50(M+, 100%), 584.47([M+Na]+, 15%).
B) 상기 얻어진 바와 같은 (3S, 4R)-{3-하이드록시-2,2-디메틸-6-[(2-피페리딘-1-일에틸-카바모일)-메틸]크로만-4-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 (3S, 4R)-카본산 4-tert-부톡시카르보닐아미노-2,2-디메틸-6-[(2-피페리딘-1-일에틸-카바모일)-메틸]-크로만-3-일 에스테르 tert-부틸 에스테르의 혼합물(6.0g)을 디옥산(12.6㎖) 중의 4M HCl 내에 용해시키고, 실온에서 16시간 동안 진탕시켰다. 반응을 HPLC-MS에 의해 모니터하고, 반응완결을 위해 필요에 따라서 더 많은 시약을 첨가했다. 반응 완결시에, 용액을 진공농축시키고, 잔여물을 디클로로메탄:MeOH(1:1)에 재-용해시켰다. AMPS(2.5당량)을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 5시간 동안 진탕시켰다. 용액을 여과하고, 진공농축시켜 (3S,4R)-2-(4-아미노-3-하이드록시-2,2-디메틸크로만-6-일)-N-(2-피페리딘-1-일에틸)아세트아미드를 얻었고, 이는 더 이상의 정제없이 사용되었다.
HPLC-MS(ES+): Rt = 0.75분 361.57([M-NH2]+, 41%), 378.61(M+, 100%)
C) 상기 얻어진 바와 같은 (3S,　4R)-2-(4-아미노-3-하이드록시-2,2-디메틸크로만-6-일)-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-아세트아미드(1당량, 2mmol)를 메탄올(20㎖)에 용해시키고, TMOF(0.22㎖)를 첨가한 후 분자 체들을 적용하였다. 이소발레르알데히드를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 진탕시켰다. 이민 형성 완결시에, HPLC-MS와 1H-NMR분석에 의해 확인하였고, PS-BH4(5당량)을 첨가하고, 반응물을 추가로 16시간 동안 진탕시켰다. 반응을 완결시키기 위해 필요에 따라 PS-BH4를 더 첨가했다. 조생의 2차아민을 디클로로메탄에 용해시키고 PS-CHO(0.4당량)와 AMPS(0.6당량)를 차례로 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 더 진탕시켰다. 수지를 여과하고 나서, THF로 세척하고, 여과액들을 모으고, 진공농축시켰다. 잔여물을 디클로로메탄으로부터 디클로로메탄:MeOH(20:80)까지의 농도구배를 사용하는 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하여, (3S, 4R)-2-[3-하이드록시-2,2-디메틸-4-(3-메틸부틸아미노)크로만-6-일]-N-(2-피페리딘-1-일에틸)아세트아미드를 얻었다.
D) 상기 얻어진 바와 같은 (3S,　4R)-2-[3-하이드록시-2,2-디메틸-4-(3-메틸부틸아미노)크로만-6-일]-N-(2-피페리딘-1-일에틸)아세트아미드(15mg)를 디클로로메탄(0.6㎖) 중에 용해시켰다. PS-피페리딘(20㎎)을 첨가하고, 이어서 디클로로메탄(0.4㎖) 중의 4-요오도벤젠설포닐클로라이드(3당량)의 용액을 첨가했다. 반응물을 실온에서 2일 동안 진탕시켰다. 수지를 여과하고, PS-AMPS(30㎎)를 첨가하고, 추가로 필요하다면 디클로로메탄을 더 첨가했다. 여과 전에, 반응물을 실온에서 16시간 동안 더 진탕시키고, 진공농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 4:
(3S, 4R)-N-(1-벤질피롤리딘-3R-일)-2-{4-[(2-에틸부틸)-(3-메톡시벤젠설포닐)-아미노]-3-하이드록시-2,2-디메틸크로만-6-일}아세트아미드
Figure 112007076894184-PCT00019
A) (3S, 4R)-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-3-하이드록시-2,2-디메틸-크로만-6-일)아세트산 및 (3S, 4R)-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-3-tert-부톡시-카르보닐옥시-2,2-디메틸크로만-6-일)아세트산의 혼합물(4.0g)을 디클로로메탄(50ml) 중에 용해시켰다. DIC(1.68ml), HOBT(1.46g) 및 (3R)-(-)-1-벤질-3-아미노피롤리딘e(1.89g)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 진탕시켰다. 용액을 진공농축시키고, 조생성물들을 디클로로메탄:에틸아세테이트(4:1)로부터 디클로로메탄:에틸아세테이트(1:1) 및 그후 에틸아세테이트:MeOH(1:1)까지 증가시키는 용매 농도구배를 사용하는 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하여, (3S, 4R)-{6-[(1-벤질피롤리딘-3R-일카바모일)메틸]-3-하이드록시-2,2-디메틸크로만-4-일}카르밤산 tert-부틸 에스테르(모노-보호된 생성물) 및 (3S, 4R)-카본산 6-[(1-벤질피롤리딘-3R-일카바모일)메틸]-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2,2-디메틸크로만-3-일 에스테르 tert-부틸에스테르(이-보호된 생성물)의 혼합물을 용리시켰다.
HPLC-MS(ES+): 모노-보호된 Rt = 1.13분 454.45([M-C4H9]+, 63%), 510.51(M+, 100%), 532.49([M+Na]+, 46%); 이-보호된 Rt = 1.52분 554.49([M- C4H9]+, 32%), 610.54(M+, 100%), 632.50([M+Na]+, 16%).
B) 상기 얻어진 바와 같은 (3S, 4R)-{6-[(1-벤질피롤리딘-3R-일카바모일)메틸]-3-하이드록시-2,2-디메틸크로만-4-일}카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 (3S, 4R)-카본산 6-[(1-벤질피롤리딘-3R-일카바모일)메틸]-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2,2-디메틸크로만-3-일 에스테르 tert-부틸 에스테르의 혼합물(6.0g)을 디옥산(12.6㎖) 중의 4M HCl에 용해시키고, 실온에서 16시간 동안 진탕시켰다. 반응물을 HPLC-MS에 의해 모니터하고, 반응 완결을 위하여 필요에 따라서 더 많은 시약을 첨가했다. 반응 완결시, 용액을 진공농축시키고, 잔여물을 디클로로메탄:MeOH(1:1)에 재-용해시켰다. AMPS(2.5당량)를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 5시간 동안 진탕시켰다. 용액을 여과하고, 진공농축시켜, (3S, 4R)-2-(4-아미노-3-하이드록시-2,2-디메틸크로만-6-일)-N-1-벤질피롤리딘-3R-일)아세트아미드를 얻었고, 이는 더 이상의 정제 없이 사용되었다.
HPLC-MS(ES+): Rt = 0.67분 361.56([M-OH]+, 100%), 378.59(M+, 72%), 400.60([M+Na]+, 35%).
C) (3S, 4R)-2-(4-아미노-3-하이드록시-2,2-디메틸크로만-6-일)-N-1-벤질피롤리딘-3R-일)아세트아미드를 메탄올(20㎖)에 용해시키고, TMOF(0.22㎖)를 첨가한 후 분자체를 적용시켰다. 2-에틸부티르알데히드를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 진탕시켰다. 이민 형성 완결시에, HPLC-MS와 1H-NMR 분석에 의해 확인을 했고, PS-BH4(5당량)을 첨가하고, 반응물을 추가로 16시간 동안 더 진탕시켰다. 반응 완결을 위해 필요에 따라서 PS-BH4를 더 첨가했다. 조생의 2차 아민을 디클로로메탄에 용해시키고, PS-CHO(0.4당량)과 AMPS(0.6당량)을 차례로 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 더 진탕시켰다. 그 다음에 수지를 여과하고, THF로 세척하고, 여과액들을 모아 진공농축시켰다. 잔여물을 디클로로메탄으로부터 디클로로메탄:MeOH(20:80)까지의 농도구배를 사용하는 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하여, (3S, 4R)-N-(1-벤질피롤리딘-3R-일)-2-[4-(2-에틸부틸아미노)-3-하이드록시-2,2-디메틸크로만-6-일]아세트아미드를 얻었다.
D) 상기 얻어진 바와 같은 (3S, 4R)-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-2-[4-(2-에틸부틸아미노)-3-하이드록시-2,2-디메틸-크로만-6-일]아세트아미드(15mg)를 디클로로메탄(0.6㎖) 중에 용해시켰다. PS-피페리딘(20㎎)을 첨가한 다음 이어서 디클로로메탄(0.4ml) 중의 4-요오도벤젠설포닐 디클로라이드(3당량)의 용액을 첨가했다. 반응물을 실온에서 2일 동안 진탕시켰다. 수지를 여과하고, PS-AMPS(30㎎)을 첨가하고, 추가로 필요하다면 디클로로메탄을 더 첨가했다. 반응물을 여과 전에 16시간 동안 실온에서 더 진탕시키고, 진공농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
HPLC-MS(ES+): 664.73([M+H]+, 100%)
실시예 5:
(3S, 4R)-N-[2-(부틸에틸아미노)에틸]-2-{4-[(2-에틸부틸)-(4-요오도벤젠설포닐)아미노]-3-하이드록시-2,2-디메틸크로만-6-일)아세트아미드
Figure 112007076894184-PCT00020
A) (3S, 4R)-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-3-하이드록시-2,2-디메틸-크로만-6-일)아세트산 및 (3S, 4R)-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-3-tert-부톡시카르보닐옥시-2,2-디메틸크로만-6-일)아세트산의 혼합물(4.0g)(제조를 위하여 상기 실시예 1F 참조)을 디클로로메탄(50㎖) 중에 용해시켰다. DIC(1.68ml), HOBT(1.46g) 및 2-(에틸-N-부틸아미노)에틸아민(1.55g)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 진탕시켰다. 용액을 진공농축시키고, 잔여물을 디클로로메탄:에틸아세테이트(4:1)로부터 디클로로메탄:에틸아세테이트(1:1) 및 그후 에틸아세테이트:MeOH(1:1)까지 증가시키는 용매 농도구배를 사용하는 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하여, (3S, 4R)-(6-{[2-(부틸에틸아미노)에틸카보밀]메틸}-3-하이드록시-2,2-디메틸-크로만-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(모노-보호된 생성물) 및 (3S, 4R)-카본산 4-tert-부톡시카르보닐아미노-6-{[2-(부틸에틸아미노)-에틸카바모일]메틸}-2,2-디메틸크로만-3-일 에스테르 tert-부틸 에스테르(이-보호된 생성물)의 혼합물을 용리시켰다.
HPLC-MS(ES+): 모노-보호된 Rt = 1.12분 478.58(M+, 100%); 이-보호된 Rt = 1.53분 578.56(M+, 100%).
B) 상기 얻어진 바와 같은 (3S, 4R)-(6-{[2-(부틸에틸아미노)에틸카보밀] 메틸}-3-하이드록시-2,2-디메틸크로만-4-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 (3S, 4R)-카본산 4-tert-부톡시카르보닐아미노-6-{[2-(부틸에틸아미노)-에틸카바모일]-메틸}-2,2-디메틸크로만-3-일 에스테르 tert-부틸 에스테르의 혼합물(6.0g)을 디옥산(12.6㎖) 중의 4M HCl에 용해시키고, 실온에서 16시간 동안 진탕시켰다. 반응은 HPLC-MS에 의해 모니터 되었고, 반응완결을 위해 필요에 따라서 더 많은 시약이 첨가되었다. 반응완결시, 용액을 진공농축시키고, 잔여물을 디클로로메탄:MeOH(1:1) 중에 재-용해시켰다. AMPS(2.5당량)를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 5시간 동안 진탕시켰다. 용액을 여과하고 진공농축시켜, (3S, 4R)-2-(4-아미노-3-하이드록시-2,2-디메틸크로만-6-일)-N-[2-(부틸에틸아미노)에틸]아세트아미드를 얻었고, 이는 더 이상의 정제 없이 사용되었다.
HPLC-MS(ES+): Rt = 0.84분 407.43([M-OH]+, 100%), 424.47(M+, 44%)
C) 상기 얻어진 바와 같은 (3S, 4R)-2-(4-아미노-3-하이드록시-2,2-디메틸크로만-6-일)-N-[2-(부틸에틸아미노)-에틸]아세트아미드를 메탄올(20ml) 중에 용해시키고, TMOF(0.22㎖)를 첨가한 후 분자체들을 적용시켰다. 2-에틸부티르알데히드를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 진탕시켰다. 이민 형성 완결시에, HPLC-MS 및 1H-NMR 분석에 의해 확인하였고, PS-BH4(5당량)을 첨가하고, 반응물을 추가로 16시간 동안 더 진탕시켰다. 반응 완결을 위해 필요에 따라서 PS-BH4를 더 첨가했다. 조생의 2차 아민을 디클로로메탄에 용해시키고, PS-CHO(0.4당량)과 AMPS(0.6당량)을 차례로 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 더 진탕시 켰다. 그 후에 수지를 여과하고, THF로 세척하고, 여과액들을 모아서 진공농축시켰다. 잔여물을 디클로로메탄으로부터 디클로로메탄:MeOH(20:80)까지의 농도구배를 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여, (3S, 4R)-N-[2-(부틸에틸아미노)-에틸]-2-[4-(2-에틸부틸아미노)-3-하이드록시-2,2-디메틸크로만-6-일]아세트아미드를 얻었다.
D) 상기 얻어진 바와 같은 (3S, 4R)-N-[2-(부틸에틸아미노)-에틸]-2-[4-(2-에틸부틸아미노)-3-하이드록시-2,2-디메틸크로만-6-일]아세트아미드(15mg)를 디클로로메탄(0.6㎖)에 용해시켰다. PS-피페리딘(20㎎)을 첨가하고, 이이서 디클로로메탄(0.4㎖) 중의 4-요오도벤젠설포닐 클로라이드(3당량)의 용액을 첨가했다. 반응물을 실온에서 2일 동안 진탕시켰다. 수지를 여과하고, PS-AMPS(30㎎)를 첨가하고, 추가로 필요에 따라서 디클로로메탄을 더 첨가했다. 여과 전에, 반응물을 실온에서 16시간 동안 더 진탕시키고, 진공농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
HPLC-MS(ES+): 728.68([M+H]+, 100%).
실시예 6:
(3S, 4R)-N-(4-벤질몰포린-2-일메틸)-2-{4-[(3-메톡시벤젠설포닐)-3-메틸부틸)아미노]-3-하이드록시-2,2-디메틸크로만-6-일}아세트아미드
Figure 112007076894184-PCT00021
A) (3S, 4R)-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-3-하이드록시-2,2-디메틸크로만-6-일)아세트산 및 (3S, 4R)-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-3-tert-부톡시카르보닐옥시-2,2-디메틸크로만-6-일)아세트산의 혼합물(4.0g)(제조를 위하여 실시예 1F 참조)을 디클로로메탄(50ml) 중에 용해시켰다. DIC(1.68ml), HOBT(1.46g) 및 N-벤질-3-아미노메틸몰포린(2.21g)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 진탕시켰다. 용액을 진공농축시키고, 잔여물을 디클로로메탄:에틸아세테이트(4:1)로부터 디클로로메탄:에틸아세테이트(1:1) 및 그후 에틸아세테이트:MeOH(1:1)까지 증가시키는, 용매 농도구배를 사용하는 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하여 (3S, 4R)-(6-{[(4-벤질몰포린-2-일메틸)카바모일]메틸}-3-하이드록시-2,2-디메틸크로만-4-일)카르밤산 tert-부틸에스테르(모노-보호된 생성물) 및 (3S, 4R)-카본산 6-{[(4-벤질몰포린-2-일메틸)카바모일]메틸}-4-tert-부톡시카르보닐-아미노-2,2-디메틸크로만-3-일 에스테르 tert-부틸 에스테르(이-보호된 생성물)의 혼합물을 용리시켰다.
HPLC-MS(ES+): 모노-보호된 Rt = 1.15분 484.38([M-C4H9]+, 17%), 540.37(M+, 100%), 562.34([M+Na]+, 12%); 이-보호된 Rt = 1.51분 584.33([M-C4H9]+, 8%), 640.43(M+, 100%), 662.40([M+Na]+, 10%).
B) 상기 얻어진 바와 같은 (3S,　4R)-(6-{[(4-벤질몰포린-2-일메틸)카바모일]메틸}-3-하이드록시-2,2-디메틸크로만-4-일)카르밤산 tert-부틸에스테르 및 (3S, 4R)-카본산 6-{[(4-벤질몰포린-2-일메틸) 카바모일] 메틸}-4-tert-부톡시카르 보닐아미노-2,2-디메틸크로만-3-일 에스테르 tert-부틸 에스테르를 디옥산(12.6㎖) 중의 4M HCl에 용해시키고, 실온에서 16시간 동안 진탕시켰다. 반응을 HPLC-MS에 의해 모니터했고, 반응완결을 위해 필요에 따라서 더 많은 시약이 첨가되었다. 반응 완결시에, 용액을 진공농축시키고, 잔여물을 디클로로메탄:MeOH(1:1) 중에 재-용해시켰다. AMPS(2.5당량)를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 5시간 동안 진탕시켰다. 용액을 여과하고, 진공농축시켜, (3S, 4R)-2-(4-아미노-3-하이드록시-2,2-디메틸크로만-6-일)-N-(4-벤질몰포린-2-일메틸)아세트아미드를 얻었고, 이는 더 이상의 정제 없이 사용되었다.
HPLC-MS(ES+): Rt = 0.84분 423.59([M-OH]+, 100%), 440.62(M+, 18%), 462.61([M+Na]+, 16%).
C) 상기 얻어진 바와 같은 (3S,　4R)-2-(4-아미노-3-하이드록시-2,2-디메틸크로만-6-일)-N-(4-벤질몰포린-2-일메틸) 아세트아미드(1당량, 2mmol)를 메탄올(20㎖) 중에 용해시키고, TMOF(0.22㎖)를 첨가한 후 분자체들을 적용시켰다. 이소발레르알데히드(1.0당량, 2mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 진탕시켰다. 이민 형성 완결시에, HPLC-MS 및/또는 1H NMR 분석에 의해 확인했다. PS-BH4(5당량)을 첨가하고, 반응물을 추가적으로 16시간 동안 더 진탕시켰다. 반응이 완료되지 않는다면, 필요에 따라서 PS-BH4를 더 첨가할 수 있다. 조생의 2차 아민을 디클로로메탄에 용해시키고, PS-CHO(0.4당량)과 AMPS(0.6당량)을 차례로 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 더 진탕시켰다. 그 다음에 수지를 여과하고, THF로 세척하고, 여과액들을 모아서 진공농축시켰다. 잔여물을 디클로로메탄으로부터 디클로로메탄:MeOH(20:80)까지의 농도구배를 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여, (3S, 4R)-N-(4-벤질몰포린-2-일메틸)-2-[4-(3-메틸부틸아미노)-3-하이드록시-2,2-디메틸크로만-6-일]아세트아미드를 얻었다.
D) 상기 얻어진 바와 같은 (3S,　4R)-N-(4-벤질몰포린-2-일메틸)-2-[4-(3-메틸부틸아미노)-3-하이드록시-2,2-디메틸크로만-6-일]아세트아미드(15mg)를 디클로로메탄(0.6㎖)에 용해시켰다. PS-피페리딘(20㎎)을 첨가하고, 이어서 디클로로메탄(0.4㎖) 중의 3-메톡시벤젠설포닐 클로라이드(3당량)의 용액을 첨가했다. 반응물을 실온에서 2일 동안 진탕시켰다. 수지를 여과하고, PS-AMPS(30㎎)를 첨가하고, 추가로 필요에 따라서 디클로로메탄을 더 첨가했다. 반응물을 여과시키기 전에 실온에서 16시간 동안 더 진탕시키고, 진공농축시켜 표제의 화합물을 얻었다.
HPLC-MS(ES+): 702.56([M+Na]+, 21%), 680.57([M+H]+, 100%), 256.27([M-C25H31N2O4]+, 40%).
실시예 7:
(3S, 4R)-N-{6-[2-(4-벤질피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-3-하이드록시-2,2-디메틸크로만-4-일}-N-시클로프로필메틸-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure 112007076894184-PCT00022
A) 상기 (3S,　4R)-2-(4-아미노-3-하이드록시-2,2-디메틸크로만-6-일)-1-(4-벤질피페라진-1-일)에타논(제조를 위하여 상기 실시예 1H 참조)을 메탄올(20㎖) 중에 용해시키고, 이어서 분자 체들에 의해 TMOF(0.22㎖)를 첨가했다. 시클로프로판카르복스알데히드를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 진탕시켰다. 이민형성 완료시, HPLC-MS 및 1H-NMR 분석에 의해 확인했고, PS-BH4(5당량)을 첨가하고, 반응물을 추가로 16시간 동안 더 진탕시켰다. 반응 완결을 위하여 필요에 따라서 PS-BH4를 더 첨가했다. 조생의 2차 아민을 디클로로메탄에 용해시키고, PS-CHO(0.4당량)과 AMPS(0.6당량)을 차례로 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 더 진탕시켰다. 그 다음에 수지를 여과하고, THF로 세척하고, 여과액들을 모아서 진공농축시켰다. 잔여물을 디클로로메탄으로부터 디클로로메탄:MeOH(20:80)까지의 농도구배를 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여, (3S, 4R)-1-(4-벤질피페라진-1-일)-2-[4-(시클로프로필메틸아미노)-3-하이드록시-2,2-디메틸크로만-6-일]에타논을 얻었다.
B) 상기 얻어진 바와 같은 (3S,　4R)-1-(4-벤질피페라진-1-일)-2-[4-(시클로프로필메틸아미노)-3-하이드록시-2,2-디-메틸크로만-6-일]에타논(15mg)을 디클로 로 메탄(0.6㎖)에 용해시켰다. PS-피페리딘(20㎎)을 첨가한 다음에, 이어서 디클로로메탄(0.4㎖) 중의 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드(3당량)의 용액을 첨가했다. 반응물을 실온에서 2일 동안 진탕시켰다. 수지를 여과하고, PS-AMPS(30㎎)를 첨가하고, 필요에 따라 추가의 디클로로메탄을 더 첨가했다. 반응물을 여과 전에 실온에서 16시간 동안 더 진탕시키고, 진공농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
HPLC-MS(ES+): 618.65([M+H]+, 100%).
실시예 8:
4-에틸-N-((3S,4R)-3-하이드록시-2,2-디메틸-6-{2-옥소-2-[4-(피리딘-3-일메틸)피페라진-1-일]에틸}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)벤젠술폰아미드
Figure 112007076894184-PCT00023
A) 메틸-4-하이드록시페닐아세테이트(25.0g), 3,3-디메틸아크롤레인(14.5ml) 및 페닐보론산(18.3g)을 무수톨루엔 1.0ℓ 중에서 7시간 동안 환류시켰다. 그 다음에 빙초산(60㎖)을 첨가하고, 결과의 혼합물을 환류하에서 7시간 동안 가열하고, 그동안에 공정을 박막 크로마토그래피(=TLC)에 의하여 모니터 하였다. 그 후에 혼합물을 냉각시키고, 대부분 진공증발시키고, 잔여물을 에틸아세테이트/물의 300㎖ 혼합물 중에 부었다. pH를 탄산나트륨으로 pH5로 되도록 조절하고, 에 틸아세테이트층을 분리하고 진공농축시켰다. 잔여물을 컬럼크로마토그래피(이동상:석유에테르/에틸아세테이트 10:1) 처리하여, 담황색 오일로서 메틸(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)아세테이트 16g을 얻었다.
B) 메틸(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)아세테이트(18.3g)를 에틸알코올 125㎖ 중에 현탁시켰다. 15%의 수산화나트륨 용액 150㎖를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반했다. 이어서 물 300㎖와 에틸아세테이트 150㎖를 첨가하고, 결과의 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 유기층을 분리하여 버렸다. 알칼리 수성층을 에틸아세테이트 100㎖로 한번 세척했다. 층들을 분리하고, 수성층을 수성 염산으로 산성화시켜서 pH2.0으로 만들었다. 그 후에 에틸아세테이트 200㎖를 첨가하고, 결과의 혼합물을 10분간 격렬하게 교반하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과제거하고, 진공농축시켰다. 황색 잔여물을 냉각시킨 후에 석유에테르로 채우고, 30분 동안 교반했다. 결과의 결정들을 여과분리시키고, 50℃에서 진공건조시켜 (2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)아세트산 6.2g을 얻었다. 모액을 진공농축시키고, 냉각시킨 후에 다시 석유에테르로 채웠다. 얻어진 결정들을 진공건조시켜 또 다른 (2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)아세트산 2.9g을 얻었다.
C) 상기 얻어진 바와 같은 (2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)아세트산(31g, 몇개의 배치로부터 모인 수득물)을 디클로로메탄(450㎖)에 용해시키고, 진한 황산(1.5㎖)을 첨가했다. 이 용액에, -10℃에서 2-메틸프로펜(21.0g)을 첨가하고, 그 후에 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 그 다음에, 물(500㎖)을 첨 가하고, 혼합물을 10분 동안 교반되도록 했다. 유기층을 수성 NaHCO3-용액으로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔여물을 진공하에서 건조시켜 갈색 오일로서 tert-부틸(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)아세테이트(30g)를 얻었다.
D) 상기 얻어진 바와 같은 tert-부틸(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)아세테이트(30.0g)를 디클로로메탄(600㎖)에 용해시키고, (S,S)-(+)-N,N'-비스-(3.5-디-tert-부틸살리실리덴)-1,2-시클로헥산-디아미노-망간(Ⅲ)-클로라이드(4.25g) 및 피리딘-N-옥사이드(5.25g)를 첨가했다. 상업적으로 구입가능한 수성 NaOCl-용액(555㎖; Fluka사로부터 구입; 평가분석, 실온에서 ~10%) 및 9%의 수성 Na2HPO4-용액(75㎖)을 얼음 냉각하에서 45분간에 걸쳐서 첨가했다. 그 후 결과의 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 유기층을 여과제거하고(타입 503 Celite®), 디클로로메탄으로 세척하고, 모은 유기층들을 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 및 진공증발시켜 디에틸에테르 내에 용해된 갈색 오일을 얻었다. 리그로인을 결정화가 시작될 때까지 첨가하였다. 결정들을 흡인여과에 의해 여과하고, 건조하여 tert-부틸-[(1aS,7bS)-2,2-디메틸-1a,7b-디하이드로-2H-옥시레노[c]크로멘-6-일]아세테이트(18.4g)을 얻었다.
E) 상기 얻어진 바와 같은 tert-부틸[(1aS, 7bS)-2,2-디메틸-1a,7b-디하이드로-2H-옥시레노[c]크로멘-6-일]아세테이트(18.4g)를 에탄올(300㎖)에 용해시켰다. 농축 NH4OH(300㎖)를 이 용액에 첨가하고, 결과의 혼합물을 1시간 동안 교반하고 나서 실온에서 밤새 유지하였다. 디클로로메탄(400㎖)을 첨가하고, 교반을 15분 동안 더 계속했다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 대부분 진공증발시켜 조생의 오일을 얻었다. 이 오일을 디에틸에테르에 용해시키고, 물로 추출하고, 유기층을 NaSO4 위에서 건조시켰다. 여과, 증발, 건조시켜 갈색 오일로서 tert-부틸[(3S, 4R)-4-아미노-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일]-아세테이트(16.3g)를 얻었다.
F) 디클로로메탄(280㎖) 중의 상기 얻어진 바와 같은 tert-부틸[(3S, 4R)-4-아미노-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일]아세테이트의 용액(12.0g)에 처음에는 트리에틸아민(10.8㎖)을 가하고, 그 다음에 4-에틸설포닐클로라이드(80g)를 첨가했다. 물로 추출하기 전에 결과의 현탁액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 유기층을 수성 NaHCO3-용액으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 여과시키고, 최종적으로 진공증발시켜 갈색오일로서 tert-부틸((3S, 4R)-4-{[(4-에틸페닐)설포닐]아미노}-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일)아세테이트(19.6g)를 얻었다. 더 정제시키기 위하여, 오일 생성물 1.8g을 크로마토그래피 처리했다(배지 압력 액체크로마토그래피(MPLC;medium pressure liquid chromatography); 정지상 Sili Tech®(32-63, 60A), 이동상 시클로헥산/에틸아세테이트 3:1).
G) 톨루엔(170㎖) 중의 상기 얻어진 바와 같은 tert-부틸((3S, 4R)-4-{[(4-에틸페닐)설포닐]아미노}-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일)아세테이트 용액에 트리플루오로아세트산(17㎖)을 첨가했다. 반응 혼합물을, 물(200㎖)로 추출하기 전에 40℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 유기층을 수성 Na2CO3-용액으로 추출했다. 수성층을 HCl로 pH6으로 조절하고, 계속하여 에틸아세테이트로 2회 추출했다. 모아진 유기층들을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공증발시켜 조생의 갈색 오일을 얻었다. 이 오일을 디에틸에테르에 용해시키고, 리그로인을 첨가했다. 결정화가 완료될 때까지 실온에서 혼합물이 교반되도록 하였다. 얻어진 결정들을 흡인 분리하고, 건조시켜 ((3S, 4R)-4-{[(4-에틸페닐)설포닐]아미노}-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일)아세트산(9.3g)을 얻었다.
H) 250㎖ 둥근바닥 플라스크 내의 THF 45㎖ 중의 ((3S, 4R)-4-{[(4-에틸페닐)설포닐]아미노}-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일)아세트산(1.3g) 용액에 CDI 550㎎을 첨가했다. 현탁액을 실온에서 0.5시간 동안 교반했다. 3-피리딜메틸피페라진 600㎎을 첨가하고, 4시간 동안 교반했다. 그 후에, 혼합물을 실온에서 밤새 유지하였다. 다음날, 혼합물을 증발건조시키고, 에틸아세테이트/H2O(2:1)에 용해시켰다. 이 용액을 pH10의 수성 NaOH로 추출하고 나서 pH1의 수성 HCl로 추출했다. HCl층의 pH는 수성 NaOH로 pH8로 조절되었고, 이를 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 진공증발시켜 황색거품 0.85g을 얻었다. 이 거품을 이소프로판올에 용해시키고, MeOH 3방울을 첨가했다. 이소프로판올에 용해된 6N HCl을 첨가하면, 하이드로클로라이드의 결정화가 즉시 시작되었다. 결정들을 흡인분리시키고, 디에틸에테르로 세척하고, 건조시켜 4-에틸-N-((3S, 4R)-3-하이드록시-2,2-디메틸-6-{2-옥소-2-{4-(피리딘-3-일메틸)-피페라진-1-일]에틸}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)벤젠술폰아미드 하이드로클로라이드 0.75g(m.p. 159℃)을 얻었다.
13C-NMR(101 MHz, MeOH) δ ppm 15.7(q, 1 C) 19.0(q, 1 C) 27.0(q, 1 C) 29.7(t, 1 C) 39.7(t, 1C) 40.0(t, 1 C) 44.2(t, 1 C) 52.6(t, 1 C) 53.0(t, 1 C) 56.0(d, 1 C) 56.9(t, 1 C) 74.8(d, 1 C) 79.9(s, 1 C) 118.6(d, 1 C) 124.2(s, 1 C) 127.8(s, 1 C) 128.4(d, 2 C) 128.9(d, 1 C) 129.3(d, 3 C) 130.7(s, 1 C) 130.9(d, 1 C) 140.6(s, 1 C) 144.3(d, 1 C) 145.9(d, 1 C) 150.6(s, 1 C) 151.0(d, 1 C) 153.3(s, 1 C) 172.3(s, 1 C).
하기 표 5에 목록된 일반식Ⅰ의 화합물들은 또한 상기 실시예들에 기술된 공정에 따라서 또는 이에 유사한 공정들에 따라서 제조될 수 있다.
표 5: 일반식 I의 다른 화합물들
Figure 112007076894184-PCT00024
Ex. = 실시예의 번호; Me = 메틸; 4-et-페닐 = 4-에틸페닐; -et-R9 = 치환기 R9과 함께 에틸렌 가교의 형성; R5-et- = 치환기 R5와 함께 에틸렌 가교의 형성; bz = 벤질; 2-/3-/4-py = 2-/3-/4-피리디닐; S, R: Cahn-Ingold-Prelog 명명법에 따른 지정된 탄소원자에서의 절대 입체화학;
다음의 분광 데이터는 13C-NMR로 측정되었다;
실시예 10(HCl 염): 13C-NMR(101 MHz, DMSO-D6) δ ppm 15.1(q, 1 C) 18.7(q, 1 C) 26.4(q, 1 C) 27.9(t, 1 C) 37.8(t, 1 C) 38.3(t, 1 C) 41.9(t, 1 C) 50.1(t, 1 C) 50.5(d, 1 C) 54.1(d, 1 C) 58.6(t, 1 C) 72.3(d, 1 C) 78.5(s, 1 C) 116.4(d, 1 C) 122.8(s, 1 C) 126.7(d, 2 C) 126.8(s, 1 C) 127.9(d, 2 C) 128.7(d, 2 C) 129.1(d, 1 C) 129.2 - 129.6(2d,s, 3 C) 131.3(d, 2 C) 140.0(s, 1 C) 147.9(s, 1 C) 151.1(s, 1 C) 169.0(s, 1 C)
실시예 I:
4-에틸-N-{3-하이드록시-2,2-디메틸-6-[2-옥소-2-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-에틸]크로만-4-일}-벤젠술폰아미드를 포함하는 캡슐들:
캡슐당 다음의 조성을 갖는 캡슐들이 제조되었다:
4-에틸-N-{3-하이드록시-2,2-디메틸-6-[2-옥소-2-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)에틸]-크로만-4-일}
벤젠술폰아미드 20㎎
옥수수전분 60㎎
락토오스 300㎎
EA q.s
활성물질, 옥수수전분과 락토오스는 EA를 사용하여 균질의 페이스트 혼합물로 가공되었다. 상기 페이스트를 분쇄하고, 결과의 과립들을 적당한 트레이 위에 놓고, 용매를 제거하기 위하여 45℃에서 건조시켰다. 건조된 과립들을 분쇄기에 통과시키고, 혼합기 내에서 다음의 추가 보조제들과 함께 혼합시켰다.
탈컴(talcum) 5㎎
마그네슘 스테아레이트 5㎎
옥수수전분 9㎎
그 후에 400㎎ 캡슐 내에 부었다( = 캡슐 크기 0).

Claims (15)

  1. 일반식 Ｉ의 화합물 또는 이들의 생리학적으로 적합한 염 및/또는 이들의 용매 화합물:
    Figure 112007076894184-PCT00025
    여기에서
    R1은 C1 -4-알킬이고;
    R2는 C1 -4-알킬이고;
    R3은 할로겐, C1 -6-알킬 또는 C1 -4-알콕시 중 어느 것에 의하여 선택적으로 1 내지 3번 치환된 페닐이고;
    R4는 수소; C1 -6-알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -4-알킬이고,
    R5는 수소이고;
    R6은 수소이고;
    R7은 수소이고;
    R8은 수소이고;
    R9는 C1 -4-알킬이고; 그리고
    R5와 R9가 함께 C2-알킬렌을 형성할 때, R10이 페닐이 아닌 조건으로, R10은 C1-6-알킬; 페닐-C0 -4-알킬 또는 피리디닐-C0 -4-알킬이거나; 또는
    R5와 R9가 함께 C1 -3-알킬렌을 형성하거나; 또는
    R6과 R9가 함께 C1 -3-알킬렌을 형성하거나; 또는
    R7과 R9가 함께 C2 -4-알킬렌 또는 C1 -3-알킬렌옥시를 형성하거나; 또는
    R8과 R9가 함께 C3 -5-알킬렌을 형성하거나; 또는
    R9와 R10이 함께 C4 -6-알킬렌을 형성하고; 그리고
    n은 0 또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1 및 R2는 각각 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 R3은 4-에틸페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 R4는 수소, C1 -6-알킬 또는 시클로프로필메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 R5와 R9는 함께 C1 -3-알킬렌을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 R10은 C1 -6-알킬; 페닐-C1 -4-알킬 또는 피리디닐-C1 -4-알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 R10은 벤질 또는 피리디닐메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    N-{6-[2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-하이드록시-2,2-디메틸-크로만-4-일}-4-에틸-벤젠술폰아미드;
    4-에틸-N-{3-하이드록시-2,2-디메틸-6-[2-옥소-2-(4-피리딘-3-일메틸-피페라진-1-일)-에틸]-크로만-4-일}-벤젠술폰아미드;
    4-에틸-N-{3-하이드록시-2,2-디메틸-6-[2-옥소-2-(4-피리딘-2-일메틸-피페라진-1-일)-에틸]-크로만-4-일}-벤젠술폰아미드 및
    4-에틸-N-{3-하이드록시-2,2-디메틸-6-[2-옥소-2-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-에틸]-크로만-4-일}-벤젠술폰아미드.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 4-에틸-N-{3-하이드록시-2,2-디메틸-6-[2-옥소-2-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-에틸]-크로만-4-일}-벤젠술폰아미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 약리학적으로 활성인 양의 제1항에 따른 일반식 Ⅰ의 화합물 및 통상의 보조제 및/또는 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 포유류 및 인간에서 심혈관성 질환의 치료용 의약의 제조를 위한 제1항에 따른 일반식 Ⅰ의 화합물의 사용.
  12. 제11항에 있어서, 상기 심혈관성 질환은 부정맥인 것을 특징으로 하는 사용.
  13. a) 일반식 Ⅱ의 화합물:
    Figure 112007076894184-PCT00026
    (여기에서, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 n은 상기 정의된 바와 같다)을 일반식 Ⅲ의 화합물:
    Figure 112007076894184-PCT00027
    (여기에서 R3은 상기 정의된 바와 같고, X는 절단가능한 이탈기이다)과 반응시키거나, 또는
    b) 일반식 Ⅳ의 화합물:
    Figure 112007076894184-PCT00028
    (여기에서 R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다)을 일반식 Ⅴ의 화합물:
    Figure 112007076894184-PCT00029
    (여기에서 R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 n은 상기 정의된 바와 같다)과 반응시키고, 그리고, 원한다면, 일반식 Ⅰ의 자유 화합물을 그들의 생리학적으로 적합한 염으로 전환시키거나, 또는 일반식 Ⅰ의 화합물의 염을 일반식 Ⅰ의 자유 화합물로 전환시키는 것을 특징으로 하는,
    일반식 Ｉ의 화합물 또는 이들의 생리학적으로 적합한 염 및/또는 이들의 용매 화합물의 제조 방법:
    Figure 112007076894184-PCT00030
    여기에서
    R1은 C1 -4-알킬이고;
    R2는 C1 -4-알킬이고;
    R3은 할로겐, C1 -6-알킬 또는 C1 -4-알콕시 중 어느 것에 의하여 선택적으로 1 내지 3번 치환된 페닐이고;
    R4는 수소; C1 -6-알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -4-알킬이고,
    R5는 수소이고;
    R6은 수소이고;
    R7은 수소이고;
    R8은 수소이고;
    R9는 C1 -4-알킬이고; 그리고
    R5와 R9가 함께 C2-알킬렌을 형성할 때, R10이 페닐이 아닌 조건으로, R10은 C1-6-알킬; 페닐-C0 -4-알킬 또는 피리디닐-C0 -4-알킬이거나; 또는
    R5와 R9가 함께 C1 -3-알킬렌을 형성하거나; 또는
    R6과 R9가 함께 C1 -3-알킬렌을 형성하거나; 또는
    R7과 R9가 함께 C2 -4-알킬렌 또는 C1 -3-알킬렌옥시를 형성하거나; 또는
    R8과 R9가 함께 C3 -5-알킬렌을 형성하거나; 또는
    R9와 R10이 함께 C4 -6-알킬렌을 형성하고; 그리고
    n은 0 또는 1이다.
  14. 일반식 Ⅱ의 화합물 또는 이들의 염 또는 용매 화합물:
    Figure 112007076894184-PCT00031
    여기에서
    R1은 C1 -4-알킬이고;
    R2는 C1 -4-알킬이고;
    R4는 수소; C1 -6-알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -4-알킬이고,
    R5는 수소이고;
    R6은 수소이고;
    R7은 수소이고;
    R8은 수소이고;
    R9는 C1 -4-알킬이고; 그리고
    R5와 R9가 함께 C2-알킬렌을 형성할 때, R10이 페닐이 아닌 조건으로, R10은 C1-6-알킬; 페닐-C0 -4-알킬 또는 피리디닐-C0 -4-알킬이거나; 또는
    R5와 R9가 함께 C1 -3-알킬렌을 형성하거나; 또는
    R6과 R9가 함께 C1 -3-알킬렌을 형성하거나; 또는
    R7과 R9가 함께 C2 -4-알킬렌 또는 C1 -3-알킬렌옥시를 형성하거나; 또는
    R8과 R9가 함께 C3 -5-알킬렌을 형성하거나; 또는
    R9와 R10이 함께 C4 -6-알킬렌을 형성하고; 그리고
    n은 0 또는 1이다.
  15. 일반식 Ⅳ의 화합물 또는 이들의 염 또는 용매 화합물:
    Figure 112007076894184-PCT00032
    여기에서
    R1은 C1 -4-알킬이고;
    R2는 C1 -4-알킬이고;
    R3은 할로겐, C1 -6-알킬 또는 C1 -4-알콕시 중 어느 것에 의하여 선택적으로 1 내지 3번 치환된 페닐이고;
    R4는 수소; C1 -6-알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -4-알킬이다.
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