BRPI0610559A2 - derivados de 2-(4-sulfonilamino)-3- hidróxi-3,4-dihidro-2h- croman-6-ila substituìdos com aminoalquil- amidometila, suas utilizações, composição composição farmacêutica contendo os mesmos e processos de fabricação - Google Patents

derivados de 2-(4-sulfonilamino)-3- hidróxi-3,4-dihidro-2h- croman-6-ila substituìdos com aminoalquil- amidometila, suas utilizações, composição composição farmacêutica contendo os mesmos e processos de fabricação Download PDF

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BRPI0610559A2
BRPI0610559A2 BRPI0610559-9A BRPI0610559A BRPI0610559A2 BR PI0610559 A2 BRPI0610559 A2 BR PI0610559A2 BR PI0610559 A BRPI0610559 A BR PI0610559A BR PI0610559 A2 BRPI0610559 A2 BR PI0610559A2
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alkylene
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BRPI0610559-9A
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Inventor
Brian Moloney
Lester Marrison
Dieter Ziegler
Michael Mlinaric
Christiane Boecker
Michael Weske
Klaus Witte
Yvan Fischer
Reinhard Brueckner
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Solvay Pharm Gmbh
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Abstract

A presente invenção refere-se a compostos ativos cardiovasculares da fórmula geral 1, em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e n têm os significados dados na descrição, bem como um processo para a preparação destes compostos e produtos intermediários deste processo. Além disso são especificadas composições farmacêuticas compreendendo os compostos de Fórmula I.

Description

Relatório Descritivo da Patenie de Invenção para "DERIVADOSDE 2-(4-SULFONILAMINO)-3-HIDRÓXI-3,4-DIHIDRO-2H-CROMAN-6-ILASUBSTITUÍDOS COM AMINOALQUIL-AMIDOMETILA E REFERIDOSUSOS COMO BLOQUEADORES DO CANAL DE POTÁSSIO".
A presente invenção refere-se a novos derivados de2-(4-sulfonilamino)-3-hidróxi-3,4-dihidro-2H-cromen-6-ila substituídos comaminoalquil-amidometila, com um efeito bloqueador dos canais de potássio,em particular com um efeito que influencia o sistema cardiovascular e, tam-bém, a medicamentos contendo estes compostos. Além do mais, a invençãorefere-se a um processo para a preparação dos novos compostos e aos pro-dutos intermediários deste processo.
Indanos, benzopiranos e análogos destes compostos com efei-tos bloqueadores dos canais de potássio e, em particular, efeitos que influ-enciam beneficamente o sistema cardiovascular, já são conhecidos da des-crição do documento WO 00/12077 A1.
O documento WO 00/58300 descreve derivados de cromano osquais são adequados como medicamentos, em particular como medicamen-tos com ação antiarrítmica eficaz.
O pedido internacional de patente publicado com o n-WO2005/037780 refere-se a novos derivados de 2-(4-sulfonilamino)-3-hidróxi-3,4-dihidro-2H-cromen-6-ila substituídos com amidometila com umefeito bloqueador dos canais de potássio, em particular com um efeito queinfluencia o sistema cardiovascular e, também, a medicamentos contendoestes compostos.
Foi um objetivo da presente invenção tornar disponíveis novassubstâncias ativas para o tratamento, em particular, de doenças cardiovas-culares, de um modo preferido arritmias cardíacas, âs quais se distinguempor uma eficácia elevada com boa compatibilidade e, no caso da ação anti-arrítmica, também por um perfil de ação auricular marcadamente seletivo.
Foi agora surpreendentemente verificado que um grupo de a-cordo com a invenção de novos derivados de 2-(4-sulfonilamino)-3-hidróxi-3,4-dihidro-2H-cromen-6-ila substituídos com aminoalquil-amidometila possuipropriedades bloqueadoras dos canais de potássio e são adequados para otratamento de doenças cardiovasculares, de um modo preferido para o tra-tamento de arritmias cardíacas. Os compostos de acordo com a invençãodistinguem-se por uma eficácia elevada com boa compatibilidade e, no casode ação antiarrítmica, também por um perfil de ação auricular marcadamenteseletivo. Além do mais, os compostos de acordo com a invenção são carac-terizados por uma biodísponibilidade comparativamente boa. Além disso, oscompostos de acordo com a invenção têm propriedades que nos fazem es-perar um efeito adicional sobre o sistema imunitário.
O objeto da invenção é novos derivados de 2-(4-sulfonilamino)-3-hidróxi-3,4-dihidro-2H-cromen-6-ila substituídos com aminoalquil-amido-metila da Fórmula geral I,
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que
R1 é alquila-Ci-4;
R2 é alquila-Ci-4;
R3 é fenila, o qual está opcionalmente substituída 1 a 3 ve-zes com qualquer de halogênio, alquila-C-i-6 ou alcóxi-Ci-4;
R4 é hidrogênio; alquila-Ci-6 ou cicloalquil-C3-7-alquila-Ci-4,
R5 é hidrogênio; e
R6 é hidrogênio; e
R7 é hidrogênio; e
R8 é hidrogênio; e
R9 é alquila-Ci-4; e
R10 é alquila-Ci-6; fenil-alquila-C0-4 ou piridinil-alquila-C0-4; nacondição de que R10 não seja fenila quando R5 e R9, em conjunto, formamalquileno-C2; ou
R5 e R9, em conjunto, formam alquileno-Ci-3; ouR6 e R9, em conjunto, formam alquileno-Ci-3; ou
R7 e R9, em conjunto, formam alquileno-C2-4 ou alquilenóxi-Ci-3;
ou
R8 e R9, em conjunto, formam alquileno-C3-5; ou
R9 e R10, em conjunto, formam alquileno-C4-6; e
n é 0 ou 1,
ou quaisquer dos seus sais e/ou solvatos fisiologicamente com-patíveis.
Além disso, um objeto da invenção é composições farmacêuti-cas contendo os compostos de Fórmula I. Além do mais, um objeto da in-venção é um processo para a preparação dos compostos de Fórmula I eprodutos intermediários deste processo.
Onde nos compostos de Fórmula I, ou em outros compostosdescritos no contexto da presente invenção, os substituintes são ou contêmalquila-Ci-4 ou alquila-C-i-6, estes podem ser, cada um, de cadeia linear ouramificada.
R1 e R2 têm, cada um, de um modo preferido o significado metila.
R3 tem de um modo preferido o significado fenila, o qual estáopcionalmente substituída 1 a 2 vezes com halogênio, alquila-Ci.4 ou alcóxi-C1-4. Em particular, R3 tem o significado de fenila substituído uma vez comalquila-C-|.4. Quando R3 é fenila substituída com halogênio, flúor, cloro oubromo e iodo são considerados como halogênio. Como um significado parti-cularmente preferido, R3 significa 4-etilfenila.
R4 é de um modo preferido hidrogênio; alquila-Ci-6 ou ciclopro-pil-alquila-Ci.4, em particular ciclopropilmetila. Quando R4 significa alquila-Ci-6, este é, em particular, ramificado e de um modo preferido representa neo-pentila, 2,2-dimetilbutila, 2-etilbutila, 3-metilbutila ou 2-metilpropila.
De um modo preferido, R5 e R9, em conjunto, formam alquileno-C1.3.
R10 é, de um modo preferido, alquila-Ci-4; benzila ou fenila. Deum modo mais preferido, R10 é fenil-alquila-C-|.4 ou piridinil-alquila-Ci-4, porexemplo piridinilmetila, em particular 2-piridinilmetila, 3-piridinilmetila ou 4-piridinilmetila; ou R9 e R10, em conjunto, formam alquileno-C4-6-
Os compostos de Fórmula I particularmente preferidos são sele-cionados do grupo consistindo em N-{6-[2-(4-benzil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-3-hidróxi-2,2-dimetil-croman-4-il}-4-etil-benzenossulfonamida; 4-etil-N-{3-hi-dróxi-2,2-dimetil-6-[2-oxo-2-(4-piridin-3-ilmetil-piperazin-1-il)-etil]-croman-4-il}-benzenossulfonamida; 4-etil-N-{3-hidróxi-2,2-dimetil-6-[2-oxo-2-(4-piridin-2-ilmetil-piperazin-1 -il)-etil]-croman-4-il}-benzenossulfonamida e 4-etil-N-{3-hidróxi-2,2-dimetil-6-[2-oxo-2-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-etil]-croman-4-il}-benzenossulfonamida. 4-Etil-N-{3-hidróxi-2,2-dimetil-6-[2-oxo-2-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-etil]-croman-4-il}-benzenossulfonamida é um compos-to de Fórmula I particularmente preferido.
De acordo com a invenção, os novos compostos de Fórmula Isão obtidos
a) fazendo reagir um composto da Fórmula geral II,
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e n têm os significadosanteriores, com um composto da Fórmula geral III,
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que R3 tem o significado anterior e X é um grupo de saídaclivável, ou
b) fazendo reagir um composto de Fórmula geral IV
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que R1, R2, R3 e R4 têm os significados anteriores, com umcomposto de Fórmula geral V,<formula>formula see original document page 6</formula>
em que R5, R6, R7, R8, R9, R10 e n têm os significados anteriores.
A reação de acordo com a variante a) do processo pode ser rea-lizada utilizando um processo químico úmido convencional em um solventeorgânico que seja inerte nas condições reacionais, em particular um solventedipolar aprótico, tal como diclorometano ou em uma mistura de tais solven-tes e na presença de uma base. As bases adequadas são bases orgânicasde nitrogênio não-nucleófilas, tais como alquilaminas inferiores terciarias, porexemplo, trietilamina. As bases orgânicas líquidas utilizadas em excessotambém podem ser utilizadas como solventes. Se desejado, a reação podeser catalisada por um auxiliar de condensação conhecido, tal como 4-N,N-dimetilaminopiridina (= DMAP). As temperaturas reacionais adequadas sãoentre a temperatura ambiente e 80°C, por exemplo 65°C. As pressões rea-cionais adequadas são entre a pressão normal e, aproximadamente, 20 MPa(200 bar), por exemplo, 18 MPa (180 bar). Se o composto de Fórmula III queé utilizado for líquido, pode ser vantajoso eliminar o solvente da mistura rea-cional após a adição do composto de Fórmula III ao composto de Fórmula IIdissolvido no solvente de um modo conhecido, por exemplo, a pressão redu-zida. Onde nos compostos de partida de Fórmula II R4 significa hidrogênio, éexpedito utilizar quantidades equimolares do composto de Fórmula III. Ge-ralmente utiliza-se halogênio, de um modo preferido cloro, bromo ou iodo,como grupo de saída X nos compostos de Fórmula III. Além disso, a reaçãode um composto de Fórmula II com um composto de Fórmula III tambémpode ser realizada de um modo conhecido em uma fase sólida, em particularem uma resina reativa tal como aminometilpoliestireno (AMPS). Esta varian-te reacional pode ser utilizada de um modo preferido, para a preparação dequantidades mais pequenas de substância, por exemplo, em uma escala de1 até 10 mmols. Quando a síntese é em fase sólida, pode de um modo pre-ferido, utilizar-se uma base facilmente filtrável tal como a conhecida metilpi-peridina suportada em polímero (= PS metilpiperidina) ou piperidina suporta-da em polímero (= PS piperidina) como base. As temperaturas reacionaisadequadas para a síntese em fase sólida são entre 10°C e 40°C, de um mo-do preferido, a temperatura ambiente. Os compostos de Fórmula I podemser isolados, de um modo conhecido da mistura reacional e se necessáriopurificados de um modo conhecido. Onde nos compostos de Fórmula I, R9e/ou R10 não são parte de um sistema de anéis aromático ou heteroaromáti-co pode preparar-se o sal. Os compostos de Fórmula I livres resultantes a-dequados podem ser assim convertidos nos seus sais fisiologicamente com-patíveis, ou os sais dos compostos de Fórmula I podem ser convertidos noscompostos de Fórmula I livres.
A reação de acordo com a variante b) do processo pode ser rea-lizada de um modo conhecido por aminoacilação. Os ácidos carboxílicos deFórmula IV ou os seus derivados reativos, tais como halogenetos ácidos, emparticular, cloretos ácidos ou brometos ácidos, podem ser utilizados comoagentes de acilação. Se os ácidos de Fórmula IV forem, eles próprios, utili-zados como agentes de acilação, a reação daqueles com os compostos a-mina de Fórmula V também pode ser realizada de modo expedito na pre-sença de um ou mais reagentes de condensação conhecidos para reaçõesde aminoacilação, por exemplo 1,1-carbonildiimidazol; cloroformato de etila;N-hidroxibenzotriazol (= HOBT); uma alquil carbodiimida, por exemplo N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (= EDC) ou N,N'-diisopropilcarbodiimi-da (= DIC), ou uma cicloalquil carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida.A acilação pode ocorrer em umsolvente orgânico que seja inerte nas condi-ções reacionais a temperaturas desde -30°C até +50°C, de um modo prefe-rido à temperatura ambiente. Os solventes adequados são hidrocarbonetoshalogenados, tais como diclorometano ou éteres cíclicos, tais como tetrahi-drofurano ou dioxano ou misturas destes solventes.
Os sais fisiologicamente compatíveis dos compostos de FórmulaI são os seus sais convencionais com ácidos inorgânicos, por exemplo, áci-do sulfúrico, ácidos fosfóricos ou ácidos halídricos, de um modo preferidoácido clorídrico; ou com ácidos orgânicos, por exemplo, ácidos alifáticos infe-riores monocarboxílicos, dicarboxílicos ou tricarboxílicos, tais como ácidomaléico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico; ou comácidos sulfônicos, por exemplo, ácidos alcanossulfônicos inferiores, tais co-mo ácido metanossulfônico ou ácido trifluorometanossulfônico, ou ácidosbenzenossulfônicos opcionalmente substituídos no anel de benzeno comhalogênio ou alquila inferior, tal como ácido p-toluenossulfônico. São preferi-dos os sais de ácido clorídrico dos compostos de Fórmula I.
Os compostos de Fórmula II são compostos novos os quais sãovantajosamente adequados como produtos intermediários para a preparaçãode novas substâncias farmacologicamente ativas, por exemplo, para a pre-paração dos compostos de Fórmula I.
Os compostos de Fórmula II em que R4 significa hidrogênio, po-dem ser preparados de um modo conhecido clivando em meio ácido qual-quer grupo de proteção PG1 presente em umcomposto da Fórmula geral VI,
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em que R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e n têm os significadosanteriores, PG1 significa um grupo de proteção amina, o qual pode ser cliva-do em meio ácido, de um modo preferido terc-butoxicarbonila (= boc) e m é0 ou 1. A clivagem do grupo de proteção pode ser, por exemplo, efetuadaadicionando um ácido como um ácido mineral, de um modo preferido, ácidoclorídrico, por exemplo, um ácido clorídrico 4 M, ao composto de Fórmula VI.O ácido pode ser dissolvido em umsolvente polar prótico como dioxano.Quando nos compostos de Fórmula VI ou em qualquer composto contendogrupos de proteção PG1 e mencionados a seguir m é 0, então o substituintena posição 3 do anel de pirano tem de ser hidróxi em cada caso.
Os grupos de proteção PG1 ou outros grupos de proteção ade-quados mencionados neste pedido são conhecidos na técnica e podem serrotineiramente selecionados por um versado na técnica, por exemplo, a par-tir de T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons, na sua última edição.
Onde são desejados compostos de Fórmula I em que R4 signifi-ca alquila-C-i-6 ou cicloalquil-C3-7-alquila-Ci-4, pode-se alquilar, de um modoconhecido, um composto de Fórmula I em que R4 é hidrogênio, ou um com-posto precursor para um composto de Fórmula I, em que R4 é hidrogênio,nomeadamente um composto precursor de Fórmula II ou IV. A alquilaçãopode ser realizada, em particular, como uma aminoalquilação, fazendo rea-gir, em primeiro lugar o composto de Fórmula I, II ou IV, em que R4 significahidrogênio em cada caso, com um aldeído da Fórmula geral VII,
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em que R401 é hidrogênio, alquila-C2-s ou cicloalquil-C3-7-alquila-Co-3, e reduzindo, em seguida, o produto intermediário imina resultante atra-vés da adição de um agente de redução ao composto de alquilamina deFórmula I, II ou IV. Os agentes de redução adequados são borohidretoscomplexos, tais como NaBH3CN ou borohidreto suportado em polímero (=PS-BH4) conhecido. Em uma primeira variante, a reação pode ser realizadaem umsolvente orgânico polar prótico que seja inerte nas condições reacio-nais, em particular metanol, sendo a redução da imina realizada in situ nomesmo solvente, sem a isolar. As temperaturas reacionais adequadas paraesta variante são entre a temperatura ambiente e 60°C, por exemplo, 50°C.
Em uma segunda variante, a reação do composto de Fórmula I, II ou IV, emque R4 significa hidrogênio, com um aldeído de Fórmula V para formar oproduto intermediário imina pode ser realizada em umsolvente dipolar apróti-co, em particular tetrahidrofurano (= THF). Nesse caso, é vantajoso adicio-nar quantidades catalíticas de um agente hidrof ílico, por exemplo, um ortoés-ter, em particular ortoformato de trimetila (= TMOF), para acelerar a reação.
Em seguida pode isolar-se o produto intermediário imína e refazer-se emumsolvente polar prótico especificado acima para a primeira variante, pararealizar a redução neste solvente. Esta segunda variante pode, de um modopreferido, ser realizada à temperatura ambiente.
Os compostos de Fórmula VI podem ser preparados fazendoreagir um derivado de ácido carboxílico da Fórmula geral VIII,<formula>formula see original document page 10</formula>
em que R1, R2, PG1 e m têm os significados anteriores, com umderivado amina de Fórmula V, de um modo conhecido para aminoacilação edescrito em mais detalhes acima. Os ácidos carboxílicos de Fórmula VIII ouos seus derivados reativos, tais como halogenetos ácidos, em particular clo-retos ácidos ou brometos ácidos, podem ser utilizados como agentes de aci-lação. Se os ácidos de Fórmula VIII forem eles próprios utilizados como a-gentes de acilação, a reação destes com os compostos de amina de Fórmu-la V pode ser realizada de modo expedito na presença de um ou mais rea-gentes de condensação conhecidos para aminoacilação, por exemplo 1,1-carbonildiimidazol; cloroformato de etila; N-hidroxibenzotriazol (= HOBT);uma alquil carbodiimida, por exemplo N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (= EDC) ou N,N'-diisopropilcarbodiimida (= DIC), ou umacicloalquil carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida. A acilação podeocorrer em umsolvente orgânico que seja inerte nas condições reacionais atemperaturas desde -30°C até +50°C, de um modo preferido à temperaturaambiente. Os solventes adequados são hidrocarbonetos halogenados, taiscomo diclorometano ou éteres cíclicos tal como tetrahidrofurano ou dioxanoou misturas destes solventes.
Os compostos de Fórmula V e os compostos de Fórmula VII sãoconhecidos per se ou podem ser preparados de um modo conhecido, a partirde compostos conhecidos.
Os compostos de Fórmula VIII podem ser preparados de ummodo conhecido clivando, em meio básico, qualquer grupo de proteção PG2presente em umcomposto da Fórmula geral IX,<formula>formula see original document page 11</formula>
em que R1, R2, PG1 e m têm os significados anteriores, e PG2significa um grupo de proteção de ácido carbônico, o qual pode ser clivadoem meio básico.
Em geral PG2 pode significar um grupo de proteção de ácidocarbônico o qual pode ser clivado em meio básico ou em meio ácido. Se PG2significar um grupo de proteção de ácido carbônico que pode ser clivado emmeio básico são adequados radicais alquila-Ci-4 de cadeia linear ou ramifi-cados, de um modo preferido isopropila ou metila. A clivagem do grupo deproteção PG2, o qual pode ser clivado em meio básico, pode ser geralmenterealizada através da adição de uma base como um sal de hidróxido álcali,por exemplo, hidróxido de lítio. Os solventes adequados neste caso são aágua ou os solventes orgânicos polares práticos como THF, ou de um modopreferido misturas dos referidos solventes orgânicos com água. Se PG2 sig-nificar um grupo de proteção de ácido carbônico que pode ser clivado emmeio ácido são adequados radicais alquila-Ci-4 ramificados, de um modopreferido, terc-butila. A clivagem do grupo de proteção PG2, o qual pode serclivado em meio ácido, pode ser geralmente realizada através da adição deum ácido como o ácido trifluoroacético. Os solventes adequados são nestecaso solventes orgânicos polares não práticos como tolueno ou xileno, oumisturas dos referidos solventes orgânicos.
Os compostos de Fórmula IX podem ser preparados de um mo-do conhecido protegendo derivados de amino-hidróxi-cromano de Fórmulageral X,
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que R1, R2 e PG2 têm os significados anteriores como dadospara os compostos de Fórmula IX, com um grupo de proteção amina quepossa ser clivado em meio ácido, de um modo preferido o grupo boc. Quan-do são preparados compostos amino de Fórmula X protegidos com boc podeutilizar-se anidrido boc como reagente de um modo conhecido per se. Ge-ralmente, neste caso obter-se-á uma mistura de composto de Fórmula Xmonoprotegido e de composto de Fórmula X diprotegido. Tipicamente ob-servar-se-á uma distribuição 2:1 em favor do produto monoprotegido. Ge-ralmente, as reações subseqüentes para obter compostos de Fórmula I e asquais partem de compostos de Fórmula X podem ser realizadas sem pro-blemas embora, em cada um dos casos, se utilize a mistura de compostosprotegidos como material de partida.
Os compostos de Fórmula X podem ser preparados fazendoreagir um composto epóxido da Fórmula geral XI,
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que R1, R2 e PG2 têm os significados anteriores como dadospara os compostos de Fórmula X, de um modo conhecido com um compostoorgânico de nitrogênio nucleofílico, de um modo preferido amônia em solu-ção aquosa como hidróxido de amônio, em umsolvente dipolar prótico, talcomo um álcool de alquila inferior, de um modo preferido etanol. As tempera-turas reacionais adequadas são entre a temperatura ambiente e 70°C.
Os compostos de Fórmula XI podem ser preparados fazendoreagir um composto da Fórmula geral XII,
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que R1, R2 e PG2 têm os significados anteriores como dadospara os compostos de Fórmula XI, de um modo conhecido com um compos-to peróxido capaz de formar epóxidos, de um modo preferido com ácido m-cloroperbenzóico (MCPBA), em umsolvente orgânico polar aprótico que sejainerte nas condições reacionais, de um modo preferido diclorometano e napresença de uma base. Uma base adequada é em particular uma soluçãoaquosa de hidrogenocarbonato de sódio. A reação pode ser de um modopreferido realizada à temperatura ambiente.
Os compostos de Fórmula XII podem ser preparados fazendoreagir um composto da Fórmula geral XIII,
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que PG21 tem o significado dado acima para PG2 nos com-postos de Fórmula XII, embora as alternativas preferidas de PG21 sejam osradicais alquila inferior não ramificados como alquila-Ci.4, de um modo prefe-rido metila, com um composto da Fórmula geral XIV,
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que R1 e R2 têm os significados anteriores, de um modo co-
nhecido e subseqüentemente, se desejado, trocando os grupos de proteçãoPG21 de um modo conhecido por quaisquer grupos de proteção PG2 deseja-dos. A reação pode ser realizada em umsolvente orgânico que seja inertenas condições reacionais, tal como tolueno ou xileno e na presença de umácido, sendo a água separada por destilação azeotrópica. Um ácido ade-quado é, por exemplo, ácido acético ou ácido propionico. Vantajosamente, aoperação é efetuada com a adição de um catalisador tal como um ácido deLewis, por exemplo ácido fenilborônico. As temperaturas reacionais adequa-das são entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente ouda mistura solvente, por exemplo, cerca de 120°C.
Os compostos de Fórmula XIII e de Fórmula XIV são conheci-dos per se ou podem ser preparados de um modo conhecido a partir decompostos conhecidos.
Os compostos de Fórmula IV são compostos novos que sãovantajosamente adequados como produtos intermediários para a preparaçãode novas substâncias farmacologicamente ativas, por exemplo, para a pre-paração dos compostos de Fórmula I.Os compostos de Fórmula IV em que R4 significa hidrogênio,podem ser preparados de um modo conhecido, por exemplo clivando umru-po de proteção PG3 a partir de um composto de Fórmula geral XV,
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que R1, R2 e R3 têm os significados anteriores e PG2 signifi-ca um grupo de proteção de ácido carbônico que pode ser clivado em meioácido como um radical alquila-Ci-4 ramificado ou não ramificado, de um mo-do preferido terc-butila.
Os compostos de Fórmula XV podem ser preparados de ummodo conhecido, por exemplo fazendo reagir um composto de Fórmula X,em que PG2 tem o significado anterior como dado para os compostos deFórmula XV, com um composto de Fórmula III. A reação pode ser realizadacomo se descreveu acima na variante a) do processo de reação de um com-posto de Fórmula I com um composto de Fórmula III.
Os compostos de Fórmula I têm, pelo menos, nos átomos decarbono vicinais na posição 3 e na posição 4 do anel de pirano, em cadacaso, um centro quiral e podem, por conseguinte, surgir em várias formasisoméricas. O objeto da invenção é ambos, os compostos de Fórmula I, iso-mericamente puros e misturas desses isômeros. Os compostos de Fórmula Iopticamente ativos podem ser obtidos, por exemplo, a partir das misturasdos isômeros de compostos de Fórmula I ou a partir de misturas dos isôme-ros de compostos de Fórmula II ou IV de um modo conhecido, por exemplopor separação cromatográfica em materiais de separação quirais. As mistu-ras dos isômeros de compostos de Fórmula I, em que R9 e/ou R10 não fazemparte de um sistema de anéis aromático ou heteroaromático ou as misturasdos isômeros de compostos de Fórmula !! também podem ser obtidas porreação com ácidos opticamente ativos adequados, por exemplo ácido can-forsulfônico ou ácido D- ou L-tartárico, e fracionamento subseqüente nosrespectivos antípodos ópticos por cristalização fracionada dos sais obtidos.
As misturas dos isômeros de compostos de Fórmula IV também podem serobtidos por reação com bases opticamente ativas adequadas e fracionamen-to subseqüente nos respectivos antípodos ópticos por cristalização fraciona-da dos sais obtidos. Os compostos de Fórmula I podem ter ainda centrosquirais nos átomos de carbono transportando os substituintes R5, R6, R7 e/ouR8. Tais centros quirais podem ser mudados selecionando ou sintetizando oscompostos de Fórmula VIII adequados, em que os centros quirais apropria-dos já estão presentes de um modo conhecido.
Os compostos de Fórmula I opticamente ativos também podemser parcialmente preparados de um modo direto por síntese quiral. Onde sepretende preparar compostos de Fórmula I em que o substituinte hidróxi naposição 3 do anel de pirano e o substituinte R4NS02R3 na posição 4 do anelde pirano estão em uma posição trans, estereoquimicamente definida um emrelação ao outro, o ponto de partida pode ser, em cada caso, epóxidos deFórmula XI em que a estereoquímica apropriada já está predeterminada. Osepóxidos de Fórmula XI com a estereoquímica correspondentemente prede-terminada podem ser, por exemplo, preparados epoxidando de um modoconhecido alcenos de Fórmula XII com o auxílio de um catalisador quiral, porexemplo cloreto de (S,S)-(+)-N,N'-bis(3,5-diterc-butilsalicilideno)-1,2-ciclohe-xanodiaminomanganês (III) (="catalisador de Jacobsen"; "(S,S)-manganês(III) salen") de acordo com o método de Jacobsen (confira, por exemplo, do-cumento WO 91/14694 A1). Por exemplo, quando se pretende preparar umcomposto de Fórmula I em que o centro quiral na posição 3 do anel de pira-no está na configuração S e em que o centro quiral na posição 4 do anel depirano está na configuração R, pode fazer-se reagir um produto intermediáriode Fórmula XII na presença de um catalisador quiral, em particular (S,S)-manganês (III) salen e na presença de um doador de oxigênio, em particularhipoclorito de sódio em solução aquosa, em um solvente orgânico que é i-nerte nas condições reacionais, em particular diclorometano. De um modoexpedito, a reação é realizada a um valor de pH entre 9,5 e 11,5. Para fixarum valor de pH adequado pode, de um modo preferido, adicionar-se à mistu-ra reacional um tampão consistindo em Na2HP04 e N-óxido de piridina. Astemperaturas reacionais adequadas são entre -10°C e a temperatura ambi-ente, de um modo preferido a 0°C. Quando se pretende preparar um com-posto de Fórmula I em que o centro quiral na posição 3 do anel de piranoestá na configuração R e em que o centro quiral na posição 4 do anel depirano está na configuração S, o processo pode ser análogo às instruçõesdescritas acima, mas utilizando então "(R,R)-manganês (III) salen" em vezde (S,S)-manganês (III) salen.
Na reação nucleofílica de abertura do anel de epóxidos de Fór-mula XI descrita cima em duas variantes, como regra geral são obtidos com-postos de Fórmula X em que os substituintes vicinais na posição 3 e na po-sição 4 do anel de pirano, a saber o grupo hidroxila e o grupo amina, estãoem posição trans um em relação ao outro.
Os efeitos vantajosos dos compostos de Fórmula I como subs-tâncias farmacologicamente ativas tornar-se-ão evidentes dos seguintes an-tecedentes: já é conhecido que as substâncias que bloqueiam os canais depotássio cardíacos, endógenos podem ser utilizadas como substâncias ati-vas para combater doenças cardiovasculares, em particular para combateras arritmias cardíacas. Ao bloquear as correntes de potássio para o exteriorno coração pode conseguir-se um prolongamento do potencial de ação docoração, o qual tem um efeito benéfico nas patologias cardíacas arrítmicas.Exemplos deste tratamento conhecido são os fármacos antiarrítmicos deClasse III. Um problema de tais bloqueadores não específicos dos canais depotássio é o seu baixo grau de seletividade relativamente ao seu efeito emdiferentes tecidos cardíacos. Deste modo, foi assumido desde há uma datarelativamente longa que, em particular, os fármacos antiarrítmicos de ClasseIII podem conduzir a um prolongamento indesejado do intervalo QT no elec-trocardiograma (= ECG) e a taquicardias ventriculares polimórficas ("torsa-des de pointes"), através dos quais podem ser finalmente despoletadascomplicações indesejáveis tal como por exemplo fibrilhação ventricular. Poresta razão têm sido pesquisados bloqueadores de canais de potássio quesejam capazes de influenciar seletivamente as correntes de potássio da au-rícula, mas não do ventrículo. Uma vez que os canais de potássio Kv1,5 nocoração, os quais foram descobertos há algum tempo, estão localizados ex-clusivamente na aurícula, mas não no ventrículo, pode assumir-se que estescompostos bloqueadores do canal de potássio Kv1,5 são adequados comofármacos antiarrítmicos seletivos para a aurícula. Os canais de potássioKv1,5 e outros canais de potássio estão contudo localizados não só no cora-ção, mas por exemplo também nos vasos sangüíneos do organismo. Porconseguinte nem sempre se pode descartar que os compostos bloqueadoresdos canais de potássio Kv1,5 possam conduzir a aumentos da pressão arte-rial devido ao bloqueio dos canais de potássio nos vasos sangüíneos. Oscompostos bloqueadores dos canais de potássio Kv1,5 que estejam livres deefeitos colaterais que aumentem a pressão arterial são por isso preferidos.Outros efeitos colaterais indesejáveis que podem ocorrer na administraçãode muitos dos compostos bloqueadores dos canais de potássio Kv1,5 sãoefeitos colaterais adicionais dos antiarrítmicos de Classe I e, também, efeitosnegativos inotrópicos.
Os compostos de Fórmula I distinguem-se por um efeito quebloqueia de modo particularmente pronunciado e seletivo os canais de po-tássio Kv1,5 cardíacos. Além da eficácia particularmente boa e de um perfilde ação antiarrítmico marcadamente seletivo para a aurícula, os compostosde Fórmula I têm, no máximo, ligeiros efeitos colaterais indesejáveis taiscomo aumento na pressão arterial, efeitos colaterais dos antiarrítmicos deClasse I e efeitos negativos inotrópicos. Os compostos de Fórmula I são,portanto, indicados para o tratamento e/ou profiloxia de doenças cardiovas-culares, em particular fibrilação auricular, flutter auricular e outras arritmiascardíacas, em mamíferos de grande porte em seres humanos.
Os compostos de Fórmula I são, ainda, caracterizados pela suacomparativamente elevada solubilidade em água, em particular aquelescompostos de Fórmula I, em que o substituinte R10 tem o significado alquila-C-i-6; fenil-alquüa-Ci-4 ou piridinil-alquila-Ci-4, não fazendo, assim, o átomo denitrogênio diretamente ligado ao R10, parte de um sistema de anéis aromáti-co ou heteroaromático. Espera-se que uma maior solubilidade em água con-duza a uma maior biodisponibilidade, facilitando desse modo formulaçõesfarmacêuticas com uma quantidade reduzida ou até mesmo sem a necessi-dade de utilizar solventes orgânicos e/ou intensificadores de solubilidade.
Além disso, os compostos de Fórmula I apresentam um efeitoevidente de bloqueio dos canais de potássio Kv1,3. Os canais de potássioKv1,3, estão localizados, de um modo preferido nas células do sistema imu-nitário. Está estabelecida uma conexão entre o bloqueio dos canais de po-tássio Kv1,3 e inter alia um efeito antiproliferativo e/ou imunossupressor(confira C. Beeton et al., The Journal of Immunology 166 (2001) 936-944).
Pode por conseguinte assumir-se dos compostos que são capazes de blo-quear os canais de potássio Kv1,3 - por exemplo os compostos atuais deFórmula I - que eles sejam também adequados para o tratamento e/ou profi-loxia de doenças proliferativas, inflamatórias crônicas e auto-imunes. A esterespeito, as doenças auto-imunes podem compreender, por exemplo, doen-ça de Addison, alopecia areata, espondilite anquilosante, síndrome antifosfo-lípidos, autismo, aterosclerose auto-imune, diabetes auto-imune insípida,endometriose auto-imune, doenças auto-imunes oculares, anemia hemolíticaauto-imune, hemofilia auto-imune, hepatite auto-imune, cistite intersticial au-to-imune, síndrome linfoproliferativa auto-imune, mielopatia auto-imune, mio-cardite auto-imune, nefropatia auto-imunes, ooforite auto-imune, orquite au-to-imune, trombocitopenia auto-imune, doenças auto-imunes da tiróide, urti-cária auto-imune, uveíte auto-imune, vasculite auto-imune; doença de Beh-cet, paralisia de Bell, penfigóide bulhoso; doença celíaca, síndrome de fadi-ga crônica, doença de Crohn; dermatite herpetiforme, dermatomiosite, lúpuseritematoso discóide; síndrome de Goodpasture, doença de Graves, síndro-me de Guillain-Barre, tiroidite de Hashimoto, herpes da gravidez, doença deHuntington, nefropatia IgA, trombocitopénica imune, cistite intersticial púrpu-ra; lúpus, doença de Lyme; síndrome de Miller Fisher, doença mista do teci-do conjuntivo; esclerose múltipla, miastenia grave; síndromes auto-imunesparaneoplásicos, pênfigo foüáceo, pênfigo vulgar, anemia perniciosa, doençade Peyronie, síndrome de deficiência poliendócrina, cirrose biliar primária,glomerulonefrite primária, colangite obliterante primária, psoríase, artrite pso-riática; encefalite de Rasmussen, policondrite recidivante, artrite reumatóide;sarcoidose, escleroderma, síndrome de Sjogren, síndrome de Stiff-Person;coréia de Sydenham, oftalmia simpática, arterite temporal, diabetes de tipo1, colite ulcerosa; vitiligo; granulomatose de Wegener. Além disso, está es-tabelecida uma conexão entre o bloqueio dos canais de potássio Kv1,3 edoenças metabólicas (confira J. Xu et al., Human Molecular Genetics 2003Vol. 12 N9 5, 551-559). Pode por conseguinte assumir-se dos compostosque são capazes de bloquear os canais de potássio Kv1,3 - por exemplo oscompostos atuais de Fórmula I ou os compostos como descritos e reivindi-cados no pedido internacional de patente publicado com o n9 WO2005/037780 (= documento US 2005/0148659) - que aqueles compostostambém possam ser adequados para o tratamento e/ou profiloxia de distúr-bios ou doenças metabólicos tais como obesidade central; hipertensão, emparticular hiperpressão arterial; resistência à insulina, em particular diabetesmellitus de tipo II; intolerância à glicose ou tolerância deficiente à glicose;dislipoproteinemia, em particular como hipertrigliceridemia, acompanhada dedislipoproteinemia com níveis inferiores de colesterol HDL; e hiperuricemia.
Também podem ser antecipados efeitos benéficos se osderivados de 2-(4-sulfonilamino)-3-hidróxi-3,4-dihidro-2H-cromen-6-ila substi-tuídos com aminoalquil-amidometila da presente invenção ou os derivadosde 2-(4-sulfonilamino)-3-hidróxi-3,4-dihidro-2H-cromen-6-ila substituídos comamidometila como descritos no documento WO 2005/037780 foremadministrados em associação (quer em associação fixa ou subseqüentemen-te por qualquer ordem) com pelo menos um outro fármaco cardiovascularativo selecionado de
antagonistas de alfa-adrenorreceptor (não seletivos), porexemplo tolazolina ou fenoxibenzamina; antagonistas alfa-adrenorreceptor(seletivos), por exemplo doxazosina (mesilato), prazosina (cloridrato) (epolitiazida), terazosina (cloridrato) ou urapidil;
agonistas do alfa2-adrenorreceptor (incluindo agonistas doalfa2-adrenorreceptor que atuam centralmente), por exemplo clonidina,guanfacina, guanabenz, metildopa e moxonidina;fármacos antianginosos, por exemplo bepridil, bloqueadoresbeta, diltiazem, nicardipina, nifedipina, nitratos; anticoagulantes, por exemplodalteparina, danaparóide, enoxaparina, heparina, tinzaparina, warfarina;
fármacos antiplaquetas, por exemplo abciximab, aspirina, aspiri-na e dipiridamol (Aggrenox), cilostazol, clopidogrel, dipiridamol, eptifibatida,ticlodipina, tirofibano;
fármacos antiarrítmicos como antiarrítmicos da classe I, por e-xemplo bloqueadores dos canais de sódio, disopiramida, flecainida, lidocaí-na, mexiletina, moricizina, procainamida, propafenona, quinidina, tocainida;
ou antiarrítmicos da classe II, por exemplo beta-bloqueadores, acebutolol,atenolol, betaxolol, bisoprolol, carvedilol, esmolol, metoprolol, nadolol, pro-pranolol, sotolol, timolol; ou antiarrítmicos da classe III, por exemplo bloque-adores de canais de potássio, amiodarona, azimilida, bepridil, dofetilide, ibu-talide, sotalol, tedisamil; ou antiarrítmicos da classe IV, por exemplo bloque-adores de canais de cálcio, diltiazem, verapamil;
antagonistas do beta-adrenorreceptor (beta-bloqueadores) porexemplo acebutolol, alprenolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, bupranolol,carazolol, carteolol, celiprolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, nadolol,oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol, sotalol e timolol;
agentes bloqueadores dos canais de cálcio (= antagonistas decálcio) por exemplo amlodipina, bepridil, felodipina, isradipina, nicardipina,nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina; galopamil, vera-pamil; diltiazem e fendilina;
diuréticos, por exemplo antagonistas de adenosina A1, diuréti-cos de tiazida, análogos de tiazida, diuréticos de loop, diuréticos poupadoresde potássio, inibidores da anidrase carbônica e/ou ácido etacrínico. Os anta-gonistas de adenosina A1 adequados podem ser selecionados do grupocompreendendo 1,3-dipropil-8-ciclopentilxantina (DPCPX); 4-[(2-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-trans-ciclohexanol; (4S)-4-hidróxi-1 -(2-fenil-7H-p!'rro!o[2,3-d]pirimidin-4-i!)-L-pro!!namida; 8-ciclopenti!-3-N-[3-((3-(4-fluo-rossulfonil)benzoil)-óxi)-propil]-1-N-propil-xantina (FSCPX); BG-9928 (NI-CAS 340021-17-2); CPX (N- CAS 102146-07-6); FK-352 (N9 CAS 143881-08-7); FK-453 (N9 CAS 121524-18-3); FK-838 (N- CAS 131185-37-0); FR-166124 (N° CAS 171050-45-6); KW-3902 (N9 CAS 136199-02-5); N-0861([+/-]N6-endonorbornan-2-il-9-metiladenina, N9 CAS 141696-90-4); WRC-0342 (N9 CAS 175097-37-7); WRC-0571 (8-(N-metilisopropil)amino-N6-(5'-endohidróxi-endonorbornil)-9-metiladenina, Ne CAS 175097-35-5); naxifilina(N9s CAS 166374-48-7 e 166374-49-8) ou quaisquer dos seus tautômeros,sais, solvatos, pró-fármacos ou ésteres fisiologicamente compatíveis dosmesmos. Os diuréticos de tiazida adequados podem ser selecionados dogrupo compreendendo altiazida, bemetizida, bendroflumetiazida, benzil-hidroclorotiazida, benzetiazida, butiazida, clorotiazida, ciclotiazida, ciclopen-tiazida, etiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, metilclotiazida, paraflu-tizida, politiazida, teclotiazida, triclormetiazida ou quaisquer tautômeros, sais,solvatos, pró-fármacos ou ésteres fisiologicamente compatíveis. Os diuréti-cos análogos de tiazida adequados podem ser selecionados do grupo com-preendendo cloraminofenamida, clortalidona, clofenamida, clopamida, clore-xolona, fenquizona, indapamida, mefruside, metolazona, quinetazona, tripa-mida e xipamida. Os diuréticos de loop adequados podem ser selecionadosdo grupo compreendendo azosemida, bumetanida, furosemida, piretanida,torsemida ou quaisquer tautômeros, sais, solvatos, pró-fármacos ou ésteresfisiologicamente compatíveis dos mesmos. Os diuréticos poupadores de po-tássio adequados podem ser selecionados do grupo consistindo em amilori-da, canrenoato de potássio, espironolactona, triamtereno ou quaisquer dosseus tautômeros, sais, solvatos, pró-fármacos ou ésteres fisiologicamentecompatíveis dos mesmos. Os diuréticos inibidores da anidrase carbônicaadequados podem ser selecionados do grupo consistindo em acetazolamida,brinzolamida, diclorofenamida, dorzolamida, etoxzolamida, indisulam, meta-zolamida, zonisamida ou quaisquer tautômeros, sais, solvatos, pró-fármacosou ésteres fisiologicamente compatíveis dos mesmos; ou de
antagonistas mistos dos alfa-adrenorreceptores e beta- adrenor-receptores, por exemplo carvedilo! ou labetolol. Diversos: adenosina, digoxina.
Descrição dos Métodos de Ensaio FarmacológicosOs números de exemplos indicados referem-se aos exemplosde preparação descritos abaixo.
1. Investigação in vitro do efeito bloqueador dos canais de potássio Ky1,5das substâncias
O efeito bloqueador dos canais de potássio Kv1,5 das substân-cias é demonstrado em ummodelo de ensaio conhecido ou de modo análogoa este modelo de ensaio (confira W. Hu et al., J. Pharmacol. Toxicol. Me-thods 34 (1995) 1-7). Neste modelo de ensaio, utiliza-se uma linhagem celu-lar de oócitos de hamster Chinês (= "oócitos de hamster Chinês", "CHO")proveniente de uma única célula e que expressa de modo estável o canalKv1,5. Ao incubar de um dia para o outro em ummeio nutriente contendoRbCI ou um "tampão de carga" (todos òs valores em mM: RbCI 5, NaCI 140,CaCI2 2, MgS04 1, tampão HEPES 10, glicose 5) os oócitos supramencio-nados são carregados com Rb+ sob a influência de Na+/K+-ATPase. Subse-qüentemente, incuba-se uma porção dos oócitos como um padrão de refe-rência na ausência de um inibidor, ao mesmo tempo que se incuba uma ou-tra porção de oócitos na presença da respectiva substância de ensaio inibi-dora de Fórmula I. Despolariza-se em seguida os oócitos aumentando aconcentração extracelular de íon de potássio, o que provoca a abertura doscanais de potássio Kv1,5 dos oócitos. Na ausência de um inibidor, os íonsRb+ fluem através dos canais de potássio Kv1,5 para o líquido que os circun-da. Por sua vez, na presença de uma substância teste inibidora de Fórmula Ios íons Rb+ permanecem retidos nos oócitos. A extensão do efeito bloquea-dor dos canais de potássio Kv1,5 das substâncias teste de Fórmula I é de-terminada medindo a concentração de íon Rb+ no líquido que os circundaatravés de espectroscopia de absorção atômica contra um padrão de refe-rência.
Cultivou-se oócitos de hamster Chinês (vide acima) em um meionutriente conhecido contendo RbCI para células CHO e colocou-se nas cavi-dades de amostras de uma placa de amostras com capacidade para 96 a-mostras ("placa de 96 cavidades"). Deixou-se que os oócitos crescessem deum dia para o outro para se obter monocamadas de oócitos. Depois, emprimeiro lugar, retirou-se o meio nutriente com uma pipeta e lavou-se cadacavidade de amostra três vezes com 100 uL de cada vez de um tampão depré-incubação com baixo teor de íon de potássio (todos os valores em mM:KCI 5, NaCI 140, CaCI2 2, MgS04 1, tampão HEPES 10, glicose 5). Em se-guida adicionou-se 50 uL de uma solução da respectiva substância de en-saio (solução-mãe em DMSO, diluição com tampão de pré-incubação, con-centração final no lote de ensaio 10 uM) ou do solvente (como controles ne-gativos) a cada cavidade de amostra e incubou-se durante 10 min, em cadaum dos casos, à temperatura ambiente. Adicionou-se então 50 uL de umtampão de estimulação com concentração elevada de íon de potássio (KCI145 mM, NaCI 0 mM, em tudo o resto igual ao tampão de pré-incubação) acada cavidade de amostra e incubou-se então as amostras durante mais 10min à temperatura ambiente. Em cada caso, transferiu-se em seguida sepa-radamente 80 uL do líquido circundante dos oócitos de cada cavidade deamostra para as cavidades de amostra de uma placa de amostras para aná-lise, e determinou-se a concentração de íon Rb+ nos líquidos por espectros-copia de absorção atômica. Cada uma das substâncias de ensaio foi anali-sada em duplicado. A seção do sinal que representava o componente Kv1,5do fluxo de saída de Rb+ foi definida utilizando como controle positivo o blo-queador de canais de potássio conhecido 4-AP em uma concentração ele-vada (100 x IC5o para o canal de Kv1,5). Isto permitiu determinar que porçãodo fluxo de saída de Rb+ era dependente da influência do 4-AP e portantoera para ser atribuída ao canal Kv1,5. Para as substâncias que na concen-tração de 10 uM originaram uma redução no fluxo de saída de Rb+ de, pelomenos, 50% realizou-se ensaios adicionais com concentrações mais baixasdas substâncias de ensaio para se pode determinar a concentração corres-pondente a metade da eficácia máxima. Em cada caso, a concentração cor-respondente da metade da inibição máxima das substâncias de ensaio deFórmula I (IC50) foi dada como uma variável característica.
Neste modelo de ensaio, as substâncias de ensaio de Fórmula Ienumeradas no Quadro 1 abaixo tinham os valores de IC50 indicados a se-guir:Tabela 1: efeito bloqueador das substâncias de ensaio nos canais de potás-sio Kv1,5 in vitro__
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2. Investigação in vitro do efeito bloqueador dos canais de potássio Ky1,3das substâncias
O efeito bloqueador das substâncias nos canais de potássioKv1,3 é demonstrado em ummodelo de ensaio conhecido (por exemplo deGenion, Hamburgo) ou de modo análogo a este modelo de ensaio (confiraJ. Plásek e K. Sigler, J. Photochem. Photobiol. 33 (1996) 101-124). Nestemodelo de ensaio, utiliza-se oócitos de hamster Chinês (= CHO) conhecidosque estão transfectados de modo estável como o canal de potássio Kv1,3. Obloqueio da atividade do canal de potássio Kv1,3 inerente à célula nas célu-las transfectadas é acompanhado por um desvio positivo no potencial damembrana de aproximadamente -40 mV a -30 mV, enquanto nas célulasCHO de tipo natural investigadas em paralelo não é despoletado qualquerdesvio significativo no potencial da membrana. Uma alteração no potencialda membrana está assim ligada à redução da atividade dos canais de potás-sio Kv1,3. Ao bloquear os canais de potássio Kv1,3, por exemplo, com subs-tâncias de Fórmula I e da alteração resultante no potencial da membrana,ocorre uma acumulação de um corante fluorescente sensível ao potencial damembrana nos compartimentos intracelulares dos oócitos e finalmente umaumento da fluorescência. A alteração do potencial da membrana dos oóci-tos é portanto medida indiretamente através do aumento na fluorescência decorantes sensíveis ao potencial da membrana.Transfectou-se as células com o plasmídeo do Kv1,3, de ummodo conhecido, utilizando um reagente de transfecção comercialmentedisponível (DMRIE-C de Gibco BRL, Alemanha). O sucesso da transfecçãofoi verificado por meio de imunofluorescência e por investigações "patch-clamp" da corrente de íons de potássio. As medições de fluorescência foramrealizadas em umleitor de fluorescência Tecan Safire de Tecan, Alemanha.Em cada caso, determinou-se o aumento na intensidade de fluorescênciaprovocado pelo bloqueio dos canais de potássio Kv1,3 nos oócitos com subs-tâncias de Fórmula I em uma concentração de 10 uM como uma variávelcaracterística. O aumento na intensidade de fluorescência foi dado, em cadacaso, em percentagem (%) relativamente a um aumento na intensidade defluorescência provocado pela substância de referência margatoxina. A mar-gatoxina é conhecida como um bloqueador seletivo dos canais de potássioKv1,3 (vide, por exemplo, M. Garcia-Calvo et al., J. Biol. Chem. 268 (1993)18866-18874).
Neste modelo de ensaio as substâncias de ensaio de Fórmula I,
enumeradas no Quadro 2 abaixo tinham as percentagens indicadas a seguir:Tabela 2: Efeito bloqueador das substâncias de ensaio nos canais de potás-sio Kv1,3 in vitro
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3. Investigação da eficácia funcional das substâncias na aurícula de cora-ções de ratos in vitro
A eficácia antiarrítmica funcional das substâncias é demonstra-da no modelo de ensaio descrito abaixo. Neste modelo de ensaio determina-se em que medida as substâncias de bloqueio do Kv1,5 de Fórmula I origi-nam um prolongamento do período refratário funcional na aurícula esquerdade ratos. O período refratário é o mínimo período de tempo possível decorri-do entre o estímulo básico e o estímulo adicional no qual pode ser induzidauma contração renovada. A duração do prolongamento do período refratáriofuncional é uma medida da eficácia antiarrítmica das substâncias de acordocom a invenção. O período refratário funcional é determinado testando napreparação estimulada eletricamente qual o período de tempo necessáriodesde a contração precedente para que se possa induzir uma nova contra-ção por estímulo elétrico adicional.
Retirou-se os corações de ratos recentemente sacrificados (S-prague-Dawley, Charles-River, Alemanha). Isolou-se a aurícula esquerda efixou-se em transdutores de força em umbanho de órgãos de temperaturacontrolada (30°C), gaseificado (02 95%, C02 5%) que estava cheio com so-lução de Tyrode modificada (todos os valores em mM: NaCI 137; KCI 2,7;CaCI2 1,8; MgCI2 0,8; NaHC0311,9; NaH2P04 0,6; glicose 5). Para despole-tar contrações regulares, as preparações foram estimuladas eletricamente(impulsos retangulares, amplitude do impulso 3,5 x o estímulo limiar, largurado impulso 1,5 ms, freqüência 1 Hz). Inicialmente, determinou-se o valor ini-cial do período refratário funcional aplicando impulsos extras para além doestímulo básico, sendo o período decorrido desde o estímulo básico prece-dente encurtado até não poder ser induzida nenhuma contração adicional.Em seguida fez-se a adição acumulativa de concentrações crescentes (0,1 -32 uM) das substâncias de Fórmula I em intervalos de 20 min cada, sendo operíodo refratário novamente determinado em cada caso 18 min após a adi-ção. Antes da medição preparou-se soluções-mãe das substâncias de en-saio (3,2 e 0,32 mM em DMSO a 100%). Para se atingir as concentraçõesfinais desejadas das substâncias (0,1 - 32 uM) no banho de órgãos (volume25 ou 100ml) verteu-se então os volumes correspondentes destas soluções-mãe no banho de órgãos.
O prolongamento em milissegundos do período refratário fun-cional (FRP) na aurícula esquerda dos corações de ratos observado em ca-da caso após a adição de 10 ou 32 uM da respectiva substância de FórmulaI relativamente às preparações auriculares foi dado como uma variável ca-racterística.
Neste modelo de ensaio, as substâncias de ensaio de Fórmula Ienumeradas na Tabela 3 abaixo apresentaram os prolongamentos do perío-do refratário indicados a seguir, representando os valores mais elevadosuma eficácia antiarrítmica mais forte:
Tabela 3: Efeito de prolongamento do FRP das substâncias de ensaio (10
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4. Investigação da eficácia funcional das substâncias em corações de por-quinho-da-índia in vivo
No modelo de ensaio apresentado a seguir, demonstra-se queas substâncias de acordo com a invenção têm, no máximo, efeitos pró-arrítmicos indesejáveis ligeiros na repolarização do ventrículo. Para este fiminvestigou-se a influência dos compostos de Fórmula I no período refratárioeficaz (ERP) e em outras variáveis influentes em corações de porquinho-da-índia in vivo. Neste modelo de ensaio, bloqueadores de canais de potássionão seletivos fora do âmbito da invenção que também bloqueiam os canaisde HERG e/ou KVLQT1, originaram um prolongamento indesejado do ERP edo intervalo QT em umelectrocardiograma (= ECG). O intervalo QT é de mo-do semelhante uma medição da repolarização no coração. O prolongamentodo ERP e do intervalo QT que são devidos às substâncias são ambos, e ca-da um independentemente, interpretados como indicadores do risco de ocor-rência de arritmias indesejadas de torsade-de-pointes. Além disso, tambémse determinou em cada caso o intervalo QRS a partir do ECG como umamedição da velocidade de disseminação do estímulo no ventrículo. Mesmoum prolongamento do intervalo QRS provocado por uma substância de en-saio é relacionado com um aumento do risco de efeitos colaterais pró-arrítmicos indesejados. Por conseguinte, neste modelo de ensaio, a ausên-cia de um prolongamento do ERP e do intervalo QT significa um risco baixo,mas por sua vez a ocorrência de um prolongamento relevante dos ERP e QTsignifica um risco elevado de efeitos colaterais pró-arrítmicos indesejados.Também a ausência de um prolongamento do intervalo QRS devido às subs-tâncias de Fórmula I investigadas designa um risco baixo de efeitos colate-rais pró-arrítmicos indesejados, uma vez que a ausência de prolongamentodo QRS indica uma disseminação não alterada do estímulo no ventrículo.
Pelo contrário, um prolongamento do QRS, o qual é tipicamente despoletadopor fármacos antiarrítmicos de Classe I indica um abrandamento da veloci-dade de condução e pode promover a ocorrência de taquicardias ventricula-res até à fibrilhação ventricular.
Anestesiou-se (cetamina 50mg/kg, xilazina 10mg/kg) porqui-nhos-da-índia machos (Dunkin-Hartley de Charles River) e muniu-se cadaum deles com um acesso venoso através de uma veia jugular para adminis-tração de compostos de Fórmula I ou um veículo. Colocou-se um cateter deestimulação bipolar no ventrículo direito dos porquinhos-da-índia através daoutra veia jugular (freqüência de estimulação 5 Hz). Mediu-se a pressão ar-terial através de um cateter localizado na artéria carótida o qual foi ligado aum transdutor de pressão Statham. Registou-se o ECG via eletrodos de agu-lha. Os dados medidos foram digitalizados através de um conversor A/D, eregistou-se em umcomputador com um software adequado (Ponemah Phy-siology Platform from Gould, EUA). Após um período de equilíbrio de 45 minadministrou-se por via intravenosa (= i.v.) doses crescentes dos compostosde Fórmula I ou do veículo aos porquinhos-da-índia em intervalos de 12 mi-nutos. Antes da primeira administração e em cada caso um minuto apósadministração das doses crescentes (0,1 - max. 30 umol/kg) das substânciasde Fórmula I mediu-se o período refratário efetivo. Para este feito, após cin-co estímulos normais aplicou-se em cada caso um impulso adicional e au-mentou-se o tempo decorrido desde o impulso precedente até se despoletaruma ação cardíaca. O intervalo de tempo observado corresponde ao ERP domiocárdio ventricular.
Para detectar possíveis efeitos das substâncias de ensaio napressão arterial determinou-se, no mesmo modelo de ensaio após cada ad-ministração de substância, a pressão arterial sistólica e diastólica e compa-rou-se com o nível de pressão arterial anterior. Os parâmetros foram regis-tados automaticamente 1 e 8 min após cada administração de substância. ATabela 4 mostra ainda as alterações na pressão arterial sistólica devido aoscompostos de Fórmula I dados abaixo (menos os efeitos devido ao veículo).Nenhum dos compostos enumerados originou um aumento relevante dapressão arterial.
Neste modelo de ensaio, as substâncias de ensaio de Fórmula Ienumeradas no Quadro 4 abaixo tinham os efeitos indicados a seguir. Foramapenas listados os efeitos estatisticamente significativos, utilizando um testet com um limite de significância de P<0,05 para os testes estatísticos. NaTabela 4 abaixo, a indicação "n.s." (= "não estatisticamente significativo")significa que a substância do exemplo correspondente não tem qualquer in-fluência estatisticamente significativa na variável medida listada.Tabela 4: Efeito das substâncias de ensaio (1 min. após administração de 10ou 30 umol/kg i.v.) nos intervalos ERP, QT e QRS no ventrículo de porqui-nhos-da-índia e alterações medidas simultaneamente na pressão arterialsistólica in vivo (n.s. = não estatisticamente significativo, valores negativosindicam um encurtamento ou redução)
<table>table see original document page 29</column></row><table>
A compatibilidade particularmente boa dos compostos de acordocom a invenção também pode ser demonstrada em outros modelos de en-saios farmacológicos. Assim, por exemplo, pode demonstrar-se em umen-saio in vitro em preparações de músculo cardíaco de porquinhos-da-índiaque os compostos de Fórmula I têm, no máximo, efeitos colaterais antiarrít-micos da Classe I ligeiros. Além do mais, pode demonstrar-se em ummodeloin vitro em corações de ratos e em outro modelo in vitro em corações deporquinhos-da-índia que os compostos de Fórmula I provocam, no máximo,efeitos inotrópicos negativos ligeiros.
Os compostos de Fórmula I podem ser administrados em com-posições farmacêuticas convencionais. Em um caso individual podem serindicadas formas de dosagem especiais. Essas doses a serem utilizadaspodem variar individualmente e variarão naturalmente de acordo com o tipode patologia a ser tratada e substância utilizada. No entanto, de uma manei-ra geral, as formas medicinais com substância ativa contendo de 0,2 até500mg, em particular 10 até 200mg, de substância ativa por dose individualsão adequadas para serem administradas a seres humanos e mamíferos demaior porte.
De acordo com a invenção, os compostos podem estar contidos,em conjunto com auxiliares e/ou veículos farmacêuticos convencionais, emcomposições farmacêuticas sólidas ou líquidas adequadas para administra-ção. As referidas composições farmacêuticas podem ser produzidas pormeio de processos correntes utilizando substâncias auxiliares tal como ma-terial veículo líquido ou sólido. Os tipos de composições farmacêuticas quepodem ser utilizadas são evidentes a um versado na técnica a partir da es-pecificação e/ou conhecimento geral na técnica.
São exemplos de composições sólidas os comprimidos, incluin-do comprimidos revestidos, microcomprimidos e comprimidos mastigáveis;cápsulas, incluindo microcápsulas; pós ou granulados; supositórios ou po-madas, incluindo cremes e géis. Para a preparação de formas medicamen-tosas sólidas, as substâncias ativas podem, por exemplo, ser misturadascom os auxiliares e/ou veículos de modo convencional e podem ser granula-das a úmido ou a seco. Os granulados ou pós podem ser vertidos diretamen-te nas cápsulas ou ser prensados em núcleos de comprimidos de modo con-vencional. Estes podem ser revestidos de um modo conhecido, se desejado.As composições líquidas, tais como soluções, soluções parenté-ricas, suspensões ou emulsões das substâncias ativas podem conter os di-luentes habituais, tais como água, óleos e/ou agentes de suspensão, taiscomo polietilenoglicóis e similares. Pode adicionar-se ainda outros auxiliares,tais como conservantes, corretores de paladar e similares.
As composições farmacêuticas da invenção podem ser assimadministradas quer na forma sólida ou na forma líquida, por exemplo por viaenteral, oral, parenteral (intramuscular ou intravenosa), retal ou local (tópica).
Os excipientes adequados para tais formulações são os veículos líquidos ousólidos, enchimentos e diluentes, solventes, emulsionantes, lubrificantes,desintegrantes de comprimidos, aromatizantes, corantes e/ou substânciastampão farmaceuticamente habituais. As substâncias auxiliares freqüente-mente utilizadas que podem ser mencionadas são carbonato de magnésio,dióxido de titânio, lactose, manitol e outros açúcares ou açúcar-álcoois, tal-co, lactoproteína, gelatina, amido, celulose e os seus derivados, óleos ani-mal e vegetal tais como óleo de fígado de peixe, óleo de girassol, óleo deamendoim ou sésamo, polietilenoglicol e solventes tais como, por exemplo,água estéril e álcoois mono- ou polihídricos tal como glicerol.
Os compostos da presente invenção são geralmente adminis-trados como composições farmacêuticas as quais são importantes e novasmodalidades da invenção devido à presença dos compostos, mais particu-larmente dos compostos específicos aqui descritos. Em modalidades da in-venção é proporcionado uma embalagem ou estojo farmacêutico compreen-dendo um ou mais recipiente(s) cheio(s) com um ou mais dos ingredientesde uma composição farmacêutica da invenção. Associados a esse(s) recipi-ente) podem estar vários materiais escritos tais como instruções de utiliza-ção ou uma nota na forma prescrita por uma agência governamental queregula o fabrico, utilização ou venda de produtos farmacêuticos, nota essaque espelha a aprovação pela agência do fabrico, utilização ou venda paraadministração humana ou veterinária.
Os exemplos seguintes destinam-se a explicar adicionalmente ainvenção, sem limitar o seu âmbito.Exemplo 1:
(3S,4R)-N-{6-[2-(4-Benzilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-3-hidróxi-2,2-dimetilcro-man-4-il}-4-n-propilbenzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 32</formula>
A) Carregou-se um balão de rebordo de 5 litros com4-hidróxifenilacetato de metila (175,6g), ácido fenilborônico (128,9g) e m-xileno (3,5 litros). A esta mistura adicionou-se 3-metilbut-2-enal (88,9g) eácido acético glacial (130ml). Aqueceu-se a mistura resultante a 140°C sobnitrogênio utilizando um aparelho de Dean-Stark. Seguiu-se a reação porHPLC-MS (Cromatografia Líquida de Alto Desempenho-Espectrometria deMassa) e parou-se quando não se observava mais nenhum progresso (apro-ximadamente 72 horas). Após isto, arrefeceu-se a mistura reacional até àtemperatura ambiente, filtrou-se e eliminou-se o solvente in vácuo. Dissol-veu-se o resíduo em THF/hidróxido de amónio 1:1 v/v (volume por volume) eagitou-se durante 2h. Eliminou-se o THF in vácuo e adicionou-se acetato deetila. A camada orgânica separou-se e lavou-se com hidróxido de sódio 1 M(1 molar), solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobreNa2SÜ4 e eliminou-se o solvente in vácuo. Purificou-se o produto bruto(155g) por cromatografia em coluna instantânea seca utilizando um gradien-te de eluição de 15:1 até 10:1 v/v (volume por volume) de hexano/acetato deetila para dar 106g de éster metílico do ácido 2,2-dimetil-2H-cromen-6-il)acético.
1H-RMN (5 ppm, CDCI3): 7,00 (dd, 1H, J = 8,16, 2,32 Hz), 6,89(d, 1H, J = 2,32 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 8,24 Hz), 6,29 (d, 1H, J = 9,80 Hz), 5,60(d, 1H, J = 9,80 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 1,42 (s, 6H).HPLC-MS (ES+, 10eV): 233,25(M\ 10%), 173,16 ([M-C2H302]+, 100%).
B) Carregou-se um balão de 1 litro com éster metílico do ácido(2,2-dimetil-2H-cromen-6-il)acético (para preparação vide acima) (50g),500ml de isopropanol e Ti(OEt)4 (0,7 equivalentes; eq.). Aqueceu-se a solu-ção resultante a refluxo durante 16 h. Seguiu-se a reação por cromatografialíquida/espectrometria de massa combinada (= LCMS) e parou-se quando areação estava completa. Após conversão de todo o material de partida (for-mação de 5% de éster etílico) arrefeceu-se a mistura reacional até à tempe-ratura ambiente. Adicionou-se água (50ml), gota a gota, e eliminou-se o sol-vente in vácuo. Filtrou-se o sólido resultante e lavou-se com acetato de etila.Filtrou-se a solução de acetato de etila através de sílica e evaporou-se invácuo para dar 56g de éster isopropílico do ácido (2,2-dimetil-2H-cromen-6-il)acético, o qual foi utilizado no passo seguinte sem qualquer purificaçãoadicional.
1H-RMN (S ppm, CDCI3): 7,00 (dd, 1H, J = 8,08, 2,20 Hz), 6,89(d, 1H, J = 1,96 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 8,08 Hz), 6,28 (d, 1H, J = 9,76 Hz), 5,60(d, 1H, J = 9,80 Hz), 5,00 (septeto, 1H, J = 6,12 Hz), 3,46 (s, 2H), 1,42 (s,6H), 1,22 (d, 6H, J = 6,12 Hz).
HPLC-MS(ES+): 261,03 ([M+H]+, 11%), 218,91 ([M-C3H7]+,100%), 172,84 ([M-C4H702]+, 97%).
C) Adicionou-se catalisador de cloreto de (S,S)-(+)-N,N'-bis(3,5-diterc-butilsalicilideno)-1,2-ciclohexanodiaminomanganês (III) ("Catalisadorde Jacobsens"; 5% em mol) e N-óxido de piridina (0,5 eq) a uma solução decromeno (1 eq.) em diclorometano a 0°C. Adicionou-se uma solução aquosaarrefecida de NaHP04 (0,05 M) e NaOCI fresco (0,6 M) à mistura. Deixou-seque a reação agitasse a 0°C durante 6 horas. Adicionou-se diclorometano ecelite® à reação e filtrou-se através de um funil de vidro sinterizado cobertocom celite®. Separou-se a camada orgânica do filtrado da camada aquosa,lavou-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobreMgS04 e evaporou-se sob pressão reduzida. Recristalizou-se o óleo pretoresultante em heptano/acetato de etila (adicionou-se primeiro heptano e de-pois acetato de etila até dissolução completa do epóxido). Obteve-se ésterisopropílico do ácido ((3S,4R)-2,2-dimetil-1 a,7b-dihidro-2H-1,3-dioxa-ciclopropa[a]naftalen-6-il)acético como agulhas brancas.
HPLC-MS (ES+): TA = 1,26 min, 235,26 ([M-C3H70]+, 100%),277,40 (M+, 40%), 312,51 (13%), 317,49 (15%).
D) Tratou-se o éster isopropílico do ácido ((3S,4R)-2,2-dimetil-1a,7b-dihidro-2H-1,3-dioxa-ciclopropa[a]naftalen-6-il)acético preparado aci-ma com uma solução de EtOH:NH4OH (6:5, v/v) para preparar uma solução0,2 M do epóxido. Aqueceu-se a solução até 50°C durante 16 horas. Ao ar-refecer eliminou-se o solvente in vácuo. O produto em bruto obtido podia serpurificado por cromatografia em coluna utilizando uma eluição gradiente deacetato de etila:diclorometano:MeOH. Obteve-se 7,3g de éster isopropílicodo ácido ((3S,4R)-4-amino-3-hidróxi-2,2-dimetil-croman-6-il)-acético puro.
1H-RMN (8 ppm, CDCI3): 7,28 (s, 1H), 7,05 (dd, 1H, J = 1,72,8,28 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 8,32 Hz), 5,00 (septeto, 1H, J = 6,36 Hz), 3,70 (d,1H, J = 9,76 Hz), 3,51 (s, 2H), 3,30 (d, 1H, J = 9,52 Hz), 2,90 (largo, s, 3H),1,47 (s, 3H), 1,23 (d, 6H, J = 6,36 Hz), 1,18 (s, 3H).
HPLC-MS (ES+): TA = 1,09min, 235,29 ([M-C3H70]+, 100%),263,36 (16%), 277,42 ([M-NH2]+, 22%), 294,48 (M+, 38%) ([M+Na]+, 35%).
E) Dissolveu-se o éster isopropílico do ácido ((3S,4R)-4-amino-3-hidróxi-2,2-dimetil-croman-6-il)-acético (54g) como obtido acima em diclo-rometano (10 volumes) seguido da adição de anidrido de boc (100g), trieti-lamina (78ml) e DMAP (22,5g). Agitou-se a solução resultante de um dia pa-ra o outro. Concentrou-se o solvente in vácuo e purificou-se o resíduo porcromatografia em coluna utilizando heptano:acetato de etila 6:1 para dar66,7g de produto. Isolou-se éster isopropílico do ácido (3S,4R)-(4-terc-butoxicarbonilamino-3-hidróxi-2,2-dimetil-croman-6-il)acético (produto mono-protegido) e éster isopropílico do ácido (3S,4R)-(4-terç-butoxiçarbonilamino-3-terc-butoxicarbonilóxi-2,2-dimetilcroman-6-il)acético (produto diprotegido)como uma mistura 2:1 em favor do produto monoprotegido.
1H-RMN (5 ppm, CDCI3): 7,1 (complexo, 3H), 6,85 (d, 1H, J =9,04 Hz), 6,75 (d, 0,5H, J = 8,32 Hz), 5,0 (complexo, 2H), 4,90 (d, 1H, 11,7Hz), 4,78 (complexo, 1H), 3,92 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 3,50 (s,), 3,49 (s,), 1,63(s, 9H), 1,48 (complexo),1T22 (complexo, 12H),
HPLC-MS(ES+): monoprotegido TA = 1,71 não atribuído; dipro-tegido TA = 1,86 não atribuídoF) Agitou-se uma mistura (66,7g) de éster isopropílico do ácido(3S,4R)-(4-terc-butoxicarbonilamino-3-hidróxi-2,2-dimetil-croman-6-il)acéticoe éster isopropílico do ácido (3S,4R)-(4-terc-butoxicarbonilamino-3-terc-butoxicarbonilóxi-2,2-dimetilcroman-6-il)acético como obtida acima durante16 horas em uma solução de THF:H20 (1:1, 1,4 litros) e LiOH (14,7g). Se-guiu-se a reação por HPLC-MS. Em seguida, adicionou-se mais uma quanti-dade de LiOH (0,26g) e agitou-se a reação durante mais 4 horas quando aanálise por IPC determinou que a reação estava completa. Acidificou-se asolução com HCI 1 M, gota a gota, e extraiu-se com acetato de etila. Secou-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio antes de se con-centrar in vácuo para produzir como um sólido branco uma mistura (59g) deácido (3S,4R)-(4-terc-butoxicarbonilamino-3-hidróxi-2,2-dimetil-croman-6-il)a-cético (produto monoprotegido) e ácido (3S,4R)-(4-terc-butoxicarbonilamino-3-terc-butoxicarbonilóxi-2,2-dimetilcroman-6-il)acético (produto diprotegido).
HPLC-MS(ES+): monoprotegido TA = 1,13, 374,19 ([M+Na]+,70%), 296,07 ([M-C4H8]+, 30%), 234,95 ([M-C5H10NO2]+, 55%), 146,82(100%); diprotegido TA = 1,57, 925,46 ([2M+Na+H]+, 20%), 474,28([M+Na+H]+, 40%), 320,10 (50%), 232,93 (100%).
G) Dissolveu-se uma mistura (4,0g) de ácido (3S,4R)-(4-terc-butoxicarbonilamino-3-hidróxi-2,2-dimetil-croman-6-il)acético e ácido (3S.4R)-(4-terc-butoxicarbonilamino-3-terc-butoxicarbonilóxi-2,2-dimetilcroman-6-il)acético como obtida acima em diclorometano (50ml). Adicionou-se DIC(1,68ml), HOBT (1,46g) e N-benzilpiperazina (1,90g) e agitou-se a reação àtemperatura ambiente durante 16 horas. Concentrou-se a solução in vácuo epurificou-se a mistura obtida de éster de terc-butila do ácido (3S,4R)-{6-[2-(4-benzilpiperazin-1-il)-2-oxo-etil]-3-hidróxi-2,2-dimetilcroman-4-il}carbâmico(produto monoprotegido) e éster de terc-butila e éster de 6-[2-(4-benzilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-4-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilcroman-3-ila do ácido (3S,4R)-carbônico (produto diprotegido) por cromatografia emcoluna utilizando um gradiente de solventes desde diclorometano:acetato deetila (4:1) até diclorometano:acetato de etila (1:1) e aumentou-se em seguidapara acetato de etila:MeOH (1:1).HPLC-MS (ES+): monoprotegido TA = 1,12 min, 454,37([M-C4H9]+, 100%), 510,41 (M+, 26%), 532,39 ([M+Na]+, 31%); diprotegido TA =1,52 min, 498,34 ([M-C8H18]+, 54%), 554,38 ([M-C4H9]+, 100%), 610,43(M+, 67%), 632,40 ([M+Na]+, 43%).
H) Dissolveu-se uma mistura (6,0g) de éster de terc-butila doácido (3S,4R)-{6-[2-(4-benzilpiperazin-1-il)-2-oxo-etil]-3-hidróxi-2,2-dimetil-croman-4-il}carbâmico e éster de terc-butila e éster de 6-[2-(4-benzilpipera-zin-1 -il)-2-oxoetil]-4-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilcroman-3-ila do áci-do (3S,4R)-carbônico como obtido acima em HCI 4 M em dioxano (12,6ml) eagitou-se durante 16 horas à temperatura ambiente. Seguiu-se a reação porHPLC-MS e adicionou-se mais reagente consoante requerido para completara reação. A concluir a reação concentrou-se a solução in vácuo e redissol-veu-se o resíduo em diclorometano.MeOH (1:1). Adicionou-se AMPS(2,5eq), agitou-se a suspensão à temperatura ambiente durante 5 horas.
Filtrou-se a solução e concentrou-se in vácuo para produzir (3S,4R)-2-(4-amino-3-hidróxi-2,2-dimetilcroman-6-il)-1 -(4-benzilpiperazina-1 -il)etanona, aqual foi utilizada sem qualquer purificação adicional.
HPLC-MS(ES+): TA = 0,65 min, 819,43 ([2M+H]+, 20%), 410,28([M+H]+, 50%), 393,25 ([M-NH2]+, 100%).
I) Dissolveu-se (3S,4R)-2-(4-amino-3-hidróxi-2,2-dimetilcroman-6-il)-1-(4-benzilpiperazina-1-il)etanona como obtida acima (15mg) em diclo-rometano (0,6ml). Adicionou-se PS-piperidina (20mg), seguida de cloreto de4-propilbenzenossulfonila (1 eq). Agitou-se a reação à temperatura ambientedurante 2 dias. Filtrou-se a resina e adicionou-se PS-AMPS (30mg), paraalém de mais diclorometano consoante necessário. Agitou-se a reação àtemperatura ambiente durante mais 16 horas antes de se filtrar e concentrarin vácuo para produzir o composto do título.
HPLC-MS(ES+): 592,27 ([M+H]+, 100%)
Exemplo 2:
2-dimetilcroman-6-il}-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]acetamida<formula>formula see original document page 37</formula>
A) Dissolveu-se uma mistura (4,0g) de ácido (3S,4R)-(4-terc-butoxicarbonilamino-3-hidróxi-2,2-dimetil-croman-6-il)acético e ácido (3S.4R)-(4-terc-butoxicarbonilamino-3-terc-butoxicarbonilóxi-2,2-dimetilcroman-6-il)acético (para preparação vide exemplo 1F) acima) em diclorometano (50ml).
Adicionou-se DIC (1,68ml), HOBT (1,46g) e 2-(2-aminoetil)-1-metilpirrolidina(1,37g) e agitou-se a reação à temperatura ambiente durante 16 horas. Con-centrou-se a solução in vácuo e purificou-se a mistura obtida de éster deterc-butila do ácido (3S,4R)-(3-hidróxi-2,2-dimetil-6-{[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilcarbamoil]metil}croman-4-il)carbâmico (produto monoprotegido) e ésterde terc-butila e éster de 4-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetil-6-{[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilcarbamoil]metil}croman-3-ila do ácido (3S,4R)-carbônico(produto diprotegido) por cromatografia em coluna utilizando um gradientede solventes desde diclorometano:acetato de etila (4:1) até diclorometano:acetato de etila (1:1) e aumentou-se em seguida para acetato de etila:MeOH (1:1).
HPLC-MS (ES+): monoprotegido TA = 1,05 min, 462,51 (M+,100%); diprotegido TA = 1,46 min, 562,47 (M+, 100%).
B) Dissolveu-se uma mistura (6,0g) de éster de terc-butila doácida (3S,4R)-(3-hidróxi-2,2-dimetil-6-{[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilcarbamoil]metil}croman-4-il)carbâmico e éster de terc-butila e éster de 4-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetil-6-{[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilcarbamoil]metil}croman-3-ila do ácido (3S,4R)-carbônico como obtida acima em HCI 4 M emdioxano (12,6ml) e agitou-se durante 16 horas à temperatura ambiente. Se-guiu-se a reação por HPLC-MS e adicionou-se mais reagente consoantenecessário para completar a reação. Uma vez concluída a reação concen-trou-se a solução in vácuo e redissolveu-se o resíduo em dielorometa-no:MeOH (1:1). Adicionou-se AMPS (2,5 eq) e agitou-se a suspensão àtemperatura ambiente durante 5 horas. Filtrou-se a solução e concentrou-sein vácuo para produzir (3S,4R)-2-(4-amino-3-hidróxi-2,2-dimetilcroman-6-il)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]acetamida, a qual foi utilizada sem qualquerpurificação adicional.
HPLC-MS (ES+): TA = 0,72 min, 345,49([M-NH2]+, 84%),362,53 (M+, 100%), 384,53 ([M+Na]+, 15%)
C) Dissolveu-se a (3S,4R)-2-(4-amino-3-hidróxi-2,2-dimetilcro-man-6-il)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]acetamida como obtida acima em me-tanol (20ml) e adicionou-se TMOF (0,22ml) seguido de peneiras molecula-res. Adicionou-se 2-etilbutiraldeído e agitou-se a reação à temperatura am-biente durante 16 horas. Uma vez concluída a formação de imina, confirma-da através de análise por HPLC-MS e/ou 1H-RMN, adicionou-se PS-BH4 (5eq) e agitou-se a reação durante mais 16 horas. Adicionou-se mais PS-BH4consoante necessário para atingir a conclusão da reação. Dissolveu-se aamina secundária em bruto em diclorometano e adicionou-se seqüencial-mente PS-CHO (0,4 eq) e AMPS (0,6 eq). Agitou-se a mistura reacional àtemperatura ambiente durante mais 16 horas. Filtrou-se então a resina, la-vou-se com THF e reuniu-se os filtrados e concentrou-se in vácuo. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em coluna utilizando um gradientede diclorometano até diclorometano:MeOH (20:80) para produzir (3S,4R)-2-[4-(2-etilbutilamino)-3-hidróxi-2,2-dimetilcroman-6-il]-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]acetamida.
D) Dissolveu-se (3S,4R)-2-[4-(2-etilbutilamino)-3-hidróxi-2,2-di-metilcroman-6-il]-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]acetamida como obtida acima(15mg) em diclorometano (0,6ml). Adicionou-se PS-piperidina (20mg) segui-da de uma solução de cloreto de 4-cloro-2,5-dimetilbenzenossulfonila (3eq)em diclorometano (0,4ml). Agitou-se a reação à temperatura ambiente du-rante 2 dias. Filtrou-se a resina e adicionou-se PS-AMPS (30mg), além demais diclorometano se necessário. Agitou-se a reação à temperatura ambi-ente durante mais 16 horas antes de filtrar e concentrar in vácuo para produ-—ziro-composto do título.
HPLC-MS(ES+): 648,53/650,53 ([M+H]+, 100%)
Exemplo 3:(3S,4R)-2-{3-Hidróxi-4-[(4-iodobenzenossulfonil)-(3-metilbutil)amino]-2,2-di-metilcroman-6-il}-N-(2-piperidin-1-iletil)acetamida
<formula>formula see original document page 39</formula>
A) Dissolveu-se uma mistura (4,0g) de ácido (3S,4R)-(4-terc-butoxicarbonilamino-3-hidróxi-2,2-dimetil-croman-6-il)acético e ácido (3S,4R) -(4-terc-butoxicarbonilamino-3-terc-butoxicarbonilóxi-2,2-dimetilcroman-6-il)acético (para preparação vide exemplo 1 F) acima) em diclorometano (50ml).
Adicionou-se DIC (1,68ml), HOBT (1,46g) e N-(2-aminoetil)piperidina (1,37g)e agitou-se a reação à temperatura ambiente durante 16 horas. Concentrou-se a solução in vácuo e purificou-se os produtos em bruto por cromatografia em coluna utilizando um gradiente de solvente desde diclorometano:acetatode etila (4:1) até diclorometano:acetato de etila (1:1) para eliminar os rea-gentes e produtos secundários, e aumentou-se em seguida para acetato deetila:MeOH (1:1) para eluir uma mistura de éster de terc-butila do ácido(3S,4R)-{3-hidróxi-2,2-dimetil-6-[(2-piperidin-1-iletilcarbamoil)metil]croman-4-il)carbâmico (produto monoprotegido) e éster de terc-butila e éster de 4-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetil-6-[(2-piperidin-1-iletilcarbamoil)metil]croman-3-ila do ácido (3S,4R)-carbônico (produto diprotegido).
HPLC-MS (ES+): monoprotegido TA = 1,03 min, 406,40 ([M-C4H9]+, 30%), 462,49 (M+, 100%), 484,46 ([M+Na]+, 14%); diprotegido TA = 1,44min, 506,46 ([M-C4H9]+, 14%), 562,50 (M+, 100%), 584,47 ([M+Na]+,15%).
B) Dissolveu-se uma mistura (6,0g) de éster de terc-butila doácido (3S,4R)-{3-hidróxi-2,2-dimetil-6-[(2-piperidin-1-iletilcarbamoil)metil]cro-man-4-il)carbâmico e éster de terc-butila e éster de 4-terc-butoxicarbonilami-no-2,2-dimetil-6-[(2-piperidin-1 -iletilcarbamoil)metil]croman-3-ila do ácido(3S,4R)-carbônico como obtida acima em HCI 4 M em dioxano (12,6ml) eagitou-se durante 16 horas à temperatura ambiente. Seguiu-se a reação porHPLC-MS e adicionou-se mais reagente consoante necessário para comple-tar a reação. Uma vez concluída a reação concentrou-se a solução in vácuoe redissolveu-se o resíduo em diclorometano:MeOH (1:1). Adicionou-seAMPS (2,5 eq) e agitou-se a suspensão à temperatura ambiente durante 5horas. Filtrou-se a solução e concentrou-se in vácuo para produzir (3S.4R)-2-(4-amino-3-hidróxi-2,2-dimetilcroman-6-il)-N-(2-piperidin-1-iletil)acetamida,a qual foi utilizada sem qualquer purificação adicional.
HPLC-MS (ES+): TA = 0,75 min, 361,57([M-NH2]+, 41%),378,61 (M+, 100%)
C) Dissolveu-se (3S,4R)-2-(4-amino-3-hidróxi-2,2-dimetilcroman-6-il)-N-(2-piperidin-1-iletil)acetamida (1eq, 2mmols) como obtida acima emmetanol (20ml) e adicionou-se TMOF (0,22ml) seguido de peneiras molecu-lares. Adicionou-se isovaleraldeído e ágitou-se a reação à temperatura am-biente durante 16 horas. Uma vez concluída a formação da imina, confirma-da através de análise por HPLC-MS e 1H-RMN, adicionou-se PS-BH4 (5 eq)e agitou-se a reação durante mais 16 horas. Adicionou-se mais PS-BH4 con-soante necessário para completar a reação. Dissolveu-se a amina secundá-ria em bruto em diclorometano e adicionou-se, seqüencialmente, PS-CHO(0,4 eq) e AMPS (0,6 eq). Agitou-se a mistura reacional à temperatura ambi-ente durante mais 16 horas. Filtrou-se, então, a resina, lavou-se com THF,reuniu-se os filtrados e concentrou-se in vácuo. Purificou-se o resíduo porcromatografia em coluna utilizando um gradiente de diclorometano até diclo-rometano:MeOH (20:80) para produzir (3S,4R)-2-[3-hidróxi-2,2-dimetil-4-(3-metilbutilamino)croman-6-il]-N-(2-piperidin-1-iletil)acetamida.
D) Dissolveu-se (3S,4R)-2-[3-hidróxi-2,2-dimetil-4-(3-metilbutila-mino)croman-6-il]-N-(2-piperidin-1-iletil)acetamida (15mg) como obtida aci-ma, em diclorometano (0,6ml). Adicionou-se PS-piperidina (20mg) seguidade uma solução de cloreto de 4-iodobenzenossulfonilo (3 eq) em diclorome-tano (0,4ml). Agitou-se a reação à temperatura ambiente durante 2 dias. Fil-trou-se a resina e adicionou-se PS-AMPS (30mg), além de mais diclorome-tano, se necessário. Agitou-se a reação à temperatura ambiente durantemais 16 horas antes de se filtrar e concentrar in vácuo para produzir o com-posto do título.Exemplo 4:
(3S,4R)-N-(1-Benzilpirrolidin-3R-il)-2-{4-[(2-etilbutil)-(3-metoxi-benzenossul-fonil)amino]-3-hidróxi-2,2-dimetilcroman-6-il}acetamida
<formula>formula see original document page 41</formula>
A) Dissolveu-se uma mistura (4,0g) de ácido (3S,4R)-(4-terc-butoxicarbonilamino-3-hidróxi-2,2-dimetil-croman-6-il)acético e ácido (3S,4R)-(4-terc-butoxicarbonilamino-3-terc-butoxicarbonilóxi-2,2-dimetilcroman-6-il)acético em diclorometano (50ml). Adicionou-se DIC (1,68ml), HOBT (1,46g)e (3R)-(-)-1-benzil-3-aminopirrolidina (1,89g) e agitou-se a reação à tempera-tura ambiente durante 16 horas. Concentrou-se a solução in vácuo e purifi-cou-se os produtos em bruto por cromatografia em coluna utilizando um gra-diente de solvente desde diclorometano:acetato de etila (4:1) até diclorome-tano.acetato de etila (1:1) e aumentou-se em seguida para acetato de eti-la:MeOH (1:1) para eluir uma mistura de éster de terc-butila do ácido(3S,4R)-{6-[(1-benzilpirrolidin-3R-ilcarbamoil)metil]-3-hidróxi-2,2-dimetilcro-man-4-il}carbâmico (produto monoprotegido) e éster de terc-butila e éster de6-[(1-benzilpirrolidin-3R-ilcarbamoil)metil]-4-terc-butoxicarbonilamino-2,2-di-metilcroman-3-ila do ácido (3S,4R)-carbônico (produto diprotegido).
HPLC-MS (ES+): monoprotegido TA = 1,13 min, 454,45([M-C4H9]+, 63%), 510,51 (M+, 100%), 532,49 ([M+Na]+, 46%); diprotegido TA =1,52 min, 554,49 ([M-C4H9]+, 32%), 610,54 (M+, 100%), 632,50 ([M+Na]+,16%).
B) Dissolveu-se uma mistura (6,0g) de éster de terc-butila doácido (3S,4R)-{6-[(1-benzilpirrolidin-3R-ilcarbamoil)metil]-3-hidróxi-2,2-dime-tilcroman-4-il}carbâmico e éster de terc-butila e éster de 6-[(1 -benzilpirrolidin-—3R4lcarbamoil)metil]-44erc-butox^ doácido (3S,4R)-carbônico como obtida acima em HCI 4 M em dioxano(12,6ml) e agitou-se durante 16 horas à temperatura ambiente. Seguiu-se areação por HPLC-MS e adicionou-se mais reagente consoante necessáriopara completar a reação. Uma vez concluída a reação concentrou-se a solu-ção in vácuo e redissolveu-se o resíduo em diclorometano:MeOH (1:1). Adi-cionou-se AMPS (2,5 eq), agitou-se a suspensão à temperatura ambientedurante 5 horas. Filtrou-se a solução e concentrou-se in vácuo para produzir(3S,4R)-2-(4-amino-3-hidróxi-2,2-dimetilcroman-6-il)-N-1-benzilpirrolidin-3R-il)acetamida, a qual foi utilizada sem qualquer purificação adicional.
HPLC-MS (ES+): TA = 0,67 min, 361,56([M-OH]+, 100%),378,59 (M+, 72%), 400,60 ([M+Na]+, 35%).
C) Dissolveu-se (3S,4R)-2-(4-amino-3-hidróxi-2,2-dimetilcroman-6-il)-N-1-benzilpirrolidin-3R-il)acetamida em metanol (20ml) e adicionou-seTMOF (0,22ml) seguido de peneiras moleculares. Adicionou-se 2-etilbutiraldeído e agitou-se a reação à temperatura ambiente durante 16 ho-ras. Uma vez concluída a formação da imina, confirmada através de análisepor HPLC-MS e 1H-RMN, adicionou-se PS-BH4 (5 eq) e agitou-se a reaçãodurante mais 16 horas. Adicionou-se mais PS-BH4 consoante necessáriopara completar a reação. Dissolveu-se a amina secundária em bruto em di-clorometano e adicionou-se seqüencialmente PS-CHO (0,4 eq) e AMPS (0,6eq). Agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente durante mais 16horas. Filtrou-se então a resina, lavou-se com THF e reuniu-se os filtrados econcentrou-se in vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em colunautilizando um gradiente de diclorometano até diclorometano:MeOH (20:80)para produzir (3S,4R)-N-(1 -benzilpirrolidin-3R-il)-2-[4-(2-etilbutilamino)-3-hidróxi-2,2-dimetilcroman-6-il]acetamida.
D) Dissolveu-se (3S,4R)-N-(1 -benzilpirrolidin-3-il)-2-[4-(2-etilbuti-lamino)-3-hidróxi-2,2-dimetilcroman-6-il]acetamida (15mg) como obtida aci-ma em diclorometano (0,6ml). Adicionou-se PS-piperidina (20mg) seguida deuma solução de cloreto de 4-iodobenzenossulfonila (3 eq) em diclorometano(0,4ml). Agitou-se a reação à temperatura ambiente durante-2 dias. Filtrou-se a resina e adicionou-se PS-AMPS (30mg), além de mais diclorometano,consoante necessário. Agitou-se a reação à temperatura ambiente durantemais 16 horas antes de se filtrar e concentrar in vácuo para produzir o com-posto do título.
HPLC-MS(ES+): 664,73 ([M+H]+, 100%)
Exemplo 5:
(3S,4R)-N-[2-(Butiletilamino)etil]-2-{4-[(2-etilbutil)-(4-iodobenzenossulfonil)a-mino]-3-hidróxi-2,2-dimetilcroman-6-il)acetamida
<formula>formula see original document page 43</formula>
A) Dissolveu-se uma mistura (4,0g) de ácido (3S,4R)-(4-terc-butoxicarbonilamino-3-hidróxi-2,2-dimetil-croman-6-il)acético e ácido (3S,4R)-(4-terc-butoxicarbonilamino-3-terc-butoxicarbonilóxi-2,2-dimetilcroman-6-il)acético (para preparação vide exemplo 1F) acima) em diclorometano (50ml).
Adicionou-se DIC (1,68ml), HOBT (1,46g) e 2-(etil-N-butilamino)etilamina(1,55g) e agitou-se a reação à temperatura ambiente durante 16 horas. Con-centrou-se a solução in vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia emcoluna utilizando um gradiente de solvente desde diclorometano:acetato deetila (4:1) até diclorometano:acetato de etila (1:1) e aumentou-se em seguidapara acetato de etila:MeOH (1:1) para eluir uma mistura de éster de terc-butila do ácido (3S,4R)-(6-{[2-(butiletilamino)etilcarbomil]metil}-3-hidróxi-2,2-dimetilcroman-4-il)carbâmico (produto monoprotegido) e éster de terc-butilae éster de 4-terc-butoxicarbonilamino-6-{[2-(butiletilamino)etilcarbamoil]metil}-2,2-dimetilcroman-3-ila do ácido (3S,4R)-carbônico (produto diprotegido).
HPLC-MS (ES+): monoprotegido TA = 1,12 min, 478,58 (M+,100%); diprotegido TA = 1,53 min, 578,56 (M+, 100%).
B) Dissolveu-se uma mistura (6,0g) de éster de terc-butila doácido (3S,4R)-(6-{[2-(butiletilamino)etilcarbomil]metil}-3-hidróxi-2,2-dimetilcroman-4-il)carbâmico e éster de terc-butila e éster de 4-terc-butoxicarbonilamino-6-{[2Kbutiletído (3S,4R)-carbônico como obtido acima em HCI 4 M em dioxano (12,6ml) eagitou-se durante 16 horas à temperatura ambiente. Seguiu-se a reação porHPLC-MS e adicionou-se mais reagente consoante necessário para comple-tar a reação. Uma vez concluída a reação concentrou-se a solução in vácuoe redissolveu-se o resíduo em diclorometano:MeOH (1:1). Adicionou-seAMPS (2,5 eq) e agitou-se a suspensão à temperatura ambiente durante 5horas. Filtrou-se a solução e concentrou-se in vácuo para produzir (3S.4R)-2-(4-amino-3-hidróxi-2,2-dimetilcroman-6-il)-N-[2-(butiletilamino)etil]acetami-da, a qual foi utilizada sem qualquer purificação adicional.
HPLC-MS (ES+): TA = 0,84 min, 407,43 ([M-OH]+, 100%),424,47 (M+, 44%)
C) Dissolveu-se (3S,4R)-2-(4-amino-3-hidróxi-2,2-dimetilcroman-6-il)-N-[2-(butiletilamino)etil]acetamida como obtida acima em metanol (20ml)e adicionou-se TMOF (0,22ml) seguido de peneiras moleculares. Adicionou-se 2-etilbutiraldeído e agitou-se a reação à temperatura ambiente durante 16horas. Uma vez concluída a formação da imina, confirmada através de análi-se por HPLC-MS e 1H-RMN, adicionou-se PS-BH4 (5 eq) e agitou-se a rea-ção durante mais 16 horas. Adicionou-se mais PS-BH4 consoante necessáriopara completar a reação. Dissolveu-se a amina secundária em bruto em di-clorometano e adicionou-se seqüencialmente PS-CHO (0,4 eq) e AMPS (0,6eq). Agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente durante mais 16horas. Filtrou-se então a resina, lavou-se com THF e reuniu-se os filtrados econcentrou-se in vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em colunautilizando um gradiente de diclorometano até diclorometano:MeOH (20:80)para produzir (3S,4R)-N-[2-(butiletilamino)-etil]-2-[4-(2-etilbutilamino)-3-hidróxi-2,2-dimetilcroman-6-il]acetamida.
D) Dissolveu-se (3S,4R)-N-[2-(butiletilamino)-etil]-2-[4-(2-etilbuti-lamino)-3-hidróxi-2,2-dimetilcroman-6-il]acetamida (15mg) como obtida aci-ma em diclorometano (0,6ml). Adicionou-se PS-piperidina (20mg) seguida deuma solução de cloreto de 4-iodobenzenossulfonilo (3 eq) em diclorometano(0,4ml). Agitou-se a reação à temperatura ambiente durante 2 dias. Filtrou-se a resinae adicionou^se PS-AMPS (30mg), além_de-mais diclorometano,consoante necessário. Agitou-se a reação à temperatura ambiente durantemais 16 horas antes de se filtrar e concentrar in vácuo para produzir o com-posto do título.
HPLC-MS(ES+): 728,68 ([M+H]+, 100%).
Exemplo 6:
(3S,4R)-N-(4-Benzilmorfolin-2-ilmetil)-2-{4-[(3-metoxibenzenossulfonil)-3-me-tilbutil)amino]-3-hidróxi-2,2-dimetilcroman-6-il}acetamida
<formula>formula see original document page 45</formula>
A) Dissolveu-se uma mistura (4,0g) de ácido (3S,4R)-(4-terc-butoxicarbonilamino-3-hidróxi-2,2-dimetil-croman-6-il)acético e ácido (3S.4R)-(4-terc-butoxicarbonilamino-3-terc-butoxicarbonilóxi-2,2-dimetilcroman-6-il)acético (para preparação vide exemplo 1F) acima) em diclorometano (50ml).Adicionou-se DIC (1,68ml), HOBT (1,46g) e N-benzil-3-aminometilmorfolina(2,21 g) e agitou-se a reação à temperatura ambiente durante 16 horas. Con-centrou-se a solução in vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia emcoluna utilizando um gradiente de solvente desde diclorometano:acetato deetila (4:1) até diclorometano:acetato de etila (1:1) e aumentou-se em seguidapara acetato de etila:MeOH (1:1) para eluir uma mistura de éster de terc-butila do ácido (3S,4R)-(6-{[(4-benzilmorfolin-2-ilmetil)carbamoil]metil}-3-hidróxi-2,2-dimetilcroman-4-il)carbâmico (produto monoprotegido) e éster deterc-butila e éster de 6-{[(4-benzilmorfolin-2-ilmetil)carbamoil]metil}-4-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilcroman-3-ila do ácido (3S,4R)-carbônico(produto diprotegido).
HPLC-MS (ES+): monoprotegido TA = 1,15 min, 484,38([M-C4H9]+, 17%), 540,37 (M+, 100%), 562,34 ([M+Na]+, 12%); diprotegidoTA = 1,51 min, 584,33 ([M-C4H9]+, 8%), 640,43 (M+, 100%), 662,40([M+Na]+, 10%).
B) Dissolveu-se uma mistura (6,0g) de éster de terc-butila doácido-(3S74R)-(6-{[(4-benzilmorfolin-2-ilmetil)carbomoil]metil}-3-hidroxi-2,2-dimetilcroman-4-il)carbâmico e éster de terc-butila e éster de 6-{[(4-benzilmorfolin-2-ilmetil)carbamoil]metil}-4-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dime-tilcroman-3-ila do ácido (3S,4R)-carbônico como obtida acima em HCI 4 Mem dioxano (12,6ml) e agitou-se durante 16 horas à temperatura ambiente.Seguiu-se a reação por HPLC-MS e adicionou-se mais reagente consoantenecessário para completar a reação. Uma vez concluída a reação concen-trou-se a solução in vácuo e redissolveu-se o resíduo em diclorometa-no:MeOH (1:1). Adicionou-se AMPS (2,5 eq), agitou-se a suspensão à tem-peratura ambiente durante 5 horas. Filtrou-se a solução e concentrou-se invácuo para produzir (3S,4R)-2-(4-amino-3-hidróxi-2,2-dimetilcroman-6-il)-N-(4-benzilmorfolin-2-ilmetil)acetamida, a qual foi utilizada sem qualquer purifi-cação adicional.
HPLC-MS (ES+): TA = 0,84 min, 423,59 ([M-OH]+, 100%),440,62 (M+, 18%), 462,61 ([M+Na]+, 16%).
C) Dissolveu-se (3S,4R)-2-(4-amino-3-hidróxi-2,2-dimetilcroman-6-il)-N-(4-benzilmorfolin-2-ilmetil)acetamida (1 eq, 2 mmols) como obtida a-cima em metanol (20ml) e adicionou-se Tmof (0,22ml) seguido de peneirasmoleculares. Adicionou-se isovaleraldeído (1,0 eq, 2 mmols) e agitou-se areação à temperatura ambiente durante 16 horas. Uma vez concluída a for-mação da imina, confirmada através de análise por HPLC-MS e/ou 1H-RMN,adicionou-se PS-BH4 (5 eq) e agitou-se a reação durante mais 16 horas. Po-de adicionar-se mais PS-BH4 consoante necessário se a reação falhar ematingir o final. Dissolveu-se a amina secundária em bruto em diclorometano eadicionou-se seqüencialmente PS-CHO (0,4 eq) e AMPS (0,6 eq). Agitou-sea mistura reacional àJemperatura ambiente durante mais 16 horas. Filtrou-se então a resina, lavou-se com THFe reuniu-se os filtrados e concentrou-sein vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando umgradiente de diclorometano até diclorometano:MeOH (20:80) para produzir(3S)4R)-N-(4-benzilmorfolin-2-ilmetil)-2-[4-(3-metilbutilamino)-3-hidróxi-2,2-dimetilcroman-6-il]acetamida.
D) Dissolveu-se (3S,4R)-N-(4-benzilmorfolin-2-ilmetil)-2-[4-(3-metilbutilamino)-3-hidróxi-2T2-dimetileroman-6-il]aGeta tida acima em diclorometano (0,6ml). Adicionou-se PS-piperidina (20mg)seguida de uma solução de cloreto de 3-metoxibenzenossulfonila (3 eq) emdiclorometano (0,4ml). Agitou-se a reação à temperatura ambiente durante 2dias. Filtrou-se a resina e adicionou-se PS-AMPS (30mg), além de mais di-clorometano, consoante necessário. Agitou-se a reação à temperatura ambi-ente durante mais 16 horas antes de se filtrar e concentrar in vácuo paraproduzir o composto do título.
HPLC-MS(ES+): 702,56 ([M+Na]+, 21%), 680,57 ([M+H]+,100%), 256,27 ([M-C25H31 N204]+, 40%).
Exemplo 7:
(3S,4R)-N-{6-[2-(4-benzilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-3-hidróxi-2,2-dimetilcroman-4-il}-N-ciclopropilmetil-4-metilbenzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 47</formula>
A) Dissolveu-se (3S,4R)-2-(4-amino-3-hidróxi-2,2-dimetilcroman-6-il)-1-(4-benzilpiperazina-1-il)etanona (para preparação vide exemplo 1H)acima) em metanol (20ml) e adicionou-se TMOF (0,22ml) seguido de penei-ras moleculares. Adicionou-se ciclopropanocarboxaldeído e agitou-se a rea-ção à temperatura ambiente durante 16 horas. Uma vez concluída a forma-ção da imina, confirmada através de análise por HPLC-MS e 1H-RMN, adi-cionou-se PS-BH4 (5 eq) e agitou-se a reação durante mais 16 horas. Adi-cionou-se mais PS-BH4 consoante necessário para completar a reação. Dis-solveu-se a amina secundária em bruto em diclorometano e adicionou-seseqüencialmente PS-CHO (0,4 eq) e AMPS (0,6 eq). Agitou-se a misturareacional à temperatura ambiente durante mais 16 horas. Filtrou-se então aresina, lavou-se com THF e reuniu-se os filtrados e concentrou-se in vácuo.Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando um gradientede diclorometano até diclorometano: MeOH (20:80) para produzir (3S,4R)-1-(4-benzilpiperazin-1-il)-2-[4-(ciclopropilmetilamino)-3-hidróxi-2,2-dimetilcro-man-6-il]etan©na.
B) Dissolveu-se (3S,4R)-1 -(4-benzilpiperazin-1 -il)-2-[4-(ciclopro-pilmetilamino)-3-hidróxi-2,2-dimetilcroman-6-il]etanona como obtida acima(15mg) em diclorometano (0,6ml). Adicionou-se PS-piperidina (20mg) segui-da de uma solução de cloreto de 4-metilbenzenossulfonilo (3 eq) em diclo-rometano (0,4ml). Agitou-se a reação à temperatura ambiente durante 2 di-as. Filtrou-se a resina e adicionou-se PS-AMPS (30mg), além de mais diclo-rometano, consoante necessário. Agitou-se a reação à temperatura ambien-te durante mais 16 horas antes de se filtrar e concentrar in vácuo para pro-duzir o composto do título.
HPLC-MS(ES+): 618,65 ([M+H]+, 100%).
Exemplo 8:
4-Etil-N-((3S,4R)-3-hidróxi-2,2-dimetil-6-{2-oxo-2-[4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il]etil}-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 48</formula>
A) Aqueceu-se, a refluxo durante 7 horas em 1,0 I de toluenoanidro, 4-hidróxifenilacetato de metila (25,0g), 3,3-dimetilacroleína (14,5ml) eácido fenilborônico (18,3g). Adicionou-se, então ácido acético glacial (60ml)e aqueceu-se a mistura resultante, sob refluxo, durante mais 7 horas en-quanto se seguia o progresso por cromatografia em camada fina (= TLC).
Arrefeceu-se, então, a mistura, evaporou-se grande parte in vácuo e verteu-se o resíduo para uma mistura 1:1 de 300ml de acetato de etila/água. Ajus-tou-se o pH até 5 com carbonato de sódio, separou-se a camada de acetatode etila e concentrou-se in vácuo. A cromatografia em coluna do resíduo (fa-se móvel: éter de petróleo/acetato de etila 10:1) produziu 16g de (2,2-dimetil-2H-cromen-6-il)acetato de metiia como um óleo amarelo pálido.
B) Suspendeu-se (2,2-dimetil-2H-cromen-6-il)acetato de metila(18,3g) em 125ml de álcool etílico. Adicionou-se 150ml de uma solução de—hidróxido de sódio-a~15%-e a-gitQu-se-a-mistwa-durante-SO-min-à-tem-pera-tu--ra ambiente. Subseqüentemente, adicionou-se 300ml de água e 150ml deacetato de etila e agitou-se vigorosamente a mistura resultante durante 10min. Separou-se a camada orgânica e rejeitou-se. Lavou-se a camada aquo-sa alcalina uma vez com 10Oml de acetato de etila. Separou-se as camadase acidificou-se a camada aquosa até pH 2,0 com ácido clorídrico aquoso.
Adicionou-se então 200ml de acetato de etila e agitou-se vigorosamente amistura resultante durante 10 min. Separou-se a camada orgânica, secou-sesobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se in vácuo. Arrefeceu-se o resíduoamarelo e adicionou-se então éter de petróleo e agitou-se durante 30 minu-tos. Filtrou-se os cristais resultantes e secou-se in vácuo a 50°C para produ-zir 6,2g de ácido (2,2-dimetil-2H-cromen-6-il)acético. Concentrou-se as á-guas-mãe in vácuo e depois de arrefecer adicionou-se novamente éter depetróleo. Secou-se os cristais obtidos in vácuo para produzir mais 2,9g deácido (2,2-dimetil-2H-cromen-6-il)acético.
C) Dissolveu-se ácido (2,2-dimetil-2H-cromen-6-il)acético comoobtido acima (31 g, rendimentos combinados de vários lotes) em diclorome-tano (450ml) e adicionou-se H2SO4 cc. (1,5ml). A esta solução receptora,adicionou-se 2-metilpropeno (21,Og) a -10°C e agitou-se subseqüentementea mistura reacional durante 6 horas à temperatura ambiente. Adicionou-seem seguida água (500ml) e deixou-se a mistura agitar durante 10 minutos.
Extraiu-se a camada orgânica com solução aquosa de NaHC03, lavou-secom solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre IS^SCm,filtrou-se e evaporou-se. A secagem do resíduo in vácuo produziu (2,2-dimetil-2H-cromen-6-il)acetato de terc-butila (30g) como um óleo castanho.
D) Dissolveu-se (2,2-dimetil-2H-cromen-6-il)acetato de terc-butila como obtido acima (30,Og) em diclorometano (600ml) e adicionou-secloreto de (S,S)-(+)-N,N'-Bis-(3,5-diterc-butilsaliciliden)-1,2-ciclohexan-diamino-manganês(lll) (4,25g) e N-óxido de piridina (5,25g). Adicionou-seuma solução aquosa de NaOCI comercialmente disponível (555ml; adquiridade Fluka; teor -10% à temperatura ambiente) e uma solução aquosa a 9%de Na2HP04 (75ml) sob arrefecimento com gelo ao longo de um período de45-minutosT~Agitou-se-então-a-mistura-resultante-durante-4-horas-a-0-C.-F-iUtrou-se a camada orgânica (Celite® tipo 503), lavou-se com diclorometano esecou-se as camadas orgânicas reunidas sobre Na2S04. A filtração e evapo-ração in vácuo produziu um óleo castanho que se dissolveu em éter dietílico.Adicionou-se ligroína até começar a cristalização. Filtrou-se os cristais porsucção e secou-se para produzir [(1aS,7bS)-2,2-dimetil-1a,7b-dihidro-2H-oxireno[c]cromen-6-il]acetato de terc-butila (18,4g).
E) Dissolveu-se [(1aS,7bS)-2,2-dimetil-1a,7b-dihidro-2H-oxire-no[c]cromen-6-il]acetato de terc-butila como obtido acima (18,4g) em etanol(300ml). Adicionou-se NH4OH concentrado (300ml) a esta solução receptorae agitou-se a mistura resultante durante uma hora e manteve-se depois deum dia para o outro à temperatura ambiente. Adicionou-se diclorometano(400ml) e prosseguiu-se a agitação durante mais 15 minutos. Secou-se acamada orgânica sobre Na2S04, filtrou-se e evaporou-se grande parte invácuo para dar um óleo em bruto. Dissolveu-se o óleo em éter dietílico, ex-traiu-se com água e secou-se a camada orgânica sobre Na2S04- A filtração,evaporação e secagem produziu [(3S,4R)-4-amino-3-hidróxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]acetato de terc-butila (16,3g) como um óleo castanho.
F) A uma solução de [(3S,4R)-4-amino-3-hidróxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]acetato de terc-butila como obtido acima (12,0g) emdiclorometano (280ml) adicionou-se primeiro trietilamina (10,8ml) e depoiscloreto de 4-etilsulfonilo (80g). Agitou-se a suspensão resultante durante 5horas à temperatura ambiente antes de se extrair com água. Lavou-se a ca-mada orgânica com uma solução aquosa de NaHC03, secou-se sobreNa2S04, filtrou-se e evaporou-se finalmente in vácuo para produzir ((3S.4R)-4-{[(4-etilfenil)sulfonil]amino}-3-hidróxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)acetato de terc-butila (19,6g) como um óleo castanho. Para purificaçãoadicional, cromatografou-se 1,8g do produto oleoso (cromatografia líquida demédia pressão, MPLC; fase estacionaria Sili Tech® (32-63, 60 A), fase móvelciclo-hexano/acetato de etila 3:1).
G) A uma solução de ((3S,4R)-4-{[(4-etilfenil)sulfonil]amino}-3-hidróxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)acetato de terc-butila comoobtido aeima-(-1-7T2g)-em 4olueno (17-0m-l) adicionou-se-áGido trifluoroacético(17ml). Agitou-se a mistura reacional durante 5,5 horas a 40°C antes de seextrair com água (200ml). Extraiu-se a camada orgânica com uma soluçãoaquosa de Na2C03. Ajustou-se a camada aquosa até pH 6 (HCI) e extraiu-sesubseqüentemente duas vezes com acetato de etila. Secou-se as camadasorgânicas reunidas sobre Na2S04, filtrou-se e evaporou-se in vácuo paraproduzir um óleo castanho em bruto. Dissolveu-se o óleo em éter dietílico eadicionou-se ligroína. Deixou-se que a mistura agitasse à temperatura ambi-ente até a cristalização estar completa. Separou-se os cristais obtidos porsucção e secou-se para produzir ácido ((3S,4R)-4-{[(4-etilfenil)sulfonil]amino}3-hidróxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)acético (9,3g).
H) A uma solução de 1,3g de ácido ((3S,4R)-4-{[(4-etilfenil)sulfonil]amino}-3-hidróxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)acéti-co em 45ml de THF em umbalão de fundo redondo de 250ml adicionou-se550mg de CDI. Agitou-se a suspensão à temperatura ambiente durante 0,5horas. Adicionou-se 600mg de 3-piridilmetilpiperazina e agitou-se durante 4horas. Em seguida manteve-se a mistura de um dia para o outro à tempera-tura ambiente. No dia seguinte, evaporou-se a mistura à secura e dissolveu-se em acetato de etila/H20 2:1. Extraiu-se a solução com hidróxido de sódioaquoso a pH 10 e depois com HCI aquoso pH 1. O pH da camada de HCI foiajustado até pH 8 com NaOH aquoso e extraiu-se com acetato de etila. Se-cou-se a camada orgânica sobre Na2S04, filtrou-se e evaporou-se in vácuopara dar 0,85g de uma espuma amarela. Dissolveu-se a espuma em isopro-panol e adicionou-se três gotas de MeOH. Adicionou-se HCI 6 N dissolvidoem isopropanol e começou imediatamente a cristalização do cloridrato. Se-parou-se os cristais por sucção, lavou-se com éter dietílico e secou-se paradar 0,75g de cloridrato de 4-etil-N-((3S,4R)-3-hidróxi-2,2-dimetil-6-{2-oxo-2-
[4-(piridin-3-ilmetil)-piperazin-1-il]etil}-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)benzenossulfonamida, p.f. 159°C.
13C-RMN (101 M Hz, MeOH) ô ppm 15,7 (q, 1 C) 19,0 (q, 1 C)27,0 (q, 1 C) 29,7 (t, 1 C) 39,7 (t, 1C) 40,0 (t, 1 C) 44,2 (t, 1 C) 52,6 (t, 1 C)53,0 (t, 1 C) 56,0 (d, 1 C) 56,9 (t, 1 C) 74,8 (d, 1 C) 79,9 (s, 1 C) 118,6 (d, 1C)-124,2-(s,1 C) 127,8 (s, 1 C) 128,4 (d,2 C)128,9 (d, 1 C) 129,3 (d, 3 C)130,7 (s, 1 C) 130,9 (d, 1 C) 140,6 (s, 1 C) 144,3 (d, 1 C) 145,9 (d, 1 C)150,6 (s, 1 C) 151,0 (d, 1 C) 153,3 (s, 1 C) 172,3 (s, 1 C).Os compostos de Fórmula I enumerados na Tabela 5 abaixotambém podem ser preparados segundo os processos descritos nos exem-plos acima ou de acordo com processos análogos àqueles:Tabela 5: Outros compostos de Fórmula I
<table>table see original document page 53</column></row><table>Os seguintes dados espectroscópicos foram medidos em 13C-RMN:
Exemplo 10 (sal de HCI):
13C-RMN de (101 M Hz, DMSO-D6) 8 ppm 15,1 (q, 1 C) 18,7 (q,1 C) 26,4 (q, 1 C) 27,9 (t, 1 C) 37,8 (t, 1 C) 38,3 (t, 1 C) 41,9 (t, 1 C) 50,1 (t, 1C) 50,5 (d, 1 C) 54,1 (d, 1 C) 58,6 (t, 1 C) 72,3 (d, 1 C) 78,5 (s, 1 C) 116,4 (d,1 C) 122,8 (s, 1 C) 126,7 (d, 2 C) 126,8 (s, 1 C) 127,9 (d, 2 C) 128,7 (d, 2 C)129,1 (d, 1 C) 129,2 - 129,6 (2d,s, 3 C) 131,3 (d, 2 C) 140,0 (s, 1 C) 147,9 (s,1 C) 151,1 (s, 1 C) 169,0 (s, 1 C)
Exemplo I:
Cápsulas contendo 4-Etil-N-{3-hidróxi-2,2-dimetil-6-[2-oxo-2-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-etil]-croman-4-il}-benzenossulfonamida:
Preparou-se cápsulas com a composição seguinte por cápsula:4-Etil-N-{3-hidróxi-2,2-dimetil-6-[2-oxo-2-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-
etil]-croman-4-il}-benzenossulfonamida 20mg
Amido de milho 60mg
Lactose 300mg
EA q.s.
A substância ativa, o amido de milho e a lactose foram proces-sados em uma mistura pastosa homogênea utilizando EA. Moeu-se a pastae colocou-se os grânulos resultantes em umtabuleiro adequado e secou-se a45°C para eliminar o solvente. Passou-se os grânulos secos através de umtriturador e misturou-se em uma misturadora com os seguintes auxiliaresadicionais:
Talco 5mg
Estearato de magnésio 5mg
Amido de milho 9mg
e verteu-se em seguida em cápsulas de 400mg (= cápsula detamanho 0).

Claims (15)

1. Compostos de Fórmula geral I, <formula>formula see original document page 55</formula> em queR1 é alquila-Ci-4;R2 é alquila-Ci-4;R3 é fenila a qual está opcionalmente substituída 1 até 3vezes com qualquer um de halogênio, alquila-Ci-6 ou alcóxi-Ci-4;R4 é hidrogênio; alquila-Ci-6 ou cicloalquil-C3-7-alquila-Ci-4,R5 é hidrogênio; eR6 é hidrogênio; eR7 é hidrogênio; eR8 é hidrogênio; eR9 é alquila-Ci-4; eR10 é alquila-Ci-6; fenil-alquila-Co-4 ou piridinil-alquila-Co-4; nacondição de que R10 não seja fenila quando R5 e R9, em conjunto, formamalquilenóxi-C2; ouR5 e R9, em conjunto, formam alquileno-Ci-3; ouR6 e R9, em conjunto, formam alquileno-Ci-3; ouR7 e R9, em conjunto, formam alquileno-C2-4 ou alquilenoxi- lo-C1.3; ouR8 e R9, em conjunto, formam alquileno-C3.5; ouR9 e R10, em conjunto, formam alquileno-C4-6; enéOou 1,ou quaisquer sais e/ou solvatos fisiologicamente compatíveisdos mesmos.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que R1 e R2são, cada um, metila.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é 4-etilfenila.
4. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que R4 éhidrogênio, alquila-Ci-6 ou ciclopropilmetila.
5. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que R5 e R9em conjunto formam alquileno-Ci.3.
6. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que R10 éalquila-Ci-6; fenil-alquila-C-1-4 ou piridinil-alquila-Ci-4.
7. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que R10 ébenzila ou piridinilmetila.
8. Compostos de Fórmula I de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, os quais são selecionados do grupo consistindoemN-{6-[2-(4-benzil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-3-hidróxi-2,2-dimetil-croman-4-il}-4-etil-benzenossulfonamida;- 4-etil-N-{3-hidróxi-2,2-dimetil-6-[2-oxo-2-(4-piridin-3-ilmetilpipe-razin-1-il)-etil]-croman-4-il}-benzenossulfonamida;- 4-etil-N-{3-hidróxi-2,2-dimetil-6-[2-oxo-2-(4-piridin-2-ilmetilpipera-zin-1-il)-etil]-croman-4-il}-benzenossulfonamida e- 4-etil-N-{3-hidróxi-2,2-dimetil-6-[2-oxo-2-(4-piridin-4-ilmetilpipera-zin-1 -il)-etil]-croman-4-il}-benzenossulfonamida.
9. Composto de Fórmula I de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores o qual é 4-etil-N-{3-hidróxi-2,2-dimetil-6-[2-oxo-2-(4-piridin-3-ilmetil-piperazin-1
10. Composição farmacêutica, contendo uma quantidade farma-cologicamente ativa de um composto de fórmula I como definidos na reivin-dicação 1 e auxiliares e/ou veículos convencionais.
11. Utilização de compostos de Fórmula I como definidos nareivindicação 1 para a preparação de medicamentos para o tratamento dedoenças cardiovaseulares-em-mamíferos-e-seres-humanos.
12. Utilização de acordo com a reivindicação 11, em que a do-ença cardiovascular é uma arritmia.
13. Processo para a preparação de compostos de Fórmula <formula>formula see original document page 57/formula> em queR1 é alquila-Ci-4;R2 é alquila-Ci-4;R3 é fenila a qual está opcionalmente substituída 1 até 3vezes com qualquer um de halogênio, alquila-Ci-6 ou alcóxi-Ci-4;R4 é hidrogênio; alquila-Ci-6 ou cicloalquil-C3.7-alquila-Ci-4,é hidrogênio; eé hidrogênio; eé hidrogênio; eé hidrogênio; eé alquila-Ci-4; eé alquila-Ci-6; fenil-alquila-Co-4 ou piridinil-alquila-Co-4; nacondição de que R10 não seja fenila quando R5 e R9, em conjunto, formamalquileno-C2; ouR5 e R9, em conjunto, formam alquileno-Ci.3; ouR6 e R9, em conjunto, formam alquileno-Ci-3; ouR7 e R9, em conjunto, formam alquileno-C2-4 ou alquilenóxi-Ci.3;R8e R9, em conjunto, formam alquileno-C3-s; ouR9 e R10, em conjunto, formam alquileno-C4-6! en é 0 ou 1,ou quaisquer sais e/ou solvatos fisiologicamente compatíveisdos mesmos, caracterizados pora)-um-Gomposto-da-Fórmula-geral II,<formula>formula see original document page 58</formula>em que R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e n têm os significadosanteriores, é reagido com um composto da fórmula geral III,<formula>formula see original document page 58</formula>clivável, ouem que R3 tem o significado anterior, e X é um grupo de saídab) um composto de Fórmula geral IV<formula>formula see original document page 58</formula>em que R1, R2, R3 e R4 têm os significados anteriores, com umcomposto de Fórmula geral V,<formula>formula see original document page 58</formula>em que R5, R6, R7, R8, R9, R10 e n têm os significados anterio-res, e se desejado se converter os compostos de Fórmula I livres resultantesnos seus sais fisiologicamente compatíveis, ou se converter os sais doscompostos de Fórmula I nos compostos livres de Fórmula I.
14. Compostos da Fórmula geral II,<formula>formula see original document page 58</formula>em queR1 é alquila-C^-4;é alquila-Ci-4;é hidrogênio; alquila-Ci.6 ou cicloal- quil-C3-7-alquila-Ci-4,é hidrogênio; eé hidrogênio; eé hidrogênio; eé hidrogênio; eé alquila-Ci-4; eé alquila-Ci-6; fenil-alquila-C0-4 ou piridinil-alquila-C0-4; nacondição de que R10 não seja fenila quando R5 e R9, em conjunto, formamalquileno-C2; ouR5 e R9, em conjunto, formam alquileno-Ci-3; ouR6e R9, em conjunto, formam alquileno-Ci-3; ouR7e R9, em conjunto, formam alquileno-C2-4 ou alquilenóxi-Ci-3;R8e R9, em conjunto, formam alquileno-C3-5; ouR9e R10, em conjunto, formam alquileno-C4-6; en é 0 ou 1ou quaisquer sais ou solvatos dos mesmos.
15. Compostos de Fórmula geral IV, <formula>formula see original document page 59/formula> em queR1 é alquila-Ci-4;R2 é alquila-Ci-4;R3 é fenila a qual está opcionalmente substituída 1 até 3vezes com qualquer um de halogênio, alquila-Ci-6 ou alcóxi-Ci-4 eé hidrogênio; alquila-Ci.fi ou cicloalquil-C^.7-alquila-Ci.4ou quaisquer sais ou solvatos dos mesmos.
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