CN101160301A - 氨基烷基－酰胺基甲基－取代的2－(4－磺酰基氨基)－3－羟基－3,4－二氢－2h－色烯－6－基衍生物以及它们作为钾通道阻断剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本申请描述了通式I的心血管活性化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10和n具有说明书中给出的含义，以及制备这类化合物的方法和该方法中的中间体。此外，还详细描述了包含式I化合物的药物组合物。

Description

氨基烷基-酰胺基甲基-取代的2-(4-磺酰基氨基)-3-羟基-3，4-二氢-2H-色烯-6-基衍生物以及它们作为钾通道阻断剂的用途
本发明涉及具有钾通道阻断作用特别是具有影响心血管系统作用的新的氨基烷基-酰胺基甲基-取代的2-(4-磺酰基氨基)-3-羟基-3，4-二氢-2H-色烯-6-基衍生物，以及含这类化合物的药物。此外，本发明还涉及制备这类新化合物的方法以及该方法中的中间体。
具有钾通道阻断作用特别是具有能有利地影响心血管系统的作用的茚满、苯并吡喃以及这类化合物的类似物，已公开于WO 00/12077A1的说明书中。
文献WO 00/58300公开了适于作为药物特别是抗心律失常有效的药物的色满衍生物。
公布的国际专利申请WO2005/037780涉及具有钾通道阻断作用特别是具有影响心血管系统作用的新的酰胺基甲基-取代的2-(4-磺酰基氨基)-3-羟基-3，4-二氢-2H-色烯-6-基衍生物、以及含这类化合物的药物。
本发明的目的制备用于治疗特别是心血管疾病、优选心律失常的可利用的新活性物质，其特征是高有效性同时具有良好的相容性以及在抗心律失常药作用方面具有高有效性，此外对心房具有显著选择性作用的特性。
现在令人惊奇地发现本发明的新氨基烷基-酰胺基甲基-取代的2-(4-磺酰基氨基)-3-羟基-3，4-二氢-2H-色烯-6-基衍生物类具有钾通道阻断性能，并适合于治疗的心血管疾病，优选治疗心律失常。本发明的化合物的特征是高有效性同时具有良好的相容性和在抗心律失常的情况下还对心房具有显著的选择性作用的特性。此外，本发明的化合物的特点在于相对良好的生物利用度。此外，本发明的化合物具有使人预期的额外的影响免疫系统的效应的性能。
本发明的主题是新的通式I的氨基烷基-酰胺基甲基-取代的2-(4-磺酰基氨基)-3-羟基-3，4-二氢-2H-色烯-6-基衍生物，
Figure S2006800121404D00021
其中
R1为C1-4-烷基；
R2为C1-4-烷基；
R3为苯基，其任选地被卤素、C1-6-烷基和C1-4-烷氧基中任意基团取代1-3次；
R4为氢；C1-6-烷基或C3-7-环烷基-C1-4-烷基，
R5为氢；和
R6为氢；和
R7为氢；和
R8为氢；和
R9为C1-4-烷基；和
R10为C1-6-烷基；苯基-C0-4-烷基或吡啶基-C0-4-烷基；条件是当R5和R9一起形成C2-亚烷基时R10不是苯基；或
R5和R9一起形成C1-3-亚烷基；或
R6和R9一起形成C1-3-亚烷基；或
R7和R9一起形成C2-4-亚烷基或C1-3-亚烷基氧基；或
R8和R9一起形成C3-5-亚烷基；或
R9和R10一起形成C4-6-亚烷基；且
n为0或1，
或其任何生理学相容的盐和/或溶剂合物。
此外，本发明的主题还涉及含式I化合物的药物组合物。此外，本发明的主题还涉及制备式I化合物的方法以及该方法中的中间产物。
在本发明的上下文中描述的式I化合物或其它化合物中取代基为或者包含C1-4-烷基或C1-6-烷基的情况下，这些取代基可各自为直链或分支的。
R1和R2优选各自具有含义甲基。
R3优选具有含义苯基，其任选地被卤素、C1-4烷基、或C1-4-烷氧基取代1-2次。尤其，R3具有被C1-4-烷基取代一次的苯基的含义。在R3为卤素-取代的苯基的情况下，氟、氯或溴和碘被认为是卤素。作为特别优选的含义，R3表示4-乙基苯基。
R4优选为氢；C1-6-烷基或环丙基-C1-4-烷基，特别是环丙基甲基。在R4表示C1-6-烷基的情况下，该基团尤其是分支的且优选表示新戊基、2，2-二甲基丁基、2-乙基丁基、3-甲基丁基或2-甲基丙基。
优选地，R5和R9一起形成C1-3-亚烷基。
R10优选为C1-4-烷基；苄基或苯基。更优选，R10为苯基-C1-4-烷基或吡啶基-C1-4-烷基，例如吡啶基甲基，尤其是2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基或4-吡啶基甲基；或R9和R10一起形成C4-6-亚烷基。
特别优选的式I化合物选自N-{6-[2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-羟基-2，2-二甲基-色满-4-基}-4-乙基-苯磺酰胺；4-乙基-N-{3-羟基-2，2-二甲基-6-[2-氧代-2-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-色满-4-基}-苯磺酰胺；4-乙基-N-{3-羟基-2，2-二甲基-6-[2-氧代-2-(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-色满-4-基}-苯磺酰胺和4-乙基-N-{3-羟基-2，2-二甲基-6-[2-氧代-2-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-色满-4-基}-苯磺酰胺。4-乙基-N-{3-羟基-2，2-二甲基-6-[2-氧代-2-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-色满-4-基}-苯磺酰胺为特别优选的式I化合物。
按照本发明，通过以下方法得到新的式I化合物：
a)使通式II化合物，
Figure S2006800121404D00041
其中R1，R2，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10和n如上定义，与通式III化合物反应，
X-SO2-R3    III
其中R3如上定义，且X为可裂解的离去基团，或
b)使通式IV化合物
Figure S2006800121404D00042
其中R1，R2，R3和R4如上定义，与通式V化合物反应，
Figure S2006800121404D00043
其中R5，R6，R7，R8，R9，R10和n如上定义。
按照方法变化形式a)的反应可在有机溶剂和在碱的存在下中使用常规的湿化学方法进行，其中有机溶剂在反应条件下为惰性，特别是偶极的非质子溶剂如二氯甲烷或这类溶剂的混合物形式。适宜的碱是非亲核性有机氮碱如低级叔烷基胺，例如三乙胺。过量的所用液体有机碱还可以作为溶剂使用。如果需要，该反应可通过已知的偶合辅助剂如4-N，N-二甲氨基吡啶(＝DMAP)催化。适合的反应温度在室温和80℃之间，例如65℃。适宜的反应压力在标准压力和大约200巴之间例如180巴。如果所使用的式III化合物为液体，在将式III化合物加入到溶于该溶剂中的式II化合物之后用已知的方法例如在减压下从反应混合物除去溶剂可能是有利的。其中在式II起始化合物中R4表示氢，使用等摩尔量的式III化合物是有利的。通常，卤素优选氯、溴或碘用作式III化合物中的离去基团X。此外，式II化合物与式III化合物的反应还可以在固相上，特别是在活性树脂如氨甲基聚苯乙烯(AMPS)上用已知的方法进行。该反应变化形式可优选用于较小量物质的制备，例如1至10mmol的规模。其中合成在固相上进行，优选容易过滤的碱如已知的聚合物支持的甲基哌啶(＝PS甲基哌啶)或聚合物-支撑物哌啶(＝PS哌啶)可以作为碱使用。用于固相合成适宜的反应温度在10℃和40℃之间，优选室温。式I化合物可用已知的方法从反应混合物中分离，如果必要用已知的方法纯化。在式I化合物中R9和/或R10不是芳环或杂芳环系的一部分的情况下，形成盐是可能的。因此可将产生的适合的游离式I化合物转化为其生理学相容的盐，或可将式I化合物的盐转化为游离的式I化合物。
该反应按照方法变化形式b)可用已知的氨酰化方法进行。式IV羧酸或其反应性衍生物如酰基卤，特别是酰基氯或酰基溴，可用作酰化试剂。如果式IV酸本身用作酰化试剂，其与式V氨基化合物的反应还可方便地在一种或多种已知的用于氨酰化反应的偶合试剂的存在下进行，其中用于氨酰化反应的偶合试剂例如1，1-羰二咪唑；氯甲酸乙酯；N-羟基苯并三唑(＝HOBT)；烷基碳二亚胺，例如N′-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺(＝EDC)或N，N′-二异丙基碳二亚胺(＝DIC)，或环烷基碳二亚胺如二环己基碳二亚胺。酰化可在反应条件为惰性的有机溶剂中于-30℃至+50℃下、优选在室温下进行。适宜的溶剂是卤代烃如二氯甲烷、或环醚如四氢呋喃或二噁烷或这类溶剂的混合物。
式I化合物生理学相容的盐为其与无机酸成的盐，或与有机酸成的盐或与磺酸成的盐；其中无机酸例如硫酸；磷酸或氢卤酸，优选盐酸；有机酸例如低级脂肪单羧酸，二羧酸或三羧酸如马来酸，富马酸，乳酸，酒石酸，枸橼酸；磺酸例如低级烷磺酸如甲磺酸或三氟甲磺酸，或任选地在苯环上被卤素或低级烷基取代的苯磺酸，如对甲苯磺酸。式I化合物的盐酸盐为优选。
式II化合物为新化合物，其有利地适合作为制备新药理学活性物质例如制备式I化合物的中间产物。
其中R4表示氢的式II化合物，可用已知的方法通过在酸性介质中将任何存在的保护基PG1从通式VI化合物裂解来制备，
Figure S2006800121404D00061
其中R1，R2，R5，R6，R7，R8，R9，R10和n如上定义，PG1表示氨基保护基，它可在酸性介质、优选叔丁氧羰基(＝boc)中裂解，且m为0或1。保护基的裂解可例如通过将酸如无机酸、优选盐酸、例如4M盐酸加入式VI化合物中来完成。酸可溶于极性质子溶剂如二噁烷中。当在式VI化合物或任何含保护基PG1的化合物和在下文中所述化合物中m为0时，那么在所有情况下吡喃环的3-位上的取代基指羟基。
适宜的保护基PG1或本申请中所提及的其它保护基是本领域已知的，可由本领域技术人员按常规选择，例如从最新版T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons获知。
在需要式I化合物其中R4表示C1-6-烷基或C3-7-环烷基-C1-4-烷基的情况下，可将式I化合物其中R4为氢，或式I化合物的前体化合物其中R4为氢，即式II或IV前体化合物，用已知的方法烷基化。烷基化可特别是以氨基烷基化形式进行，通过首先使式I、II或IV化合物，其中在所有情况下R4表示氢，与通式VII的醛反应，
R401-CHO    VII
其中R401为氢，C2-5-烷基或C3-7-环烷基-C0-3-烷基，然后将产生的亚胺中间产物通过添加还原剂还原为式I、II或IV的烷基胺化合物。适宜的还原剂为络合的氢硼化物如NaBH3CN或已知的聚合物-支撑的氢硼化物(＝PS-BH4)。在第一种变化形式中，反应可在反应条件下为惰性的极性质子有机溶剂特别是甲醇中进行，亚胺的还原原位进行而不在相同的溶剂中将其分离。此变化形式适宜的反应温度在室温和60℃之间，例如50℃。在第二种变化形式中，式I、II或IV化合物，其中R4表示氢，与式V醛形成亚胺中间产物的反应，可在偶极非质子溶剂特别是四氢呋喃(＝THF)中进行。在那种情况下，添加催化量的亲水性试剂，例如原酸酯，特别是三甲基原甲酸酯(＝TMOF)以加速该反应是有利的。然后可将亚胺中间产物分离并在用于第一种变化形式的上述极性质子溶剂中吸收，以便在该溶剂中进行还原。第二种变化形式可优选在室温下进行。
式VI化合物可通过使通式VIII的羧酸衍生物
Figure S2006800121404D00071
其中R1，R2，PG1和m如上定义，用已知的氨酰化方法和以上更详细描述的方法与式V氨基衍生物反应。式VIII羧酸或其反应性衍生物如酰基卤，特别是酰基氯或酰基溴，可用作酰化试剂。如果式VIII酸本身用作酰化试剂，其与式V氨基化合物的反应还可方便地在一种或多种已知的用于氨酰化反应的偶合试剂的存在下进行，其中用于氨酰化反应的偶合试剂例如1，1-羰二咪唑；氯甲酸乙酯；N-羟基苯并三唑(＝HOBT)；烷基碳二亚胺，例如N′-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺(＝EDC)或N，N′-二异丙基碳二亚胺(＝DIC)，或环烷基碳二亚胺如二环己基碳二亚胺。酰化可在反应条件下为惰性的有机溶剂中于-30℃至+50℃、优选在室温下进行。适宜的溶剂是卤代烃如二氯甲烷或环醚如四氢呋喃或二噁烷或这类溶剂的混合物。
式V化合物和式VII化合物本来是已知的或可用已知的方法由已知的化合物制备。
式VIII化合物可用已知的方法通过在碱性介质中将任何存在的保护基PG2从通式IX化合物裂解来制备，
Figure S2006800121404D00081
其中R1，R2，PG1和m如上定义，且PG2表示可在碱性介质中裂解的碳酸保护基。
通常PG2可表示可在碱性介质中或在酸性介质中裂解的碳酸保护基。如果PG2表示可在碱性介质中裂解的碳酸保护基，直链或分支的C1-4-烷基、优选异丙基或甲基是适宜的。保护基PG2的裂解，其可在碱性介质中裂解，通常可通过添加碱如碱金属氢氧化物盐例如氢氧化锂来完成。在这种情况下适宜的溶剂为水或极性质子有机溶剂如THF，或优选所述有机溶剂与水的混合物。如果PG2表示可在酸性介质中裂解的碳酸保护基，分支的C1-4-烷基、优选叔丁基是适宜的。保护基PG2的裂解，其可在酸性介质中裂解，通常可通过添加酸如三氟乙酸来完成。在这种情况下适宜的溶剂为极性非质子有机溶剂如甲苯或二甲苯、或所述有机溶剂的混合物。
式IX化合物可用已知的方法通过保护通式X氨基羟基色满衍生物来制备，
Figure S2006800121404D00082
其中R1、R2和PG2具有对于式IX化合物给出的含义，其中可在酸性介质中裂解的氨基保护基优选为boc基团。当制备boc-氨基保护的式X化合物时，boc-酐可以本来已知的方式作为试剂使用。通常，在这种情况下将得到单保护的式X化合物和双保护的式X化合物的混合物。典型地，将观测到有利于单保护产物的2∶1分布。通常，可进行获得式I化合物和从式X化合物开始的随后的反应而没有问题，其间在所有情况下使用保护的化合物的混合物作为起始原料。
式X化合物可通过以下方法来制备：使通式XI环氧化物化合物，
Figure S2006800121404D00091
其中R1，R2和PG2具有对于式X化合物给出的含义，用已知的方法与亲核有机氮化合物、优选氨水溶液如氢氧化铵，在偶极质子溶剂如低级烷醇优选乙醇中反应。适宜的反应温度在室温至70℃之间。
式XI化合物可通过以下方法来制备：使通式XII化合物，
Figure S2006800121404D00092
其中R1，R2和PG2具有对于式XI化合物给出的含义，用已知的方法在反应条件下为惰性的有机极性非质子溶剂优选二氯甲烷中，并在碱的存在下，与能形成环氧化物的过氧化物化合物反应，优选与间氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应。适宜的碱特别是碳酸氢钠水溶液。该反应可优选在室温下进行。
式XII化合物可通过以下方法来制备：使通式XIII化合物，
Figure S2006800121404D00093
其中PG21具有上面对于式XII化合物中PG2给出的含义，而优选的PG21可选择方案是无支链的低级烷基如C1-4-烷基，优选甲基，用已知的方法与通式XIV化合物反应，
Figure S2006800121404D00094
其中R1和R2如上定义，随后，如果需要，用已知的方法将保护基PG21交换为任何期望的保护基PG2。该反应可在反应条件下为惰性的有机溶剂如甲苯或二甲苯中并在酸的存在下进行，同时通过共沸蒸馏将水分离出。适宜的酸例如为乙酸或丙酸。有利地，操作中添加催化剂如路易斯酸例如苯基硼酸。适宜的反应温度在室温至溶剂混合物或溶剂的沸点之间，例如约120℃。
式XIII化合物和式XIV化合物本来是已知的或可用已知的方法由已知的化合物制备。
式IV化合物为新化合物，其有利地适合作为制备新药理学活性物质例如制备式I化合物的中间产物。
其中R4表示氢的式IV化合物，可用已知的方法通过将保护基PG3从通式XV化合物裂解来制备，
Figure S2006800121404D00101
其中R1，R2和R3如上定义且PG2表示可在酸性介质中裂解的碳酸保护基如分支的或无支链的C1-4-烷基，优选叔丁基。
式XV化合物，可用已知的方法通过使式X化合物，其中PG2具有对于式XV化合物给出的含义，与式III化合物反应来制备。该反应可按上述用于式I化合物与式III化合物反应的变化形式a)方法进行。
在各种情况下式I化合物在吡喃环3位和在4位邻近的碳原子上至少具有手性中心因此可存在若干异构形式。本发明的主题既涉及式I的异构纯化合物又涉及这些异构体的混合物。式I的旋光活性的化合物可例如由式I化合物的异构体混合物或由式II或IV化合物用已知的方法获得，例如通过在手性分离物质上色谱分离获得。式I化合物异构体的混合物，其中R9和/或R10不是芳环或杂芳环系的一部分，或式II化合物的异构体的混合物还可通过与适宜的旋光活性酸例如樟脑磺酸或D-或L-酒石酸反应，随后通过对所得盐分步结晶分级成各自的旋光对映体。式IV化合物的异构体的混合物还可通过与适宜的旋光活性碱反应随后通过对所得盐分步结晶分级成各自的旋光对映体而获得。另外式I化合物可在载有取代基R5、R6、R7和/或R8的碳原子上具有手性中心。那些手性中心可通过选择或合成适宜的式VIII化合物而变化，其中适宜的手性中心已经以已知的方式存在。
旋光活性的式I化合物还可以部分地通过手性合成直接制备。在要制备式I化合物的情况下，其中在吡喃环3位上的羟基取代基和在吡喃环4位上的R4NSO2R3-取代基为相互立体化学限定的反位，在各种情况下起点可以是式XI的环氧化物，其中适宜的立体化学已经预先确定。具有相应地预先确定的立体化学的式XI环氧化物例如可通过来用已知的方法在手性催化剂的帮助下将式XII烯烃环氧化制备，例如在(S，S)-(+)-N，N′-双(3，5-二叔丁基亚水杨基)-1，2-环己二氨基锰(III)氯化物(＝“Jacobsen氏催化剂”；“(S，S)-锰(III)salen”的帮助下按照Jacobsen法制备(参见例如WO 91/14694A1)。在例如要制备式I化合物的情况下，其中在吡喃环3位上的手性中心为S构型且其中在吡喃环4位的手性中心为R构型，式XII中间体可在手性催化剂特别是(S，S)-锰(III)salen的存在下和在氧供体特别是次氯酸钠水溶液的存在下，在反应条件为惰性的有机溶剂特别是二氯甲烷中反应。方便地，该反应在9.5至11.5之间的pH值下进行。为设定适宜的pH值，优选地可将由Na2HPO4和吡啶-N-氧化物组成的缓冲剂加入到反应混合物中。适宜的反应温度在-10℃至室温之间，优选地在0℃下。在例如要制备式I化合物的情况下，其中在吡喃环3位上的手性中心为R构型且其中在吡喃环4位的手性中心为S构型，步骤可类似于上述指导进行，但用“(R，R)-锰(III)salen代替(S，S)-锰(III)salen。
在两种变化形式的上述式XI环氧化物的亲核开环反应中，一般得到式X化合物，其中在吡喃环的3位和在4位邻近的取代基，即羟基和氨基，各自相互处于反位。
式I化合物作为药理学活性物质的有益效果将根据下列背景变得显而易见：已知阻断内源性心脏钾通道的物质可以用作抗心血管疾病特别是抗心律失常的活性物质。通过阻断钾的外流，能导致心脏动作电位的延长，这对抗心律失常的心脏病症具有有益的作用。这种已知的治疗实例为III型抗心律失常药。这种非特异性的钾通道阻断剂的一个问题是它们对不同心脏组织的作用的低选择性。因此较长时间已经假定特别是III型抗心律失常药可导致心电图(＝ECG)中不期望的QT间隔延长和多形性室性心动过速(“torsades de pointes”)，通过它可最终触发不期望的并发症例如心室纤颤。因此，一直在探求能选择性地影响心房的钾流、而不影响心室钾流的钾通道阻断剂。由于不久之前发现的心脏中Kv1.5-钾通道仅仅位于心房中，而不在心室中，因而假定Kv1.5钾通道阻断化合物作为心房选择性的抗心律失常药是适宜的。然而Kv1.5-钾通道及其它钾通道不仅位于心脏内，而且例如还位于身体的脉管中。因此总是不能排除Kv1.5-钾通道阻断化合物由于血管中钾通道的阻断可能引起血压升高。因此优选无升高血压副作用的Kv1.5-钾通道阻断化合物。在许多Kv1.5-钾通道阻断化合物施用时可能出现的其它不希望的副作用是附加的I型抗心律失常药的副作用以及减弱收缩力的作用。
式I化合物的特征是它特别显著和选择性地阻断心脏的Kv1.5-钾通道的作用。除特别良好的有效性和显著的心房选择性的抗心律失常作用特性之外，式I化合物最多具有轻微的不希望的副作用如升高血压、I类抗心律失常药副作用和减弱收缩力的作用。因此式I化合物指示用于治疗和/或预防大哺乳动物和人的心血管疾病，特别是心房纤维性颤动、心房扑动及其它心律失常。
此外式I化合物还以它们相对高水溶性为特征，特别是那些式I化合物：其中取代基R10具有含义C1-6-烷基；苯基-C1-4-烷基或吡啶基-C1-4-烷基，氮原子直接与R10连接因而不属于芳环或杂芳环系。改善的水溶性预期导致改善的生物利用度，因而促进减量的乃至不需要使用有机溶剂和/或增溶剂的药物制剂。
此外，式I化合物显示出明显的阻断Kv1.3-钾通道的作用。Kv1.3-钾通道优先位于免疫系统的细胞中。在Kv1.3-钾通道的阻断和尤其抗增生和/或免疫抑制的作用之间建立了联系(参见C.Beeton et al.，The Journal of Immunology 166(2001)936-944)。因此可以设想能阻断Kv1.3-钾通道的化合物-例如本发明的式I化合物-它们还适于治疗和/或预防增生、慢性炎性和自身免疫性疾病。在这方面自身免疫性疾病可包括例如阿狄森氏综合征，斑秃，强制性脊椎炎，脊椎炎，抗磷脂综合征，孤独症，自身免疫性动脉粥样硬化，自身免疫性糖尿病，尿崩症，自身免疫性子宫内膜异位症，自身免疫性眼病，
自身免疫性溶血性贫血，自身免疫性血友病，自身免疫性肝炎，自身免疫性间质性膀胱炎，自身免疫性淋巴组织增生综合征，自身免疫性脊髓病，自身免疫性心肌炎，自身免疫性神经病变，自身免疫性卵巢炎，自身免疫性睾丸炎，自身免疫性血小板减少症，自身免疫性甲状腺病，自身免疫性荨麻疹，自身免疫性眼色素层炎，自身免疫性血管炎；贝切特氏病，面神经麻痹，大疱性类天疱疮；脂泻病，慢性疲劳综合征，克罗恩氏病；疱疹样皮炎，皮肌炎，盘状红斑狼疮；古德帕斯丘综合征，突眼性甲状腺肿，格-巴二氏多神经炎，桥本氏甲状腺炎，妊娠疱疹，亨廷顿舞蹈病，IgA肾病，免疫血小板减少症，紫癜间质性膀胱炎；lupus lyme疾病；Miller Fisher综合征，混合型结缔组织病；多发性硬化症，重症肌无力；癌旁自身免疫综合征，落叶状天疱疮，寻常型天疱疮，恶性贫血，海绵体炎病，多内分泌腺缺乏综合征，原发性胆汁性肝硬变，原发性肾小球肾炎，原发性硬化性胆管炎，银屑病，银屑病关节炎；Rasmussen氏脑炎，复发性多发软骨炎，类风湿关节炎；结节病，硬皮病，Sjogren氏综合征，Stiff-Person综合征；Sydenham舞蹈病，交感神经性眼炎，颞动脉炎，I型糖尿病，溃疡性结肠炎；白癜风；韦格纳氏肉芽肿病。此外，在Kv1.3-钾通道的阻断和代谢疾病之间建立了联系(参见J.Xu et al.，Human Molecular Genetics 2003 Vol.12 No.5，551-559)。因此可以对能阻断Kv1.3-钾通道的化合物-例如本发明的式I化合物或公布的国际专利申请WO 2005/037780(＝US 2005/0148659)中公开和要求保护的化合物-设想：
那些化合物还可适合于治疗和/或预防代谢紊乱或疾病如中心性肥胖症；高血压，特别是动脉高压；胰岛素抵抗，特别是II型糖尿病；葡萄糖耐受不良或受损的葡糖耐量；异常脂蛋白血症，特别是高三酸甘油酯血症形式，伴有异常脂蛋白血症发生和低HDL-胆固醇；以及高尿酸血症。
还可以预期：如果本发明的氨基烷基-酰胺基甲基-取代的2-(4-磺酰基氨基)-3-羟基-3，4-二氢-2H-色烯-6-基衍生物或WO2005/037780中公开的酰胺基甲基-取代的2-(4-磺酰基氨基)-3-羟基-3，4-二氢-2H-色烯-6-基衍生物与选自下列的至少一种其它的活性药物化合物联合给药的有益作用：
α-肾上腺素能受体拮抗剂(无选择性的)，例如妥拉唑林或酚苄明；α-肾上腺素能受体拮抗剂(选择性的)，例如多沙唑嗪(甲磺酸盐)，哌唑嗪(盐酸盐)(以及泊利噻嗪)，特拉唑嗪(盐酸盐)或呱胺甲尿啶；
α2-肾上腺素能受体激动剂(包括中枢作用的α2-肾上腺素能受体激动剂)，例如可乐宁、胍法辛、胍那苄、甲基多巴和莫索尼定；
抗咽炎药物，例如苄普地尔，β阻断剂，地尔硫，尼卡地平，硝苯地平，硝酸盐；抗凝血剂，例如达特肝素，达那肝素，依诺肝素，肝素，亭扎肝素，华法林；
抗血小板药物，例如阿昔单抗，阿司匹林，阿司匹林和双嘧达莫(Aggrenox)，西洛他唑，氯吡格雷，双嘧达莫，依替巴肽，噻氯匹啶，替罗非班；
抗心律失常药如I类抗心律失常药，例如钠通道阻断剂，丙吡胺，氟卡尼，利多卡因，美西律，莫雷西嗪，普鲁卡因胺，普罗帕酮，奎尼丁，妥卡尼；或II型抗心律失常药，例如β阻断剂，醋丁洛尔，阿替洛尔，倍他洛尔，比索洛尔，卡维地洛，艾司洛尔，美托洛尔，纳多洛尔，普萘洛尔，索他洛尔，噻吗洛尔；或III型抗心律失常药，例如钾通道阻断剂，胺碘酮，阿齐利特，苄普地尔，多非利特，ibutalide，索他洛尔，替地沙米；或IV类抗心律失常药，例如钙通道阻断剂，地尔硫，维拉帕米；
β-肾上腺素能受体拮抗剂(β阻断剂)例如醋丁洛尔，阿普洛尔，阿替洛尔，倍他洛尔，比索洛尔，布拉洛尔，卡拉洛尔，卡替洛尔，塞利洛尔，甲吲洛尔，美替洛尔，美托洛尔，纳多洛尔，氧烯洛尔，喷布洛尔，吲哚洛尔，普萘洛尔，索他洛尔和噻吗洛尔；
钙通道阻滞剂(＝钙拮抗剂)例如氨氯地平，苄普地尔，非洛地平，伊拉地平，尼卡地平，硝苯地平，尼伐地平，尼莫地平，尼索地平，尼群地平；戈洛帕米，维拉帕米；地尔硫和苯乙二苯丙胺；
利尿药，例如腺苷A1拮抗剂，噻嗪利尿药，噻嗪类似物，环利尿药，保钾(potassium sparing)利尿药，碳酸酐酶抑制药和/或依他尼酸。适宜的腺苷A1拮抗剂可选自1，3-二丙基-8-环戊基黄嘌呤(DPCPX)；4-[(2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-反式-环己醇；(4S)-4-羟基-1-(2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-L-脯胺酰胺；8-环戊基-3-N-[3-((3-(4-氟硫酰)苯甲酰)-氧)-丙基]-1-N-丙基-黄嘌呤(FSCPX)；BG-9928(CAS No.340021-17-2)；CPX(CAS No.102146-07-6)；FK-352(CAS No.143881-08-7)；FK-453(CAS No.121524-18-3)；FK-838(CAS No.131185-37-0)；FR-166124(CAS No.171050-45-6)；KW-3902(CAS No. 136199-02-5)；N-0861([+/-]N6-endo-norbornan-2-y1-9-methyladenine，CAS No.141696-90-4)；WRC-0342(CAS No.175097-37-7)。WRC-0571(8-(N-甲基异丙基)氨基-N6-(5′-内羟基-内降莰烷基)-9-甲基腺嘌呤，CAS编号175097-35-5)；naxifylline(CAS 编号166374-48-7和166374-49-8)或其任何生理学相容的互变异构体、盐、溶剂合物、前药或酯。适宜的噻嗪类利尿药可选自阿尔噻嗪，贝美噻嗪，苄氟噻嗪，苄基羟氯噻嗪，苄噻嗪，布噻嗪，氯噻嗪，环噻嗪，环戊甲噻嗉，乙噻嗪，氢氯噻嗪，氢氟噻嗪，甲氯噻嗪，对氟噻嗪，泊利噻嗪，四氯噻嗪，三氯甲噻嗪或其任何生理学相容的互变异构体、盐、溶剂合物、前药或酯。适宜的噻嗪类似物利尿药可选自氯米非那胺，氯噻酮，氯非那胺，氯帕胺，氯索隆，芬喹唑，吲达帕胺，美夫西特，美托拉宗，喹乙宗，曲帕胺和希帕胺。适宜的环利尿药可选自阿佐塞米，布美他尼，呋塞米，吡咯他尼，托塞米或其任何生理学相容的互变异构体、盐、溶剂合物、前药或酯。适宜的保钾利尿药可选自阿米洛利，坎利酸钾，螺内酯，氨苯喋啶或其任何生理学相容的互变异构体、盐、溶剂合物、前药或酯。适宜的碳酸酐酶抑制剂利尿药可选自乙酰唑胺，布林唑胺，二氯苯磺胺，多佐胺，依索唑胺，indisulam，醋甲唑胺，唑尼沙胺或其任何生理学相容的互变异构体、盐、溶剂合物、前药或酯；或选自
α-和β-肾上腺素能受体混合拮抗剂，例如卡维地洛或labetolol。混杂的阿糖胞苷，地高辛。
药理学试验方法的说明
所引用的实施例数与下文中描述的制备实施例有关。
1.物质的Kv1.5-钾通道阻断效应的体外研究
物质的Kv1.5-钾通道阻断效应以已知的试验模型或类似于该试验模型的试验模型证明。(cf.W.Hu et al.，J.Pharma col.Toxicol.Methods 34(1995)1-7)。在该试验模型中，使用中国仓鼠的卵细胞细胞系(＝“中国仓鼠卵母细胞”，“CHO”)，其源于单个细胞并稳定地表达Kv1.5通道。通过在含RbCl的培养基或“荷载缓冲液”(所有数值以mM为单位RbC 15，NaCl 140，CaC22，MgSO41，HEPES缓冲剂10，葡萄糖5)为中温育过夜使上述的卵母细胞在Na+/K+-ATP酶的影响下荷载Rb+。此后，将一部分卵母细胞在缺少抑制剂的情况下作为参考标准进行温育，而将另一部分卵母细胞在各种式I抑制试验物质的存在下温育。然后通过升高细胞外的钾离子浓度使卵母细胞去极化，这导致卵母细胞的Kv1.5-钾通道开放。在缺少抑制剂的情况下，Rb+离子通过Kv1.5-钾通道流入它们周围的液体中。另一方面，在式I的抑制剂试验物质的存在下，使Rb+离子锁定在卵母细胞内。通过以原子吸收光谱法相对于参考标准测量它们周围的液体中的Rb+离子浓度来测定式I试验物质Kv1.5-钾通道-阻断作用的程度。
将中国仓鼠卵母细胞(参见上面)在已知的含RbCl的CHO细胞培养基中培养并放入96样本容量样板(“96孔平皿”)的样品孔中。使卵母细胞过夜培养以便获得单层卵母细胞。然后将全部培养基的第一份吸出并将各个样品孔洗涤三次，每次用低钾离子浓度的预温育缓冲液100μl(所有值以mM为单位：KCl 5，NaCl 140，CaCl2 2，MgSO4 1，HEPES缓冲剂10，葡萄糖5)。然后将50μl的各种试验物质的溶液(在DMSO中的原液，用预温育缓冲液稀释，在试验批10μM中的终浓度)或溶剂(作为阴性对照)加入到各个样品孔中并各自在室温下温育10分钟。然后将50μl高钾离子浓度的刺激缓冲液(KCl 145mM，NaCl 0mM，另外作为预温育缓冲液)加入到各个样品孔中然后将样品在室温下再温育10分钟。在所有情况下，然后将80μl的源自各个样品孔中卵母细胞周围的液体分别转移到分析样品平皿的样品孔中，并通过原子吸收光谱测定液体中的Rb+离子浓度。将试验物质各自进行成双试验。代表Rb+流出的Kv1.5成分的信号部分通过使用已知的高浓度的钾通道阻断剂4-AP作为阳性对照来定义(100 X Kv1.5通道的IC50)。这使得测定哪一部分的Rb+流出依赖于4-AP的影响因而将被分配到Kv1.5通道成为可能。对于使用10μM的浓度导致Rb+流出降低至少50％的物质，用较低浓度的试验物质进行附加试验以便能测定有效浓度的半最大值。在所有情况下式I试验物质的半最大值抑制浓度(IC50)作为特征变量给出。
在该试验模型中列于表1中的式I试验物质的IC50值如下：
表1：体外试验物质的Kv1.5钾通道阻断作用
实施例编号     IC50
    1     5.8
    2     5.5
    3     5.7
    4     5.6
    5     5.8
    6     6.0
    7     5.7
    10     9.5
2.物质的Kv1.3-钾通道阻断作用的体外研究
物质的Kv1.3-钾通道阻断作用以已知的试验模型(例如得自Genion，Hamburg)或类似于该试验模型的试验模型证明(参见J.Plásek和K.Sigler，J.Photochem.Photobiol.33(1996)101-124)。在该试验模型中，使用已知的中国仓鼠卵母细胞(＝CHO)，其用Kv1.3-钾通道稳定地转染。在转染细胞中细胞固有的Kv1.3-钾通道活性的阻断伴随有大约-40mV至-30mV膜电位的正位移，而在平行研究的野型CHO细胞中没有显著的膜电位位移被触发。因此膜电位的变化与Kv1.3-钾通道活性的降低有联系。通过例如用式I物质阻断Kv1.3-钾通道和所产生的膜电位变化，引起卵母细胞胞内室膜电位敏感的荧光染料的蓄积以及最后增加的荧光。因此通过膜电位敏感的染料荧光的增加来间接测量卵母细胞膜电位的变化。
细胞用市售的转染试剂(得自Gibco BRL，Germany的DMR IE-C)以已知的方法用Kv1.3质粒转染。成功的转染通过免疫荧光法以及通过钾离子流的“片-夹钳(patch-clamp)”研究来证实。在得自Tecan，Germany的Tecan Safire荧光读数器上进行荧光测量。在所有情况下，由用10μM浓度的式I物质阻断卵母细胞中Kv1.3-钾通道所引起的荧光强度的增加作为特征变量被测定。在各种情况下荧光强度的增加以与由参比物质玛格毒素所引起的荧光强度的增加相比较的百分比(％)给出。玛格毒素作为选择性的Kv1.3-钾通道阻断剂是已知的(例如参见M.Garcia-Calvo et al.，J.Biol.Chem.268(1993)18866-18874)。
在该试验模型中列于下面表2中的式I试验物质的百分比如下：
表2：体外试验物质的Kv1.3钾通道阻断作用
实施例编号 荧光强度的增加(％玛格毒素)
    4     41.8
    5     39.8
    6     59.9
3.物质在大鼠体外心脏心房上起作用的有效性研究
在下述试验模型中证明了这些物质抗心律失常作用的有效性。在该试验模型中测定式I的Kv1.5-阻断物质在多大程度上引起大鼠的左心房功能性反应期的延长。不应期是在基础刺激和额外刺激之间可能间歇时间的最小值，其中重新开始的收缩可被触发。功能性反应期延长的程度是对本发明的物质抗心律失常有效性的测量。功能性反应期通过测试从在前收缩到重新开始的收缩在多少间歇时间可通过额外的电刺激被触发的触电刺激准备期来测定。
心脏从新处死的大鼠上取出(Sprague-Dawley，Charles-River，Germany)。分离左心房并在温度控制的(30℃)、充气的(O295％，CO25％)器官浴中固定于测力传感器上，其充满改良的Tyrode溶液(所有值都以mM为单位：NaCl 137；KCl 2.7；CaCl2 1.8；MgCl2 0.8；NaHCO3 11.9；NaH2PO4 0.6；葡萄糖5)。为了触发有规律的收缩，准备期通过触电刺激(矩形脉冲波，脉冲幅度3.5x阈刺激，脉冲宽度1.5ms，频率1Hz)。最初，功能性反应期的初始值通过施加除基础刺激之外的额外脉冲波测定功能性反应期，从在前基础刺激被缩短直至不再有额外的收缩可被触发的间歇时间。然后各自每隔20分钟对式I物质的升高的浓度(0.1-32μM)进行累加，在所有情况下在累加进行之后18分钟测定不应期。在测量之前，制备试验物质的原液(在100％DMSO中3.2和0.32mM)。为了在器官浴(体积25或100ml)中达到期望的物质终浓度(0.1-32μM)，然后将相应体积的原液倾入器官浴中。
在所有情况下在加入10或32μM的各式I物质到心房的制剂之后所观测的大鼠心室左心房的功能性反应期(FRP)的延长以特征变量给出。
在该试验模型中列在下面的表3中的式I物质显示出如下的不应期的延长，较高的值表示较强的抗心律失常的有效性：
表3：试验物质的在大鼠体外心脏的左心房上的FRP延长效应(10μM或32μM)
  实施例编号     FRP延长[ms]
    1     15(10μM)
    3     15(10μM)
    6     16(32μM)
    7     13(10μM)
    8     22(32μM)
    10     24(10μM)
    11     20(32μM)
    12     22(32μM)
4.物质在体内豚鼠心脏上起作用的有效性研究
在如下所示的试验模型中，它表明本发明的物质对心室的复极化最多具有轻微的不期望的心律失常的副作用(proarrhythmiceffects)。为此，研究了式I化合物对有效不应期(ERP)的影响及其它对体内豚鼠心脏有影响的变量。在该试验模型中，非本发明的无选择性的钾通道阻断剂(其还阻断HERG和/或KvLQT1通道)，在心电图(＝ECG)上产生不期望的ERP和QT时间的延长。QT时间同样是对心脏复极化的测量。物质引起的ERP和QT时间的延长各自独立地都解释为不期望的扭转型室性心动过数(torsade-de-pointes)心律失常危险存在的指标。此外，还在所有情况下由ECG测定了QRS间期，作为对心室刺激传播速度的测量。甚至由测试物质引起的QRS间期的延长也与不期望的前心律失常副作用的危险增加有关。因此在该试验模型中不存在ERP和QT时间延长表明低危险，但另一方面相关的ERP和QT延长的存在表明不期望的前心律失常影响的危险增加。此外由于所研究的式I物质引起的QRS间期的延长表明不期望的前心律失常副作用的低危险，因为不存在QRS延长表示心室刺激的传播未受到干扰。相反，QRS延长，其典型地由I类抗心律失常药触发，表示传导速度减慢并可促进室性心动过速至心室纤颤的存在。
将雄性豚鼠(得自Charles River的Dunkin-Hartley)麻醉(氯胺酮50mg/kg，赛拉嗪10mg/kg)并经一个颈静脉给它们中每一个提供静脉入口用于施用式I化合物或载体。双极刺激导管经其它颈静脉装入豚鼠的右心室(刺激频率5Hz)。通过与Statham压力传感器连接的位于颈动脉的导管测量动脉血压。通过针形电极记录ECG。通过A/D转换程序将测量数据数字化，并用适合的软件在计算机上记录(得自Gould，USA的Ponemah Physiology Platform)。在45分钟的平衡时间后，将增加剂量的式I化合物或载体以12分钟的间隔静脉(＝i.v.)给药至豚鼠。在第一次给予式I物质之前和在每次给予增加剂量(0.1-最大值30μmol/kg)的式I物质之后一分钟，测量有效不应期。为此，在所有情况下5次正常的刺激之后施加额外的脉冲，其由前置脉冲的间歇时间增加直至心动作被触发。所观测的时间间隔相当于心室心肌的ERP。
为了检测试验物质对血压可能的影响，在相同的试验模型中每次给予物质之后测定收缩压和舒张压并与先前的血压水平相比较。在每次给予物质之后1和8分钟自动地记录参数。表4进一步显示由于如下的式I化合物收缩压的变化(由于载体引起的副作用)。所列举的化合物都没有引起相关的血压增加。
在该试验模型中列于下面表4中的式I试验物质的影响如下：只列出了统计上有显著意义的影响，具有P＜0.05显著限t检验用于统计检验。在下面的表4中，指标“n.s”(＝“没有统计上有显著意义)意味着相应实施例的物质对所列举的测定变量不具有任何统计上有显著意义的影响。
表4：试验物质(在给予10或30μmol/kg i.v.之后1分钟)对豚鼠心室ERP，QT和QRS间隔的影响以及同时测量的体内收缩压的变化(n.s.＝没有统计上的显著意义，负值表示缩短或降低)
实施例 编号     ERP(ms)     QT(ms)     QRS(ms)     系统血压(mm Hg)
    8**     n.s.     n.s.     n.s.     -17.0
    10*     n.s.     n.s.     n.s.     -10.7
    11**     n.s.     n.s.     n.s.     -15.6
    12**     n.s.     6.3     n.s.     -24.2
*10μmol/kg i.v.；**30μmol/kg i.v.
本发明化合物特别良好的相容性还可以在其它药物学的试验模型中得到证明。因此例如在豚鼠的心肌准备期是体外测试中能够证明式I化合物最多具有轻微的I类抗心律失常的副作用。此外，在大鼠心脏体外模型和另一种豚鼠体外模型中能够证明式I化合物最多引起轻微的减弱收缩力的作用。
式I化合物可以常规的药物组合物施用。在个别情况下，可指明特定的剂型。所用的剂量可个别变化，且将根据待治疗的病症的类型、所用的物质而自然变化。不过，通常活性物质含量0.2至500mg，特别是10至200mg的药物形式，每一种个别的剂量的活性物质适合于给予至人和大哺乳动物。
化合物可与常规的药用辅料和/或载体一起含在适于给药的固体或液体药物组合物中。所述药物组合物可利用辅助物质如液体或固体载体物质通过常规方法生产。可应用的药物组合物的类型由说明书和/或本领域的常识对本领域技术人员来说是显而易见的。
固体组合物的实例为片剂(包括包衣片剂)，微片(microtablets)；胶囊，包括微囊；粉末或颗粒剂；栓剂或软膏，包括乳膏和凝胶剂。关于固体药物形式的制备，可将活性物质与辅料和/或载体一起以常规的方法混合和可湿法制粒或干法制粒。颗粒剂或粉末可直接倾入胶囊或以常规的方法压成片芯。如果需要这可用已知的方法包衣。
液体组合物如活性物质的溶液、肠胃外给药的溶液、混悬液或乳剂可含通常的稀释剂如水、油和/或助悬剂如聚乙二醇等。还可添加其它辅料，如防腐剂、矫味剂等。
因此本发明的药物组合物可以固体或液体形式，例如经肠内、口腔、胃肠外(肌内或静脉内)、直肠或局部地给药。用于这类制剂的适宜赋形剂为药学上常规的液体或固体载体、填充剂和填充料、溶剂、乳化剂、润滑剂、片剂崩解剂、调味剂、着色和/或缓冲物质。可举出的通常使用的辅助物质为碳酸镁，二氧化钛，乳糖，甘露醇及其它糖或糖醇，滑石粉，乳蛋白，明胶，淀粉，纤维素及其衍生物，动植物油如鱼肝油、向日葵、花生或芝麻油，聚乙二醇和溶剂例如无菌水和一或多元醇如甘油。
本发明化合物通常以药物组合物给药，由于存在这些化合物更具体而言本文中公开具体的化合物它是本发明的重要和新的实施方案。在本发明的实施方案中，还提供包含一个或多个容器的药物包装或试剂盒，其中容器装有本发明药物组合物中的一种或多种成分。与这类容器相关的可以是各种书面材料如使用说明书，或其为管理药品的制造、使用或销售的政府机关规定的形式的广告，该广告反映被人或兽医给药用的制造、使用或销售的机关许可。
以下实施例是用来是进一步说明本发明，而不限制其范围。
实施例1：
(3S，4R)-N-{6-[2-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3-羟基-2，2-二甲基色满-4-基}-4-正丙基苯磺酰胺
Figure S2006800121404D00231
A)向5升凸缘烧瓶中装入甲基4-羟苯基乙酸酯(175.6g)、苯基硼酸(128.9g)和间二甲苯(3.5升)。向该混合物中加入3-甲基丁-2-enal(88.9g)和冰醋酸(130ml)。将所得混合物采用Dean-Stark装置在氮气下于140℃加热。通过HPLC-MS(高压液相色谱-质谱)监测反应并当不能观察到进进一步到进展时(大约72小时)停止反应。之后将反应混合物冷却至室温，过滤并在真空中除去溶剂。将残留物溶于1∶1v/v(体积比体积)THF/氢氧化铵中并搅拌2h。在真空中除去THF并加入乙酸乙酯。分离有机层并用1M(1摩尔)氢氧化钠、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中除去溶剂。粗制品(155g)通过干急骤柱层析法采用15∶1至10∶1v/v(体积比体积)己烷/乙酸乙酯梯度洗脱得到106g的2，2-二甲基-2H-色烯-6-基)乙酸甲酯。
1H-NMR(δppm，CDCl3)：7.00(dd，1H，J＝8.16，2.32Hz)，6.89(d，1H，J＝2.32Hz)，6.72(d，1H，J＝8.24Hz)，6.29(d，1H，J＝9.80Hz)，5.60(d，1H，J＝9.80Hz)，3.69(s，3H)，3.51(s，2H)，1.42(s，6H)。
HPLC-MS(ES+，10eV)：23 3.25(M+，10％)，17 3.16([M-C2H3O2]+，100％)。
B)向1升烧瓶中装入(2，2-二甲基-2H-色烯-6-基)乙酸甲酯(关于制备参见上面)(50g)，500ml的异丙醇Ti(OEt)4(0.7当量；eq.)。将所得溶液加热回流16小时。反应通过联用的液相色谱/质谱(＝LCMS)监测，当反应完成时停止。在所有起始原料(5％的乙酯形成)转化之后将反应混合物冷却至室温。滴加水(50ml)并在真空中除去溶剂。将所得固体过滤并用乙酸乙酯洗涤。将乙酸乙酯的溶液通过二氧化硅过滤并在真空中蒸发得到56g的(2，2-二甲基-2H-色烯-6-基)乙酸异丙酯，它不经进一步纯化用于下一步骤中。
1H-NMR(δppm，CDCl3)：7.00(dd，1H，J＝8.08，2.20Hz)，6.89(d，1H，J＝1.96Hz)，6.71(d，1H，J＝8.08Hz)，6.28(d，1H，J＝9.76Hz)，5.60(d，1H，J＝9.80Hz)，5.00(七重峰，1H，J＝6.12Hz)，3.46(s，2H)，1.42(s，6H)，1.22(d，6H，J＝6.12Hz)。
HPLC-MS(ES+)：261.03([M+H]+，11％)，218.91([M-C3H7]+，100％)，172.84([M-C4H7O2]+，97％)。
C)将(S，S)-(+)-N，N′-双(3，5-二叔丁基亚水杨基)-1，2-环己二氨基锰(III)氯化物(“Jacobsens催化剂”；5mol％催化剂和吡啶N-氧化物(0.5当量)在0℃下加入到色烯(1当量)的二氯甲烷溶液中。将冷却的NaHPO4水溶液(0.05M)和新鲜的NaOCl(0.6M)加入到该混合物中。让反应物在0℃下搅拌6小时。将二氯甲烷和celite加入到该反应中和通过celite覆盖的烧结物过滤。将滤液有机层与水层分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并减压蒸发。所得黑油在庚烷/乙酸乙酯(首先加入庚烷然后加入乙酸乙酯直至环氧化物完全溶解)中重结晶。得到白色针状的((3S，4R)-2，2-二甲基-1a，7b-二氢-2H-1，3-二氧杂-环丙烷[a]萘-6-基)乙酸异丙酯。
HPLC-MS(ES+)：Rt＝1.26mins 235.26([M-C3H7O]+，100％)，277.40(M+，40％)，312.51(13％)，317.49(15％)。
D)将以上制备的((3S，4R)-2，2-二甲基-1a，7b-二氢-2H-1，3-二氧杂-环丙烷[a]萘-6-基)乙酸异丙酯用EtOH∶NH4OH(6∶5，v/v)的溶液处理以制备0.2M的环氧化物溶液。将溶液加热至50℃16小时。在冷却时真空除去溶剂。将得到的粗制品通过柱层析采用乙酸乙酯∶二氯甲烷∶MeOH梯度洗脱纯化。得到7.3g的纯((3S，4R)-4-氨基-3-羟基-2，2-二甲基-色满-6-基)-乙酸异丙酯。
1H-NMR(δppm，CDCl3)：7.28(s，1H)，7.05(dd，1H，J＝1.72，8.28Hz)，6.74(d，1H，J＝8.32Hz)，5.00(七重峰，1H，J＝6.36Hz)，3.70(d，1H，J＝9.76Hz)，3.51(s，2H)，3.30(d，1H，J＝9.52Hz)，2.90(宽峰，s，3H)，1.47(s，3H)，1.23(d，6H，J＝6.36Hz)，1.18(s，3H)。
HPLC-MS(ES+)：Rt＝1.09mins 235.29([M-C3H7O]+，100％)，263.36(16％)，277.42([M-NH2]+，22％)，294.48(M+，38％)([M+Na]+，35％)。
E)将如上所得的((3S，4R)-4-氨基-3-羟基-2，2-二甲基-色满-6-基)-乙酸异丙酯(54g)溶于二氯甲烷(10体积)，之后加入boc-酐(100g)、三乙胺(78ml)和DMAP(22.5g)。振摇所得溶液过夜。在真空中浓缩溶剂并将残留物用柱层析采用庚烷∶乙酸乙酯6∶1纯化得到66.7g的产物。将(3S，4R)-(4-叔丁氧羰基氨基-3-羟基-2，2-二甲基-色满-6-基)乙酸异丙酯(单保护产物)和(3S，4R)-(4-叔丁氧羰基氨基-3-叔丁氧羰基氧基-2，2-二甲基-色满-6-基)乙酸异丙酯(二保护产物)分离，其为2∶1的混合物，其中单保护产物较多。
1H-NMR(δppm，CDCl3)：7.1(complex，3H)，6.85(d，1H，J＝9.04Hz)，6.75(d，0.5H，J＝8.32Hz)，5.0(complex，2H)，4.90(d，1H，11.7Hz)，4.78(complex，1H)，3.92(d，1H，J＝11.7Hz)，3.50(s，)，3.49(s，)，1.63(s，9H)，1.48(complex)，1.22(complex，12H)。
HPLC-MS(ES+)：单保护的Rt＝1.71未给定；二保护的Rt＝1.86未给定
F)将如上所得的(66.7g)的(3S，4R)-(4-叔丁氧羰基氨基-3-羟基-2，2-二甲基-色满-6-基)乙酸异丙酯和(3S，4R)-(4-叔丁氧羰基氨基-3-叔丁氧羰基氧基-2，2-二甲基色满-6-基)乙酸异丙酯的混合物在THF∶H2O(1∶1，1.4升)和LiOH(14.7g)中搅拌16小时。通过HPLC-MS监测反应。然后，加入更多量的LiOH(0.26g)并将反应再振摇4小时，其中IPC分析测定反应完成。溶液通过滴加1M HCl酸化，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相在真空中浓缩之前经硫酸镁干燥得到白色固体混合物(59g)的(3S，4R)-(4-叔丁氧羰基氨基-3-羟基-2，2-二甲基-色满-6-基)乙酸(单保护产物)和(3S，4R)-(4-叔丁氧羰基氨基-3-叔丁氧羰基氧基-2，2-二甲基色满-6-基)乙酸(二保护产物)。
HPLC-MS(ES+)：单保护的Rt＝1.13 374.19([M+Na]+，70％)，296.07([M-C4H8]+，30％)，234.95([M-C5H10NO2]+，55％)，146.82(100％)；双保护的Rt＝1.57  925.46([2M+Na+H]+，20％)，474.28([M+Na+H]+，40％)，320.10(50％)，232.93(100％)。
G)将如上所得的(4.0g)的(3S，4R)-(4-叔丁氧羰基氨基-3-羟基-2，2-二甲基-色满-6-基)乙酸异丙酯和(3S，4R)-(4-叔丁氧羰基氨基-3-叔丁氧羰基氧基-2，2-二甲基色满-6-基)乙酸的混合物溶于二氯甲烷(50ml)中。加入DIC(1.68ml)、HOBT(1.46g)和N-苄基哌嗪(1.90g)并将反应在室温下振摇16小时。将该溶液在真空中浓缩并得到的(3S，4R)-{6-[2-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-羟基-2，2-二甲基色满-4-基}氨基甲酸叔丁基酯(单保护产物)和(3S，4R)-碳酸6-[2-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4-叔丁氧羰基氨基-2，2-二甲基色满-3-基酯叔丁基酯(二保护产物)的混合物通过柱层析采用从二氯甲烷用纯化∶乙酸乙酯(4∶1)到二氯甲烷∶乙酸乙酯(1∶1)然后增至乙酸乙酯∶MeOH(1∶1)的溶剂梯度纯化。
HPLC-MS(ES+)：单保护的Rt＝1.12mins 454.37([M-C4H9]+，100％)，510.41(M+，26％)，532.39([M+Na]+，31％)；双保护的Rt＝1.52mins 498.34([M-C8 H18]+，54％)，554.38([M-C4H9]+，100％)，610.43(M+，67％)，632.40([M+Na]+，43％)。
H)将如上所得的(6.0g)的(3S，4R)-{6-[2-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-羟基-2，2-二甲基色满-4-基}氨基甲酸叔丁基酯和(3S，4R)-碳酸6-[2-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4-叔丁氧羰基氨基-2，2-二甲基色满-3-基酯叔丁基酯的混合物溶于4M HCl二噁烷(12.6ml)溶液中并在室温下振摇16小时。通过HPLC-MS监测反应并根据需要添加更多的试剂至反应完成。反应完毕将溶液在真空中浓缩并将残留物再溶于二氯甲烷∶MeOH(1∶1)中。加入AMPS(2.5eq)，将混悬液在室温下振摇5小时。将溶液过滤并在真空中浓缩得到(3S，4R)-2-(4-氨基-3-羟基-2，2-二甲基色满-6-基)-1-(4-苄基哌嗪-1-基)乙酮，其不经进一步纯化就使用。
HPLC-MS(ES+)：Rt＝0.65mins，819.43([2M+H]+，20％)，410.28([M+H]+，50％)，393.25([M-NH2]+，100％)。
I)将如上所得的(3S，4R)-2-(4-氨基-3-羟基-2，2-二甲基色满-6-基)-1-(4-苄基哌嗪-1-基)乙酮(15mg)溶于二氯甲烷(0.6ml)中。加入PS-哌啶(20mg)，之后加入4-丙基苯磺酰氯(1eq)。将反应物在室温下振摇2天。将树脂过滤并除根据需要加入更多的二氯甲烷之外加入PS-AMPS(30mg)。将反应在过滤之前在室温下再振摇16小时并在真空中浓缩得到标题化合物。
HPLC-MS(ES+)：592.27([M+H]+，100％)
实施例2：
(3S，4 R)-2-{4-[(4-氯-3-甲基-苯磺酰基)-(2-乙基丁基氨基]-3-羟基-2，2-二甲基色满-6-基}-N-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)乙基]乙酰胺
Figure S2006800121404D00271
A)将如上所得的(4.0g)的(3S，4R)-(4-叔丁氧羰基氨基-3-羟基-2，2-二甲基-色满-6-基)乙酸异丙酯和(3S，4R)-(4-叔丁氧羰基氨基-3-叔丁氧羰基氧基-2，2-二甲基色满-6-基)乙酸的混合物(关于制备参见实施例1F)溶于二氯甲烷(50ml)中。加入DIC(1.68ml)、HOBT(1.46g)和2-(2-氨乙基)-1-甲基吡咯烷(1.37g)并将反应在室温下振摇16小时。将该溶液在真空中浓缩并将得到的(3S，4R)-(3-羟基-2，2-二甲基-6-{[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基甲酰]甲基}色满-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(单保护产物)和(3S，4R)-碳酸4-叔丁氧羰基氨基-2，2-二甲基-6-{[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基甲酰]甲基}色满-3-基酯叔丁基酯(二保护产物)的混合物通过柱层析采用从二氯甲烷用纯化∶乙酸乙酯(4∶1)到二氯甲烷∶乙酸乙酯(1∶1)然后增至乙酸乙酯∶MeOH(1∶1)的溶剂梯度纯化。
HPLC-MS(ES+)：单保护的Rt＝1.05mins 462.51(M+，100％)；双保护的Rt＝1.46mins 562.47(M+，100％)。
B)将如上所得的(6.0g)的(3S，4R)-(3-羟基-2，2-二甲基-6-{[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基甲酰]甲基}色满-4-基)氨基甲酸叔丁基酯和(3S，4R)-碳酸4-叔丁氧羰基氨基-2，2-二甲基-6-{[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基甲酰]甲基}色满-3-基酯叔丁基酯碘混合物溶于4M HCl的二噁烷(12.6ml)溶液中并在室温下振摇16小时。通过HPLC-MS监测反应并根据需要添加更多的试剂至反应完成。反应完毕将溶液在真空中浓缩并将残留物再溶于二氯甲烷∶MeOH(1∶1)中。加入AMPS(2.5eq)，将混悬液在室温下振摇5小时。将溶液过滤并在真空中浓缩得到(3S，4R)-2-(4-氨基-3-羟基-2，2-二甲基色满-6-基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]乙酰胺，其不经进一步纯化就使用。
HPLC-MS(ES+)：Rt＝0.72mins 345.49([M-NH2]+，84％)，362.53(M+，100％)，384.53([M+Na]+，15％)
C)  将如上所得的(3S，4R)-2-(4-氨基-3-羟基-2，2-二甲基色满-6-基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]乙酰胺溶于所加入的甲醇(20ml)和TMOF(0.22ml)中，之后进行分子筛。加入2-乙基丁醛并将反应在室温下振摇16小时。在亚胺形成完毕(通过HPLC-MS和/或1H NMR分析证实)后，加入PS-BH4(5eq)并将反应再振摇16小时。根据需要进一步添加PS-BH4至达到反应完成。将粗的仲胺溶于二氯甲烷中并顺次加入PS-CHO(0.4eq)和AMPS(0.6eq)。将反应混合物在室温下再振摇16小时。然后将树脂过滤，用THF洗涤并将滤液合并并在真空中浓缩。粗制品通过柱层析采用二氯甲烷至二氯甲烷∶MeOH(20∶80)的梯度纯化得到(3S，4R)-2-[4-(2-乙基丁基氨基)-3-羟基-2，2-二甲基色满-6-基]-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]乙酰胺。
D)将如上所得的(3S，4R)-2-[4-(2-乙基丁基氨基)-3-羟基-2，2-二甲基色满-6-基]-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]乙酰胺(15mg)溶于二氯甲烷(0.6ml)中。加入PS-哌啶(20mg)，之后加入4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰氯(3eq)的二氯甲烷(0.4ml)溶液。将反应物在室温下振摇2天。将树脂过滤并除如果需要加入更多的二氯甲烷之外加入PS-AMPS(30mg)。将反应在过滤之前在室温下再振摇16小时并在真空中浓缩得到标题化合物。
HPLC-MS(ES+)：648.53/650.53([M+H]+，100％)
实施例3：
(3S，4R)-2-{3-羟基-4-[(4-碘苯磺酰基)-(3-甲基丁基)氨基]-2，2-二甲基色满-6-基}-N-(2-哌啶-1-基乙基)乙酰胺
Figure S2006800121404D00291
A)将如上所得的(4.0g)的(3S，4R)-(4-叔丁氧羰基氨基-3-羟基-2，2-二甲基-色满-6-基)乙酸和(3S，4R)-(4-叔丁氧羰基氨基-3-叔丁氧羰基氧基-2，2-二甲基色满-6-基)乙酸的混合物(关于制备参见实施例1F)溶于二氯甲烷(50ml)中。加入DIC(1.68ml)、HOBT(1.46g)和N-(2-氨乙基)哌啶(1.37g)并将反应在室温下振摇16小时。将该溶液在真空中浓缩并将粗制品通过柱层析采用从二氯甲烷用纯化∶乙酸乙酯(4∶1)到二氯甲烷∶乙酸乙酯(1∶1)的溶剂梯度纯化以除去试剂和副产物，然后增至乙酸乙酯∶MeOH(1∶1)以洗脱(3S，4R)-{3-羟基-2，2-二甲基-6-[(2-哌啶-1-基乙基氨基甲酰)甲基]色满-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(单保护产物)和(3S，4R)-碳酸4-叔丁氧羰基氨基-2，2-二甲基-6-[(2-哌啶-1-基乙基氨基甲酰)甲基]色满-3-基酯叔丁基酯(二保护产物)的混合物。
HPLC-MS(ES+)：单保护的Rt＝1.03mins 406.40([M-C4H9]+，30％)，462.49(M+，100％)，484.46([M+Na]+，14％)；双保护的Rt＝1.44mins 506.46([M-C4H9]+，14％)，562.50(M+，100％)，584.47([M+Na]+，15％)。
B)将如上所得的(6.0g)的(3S，4R)-{3-羟基-2，2-二甲基-6-[(2-哌啶-1-基乙基氨基甲酰)甲基]色满-4-基)氨基甲酸叔丁基酯和(3S，4R)-碳酸4-叔丁氧羰基氨基-2，2-二甲基-6-[(2-哌啶-1-基乙基氨基甲酰)甲基]色满-3-基酯叔丁基酯的混合物溶于4M HCl的二噁烷(12.6ml)溶液中并在室温下振摇16小时。通过HPLC-MS监测反应并根据需要添加更多的试剂至反应完成。反应完毕将溶液在真空中浓缩并将残留物再溶于二氯甲烷∶MeOH(1∶1)中。加入AMPS(2.5eq)，将混悬液在室温下振摇5小时。将溶液过滤并在真空中浓缩得到(3S，4R)-2-(4-氨基-3-羟基-2，2-二甲基色满-6-基)-N-(2-哌啶-1-基乙基)磺胺酰胺，其不经进一步纯化就使用。
HPLC-MS(ES+)：Rt＝0.75mins 361.57([M-NH2]+，41％)，378.61(M+，100％)
C)将如上所得的(3S，4R)-2-(4-氨基-3-羟基-2，2-二甲基色满-6-基)-N-[2-哌啶-1-基乙基)乙酰胺(1eq，2mmol)溶于所加入的甲醇(20ml)和TMOF(0.22ml)中，之后进行分子筛。加入异戊醛并将反应在室温下振摇16小时。在亚胺形成完毕(通过HPLC-MS和1H-NMR分析证实)后，加入PS-BH4(5eq)并将反应再振摇16小时。根据需要进一步添加PS-BH4至反应完成。将粗品仲胺溶于二氯甲烷中并顺次加入PS-CHO(0.4eq)和AMPS(0.6eq)。将反应混合物在室温下再振摇16小时。然后将树脂过滤，用THF洗涤并将滤液合并并在真空中浓缩。残留物通过柱层析采用二氯甲烷至二氯甲烷∶MeOH(20∶80)的梯度纯化得到(3S，4R)-2-[3-羟基-2，2-二甲基-4-(3-甲基丁基氨基)色满-6-基]-N-(2-哌啶-1-基乙基)乙酰胺。
D)将如上所得的(3S，4R)-2-[3-羟基-2，2-二甲基-4-(3-甲基丁基氨基)色满-6-基]-N-(2-哌啶-1-基乙基)乙酰胺(15mg)溶于二氯甲烷(0.6ml)中。加入PS-哌啶(20mg)，之后加入4-碘代-苯磺酰氯(3eq)的二氯甲烷(0.4ml)溶液。将反应物在室温下振摇2天。将树脂过滤并除如果需要加入更多的二氯甲烷之外加入PS-AMPS(30mg)。将反应在过滤之前在室温下再振摇16小时并在真空中浓缩得到标题化合物。
实施例4：
(3S，4R)-N-(1-苄基吡咯烷-3R-基)-2-{4-[(2-乙基丁基)-(3-甲氧基-苯磺酰)氨基]-3-羟基-2，2-二甲基色满-6-基}乙酰胺
Figure S2006800121404D00311
A)将(4.0g)的(3S，4R)-(4-叔丁氧羰基氨基-3-羟基-2，2-二甲基-色满-6-基)乙酸和(3S，4R)-(4-叔丁氧羰基氨基-3-叔丁氧羰基氧基-2，2-二甲基色满-6-基)乙酸的混合物溶于二氯甲烷(50ml)中。加入DIC(1.68ml)、HOBT(1.46g)和(3R)-(-)-1-苄基-3-氨基吡咯烷(1.89g)并将反应在室温下振摇16小时。将该溶液在真空中浓缩并将粗制品通过柱层析采用从二氯甲烷用纯化∶乙酸乙酯(4∶1)到二氯甲烷∶乙酸乙酯(1∶1)的溶剂梯度纯化，然后增至乙酸乙酯∶MeOH(1∶1)以洗脱(3S，4R)-{6-[(1-苄基吡咯烷-3R-基氨甲酰基)甲基]-3-羟基-2，2-二甲基色满-4-基}氨基甲酸叔丁基酯(单保护产物)和(3S，4R)-碳酸6-[(1-苄基吡咯烷-3R-基氨甲酰基)甲基]-4-叔丁氧羰基氨基-2，2-二甲基色满-3-基酯叔丁基酯(二保护产物)的混合物。
HPLC-MS(ES+)：单保护的Rt＝1.13mins 454.45([M-C4H9]+，63％)，510.51(M+，100％)，532.49([M+Na]+，46％)；双保护的Rt＝1.52mins 554.49([M-C4H9]+，32％)，610.54(M+，100％)，632.50([M+Na]+，16％)。
B)将如上所得的(6.0g)的(3S，4R)-{6-[(1-苄基吡咯烷-3R-基氨甲酰基)甲基]-3-羟基-2，2-二甲基色满-4-基}氨基甲酸叔丁基酯和(3S，4R)-碳酸6-[(1-苄基吡咯烷-3R-基氨甲酰基)甲基]-4-叔丁氧羰基氨基-2，2-二甲基色满-3-基酯叔丁基酯的混合物溶于4M HCl二噁烷(12.6ml)溶液中并在室温下振摇16小时。通过HPLC-MS监测反应并根据需要添加更多的试剂至反应完成。反应完毕将溶液在真空中浓缩并将残留物再溶于二氯甲烷∶MeOH(1∶1)中。加入AMPS(2.5eq)，将混悬液在室温下振摇5小时。将溶液过滤并在真空中浓缩得到(3S，4R)-2-(4-氨基-3-羟基-2，2-二甲基色满-6-基)-N-1-苄基吡咯烷-3R-基)乙酰胺，其不经进一步纯化就使用。
HPLC-MS(ES+)：Rt＝0.67mins 361.56([M-OH]+，100％)，378.59(M+，72％)，400.60([M+Na]+，35％)。
C)将(3S，4R)-2-(4-氨基-3-羟基-2，2-二甲基色满-6-基)-N-1-苄基吡咯烷-3R-基)乙酰胺溶于所加入的甲醇(20ml)和TMOF(0.22ml)中，之后进行分子筛。加入2-乙基丁醛并将反应在室温下振摇16小时。在亚胺形成完毕(通过HPLC-MS和1H-NMR分析证实)后，加入PS-BH4(5eq)并将反应再振摇16小时。根据需要进一步添加PS-BH4至反应完成。将粗品仲胺溶于二氯甲烷中并顺次加入PS-CHO(0.4eq)和AMPS(0.6eq)。将反应混合物在室温下再振摇16小时。然后将树脂过滤，用THF洗涤并将滤液合并并在真空中浓缩。残留物通过柱层析采用二氯甲烷至二氯甲烷∶MeOH(20∶80)的梯度纯化得到(3S，4R)-N-(1-苄基吡咯烷-3R-基)-2-[4-(2-乙基丁基氨基)-3-羟基-2，2-二甲基色满-6-基]乙酰胺。
D)将如上所得的(3S，4R)-N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-2-[4-(2-乙基丁基氨基)-3-羟基-2，2-二甲基色满-6-基]乙酰胺(15mg)溶于二氯甲烷(0.6ml)中。加入PS-哌啶(20mg)，之后加入4-碘代苯磺酰氯(3eq)的二氯甲烷(0.4ml)溶液。将反应物在室温下振摇2天。将树脂过滤并除根据需要加入更多的二氯甲烷之外加入PS-AMPS(30mg)。将反应在过滤之前在室温下再振摇16小时并在真空中浓缩得到标题化合物。
HPLC-MS(ES+)：664.73([M+H]+，100％)
实施例5：
(3S，4R)-N-[2-(丁基乙基氨基)乙基]-2-{4-[(2-乙基丁基)-(4-碘苯磺酰基)氨基]-3-羟基-2，2-二甲基色满-6-基)乙酰胺
Figure S2006800121404D00331
A)将如上所得的(4.0g)的(3S，4R)-(4-叔丁氧羰基氨基-3-羟基-2，2-二甲基-色满-6-基)乙酸异丙酯和(3S，4R)-(4-叔丁氧羰基氨基-3-叔丁氧羰基氧基-2，2-二甲基色满-6-基)乙酸的混合物(关于制备参见实施例1F)溶于二氯甲烷(50ml)中。加入DIC(1.68ml)、HOBT(1.46g)和2-(乙基-N-丁胺基)乙胺(1.55g)并将反应在室温下振摇16小时。将该溶液在真空中浓缩并将残留物通过柱层析采用从二氯甲烷用纯化∶乙酸乙酯(4∶1)到二氯甲烷∶乙酸乙酯(1∶1)然后增至乙酸乙酯∶MeOH(1∶1)的溶剂梯度纯化，以洗脱(3S，4R)-(6-{[2-(丁基乙基氨基)-乙基氨基甲酰甲基}-3-羟基-2，2-二甲基色满-4-基}氨基甲酸叔丁基酯(单保护产物)和(3S，4R)-碳酸4-叔丁氧羰基氨基-6-{[2-(丁基乙基氨基)乙基氨基甲酰]甲基}-2，2-二甲基色满-3-基酯叔丁基酯(二保护产物)的混合物。
HPLC-MS(ES+)：单保护的Rt＝1.12mins 478.58(M+，100％)；双保护的Rt＝1.53mins 578.56(M+，100％)。
B)将如上所得的(6.0g)的(3S，4R)-(6-{[2-(丁基乙基氨基)乙基氨基甲酰]甲基}-3-羟基-2，2-二甲基色满-4-基氨基甲酸叔丁基酯和(3S，4R)-碳酸4-叔丁氧羰基氨基-6-{[2-(丁基乙基氨基)乙基氨基甲酰]甲基}-2，2-二甲基色满-3-基酯叔丁基酯的混合物溶于4M HCl的二噁烷(12.6ml)溶液中并在室温下振摇16小时。通过HPLC-MS监测反应并根据需要添加更多的试剂至反应完成。反应完毕将溶液在真空中浓缩并将残留物再溶于二氯甲烷∶MeOH(1∶1)中。加入AMPS(2.5eq)并将混悬液在室温下振摇5小时。将溶液过滤并在真空中浓缩得到(3S，4R)-2-(4-氨基-3-羟基-2，2-二甲基色满-6-基)-N-[2-(丁基乙基氨基)乙基]乙酰胺，其不经进一步纯化就使用。
HPLC-MS(ES+)：Rt＝0.84mins 407.43([M-OH]+，100％)，424.47(M+，44％)
C)将如上所得的(3S，4R)-2-(4-氨基-3-羟基-2，2-二甲基色满-6-基)-N-[2-(丁基乙基氨基)乙基]乙酰胺溶于所加入的甲醇(20ml)和TMOF(0.22ml)中，之后进行分子筛。加入2-乙基丁醛并将反应在室温下振摇16小时。在亚胺形成完毕(通过HPLC-MS和1H-NMR分析证实)后，加入PS-BH4(5eq)并将反应再振摇16小时。根据需要进一步添加PS-BH4至反应完成。将粗品仲胺溶于二氯甲烷中并顺次加入PS-CHO(0.4eq)和AMPS(0.6eq)。将反应混合物在室温下再振摇16小时。然后将树脂过滤，用THF洗涤并将滤液合并并在真空中浓缩。残留物通过柱层析采用二氯甲烷至二氯甲烷∶MeOH(20∶80)的梯度纯化得到(3S，4R)-N-[2-(丁基乙基氨基)-乙基]-2-[4-(2-乙基丁基氨基)-3-羟基-2，2-二甲基色满-6-基]乙酰胺。
D)将如上所得的(3S，4R)-N-[2-(丁基乙基氨基)-乙基]-2-[4-(2-乙基丁基氨基)-3-羟基-2，2-二甲基色满-6-基]乙酰胺(15mg)溶于二氯甲烷(0.6ml)中。加入PS-哌啶(20mg)，之后加入4-碘代苯磺酰氯(3eq)的二氯甲烷(0.4ml)溶液。将反应物在室温下振摇2天。将树脂过滤并除根据需要加入更多的二氯甲烷之外加入PS-AMPS(30mg)。将反应在过滤之前在室温下再振摇16小时并在真空中浓缩得到标题化合物。
HPLC-MS(ES+)：728.68([M+H]+，100％)。
实施例6：
(3S，4R)-N-(4-苄基吗啉-2-基甲基)-2-{4-[(3-甲氧苯磺酰)-3-甲基丁基)氨基]-3-羟基-2，2-二甲基色满-6-基}乙酰胺
A)将如上所得的(4.0g)的(3S，4R)-(4-叔丁氧羰基氨基-3-羟基-2，2-二甲基-色满-6-基)乙酸和(3S，4R)-(4-叔丁氧羰基氨基-3-叔丁氧羰基氧基-2，2-二甲基色满-6-基)乙酸的混合物(关于制备参见上面的实施例1F))溶于二氯甲烷(50ml)中。加入DIC(1.68ml)、HOBT(1.46g)和N-苄基-3-氨基甲基吗啉(2.21g)并将反应在室温下振摇16小时。将该溶液在真空中浓缩并将残留物通过柱层析采用从二氯甲烷∶乙酸乙酯(4∶1)到二氯甲烷∶乙酸乙酯(1∶1)然后增至乙酸乙酯∶MeOH(1∶1)的溶剂梯度纯化，以洗脱(3S，4R)-(6-{[(4-苄基吗啉-2-基甲基)氨甲酰基]甲基}-3-羟基-2，2-二甲基色满-4-基}氨基甲酸叔丁基酯(单保护产物)和(3S，4R)-碳酸6-{[(4-苄基吗啉-2-基甲基)氨甲酰基]甲基}-4-叔丁氧羰基氨基-2，2-二甲基色满-3-基酯叔丁基酯(二保护产物)的混合物。
HPLC-MS(ES+)：单保护的Rt＝1.15mins 484.38([M-C4H9]+，17％)，540.37(M+，100％)，562.34([M+Na]+，12％)；双保护的Rt＝1.51mins 584.33([M-C4H9]+，8％)，640.43(M+，100％)，662.40([M+Na]+，10％)。
B)将如上所得的(6.0g)的(3S，4R)-(6-{[(4-苄基吗啉-2-基甲基)氨甲酰基]甲基}-3-羟基-2，2-二甲基色满-4-基氨基甲酸叔丁基酯和(3S，4R)-碳酸6-{[(4-苄基吗啉-2-基甲基)氨甲酰基]甲基}-4-叔丁氧羰基氨基-2，2-二甲基色满-3-基酯叔丁基酯的混合物溶于4M HCl的二噁烷(12.6ml)溶液中并在室温下振摇16小时。通过HPLC-MS监测反应并根据需要添加更多的试剂至反应完成。反应完毕将溶液在真空中浓缩并将残留物再溶于二氯甲烷∶MeOH(1∶1)中。加入AMPS(2.5eq)，将混悬液在室温下振摇5小时。将溶液过滤并在真空中浓缩得到(3S，4R)-2-(4-氨基-3-羟基-2，2-二甲基色满-6-基)-N-(4-苄基吗啉-2-基甲基)乙酰胺，其不经进一步纯化就使用。
HPLC-MS(ES+)：Rt＝0.84mins 423.59([M-OH]+，100％)，440.62(M+，18％)，462.61([M+Na]+，16％)。
C)将如上所得的(3S，4R)-2-(4-氨基-3-羟基-2，2-二甲基色满-6-基)-N-(4-苄基吗啉-2-基甲基)乙酰胺(1eq，2mmol)溶于所加入的甲醇(20ml)和Tmof(0.22ml)中，之后进行分子筛。加入异戊醛(1.0eq，2mmol)并将反应在室温下振摇16小时。在亚胺形成完毕(通过HPLC-MS和/或1H nmr分析证实)后，加入PS-BH4(5eq)并将反应再振摇16小时。如果反应没有完成根据需要可进一步添加PS-BH4。将粗品仲胺溶于二氯甲烷中并顺次加入PS-CHO(0.4eq)和AMPS(0.6eq)。将反应混合物在室温下再振摇16小时。然后将树脂过滤，用THF洗涤并将滤液合并并在真空中浓缩。残留物通过柱层析采用二氯甲烷至二氯甲烷∶MeOH(20∶80)的梯度纯化得到(3S，4R)-N-(4-苄基吗啉-2-基甲基)-2-[4-(3-甲基丁基氨基)-3-羟基-2，2-二甲基色满-6-基]乙酰胺。
D)将如上所得的(3S，4R)-N-(4-苄基吗啉-2-基甲基)-2-[4-(3-甲基丁基氨基)-3-羟基-2，2-二甲基色满-6-基]乙酰胺(15mg)溶于二氯甲烷(0.6ml)中。加入PS-哌啶(20mg)，之后加入3-甲氧苯磺酰氯(3eq)的二氯甲烷(0.4ml)溶液。将反应物在室温下振摇2天。将树脂过滤并除根据需要加入更多的二氯甲烷之外加入PS-AMPS(30mg)。将反应在过滤之前在室温下再振摇16小时并在真空中浓缩得到标题化合物。
HPLC-MS(ES+)：702.56([M+Na]+，21％)，680.57([M+H]+，100％)，256.27([M-C25H31N2O4]+，40％)。
实施例7：
(3S，4R)-N-{6-[2-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3-羟基-2，2-二甲基色满-4-基}-N-环丙基甲基-4-甲基苯磺酰胺
A)将(3S，4R)-2-(4-氨基-3-羟基-2，2-二甲基色满-6-基)-1-(4-苄基哌嗪-1-基)乙酮(关于制备参见上面的实施例1H))溶于所加入的甲醇(20ml)和TMOF(0.22ml)中，之后进行分子筛。加入环丙烷羧乙醛并将反应在室温下振摇16小时。在亚胺形成完毕(通过HPLC-MS和1H-NMR分析证实)后，加入PS-BH4(5eq)并将反应再振摇16小时。根据需要进一步添加PS-BH4至反应完成。将粗品仲胺溶于二氯甲烷中并顺次加入PS-CHO(0.4eq)和AMPS(0.6eq)。将反应混合物在室温下再振摇16小时。然后将树脂过滤，用THF洗涤并将滤液合并并在真空中浓缩。残留物通过柱层析采用二氯甲烷至二氯甲烷∶MeOH(20∶80)的梯度纯化得到(3S，4R)-1-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-[4-(环丙基甲基氨基)-3-羟基-2，2-二甲基色满-6-基]乙酮。
B)将如上所得的(3S，4R)-1-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-[4-(环丙基甲基氨基)-3-羟基-2，2-二甲基色满-6-基]乙酮(15mg)溶于二氯甲烷(0.6ml)中。加入PS-哌啶(20mg)，之后加入4-甲基苯磺酰氯(3eq)的二氯甲烷(0.4ml)溶液。将反应物在室温下振摇2天。将树脂过滤并除根据需要加入更多的二氯甲烷之外加入PS-AMPS(30mg)。将反应在过滤之前在室温下再振摇16小时并在真空中浓缩得到标题化合物。
HPLC-MS(ES+)：618.65([M+H]+，100％)。
实施例8：
4-乙基-N-((3S，4R)-3-羟基-2，2-二甲基-6-{2-氧代-2-[4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]乙基}-3，4-二氢-2H-色烯-4-基)苯磺酰胺
Figure S2006800121404D00381
A)将甲基-4-羟苯基乙酸酯(25.0g)、3，3-二甲基丙烯醛(14.5ml)和苯基硼酸酸(18.3g)在1.01的无水甲苯中回流7小时。然后加入冰醋酸(60ml)并将所得混合物再回流加热小时其间通过薄层色谱法(＝TLC)监测进程。然后将混合物冷却，在真空中大量蒸发并将残留物倾入1∶1 300ml乙酸乙酯/水的混合物中。用碳酸钠将pH调至5然后分离乙酸乙酯层并在真空中浓缩。对残留物进行柱层析(流动相：石油醚/乙酸乙酯10∶1)得到16g浅黄色油状物甲基(2，2-二甲基-2H-色烯-6-基)乙酸酯。
B)将甲基(2，2-二甲基-2H-色烯-6-基)乙酸酯(18.3g)悬浮于125ml的乙醇中。加入150ml的15％氢氧化钠溶液并将混合物在室温下搅拌30分钟。随后，加入300ml的水和150ml的乙酸乙酯并将所得混合物剧烈搅拌10分钟。分离有机层并弃去。碱性水层用100ml的乙酸乙酯洗涤一次。出现层分离，水层以盐酸水溶液酸化至pH 2，0。然后加入200ml的乙酸乙酯并将所得混合物剧烈搅拌10分钟。将有机层分离出、经Na2SO4干燥、滤出并在真空中浓缩。将黄色残留物冷却然后加入石油醚并搅拌30分钟。将所得晶体滤出并在真空中于50℃干燥得到6.2g的(2，2-二甲基-2H-色烯-6-基)乙酸。将母液在真空中浓缩并在冷却后再加入石油醚。将所得晶体滤出并在真空中干燥又得到2.9g的(2，2-二甲基-2H-色烯-6-基)乙酸。
C)将如上所得的(2，2-二甲基-2H-色烯-6-基)乙酸(31g，由若干批合并的产量)溶于二氯甲烷(450ml)和cc.中。加入H2SO4(1.5ml)。向此接收溶液中，在-10℃下加入2-甲基丙烯(21.0g)，随后将反应混合物在室温下搅拌6小时。然后，加入水(500ml)并使混合物搅拌10分钟。有机层用NaHCO3水溶液萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸干。将残留物在真空中干燥得到棕色油状物叔丁基(2，2-二甲基-2H-色烯-6-基)乙酸酯(30g)。
D)将如上所得的叔丁基(2，2-二甲基-2 H-色烯-6-基)乙酸酯(30.0g)溶于二氯甲烷(600ml)中并加入(S，S)-(+)-N，N′-双(3，5-二叔丁基-亚水杨基)-1，2-环己烷-二氨基-锰(III)-氯化物(4.25g)和吡啶-N-氧化物(5.25g)。在冰冷却下在45分钟内加入市售的NaOCl水溶液(555ml；从Fluka获得；试验～10％在室温下)和9％Na2HPO4水溶液(75ml)。然后将所得混合物在0℃下搅拌4小时。将有机层滤出(503celite型)，用二氯甲烷洗涤并将合并的有机层经Na2SO4干燥。过滤并在真空中蒸发得到棕色油状物，将其溶于乙醚中。加入石油醚直到开始结晶。通过抽吸过滤将晶体过滤并干燥得到叔丁基-[(1aS，7bS)-2，2-二甲基-1a，7b-二氢-2H-环氧乙烯并[c]色烯-6-基]乙酸酯(18.4g)。
E)将如上得到的叔丁基[(1aS，7bS)-2，2-二甲基-1a，7b-二氢-2H-环氧乙烯并[c]色烯-6-基]乙酸酯(18.4g)溶于乙醇(300ml)中。将浓NH4OH(300ml)加入到该接收溶液中，并将所得混合物搅拌一小时然后在室温下保持过夜。加入二氯甲烷(400ml)并再继续搅拌15分钟。有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中大量蒸发得到粗品油状物。将油状物溶于乙醚中，用水萃取并将有机层用Na2SO4干燥。过滤，蒸发并干燥得到棕色油状物叔丁基[(3S，4R)-4-氨基-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-色烯-6-基]乙酸酯(16.3g)。
F)向如上所得的叔丁基[(3S，4R)-4-氨基-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-色烯-6-基]乙酸酯(12.0g)的二氯甲烷(280ml)溶液中先加入三乙胺(10.8ml)然后加入4-乙基磺酰氯(80g)。将所得混悬液在室温下搅拌5小时，然后用水萃取。有机层用NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并最后在真空中蒸干得到棕色油状物叔丁基((3S，4R)-4-{[(4-乙基苯基)磺酰]氨基}-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-色烯-6-基)乙酸酯(19.6g)。为了进一步纯化，将1.8g的油状产物色谱分离(中压液相层析，MPLC；固定相SiliTech(32-63，60A)，流动相环己烷/乙酸乙酯3∶1)。
G)向如上所得的叔丁基((3S，4R)-4-{[(4-乙基苯基)磺酰]氨基}-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-色烯-6-基)乙酸酯(17.2g)的甲苯(170ml)溶液中加入三氟乙酸(17ml)。将反应混合物在40℃下搅拌5.5小时，然后用水(200ml)萃取。有机层用Na2CO3水溶液萃取。将水层调至pH6(HCl)并随后用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸干得到粗品棕色油状物。将该油状物溶于乙醚中并加入石油醚。让混合物在室温下搅拌直至结晶完成。将所得晶体抽吸并干燥得到((3S，4R)-4-{[(4-乙基苯基)磺酰]氨基}-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-色烯-6-基)乙酸(9.3g)。
H)在250ml圆底烧瓶中向1.3g((3S，4R)-4-{[(4-乙基苯基)磺酰]氨基}-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-色烯-6-基)乙酸的在45ml THF中的溶液中加入550mg CDI。将该混悬液在室温下搅拌0.5小时。加入600mg 3-吡啶基甲基哌嗪并搅拌4小时。之后，将混合物在室温下保持过夜。第二天，将混合物蒸干并溶于2∶1乙酸乙酯/H2O中。溶液用pH 10的氢氧化钠水溶液萃取，之后用pH1的HCl水溶液萃取。将HCl层的pH用NaOH水溶液调至调至pH8然后用乙酸乙酯萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸干得到0.85g的黄色泡沫。将该泡沫溶于异丙醇并加入三滴剂MeOH。加入6N HCl，盐酸盐的结晶立即开始。将晶体抽吸，用乙醚洗涤并干燥得到0.75g 4-乙基-N-((3S，4R)-3-羟基-2，2-二甲基-6-{2-氧代-2-[4-(吡啶-3-基甲基)-哌嗪-1-基]乙基}-3，4-二氢-2H-色烯-4-基)苯磺酰胺盐酸盐，m.p.159℃。
13C-NMR(101MHz，MeOH)δppm 15.7(q，1C)19.0(q，1C)27.0(q，1C)29.7(t，1C)39.7(t，1C)40.0(t，1C)44.2(t，1C)52.6(t，1C)53.0(t，1C)56.0(d，1C)56.9(t，1C)74.8(d，1C)79.9(s，1C)118.6(d，1C)12 4.2(s，1C)127.8(s，1C)128.4(d，2C)128.9(d，1C)129.3(d，3C)130.7(s，1C)130.9(d，1C)140.6(s，1C)144.3(d，1C)14 5.9(d，1C)150.6(s，1C)151.0(d，1C)153.3(s，1C)172.3(s，1C)。
列在下表5中的式I化合物也可按照以上实施例中描述的方法或按照与之类似的方法制备：
表5：其它的式I化合物
  Ex   R1   R2   R3   R4   R5   R6   R7  R8   R9   R10   n     *C3   *C4
  10   Me   Me   4-et-苯基   H   -et-R9   H   H -   R2-et-   bz   0        反式
  11   Me   Me   4-et-苯基   H   -et-R5   H   H -   R5-et-   2-py   0     S   R
  12   Me   Me   4-et-苯基   H   -et-R9   H   H -   R5-et-   4-py   0     S   R
Ex.＝实施例的编号；Me＝甲基；4-et-苯基＝4-乙基苯基；-et-R9＝与取代基R9一起形成亚乙基桥连；R5-et-＝与取代基R5一起形成亚乙基桥连；bz＝苄基；2-/3-/4-py＝2-/3-/4-吡啶基；S，R：在所标碳原子上按照Cahn-Ingold-Prelog命名法的绝对立体化学；
下列光谱数据以13C-NMR测量
实施例10(HCl盐)：13C-NMR(101 MHz，DMSO-D6)δppm 15.1(q，1C)18.7(q，1C)26.4(q，1C)27.9(t，1C)37.8(t，1C)38.3(t，1C)41.9(t，1C)50.1(t，1C)50.5(d，1C)54.1(d，1C)58.6(t，1C)72.3(d，1C)78.5(s，1C)116.4(d，1C)122.8(s，1C)126.7(d，2C)126.8(s，1C)127.9(d，2C)128.7(d，2C)129.1(d，1C)129.2-129.6(2d，s，3C)131.3(d，2C)140.0(s，1C)147.9(s，1C)151.1(s，1C)169.0(s，1C)
实施例I：
含4-乙基-N-{3-羟基-2，2-二甲基-6-[2-氧代-2-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-色满-4-基}-苯磺酰胺的胶囊：
制备每个胶囊含以下组合物的胶囊：
4-乙基-N-{3-羟基-2，2-二甲基-6-[2-氧代-2-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-色满-4-基}-
苯磺酰胺    20mg
玉米淀粉    60mg
乳糖        300mg
EA          适量
将活性物质、玉米淀粉和乳糖用EA加工成均匀的糊状混合物。研磨糊剂然后将所得颗粒置于适宜的盘上并在45℃下干燥以除去溶剂。使干燥的颗粒通过碾碎机并在混合器内与以下的其它辅料混合：
滑石粉      5mg.
硬脂酸镁    5mg
玉米淀粉    9mg
然后装入400mg胶囊中(＝0号胶囊)。

Claims (15)

1.通式I化合物或其任何生理学相容的盐和/或溶剂合物，
其中
R1为C1-4-烷基；
R2为C1-4-烷基；
R3为苯基，其任选地被卤素、C1-6-烷基和C1-4-烷氧基中任意基团取代1-3次；
R4为氢；C1-6-烷基或C3-7-环烷基-C1-4-烷基，
R5为氢；且
R6为氢；且
R7为氢；且
R8为氢；且
R9为C1-4-烷基；且
R10为C1-6-烷基；苯基-C0-4-烷基或吡啶基-C0-4-烷基；条件是当R5和R9一起形成C2-亚烷基时R10不是苯基；或
R5和R9一起形成C1-3-亚烷基；或
R6和R9一起形成C1-3-亚烷基；或
R7和R9一起形成C2-4-亚烷基或C1-3-亚烷基氧基；或
R8和R9一起形成C3-5-亚烷基；或
R9和R10一起形成C4-6-亚烷基；且
n为0或1。
2.按照权利要求1的化合物，其中R1和R2各自为甲基。
3.按照权利要求1的化合物，其中R3为4-乙基苯基。
4.按照权利要求1的化合物，
其中R4为氢，C1-6-烷基或环丙基甲基。
5.按照权利要求1的化合物，
其中R5和R9一起形成C1-3-亚烷基。
6.按照权利要求1的化合物，
其中R10为C1-6-烷基；苯基-C1-4-烷基或吡啶基-C1-4-烷基。
7.按照权利要求1的化合物，
其中R10为苄基或吡啶基甲基。
8.按照前述权利要求之一的式I化合物，其选自：
N-{6-[2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-羟基-2，2-二甲基-色满-4-基}-4-乙基-苯磺酰胺；
4-乙基-N-{3-羟基-2，2-二甲基-6-[2-氧代-2-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-色满-4-基}-苯磺酰胺；
4-乙基-N-{3-羟基-2，2-二甲基-6-[2-氧代-2-(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-色满-4-基}-苯磺酰胺和
4-乙基-N-{3-羟基-2，2-二甲基-6-[2-氧代-2-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-色满-4-基}-苯磺酰胺。
9.按照前述权利要求之一的式I化合物，其为4-乙基-N-{3-羟基-2，2-二甲基-6-[2-氧代-2-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-色满-4-基}-苯磺酰胺。
10.药物组合物，包含权利要求1的药理学活性剂量的式I化合物和常规的辅料和/或载体。
11.权利要求1的式I化合物用于制备治疗哺乳动物和人的心血管疾病的药物的用途。
12.按照权利要求11的用途，其中心血管疾病为心律失常。
13.制备式I化合物或其任何生理学相容的盐和/或溶剂合物的方法，
Figure S2006800121404C00031
其中
R1为C1-4-烷基；
R2为C1-4-烷基；
R3为苯基，其任选地被卤素、C1-6-烷基和C1-4-烷氧基中任意基团取代1-3次；
R4为氢；C1-6-烷基或C3-7-环烷基-C1-4-烷基，
R5为氢；且
R6为氢；且
R7为氢；且
R8为氢；且
R9为C1-4-烷基；且
R10为C1-6-烷基；苯基-C0-4-烷基或吡啶基-C0-4-烷基；条件是当R5和R9一起形成C2-亚烷基时R10不是苯基；或
R5和R9一起形成C1-3-亚烷基；或
R6和R9一起形成C1-3-亚烷基；或
R7和R9一起形成C2-4-亚烷基或C1-3-亚烷基氧基；或
R8和R9一起形成C3-5-亚烷基；或
R9和R10一起形成C4-6-亚烷基；且
n为0或1，
其特征在于
a)使通式II化合物，
Figure S2006800121404C00032
其中R1，R2，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10和n如上定义，与通式III化合物反应，
X-SO2-R3    III
其中R3如上定义，且X为可裂解的离去基团，或
b)使通式IV化合物
Figure S2006800121404C00041
其中R1，R2，R3和R4如上定义，与通式V化合物反应，
Figure S2006800121404C00042
其中R5，R6，R7，R8，R9，R10和n如上定义，如果需要将产生的游离式I化合物转化为其生理学相容的盐，或将式I化合物的盐转化为游离的式I化合物。
14.通式II化合物或其任何盐或溶剂合物，
其中
R1为C1-4-烷基；
R2为C1-4-烷基；
R4为氢；C1-6-烷基或C3-7-环烷基-C1-4-烷基，
R5为氢；且
R6为氢；且
R7为氢；且
R8为氢；且
R9为C1-4-烷基；且
R10为C1-6-烷基；苯基-C0-4-烷基或吡啶基-C0-4-烷基；条件是当R5和R9一起形成C2-亚烷基时R10不是苯基；或
R5和R9一起形成C1-3-亚烷基；或
R6和R9一起形成C1-3-亚烷基；或
R7和R9一起形成C2-4-亚烷基或C1-3-亚烷基氧基；或
R8和R9一起形成C3-5-亚烷基；或
R9和R10一起形成C4-6-亚烷基；且
n为0或1。
15.通式IV化合物或其任何盐或溶剂合物，
Figure S2006800121404C00051
其中
R1为C1-4-烷基；
R2为C1-4-烷基；
R3为苯基，其任选地被卤素、C1-6-烷基和C1-4-烷氧基中任意基团取代1-3次且
R4为氢；C1-6-烷基或C3-7-环烷基-C1-4-烷基。
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