CN100532375C - 酰胺甲基-取代的2-(4-磺酰氨基)-3-羟基-3,4-二氢-2h-苯并吡喃-6-基衍生物、其制备方法和中间体和含有该化合物的药物 - Google Patents
酰胺甲基-取代的2-(4-磺酰氨基)-3-羟基-3,4-二氢-2h-苯并吡喃-6-基衍生物、其制备方法和中间体和含有该化合物的药物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100532375C CN100532375C CNB2004800283503A CN200480028350A CN100532375C CN 100532375 C CN100532375 C CN 100532375C CN B2004800283503 A CNB2004800283503 A CN B2004800283503A CN 200480028350 A CN200480028350 A CN 200480028350A CN 100532375 C CN100532375 C CN 100532375C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- expression
- phenyl
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了通式(I)的化合物,其中,R1、R2、R3、R4、R5和R6具有说明书中给出的定义,以及制备该化合物的方法和该方法的中间体。此外还给出含有式(I)化合物的药物。
Description
本发明涉及新的、酰胺甲基取代的2-(4-磺酰氨基)-3-羟基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基衍生物,其具有阻断钾通道的作用,特别是具有影响心血管系统的作用,以及含有该化合物的药物。本发明还涉及制备该新颖化合物的方法和该方法的中间体。
公开文献WO 00/12077 A1(对应US 6,150,356)已经公开了1,2-二氢化茚、苯并吡喃以及这类化合物的类似物,它们具有便于影响阻断钾通道,特别是心血管系统的作用。
公开文献WO 00/58300 A1公开了适合作为药物,特别是作为抗心律失常有效的药物的苯并二氢吡喃衍生物。
本发明的任务在于,提供用于治疗尤其是心血管疾病,优选心律失常的新型活性物质,其特征在于在良好相容性情况下的高活性,并且在抗心律失常作用情况下特征还在于突出的心房选择性的作用方式。
现在令人惊讶地发现,根据本发明的新型酰胺甲基取代的2-(4-磺酰氨基)-3-羟基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基衍生物具有阻断钾通道的性质,并且适合治疗心血管疾病,优选治疗心律失常。根据本发明的化合物具有在良好相容性情况下的高活性,并且在抗心律失常作用情况下还具有突出的心房选择性的作用方式。此外,本发明化合物还具有可以预期影响免疫系统的额外作用的性质。
本发明主题是新颖的酰胺甲基取代的通式I的2-(4-磺酰氨基)-3-羟基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基衍生物,
其中,
R1表示C1-4-烷基,
R2表示C1-4-烷基,
R3表示苯基,其任选1-2次被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或三氟甲基取代;萘基或联苯基,
R4表示氢;C1-6-烷基或C3-7-环烷基-C1-4-烷基,
R5表示氢,和
R6表示C1-6-烷基;苯基-C1-4-烷基,其苯基任选被卤素一次取代;呋喃基-C1-4-烷基或四氢萘基,或者
R5和R6与其上结合的氮一起形成哌嗪环,其任选被苯基取代。
此外本发明的主题是含有式I化合物的药物。此外本发明的主题是制备式I化合物的方法以及该方法的中间体。
对于式I化合物或本发明范围内所述的其他化合物,取代基是或者含有C1-4-烷基或C1-6-烷基,它们可以分别是直链或分支的。
R1和R2分别优选表示甲基。
R3优选表示苯基,其任选1-2次被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或三氟甲基取代。特别是R3表示被C1-4-烷基一次取代的苯基。当R3表示被卤素取代的苯基时,适合作为卤素的是氟、氯、溴和碘。特别优选地,R3表示4-乙基苯基。
R4优选表示氢、C1-6-烷基或环丙基-C1-4-烷基,特别是环丙基甲基。当R4表示C1-6-烷基时,特别是分支的,优选表示新戊基、2,2-二甲基丁基、2-乙基丁基、3-甲基丁基或2-甲基丙基。
R5优选表示氢。
R6优选表示苯基-C1-4-烷基,特别是苄基或苯乙基,或者表示四氢萘基,特别是1-四氢萘基。优选(R)-1-四氢萘基。
特别优选的式I化合物选自2-(4-{[(4-乙基苯基)磺酰基]氨基}-3-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基)-N-1,2,3,4-四氢萘-1-基乙酰胺;2-((3S,4R)-4-{[(4-乙基苯基)磺酰基]氨基}-3-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基)-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]乙酰胺;N-苄基-2-{4-[[(4-乙基苯基)磺酰基]-(新戊基)氨基]-3-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基}乙酰胺;2-{4-[[(4-乙基苯基)磺酰基](新戊基)氨基]-3-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基}-N-(2-苯基乙基)乙酰胺和2-(4-{[(4-甲基苯基)-磺酰基]-氨基}-3-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基)-N-1,2,3,4-四氢萘-1-基乙酰胺。
根据本发明如下得到新颖的式I化合物,通过将通式II化合物,
其中R1、R2、R4、R5和R6具有以上定义,与通式III化合物,
其中R3具有以上定义并且X表示可裂解的离去基团,进行反应。该反应可以以常规湿法化学途径,在反应条件下呈惰性的有机溶剂中,特别是偶极非质子溶剂,如二氯甲烷或这样的溶剂的混合物中,并且在碱存在下进行。非亲核的有机氮碱,例如低级烷基叔胺,例如三乙胺适合作为碱。过量使用的液体有机碱也可以用作溶剂。如果需要,该反应可以通过已知的偶合助剂例如4-N,N-二甲基氨基吡啶(=DMAP)进行催化。合适的反应温度在室温和80℃之间,例如65℃。合适的反应压力在常压和约200巴之间,例如180巴。当所用的式III化合物是液体时,有利的是,在将式III化合物加入溶于溶剂中的式II化合物中后,以已知方式例如在减压下,将所使用的溶剂从反应混合物中除去。当式II起始化合物中的R4表示氢时,使用等摩尔量的式III化合物是合适的。作为式III化合物中的离去基团X,一般使用卤素,优选氯或溴。此外,式II化合物与式III化合物的反应也可以以已知方式在固相,特别是在反应树脂例如氨基甲基聚苯乙烯(AMPS)上进行。该反应变体方案优选用于制备较少量物质,例如1到10mmol规模。当在固相上合成时,优选使用易于过滤的碱作为碱,例如已知的经聚合物结合的甲基哌啶(=聚合物支持的甲基哌啶,PS-甲基-哌啶)。在固相合成情况下,合适的反应温度为10℃和40℃之间,优选室温。可以以已知方式将式I化合物从反应混合物中分离,必要时以已知方式纯化。
可以如下制备式II化合物,通过通式IV的环氧-化合物,
其中R1、R2、R5和R6具有以上定义,以已知方式与亲核性有机氮化合物,优选氨在水溶液中,在偶极质子性溶剂例如低级烷基醇,优选乙醇中进行反应。合适的反应温度为室温和60℃之间。当希望得到其中R4表示C1-6-烷基或C3-7-环烷基-C1-4-烷基的式II化合物时,可以将所得到的其中R4表示氢的式II化合物随后以已知方式进行烷基化。烷基化特别是以氨基烷基化进行,通过将其中R4表示氢的式II化合物首先与通式V的醛进行反应,
R401-CHO V
其中R401表示氢、C2-5-烷基或C3-7-环烷基-C0-3-烷基,所形成的亚胺-中间体随后通过加入还原剂而还原为式II的烷基胺化合物。适合作为还原剂的是氢硼化物络合物,例如NaBH3CN,或者在已知的经聚合物结合的氢硼化物(=PS-BH4)。在第一种变体方案中,该反应在反应条件下呈惰性的极性质子性有机溶剂,特别是甲醇中进行,其中,亚胺的还原在相同的溶剂中原位进行,而无需将其分离。该变体方案合适的反应温度在室温和60℃之间,例如50℃。在第二种变体方案中,其中R4表示氢的式II化合物与式V的醛反应为亚胺-中间体是在偶极非质子性溶剂,特别是四氢呋喃(=THF)中进行的。在此为了加速反应,加入催化量的吸水性试剂,例如原酸酯,特别是原甲酸三甲酯(=TMOF)是有利的。随后分离该亚胺-中间体,并被吸收在上述第一种变体方案给出的极性质子性溶剂中,以便在该溶剂中进行还原。第二种变体方案可以优选在室温下进行。在以上第二种变体方案中描述的式IV环氧化物的亲核性开环反应中,通常得到式II化合物,其中,吡喃环3-位和4-位的相邻取代基(即羟基和氨基)分别在彼此的反式位。
式II化合物是新的化合物,其优选适合作为中间体用于制备新的药学上活性的活性物质,例如制备式I化合物。
式III化合物和式V化合物是已知的,或者可以以已知方式由已知的化合物制得。
可以如下制备式IV化合物,通过通式VI化合物,
其中R1、R2、R5和R6具有以上定义,以已知方式与能够形成环氧化物的过氧化物化合物,优选与间氯过苯甲酸(=MCPBA),在反应条件下呈惰性的有机极性非质子溶剂,优选二氯甲烷中,并且在碱存在下进行反应。特别是碳酸氢钠水溶液适合作为碱。反应优选在室温下进行。
式I化合物至少在吡喃环的3位和4位的相邻碳原子上分别具有手性中心,因此可以以多种异构体形式出现。本发明的主题既是异构体纯的式I化合物,也是这些异构体的混合物。光学活性的式I化合物例如可以以已知方式从式I异构体的混合物或者从式II异构体的混合物中得到,例如通过在手性分离材料上进行色谱分离。式II异构体的混合物还可以通过与合适的光学活性酸,例如樟脑磺酸或者D-或L-酒石酸进行反应,随后通过分步结晶所得盐分离为各自的光学对映体而得到。
光学活性的式I化合物还可以通过手性合成而直接制得。当要制备其中吡喃环3-位的羟基取代基和吡喃环4-位的R4NSO2R3-取代基彼此立体化学限定在反位的式I化合物时,每种情况下,都可以从其中相应的立体化学上已经事先形成的式IV环氧化物开始。例如可以如下制备具有立体化学上事先形成的相应式IV环氧化物,通过按照Jacobsen的方法(例如参见EP 0 521 099 A1),以已知方式借助手性催化剂使式VI烯进行环氧化。当要制备例如其中吡喃环3-位的手性中心具有S-构型并且其中吡喃环4-位的手性中心具有R-构型的式I化合物时,在手性催化剂,特别是(S,S)-锰-III-salen存在下,并且在氧供体,特别是次氯酸钠水溶液存在下,在反应条件下呈惰性的有机溶剂,特别是二氯甲烷中,使式VI中间体进行反应。反应合适地在pH值为9.5和11.5之间进行。为了调节合适的pH值,优选向反应混合物中加入由Na2HPO4和吡啶-N-氧化物形成的缓冲液。合适的反应温度为-10℃和室温之间,优选0℃。当要制备其中吡喃环3-位的手性中心具有R-构型并且其中吡喃环4-位的手性中心具有S-构型的式I化合物时,可以类似上述规定进行,不过代替(S,S)-锰-III-salen而使用(R,R)-锰-III-salen。
可以如下制备式VI化合物,通过通式VII化合物,
其中R1和R2具有以上定义,与通式VIII化合物,
HNR5R6 VIII
其中R5和R6具有以上定义,以进行氨基酰基化已知的方式反应。可以使用式VII的羧酸或其反应性衍生物例如酰卤,特别是酰氯或酰溴作为酰基化剂。当使用式VII的酸本身作为酰基化剂时,其与式VIII氨基化合物的反应合适地还可以在已知的偶合试剂存在下进行,例如1,1-羰基二咪唑、氯甲酸乙酯或者烷基碳二亚胺例如N’-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺(=EDC),或者环烷基碳二亚胺例如二环己基碳二亚胺。酰基化可以在反应条件下呈惰性的有机溶剂中在温度为-30℃到+50℃,优选室温下进行。适合作为溶剂的有,卤代烃例如二氯甲烷,或者环醚例如四氢呋喃或二氧杂环己烷,或者这些溶剂的混合物。
可以如下制备式VII化合物,通过以已知方式使通式IX化合物的酯基团皂化,
其中R1和R2具有以上定义,并且R7表示C1-4-烷基。皂化例如可以在极性质子性溶剂如乙二醇中通过与碱,例如强碱,如稀氢氧化钠溶液接触而进行。合适的反应温度为室温和溶剂或溶剂混合物的沸点之间。
可以如下制备式IX化合物,通过通式X化合物,
其中R7具有以上定义,与通式XI化合物,
其中R1和R2具有以上定义,以已知方式进行反应。反应可以在反应条件下呈惰性的有机溶剂如甲苯或二甲苯中,并且在酸存在下通过共沸蒸馏除水进行。例如乙酸或丙酸适合作为所述酸。有利的是加入催化剂,例如路易斯酸如苯基硼酸进行处理。合适的反应温度为室温和溶剂或溶剂混合物的沸点之间,例如约120℃。
式X和式XI化合物是已知的,或者以已知方式从已知化合物制得。
式I化合物作为药学上活性的活性物质的有利作用由以下背景可以看出:已经已知,阻断体内心脏钾通道的物质可以用作抗心血管疾病,特别是抗心脏心律失常的活性物质。通过阻断心脏处钾的外向流动,可以延长心脏的作用潜能,这对心律失常的心脏状态起到有利作用。这种已知疗法的实例是III类抗心律失常药。这种非特定性钾通道阻断剂的问题在于其对不同心脏组织作用的选择性较小。因此,长时间以来认为,特别是III类抗心律失常药可以导致不希望的延长心电图(=EKG)的QT-间期,并导致多形性室性心动过速("torsades depointes"),由此最终引发不希望的并发症,例如心室纤维性颤动。因此研究能够选择性影响心房(=Atrium)而不是心室(=Ventrikel)钾流的钾通道阻断剂。由于一段时间以前发现了心脏中的Kv1.5-钾通道只位于心房而不在心室中,因此认为阻断Kv1.5-钾通道的化合物适合作为心房选择性抗心律失常药。不过,Kv1.5-钾通道和其他钾通道不仅位于心脏中,而且例如还位于身体的血管中。因此不能总是排除,阻断Kv1.5-钾通道的化合物由于阻断了血管中的钾通道而可能导致血压升高。因此优选没有升高血压副作用的阻断Kv1.5-钾通道的化合物。此外,在服用某些Kv1.5-钾通道阻断活性化合物时可能出现的不希望的副作用是额外的I类抗心律失常副作用以及负面影响收缩力的作用。
式I化合物的特征在于,特别突出和选择性的心脏Kv1.5-钾通道阻断作用。除了特别良好的活性和突出的心房选择性抗心律失常作用方式外,式I化合物还可以具有较小的不希望的副作用,例如血压升高、I类抗心律失常副作用以及负面影响收缩力的作用。因此,对于大型哺乳动物和人,式I化合物用于治疗和/或预防心血管疾病,特别是心房纤维性颤动、心房扑动以及心脏的心律失常。
此外,式I化合物表现出明显的阻断Kv1.3-钾通道的作用。Kv1.3-钾通道优选位于免疫系统的细胞中。阻断Kv1.3-钾通道尤其关系到抗增生和/或免疫抑制作用(参见C.Beeton et al.,The Journal ofImmunology 166(2001)936-944)。因此认为,能够阻断Kv1.3-钾通道的化合物,例如式I化合物,也适合于治疗和/或预防增生性疾病、慢性炎症和自身免疫性疾病,如多发性硬化。
药学上测试方法的描述
给出的实施例数字涉及以下描述的制备实施例。
1.体外研究这些物质的K v 1.5-阻断钾通道作用
用已知的测试模型或该测试模型的类似模型证明这些物质的Kv1.5-阻断钾通道作用(参见W.Hu et al.,J.Pharmacol.Toxicol.Methods 34(1995)1-7)。在该测试模型中,使用中国仓鼠卵巢细胞(="chinese hamster ovary","CHO")细胞系,其来自单个细胞,并稳定表达Kv1.5-通道。通过在含有RbCl的培养基或"承载性缓冲液"(所有值都是mM:RbCl 5、NaCl1 40、CaCl2 2、MgSO4 1、HEPES-缓冲液10、葡萄糖5)下过夜孵育,上述卵巢细胞在Na+/K+ ATPase影响下载荷Rb+。之后,一部分作为参考标准的卵巢细胞在没有抑制剂下进行孵育,而另一部分卵巢细胞在每种抑制活性的式I测试物质存在下进行孵育。随后通过提高细胞外的钾离子浓度而使卵巢细胞去极化,从而开放卵巢细胞的Kv1.5-钾通道。没有抑制剂情况下,Rb+-离子经过Kv1.5-钾通道流入外周液体中。反之,在存在抑制活性的式I测试物质情况下,Rb+-离子包含在卵巢细胞内部。通过采用相对参考标准的原子吸收光谱,测量外周液体中Rb+-离子浓度,从而确定式I测试物质Kv1.5-阻断钾通道的作用程度。
中国仓鼠的卵巢细胞(见上)在含有RbCl的已知用于CHO-细胞的培养基中培育,并放入含有96孔的样品板("96孔板")的样品孔中。使卵细胞生长过夜,以便得到单层卵巢细胞。然后首先吸除培养基,每个样品孔用100μl低钾离子浓度的预培养缓冲液(所有值是mM:KCl 5、NaCl 140、CaCl2 2、MgSO4 1、HEPES-缓冲液10、葡萄糖5)分三次洗涤。随后向每个样品孔中加入各50μl的每种测试物质的溶液(在DMSO中的原液,用预培养缓冲液稀释,测试物的最终浓度10μM)或者溶剂(作为阴性对照),并在室温下分别孵育10分钟。随后向每个样品孔中加入各50μl钾离子浓度较高的刺激性缓冲液(KCl 145mM、NaCl 0mM,其余如预培养缓冲液),并在室温下再孵育样品10分钟。然后将各80μl卵巢细胞的外周液体从每个样品孔中单独地转移到分析用样品板的样品孔中,并通过原子吸收光谱测定液体中的Rb+离子浓度。测试物质各测试两次。通过使用高浓度(对于Kv1.5-通道为100 X IC50)的已知钾通道阻断剂4-AP作为阳性对照,来定义表示Rb+流出的Kv1.5-成分的信号区段。由此确定哪部分Rb+流出依赖于4-AP的影响,因此被指定为Kv1.5-通道。对于使用浓度为10μM并导致Rb+流出减少至少50%的物质,用低浓度的测试物质进行额外的测试,以便可以确定半最大(halbmaximal)的有效浓度。每次给出式I测试物质半最大抑制的浓度(IC50)作为特征变量。
在该测试模型中,下表1中列出的式I测试物质的以下给出的IC50-值:
表1:测试物质在体外的Kv1.5-阻断钾通道作用
实施例号 | IC<sub>50</sub> |
2 | 2.0 |
4 | 1.6 |
6 | 5.0 |
7 | 1.5 |
8 | 0.5 |
9 | 2.9 |
10 | 1.6 |
11 | 3.2 |
12 | 3.2 |
13 | 6.5 |
15 | 4.0 |
16 | 6.3 |
17 | 2.65 |
18 | 2.7 |
19 | 2.5 |
20 | 2.9 |
21 | 3.3 |
22 | 3.4 |
23 | 4.3 |
24 | 5 |
25 | 5.2 |
26 | 5.2 |
27 | 5.6 |
2.体外-研究所述物质的K v 1.3-阻断钾通道作用
用已知的测试模型(例如der Firma Genion,Hamburg)或该测试模型的类似模型证明所述物质的Kv1.3-阻断钾通道作用(参见J.Plásek和K.Sigler,J.Photochem.Photobiol.33(1996)101-124)。在该测试模型中,使用已知的中国仓鼠卵巢细胞(″CHO″),用Kv1.3-通道使其稳定转染。转染的细胞中细胞固有的Kv1.3-钾通道活性的阻断伴随着膜电势从约-40mV到-30mV的正向迁移,而在平行研究的野生型-CHO-细胞中,没有引发膜电势明显的迁移。因此,膜电势的改变与Kv1.3-钾通道活性的减小有关。通过阻断Kv1.3-钾通道,例如用式I物质,以及所导致的膜电势的改变,对膜电势敏感的荧光染料在卵细胞的细胞间隙累积,最终荧光增强。因此,还间接地通过对膜电势敏感的染料的荧光增强来测量卵巢细胞膜电势的改变。
以已知方式用市售购得的转染剂(DMRIE-C der Firma Gibco BRL,Deutschland)用Kv1.3-质粒进行细胞的转染。通过免疫荧光以及通过钾离子流的″patch-clamp″-试验检验成功的转染。荧光测量在Fa.Tecan,Deutschland的Tecan Safire荧光读出器上进行。每种情况下,确定通过用浓度为10μM的式I物质阻断卵细胞中Kv1.3-钾通道而引起的荧光强度增加,作为特征变量。荧光强度的增加分别以相对于通过参比物质玛格毒素引起的荧光强度增加的百分数(%)给出。已知玛格毒素是选择性Kv1.3-钾通道阻断剂(例如参见M.Garcia-Calvoet al.,J.Biol.Chem.268(1993)18866-18874)。
在该测试模型中,下表2中列出的式I测试物质的以下给出的%-值:
表2:测试物质在体外的Kv1.3-阻断钾通道作用
实施例号 | 荧光强度的增加(%玛格毒素) |
2 | 72 |
5 | 97 |
6 | 82 |
9 | 107 |
10 | 82 |
11 | 99 |
12 | 111 |
13 | 53 |
17 | 72 |
18 | 141 |
20 | 97 |
19 | 171 |
21 | 86 |
22 | 71 |
23 | 41 |
3.研究在体外所述物质对大鼠心脏的心房的功能性活性
在以下给出的测试模型中证明所述物质功能性抗心律失常的活性。在该测试模型中确定,起到Kv1.5-阻断作用的式I物质在什么程度上延长大鼠左心房的功能性不应期。不应期是基础刺激和额外刺激之间引发重新收缩最小可能的经过时间。功能性不应期的延长程度是本发明物质抗心律失常活性的量度。通过测验电刺激的制样()来确定该功能性不应期,其中,通过额外的电刺激以与先收缩的时间间隔可以引发重新收缩。
将新杀死的大鼠(Sprague-Dawley,Charles-River,Deutschland)摘除心脏。分离左心房,并固定到在温度控制的(30℃)、充气的(O295%、CO2 5%)器官浴中的力传感器上,该器官浴装有改性的蒂罗德溶液()(所有值是mM:NaCl 137;KCl 2.7;CaCl2 1.8;MgCl2 0.8;NaHCO3 11.9;NaH2PO4 0.6;葡萄糖5)。为了引发有规律的收缩,电刺激该制样(矩形脉冲,脉冲幅度3.5×刺激阈值,脉冲宽度1.5ms,频率1Hz)。首先通过施加对于基础刺激附加的额外脉冲来确定功能性不应期的初始值,缩短与在先基础刺激的时间间隔,直到不再引发额外收缩。随后以各20分钟的间隔累积增加式I物质升高的浓度(0.1-10μM),其中,分别在加入18分钟后重新确定不应期。在测量前制备测试物质原液(在100%DMSO中3.2和0.32mM)。为了达到器官浴(体积100ml)中所希望的物质最终浓度(0.1-10μM),随后将相应体积的原液加入器官浴中。
分别给出大鼠心脏左心房以毫秒为单位的延长的功能性不应期(Functional Refractory Period,FRP)作为特征变量,这是在向心房制样加入10μM各式I物质后观察到的。
在该测试模型中,下表3中列出的式I测试物质的以下给出的不应期延长,较大值表示较高的抗心律失常活性:
表3:在体外测试物质(10μM)对大鼠心脏左心房的FRP延长作用
实施例号 | FRP-延长[ms] |
1 | 15 |
2 | 20 |
4 | 17 |
7 | 24 |
8 | 17 |
9 | 30 |
10 | 20 |
11 | 24 |
12 | 14 |
13 | 28 |
14 | 22 |
15 | 30 |
16 | 20 |
4.研究活体内这些物质对荷兰猪心脏的功能性活性
以下给出的测试模型表明,本发明的物质对于心室中的再极化可以具有极小的不希望的前心律失常作用。为此,在活体内研究式I化合物对荷兰猪心脏有效不应期(Effective Refractory Period,ERP)的影响以及其他影响变量。在该测试模型中,不是根据本发明的非选择性钾通道阻断剂(也阻断HERG-通道和/或KvLQT1-通道)引起不希望的ERP延长以及心电图(=EKG)中的QT-时间。QT-时间同样是心脏中再极化的量度。由物质引起的ERP延长和QT-时间两者分别独立地被认为是出现不希望的Torsade-de-Pointes-心律失常危险的指标。此外,从EKG还可以分别确定QRS-间期,作为心室刺激传播速度的量度。甚至由测试物质引起的QRS-间期延长也与不希望的前心律失常副作用升高的危险有关。因此,在该测试模型中,缺少ERP-和QT-时间-延长意味着危险小,相反,出现相关的ERP-和QT-延长意味着不希望的前心律失常作用的危险升高。所研究的式I物质也缺少由物质引起的QRS-间期延长,表现出不希望的前心律失常副作用的危险小,因为缺少QRS-延长表明心室中的刺激传播不受干扰。反之,通常由I类抗心律失常药引发的QRS-延长表明传导速度减慢,可以促使心室心动过速乃至心室纤维性颤动的发生。
雄性荷兰猪(Dunkin-Hartley der Firma Charles River)被麻醉(氯胺酮(ketamin)50mg/kg,甲苯噻嗪(xylazin)10mg/kg),对它们每个经颈静脉安置一个静脉入口用以施加式I化合物或媒介物。经另一颈静脉将双极刺激导管推移至荷兰猪的右心室(刺激频率5Hz)。通过位于颈动脉中的导管测量动脉血压,该导管连接Statham-压力传感器。经过针电极引出EKG。经过A/D-转换器使测量数据数字化,用合适的软件(Ponemah Physiology Platform der Fa.Gould,USA)记录到计算机上,并在多通道打印机上平行打印出来。45分钟平衡时间后,以12分钟间隔给荷兰猪静脉内(=i.v.)施加剂量增加的式I化合物或媒介物。第一次施用前以及每次施用增加的剂量(0.1-最大30μmol/kg)的式I物质一分钟后测量有效的不应期。为此,分别在五次正常刺激后施加额外的脉冲,并如此增加其与在先脉冲的时间间隔,即直到引发心脏作用。所观察的时间间期相应于心室心肌的ERP。
为了检测测试物质对血压可能产生的作用,在相同的测试模型中,在每次加入物质后确定心脏收缩压和心脏舒张压,并与先前的血压水平相比。在每次施用物质1和8分钟后自动记录该参数。表4还表明由于以下给出的式I化合物引起的心脏收缩压的改变(减去媒介物引起的作用)。所列化合物没有引起相关的血压升高。
在该测试模型中,以下给出的表4列出的式I测试物质表现出以下列出的作用。只列出统计学上有意义的作用,有意义阈值P<0.05的t-测试用于统计学上测试。在以下给出的表4中符号“n.s.”(=“统计学上没意义的”)表示,相应实施例的物质以所测得的量度没有统计学上有意义的影响。
表4:测试物质(静脉内施加10μmol/kg 1分钟后)对荷兰猪心室中ERP、QT-和QRS-间期的作用,同时测量的活体内心脏收缩压的改变(n.s.=统计学上没意义的,负值表示变短或减少)
实施例号 | ERP(ms) | QT(ms) | QRS(ms) | 心脏收缩压(mmHg) |
1 | n.s. | n.s. | n.s. | n.s. |
2 | n.s. | n.s. | n.s. | n.s. |
4 | n.s. | n.s. | n.s. | n.s. |
7 | -8.2 | n.s. | n.s. | -15.3 |
8 | n.s. | n.s. | n.s. | -10.7 |
10 | -8.0 | n.s. | n.s. | -15.9 |
11 | n.s. | n.s. | n.s. | n.s. |
12 | n.s. | n.s. | n.s. | n.s. |
13 | n.s. | n.s. | n.s. | n.s. |
16 | -7.5 | n.s. | n.s. | -8.6 |
5.研究活体内物质对麻醉的猫的心脏的功能性活性
在以下给出的测试模型表明,根据本发明的物质对心脏具有突出的心房选择性作用。施用本发明的物质后,观察到心房纤维性颤动阈值(即开始出现心房纤维性颤动的电流强度)明显升高。与之相反,同时心室纤维性颤动阈值只受很小影响。
用氯醛糖-尿烷(静脉内50/300mg/kg)使活猫麻醉,并使之呼吸空气。然后在胸廓切开术后,将刺激电极缝合在右心房和心室上。以已知方式,通过施加升高电流强度的矩形脉冲,直到出现心房或心室纤维性颤动,从而确定心房和心室纤维性颤动阈值(为了实施详细参见:Br.J.Pharmac.17(1961)167;Hdb.exp.Pharmacol.XVI/3(1975)131;Pharmacol.Res.25 Suppl.2(1992)156)。式I测试物质溶于丙二醇中(80%),并以增加的剂量(5-30μmol/kg)静脉内施用。然后在加入每种剂量后以5分钟间期以已知方式确定心房和心室纤维性颤动阈值。由于所研究物质导致的各纤维性颤动阈值的升高以加入物质前的值的百分数表示,也就是说,纤维性颤动阈值的两倍相应于升高100%。
在该测试模型中,以下给出的表5列出的式I测试物质表现出以下给出的作用。
表5:麻醉的猫活体内(静脉内剂量30μmol/kg)心房(AFT)和心室纤维性颤动阈值(VFT)的升高
实施例号 | AFT(%) | VFT(%) | 选择性因子(AFT:VFT) |
1 | 66 | 22 | 3 |
2 | 261 | 15 | 17 |
4 | 226 | 19 | 12 |
9 | 213 | 29 | 7 |
10 | 241 | 19 | 13 |
也可以在其他药学测试模型中表现出本发明化合物特别良好的相容性。因此,例如体外测试荷兰猪心肌制样表明,式I化合物具有极小的I类抗心律失常副作用。此外,大鼠心脏体外模型和荷兰猪心脏另一体外模型表明,式I化合物具有引起极小负面影响收缩力的作用。
可以以常规药用制剂施用式I的化合物。个别情况下可以指示用特别的剂型。所使用的剂量可以各不相同,自然可以视待治疗的病状类型和所用的物质而变化。不过,通常而言,每单一剂量活性物质含量为0.2到500mg,特别是10到200mg活性物质的药用剂型适合于给人和大型哺乳动物施用。根据本发明,化合物可以与常规药用助剂和/或载体物质一起包含在固体或液体的药用制剂中。作为固体制剂的实例可以提及可口服的制剂,如片剂、糖衣片剂、胶囊、粉剂或粒剂,或者栓剂。除了药用的常规助剂,例如润滑剂或片剂崩解剂外,这些制剂可以含有药用常规的无机和/或有机载体物质,例如滑石,乳糖或淀粉。液体制剂例如活性物质的悬浮液或乳液可以含有常规的稀释剂如水、油和/或悬浮剂如聚乙二醇等。还可以加入其他助剂,例如防腐剂、矫味剂等。
该活性物质可以以已知方式与药用助剂和/或载体物质混合并配制。为了制备固体药型,该活性物质例如可以以常规方式与助剂和/或载体物质混合,并且可以湿法或干法粒化。粒剂或粉剂可以被直接装入胶囊中,或者以常规方式压成片核。如果需要,可以已知方式进行包衣。
以下实施例进一步解释本发明,而不是限制其范围。
实施例1:
2-(4-{[(4-乙基苯基)磺酰基]氨基}-3-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基)-N-1,2,3,4-四氢萘-1-基乙酰胺
A)25g4-羟基苯基乙酸甲酯、14.5ml3-甲基丁-2-烯醛和18.3g苯基硼酸在氮气氛下一起加入1升干燥甲苯中,并在回流冷却下加热7小时至沸。随后在室温(=RT)下向该溶液中加入60ml乙酸,并在回流冷却下再加热7小时至沸。冷却到室温,在减压下高程度地蒸发溶剂浓缩,并将剩下的残留物倒入300ml由乙酸乙酯(=EE)和水组成的1:1(v/v)混合物中。通过加入固体碳酸氢钠将pH值调节为5,分离有机相,并在减压下高程度地蒸发浓缩。剩下的残留物在硅胶上进行色谱法(移动相:石油醚/EE 10:1 v/v),得到16g(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-乙酸甲酯,呈浅黄色油状物,1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]:1.15(s,3H)1.27(t,3H)1.43(s,3H)1.60-1.85(3H)1.97(m,1H)2.66-2.82(4H)3.20-3.29(3H)3.54(dd,1H)4.23(dd,1H)5.06(m,1H)5.28(d,1H)5.59(d,1H)6.55(d,1H)6.66(d,1H)6.97(dd,1H)7.03-7.18(4H)7.35(m,2H)7.87(m,2H);13C-NMR(101MHz,CDCl3)[ppm]:15.1(q)18.5(q)20.1(t)26.6(q)28.8(t)29.2(t)30.2(t)42.9(t)47.7(d)55.1(d)74.8(d)78.7(s)117.9(d)121.3(s)126.3(d)127.2(s)127.4(d,3C)128.2(d)128.8(d)128.9(d,2C)129.3(d)130.3(d)136.5(s)137.6(s)137.7(s)150.2(s)152.3(s)170.3(s)。
B)46g以上得到的(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)乙酸甲酯(几次类似批量的总量)、150ml乙二醇和400ml 20%氢氧化钠水溶液在440ml四氢呋喃(=THF)中在回流冷却下加热3小时至沸。随后使形成的混合物冷却到室温,在减压下高程度地蒸发溶剂浓缩,并将200ml叔丁基醚和300ml水加入剩下的残留物中。搅拌10分钟,然后通过加入20%盐酸水溶液将水相酸化为pH6。水相用每次300ml二氯甲烷萃取两次,合并的有机相在20g硫酸钠上干燥。在减压下高程度地蒸发溶剂浓缩,将剩下的残留物与石油醚混合,并将第一次形成的晶体级份从溶剂中过滤。滤液在减压下再次浓缩,产生新的晶体级份。干燥合并的晶体级份,得到33.8g 2,2-(二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-乙酸,不用进一步纯化即可用于后续反应中,1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]:1.41(s,6H)3.52(s,2H)5.59(d,1H)6.27(d,1H)6.72(d,1H)6.88(d,1H)6.99(dd,1H);13C-NMR(101MHz,CDCl3)[ppm]:28.1(q,2C)40.2(t)76.3(s)116.5(d)121.4(s)122.1(d)125.3(s)127.2(d)129.9(d)131.1(d)152.3(s)177.8(s)。
C)将9.6g溶于85ml THF的1,1-羰基二咪唑(=CDI)缓慢加入11.7g以上得到的2,2-(二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)乙酸在100ml THF的溶液中,并在室温下搅拌30分钟。向该溶液中缓慢滴加8.8ml溶于30ml THF中的1,2,3,4-四氢-1-萘基胺,搅拌形成的混合物1小时,并在室温下静置过夜。在减压下高程度地蒸发溶剂浓缩,剩下的残留物与由二乙醚和异丙醇(100:1v/v)形成的混合物搅拌,并结晶。抽吸形成的晶体,并在65℃和20巴下干燥。在硅胶上进行二乙-醚/异丙醇-洗涤液体的色谱法,得到另外的中间体,其与主量合并,并干燥。得到17.5g呈无色固体的2-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-N-1,2,3,4-四氢萘-1-基-乙酰胺,其不用进一步纯化即可用于后续反应中。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]:1.41(s,6H)1.60-1.85(3H)1.98-2.08(1H)2.65-2.80(2H)3.45-3.55(2H)5.12-5.20(1H)5.60(d,1H)5.66(d,1H)6.26(d,1H)6.71(d,1H)6.86(d,1H)6.96(dd,1H)7.02-7.07(1H)7.08-7.17(3H);13C-NMR(101MHz,CDCl3)[ppm]:20.2(t)28.0(q,2C)29.2(t)30.3(t)43.2(t)47.7(d)76.3(s)116.8(d)121.7(s)122.0(d)126.2(d)126.9(s)127.2(d)128.2(d)129.1(d)129.8(d)131.3(d)136.7(s)137.5(s)152.2(s)170.7(s)。
D)将950ml饱和的碳酸氢钠水溶液加入11g如上得到的2-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-N-1,2,3,4-四氢萘-1-基-乙酰胺在600ml二氯甲烷中的溶液中。向该溶液中总共加入15g间氯过苯甲酸(=MCPBA),分三批,每批5g,间隔为5分钟,并在室温下搅拌18小时。分离有机相,并在65℃和20巴下在旋转蒸发器中高程度地蒸发浓缩。得到呈粗制油状物的2-(2,2-二甲基-1a,7b-二氢-2H-环氧乙烯并[c]苯并吡喃-6-基)-N-1,2,3,4-四氢萘-1-基乙酰胺,其不用进一步纯化即可用于后续反应中,1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]:1.23(s,6H)1.56(s,6H)1.63-1.85(6H)1.97-2.10(2H)2.65-2.82(4H)3.43-3.56(6H)3.84-3.89(2H)5.12-5.22(2H)5.62-5-72(2H)6.75(d,1H)6.76(d,1H)7.02-7.19(10H)7.23-7.27(2H);13C-NMR(101MHz,CDCl3)δ[ppm]:20.1(t)22.6(q)25.7(q)29.2(t)30.2(t)43.1(t)47.7(d)50.8(d)62.7(d)73.2(s)118.6(d)120.5(s)126.2(d)126.3(d)127.2(d)127.3(d)127.5(s)128.2(d)128.3(d)129.2(d)130.5(d)131.1(d)131.2(d)136.5(s)137.5(s)137.6(s)151.8(s)170.4(s)。
E)向16g如上得到的2-(2,2-二甲基-1a,7b-二氢-2H-环氧乙烯并[c]苯并吡喃-6-基)-N-1,2,3,4-四氢萘-1-基乙酰胺在88ml乙醇中的溶液中加入88ml25%的氨水溶液,并在室温下搅拌18小时。随后加入200ml二氯甲烷和50ml甲醇,并再搅拌15分钟。然后加入200ml水,并再搅拌15分钟。分离有机相,并在减压下高程度地蒸发浓缩。剩下的残留物与30ml EE搅拌,过滤,并在70℃和20巴下在旋转蒸发器中干燥。得到3.1g呈灰色固体的2-(4-氨基-3-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基)-N-1,2,3,4-四氢萘-1-基乙酰胺,其不用进一步纯化即可用于后续反应中。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ[ppm]:1.08(s,6H)1.35(s,6H)1.60-1.95(12H)2.63-2.83(4H)3.17(d,2H)3.32-3.40(4H)3.49(d,2H)4.90-4.98(2H)5.32-5.38(2H)6.62(d,2H)7.01(dd,2H)7.05-7.18(8H)7.47(d,2H)8.32-8.35(2H);13C-NMR(101MHz,DMSO-D6)δ[ppm]:18.6(q)19.9(t)27.0(q)28.7(t)29.8(t)41.7(t)46.2(d)50.8(d)76.6(d)77.8(s)115.6(d)125.5(s)125.6(d)125.7(d)126.5(d)127.9(s)128.0(d)128.1(d)128.3(d)128.4(d)128.6(d)136.9(s)137.5(s)150.5(s)169.8(s)。
F)将1.67g 4-乙基苯磺酰氯逐滴加入3.75g如上得到的2-(4-氨基-3-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基)-N-1,2,3,4-四氢萘-1-基乙酰胺和8.4ml三乙胺在160ml二氯甲烷中的溶液中。还加入5ml二甲基甲酰胺(=DMF),并在室温下搅拌所形成的混合物18小时。随后加入100ml水,并再搅拌5分钟。分离有机相,并在减压下高程度地蒸发溶剂浓缩。剩下的残留物在硅胶上进行色谱法(移动相:EE/环己烷/甲醇110:140:2 v/v/v),合并产物相,并浓缩。残留物与石油醚/二乙醚10:1v/v搅拌。抽吸所形成的晶体,并在40℃和25巴下在旋转蒸发器中干燥。得到2.3g呈无色晶体的目标化合物,1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]:m1.14(s,3H)1.16(s,3H)1.26(t,3H)1.28(t,3H)1.44(s,6H)1.60-1.85(8H)1.95-2.08(2H)2.66-2.83(8H)3.18-3.33(6H)3.53-3-63(2H)4.18-4.28(2H)5.02-5.13(2H)5.26-5.37(2H)5.52-5.60(2H)6.54(d,2H)6.66-6.71(2H)6.95-7.19(m,10H)7.34-7.39(4H)7.85-7.92(4H);13C-NMR(101MHz,CDCl3)δ[ppm]:15.1(q)18.4(q)20.1(t)26.6(q)28.8(t)29.2(t)30.2(t)42.9(t)47.7(d)47.8(d)55.1(d)74.9(d)75.0(d)78.6(s)78.7(s)118.0(d)121.0(s)126.2(d)126.3(d)127.2(s)127.4(d)128.2(d)128.8(d)128.9(d)129.2(d)129.3(d)130.3(d)136.5(s)137.6(s)150.3(s)152.3(s)170.3(s)。
实施例2:
2-((3S,4R)-4-{[(4-乙基苯基)磺酰基]氨基}-3-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基)-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]乙酰胺
A)24.5g CDI、30g 2,2-(二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)乙酸(制备参见实施例1B))和22.8ml(1R)-1,2,3,4-四氢-1-萘基胺按照相应于以上实施例1C)给出的方式进行反应。得到49g呈无色晶体的2-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基-乙酰胺,其不用进一步纯化即可用于后续反应中。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]:1.41(s,6H)1.60-1.85(3H)1.98-2.08(1H)2.65-2.80(2H)3.45-3.55(2H)5.12-5.20(1H)5.60(d,1H)5.66(d,1H)6.26(d,1H)6.71(d,1H)6.86(d,1H)6.96(dd,1H)7.02-7.07(1H)7.08-7.17(3H);13C-NMR(101MHz,CDCl3)δ[ppm]:20.2(t)28.0(q,2C)29.2(t)30.3(t)43.2(t)47.7(d)76.3(s)116.8(d)121.7(s)122.0(d)126.2(d)126.9(s)127.2(d)128.2(d)129.1(d)129.8(d)131.3(d)136.7(s)137.5(s)152.2(s)170.7(s)。
B)向44g如上得到的2-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基乙酰胺在800ml二氯甲烷中的溶液中加入5g(S,S)-锰-(III)-salen和7g吡啶-N-氧化物。将这样得到的溶液冷却到0℃,并在45分钟内加入由660ml次氯酸钠水溶液(Cl>13%)和88ml9%Na2HPO4水溶液形成的混合物。在0℃下再搅拌3小时,然后分离有机相,并与500g 503一起搅拌1小时。过滤固体,随后用二氯甲烷洗涤,直到滤液是无色的。滤液在减压下蒸发至干。得到40g呈粗制油状物的2-[(1aS,7bS)-(2,2-二甲基-1a,7b-二氢-2H-环氧乙烯并-[c]苯并吡喃-6-基]-N-1,2,3,4-四氢萘-1-基乙酰胺,其不用进一步纯化或者表征即可用于后续反应中。
C)40g如上得到的2-[(1aS,7bS)-(2,2-二甲基-1a,7b-二氢-2H-环氧乙烯并[c]苯并吡喃-6-基]-N-1,2,3,4-四氢萘-1-基乙酰胺和250ml25%氨水溶液按照相应于以上实施例1E)给出的方式进行反应。在硅胶上对粗产物进行色谱法(移动相:二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液(75:50:2 v/v/v)),得到13.2g呈油状物的2-[(3S,4R)-4-氨基-3-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]乙酰胺,其不用进一步纯化即可用于后续反应中,1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ[ppm]:1.08(s,6H)1.35(s,6H)1.60-1.95(12H)2.63-2.83(4H)3.17(d,2H)3.32-3.40(4H)3.49(d,2H)4.90-4.98(2H)5.32-5.38(2H)6.62(d,2H)7.01(dd,2H)7.05-7.18(8H)7.47(d,2H)8.32-8.35(2H);13C-NMR(101MHz,DMSO-D6).δ[ppm]:18.6(q)19.9(t)27.0(q)28.7(t)29.8(t)41.7(t)46.2(d)50.8(d)76.6(d)77.8(s)115.6(d)125.5(s)125.6(d)125.7(d)126.5(d)127.9(s)128.0(d)128.1(d)128.3(d)128.4(d)128.6(d)136.9(s)137.5(s)150.5(s)169.8(s)。
D)5.94ml 4-乙基苯磺酰氯、13.2g如上得到的2-[(3S,4R)-4-氨基-3-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]乙酰胺、88ml三乙胺和4ml二甲基甲酰胺按照相应于以上实施例1F)给出的方式进行反应。得到6.2g呈固体、无定形泡沫状的目标化合物;1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]:1.15(s,3H)1.26(t,J=7.6Hz,3H)1.45(s,3H)1.60-1.85(3H)2.01(m,1H)2.65-2.82(4H)3.20-3.33(3H)3.58(dd,J=9.0,3.0Hz,1H)4.23(dd,J=9.0,8.7Hz,1H)5.04(m,1H)5.16(d,J=8.7Hz,1H)5.51(d,J=8.5Hz,1H)6.54(d,J=2.0Hz,1H)6.68(d,J=8.4Hz,1H)6.98(dd,J=8.4,2.0Hz,1H)6.95-7.19(4H)7.37(m,2H)7.87(m,2H);13C-NMR(101MHz,CDCl3)δ[ppm]:15.1(q)18.4(q)20.1(t)26.6(q)28.9(t)29.2(t)30.2(t)43.0(t)47.8(d)55.1(d)75.0(d)78.7(s)118.0(d)121.1(s)126.2(d)127.3(s)127.4(d,3C)128.2(d)128.7(d)129.0(d,2C)129.3(d)130.4(d)136.5(s)137.6(s)137.7(s)150.4(s)152.3(s)170.3(s);(c=0.1,MeOH)。
实施例3:
N-苄基-2-{4-[[(4-乙基苯基)磺酰基](新戊基)氨基]-3-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基}乙酰胺
A)将16.2g溶于300ml THF的CDI缓慢加入19.7g 2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)乙酸(制备参见实施例1B))在300ml THF中的溶液中,并在室温下搅拌10分钟。向该溶液中缓慢滴加10.9ml苄基胺,并搅拌所形成的混合物1小时。在减压下高程度地蒸发溶剂浓缩,剩下的残留物用500ml由EE和水(2:3v/v)形成的混合物萃取一次。在减压下高程度地蒸发浓缩有机相,剩下的残留物在硅胶上进行色谱法(移动相:EE/环己烷1:1v/v)。在70℃和20巴下在旋转蒸发器中干燥产物级份,得到28g呈油状物的N-苄基-2-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)乙酰胺,其不用进一步纯化或者表征即可用于后续反应中。
B)将980ml饱和碳酸氢钠水溶液加入28g如上得到的N-苄基-2-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)乙酰胺在480ml二氯甲烷中的溶液中。向该溶液中总共加入44.1g MCPBA,分三批,每批14.7g,间隔为5分钟。并在室温下搅拌18小时。分离有机相,用200ml饱和碳酸氢钠水溶液萃取一次,并在减压下高程度地蒸发浓缩有机相。得到35g呈粗制油状物的N-苄基-2-(2,2-二甲基-1a,7b-二氢-2H-环氧乙烯并[c]苯并吡喃-6-基)乙酰胺,其不用进一步纯化或者表征即可用于后续反应中。
C)向35g如上得到的N-苄基-2-(2,2-二甲基-1a,7b-二氢-2H-环氧乙烯并[c]苯并吡喃-6-基)乙酰胺在250ml乙醇中的溶液中加入250ml25%氨水溶液,并在室温下搅拌18小时。反应混合物倒入500ml水中,并用250ml二氯甲烷萃取。分离有机相,在硫酸钠上干燥,并在减压下高程度地蒸发浓缩。剩下的残留物与200ml二乙醚混合。一段时间后形成的晶体被抽吸,并在60℃和20巴下在旋转蒸发器中干燥。得到11g灰色固体的2-(4-氨基-3-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基)-N-苄基乙酰胺,其不用进一步纯化或者表征即可用于后续反应中。
D)向11g如上得到的2-(4-氨基-3-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基)-N-苄基乙酰胺在200ml甲醇中的溶液中加入4ml三甲基乙醛。分几次加入2.44g NaBH3CN,并在50℃下搅拌所形成的悬浮液2小时。冷却到室温后,将反应混合物倒入200ml水中。用150ml EE萃取水相一次,在硫酸钠上干燥合并的有机相,并在减压下高程度地蒸发溶剂浓缩。剩下的残留物在硅胶上进行色谱法(移动相:EE/环己烷1:1v/v),并在旋转蒸发器中干燥产物级份,得到10.8g呈无色油状物的N-苄基-2-[3-羟基-2,2-二甲基-4-(新戊基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]乙酰胺,1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]:1.15(s,3H)1.25(t,3H)1.43(s,3H)2.70(q,2H)3.18-3.31(3H)3.55(dd,1H)4.22(dd,1H)4.30(d,2H)5.51(d,1H)5.81(t,1H)6.56(d,1H)6.67(d,1H)6.96(dd,1H)7.15(m,2H)7.21-7.30(3H)7.32(m,2H)7.84(m,2H);13C-NMR(101MHz,CDCl3)δ[ppm]:15.1(q)18.5(q)26.6(q)28.8(t)42.7(t)43.5(t)55.1(d)74.8(d)78.7(s)117.9(d)121.2(s)127.0(s)127.4(d,2C)127.5(d,3C)128.7(d,2C)128.9(d,3C)130.4(d)137.6(s)138.1(s)150.2(s)152.3(s)171.0(s)。
实施例4:
N-苄基-2-{4-[[(4-乙基苯基)磺酰基](新戊基)氨基]-3-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基}乙酰胺
将4.1ml4-乙基苯磺酰氯逐滴加入10.8g以上实施例3得到的N-苄基-2-[3-羟基-2,2-二甲基-4-(新戊基-氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]乙酰胺和5ml三乙胺在100ml二氯甲烷中的溶液中。在减压下立即高程度地蒸发二氯甲烷浓缩,并在65℃和180巴下搅拌所形成的反应混合物90分钟。将全部物料倒入150ml水中,用200mlEE萃取水相一次。在减压下高程度地蒸发溶剂浓缩,在硫酸钠上干燥剩下的残留物,并在硅胶上对剩下的残留物进行色谱法(移动相:石油醚/EE 3:1v/v)。在油泵真空中干燥产物级份,得到3.6g呈无色油状物的目标化合物(2种构象异构体),1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]:0.75(s,9H)1.15(s,3H)1.26(t,3H)1.46(s,3H)2.36(1H)2.65-2.75(2H)2.90-3.40(4H)3.86(d,d1H)4.39(d,2H)4.76(d,1H)5.50(t,1H)6.48(1H)6.73(d,1H)7.03(dd,1H)7.15-7.35(7H)7.81(m,2H)主(major);1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]:0.86(s,9H)1.19(s,3H)1.24(t,3H)1.51(s,3H)2.65-2.75(2H)2.81(d,1H)3.25-3.60(4H)4.25-4.61(4H)4.60(d,d1H)5.87(t,1H)6.73(d,1H)6.96(dd,1H)7.15-7.35(8H)7.66(m,2H)次(minor);13C-NMR(101MHz,CDCl3)δ[ppm]:15.1(q)17.9(q)27.0(q)28.8(q,3C)28.8(t)32.0(s)43.0(t)43.7(t)56.3(t)59.0(d)71.2(d)79.1(s)118.4(d)120.7(s)127.0-130.4(12C)137.2(s)138.1(s)150.4(s)153.0(s)170.7(s)主;13C-NMR(101MHz,CDCl3)δ[ppm]:15.1(q)18.6(q)27.2(q)28.0(q,3C)28.8(t)33.5(s)43.3(t)43.6(t)63.0(t)63.4(d)73.2(d)78.8(s)118.0(d)122.0(s)125.7-129.8(12C)137.3(s)138.3(s)150.2(s)151.8(s)171.3(s)次。
实施例5:
N-(4-氯苄基)-2-(3-羟基-2,2-二甲基-4-{[(3-甲基苯基)磺酰基]氨基}-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基)乙酰胺
A)将175.6g 4-羟基苯基乙酸甲酯和128.9g苯基硼酸一起加入3.51间二甲苯中。向该混合物中加入88.9g3-甲基丁-2-烯醛和130ml乙酸。在氮气氛下在迪安-斯达克装置中加热到140℃,直到约70%酚反应(约48-72小时)。随后使反应混合物冷却到室温,过滤,并在减压下蒸发溶剂浓缩。剩下的残留物溶于由THF和25%氨水溶液形成的1:1混合物(v/v)中,并搅拌2小时。在减压下高程度地蒸发掉THF,并加入EE。分离有机相,先后用1N NaOH水溶液和饱和食盐水溶液洗涤,最后在硫酸钠上干燥。在减压下高程度地蒸发溶剂浓缩,并在硅胶上对剩下的残留物进行色谱法(移动相:正己烷/EE 15:1到10:1v/v)。在油泵真空中干燥产物级份,得到106g呈浅黄色油状物的(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)乙酸甲酯,其不用进一步表征即可用于后续反应中。
B)将106g如上得到的(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)乙酸甲酯溶于900ml THF中。向该溶液中加入57.6g LiOH在900ml水中的溶液,并在室温下搅拌16小时。在减压下高程度地蒸发掉THF,并通过加入6N盐酸水溶液而酸化含水的残留物。用EE萃取水相,并先后用饱和食盐水溶液和水洗涤合并的有机相。在硫酸钠上干燥有机相,并在真空中高程度地蒸发溶剂浓缩。得到97.6g2,2-(二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)乙酸,其不用进一步纯化或者表征即可用于后续反应中。
C)将14.0g如上得到的2,2-(二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)乙酸和13.54g EDC×HCl在室温下溶于二氯甲烷中。在搅拌下向该溶液中逐滴加入10.0g 4-氯苄基胺,并在室温下再搅拌16小时。然后先后用水、1N盐酸水溶液和饱和食盐水溶液洗涤反应混合物,并在硫酸钠上干燥有机相。在减压下蒸发溶剂浓缩,并在油泵真空中干燥剩下的残留物,得到21.92g粗制的N-4-氯苄基-2-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-乙酰胺,其不用进一步纯化或者表征即可用于后续反应中。
D)将700ml饱和的碳酸氢钠水溶液加入21.92g如上得到的N-4-氯苄基-2-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-乙酰胺在600ml二氯甲烷中的溶液中。向该溶液中分批加入总共31.6g MCPBA(72%),并在室温下搅拌16小时。分离有机相,用5%碳酸氢钠水溶液洗涤两次,在硫酸钠上干燥,并在减压下高程度蒸发浓缩。在油泵真空中干燥,得到呈粗制油状物的N-(4-氯苄基)-2-(2,2-二甲基-1a,7b-二氢-2H-环氧乙烯并[c]苯并吡喃-6-基)乙酰胺,其不用进一步纯化或者表征即可用于以下反应中。
E)将如上得到的N-(4-氯苄基)-2-(2,2-二甲基-1a,7b-二氢-2H-环氧乙烯并[c]苯并吡喃-6-基)乙酰胺立即加入到足量的乙醇和25%氨水溶液(6:5v/v)的混合物中,以得到0.2M该化合物的溶液,并在50℃下搅拌16小时。然后冷却到室温,并在减压下高程度蒸发溶剂浓缩。在硅胶上对剩下的残留物进行色谱法(移动相:梯度二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液97.5:2:0.5到90:9.5:0.5 v/v/v)。干燥该产物级份,得到7.3g 2-(4-氨基-3-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基)-N-4-氯苄基-乙酰胺,其不用进一步纯化即可用于后续反应中。没有观察到另一区域异构体2-[3-氨基-4-羟基-2,2-二甲基-苯并吡喃-6-基]-N-4-氯苄基-乙酰胺。
F)在用于自动化平行合成的样品板的样品孔中,向9mg如上得到的2-(4-氨基-3-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基)-N-4-氯苄基-乙酰胺在0.5ml二氯甲烷的溶液中先后加入15mgPS-甲基哌啶和6.0mg3-甲基苯磺酰氯在0.5ml二氯甲烷中的溶液。在室温下摇动40小时,然后加入20mg AMPS。在室温下再摇动16小时,然后将液体反应相与树脂分离,并用各1ml二氯甲烷洗涤树脂两次。在减压下蒸发合并的有机相的溶剂,得到目标化合物,纯度为95%(通过HPLC-MS测定),[M+H]+529。
实施例6:
N-丁基-2-{4-[[(2,5-二甲氧基苯基)磺酰基](2-乙基丁基)氨基]-3-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基}乙酰胺
A)10.0g2,2-(二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)乙酸(制备参见实施例5B))、9.67g EDC×HCl和5.41g正丁基胺按照相应于实施例5C)给出的方式进行反应。得到17.5g粗制的N-(正-丁基)-2-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-乙酰胺,其不用进一步纯化或者表征即可用于后续反应中。
B)700ml饱和的碳酸氢钠水溶液与17.5g如上得到的N-(正-丁基)-2-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-乙酰胺在600ml二氯甲烷中的溶液和31.6g MCPBA(72%)按照相应于实施例5D)给出的方式进行反应。得到粗制的N-丁基-2-(2,2-二甲基-1a,7b-二氢-2H-环氧乙烯并[c]苯并吡喃-6-基)乙酰胺,其不用进一步纯化或者表征即可用于后续反应中。
C)将如上得到的N-丁基-2-(2,2-二甲基-1a,7b-二氢-2H-环氧乙烯并-[c]-苯并吡喃-6-基)乙酰胺立即加入足量的乙醇和25%氨水溶液(6:5v/v)的混合物中以得到0.2M该化合物的溶液,并按照相应于实施例5E)给出的方式进一步处理。得到7.4g2-(4-氨基-3-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基)-N-(正-丁基)-乙酰胺,其不用进一步纯化即可用于后续反应中。没有观察到另一区域异构体2-[3-氨基-4-羟基-2,2-二甲基苯并吡喃-6-基]-N-(正丁基)-乙酰胺。
D)610mg如上得到的2-(4-氨基-3-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基)-N-(正丁基)-乙酰胺溶于20ml THF中,并加入220μl TMOF。然后向该溶液中加入197mg乙基丁醛,并在室温下摇动反应混合物16小时。在减压下除去溶剂,用20ml甲醇吸收剩下的残留物,加入7.9g PS-BH4,并在室温下再摇动反应混合物16小时。然后过滤反应混合物,并用甲醇洗涤反应树脂。在减压下高程度地蒸发浓缩合并的滤液,将剩下的残留物溶于20ml二氯甲烷中,并先后加入0.4当量已知的聚合物结合的醛(PS-CHO)和0.6当量的AMPS。在室温下再摇动16小时,从反应树脂过滤掉液相,并用THF洗涤该反应树脂。在减压下蒸发浓缩合并的液体有机相,得到572mg纯度为95%(通过HPLC-MS测定)的2-[4-(2-乙基-丁基-氨基)-3-羟基-2,2-二甲基苯并吡喃-6-基]-N-(正丁基)乙酰胺,其不用进一步纯化或者表征即可用于后续反应中。
E)在用于自动平行合成的样品板的样品孔中,向14.8mg如上得到的2-[4-(2-乙基-丁基氨基)-3-羟基-2,2-二甲基苯并吡喃-6-基]-N-(正丁基)乙酰胺在0.6ml二氯甲烷的溶液中先后加入20mgPS-甲基哌啶-树脂和37.1mg3,5-二甲氧基苯磺酰氯在0.4ml二氯甲烷中的溶液。在室温下摇动168小时,过滤树脂,然后向滤液中加入120mg PS-AMPS。在室温下再摇动16小时,然后将液体反应相与树脂分离,并用各1ml二氯甲烷洗涤树脂两次。在减压下蒸发掉合并的有机相的溶剂,得到目标化合物,纯度为96%(通过HPLC-MS测定),[M+H]+591。
按照在以上给出的实施例中描述的方法或者按照与之类似的方法还可以制备下表6中列出的式I化合物:
表6:其他式I的化合物:
trans=C-3和C-4上取代基的反式位,然而是立体异构体的混合物;
Me=甲基;″S″和″R″分别指相应碳原子上的绝对构型。
实施例I:
含有2-(4-{[(4-乙基苯基)磺酰基]氨基}-3-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基)-N-1,2,3,4-四氢萘-1-基乙酰胺的胶囊:
制备每胶囊有以下组成的胶囊:
2-(4-{[(4-乙基苯基)磺酰基]氨基}-3-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基)-N-1,2,3,4-四氢萘-1-基乙酰胺 20mg
玉米淀粉 60mg
乳糖 300mg
EE q.s.
使用EE将活性物质、玉米淀粉和乳糖处理为均匀的浆状混合物。碾碎该浆状物,并将所形成的粒状物放在合适的盘上,并在45℃干燥以除去溶剂。将干燥的粒状物通过碾碎机,并在混合机中与另外的以下助剂进行混合:
滑石 5mg
硬脂酸镁 5mg
玉米淀粉 9mg
然后填充入400mg的胶囊(=胶囊大小0)中。
Claims (11)
1.通式I的化合物,
其中,
R1表示C1-4-烷基,
R2表示C1-4-烷基,
R3表示苯基,其任选1-2次被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或三氟甲基取代;萘基或联苯基,
R4表示氢;C1-6-烷基或C3-7-环烷基-C1-4-烷基,
R5表示氢,和
R6表示C1-6-烷基;苯基-C1-4-烷基,其苯基任选被卤素一次取代;呋喃基-C1-4-烷基或四氢萘基,或者
R5和R6与其上结合的氮一起形成哌嗪环,其任选被苯基取代。
2.根据权利要求1的化合物,其中R1和R2分别表示甲基。
3.根据权利要求1的化合物,其中R3表示任选1次取代的苯基。
4.根据权利要求1的化合物,其中R4表示氢、C1-6-烷基或环丙基-C1-4-烷基。
5.根据权利要求1的化合物,其中R6表示苯基-C1-4-烷基或四氢萘基。
6.根据权利要求1的化合物,其中,在吡喃环中带有羟基取代基的碳原子(C-3)具有S构型,并且带有含氮取代基的碳原子(C-4)具有R构型。
7.根据前述权利要求之一的式I化合物,其选自
2-(4-{[(4-乙基苯基)磺酰基]氨基}-3-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基)-N-1,2,3,4-四氢萘-1-基乙酰胺;
2-((3S,4R)-4-{[(4-乙基苯基)磺酰基]氨基}-3-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基)-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]乙酰胺;
N-苄基-2-{4-[[(4-乙基苯基)磺酰基](新戊基)氨基]-3-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基}乙酰胺;
2-{4-[[(4-乙基苯基)磺酰基](新戊基)氨基]-3-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基}-N-(2-苯基乙基)乙酰胺,和
2-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-3-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基)-N-1,2,3,4-四氢萘-1-基乙酰胺。
8.含有药理学有效量的根据权利要求1的式I化合物和常规药用助剂和/或载体物质的药物。
9.根据权利要求1的式I化合物制备用于治疗心律失常的药物的用途。
10.制备式I化合物的方法,
其中,
R1表示C1-4-烷基,
R2表示C1-4-烷基,
R3表示苯基,其任选1-2次被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或三氟甲基取代;萘基或联苯基,
R4表示氢;C1-6-烷基或C3-7-环烷基-C1-4-烷基,
R5表示氢,和
R6表示C1-6-烷基;苯基-C1-4-烷基,其苯基任选被卤素一次取代;呋喃基-C1-4-烷基或四氢萘基,或者
R5和R6与其上结合的氮一起形成哌嗪环,其任选被苯基取代,
其特征在于,通式II的化合物,
其中R1、R2、R4、R5、和R6具有以上定义,与通式III的化合物,
X—SO2-R3 III
其中R3具有以上定义,并且X表示可裂解的离去基团,进行反应。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10348298.9 | 2003-10-17 | ||
DE10348298A DE10348298A1 (de) | 2003-10-17 | 2003-10-17 | Amidomethyl-substituierte 2-(4-Sulfonylamino)-3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromen-6-ylderivade, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1894233A CN1894233A (zh) | 2007-01-10 |
CN100532375C true CN100532375C (zh) | 2009-08-26 |
Family
ID=34442032
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB2004800283503A Expired - Fee Related CN100532375C (zh) | 2003-10-17 | 2004-10-14 | 酰胺甲基-取代的2-(4-磺酰氨基)-3-羟基-3,4-二氢-2h-苯并吡喃-6-基衍生物、其制备方法和中间体和含有该化合物的药物 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1678130B1 (zh) |
JP (1) | JP4791968B2 (zh) |
KR (1) | KR20060129170A (zh) |
CN (1) | CN100532375C (zh) |
AR (1) | AR046106A1 (zh) |
AT (1) | ATE405547T1 (zh) |
AU (1) | AU2004281195B2 (zh) |
BR (1) | BRPI0415523A (zh) |
CA (1) | CA2542813C (zh) |
DE (3) | DE10348298A1 (zh) |
DK (1) | DK1678130T3 (zh) |
ES (1) | ES2313126T3 (zh) |
HK (1) | HK1096960A1 (zh) |
HR (1) | HRP20080602T3 (zh) |
IL (1) | IL174950A (zh) |
MX (1) | MXPA06003958A (zh) |
NO (1) | NO20062202L (zh) |
PL (1) | PL1678130T3 (zh) |
PT (1) | PT1678130E (zh) |
RU (1) | RU2355685C2 (zh) |
SI (1) | SI1678130T1 (zh) |
TW (1) | TWI321564B (zh) |
UA (1) | UA82907C2 (zh) |
WO (1) | WO2005037780A2 (zh) |
ZA (1) | ZA200602788B (zh) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7714150B2 (en) | 2005-04-12 | 2010-05-11 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Aminoalkyl-amidomethyl-substituted 2-(4-sulphonylamino)-3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chroman-6-yl derivatives |
AU2006234295B2 (en) * | 2005-04-12 | 2011-10-13 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Aminoalkyl-amidomethyl-substituted 2-(4-sulphonylamino)-3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl derivatives and their use as potassium channel blockers |
CA2615440A1 (en) * | 2005-07-22 | 2007-02-08 | Merck & Co., Inc. | Potassium channel inhibitors |
GB0525164D0 (en) | 2005-12-09 | 2006-01-18 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
GB0815782D0 (en) | 2008-08-29 | 2008-10-08 | Xention Ltd | Novel potassium channel blockers |
GB0815781D0 (en) | 2008-08-29 | 2008-10-08 | Xention Ltd | Novel potassium channel blockers |
GB0815784D0 (en) | 2008-08-29 | 2008-10-08 | Xention Ltd | Novel potassium channel blockers |
NO3175985T3 (zh) | 2011-07-01 | 2018-04-28 | ||
CA2862670A1 (en) | 2012-01-27 | 2013-08-01 | Gilead Sciences, Inc. | Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers |
WO2014134419A1 (en) | 2013-03-01 | 2014-09-04 | Gilead Sciences, Inc. | Use of ikach blockers for the treatment of cardiac diseases |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5811448A (en) * | 1995-12-14 | 1998-09-22 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituted chromanysulfonyl (thio) ureas, processing for their preparation and pharmaceutical uses thereof |
WO2000012077A1 (en) * | 1998-09-01 | 2000-03-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Potassium channel inhibitors and method |
JP2000336085A (ja) * | 1999-03-25 | 2000-12-05 | Nissan Chem Ind Ltd | クロマン誘導体 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994012173A1 (en) * | 1992-11-30 | 1994-06-09 | Smithkline Beecham Plc | Benzopyron analogues for the treatment of anxiety, mania, depression or withdrawal symptoms |
WO2000058300A1 (fr) * | 1999-03-25 | 2000-10-05 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Derives du chroman |
EP1240147A1 (en) * | 1999-12-21 | 2002-09-18 | Icagen, Inc. | Potassium channel inhibitors |
-
2003
- 2003-10-17 DE DE10348298A patent/DE10348298A1/de not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-10-13 TW TW093130943A patent/TWI321564B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-10-13 AR ARP040103705A patent/AR046106A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-10-14 DK DK04817204T patent/DK1678130T3/da active
- 2004-10-14 BR BRPI0415523-8A patent/BRPI0415523A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-10-14 ZA ZA200602788A patent/ZA200602788B/xx unknown
- 2004-10-14 UA UAA200605330A patent/UA82907C2/uk unknown
- 2004-10-14 WO PCT/EP2004/052539 patent/WO2005037780A2/de active IP Right Grant
- 2004-10-14 KR KR1020067006939A patent/KR20060129170A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-10-14 EP EP04817204A patent/EP1678130B1/de active Active
- 2004-10-14 CN CNB2004800283503A patent/CN100532375C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-14 SI SI200430848T patent/SI1678130T1/sl unknown
- 2004-10-14 AU AU2004281195A patent/AU2004281195B2/en not_active Ceased
- 2004-10-14 ES ES04817204T patent/ES2313126T3/es active Active
- 2004-10-14 PL PL04817204T patent/PL1678130T3/pl unknown
- 2004-10-14 JP JP2006534762A patent/JP4791968B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-14 AT AT04817204T patent/ATE405547T1/de active
- 2004-10-14 DE DE112004001659T patent/DE112004001659D2/de not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-14 DE DE502004007916T patent/DE502004007916D1/de active Active
- 2004-10-14 MX MXPA06003958A patent/MXPA06003958A/es active IP Right Grant
- 2004-10-14 CA CA2542813A patent/CA2542813C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-14 RU RU2006116629/04A patent/RU2355685C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-10-14 PT PT04817204T patent/PT1678130E/pt unknown
-
2006
- 2006-04-11 IL IL174950A patent/IL174950A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-05-16 NO NO20062202A patent/NO20062202L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-02-23 HK HK07102051.5A patent/HK1096960A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-11-20 HR HR20080602T patent/HRP20080602T3/xx unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5811448A (en) * | 1995-12-14 | 1998-09-22 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituted chromanysulfonyl (thio) ureas, processing for their preparation and pharmaceutical uses thereof |
WO2000012077A1 (en) * | 1998-09-01 | 2000-03-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Potassium channel inhibitors and method |
JP2000336085A (ja) * | 1999-03-25 | 2000-12-05 | Nissan Chem Ind Ltd | クロマン誘導体 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN106008466B (zh) | 用于治疗癌症和免疫和自身免疫疾病的诱发细胞凋亡的药剂 | |
RU2157370C2 (ru) | Производные нафтиламида и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, способ лечения психотических состояний | |
KR920000799B1 (ko) | 신규아민류 및 그 용도 | |
CN100408570C (zh) | Ep4受体拮抗剂 | |
CN100532375C (zh) | 酰胺甲基-取代的2-(4-磺酰氨基)-3-羟基-3,4-二氢-2h-苯并吡喃-6-基衍生物、其制备方法和中间体和含有该化合物的药物 | |
JP4792974B2 (ja) | アゼチジン環化合物およびその医薬 | |
CN102459179A (zh) | α-4整联蛋白的吡啶酮拮抗剂 | |
JP2006504621A (ja) | Hivプロテアーゼ阻害剤としてのカルバミン酸エステル | |
CN102485721A (zh) | 取代的2,3-二氮杂萘酮化合物及其用途 | |
CN102753520A (zh) | N-酰氧基磺酰胺和n-羟基-n-酰基磺酰胺衍生物 | |
CN101568520A (zh) | 具有脲结构的新型n-(2-氨基苯基)苯甲酰胺衍生物 | |
CA2596355A1 (en) | Tumor necrosis factor inhibitors | |
CN105308040B (zh) | 1,3-二氨基环戊烷甲酰胺衍生物 | |
KR20060099513A (ko) | 무스카린 수용체의 조정자로서의 페닐-피페라진 유도체 | |
CN104059039A (zh) | 具有gpr40受体功能调节作用的稠环化合物 | |
JP2022533740A (ja) | メチル基及びトリフルオロメチル基を含む二置換スルファミド系選択的bcl-2阻害剤 | |
US7534903B2 (en) | Use of amidomethyl-substituted 2-(4-sulfonylamino)-3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl-compounds in the treatment of cardiac arrhythmia and other disease states | |
JP2002515408A (ja) | 眼および中枢神経系疾患治療用セロトニン作動性5ht7受容体化合物 | |
CN101160301B (zh) | 氨基烷基-酰胺基甲基-取代的2-(4-磺酰基氨基)-3-羟基-3,4-二氢-2h-色烯-6-基衍生物以及它们作为钾通道阻断剂的用途 | |
CN103012381B (zh) | 苯基呋喃类化合物、其制备方法及在制备抗心律失常药物中的应用 | |
CN106117182B (zh) | 喹唑啉-n-苯乙基四氢异喹啉类化合物及其制备方法和应用 | |
JP2022500502A (ja) | ホウ酸塩ベースの薬物およびその使用 | |
CN102241673B (zh) | 丙烯酰胺类化合物及其医药用途 | |
US8273905B2 (en) | Aminoalkyl-amidomethyl-substituted 2-(4-sulphonylamino)-3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chroman-6-yl derivatives | |
CN101115734A (zh) | 作为脂氧化酶抑制剂的螺环衍生物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1096960 Country of ref document: HK |
|
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1096960 Country of ref document: HK |
|
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20090826 Termination date: 20111014 |