TWI321564B - Amidomethyl-substituted 2-(4-sulphonylamino)-3-hydroxy-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl derivatives rocess and intermediate products for their preparation and medicaments containing these compounds - Google Patents

Description

1321564 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種全新之由醯胺甲基所取代2-(4-續醯胺 基)-3-風乳基-3,4-二氯-2H-苯並u比喃-6-婦基衍生物，其具有阻 斷鉀離子通道之作用，尤其是具有影響心臟-循環系統之作 用，以及含有該等化合物之藥品。再者，本發明亦關於一種製 備該全新化合物之方法以及該方法之中間產物。 【先前技術】 由專利案WO 00/12077 Al(相對於專利案US 6,150,356) 已經得知有筇滿、苯並σ比喃、以及該等化合物之類似物，其具 有阻斷鉀離子通道，尤其是對心臟-循環系統有利影響之作用 專利案WO 00/58300揭露苯並。比喃衍生物’其適合做為 藥物’尤其適合作為抗心律不整有效之藥物。 【發明内容】 本發明之任務在於，提供用以治療尤其是心臟-循環系統 病症，主要為心律不整之全新有效物質，其特徵為，在良好之 相谷性下其有效作用性高，而且在抗心律不整之作用方面亦有 明顯選擇心房作用特性之特徵。 目前令人驚訝地發現到，一群依據本發明之全新由醯胺甲 基所取代之2-(4-確酿胺基)_3·氫氧基_3,4_二氫_孤苯並口比喃 _6-缔基衍生物具有阻斷鉀離子通道之性質，而且適用於治療 心臟-循環系統病症，主要適用於治療心律不整。根據本:明 I化合物，其特徵為，在良好之相容性下其有效作用性高，而 且在抗心律不整之作用方面亦有明顯選擇心房作用特性之特 徵。此外，根據本發明之化合物具有可以被期待之另—種 用’即影響免疫系統之特性。 8 本發明之標的為通式I全新之由醯胺甲基所取代之2-(4-續酿胺基)-3_氫氧基_3,4_二氫-2H_苯並α比喃-6-烯基衍生物，

其中 R1 R2 R3 R4 R5 R6 代表含有1至4個破原子之烷基， 代表含有1至4個碳原子之烷基’ 代表苯基，其於必要時被卣素、含有1至4個碳原 子之烷基、含有1至4個碳原子之烷氧基、或是三 氟甲基取代1至2次；萘基或是二苯基’ 代表氫原子；含有1至6個碳原子之烷基或是含有 3至7個碳原子之環烷基-含有1至4個碳原子之烷 基， 代表氫原子以及 代表含有1至6個碳原子之烷基；苯基·含有1至4 個碳原子之烷基，其苯基於必要時被自素取代1 次；呋喃基-含有1至4個碳原子之烷基或是四氫萘 基，或是 R5及R6與氮原子結合在一起，形成一個哌嗪環，其於必要 時被苯基所取代。 再者，本發明之標的為含有通式I化合物之藥物。此外， 本發明之標的為製備通式I化合物之方法以及該方法之中間產 1321564 物。 倘若在通式i化合物或是在本發明所描述化合物範園中之 其他化合物，其取代基表示或是含有含有1至4個碳原子之烷 基或是含有1至六6個碳原子之烷基，則此每一種可能呈直鏈 或是呈分叉狀。 R1以及R2主要代表每一種甲基。 R3主要代表苯基，其在必要時被自素、含有1至4個碳原 予之烷基、含有1至4個碳原子之烷氧基、或是三氟甲基取代 1至2次。R3尤其代表被含有1至4個碳原子之烷基取代1次 之苯基。而倘若R3代表被齒素取代之苯基時，則被考慮之鹵 素有氟、氯、溴以及碘等元素。R3特別偏好之代者為下4-乙 基苯。 R4主要代表氫原子、含有1至6個碳原子之烷基、或是環 丙基·含有1至4個碳原子之烷基’尤其是環丙基甲基。倘若 R4代表含有1至6個碳原子之烷基時’則此取代基尤其呈分叉 狀’而且主要為新戊烷基、2,2-二甲基丁基、2-乙基丁基、3-甲基丁基或是2-甲基丙基。 R主要代表氫原子。 R6主要代表苯基-含有1至4個碳原子之烷基，尤其是苯 甲基或是苯乙基，或是代表四氮萘基，尤其是1-四氫萘基。而 較受偏好者為(R)_l_四氫萘基。 特別偏好之通式I化合物選自該組，其由2_(4·{[(4_乙基苯) 碍酿基]胺基}-3-氫氧基_2,2-二甲基-3,4-二氫-211-苯並毗喃_6_ 缔基)-Ν-1，2,3,4·四氫萘_丨_烯基乙醯胺；2-((3S，4R)_4-{[(4-乙基 苯)確酿基]胺基}-3-氫氧基-2,2-二甲基-3,4-二氫-211-苯並毗喃 烯基)-N-[(lR)_i，2,3,4·四氫萘_1_缔基]乙醯胺；N_苯甲基 10 -2-{4-[[(4-乙基苯)續酿基](新戊燒基)胺基]_3_氫氧基_2 2_二甲 基-3,4-二氫-2H-苯並σ比喃_6_婦基}乙醯胺；2-{4-[[(4_乙基苯) 磺醯基](新戊垸基)胺基]-3-氫氧基-2,2-二甲基_3,4_二氯-2Η_苯 並毗喃-6-烯基} _Ν-(2-苯乙基）乙醯胺以及2-(4- {[(4-甲基苯)磺 酿烯]胺基} -3 -氫氧基-2,2-二曱基-3，4-二氫苯並σ比喃烯 基)-Ν_1，2,3,4·四氫萘-1-烯基乙醯胺。 根據本發明，全新通式I化合物之取得方法為將一種通式 II之化合物， R4 R5 、Η

OH /R2 ιι 其中^^、^、^以及^具有上述之代表性用一種通 式III之化合物， X—S〇2-R3 in 其中R具有上述之代糾’而且X代表—個可以被切斷之脫離 官能基，加以轉換。該反應可以依常見之濕式化學途徑在一種 於本反應條件下呈祕性反應之有機溶劑，尤其是—種雙偶極 ^非=性質之溶劑，如二氯甲燒，或是於一種由該類溶劑所 成之^料以及在-種義之存在下進行。適合於作為驗類 者有非親核性之有機含氮鹼如三級低碳數烷基胺類，例如三乙 胺。過量被使用之液體有機鹼類亦可做為溶劑使用。於有需要 時’該反應亦可由一種習知之耦合輔助劑，如4-N，N-二甲基胺 基比啶(=DMAP)進行催化。適合之反應溫度介在於室溫至80 °C之間’例如在65°C。適合之反應壓力介在於正常大氣壓力至 大約200巴之間’例如18〇巴。倘若所使用之通式ΙΠ化合物為 液體時’則其好處可能是，將所使用之溶劑在通式ΠΙ化合物之 附加物加入溶於溶劑中之通式π化合物之後，用習知之方法， 例如在減壓之下，從反應混合物中加以移除。倘若在通式Η起 始化合物中之R4代表氫原子時，則使用等莫耳量之通式m化 合物是適當的。函素通常使用做為通式ΠΙ化合物之脫離官能基 X，尤其是氯及溴元素。再者，用一種通式ΙΠ化合物將通式π 化合物轉換之反應也可以用一種習知之方法於固定相上，尤其 是於一種反應樹脂如胺基甲基聚苯乙烯(AMps)上進行。此反應 變體主要可以被利用來製備少量，例如從丨至丨〇毫莫耳分量之 物質。倘若於固定相上被合成時，可以作為鹼類使用者主要有 一種可以容易被過濾之鹼類，如習知之與聚合物結合之甲基呲 啶(=被聚合物所支撐之甲基毗啶，PS_甲基毗啶）。在固定相上 合成之適合反應溫度介於1(rc至4(rc之間，主要在室溫下。通 式I化合物可簡習知之方法由反雜合物中分離出來而且 於有必要時用習知之方法加以純化。 通式II之化合物可以被製備，其方法為將一種通式以之 環氧化合物， 12 R5

1321564 其中R1、R2、R5以及R6具有上述之代表性，用習知之方法與 一種親核性之有機含氮化合物，特別是氨水溶液，於一種雙偶 極性-質子性質之溶劑，如一種低碳數烷基醇類，尤其是乙醇 中，進行轉換。適合之反應溫度介於室溫至60。(：之間。询若 希望得到通式II之化合物時，其中R4代表含有i至6個碳原 子之烷基或是代表含有3至7個碳原子之環烷基·含有1至4 個碳原子之烷基，可將含有之通式II之化合物，其中R4代表 氳原子’接著用習知之方法烷基化。該烷基化作用尤其可以做 為胺基烷基化反應來進行，其方法為將通式Π之化合物，其 中R4代表氫原子，先與一種通式V之醛類， r401-cho v

其中R4G1代表氫原子、含有2至5個碳原子之燒基或是含有3 至7個碳原子之環烷基-含有0至3個碳原子之烷基，進行轉 換，所生成之亞胺類-中間產物緊接著經由加入一種還原劑被 還原成通式II之烷胺類化合物。適合做為還原劑者有複合之 棚氣化合物如NaBHsCN ’或是習知之於聚合物上之硕氫化合 物(=PS-BH4)。在第一個變體中，該反應可以在一種於本反應 條件下呈現惰性反應之雙偶極性·質子性質有機溶劑，尤其是 13 1321564 甲醇中’進行反應，其中亞胺類之還原反應乃是於原位上不需 要將其分離而是在同樣之溶劑中進行。該種方式適合之反應溫 度介於室溫至60°C之間，例如於50。(：。在第二個變體中，通 式II之化合物，其中R4代表氫原子，與一種通式¥之醛類在 種雙偶極性非質子性質溶劑，尤其是四氫吱喃(=THF)中被 轉換成亞胺類中間產物。於此，加入一種催化劑量之吸水劑， 例如一種原酯類，尤其是三甲基原甲酸鹽(=TM〇F)來加速反應 是有利的。接著可以將該亞胺類-中間產物分離出來，並且吸 收一種在前面於第一種變體所述之極性-質子性質溶劑中以便 於在此溶劑中進行還原反應。該第二種變體尤其可以在室溫下 進行。在前面第二種變體中敘述之通式IV環氧化合物之親核 性環開啟反應時，通常會得到通式π之化合物，其中〇比喃環 上弟二個位置以及弟四個位置上之連位取代基，亦即是氣氧基 以及氨基，每個彼此皆以反式位置存在。 通式II之化合物為全新之化合物，其適合以有利益之方 式當作中間產物用以製備藥理學上有活性之全新有效物質，例 如用以製備通式I之化合物。 通式III之化合物以及通式V之化合物基本上已為習知， 或是可以用習知之方法從習知之化合物加以製備。 通式IV之化合物可以被製備，其方法為將—種通式νι 之化合物， R6 R5 I N、 Ο

VI 14 1321564

’用習知之方法與 Μ特別是與間-氯 於尽反應條件下呈現惰性反應之 ’尤其是二氯曱燒中以及在—種 驗類之存在下進行無。私做為_者尤為—種碳酸氯納 义水溶液。該反應尤其可以在室溫下進行。 通式化合物至少在此喃環上第三個位置以及第四個位 置上之相連碳軒每個皆具有—個不賴巾心，因此可以以數 種異構物之形式存在。故本發明之標的既為通式I之異構純質 化合物，亦為該等異構物之混合物。通式I具有旋光性之化合 物例如可以由通式1異構物之混合物或是由通式II異構物之混 合物用習知之方法’例如藉由在不對稱之分離材質上之層析分 離方法來取得。通式U異構物之混合物亦可以藉由使用適當 旋光性之酸類，例如樟腦磺酸或是D_或L-酒石酸加以轉換， 接著透過對所得到之鹽類做分別結晶而將其分離成個別旋光 性之對映體而取得。 通式I具有旋光性之化合物亦可以經由不對稱合成法直接鲁 製備。倘若要製備通式I之化合物，其中於0比喃環第三個位置 上之氫氧取代基以及於此喃環第四個位置上之R4NS〇2R3_取 代基具有立體化學上所定義之反式位置，則每種通式IV之環 氧化合物皆可以被做為起始點，其中相關之立體化學已事先形 成。而具有相關事先形成立體化學之通式IV環氧化合物可以 例如被合成，其方法為將通式VI之烯類用習知之方法在一種 不對稱催化劑之幫助下依照Jacobsen之方法(請參閱例如EP 0 521 099 A1)進行環氧化反應》倘若要製備例如通式I之化合物 15 時，其中毗喃環第三個位置上之不對稱中心具有“S”組構，而 且其中σ比喃環第四個位置上之不對稱中心具有“R”組構，則一 種通式VI之中間產物可以在一種不對稱催化劑’尤其是(s，s)_ 鐘-III-鹽類存在下，以及一種氧供應劑，尤其是次氯酸鐵水溶 液之存在下，在一種於本反應條件下呈現惰性反應之有機溶 劑’尤其是二氯甲烷中進行轉換。該反應適合在pH值介於9 5 至11.5之間來進行。而欲調整適合之pH值則可以在反應混合 物中加入尤其是一種由磷酸氫鈉及σ比啶氧化物所組成之緩 衝液。適宜之反應溫度介於-l〇°C至室溫之間，尤其是〇°C。倘 若要製備通式I之化合物，其中σ比喃環第三個位置上之不對稱 中心具有“R”組構，而且其中^比喃環第四個位置上之不對稱中 心具有“S”組構，則可以仿照前面所述之方法操作，於此不是 加入(S，S)-經-III-鹽類，而是要加入(R，R)_鐘-ΠΙ-鹽類。 通式VI之化合物可以被製備，其方法為將一種通式VII 之化合物，

VII 其中R1以及R2具有上述之代表性，與一種通式νπι之化合物，

VIII HNR5r6 其中R5以及R6具有上述之代表性，用習知之做為胺基醯化反 應之方法進行轉換。可以做為醯化劑使用者有通式VII之羧基 酸或是其具有反應能力之衍生物如酸卣化物，尤其是酸氯化物 或是酸溴化物等。倘若使用通式VII之酸本身做為醯化劑時， 則其與通式VIII之胺基化合物之轉換反應亦可在一種習知之 輕合劑存在下，例如在1，1-碳酿二咪座、氯甲酸乙醋，或是 在一種烷基碳醯二醯亞胺，例如N’-(3-二甲基胺基丙基)乙 基碳驢二縫亞胺(=EDC) ’或是在一種環燒基碳酿二縫亞胺， 如碳化二環己亞胺存在下進行反應。該醯化反應可以在一種於 本反應條件下呈現惰性反應之有機溶劑中於-30°C至+50°C之 溫度，尤其是室溫下進行。適合做為溶劑者有南化之碳氫化合 物如二氯甲烷’或是環醚類如四氫吱喃，或是二P号燒，或是該 等溶劑之混合液。 通式VII之化合物可以被製備，其方法為將一種通式Ιχ 化合物之醚基，

其中R1以及R2具有上述之代表性，而且R7代表一種含有J 至4個破原子I垸基’用習知之方法進行息化反應。該琶化反 應可以例如在-種極性·質子性質之溶劑，如於乙二醇中，透 過接觸-種_，例如-，如_釋之餘钱水溶液 來進行。該反應適宜之溫度介於室溫至該溶贼是該等混合溶 劑沸點之間。 通式IX之化合物可以被製備，其方法為將一種通式X之 化合物， R70、

ΥΎ1 X 其中r7具有上述之代表性，與-種通式χι之化合物， R1 A-丨 其中R1以及R2具有上述之代表性，用習知之方法進行轉換反 應。該轉換反應可以在一種於本反應條件下呈現惰性反應之有 機溶劑，如甲苯或是二甲苯中，並於—種酸類存在下，透過共 沸蒸餾法脫去水分來進行。適合做為酸類者例如有醋酸或是丙 酸。而加入一種催化劑，例如加入一種路易士酸，例如苯基硼 酸來操作會是有_。該反舰宜之溫度介於室溫及該溶 是該等溶劑滞點之間，例如120°C。 通式X以及通式XI之化合物已為習知，而且可以用習知 之方法從習知之化合物加以製備。 18 1321564 做為藥理學上活性有效物質之通式丨化合物其有利之作用 因下列之背景說明而明顯可見：其已為習知之物質，其阻斷自 身之心臟鉀離子通道，可以被做為針對治心臟-循環病症，尤 其是對心律不整之有效物質使用。藉由阻斷心臟向外對準之斜 離子流可以造成心臟動作電位延長之結果，其對於心律不整之 心臟狀態會有良好之效果。而可以被舉出做為此項為人熟知治 療配方之範例為第二類型心律不整藥物。此類非專一性之神離 子通道阻斷劑之一項問題為其對不同心臟組織之作用具有鮮 少之選擇性。因此長久以來就一直被假設，尤其是第三類型之 心律不整可能會造成心電圖(=EKG)中QT_間隔非所願而發生Φ 之延長現象’以及造成多形性心室心搏速率過速(“t〇rsades如 pointes”）’由此發展最後可能會造成非所願而發生之併發症例 如心室顫動。因此在尋找能夠選擇對心房，而不是對心室之錦 離子流產生影響之钾離子通道阻斷劑。由於一段時間前在心臟 中被發現到之Kv 1.5-鉀離子通道僅只是位於心房内而不是在 心至中，所以由該+阻斷Kv 1.5-Jf離子通道之化合物可以做 出如是之假設’即該等化合物適用於做為選擇心房性之抗心律 不整藥物。然而’ Kv 1.5-鉀離子通道以及其他之鉀離子通道不鲁 僅位於心臟内，也位於例如身體之血管内。因此不能總是排除 阻斷Κν 1.5-鉀離子通道之化合物，其會因為阻斷血管中之鉀 離予通道而可能造成血壓升高之結果。因此較受偏好者為阻斷 Κν1.5-_離子通道之化合物，其沒有使血壓升高之伴隨作用。 在施予一些阻斷Κν 1.5-鉀離子通道有效化合物時會出現其他 非所願而發生之伴隨作用，附加有第一類型心律不整之伴隨作 用以及對心肌收縮產生負面之作用。 通式I之化合物其特徵為一種對心臟{^ 1.5_鉀離子通道特 19 1321564 別明顯以及選擇性之阻斷作用。除特別良好之有效性以及明顯 選擇心房性之抗心律不整作用特性以外，通式I之化合物充其 量僅具有鮮少非所願而發生之伴隨作用，如血壓上升、第一類 型心律不整之伴隨作用以及對心肌收縮產生負面之作用。因 此，通式I之化合物被舉報做為治療及/或預防較大型哺乳動物 以及人類之心臟-循環病症，尤其是心房顫動、心房撲動以及 其他之心律不整。 接著通式I之化合物顯示出一種明確阻斷κν 1.3-鉀離子通 道之作用。Κν 1.3-鉀離子通道主要位在於免疫系統之細胞内。 阻斷Κν 1.3_鉀離子通道尤其會與抑制增生及/或抑制免疫之作 用產生關連性（請參閱C. Beeton等人，The Journal of

Immunology M (2001) 936-944)。因此由能夠阻斷 Kv 1.3-鉀離 子通道之化合物-例如通式I之化合物可以做出如是之假設， 即該等化合物亦適用於做為治療及/或預防增生性，慢性發炎 以及自體免疫之病症，例如多發性硬化症。 藥理學試驗方法說明 該等被表述之範例號碼乃是指下面被說明之製備範例而 言0 L 1.5-鉀籬子通道作用之體外試驗 物質阻斷Kv 1.5-鉀離子通道之作用乃以習知之試驗模型 或是仿照該試驗模型來證明(請參閱W. Hu等人，j. Pharmacol Toxciol· Methods Μ (1995) 1-7)。於該試驗模型中，使用到一 中國倉鼠卵巢細胞(=“chineSe hamster ovary” “CHO”)之細胞 株，其源自於一顆單一之細胞，並且穩定地表現出Kv 15_通 道。經過在一種含有RbCl之營養培養基中或是在一種「充填 緩衝液」（所有之數值皆以mM為單位：RbCl 5，NaCl 140， 20 1321564

CaCW，MgS〇4 i ’ HEPES-緩衝液10 ’葡萄糖5)隔夜培育後， 將則述該等卵巢細胞在Na+/K+ ATPase之影響下用Rb+充填。 然後一部份之卵巢細胞被當作對照標準組在無抑制劑之存在 下被培育，而另外一部份之卵巢細胞則在每—種通式j具有抑 制效果之爻試物質之存在下被培育。接著該等卵巢細胞經由增 加細胞外之_離子濃度而被去極化，由此卵巢細胞之i 5_ 鉀離子通道便被開啟。當抑制劑不存在時，Rb+離子經由Κν15_ 鉀離子通道流入包圍該等離子之液體中。而當一種通具有 抑制效果之受試物質存在時，Rb+離子則相反地被閉鎖在卵巢 細胞之内部。通式I受試物質阻斷Kv 15_鉀離子通道作用之程 度乃疋藉助原予吸收光譜儀由測量包園Rb+離子液體中離 子之濃度比對對照標準組而測得。 中國倉鼠卵巢細胞(請參閱上文)被培育在一種習知之含 有RbCl之CHO_細胞營養培養基中，並且被加至一個容納有 96個樣本之樣本培養盤(“96槽之培養盤”)之樣本槽内。讓該等 卵巢細胞隔夜生長，以便取得到單層之卵巢細胞。接著首先將 營養培養基用吸管吸掉’而且每個樣本槽每次用1〇〇微升之低 鉀離子;辰度之如培育緩衝液(所有之數值皆以mM為單位：KC丨# 5 ’ NaCl MO ’ CaCU ’ MgS〇4 卜 HEPES-緩衝液 1〇，葡萄糖 5)洗滌3次。然後在每個樣本槽中加入各5〇微升之各受試物 質之溶液(母溶液溶於DMSO中，用前培育緩衝液稀釋受試物 質之末濃度為10 μΜ)或是加入50微升之溶劑(做為陰性對照 組），並且每個樣本在室溫下培育10分鐘之久。接著在每個樣 本槽内加入各50微升含有抑離子濃度提高之刺激緩衝液(KC1 145 mM，NaCl 0 mM，其餘則與前培育緩衝液相同），然後樣 .本繼續在室溫下培育10分鐘之久。現在將各8〇微升包圍住卵 21 1321564

巢細胞之液體自每個樣本槽取出且每個樣本皆彼此分開地被 轉移至一分析用之樣本盤之樣本槽内，而且在該液體中藉由原 子吸收光譜儀測定出Rb+離子之濃度。該等受試物質每個皆被 做雙重測試。定義有訊號之片段’其代表排出Rb+離子之Κν 1.5-組成份，其方法是使用高濃度基本上已經為人所知之钟離 子通道阻斷劑4-ΑΡ (100 X κν 1.5-通道之IC5Q值)作為陽性對 照。經由此方法可以求出求出Rb+離子流出量中有多少份量是 和4-AP之影響有相關性，並因此可以被歸因於Kvl 5_通道之 作用。當物質在所使用10 μΜ之濃度下造成Rb+離子流出量減 低至少50%時，則還要另外再進行該受試物質較低濃度之試 驗’以便於能夠測定出達到最大效用二分之一之濃度值。每個 通式I受試物質達到最大抑制效用二分之一之濃度值(IC5〇)皆 被陳述為表徵數字。

22 13 6.5 15 4.0 16 6.3 17 2.65 18 2.7 19 2.5 20 2.9 21 3.3 22 3.4 23 4.3 24 5 25 5.2 26 5.2 27 __ 5.6 u~- _ —— _ 2.物質阻斷Kv 1.3-鉀籬子通道ϋϋ之體 物質阻斷Κν 1.3-鉀離子通道之作用乃以習知之試驗模型 (例如位於漢堡’ Genion公司）或是仿照該試驗模型來證明(請 1321564 參閱 J. Pldsek 及 K. Sigler ’ J· Photochem. Photobiol. 33 (1996) 101-124)。於該試驗模型中，使用習知之中國倉鼠卵巢細胞(= “CHO”），其穩定地被Kv 1.3-鉀離子通道轉移感染。阻斷被轉 移感染細胞内細胞自身之Κν 1.3-鉀離子通道活性會伴隨發生 膜電位自大約-40毫伏特正向偏移到-30晕伏特，而在平行試 驗之野生型中國倉鼠卵巢細胞中則沒有發生值得注意之膜電 位偏移。由此可知’膜電位之改變與Κν 1.3-鉀離子通遒活性 之降低有關。透過例如以通式I之物質阻斷Κν 1.3-鉀離子通道 並且因而導致膜電位改變會造成卵巢細胞之細胞内間室中對 23 1321564 膜電位敏感之螢光色素物質累積’最後會造成螢光增加。卵巢 細胞膜電位之改變也間接透過對膜電位敏感螢光色素物質之 勞光增加來測量。

用Κν 1.3質體(Plasmid)轉移感染細胞乃是以習知之方法 用一種商業上可購得之轉移感染試劑(德國，Gibco BRL公司 之DMRIE-C)。確認成功之轉移感染乃藉助於免疫螢光法以及 透過卸離子流之「後片鎖緊法(patch-clamp)」試驗來進行。螢 光之測量乃是在一台德國Tecan公司之Tecan Safir-螢光讀值 儀上操作。每個被測得到之螢光強度增加被視為表徵數字，其 因卵巢細胞内之Kv 1.3-鉀離子通道被濃度1〇 μΜ之通式I物 質阻斷而引起。螢光強度增加每個皆被表示成和因參考物質 Margatoxin所造成螢光強度增加相比之百分比(％)cMargatoxin 已知為選擇性Kv 1.3-鉀離子通道阻斷劑（請參閱例如Μ. Garcia-Calvo 等人，J. Biol. Chem. 268 (1993) 18866-18874)。 於本試驗模型中，於下面列舉列表2中所提通式I受試物 質顯示下列表述之百分比(％)數值。

質於體外阻斷Kv 1.3-鉀離子通i 範例號碼 螢光強度增加 (%Margatoxin) 2 72 5 97 6 82 9 107 10 82 11 99 12 111 24 1321564 13 53 17 72 18 141 19 171 20 97 21 86 22 71 23 41

3-研究受試物質在大鼠心臟之心房體外之功能有效性

受試物質其功能上抗心律不整之有效性於下面表述之試 驗模型中被證明。於此試驗模型中要測定具有阻斷Kv 1.5之通 式I物質造成大鼠左心房功能性之反掏期被延長至何種程度。 該反抛期為基本刺激與附加刺激之間最小之時間區段，於其中 可以引發另一次新的收縮。功能性反掏期被延長之程度即是做 為衡量依據本發明受試物質抗心律不整有效性之尺度。功能性 反拗期之求取方法為在用電刺激之實驗材料上檢測由前次之 收縮經過電流附加刺激後於何種時間差距可以產生另一次新 的收縮。 將心臟由剛殺死之大鼠（Sprague-Dawley，德國 Charles-River)中取出。將左心房分離出來，並且被固定在浸泡 於一被調溫(30°C)，被充填氣體(0295%，C025%)之器官槽中 之力記錄器上，該槽被裝入經過修改之Tyrode-溶液(所有之數 值皆以 mM 為單位：NaCl 137，KC1 2.7，CaCl21.8，MgCl2 0.8， NaHC〇3 11.9’NaH2P〇40.6,葡萄糖5)。為引發有規律之收縮， 該等實驗材料被用電流刺激(矩形脈衝，脈衝強度3.5 X臨界刺 激’脈衝寬度1.5 ms，頻率1赫茲）。首先測定出功能性反拗 25 1321564 期之起始值’其方法為除基本刺激之外還另外施加脈衝，其中 由距離前次基本刺激之時間差距被如是縮短直至無法再引發 另一次之收縮。接下來以逐步增加方式加入濃度漸增(01至1〇 μΜ)之通式I受試物質以每個為2〇分鐘之間隔，其中每於加入 物質之後18分鐘再次測定反拗期。在測量之前，由受試物質 製備母溶液(3.2及0.32 mM於100% DMSO中）。為了達到器 官槽(體積100毫升)中所欲得到之受試物質末濃度(〇1至1〇

μΜ)，於是將相應體積之該等母溶液加入器官槽中。 每個於大鼠心臟左心房内功能性反拗期(=FRp)之延長現 象乃以毫#做為表徵數字，其為在加入1〇 每種通式j物質 至心房實驗材料之後所觀察得到。 *於本試驗模型中，於下面陳述之表3中所提列通式j受試 物^示下列表述之反_延長之_，其中較高之數值代表 一種更強烈之抗心律不整之有效性。

=受試㈣(H) _於大鼠續左辦岐體外延長反 (=FRP)之作用

26 12 14 —13 28 —14 22 —15 30 _16 20 4·迸究受試後質在天竺鼠心臟活體囟夕油能右钕秭 於下列陳述之試驗模型中將指出依據本發明之物質充其 量僅具有鮮少非所願而發生對心室内刺激退化之心律不整前 期作用。於此，通式I之化合物對於有效反拗期(=ERP)之影 響以及天竺鼠心臟其他受影響之參數在體外被進行研究。於本 試驗模型中，非依據本發明之非選擇性鉀離子通道阻斷劑，其 亦阻斷HERG-通道及/或KVLQT1-通道，會造成心電圖(=EKG) 上有效反拗期以及QT-間期發生非所願之延長現象。qT_間期 同樣是做為衡量心臟内刺激退化之尺度。由物質決定之有效反 掏期以及QT__之延長現象’兩者侧賴立被做為指示說 明出現非所願之節律點纏繞（T〇rsade de_p〇intes)之心律不整 又危險性。再者，由心電圖亦求得每個QRSjS期以做為衡量 、至剌激擴散速度之尺度。同樣連—種因受試物質而引起之 QRS-間期延長現象柯以和麵願心律不整能伴隨作用發 生之危險性升高產生關連性。因此，於本試驗翻巾有效反 掏期以及QT’期沒有延長現象意味著極低之危險性而有效 反掏期以及（^__出制顯之延長現象相反地意味著發生 非所願心律不整前期伴隨作用發生之纽性升^同樣地，沒 2到通3U钱㈣之㈣蚊卿__之延長現象也意 味著發生非所㈣律不整前期伴隨作用之危險性極低，因為 QRS-間期沒有賊長即意味和室巾之舰擴散沒有受到干 27 擾。相反地’ QRS-間期被延長，其典型上是由第一類型抗心 律不整藥物所引發，說明料速度變得紐，而且能夠促進由 心室心搏過速直至心室顫動之發生。 將雄性之天竺鼠(Charles Rivei* 纟R Dimkin-Hartley^ 醉(Ketamin 50毫克/公斤’ Xylazin 1〇毫克/公斤），並且將其等 每一隻皆在其中一條頸靜脈上接上一條靜脈流通管路做為施 給通式I之化合物或是—種朗#卜由另外__條頸靜脈則被插 進一支雙極之刺激導管並推進到該等天竺鼠之右心室中（刺激 之頻率為5赫茲）。於是動脈之血壓便經由一位於頸動脈内與 一 Statham-壓力感受器相連接之導管來測量。心電圖乃是由針 電極導引出來。被測量出來之數據乃透過—種A/〇轉換器被 數位化’並且被攫取在一備有適當軟體(G〇uld公司之p〇nemah Physiology Platform，美國)之電腦上，而且同時在一多管記錄 器上被列印出來。於45分鐘之平衡時間過後，該等天竺鼠以 每12分鐘之時間間隔被施予靜脈内(=L v)逐漸增加劑量之通 式I化合物或是賦形劑。於第一次給藥之前以及每次於施予劑 I逐漸增加(0.1至最高30微莫耳/公斤)之通式j物質後丨分鐘 被測里有效反拗期。至此，於每5次正常興奮刺激之後再另外 施予一次脈衝，並且將與前次脈衝之時間差距如是加長，直至 引發一次心臟之動作為止。該被觀察到之時間間隔乃相當於心 室肌肉之有效反拗期。 、 為了瞭解受試物質對於血壓可能之作用，在同樣之試驗模 型中於每次施予物質之後測得收縮以及舒張之血壓，並且與先 前之血壓水準相互比較。該等參數於於每次施予物質之後^分 鐘及8分鐘㈣自動記錄下來。表4巾進—步敘述收縮壓因下 面所陳述私！化合物而引起之變化(扣轉由賦糊決定之 28 1321564 作用）。沒有任何一種被陳述之化合物有造成顯著之血壓上升。 於該試驗模型中，於下面列出說明之表4中所提列之通式 \之受試物質呈現下述之作用。於此僅被列舉出具有統計上& 著意義之作用，其中被使用到t_試驗做為統計上之檢驗其有 顯著意義之邊界值為ρ<〇·〇5。於下面列出之表4中，‘‘n s，，（= Y不具統計上顯著意義，’)符號表示相關範例之物質對於所陳述 之測量值沒有產生統計上顯著意義之影響。 、 表4:受試物質(靜脈内施予10微莫耳/公斤後丨分鐘)對於天 竺鼠心臟心室内有效反拗期(=ERP)、QT_以及QRs間 期之作用，同時對於活體内所測量得到收縮血壓變化之 作用(n. s.=不具統計上顯著意義，負值表示縮短或是 —少） 範例號 --1 ERP QT QRS ==--—-- 收縮血壓 _ _ (毫秒） (毫秒） (毫秒） 1 η· s. n. s. n. s. -^ -=^aL n. s s2 _n. s. n. s. n. s. n, s. __4 n. s. n. s. n. s. η ς —_j^.2 n* s. η· s. "15.3 ___8 n. s. n. s. η· s. -10 7 _10 -8.0 n. s. n. s. 一·· ——M -15.9 ___11 n. s. n. s. IL s. n. s n. s. n. s. n. s. n. s. n. s. n. s. n. s. n. s LiiJ __ -7.5 n. s. n. s. ---- -8.6 」 直宣渔^在虼麻晬之猫一心臟之體内功能有钕Μ 於下列陳述之試驗模型中將指出依據本發明之物質充其 29 1321564 量僅具有明顯對心臟之心房選擇性作用。在施予依據本發明之 物質後被觀察到心房Λ動之臨界值一亦即電流強度，於該電流 下會出現心房之顗動，被大幅提高。同時對於心室_動之臨界 值相反地僅有極小之影響。 將活貓用氯醛糖-尿烷(靜脈内注射50/300毫克/公斤）麻 醉’並且給予室空氣呼吸。然後於開胸手術後將刺激電極用針 線缝於右心房及心室上。心房及心室顫動臨界值之測定乃是依 照習知之方法藉由施予電流逐漸增強之矩形脈衝直至出現心 房或是心室之顫動為止(欲操作請詳閱：Br. J. Pharmae. 12 (1961) 167; Hdb. exp. Pharmacol. XVI/3 (1975) 131; Pharmacol. Res. 25 SuppL 2 (1992) 156)。通式I之受試物質被溶解於丙二 醇(80%)中，並且以劑量逐漸增加(5至30微莫耳/公斤）方式由 靜脈内給藥。心房及心室顫動臨界值然後於個別劑量給予之後 每5分鐘之間隔用習知之方法加以測定。每個顫動臨界值因受 試物質之增加乃被表示成物質被施予前之數值之百分比，亦即 是顫動臨界值增加一倍即相當於增加100%。 於該試驗模型中，下面列出之表5中所提列之通式I之受 試物質呈現下述之作用。 表5 :在被麻醉貓隻活體中心房顫動臨界值(AFT)以及心室 顫動臨界值(VFT)之提升(靜脈内注射劑量30微莫耳/ 公斤） _ 範例號碼 AFT VFT 選擇性系數 (%) (%) (AFT ： VFT) 1 66 22 3 2 261 15 17 30 4 一 226 19 12 9 213 29 7 10 241 ------ 19 13 1321564 於其他之藥理試驗模型中亦可以指出依據本發明化合物 特別良好之相容性。所以，例如在一項天竺鼠心肌實驗材料上 肢體外試驗中可以被指出通式I之化合物充其量僅具有鮮少第 一類型抗心律不整之伴隨作用。再者，於一項大鼠心臟之體外 模型以及另一項天竺鼠心臟之體外模型中也可以被指出通式I鲁 之化合物充其量僅引起鮮少對心肌收縮產生負面之作用。 通式I之化合物可以於一般常見藥學上之調製藥品中被施 給。而特殊之劑型則可以適合於個別情況下。所使用之劑量可 以依個人之情況而有所不同，並且可以順其自然地依照被處理 狀況之類型以及所使用物質之種類來做變化。一般而言，適合 於施給人類以及較大型哺乳動物者然而為每單一之劑量含有 0.2至500耄克’尤其是1〇至2〇〇毫克高效物質成分之藥物劑 型。依據本發明，該等化合物可以和一般常見製藥上之辅助劑鲁 及/或載體物質一起被包含在固體或是液體之藥學上之調製藥 品中。固體製劑之範例有可以口服之製劑如錠片、糖衣錠、膠 囊、粉劑或是顆粒，或是栓劑亦是。該等製劑除製藥上一般常 見之辅助劑’例如滑動劑或是鏡片崩散劑之外，還可以含有製 藥上了般常見之無機及/或有機之載體物質，例如滑石粉、乳 糖或疋殿粉。液體製劑如有效物質之懸浮劑或是乳化劑則可以 f有一般常見之稀釋劑如水、油及/或懸浮劑如聚乙二醇類 等。另外還可以被添加其他例如防腐劑、矯味劑等之辅助劑。 31 1321564 有效物質可以和製藥上之辅助劑及/或載體物質用習知之 方法加以混合，並且製作成處方藥。欲製作成固體藥物劑型 時，有效物質例如可以和輔助劑及/或載體物質用一般常見之 方法加以混合，並且依濕式或是乾式方法製作成顆粒。該顆粒 或是粉劑可以直接灌人膠囊巾或是用—般常見之方法加以壓 製成錠片核。該錠片核可以依需要以習知之方法製作成糖衣 錠。 【實施方式】 以下列舉之範例是要對本發明做進一步之說明而不是要 在其範園上對其做限制。 簏例1 : 2-(4-{[(4-乙基苯)磺醯基]胺基}_3_氫氧基_2,2_二甲基_3,4_二氫 -2H-苯並此喃_6-烯基)-N_u，3,4_四氫萘小缔基乙醯胺

A)將25公克之甲基_4_氫氧苯基醋酸鹽、14 5毫升之3_甲基丁 -2-埽酸以及18.3公克之苯基硼酸在氮氣壓下一起加入至1 公升乾燥之甲苯中，並且在回流冷卻下加熱至沸騰7個小 時。接著將60毫升之冰醋酸於室溫下(=rt)加入至該反應 容器中’並且令其繼續於回流冷卻下再加熱至沸騰7個小 時。然後令其冷卻至室溫，並在減壓下將溶劑大量蒸發，接 32 著將剩餘之殘留物倒入300毫升之一種1 : 1 (v/v)由乙酸乙 酯(=EE)以及水所組成之混合液中。加入固體碳酸氳鈉將 pH值調整成5，將有機相分開，炎將此在減壓下大量蒸發。 將剩餘之殘留物在矽膠上進行色層分離(移動相：石油醚/乙 酸乙酯10: 1 v/v)，結果得到16公克之甲基-(2,2-二甲基_2H-苯並毗喃-6-烯基)醋酸鹽，其呈現淡黃色之油狀物，b-NMR (400 兆赫茲，CDC13) δ [ppm]: 1.15 (s，3H) 1.27 (t，3H) 1.43 (s， 3H) 1.60-1.85 (3H) 1.97 (m, 1H) 2.66-2.82 (4H) 3.20-3.29 (3H) 3.54 (dd, 1H) 4.23 (dd, 1H) 5.06 (m, 1H) 5.28 (d, 1H) 5.59 (d, 1H) 6.55 (d，1H) 6.66 (d，1H) 6.97 (dd，1H) 7.03-7.18 (4H) 7.35 (m，2H) 7.87 (m，2H) ; 13C-NMR(l〇l 兆赫茲，CDC13) δ [ppm] : 15.1 (q) 18.5 (q) 20.1 ⑴ 26.6 (q) 28.8 ⑴ 29.2 ⑴ 30.2 ⑴ 42.9 ⑴ 47.7 ⑷ 55.1 (d) 74.8 ⑷ 78.7 (s) 117.9 (d) 121.3 (s) 126.3 (d) 127.2 (s) 127.4 (d, 3C) 128.2 (d) 128.8 (d) 128.9 (d, 2C) 129.3 (d) 130.3 ⑷ 136.5 (s) 137.6 (s) 137.7 (s) 150,2 (s) 152.3 (s) 170.3 (s)。 B)將46公克前面所取得之甲基-(2, 2-二甲基-2H-苯並毗喃-6-烯基)醋酸鹽（由數次類似之反應混合物反應所得之總量）、 150毫升之乙二醇以及400毫升之一種含有2〇c/❶氫氧化鈉之 水溶液在440毫升之四氫吱喃(=THF)中於回流冷卻下被加 熱至沸騰3個小時。接著令所生成之混合物冷卻至室溫，並 在減壓下將溶劑大量蒸發，接著在剩餘之殘留物中倒入2〇〇 亳升之三級丁醚以及3〇〇毫升之水。攪拌10分鐘，然後加 入一種含有20°/。鹽酸之水溶液將水相稍微酸化至pH值為 6。該水相接著每次用300毫升之二氯甲烷萃取2次，然後 將所合併之有機相在20公克之硫酸鈉上乾燦。將溶劑在減 33 1321564 壓下大量蒸發，然後在剩餘之殘留物中倒入石油醚，並且將 第一個生成之結晶部分用過濾方法和溶劑分開。該過濾後之 溶液再度於減壓下被濃縮，於其中再度有結晶部分沈殿出 來。將合併之結晶部分乾燥後，結果得到33.8公克之2,2-(二 甲基_2H-苯並n比喃-6-烯基)醋酸，其不需要做進一步之純化 即可作為下面轉換反應之用，iH-NMRGOO兆赫茲，CDC13) δ [ppm] ： 1.41 (s, 6H) 3.52 (s, 2H) 5.59 (d, 1H) 6.27 (d, 1H) 6.72 (d，1H) 6.88 (d，1H) 6.99 (dd，1H) ; 13C-NMR (101 兆赫 茲，CDC13) δ [ppm] : 28.1 (q, 2C) 40.2 (t) 76.3 (s) 116.5 ⑷ 121.4 (s) 122.1 (d) 125.3 (s) 127.2 (d) 129.9 (d) 131.1 (d) 152.3 (s) 177.8 (s)。 C)將9.6公克溶解於85毫升四氫呋喃中之i，i_碳醯二咪唑(= CDI)緩慢地加進一由11.7公克上面所取得之2,2_(二甲基 -2H-苯並σ比喃-6-埽基)醋酸溶於1〇〇毫升四氫吱喃所組成之 溶液中，並且在室溫下攪拌30分鐘之久。於此反應容器中 缓慢地將8.8毫升被溶於30毫升四氫吱喃之ι，2,3,4·四氫 -1-萘基胺滴入’並將該形成之混合液攪拌1個小時之久， 然後令其在室溫下隔夜靜置。該溶劑接著在減壓下被大量 蒸發，其所剩餘之殘留物和一種由二乙醚及異丙醇(1〇〇 : i v/v)所組成之混合液一起攪拌，並且被結晶。所生成之結晶 被吸去溶液部分，並且在65。(：及20巴壓力下被加以乾燥。 將二乙醚/異丙醇之洗滌液體於矽膠上進行色層分離得到另 外之中間產物，其與主要之產量合併，並被加以乾燥。結 果得到17.5公克之2-(2,2-二甲基-2H-苯並σ比喃-6-烯 基)善1，2,3,4-四氫萘小埽基乙醯胺，為無色之固體物質， 其不需要做進-步之純化即可料下面轉換反應之用， 34 b-NMR (400 兆赫兹，CDC13) δ [ppm]: 1.41 (s，6H) 1.60-1 85 (3H) 1.98-2.08 (1H) 2.65-2.80 (2H) 3.45-3.55 (2H) 5.12-5.20 (1H) 5.60 (d，1H) 5.66 (d，1H) 6.26 (d，1H) 6.71 (d, 1H) 6.86 (d，1H) 6.96 (dd，1H) 7.02-7.07 (1H) 7.08-7.17 (3H); 13C-NMR (101 兆赫茲，CDC13) δ [ppm] : 20.2 (t) 28.0 (q, 2C) 29.2 ⑴ 30.3 ⑴ 43.2 ⑴ 47.7 (d) 76.3 (s) 116.8 (d) 1217 ⑻ 122.0 (d) 126.2 (d) 126.9 (s) 127.2 (d) 128.2 (d) 129.1 (d) 129.8 ⑷ 131.3 (d) 136.7 (s) 137.5 (s) 152.2 (s) 170.7 (s)。 D)將950毫升之一種飽和碳酸氫鈉水溶液加入一種由u公克 上面所取得之2-(2,2-二甲基-2H-苯並毗喃_6_烯 基)况1，2,3,4-四氫萘-1-埽基乙醯胺溶於6〇〇毫升二氯甲燒 所組成之溶液中。於此反應容器中將總共15公克之間氯過 氧苯甲酸(=MCPBA)分成三個部分，每個部分5公克，並 以每隔5分鐘方式加入其中，然後於室溫下攪拌18個小時 之久。接著將有機相分開，並且將其在旋轉蒸發器上於65 °C，20巴壓力下大量蒸發。結果得到2_(2,2_二甲基_ia，7b_ —氫_2H-環氧乙烷[c]苯並毗喃_6婦基)·Ν1，2,3,4·四氫蔡小 缔基乙醯胺，為粗油狀物，其不需要做進一步之純化即可 作為下面轉換反應之用，ih_nmr (4〇〇兆赫茲，CDCl3) δ [ppm] . 1.23 (s, 6H) 1.56 (s, 6H) 1.63-1.85 (6H) 1.97-2.10 (2H) 2.65-2.82 (4H) 3.43-3.56 (6H) 3.84-3.89 (2H) 5.12-5.22 (2H) 5.62-5.72 (2H) 6.75 (d，1H) 6.76 (d，1H) 7.02-7.19 (10H) 7.23-7.27 (2H) ; 13C-NMR (101 兆赫兹，CDC13) δ [ppm]: 2〇.l (t) 22.6 (q) 25.7 (q) 29.2 ⑴ 30.2 (t) 43.1 ⑴ 47.7 ⑷ 50.8 (d) 62.7 ⑷ 73.2 (s) 118.6 (d) 120.5 (s) 126.2 (d) 126.3 ⑷ !27.2 (d) 127.3 (d) 127.5 (s) 128.2 (d) 128.3 (d) 129.2 (d) 35 1321564 130.5 (d) 131.1 (d) 131.2 (d) 136.5 (s) 137.5 (s) 137.6 (s) 151.8 (s) 170.4 (s)。 E) 於一種由16公克上面所取得之2_(2,2_二甲基_la7b_二氫 -2H-環氧乙烷[c]苯並毗喃-6-烯基)_Ν-1，2,3,4π氫萘小烯基 乙酸胺;春於88愛升乙醇所組成之溶液中加入88毫升25% 之乱水溶液，然後將其於室溫下擾摔18個小時之久。接著 將200毫升之二氯甲烷以及5〇毫升甲醇加入其中，並且令 其繼續被攪拌15分鐘之久。然後加入2〇〇亳升之水，並且 再令其被攪拌15分鐘之久。接著將有機相分開，並且將其 在減壓下大量蒸發。所剩餘之殘留物用3〇毫升之乙酸乙酯 檀拌，然後將其過濾，並且在旋轉蒸發器上於7〇1及2〇巴 壓力下加以乾燥。結果得到3>1公克之2_(4_胺基_3氬氧基 -以工甲基-从：氫-肌苯並毗喃-卜婦基叫^心四氫 萘-1-晞基乙醯胺，呈灰色之固狀物質，其不需要做進一步 之純化即可作為下面轉換反應之用，ih_nmr(4〇〇兆赫茲， DMSO-D6) δ [ppm] ： 1.08 (s, 6H) 1.35 (s, 6H) 1.60-1.95 (12H) 2.63-2.83 (4H) 3.17 (d, 2H) 3.32-3.40 (4H) 3.49 (d, 2H) 4.90-4.98 (2H) 5.32-5.38 (2H) 6.62 (d, 2H) 7.01 (dd, 2H) 7.05-7.18 (8H) 7.47 (d, 2H) 8.32-8.35 (2H) ； 13C-NMR (101 兆赫兹，DMSO-D6) δ [ppm]: 18.6 (q) 19 9 (t) 27 〇 (q) 28 7 (t) 29·8 (t) 41.7 ⑴ 46.2 (d) 50.8 (d) 76.6 (d) 77.8 ⑻ 115.6 125.5 ⑻ 125,6 ⑷ 125.7 (d) 126.5 (d) 127.9 (s) 128.0 (d) 128.1 (d) 128.3 (d) 128.4 (d) 128.6 (d) 136.9 (s) 137 5 (s) 150.5 (s) 169.8 (s)。 F) 將I.67公克之4-乙基苯續酿氯化物以滴流之方式加至一種 由3·75公克上面所取得之2_(4_胺基士氣氧基_2义二甲基 36 1321564 -3,4-二氫_2Η·苯並α比喃-6-埽基)_n_1，2,3,4-四氫萘埽基乙 醯胺以及8.4毫升之三乙基胺溶於16〇毫升二氯甲烷所組成 又溶液中。然後再將5毫升之二甲基甲醯胺(=DMF)加入， 並令該生成之混合液於室溫下攪拌18個小時之久。然後加 入100毫升之水，並且再令其被攪拌5分鐘之久。將有機 相分開，並將該溶劑在減壓下大量蒸發。將剩餘之殘留物 在矽膠上進行色層分離(移動相：乙酸乙酯/環己燒/甲醇 U0 : 140 : 2 v/v/v) ’並且將產物相合併，並加以濃縮。殘 留物用石油醚/二乙醚(10 : 1 v/v)攪拌。所生成之結晶被吸 去溶液部分，並且在旋轉蒸發器上於4〇°C及25巴壓力下被 乾燥。結果得到2.3公克之標題化合物，其為無色之結晶， h-NMR (400 兆赫茲 ’ CDC13) δ [ppm] : 1.14 (s，3H) 1.16 (s， 3H) 1.26 (t, 3H) 1.28 (t, 3H) 1.44 (s, 6H) 1.60-1.85 (8H) ^95-2.08 (2H) 2.66-2.83 (8H) 3.18-3.33 (6H) 3.53-3.63 (2H) 4-18-4.28 (2H) 5.02-5.13 (2H) 5.26-5.37 (2H) 5.52-5.60 (2H) 6*54 (d, 2H) 6.66-6.71 (2H) 6.95-7.19 (m, 10H) 7.34-7.39 (4H) 7·85-7.92 (4H) ; 13C-NMR (101 兆赫茲，CDC13) δ [ppm]: 15·1 (q) 18.4 (q) 20.1 ⑴ 26·6 (q) 28.8 ⑴ 29.2 ⑴ 30.2 ⑴ 42.9 (” 47.7 (d) 47.8 ⑷ 55.1 (d) 74.9 (d) 75.0 (d) 78.6 (s) 78.7 (s) ^8.0 (d) 121.0 (s) 126.2 (d) 126.3 (d) 127.2 (s) 127.4 (d) ^8.2 (d) 128.8 (d) 128.9 (d) 129.2 (d) 129.3 (d) 130.3 (d) (s) 137.6 (s) 150.3 (s) 152.3 (s) 170.3 ⑻。 37

1321564 A) 將24.5公克之1，1-碳醯二咪唑、30公克之2,2-(二甲基-2H-苯並σ比喃-6-晞基)醋酸(欲製備請參閱範例1B))以及22.8毫 升之(1R)-1，2,3,4-四氫-1-萘胺按照上面範例1C)中所陳述之 方法進行轉換反應。結果取得49公克之2-(2,2-二甲基-2H-苯並σ比喃-6-烯基)-N-[(lR)-l，2,3,4-四氫萘-1-婦基乙醯胺，為 無色之結晶，其不需要做進一步之純化即可作為下面轉換 反應之用。1H-NMR(400 兆赫茲，CDC13)S [ppm] : 1.41 (s， 6H) 1.60-1.85 (3H) 1.98-2.08 (1H) 2.65-2.80 (2H) 3.45-3.55 (2H) 5.12-5.20 (1H) 5.60 (d, 1H) 5.66 (d, 1H) 6.26 (d, 1H) 6.71 (d, 1H) 6.86 (d, 1H) 6.96 (dd, 1H) 7.02-7.07 (1H) 7.08-7.17 (3H) ; 13C-NMR (101 兆赫茲，CDC13) δ [ppm]: 20.2 (t) 28.0 (q, 2C) 29.2 (t) 30.3 (t) 43.2 (t) 47.7 (d) 76.3 (s) 116.8 (d) 121.7 (s) 122.0 (d) 126.2 (d) 126.9 (s) 127.2 (d) 128.2 (d) 129.1 (d) 129.8 (d) 131.3 (d) 136.7 (s) 137.5 (s) 152.2 (s) 170.7 (s)。 B) 於一種由44公克上面取得之2-(2,2-二甲基-2H-苯並σ比喃-6-婦基)-N-[(lR)-l，2,3,4-四氬萘小基乙醯胺溶於800毫升二氯 甲烷所組成之溶液中加入5公克之(S，S)-錳-(III)-鹽類以及7 38 公克之此淀-N-氧化物。將由此而得到之樣本冷卻至〇t>c， 然後=45分鐘之時間當中將一種由66〇毫升之次氯酸納水 =液(氯> 13%)以及88毫升之9%碰氫鈉轉液所组成之 溶液加入其中。將其在〇°c下繼續攪拌3個小時之久，然後 將有機相分開，並將其與5〇〇公克之CeUte⑧5〇3攪拌i個 小時之久。將固狀物質以過滤方法分離出來，並且用二氯 甲烷洗滌，直至濾液呈現無色為止。將該濾液在減壓下蒸 發而濃縮至乾燥為止。結果得到4〇公克之2·[(ι^，7Β8)-(2,2-二甲基-la，7b-二氫-2Η-環氧乙烷[c]苯並毗喃_6_烯 基)->1-1，2,3,4-四氫萘_1_烯基乙醯胺，為粗油狀物，其不需要 做進一步之純化或是鑑別即可作為下面轉換反應之用。 C)將40公克上面取得之2_[(1沾，71)外(2,2_二甲基七，71)_二氫 -2H-環氧乙烷[c]苯並σ比喃_6_烯基)^，^，各四氫萘小烯基 乙酿胺與250毫升25%之氨水溶液按照上面範例1Ε)中所序 述之方法進行轉換反應。將粗產物於矽膠上進行色層分離 (移動相··二氯甲烷/甲醇/25%之氨水溶液75 : 50 : 2 ν/ν/ν), 結果得到13.2公克之2_[(38,41〇-4-氨基-3-氫氧基-2,2-二曱 基-3, 4-二氫-2Η-苯並σ比喃-6-烯基)-N-[(lR)-l，2, 3, 4-四氫 蔡-1-烯基]乙醯胺，為油狀物，其不需要做進一步之純化即 可作為下面轉換反應之用，iH-NMRGOO兆赫兹，DMSO-D6) 5 [PPm] ： 1.08 (s? 6H) 1.35 (s, 6H) 1.60-1.95 (12H) 2.63-2.83 (4H) 3.17 (d, 2H) 3.32-3.40 (4H) 3.49 (d, 2H) 4.90-4.98 (2H) 5.32-5.38 (2H) 6.62 (d, 2H) 7.01 (dd, 2H) 7.05-7.18 (8H) 7.47 (d，2H) 8.32-8.35 (2H) ; 13C-NMR (101 兆赫茲，DMSO-D6) 5 [ppm]: 18.6 (q) 19.9 ⑴ 27.0 (q) 28.7 ⑴ 29.8 ⑴ 41.7 ⑴ 46.2 (d) 50.8 (d) 76.6 (d) 77·8 ⑻ 115.6 (d) 125.5 ⑻ 125.6 (d) 39 125.7 (d) 126.5 (d) 127.9 (s) 128.0 (d) 128.1 (d) 128.3 (d) 128.4 (d) 128.6 (d) 136.9 (s) 137.5 (s) 150.5 (s) 169.8 (s) 〇 D)將5.94毫升之4·乙基苯磺醯氯化物、13.2公克上面取得之 2-[(3S，4R)_4_ 胺基 _3·氫氧基-2,2-二甲基·3,4_ 二氫-2H-苯並 σ比喃·6·埽基]_N-[(1R)-1，2,3,4-四氫蔡-1-烯基]乙醯胺、88毫 升之三乙基胺以及4毫升之二甲基甲醯胺按照上面範例iF) 中所序述之方法進行轉換反應。結果得到6.2公克之標題化 .合物’呈固體無固定形狀之泡沫，^-NMR (400兆赫茲， CDC13) δ [ppm] : 1.15 (s，3H) 1.26 (t，J= 7.6 赫茲，3H) 1·45 (s， 3Η) 1.60-1.85 (3Η) 2.01 (m, 1Η) 2.65-2.82 (4H) 3.20-3.33 (3H) 3.58 (dd, J= 9.0, 3.0 赫茲，1H) 4.23 (dd，J= 9.0, 8.7 赫茲，1H) 5.04(m，lH)5.16(d，J=8.7 赫茲，1H)5.51 (d，J=8.5 赫茲，1H) 6.54 (d，2.0 赫茲，1H) 6.68 (d，J= 8.4 赫茲，1H) 6·98 (dd，J= 8.4, 2.0 赫茲，1H) 6.95-7.19 (4H) 7.37 (m，2H) 7.87 (m， 2H) ; 13C-NMR(101 兆赫兹 ’ CDCI3) δ [ppm] : 15.1 (q) 18.4 (q) 20.1 (t) 26.6 (q) 28.9 (t) 29.2 (t) 30.2 (t) 43.0 (t) 47.8 (d) 55.1 (d) 75.0 (d) 78.7 (s) 118.0 (d) 121.1 (s) 126.2 (d) 127.3 (s) 127.4 (d, 3C) 128.2 (d) 128.7 (d) 129.0 (d, 2C) 129.3 (d) 130.4 (d) 136.5 (s) 137.6 (s) 137.7 (s) 150.4 (s) 152.3 (s) 170.3 (s)； [a]2〇D = -8.3。（c = 0.1，甲醇）。 範例3 : N-苯甲基-2{4-[[(4_乙基苯)橫酿基](新戊燒基)胺基]_3_氫氧基 -2, 2-二甲基-3,4-二氫-2H-苯並σ比喃-6-缔基}乙酿胺

1321564 A)將16.2公克被溶解於300毫升四氫吱喃之u碳醯二咪唑 缓慢地加入至一種由19.7公克之2,2-(二甲基-2H-苯並毗喃 -6_婦基)醋酸(欲製備請參閱範例1B))溶於3〇〇毫升四氫呋 喃所組成之溶液中’並且於室溫下攪拌分鐘之久。於此鲁 反應容器中緩慢地將10.9當升之苯甲基胺滴入，並且授掉 該生成之混合液1個小時之久。接著該溶劑在減壓下被大量 蒸發’所剩餘之殘留物用500毫升之一種由乙酸乙酷及水 (2 : 3 v/v)所組成之混合液萃取1次。然後將有機相在減壓 下大量蒸發，並且將剩餘之殘留物在矽膠上進行色層分離 (移動相：乙酸乙酯/環己烷1 : 1 v/v)。在旋轉蒸發器上將 產物之部分在70°C及20巴壓力下加以乾燥，結果得到28 公克之N-苯甲基-2-(2,2-二甲基-2H-苯並σ比喃_6_晞基)乙酿鲁 胺’為油狀物，其不需要做進一步之純化或是鑑別即可作為 下面轉換反應之用。 Β)將980毫升之一種飽和碳酸氫納水溶液加至一種由28公克 上面取得之Ν-苯甲基-2-(2,2-二曱基-2Η-苯並σ比喃_6-埽基） 乙醯胺溶於480毫升二氯甲烷所組成之溶液中。於此反應容 器中將總共44.1公克之間-氯過氧苯甲酸分成三個部分，每 個部分14.7公克’並以每隔5分鐘方式加入其中，然後於 室溫下攪拌18個小時之久。接著將有機相分開，並用200 毫升之一種飽和碳酸氫鈉水溶液萃取1次，然後將有機相在 41 1321564 減壓下大量蒸發。結果得到35公克之N-苯甲基-2-(2,2-二甲 基-la，7b-二氫-2H-環氧乙烷[c]苯並此喃-6-烯基）乙醯胺，為 粗油狀物’其不需要做進一步之純化或是鑑別即可作為下面 轉換反應之用。 C) 於一種由35公克上面取得之N-苯甲基-2-(2,2-二甲基-la，7b· 二氫-2H-環氧乙烷[c]苯並p比喃-6-烯基）乙醯胺溶於250毫升 乙醇所組成之溶液中加入250毫升之25%之氨水溶液，然 後於室溫下攪拌18個小時之久。將該反應混合液倒入500 毫升之水中，並且用250毫升之二氯甲烷萃取。接著將有機 相分開，並置於硫酸鈉上乾燥，然後在減壓下大量蒸發《所 剩餘之殘留物被加入200毫升之二乙酸。將該一段時間後所 形成之結晶吸去溶液部分，並在在旋轉蒸發器上於6(TC及 20巴壓力下乾燥，結果得到u公克之2-(4-胺基-3-氫氧基 -2,2-二甲基-3,4-二氫·2Η-苯並σ比喃-6-婦基)-N-苯甲基乙醯 胺’呈灰色固狀物質，其不需要做進一步之純化或是鑑別即 可作為下面轉換反應之用。 D) 於一種由11公克上面取得之2七μ胺基_3_氫氧基_2,2_二甲 基-3,4·二氫-2Η-苯並毗喃_6締基)_Ν-苯甲基乙醯胺溶於200 當升甲醇所組成之溶液中加入4毫升之三曱基乙醛。然後將 2.44公克之NaBHfN分做數個部分加入其中，並將所生成 之懸浮液在50。(：下攪拌2個小時之久。在冷卻至室溫之後， 將該反應混合液倒入2〇〇毫升之水中。用15〇毫升之乙酸乙 醋萃取該水相1次’並將所合併之有機相置於硫酸鉤上乾 燥’然後將溶劑在減壓下大量蒸發。將剩餘之殘留物在矽膠 上進行色層分離(移動相：乙酸乙酯/環己烷1 : 1 v/v)，並 於旋轉蒸發器上將產物之部分加以乾燥，結果得到1〇 8公 42 1321564 克之N-苯甲基-2-[3_氫氧基-2,2-二甲基-4-(新戊烷基胺 基)-3,4-二氯-2H-苯並ρ比喃-6-婦基]乙酿胺’為無色油狀物， ^-NMR (400 兆赫茲 ’ CDC13) δ [ppm] : 1.15 (s, 3H) 1.25 (t， 3H) 1.43 (s, 3H) 2.70 (q, 2H) 3.18-3.31 (3H) 3.55 (dd, 1H) 4.22 (dd, 1H) 4.30 (d, 2H) 5.51 (d, 1H) 5.81 (t, 1H) 6.56 (d, 1H) 6.67 (d，1H) 6.96 (dd，1H)7.15 (m，2H) 7.21-7.30 (3H) 7.32 (m，2H) 7.84 (m，2H) ; 13C-NMR (101 兆赫茲，CDC13) δ [ppm] : 15.1 (q) 18.5 (q) 26.6 (q) 28.8 ⑴ 42.7 ⑴ 43.5 ⑴ 55.1 (d) 74·8 (d) 78.7 (s) 117.9 (d) 121.2 ⑻ 127.0 (s) 127.4 (d，2C) φ 127.5 (d，3C) 128.7 (d，2C) 128.9 (d，3C) 130.4 (d) 137.6 (s) 138.1 (s) 150.2 (s) 152.3 (s) 171.0 (s)。 窥例4 : N-苯甲基-2{4-[[(4-乙基苯)磺醯基](新戊烷基)胺基]_3_氫氧基 -2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-苯並〇比喃-6-埽基}乙酿胺

將4.1毫升之4-乙基苯磺醯氯化物以滴流之方式加至一種 由10.8公克前面於範例3中所取得之Ν_苯甲基_2七-氫氧基 -2,2-二甲基-4-(新戊垸基胺基)_3,4_二氫·2Η_苯並毗喃_6_烯基] 乙龜胺以及5毫升之三乙基胺溶於1G。毫升二氯甲垸所組成之 溶液中。將二氯甲烷隨即在減壓下大量蒸發掉，並且將所生成 之反應混合物於机及180巴壓力T攪拌⑽分鐘之久。接著 43 將該全部之反應混合物倒入150毫升之水中，並用200毫补之 乙酸乙酯萃取該水相1次。將溶劑在減壓下大量蒸發，並將剩 餘之殘留物置於硫酸鈉上乾燥，然後將剩餘之殘留物在矽膠上 進行色層分離(移動相：石油醚/乙酸乙酯3 : 1 v/v)。並於油幫 浦真空下將產物之部分加以乾燥，結果得到3.6公克之標題化 合物(兩種立體異構物），為無色油狀物，1H-NMR (400兆赫茲， CDC13) δ [ppm] ： 0.75 (s, 9H) 1.15 (s, 3H) 1.26 (t, 3H) 1.46 (s, 3H) 2.36 (1H) 2.65-2.75 (2H) 2.90-3.40 (4H) 3.86 (dd, 1H) 4.39 (d, 2H) 4.76 (d, 1H) 5.50 (t, 1H) 6.48 (1H) 6.73 (d, 1H) 7.03 (dd，lH) 7.15-7.35 (7H) 7.81 (m, 2H)主要；b-NMR (400 兆赫 茲，CDC13) δ [ppm] :0.86 (s，9H) 1.19 (s，3H) 1.24 (t，3H) 1.51 (s， 3H) 2.65-2.75 (2H) 2.81 (d, 1H) 3.25-3.60 (4H) 4.25-4.61 (4H) 4.60 (dd, 1H) 5.87 (t, 1H) 6.73 (d, 1H) 6.96 (dd, 1H) 7.15-7.35 (8H) 7.66 (m，2H)次要；13C-NMR (101 兆赫茲，CDC13) δ [ppm] : 15.1 (q) 17.9 (q) 27.0 (q) 28.8 (q，3C) 28.8 (t) 32.0 (s) 43.0 ⑴ 43.7 (t) 56.3 ⑴ 59.0 (d) 71.2 (d) 79.1 (s) 118.4 (d) 120.7 (s) 127.0-130.4 (12C) 137.2 (s) 138.1 (s) 150.4 (s) 153.0 (s) 170.7 (s)主要；13C-NMR(101 兆赫茲，CDC13) δ [ppm]: 15.1 (q) 18.6 (q) 27.2 (q) 28.0 (q, 3C) 28.8 (t) 33.5 (s) 43.3 (t) 43.6 (t) 63.0 ⑴ 63.4 (d) 73.2 (d) 78.8 ⑻ 118.0 (d) 122.0 (s) 125.7-129.8 (12C) 137.3 (s) 138.3 (s) 150.2 (s) 151.8 (s) 171.3 (s)次要。 範例5 : N-(4-氯苯甲基)-2-(3-氫氧基-2,2_二甲基-4-{[(3-甲基苯)磺醯基] 胺基}-3,4-二氫-2H-苯並σ比喃-6-烯基）乙醯胺

1321564 A)將Π5.6公克之甲基_4德氧苯基醋酸鹽以及i28 9公克之苯 基棚酸-起加至3.5公升之間_二甲苯(111部〇1)中。於該混 合物中’加人88·9公克之3_甲基丁_2·婦酸以及130毫升之 醋酸。在氮氣壓下，於一套Dean-Stark裝置中被加熱至140 _ c(大約48至72小時)直至紛類大約有7〇%被轉換為止。接 著令反^混合液冷卻至室溫，然後將其過遽 ’並且將溶劑在 減壓下:農縮。將剩餘之殘留物溶解於一種由四氯吹喃以及 25%之氨水溶液1 : i (v/v)所組成之溶液，並且攪拌2小時 之久。將四氳吱喃在減壓下大量蒸發，然後加入乙酸乙醋。 將有機相分開，然後將其依序用1N氫氧錢水溶液以及飽 和I食鹽水溶液洗滌，最後置於硫酸鐵上乾燥。將溶劑在減 壓下大量蒸發’然後將剩餘之殘留物在矽膠上進行色層分離 (移動相·正己燒/乙酸乙醋15 : j至1〇 : i w中於油幫浦 真空下將產物之部分加以乾燥，結果得到1〇6公克之甲基 -(2,2-一甲基-2H-苯並σ比喃_6_缔基）醋酸鹽’呈淡黃色油狀 物，其不需要做進-步之鐘別即可作為下面轉換反應之用。 Β)將106公克上面取得之甲基·(2 2_二甲基·2Η苯並ρ比味·6•晞 基)醋酸鹽溶解於900毫升之四氫呋喃中。於該反應容器‘ 中，加入一種由57.6公克之氫氧化鋰溶於9〇〇毫升水所組 成艾溶液中，並且在室溫下攪拌16小時之久。將四氫吹喃 在減壓下大量蒸發，然後將該水溶性之殘留物藉由加入6Ν 45 1321564 之鹽酸水溶液稍微酸化。接著用乙酸乙酯萃取水相，然後依 序用飽和之食鹽水溶液以及用水洗滌合併一起之有機相。有 機相然後被置於硫酸朝上乾燥’並且將溶劑在真空中大量蒸 發。結果得到97.6公克之2,2-(二甲基-2H-苯並毗喃埽基） 醋酸’其不需要做進一步之純化或是鑑別即可作為下面轉換 反應之用。 C) 將14公克上面取得之2,2-(二甲基-2H-苯並π比喃-6-婦基)醋 酸以及13.54公克之EDC X HCL在室溫下溶於二氯甲燒 中。在攪拌下，將10.0公克之4-氯苯甲胺以滴流之方式加 至該反應谷器中’並且繼續在室溫下檀掉16小時之久。接 著將該反應混合物依序用水、1N鹽酸水溶液以及飽和之食 鹽水溶液洗滌’然後將有機相置於硫酸鈉上乾燥。將溶劑於 減壓下濃縮’並且將剩餘之殘留物於油幫浦真空下乾燥，結 果得到21.92公克粗糙之N-4-氣苯甲基_2_(2,2-二甲基-2H-苯並p比喃-6-烯基）乙酸胺’其不需要做進一步之純化或是鑑 別即可作為下面轉換反應之用。 D) 將700毫升飽和之碳酸氫納水溶液加至一種由21.92公克上 面取得之N-4-氯苯甲基-2-(2,2-二甲基_2Η·苯並σ比喃-6-婦基) 乙醯胺溶於600毫升二氯甲烷所組成之溶液中。將總共316 公克之間-氯過氧苯甲酸(72%)分成數個部分加至該反應容 器中’並且在室溫下攪拌16小時之久。將有機相分開，並 且用5°/。之碳酸氫鈉水溶液洗滌2次’然後將其置於硫酸鈉 上乾燥，最後將溶劑在減壓下大量蒸發《•在油幫浦真空下乾 燥後’結果得到Ν-(4-氯苯甲基)-2-(2,2-二甲基_la，7b_二氫 -2H-%乳乙燒[c]表並0比喃-6-婦基）乙酿胺，呈粗糖油狀物， 其不需要做進一步之純化或是鑑別即可作為下面轉換反應 46 之用。 E) 轉上面取得之N-(4-氯苯甲基)·2·(2,2·二曱基_la，7b_二氯 4H-環氧乙烷[C]苯並σ比喃-6-烯基）乙醯胺立即加至—種由 乙醇與25%之氨水溶液之混合液(6 : 5 ν/ν)如是之體積中， 以得到0.2Μ該化合物之溶液，並且在5〇。(：下攪拌16小時 之久。接著令其冷卻至室溫，並且將溶劑在減壓下大量蒸 發。然後將剩餘之殘留物在矽膠上進行色層分離(移動相： 梯度二氯甲烷/甲醇/25%之氨水溶液從97.5 :2:0.5至9〇: 9·5 : 0.5 v/v/v)。將產物之部分乾燥後，結果得到7 3公克之 2、(4-胺基-3-氫氧基-2,2_二甲基-3,4-二氫-2H-苯並σ比喃-6-婦 基)-Ν-4-氯苯甲基乙酿胺，其不需要做進一步之純化即可作 為下面轉換反應之用。而另外一個部位異構物，2_[3_胺基_4_ 乳氧基-2,2-二甲基苯並nth喃-6-烯基]-Ν-4-氯苯甲基乙酿胺 没有被觀察到。 F) 於—做為自動化平行合成用途之樣本其中一樣本槽上，依序 將15毫克之PS-甲基哌啶以及一種由6.0毫克3-甲基苯續 醯氯化物溶於0.5毫升二氯甲烷所組成之溶液加至一種由9 毫克上面取得之2-(4-胺基-3 -氫氧基-2,2-二甲基-3,4-二氳 -2H-苯並π比喃-6-埽基)-N_4·氯苯甲基乙醯胺溶於〇.5毫升二 氯甲烷所組成之溶液中。將該溶液於室溫下震盪4〇小時， 接著加入20毫克之胺基甲基聚苯乙烯(AMPS)。在將液體反 應相與樹脂分離之前，令該混合物繼續於室溫下震盪16小 時，然後將樹脂用二氯甲烷洗滌2次，每次1毫升。接著將 合併後有機相之溶劑在減壓下大量蒸發，結果得到純度為 95%之標題化合物(經由HpLC_Ms測定），[m+h]+: 529。 範例6 : 丁基-2-{4_[[(2,5-二甲氧基苯基)續酿基](異丁基)胺基]_3_氫 氧基-2,2-二曱基-3,4-二氯-2H-苯並ΐϊ比喃-6-缔基}乙酿胺

A)將1〇.〇公克之2,2-(二甲基-2H-苯並u比喃-6-婦基)醋睃(欲製 備請參閱範例5B)) ’ 9.67公克之EDCxHCl以及5.41公克 之η-丁胺按照於範例5C)中所述之方法進行轉換反應。結果 得到17.5公克粗糙之Ν-(η-丁基)-2-(2,2-二甲基_2Η-苯並口比 喃_6-缔基）乙醯胺’其不需要做進一步之純化或是鑑別即可 作為下面轉換反應之用。 Β)將700毫升飽和之碳酸氫鈉水溶液與一種由ι7 5公克上面 取得之Ν-(η-丁基)-2-(2,2-二曱基I苯並此喃冰烯基）乙酿 胺溶於600毫升二氯曱烷所組成之溶液以及316公克之間_ 氯過氧苯甲酸(72%)按照於範例5D)中所述之方法進杆雜拖

_如_緣氧乙院⑷笨並卩比喃_6埽基）乙酸胺，其不需要做進一 步之純化或是鑑別即可作為下面概反應之用。 c)將上面取得之N_丁基_2_(2,2_二甲基切^ ，[c]苯並毗喃-6-埽基）乙醯胺隨即加至—考 氨水溶液之混合液(6 : 5 v/v)如是之體積中 氨水溶液之混合液(6 : 二甲基-1 a，7b·二氫-2H-環氧乙 種由乙醇與25% ^ ’以得到0.2 Μ 48 該化合物之溶液，並且按照於範例5E)中所述之方法繼續進 行轉換反應。結果得到7.4公克之2-(4-胺基-3-氫氧基-2,2-一甲基-3,4-二氯-2H-苯並^比喻-6-婦基)-N-(n-丁基）乙酿胺， 其不需要做進一步之純化即被作為下面轉換反應之用。而 另外一個部位異構物，2-[3_胺基-4-氫氧基-2,2_二甲基苯並 毗喃-6_烯基]-Ν-(ιι- 丁基）乙醯胺沒有被觀察到。 D) 將610毫克上面取得之2-(4-胺基-3-氫氧基-2,2-二甲基-3, 4-二氫-2H-苯並σ比喃-6-烯基)-N-(n-丁基)乙醯胺溶解於20亳 升之四氣吹喃中，並加入220微升之三甲基原甲酸鹽 (TMOF)。接著於該反應容器中加入197毫克之乙基丁醛， 並且在室溫下震盪 16小時之久。然後將溶劑在減壓下去 除’並將剩餘之殘留物用20毫升之甲醇溶解，接著加入7 9 公克之PS-BH4,繼續將該反應混合物在室溫下震盪16小時 之久。然後將該反應混合物過滤，並且用甲醇將反應該樹 月曰做ya洗。合併後之滤液在減壓下被大量蒸發。而剩餘之 殘留物則被溶於20毫升之二氯甲烷中，然後依序加入〇4 當量之一種習知之連接於聚合物上之醛類(ps_CH〇)以及 〇·6當量之氨基甲基聚苯乙烯(AMPS)。將該反應混合物再度 於室溫下震盪16小時之久’然後將液體相和樹脂用過濾方 法分離，接著用四氫呋喃洗滌該樹脂。將合併後之液體有 機相在減壓下蒸發，結果待至ij 572毫克純度達今州（經由 HPLC-MS測定)之2_[4_(2_乙基丁基胺基)_3_氫氧基处工 甲基苯並此喃·6_埽基]_N-(n-了基)乙酿胺，其不需要做進一 步之純化或是鑑別即可作為下面轉換反應之用。 E) 於-做為自動化平行合成用途之樣本其中—樣本槽上，依 序將20毫克之PS_甲基哌啶-樹脂以及—種由37丨^克3,5_ 49 1321564 二甲氧基苯磺醯氯化物溶於0.4毫升二氯甲烷所組成之溶 液加至一種由14.8毫克上面取得之2-[4-(2-乙基丁基胺 基)-3-氫氧基-2,2-二甲基苯並σ比喃-6-烯基]丁基）乙酿 胺溶於0.6毫升二氯甲烷所組成之溶液中。將該反應混合物 在室溫下震盪168小時之久，然後用過濾方法和樹脂分離， 接著將120毫克之PS-氨基甲基聚苯乙埽加至濾液中。在將 液體反應相與樹脂分離之前，令該混合物繼續於室溫下震 盪16小時，然後將樹脂用二氯甲烷洗滌2次，每次丨毫升。 接著將合併後有機相之溶劑在減壓下蒸發，結果得到純度 為96%之標題化合物(經由HPLOMS測定），[M+H]+: 591。 依據上面呈現範例中所陳述或是依據與此類似之方法亦 可以製備出如下表6中所陳述之通式I化合物： 急上：通式I其他之化合物 la 例 號 碼 -1 R1 R2 R3 R4 R5 R6 *C- 3 *c- 4 7 Me Me 4-乙基苯 新戊燒基 Η 苯甲基 S R Me Me 4-乙基苯 新戊燒基 Η 苯甲基 R S 9 Me Me 4-乙基苯 Η Η (S)-四氫 蔡-1-婦基 S R 10 Me Me 4-乙基苯 新戊燒基 Η 苯乙基 反式 11 Me Me 4-乙基苯 Η Η 苯甲基 S R 12 Me Me 4-乙基苯 Η Η 苯乙基 反式 13 Me Me 3-氟苯基 Η Η (S)-四氫 反式 50 1321564 萘-1-基 14 Me Me 苯基 Η Η (S)-四氫 萘-1-基 反式 15 Me Me 4-甲基苯 基 Η Η (S)-四氫 萘-1-基 反式 16 Me Me 4_乙基苯 基 Η -(CH2)2N-C6H5 反式 17 Me Me 4-碘苯基 Η 正丁基 反式 18 Me Me 4-甲基苯 基 環丙基甲 基 Η 苯甲基 反式 19 Me Me 4-甲基苯 基 3-甲基丁 基 Η 苯甲基 反式 20 Me Me 2, 5-二甲 氧基苯基 2-乙基丁 基 Η 正丁基 反式 21 Me Me 2, 5-二甲 氧基苯基 2-乙基丁 基 Η 2-吹喃甲 基 反式 22 Me Me 3-曱氧基 苯基 正戊基 Η 1，2-二甲 基丙基 反式 23 Me Me 4-三氟甲 基苯基 3-甲基丁 基 Η 苯甲基 反式 24 Me Me 3-氯-4-乳 苯基 2-甲基丙 基 Η 正丙基 反式 25 Me Me 2-茶基 3-甲基丁 基 Η 苯甲基 反式 26 Me Me 4-二苯基 3-甲基丁 基 Η 正丙基 反式 51 1321564 27

Me

Me 3-甲氧基 苯基 3-甲基丁 基

反式=在第三碳原子及第四碳原子上取代基為反式位置，然而 為立體異構物之混合物；Me =甲基；“s”以及“R”分別乃是指在 相應之碳原子上之絕對性組構。 ΒΆ1:

2-(4-{[(4-乙基苯)橫酿基]胺基卜3_氫氧基_2,2_二甲基_3,4·二氫 -2Η-苯並此喃-6-烯基沖^-田氫萘+婦基乙醯胺所包含 之膠囊 每粒膠囊含有下列組成之膠囊之製備： 2-(4-{[(4-乙基苯)績醢基]胺基卜3_氫氧基_2,2-二甲基-3，4-二氫-2Η-苯並σ比喃-6-婦基)·Ν-1， 2, 3, 4-四氫萘-1-婦基乙酿胺 20毫克 玉米澱粉 60毫克 乳糖 300宅克 乙酸乙酯 足量

將主成分、玉米澱粉以及乳糖利用乙酸乙酯製作成均質之混合 物團塊。將該團塊磨碎，所生成之顆粒置於適當之盤子上，並 在45°C下乾燥以除去溶劑。經過乾燥後之顆粒接著通過一壓 碎機並且在一混合機中與其他下列之輔助劑混合： 滑石粉 5毫克 硬脂酸鎂 5毫克 玉米澱粉 9毫克 然後充填入容納400毫克之膠囊内(=膠囊尺碼〇)。 52

Claims (1)

1. 十、申請專利範圍： 1. 一種通式I之化合物

   J //i· -<· —m ·ι~ ----- 一 —

   其中， R1 代表含有1至4個碳原子之燒基’ R2 代表含有1至4個碳原子之烷基’ 代表苯基，其於必要時被i素、含有1至4個二 子之烷基、含有1至4個碳原子之烷氧基、或疋 R3 R4 氟甲基取代1至2次；萘基或是二苯基’ 代表氫原子；含有1至6個碳原子之燒基或是含有3 至7個碳原子之環烷基-含有1至4個碳原子之烷基’ R5 代表氫原子以及 R6 代表含有1至6個碳原子之炫基；苯基-含有1至4 個碳原子之烷基，其苯基於必要時被自素取代1次； 呋喃基-含有1至4個碳原子之烷基或是四氫萘基， 或是 R5 及 R6 與氮原子結合在一起’形成一個略嗪環’其於必要 時被苯基所取代。 2.根據申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，R1以及R2分別 代表甲基。 3·根據申請專利範圍第1項所述之化合物’其中，R3於必要時代 53 厶丄）()4 表被取代1次之苯基。 4. 根據申請專利範圍第1項所述之化合物’其中，R4代表氫原子， 含有1至6個碳原子之烷基或是環丙烷基-含有1至4個碳原予 之'燒基。 5. 根據申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R6代表苯基·含 有1至4個碳原子之烷基或是四氫萘基。 6. 根據申請專利範圍第1項所述之化合物，其中於毗喃環上含有 氫氧取代基之碳原子(C-3)具有S-組構，而於σ比喃環上攜帶含有 氮原子取代基之碳原子(C-4)則具有R-組構。 7·根據前述申請專利範園中任一項所述之化合物，其選自該組， 其包含有： 2_(4·{[(4-乙基苯)磺醯基]胺基}-3-氫氧基-2,2-二甲基·3,4-二氣 -2Η-苯並毗喃_6_烯基四氫萘-ΐ_烯基乙醯胺； 2-((3S，4R)-4-{[(4-乙基苯)橫醯基]胺基}_3_氫氧基_2,2_二甲基 _3,4-二氫_2H-苯並σ比喃_6_婦基)况[(1尺)-1，2,3,4-四氫萘-1-烯基] 乙醯胺； Ν_苯甲基-2_{4-[[(4-乙基苯)續醯基](新戊烷基)胺基]-3-氫氧基 2,2·二甲基-3,4-二氫-2Η_苯並α比喃-6-婦基}乙醯胺； 2-{4-[[(4-乙基苯)磺醯基κ新戊烷基)胺基]_3_氫氧基_2,2_二甲基 -3,4-二氫-2H·苯並σ比喃-6-烯基苯乙基）乙醯胺，及 2-(4- {[(4-甲基苯)磺醯基]胺基丨_3氫氧基·2,2二甲基·3,4-二氫 -2H-苯並此喃_6_婦基^^又认四氫茶小婦基乙酿胺。 8. —種藥物，其含有一種根據申請專利範圍第丨項所述之通式工 义化合物在藥理學上之有效量，以及一般常見在製藥上之辅助 劑及/或載體物質。 9. -種根據申請專利範圍第！項所述之通式】化合物之用途，其 54 1321564 用在製備用以治療心臟循環病症及/或用以治療增生性、懷择 發炎性以及自體免疫病症之藥物。 10·—種用以製備通式I之化合物之方法，

   其 R1 代表含有1至4個碳原子之烷基’ R2 代表含有1至4個碳原子之烷基’ R3 代表苯基，其於必要時被画素、含有1至4個#€' 子之烷基、含有1至4個碳原子之燒氧基、或是〆 氟甲基取代1至2次；萘基或是二苯基’ R4 代表氫原子；含有1至六個6碳原子之燒基或是含 有3至7個碳原子之環烷基-含有1至4個碳原子之 烷基， R5 代表氫原子以及 R6 代表含有1至6個碳原子之坡基；苯基-含有1至4 個碳原子之烷基，其苯基於必要時被_素取代1次； 吹喃基·含有1至4個碳原子之烷基或是四氫萘基’ 或是 R5及R6與氮原子結合在一起，形成一個旅嗪環，其於必要 時被苯基所取代； 其特徵為，將一種通式II之化合物， 55 1321564

   其R1、R2、R4、R5以及R6具有上述之代表性，用一種通式III 之化合物， X—S02- R3 III 其R3具有上述之代表性，而且X代表一個可以被切斷之脫離 官能基，加以轉換。 11. 一種通式II之化合物， R5 R4 'NH R6

   II 其中， R1 代表含有1至4個碳原子之烷基， R2 代表含有1至4個碳原子之烷基， R4 代表氫原子；含有1至6個碳原子之烷基或是含有3 56 1321564 至7個碳原子之環烷基-含有1至4個碳原子之烷基， r5 代表氫原子以及 R6 代表含有1至6個碳原子之烷基；苯基-含有丨至4 個碳原子之k基，其苯基於必要時被函素取代丨次； 吹喃基-含有1至4個碳原子之烷基或是四氫萘基， 或是 R5及R6與氮原子結合在一起，形成一個哌嗪環，其於必要時 被苯基所取代。 57