EA022619B1 - Ариламидные производные, обладающие антиандрогенными свойствами - Google Patents

Ариламидные производные, обладающие антиандрогенными свойствами Download PDF

Info

Publication number
EA022619B1
EA022619B1 EA201390008A EA201390008A EA022619B1 EA 022619 B1 EA022619 B1 EA 022619B1 EA 201390008 A EA201390008 A EA 201390008A EA 201390008 A EA201390008 A EA 201390008A EA 022619 B1 EA022619 B1 EA 022619B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
trifluoromethyl
chloro
sulfonyl
hydroxy
Prior art date
Application number
EA201390008A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201390008A1 (ru
Inventor
Яри Ратилайнен
Милла Койстинахо
Ану Муона
Original Assignee
Медея Терапьютикс Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Медея Терапьютикс Лтд. filed Critical Медея Терапьютикс Лтд.
Publication of EA201390008A1 publication Critical patent/EA201390008A1/ru
Publication of EA022619B1 publication Critical patent/EA022619B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым ариламидным производным, имеющим формулу (I), и к их стереоизомерам и фармацевтически приемлемым солям, где R1-R11, R', R'', z и X являются такими же, как они определены в формуле изобретения. Ариламидные производные формулы (I) обладают антиандрогенными свойствами. Также изобретение относится к соединениям формулы (I) для применения в качестве лекарственного средства и к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их получению.

Description

Настоящее изобретение относится к новым ариламидным производным, к их получению, фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их применению в лечении нарушений, связанных с андрогенным рецептором, таких как доброкачественная гиперплазия простаты и раковое заболевание, в особенности рак предстательной железы и/или кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
Предпосылки создания изобретения
Андрогены вырабатываются яичками и надпочечными железами, и они играют решающую роль в развитии и физиологии нормальной предстательной железы. Этиология доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ВРН) и неоплазии предстательной железы, которые могут прогрессировать в аденокарциному, является андрогензависимой. Предпочтительный метод лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы и рака предстательной железы (РСа) заключается в снижении действия андрогенов в предстательной железе. Фактически, почти 90% мужчин в возрасте от 40 до 90 лет имеют развитие либо ВРН, либо РСа. РСа является второй лидирующей причиной смерти, вызванной раком, и наиболее часто диагностируемым злокачественным новообразованием у мужчин. РСа остается неизлечимым в метастатической стадии рака. Поскольку число случаев РСа увеличивается с возрастом, то число новых диагностируемых случаев возрастает непрерывно вследствие увеличения продолжительности жизни населения.
Традиционное первоначальное лечение РСа представляет собой гормональную или андрогендепривационную терапию (АЭТ). Экспериментальная АЭТ впервые была описана еще в 1941 г. АЭТ путем хирургической кастрации или путем химической кастрации с использованием агонистов гормонов, высвобождающих лютеинизирующий гормон, является общепринятой терапией первой линии прогрессирующего РСа. См. Рег1тийег М., Ьерот Н. Аийгодеи йерпуабоп Шетару ίη 1йе 1теа1теи1 о£ айуаисей ргок1а1е саисег Кеу. Ито1. 2007; 9 (8ирр1. 1): 83-88, и ссылки, упоминаемые в этой работе. Максимальной блокады андрогенов добиваются путем комбинирования андроген-депривационной терапии с антиандрогенным лечением. Антиандрогены конкурируют с эндогенными андрогенами, тестостероном и дигидротестостероном, за связывание в лигандсвязывающем кармане андрогенного рецептора (АК). АК принадлежит к суперсемейству ядерных гормональных рецепторов и в основном экспрессируется в репродуктивных тканях и мышцах. Связывание лиганда с АК облегчает его диссоциацию от белков теплового шока и других шаперонов, что приводит к димеризации рецептора, фосфорилированию и к последующей транслокации в ядра, где АК связывается с андроген-чувствительными элементами, присутствующими в регуляторных областях с разными генами, участвующими в росте, выживании и дифференциации клеток предстательной железы.
Первый нестероидный антиандроген, флутамид, был одобрен для лечения рака предстательной железы (РСа) в 1989 г., и структурно-родственные соединения, бикалутамид и нилутамид, были запущены в производство в 1995 и 1996 гг. соответственно. Нестероидные соединения являются более благоприятно действующими, чем стероидные антиандрогены в клинических применениях вследствие отсутствия перекрестной реактивности с другими стероидными рецепторами и улучшенной пероральной биодоступности. Из этого структурного класса пропанамидных антиандрогенов бикалутамид является наиболее сильнодействующим, наилучшим образом переносимым и основным антиандрогеном на рынке. Бикалутамид описан в патентной литературе, например в Европейском патенте ЕР 0100172. Некоторые ариламидные производные также были описаны в международной публикации АО 2008/011072 А2 в качестве селективных модуляторов андрогенных рецепторов.
К сожалению, хотя андроген-депривационная терапия (АЭТ) и антиандрогенное лечение обычно приводят к быстрым благотворным реакциям, затем РСа прогрессирует до состояния, в котором андрогенная депривация не дает положительных результатов в контролировании злокачественного новообразования, несмотря на минимальные уровни тестостерона. Такое состояние называют как кастрационнорезистентный рак предстательной железы (СКРС) (или гормонорезистентный рак предстательной железы, НКРС), и является летальной формой заболевания. СКРС, как полагают, проявляет после генетических и/или эпигенетических изменений в предстательной железе раковые клетки и характеризуется реактивизацией роста раковых клеток, которые адаптировались к безгормональной среде в предстательной железе.
Рост раковых клеток в СКРС остается зависимым от функции АК, и исследования в последнее десятилетие демонстрируют то, что клетки СКРС используют разные механизмы для реактивизации АК. См. публикацию Сйеи СО., АекЫе Ό.8., Тгаи С., Ваек 8.Н., Сйеи К., Уеккейа К., Ко5еи£е1й М.О., 8а\\уег5 С.Ь., Мо1еси1аг йеЮптпапй о£ те5151аисе 1о апйаийгодеи Ыетару. №И. Мей. 2004 кш.; 10(1):33-39, и ссылки, упомянутые в ней. Основные механизмы включают амплификацию гена АК или положительную (повышающую) регуляцию мРНК или белка АК, точечные мутации гена АК, которые позволяют активизировать АК посредством неандрогенных лигандов или даже антиандрогенов, изменения уровней экспрессии коактиваторов и корепрессоров транскрипции АК, и экспрессию альтернативно сплайсированных и конститутивно активных вариантов АК. Таким образом, сигнализация АК для направленной доставки лекарственных средств могла бы быть по-прежнему эффективной в предупреждении и лечении СКРС.
Ограниченная полезность доступных в настоящий момент антиандрогенов, наиболее вероятно, свя- 1 022619 зана с неполным ингибированием ЛК при некоторых условиях (ТарБи М.Е. Эгид шк1дЬк го1е оГ 1Нс аийгодеи гесерЮг ίη 1Не Йсуе1ортеп1 аий ртодтеккюи оГ ргок1а1е сапсег. ΝαΙ. СПп. Ргас(. Опсо1. 2007 Арг.; 4(4): 236-244). Разнообразные молекулярные механизмы могут вносить вклад в неудачу стандартных антиандрогенных методов лечения. Применение антиандрогенов, которые направленно доставляют лигандсвязывающий домен АК, такой как бикалутамид, может приводить к выбору раковых клеток предстательной железы, которые скрывают точечные мутации в лигандсвязывающем домене. В некоторых случаях эти мутации могут побуждать раковые клетки предстательной железы превращать антагонистов в агонисты. Мутации АК обнаружены в 10-40% метастатических опухолей. Было обнаружено более 70 мутаций в АК, которые приводят к повышению базальной активности рецептора или к расширению лигандной специфичности.
Например, мутация с заменой треонина на аланин в положении 877 аминокислоты представляет собой наиболее часто обнаруживаемую мутацию у пациентов РСа, и она превращает флутамид, ципротенон (стероидный антиандроген), в прогестерон и эстрогены, агонистичные в отношении АК. Мутация в положении 741 аминокислоты из триптофана либо в лейцин, либо в цистеин предусматривает переключение бикалутамида из антиандрогена в агонист (Нага Т., Μίνη/πίά ί.. Лга1й Н., Уатаока М., Кап/ак Ν., Кикака М., М|уатоЮ М. №ус1 тШаПопк оГ аийгодеи гесерЮг: а рокк1Ые тескаткт оГ ЫсакЦапийе \\ЦП йга\\а1 куийготе. Сапсег Кек. 2003 кт 1; 63(1):149-153).
В дополнение к точечным мутациям в АК, увеличенные уровни рецепторов могут побуждать антиандрогены функционировать в качестве агонистов (Скеп С.Э., \Уе1кЫе Ό.8., Тгап С., Ваек 8.Н., Скеп К., УеккеИа К., КокеиГе1й М.С., 8а\ууегк С.Е, Мо1еси1аг йеЮткпаШк оГ те8181апсе (о апОапйгодеп (кегару. №к. Мей. 2004 кш; 10(1): 33-39). Превращение антагонист-агонист имеет существенную клиническую значимость.
Приблизительно 30% мужчин с прогрессирующим РСа испытывают парадоксальный перепад уровней простатических специфических антигенов сыворотки крови после прекращения антиандрогенного лечения.
До настоящего времени лечение СКРС было разочаровывающим в отношении ожидаемого выживания, которое оценивали через 7-16 месяцев, и в отношении отсутствия значительного улучшения при применении доступных в текущий момент методов лечения.
Следовательно, необходимы эффективные, новые средства, которые направленно выбирают в качестве мишени АК.
Более конкретно, существует потребность в новых антиандрогенных соединениях, которые являются более сильнодействующими, чем бикалутамид, в антагонизировании активности эндогенных андрогенов на АК. Также существует потребность в новых антиандрогенных соединениях, которые проявляют минимальный агонизм в отношении АК. Важно, существует потребность в новых антиандрогенах, которые не приобретают агонистическую активность в отношении СКРС-связанных мутантных АКк или в СКРС-связанных средах, в которых АК присутствует в больших количествах. Кроме того, существует потребность в нестероидных, нетоксичных молекулах с подобными лекарству свойствами, которые могут быть применены в лечении и в предупреждении ВРН, РСа и СКРС.
Теперь неожиданно было обнаружено, что ариламидные производные в соответствии с настоящим изобретением преодолевают недостатки, связанные с бикалутамидом.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение предоставляет новые ариламидные производные, имеющие формулу (I)
и их стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли;
где К' и К, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из Н и алкила;
ζ представляет собой целое число от 0 до 3;
К1 выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, (пер)галогеналкила, гидроксигруппы и (СН2)иСНО, где и означает целое число 0-6;
К2 выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, галогена, трифторметила, (галоген)алкила, гидроксигруппы и (СН2)иСНО, где и означает целое число 0-6;
К3 выбирают из группы, состоящей из ΝΟ2, ΟΝ, СОК, СООН, СОИНК, где К представляет собой водород или алкил; галогена и гидроксигруппы;
- 2 022619
К4 и К5, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из Н, алкила и галогена, или
К4 и К5 образуют вместе с атомами углерода, к которому они присоединены, замещенное или незамещенное алифатическое, гетероалифатическое, ароматическое или гетероароматическое кольцо;
К6-К10, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, галогена, (пер)галогеналкила, ΟΝ, ΝΟ2, СОК, СООН, ΟΘΝΗΚ, ΝΚ2, ΝΗΟΘΟΗ3, ΝΗΟΘΟΡ3, ΝΗΟΘΚ, ΝΗΟΟΝΗΚ, ΝΗΟΟΘΚ, ΟίΌΝΗΚ ί'ΌΝΗΚ где К является таким же, как он определен выше; NΗС8СΗ3, алкилтиогруппы, алкилсульфинила и алкилсульфонила, при условии, что по меньшей мере одна группа из К6-К10 отличается от Н; или две соседние группы К6-К10 образуют вместе с атомами углерода, к которому они присоединены, замещенное или незамещенное алифатическое, гетероалифатическое, ароматическое или гетероароматическое кольцо;
X выбирают из группы, состоящей из О, 8, 8(О), δΟ2, ΝΚ12, где К12 выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, СОСН3 и СΟК, где К является таким же, как он определен выше; СН2 и СО; или в том случае, когда ζ имеет значение 0, тогда X может быть Ν и образует вместе с К11 гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из морфолина, 1,2,4-триазола, имидазола и Νзамещенного имидазола; и
К11, в том случае, когда не образует кольцо с X, что определено выше, выбирают из группы, состоящей из алкила, алкенила, (пер)галогеналкила, галогеналкенила, алкил-ΟΝ и арила, гетероарила, алифатического или гетероалифатического, 5-7-членного кольца, необязательно замещенного посредством 1-5 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкила, галогена, (пер)галогеналкила, СЫ, ΝΟ2, ССЖ. (ΌΟΙI. ^ΝΗΚ, ΝΚ2, ΝΗ^^3, NΗСΟСΡ3, ΝΗΟΟΚ, ΝΗ^ΝΗΚ, \Ι ΚΌΟΚ Ο(Ό\Ι 1К. ΝΗ8Ο2Κ, где К является таким же, как он определен выше; NΗС8СΗ3, алкилтиогруппы, алкилсульфинила и алкилсульфонила.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эффективное количество одного или более ариламидных производных формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей вместе с подходящим носителем и обычно применяемыми эксципиентами.
Дополнительно, изобретение относится к ариламидным производным формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям для применения в качестве лекарственного средства.
Изобретение также относится к ариламидным производным формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям для применения в лечении заболеваний, связанных с андрогенными рецепторами.
В конечном счете, изобретение предоставляет способ получения ариламидных производных формулы (I).
Подробное описание изобретения
Ариламиды формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением обладают по меньшей мере одним асимметричным атомом углерода, т.е. атомом углерода, к которому прикреплен гидроксил. Таким образом, соединения существуют в рацемической форме и в оптически активных формах. Все эти формы охвачены настоящим изобретением.
Под термином алкил, в определении группы соединения формулы (I), понимают линейную или разветвленную, насыщенную углеводородную цепь, содержащую 1-6 атомов углерода. Префикс галоген означает, что такая алкильная группа является галогенированной, например, фтором, хлором, бромом или йодом, частично или полностью ((пер)галоген).
Под термином алкенил понимают ненасыщенную углеводородную цепь, имеющую одну или более двойных связей и содержащую 2-6 атома углерода. Под термином алифатическое, гетероалифатическое, ароматическое или гетероароматическое кольцо понимают насыщенное или ненасыщенное, 4-7членное кольцо, где 1-3 атома углерода могут быть заменены гетероатомами, выбранными из О, 8 и Ν. Такое кольцо может быть замещено одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, (пер)галогеналкила, СИ, ΝΟ2, ΤΌΚ ΡΏΟΗ, ί'ΌΝΗΚ ΝΚ2, ΝΗ^ΟΗ3, NΗСΟСΡ3, ΝΗίΌΚ NΗСΟNΗΚ, ΝΗ^ΟΚ, Ο^ΝΗ^ где К представляет собой водород или алкил; NΗС8СΗ3, алкилтиогруппы, алкилсульфинила и алкилсульфонила; где заместитель(и) представляет(ют) собой предпочтительно СК, СР3, Р или С1. Обычными примерами групп, образованных кольцами, подпадающими под термин алифатическое, гетероалифатическое, ароматическое или гетероароматическое кольцо и бензольным кольцом, с которым они сконденсированы, являются нафталин, тетрагидронафталин, хинолин и бензофуран.
Под термином арильное, гетероарильное, алифатическое или гетероалифатическое, 5-7-членное кольцо в определении К11 понимают насыщенное или ненасыщенное кольцо, имеющее 5-7 кольцевых членов, где 0-3 из которых является(ются) гетероатомом, выбранным из О, 8 и Ν, где другие члены являются атомами углерода. Обычными примерами К11 в качестве вышеопределенного кольца являются фенил, пиридил, циклопентил, фурил и тетрагидрофурил. Кольцо может быть замещено посредством 1-5 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкила, галогена, (пер)галогеналкила, ΟΝ, ΝΟ2, СΟΚ, (ΌΟΙ I, ^ΝΗ^ ΝΡγ, ΝΗ^ΘΗ^ NΗСΟСР3, Ν^ΟΚ Ν^ΟΝΗ^ ΝΗ^Ο^ Ο^ΝΗ^ где К представляет собой водород или алкил; NΗС8СΗ3, алкилтиогруппы, алкилсульфинила и алкилсульфонила; где заместитель(и) представляет(ют) собой предпочтительно ΠΝ, СР3, Р или С1.
- 3 022619
Предпочтительные соединения формулы (I) представляют собой соединения, где ζ имеет значение 0 или 1.
Дополнительными предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, где К2 представляет собой С1, Р или СР3.
Также предпочтительными являются соединения, где КЗ представляет собой нитрогруппу или цианогруппу.
Дополнительные предпочтительные соединения формулы (I) представляют собой соединения, где одну группу или обе группы из К7 и К8 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, С1, Р, цианогруппы, метоксигруппы и СР3.
Особенно предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, где К2 представляет собой С1, Р или СР3; КЗ представляет собой нитрогруппу или цианогруппу, и одну группу или обе группы из К7 и К8 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, С1, Р, цианогруппы, метоксигруппы и Ср3.
Также предпочтительными являются соединения, где К11 представляет собой этил.
Предпочтительные ариламиды настоящего изобретения представляют собой соединения формулы (I), где ζ имеет значение 0; К1 представляет собой Н, галоген или (пер)галогеналкил; К2 представляет собой галоген или (пер)галогеналкил; КЗ представляет собой СЫ, ΝΟ2 или СОЫН2; К4 и К5 представляют собой Н или алкил, или К4 и К5 образуют вместе с бензольным кольцом нафталиновое кольцо; К6К10 представляют собой Н, (пер)галогеналкил, галоген, ΝΟ2, СЫ или СОЫН2; X представляет собой §О2 или О; К11 представляет собой алкил, содержащий 2-5 атомов углерода, необязательно замещенный фенил или фурил.
Другая предпочтительная группа соединений формулы (I) включает соединения, где ζ имеет значение 0; К1 и К5 представляют собой Н; К2 выбирают из группы, состоящей из галогена и трифторметила; КЗ выбирают из группы, состоящей из ΝΟ2, СОЫН2 и СЫ; К6, К7 и К10 представляют собой Н; К8 и К9 выбирают из группы, состоящей из Н, галогена и трифторметила, при условии, что по меньшей мере одна группа из К8 и К9 отличается от Н; X выбирают из группы, состоящей из О и §О2; и К11 выбирают из группы, состоящей из алкила, содержащего вплоть до 6 атомов углерода, фенила, необязательно замещенного посредством 1 или 2 атомов галогена или посредством 1 атома галогена и дополнительного заместителя, выбранного из группы, состоящей из СЫ, ЫО2, СОЫНК, ЫНСОК, ЫН§О2К, где К является таким же, как он определен в п.1, и алкилсульфонила; и фурила.
Более предпочтительными являются соединения формулы (I), где ζ имеет значение 0; К1, К4 и К5 представляют собой Н; К2 представляет собой трифторметил; КЗ представляет собой СЫ; К6, К7 и К10 представляют собой Н; К8 представляет собой трифторметил; К9 представляет собой Н; X представляет собой §О2; и К11 представляет собой алкил, содержащий вплоть до 4 атомов углерода; и соединения формулы (I), где К1, К4 и К5 представляют собой Н; К2 представляет собой хлор; КЗ представляет собой СЫ; К6, К7 и К10 представляют собой Н; К8 представляет собой трифторметил; К9 представляет собой Н; X представляет собой §О2; и К11 представляет собой 4-фторфенил; и соединения формулы (I), где группы К8 и К9 обе представляют собой галоген, или одна группа из К8 и К9 представляет собой галоген, а другую выбирают из группы, состоящей из СЫ, ЫО2, СОЫНК, ЫНСОК, ЫН§О2К и алкилсульфонила.
Предпочтительными соединениями являются соединения формулы
где К2, КЗ, К4, К7 и К8 являются такими же, как они определены ранее, и заместители К12 и К1З, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, цианогруппы и (пер)галогеналкила;
- 4 022619
где К1, К2, КЗ, К4, К7 и К8 являются такими же, как они определены ранее, и К11 является таким же, как он определен ранее, предпочтительно С1_4алкилом; и
В13 й!2
ал Й7 (1-е) где К2, КЗ, К4, К7 и К8 являются такими же, как они определены ранее, и заместители К12 и К13, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, цианогруппы и (пер)галогеналкила, и их фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительные 1-а, Ι-Ь и Ι-е представляют собой соединения, где К2 является С1, Р или СР3.
Предпочтительные Ι-а, Ι-Ь и Ι-е представляют собой соединения, где КЗ является нитрогруппой или цианогруппой.
Предпочтительные Ι-а, Ι-Ь и Ι-е представляют собой соединения, где один или оба заместителя из К7 и К8 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, С1, Р, цианогруппы, метоксигруппы и СР3.
Особенно предпочтительными Ι-а, Ι-Ь и Ι-е являются соединения, где К2 представляет собой С1, Р или СР3; КЗ представляет собой нитрогруппу или цианогруппу, и один или оба заместителя из К7 и К8 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, С1, Р, цианогруппы, метоксигруппы и СР3.
Предпочтительные Ι-а и Ι-е представляют собой соединения, где К12 и К13, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из Н, С1, Р, цианогруппы и СР3.
Предпочтительными соединениями формулы Ι-Ь являются соединения, где К11 представляет собой этил.
Примеры особенно предпочтительных конкретных соединений включают в себя
Ы-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-3-(этансульфонил)-2-(4-фторфенил)-2-гидроксипропанамид;
Ы-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-2-(4-фторфенил)-2-гидрокси-3-[(3метилбутан)сульфонил]пропанамид;
Ы-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-3-[(фуран-2-илметан)сульфонил]-2-гидрокси-2-[4(трифторметил)фенил]пропанамид;
Ы-(3-хлор-4-циано-3-фенил)-3-[(4-фторбензол)сульфонил]-2-гидрокси-2-[4(трифторметил)фенил]пропанамид;
Ы-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(3,4-дифторфенил)-3-(этансульфонил)-2-гидроксипропанамид;
Ы-(3-хлор-4-цианофенил)-3-[(3,4-дифторбензол)сульфонил]-2-(4-фторфенил)-2гидроксипропанамид;
П-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(этансульфонил)-2-(4-фторфенил)-2-гидроксипропанамид;
Ы-(3-хлор-4-цианофенил)-3-[(3,4-дифторбензол)сульфонил]-2-гидрокси-2-[4(трифторметил)фенил]пропанамид;
Ы-(3-хлор-4-нитрофенил)-3-[(4-фторбензол)сульфонил]-2-гидрокси-2-[4(трифторметил)фенил]пропанамид;
Ы-(3-хлор-4-нитрофенил)-3-[(3,4-дифторбензол)сульфонил]-2-гидрокси-2-[4(трифторметил)фенил]пропанамид;
Ы-(4-нитро-3-трифторметилфенил)-3-[(4-циано-3-фторбензол)сульфонил]-2-(4-фторфенил)-2гидроксипропанамид;
- 5 022619
Ы-(4-нитро-3-трифторметилфенил)-3-[(4-циано-3-фторбензол)сульфонил]-2-(4-хлорфенил)-2гидроксипропанамид;
Ы-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-3-(этансульфонил)-2-[4-(трифторметил)фенил]-2гидроксипропанамид;
Ы-(3-хлор-4-цианофенил)-3-[(4-хлорбензол)сульфонил]-2-(4-хлорфенил)-2-гидроксипропанамид;
Ы-(3-хлор-4-нитрофенил)-3-[(4-циано-3-фторбензол)сульфонил]-2-гидрокси-2-[4(трифторметил)фенил]пропанамид;
Ы-(3-хлор-4-цианофенил)-3-[(4-хлорбензол)сульфонил]-2-гидрокси-2-[4(трифторметил)фенил]пропанамид;
Ы-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-3-[(4-фторбензол)сульфонил]-2-гидрокси-2-[4(трифторметил)фенил]пропанамид;
Ы-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-3-[(3,4-дифторбензол)сульфонил]-2-гидрокси-2-[3-фтор-4(метокси)фенил]пропанамид;
Ы-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(этансульфонил)-2-гидрокси-2-[4-(хлорфенил)]пропанамид;
Ы-(3-хлор-4-цианофенил)-2-((3-фтор-4-метокси)фенил)-3-(этансульфонил)-2-гидроксипропанамид;
Ы-[3-хлор-4-цианофенил]-3-{[(4-фторфенил)метан]сульфонил}-2-гидрокси-2-[4(хлор)фенил]пропанамид;
Ы-[3-хлор-4-цианофенил]-3-{[(4-хлорфенил)метан]сульфонил}-2-гидрокси-2-[4(хлор)фенил]пропанамид;
Ы-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-3-(этансульфонил)-2-(4-хлорфенил)-2-гидроксипропанамид;
Ы-(3-хлор-4-цианофенил)-3-{[(4-хлорфенил)метан]сульфонил}-2-гидрокси-2-[4(трифторметил)фенил]пропанамид;
Ы-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-{[(4-фторфенил)метан]сульфонил}-2гидроксипропанамид;
Ы-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-[(3-фторбензол)сульфонил]-2гидроксипропанамид;
Ы-[4-циано-3 -(трифторметил)фенил] -2-(3,4-дифторфенил)-3 -(этансульфонил)-2гидроксипропанамид;
Ы-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(этансульфонил)-2-гидрокси-2-[3-(трифторметил)фенил]пропанамид;
Ы-(3-хлор-4-цианофенил)-3-{[(4-хлорфенил)метан]сульфонил}-2-(3-фтор-4-метоксифенил)-2гидроксипропанамид;
N-(3 -хлор-4-цианофенил)-3-[(3 -фторбензол)сульфонил] -2-гидрокси-2-[3 (трифторметил)фенил]пропанамид;
N-(3 -хлор-4-цианофенил)-2-(3,4-дифторфенил)-3-[(3 -фторбензол)сульфонил] -2гидроксипропанамид;
^[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-2-(3,4-дифторфенил)-3-[(3-фторбензол)сульфонил]-2гидроксипропанамид;
^(3-хлор-4-цианофенил)-3-{[(4-хлорфенил)метан]сульфонил}-2-гидрокси-2-[3(трифторметил)фенил]пропанамид;
^(3-хлор-4-цианофенил)-3-{[(4-хлорфенил)метан]сульфонил}-2-гидрокси-2-[3(трифторметил)фенил]пропанамид;
^(3-хлор-4-цианофенил)-2-(3,4-дифторфенил)-3-[(4-фторбензол)сульфонил]-2гидроксипропанамид;
^(3-хлор-4-цианофенил)-2-(3,4-дифторфенил)-3-{[(4-фторфенил)метан]сульфонил}-2гидроксипропанамид;
^(3-хлор-4-цианофенил)-3-{[(4-хлорфенил)метан]сульфонил}-2-(3,4-дифторфенил)-2гидроксипропанамид;
^[4-циано-3 -(трифторметил)фенил] -2-(4-фторфенил)-2-гидрокси-3 -(пропан-1 сульфинил)пропанамид;
^[4-циано-3 -(трифторметил)фенил] -2-(4-фторфенил)-2-гидрокси-3 -(пропан-1 сульфонил)пропанамид;
^(3-хлор-4-циано-2-фторфенил)-2-(3,4-дифторфенил)-3-(этансульфонил)-2-гидроксипропанамид; и их фармацевтически приемлемые соли.
Фармацевтически приемлемые соли и их получение хорошо известны в данной области.
Ариламиды изобретения могут быть получены способами, описанными ниже. Например, соединения формулы (I), где X представляет собой О, 80 или §О2, могут быть получены путем проведения реакции между эпоксидным соединением формулы (5)
- 6 022619
где К1-К10 являются такими же, как они определены выше, и соединением формулы (II) К11-(СК'К)2-Х'Н (II) где К11, К1, К и ζ являются такими же, как они определены выше, и X' представляет собой О или 8, с получением соединения формулы (I), где X представляет собой О или 8, и, если желательно, путем окисления полученного соединения с получением соединения формулы (I), где X представляет собой 80 или 802. Процесс осуществляют предпочтительно с использованием следующих реакционных стадий:
Общая методика синтеза
Соединения настоящего изобретения синтезируют с использованием коммерчески доступных анилинов, фенилуксусных кислот, тиолов, фенолов и аминов в качестве исходных веществ. 4-Циано-3фтортиофенол синтезируют из 4-циано-3-фторфенола с помощью способа, описанного в международной публикации \У0 2008/008022. 4-Циано-3-хлор-2-фторанилин синтезируют из 3-хлор-2-фторанилин с использованием способа, описанного в патенте И8 2005/0197359.
Общий способ синтеза промежуточного соединения (3).
Соответственную фенилуксусную кислоту (2) (3,89 ммоль) растворяют в дихлорметане и охлаждают на ледяной бане до +5-0°. 0,66 мл (2 экв.) оксалилхлорида вливают каплями в дихлорметан при поддерживании температуры на уровне +5-0°. После завершения добавления ледяную баню удаляют и смесь оставляют нагреться до комнатной температуры (КТ). После перемешивания в течение 4 ч. Смесь охлаждают до 0° и добавляют анилин (1) (3,89 ммоль) в диметилацетамиде (10 мл). Получающуюся смесь перемешивают при комнатной температуре и ведут контролирование с помощью ТЬС (тонкослойная
- 7 022619 хроматография). После завершения реакции смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водой и сушат над №-ь8О4 и упаривают, что дает соединение (3).
Общий способ синтеза промежуточного соединения (4).
1,7 ммоль соединения (3), 0,075 г (1,8 экв.) параформальдегида и 0,412 г К2СО3 смешивают в ΝΜΡ (Ν-метилпирролидон, 2 мл). Смесь нагревают до 90° и перемешивают в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 10 мл воды и смесь экстрагируют диизопропиловым эфиром (2х 10 мл). Органическую фазу промывают водой (1х 10 мл) и упаривают, что дает соединение (4). Продукт используют в синтезе соединения (5) без дополнительной очистки.
Общий способ синтеза промежуточного соединения (5).
1,0 ммоль промежуточного соединения (4) и 10 мг 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола растворяют в СН2С12 (20 мл). Добавляют 0,5 г (2 экв.) МСРВА (мета-хлорпербензойная кислота). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь экстрагируют посредством №-ьСО2 и воды. Органическую фазу упаривают в вакууме, что дает эпоксидное соединение (5). Продукт используют без дополнительной очистки для синтеза соединения (6).
Общий способ синтеза соединения (6).
К 3,0 (2 экв.) ммоль К2СО3 в ТНР (тетрагидрофуран, 5 мл) добавляют 2,2 ммоль (1,5 экв.) соответствующего тиофенола или фенола в ТНР (7,5 мл) при 0°С. Получающуюся в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, нагревают вплоть до 50°С и перемешивают в течение 12 ч. После охлаждения реакционную смесь разлагают водой. Получающуюся в результате смесь экстрагируют посредством АсОЕР Органическую фазу концентрируют с получением сырого материала, который используют для синтеза соединения (7) без дополнительной очистки. В случае фенолов, используемых в реакциях, продукты очищают с помощью флэш-хроматографии.
Общий способ синтеза соединения (7).
0,45 ммоль соединения (6) растворяют в СН2С12 (20 мл). Добавляют МСРВА (метахлорпербензойная кислота, 0,90 ммоль, 2 экв.) и смесь перемешивают при комнатной температуре. После завершения реакции, которую контролируют с помощью ТЬС (тонкослойная хроматография), реакционную смесь разлагают насыщенным раствором сульфита натрия в воде и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным раствором сульфита натрия, сушат над №28О4 и упаривают. Продукты очищают с помощью флэш-хроматографии.
Получение сульфинильных соединений.
Сульфинильные соединения настоящего изобретения получают из соответствующего промежуточного соединения (6) в соответствии с методикой, описанной ВЫве с1 а1. в публикации журнала ЗуШНсОс соттишсайоив, 2009, 39, 1516-1526, с использованием тригидрата пербората натрия в качестве окисляющего средства.
Получение ароматических аминов из эпоксида (5).
Ароматические амины настоящего изобретения делают из соответствующего промежуточного соединения (5) в соответствии с методикой, описанной Эа11оп е1 а1. в патенте И8 2006/0241180.
Получение алифатических аминов из эпоксида (5).
Алифатические амины настоящего изобретения делают из соответствующего промежуточного соединения (5) с применением такого же способа, который описан для случая тиолов и фенолов, но в качестве основания в реакциях используют ΝαΗ.
- 8 022619
Примеры
Соединения, приведенные в табл. 1 ниже, получают с применением методики синтеза, описанной выше, и иллюстрируют настоящее изобретение.
Таблица 1
Названия и 1Н-ЯМР-характеристики молекул соединений примеров настоящего изобретения
Пр. Название ЯМР
1 Ν-[4-ииано-З- (трифторметил}фенил]-3- (этансульфонил)-2-(4- фторфенпл}“2-гидроксипропанаыид 1Н ЯМР (СИС13) : 1,39 (ЗН, т, 0=7,4 Гц), 2,90-3,10 (2Н, м), 3,55 (1Н, д, 0=14,8 Гц), 4,14 (1Н, д, Л=14,8 Гц), 5,88 (1Н, ш.с), 7,11 (2Н, м), 7,68 (2Н, м) , 7,78 <1Н, М) , 7,88 (1Н, м) , 8,06 (1Н, м), 8,99 (1Н, ш.с)
2 Ν-[4-циано-З- (трифторметил)фенил]-2-(4- фторфенил)-2-гидрокси-З-[(3- метилбутан)сульфонил] пропанамид 'Н ЯМР (СОС13) : 0,90 (6Н, м), 1,62-1,71 (ЗН, м), 2, 84-3, 03 (2Н, м) , 3,57 (1Н, д, 0=15,2 Гц), 4,12 (1Н, д, Л=15,2 Гц), 7,10 (2Н, м) , 7,68 (2Н, м) , 7,77 (1Н, м), 7,87 (1Н, м), 8,09 (1Н, м), 9,06 (1Н, ш.с)
3 Ν- [4-циано-З- (трифторметил)фенил]-3-[(фуран- 2-илметан)сульфонил]-2- гидрокси-2-[4- (трифторметил)фенил]пропанамид 'Н ЯМР (СТС1з) : 3,51 (1Н, д, Л=15,2 Гц), 4,25 (1Н, д, 0=15,2 Гц), 4,32 (1Н, д, σ=15,2 Гц), 4,57 (1Н, д, 0=15,2 Гц), 5,63 (1Н, ш.с), 6,47 (1Н, м) , 6,63 (1Н, м), 7,51 (1Н, м), 7,67-7,91 (6Н, м), 8,06 (1Н, м) , 8,95 (1Н, ш.с)
- 9 022619
4 Ν-(З-хлор-4-цианофенил)-3-[(4- фторбензол)сульфонил]-2- гидрокси-2-[4- (трифторметил)фенил]пропанамид ХН ЯМР (СРС1з) : д, σ=14,8 Гц), д, Л=14,8 Гц), ш.с), 7,08 (2Н, 3, 98 4,18 5, 95 м) , <2Н, 7,67 м) , (1Н, <1Н, (1Н, 7,40 м) , (4Н, 8,89
(1Н, м), 7,59 (1Н, м) , 7,80 (1Н, ш.с) 7,51 м) , (1Н,
5 Ν-(З-хлор-4-цианофенил)-2-(3,4- ‘Н ЯМР (СПС13) : 1, 42 (ЗН,
дифторфенил)-3-(этансульфонил)- т, 1=7,2 Гц) , 2,95- 3, 13
2-гидроксипропанамид (2Н, м), 3, 48 (1Н, д,
1=15,2 Гц), 4,15 (1Н / Дг
1=15,2 Гц), 5,93 (1Н,
ш.с), 7,22 (1Н, м) , 7,43
(1Н, м), 7,47 <1Н, м) ,
7,55 (1Н, м) , 7, 61 (1Н,
м) , 7,93 (1Н, м) , 8, 83
(1Н, ш.с)
6 Ν-(3-хлор-4-цианофенил)-3- -Ц ЯМР (СРС13) : 3,92 (1Н,
[(3,4-дифторбензол)сульфонил]- Д, 1=14,8 Гц) , 4,20 (1Н,
2-(4-фторфенил)-2- Д, 1=14,8 Гц) , 6, 98 (2Н,
гидроксипропанамид м) , 7,40 (1Н, м) , 7 , 43-
7,54 (5Н, м) , 7,59 (1Н,
м), 7,80 (1Н, М) , 8, 83
(1Н, ш.с)
7 Ν-(З-хлор-4-цианофенил)-3-[(4- ХН ЯМР (СбС13) : 3, 86 (1Н,
хлорбензол)сульфонил]-2-(4- Д, 1=14,9 Гц) , 4,21 (1Н,
фторфенил)-2-гидроксипропанамид д, 1=14,9 Гц), 5, 81 (1Н,
ш.с) ί 6,96 (2Н, м) , 7,37
(1Н, м), 7,40 (2Н, Да
1=8,6 гц) 7,51 <2Н, м) ,
7,59 (1Н, м) , 7,63 (2Н,
д, 1=8,6 Гц) , 7,77 (1Н,
м) , 8,83 (1Н, ш • С)
- 10 022619
8 Ν-(З-хлор-4-цианофенил)-ΟΙ этансуль фонил) -2-(4- фторфенил)-2-гидроксипропанамид ‘Н ЯМР (СОС1з) : 1,39 (ЗН, τ, σ=7,5 Гц), 2,85-3,05 <2Н, Μ) , 3,51 (1Н, д, Л=15,2 Гц), 4,11 (1Н, д, <3=15,2 Гц), 5,86 (1Н, ш.с), 7,10 (2Н, м) , 7,44 (1Н, м) , 7,59 {1Н, м) , 7,66 (2Н, м), 7,93 (1Н, м) , 8, 81 (1Н, ш.с)),
9 Ы-(3-хлор-4-цианофенил)-3- (этансульфонил)-2-гидрокси-2- [4- (трифторметил)фенил]пропанамид ХН ЯМР (СПС13> : 1,41 (ЗН, т, 0=7,4 Гц), 2,95-3,11 (2Н, м) , 3,47 (1Н, д, <1=15,0 Гц) , 4,19 (1Н, д, σ=ΐ5, о гц), 6,03 (1н, ш.с), 7,44 (1Н, м) , 7,59 (1Н, м) , 7,68 (2Н, м), 7,82 (2Н, м), 7,93 (1Н, м) , 8, 87 (1Н, ш.с)
10 Ы-(3-хлор-4-цианофенил)-3- [(3,4-дифторбензол)сульфонил]- 2-гидрокси-2-[4- (трифторметил)фенил]пропанамид *Н ЯМР (СОС1э) : 3,998 (1Н, д, σ=15,1 Гц), 4,17 (1Н, д, σ=15,1 Гц), 5,81 <1Н, ш.с), 7,21 (1Н, м) , 7,35-7,49 (ЗН, м), 7,53 (2Н, м), 7,59 (1Н, м) , 7,87 (2Н, м) , 7,79 (1Н, м) , 8,85 (1Н, ш.с)
11 Ν-(3-хлор-4-цианофенил)-3-[(4- циано-3-фторбензол)сульфонил]- 2-гидрокси-2-[4- (трифторметил)фенил]пропанамид 2Н ЯМР (СЦС1з) : 4,06 (1Н, Д, σ=15,2 Гц) , 4,21 (1Н, д, Л=15,2 Гц) , 5,61 (1Н, ш.с), 7,41 (1Н, м) , 7,45 (1Н, м) , 7,53 (2Н, м), 7,60 (2Н, м) , 7,65 (2Н, Μ) , 7,72 (1Н, м), 7,79 (1Н, м) , 8,79 (1Н, ш.с)
- 11 022619
12 Ν-(З-хлор-4-нитрофенил)-3-[(4- фторбензол)сульфонил]-2- гидрокси-2-[4- (трифторметил)фенил]пропанамид ХН ЯМР (СГ»С1з> : д, 1=15,0 Гц), д, 1=15,0 Гц), ш.с), 7, 07 (2Н, 3, 98 4, 17 5,88 м) , (2Н, 7, 80 м) , (1Н, <1Н, (1Н, 7, 44 м) , (1Н, 8,92
(1Н, м) , 7,66 (4Н, м) , 7,93 (1Н, ш.с) 7,51 м) , (1Н,
13 Ν-(З-хлор-4-нитрофенил)-3- ХН ЯМР (СРСХз) : 4, 02 <1Н,
[{3,4-дифторбензол)сульфонил]- я, σ=ΐ5,ι Гц) , 4,18 (1Н,
2-гидрокси-2-[4- Д, 1=15,1 Гц), 5, 82 <1Н,
(трифторметил)фенил]пропанамид Ш.с) , 7,21 (1Н, м) , 7, 45
(ЗН, м), 7, 53 (2Н, м),
7,67 (2Н, м) , 7, 81 <1Н,
М), 7,94 (1Н, м) , 8, 89
(1Н, ш.с)
14 Ы- (4-нитро-З- ХН ЯМР (СЕ)С1з) : 4,03 (1Н,
трифторметилфенил)-3-[(4-циано- Д, 1=15,2 Гц) , 4,22 (1Н,
3-фторбензол)сульфонил]-2-(4- Д, 1=15,2 Гц) , 5, 51 (1Н,
фторфенил)-2-гидроксипропанамид ш.с), 6,98 (2Н, м) , 7,49
(ЗН, м), 7,62 (1Н, м) ,
7,7 6 (1Н, м) , 7,86 (1Н,
м), 7,96 (2Н, м) , 8, 94
(1Н, ш.с)
15 Ы-(4-нитро-З- ХН ЯМР (СПС13) : 3, 93 (1Н,
трифторметилфенил)-3-[(3,4- д, 1=15,0 Гц) , 4,19 (1Н,
дифторбензол)сульфонил]-2-(4- д, 1=15,0 Гц) , 5, 75 (1Н,
фторфенил)-2-гидроксипропанамид ш.с) , 6,98 <2Н, м) , 7,27
(1Н, м), 7,51 (4Н, м) ,
7,84 (1Н, М) , 7, 95 (1Н,
М), 7,97 (1Н, м) , 9, 00
(1Н, ш.с)
- 12 022619
16 Ν-(4-нитро-З- трифторметилфенил)-3-[(4-циано- 3-фторбензол)сульфонил]-2-(4- хлорфенил)-2-гидроксипропанамид 1н ямр (СОС13): д, σ=15,2 Гц), д, σ=15,2 Гц), ш.с), 7,24 <2Н (ЗН, м) , 7,58 7,75 (1Н, м), м) , 7,96 (2Н, (1Н, ш.с) 4,07 (1Н, 4,17 (1Н, 5,52 (1Н, , м) , 7,44 (1Н, м), 7,86 (1Н, м) , 8,93
17 Ν- ]4-циано-3- Ψ ЯМР (СРС1з) : 1,41 (ЗН,
(трифторметил)фенил]-3- т, σ=7,4 Гц), 2,90-3,08
(этансульфонил)-2-[4- (2Н, м), 3,50 (1Н, д,
(трифторметил)фенил]-2- Д=15,1 Гц), 4, 18 (1Н, д,
гидроксипропанамид σ=15,1 Гц), 5,97 (1Н,
ш.с) , 7,68 (2Н, м),
7,75-7,90 (4Н, м) , 8,05
(1Н, м) , 8,96 <1Н, ш.с)
18 Ν-(З-хлор-4-цианофенил)-3-[(4- 1Н ЯМР (ДМСО) 3,99 (1Н,
хлорбензол)сульфонил]-2-(4- д, Я=14,7 Гц), 4,60 (1Н,
хлорфенил)-2-гидроксипропанамид д, Л=14,7 Гц), 7,23 (1Н,
ш.с), 7,38 (2Н , м), 7,54
(2Н, м), 7, 62 (2Н, м),
7,84 (4Н, м) , 8,09 (1Н,
м) , 10,43 (1Н, ш.с)
19 Ν- (3-хлор-4-нитрофенил)-3-[(4- ‘н ЯМР (СЕС13) : 4,07 (1М,
циано-3-фторбензол)сульфонил]- д, Л=15,2 Гц}, 4,22 (1Н,
2-гидрокси-2-[4- д, Ц=15,2 Гц), 5,63 (1Н,
(трифторметил)фенил]пропанамид ш.с), 7,46 (2Н м) , 7,53
(2Н, м), 7,58 (1Н, м),
7, 66 (2Н/ м) г 7,73 (1Н,
м) , 7,80 (1Н, м) , 7,95
<1Н, м) , 8,83 1Н, ш.с)
- 13 022619
20 Ν-(З-хлор-4-цианофенил)-3- [ (4- цианохлорбензол)сульфонил]-2- гидрокси-2-[4- (трифторметил)фенил]пропанамид Н ЯМР (СРС13) : д, 3=15, 0 Гц) , д, 3=15,0 Гц), ш.с), 7,36 (ЗН, (2Н, м) , 7,57 7,65 (2Н, м), м), 8,85 (1Н, ш 3, 98 4,17 5, 92 м) , (ЗН, 7,77 • С) (1Н, (1Н, (1Н, 7,50 м) , (1Н,
21 Ν-(4-циано-З- ΧΗ ЯМР (СОС1з) : 3, 98 (1Н,
(трифторметил)фенил)-3-[(4- д, 3=15,1 Гц), 4,18 (1Н,
фторбензол)сульфонил]-2- д, σ=ΐ5,ι гщ. 5, 98 (1Н:
гидрокси-2-[4- ш.с), 7,07 (1Н, м) , 7,21
(трифторметил)фенил]пропанамид (1Н, м) , 7,50 (2Н, м) ,
7,61 (1Н, м) , 7,67 (1Н,
м) , 7,77 (2Н, м) , 7,91
(2Н, м) , 8,06 (1Н, м) ,
8,99 (1Н, ш.с)
22 Ν-(4-циано-З- ЯМР (СРС13) : 3, 84 (ЗН,
(трифторметил)фенил)-3-[(3,4- с), 3,95 (1Н, д, 15, 1
дифторбензол)сульфонил]-2- Гц), 4,12 (1Н, д, 3= 15, 1
гидрокси-2-[З-фтор-4- Гц), 5,67 <1Н, и .с) ,
(метокси)фенил]пропанамид 6,83 (1Н, м) , 7,22 (2Н,
М), 7,28 (1Н, м) , 7,42
(1Н, м) , 7,52 (1Н, м),
7,77 (2Н, м) , 7,96 <1Н,
м) , 8,93 (1Н, ш .С)
23 Ν-(З-хлор-4-цианофенил)-3-[(4- ХН ЯМР (СОС1з) : 3, 85 (ЗН,
циано-3-фторбензол)сульфонил]- с), 3,94 (1Н, Д, 3= 15,1
2-гидрокси-2-[З-фтор-4- Гц), 4,13 (1Н, Д, 3= 15,1
(метокси)фенил]пропанамид Гц), 5,76 (1Н, и • с),
7,18-7,60 (8Н, м) , 7,79
(1Н, м) , 8,80 ( 1Н, и .с)
- 14 022619
24 Ν-(З-хлор-4-цианофенил)-3- (этансульфонил)-2-гидрокси-2- [4-(хлорфенил]пропанамид 1Н ЯМР (СРСХэ) : 1,39 (ЗН, τ, 1=7,4 Гц), 2,85-3,05 (2Н, м) , 3,50 (1Н, д, 1=15,1 Гц), 4,11 (1Н, д, 1=15,1 Гц), 5,87 (1Н, ш.с), 7,38 (2Н, м) , 7,44 (1Н, м), 7,60 (ЗН, м), 7,92 (1Н, м), 8,80 (1Н, ш.с)
25 Ν- (З-хлор-4-цианофенил)-2-((3- фтор-4-метокси)фенил)-3- (этансульфонил)-2- гидроксипропанамид 1Н ЯМР (СОС13) : 1,39 (ЗН, τ, 1=6,9 Гц), 2,80-3,05 (2Н, м), 3,50 (1Н, д, 1=15,3 Гц), 3,88 (ЗН, 8), 4,08 (1Н, д, 1=15,3 Гц), 5,83 (1Н, ш.с), 6,97 (1Н, м), 7,30-7,63 (4Н, м), 7,92 (1Н, м), 8,80 (1Н, ш.с)
26 Ν- [З-хлор-4-цианофенил]-3-{[(4- фторфенил) метан]сульфонил}-2- гидрокси-2-[4- (хлор)фенил]пропанамид !Н ЯМР (СОС13) : 3,20 (1Н, д, 1=15,3 Гц) , 4,13 (1Н, д, 1=15,3 Гц) , 4,19 (1Н, д, 1=14,0 Гц) , 4,42 (1Н, д, 1=14,0 Гц) , 5,67 (1Н, ш.с), 7,12 (2Н, м), 7,37 (2Н, м) , 7,49 <4Н, м), 7,55 (2Н, м) , 7,61 (1Н, м)
- 15 022619
27 Ν-[З-хлор-4-цианофенил]-3-{[(4- 2Н ЯМР (СЮС13) : 3,20 (1Н,
хлорфенил)метан]сульфонил)-2- Д, 0=15, 3 Гц) , 4,13 [1Н,
гидрокси-2-[4 - Д, 0 15, 3 Гц) , 4,19 (1Н,
(хлор)фенил]пропанамид д, σ=13,8 Гц), д, σ=ΐ3,8 гц), ш.с), 7,37 (4Н, (ЗН, м) , 7,54 7,81 (1Н, м), м), 3,74 (1Н, ш 4,43 (1Н, 5,65 (1Н, м), 7,48 (2Н, м) , 7,96 (1Н, • с)
23 Ν-[4-циано-З- ХН ЯМР (СЕС13) : 1,39 (ЗН,
(трифторметил)фенил]-3- т, 0=7,4 Гц), 2,89-3,10
(этансульфонил)-2-[4- (2Н, м) , 3,52 (1Н, д,
хлорфенил)-2-гидроксипропанамид 0=15, 1 Гц) , 4,11 (1Н, д, σ=15,1 Гц), 5,89 (1Н, ш.с), 7,39 (2Н, м) , 7,62 (2Н, м) , 7,77 (1Н, м) , 7,85 (1Н, М) , 8,04 <1Н, м) , 8,93 (1Н, ш.с)
29 2-(4-хлорфенил)-Ν-[4-циано-З- *Н ЯМР (СОС1Э) : 3,90 (1Н,
(трифторметил)фенил]-3-(3,4- з), 4,01 (1Н, д, 0=6,8
дифторфенокси)-2- Гц), 4,81 (1Н, Д, 0=6,8
гидроксипропанамид Гц), 6,60 (1Н, (1Н, м), 7,07 7,39 (2Н, м) , м), 7,78 (1Н, (1Н, м) , 8,06 9,02 (1Н, ш.с) м) , 6,78 <1Н, м), 7,66 (2Н, м), 7,92 (1Н, м),
30 Ν-(З-хлор-4-цианофенил)-3-{[(4- ’Н ЯМР (СОС13) : 3,18 (1Н,
фторфенил)метан]сульфонил]-2- Д, 0=15,4 Гц), 4,18 (1Н,
гидрокси-2-[4- д, Я=15,4 Гц), 4,22 (1Н,
(трифторметил)фенил]пропанамид д, σ=13,9 Гц) , 4,48 (1Н, д, 0=13,9 Гц), 5,71 (1Н, ш.с), 7, 38-7,50 [5Н, м) , 7, 60-7,77 (5Н, м) , 7,96 (1Н, м), 8,76 (1Н, ш.с)
- 16 022619
31 Ν-(З-хлор-4-цианофенил)-3-( [ (4- хлорфенил)метан]сульфонил]-2- гидрокси-2-[4- (трифторметил)фенил]пропанамид 71 ЯМР (СОС13) : 3,19 (1Н, Д, 1=15, 6 Гц) , 4, 18 (1Н, д, 1=15,6 Гц), 4,23(1 Н, д, 1=14,0 Гц), 4,48 (1Н, д, 1=14,0 Гц), 5,74 (1Н, ш.с) , 7,13 (ЗН, м) , 7,38-7,77 (5Н, м) , 7,96 (1Н, м) , 8,77 (1Н, ш.с)
32 Ν-(З-хлор-4-цианофенил)-2-(3- фтор-4-метоксифенил)-3-([(4- фторфенил)метан]сульфонил]-2- гидроксипропанамид ХН ЯМР (СЮСГз) : 3,22 (1Н, д, 1=15,1 Гц), 3,87 (ЗН, с), 4,11 (1Н, д, 1=15,1 Гц), 4,18 (1Н, д, 1=14,0 Гц), 4,41 <1Н, Д, 1=14,0 Гц), 5,64 (1Н, ш.с), 6,96 (1Н, м), 7,12 (2Н, м) , 7,28 (1Н, м) , 7,36 (1Н, м) , 7,46-7,55 (ЗН, м) , 7,61 (1Н, м) , 7,96 (1Н, м) , 8,75 (1Н, ш.с)
33 Ν-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(3- фтор-4-метоксифенил)-3-[(3- фторОензол)сульфонил]-2- гидроксипропанамид ΊΗ ЯМР (СОС13) : 3,84 (ЗН, з), 3,95 (1Н, д, 1=15,0 Гц), 4,12 (1Н, д, 1=15,0 Гц), 5,74 (1Н, ш.с), 7,22-7,59 (ЭН, м) , 7,79 (1Н, м), 8,81 (1Н, ш.с)
34 Ν-[4-циано-З- (трифторметил)фенил]-2-(3, 4- дифторфенил)-3-(этансульфонил)- 2-гидроксипропанамид ХН ЯМР (СОС1з) : 1, 41 (ЗН, т, 1=7,4 Гц), 2,90-3,07 (2Н, м), 3,47 (1Н, Д, 1=14,9 Гц), 4,13 (1Н, д, 1=14,9 Гц), 5,95 <1Н, ш.с), 7,22 (1Н, м) , 7,42 (1Н, м) , 7,55 (1Н, м) , 7,79 (1Н, м) , 7,88 (1Н, ы), 8,05 (1Н, м) , 8,93 (1Н, ш.с)
- 17 022619
35 Ν-(3-хлор-4-цианофенил)-3- И ЯМР (СГ>С13) : 1,41 (ЗН,
(этансульфонил)-2-гидрокси-2- т, 1=7,4 Гц), 2, 90- 3, 15
[3- (2Н, м) , 3,48 (1Н, д,
(трифторметил)фенил]пропанамид 1=15,0 Гц), 4, 18 (1Н , Дг
1=15,о гц), 5,97 (1Н,
ш.с) , 7,46 (1Н , м), 7, 55
(1Н, м), 7,60 (1Н, м) ,
7,64 (1Н, м), 7,86 (1Н,
М) , 7,93 (1Н, м) , 7,98
(1Н, м), 8,84 (1Н, ш • с)
36 Ν-(3-хлор-4-цианофенил)-3-{ [ (4- 2Н ЯМР (СПС1з) : 3,22 (1Н,
хлорфенил)метан]сульфонил]-2- д, 1=15,3 Гц), 3, 87 (ЗН,
гидрокси-(З-фтор-4- С), 4,10 (1Н, я, 1= 15,3
метоксифенил)-2- Гц), 4,16 (1Н, Д, 0= 13, 9
гидроксипропанамид Гц), 4,41 (1Н, 1= 13, 9
Гц), 5,61 (1Н, и • с) ,
6,96 (1Н, м), 7,29 (1Н,
м), 7,30-7,51 (6Н, м) ,
7,61 (1Н, м) , 7, 96 (1Н,
м), 8,74 (1Н, Ш.С)
37 Ν-(3-хлор-4-цианофенил)-3-[(3- Й1 ЯМР (СГ)С1з) : 3,98 (1Н,
фторбензол)сульфонил]-2- д, 1=15,0 гщ, 4,19 (1Н,
гидрокси-2-[3- д, 1=15,0 Гц), 5, 95 (1Н,
(трифторметил)фенил]пропанамид ш.с), 7,27 (2Н, м) ,
7,35-7,45 (ЗН, м) , 7,52
(2Н, м), 7,58 (1Н, М) ,
7,73 (1Н, м), 7,80 (1Н,
м) , 7,81 (1Н, м) , 8,89
(1Н, ш.с)
38 Ν-(З-хлор-4-цианофенил)-2-(3, 4- хн ямр (СИСЬ): 3, 88 (1Н,
дифторфенил)-3-[(3- д, 1=14,9 Гц), 4,16 (1Н,
фторбензол)сульфонил]-2- д, 1=14,9 Гц) , 5,88 (1Н,
гидроксипропанамид ш.с), 7, 05 (1Н, м) ,
7,25-7, 60 <8Н, м) , 7,78
1Н, м), 8,84 (1Н, ш. С)
- 18 022619
39 Ν-[4-циано-З- (трифторметил)фенил]-2-(3, 4- дифторфенил)-3-[(3- фторОензол)сульфонил]-2- гидроксипропанамид Ы ЯМР (СЕ»С1з) : з, 87 (1Н, а, 6=14,8 Гц), 4,19 (1Н, д, 6=14,8 Гц), 5,90 (1Н, ш.с), 7,07 (1Н, м), 7,27-7, 52 (6Н, м) , 7,55 (1Н, м), 7,76 (1Н, м), 7,95 (1Н, м), 8,99 (1Н, ш.с)
40 Ν-(3-хлор-4-цианофенил)-3-([(4- фторфенил)метан]сульфонил]-2- гидрокси-2-[3- (трифторметил)фенил]пропанамид ~Н ЯМР (СГС13) : 3,21 (1Н, д, σ=15,2 Гц) , 4,19 (1Н, д, 6=15,2 Гц), 4,22 (1Н, д, 6=14,0 Гц) , 4,44 (1Н, Д, 6=14,0 Гц), 5,77 (1Н, ш.с), 7,12 (2Н, м), 7,48 (4Н, м) , 7,61 (2Н, м) , 7,79 (1Н, м) , 7,98 (1Н, ш.с), 8,81 (1Н, ш.с)
41 Ν-(З-хлор-4-цианофенил)-3-([(4- хлорфенил)метан]сульфонил}-2- гидрокси-2-[3- (трифторметил)фенил]пропанамид ‘н ЯМР (СРС1э) : 3,21 (1Н, д, 6=15,2 Гц), 4,19 (1Н, Д, 6=15,2 Гц), 4,22 (1Н, д, 6=13,9 Гц), 4,44 (1Н, д, 6=13,9 Гц), 5,75 (1Н, ш.с), 7,36-7,57 (6Н, м) , 7,63 (2Н, м) , 7,78 (1Н, м), 7,93 (1Н, м), 7,97 (1Н, м) , 8,80 (1Н, ш.с)
42 Ν-(З-хлор-4-цианофенил)-2-(3, 4- дифторфенил)-3-[(4- фторбензол)сульфонил]-2- гидроксипропанамид ‘Н ЯМР (СЦС13) : 3,84 (1Н, д, σ=14,8 Гц), 4,20 (1Н, д, 6=14,8 Гц), 5,96 (1Н, ш.с), 7,08 (1Н, м), 7,17 (2Н, м) , 7,31 (1Н, м) , 7,42 (2Н, м) , 7,61 (1Н, м), 7,77 (2Н, м) , 7,31 (1Н, м), 8,88 (1Н, ш.с)
- 19 022619
43 Ν-(З-хлор-4-цианофенил)-2-{3, 4- ХН ЯМР (СРС1з) : 3,17 (1Н,
дифторфенил)-3-([(4- д, Я=15,5 Гц) , 4,14 (1Н,
фторфенил)метан]сульфонил)-2- Д, Я=15,5 Гц) , 4,21 (1Н,
гидроксипропанамид д, σ=ΐ4,ο Гц) , 4,45 (1Н,
д, σ=ΐ4,ο Гц) , 5,73 (1Н,
Ш.С), 7,13 (2Η, м) , 7,20
(2Н, м), 7, 34 (1Н, м) ,
7,49 (ЗН, м), 7, 62 (1Н,
м) , 7,96 (1Н, м) , 8,76
(1Н, ш.с)
44 Ы-(З-хлор-4-цианофенил)-3“{[(4- ЯМР (СВС1з) : 3,16 (1Н,
хлорфенил)метан]сульфонил(-2- д, σ=15,2 Гц) , 4,13 (1Н,
(3,4-дифторфенил)-2- Д, Я=15,2 Гц) , 4,20 (ХН,
гидроксипропанамид д, σ=ΐ3,9 Гц) , 4,45 (ХН,
д, σ=ΐ3,9 Гц) , 5, 70 (ХН,
ш.с), 7, 18 (2Н, м) , 7,34
(1Н, м), 7,41 (2Η, м) ,
7,46 (ЗН, м) , 7, 63 <1Н,
м) , 7,97 (1Н, м), 8,75
(1Н, ш.с)
45 Ν-[4-циано-З- Смесь двух
(трифторметил)фенил]-2-(4- диастереомеров 'н ЯМР
фторфенил)-2-гидрокси-З- (СРС1з) : 1, 07 (ЗН, м) ,
(пропан-1-сульфинил)пропанамид 1,80 (2Н, м) , 2, 70- 2, 95
(2Н, м), 2,99/3,29 (хн,
д/д, Я=12,8/13,2 Гц) ,
3,71/3,72 (1Н, д/д,
σ=12,8/13, 2 Гц) ,
6, 80/6, 94 (1Н, ш.с/ш.с),
7,10 (2Н, м) , 7,70 (2Н,
м) , 7,77 (1Н, м) , 7, 85
(1Н, м), 8,07/8,13 (1Н,
м/м), 9 ,09/9, 19 (ХН,
ш.с/ш.с)
- 20 022619
46 Ν- [4-циано-З- А ЯМР (СОС13) : 1,03 (ЗН,
(трифторметил)фенил]-2-(4- т, 1=7,4 Гц), 1,86 (2Н,
фторфенил)-2-гидрокси-З- м) , 2,70-3,00 (2Н, м) ,
(пропан-1-сульфонил)пропанамид 3,56 (1Н, д, σ =15,0 Гц),
4,08 (1Н, д, =15, 0 Гц),
5,89 (1Н, ш С) 7,11
(2Н, м) , 7,67 <2Н, м) ,
7,78 (1Н, м) , 7,86 (1Н,
м) , 8,05 (1Н, м) , 8, 95
(1Н, ш.с)
47 Ν-(З-хлор-4-цианофенил)-2- ХН ЯМР (СОС13) : 2, 48 (2Н,
гидрокси-3-(морфолин-4-ил)-2- м) , 2,57 (2Н, м) , 2, 87
[4- (1Н, д, 1=13,1 Гц) , 3, 62
(трифторметил)фенил]пропанамид (1Н, д, 1=13,1 Гц) , 3, 67
(4Н, м) , 5,95 (1Н, ш.с),
7,47 (1Н, М), 7,57 (1Н,
м) , 7,61 (2Н, м) , 7,80
(2Н, м) , 7,91 <1Н, м) ,
9,14 <1Н, ш.с)
48 Ν-(З-хлор-4-цианофенил)-3- А ЯМР (СОС1з) : 0, 98 <6Н,
(диэтиламино)-2-гидрокси-2-[4- м) , 2,55 (4Н, м) , 2, 65
(трифторметил)фенил]пропанамид (1Н, д, 1=13,4 Гц) , 3, 70
(1Н, д, 1=13,4 Гц) , 7,46
(1Н, м) , 7,57 (1Н, м) ,
7,60 (2Н, М) , 7,81 (2Н,
м), 7,92 (1Н, м) , 9,24
(1Н, ш.с)
49 Ν-(З-хлор-4-цианофенил)-3-[(4- -н ямр (СИС13): 3, 41 (1Н,
фторфенил)амино]-2-гидрокси-2- д, 1=13,3 Гц), 4,21 (1Н,
[4- Д, 1=13,3 ГЦ), 4,46 (1Н,
(трифторметил)фенил]пропанамид ш.с), 6,69 (2Н м), 6, 90
(2Н, м) , 7,47 (1Н, м) ,
7, 58 (1Н, м), 7, 67 (2Н,
м) , 7,85 (2Н, м) , 7, 94
(1Н, м), 8,92 1Н, ш .с)
50 Ν-(3-хлор-4-циано-2~фторфенил)- % ЯМР (СОС13) : 1,40 (ЗН,
2-(3,4-дифторфенил)-3- т, 1=7, 1 Гц) , 2,99 (2Н,
(этансульфонил)-2- м) , 3,49 (1Н, Д, 1=14,9
гидроксипропанамид Гц), 4,12 (1Н, д, 1=14,9 Гц), 5,93 (1Н, ш.с), 7,20 (1Н, м) , 7,45 (2Н, м) , 7,55 (1Н, м), 8,40- 9,12 (1Н, ш.с)
Общее описание фармакологических свойств соединений настоящего изобретения Ариламидные производные настоящего изобретения показывают высокую антагонистическую активность в отношении АК. Антагонистическая активность в отношении АК относится к эффективности соединения в конкурировании и/или в ингибировании активности природных лигандов АК, таких как дигидротестостерон (ЭНТ) и тестостерон. Настоящее изобретение обеспечивает соединения, обладающие антагонистической активностью в отношении АК в конкурировании и/или в ингибировании активности неприродных лигандов АК, таких как синтетические андрогены или антиандрогены, используемые в качестве лекарственных препаратов (но которые могут проявлять ухудшающие побочные эффекты).
Дополнительно, настоящее изобретение предоставляет соединения, которые демонстрируют силь- 21 022619 ную антиандрогенную активность дозозависимым образом. Главным недостатком бикалутамида является неполный антагонизм АК. В случае бикалутамида увеличение концентраций не обеспечивает значительной дополнительной пользы (см. табл. 2). Для лечения поздней стадии РСа, характеризующейся повышением уровней АК, могут потребоваться более сильнодействующие антиандрогены, чем бикалутамид, в связи с чем существует потребность в сильнодействующих антиандрогенах, которые могут компенсировать повышенные уровни АК дозозависимым образом. Настоящее изобретение предоставляет соединения, которые проявляют минимальные агонистические эффекты в отношении АК.
Соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения заболеваний, связанных с АК, таких как ВРН и РСа. Также соединения могут быть применены для лечения СКРС. Дополнительно, соединения могут быть применены в комбинации с другими антиандрогенными методами лечения.
Соединения настоящего изобретения не приобретают агонистическую активность в мутациях, связанных с СКРС. Под мутациями, связанными с СКРС, рассматривают все мутации, которые оказывают влияние на развитие, прогрессирование или тяжесть заболевания. Мутация, связанная с СКРС, может получаться в результате индуцированного андрогенной депривацией накопления раковых клеток предстательной железы, скрывающих упомянутую мутацию. Например, рассматривают мутацию в положении 741 из тритофана в лейцин или в цистеин и также мутацию в положении 877 из треонина в аланин.
Соединения настоящего изобретения сохраняют свою антагонистическую активность при повышении уровней АК.
Следующие испытания и результаты предоставлены для того, чтобы продемонстрировать настоящее изобретение иллюстративным способом, и их не следует рассматривать в качестве ограничения объема изобретения. Дополнительно, концентрации соединений в аналитических образцах являются примерными, и их не следует принимать в качестве ограничения. Специалист в данной области может определить фармацевтически релевантные концентрации с помощью известных в данной области способов.
Эксперименты
Для выяснения эффективности соединений настоящего изобретения при функционировании в качестве антиандрогенов и для демонстрирования того, что соединения настоящего изобретения сохраняют свою антагонистическую активность в условиях, которые, как известно, придают агонистическую активность антиандрогенным лекарственным препаратам первой линии в клиническом применении (например, флутамиду или бикалутамиду, ВЫ) был разработан ряд исследований ίη νίίτο. Эти исследования основаны на измерении трансактивации андрогенных рецепторов (АК) с использованием анализа с помощью гена-репортера, который является общепризнанным, методом анализа золотой стандарт в исследовании АК. В зависимости от присутствия или отсутствия природного лиганда АК, например, тестостерона, этот анализ с помощью гена-репортера может быть использован для определения как антагонистической и агонистической активности соединений. ЫС используют в качестве эталонного соединения во всех исследованиях, отражающих доступный в настоящее время стандартный антиандрогенный метод лечения.
Анализ трансактивации андрогенных рецепторов (АК).
СΟ8-1 (Американская коллекция типовых культур) выращивают в питательной среде ΌΜΕΜ (модифицированная по способу Дульбекко минимальная эссенциальная среда Игла), дополненной 10% РВ8 (фетальная бычья сыворотка), пенициллином (6,25 Ед./мл) и стрептомицином (6,25 мкг/мл), и высевают на 48-луночные планшеты (50000 клеток/лунку) за один день до трансфекции. Среду для трансфекции, содержащую 2,5% очищенной на активированном угле РВ8 в ΌΜΕΜ, заменяют на клетки за 4 ч до трансфекции. Клетки подвергают трансфекции с помощью 50 нг плазмиды с встроенным геномрепортером (рРВ-28 6/+32-ЕИС; РВ, промотор пробазина), 5 нг плазмиды экспрессии АК (р8С5-ЬАК), и 5 нг рСΜVβ (внутренний, контроль эффективности трансфекции и роста клеток с помощью бетагалактозидазы) с использованием реагента Тгап81Т-ЬТ1 (Μίιπδ Вю СотрогаЕоп) в соответствии с инструкциями производителя. Через один день после трансфекции подготовленные в трех экземплярах лунки получают либо (ί) среду для лекарства (ΕΐΟΗ-ΌΜ8Ο (этиловый спирт-диметилсульфоксид)), (ίί) 50 нм тестостерона (эталонный агонист, от Μ;·ι1<ογ или от 81сга1о1Й5 Ыс.), (ίίί) увеличивающиеся концентрации ВЫ (эталонный антагонист) или (ίν) соединение настоящего изобретения как таковое (для испытания на агонизм) или (ν) увеличивающиеся концентрации ВЫ (эталонный антагонист) или (νί) соединение настоящего изобретения вместе с эталонным агонистом в конкурентной среде (50 нМ; для испытания на антагонизм индуцированной тестостероном транскрипции АК). По истечении 18 ч определяют активность гена-репортера (ЬИС и бета-галактозидаза) в соответствии со стандартными способами. Данные выражают в виде относительной ЬИС-активности (световые единицы люциферазы, поделенные на А420нм, для контролирования эффективности трансфекции) данного соединения относительно активности эталонного пробного соединения (=100%).
Агонизм в отношении андрогенных рецепторов (АК) дикого типа (^Т).
Агонизм соединений настоящего изобретения в отношении АК \УТ измеряют в анализе трансактивации АК в клетках СΟ8-1 путем подвергания трансфицированных клеток воздействию испытуемых соединений как таковых, которые описаны выше. Тестостерон используют в качестве эталонного агони- 22 022619 ста. Измеряют относительную ЬИС-активность, отражающую уровень активации АК. Реакцию, получаемую эталонным агонистом, принимают за 100%. Соединения настоящего изобретения не показывают агонизм в отношении андрогенных рецепторов дикого типа.
Антагонизм в отношении андрогенных рецепторов (АК) дикого типа (^Т).
Антагонизм соединений настоящего изобретения в отношении андрогенных рецепторов (АК) дикого типа (^Т) измеряют в анализе трансактивации АК в клетках С08-1 в конкурентной среде с использованием тестостерона в качестве агониста, что описано выше. Известный антиандроген ЫС используют в качестве эталонного антагониста. Относительную ЬИС-активность, отражающую АК-зависимую транскрипцию, получаемую в результате воздействия тестостерона как такового, принимают за 100%. Соединения настоящего изобретения являются эффективными антагонистами в отношении андрогенных рецепторов дикого типа (табл. 2).
Таблица 2
Антагонизм в отношении андрогенных рецепторов дикого типа (^Т АК)
Одним из главных ограничений в применении доступных в текущий момент антиандрогенов, таких как флутамид и ЫС, является превращение антагонист-агонист, наблюдаемое у мутированных андрогенных рецепторов.
Агонизм в отношении мутантного андрогенного рецептора (АК) с мутацией ^741Ь.
Агонизм соединений настоящего изобретения в отношении андрогенных рецепторов (АК) с мутацией ^741Ь измеряют в анализе трансактивации АК в клетках С08-1, что описано выше, за исключением того, что вместо андрогенных рецепторов дикого типа (^Т АК) используют вектор экспрессии АК, скрывающий мутацию ^741Ь. Трансфицированные клетки подвергают воздействию испытуемых соединений как таковых. ЫС используют в качестве эталонного соединения. Как сообщается в литературе, функциональные характеристики ЫС в качестве агониста в этом мутантном варианте АК и относительную ЬИС-активность, отражающую АК-зависимую транскрипцию, индуцированную посредством ЫС, принимают за 100%. Соединения настоящего изобретения не показывают агонизм в отношении андрогенных рецепторов с мутацией ^741Ь (табл. 3).
Агонизм в отношении мутантных андрогенных рецепторов (АК) с мутацией Т877А.
Агонизм соединений настоящего изобретения в отношении андрогенных рецепторов (АК) с мутацией Т877А измеряют в анализе трансактивации АК в клетках С08-1, что описано выше, за исключением того, что в этом случае используют вектор экспрессии АК, скрывающий мутацию Т877А. Трансфицированные клетки подвергают воздействию испытуемых соединений как таковых. Тестостерон используют в качестве эталонного агониста, и его относительную ЬИС-активность, отражающую АК-зависимую транскрипцию, принимают за 100%. Соединения настоящего изобретения не показывают агонизм в отношении андрогенных рецепторов с мутацией Т877А (табл. 3).
- 23 022619
Таблица 3
Агонизм в отношении мутантных андрогенных рецепторов (АК) с мутацией ^741Ь и Т877А
Пример Относительная ШСактивностъ (%) в отношении андрогенных рецепторов с мутацией И741Ь относительно В1С (100%) Относительная ЫДСактивность (%) в отношении андрогенных рецепторов с мутацией Т677А относительно тестостерона (100%)
10 микромоль 10 мкромоль
1 12 14
3 4 3
4 8 1
5 18 9
10 3 1
18 27 6
19 9 2
21 3 4
25 9 9
27 б 1
32 3 2
40 2 1
В1С 100 14
Антагонизм в отношении мутантных андрогенных рецепторов (АК) с мутацией Т877А.
Для подтверждения того, что соединения настоящего изобретения сохраняют антагонизм в отношении мутантных андрогенных рецепторов (АК), соединения настоящего изобретения подвергают анализу трансактивации АК в конкурентной среде вместе с тестостероном, что описано выше, за исключением того, что используют вектор экспрессии АК, скрывающий мутацию Т877А. Относительную ЬИСактивность, отражающую АК-зависимую траскрипцию, получаемую в результате действия тестостерона как такового, принимают за 100%. Соединения настоящего изобретения сохраняют свои антагонистические свойства в отношении мутантных андрогенных рецепторов с мутацией Т877А.
Экспрессия генов в клетках УСаР.
Количественную полимеразную цепную реакцию с обратной транскриптазой используют в изучении способности соединений настоящего изобретения ингибировать экспрессию гена-мишени андрогенных рецепторов (АК). Клетки УСаР высевают на 12-луночные планшеты (х 105 клеток/лунку), и подготовленные в трех экземплярах лунки обрабатывают либо (ί) средой для лекарства (ΕΐΟΗ-ΌΜδΟ), либо (ίί) 1 нМ К1881 (эталонный агонист, Реткт-Е1тег), либо (ίίί) увеличивающимися концентрациями В1С (эталонный антагонист), либо (ίν) испытуемым соединением наряду с эталонным агонистом (1 нМ) (все конечные концентрации). По истечении 18 ч экстрагируют тотальную РНК с помощью реагента ТК1ζοΐ® (Чпуйгсщеп Ьйе Тесйпо1од1е5) и превращают в комплементарную ДНК с помощью набора для синтеза первой цепи кДНК, содержащего траскриптор (Косйе П1адпо5Йс5 СтЬН), следуя инструкциям производителя. кДНК используют в качестве матрицы в количественной полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой (ВТ-дРСК), которую проводят с использованием системы РСК в реальном времени МхЗОООР (§1та1адепе), смеси Ρ;·ΐ5ΐδΙ;·ιη §УВК Стееп Ма51ег Μίχ (Косйе) и специфических праймеров для генов-мишеней АК, Р8А, ТМРК882 и РКВР51. Проанализированные уровни мРНК глицеральдегид-3фосфатдегидрогеназы (САРЭН) используют для нормализации количеств тотальной РНК в образцах. Кратность изменений (индукции лигандов) вычисляют с использованием формулы 2-(ΔΔα), где ААС1 представляет собой ΔСί(лиганд)-ΔСί(ΕίΟΗ-^ΜЗΟ), Δί'.’1 означает С11ген х|-С1|СЛРПН|, и С’1 означает цикл, в котором преодолевается пороговое значение. Данные по экспрессии генов выражают как относительный уровень мРНК (уровень мРНК гена, представляющего интерес, поделенный на уровень мРНК САРЭН) каждого гена для данного соединения. Соединения настоящего изобретения эффективно подавляют экспрессию гена-мишени андрогенных рецепторов в клетках УСаР.
Анализ пролиферации ЙУСаР.
Способность соединений настоящего изобретения ингибировать рост раковых клеток предстательной железы изучают на андроген-чувствительной клеточной линии аденокарциномы предстательной железы человека, ЙУСаР. Клетки высевают на 96-луночные планшеты (5000 клеток/лунку) и выращивают в течение 72 ч. Подготовленные в трех экземплярах лунки обрабатывают либо (ί) средой для лекарства (ΕΐΟΗ-ΌΜδΘ), либо (ίί) 0,1 нМ К1881 (эталонный агонист, Реткт-Е1тет), либо (ίίί) увеличивающимися концентрациями В1С (эталонный антагонист), либо (ίν) испытуемым соединением наряду с эталонным
- 24 022619 агонистом (0,1 нМ) (все конечные концентрации) в течение 5 дней. Пролиферацию клеток ЬЫСаР измеряют в день 0, в день 1, в день 3 и в день 5 с помощью набора реагентов для анализа пролиферации клеток в форме одного раствора Се11 Тйет 96® АО,|ео1К от Рготеда в соответствии с инструкциями производителя. 20 мкл реагента Се11 ТНег добавляют в 100 мкл питательной среды для клеточных культур в каждой лунке, и клетки оставляют расти в течение одного часа в инкубаторе. Питательную среду для культур переносят в лунки мерного планшета, и регистрируют поглощение на длине волны 492 нм. Соединения настоящего изобретения ингибируют пролиферацию клеток ЬЫСаР.
Анализ связывания андрогенных рецепторов (АК).
Способность испытуемых соединений связываться с АК измеряют в соответствии с относительным ингибированием связывания (КВ1), т.е. в соответствии с их способностью вытеснять 3Н-меченый синтетический агонист К1881 из АК, экспрессированных в клетках СО8-1. Клетки СО8-1 подвергают трансфекции так же, как упомянуто выше, для анализа гена-репортера, за исключением тех случаев, когда используют 24-луночные планшеты (100000 клеток/лунку) и 50 нг р8О5-АК (в отсутствии других плазмид). Через 40 ч после трансфекции питательную среду удаляют, лунки промывают однократно посредством РВ8 (забуференный фосфатом физиологический раствор) и 0,5 мл среды ΌΜΕΜ (без сыворотки), и добавляют 5 мкл [3Н]К1881 (Реткш Е1тег; 72 Ки/ммоль, 1 микроКи/мкл), которые разбавляют (1+129) средой ΌΜΕΜ (что дает в результате конечную концентрацию 1 нМ [3Н]К1881 в лунке). Подготовленные в трех экземплярах лунки получают: (ί) не холодный лиганд (ЕЮН+ΌΜΕΜ), (ίί) 20 нМ холодного синтетического агониста К1881, (ίίί) 200 нМ холодного синтетического агониста К1881, (ίν) холодный антагонист В1С или (ν) холодное испытуемое соединение в концентрации 200 нМ, 2000 нМ, и 10000 нМ. После инкубации в течение 2 ч при 37°С измеряют радиоактивность. Относительную 3Нактивность (число импульсов в минуту (срт)) К1881 принимают за 100%, и относительное ингибирование связывания считывают для испытуемых соединений. Соединения настоящего изобретения показывают зависимое от концентрации сродство к связыванию с андрогенным рецептором (АК).
Соединения настоящего изобретения проявляют небольшую агонистическую активность или не проявляют агонистическую активность в отношении андрогенного рецептора. Так как эти соединения являются сильнодействующими антагонистами АК, они могут быть использованы не только для лечения рака предстательной железы, но и для лечения других связанных с андрогенным рецептором состояний и заболеваний, таких как доброкачественная гиперплазия предстательной железы, выпадение волос, акне, гирсутизм, мужская гиперсексуальность или синдром поликистозных яичников.
В части лечения ракового заболевания, соединения этого изобретения наиболее предпочтительно применяют по отдельности или в комбинации с антиандрогенными средствами лечения раковых заболеваний. Такие соединения также могут быть объединены со средствами, которые подавляют продукцию циркулирующего тестостерона, такими как агонисты или антагонисты ЬНКН, или с хирургической кастрацией.
Настоящее изобретение также предусматривает применение антиэстрогена и/или ингибитора ароматазы в комбинации с соединением настоящего изобретения, например, для содействия в снижении побочных эффектов, сопутствующих антиандрогенной терапии, таких как гинекомастиа.
АК принадлежит к суперсемейству ядерных рецепторов, и соединения настоящего изобретения также могут быть применены в качестве остова (центральной части) молекул при разработке лекарства в отношении других ядерных рецепторов гормонов, таких как эстрогенный рецептор или рецептор, активируемый пролифератором пероксисом. Таким образом, соединения настоящего изобретения также могут быть дополнительно оптимизированы с тем, чтобы можно было их применять в лечении других состояний и заболеваний, таких как рак яичников, рак молочной железы, сахарный диабет, кардиологические заболевания, обусловленные нарушением метаболизма заболевания периферической и центральной нервной системы, где ядерные рецепторы играют некоторую роль.
Соединения этого изобретения могут быть введены посредством внутривенной инъекции, посредством инъекции в ткань, интраперитонеально, перорально или назально. Композиция может иметь форму, выбранную из группы, состоящей из раствора, дисперсии, суспензии, порошка, капсулы, таблетки, пилюли, капсулы с контролируемым высвобождением, таблетки с контролируемым высвобождением, и пилюли с контролируемым высвобождением.

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Ариламидное производное, имеющее формулу (I) и его стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли;
    где К' и К, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из Н и С]-6алкила; ζ представляет собой целое число 0 или 1;
    К1 выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, галоген-С1-6алкила, гидроксигруппы и (СН2)ПСНО, где η означает целое число 0-6;
    К2 выбирают из группы, состоящей из Н, С!-6алкила, галогена, (галоген)С!-6алкила, гидроксигруппы и (СН2)ПСНО, где η означает целое число 0-6;
    КЗ выбирают из группы, состоящей из ΝΟ2, СИ, СОК, СООН, СОИНК, где К представляет собой водород или С1-6алкил; галогена и гидроксигруппы;
    К4 и К5, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из Н, С1-6алкила и галогена, или
    К6, К9 и К10, каждый, представляют собой Н,
    К7 и К8 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, С1, Р, циано, метокси и СР3, при условии, что по меньшей мере один из них отличается от Н; или
    X выбирают из группы, состоящей из О, 8, 8(О), 8О2, ИК12, где К12 выбирают из группы, состоящей из Н, С1-6алкила, СОСН3 и СОК, где К является таким же, как он определен выше; или в том случае, когда ζ имеет значение 0, тогда X может быть N и образует вместе с К11 гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из морфолина, 1,2,4-триазола, имидазола и Νзамещенного имидазола; и
    К11, в том случае, когда не образует кольцо с X, которое определено выше, выбирают из группы, состоящей из С1-6алкила, или фурила, или фенила, необязательно замещенного посредством 1-5 заместителей, выбранных из группы, состоящей из СИ, СР3, Р и С1.
  2. 2. Ариламидное производное по п.1, где
    К1 представляет собой Н, галоген или галоген-С1-6алкил;
    К2 представляет собой галоген или галоген-С1-6алкил;
    КЗ представляет собой нитро или циано;
    К4 и К5 представляют собой Н;
    К11 представляет собой С1-6алкил, или фурил, или фенил, необязательно замещенный посредством 1-5 заместителей, выбранных из группы, состоящей из СИ, СР3, Р и С1.
  3. 3. Ариламидное производное по п.1, где
    К1, К4 и К5 представляют собой Н;
    К2 выбирают из группы, состоящей из галогена и трифторметила;
    КЗ выбирают из группы, состоящей из ИО2 и СИ;
    К6, К7 и К10 представляют собой Н;
    К8 и К9 выбирают из группы, состоящей из Н, С1, Р и трифторметила, при условии, что по меньшей мере один заместитель из К8 и К9 отличается от Н;
    X выбирают из группы, состоящей из О и 8О2;
    К11 выбирают из группы, состоящей из С1-6алкила, фенила, необязательно замещенного посредством 1 или 2 атомов галогена или посредством 1 атома галогена и дополнительного заместителя, выбранного из группы, состоящей из СИ, ИО2, и фурила.
  4. 4. Ариламидное производное по п.З, где
    К1, К4 и К5 представляют собой Н;
    К2 является трифторметилом;
    КЗ означает СИ;
    К6, К7 и К10 представляют собой Н;
    К8 представляет собой трифторметил;
    К9 означает Н;
    X представляет собой 8О2;
    - 26 022619
    К11 представляет собой алкил, содержащий вплоть до 4 атомов углерода.
  5. 5. Ариламидное производное по п.3, где К1, К4 и К5 представляют собой Н;
    К2 является хлором;
    К3 означает ΟΝ;
    К6, К7 и К10 представляют собой Н;
    К8 представляет собой трифторметил;
    К9 означает Н;
    X представляет собой §О2;
    К11 представляет собой 4-фторфенил.
  6. 6. Ариламидное производное по п.1, где К8 и К9 представляют собой галогены, или один из К8 и К9 означает галоген, а другой выбирают из группы, состоящей из ΟΝ и Ν02.
  7. 7. Ариламидное производное по п.1, имеющее формулу (1-а) где К2, К3, К4, К7 и К8 являются такими же, как они определены в п.1;
    заместители К12 и К13, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, цианогруппы и галоген-С1-6алкила, или его фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. Ариламидное производное по п.1, имеющее формулу (1-Ь) где К1, К2, К3, К4, К7 и К8 являются такими же, как они определены в п.1; К11 является таким же, как он определен в п.1, или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. Ариламидное производное по п.1, имеющее формулу (1-с)
    - 27 022619 где К2, КЗ, К4, К7 и К8 являются такими же, как они определены в п.1;
    заместители К12 и К13, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, цианогруппы и галоген-С1-6алкила, или его фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. Ариламидное производное по п.1, где ариламидное производное выбирают из группы, состоящей из
    Ы-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-3-(этансульфонил)-2-(4-фторфенил)-2-гидроксипропанамида;
    Ы-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-2-(4-фторфенил)-2-гидрокси-3-[(3метилбутан)сульфонил]пропанамида;
    Ы-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-3-[(фуран-2-илметан)сульфонил]-2-гидрокси-2-[4(трифторметил)фенил]пропанамида;
    Ы-(3-хлор-4-циано-3-фенил)-3-[(4-фторбензол)сульфонил]-2-гидрокси-2-[4(трифторметил)фенил]пропанамида;
    Ы-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(3,4-дифторфенил)-3-(этансульфонил)-2-гидроксипропанамида;
    Ы-(3-хлор-4-цианофенил)-3-[(3,4-дифторбензол)сульфонил]-2-(4-фторфенил)-2гидроксипропанамида;
    Ы-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(этансульфонил)-2-(4-фторфенил)-2-гидроксипропанамида;
    Ы-(3-хлор-4-цианофенил)-3-[(3,4-дифторбензол)сульфонил]-2-гидрокси-2-[4(трифторметил)фенил]пропанамида;
    Ы-(3-хлор-4-нитрофенил)-3-[(4-фторбензол)сульфонил]-2-гидрокси-2-[4(трифторметил)фенил]пропанамида;
    Ы-(3-хлор-4-нитрофенил)-3-[(3,4-дифторбензол)сульфонил]-2-гидрокси-2-[4(трифторметил)фенил]пропанамида;
    Ы-(4-нитро-3-трифторметилфенил)-3-[(4-циано-3-фторбензол)сульфонил]-2-(4-фторфенил)-2гидроксипропанамида;
    Ы-(4-нитро-3-трифторметилфенил)-3-[(4-циано-3-фторбензол)сульфонил]-2-(4-хлорфенил)-2гидроксипропанамида;
    Ы-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-3-(этансульфонил)-2-[4-(трифторметил)фенил]-2гидроксипропанамида;
    Ы-(3-хлор-4-цианофенил)-3-[(4-хлорбензол)сульфонил]-2-(4-хлорфенил)-2-гидроксипропанамида;
    Ы-(3-хлор-4-нитрофенил)-3-[(4-циано-3-фторбензол)сульфонил]-2-гидрокси-2-[4(трифторметил)фенил]пропанамида;
    Ы-(3-хлор-4-цианофенил)-3-[(4-хлорбензол)сульфонил]-2-гидрокси-2-[4(трифторметил)фенил]пропанамида;
    Ы-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-3-[(4-фторбензол)сульфонил]-2-гидрокси-2-[4(трифторметил)фенил]пропанамида;
    Ы-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-3-[(3,4-дифторбензол)сульфонил]-2-гидрокси-2-[3-фтор-4(метокси)фенил]пропанамида;
    М-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(этансульфонил)-2-гидрокси-2-[4-(хлорфенил)пропанамида;
    Ы-(3-хлор-4-цианофенил)-2-((3-фтор-4-метокси)фенил)-3-(этансульфонил)-2-гидроксипропанамида;
    Ы-[3-хлор-4-цианофенил]-3-{[(4-фторфенил)метан]сульфонил}-2-гидрокси-2-[4(хлор)фенил]пропанамида;
    Ы-[3-хлор-4-цианофенил]-3-{[(4-хлорфенил)метан]сульфонил}-2-гидрокси-2-[4(хлор)фенил]пропанамида;
    Ы-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-3-(этансульфонил)-2-(4-хлорфенил)-2-гидроксипропанамида;
    Ы-(3-хлор-4-цианофенил)-3-{[(4-хлорфенил)метан]сульфонил}-2-гидрокси-2-[4(трифторметил)фенил]пропанамида;
    Ы-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-{[(4-фторфенил)метан]сульфонил}-2гидроксипропанамида;
    Ы-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-[(3-фторбензол)сульфонил]-2гидроксипропанамида;
    Ы-[4-циано-3 -(трифторметил)фенил] -2-(3,4-дифторфенил)-3 -(этансульфонил)-2гидроксипропанамида;
    М-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(этансульфонил)-2-гидрокси-2-[3-(трифторметил)фенил]пропанамида;
    Ы-(3-хлор-4-цианофенил)-3-{[(4-хлорфенил)метан]сульфонил}-2-(3-фтор-4-метоксифенил)-2гидроксипропанамида;
    N-(3 -хлор-4-цианофенил)-3-[(3 -фторбензол)сульфонил] -2-гидрокси-2-[3 (трифторметил)фенил]пропанамида;
    N-(3 -хлор-4-цианофенил)-2-(3,4-дифторфенил)-3-[(3 -фторбензол)сульфонил] -2гидроксипропанамида;
    ^[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-2-(3,4-дифторфенил)-3-[(3-фторбензол)сульфонил]-2гидроксипропанамида;
    - 28 022619
    Ы-(3-хлор-4-цианофенил)-3-{[(4-хлорфенил)метан]сульфонил}-2-гидрокси-2-[3(трифторметил)фенил]пропанамида;
    Ы-(3-хлор-4-цианофенил)-3-{[(4-хлорфенил)метан]сульфонил}-2-гидрокси-2-[3(трифторметил)фенил]пропанамида;
    Ы-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(3,4-дифторфенил)-3-[(4-фторбензол)сульфонил]-2гидроксипропанамида;
    Ы-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(3,4-дифторфенил)-3-{[(4-фторфенил)метан]сульфонил}-2гидроксипропанамида;
    Ы-(3-хлор-4-цианофенил)-3-{[(4-хлорфенил)метан]сульфонил}-2-(3,4-дифторфенил)-2гидроксипропанамида;
    Ы-[4-циано-3 -(трифторметил)фенил] -2-(4-фторфенил)-2-гидрокси-3 -(пропан-1 сульфинил)пропанамида;
    Ы-[4-циано-3 -(трифторметил)фенил] -2-(4-фторфенил)-2-гидрокси-3 -(пропан-1 сульфонил)пропанамида;
    Ы-(3-хлор-4-циано-2-фторфенил)-2-(3,4-дифторфенил)-3-(этансульфонил)-2-гидроксипропанамида и их фармацевтически приемлемых солей.
  11. 11. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество одного или более ариламидных производных или их фармацевтически приемлемых солей по любому из пп.1-10 вместе с подходящим носителем и обычно применяемыми эксципиентами.
  12. 12. Применение ариламидного производного или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-10 в качестве лекарственного средства для лечения нарушений, связанных с андрогенным рецептором.
  13. 13. Применение ариламидного производного или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-10 в лечении нарушений, связанных с андрогенным рецептором.
  14. 14. Применение по п.13, где нарушение представляет собой доброкачественную гиперплазию предстательной железы.
  15. 15. Применение по п.13, где нарушение представляет собой раковое заболевание.
  16. 16. Применение по п.15, где раковое заболевание выбирают из группы, состоящей из рака предстательной железы и кастрационно-резистентного рака предстательной железы.
  17. 17. Применение по любому из пп.13-16, где лечение проводят в комбинации с другим активным средством.
  18. 18. Способ получения ариламидного производного формулы (I) по п.1, где X представляет собой О, §0 или §02, включающий проведение реакции между эпоксидным соединением формулы (5) где К1-К10 являются такими же, как они определены в п.1, и соединением формулы (II) где К11, К', К и ζ являются такими же, как они определены в п.1;
    X' представляет собой О или §, с получением соединения формулы (I), где X представляет собой О или §, и, если желательно, окисление полученного соединения с получением соединения формулы (I), где X представляет собой §0 или §02.
  19. 19. Способ по п.18, где способ осуществляют, выполняя следующие реакционные стадии:
EA201390008A 2010-07-15 2011-07-14 Ариламидные производные, обладающие антиандрогенными свойствами EA022619B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI20105806A FI20105806A0 (fi) 2010-07-15 2010-07-15 Uudet aryyliamidijohdannaiset, joilla on antiandrogeenisia ominaisuuksia
PCT/FI2011/050655 WO2012007644A1 (en) 2010-07-15 2011-07-14 Novel arylamide derivatives having antiandrogenic properties

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201390008A1 EA201390008A1 (ru) 2013-05-30
EA022619B1 true EA022619B1 (ru) 2016-02-29

Family

ID=42555499

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201390008A EA022619B1 (ru) 2010-07-15 2011-07-14 Ариламидные производные, обладающие антиандрогенными свойствами

Country Status (18)

Country Link
US (1) US8816119B2 (ru)
EP (1) EP2593424B1 (ru)
JP (1) JP5990833B2 (ru)
KR (1) KR101928375B1 (ru)
CN (1) CN102985403B (ru)
AR (1) AR082218A1 (ru)
AU (1) AU2011278201B2 (ru)
BR (1) BR112013000783B1 (ru)
CA (1) CA2804765C (ru)
EA (1) EA022619B1 (ru)
ES (1) ES2750309T3 (ru)
FI (1) FI20105806A0 (ru)
MX (1) MX2013000474A (ru)
NZ (1) NZ605636A (ru)
SG (1) SG187049A1 (ru)
TW (1) TWI542343B (ru)
WO (1) WO2012007644A1 (ru)
ZA (1) ZA201300300B (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR089703A1 (es) * 2012-01-13 2014-09-10 Medeia Therapeutics Ltd Derivados de arilamida que tienen propiedades antiandrogenicas
WO2016079521A1 (en) * 2014-11-20 2016-05-26 University College Cardiff Consultants Limited Androgen receptor modulators and their use as anti-cancer agents
US10035763B2 (en) 2015-04-21 2018-07-31 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10441570B2 (en) 2015-04-21 2019-10-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) Ligands and methods of use thereof
US10865184B2 (en) 2015-04-21 2020-12-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10806720B2 (en) 2015-04-21 2020-10-20 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US9815776B2 (en) 2015-04-21 2017-11-14 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10654809B2 (en) 2016-06-10 2020-05-19 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10017471B2 (en) 2015-04-21 2018-07-10 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
BR112017022860A2 (pt) 2015-04-21 2018-07-17 Gtx Inc ligantes de decompostos receptores de andrógeno seletivos (sard) e métodos de utilização dos mesmos
US10093613B2 (en) 2015-04-21 2018-10-09 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US9834507B2 (en) 2015-04-21 2017-12-05 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US11230523B2 (en) 2016-06-10 2022-01-25 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060241180A1 (en) * 2002-06-17 2006-10-26 Dalton James T Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
WO2010116342A2 (en) * 2009-04-10 2010-10-14 Consiglio Nazionale Delle Ricerche Non-steroidal compounds for androgen receptor modulation

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA831466B (en) * 1982-03-23 1984-10-31 Ici Plc Heterocyclic compounds
EP0099165A1 (en) * 1982-03-23 1984-01-25 Imperial Chemical Industries Plc Triazole and imidazole compounds, process for their preparation and their use as fungicides and plant growth regulators, and intermediates for their synthesis
ATE28864T1 (de) 1982-07-23 1987-08-15 Ici Plc Amide-derivate.
WO1998053826A1 (en) * 1997-05-30 1998-12-03 The University Of Tennessee Research Corporation Non-steroidal agonist compounds and their use in male hormone therapy
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
AU2007220419B2 (en) * 2006-03-03 2012-03-15 Orion Corporation Selective androgen receptor modulators
TW200812962A (en) 2006-07-12 2008-03-16 Astrazeneca Ab New compounds I/418
CN101516835A (zh) * 2006-07-19 2009-08-26 俄亥俄州立大学研究基金会 选择性雄激素受体调节剂、它们的类似物和衍生物以及它们的用途
JP2009543871A (ja) 2006-07-19 2009-12-10 ジ・オハイオ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション 選択的アンドロゲン受容体調節薬、その類似体及び誘導体とそれらの使用
WO2008048540A2 (en) * 2006-10-18 2008-04-24 Merck & Co., Inc. 2-hydroxy-2-phenyl/thiophenyl propionamides as androgen receptor modulators
DE102006061913A1 (de) * 2006-12-21 2008-06-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
US8067448B2 (en) * 2008-02-22 2011-11-29 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060241180A1 (en) * 2002-06-17 2006-10-26 Dalton James T Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
WO2010116342A2 (en) * 2009-04-10 2010-10-14 Consiglio Nazionale Delle Ricerche Non-steroidal compounds for androgen receptor modulation

Also Published As

Publication number Publication date
NZ605636A (en) 2014-05-30
KR101928375B1 (ko) 2018-12-12
US20130109750A1 (en) 2013-05-02
JP2013532178A (ja) 2013-08-15
TW201208669A (en) 2012-03-01
BR112013000783B1 (pt) 2022-01-25
CA2804765C (en) 2018-08-07
MX2013000474A (es) 2013-05-17
FI20105806A0 (fi) 2010-07-15
AU2011278201B2 (en) 2014-08-21
EP2593424A1 (en) 2013-05-22
ES2750309T3 (es) 2020-03-25
EA201390008A1 (ru) 2013-05-30
JP5990833B2 (ja) 2016-09-14
US8816119B2 (en) 2014-08-26
CN102985403B (zh) 2016-03-23
AU2011278201A1 (en) 2013-01-31
AR082218A1 (es) 2012-11-21
EP2593424B1 (en) 2019-08-28
TWI542343B (zh) 2016-07-21
SG187049A1 (en) 2013-02-28
CA2804765A1 (en) 2012-01-19
BR112013000783A2 (pt) 2020-11-03
ZA201300300B (en) 2013-09-25
KR20130079479A (ko) 2013-07-10
WO2012007644A1 (en) 2012-01-19
CN102985403A (zh) 2013-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA022619B1 (ru) Ариламидные производные, обладающие антиандрогенными свойствами
EA029058B1 (ru) Фторфенилпиразольные соединения
JP7316362B2 (ja) Ｎ－芳香族アミド系化合物及びその製造方法と用途
WO2013104831A1 (en) Arylamide derivatives having antiandrogenic properties
CN104066717B (zh) 具有抗雄激素性质的新型杂芳基酰胺衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM