CN102985403A - 具有抗雄激素性质的新型芳基酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有式(I)的新型芳基酰胺衍生物及其立体异构体和药学上可接受的盐，其中R1～R11、R’、R”、z和X如权利要求中所定义。式(I)的芳基酰胺衍生物具有抗雄激素性质。本发明还涉及式(I)的化合物作为药剂的应用，涉及包含该芳基酰胺衍生物的药物组合物，还涉及该芳基酰胺衍生物的制备。

Description

具有抗雄激素性质的新型芳基酰胺衍生物
技术领域
本发明涉及新型芳基酰胺衍生物、该衍生物的制备、含有该衍生物的药物组合物以及该衍生物在治疗雄激素受体相关紊乱(如良性前列腺增生和癌症，特别是前列腺癌和/或去势抵抗性(castration-resistant)前列腺癌)中的用途。
背景技术
雄激素经由睪丸和肾上腺产生并且它们在正常前列腺的发育与生理上发挥着关键作用。可发展为腺癌的良性前列腺增生(BPH)和前列腺瘤形成的病原学是雄激素依赖性的。对BPH和前列腺癌(PCa)的治疗选择为降低前列腺中的雄激素作用。事实上，40～90岁的男性中几乎90%患有BPH或PCa。PCa为癌症相关死亡的第二大原因且为男性最常被诊断出的恶性肿瘤。在转移癌的处置中PCa仍是无法治愈的。由于PCa的发病率随着年龄而增加，新诊断出的个案数目由于人口预期寿命的增加而持续上升。
PCa的常规初期治疗为激素或雄激素阻断疗法(ADT)。实验性的ADT已于1941年被首度描述。经由外科去势或通过化学去势(使用促黄体激素释放激素激动剂)的ADT为在晚期PCa中被广泛接受的一线疗法。参见Perlmutter M,Lepor H.Androgendeprivation therapy in the treatment of advanced prostate cancer Rev Urol.2007;9(增刊1):S3-S8以及其中的参考文献。
最大量的雄激素阻滞经由将ADT与抗雄激素治疗结合而实现。抗雄激素与内生性雄激素、睾酮和二氢睾酮对抗以在雄激素受体(AR)的配体结合区(ligand-bindingpocket)中结合。AR属于核激素受体超家族，并且主要在生殖组织和肌肉中表达。配体与AR结合可促使其从热休克蛋白和其他分子伴侣解离，引起受体的二聚作用、磷酸化作用以及随后的移位作用进入细胞核，其中AR结合至与前列腺细胞生长、存活和分化相关的多个基因的调节区域中存在的雄激素应答元件。
首个非类固醇抗雄激素，氟他胺(flutamide)于1989年被批准用于PCa，并且结构相关的化合物，比卡鲁胺(bicalutamide)和尼鲁米特(nilutamide)分别于1995年和1996年推出。在临床应用中，非类固醇化合物比类固醇抗雄激素更为有利，因为不具有与其他类固醇受体的交叉反应性，且具有改善的口服生物利用性。在此类结构的丙酰胺抗雄激素中，比卡鲁胺是最有效的、耐受度最佳并且是在市场上的主要抗雄激素。比卡鲁胺在例如欧洲专利EP0100172等专利文件中有所描述。WO2008/011072A2中还将某些芳基酰胺衍生物描述为选择性雄激素受体调节剂。
遗憾的是，虽然ADT和抗雄激素治疗通常会引起早期有利响应，但PCa接下来却发展至以下的状态：尽管睾酮水平极低，但雄激素阻断仍无法控制恶性肿瘤。此状态称为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)(或激素抵抗性前列腺癌，HRPC)，其为疾病的致死形式。据认为CRPC是在前列腺癌细胞中的基因性和/或后生性变化后产生，并且其特征为已适应前列腺中的激素阻断环境的癌细胞的生长再激活。
CRPC中的癌细胞生长仍依赖AR的功能，并且过去十年的研究证实了CRPC细胞采用多种机制再激活AR。参见Chen CD,Welsbie DS,Tran C,Baek SH,Chen R,Vesselia R,Rosenfeld MG，Sawyers CL.Molecular determinants of resistance toantiandrogen therapy.Nat Med2004Jan;10(1):33-39以及其中的参考文献。主要机制包括AR基因的扩增或AR mRNA或蛋白质的增量调节、在AR中通过非雄激素配体或甚至抗雄激素使AR激活的点突变、AR转录作用的共激活因子和共抑制因子的表达水平改变，和AR的选择性剪接和结构性活性变体的表达。因此，以AR信号转导为标靶的药物仍然可在CRPC的预防和治疗中有效。
目前可得的抗雄激素的有限效用最可能与在某些环境下不完全的AR抑制相关(Taplin ME.Drug insight:role of the androgen receptor in the development andprogression of prostate cancer.Nat Clin Pract Oncol.2007Apr;4(4):236-244)。多种分子机制可能促使标准抗雄激素治疗失败。使用以AR的配体结合域为标靶的抗雄激素(如比卡鲁胺)可引起在配体结合域含有点突变的前列腺癌细胞的选择。在一些情形中，这些突变可造成前列腺癌细胞将拮抗剂转变为激动剂。在10%～40%的转移性肿瘤中发现AR突变。已在AR中发现多于70个的突变，造成受体的基本活性增大或配体特异性扩大。
例如，在氨基酸877由苏氨酸变成丙氨酸的突变是在PCa患者中最常发现的突变，并且在AR中将氟他胺、环丙孕酮(类固醇抗雄激素)、黄体酮和雌激素转变为激动性。在氨基酸741由色氨酸变为白氨酸或半胱氨酸的突变导致比卡鲁胺从抗雄激素改变为激动剂(Hara T,Miyazaki J,Araki H,Yamaoka M,Kanzaki N,Kusaka M,Miyamoto M.Novel mutations of androgen receptor:a possible mechanism ofbicalutamide withdrawal syndrome.Cancer Res.2003Jan1;63(1):149-153)。
除了AR中的点突变之外，增加的受体水平可导致抗雄激素充当激动剂(Chen CD,Weisbie DS,Tran C,Baek SH,Chen R,Vessella R,Rosenfeld MG，Sawyers CL.Moleculardeterminants of resistance to antiandrogen therapy.Nat Med2004Jan;10(1):33-39)。拮抗剂-激动剂的转变具有显著的临床相关性。PCa恶化的男性中约30%在抗雄激素治疗停止后，经历了血清前列腺特异抗原水平的反常降低。
目前为止，对CRPC的治疗令人失望，以目前可使用的疗法，预期存活期估计为7～16个月并且无显著改善。因此需要以AR为标靶的有效的新型试剂。
更具体地，存在对于在AR与内生性雄激素的活性对抗方面比卡鲁胺更有效的新型抗雄激素化合物的需求。还存在对在AR中表现最小激动作用的新型抗雄激素化合物的需求。重要地，存在对于在CRPC相关突变的AR或在AR大量存在的CRPC相关处置下不会获得激动活性的新型抗雄激素的需求。另外，存在对于可用于治疗和预防BPH、PCa和CRPC的具有类药物性质的非类固醇、无毒性分子的需求。
现在已意外地发现，本发明的芳基酰胺衍生物克服了与比卡鲁胺有关的缺点。
发明内容
本发明提供了具有式(I)的新型芳基酰胺衍生物
Figure BDA00002724654100031
及其立体异构体和药学上可接受的盐；其中
R’和R”各自独立地选自由H和烷基组成的组；
z是0～3的整数；
R1选自由H、卤素、(全)卤烷基、羟基和(CH2)nCHO组成的组，其中n是0～6的整数；
R2选自由H、烷基、卤素、三氟甲基、(卤)烷基、羟基和(CH2)nCHO组成的组，其中n是0～6的整数；
R3选自由NO2、CN、COR、COOH、CONHR、卤素和羟基组成的组，其中R是氢或烷基；
R4和R5各自独立地选自由H、烷基和卤素组成的组，或
R4和R5及与其连接的碳原子一起形成经取代的或未经取代的脂肪族环、脂肪族杂环、芳香族环或芳香族杂环；
R6～R10各自独立地选自由H、烷基、卤素、(全)卤烷基、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、烷硫基、烷亚磺酰基和烷磺酰基组成的组，其中R的定义如上所述；条件是R6～R10中的至少一个不是氢；或
两相邻的R6～R10及与其连接的碳原子一起形成经取代的或未经取代的脂肪族环、脂肪族杂环、芳香族环或芳香族杂环；
X选自由O、S、S(O)、SO2、NR12、CH2和CO组成的组，其中R12选自由H、烷基、COCH3和COR组成的组，其中R的定义如上所述；或
当z为0时，X可以为N并且与R11-起形成选自由吗啉、1,2,4-三唑、咪唑和经N-取代的咪唑组成的组中的杂环；和
当不如上所述与X形成环时，R11选自由烷基、烯基、(全)卤烷基、卤烯基、烷基-CN和芳基、杂芳基、脂肪族5～7元环或脂肪族5～7元杂环组成的组，所述芳基、杂芳基、脂肪族5～7元环或脂肪族5～7元杂环可选地取代有1～5个取代基，所述取代基选自由烷基、卤素、(全)卤烷基、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、NHSO2R、NHCSCH3、烷硫基、烷亚磺酰基和烷磺酰基组成的组，其中R的定义如上所述。
本发明还涉及包括有效量的一种或多种式(I)的芳基酰胺衍生物或其药学上可接受的盐及合适的载体和常规赋形剂的药物组合物。
本发明还涉及将式(I)的芳基酰胺衍生物或其药学上可接受的盐应用作药剂。
本发明还涉及将式(I)的芳基酰胺衍生物或其药学上可接受的盐应用于治疗雄激素受体相关疾病。
最后，本发明提供了用于制备式(I)的芳基酰胺衍生物的方法。
具体实施方式
本发明式(I)的芳基酰胺拥有至少一个非对称碳原子，即羟基连接的碳原子。因此，化合物以外消旋形式以及光学活性形式存在。所有的这些形式皆涵盖于本发明中。
在式(I)的化合物基团的定义中，术语“烷基”是指含有1～6个碳原子的直链或支链饱和烃链。字首“卤”是指此类烷基用例如氟、氯、溴或碘部分地或完全((全)卤)地卤化。
术语“烯基”是指具有一个或多个双键并且含有2～6个碳原子的不饱和烃链。
术语“脂肪族环、脂肪族杂环、芳香族环或芳香族杂环”是指饱和或不饱和的4～7元环，其中1～3个碳原子可以被选自O、S和N的杂原子替换。此类环可以取代有一个或多个取代基，所述取代基选自由烷基、卤素、(全)卤烷基、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、NHCSCH3、烷硫基、烷亚磺酰基和烷磺酰基组成的组，其中R为氢或烷基；取代基优选为CN、CF3、F或Cl。由落入术语“脂肪族环、脂肪族杂环、芳香族环或芳香族杂环”的环及其所稠合的苯环形成的基团的常见实例为萘、四氢萘、喹啉和苯并呋喃。
在R11的定义中，术语“芳基、杂芳基、脂肪族5～7元环或脂肪族5～7元杂环”是指具有5～7个环成员的饱和或不饱和的环，其0～3个环成员为选自O、S和N的杂原子，其他成员为碳原子。如上定义的环R11的常见实例为苯基、吡啶基、环戊基、呋喃基和四氢呋喃基。该环可以取代有1～5个取代基，所述取代基选自由烷基、卤素、(全)卤烷基、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、NHCSCH3、烷硫基、烷亚磺酰基和烷磺酰基组成的组，其中R是氢或烷基；所述取代基优选为CN、CF3、F或Cl。
优选式(I)的化合物为其中z是0或1的那些化合物。
进一步优选式(I)的化合物为其中R2是Cl、F或CF3的那些化合物。
还优选其中R3是硝基或氰基的那些化合物。
进一步优选式(I)的化合物为其中R7和/或R8独立地选自由H、Cl、F、氰基、甲氧基和CF3组成的组的那些化合物。
特别优选式(I)的化合物为其中R2是Cl、F或CF3；R3是硝基或氰基以及R7和/或R8独立地选自由H、Cl、F、氰基、甲氧基和CF3组成的组的那些化合物。
还优选其中R11是乙基的那些化合物。
本发明优选的芳基酰胺为下述式(I)的那些芳基酰胺，其中z是0；R1是H、卤素或(全)卤烷基；R2是卤素或(全)卤烷基；R3是CN、NO2或CONH2；R4和R5是H或烷基，或者R4和R5与苯环一起形成萘环；R6～R10是H、(全)卤烷基、卤素、NO2、CN或CONH2；X是SO2或O；以及R11是含有2～5个碳原子的烷基、可选地具有取代基的苯基或呋喃基。
另一组优选的式(I)的化合物包括以下化合物：其中z是0；R1、R4和R5是H；R2选自由卤素和三氟甲基组成的组；R3选自由NO2、CONH2和CN组成的组；R6、R7和R10是H；R8和R9选自由H、卤素和三氟甲基组成的组，条件是R8和R9中至少一个不是H；X选自由O和SO2组成的组；以及R11选自由含有至多6个碳原子的烷基、可选地取代有1或2个卤原子或者取代有1个卤原子和另一取代基的苯基、和呋喃基组成的组，所述另一取代基选自由CN、NO2、CONHR、NHCOR、NHSO2R和烷磺酰基组成的组，其中R如权利要求1所定义。
更优选的是下述式(I)的化合物，其中z是0；R1、R4和R5是H；R2是三氟甲基；R3是CN；R6、R7和R10是H；R8是三氟甲基；R9是H；X是SO2；以及R11是含有至多4个碳原子的烷基；和下述式(I)的化合物，其中R1、R4和R5是H；R2是氯；R3是CN；R6、R7和R10是H；R8是三氟甲基；R9是H；X是SO2；以及R11是4-氟苯基；以及下述式(I)的化合物，其中R8和R9均是卤素，或者R8和R9中的一个是卤素，另一个选自由CN、NO2、CONHR、NHCOR、NHSO2R和烷磺酰基组成的组。
优选的化合物为以下式的那些化合物：
Figure BDA00002724654100061
其中R2、R3、R4、R7和R8如先前所定义，并且R12和R13各自独立地选自由H、卤素、氰基和(全)卤烷基组成的组；
其中R1、R2、R3、R4、R7和R8如先前所定义，并且R11如先前所定义，优选为C1-4烷基；
和
Figure BDA00002724654100072
其中R2、R3、R4、R7和R8如先前所定义，并且R12和R13各自独立地选自由H、卤素、氰基和(全)卤烷基组成的组；
以及其药学上可接受的盐。
优选的I-a、I-b和I-c为其中R2是Cl、F或CF3的那些。
优选的I-a、I-b和I-c为其中R3是硝基或氰基的那些。
优选的I-a、I-b和I-c为其中R7和/或R8独立地选自由H、Cl、F、氰基、甲氧基和CF3组成的组的那些。
特别优选的I-a、I-b和I-c为其中R2是Cl、F或CF3；R3是硝基或氰基并且R7和/或R8独立地选自由H、Cl、F、氰基、甲氧基和CF3组成的组的那些。
优选的I-a和I-c为其中R12和R13各自独立地选自由H、Cl、F、氰基和CF3组成的组的那些。
优选的I-b为其中R11是乙基的那些。
特别优选的具体化合物的实例为：
N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(乙磺酰基)-2-(4-氟苯基)-2-羟基-丙酰胺；
N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-(4-氟苯基)-2-羟基-3-[(3-甲基丁烷)-磺酰基]丙酰胺；
N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(呋喃-2-基甲烷)磺酰基]-2-羟基-2-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-[(4-氟苯)磺酰基]-2-羟基-2-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(3,4-二氟苯基)-3-(乙磺酰基)-2-羟基-丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-[(3,4-二氟苯)磺酰基]-2-(4-氟苯基)-2-羟基丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(乙磺酰基)-2-(4-氟苯基)-2-羟基丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-[(3,4-二氟苯)磺酰基]-2-羟基-2-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰胺；
N-(3-氯-4-硝基苯基)-3-[(4-氟苯)磺酰基]-2-羟基-2-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰胺；
N-(3-氯-4-硝基苯基)-3-[(3,4-二氟苯)磺酰基]-2-羟基-2-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰胺；
N-(4-硝基-3-三氟甲基苯基)-3-[(4-氰基-3-氟苯)磺酰基]-2-(4-氟苯基)-2-羟基丙酰胺；
N-(4-硝基-3-三氟甲基苯基)-3-[(4-氰基-3-氟苯)磺酰基]-2-(4-氯苯基)-2-羟基丙酰胺；
N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(乙磺酰基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-2-羟基丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-[(4-氯苯)磺酰基]-2-(4-氯苯基)-2-羟基丙酰胺；
N-(3-氯-4-硝基苯基)-3-[(4-氰基,3-氟苯)磺酰基]-2-羟基-2-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-[(4-氯苯)磺酰基]-2-羟基-2-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰胺；
N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-[(4-氟苯)磺酰基]-2-羟基-2-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰胺；
N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-[(3,4-二氟苯)磺酰基]-2-羟基-2-[3-氟-4-(甲氧基)苯基]丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(乙磺酰基)-2-羟基-2-[4-(氯苯基)]丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-2-((3-氟-4-甲氧基)苯基)-3-(乙磺酰基)-2-羟基丙酰胺；
N-[3-氯-4-氰基苯基]-3-{[(4-氟苯基)甲烷]磺酰基}-2-羟基-2-[4-(氯)苯基]丙酰胺；
N-[3-氯-4-氰基苯基]-3-{[(4-氯苯基)甲烷]磺酰基}-2-羟基-2-[4-(氯)苯基]丙酰胺；
N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(乙磺酰基)-2-(4-氯苯基)-2-羟基丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-{[(4-氯苯基)甲烷]磺酰基}-2-羟基-2-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-{[(4-氟苯基)甲烷]磺酰基}-2-羟基丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-[(3-氟苯)磺酰基]-2-羟基丙酰胺；
N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-(3,4-二氟苯基)-3-(乙磺酰基)-2-羟基丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(乙磺酰基)-2-羟基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-{[(4-氯苯基)甲烷]磺酰基}-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-羟基丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-[(3-氟苯)磺酰基]-2-羟基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(3,4-二氟苯基)-3-[(3-氟苯)磺酰基]-2-羟基丙酰胺；
N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-(3,4-二氟苯基)-3-[(3-氟苯)磺酰基]-2-羟基丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-{[(4-氯苯基)甲烷]磺酰基}-2-羟基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-{[(4-氯苯基)甲烷]磺酰基}-2-羟基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(3,4-二氟苯基)-3-[(4-氟苯)磺酰基]-2-羟基丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(3,4-二氟苯基)-3-{[(4-氟苯基)甲烷]磺酰基}-2-羟基丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-{[(4-氯苯基)甲烷]磺酰基}-2-(3,4-二氟苯基)-2-羟基丙酰胺；
N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-(4-氟苯基)-2-羟基-3-(丙烷-1-亚磺酰基)丙酰胺；
N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-(4-氟苯基)-2-羟基-3-(丙烷-1-磺酰基)丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基-2-氟苯基)-2-(3,4-二氟苯基)-3-(乙磺酰基)-2-羟基丙酰胺；
以及其药学上可接受的盐。
药学上可接受的盐及其制备为本领域所熟知的。
本发明的芳基酰胺可通过以下描述的方法制备。例如，式(1)的化合物（其中X是O、SO或SO2）可通过使式(5)的环氧化合物与式(II)的化合物反应制备，
Figure BDA00002724654100101
其中R1～R10如上所定义，
R11-(CR’R”)z-X’H     (II)
其中R11、R’、R”和z的定义如上所述，并且X’为O或S；从而获得式(I)的化合物，其中X是O或S；并且需要时使所获得的化合物氧化以获得式(I)的化合物，其中X是SO或SO2。此方法优选通过以下反应步骤进行：
一般性合成工序
使用可商购得的苯胺、苯乙酸、硫醇、酚类以及胺类作为起始材料合成本发明的化合物。使用WO2008/008022中描述的方法由4-氰基-3-氟苯酚合成4-氰基-3-氟苯硫醇。使用US2005/0197359中描述的方法由3-氯-2-氟苯胺合成4-氰基-3-氯-2-氟苯胺。
中间体(3)的一般性合成方法
将对应的苯基乙酸(2)(3.89mmol)溶解于二氯甲烷并在冰浴中冷却至+5度～0度。将0.66ml(2当量)草酰氯滴入二氯甲烷，同时维持温度为+5度～0度。加入完成后，将冰浴移除并且使混合物回温至室温(RT)。搅拌4小时后，将混合物冷却至0度并将苯胺(1)(3.89mmol)加入二甲基乙酰胺(10ml)中。将得到的混合物于RT下搅拌并用TLC监控。在反应完成之后，将混合物倒入冰水中并用二氯甲烷萃取。有机相用水清洗、经Na2SO4干燥并蒸发以给出(3)。
中间体(4)的一般性合成方法
将1.7mmol(3)、0.075g(1.8当量)多聚甲醛和0.412g K2CO3在NMP(N-甲基吡咯丁酮，2ml)中混合。将混合物加热至90度并搅拌3小时。冷却到RT后，加入10ml水并且用二异丙醚(2x10ml)萃取混合物。有机相用水(1x10ml)清洗并蒸发以给出(4)。产物无需进一步纯化即用于(5)的合成。
中间体(5)的一般性合成方法
将1.0mmol中间体(4)和10mg2,6-二叔丁基-4-甲酚溶解于CH2Cl2(20ml)中。加入0.5g(2当量)MCPBA。混合物于RT搅拌过夜。混合物用Na2CO2和水萃取。有机相在真空中蒸发以给出环氧化物(5)。产物无需进一步纯化即用于(6)的合成。
(6)的一般性合成方法
向THF(5ml)中的3.0mmol(2当量)K2CO3中，将2.2mmol(1.5当量)对应的苯硫醇或苯酚添加至0℃的THF(7.5ml)中。混合物于0℃搅拌30分钟。0℃下将THF(7.5ml)中的1.5mmol环氧化物(5)加入。将得到的混合物于RT下搅拌2小时，加热至50℃并搅拌12小时。冷却后，用水淬灭反应。用AcOEt萃取得到的混合物。浓缩有机相以得到粗制材料，其无需进一步纯化即用于(7)的合成。在反应使用酚类的情况中，使用快速色谱法纯化产物。
(7)的一般性合成方法
将0.45mmol(6)溶解于CH2Cl2(20ml)中。加入MCPBA(0.90mmol，2当量)且混合物于RT下搅拌。用TLC监控的反应完成之后，用饱和亚硫酸钠水溶液淬灭反应并用二氯甲烷萃取。有机层用饱和亚硫酸钠溶液清洗，经Na2SO4干燥并蒸发。使用快速色谱法纯化产物。
亚磺酰基化合物的制备
本发明的亚磺酰基化合物使用过硼酸钠三水合物作为氧化剂，根据Bhise等在Synthetic communications,2009,39,1516-1526中描述的工序，由对应的中间体(6)制造。
由环氧化物(5)制备芳香族胺
根据Dalton等在US2006/0241180中描述的工序，由对应的中间体(5)制造本发明的芳香族胺。
由环氧化物(5)制备脂肪族胺
使用与硫醇和酚类的情况中相似的方法，在反应中使用NaH作为碱类由对应的中间产物(5)制造本发明的脂肪族胺。
实施例
列于下表1中的化合物使用上述合成工序制备并说明本发明。
表1.本发明的实例分子的名称和1H-NMR特征
Figure BDA00002724654100121
Figure BDA00002724654100131
Figure BDA00002724654100141
Figure BDA00002724654100151
Figure BDA00002724654100161
Figure BDA00002724654100171
Figure BDA00002724654100181
本发明化合物的药理性质的一般性描述
本发明的芳基酰胺衍生物显示了对AR的高拮抗活性。对AR的拮抗活性是指化合物对抗和/或抑制天然AR配体(例如二氢睾酮(DHT)和睾酮)活性的效力。本发明提供了对AR具有拮抗活性的化合物，以对抗和/或抑制非天然AR配体如用作药物(但其可能产生有害的副作用)的合成雄激素或抗雄激素的活性。
此外，本发明提供的化合物显示出呈剂量依赖性的有效抗雄激素活性。比卡鲁胺的一个主要缺点为不完全的AR拮抗作用。在比卡鲁胺的情况中，增加浓度并未提供显著的额外效益(见表2)。可能需要较比卡鲁胺更有效的抗雄激素来治疗以AR水平升高为特征的晚期PCa，因此需要可呈剂量依赖性补偿AR水平升高的有效抗雄激素。本发明提供了对AR产生最小量激动效果的化合物。
本发明的化合物可用来治疗AR相关的疾病，例如BPH和PCa。该化合物还可用来治疗CRPC。此外，该化合物可与其他抗雄激素治疗物结合使用。
本发明的化合物在CRPC相关突变中不会获得激动活性。CRPC相关突变是指影响疾病的形成(development)、发展或严重性的所有突变。CRPC相关突变可能起因于携带所述突变的前列腺癌细胞去除雄激素诱导的富集。例如还指的是色氨酸741至白氨酸或至半胱氨酸的突变和苏氨酸877至丙氨酸的突变。
本发明的化合物在AR水平升高时仍保持其拮抗活性。
提供以下测试和结果来以说明性方式展现本发明，不应认为其限制本发明的范围。此外，分析中化合物的浓度为示例性的并且不应被视为限制。本领域技术人员可以用本领域所知的方法定义药学相关的浓度。
实验
为了阐明本发明的化合物用作抗雄激素的效力，并为了显示本发明的化合物在已知于临床应用的一线抗雄激素药物(例如氟他胺或比卡鲁胺，BIC)给予激动活性的情况中维持其拮抗活性，设计一系列的体外研究。这些研究基于使用报告基因分析法测量AR转录激活，该报告基因分析法是AR研究中完善建立的黄金标准分析法。取决于天然AR配体(例如睾酮)的存在与否，此报告基因分析法可用来确定化合物的拮抗活性和激动活性。BIC在所有研究中代表目前可用的标准抗雄激素治疗物而用作参照化合物。
AR转录激活分析
将COS-1(美国菌种保藏中心，ATCC)在以10%FBS、青霉素(6.25U/ml)和链霉素(6.25μg/ml)补充的DMEM中培养并且于转染前一天接种于48孔盘(50000细胞/孔)。在转染前4小时，为细胞更换转染培养基，转染培养基含有在DMEM中的2.5%经活性炭处理的FBS。根据制造商的说明，使用TransIT-LT1试剂(Mirus BioCorporation)将细胞以50ng报告基因质体(pPB-286/+32-LUC；PB，probasin启动子）、5ng AR表达质体(pSG5-hAR)和5ng pCMVβ(用于转染效率和细胞生长的内部β-半乳糖苷酶对照)转染。在转染后一天，三份孔接收：(i)载体(EtOH-DMSO)，(ii)50nM睾酮(参照激动剂，来自Makor或Steraloids Inc.)，(iii)较大浓度的BIC(参照拮抗剂)，(iv)仅本发明的化合物(以测试激动作用)，(v)较大浓度的BIC(参照拮抗剂)或(vi)对抗性环境中的本发明化合物和参照激动剂(50nM，以测试睾酮诱导的AR转录的拮抗作用)。在18小时后，根据标准方法测定报告基因活性(LUC和β-半乳糖苷酶)。数据以给定化合物的相对LUC活性(荧光素酶发光值除以作为转染效率对照的β-半乳糖苷酶A420nm)相对于参考测试品活性(=100%)表达。
在野生型(WT)AR中的激动作用
通过如上所述将转染细胞单独接触测试化合物，在COS-1细胞中利用AR转录激活分析来测量本发明的化合物在野生型AR中的激动作用。使用睾酮作为参照激动剂。测量代表AR激活水平的相对LUC活性。将通过参照激动剂获得的反应设定为100%。本发明的化合物在野生型AR中不显示激动作用。
在野生型(WT)中的拮抗作用
如上所述，使用睾酮作为参照激动剂，在对抗性环境的COS-1细胞中利用AR转录激活分析来测量本发明的化合物在野生型AR中的拮抗作用。使用已知的抗雄激素BIC作为参照拮抗剂。将通过单独接触睾酮所获得的代表AR依赖性转录作用的相对LUC活性设定为100%。本发明的化合物在野生型AR中是有效的拮抗剂(表2)。
表2.在WT AR中的拮抗作用
目前可用的抗雄激素(如氟他胺和BIC)的应用中主要限制之一为在突变的AR中观察到拮抗剂-激动剂转换。
对W741L突变AR的激动作用
如上所述利用AR转录激活分析在COS-1细胞中测量本发明的化合物对W741LAR的激动作用，不同之处在于使用携带W741L突变的AR表达载体取代WT AR。使转染的细胞单独接触测试化合物。使用BIC作为参照化合物。如文献中所报导的，BIC在此突变AR变异体中充当激动剂，并且将代表BIC诱导的AR依赖性转录作用的相对LUC活性设定为100%。本发明的化合物不显示对W741L AR的激动作用(表3)。
对T877A突变AR的激动作用
如上所述利用AR转录激活分析在COS-1细胞中测量本发明的化合物对T877AAR的激动作用，不同之处在于使用携带T877A突变的AR表达载体。使转染的细胞单独接触测试化合物。使用睾酮作为参照激动剂，并且将其代表AR依赖性转录作用的相对LUC活性设定为100%。本发明的化合物不显示对T877A AR的激动作用(表3)。
表3.对W741L和T877A突变AR的激动作用
对T877A突变AR的拮抗作用
为确认本发明的化合物对突变AR维持拮抗作用，如上所述使本发明的化合物在与睾酮的对抗性环境中进行AR转录激活分析，不同之处在于使用携带T877A突变的AR表达载体。将通过单独接触睾酮所获得的代表AR依赖性转录作用的相对LUC活性设定为100%。本发明的化合物对T877A突变AR维持其拮抗性。
VCaP细胞中的基因表达
使用定量RT-PCR来研究本发明化合物抑制AR靶基因表达的能力。将VCaP细胞接种于12-孔盘(3x105细胞/孔)并将三份孔用(i)载体(EtOH-DMSO)，(ii)1nM R1881(参照激动剂，Perkin-Elmer)，(iii)较大浓度的BIC(参照拮抗剂)，或(iv)测试化合物和参照激动剂(1nM)(皆为最终浓度)处理。18小时后，依照制造商的说明使用
Figure BDA00002724654100212
试剂(Invitrogen Life Technologies)萃取全部RNA并使用反转录第一链cDNA合成试剂盒(Transcriptor First Strand cDNA synthesis Kit)(Roche Diagnostics GmbH)将其转变成cDNA。使用cDNA作为RT-qPCR中的模板，使用Mx3000P实时PCR系统(Stratagene)、FastStart SYBR Green Master Mix(Roche)和AR靶基因PSA、TMPRSS2和FKBP51的特异性引物进行RT-qPCR。使用分析后的GAPDH mRNA水平使样本之间的总RNA量归一化。使用公式2-(ΔΔCt)计算倍数变化(配体诱导)，其中ΔΔCt为ΔCt(配 体)-ΔCt(EtOH-DMSO)，ΔCt为Ct(基因X)-Ct(GAPDH)并且Ct为越过临界值所在的周期。针对给定的化合物，将基因表达数据以各基因的相对mRNA水平(所关注基因的mRNA水平除以GAPDH的mRNA水平)表达。本发明的化合物有效压制了VCaP细胞中的AR靶基因表达。
LNCaP增殖分析
在雄激素敏感型人前列腺细胞株LNCaP中研究本发明的化合物抑制前列腺癌细胞生长的能力。将细胞接种于96孔盘(5000细胞/孔)并培养72小时。将三份孔用(i)载体(EtOH-DMSO)，(ii)0.1nM R1881(参照激动剂，Perkin-Elmer)，(iii)较大浓度的BIC(参照拮抗剂)，或(iv)测试化合物和参照激动剂(0.1nM)(皆为最终浓度)中处理5天。在第0天、第1天、第3天和第5天根据制造商的说明使用Promega的
Figure BDA00002724654100222
AQueous单溶液细胞增殖检测试剂盒(Promega’s
Figure BDA00002724654100223
AQueous OneSolution Cell Proliferation Assay kit)来测量LNCaP细胞增殖。将20μl Cell Titer试剂添加于各孔中的100μl细胞培养基中并使细胞在培养箱中生长一小时。将培养基转移至测量盘的孔中并且记录在492nm的吸光度。本发明的化合物抑制LNCaP增殖。
AR结合分析
测试化合物与AR结合的能力是通过相对结合抑制(RBI)，即化合物从COS-1细胞中表达的AR中替换3H-标记的合成激动剂R1881的能力，来进行测量。如上所述对COS-1细胞进行转染进行报告基因分析，不同之处在于使用24孔盘(100000细胞/孔)和50ng pSG5-AR(无其他质体)外。转染四十小时后，移去培养基，用PBS和0.5ml(不含血清)清洗孔一次，并添加用DMEM稀释1+129的5μl[3H]R1881(PerkinElmer；72Ci/mmol，1μCi/μl)(得到孔中最终浓度1nM[3H]R1881)。三份孔接收：(i)无“冷”配体(EtOH+DMEM)，(ii)20nM“冷”R1881，(iii)200nM“冷”R1881，(iv)浓度为200nM、2000nM和10000nM的“冷”BIC或(v)浓度为200nM、2000nM和10000nM的“冷”测试化合物。在37℃培养2小时后，测量放射性。将R1881的相对3H活性(cpm)设为100%，并计算测试化合物的相对结合抑制作用。本发明的化合物显示浓度依赖性的AR结合亲合性。
本发明的化合物对雄激素受体几乎不表现出激动活性或无激动活性。因为这些化合物为有效的AR拮抗剂，所以它们不仅可用以治疗前列腺癌，还可治疗其他雄激素受体相关症状与疾病，例如良性前列腺增生、毛发脱落、痤疮、多毛症、男性性欲亢进或多囊性卵巢综合征。
由于涉及癌症的治疗，因此本发明的化合物最优选单独使用或与抗雄激素癌症治疗药组合使用。此类化合物也可与抑制产生(血液)循环性睾酮的试剂(如LHRH激动剂或拮抗剂)或与外科去势手术结合。
本发明还涉及抗雌激素和/或芳香酶抑制剂与本发明的化合物组合应用，例如，用来协助减轻与抗雄激素疗法相关的副作用，例如男性乳房肥大症。
AR属于核受体超家族，并且本发明的化合物也可用作其他核激素受体(如雌激素受体或过氧化物酶体增殖剂激活的受体)的药物设计的支架。因此，本发明的化合物还可进一步进行优化，以用于治疗核受体在其中发挥作用的其他症状与疾病，如卵巢癌、乳腺癌、糖尿病、心脏病、周边与中枢神经系统的代谢相关疾病。
本发明的化合物可通过静脉注射或注射入组织而施用，或腹腔内、口服或鼻吸施用。该组合物可具有选自由溶液、分散液、悬浮液、粉末、胶囊、片剂、丸剂、控释胶囊、控释片剂以及控释丸剂组成的组中的形式。

Claims (19)

1.一种具有式(I)的芳基酰胺衍生物：
Figure FDA00002724654000011
以及其立体异构体与药学上可接受的盐；
其中
R’和R”各自独立地选自由H和烷基组成的组；
z是0～3的整数；
R1选自由H、卤素、(全)卤烷基、羟基和(CH2)nCHO组成的组，其中n是0～6的整数；
R2选自由H、烷基、卤素、三氟甲基、(卤)烷基、羟基和(CH2)nCHO组成的组，其中n是0～6的整数；
R3选自由NO2、CN、COR、COOH、CONHR、卤素和羟基组成的组，其中R是氢或烷基；
R4和R5各自独立地选自由H、烷基和卤素组成的组，或
R4和R5及与其连接的碳原子一起形成经取代的或未经取代的脂肪族环、脂肪族杂环、芳香族环或芳香族杂环；
R6～R10各自独立地选自由H、烷基、卤素、(全)卤烷基、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、烷硫基、烷亚磺酰基和烷磺酰基组成的组，其中R的定义如上所述；条件是R6～R10中的至少一个不是H；或
两相邻的R6～R10及与其连接的碳原子一起形成经取代的或未经取代的脂肪族环、脂肪族杂环、芳香族环或芳香族杂环；
X选自由O、S、S(O)、SO2、NR12、CH2和CO组成的组，其中R12选自由H、烷基、COCH3和COR组成的组，其中R的定义如上所述；或
当z为0时，X可以为N并且与R11—起形成选自由吗啉、1,2,4-三唑、咪唑和经N-取代的咪唑组成的组中的杂环；和
当不如上所述与X形成环时，R11选自由烷基、烯基、(全)卤烷基、卤烯基、烷基-CN和芳基、杂芳基、脂肪族5～7元环或脂肪族5～7元杂环组成的组，所述芳基、杂芳基、脂肪族5～7元环或脂肪族5～7元杂环可选地取代有1～5个取代基，所述取代基选自由烷基、卤素、(全)卤烷基、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、NHSO2R、NHCSCH3、烷硫基、烷亚磺酰基和烷磺酰基组成的组，其中R的定义如上所述。
2.如权利要求1所述的芳基酰胺衍生物，其中，R4和R5是H，并且R1是H、烷基或卤素。
3.如权利要求1所述的芳基酰胺衍生物，其中，R1、R4和R5是H；R2选自由卤素和三氟甲基组成的组；R3选自由NO2、CONH2和CN组成的组；R6、R7和R10是H；R8和R9选自由H、卤素和三氟甲基组成的组，条件是R8和R9中至少一个不是H；X选自由O和SO2组成的组；以及R11选自由含有至多6个碳原子的烷基、可选地取代有1或2个卤原子或者取代有1个卤原子和另一取代基的苯基、和呋喃基组成的组，所述另一取代基选自由CN、NO2、CONHR、NHCOR、NHSO2R和烷磺酰基组成的组，其中R如权利要求1所定义。
4.如权利要求3所述的芳基酰胺衍生物，其中，R1、R4和R5是H；R2是三氟甲基；R3是CN；R6、R7和R10是H；R8是三氟甲基；R9是H；X是SO2；以及R11是含有至多4个碳原子的烷基。
5.如权利要求3所述的芳基酰胺衍生物，其中，R1、R4和R5是H；R2是氯；R3是CN；R6、R7和R10是H；R8是三氟甲基；R9是H；X是SO2；以及R11是4-氟苯基。
6.如权利要求1所述的芳基酰胺衍生物，其中，R8和R9均是卤素，或者R8和R9中的一个是卤素且另一个选自由CN、NO2、CONHR、NHCOR、NHSO2R和烷磺酰基组成的组。
7.如权利要求1所述的芳基酰胺衍生物，或其药学上可接受的盐，
所述芳基酰胺衍生物具有式(I-a)：
Figure FDA00002724654000031
其中，R2、R3、R4、R7和R8如权利要求1所定义，并且R12和R13各自独立地选自由H、卤素、氰基和(全)卤烷基组成的组。
8.如权利要求1所述的芳基酰胺衍生物，或其药学上可接受的盐，
所述芳基酰胺衍生物具有式(I-b)：
Figure FDA00002724654000032
其中，R1、R2、R3、R4、R7和R8如权利要求1所定义，并且R11如权利要求1所定义。
9.如权利要求1所述的芳基酰胺衍生物，或其药学上可接受的盐，
所述芳基酰胺衍生物具有式(I-c)：
Figure FDA00002724654000033
其中，R2、R3、R4、R7和R8如权利要求1所定义，并且R12和R13各自独立地选自由H、卤素、氰基与(全)卤烷基组成的组。
10.如权利要求1所述的芳基酰胺衍生物，其中，所述芳基酰胺衍生物选自由以下化合物组成的组：
N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(乙磺酰基)-2-(4-氟苯基)-2-羟基丙酰胺；
N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-(4-氟苯基)-2-羟基-3-[(3-甲基丁烷)-磺酰基]丙酰胺；
N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(呋喃-2-基甲烷)磺酰基]-2-羟基-2-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-[(4-氟苯)磺酰基]-2-羟基-2-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(3,4-二氟苯基)-3-(乙磺酰基)-2-羟基-丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-[(3,4-二氟苯)磺酰基]-2-(4-氟苯基)-2-羟基丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(乙磺酰基)-2-(4-氟苯基)-2-羟基丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-[(3,4-二氟苯)磺酰基]-2-羟基-2-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰胺；
N-(3-氯-4-硝基苯基)-3-[(4-氟苯)磺酰基]-2-羟基-2-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰胺；
N-(3-氯-4-硝基苯基)-3-[(3,4-二氟苯)磺酰基]-2-羟基-2-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰胺；
N-(4-硝基-3-三氟甲基苯基)-3-[(4-氰基-3-氟苯)磺酰基]-2-(4-氟苯基)-2-羟基丙酰胺；
N-(4-硝基-3-三氟甲基苯基)-3-[(4-氰基-3-氟苯)磺酰基]-2-(4-氯苯基)-2-羟基丙酰胺；
N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(乙磺酰基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-2-羟基丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-[(4-氯苯)磺酰基]-2-(4-氯苯基)-2-羟基丙酰胺；
N-(3-氯-4-硝基苯基)-3-[(4-氰基,3-氟苯)磺酰基]-2-羟基-2-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-[(4-氯苯)磺酰基]-2-羟基-2-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰胺；
N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-[(4-氟苯)磺酰基]-2-羟基-2-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰胺；
N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-[(3,4-二氟苯)磺酰基]-2-羟基-2-[3-氟-4-(甲氧基)苯基]丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(乙磺酰基)-2-羟基-2-[4-(氯苯基)]丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-2-((3-氟-4-甲氧基)苯基)-3-(乙磺酰基)-2-羟基丙酰胺；
N-[3-氯-4-氰基苯基]-3-{[(4-氟苯基)甲烷]磺酰基}-2-羟基-2-[4-(氯)苯基]丙酰胺；
N-[3-氯-4-氰基苯基]-3-{[(4-氯苯基)甲烷]磺酰基}-2-羟基-2-[4-(氯)苯基]丙酰胺；
N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(乙磺酰基)-2-(4-氯苯基)-2-羟基丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-{[(4-氯苯基)甲烷]磺酰基}-2-羟基-2-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-{[(4-氟苯基)甲烷]磺酰基}-2-羟基丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-[(3-氟苯)磺酰基]-2-羟基丙酰胺；
N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-(3,4-二氟苯基)-3-(乙磺酰基)-2-羟基丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(乙磺酰基)-2-羟基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-{[(4-氯苯基)甲烷]磺酰基}-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-羟基丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-[(3-氟苯)磺酰基]-2-羟基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(3,4-二氟苯基)-3-[(3-氟苯)磺酰基]-2-羟基丙酰胺；
N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-(3,4-二氟苯基)-3-[(3-氟苯)磺酰基]-2-羟基丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-{[(4-氯苯基)甲烷]磺酰基}-2-羟基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-{[(4-氯苯基)甲烷]磺酰基}-2-羟基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(3,4-二氟苯基)-3-[(4-氟苯)磺酰基]-2-羟基丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(3,4-二氟苯基)-3-{[(4-氟苯基)甲烷]磺酰基}-2-羟基丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-{[(4-氯苯基)甲烷]磺酰基}-2-(3,4-二氟苯基)-2-羟基丙酰胺；
N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-(4-氟苯基)-2-羟基-3-(丙烷-1-亚磺酰基)丙酰胺；
N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-(4-氟苯基)-2-羟基-3-(丙烷-1-磺酰基)丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基-2-氟苯基)-2-(3,4-二氟苯基)-3-(乙磺酰基)-2-羟基丙酰胺；
以及其药学上可接受的盐。
11.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的一种或多种权利要求1～10中任一项所述的芳基酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，以及合适的载体和常规赋形剂。
12.如权利要求1～10中任一项所述的芳基酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，所述芳基酰胺衍生物或其药学上可接受的盐应用作药剂。
13.如权利要求1～10中任一项所述的芳基酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，所述芳基酰胺衍生物或其药学上可接受的盐应用于治疗雄激素受体相关紊乱。
14.如权利要求13所述的芳基酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述紊乱为良性前列腺增生。
15.如权利要求13所述的芳基酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述紊乱为癌症。
16.如权利要求15所述的芳基酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述癌症选自由前列腺癌和去势抵抗性前列腺癌组成的组。
17.如权利要求13～16中任一项所述的芳基酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中，结合另一活性剂进行所述应用。
18.一种用于制备权利要求1所定义的式(I)的芳基酰胺衍生物的方法，其中X是O、SO或SO2，所述方法包括：使式(5)的环氧化合物与式(II)的化合物反应：
Figure FDA00002724654000061
其中，R1～R10如权利要求1所定义，
R11-(CR’R”)z-X’H  (II)
其中，R11、R’、R”和z如权利要求1所定义，并且X’为O或S；
从而获得式(I)的化合物，其中X是O或S，
并且需要时使所获得的化合物氧化以获得式(I)的化合物，其中X是SO或SO2。
19.如权利要求18所述的方法，其中，所述方法通过以下反应步骤而进行：
Figure FDA00002724654000071
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