JP5990833B2 - 抗アンドロゲン特性を有する新規なアリールアミド誘導体 - Google Patents
抗アンドロゲン特性を有する新規なアリールアミド誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5990833B2 JP5990833B2 JP2013519121A JP2013519121A JP5990833B2 JP 5990833 B2 JP5990833 B2 JP 5990833B2 JP 2013519121 A JP2013519121 A JP 2013519121A JP 2013519121 A JP2013519121 A JP 2013519121A JP 5990833 B2 JP5990833 B2 JP 5990833B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- phenyl
- trifluoromethyl
- chloro
- sulfonyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 title description 31
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 claims description 83
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 claims description 83
- -1 3-chloro-4-cyano-phenyl Chemical group 0.000 claims description 65
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 43
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 29
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 14
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 9
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- GOYDNIKZWGIXJT-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1F GOYDNIKZWGIXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- GDHXJNRAJRCGMX-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC=C1C#N GDHXJNRAJRCGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- VLKJAOKABLBMQM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-n-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-ethylsulfonyl-2-hydroxypropanamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(O)(CS(=O)(=O)CC)C(=O)NC1=CC=C(C#N)C(C(F)(F)F)=C1 VLKJAOKABLBMQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DORAOOFOOFVAQC-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-cyano-2-fluorophenyl)-2-(3,4-difluorophenyl)-3-ethylsulfonyl-2-hydroxypropanamide Chemical compound C=1C=C(F)C(F)=CC=1C(O)(CS(=O)(=O)CC)C(=O)NC1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1F DORAOOFOOFVAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SYAKOYCAIFSJEH-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-cyanophenyl)-2-(3,4-difluorophenyl)-3-ethylsulfonyl-2-hydroxypropanamide Chemical compound C=1C=C(F)C(F)=CC=1C(O)(CS(=O)(=O)CC)C(=O)NC1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 SYAKOYCAIFSJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XDZFUQXUZNVSDF-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-cyanophenyl)-3-ethylsulfonyl-2-(4-fluorophenyl)-2-hydroxypropanamide Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)(CS(=O)(=O)CC)C(=O)NC1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 XDZFUQXUZNVSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NRNMGBGBFHCIRA-UHFFFAOYSA-N n-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-(3,4-difluorophenyl)-3-ethylsulfonyl-2-hydroxypropanamide Chemical compound C=1C=C(F)C(F)=CC=1C(O)(CS(=O)(=O)CC)C(=O)NC1=CC=C(C#N)C(C(F)(F)F)=C1 NRNMGBGBFHCIRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BNRUFZFFOBDQIN-UHFFFAOYSA-N n-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-ethylsulfonyl-2-(4-fluorophenyl)-2-hydroxypropanamide Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)(CS(=O)(=O)CC)C(=O)NC1=CC=C(C#N)C(C(F)(F)F)=C1 BNRUFZFFOBDQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UAGYHKLGHFDHBZ-UHFFFAOYSA-N n-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-ethylsulfonyl-2-hydroxy-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propanamide Chemical compound C=1C=C(C(F)(F)F)C=CC=1C(O)(CS(=O)(=O)CC)C(=O)NC1=CC=C(C#N)C(C(F)(F)F)=C1 UAGYHKLGHFDHBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- MDUPWBQTXFFEDO-UHFFFAOYSA-N n-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-3-propylsulfonylpropanamide Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)(CS(=O)(=O)CCC)C(=O)NC1=CC=C(C#N)C(C(F)(F)F)=C1 MDUPWBQTXFFEDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 76
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 28
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 26
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 21
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 17
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 11
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 11
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 11
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 7
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 101100007328 Cocos nucifera COS-1 gene Proteins 0.000 description 6
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 6
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 6
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 6
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 6
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 5
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 3
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 3
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 3
- LBOVMDOAMWYGHK-UHFFFAOYSA-N ethanol;methylsulfinylmethane Chemical compound CCO.CS(C)=O LBOVMDOAMWYGHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 3
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000003571 reporter gene assay Methods 0.000 description 3
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100038358 Prostate-specific antigen Human genes 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 2
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 2
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- VQKFNUFAXTZWDK-UHFFFAOYSA-N 2-Methylfuran Chemical compound CC1=CC=CO1 VQKFNUFAXTZWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REIVHYDACHXPNH-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C(F)=C1 REIVHYDACHXPNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHQUTFVGYOCGMI-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-sulfanylbenzonitrile Chemical compound FC1=CC(S)=CC=C1C#N CHQUTFVGYOCGMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWBTZHDDWRNOQH-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1F XWBTZHDDWRNOQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTLYVVLZCCQOC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-chloro-3-fluorobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1F XSTLYVVLZCCQOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150029129 AR gene Proteins 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010002261 Androgen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 101710168454 Beta-galactosidase A Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- 101000932178 Homo sapiens Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP4 Proteins 0.000 description 1
- 101000878253 Homo sapiens Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP5 Proteins 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000638154 Homo sapiens Transmembrane protease serine 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010062904 Hormone-refractory prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000567769 Isurus oxyrinchus Species 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102100020739 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP4 Human genes 0.000 description 1
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100031989 Transmembrane protease serine 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 238000010805 cDNA synthesis kit Methods 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 238000002737 cell proliferation kit Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000008995 epigenetic change Effects 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000003956 nonsteroidal anti androgen Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 108010042121 probasin Proteins 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940077150 progesterone and estrogen Drugs 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-LBPDFUHNSA-N propanamide Chemical class CC[13C](N)=O QLNJFJADRCOGBJ-LBPDFUHNSA-N 0.000 description 1
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005267 prostate cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003762 quantitative reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000000849 selective androgen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
- C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
- A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/28—Antiandrogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
- C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1941年には既に最初の実験的ADTが記載されていた。去勢手術或いは黄体形成ホルモン放出ホルモン作動薬を用いた化学的去勢によるADTが、進行性PCaにおける一次治療として広く認められている。パールマッター(Perlmutter) M、レポー(Lepor) Hの“進行性前立腺ガンの治療におけるアンドロゲン遮断療法”Rev
Urol.2007;9(Suppl 1):S3−S8及び同書に記載の文献を参照のこと。
C)(又はホルモン不応性前立腺ガン、HRPC)と称され、致死型の病気である。CRPCは前立腺がんの遺伝的及び/又は後成的変化の後に出現すると考えられ、前立腺におけるホルモン欠乏環境に適合したガン細胞の成長の活性化により特徴づけられる。
DS、トラン(Tran) C、バク(Baek) SH、チェン(Chen) R、ヴェッセラ(Vessella) R、ローゼンフェルト(Rosenfeld) MG、ソーヤ(Sawyers)CL、抗アンドロゲン治療への耐性に関する分子決定因子、Nat MED 2004 JAN;10(1):33−39)。アンタゴニスト−アゴニスト転換は重要な臨床的関連を有する。進行性PCaを有するおよそ30%の男性が、抗アンドロゲン治療の中断後に、血清前立腺特異抗原レベルにおける奇異な降下を示す。
R’及びR”はそれぞれ独立して、H及びアルキル基からなる群から選択されるものを表し;
zは0乃至3の整数を表し;
R1はH、ハロゲン原子、(ペル)ハロアルキル基、ヒドロキシ基、及び(CH2)nCHO(式中、nは0乃至6の整数を表す)からなる群から選択されるものを表し;
R2はH、アルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、(ハロ)アルキル基、ヒドロキシ基及び(CH2)nCHO(式中、nは0乃至6の整数を表す)からなる群から選択されるものを表し;
R3はNO2、CN、COR、COOH、CONHR(式中、Rは水素原子又はアルキル基を表す)、ハロゲン原子及びヒドロキシ基からなる群から選択されるものを表し、
R4及びR5はそれぞれ独立して、H、アルキル基及びハロゲン原子からなる群から選択されるものを表すか、或いは
R4及びR5は、それらが結合している炭素原子とともに、置換の又は非置換の脂肪族環基、ヘテロ脂肪族環基、芳香環基又はヘテロ芳香環基を形成し;
R6乃至R10はそれぞれ独立して、H、アルキル基、ハロゲン原子、(ペル)ハロアルキル基、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR(式中、Rは上述に定義された通りである)、NHCSCH3、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基及びアルキルスルホニル基からなる群から選択されるものを表し、ただしR6乃至R10の少なくとも1つはH以外を表し;又は
R6乃至R10の隣合う2つが、それらが結合している炭素原子とともに、置換の又は非置換の脂肪族環基、ヘテロ脂肪族環基、芳香環基又はヘテロ芳香環基を形成し;
Xは、O、S、S(O)、SO2、NR12(式中、R12はH、アルキル基、COCH3及びCOR(式中、Rは上述に定義されたとおりである)からなる群から選択されるものを表す)、CH2及びCOからなる群から選択されるものを表し;又は
zが0の場合、XはNであり且つR11と一緒になって、モルホリン,1,2,4−トリアゾール、イミダゾール及びN−置換イミダゾールからなる群から選択されるヘテロ環を形成し得;
R11は、上述に定義されたXとともに環を形成しない場合、
アルキル基、アルケニル基、(ペル)ハロアルキル基、ハロアルケニル基、アルキル−CN基、及び、所望によりアルキル基、ハロゲン原子、(ペル)ハロアルキル基、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、NHSO2R(式中、Rは上述に定義されたとおりである)、NHCSCH3、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基及びアルキルスルホニル基からなる群から選択される1−5の置換基で置換されたアリール、ヘテロアリール、脂肪族又はヘテロ脂肪族の5−7員環基を表す。)
置換基はCN、CF3、F又はClである。用語“脂肪族環、ヘテロ脂肪族環、芳香環又はヘテロ芳香環”およびベンゼン環に該当する環が結合することによって形成される基の典型例は、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、キノリン及びベンゾフランである。
さらに好ましい式(I)で表される化合物は、式中、R2がCl、F又はCF3のものである。
好ましいものはまた、式中、R3がニトロ基又はシアノ基のものである。
さらに好ましい式(I)で表される化合物は、式中、R7及びR8の一方又は双方が、独立して、H、Cl、F、シアノ基、メトキシ基及びCF3からなる群から選択されるものである。
特に好ましい式(I)で表される化合物は、R2がCl、F又はCF3であり;R3がニトロ基又はシアノ基であり;そして、R7及びR8の一方又は双方が独立してH、Cl、シアノ基、メトキシ基及びCF3からなる群から選択されるものである。
好ましいものはまた、R11がエチル基のものである。
がHであり;R2がクロロであり;R3がCNであり;R6、R7及びR10がHであり;R8がトリフルオロメチル基であり;R9がHであり;XがSO2であり;そして、R11が4−フルオロフェニル基である式(1)で表される化合物;並びに、R8及びR9が双方ハロゲン原子であるか、R8及びR9の一方がハロゲン原子であり、そして他方がCN、NO2、CONHR、NHCOR、NHSO2R及びアルキルスルホニル基からなる群から選択される式(1)で表される化合物、である。
で表されるもの並びにそれらの薬剤的に許容される塩である。
好ましいI−a、I−b及びI−cは、式中、R3がニトロ基又はシアノ基であるものである。
好ましいI−a、I−b及びI−cは、式中、R7及びR8の一方又は双方が、独立して、H、Cl、F、シアノ基、メトキシ基、及びCF3からなる群から選択されるものである。
特に好ましいI−a、I−b及びI−cは、式中、R2がCl、F、又はCF3であり;R3がニトロ基又はシアノ基であり、そしてR7及びR8の一方又は双方が、独立して、H、Cl、F、シアノ基、メトキシ基及びCF3基からなる群から選択されるものである。
好ましいI−a及びI−cは、式中、R12及びR13がそれぞれ独立して、H、Cl、F、シアノ基及びCF3からなる群から選択されるものである。
好ましいI−bは、式中、R11がエチル基であるものである。
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−3−(エタンスルホニル)−2−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−プロパンアミド;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−メチルブタン)−スルホニル]プロパンアミド;N−[4−シアノ−3−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−3−[(フラン−2−イルメタン)スルホニル]−2−ヒドロキシ−2−[4−(トリフルオロ−メチル)フェニル]プロパンアミド;
N−(3−クロロ−4−シアノ−フェニル)−3−[(4−フルオロ−ベンゼン)スルホニル]−2−ヒドロキシ−2−[4−(トリフルオロ−メチル)フェニル]プロパンアミド;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−(エタンスルホニル)−2−ヒドロキシ−プロパンアミド;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−[(3,4−ジフルオロベンゼン)スルホニル]−2−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(エタンスルホニル)−2−(4−フル
オロフェニル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)―3−[(3,4−ジフルオロベンゼン)スルホニル]−2−ヒドロキシ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド;
N−(3−クロロ−4−ニトロフェニル)−3−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−2−ヒドロキシ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド;
N−(3−クロロ−4−ニトロフェニル)−3−[(3,4−ジフルオロベンゼン)スルホニル]−2−ヒドロキシ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド;
N−(4−ニトロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3−[(4−シアノ−3−フルオロベンゼン)スルホニル]−2−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
N−(4−ニトロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3−[(4−シアノ−3−フルオロベンゼン)スルホニル]−2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(エタンスルホニル)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシプロパンアミド;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−[(4−クロロベンゼン)スルホニル]−2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
N−(3−クロロ−4−ニトロフェニル)−3−[(4−シアノ,3−フルオロベンゼン)スルホニル]−2−ヒドロキシ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−[(4−クロロベンゼン)スルホニル]−2−ヒドロキシ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド;
N−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)]−2−ヒドロキシ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド;
N−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−[(3,4−ジフルオロベンゼン)スルホニル]−2−ヒドロキシ−3−[3−フルオロ−4−(メトキシ)フェニル]プロパンアミド;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(エタンスルホニル)−2−ヒドロキシ−2−[4−(クロロフェニル)プロパンアミド;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−2−((3−フルオロ−4−メトキシ)フェニル)−3−(エタンスルホニル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
N−[3−クロロ−4−シアノフェニル]−3−{[(4−フルオロフェニル)メタン]スルホニル}−2−ヒドロキシ−2−[4−(クロロ)フェニル]プロパンアミド;
N−[3−クロロ−4−シアノフェニル]−3−{[(4−クロロフェニル)メタン]スルホニル}−2−ヒドロキシ−2−[4−(クロロ)フェニル]プロパンアミド;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(エタンスルホニル)−2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−{[(4−クロロフェニル)メタン]スルホニル}−2−ヒドロキシ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−{[(4−フルオロフェニル)メタン]スルホニル}−2−ヒドロキシプロパンアミド;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−[(3−フルオロベンゼン)スルホニル]−2−ヒドロキシプロパンアミド;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−(エタンスルホニル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(エタンスルホニル)−2−ヒドロキシ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−{[(4−クロロフェニル)メタン]スルホニル}−2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−[(3−フルオロベンゼン)スルホニル]−2−ヒドロキシ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−[(3−フルオロベンゼン)スルホニル]−2−ヒドロキシプロパンアミド;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−[(3−フルオロベンゼン)スルホニル]−2−ヒドロキシプロパンアミド;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−{[(4−クロロフェニル)メタン]スルホニル}−2−ヒドロキシ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−{[(4−クロロフェニル)メタン]スルホニル}−2−ヒドロキシ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−2−ヒドロキシプロパンアミド;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−{[(4−フルオロフェニル)メタン]スルホニル}−2−ヒドロキシプロパンアミド;N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−{[[4−クロロフェニル]メタン]スルホニル}−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−(プロパン−1−スルフィニル)プロパンアミド;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−(プロパン−1−スルホニル)プロパンアミド;
N−(3−クロロ−4−シアノ−2−フルオロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−(エタンスルホニル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
及びこれらの薬剤的に許容される塩である。
を式(II)で表される化合物
本発明の化合物は、出発物質として市販のアニリン、フェニル酢酸、チオール、フェノール及びアミンを用いて合成された。4−シアノ−3−フルオロチオフェノールを、4−シアノ−3−フルオロフェノールから国際公開第2008/008022号パンフレットに記載された方法を用いて、合成した。4−シアノ−3−クロロ−2−フルオロアニリンを、3−クロロ−2−フルオロアニリンから、米国特許公開第2005/0197359号明細書に記載された方法を用いて合成した。
対応するフェニル酢酸(2)(3.89mmol)をジクロロメタンに溶解し、氷浴で+5〜0度(℃)に冷却した。塩化オキサリル0.66ml(2当量)をジクロロメタン
中に温度+5〜0℃を保ちながら投入した。添加完了後、氷浴を外し、混合物を室温(RT)に温めた。4時間撹拌後、混合物を0℃に冷却し、そしてアニリン(1)(3.89mmol)をジメチルアセトアミド(10ml)中に添加した。得られた混合物を室温で撹拌し、TLCで観察した。反応完了後、混合物を氷水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて(3)を得た。
(3)1.7mmol、パラホルムアルデヒド0.075g(1.8当量)及びK2CO3 0.412gをNMP(N−メチルピロリドン、2ml)中で混合した。混合物を90℃に加熱し、3時間撹拌した。室温に冷却後、水10mlを加え、混合物をジイソプロピルエーテル(2×10ml)で抽出した。有機相を水(1×10ml)で洗浄し、蒸発させて(4)を得た。生成物はさらなる精製をすることなく、(5)の合成に使用した。
中間体(4)1.0mmolと、2,6−ジ第三ブチル−4−メチルフェノール10mgをCH2Cl2(20ml)に溶解した。MCPBA0.5g(2当量)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をNa2CO2と水で抽出した。有機相を真空で蒸発させてエポキシド(5)を得た。生成物はさらなる精製をすることなく、(6)の合成に使用した。
THF(5ml)中のK2CO3 3.0mmol(2当量)に、対応するチオフェノール又はフェノール2.2mmol(1.5当量)を、THF(7.5ml)中、0℃にて加えた。混合物を0℃で30分間撹拌した。THF(7.5ml)中のエポキシド(5)1.5mmolを0℃で加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、50℃に加熱して12時間撹拌した。冷却後、反応物を水でクエンチした。得られた混合物をAcOEtで抽出した。有機相を濃縮して、(7)の合成に更なる精製をすることなく使用する粗生成物を得た。フェノールを反応に使用する場合、生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
(6)0.45mmolをCH2Cl2(20ml)に溶解した。MCPBA(0.90mmol、2当量)を加え、混合物を室温で撹拌した。反応完了をTLCで観測した後、反応を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
本発明のスルフィニル化合物を、対応する中間体(6)から、ビーズ(Bhise)ら、Synthetic communications,2009,39,1516−1526に記載された手順に従い、酸化剤として過ホウ酸ナトリウム三水和物を用いて製造した。
本発明の芳香族アミンを、対応する中間体(5)から、ダルトン(dalton)らの米国特許公開第2006/0241180号明細書に記載された手順に従い、製造した。
本発明の脂肪族アミンを、対応する中間体(5)から、チオール及びフェノールの場合
に記載された類似の方法にて、但し反応においてNaHを塩基として使用して、製造した。
表1に示す化合物は上述に記載された合成手順で製造され、そして本発明を説明する。
本発明のアリールアミド誘導体は、AR中で高いアンタゴニスト活性を示す。AR中のアンタゴニスト活性は、ジヒドロテストステロン(DHT)及びテストステロンなどの天然のARリガンドの活性を競合及び/又は阻害する可能性のある化合物を言及する。本発明は、薬物として使用される(但し有害な副作用を発揮し得る)合成アンドロゲン或いは抗アンドロゲンなどの、非天然ARリガンドの活性を競合及び/又は阻害する、Ar中でアンタゴニスト活性を有する化合物を提供する。
の場合、濃度増加は大幅な追加効果を提供しない(表2を参照)。ビカルタミドに比べより有効な抗アンドロゲンがARレベルの上昇に特徴づけられる進行段階のPCaを治療するために必要とされ得、よって、容量依存的に上昇したARレベルを相殺できる有効な抗アンドロゲンが必要とされる。本発明は、ARにおいて最小量のアゴニスト作用を及ぼす化合物を提供する。
COS−1(アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション)を、10%FBS、ペニシリン(6.25U/ml)及びストレプトマイシン(6.25μg/ml)を補充したDMEMで培養し、トランスフェクションの前日に48ウェルプレート(50000細胞/ウェル)上に播種した。DMEM中の2.5%活性炭処理済み(charcoal−stripped)FBSを含むトランスフェクション培地を、トランスフェクション(形質導入)の4時間前に、細胞に満たした。製造業者の指示書に従い、TransIT−LT1試薬(ミルスバイオコーポレーション)を用いて、レポーター遺伝子プラスミド50ng(pPB−286/+32−LUC;PB、プロバシンプロモーター)、AR発現プラスミド5ng(pSG5−hAR)、及びpCMVβ 5ng(トランスフェクション能力及び細胞成長に関する内部ベータガラクトシダーゼコントロール)で細胞に形質導入した。
トランスフェクションの一日後、3連のウェルに、(i)ビークル(vehicle)(EtOH−DMSO)、(ii)テストステロン50nM(参照アゴニスト、マコー(
Makor)又はステラロイド(Steraloids)社)、(iii)BICの濃度増加させたもの(参照アンタゴニスト)、或いは、(iv)本発明の化合物のみ(アゴニズムに関する試験)、又は(v)濃度増加させたBIC(参照アンタゴニスト)、又は(vi)競合環境における本発明の化合物と参照アゴニスト(50nM;AR転写誘発テストステロン アンタゴニズムに関する試験)を入れた。18時間後、レポーター遺伝子活性(LUC及びベータ−ガラクトシダーゼ)を標準法で測定した。データを、参照試験種の活性(=100%)に対する、得られた化合物の相対的なLUC活性(トランスフェクション効率を制御するためのベータ−ガラクトシダーゼA420nmによって分離されたルシフェラーゼ光ユニット)として表す。
本発明化合物のWT ARにおけるアゴニズムを、上述に記載されたように、トランスフェクトした細胞を試験化合物単独に晒すことによる、COS−1細胞中のARトランス活性化アッセイにて測定した。テストステロンを参照アゴニストとして使用した。AR活性化レベルを示す相対的LUC活性を測定した。参照アゴニストによって得られた応答を100%とした。本発明の化合物はWT AR中でアゴニズムを示さなかった。
本発明化合物のWT AR中のアンタゴニズムを、上述に記載されたように、参照アゴニストとしてテストステロンを使用する競合環境で、COS−1のARトランス活性化アッセイにて測定した。参照アンタゴニストとして既知の抗アンドロゲンBICを用いた。テストステロン単独に晒すことにより得られたAR−依存性転写を示す相対的LUC活性を100%に設定した。本発明の化合物はWT AR中で高効率のアンタゴニストであった(表2)。
本発明化合物のW741L ARにおけるアゴニズムを、WT ARの代わりにW741L変異を含むAR発現ベクターを使用した以外は、上述に記載されたように、COS−1細胞のARトランス活性アッセイで測定した。トランスフェクト細胞を試験化合物単独に晒した。BICを参照化合物として使用した。文献に報告されているように、BICはこの変異AR変異においてアゴニストとして作用し、BICによって誘発されたAR−依存転写を示す相対的LUC活性を100%に設定した。本発明の化合物はW741L ARにおいてアゴニズムを示さなかった(表3)。
本発明化合物のT877A ARにおけるアゴニズムを、T877A変異を含むAR発現ベクターを使用した以外は、上述に記載されたように、COS−1細胞のARトランス活性化アッセイで測定した。トランスフェクト細胞を試験化合物単独で晒した。テストステロンを参照アゴニストとして使用し、AR依存性転写を示すその相対的LUC活性を100%に設定した。本発明の化合物はT877A ARにおいてアゴニズムを示さなかった(表3)。
本発明の化合物が変異ARにおいてアンタゴニズムを保持することを確認するために、T877A変異を有するAR表現ベクターを使用した以外は、上述に記載されたように、本発明の化合物を、競合環境で、テストステロンとともにARトランス活性化アッセイに供した。テストステロン単独に晒すことにより得られるAR依存性転写を示す相対的LUC活性を、100%に設定した。
本発明の化合物はT877A変異ARにおいてそれらのアンタゴニスト特性を保持した。
定量的RT−PCRを本発明の化合物のAR標的遺伝子発現の阻害能を研究するために用いた。VCaP細胞を12ウェルプレート(3×105細胞/ウェル)上に播種し、3連のウェル(i)ビヒクル(EtOH−DMSO)、又は(ii)R1881 1nM(参照アゴニスト、パーキンエルマー社)、又は(iii)BICの濃度を増加させたもの(参照アンタゴニスト)、或いは、(iv)試験化合物と参照アゴニスト(1nM)、で処理した(全て最終濃度)。18時間後、全てのRNAをTRI−zol(登録商標)(インビトロゲン ライフ テクノロジーズ社)を用いて抽出し、以下に示す製造業者の指示書に従い、トランスクリプターファーストストランドcDNA合成キット(ロシュ ダイアグノスティックス GmbH)を用いてcDNAに変換した。cDNAをテンプレートとして、Mx3000P リアルタイムPCRシステム(ストラタジーン社)、ファストスタートSYBRグリーンマスターミックス(ロシュ社)及びAR標的遺伝子のための固有プライマー、PSA、TMPRSS2及びFKBP51を用いたRT−qPCRで使用した。分析されたGAPDH mRNAレベルを、サンプル間で全RNA量を標準化するために使用した。倍率変化(リガンド示数)を式2−(ΔΔCt)(式中、ΔΔCtはΔCt(リガンド)−ΔCt(ETOH−DMSO)を示し、ΔCtはCt(細胞X)−Ct(GAPDH)を示し、Ctは閾値をまたぐサイクルを表す)を使用して算出した。細胞発現データを与えられた化合物に対する各遺伝子の相対的mRNAレベル(興味ある遺伝子のmRNAレベルをGAPDHのmRNAレベルによって分離する)として表現し
た。本発明の化合物はVCaP細胞におけるAR標的遺伝子発現を効率的に封じた。
本発明化合物の前立腺ガン細胞成長阻害能を、アンドロゲン感受性ヒト前立腺腺ガン細胞株、LNCaPの点から研究した。細胞を96ウェルプレート(5000細胞/ウェル)上に播種し、72時間培養した。3連のウェルを(i)ビヒクル(EtOH−DMSO)、又は(ii)R1881 0.1nM(参照アゴニスト、パーキンエルマー社)、又は(iii)BICの濃度を増加させたもの(参照アンタゴニスト)、或いは、(iv)試験化合物と参照アゴニスト(0.1nM)、で5日間処理した(全て最終濃度)。LNCaP細胞増殖を、プロメガ社のセルタイター96(登録商標)AQueousOne溶液細胞増殖アッセイキットを用いて、製造業者の指示書に従い、0日め、1日目、3日目及び5日目に測定した。セルタイター試薬20μlを各ウェルの細胞培地100μl中に加え、細胞を培養器で1時間成長させた。細胞培地を測定プレートのウェルに移動させ、492nmにおける吸収を記録した。本発明の化合物はLNCaP増殖を阻害した。
試験化合物のAR結合活性を、相対的結合阻害(RBi)、すなわちCOS−1細胞にて発現したARから3H−標識合成アゴニストR1881に置換する能力を用いて測定した。COS−1細胞を、24ウェルプレート(100000細胞/ウェル)とpSG5−ARを50ng(他のプラスミドの不在下で)を使用した以外は、レポーター遺伝子アッセイに示したようにトランスフェクトさせた。トランスフェクション40時間後、培地を除去し、ウェルを、PBSとDMEM0.5ml(血清なし)で1回洗浄し、DMEMで1+129希釈された[3H]R1881(パーキンエルマー社;72Ci/mmol、1マイクロCi/ミクロール)5ミクロールを加えた(ウェル中[3H]R1881 1nMの最終濃度が得られた)。3連のウェルに(i)‘コールド’リガンドなし(EtOH+DMEM)、(ii)‘コールド’R1881 20nM、(iii)‘コールド’R1881 200nM、(iv)‘コールド’BIC、又は、(v)‘コールド’試験化合物(200nM、2000nM、及び1000nM濃度)をいれた。2時間37℃で培養後、放射能を測定した。R1881の相対的3H活性(cpm)を100%に設定し、相対結合阻害を試験化合物に対して算出した。本発明の化合物は、ARに対する濃度依存性結合親和力を示した。
の代謝関連疾患などの他の症状及び疾患の治療に用いるために最適化し得る。
Claims (14)
- 式(I−b)で表されるアリールアミド誘導体又はそれらの薬剤的に許容される塩:
R1は、H、ハロゲン原子、炭素原子数1乃至6のハロアルキル基、ヒドロキシ基及び(CH2)nCHO(式中、nは0乃至6の整数を表す)からなる群から選択されるものを表し;
R2はH、炭素原子数1乃至6のアルキル基、ハロゲン原子、炭素原子数1乃至6のハロアルキル基、ヒドロキシ基及び(CH2)nCHO(式中、nは0乃至6の整数を表す)からなる群から選択されるものを表し;
R3はNO2、CN、COR、COOH、CONHR、ハロゲン原子及びヒドロキシ基(式中、Rは水素原子又は炭素原子数1乃至6のアルキル基を表す)からなる群から選択されるものを表し;
R4は、H、アルキル基及びハロゲン原子からなる群から選択されるものを表し;
R7及びR8はそれぞれ独立して、H、炭素原子数1乃至6のアルキル基、ハロゲン原子、炭素原子数1乃至6のハロアルキル基、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR(式中、Rは上述に定義されたとおりである)、NHCSCH3、炭素原子数1乃至6のアルキルチオ基、炭素原子数1乃至6のアルキルスルフィニル基及び炭素原子数1乃至6のアルキルスルホニル基からなる群から選択されるもの
を表し、ただしR7及びR8の少なくとも1つはH以外を表し;
Xは、O、S、S(O)、SO2、NR12(式中、R12はH及び炭素原子数1乃至6のアルキル基からなる群から選択されるものを表す)からなる群から選択されるものを表し;及び
R11は、炭素原子数1乃至6のアルキル基、炭素原子数2乃至6のアルケニル基、炭素原子数1乃至6のハロアルキル基、炭素原子数2乃至6のハロアルケニル基、アルキル−CN基、及び、アリール基、ヘテロアリール基、脂肪族又はヘテロ脂肪族の5−7員環基からなる群から選択されるものを表し、該アリール基、ヘテロアリール基、脂肪族又はヘテロ脂肪族の5−7員環基は、5乃至7環員を有する飽和又は不飽和の環であり、そのうち0乃至3個の環員はO、S及びNから選択されるヘテロ原子であり、他の環員は炭素原子であり、そして所望によりアルキル基、ハロゲン原子、炭素原子数1乃至6のハロアルキル基、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、NHSO2R(式中、Rは上述に定義されたとおりである)、NHCSCH3、炭素原子数1乃至6のアルキルチオ基、炭素原子数1乃至6のアルキルスルフィニル基及び炭素原子数1乃至6のアルキルスルホニル基からなる群から選択される1−5の置換基で置換されている。) - 前記R4がHを表し、R1がH、アルキル基又はハロゲン原子を表す、請求項1に記載のアリールアミド誘導体。
- R1及びR4がHを表し;
R2がハロゲン原子及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される基を表し;
R3がNO2、CONH2及びCN基からなる群から選択される基を表し;
R7及びR8がH、ハロゲン原子及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される基を表し、但しR8及びR7の少なくとも1つはH以外を表し;
XはO及びSO2からなる群から選択される基を表し;そして
R11は炭素原子数1乃至6のアルキル基、所望により1つ又は2つのハロゲン原子で、又は1つのハロゲン原子及びCN、NO2、CONHR、NHCOR、NHSO2R、炭素原子数1乃至6のアルキルスルホニル基及びフリル基(式中、Rは請求項1で定義されたとおりである)からなる群から選択される更なる置換基で置換されたフェニル基からなる群から選択される基を表す、請求項1に記載のアリールアミド誘導体。 - R1及びR4がHを表し;
R2がトリフルオロメチル基を表し;
R3がCNを表し;
R8がトリフルオロメチル基を表し;
R7がHを表し;
XがSO2を表し;そして
R11が炭素原子数1乃至4のアルキル基を表す、
請求項3に記載のアリールアミド誘導体。 - R1、R4及びR5がHを表し;
R2がクロロ基を表し;
R3がCNを表し;
R8がトリフルオロメチル基を表し;
R7がHを表し;
XがSO2を表し;そして
R11が4−フルオロフェニル基を表す、
請求項3に記載のアリールアミド誘導体。 - R8及びR7の双方がハロゲン原子を表すか、或いはR8及びR7の一方がハロゲン原子を表し、他方がCN、NO2、CONHR、NHCOR、NHSO2R及びアルキルスルホニル基からなる群から選択される基を表す、請求項1に記載のアリールアミド誘導体。
- アリールアミド誘導体が、
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−3−(エタンスルホニル)−2−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−プロパンアミド;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−メチルブタン)−スルホニル]プロパンアミド;
N−(3−クロロ−4−シアノ−フェニル)−3−[(4−フルオロ−ベンゼン)スルホニル]−2−ヒドロキシ−2−[4−(トリフルオロ−メチル)フェニル]プロパンアミド;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−(エタンスルホニル)−2−ヒドロキシ−プロパンアミド;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−[(3,4−ジフルオロベンゼン)スルホニル]−2−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(エタンスルホニル)−2−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−[(3,4−ジフルオロベンゼン)スルホニル]−2−ヒドロキシ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド;
N−(3−クロロ−4−ニトロフェニル)−3−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−2−ヒドロキシ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド;
N−(3−クロロ−4−ニトロフェニル)−3−[(3,4−ジフルオロベンゼン)スルホニル]−2−ヒドロキシ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド;
N−(4−ニトロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3−[(4−シアノ−3−フ
ルオロベンゼン)スルホニル]−2−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
N−(4−ニトロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3−[(4−シアノ−3−フルオロベンゼン)スルホニル]−2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(エタンスルホニル)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシプロパンアミド;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−[(4−クロロベンゼン)スルホニル]−2−[4−[クロロフェニル]−2−ヒドロキシプロパンアミド;
N−(3−クロロ−4−ニトロフェニル)−2−[(4−シアノ,3−フルオロベンゼン)スルホニル]−2−ヒドロキシ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−[(4−クロロベンゼン)スルホニル]−2−ヒドロキシ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド;
N−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−2−ヒドロキシ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド;
N−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−[(3,4−ジフルオロベンゼン)スルホニル]−2−ヒドロキシ−2−[3−フルオロ−4−(メトキシ)フェニル]プロパンアミド;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(エタンスルホニル)−2−ヒドロキシ−2−[4−(クロロフェニル)プロパンアミド;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−2−((3−フルオロ−4−メトキシ)フェニル)−3−(エタンスルホニル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(エタンスルホニル)−2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−[(3−フルオロベンゼン)スルホニル]−2−ヒドロキシプロパンアミド;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−(エタンスルホニル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(エタンスルホニル)−2−ヒドロキシ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3[(3−フルオロベンゼン)スルホニル]−2−ヒドロキシ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−[(3−フルオロベンゼン)スルホニル]−2−ヒドロキシプロパンアミド;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−[(3−フルオロベンゼン)スルホニル]−2−ヒドロキシプロパンアミド;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−2−ヒドロキシプロパンアミド;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−(プロパン−1−スルフィニル)−プロパンアミド;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−(プロパン−1−スルホニル)−プロパンアミド;及び
N−(3−クロロ−4−シアノ−2−フルオロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−(エタンスルホニル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
からなる群から選択されるものである、請求項1に記載のアリールアミド誘導体。 - 請求項1乃至請求項8のうちいずれか一項に記載のアリールアミド誘導体又はそれらの
薬剤的に許容される塩の一種以上の有効量を、適切なキャリア及び標準的な賦形剤と共に含む、薬剤組成物。 - アンドロゲン受容体関連疾患の治療のための薬剤の製造のための、請求項1乃至請求項8のうちいずれか一項に記載のアリールアミド誘導体又はそれらの薬剤的に許容される塩の使用。
- 前記疾患が良性前立腺肥大症である、請求項10に記載のアリールアミド誘導体又はそれらの薬剤的に許容される塩の使用。
- 前記疾患がガンである、請求項10に記載の薬剤の製造のためのアリールアミド誘導体又はそれらの薬剤的に許容される塩の使用。
- 前記ガンが前立腺ガンである、請求項10に記載の薬剤の製造のためのアリールアミド誘導体又はそれらの薬剤的に許容される塩の使用。
- 前記ガンが、去勢抵抗性前立腺ガンである、請求項13に記載の薬剤の製造のためのアリールアミド誘導体又はそれらの薬剤的に許容される塩の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI20105806 | 2010-07-15 | ||
FI20105806A FI20105806A0 (fi) | 2010-07-15 | 2010-07-15 | Uudet aryyliamidijohdannaiset, joilla on antiandrogeenisia ominaisuuksia |
PCT/FI2011/050655 WO2012007644A1 (en) | 2010-07-15 | 2011-07-14 | Novel arylamide derivatives having antiandrogenic properties |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013532178A JP2013532178A (ja) | 2013-08-15 |
JP5990833B2 true JP5990833B2 (ja) | 2016-09-14 |
Family
ID=42555499
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013519121A Expired - Fee Related JP5990833B2 (ja) | 2010-07-15 | 2011-07-14 | 抗アンドロゲン特性を有する新規なアリールアミド誘導体 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8816119B2 (ja) |
EP (1) | EP2593424B1 (ja) |
JP (1) | JP5990833B2 (ja) |
KR (1) | KR101928375B1 (ja) |
CN (1) | CN102985403B (ja) |
AR (1) | AR082218A1 (ja) |
AU (1) | AU2011278201B2 (ja) |
BR (1) | BR112013000783B1 (ja) |
CA (1) | CA2804765C (ja) |
EA (1) | EA022619B1 (ja) |
ES (1) | ES2750309T3 (ja) |
FI (1) | FI20105806A0 (ja) |
MX (1) | MX2013000474A (ja) |
NZ (1) | NZ605636A (ja) |
SG (1) | SG187049A1 (ja) |
TW (1) | TWI542343B (ja) |
WO (1) | WO2012007644A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201300300B (ja) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013104831A1 (en) * | 2012-01-13 | 2013-07-18 | Medeia Therapeutics Ltd | Arylamide derivatives having antiandrogenic properties |
WO2016079521A1 (en) * | 2014-11-20 | 2016-05-26 | University College Cardiff Consultants Limited | Androgen receptor modulators and their use as anti-cancer agents |
US10806720B2 (en) | 2015-04-21 | 2020-10-20 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
US10035763B2 (en) | 2015-04-21 | 2018-07-31 | Gtx, Inc. | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
MX2017013565A (es) | 2015-04-21 | 2018-02-19 | Gtx Inc | Ligandos degradadores selectivos del receptor androgénico (sard) y sus métodos uso. |
US10654809B2 (en) | 2016-06-10 | 2020-05-19 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
US10017471B2 (en) | 2015-04-21 | 2018-07-10 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
US10441570B2 (en) | 2015-04-21 | 2019-10-15 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor degrader (SARD) Ligands and methods of use thereof |
KR20170140291A (ko) | 2015-04-21 | 2017-12-20 | 지티엑스, 인코포레이티드 | 선택적 안드로겐 수용체 분해제(sard) 리간드 및 이의 사용 방법 |
US10865184B2 (en) | 2015-04-21 | 2020-12-15 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
US10093613B2 (en) | 2015-04-21 | 2018-10-09 | Gtx, Inc. | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
US9834507B2 (en) | 2015-04-21 | 2017-12-05 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
US11230523B2 (en) | 2016-06-10 | 2022-01-25 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA831466B (en) * | 1982-03-23 | 1984-10-31 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
EP0099165A1 (en) * | 1982-03-23 | 1984-01-25 | Imperial Chemical Industries Plc | Triazole and imidazole compounds, process for their preparation and their use as fungicides and plant growth regulators, and intermediates for their synthesis |
DE3372965D1 (en) | 1982-07-23 | 1987-09-17 | Ici Plc | Amide derivatives |
US6160011A (en) * | 1997-05-30 | 2000-12-12 | The University Of Tennessee Research Corporation | Non-steroidal agonist compounds and their use in male hormone therapy |
US7741371B2 (en) * | 2002-06-17 | 2010-06-22 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
US7625923B2 (en) | 2004-03-04 | 2009-12-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic modulators of androgen receptor function |
CA2642598C (en) * | 2006-03-03 | 2014-05-27 | Orion Corporation | Selective androgen receptor modulators |
TW200812962A (en) | 2006-07-12 | 2008-03-16 | Astrazeneca Ab | New compounds I/418 |
BRPI0713200A2 (pt) | 2006-07-19 | 2012-04-10 | Osurf Ohio State University Res Foundation | moduladores seletivos de receptores de androgênio, seus análogos e derivados, e seus usos |
CN101516835A (zh) * | 2006-07-19 | 2009-08-26 | 俄亥俄州立大学研究基金会 | 选择性雄激素受体调节剂、它们的类似物和衍生物以及它们的用途 |
US20090275515A1 (en) * | 2006-10-18 | 2009-11-05 | Yuntae Kim | 2-hydroxy-2-phenylthiophenylpropionamides as androgen receptor modulators |
DE102006061913A1 (de) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren |
EP2260028B1 (en) * | 2008-02-22 | 2014-05-07 | Radius Health, Inc. | Selective androgen receptor modulators |
EP2424853B1 (en) * | 2009-04-10 | 2018-09-19 | Istituto Scientifico Romagnolo Per Lo Studio E La Cura Dei Tumori (I.R.S.T.) S.R.L. | Non-steroidal compounds for androgen receptor modulation, processes for the preparation and uses thereof |
-
2010
- 2010-07-15 FI FI20105806A patent/FI20105806A0/fi not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-07-14 JP JP2013519121A patent/JP5990833B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-07-14 US US13/809,787 patent/US8816119B2/en active Active
- 2011-07-14 SG SG2013002555A patent/SG187049A1/en unknown
- 2011-07-14 WO PCT/FI2011/050655 patent/WO2012007644A1/en active Application Filing
- 2011-07-14 CN CN201180034245.0A patent/CN102985403B/zh active Active
- 2011-07-14 BR BR112013000783-4A patent/BR112013000783B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-07-14 TW TW100124935A patent/TWI542343B/zh not_active IP Right Cessation
- 2011-07-14 AR ARP110102539A patent/AR082218A1/es active IP Right Grant
- 2011-07-14 ES ES11770471T patent/ES2750309T3/es active Active
- 2011-07-14 KR KR1020137000843A patent/KR101928375B1/ko active IP Right Grant
- 2011-07-14 EP EP11770471.8A patent/EP2593424B1/en active Active
- 2011-07-14 CA CA2804765A patent/CA2804765C/en active Active
- 2011-07-14 NZ NZ605636A patent/NZ605636A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-07-14 AU AU2011278201A patent/AU2011278201B2/en not_active Ceased
- 2011-07-14 EA EA201390008A patent/EA022619B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-07-14 MX MX2013000474A patent/MX2013000474A/es active IP Right Grant
-
2013
- 2013-01-11 ZA ZA2013/00300A patent/ZA201300300B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2593424B1 (en) | 2019-08-28 |
ES2750309T3 (es) | 2020-03-25 |
AR082218A1 (es) | 2012-11-21 |
US20130109750A1 (en) | 2013-05-02 |
AU2011278201A1 (en) | 2013-01-31 |
EP2593424A1 (en) | 2013-05-22 |
SG187049A1 (en) | 2013-02-28 |
BR112013000783A2 (pt) | 2020-11-03 |
CA2804765C (en) | 2018-08-07 |
CA2804765A1 (en) | 2012-01-19 |
CN102985403B (zh) | 2016-03-23 |
TWI542343B (zh) | 2016-07-21 |
NZ605636A (en) | 2014-05-30 |
BR112013000783B1 (pt) | 2022-01-25 |
WO2012007644A1 (en) | 2012-01-19 |
ZA201300300B (en) | 2013-09-25 |
MX2013000474A (es) | 2013-05-17 |
US8816119B2 (en) | 2014-08-26 |
CN102985403A (zh) | 2013-03-20 |
EA022619B1 (ru) | 2016-02-29 |
TW201208669A (en) | 2012-03-01 |
JP2013532178A (ja) | 2013-08-15 |
KR101928375B1 (ko) | 2018-12-12 |
FI20105806A0 (fi) | 2010-07-15 |
KR20130079479A (ko) | 2013-07-10 |
AU2011278201B2 (en) | 2014-08-21 |
EA201390008A1 (ru) | 2013-05-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5990833B2 (ja) | 抗アンドロゲン特性を有する新規なアリールアミド誘導体 | |
WO2003103647A1 (ja) | Ap−1及びnfat活性化阻害剤 | |
JP7237383B2 (ja) | アンドロゲン依存性又は非依存性前立腺癌細胞の抑制用の組成物及びそれを含有する前立腺癌の医薬製剤 | |
CN110963957B (zh) | N-芳香酰胺类化合物及其制备方法和用途 | |
JP6234376B2 (ja) | 抗アンドロゲン特性を有する新規なヘテロアリールアミド誘導体 | |
WO2013104831A1 (en) | Arylamide derivatives having antiandrogenic properties | |
WO2013104829A1 (en) | Novel arylamide derivatives having antiandrogenic properties |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140508 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150325 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150619 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150925 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160224 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160524 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160629 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20160726 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160727 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20160726 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5990833 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |