BR112013000783B1 - Derivados arilamídicos apresentando propriedades antiandrogênicas, seu processo de preparação, e composição farmacêutica - Google Patents

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Abstract

DERIVADOS ARILAMÍDICOS TENDO PROPRIEDADES ANTIANDROGÊNICAS A presente invenção refere-se a novos derivados arilamídicos tendo a fórmula (l) e estereoisômeros e sais farmacopeicamente aceitáveis do mesmo, onde R1 - R11, R', R", z e X são como definidos nas reivindicações. Os derivados arilamídicos de fórmula (l) têm propriedades antiandrogênicas. A invenção também se refere a compostos de fórmula (l) para uso como medicamento e a composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e à preparação dos mesmos.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção se refere a novos derivados arilamídi- cos, sua preparação, composições farmacêuticas contendo os mes-mos e seu uso no tratamento de distúrbios relacionados com receptores de androgênio, tais como hiperplasia benigna da próstata e câncer, particularmente câncer de próstata e/ou câncer de próstata resistente à castração.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] Os androgênios são produzidos pelos testículos e glândulas adrenais e desempenham um papel crítico no desenvolvimento e na fisiologia da próstata normal. A etiologia da hiperplasia benigna da próstata (BPH) e neoplasia de próstata que pode evoluir para adeno-carcinoma é androgênio-dependente. O melhor tratamento para BPH e câncer de próstata (PCa) é a redução da ação do androgênio na próstata. De fato, quase 90% dos homens com idade entre 40 - 90 anos desenvolvem BPH ou PCa. O PCa é a segunda principal causa de morte associada ao câncer e a malignidade diagnosticada com maior frequência entre os homens. O PCa continua sendo incurável em um cenário metastático. Como a incidência de PCa aumenta com a idade, o número de casos recém-diagnosticados continua crescendo devido à maior expectativa de vida da população.
[0003] O tratamento inicial convencional para PCa é terapia hor monal ou terapia de privação de androgênio (ADT). A ADT experimental foi descrita pela primeira vez ainda em 1941. ADT via castração cirúrgica usando agonistas do hormônio liberador de hormônio luteini- zante é uma terapia de primeira linha universalmente aceita em PCa avançado. Vide Perimutter M, Lepor H. Androgen deprivation therapy in the treatment of advanced prostate cancer Rev Urol. 2007; 9(Suppl 1): S3-S8 e referências ali citadas.
[0004] O bloqueio máximo de androgênio é obtido combinando-se ADT com um tratamento antiandrogênico. Os antiandrogênios com os androgênios endógenos, a testosterona e a di-hidrotestosterona, pela ligação na bolsa fixadora de ligandos do receptor de androgênio (AR). O AR pertence à superfamília de receptores do hormônio nuclear e é expresso principalmente nos tecidos reprodutores e músculos. A fixação de ligandos ao AR promove sua dissociação das proteínas de choque térmico e outras chaperonas, levando à dimerização do receptor, fosforilação e subsequente translocação para o núcleo em que o AR se liga a elementos sensíveis ao androgênio presentes nas regiões reguladoras de múltiplos genes envolvidos no crescimento, sobrevivência e diferenciação das células prostáticas.
[0005] O primeiro antiandrogênio não esteroide, flutamida, foi aprovado para PCa em 1989 e os compostos estruturalmente relacio-nados, bicalutamida e nilutamida, foram lançados em 1995 e 1998, respectivamente. Compostos não esteroides são mais favoráveis que antiandrogênios esteroides em aplicações clínicos por causa da ausência de reatividade cruzada com outros receptores de esteroides e biodisponibilidade oral melhorada. Desta classe estrutura de antian- drogênios tipo propanamida, a bicalutamida é o antiandrogênio mais potente, mais bem tolerado e líder no mercado. A bicalutamida está descrita na literatura patentária por exemplo na patente europeia EP 0100172. Certos derivados arilamídicos também já foram descritos no documento WO 2008/011072 A2 como moduladores seletivos do receptor de androgênio.
[0006] Infelizmente, embora a ADT e o tratamento antiandrogênico resultem tipicamente em respostas benéficas imediatas, o PCa acaba evoluindo para um quadro em que a privação de androgênio deixa de controlar a malignidade apesar de níveis mínimos de testosterona. Este quadro é denominado câncer de próstata resistente à castração (CRPC) (ou câncer de próstata refratário a hormônio, HRPC) e é a forma letal da doença. Acredita-se que o CRPC surja após alterações genéticas e/ou epigenéticas nas células do câncer de próstata e caracteriza-se pela reativação do crescimento de células cancerosas que se adaptaram ao ambiente privado de hormônio na próstata.
[0007] O crescimento de células cancerosas no CRPC continua dependente da função do AR e estudos feitos na última década de-monstram que as células de CRPC empregam diversos mecanismos para reativar o AR. Vide Chen CD, Welsbie DS. Tran C, Baek SH, Chen R, Vessella R, Rosenfeld MG, Sawyers CL. Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy. Nat Med 2004 Jan;10(1):33-39 e referências ali citadas. Os principais mecanismos incluem amplificam do gene do AR e supra-regulação do mRNA ou proteína do AR, mutações pontuais no AR que permitem a ativação do AR por ligandos não androgênicos ou mesmo antiandrogênios, alterações nos níveis de expressão de coativadores e correpressores da transcrição de AR, e expressão de variantes alternativamente emendadas e constitutivamente ativas do AR. Por conseguinte, drogas veto- rizadas para a sinalização de AR ainda podem ser eficazes na prevenção e no tratamento de CRPC.
[0008] A utilidade limitada dos antiandrogênios atualmente dispo níveis está mais provavelmente relacionada com uma inibição incompleta do AR em certas circunstâncias (Taplin ME. Drug insight: role of the androgen receptor in the development and progression of prostate cancer. Nat Clin Pract Oncol. 2007 Apr;4(4):236-244). Inúmeros meca-nismos moleculares podem contribuir para o fracasso de tratamentos antiandrogênicos tradicionais. O uso de antiandrogênios que têm como alvo o domínio fixador de ligandos do AR, tais como bicalutamida, pode levar à seleção de células de câncer de próstata que ancoram mutações pontuais no domínio fixador de ligandos. Em alguns casos essas mutações podem fazer com que as células de câncer de próstata convertam antagonistas em agonistas. Mutações no AR são encontradas em 10 - 40% dos tumores metastáticos. Já foram observadas mais de 70 mutações no AR, o que resulta em atividade basal aumentada do receptor ou especificidade ampliada do ligando.
[0009] Por exemplo, a mutação de treonina para alanina no ami- noácido 877 é a mutação encontrada com maior frequência em pacientes com PCa e converte flutamida, ciproterona (antiandrogênio este- roide), progesterona e estrogênios agonísticos em AR. A mutação no aminoácido 741 de triptofano para leucina ou cisteína é responsável pela mudança da bicalutamida de antiandrogênio para um agonista (Hara T, Miyazaki J, Araki H, Yamaoka M, Kanzaki IM, Kusaka M, Miyamoto M. Novel mutations of androgen receptor: a possible mechanism of bicalutamide withdrawal syndrome. Cancer Res. 2003 Jan 1; 63(1):149-153.)
[00010] Além de mutações pontuais no Ar, níveis aumentados do receptor podem fazer com que os antiandrogênios funcionem como agonista (Chen CD, Welsbie DS, Tran C, Baek SH, Chen R, Vessella R, Rosenfeld MG, Sawyers CL. Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy. Nat Med 2004 Jan; 10(1 ):33-39). A conversão antagonista-agonista tem importância clínica significativa. Aproximadamente 30% dos homens com PCa em evolução sofrem uma queda paradoxal nos níveis séricos de antígeno específico para próstata depois de descontinuar o tratamento com antiandrogênio.
[00011] Até hoje, o tratamento para CRPC tem sido uma decepção com expectativa de sobrevida estimada em 7 - 16 meses e nenhum aprimoramento significativo nas terapias atualmente disponíveis. Agentes novos e eficazes que tenham como alvo o AR são portanto necessários.
[00012] Mais especificamente, são necessários novos compostos antiandrogênios que sejam mais potentes que a bicalutamida em termos de antagonizar as atividades de androgênios endógenos no AR. São também necessários novos compostos antiandrogênios que exibam agonismo mínimo no AR. Notavelmente, são necessários novos antiandrogênio que não adquiram atividade agonística em ARs mutan- tes relacionados com CRPC ou em cenários relacionados com CRPC em que o AR está presente em grandes quantidades. Além disso, são necessárias moléculas não esteroides atóxicas com propriedades semelhantes às de uma droga e que possam ser usadas no tratamento e na prevenção de BPH, PCa e CRPC.
[00013] Foi agora surpreendentemente constatado que os derivados arilamídicos de acordo com a presente invenção superam as des-vantagens associadas à bicalutamida.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[00014] A presente invenção oferece novos derivados arilamídicos tendo a Fórmula (I)
Figure img0001
e estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; na qual R' e R" são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em H e alquila; z é um inteiro de 0 a 3; R1 é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, (per)haloalquila, hidróxi e (CH2)nCHO, em que n é um inteiro de 0 - 6; R2 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, ha- logênio, trifluormetila, (halo)alquila, hidróxi e (CH2)nCHO, em que n é um inteiro de 0 - 6; R3 é selecionado do grupo que consiste em NO2, CN, COR, COOH, CONHR, em que R é hidrogênio ou alquila; halogênio e hidró- xi; R4 e R5 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em H, alquila e halogênio, ou R4 e R5 formam junto com os átomos de carbono, aos quais eles estão ligados, um anel alifático, heteroalifático, aromático ou heteroaromático substituído ou não substituído; R6 - R10 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em H, alquila, halogênio, (per)haloalquila, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCO- NHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, em que R tem a definição dada acima; NHCSCH3, alquiltio, alquilsulfinila e alquila-sulfonila, contanto que pelo menos um dentre R6 - R10 seja diferente de H; ou dois R8 - R10 adjacentes formam com os átomos de carbono, aos quais eles estão ligados, um anel alifático, heteroalifático, aromático ou heteroaromático substituído ou não substituído; X é selecionado do grupo que consiste em O, S, S(O), SO2, NR12, em que R12 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, COCH3 e COR, em que R tem a definição dada acima; CH2 e CO; ou quando z é 0, então X pode ser N e junto com R11 forma um anel heterocíclico selecionado do grupo que consiste em morfolina, 1,2,4-triazol, imidazol e imidazol N-substituído; e R11, quando não forma um anel com X como definido aci-ma, é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquenila, (per)haloalquila, haloalquenila alquila-CN e um anel arílico, heteroaríli- co, alifático ou heteroalifático de 5-7 membros opcionalmente substituído com 1 - 5 substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila, halogênio, (per)haloalquila, CM, NO2, COR, COOH, CONHR, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCO- NHR, NHSO2R, em que R tem a definição dada acima; NHCSCH3, al- quiltio, alquilsulfinila e alquilsulfonila.
[00015] A invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um ou mais derivados ari- lamídicos de Fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos junto com um transportador adequado e excipientes conven-cionais.
[00016] Ainda a invenção se refere a derivados de derivados arila- mídicos de Fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para uso como medicamento.
[00017] A invenção também se refere a derivados arilamídicos de Fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para uso no tratamento de doenças associadas ao receptor de androgênio.
[00018] Por fim a invenção oferece um processo para preparar derivados arilamídicos de Fórmula (l).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[00019] As arilamidas de Fórmula (I) de acordo com a presente invenção possuem pelo menos um átomo de carbono assimétrico, i.e., o átomo de carbono ao qual a hidroxila está ligada. Assim, os compostos existem em formas racêmicas e formas oticamente ativas. Todas essas formas estão abrangidas pela presente invenção.
[00020] Pelo termo "alquila", na definição do grupo do composto de Fórmula (I), entende-se uma cadeia hidrocarboneto saturada, linear ou ramificada, contendo 1 a 8 átomos de carbono. O prefixo "halo" significa que tal grupo alquila é halogenado por exemplo com flúor, cloro, bromo ou iodo, parcialmente ou completamente (per)halo).
[00021] Pelo termo "alquenila" entende-se uma cadeia hidrocarbo- neto insaturada tendo uma ou mais ligações duplas e contendo 2 a 8 átomos de carbono.
[00022] Pelo termo "anel alifático, heteroalifático, aromático ou hete- roaromático" entende-se um anel de 4 - 7 membros, saturado ou insa- turado, em que 1 - 3 átomos de carbono podem ser substituídos por heteroátomos selecionados dentre O, S e N. Tal anel pode ser substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila, halogênio, (per)haloalquila, CN, NO2, COR, COOH, CO- NHR, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, em que R é hidrogênio ou alquila; NHCSCH3, alquiltio, al- quilsulfinila e alquilsulfonila; os substituintes sendo de preferência CN, CF3, F ou CI. Exemplos típicos de grupos formados pelos anéis que se enquadram no termo "anel alifático, heteroalifático, aromático ou hete- roaromático" e o anel benzeno, ao qual eles estão fundidos, são nafta- leno, tetra-hidronaftaleno, quinolina e benzofurano.
[00023] Pelo termo "um anel arílico, heteroarílico, alifático ou hete- roalifático de 5 - 7 membros" na definição de R11 entende-se um anel saturado ou insaturado tendo 5 a 7 membros no anel, 0 a 3 deles sendo um heteroátomo selecionado dentre O, S e N, os outros membros sendo átomos de carbono. Exemplos típicos de R11 como um anel definido acima são fenila, piridil, ciclopentil, furila e tetra-hidrofuril. O anel pode ser substituído com 1 - 5 substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila, halogênio, (per)haloalquila, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCO- NHR, NHCOOR, OCONHR, em que R é hidrogênio ou alquila; NHCSCH3; alquiltio, alquilsulfinila e alquilsulfonila; os substituintes sendo de preferência CN, CF3, F ou CI.
[00024] Compostos de Fórmula (I) preferidos são aqueles em que z é 0 ou 1.
[00025] Outros compostos de Fórmula (I) preferidos são aqueles em que R2 é CI, F, ou CF3.
[00026] Preferidos são também aqueles em que R3 é nitro ou ciano.
[00027] Outros compostos de Fórmula (I) preferidos são aqueles em que um ou ambos de R7 e R8 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, CI, F, ciano, metóxi, e CF3.
[00028] Compostos de Fórmula (I) especialmente preferidos são aqueles em que R2 é CI, F, ou CF3; R3 é nitro ou ciano e um ou ambos de R7 e R8 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, CI, F, ciano, metóxi, e CF3.
[00029] Preferidos são também aqueles em que R11 é etila.
[00030] As arilamidas preferidas da presente invenção são aquelas de Fórmula (I) em que z é 0; R1 é H, halogênio ou (per)haloalquila; R2 é halogênio ou (per)haloalquila; R3 é CN, NO2 ou CQNH2; R4 e R5 são H ou alquila ou R4 e R5 formam junto com o anel benzeno um anel naftaleno; R6 - R10 são H, (per)haloalquila, halogênio, NO2, CN ou CONH2; X é SO2 ou O; e R11 é alquila contendo 2 a 5 átomos de carbono, fenila ou furila opcionalmente substituídos.
[00031] Um outro grupo preferido de compostos de Fórmula (I) compreende aqueles em que z é 0; R1, R4 e R5 são H; R2 é selecionado do grupo que consiste em halogênio e trifluormetila; R3 é selecionado do grupo que consiste em NO2, CONH2 e CN; R8, R7 e R10 são H; R8 e R9 são selecionados do grupo que consiste em H, halo- gênio e trifluormetila, contanto que pelo menos um dentre R8 e R9 seja diferente de H; X é selecionado do grupo que consiste em O e SO2; e R11 é selecionado do grupo que consiste em alquila contendo até 6 átomos de carbono, fenila opcionalmente substituído com 1 ou 2 halo- gênioatoms ou com 1 átomo de halogênio e um outro substituinte selecionado do grupo que consiste em CN, NO2, CONHR, NHCOR, NHSO2R, em que R tem a definição dada na reivindicação 1, e alqui- lsulfonila; e furila.
[00032] Mais preferidos são os compostos de Fórmula (I) em que z é 0; R1, R4 e R5 são H; R2 é trifluormetila; R3 é CN; R6, R7 e R10 são H; R8 é trifluormetila; R9 é H; X é SO2; e R11 é alquila contendo até 4 átomos de carbono; e os compostos de Fórmula (I), em que R1, R4 e R5 são H; R2 é cloro; R3 é CN; R6, R7 e R10 são H; R8 é trifluo- rmetila; R9 é H; X é SO2; e R11 é 4-fluorfenila; e os compostos de Fórmula (I) em que R8 e R9 são ambos halogênio ou um dentre R8 e R9 é halogênio e o outro é selecionado do grupo que consiste em CN, NO2, CONHR, NHCOR, NHSO2R e alquilsulfonila.
[00033] Compostos preferidos são aqueles de Fórmula:
Figure img0002
em que R2, R3, R4, R7, e R8 têm as definições dadas acima, e R12 e R13 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em H, halo, ciano, e (per)haloalquila
Figure img0003
em que R1, R2, R3, R4, R7, e R8 têm as definições dadas acima, e R11 tem as definições dadas acima, de preferência C1-4- alquila; e
Figure img0004
em que R2, R3, R4, R7, e R8 têm as definições dadas acima, e R12 e R13 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em H, halo, ciano, e (per)haloalquila. e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. l-a, l-b, e l-c preferidos são aqueles em que R2 é CI, F, ou CF3, l-a, l-b, e l-c preferidos são aqueles em que R3 é nitro ou ciano. l-a, l-b, e l-c preferidos são aqueles em que um ou ambos de R7 e R8 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, CI, F, ciano, metóxi, e CF3. l-a, l-b e l-c especialmente preferidos são aqueles em que R2 é CI, F, ou CF3; R3 é nitro ou ciano e um ou ambos de R7 e R8 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, CI, F, ciano, metóxi, e CF3. l-a e l-c preferidos são aqueles em que R12 e R13 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em H, CI, F, ciano e CF3. l-b preferidos são aqueles em que R11 é etila.
[00034] Exemplos de compostos específicos particularmente preferidos são: N-[4-ciano-3-(trifluor-metil)fenil]-3-(etanossulfonil)-2-(4- fluorfenil)-2-hidroxi-propanamida; N-[4-ciano-3-(trifluor-metil)fenil]-2-(4-fluorfenil)-2-hidroxi-3- [(3-metilbutano)-sulfonil]propanamida; N-[4-ciano-3-(trifluor-metil)fenil]-3-[(furan-2- ilmetano)sulfonil]-2-hidroxi-2-[4-(trifluor-metil)fenil]propanamida; N-(3-cloro-4-ciano-fenil)-3-[(4-fluor-benzeno)sulfonil]-2- hidroxi-2-[4-(trifluor-metil)fenil]propanamida; N-(3-cloro-4-cianofenil)-2-(3,4-difluorfenil)-3- (etanossulfonil)-2-hidroxi-propanamida; N-(3-cloro-4-cianofenil)-3-[(3,4-difluorbenzeno)sulfonil]-2-(4- fluorfenil)-2-hidroxipropanamida; N-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(etanossulfonil)-2-(4-fluorfenil)-2- hidroxipropanamida; N-(3-cloro-4-cianofenil)-3-[(3,4-difluorbenzeno)sulfonil]-2- hidroxi-2-[4-(trifluormetil)fenil]propanamida; N-(3-cloro-4-nitrofenil)-3-[(4-fluorbenzeno)sulfonil]-2-hidroxi- 2-[4-(trifluormetil)fenil]propanamida; N-(3-cloro-4-nitrofenil)-3-[(3,4-difluorbenzeno)sulfonil]-2- hidroxi-2-[4-(trifluormetil)fenil]propanamida; N-(4-nitro-3-trifluormetilfenil)-3-[(4-ciano-3- fluorbenzeno)sulfonil]-2-(4-fluorfenil)-2-hidroxipropanamida; N-(4-nitro-3-trifluormetilfenil)-3-[(4-ciano-3- fluorbenzeno)sulfonil]-2-(4-clorofenil)-2-hidroxipropanamida; N-[4-ciano-3-(trifluormetil)fenil]-3-(etanossulfonil)-2-[4- (trifuorometil)fenil]-2-hidroxipropanamida; N-(3-cloro-4-cianofenil)-3-[(4-clorobenzeno)sulfonil]-2-(4- clorofenil)-2-hidroxipropanamida; N-(3-cloro-4-nitrofenil)-3-[(4-ciano,3-fluorbenzeno)sulfonil]- 2-hidroxi-2-[4-(trifluormetil)fenil]propanamida; N-(3-cloro-4-cianofenil)-3-[(4-clorobenzeno)sulfonil]-2- hidroxi-2-[4-(trifluormetil)fenil]propanamida; N-(4-ciano-3-(trifluormetil)fenil)-3-[(4-fluorbenzeno)sulfonil]- 2-hidroxi-2-[4-(trifluormetil)fenil]propanamida; N-(4-ciano-3-(trifluormetil)fenil)-3-[(3,4- difluorbenzeno)sulfonil]-2-hidroxi-2-[3-fluor-4- (metoxi)fenil]propanamida; N-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(etanossulfonil)-2-hidroxi-2-[4- (clorofenil]propanamida; N-(3-cloro-4-cianofenil)-2-((3-fluor-4-metoxi)fenil)-3- (eta- nossulfonil)-2-hidroxipropanamida; N-[3-cloro-4-cianofenil]-3-{[(4-fluorfenil)metano]sulfonil}-2- hidroxi-2-[4-(cloro)fenil]propanamida; N-[3-cloro-4-cianofenil]-3-{[(4-clorofenil)metano]sulfonil}-2- hidroxi-2-[4-(cloro)fenil]propanamida; N-[4-ciano-3-(trifluormetil)fenil]-3-(etanossulfonil)-2-(4- clorofenil)-2-hidroxipropanamida; N-(3-cloro-4-cianofenil)-3-{[(4-clorofenil)metano]sulfonil}-2- hidroxi-2-[4-(trifluormetil)fenil]propanamida; N-(3-cloro-4-cianofenil)-2-(3-fluor-4-metoxifenil)-3-{[(4- fluorfenil)metano]sulfonil}-2-hidroxipropanamida; N-(3-cloro-4-cianofenil)-2-(3-fluor-4-metoxifenil)-3-[(3- fluorbenzeno)sulfonil]-2-hidroxipropanamida; N-[4-ciano-3-(trifluormetil)fenil]-2-(3,4-difluorfenil)-3- (etanossulfonil)-2-hidroxipropanamida; N-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(etanossulfonil)-2-hidroxi-2-[3- (trifluormetil)fenil]propanamida; N-(3-cloro-4-cianofenil)-3-{[(4-clorofenil)metano]sulfonil}-2- (3-fluor-4-metoxifenil)-2-hidroxipropanamida; N-(3-cloro-4-cianofenil)-3-[(3-fluorbenzeno)sulfonil]-2- hidroxi-2-[3-(trifluormetil)fenil]propanamida; N-(3-cloro-4-cianofenil)-2-(3,4-difluorfenil)-3-[(3- fluorbenzeno)sulfonil]-2-hidroxipropanamida; N-[4-ciano-3-(trifluormetil)fenil]-2-(3,4-difluorfenil)-3-[(3- fluorbenzeno)sulfonil]-2-hidroxipropanamida; N-(3-cloro-4-cianofenil)-3-{[(4-clorofenil)metano]sulfonil}-2- hidroxi-2-[3-(trifluormetil)fenil]propanamida; N-(3-cloro-4-cianofenil)-3-{[(4-clorofenil)metano]sulfonil}- 2- hidroxi-2-[3-(trifluormetil)fenil]propanamida; N-(3-cloro-4-cianofenil)-2-(3,4-difluorfenil)-3-[(4- fluorbenzeno)sulfonil]-2-hidroxipropanamida; N-(3-chSoro-4-cianofenil)-2-(3,4-difluorfenil)-3-{[(4- fluorfenil)metano]sulfonil}-2-hidroxipropanamida; N-(3-cloro-4-cianofenil)-3-{[(4-clorofenil)metano]sulfonil}-2- (3,4-difluorfenil)-2-hidroxipropanamida; N-[4-ciano-3-(trifluormetil)fenil]-2-(4-fluorfenil)-2-hidroxi- 3- (propano-1-sulfinil)propanamida; N-[4-ciano-3-(trifluormetil)fenil]-2-(4-fluorfenil)-2-hidroxi-3- (propano-1-sulfonil)propanamida; N-(3-cloro-4-ciano-2-fluorfenil)-2-(3l4-d fliJorofenil)-3- (etanossulfonil)-2-hidroxipropanamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00035] Sais farmaceuticamente aceitáveis e sua preparação são bastante conhecidos na técnica.
[00036] As arilamidas da invenção podem ser preparadas pelos métodos descritos abaixo. Por exemplo, os compostos de Fórmula (I), onde X é O, SO ou SO2, podem ser preparados de um composto epó- xi de Fórmula (5),
Figure img0005
em que R1 - R10 têm as definições dadas acima, com um composto de Fórmula (II),
Figure img0006
em que R11, R', R" e z têm as definições dadas acima e X' é O ou S, para obter um composto de Fórmula (I), onde X é O ou S, e, se desejado, oxidar o composto obtido para obter um composto de Fórmula (I), onde X é SO ou SO2. O processo é de preferência realizado via as seguintes etapas reacionais:
Figure img0007
Procedimento Geral de Síntese
[00037] Os compostos da presente usando-se anilinas, ácidos fenilacéticos, tióis, fenóis e aminas comercialmente disponíveis como materiais de partida. O 4-ciano-3- fluortiofenol foi sintetizado a partir de 4-ciano-3-fluorfenol usando-se o método descrito no documento WO 2008/008022. A 4-ciano-3-cloro-2- fluoranilina foi sintetizada a partir de 3-cloro-2-fluoranilina usando-se o método descrito no documento US 2005/0197359.
Método geral para a síntese do intermediário (3)
[00038] Um ácido fenilacético (2) (3,89 mmol) correspondente foi dissolvido em diclorometano e resfriado em um banho de gelo para +5 - 0 graus. 0,88 mL (2 equivalentes) de cloreto de oxalila foi adicionado em gotas ao diclorometano enquanto a temperatura era mantida a +5 - 0 graus. Depois de completada a adição o banho de gelo foi removido e a mistura foi deixada esquentar até a temperatura ambiente (RT). Depois de agitar por 4 horas, a mistura foi resfriada para 0 grau e a anilina (1 ) (3,89 mmol) foi adicionada em dimetilacetamida (10 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente e monitorada por TLC. Depois de terminada a reação, a mistura foi despejada em água gelada e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água e secada sobre Na2SO4 e evaporada para dar (3).
Método geral para a síntese do intermediário (4)
[00039] 1,7 mmol de (3), 0,075 g (1,8 equivalentes) de paraformal- deído e 0,412 g de K2CO3 foram misturados em NMP (N-metil pirroli- dona, 2 mL). A mistura foi aquecida até 90 graus e agitada por 3 ho-ras. Depois de esfriar para a temperatura ambiente 10 mL de água fo-ram adicionados e a mistura foi extraída com éter di-isopropílico (2 x 10 mL). A fase orgânica foi lavada com água (1 x 10 mL) e evaporada para dar (4). O produto foi usado para a síntese de (5) sem purificação posterior.
Método geral para a síntese do intermediário (5)
[00040] 1,0 mmol do intermediário (4) e 10 mg de 2,6-diter-butil-4- metilfenol foram dissolvidos em CH2CI2 (20 mL). 0,5 g (2 equivalentes) de MCPBA foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambien- te por uma noite. A mistura foi extraída com Na2CO2 e água. A fase orgânica foi evaporada a vácuo para dar o epóxido (5). O produto foi usado sem purificação posterior para a síntese de (8).
Método geral para a síntese de (6)
[00041] A 3,0 (2 equivalentes) mmol de K2C03 em THF (5 mL), 2,2 mmol (1,5 equivalentes) de um tiofenol ou fenol correspondente foram adicionados em THF (7,5 mL) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 30 minutos. 1,5 mmol do epóxido (5) em THF (7,5 mL) foi adicionado a 0°C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, aquecida até 50°C e agitada por 12 horas. Depois de esfriar a reação foi resfriada bruscamente com água. A mistura resultante foi extraída com AcOEt. A fase orgânica foi concentrada até ser obtido o material bruto que foi usado para a síntese de (7) sem purificação posterior. No caso em que fenóis foram usados nas reações, os produtos foram purificados por cromatografia por flash.
Método geral para a síntese de (7)
[00042] 0,45 mmol de (6) foi dissolvido em CH2Cl2 (20 mL). MCPBA (0,90 mmol, 2 equivalentes) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Depois de terminada a reação monitorada por TLC, a reação foi resfriada bruscamente com uma solução saturada de sulfito de sódio em água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de sulfito de sódio, secada sobre Na2SO4 e evaporada. Os produtos foram purificados por cromatografia por flash.
Preparação de compostos sulfinílicos
[00043] Os compostos sulfinílicos da presente invenção foram feitos a partir do intermediário (6) correspondente de acordo com o procedimento descrito por Bhise et al. em Synthetic communications, 2009, 39, 1518-1526 usando perborato de sódio tri-hidratado como agente oxidante.
Preparação de aminas aromáticas a partir do epóxido (5)
[00044] As aminas aromáticas da presente invenção foram feitas a partir do intermediário (5) correspondente de acordo com o procedi-mento descrito por Daiton et al. no documento US 2006/0241180.
Preparação de aminas alifáticas a partir do epóxido (5)
[00045] As aminas alifáticas da presente invenção foram feitas a partir do intermediário (5) correspondente usando um método similar aquele descrito no caso de tióis e fenóis, porém com NaH sendo usado como base nas reações.
EXEMPLOS
[00046] Os compostos listados na tabela 1 abaixo foram preparados usando-se o procedimento de síntese descrito acima e ilustram a presente invenção. Tabela 1. Nomes e características de 1H-RMN das moléculas exempli- ficativas da presente invenção
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DESCRIÇÃO GERAL DAS PRO PRIEDADES FARMACOLÓGICAS DOS COMPOSTOS DA PRESENTE INVENÇÃO
[00047] Os derivados arilamídicos da presente invenção mostram elevada atividade antagonística no AR. Atividade antagonística no AR se refere à potência do composto para competir e/ou inibir a atividade de ligandos naturais de AR tais como di-hidrotestosterona (DHT) e testoste- rona. A presente invenção oferece compostos tendo atividade antagonís- tica no AR para competir e/ou inibir a atividade de ligandos não naturais de AR, tais como androgênios sintéticos ou antiandrogênios usados como medicamentos (mas que podem exercer efeitos colaterais nocivos).
[00048] Além disso, a presente invenção oferece compostos que demonstram potente atividade antiandrogênio de uma forma dose- dependente. Uma grande desvantagem da bicalutamida é o antago-nismo incompleto do AR. No caso da bicalutamida, concentrações crescentes não proporcionam benefício extra significativo (vide Tabela 2). Antiandrogênios mais potentes que a bicalutamida podem ser necessários para tratar um estágio avançado de PCa caracterizado por elevação dos níveis de AR, e por conseguinte são necessários antian- drogênios mais potentes que possam compensar os níveis elevados de AR de uma forma dose-dependente. A presente invenção oferece compostos que exercem efeitos agonísticos mínimos no AR.
[00049] Os compostos da presente invenção podem ser usados para tratar doenças relacionados com o AR, tais como BPH e PCa. Os compostos também podem ser usados para tratar CRPC. Além disso, os compostos podem ser usados em combinação com outros trata-mentos antiandrogênicos.
[00050] Os compostos da presente invenção não adquirem atividade agonística em mutações relacionadas com CRPC. Por mutações relacionadas com CRPC entende-se todas as mutações que afetam o desenvolvimento, a evolução ou a severidade da doença. A mutação relacionada com CRPC pode ser resultado de enriquecimento induzido por privação de androgênio de células de câncer de próstata que ancoram a referida mutação. Por exemplo, mutação do triptofano 741 para leucina ou para cisteína e também mutação da treonina 877 para alanina estão incluídas.
[00051] Os compostos da presente invenção conservam suas ativi-dades antagonísticas quando os níveis de AR são elevados.
[00052] Os testes e resultados a seguir são oferecidos para de-monstrar a presente invenção de forma ilustrativa e não devem ser considerados como limitativos no escopo da invenção. Além disso, as concentrações dos compostos nos ensaios são exemplificativas e não devem ser consideradas como limitativas. O especialista na técnica pode definir concentrações farmaceuticamente relevantes com a ajuda de métodos conhecidos na técnica.
EXPERIÊNCIAS
[00053] Para esclarecer em qual potência os compostos da presente invenção funcionam como antiandrogênios e para demonstrar que os compostos da presente invenção conservam sua atividade antagonística em condições que sabidamente conferem atividades agonísticas nos medicamentos antiandrogênicos de primeira linha em uso clínico (tais como flutamida ou bicalutamida, BIC) foi criada uma série de estudos in vitro. Esses estudos basearam-se na medição da transativação de AR usando um ensaio de gene repórter, que é um ensaio padrão ouro bem estabelecido nas pesquisas com AR. Dependendo da presença ou ausência do ligando natural de AR tal como testosterona, este ensaio de gene repórter pode ser usado para determinar tanto a atividade antago- nística quanto a atividade agonística dos compostos. BIC foi usado como composto de referência em todos os estudos representando o tratamento antiandrogênico padrão atualmente disponível.
Ensaio de transativação de AR
[00054] COS-1 (American Type Culture Collection) foram cultivadas em DMEM suplementado com 10% de FBS, penicilina (6,25 U/mL) e estreptomicina (6,25 μg/mL) e semeadas em placas de 48 poços (50.000 células/poço) um dia antes da transfecção. O meio de trans- fecção contendo 2,5% de FBS despojado de carvão em DME foi tro- cado nas células 4 horas antes da transfecção. As células foram trans- fectadas com 50 ng de plasmídeo de gene repórter (pPB-288/+32- LUC; PB, promotor da probasina), 5 ng de plasmídeo de expressão de AR (pSGS-hAR), e 5 ng de pCMV (um controle interno de betagalactosidase para eficiência da transfecção e crescimento celular) usando o reagente TranslT-LT1 (Mirus Bio Corporation) de acordo com as instruções do fabricante. Um dia depois da transfecção, poços em triplicata receberam (i) veículo (EtOH-DMSO), (ii) 50 nM de testostero- na (agonista de referência, da Makor ou Steraloids Inc.), (iii) concentrações crescentes de BIC (antagonista de referência) ou (iv) composto da presente invenção isolado (para testar quanto ao agonismo) ou (v) concentrações crescentes de BIC (antagonista de referência) ou (vi) composto da presente invenção junto com o agonista de referência em um cenário competitivo (50 nM; para testar quanto ao antagonismo da transcrição de AR induzida por testosterona). Depois de 18 horas, as atividades do gene repórter (LUC e beta-galactosidase) foram determinada de acordo com métodos tradicionais. Os dados estão expressos como atividade relativa de LUC (unidades luz de luciferase divididas por A420nm de beta-galactosidase para controlar a eficiência da transfecção) de um dado composto em relação à atividade de um item de teste de referência (=100%).
Agonismo em AR WT
[00055] O agonismo em AR WT dos compostos da presente invenção foi medido no ensaio de transativação de AR em células COS-1 por exposição das células transfectadas aos compostos de teste isolados da maneira descrita acima. Testosterona foi usada como o agonis- ta de referência. A atividade relativa de LUC representando o nível de ativação do AR foi medida. A resposta obtida pelo agonista de referência foi fixada em 100%. Os compostos da presente invenção não mostraram agonismo em AR WT.
Antagonismo em AR do tipo selvagem (WT)
[00056] O antagonismo em AR WT dos compostos da presente in-venção foi medido no ensaio de transativação de AR em células COS- 1 em um cenário competitivo usando testosterona como o agonista de referência da maneira descrita acima. A já conhecida BIC antiandro- gênica foi usada como o antagonista de referência. A atividade relativa de LUC representado a transcrição AR-dependente obtida por exposição à testosterona isolada foi fixada em 100%. Os compostos da presente invenção foram antagonistas eficientes em AR WT (Tabela 2). Tabela 2. Antagonismo em AR WT
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[00057] Uma das principais restrições no uso dos antiandrogênios atualmente disponíveis, tais como flutamida e BIC, é a conversão an- tagonista-agonista observada no AR mutado.
Agonismo em AR mutante W741L
[00058] O agonismo em AR W741L dos compostos da presente in-venção foi medido no ensaio de transativação de AR em células COS-1 da maneira descrita acima, com a diferença de um vetor de expressão de AR ancorando a mutação W741L foi usado no lugar do AR WT. As células transfectadas foram expostas aos compostos de teste isolados. BIC foi usada como o composto de referência. Como reportado na literatura, a BIC funciona como um agonista nesta variante de AR mutante a atividade relativa de LUC representando a transcrição AR-dependente induzida pela BIC foi fixada em 100%. Os compostos da presente invenção não mostraram agonismo em AR W741L (Tabela 3).
Agonismo em AR mutante T877A
[00059] O agonismo em AR T877A dos compostos da presente in-venção foi medido no ensaio de transativação de AR em células COS- 1 da maneira descrita acima, com a diferença de um vetor de expressão de AR ancorando a mutação T877A foi usado. As células transfec- tadas foram expostas aos compostos de teste isolados. Testosterona foi usada como o agonista de referência, e sua atividade relativa de LUC representando a transcrição AR-dependente foi fixada em 100%. Os compostos da presente invenção não mostraram agonismo em AR T877A (Tabela 3). Tabela 3. Agonismo em AR mutante W741L e T877A
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Antagonismo em AR mutante T877A
[00060] Para confirmar que os compostos da presente invenção conservam o antagonismo em AR mutante, os compostos da presente invenção foram submetidos ao ensaio de transativação de AR em um cenário competitivo junto com testosterona da maneira descrita acima com a diferença de que um vetor de expressão ancorando a mutação T877A foi usado. A atividade relativa de LUC representando a transcrição AR-dependente obtida por exposição à testosterona isolada foi fixada em 100%. Os compostos da presente invenção conservaram suas propriedades antagonísticas no AR mutante T877A.
Expressão gênica em células VCaP
[00061] RT-PCR quantitativa foi usada para estudar a capacidade dos compostos da presente invenção para inibir a expressão do gene alvo de AR. Células VCaP foram semeadas em placas de 12 poços (3 x 105 células/poço) e poços em triplicata foram tratados com (i) veículo (EtOH-DMSO), ou (ii) 1nM de R1881 (agonista de referência, Perkin- Elmer), ou (iii) concentrações crescentes de BIC (antagonista de referência), ou (iv) o composto de teste junto com o agonista de referência ( 1 nM) (todas concentrações finais). Depois de 18 horas, RNA total foi extraído usando-se o reagente TRl-zol® (Invitrogen Life Technologies) e convertido em cDNA usando-se o kit de síntese de cDNA "Transcrip- tor First Strand cDNA synthesis Kit" (Roche Diagnostics GmbH) de acordo com as instruções do fabricante. cDNA foi usado como gabarito na RT-qPCR, que foi realizada usando-se o sistema de PCR em tempo real Mx3000P (Stratagene), FastStart SYBR Green Master Mix (Roche) e iniciadores específicos para genes alvo de AR, PSA, TMPRSS2 e FKBP51. Os níveis de mRNA de GAPDH analisados fo-ram usados para normalizar as quantidades de RNA total entre as amostras. As alterações nas pregas ("fold changes") (induções com ligando) foram calculadas pela Fórmula 2-(ΔΔCt), onde ΔΔCt é ΔCtiigando - ΔCt(EtOH-DMSO), ΔCt é Ct(gθnθ x)-Ct(GAPDH) e Ct é o ciclo no qual o li-miar foi cruzado. Os dados de expressão gênica foram expressos co-mo o nível relativo de mRNA (nível de mRNA do gene de interesse di-vidido pelo nível de mRNA de GAPDH) de cada gene para um dado composto. Os compostos da presente invenção silenciaram eficientemente a expressão do gene alvo de AR em células VCaP.
Ensaio de proliferação de LNCaP
[00062] A capacidade dos compostos da presente invenção para inibirem o crescimento de células de câncer de próstata foi estudada em uma linhagem celular de adenocarcinoma de próstata humano sensível a androgênio, LNCaP. As células foram semeadas em placas de 96 poços (5000 células/poço) e cultivadas por 72 horas. Os poços em triplicata foram tratados com (i) veículo (EtOH-DMSO) ou (ii) 0,1 nM de R1881 (agonista de referência, Perkin-Elmer), ou (iii) concen-trações crescentes de BIC (o antagonista de referência), ou (iv) o composto de teste junto com o agonista de referência (0,1 nM) (todas concentrações finais) por 5 dias. A proliferação de células LNCaP foi medida no dia 0, dia 1, dia 3 e dia 5 usando o kit "Cell Titer 98® AQueous One Solution Cell Proliferation Assay" da Promega de acordo com as instruções do fabricante. 20 μl do reagente Cell Titer foram adicionados a 100 μl do meio de cultura de células em cada poço e as células foram deixadas crescer por uma hora na incubadora. O meio de cultu- ra foi transferido para os poços da placa de medição e a absorvência a 492 nm foi registrada. Os compostos da presente invenção inibiram a proliferação de LNCaP.
Ensaio de ligação ao AR
[00063] A capacidade dos compostos de teste para se ligarem ao AR foi medida por inibição relativa da ligação (RBI), i.e., sua capacidade para deslocarem o agonista sintético marcado com 3H R1881 do AR expresso em células COS-1. Células COS-1 foram transfectadas da maneira descrita acima para os ensaios de gene repórter, com a diferença de que placas de 24 poços (100.000 células/poço) e 50 ng de pSG5-AR (na ausência de outros plasmídeos) foram usados. Qua-renta horas depois da transfecção, o meio foi removido, os poços fo-ram lavados uma vez com PBS e 0,5 mL de DMEM (sem soro) e 5 mi- crol de [3H]R1881 (Perkin Elmer; 72 Ci/mmol, 1 microCi/microl) que foi diluído 1 +129 com DMEM foram adicionados (dando uma concentração final de 1 nM de [3H]R1881 no poço). Os poços em triplicata receberam: (i) nenhum ligando 'frio' (EtOH + DMEM), (ii) 20 nM de R1881 'frio', (iii) 200 nM de R1881 'frio', (iv) BIC 'frio' ou (v) composto de teste 'frio' a uma concentração de 200 nM, 2000 nM, e 10000 nM. Depois de incubação por 2 horas a 37°C a radioatividade foi medida. A atividade relativa de 3H (cpm) do R1881 foi fixada em 100%, e a inibição relativa da ligação foi contada para os compostos de teste. Os compostos da presente invenção mostraram afinidade de ligação dependente da concentração para AR.
[00064] Os compostos da presente invenção apresentam pouca ou nenhuma atividade agonística para o receptor de androgênio. Como esses compostos são potentes antagonistas de AR eles podem ser usados não só para tratar câncer de próstata mas também para tratar condições e doenças relacionadas com o receptor de androgênio tais como hiperplasia benigna da próstata, perda de cabelo, acne, hirsu- tismo, hipersexualidade masculina ou síndrome do ovário policístico.
[00065] Como a invenção se refere ao tratamento de câncer, os compostos desta invenção são mais preferivelmente usados isolada-mente ou em combinação com tratamentos antiandrogênicos de cân-cer. Tais compostos também podem ser combinados com agentes que suprimem a produção de testosterona circulante tais como agonistas ou antagonistas de LHRH ou com castração cirúrgica.
[00066] A presente invenção também contempla o uso de um anti- estrogênio e/ou um inibidor de aromatase em combinação com um composto da presente invenção, por exemplo, para ajudar a mitigar os efeitos colaterais associados à terapia antiandrogênica tais como gine- comastia.
[00067] O AR pertence à superfamília de receptores nucleares e os compostos da presente invenção também podem ser usados como suportes para o desenho de drogas para outros receptores nucleares de hormônios como o receptor de estrogênio ou o receptor ativado pelo proliferador de peroxisoma. Portanto, os compostos da presente invenção também podem ser otimizados para serem usados no tratamento de outras condições e doenças tais como câncer de ovário, câncer de mama, diabetes, doenças cardíacas, doenças relacionadas com o metabolismo do sistema nervoso periférico e central nas quais os receptores nucleares desempenham algum papel.
[00068] Os compostos da invenção podem ser administrados por injeção intravenosa, por injeção no tecido, por via intraperitoneal, por via oral, ou por via nasal. A composição pode ter uma forma selecionada do grupo que consiste em uma solução, dispersão, suspensão, pó, cápsula, comprimido, pílula, cápsula de liberação controlada, comprimido de liberação controlada, e pílula de liberação controlada.

Claims (19)

1. Derivado arilamídico, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I),
Figure img0019
e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; na qual R' e R'' são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em H e alquila; z é um inteiro de 0 a 3; R1 é selecionado do grupo consistindo em H, halogênio, (per)haloalquila, hidróxi e (CH2)nCHO, onde n é um inteiro de 0 - 6; R2 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, halo- gênio, trifluormetila, (halo)alquila, hidróxi e (CH2)nCHO, onde n é um inteiro de 0 - 6; R3 é selecionado do grupo consistindo em NO2, CN, COR, COOH, CONHR, onde R é hidrogênio ou alquila; halogênio e hidróxi; R4 e R5 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em H, alquila e halogênio; R6 - R10 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em H, alquila, halogênio, (per)haloalquila, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCO- NHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, sendo que R é como definido acima; NHCSCH3, alquiltio, alquilsulfinila e alquilsulfonila, e R7 e R8 podem ser cada um independentemente selecionados ainda de metó- xi; contanto que pelo menos um dentre R6 - R10 seja diferente de H; X é selecionado do grupo consistindo em O, S, S(O), SO2, NR12, sendo que R12 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, COCH3 e COR, sendo que R é como definido acima; e R11 é selecionado do grupo consistindo em alquila, alque- nila, (per)haloalquila, haloalquenila, alquil-CN e um anel arílico, hete- roarílico, alifático ou heteroalifático de 5-7 membros opcionalmente substituído com 1 - 5 substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, halogênio, (per)haloalquila, CN, NO2, COR, COOH, CO- NHR, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, NHSO2R, onde R é como definido acima; NHCSCH3, alquil- tio, alquilsulfinila e alquilsulfonila; sendo que o termo "alquila" significa cadeia de hidrocarbo- neto saturada, linear ou ramificada, contendo de 1 a 6 átomos de carbono; sendo que o termo "haloalquila" significa cadeia de hidro- carboneto, linear ou ramificada, contendo de 1 a 6 átomos de carbono parcial ou completamente halogenados; e sendo que o termo "anel arílico, heteroarílico, alifático ou heteroalifático de 5-7 membros" significa anel, saturado ou insaturado, com 5 a 7 membros, dos quais 0 a 3 são heteroátomos selecionados dentre O, S e N, sendo os outros membros átomos de carbono.
2. Derivado arilamídico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R4 e R5 são H, e R1 é H, alquila ou halogênio.
3. Derivado arilamídico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1, R4 e R5 são H; R2 é selecionado do grupo consistindo em halogênio e tri- fluormetila; R3 é selecionado do grupo consistindo em NO2, CONH2 e CN; R6, R7 e R10 são H; R8 e R9 são selecionados do grupo consistindo em H, ha- logênio e trifluormetila, contanto que pelo menos um dentre R8 e R9 seja diferente de H; X é selecionado do grupo consistindo em O e SO2; e R11 é selecionado do grupo consistindo em alquila contendo até 6 átomos de carbono, fenila opcionalmente substituída com 1 ou 2 átomos de halogênio ou com 1 átomo de halogênio e um outro substituinte selecionado do grupo consistindo em CN, NO2, CONHR, NHCOR, NHSO2R, sendo que R é como definido na reivindicação 1, e alquilsulfonila; e furila.
4. Derivado arilamídico, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que: R1, R4 e R5 são H; R2 é trifluormetila; R3 é CN; R6, R7 e R10 são H; R8 é trifluormetila; R9 é H; X é SO2; e R11 é alquila contendo até 4 átomos de carbono.
5. Derivado arilamídico, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que: R1, R4 e R5 são H; R2 é cloro; R3 é CN; R6, R7 e R10 são H; R8 é trifluormetila; R9 é H; X é SO2; e R11 é 4-fluorfenil.
6. Derivado arilamídico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R8 e R9 são ambos halogênios ou um de R8 e R9 é halogênio e o outro é selecionado do grupo consistindo em CN, NO2, CONHR, NHCOR, NHSO2R e alquilsulfonila.
7. Derivado arilamídico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I-a),
Figure img0020
na qual R2, R3, R4, R7, e R8 são como definidos na reivindicação 1, e R12 e R13 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em H, halo, ciano, e (per)haloalquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Derivado arilamídico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I-b),
Figure img0021
na qual R1, R2, R3, R4, R7, e R8 são como definidos na reivindica-ção 1, e R11 é como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Derivado arilamídico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I-c),
Figure img0022
R2, R3, R4, R7, e R8 são como definidos na reivindicação 1, e R12 e R13 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em H, halo, ciano, e (per)haloalquila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Derivado arilamídico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em: N-[4-ciano-3-(trifluor-metil)fenil]-3-(etanossulfonil)-2-(4- fluorfenil)-2-hidroxi-propanamida; N-[4-ciano-3-(trifluor-metil)fenil]-2-(4-fluorfenil)-2-hidroxi-3- [(3-metilbutano)-sulfonil]propanamida; N-[4-ciano-3-(trifluor-metil)fenil]-3-[(furan-2- ilmetano)sulfonil]-2-hidroxi-2-[4-(trifluor-metil)fenil]propanamida; N-(3-cloro-4-ciano-fenil)-3-[(4-fluor-benzeno)sulfonil]-2- hidroxi-2-[4-(trifluor-metil)fenil]propanamida; N-(3-cloro-4-cianofenil)-2-(3,4-difluorfenil)-3- (etanossulfonil)-2-hidroxi-propanamida; N-(3-cloro-4-cianofenil)-3-[(3,4-difluorbenzeno)sulfonil]-2-(4- fluorfenil)-2-hidroxipropanamida; N-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(etanossulfonil)-2-(4-fluorfenil)-2- hidroxipropanamida; N-(3-cloro-4-cianofenil)-3-[(3,4-difluorbenzeno)sulfonil]-2- hidroxi-2-[4-(trifluormetil)fenil]propanamida; N-(3-cloro-4-nitrofenil)-3-[(4-fluorbenzeno)sulfonil]-2-hidroxi- 2-[4-(trifluormetil)fenil]propanamida; N-(3-cloro-4-nitrofenil)-3-[(3,4-difluorbenzeno)sulfonil]-2- hidroxi-2-[4-(trifluormetil)fenil]propanamida; N-(4-nitro-3-trifluormetilfenil)-3-[(4-ciano-3- fluorbenzeno)sulfonil]-2-(4-fluorfenil)-2-hidroxipropanamida; N-(4-nitro-3-trifluormetilfenil)-3-[(4-ciano-3- fluorbenzeno)sulfonil]-2-(4-clorofenil)-2-hidroxipropanamida; N-[4-ciano-3-(trifluormetil)fenil]-3-(etanossulfonil)-2-[4- (trifuorometil)fenil]-2-hidroxipropanamida; N-(3-cloro-4-cianofenil)-3-[(4-clorobenzeno)sulfonil]-2-(4- clorofenil)-2-hidroxipropanamida; N-(3-cloro-4-nitrofenil)-3-[(4-ciano,3-fluorbenzeno)sulfonil]- 2-hidroxi-2-[4-(trifluormetil)fenil]propanamida; N-(3-cloro-4-cianofenil)-3-[(4-clorobenzeno)sulfonil]-2- hidroxi-2-[4-(trifluormetil)fenil]propanamida; N-(4-ciano-3-(trifluormetil)fenil)-3-[(4-fluorbenzeno)sulfonil]- 2-hidroxi-2-[4-(trifluormetil)fenil]propanamida; N-(4-ciano-3-(trifluormetil)fenil)-3-[(3,4- difluorbenzeno)sulfonil]-2-hidroxi-2-[3-fluor-4- (metoxi)fenil]propanamida; N-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(etanossulfonil)-2-hidroxi-2-[4- (clorofenil]propanamida; N-(3-cloro-4-cianofenil)-2-((3-fluor-4-metoxi)fenil)-3- (etanossulfonil)-2-hidroxipropanamida; N-[3-cloro-4-cianofenil]-3-{[(4-fluorfenil)metano]sulfonil}-2- hidroxi-2-[4-(cloro)fenil]propanamida; N-[3-cloro-4-cianofenil]-3-{[(4-clorofenil)metano]sulfonil}-2- hidroxi-2-[4-(cloro)fenil]propanamida; N-[4-ciano-3-(trifluormetil)fenil]-3-(etanossulfonil)-2-(4- clorofenil)-2-hidroxipropanamida; N-(3-cloro-4-cianofenil)-3-{[(4-clorofenil)metano]sulfonil}-2- hidroxi-2-[4-(trifluormetil)fenil]propanamida; N-(3-cloro-4-cianofenil)-2-(3-fluor-4-metoxifenil)-3-{[(4- fluorfenil)metano]sulfonil}-2-hidroxipropanamida; N-(3-cloro-4-cianofenil)-2-(3-fluor-4-metoxifenil)-3-[(3- fluorbenzeno)sulfonil]-2-hidroxipropanamida ; N-[4-ciano-3-(trifluormetil)fenil]-2-(3,4-difluorfenil)-3- (etanossulfonil)-2-hidroxipropanamida; N-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(etanossulfonil)-2-hidroxi-2-[3- (trifluormetil)fenil]propanamida; N-(3-cloro-4-cianofenil)-3-{[(4-clorofenil)metano]sulfonil}-2- (3-fluor-4-metoxifenil)-2-hidroxipropanamida; N-(3-cloro-4-cianofenil)-3-[(3-fluorbenzeno)sulfonil]-2- hidroxi-2-[3-(trifluormetil)fenil]propanamida; N-(3-cloro-4-cianofenil)-2-(3,4-difluorfenil)-3-[(3- fluorbenzeno)sulfonil]-2-hidroxipropanamida; N-[4-ciano-3-(trifluormetil)fenil]-2-(3,4-difluorfenil)-3-[(3- fluorbenzeno)sulfonil]-2-hidroxipropanamida; N-(3-cloro-4-cianofenil)-3-{[(4-clorofenil)metano]sulfonil}-2- hidroxi-2-[3-(trifluormetil)fenil]propanamida; N-(3-cloro-4-cianofenil)-3-{[(4-clorofenil)metano]sulfonil}-2- hidroxi-2-[3-(trifluormetil)fenil]propanamida; N-(3-cloro-4-cianofenil)-2-(3,4-difluorfenil)-3-[(4- fluorbenzeno)sulfonil]-2-hidroxipropanamida; N-(3-cloro-4-cianofenil)-2-(3,4-difluorfenil)-3-{[(4- fluorfenil)metano]sulfonil}-2-hidroxipropanamida; N-(3-cloro-4-cianofenil)-3-{[(4-clorofenil)metano]sulfonil}-2- (3,4-difluorfenil)-2-hidroxipropanamida; N-[4-ciano-3-(trifluormetil)fenil]-2-(4-fluorfenil)-2-hidroxi-3- (propano-1-sulfinil)propanamida; N-[4-ciano-3-(trifluormetil)fenil]-2-(4-fluorfenil)-2-hidroxi-3- (propano-1-sulfonil)propanamida; N-(3-cloro-4-ciano-2-fluorfenil)-2-(3,4-difluorfenil)-3- (etanossulfonil)-2-hidroxipropanamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de um ou mais derivados ari- lamídicos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, junto com um veículo adequado e excipientes convencionais.
12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que é para uso como medicamento.
13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de distúrbios relacionados com receptores de androgênio.
14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o distúrbio é hiperplasia benigna da próstata.
15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o distúrbio é câncer.
16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo consistindo em câncer de próstata e câncer de próstata resistente à castração.
17. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 16, caracterizada pelo fato de que o uso é feito em combinação com um outro agente ativo.
18. Processo para preparar um derivado arilamídico de Fórmula (I), como definido na reivindicação 1, na qual X é O, SO ou SO2, caracterizado pelo fato de que compreende reagir um composto epóxi da Fórmula (5),
Figure img0023
na qual R1 a R10 são como definidos na reivindicação 1, com um composto de Fórmula (II), R11-(CR'R'')z-X'H (II), na qual R11, R', R'' e z são como definidos na reivindicação 1, e X' é O ou S, para obter um composto de Fórmula (I), na qual X é O ou S, e, se desejado, oxidar o composto obtido para obter um composto de Fórmula (I), na qual X é SO ou SO2.
19. Processo, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que é realizado por meio das seguintes etapas rea- cionais:
Figure img0024
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013104831A1 (en) * 2012-01-13 2013-07-18 Medeia Therapeutics Ltd Arylamide derivatives having antiandrogenic properties
WO2016079521A1 (en) * 2014-11-20 2016-05-26 University College Cardiff Consultants Limited Androgen receptor modulators and their use as anti-cancer agents
US10806720B2 (en) 2015-04-21 2020-10-20 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10035763B2 (en) 2015-04-21 2018-07-31 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
MX2017013565A (es) 2015-04-21 2018-02-19 Gtx Inc Ligandos degradadores selectivos del receptor androgénico (sard) y sus métodos uso.
US10654809B2 (en) 2016-06-10 2020-05-19 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10017471B2 (en) 2015-04-21 2018-07-10 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10441570B2 (en) 2015-04-21 2019-10-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) Ligands and methods of use thereof
KR20170140291A (ko) 2015-04-21 2017-12-20 지티엑스, 인코포레이티드 선택적 안드로겐 수용체 분해제(sard) 리간드 및 이의 사용 방법
US10865184B2 (en) 2015-04-21 2020-12-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10093613B2 (en) 2015-04-21 2018-10-09 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US9834507B2 (en) 2015-04-21 2017-12-05 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US11230523B2 (en) 2016-06-10 2022-01-25 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA831466B (en) * 1982-03-23 1984-10-31 Ici Plc Heterocyclic compounds
EP0099165A1 (en) * 1982-03-23 1984-01-25 Imperial Chemical Industries Plc Triazole and imidazole compounds, process for their preparation and their use as fungicides and plant growth regulators, and intermediates for their synthesis
DE3372965D1 (en) 1982-07-23 1987-09-17 Ici Plc Amide derivatives
US6160011A (en) * 1997-05-30 2000-12-12 The University Of Tennessee Research Corporation Non-steroidal agonist compounds and their use in male hormone therapy
US7741371B2 (en) * 2002-06-17 2010-06-22 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
CA2642598C (en) * 2006-03-03 2014-05-27 Orion Corporation Selective androgen receptor modulators
TW200812962A (en) 2006-07-12 2008-03-16 Astrazeneca Ab New compounds I/418
BRPI0713200A2 (pt) 2006-07-19 2012-04-10 Osurf Ohio State University Res Foundation moduladores seletivos de receptores de androgênio, seus análogos e derivados, e seus usos
CN101516835A (zh) * 2006-07-19 2009-08-26 俄亥俄州立大学研究基金会 选择性雄激素受体调节剂、它们的类似物和衍生物以及它们的用途
US20090275515A1 (en) * 2006-10-18 2009-11-05 Yuntae Kim 2-hydroxy-2-phenylthiophenylpropionamides as androgen receptor modulators
DE102006061913A1 (de) * 2006-12-21 2008-06-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
EP2260028B1 (en) * 2008-02-22 2014-05-07 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
EP2424853B1 (en) * 2009-04-10 2018-09-19 Istituto Scientifico Romagnolo Per Lo Studio E La Cura Dei Tumori (I.R.S.T.) S.R.L. Non-steroidal compounds for androgen receptor modulation, processes for the preparation and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP2593424B1 (en) 2019-08-28
ES2750309T3 (es) 2020-03-25
AR082218A1 (es) 2012-11-21
US20130109750A1 (en) 2013-05-02
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