UA82907C2 - Amidomethyl-substituted 2-(4-sulfonilamino)-3-hidroxy-3,4-dihydro-2h-chromium-6-yl-derivatives, process and intermediates for the preparation thereof and drugs containing said compounds - Google Patents
Amidomethyl-substituted 2-(4-sulfonilamino)-3-hidroxy-3,4-dihydro-2h-chromium-6-yl-derivatives, process and intermediates for the preparation thereof and drugs containing said compounds Download PDFInfo
- Publication number
- UA82907C2 UA82907C2 UAA200605330A UAA200605330A UA82907C2 UA 82907 C2 UA82907 C2 UA 82907C2 UA A200605330 A UAA200605330 A UA A200605330A UA A200605330 A UAA200605330 A UA A200605330A UA 82907 C2 UA82907 C2 UA 82907C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- phenyl
- dimethyl
- dihydro
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 144
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- -1 monosubstituted phenyl Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 50
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 40
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 32
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 31
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 23
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Natural products CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 18
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 18
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 17
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 10
- 230000037024 effective refractory period Effects 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 7
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 7
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 238000011160 research Methods 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 6
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 5
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 5
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 5
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 4
- 230000036747 functional refractory period Effects 0.000 description 4
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001536 pro-arrhythmogenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000036279 refractory period Effects 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- OVJBOPBBHWOWJI-FYNXUGHNSA-N (2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(aS,1R,3aS,4S,10S,16S,19R,22S,25S,28S,34S,37S,40R,45R,48S,51S,57S,60S,63S,69S,72S,75S,78S,85R,88S,91R,94S)-40-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S,3R)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]-25,48,78,88,94-pentakis(4-aminobutyl)-a-(2-amino-2-oxoethyl)-22,63,72-tris(3-amino-3-oxopropyl)-69-benzyl-37-[(1R)-1-hydroxyethyl]-34,60-bis(hydroxymethyl)-51,57,75-trimethyl-16-(2-methylpropyl)-3a-(2-methylsulfanylethyl)-2a,3,5a,9,15,18,21,24,27,33,36,39,47,50,53,56,59,62,65,68,71,74,77,80,87,90,93,96,99-nonacosaoxo-7a,8a,42,43,82,83-hexathia-1a,2,4a,8,14,17,20,23,26,32,35,38,46,49,52,55,58,61,64,67,70,73,76,79,86,89,92,95,98-nonacosazahexacyclo[43.35.25.419,91.04,8.010,14.028,32]nonahectane-85-carbonyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](Cc3ccccc3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H]3CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H]4CCCN4C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC1=O)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N3)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC2=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O OVJBOPBBHWOWJI-FYNXUGHNSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- LACFLXDRFOQEFZ-UHFFFAOYSA-N 4-ethylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CCC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 LACFLXDRFOQEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000997261 Centruroides margaritatus Potassium channel toxin alpha-KTx 2.2 Proteins 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 239000003450 potassium channel blocker Substances 0.000 description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 3
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 3
- FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanal Chemical compound CC(C)(C)C=O FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- SEPQTYODOKLVSB-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-2-enal Chemical compound CC(C)=CC=O SEPQTYODOKLVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 2
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- XGDZEDRBLVIUMX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XGDZEDRBLVIUMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 2
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 2
- YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C=C1 YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEUMANXWQDHAJV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(2-hydroxyphenyl)methylideneamino]ethyliminomethyl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=NCCN=CC1=CC=CC=C1O VEUMANXWQDHAJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YJDHWSWHDQCMRG-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 YJDHWSWHDQCMRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- KFPMLWUKHQMEBU-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 KFPMLWUKHQMEBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 1
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 1
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000396377 Tranes Species 0.000 description 1
- 208000008131 Ventricular Flutter Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007281 aminoalkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical class C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- OUZWUKMCLIBBOG-UHFFFAOYSA-N ethoxzolamide Chemical compound CCOC1=CC=C2N=C(S(N)(=O)=O)SC2=C1 OUZWUKMCLIBBOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005098 ethoxzolamide Drugs 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical group CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical class C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- UCTAFNVZZHZYCV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2,2-dimethylchromen-6-yl)acetate Chemical compound O1C(C)(C)C=CC2=CC(CC(=O)OC)=CC=C21 UCTAFNVZZHZYCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 238000007344 nucleophilic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 208000014321 polymorphic ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- CESKLHVYGRFMFP-UHFFFAOYSA-N sulfonmethane Chemical compound CCS(=O)(=O)C(C)(C)S(=O)(=O)CC CESKLHVYGRFMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується нових амідометилзаміщених похідних 2 2-(4-сульфоніламіно)-3-гідрокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-б-ілу з блокуючою дією на калієві канали, насамперед з дією на серцево-судинну систему, а також лікарських засобів, які містять ці сполуки. Винахід стосується також способу одержання запропонованих у винаході нових сполук і проміжних продуктів, які одержують цим способом і використовують при його здійсненні.
Із заявки МО 00/12077 А1 |відповідає патенту ОБ 6150356)| уже відомі індани, бензопірани й аналоги 70 подібних сполук, які мають блокуючу дію на калієві канали, насамперед дію, яка позитивно впливає на серцево-судинну систему.
У заявці МО 00/58300 А1 описуються похідні хроману, придатні для застосування як лікарські засоби, насамперед засоби, які мають противоаритмічну дію.
В основу даного винаходу було покладена задача запропонувати нові діючі речовини для лікування 12 захворювань серцево-судинної системи, переважно серцевої аритмії, які відрізнялися б високою ефективністю при хорошій фізіологічній сумісності, а при застосуванні як протиаритмічні засоби - також вираженою вибірною дією по відношенню до передсердя (атріоселективною дією).
При створенні винаходу несподівано було встановлено, що запропонована в ньому група нових амідометилзаміщених похідних 2-(4-сульфоніламіно)-3-гідрокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-б-ілу має властивості, які 20 блокують калієві канали, і придатна для лікування захворювань серцево-судинної системи, переважно для лікування серцевої аритмії. Запропоновані у винаході сполуки відрізняються високою ефективністю при хорошій фізіологічній сумісності а у випадку застосування як протиаритмічні засоби - також вираженою атріоселективною дією. Крім цього запропоновані у винаході сполуки проявляють такі властивості, які ймовірно дозволять використовувати їх для надання додаткового позитивного впливу на імунну систему. с 29 Відповідно до вищевикладеного об'єктом даного винаходу є нові амідометилзаміщені похідні ге) 2-(4-сульфоніламіно)-3-гідрокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-б-ілу загальної формули о (в) ра хв т 30 5 т м - ез о
Ф
ЇМ. ОН | см 35 в | 4 з со
З - о. « 40 о Е! шо с з» у якій
В" означає С.-Суалкіл,
В? означає С.-Суалкіл, оо ВЗ означає феніл, необов'язково одно- або двозаміщений галогеном, С.-С;алкілом, С--С.алкоксигрупою або трифторметилом, нафтил або біфеніл, де В" означає водень, Сі-Свалкіл або Сз-Сциклоалкіл-С 1-С.алкіл, «се В означає водень й 50 25 означає С.-Свалкіл, феніл-С--Слалкіл, фенільна група якого необов'язково однозаміщена галогеном, іш фурил-С.-Салкіл або тетрагідронафтил або "і В? й 9 разом з азотом, з яким вони зв'язані, утворюють піперазинове кільце, необов'язково заміщене фенілом.
Об'єктом винаходу є також лікарські засоби, які містять сполуки формули І. Об'єктом винаходу є також спосіб одержання сполук формули І і проміжні продукти, які одержують цим способом і використовують при його о здійсненні.
У тих випадках, коли замісники в сполуках формули І або в інших представлених в даному описі й формулі іо) винаходу сполуках являють собою або містять С 4-С.алкіл або Сі-Свалкіл, цей алкіл у кожному випадку може мати прямий або розгалужений ланцюг. 60 Кожний з В й В? переважно означає метил. 3 переважно означає феніл, необов'язково одно- або двозаміщений огалогеном, С .4-С;алкілом,
С.-С,алкоксигрупою або трифторметилом. Насамперед КЗ означає однозаміщений С.-Слалкілом феніл.
Якщо КЗ означає феніл, заміщений галогеном, то як останній можуть розглядатися фтор, хлор, бром й йод. В 65 одному з особливо переважних варіантів КЗ являє собою 4-етилфеніл.
В" переважно означає водень, С.і-Свалкіл або циклопропіл-С1-Слалкіл, насамперед циклопропілметил. Якщо
В" означає С.-Свалкіл, то цей алкіл насамперед є розгалуженим і переважно являє собою неопентил, 2,2-диметилбутил, 2-етилбутил, З-метилбутил або 2-метилпропіл.
ВЕ? переважно означає водень. 25 переважно означає феніл-С.--Слалкіл, насамперед бензил або фенетил, або означає тетрагідронафтил, насамперед 1-тетрагідронафтил. Переважним значенням є (К)-1-тетрагідронафтил.
Особливо переважні сполуки формули І вибрані із групи, яка включає 2-(4-І((4-етилфеніл)сульфоніл|аміно)-3-гідрокси-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-хромен-б-іл)-М-1,2,3,4-тетрагідрона фтален-1-ілацетамід, 70. 2-(3554К)-4-(4-етилфеніл)сульфоніл|аміно)-3-гідрокси-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-хромен-б-іл)-М-(1К)-1,2,3, 4-тетрагідронафтален-1-іл|іацетамід,
М-бензил-2-14-І(4-етилфеніл)сульфоніл|(неопентил)аміно|-3-гідрокси-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-хромен-6б-ілзїац етамід, 2-А-І(4-етилфеніл)сульфоніл|(неопентил)аміно|-3-гідрокси-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-хромен-б-іл)-М-(2-феніле тил)ацетамід й 2-(4-І(4-метилфеніл)сульфоніл|аміно)-3-гідрокси-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-хромен-б-іл)-М-1,2,3,4-тетрагідрон афтален-1-ілацетамід.
Відповідно до винаходу нові сполуки формули | одержують взаємодією сполуки загальної формули ЇЇ
З ро Мн шо М он с б 4 П (о)
З - , о; о й.
ЕЕ о у якій КЕ", В, В", В? й В? мають вказані вище значення, зі сполукою загальної формули ЇЇ о 4 с з Х-30-К ШІ, со у якій КЗ має вказані вище значення, а Х означає відщдеплювану групу, яку вилучають. Цю реакцію можна проводити відомим гідрохімічним шляхом в умовах з використанням інертного органічного розчинника, « 70 насамперед диполярного апротонного розчинника, такого як дихлорметан, або з використанням суміші подібних З розчинників й у присутності відповідної основи. Як основи придатні ненуклеофільні органічні азотисті основи, с такі як третинні (нижч.)алкіламіни, наприклад, триетиламін. Використовувані в надлишку рідкі органічні основи :з» можуть служити також розчинниками. При необхідності реакцію можна каталізувати яким-небудь відомим допоміжним агентом, який сприяє сполученню, таким як 4М,М-диметиламінопіридин (ДМАП). Реакцію переважно проводити при температурі в інтервалі від кімнатної до 802С, наприклад, при 6520. Реакцію можна проводити при о тиску в діапазоні від нормального до порядку 200 бар, наприклад, при тиску 180 бар. При застосуванні сполуки формули І у рідкому вигляді може виявитися доцільним видаляти з реакційної суміші відомим шляхом, ко наприклад, при зниженому тиску, використовуваний розчинник після додавання сполуки формули ПП до «с розчиненої в розчиннику сполуки формули ІІ. Якщо у вихідних сполуках формули ІІ КБ? являє собою водень, то сполуку формули ІІ доцільно застосовувати в еквімолярних кількостях. Як групу Х, яку вилучають, у сполуках о формули І звичайно використовують галоген, переважно хлор або бром. Взаємодію сполуки формули І зі «м сполукою формули ІІ можна здійснювати також відомим способом на твердій фазі, насамперед на термопласті, такому як амінометилполіистирол (АМПС). Відповідно до цього варіанта реакцію переважно проводити для одержання невеликих кількостей продукту, наприклад, порядку 1-10 ммолів. При здійсненні синтезу на твердій фазі як основу переважно використовувати відомий іммобілізований на полімері (ІП-) метилпіперидин. При здійсненні синтезу на твердій фазі доцільно працювати при температурі в інтервалі від 10 до 402С, переважно (Ф. при кімнатній температурі. Сполуки формули | можна виділяти з реакційної суміші за відомою методикою й при ко необхідності очищати їх також відомим способом.
Сполуки формули ІЇ можна одержувати здійснюваною за відомою методикою взаємодією епоксидної сполуки 60о загальної формули ІМ б5
| о
З 2 ІМ о Кк , я еЕ у якій ЕК", К?, КЗ? й ВК? мають вказані вище значення, з нуклеофільною органічною азотистою основою, переважно аміаком у водному розчині, у диполярному протонному розчиннику, такому як (нижч.)алкіловий спирт, переважно в етанолі. Реакцію можна проводити при температурах в інтервалі від кімнатної до 602б. Якщо як цільовий продукт потрібно одержати сполуки формули І, де Б" являє собою С -Свалкіл або
С.-С,циклоалкіл-С.-С.алкіл, то отриману сполуку формули ІЇ, де В являє собою водень, можна потім відомим способом алкілувати. Алкілування можна здійснювати як аміноалкілування, піддаючи спочатку сполуку формули
Ії, де В7 являє собою водень, взаємодії з альдегідом загальної формули М
Кк -СсСНно У, сч 7 о у якій БК 7291 означає водень, Со-Свалкіл або С4-Сциклоалкіл-Со-Сзалкіл, і відновлюючи потім утворений проміжний іміновий продукт додаванням відповідного відновника до алкіламінової сполуки формули ІІ. Як відновники можна використовувати комплексні борогідриди, такі як Мавн см або відомий іммобілізований на полімері борогідрид (ІП-ВН;). Відповідно до одного з варіантів реакцію можна проводити в умовах з використанням інертного полярного протонного органічного розчинника, насамперед метанолу, при цьому відновлення іміну іп зи здійснюють без його виділення в тому ж самому розчиннику. Реакцію за цим варіантом о можна проводити при температурах в інтервалі від кімнатної до 6б02С, наприклад, при 5020. Відповідно до Фо іншого варіанта взаємодію сполуки формули ІІ, де Б" являє собою водень, з альдегідом формули М з сч одержанням проміжного імінового продукту можна здійснювати в диполярному апротонном розчиннику, насамперед у тетрагідрофурані (ТГФ). При цьому для прискорення реакції доцільно додавати каталітичні с кількості зневоднювального засобу, наприклад, ортоефіру, насамперед триметилортоформіату (ТМОФ). Потім проміжний іміновий продукт можна виділяти й розчиняти в вказаному вище для першого варіанта полярному протонному розчиннику з метою його відновлення в цьому розчиннику. Реакцію за другим варіантом переважно « проводити при кімнатній температурі. За допомогою нуклеофільної реакції з розмиканням циклу епоксидів формули ІМ, здійснюваної за вищеописаними двома варіантами, як правило, одержують сполуки формули І, де -) с віцинальні (сусідні) замісники в положенні З й у положенні 4 піранового кільця, а саме, гідроксигрупа й "з аміногрупа, знаходяться відповідно в транс-конфігурації один відносно одного. " Сполуки формули ІІ є новими й можуть успішно застосовуватися як проміжні продукти для одержання нових фармакологічно активних діючих речовин, наприклад, для одержання сполук формули І.
Сполуки формули І, так само як і сполуки формули М у принципі відомі або ж їх можна одержувати за (ее) відомою методикою також з відомих сполук. юю Сполуки формули ІМ можна одержувати здійснюваною за відомою методикою взаємодією сполуки загальної формули МІ (Се) 5 о "А 5» В й: 2 МІ о о "
Е
60 у якій 2", 2, ВЗ й 2? мають вказані вище значення, зі здатною утворювати епоксид пероксидною сполукою, насамперед з .м-хлорпербензойною кислотою (МХПБК), в умовах з використанням інертного органічного полярного протонного розчинника, переважно дихлорметану, і в присутності відповідної основи. Як така основа 65 придатний насамперед водний розчин гідрокарбонату натрію. Реакцію переважно проводити при кімнатній температурі.
Сполуки формули І мають принаймні у віцинальних атомах вуглецю в положенні З й у положенні 4 піранового кільця відповідно хіральний центр, і тому вони можуть бути представлені в декількох ізомерних формах.
Об'єктом винаходу відповідно до цього є сполуки формули І як у вигляді чистих ізомерів, так й у вигляді сумішей даних ізомерів. Оптично активні сполуки формули | можуть бути отримані, наприклад, із сумішей ізомерів формули !/ або із сумішей ізомерів формули !| за допомогою відомих методів, зокрема хроматографічним розділенням на використовувані в цих цілях хіральних матеріалах. Суміші ізомерів формули ЇЇ можна одержувати також взаємодією з відповідними оптично активними кислотами, такими як камфорсульфонова кислота або 0- або І -винна кислота, і наступним розділенням на відповідні оптичні антиподи 7/0 шляхом фракціонованої кристалізації отриманих солей.
Оптично активні сполуки формули | можна одержувати також безпосередньо хіральним синтезом. Якщо передбачається одержання сполук формули !, де гідроксизамісник у положенні З піранового кільця й
В"М5Оов-замісник у положенні 4 піранового кільця знаходяться відповідно до стереохімії в траноконфігурації один відносно одного, то в цих випадках можна виходити з епоксидів формули ІМ із 75 заздалегідь визначеною відповідною стереохімією. Епоксиди формули ІМ із заздалегідь визначеною відповідною стереохімією можна одержувати, наприклад, здійснюваним звичайним способом епоксидуванням алкенів формули МІ з використанням хірального каталізатора за методом Якобсена (порівн., наприклад, ЕР 0521099 АТ).
Якщо, наприклад, передбачається одержання сполуки формули І, де хіральний центр у положенні З піранового кільця знаходиться в 5-конфігурації, а хіральний центр у положенні 4 піранового кільця знаходиться в
К-конфігурації, то проміжний продукт формули МІ можна перетворювати в присутності хірального каталізатора, насамперед (5,5)-марганець(ПІ)-салену (сален являє собою 2-І2-К2-гідроксифеніл)метилиденаміно|етилімінометил| фенол), і в присутності донора кисню, насамперед гіпохлориту натрію, в умовах з використанням інертного органічного розчинника, насамперед дихлорметану.
Реакцію доцільно проводити при значенні рН порядку 9,5-11,5. Для встановлення значення рН на необхідне до Га реакційної суміші переважно додавати буферний розчин, який складається з Ма «НРО, й М-оксиду піридину. о
Реакцію можна проводити при температурах в інтервалі від -109С7 до кімнатної температури, переважно при 02С. Якщо передбачається одержання сполуки формули І, де хіральний центр у положенні З піранового кільця знаходиться в К-конфігурації, а хіральний центр у положенні 4 піранового кільця знаходиться в 5-конфігурації, то можна працювати аналогічно до описаного вище методу, але використовуючи замість Її (5,5)-марганець(ІІІ)-салену (К,К)-марганець(ІІІ)-сален. о
Сполуки формули МІ можна одержувати за відомою методикою аміноацилювання взаємодією сполуки загальної формули МІЇ б» но см ее со ве УНН о 2 о Е - - у якій В! й 2? мають вказані вище значення, зі сполукою загальної формули МІ! п тткто 56
НяКк У , со у якій 2? й КЕ? мають вказані вище значення. Як ацилювальні агенти можуть використовуватися карбонові км кислоти формули Мі! або їх реакційноздатні похідні, такі як галогенангідриди, насамперед хлор- і бромангідриди цих кислот. При використанні як адилювальних агентів кислот формули МІ! як таких їх взаємодію з со аміновими сполуками формули МІЇ доцільно здійснювати також у присутності якого-небудь відомого агента о 20 сполучення, наприклад, 1,1-карбонілдіїмідазолу, етилового ефіру хлормурашиної кислоти або алкілкарбодіїміду, такого як М'-«З-диметиламінопропіл)-М-етилкарбодіїмід (ДЕК), або циклоалкілкарбодіїміду, такого як "і дициклогексилкарбодіїмід. Ацилювання можна здійснювати в умовах з використанням інертного органічного розчинника при температурі в інтервалі від -3О0 до -502С, переважно при кімнатній температурі. Як розчинники для вказаних цілей прийнятні галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, або прості циклічні ефіри, такі як 59 тетрагідрофуран і діоксан, або ж суміші цих розчинників.
ГФ) Сполуки формули МІЇ можна одержувати здійснюваним за відомою методикою омиленням складноефірної групи сполуки загальної формули ЇХ ко 60 б5 й ; Ш-- во о; Іх, о; л я е у якій К" й К? мають вказані вище значення, а К / означає С.--Слалкіл. Омилення можна проводити в полярному протонному розчиннику, такому як етиленгліколь, шляхом контактування з відповідною основою, наприклад, сильною основою, такою як розведений водний розчин їдкого натрію. Реакцію переважно проводити у5 при температурі в інтервалі від кімнатної до температури кипіння розчинника або суміші розчинників.
Сполуки формули ІХ можна одержувати здійснюваним за відомою методикою взаємодією сполуки загальної формули Х
КОХ. ,
І о Х, он сч 7 о у якій К" має вказані вище значення, зі сполукою загальної формули ХІ й: -о м - хі 5 ? (22) в2 с
Зо со у якій ВК й К? мають вказані вище значення. Цю реакцію можна проводити в умовах з використанням інертного органічного розчинника, такого як толуол або ксилол, у присутності відповідної кислоти при відділенні води шляхом азеотропної дистиляції. Як кислоту в вказаних цілях можна використовувати, наприклад, « 70 цтову кислоту або пропіонову кислоту. При проведенні реакції переважно працювати з додаванням З с каталізатора, такого як кислота Л'юіса, наприклад, фенілборонова кислота. Реакцію переважно проводити при температурі в інтервалі від до температури кипіння розчинника або суміші розчинників, наприклад, при и . и» температурі порядку 12090.
Сполуки формули Х, так само як і сполуки формули ХІ у принципі відомі або ж їх можна одержувати за відомою методикою також з відомих сполук. о Наявність у сполук формули | як фармакологічно активних діючих речовин позитивних властивостей стає очевидним на фоні наступних пояснень. Відомо, що речовини, які блокують аутогенні кардіальні калієві канали, ко можуть застосовуватися як діючі речовини при серцево-судинних захворюваннях, насамперед при серцевій «с аритмії. Завдяки блокаді перетіканню іонів калію із клітин серця можна збільшити потенціал дії серця, що здійснює позитивний протиаритмічний ефект. Як приклади цього відомого використовуваного в терапії підходу (ав) можна назвати застосування протиаритмічних засобів класу І. Проблема, зв'язана із застосуванням таких ч неспецифічних блокаторів калієвих каналів, полягає в низькій вибірності їх дії на різні тканини серця. Так, уже тривалий час існує припущення, що насамперед протиаритмічні засобу класу І можуть приводити до небажаного збільшення тривалості інтервалу ОТ на електрокардіограмі (ЕКГ) і до поліморфної шлуночкової тахікардії (тріпотінню-мерехтінню шлуночків), що в остаточному підсумку може викликати небажані ускладнення, такі, наприклад, як фібриляція шлуночків. Тому здійснювалися й здійснюються спроби створення таких
ГФ) блокаторів калієвих каналів, які були б здатні селективно впливати на калієві потоки передсердя, а не шлуночка. з Оскільки виявлені в серці недавнокалієві канали К 1.5 локалізовані винятково в передсерді, а не в шлуночку, відносно сполук, які блокують ці калієві канали К /1.5, можна припустити, що вони можуть бр застосовуватися як протиаритмічні засоби з атріоселективною дією. Однак калієві канали К,1.5, так само як й інші калієві канали локалізовані не тільки в серці, але й, наприклад, у судинах інших частин тіла. Тому не можна повністю виключити можливість того, що сполуки, які блокують калієві канали К,1.5, внаслідок блокади калієвих каналів у судинах не приведуть до підвищення кров'яного тиску. Переважні тому такі сполуки, які блокують калієві канали Ку/1.5, які не здатні викликати супутні ефекти, що проявляються в підвищенні 65 кров'яного тиску. Із числа інших небажаних супутніх ефектів, які можуть мати місце при введенні в організм деяких сполук, які мають блокуючу дію на калієві канали К,/1.5, слід назвати також ефекти, що супроводжують застосування протиаритмічних засобів класу І, і негативні інотропні ефекти.
Сполуки формули І відрізняються яскраво вираженою і вибірною кардіальною дією, яка блокує калієві канали
КУ1.5. Поряд з особливо високою ефективністю й вираженим атріоселективним протиаритмічним профілем дії сполуки формули І дозволяють при всіх умовах мінімізувати виникнення небажаних супутніх ефектів, таких як підвищення кров'яного тиску, ефектів, які супроводжують застосування протиаритмічних засобів класу І, а також негативних інотропних ефектів. Відповідно до цього сполуки формули | показані для лікування й/або профілактики серцево-судинних захворювань, насамперед мерехтіння передсердь, тріпотіння передсердь й інших серцевих аритмій, у великих ссавців і людини. 70 Крім того, сполуки формули І проявляють виражену блокуючу дію на калієві канали К,1.3. Калієві канали
К/1.3 переважно локалізовані в клітинах імунної системи. Блокада калієвих каналів Ку/1.3 розглядається, зокрема, у взаємозв'язку з антипроліферативною й/або імуносупресивною дією |див. С. Веєейп й ін., Те дошигпаї! ої Іттипоіоду 166, 2001, сс.936-944). Виходячи із цього, відносно сполук, здатних блокувати калієві канали
КМ1.3, у тому числі, наприклад, і відносно сполук формули !/, можна припустити, що вони можуть /5 застосовуватися також для лікування й/або профілактики проліферативних, хронічних запальних й аутоїмунних захворювань, таких як розсіяний склероз.
Вказані в наступному описі номери прикладів відповідають номерам описаних нижче прикладів одержання запропонованих у винаході сполук. 1. Дослідження блокуючої дії сполук на калієві канали К,/1.5 в експериментах іп мйго
Наявність в запропонованих у винаході сполук блокуючої дії на калієві канали К Уу1.5 підтверджують дослідним шляхом проведенням дослідження на відомій як такій експериментальній моделі або її аналогу |див.
ММ. Ни й ін. 9. РНаптасої. ТохісоЇ. Меїйодз 34, 1995, сс.1-7). При проведенні дослідження на цій експериментальній моделі використовують лінію клітин яєчника китайського хом'ячка (СНО-клітин від англ. "спіпезе патвзвіег омагу"), отриманих від однієї єдиної клітини й стабільно експресуючих канал КУу1.5. Вказані с дв СНО-клітини їх інкубацією протягом ночі в живильному середовингу, що містить КЬСІ, або в "буфері для навантаження" (склад (всі значення вказані в мМ) КЬСІ 5, МасСі 140, СасСі 5 2, Мо5О, 1, (о)
М-2-гідроксіетилпіперазин-М'-2-етансульфонова кислота (НЕРЕЗ5) 10, глюкоза 5) "навантажують" катіонами КБ" під дією АТФ-ази, яка переносить Ма"/К". Потім одну частину СНО-клітин, яку використовують як порівняльний стандарт, інкубують за відсутності інгібітора, а іншу частину СНО-клітин інкубують у присутності відповідних р тестованих сполук формули І, які мають інгібуючу дію. Після цього СНО-клітини шляхом підвищення позаклітинної концентрації іонів калію деполяризують, у результаті чого калієві канали К 1.5 СНо-клітин о відкриваються. За інгібітора іони БЬ " перетікають через калієві канали Ку/1.5 у рідину, яка їх оточує. У б присутності ж тестованої сполуки формули І, яка має інгібуючу дію, сни ББ" залишаються локалізованими всередині СНО-клітин. Як міру блокуючої дії тестованих сполук формули | на калієві канали Ку/1.5 см
Зо атомно-адсорбційною спектроскопією вимірюють концентрацію іонів ББ' у рідині, яка їх оточує, в (ге) зіставленні з порівняльним стандартом.
Клітини яєчника китайського хом'ячка (див. вище) культивували у відомому як такому, живильному середовищу, яке містить КЬСІ, для культивування СНО-клітин і потім переносили в лунки 9б-лункового « планшета. Для одержання моношару СНО-клітин їх залишали на ніч для розмноження. Після цього спочатку піпеткою видаляли живильне середовище й з кожну лунку тричі промивали буфером для попередньої інкубації з - с низькою концентрацією в ньому іонів калію (склад (всі значення вказані в мМ): КСІ 5, Масі 140, Сасі» 2, Мазо, "» 1, НЕРЕЗ 10, глюкоза 5) порціями по 10О0мкл. Потім у кожну лунку додавали по 5Омкл розчину відповідної " тестованої сполуки (вихідний розчин у ДМСО, розведення буфером для попередньої інкубації, кінцева концентрація в дослідній суміші 1ОмкМ) або тільки розчинника (як негативний контроль) і інкубували в кожному випадку протягом 10Охв при кімнатній температурі. Далі в кожну лунку додавали по 5Омкл буфера для стимуляції (ог) з підвищеною концентрацією в ньому іонів калію (склад: КСІ 145мМ, Масі ОмМ, інші компоненти відповідають т буферу для попередньої інкубації), після чого зразки інкубували ще протягом 1Охв при кімнатній температурі.
Потім по 8Омкл рідини, яка оточує СНО-клітини, з кожної лунки окремо одна від одної переносили в лунки со аналітичного планшета й атомно-адсорбційною спектроскопією визначали концентрацію іонів КБ" у зразках о 250 рідини. З кожною з тестованих сполук проводили по два експерименти. На спектрограмі виділяли той фрагмент сигналу, який відповідав складовій перетікання катіонів КБ 7 із клітин, що стосується каналу К уУ1.5, "м використовуючи як позитивний контроль відомий блокатор калієвих каналів 4-АР у високій концентрації (що в 100 разів перевищує значення ІС 50 для каналу К),1.5). Таким шляхом вдалося визначити, яка частина перетікання катіонів КБ" із клітин залежала від впливу блокатора А-АР і тому повинна була бути співвіднесена з каналом Ку/1.5. Зі сполуками, які у використовуваній концентрації, що дорівнює 10мкМ, зменшували (Ф) перетікання катіонів КБ" із клітин принаймні на 5095, проводили додаткові досліди, у яких тестовувану сполуку
Ф використовували в менших концентраціях для можливості визначення Її інгібуючої концентрації, яка дорівнює половині від максимально ефективної. Як відповідний показник у кожному випадку визначали ту концентрацію бо тестованої сполуки формули І, при якій ступінь інгібування дорівнює половині від максимальної (ІС во).
У наведеній нижче таблиці 1 представлені тестовані сполуки формули І й отримані для них за результатами проведеного на цій експериментальній моделі дослідження значення ІС во. о
Приклад Мо ІСво вв вв вв о вв ся о 2. Дослідження блокуючої дії сполук на калієві канали К,/1.3 в експериментах іп мйго
Наявність в запропонованих у винаході сполук блокуючої дії на калієві канали К.1.3 підтверджують дослідним шляхом проведенням дослідження на відомої як такої експериментальної моделі (наприклад, за методикою фірми Сепіоп, Гамбург) або її аналогу |див.. У. Ріавек й К. Зідіег, У. Ріоїоспйет. РНоіобіої. 33, 1996, че сс.101-124). При проведенні дослідження на цій експериментальній моделі використовують відомі клітини о яєчника китайського хом'ячка (СНО-клітини), стабільно трансфіковані калієвим каналом К ,1.3. Блокада в трансфікованих клітинах властивої їм самим активності калієвих каналів К)/1.3 супроводжується зсувом (о) мембранного потенціалу у бік позитивних значень із приблизно -40мВ до -ЗОмВ, тоді як у СНО-клітинах дикого типу, які досліджувалися паралельно, не відбувається ніякого скільки-небудь істотного зсуву мембранного ся потенціалу. Зміна мембранного потенціалу безпосередньо зв'язана, таким чином, зі зниженням активності с о) калієвих каналів К/1.3. Блокада калієвих каналів К/1.3, наприклад, сполуками формули І, і зміна мембранного потенціалу, яка відбувається в результаті цього, приводять до нагромадження чутливого до мембранного потенціалу флуоресцентного барвника у внутрішньоклітинних компартментах СНО-клітин і в остаточному « підсумку до збільшення інтенсивності флуоресценції. Зміну мембранного потенціалу СНО-клітин вимірюють, таким чином, непрямим шляхом за збільшенням інтенсивності флуоресценції чутливого до мембранного - с потенціалу барвника. ч Клітини трансфікували К/1.3-плазмідою відомим методом з використанням наявного в продажі реагенту для ,» трансфекції (ОМКІЕ-С фірми Сібсо ВК, Німеччина). Результати трансфекції перевіряли за допомогою імунофлуоресценції, а також дослідженням струму іонів калію методом петч-клампа (фіксації потенціалу). Для вимірювання флуоресценції використовували флуориметр типу Тесап Заїйге фірми Тесап, Німеччина. Як о відповідний показник у кожному випадку визначали збільшення інтенсивності флуоресценції, зумовлене блокадою калієвих каналів К/1.3 в СНО-клітинах сполуками формули І у концентрації, що дорівнює 10мкМ. Таке о збільшення інтенсивності флуоресценції в кожному випадку виражали у відсотковому відношенні (90) до (се) збільшення інтенсивності флуоресценції, що викликається маргатоксином, який використовували як порівняльну сполуку. Маргатоксин відомий як селективний блокатор калієвих каналів К 1.3 |див., наприклад, М. о Сагсіа-Саїмо й ін., 9. Віої. Спет. 268, 1993, сс.18866-18874). "І В наведеній нижче таблиці 2 представлені тестовані сполуки формули І й отримані для них за результатами проведеного на цій експериментальній моделі дослідження процентні значення. іФ) Приклад (Збільшення інтенсивності флуоресценції (в 96 по відношенню до збільшення інтенсивності флуоресценції, яке викликається ко м маргатоксином) 5 в 1000000 вв 10000005 12 111 кни нишишшшиииии 70 З. Дослідження функціональної ефективності запропонованих у винаході сполук в експериментах іп мйго на передсерді щура
Наявність у запропонованих у винаході сполук функціональної протиаритмічної ефективності підтверджують дослідним шляхом проведенням дослідження на описаній нижче експериментальній моделі. При дослідженні на цій експериментальній моделі визначають ступінь, у якій сполуки формули І, які мають блокуючу дію на калієві /5 Канали Ку1.5, подовжують функціональний рефрактерний період у лівому передсерді щура. Рефрактерний період являє собою мінімально можливий інтервал часу, який проходить із моменту реакції на основне подразнення до моменту реакції на додатковий стимул і протягом якого можливо викликати повторне скорочення м'яза. Ступінь подовження функціонального рефрактерного періоду є мірою протиаритмічної ефективності запропонованих у винаході сполук. Для визначення функціонального рефрактерного періоду на препараті, який піддається електростимуляції, перевіряють, після закінчення якого проміжку часу з моменту попереднього скорочення можна викликати повторне скорочення в результаті додаткового подразнення імпульсом електричного струму.
В щурів (лінії Зргадие-ЮОаміеу, фірма Спагіевз-Кімег, Німеччина) відразу ж після їх умертвіння витягали серце. Після цього виділяли ліві передсердя й закріплювали їх на датчиках сили в термостатованій (30 2), с ов продутій газом певного складу (02 9575, СО» 5905) ванночці для органів, заповненої модифікованим розчином
Тироде (склад (всі значення вказані в мМ): масі 137, КСІ 2,7, Сасі»о 1,8, МосСіІ»ь 0,8, МансСо» 11,9, Ма?РО, 0,6, (8) глюкоза 5). Регулярні скорочення викликали додаванням до препаратів стимулюючих імпульсів електричного струму (імпульси прямокутної форми, інтенсивністю, яка в З,5-рази перевищує поріг подразнення, тривалістю 1,5мс і частотою повторення 1Гц). Спочатку визначали початкове значення функціонального рефрактерного м-н зо періоду, для чого додатково до основного подразнення до препаратів прикладали додаткові імпульси електричного струму, поступово скорочуючи при цьому інтервал часу, який проходить із моменту попереднього «2 основного подразнення до моменту подачі наступного додаткового імпульсу електричного струму, доти, поки у б відповідь на подачу чергового додаткового імпульсу електричного струму не відбувалося додаткової скорочувальної реакції на нього препаратів. Після цього починали кумулятивне додавання сполук формули | у з.
Зз5 Зростаючих концентраціях (від 0,1 до 1ОмМкМ) з інтервалами в 20хв, повторно визначаючи при цьому с рефрактерний період через 18хв після кожного додавання сполук формули І. Перед проведенням вимірювань готували вихідні розчини тестованих сполук (3,2 й 0,32мММ в 10095 ДМСО). Для досягнення необхідної кінцевої концентрації тестованих сполук (0,1-10мкМ) у ванночці для органів (об'ємом 1ООмл) у неї потім додавали ці вихідні розчини у відповідних об'ємах. «
Як відповідний показник у кожному випадку визначали подовження в мілісекундах функціонального -в с рефрактерного періоду (ФРП) у лівому передсерді щурів, що спостерігалося після додавання відповідної сполуки формули І у концентрації 10мкМ до препаратів передсердь. :з» У наведеній нижче таблиці З представлені тестовані сполуки формули І й отримані для них за результатами проведеного на цій експериментальній моделі дослідження значення подовження рефрактерного періоду, при цьому більш високі значення відповідають більш високій протиаритмічній ефективності. со ю о я.
Фо
І нини з юю
Ф. ю во 4. Дослідження функціональної ефективності запропонованих у винаході сполук в експериментах іп мімо на б5 серце морських свинок
На прикладі описаної нижче експериментальної моделі продемонстровано, що запропоновані у винаході сполуки мають також незначну небажану проаритмічну дію на реполяризацію шлуночків серця. Із цією метою іп мімо досліджують вплив сполук формули | на ефективний рефрактерний період (ЕРП) і на інші величини, які впливають на роботу серця морських свинок. У дослідженні на цій експериментальній моделі застосування неселективних блокаторів калієвих каналів, які не відповідають даному винаходу, що блокують також канали
НЕКО й/або КЛ ОТ1, приводить до небажаної зміни ЕРП, а також тривалості інтервалу ОТ на електрокардіограмі (ЕКГ). Тривалість інтервалу ОТ також є мірою реполяризації серця. Обумовлене застосуванням блокаторів калієвих каналів збільшення ЕРП і тривалості інтервалу ОТ у кожному їх двох випадків незалежно вказує на ризик виникнення небажаного тріпотіння-мерехтіння шлуночків ("Тогзаде-де-Роіпіез"). Крім цього за ЕКГ у 7/0 Кожному випадку визначали також тривалість СКЗ-комплексу як міру швидкості поширення шлуночкового збудження. Обумовлене застосуванням тестованої сполуки збільшення тривалості ОКО5-комплексу також зв'язують із підвищеним ризиком небажаних проаритмічних супутніх ефектів. Тому при дослідженні на цій експериментальній моделі відсутність збільшення ЕРП і тривалості інтервалу ОТ вказує на малий ризик, а поява значного збільшення ЕРП і тривалості інтервалу ОТ вказує на підвищений ризик небажаної проаритмічної дії. 7/5 Крім цього відсутність обумовленого застосуванням досліджуваних сполук формули І збільшення тривалості о кЗ-комплексу означає малий ризик небажаних проаритмічних супутніх ефектів, оскільки відсутність збільшення тривалості ОК5-комплексу вказує на непорушене поширення збудження в шлуночці серця. | навпаки, збільшення тривалості ОКЗ-комплексу, яке звичайно викликається протиаритмічними засобами класу І, свідчить про сповільнення швидкості проведення збудження й може сприяти виникненню шлуночкової тахікардії аж до мерехтіння шлуночків серця.
При проведенні дослідження самців морських свинок (лінії ОітКіп-Напеу, фірма Спагез Кімег) наркотизували (кетаміном у дозі 5Омг/кг, ксилазином у дозі ТОмг/кг) і в кожної тварини звільняли доступ до однієї з яремних вен для введення через неї сполук формули І або тільки носія. Через іншу яремну вену морським свинкам у правий шлуночок серця вводили біполярний катетер для стимуляції (стимуляційна частота с дв ЗГЦ). Артеріальний кров'яний тиск вимірювали за допомогою введеного в сонну артерію катетера, підключеного до датчика тиску Стетхема (Зіаїйат). ЕКГ знімали за допомогою голчастих електродів. Дані вимірювань (8) оцифровували за допомогою аналого-дифрового перетворювача, обробляли на комп'ютері за допомогою відповідного програмного забезпечення (Ропетайпй РпПузіоїоду Ріацйогт, фірма Соції, США) і паралельно роздруковували на багатоканальному самописі. Після закінчення 45-хвилинного періоду досягнення чн зо рівноважного стану морським свинкам з 12-хвилинними інтервалами внутрішньовенно вводили сполуки формули
Ї або носій у зростаючому дозуванні. Перед першим введенням і через хвилину після кожного наступного о введення сполук формули І у зростаючому дозуванні (від 0,1 до максимум ЗОмкмолів/кг) вимірювали ефективний б рефрактерний період. Із цією метою після подачі кожних п'яти звичайних стимулюючих імпульсів електричного струму подавали додатковий імпульс, поступово збільшуючи при цьому інтервал часу, що проходить із моменту ЄМ зв подачі попереднього імпульсу епектричного струму до моменту подачі наступного додаткового імпульсу, доти, со поки подача чергового додаткового імпульсу електричного струму не викликала серцеву діяльність.
Зареєстрований інтервал часу відповідає ЕРП шлуночкового міокарда.
Для виявлення можливого впливу, який здійснюється тестованими сполуками на кров'яний тиск, у цьому ж дослідженні після кожного введення тестованих сполук визначали систолічний й діастолічний кров'яний тиск і « порівнювали виміряні значення з попереднім рівнем кров'яного тиску. Параметри кров'яного тиску реєстрували з с автоматично через 1 й 8хв після кожного введення тестованих сполук. У наведеній нижче таблиці 4 додатково представлені дані про зміну систолічного кров'яного тиску, викликану вказаними нижче сполуками формули І (за з винятком обумовлених носієм ефектів). Жодна із вказаних сполук не приводила до істотного підвищення кров'яного тиску.
У наведеній нижче таблиці 4 представлені тестовані сполуки формули І і виявлена ними в дослідженні на цій со експериментальній моделі дія. У наведеній нижче таблиці представлені тільки статистично значимі результати, при цьому для статистичної перевірки використовували і-критерій при рівні значимості р «0,05. У наведеній ко нижче таблиці 4 скорочення "с.н." ("статистично недостовірний") означає, що сполука з відповідного прикладу «с не здійснює на вказану вимірювану величину ніякого статистично значимого впливу. о
Дія тестованих сполук (через їхв після внутрішньовенного введення в дозі 1їОмкмолів/кг) на тривалість ЕРП, тривалість інтервалу ОТ і й іп мімо (скорочення "с.н. " означає "статистично недостовірно", негативні значення вказують на скорочення вказаних тривалості ЕРП, тривалості інтервалу ОТ і тривалості ОКЗ-Ккомплексу, відповідно на зниження систолічного кров'яного тиску) е (мм.рт.ст) о ю во нн нн и о ПО я Пот з 00010861 вк1 61788 вв вл |в |в
5. Дослідження функціональної ефективності запропонованих у винаході сполук в експериментах іп мімо на серце наркотизованої кішки
На прикладі описаної нижче експериментальної моделі продемонстровано, що запропоновані у винаході сполуки мають виражену вибірну дію на передсердя. Після введення запропонованих у винаході сполук спостерігається значне підвищення порогу виникнення миготливої аритмії передсердь, тобто збільшення сили струму, при якій наступає фібриляція передсердь. Одночасно із цим на поріг виникнення миготливої аритмії шлуночків виявляється лише мінімальний вплив.
Живих кішок наркотизували хлоралозом й уретаном (внутрішньовенно в дозі 50 й ЗОбОмг/кг відповідно) і то штучно вентилювали їх легені навколишнім повітрям. Потім після торакотомії до правого передсердя й до шлуночка серця пришивали подразливі електроди. Поріг виникнення миготливої аритмії передсердь і шлуночків визначали відомим методом подачею прямокутних імпульсів електричного струму зростаючої сили до настання фібриляції передсердь, відповідно шлуночків |більш докладну інформацію про методику проведення цього дослідження можна знайти в Вг.). Рпагтас. 17, 1961, с.167, в Наб. ехр. Рпагтасої. ХМІ/3, 1975, с.131, а також т5 в РІНаптасої. Кев. 25, доповн. 2, 1992, с.156). Тестовані сполуки формули | розчиняли в пропіленгліколі (8096-ном) і вводили внутрівенно в зростаючому дозуванні (від 5 до ЗОмкмолів/кг). Надалі поріг виникнення миготливих аритмій передсердь і шлуночків визначали за відомою методикою кожного разу через 5хв після введення тестованих сполук у відповідному дозуванні. Підвищення відповідного порога виникнення миготливої аритмії, обумовлене введенням досліджуваних сполук, виражали у відсотковому відношенні до значення, яке передувало введенню досліджуваних сполук, тобто подвоєння порога виникнення миготливої аритмії відповідає його підвищенню на 10095.
У наведеній нижче таблиці 5 представлені тестовані сполуки формули І і виявлене ними в дослідженні на цій експериментальній моделі дія. сч 5) (доза ЗОмкмолів/кг, внутрішньовенно)
Мо (о) (о) - зв вв о
Ф вв с со
Особливо високу переносимість запропонованих у винаході сполук можна продемонструвати й проведенням досліджень на інших фармакологічних експериментальних моделях. Так, наприклад, в експериментах іп мйго на препаратах міокарда морських свинок можна продемонструвати, що сполуки формули | у крайньому випадку мають лише незначні ефекти, які супроводжують застосування протиаритмічних засобів класу І. Крім цього в « експериментах іп мйго на серці щурів, а також в експериментах іп міо на серці морських свинок можна в) с продемонструвати, що сполуки формули І у крайньому випадку викликають лише незначні негативні інотропні ц ефекти. "» Сполуки формули І можна вводити в організм у вигляді звичайних фармацевтичних композицій. В окремих випадках можуть призначатися спеціальні дозовані форми. Застосовувані дози залежать від індивідуальних особливостей пацієнта й змінюються, як очевидно, залежно від стану, який підлягає лікуванню, і від о використовуваної діючої речовини. Слід, однак, відзначити, що при лікуванні людини й великих ссавців рекомендується, як правило, застосовувати лікарські форми зі вмістом діючої речовини від 0,2 до 50Омг, і насамперед від 10 до 20Омг, з розрахунку на разову дозу. Відповідно до винаходу сполуки формули І разом зі «о звичайними фармацевтичними допоміжними речовинами й/або носіями можуть входити до складу твердих або рідких фармацевтичних композицій. Як приклад твердих препаратів можна назвати препарати, призначені для о перорального введення, такі як таблетки, драже, капсули, порошки або гранули, а також призначені для «І ректального застосування супозиторії. Ці препарати разом зі звичайними допоміжними фармацевтичними засобами, яка наприклад ковзаючими речовинами або розпушувачами таблеток, можуть містити звичайно використовувані у фармацевтиці неорганічні й/або органічні носії, такі, наприклад, як тальк, лактоза або
Крохмаль. До складу рідких препаратів, таких як суспензії або емульсії діючих речовин, можуть входити звичайні розріджувачі, наприклад вода, масла й/або суспендуючі агенти, такі як поліетиленгліколи, і т.п. До (Ф. вказаних препаратів додатково можна додавати інші допоміжні речовини, такі, наприклад, як консерванти, ка поліпшувачі смаку й т.п.
Діючі речовини можна відомим способом змішувати з фармацевтичними допоміжними речовинами й/або 60 носіями й готувати із сумішей за відомою методикою відповідні композиції. Так, для одержання твердих лікарських форм діючі речовини можна, наприклад, звичайним способом змішувати з допоміжними речовинами й/або носіями й потім також за відомою методикою піддавати мокрому або сухому гранулюванню. Отриманий гранулят або порошок можна безпосередньо розфасовувати в капсули або пресувати з них за звичайною технологією серцевину таблеток. Ці останні за необхідності можна використовувати для приготування за 65 звичайною технологією драже.
Нижче винахід більш докладно пояснюється на прикладах, які не обмежують його обсяг.
Приклад 1 2-(4-(4-етилфеніл)сульфонілі|аміно)-3-гідрокси-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-хромен-6-іл)-М-1,2,3,4-тетрагід ронафтален-1-ілацетамід о ще
Що 70 Що нм
Н о
М он о ще
З
А) 25г метил-4-гідроксифенілацетату, 14,5мл З-метилбут-2-еналю й 18,3г фенілборонової кислоти спільно додавали в атмосфері азоту віл сухого толуолу й протягом 7год кип'ятили зі зворотним холодильником. Потім до цієї суміші при кімнатній температурі (КТ) додавали бОмл льодяної оцтової кислоти й знову протягом 7год кип'ятили зі зворотним холодильником. Після цього суміші давали охолонути до КТ, випарювали при зниженому с г тиску практично повністю розчинник і утворений залишок зливали в З0Омл суміші етилацетату (ЕА) і води (в об'ємному співвідношенні 1:11). Додаванням твердого бікарбонату натрію значення рН установлювали на 5, о органічну фазу відокремлювали й практично повністю упарювали її при зниженому тиску. Після хроматографії утвореного залишку на силікагелі (рухома фаза: петролейний ефір/ЕА в об'ємному співвідношенні 10:1) одержали 16г метил(2,2-диметил-2Н-хромен-6-іл)ацетату у вигляді блідо-жовтого масла. чн
ТНА-ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 Ічаст./млні|: 1,15 (в, ЗН), 1,27 (5 ЗН), 1,43 (з, ЗН), 1,60-1,85 (ЗН), 1,97 (т, 1), 2,66-2,82 (4 Н), 3,20-3,29 (ЗН), 3,54 (ад, їн), 423 (ад, 1), 5,06 (т, 1Н), 5,28 (а, тн), 5,59 (а, о 1Н), 6,55 (4, 1Н), 6,66 (а, 1Нн), 6,97 (аа, 1нН), 7,03-7,18 (4Н), 7,35 (т, 2Н), 7,87 (т, 2 Н). Ге)
ЗС-ЯМР (101МГгц, СОСІї) 5 Ічаст./млні|: 15,1 (4), 18,5 (4), 20,1 (0, 26,6 (4), 28,8 (0, 292 (0, 302 (0, 42,9 (0, 47,7 (4), 55,1 (4), 74,8 (9), 78,7 (8), 117,9 (4), 121,3 (8), 126,3 (й), 127,2 (в), 127,4 (а, с
З), 128,2 (9), 128,8 (9), 128,9 (а, 2С), 129,3 (а), 130,3 (а), 136,5 (5), 137,6 (8), 137,7 (в), 150,2 (в), 152,3(8),170,3(8). 00
Б) 46бг отриманого вище метил(2,2-диметил-2Н-хромен-б-іл)ацетату (загальна кількість із декількох аналогічних сумішей), 15О0мл етиленгліколю й 400мл 20956-ного водного розчину їдкого натрію протягом З год кип'ятили зі зворотним холодильником в 44Омл тетрагідрофурану (ТГФ). Потім утвореній суміші, давали « охолонути до КТ, розчинник практично повністю випарювали при зниженому тиску й до отриманого залишку додавали 200мл трет-бутилового ефіру й ЗОО0мл води. Суміш залишали на 1Охв для перемішування, після чого - с РН водної фази додаванням 2095-ного водного розчину соляної кислоти встановлювали на 6. Далі водну фазу ч двічі екстрагували дихлорметаном порціями по 300 мл й об'єднані органічні фази сушили над 20г сульфату » натрію. Потім розчинник практично повністю випарювали при зниженому тиску, отриманий залишок змішували з петролейним ефіром і першу утворену кристалічну фракцію відокремлювали фільтрацією від розчинника.
Фільтрат повторно концентрували при зниженому тиску, при цьому в осад знову випадала кристалічна фракція. со Об'єднані кристалічні фракції сушили й одержали в результаті 33,8г 2,2-(диметил-2Н-хромен-б-іл)оцтової з кислоти, яку без подальшого очищення використовували в наступній реакції. "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ) 5 Ічаст./млні): 1,41 (з, 6Н), 3,52 (в, 2Н), 5,59 (й, їн), 6,27 (а, 1), 6,72 (а, со 1Н), 6,88 (4, 1Н), 6,99 (аа, 1н). о 50 ЗС-ЯМР (101МГгц, СОС) 5 (част/млн)| 28,1 (4, 22), 40,2 (0, 76,3 (в), 116,5 (4), 121,4 (8), 122,1 (9), 125,3 (8), 127,2 (а), 129,9 (а), 131,1 (а), 152,3 (в), 177,8 (8).
Ще. В) Розчин 9,6г 1,1-карбонілдіїмідазолу (КДІ) в 85мл ТГФ повільно додавали до розчину 11,7г отриманої вище 2,2-(диметил-2Н-хромен-б-іл)оцтової кислоти в ї0О0мл ТГФ і протягом ЗОхв перемішували при КТ. Потім до цієї суміші по краплях повільно додавали розчин 8,8мл 1,2,3,4-тетрагідро-1--сафтиламіну в ЗОмл ТГФ, утворену суміш перемішували протягом год і залишали стояти на ніч при КТ. Потім розчинник практично повністю випарювали
ГФ) при зниженому тиску й отриманий залишок перемішували із сумішшю діетилового ефіру й ізопропанолу (в об'ємному співвідношенні 100:1) і кристалізували. Утворені кристали відокремлювали вакуум-фільтрацією й ді сушили при температурі 659С і тиску 20 бар. Після хроматографії на силікагелі промивної рідини, що во складалася з діетилового ефіру/зопропанолу, додатково одержали проміжний продукт, який об'єднали з основною його кількістю Й сушили. У результаті одержали 17,5г 2-(2,2-диметил-2Н-хромен-б6-іл)-М-1,2,3,4-тетрагідронафтален-1-ілацетаміду у вигляді безбарвної твердої речовини, яку без подальшого очищення використовували в наступній реакції.
ТНА-ЯМР (400МГЦц, СОС) 5 Ічаст./млн)|: 1,41 (в, б6Н), 1,60-1,85 (ЗН), 1,98-2,08 (1), 2,65-2,80 (2Н), бе З,45-3,55 (2Н), 5,12-5,20 (1Н), 5,60 (й, 1Н), 5,66 (4, 1Н), 6,26 (9, 1Н), 6,71 (а, їн), 6,86 (а, тн), 6,96 (аа, 1н), 7,02-7,07 (1Н), 7,08-7,17(З3Н).
ЗС-ЯМР (101МГц, СОС) 5 |част/млн| 20,2 (0, 28,0 (4, 2С), 29,2 (0, 303 (0, 43,2 (0, 47,7 (9), 76,3 (в), 116,8 (а), 121,7 (8), 122,0 (4), 126,2 (9), 126,9 (8), 127,2 (а), 128,2 (0), 129,1 (4), 129,8 (9), 131,3 (49), 136,7 (в), 137,5 (8), 152,2 (в), 170,7 (в).
Г) 95Омл насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію додавали до розчину 11г отриманого вище 2-(2,2-диметил-2Н-хромен-б6-іл)-М-1,2,3,4-тетрагідронафтален-1-ілацетаміду в бООмл дихлорметану. Потім до утвореної суміші трьома порціями по бг з б-хвилинними інтервалами додавали в цілому 15г г-хлорпероксибензойної кислоти (МХПБК) і протягом 18год перемішували при КТ. Органічну фазу відокремлювали й практично повністю упарювали на роторному випарнику при температурі 659С і тиску 20 70 бар. У результаті одержали 2-(2,2-диметил-1а,7р-дигідро-2Н-оксирено|с|хромен-б-іл)-М-1,2,3,4-тетрагідронафтален-1-ілацетамід у вигляді сирого масла, яке без подальшого очищення використовували в наступній реакції.
ТНА-ЯМР (400МГЦц, СОСІ) 585 Ічаст./млн|: 1,23 (в, бН), 1,56 (з, б6Н), 1,63-1,85 (6Н), 1,97-2,10 (2Н), 2,65-2,82 (4Н), 3,43-3,56 (6Н), 3,84-3,89 (2Н), 5,12-5,22 (2Н), 5,62-5-72 (2Н), 6,75 (а, тн), 6,76 (а, тн), 79.7,02-7,19 (10 Н), 7,23-7,27 (2Н).
ЗС-ЯМР (101МГгц, СОСІї) 5 Ічаст/млн)|: 20,1 (0, 22,6 (4), 25,7 (94), 292 (0, 30,2 (9, 431 (9, 47,7 (4), 50,8 (49), 62,7 (9), 73,2 (8), 118,6 (4), 120,5 (8), 126,2 (40), 126.3 (4), 127,2 (4), 127,3 (й), 127,5 (5), 128,2 (а), 128,3 (а), 129,2 (а), 130,5 (а), 131,1 (а), 131,2 (а), 136,5 (8), 137,5 (8), 137,6 (в), 151,8 (8), 170,4 (в).
Д) До розчину 16г отриманого вище 2-(2,2-диметил-1а,7р-дигідро-2Н-оксирено|сІхромен-б-іл)-М-1,2,3,4-тетрагідронафтален-1-ілацетаміду в 88мл етанолу додавали 8Змл 25956-ного водного розчину аміаку й протягом 18год перемішували при КТ. Потім додавали 200мл дихлорметану й 5О0мл метанолу й продовжували перемішування ще протягом 15 хв. Після цього додавали 200мл води й залишали на 15хв для подальшого перемішування. Органічну фазу відокремлювали й практично повністю упарювали її при зниженому тиску, утворений залишок перемішували з ЗОмл ЕА, сч 29 фільтрували й сушили на роторному випарнику при температурі 702С і тиску 20 бар. У результаті одержали (У
З1г 2-(4-аміно-3-гідрокси-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-хромен-б-іл)-М-1,2,3, 4-тетрагідронафтален-1-ілацетаміду у вигляді сірої твердої речовини, яку без подальшого очищення використовували в наступній реакції. "НА-ЯМР (400МГц, ДМСО-О6) 5 (|част./млн|: 1,08 (в, 6Н), 1,35 (з, 6Н), 1,60-1,95 (12Н), 2,63-2,83 (4Н), т 3,17 (9, 2Н), 3,32-3,40 (4Н), 349 (а, 2Н), 4,90-4,98 (2Н), 5,32-5,38 (2Н), 6,62 (а, 2Н), 7,01 (ад, 2н), «Ф 7,05-7,18 (8Н), 7,47 (а, 2Н), 8,32-8,35 (2Н). б
ЗС-ЯМР (101МГгц, ДМСО-Ов) 5 (|част./млн): 18,6 (4), 19,9 (0, 27,0 (4), 28,7 (0, 29,8 (0, 41,7 (0, 46,2 (9), 50,8 (4), 76,6 (4), 77,8 (8), 115,6 (4), 125,5 (8), 125,6 (а), 125,7 (а), 126,5 (4), 127,9 (в), с 128,0 (4), 128,1 (49), 128,3 (9), 128,4 (4), 128,6 (4), 136,9 (в), 137,5 (8), 150,5 (в), 169,8 (в). со
Е) 1,67г 4-етилбензолсульфонілхлориду по краплях додавали до розчину 3,75г отриманого вище 2-(4-аміно-3-гідрокси-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-хромен-6-іл)-М-1,2,3,4-тетрагідронафтален-1-ілацетаміду й 8,4мл триетиламіну в 16б0мл дихлорметану. Потім додавали ще 5мл диметилформаміду (ДМФ) і отриману суміш перемішували протягом 18год при КТ. Після цього додавали 100мл води й продовжували перемішування ще « протягом 5хв. Органічну фазу відокремлювали й розчинник практично повністю випарювали при зниженому (73 с тиску, утворений залишок хроматографували на силікагелі (рухома фаза: ЕА/циклогексан/метанол в об'ємному й співвідношенні 110:140:2) , а фази, які містять продукт, об'єднували й концентрували. Залишок перемішували з "» петролейним ефіром/діегиловим ефіром (в об'ємному співвідношенні 10:1). Утворений кристалізат відокремлювали вакуум-фільтрацією й сушили на роторному випарнику при температурі 402С і тиску 25 бар. У результаті одержали 2,3г вказаної в заголовку прикладу 1 сполуки у вигляді безбарвних кристалів. со ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 Ічаст./млн): 1,14 (в, ЗН), 1,16 (в, ЗН), 1,26 (5 ЗН), 1,28 ( ЗН), 1,44 (5, з б6Н), 1,60-1,85 (8Н), 1,95-2,08 (2Н), 2,66-2,83 (8Н), 3,18-3,33 (6Н), 3,53-3,63 (2Н), 418-428 (2Н), 5,02-5,13 (2Н), 5,26-5,37 (2Н), 5,52-5,60 (2Н), 6,54 (а, 2Н), 6,66-6,71 (2Н), 6,95-7,19 (т, 1ОН), 7,34-7,39 (се) (4 Н), 7,85-7,92 (4Н). о 20 ЗС-ЯМР (101МГгц, СОСІї) 5 Ічаст./млні|: 15,1 (4), 18,4 (4), 20,1 (0, 26,6 (4), 28,8 (0, 292 (0, 302 (0, 42,9 (0, 47,7 (4), 47,8 (4), 55,1 (4), 74,9 (4), 75,0 (а), 78,6 (5), 78,7 (8), 118,0 (4), 121,0 (в), "і 126,2 (9), 126,3 (4), 127,2 (в), 127,4 (а), 128,2 (4), 128,8 (а), 128,9 (й), 129,2 (а), 129,3 (4), 130,3 (9), 136,5 (в), 137,6 (8), 150,3 (8), 152,3 (в), 170,3 (8).
Приклад 2 2-(3554К)-4--(4-етилфеніл)сульфоналіаміно)-3-гідрокси-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-хромен-б-іл)-М-К1К)-1,
ГФ! 2,3,4-тетрагідронафтален-1-іл|іацетамід ко 60 б5 сн
З о
ОА С
З нм
Н що | я уОн
Ф о 6 8) з
С
З
А) 24,5г КДІ, ЗОг 2,2-(диметил-2Н-хромен-б-іл)уоцтової кислоти (одержання див. приклад 1Б)) і 22,8мл (1кК)-1,2,3,4-тетрагідро-1-н-сафтиламіну піддавали взаємодії між собою аналогічно до прикладу ІВ). У результаті одержали 49г 2-(2,2-диметил-2Н-хромен-б-іл)-М-|-(1К)-1,2,3,4-тетрагідронафтален-1-ілацетаміду у вигляді безбарвного кристалізату, який без подальшого очищення використовували в наступній реакції.
ТН-ЯМР (400МГЦц, СОС) 5 (част./млн): 1,41 (в, 6Н), 1,60-1,85 (ЗН), 1,98-2,08 (1Н), 2,65-2,80 (2Н), 3,45-3,55 (2 Н), 5,12-520 (1), 5,60 (а, 1 НН), 5,66 (а, тн), 6,26 (а, тн), 6,71 (а, їн), 6,86 (а, тн), 6,96 с (аа, 1н), 7,02-7,07 (1Н), 7,08-7,17(З3Н).
ЗС-ЯМР (101МГгц, СОС) 5 |част./млн)| 20,2 (9, 28,0 (4, 2С), 292 (0, 303 (0, 43,2 (9, 47,7 (9), о 76,3 (в), 116,8 (а), 121,7 (8), 122,0 (4), 126,2 (9), 126,9 (8), 127,2 (а), 128,2 (0), 129,1 (4), 129,8 (9), 131,3 (49), 136,7 (в), 137,5 (8), 152,2 (в), 170,7 (в).
Б) До розчину 44г отриманого вище р 2-(2,2-диметил-2Н-хромен-б-іл)-М-(1К)-1,2,3,4-тетрагідронафтален-1-ілацетаміду в 80Омл дихлорметану додавали 5г (5,5)-марганець(ІІї)-салену й 7г М-оксиду піридину. Отриману таким шляхом суміш охолоджували до - 02С і впродовж 45хв додавали до неї суміш із бббмл водного розчину гіпохлориту натрію (С1»1396) і 8вмл щдУ
З9ЗФо-ного водного розчину Маг2НРО,). Суміш протягом Згод перемішували при 02С, після чого органічну фазу відокремлювали й протягом год перемішували її з 500г продукту Сеїйе? 503. Далі відфільтровували тверду с речовину й фільтрат промивали дихлорметаном до повного знебарвлення. Після цього фільтрат при зниженому «є тиску концентрували досуха. У результаті одержали 4ог 2-(ІЧа,75)-(2,2-диметил-1а,7р-дигідро-2Н-оксирено|с|хромен-б-іл|-ІМ-1,2,3,4-тетрагідронафтален-1-ілацетаміду У вигляді сирого масла, яке без подальшого очищення або більше детального визначення характеристик використовували в наступній реакції. « в) 40г отриманого вище Ще с 2-(Та,75)-(2,2-диметил-1а, 7Б-дигідро-2Н-оксирено|с|хромен-б6-іл|-М-1,2,3,4-тетрагідронафтален-1-ілацетаміду й и 250мл 2595-ного водного розчину аміаку піддавали взаємодії між собою аналогічно до прикладу 1Д). Після "» хроматографії сирого продукту на силікагелі (рухома фаза: дихлорметан/метанол/2590-ний водний розчин аміаку (в об'ємному співвідношенні 75:50:2)) одержали 13,2г 2-І(35,4К)-4-аміно-3-гідрокси-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-хромен-б-іл|-М-К1К)-1,2,3,4-тетрагідронафтален-1-ілі (се) ацетаміду у вигляді масла, яке без подальшого очищення використовували у наступній реакції. з "НА-ЯМР (400МГц, ДМСО-О6) 5 (|част./млн|: 1,08 (в, 6Н), 1,35 (з, 6Н), 1,60-1,95 (12Н), 2,63-2,83 (4Н), 3,17 (а, 2Н), 3,32-3,40 (4Н), 3,49 (а, 2Н), 4,90-4,98 (2Н), 5,32-5,38 (2Н), 662 (а, 2), 7,01 (аа, 2н), (Се) 7,05-7,18 (8Н), 7,47 (а, 2Н), 8,32-8,35 (2Н). о 250 ЗС-ЯМР (101МГгц, ДМСО-О6) 5 Ічаст./млн|і: 18,6 (4), 19,9 (0, 27,0 (4), 28,7 (0, 29,8 (0, 41,7 (0, 46,2 (9), 50,8 (4), 76,6 (4), 77,8 (8), 115,6 (4), 125,5 (8), 125,6 (а), 125,7 (а), 126,5 (4), 127,9 (в), "м 128,0 (49), 128,1 (4), 128,3 (49), 128,4 (а), 128,6 (а), 136,9 (в), 137,5 (8), 150,5 (в), 169,8 (8). г) 5,94мМл 4-етилбензолсульфонілхлориду, 13,2г отриманого вище 2-(3554К)-4-аміно-3-гідрокси-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-хромен-б-іл|-М-К1К)-1,2,3,4-тетрагідронафтален-1-ілі 25 ацетаміду, 8в8мл триетиламіну й 4мл диметилформаміду піддавали взаємодії між собою аналогічно до прикладу
Ф! 1Є). У результаті одержали 6,2г вказаної в заголовку прикладу 2 сполуки у вигляді твердої аморфної пінистої речовини. о ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 Ічаст./млн|: 1,15 (в, ЗН), 1,26 (5 9-76 Гц, ЗН), 1,45 (в, ЗН), 1,60-1,85 во (ЗНУ, 2,01 (т, 1Н), 2,65-2,82 (4Н), 3,20-3,33 (ЗН), 3,58 (аа, 9У-9,0, 3,0Гц, 1), 4,23 (аа, 9-9,0, 8,7ГцЦ, 1Н), 5,04 (т, 1), 5,16 (а, 9-8,7ГЦ, 71), 5,51 (а, 9-8,5Гц, 1Н), 6,54 (а, 9-2,0Гц, 1Н), 6,68 (а, 9-8,4ГцЦ, МН), 6,98 (аа, 2-84, 2,0Гц, 1Н), 6,95-7,19 (4Н), 7,37 (т, 2Н), 7,87 (т, 2Н).
ЗС-ЯМР (101МГц, СОСІв), 5 Ічаст./млні: 15,1 (4), 18,4 (4), 201 (0, 26,6 (4), 28,9 (9, 29,2 (0, 302 (0, 43,0 (0, 47,8 (4), 55,1 (4), 75,0 (9), 78,7 (8), 118,0 (4), 121,1 (8), 126,2 (й), 127,3 (в), 127,4 (а, бв5 ЗС), 128,2 (4), 128,7 (4), 129,0 (й, 2С), 129,3 (а), 130,4 (4), 136,5 (8), 137,6 (8), 137,7 (8), 1504 (в), 152,3 (8), 170,3 (8).
Іо 9--8,32 (с-0,1, МеОН).
Приклад З
М-бензил-2-14-І(4-етилфеніл)сульфонілі(неопентил)аміно)|-3-гідрокси-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-хромен-6-іл )ацетамід о сн, 70 : ре
НМ
Н й й М. о .ОоНн о о КА са
С З
А) Розчин 16,2г КДІ в ЗООмл ТГФ повільно додавали до розчину 19,7г 2,2-(диметил-2Н-хромен-б-іл)оцтової кислоти (одержання див. приклад 1Б)) в ЗООмл ТГФ і протягом 1О0хв перемішували при КТ. Потім до цієї суміші по с об краплях повільно додавали 10,9мл бензиламіну й отриману суміш перемішували протягом год. Розчинник практично повністю випарювали при зниженому тиску й утворений залишок один раз екстрагували 500мл суміші (о)
ЕА й води (в об'ємному співвідношенні 2:3). Органічну фазу практично повністю упарювали при зниженому тиску й після хроматографії на силікагелі утвореного залишку (рухома фаза: ЕА/циклогексан в об'ємному співвідношенні 1:1), сушіння фракцій, які містять продукт, на роторному випарнику при температурі 70 2С і тиску ї- зо 20 бар одержали 28г М-бензил-2-(2,2-диметил-2Н-хромен-б-іл)ацетаміду у вигляді масла, яке без подальшого очищення або більш докладного визначення характеристик використовували в наступній реакції. о
Б) 980мл насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію додавали до розчину 28г отриманого вище Ф
М-бензил-2-(2,2-диметил-2Н-хромен-б-іл)яуацетаміду в 480мл дихлорметану. Потім до утвореної суміші трьома порціями по 14,7 г з 5-хвилинними інтервалами додавали в цілому 44,1г МХПБК і протягом 18год перемішували ЄМ з5 при КТ. Органічну фазу відокремлювали, один раз екстрагували 200мл насиченого водного розчину с гідрокарбонату натрію й потім її практично повністю упарювали при зниженому тиску. У результаті одержали З5г
М-бензил-2-(2,2-диметил-1а,7р-дигідро-2Н-оксиреної|сІхромен-б-іл)уацетаміду у вигляді сирого масла, яке без подальшого очищення або більш докладного визначення характеристик використовували в наступній реакції. в) До розчину З5г отриманого вище «
М-бензил-2-(2,2-диметил-1а,7р-дигідро-2Н-оксиреної|с|хромен-б-іл)лацетаміду в 250мл етанолу додавали 250мл -в с 2590-ного водного розчину аміаку й перемішували протягом 18год при КТ. Потім реакційну суміш зливали в 500 мл води й екстрагували 250мл дихлорметану. Органічну фазу відокремлювали, сушили над сульфатом натрію й :з» практично повністю упарювали при зниженому тиску, утворений залишок змішували з 200мл діетилового ефіру.
Кристали, які випали через деякий час, відокремлювали вакуум-фільтрацією й сушили на роторному випарнику
При температурі 60 і тиску 20 бар. У результаті одержали 11г о 2-(4-аміно-3-гідрокси-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-хромен-6б-іл)-М-бензилацетаміду у вигляді сірої твердої речовини, яку без подальшого очищення або більш докладного визначення характеристик використовували в ле наступній реакції. «се г) До розчину 11г отриманого вище 2-(4-аміно-3-гідрокси-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-хромен-6-іл)-"М-бензилацетаміду в 200мл метанолу додавали о 4мл триметилацетальдегіду. Потім декількома порціями додавали 2,44г Мавн зСМ і утворену суспензію «М перемішували протягом 2год при 5020. Після охолодження до КТ реакційну суміш зливали в 200мл води. Водну фазу екстрагували один раз 150мл ЕА, об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію й розчинник практично повністю випарювали при зниженому тиску. Після хроматографії утвореного залишку на силікагелі (рухома фаза: ЕА/циклогексан в об'ємному співвідношенні 1:1) і сушіння фракцій, які містять продукт, на роторному випарнику одержали 10,вг (Ф. М-бензил-2-(З-гідрокси-2,2-диметил-4-(неопентиламіно)-3,4-дигідро-2Н-хромен-6-іл|Іацетаміду у вигляді ко безбарвного масла. "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ) 5 Ічаст./млні): 1,15 (в, ЗН), 1,25 (Б ЗН), 1,43 (в, ЗН), 2,70 (д, 2Н), 3,18-3,31 бо (З3Н), 3,55 (аа, 1), 4,22 (да, тн), 4,30 (4, 2), 5,51 (а, їн), 5,81 (ї л1Н), 6,56 (а, тн), 6,67 (а, тн), 6,96 (аа, 1Н), 7,15 (т, 2Н), 7,21-7,30 (ЗН), 7,32 (т, 2Н), 7,84 (т, 2Н).
ЗС-ЯМР (101МГц, СОСІв), 5 Ічаст./млні: 15,1 (4), 18,5 (4), 26,6 (4), 28,8 (0, 42,7 (9, 43,5 (0, 551 (4), 74,8 (9), 78,7 (8), 117,9 (94), 121,2 (8), 127,0 (в), 127,4 (0, 22), 127,5 (4, 3), 128,7 (й, 22), 128,9 (9, ЗО), 130,4 (4), 137,6 (в), 138,1 (8), 150,2 (5), 152,3 (5), 171,0 (5). бо Приклад 4
М-бензил-2-14-І(4-етилфеніл)сульфоніл|(неопентил)аміно|-3-гідрокси-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-хромен-6б-іл )ацетамід сн. о;
І
Ще р: й
М Ме оре,
З
4, мл 4-етилбензолсульфонілхлориду по краплях додавали до розчину 10,8г отриманого вище в прикладі З
М-бензил-2-|З-гідрокси-2,2-диметил-4-(неопентиламіно)-3,4-дигідро-2Н-хромен-6б-іл)іацетаміду Й мл триетиламіну в 10О0мл дихлорметану. Дихлорметан відразу ж практично повністю випарювали при зниженому тиску й отриману суміш перемішували протягом УОхв при температурі 652С і тиску 180 бар. Потім всю суміш зливали в 150мл води, водну фазу один раз екстрагували 200мл ЕА. Розчинник практично повністю випарювали «М при зниженому тиску, утворений залишок сушили над сульфатом натрію й потім хроматографували його на о силікагелі (рухома фаза: петролейний ефір/ЕА в об'ємному співвідношенні 3:1). Після сушіння фракцій, які містять продукт, одержали 3,6 вказаної в заголовку сполуки (2 конформери) у вигляді безбарвного масла.
ТН-ЯМР (400МГц, СОСІВ) основні ізомери, 5 |част./млні: 0,75 (в, 9Н), 1,15 (5, ЗН), 1,26 (ї, ЗН), 1,46 (5, ЗН), 2,36 (1Н), 2,65-2,75 (2Н), 2,90-3,40 (4Н), 3,86 (аа тн), 4,39 (а, 2Н), 4,76 (а, 1), 5,50 (5 тн), - 6,48 (1Н), 6,73 (д, 1Н), 7,03 (да, 1Н), 7,15-7,35 (7Н), 7,81 (т, 2 Н). о "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІв) мінорні ізомери, 5 |част./млн|: 0,86 (з, 9Н), 1,19 (5, ЗН), 1,24 (Б ЗН), 1,51 (5, ЗН), 2,65-2,75 (2Н), 2,81 (й, тн), 3,25-3,60 (4Н), 4,25-4,61 (4Н), 4,60 (аа 1), 5,87 (ї, 1Н), 6,73 (а, о 1Н), 6,96 (аа, 1Н), 7,15-7,35 (8Н), 7,66 (т, 2Н). сеч
ІЗС-ЯМР (101МГц, СОСІв) основні ізомери, 5 |част./млн|: 15,1 (4), 17,9 (4), 27,0 (4), 28,8 (4, ЗС), 28,8 со (0, 32,0 (8), 43,0 (0, 43,7 (0, 56,3 (0, 59,0 (4), 71,2 (а), 79.1 (8), 118,4 (а), 120,7 (в), 127,0-130,4 (123), 137,2 (8), 138,1 (8), 150,4 (в), 153,0 (8), 170,7 (8).
ІЗС-ЯМР (101МГц, СОСІв) мінорні ізомери, 5 Ічаст./млні): 15,1 (4), 18,6 (4), 27,2 (4), 28,0 (4, ЗС), 28,8 (0, 33,5 (8), 43,3 (0, 436 (0, 63,0 (0, 63,4 (4), 73,2 (а), 78,8 (8), 118,0 (а), 122,0 (в), 125,7-129,8 « 20 (123), 137,3 (8), 138,3 (8), 150,2 (8), 151,8 (5), 171,3 (8). з с Приклад 5 й М-(4-хлоробензил)-2-(3-гідрокси-2,2-диметил-4--(«З-метилфеніл)сульфонілтаміно)-3,4-дигідро-2Н-хромен-б-іл) и? ацетамід ; о о; о Ми
Ф СІ 8 сн,
НМ х з М | он о о о Кз во сн, 60 , , й , . ,
А) 175,6г метил-4-гідроксифенілацетату й 128,9г фенілборонової кислоти спільно додавали в З3,5л м-ксилолу.
До цієї суміші потім додавали 88,9г З-метилбут-2-еналю й 130мл льодяної оцтової кислоти. Далі в атмосфері азоту в апарату Діна-Старка після досягнення приблизно 7095-ного перетворення фенолу (тривалість приблизно 48-72год) нагрівали до 14020. Потім реакційної суміші давали охолонути до кімнатної температури, фільтрували 65 й розчинник випарювали при зниженому тиску. Утворений залишок розчиняли в суміші ТГФ й 2595-ного водного розчину аміаку (в об'ємному співвідношенні 1:1) і перемішували протягом 2 год. Після цього ТГФ практично повністю випарювали при зниженому тиску й додавали ЕА. Органічну фазу відокремлювали, послідовно промивали водним 7н. МасОнН і насиченим водним розчином кухонної солі й на завершення сушили над сульфатом натрію. Розчинник практично повністю випарювали при зниженому тиску й утворений залишок хроматографували на силікагелі (рухома фаза: н-гексан/ЕА в об'ємному співвідношенні 15:1-10:1). Після сушіння фракцій, які містять продукт, у вакуумі, створюваному масляною помпою, одержали 106г метил(2,2-диметил-2Н-хромен-б-іл)їацетату у вигляді блідо-жовтого масла, яке без подальшого більш докладного визначення характеристик використовували в наступній реакції.
Б) 106г отриманого вище метил(2,2-диметил-2Н-хромен-б-іл)ацетату розчиняли в 9УООмл ТГФ. До цієї суміші 7/0 додавали розчин 57,6г ШОН в 900мл води й протягом 1бгод перемішували при КТ. ТГФ практично повністю випарювали при зниженому тиску й водний залишок підкисляли додаванням водного розчину бн. соляної кислоти. Потім водну фазу екстрагували ЕА й об'єднані органічні фази послідовно промивали насиченим водним розчином повареної солі й водою. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію й розчинник практично повністю випарювали під вакуумом. У результаті одержали 97,6бг 2,2-(диметил-2Н-хромен-б-іл)оцтової кислоти, /5 яку без подальшого очищення або більш докладного визначення характеристик використовували в наступній реакції.
В) 14,0г отриманої вище 2,2-(диметил-2Н-хромен-б-іл)оцтової кислоти й 13,54г ДЕК-НСІ розчиняли при КТ у дихлорметані. Потім до цієї суміші по краплях додавали при перемішуванні 10,0г 4-хлорбензиламіну й перемішування продовжували ще протягом 16бгод при КТ. Потім реакційну суміш послідовно промивали водою,
Зн. водним розчином соляної кислоти й насиченим водним розчином кухонної солі й органічну фазу сушили над сульфатом натрію. Після випарювання розчинника при зниженому тиску й сушіння утвореного залишку у вакуумі, створюваному масляною помпою, одержали 21,92г сирого
М-4-хлорбензил-2-(2,2-диметил-2Н-хромен-6-іл)ацетаміду, який без подальшого очищення або більш докладного визначення характеристик використовували в наступній реакції. сч
Г) 700 мл насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію додавали до розчину 21,92г отриманого вище
М-4-хлорбензил-2-(2,2-диметил-2Н-хромен-6б-іл)уацетаміду в ббОмл дихлорметану. Потім до цієї суміші порціями і) додавали в цілому З31,б6г МХПБК (7295-ної) і протягом 1бгод перемішували при КТ. Органічну фазу відокремлювали, двічі промивали 596-ним водним розчином гідрокарбонату натрію, сушили над сульфатом натрію й практично повністю упарювали при зниженому тиску. Після сушіння у вакуумі, створюваному масляною (з зо помпою, одержали //М-(4-хлоробензил)-2-(2,2-диметил-1а,7р-дигідро-2Н-оксиреної|сІхромен-б-іл)дацетамідй У вигляді сирого масла, яке без подальшого очищення або більш докладного визначення характеристик о використовували в наступній реакції. Фо
Д) Отриманий вище М-(4-хлоробензил)-2-(2,2-диметил-1а,7р-дигідро-2Н-оксирено|сІхромен-б-іл)ацетамід відразу ж додавали до суміші з такої кількості етанолу й 2595-ного водного розчину аміаку (в об'ємному се співвідношенні 6:5), що дозволяло одержувати 0,2-молярний розчин вказаної сполуки, який потім перемішували со протягом 1бгод при 50 9С. Після цього сполуці давали охолонути до КТ і розчинник практично повністю випарювали при зниженому тиску, утворений залишок хроматографували на силікагелі (рухома фаза: градієнт дихлорметан/метанол/2595-ний водний розчин аміаку в об'ємному співвідношенні, яке змінюється від 97,5:2:0,5 до 90:9,5:0,5). Після сушіння фракцій, які містять продукт, одержали 7,Зг « 2-(4-аміно-3-гідрокси-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-хромен-6б-іл)-М-4-хлорбензилацетаміду, який без подальшого 2 с очищення використовували в наступній реакції. Утворення іншого регіоїізомеру, й 2-ІЗ-аміно-4-гідрокси-2,2-диметилхромен-б-іл|-М-4-хлорбензилацетаміду, не спостерігалося. "» Е) У гнізді планшета для зразків, призначеного для паралельного автоматизованого синтезу, до розчину Умг отриманого вище 2-(4-аміно-3-гідрокси-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-хромен-б-іл)-М-4-хлорбензилацетаміду в б,5Мл дихлорметану послідовно додавали 15мг ІП-метилпіперидину Й розчин б,Омг со З-метилбензолсульфонілхлориду в О,5мл дихлорметану. Суміш струшували протягом 40год при КТ і потім до неї додавали 20мг АМПС. Струшування продовжували ще протягом 1бгод при КТ, після чого рідку фазу де відокремлювали від термопласту й термопласт двічі промивали дихлорметаном порціями по Тмл. Розчинник, «се який містився в об'єднаних органічних фазах, випарювали при зниженому тиску й у результаті одержали вказану в заголовку прикладу 5 сполуку із чистотою 9595 (визначення за допомогою РХВР-МС), МАНІ)" 529. - Приклад 6 «І М-бутил-2-А-І(2,5-диметоксифеніл)сульфонал|-2-"-етилбутил)аміно|-3-гідрокси-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-хр омен-6-іл)ацетамід
Ф) ко 60 б5
Ме
У
-З 70 М А
М о знОМе о ; о Є з
З
А) 10,0г 2,2-(диметил-2Н-хромен-6б-іл)оцтової кислоти (одержання див. приклад 5Б)), 9,67г ДЕК.НСІ й 5,41г н-бутиламіну піддавали взаємодії між собою аналогічно до прикладу 58). У результаті одержали 17,5г сирого
М-(н-бутил)-2-(2,2-диметил-2Н-хромен-б-іл)яацетаміду, який без подальшого очищення або більш докладного визначення характеристик використовували в наступній реакції. сч ре Б) 7О00Омл насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію, розчин 17,5г отриманого вище
М-(н-бутил)-2-(2,2-диметил-2Н-хромен-б-іл)яацетаміду в ббОомл дихлорметану й 31,6г МХПЕК (72965-ної) піддавали (о) взаємодії між собою аналогічно до прикладу БМ). У результаті одержали сирий
М-бутил-2-(2,2-диметил-1а,7р-дигідро-2Н-оксирено|сІхромен-б-іл)уацетамід, який без подальшого очищення або більш докладного визначення характеристик безпосередньо використовували в наступній реакції. ча 20 В) Отриманий вищем-бутил-2-(2,2-диметил-1а,7р-дигідро-2Н-оксиреної|сІхромен-б-іл)яуацетамід відразу ж додавали до суміші з такої кількості етанолу й 25906-ного водного розчину аміаку (в об'ємному співвідношенні са 6:5), що дозволяло одержувати 0,2-молярний розчин вказаної сполуки, який потім піддавали подальшій переробці аналогічно до прикладу 5Д). У результаті одержали 7 4г Ф 2-(4-аміно-3-гідрокси-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-хромен-6-іл)-М-(н-бутил)ацетаміду, який без подальшого Га очищення використовували в наступній реакції. Утворення іншого регіоїізомеру, й й й й й (се) 2-ІЗ-аміно-4-гідрокси-2,2-диметилхромен-б6-іл|-М-(н-бутил)ацетаміду, не спостерігалося. г) 610мг отриманого вище 2-(4-аміно-3-гідрокси-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-хромен-6-іл)-М-(н-бутил)ацетаміду розчиняли в 20мл 1ТГФ і додавали 220мкл ТМОФ. Потім до цієї суміші додавали 197мг етилбутилальдегіду й струшували її протягом « 20 16год при КТ. Далі видаляли розчинник при зниженому тиску, утворений залишок розчиняли в 20мл метанолу, З с додавали 7,9г ІП-ВН. і суміш струшували ще протягом 1бгод при КТ. Потім суміш фільтрували й термопласт промивали метанолом. Об'єднані фільтрати практично повністю упарювали при зниженому тиску, утворений :з» залишок розчиняли в 2О0мл дихлорметану й після цього послідовно додавали 0,4 еквівалента відомого іммобілізованого на полімері альдегіду (ІП-СНО) і 0,6 еквівалента АМПС. Далі повторно струшували протягом 15 16год при КТ, рідку фазу відфільтровували від термопласту й останній промивали ТГФ. Об'єднані рідкі органічні фази упарювали при зниженому тиску Й у результаті одержали 572мМг со 2-І(4-(2-етилбутиламіно)-3-гідрокси-2,2-диметилхромен-б6-іл|-М-(н-бутил)ацетаміду із чистотою 9595 (визначення
КкЗз за допомогою РХВР-МС), який без подальшого очищення або більш докладного визначення характеристик використовували в наступній реакції. ї-о 50 Д) У гнізді планшета для зразків, призначеного для паралельного автоматизованого синтезу, до розчину ав | 14,8мг отриманого вище 2-І4-(2-етилбутиламіно)-3-гідрокси-2,2-диметилхромен-б6-іл|-М-(н-бутил)ацетаміду в
О,бмл дихлорметану послідовно додавали 20мг ІП-метилпіперидинової смоли й розчин /37,1мг
Ще 3,5-диметоксибензолсульфонілхлориду в О4мл дихлорметану. Суміш протягом 168год струшували при КТ, відфільтровували смолу й потім до фільтрату додавали 120мг ІП-АМПС. Далі струшували ще протягом 16бгод 5 при КТ, після чого рідку фазу відокремлювали від смоли й смолу двічі промивали дихлорметаном порціями по 1мл. Розчинник, який містився в об'єднаних органічних фазах, випарювали при зниженому тиску й у результаті
ГФ) одержали вказану в заголовку прикладу 6 сполуку із чистотою 9695 (визначення за допомогою РХВР-МС), ІМЕНІ 591. о За описаними у наведених прикладах методами або аналогічними до них можна одержувати також сполуки во формули І, представлені в нижченаведеній таблиці 6. б5
Таблиця 6: Інші сполуки формули І ; | Прикл.|К | І жо ко-4
Мо 4-етилфеніл неопентил бензил ІА 008 |Ме|Ме 4 етилфеніл неопентил бензил 70 Ме Ме! 4-етидфеніл НН НІ (5)-тетрагідро- | 5 нафтален-1-іл 4-етилфеніл неопентил фенілетил транс 4-етилфеніл бензил. | 5 4-етилфеніл фенілетил | транс 13 |МеїМе) 3-фторфеніл Нн Н| (5)-тетрагідро- | транс нафтален- 1-1л 14 |Ме|Ме феніл н Н | (5)-тетрагідро- | транс що нафтален- 1-іл |Ме|Ме)| 4-метилфеніл Н НІ (5)-тетрагідро- | птранс нафтален- 1-іл я с ю» 16 |Ме/Ме| 4-етилфеніл ДОСНо»ІЕМСоНЬ 1 тран | с 4-йодфеніл. | НН | | н-бутил транс
Ме Ме| 4-метилфеніл | циклопропіл- | Н бензил транс метил ї- зо 4-метилфеніл | З-метилбутил бензил о 21 |Ме|Ме| 2,5-диметокси- | 2-етилбутил |Н| 2-фурилметил транс Ф феніл 22 |Ме|Ме| З-метоксифеніл| н-пентил |Н 1,2-диметил- тране см пропіл со 23 |Ме|Ме| 4-трифтор- | 3-метилбутил | Н бензил транс метилфеніл « лю 24 |Ме|Ме 3З-хлор-4- 2-метилпропіл | Н н-пропіл транс - с фторфеніл з» 2-нафтил 3З-метилбутил бензил тране і 4-біфеніл | З-метилбутил н-пропіл 15 З-метоксифеніл | 3-метилбутил 4-хлорбензил транс со "Примітка: поняттям "транс" позначена транс-конфігурація замісників при атомах С-3 і С-4, при цьому, ко однак, мова йде про суміші стереоізомерів, Ме означає метил, "5" й "К" означають відповідно абсолютну конфігурацію при відповідному атомі вуглецю. с Приклад о 20 Капсули, які містять 2-(4-((4-етилфеніл)сульфоналіаміно)-3-гідрокси-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-хромен-б-іл)-М-1,2,3,4-тетрагідрона "і фтален-1-ілацетамід
Склад виготовлюваних капсул з розрахунку на одну капсулу: 22 2-(А--(4-етилфеніл)сульфонілі|аміно)-З-гідрокси-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-хромен-б-іл)-М-1,2,3,4-тетрагідронафтален-1-ілацетамід 20мг кукурудзяний крохмаль бомг о лактоза ЗбОмг іо) ЕА 4.5. 60 З діючої речовини, кукурудзяного крохмалю й лактози з використанням ЕА (етилацетату) готують гомогенну пастоподібну суміш. Потім цю пасту подрібнюють і утворений гранулят поміщають на відповідний піддон, на якому його для видалення розчинника сушать при 4520. Висушений гранулят пропускають через установку для подрібнення й у відповідному змішувачі змішують із іншими допоміжними речовинами, як які використовують такі речовини: б5 тальк Бмг стеарат магнію Бмг кукурудзяний крохмаль Умг.
На завершення отримані гранули розфасовують в 400-міліграмові капсули (капсули розміру 0).
Claims (11)
- Формула винаходу0 1. Сполуки загальної формули І4 о. ще і х й - ЯЗ-рз3 тв ве / ОН Ї З ев о (в; ри у якій В" означає С.-Суалкіл, В? означає С.-Суалкіл, ВЗ означає феніл, необов'язково одно- або двозаміщений галогеном, С.4-Слалкілом, С--Слалкоксигрупою або трифторметилом, нафтил або біфеніл, сі 29 В" означає водень, Сі-Свалкіл або Сз-Сциклоалкіл-С 1-С.алкіл, ге) ВЕ? означає водень й 29 означає С.-Свалкіл, феніл-С4-Слалкіл, фенільна група якого необов'язково однозаміщена галогеном, фурил-С.-Салкіл або тетрагідронафтил, або М зо В? й К9 разом з азотом, з яким вони зв'язані, утворюють піперазинове кільце, необов'язково заміщене фенілом. о
- 2. Сполуки за п. 1, у яких кожний з ВК! й В? означає метил. б
- 3. Сполуки за п. 1, у яких КЗ означає необов'язково однозаміщений феніл.
- 4. Сполуки за п. 1, у яких В" означає водень, Сі-Свалкіл або циклопропіл-С.-Суалкіл. ся Зо 5.
- Сполуки за п. 1, у яких КЕ? означає феніл-С--Слалкіл або тетрагідронафтил. со б.
- Сполуки за п. 1, у яких у пірановому кільці атом вуглецю (С-3), який несе гідроксизамісник, знаходиться в 5-конфігурації, а атом вуглецю (0-4), який несе азотвмісний замісник, знаходиться в К-конфігурації. «
- 7. Сполуки формули І за будь-яким з попередніх пунктів, вибрані із групи, яка включає 2-(4-І(4-етилфеніл)сульфоніл|аміно)-3-гідрокси-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-хромен-6-іл)-М-1,2,3,4-тетрагід - с ронафтален-1-ілацетамід, "» 2-(3554К)-4-Щ(4-етилфеніл)сульфоніл|аміно)-3-гідрокси-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-хромен-6-іл)-М-Щ1К)-1, " 2,3,4-тетрагідронафтален-1-іл|ацетамід, М-бензил-2-14-І(4-етилфеніл)сульфоніл|(неопентил)аміно|-3-гідрокси-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-хромен-6б-іл (ацетамід, (ог) 2-4А-І(4-етилфеніл)сульфоніл|(неопентил)аміно|-3-гідрокси-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-хромен-б-іл)-М-(2-фе з нілетил)ацетамід й 2-(4-І(4-метилфеніл)сульфоніл|аміно)-3-гідрокси-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-хромен-б-іл)-М-1,2,3,4-тетрагі (Се) дронафтален-1-ілацетамід. о 20
- 8. Лікарський засіб, який містить фармакологічно активну кількість сполуки формули І! за п. 1 і звичайні фармацевтичні допоміжні речовини й/або носії. "і
- 9. Застосування сполук формули І! за п. 1 для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування серцево-судинних захворювань й/або для лікування проліферативних, хронічних запальних й аутоіїмунних захворювань.
- 10. Спосіб одержання сполук формули о. 05 (Ф) - б-І з їй ЗД З-рез3 60 ре 1 Он тив? (о о і б5 но у якійВ" означає С.-Суалкіл, В? означає С.-Суалкіл, ВЗ означає феніл, необов'язково одно- або двозаміщений галогеном, С.-С;алкілом, С--С.алкоксигрупою або трифторметилом, нафтил або біфеніл, В" означає водень, Сі-Свалкіл або Сз-Сциклоалкіл-С 1-С.алкіл, В означає водень й В означає С.-Свалкіл, феніл-С--Слалкіл, фенільна група якого необов'язково однозаміщена галогеном, 70 фурил-С.-Салкіл або тетрагідронафтил, або 25 й К9 разом з азотом, з яким вони зв'язані, утворюють піперазинове кільце, необов'язково заміщене фенілом, який відрізняється тим, що сполуку загальної формули ЇЇ ін Ії, 5 - Ї Мн ІЧ Он Б- 4 З БЕ: о го КЕ у якій КЕ", В, В", В? й В? мають вказані вище значення, піддають взаємодії зі сполукою загальної формули ЇЇ х-50.-КЗШ, см у якій ЕЗ має вказані вище значення, а Х означає відщеплювану групу, яку вилучають. (о)
- 11. Сполуки загальної формули ІІ Б Ії, З у Її Мн т о дви т он о сч о і Зо со у якій В" означає С.-Суалкіл, В? означає С.-Сдалкіл, « 20 В" означає водень, С.-Свалкіл або С3-СУциклоалкіл-С.-Суалкіл, З7З с ВЕ? означає водень й й 25 означає С.-Свалкіл, феніл-С--Слалкіл, фенільна група якого необов'язково однозаміщена галогеном, «» фурил-С.-Салкіл або тетрагідронафтил, або В? й К9 разом з азотом, з яким вони зв'язані, утворюють піперазинове кільце, необов'язково заміщене фенілом. со Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних о мікросхем", 2008, М 10, 26.05.2008. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і Ге науки України. о що ко 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10348298A DE10348298A1 (de) | 2003-10-17 | 2003-10-17 | Amidomethyl-substituierte 2-(4-Sulfonylamino)-3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromen-6-ylderivade, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| PCT/EP2004/052539 WO2005037780A2 (de) | 2003-10-17 | 2004-10-14 | Amidomethyl-substituierte 2-(4-sulfonilamino)-3-hidroxy-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl-derivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA82907C2 true UA82907C2 (en) | 2008-05-26 |
Family
ID=34442032
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200605330A UA82907C2 (en) | 2003-10-17 | 2004-10-14 | Amidomethyl-substituted 2-(4-sulfonilamino)-3-hidroxy-3,4-dihydro-2h-chromium-6-yl-derivatives, process and intermediates for the preparation thereof and drugs containing said compounds |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1678130B1 (uk) |
| JP (1) | JP4791968B2 (uk) |
| KR (1) | KR20060129170A (uk) |
| CN (1) | CN100532375C (uk) |
| AR (1) | AR046106A1 (uk) |
| AT (1) | ATE405547T1 (uk) |
| AU (1) | AU2004281195B2 (uk) |
| BR (1) | BRPI0415523A (uk) |
| CA (1) | CA2542813C (uk) |
| DE (3) | DE10348298A1 (uk) |
| DK (1) | DK1678130T3 (uk) |
| ES (1) | ES2313126T3 (uk) |
| HK (1) | HK1096960A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20080602T3 (uk) |
| IL (1) | IL174950A (uk) |
| MX (1) | MXPA06003958A (uk) |
| NO (1) | NO20062202L (uk) |
| PL (1) | PL1678130T3 (uk) |
| PT (1) | PT1678130E (uk) |
| RU (1) | RU2355685C2 (uk) |
| SI (1) | SI1678130T1 (uk) |
| TW (1) | TWI321564B (uk) |
| UA (1) | UA82907C2 (uk) |
| WO (1) | WO2005037780A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200602788B (uk) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1871758B1 (en) * | 2005-04-12 | 2010-08-25 | Abbott Products GmbH | Aminoalkyl-amidomethyl-substituted 2- (4-sulphonylamino) -3-hydroxy-3 , 4-dihydro-2h-cromen-6-yl derivatives and their use as potassium channel blockers |
| US7714150B2 (en) | 2005-04-12 | 2010-05-11 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Aminoalkyl-amidomethyl-substituted 2-(4-sulphonylamino)-3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chroman-6-yl derivatives |
| JP4943429B2 (ja) * | 2005-07-22 | 2012-05-30 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | カリウムチャネル阻害剤 |
| GB0525164D0 (en) | 2005-12-09 | 2006-01-18 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
| GB0815781D0 (en) | 2008-08-29 | 2008-10-08 | Xention Ltd | Novel potassium channel blockers |
| GB0815782D0 (en) | 2008-08-29 | 2008-10-08 | Xention Ltd | Novel potassium channel blockers |
| GB0815784D0 (en) | 2008-08-29 | 2008-10-08 | Xention Ltd | Novel potassium channel blockers |
| NO3175985T3 (uk) | 2011-07-01 | 2018-04-28 | ||
| JP2015504923A (ja) | 2012-01-27 | 2015-02-16 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | 後期ナトリウムイオンチャネル遮断剤およびカリウムイオンチャネル遮断剤を使用する併用療法 |
| WO2014134419A1 (en) | 2013-03-01 | 2014-09-04 | Gilead Sciences, Inc. | Use of ikach blockers for the treatment of cardiac diseases |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ282172B6 (cs) * | 1992-11-30 | 1997-05-14 | Smithkline Beecham Plc | Benzpyranové analogy pro léčení úzkosti, mánie, deprese nebo symptomů po přerušení podávání drog nebo léčiv, způsob přípravy těchto sloučenin, jejich použití a farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny |
| DE19546736A1 (de) * | 1995-12-14 | 1997-06-19 | Hoechst Ag | Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate |
| WO2000012077A1 (en) * | 1998-09-01 | 2000-03-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Potassium channel inhibitors and method |
| WO2000058300A1 (fr) * | 1999-03-25 | 2000-10-05 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Derives du chroman |
| JP2000336085A (ja) * | 1999-03-25 | 2000-12-05 | Nissan Chem Ind Ltd | クロマン誘導体 |
| AU781365B2 (en) * | 1999-12-21 | 2005-05-19 | Icagen, Inc. | Potassium channel inhibitors |
-
2003
- 2003-10-17 DE DE10348298A patent/DE10348298A1/de not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-10-13 AR ARP040103705A patent/AR046106A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-10-13 TW TW093130943A patent/TWI321564B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-10-14 CN CNB2004800283503A patent/CN100532375C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-14 MX MXPA06003958A patent/MXPA06003958A/es active IP Right Grant
- 2004-10-14 PT PT04817204T patent/PT1678130E/pt unknown
- 2004-10-14 RU RU2006116629/04A patent/RU2355685C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-10-14 DE DE112004001659T patent/DE112004001659D2/de not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-14 DE DE502004007916T patent/DE502004007916D1/de active Active
- 2004-10-14 DK DK04817204T patent/DK1678130T3/da active
- 2004-10-14 UA UAA200605330A patent/UA82907C2/uk unknown
- 2004-10-14 WO PCT/EP2004/052539 patent/WO2005037780A2/de active IP Right Grant
- 2004-10-14 AT AT04817204T patent/ATE405547T1/de active
- 2004-10-14 SI SI200430848T patent/SI1678130T1/sl unknown
- 2004-10-14 PL PL04817204T patent/PL1678130T3/pl unknown
- 2004-10-14 EP EP04817204A patent/EP1678130B1/de active Active
- 2004-10-14 ZA ZA200602788A patent/ZA200602788B/xx unknown
- 2004-10-14 JP JP2006534762A patent/JP4791968B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-14 AU AU2004281195A patent/AU2004281195B2/en not_active Ceased
- 2004-10-14 CA CA2542813A patent/CA2542813C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-14 KR KR1020067006939A patent/KR20060129170A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-10-14 ES ES04817204T patent/ES2313126T3/es active Active
- 2004-10-14 BR BRPI0415523-8A patent/BRPI0415523A/pt not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-11 IL IL174950A patent/IL174950A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-05-16 NO NO20062202A patent/NO20062202L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-02-23 HK HK07102051.5A patent/HK1096960A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-11-20 HR HR20080602T patent/HRP20080602T3/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2675812B1 (en) | Chroman - spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels | |
| EP2804868B1 (en) | Pyran-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels | |
| EP2670752B1 (en) | Pyrrolopyrazine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels | |
| EP1051394B1 (en) | Potassium channel inhibitors | |
| RU2383536C2 (ru) | Производное триазола | |
| CN102282141B (zh) | 黑皮质素受体激动剂 | |
| EP2767531B1 (en) | Cyclic n,n'-diarylthioureas and n,n'-diarylureas as androgen receptor antagonists, anti-cancer agent, method for producing and using same | |
| CN101921279A (zh) | 螺环杂环衍生物及其应用方法 | |
| KR20170033314A (ko) | Ｆｓｈｒ의 조절제로서의 피라졸 화합물 및 이의 용도 | |
| IL174950A (en) | Amidomethyl-subsituted 2 - (4 - sulfonilamino) - 3 - hydroxy - 3, 4 - dihydro -2h - chromen - 6 - yl -derivatives and drugs containing said compounds | |
| FR3066761A1 (fr) | Nouveaux composes inhibiteurs des canaux ioniques | |
| KR100939243B1 (ko) | 포타슘 채널의 기능을 조절하는 아민 유도체, 그의제조방법 및 용도 | |
| US7534903B2 (en) | Use of amidomethyl-substituted 2-(4-sulfonylamino)-3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl-compounds in the treatment of cardiac arrhythmia and other disease states | |
| EP4209492A1 (en) | Compound for treating thrombotic diseases | |
| CN1980910B (zh) | 用于治疗心律失常的苯并吡喃化合物 | |
| CN104105690A (zh) | 作为雄激素受体拮抗剂的环状尿素衍生物 | |
| WO2018125968A1 (en) | Glut4 selective inhibitors for cancer therapy | |
| IL186513A (en) | Aminoalkyl - amidomethyl - substituted 2 - (4 - sulphonylamino) - 3 - hydroxy - 3, 4 - dihydro - 2h - cromen - 6-yl derivatives and their use as potassium channel blockers | |
| EP3218363B1 (en) | Sulfonyl piperidine derivatives and their use for treating prokineticin mediated gastrointestinal disorders | |
| WO2014022639A1 (en) | Solid forms of (4-isopropoxy-3-methoxyphenyl)(2'-methyl-6'-(trifluoromethyl)-3',4'-dihydro-2'h-spiro[piperidine-4,1'-pyrrolo[1,2-a]pyrazine]-1-yl)methanone | |
| JPH11222485A (ja) | スルホンアミド置換ベンゾピラン誘導体、その製造法、医薬としてのその使用およびそれを含有する医薬製剤 | |
| US5962454A (en) | Neovascularization inhibitor | |
| UA74568C2 (en) | 4-amino-azepan-3-one derivatives as protease inhibitors and a method for obtaining thereof |