JP2007516235A - アミドメチル置換2−(4−スルホニルアミノ)−3−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2h−クロメン−6−イル誘導体、該誘導体を製造するための方法及び中間生成物並びにこれらの化合物を含有する医薬品 - Google Patents
アミドメチル置換2−(4−スルホニルアミノ)−3−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2h−クロメン−6−イル誘導体、該誘導体を製造するための方法及び中間生成物並びにこれらの化合物を含有する医薬品 Download PDFInfo
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Abstract
Description
R2は、C1−4−アルキルであり、
R3は、場合によりハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ又はトリフルオロメチルで1〜2箇所置換されたフェニル;ナフチル若しくはビフェニルであり、
R4は、水素;C1−6−アルキル又はC3−7−シクロアルキル−C1−4−アルキルであり、
R5は、水素であり、かつ
R6は、C1−6−アルキル;フェニル基が場合によりハロゲンで1箇所置換されたフェニル−C1−4−アルキル;フリル−C1−4−アルキル又はテトラヒドロナフチルであるか、若しくは、
R5及びR6は、それらが結合している窒素と一緒に、場合によりフェニルで置換されたピペラジン環を形成する]の新規アミドメチル置換2−(4−スルホニルアミノ)−3−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル誘導体である。
X−SO2−R3 III
[式中、R3は、前記の意味を有し、かつXは、分離可能な脱離基である]の化合物とを反応させることによって、式Iの新規化合物が得られる。この反応は、慣用の湿式化学経路を介して、その反応条件下で不活性な有機溶剤、特に双極性非プロトン性溶剤、例えばジクロロメタン中でか又はかかる溶剤の混合物中で、塩基の存在下で実施できる。塩基としては、非求核性有機窒素塩基、例えば第3級の低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミンが好適である。過剰に使用される液体有機塩基を溶剤として利用することもできる。この反応は所望により、自体公知の結合助剤、例えば4−N,N−ジメチルアミノピリジン(=DMAP)によって触媒させてよい。好適な反応温度は、室温から80℃の間、例えば65℃である。好適な反応圧力は、標準圧力から約200バールの間、例えば180バールである。使用される式IIIの化合物が液体であれば、有利には、式IIIの化合物を溶剤中に溶解した式IIの化合物に添加した後に、使用された溶剤を、自体公知のように、例えば減圧下で反応混合物から除去してよい。式IIの出発化合物のR4が水素であれば、等モル量の式IIIの化合物を使用することが適切である。式IIIの化合物中の脱離基Xとしては、通常はハロゲン、好ましくは塩素又は臭素を使用する。更に式IIの化合物と式IIIの化合物との反応は、自体公知のように、固相、特に反応樹脂、例えばアミノメチルポリスチレン(AMPS)上で実施してもよい。この反応変法は、特に少ない物質量、例えば1〜10ミリモル規模で製造するのに使用できる。固相上での合成を行うのであれば、塩基としては特に、容易に濾過可能な塩基、例えば自体公知のポリマー結合メチルピペリジン(=ポリマー担持メチルピペリジン、PS−メチルピペリジン)を使用できる。好適な反応温度は、固相合成の場合には、10〜40℃、好ましくは室温である。式Iの化合物は、自体公知のようにその反応混合物から単離して、そして必要であれば、自体公知のように精製してよい。
R401−CHO V
[式中、R401は、水素、C2−5−アルキル又はC3−7−シクロアルキル−C0−3−アルキルである]のアルデヒドとを最初に反応させて、次いで生じたイミン中間生成物を、アルキルアミン化合物への還元剤の添加によって還元させることによって実施してよい。還元剤としては、錯体ホウ化水素、例えばNaBH3CN又は自体公知のポリマー結合ホウ化水素(=PS−BH4)が好適である。第1の変法においては、この反応は、その反応条件下で不活性な極性プロトン性有機溶剤、特にメタノール中で実施してよく、その際、このイミンの還元は、それを単離することなく同じ溶剤中でその場で実施する。この変法の好適な反応温度は、室温から60℃の間、特に50℃である。第2の変法においては、R4が水素である式IIの化合物と、式Vのアルデヒドとのイミン中間生成物への反応は、双極性非プロトン性溶剤、特にテトラヒドロフラン(=THF)中で実施できる。この場合には、反応促進のために、吸水性の薬品、例えばオルトエステル、特にオルトギ酸トリメチル(=TMOF)を触媒量で添加することが有利である。次いで、このイミン中間生成物を単離し、そして前記の第1の変法のために示した極性プロトン性溶剤中に取り、その溶剤中で還元を実施できる。この第2の変法は、特に室温で実施できる。前記2種の変法において記載した、式IVのエポキシドの求核性開環反応の際には、一般的には、ピラン環3位及び4位のビシナルな置換基、すなわちヒドロキシ基及びアミノ基がそれぞれ相互にトランス位で存在している式IIの化合物が得られる。
HNR5R6 VIII
[式中、R5及びR6は、前記の意味を有する]の化合物とを、自体公知のアミノアシル化法によって反応させることによって製造できる。アシル化剤としては、式VIIのカルボン酸又は反応性を有するその誘導体、例えば酸ハロゲン化物、特に酸塩化物又は酸臭化物を使用できる。アシル化剤として式VIIの酸それ自体を使用する場合には、それと式VIIIのアミノ化合物との反応を、自体公知の結合試薬、例えば1,1−カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸エチルエステル又はアルキルカルボジイミド、例えばN′−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド(=EDC)、又はシクロアルキルカルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で適切に実施することもできる。このアシル化は、その反応条件下で不活性な有機溶剤中で、−30℃〜+50℃の温度、特に室温で実施できる。溶剤としては、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン又は環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン若しくはこれらの溶剤の混合物が好適である。
示された実施例の数字は、以下に記載した製造例に関連するものである。
本物質のKv1.5−カリウムチャネル遮断作用を、自体公知の評価モデルにおいてか又はそれに類似する評価モデルにおいて証明する(W.フーら著、薬理学毒性学方法紀要34号(1995年)1〜7頁(W. Hu et al., J.Pharmacol. Toxicol. Method 34 (1995) 1-7)参照のこと)。この評価モデルにおいては、単細胞に由来し、かつKv1.5−カリウムチャネルを安定して発現させるチャイニーズハムスター卵細胞(=「チャイニーズハムスター卵母細胞」、「CHO」)の細胞株を使用する。RbClを含有する培養培地中でか又は「負荷緩衝液」(値は全てmM:RbCl5、NaCl140、CaCl22、MgSO41、ヘペス緩衝液10、グルコース5)中での一晩のインキュベーションによって、前記の卵細胞に、Na+/K+ATPアーゼの影響下でRb+を負荷させる。次いで、この卵細胞の一部を比較基準として阻害剤の不存在下でインキュベートする一方で、他の卵細胞を、阻害に有効なそれぞれの式Iの評価物質の存在下でインキュベートする。次いで、この卵細胞を、細胞外カリウムイオン濃度を高めることによって脱分極させ、これによりこの卵細胞のKv1.5−カリウムチャネルが開口する。阻害剤の不存在下では、Rb+イオンはKv1.5−カリウムチャネルを介して、その周囲の液体中に遊離する。それに対して、阻害に有効な式Iの評価物質の存在下では、Rb+イオンは卵細胞内部に閉じこめられて留まる。式Iの評価物質のKv1.5−カリウムチャネル遮断作用の程度は、その周囲の液体中のRb+イオン濃度を、原子吸収スペクトル分光法を用いて、比較標準に対して測定することによって決定する。
第1表:評価物質のインビトロでのKv1.5−カリウムチャネル遮断作用
本物質のKv1.3−カリウムチャネル遮断作用を、自体公知の評価モデル(例えば、Genion社、ハンブルク)においてか又はそれに類似する評価モデルにおいて証明する(J.プラセク、K.シグラー著、光化学・光生物学紀要33号(1996年)101〜124頁(J.Plasek und K. Sigler, J. Photochem. Photobiol. 33 (1996) 101-124))を参照のこと)。このモデルにおいては、Kv1.3−カリウムチャネルが安定的にトランスフェクションされている自体公知のチャイニーズハムスター卵細胞(=CHO)を使用する。トランスフェクションされた細胞内での細胞質Kv1.3−カリウムチャネル活性の遮断は、約−40mVから約−30mVへの膜電位の正方向へのシフトに付随して現れた一方で、同時に試験された野生型CHO細胞においては、大幅な膜電位シフトは誘発されなかった。従って、膜電位変化は、Kv1.3−カリウムチャネル活性の低下と関連している。例えば、式Iの物質を用いてのKv1.3−カリウムチャネル遮断及びそれから得られた膜電位変化によって、膜電位感受性蛍光色素は卵細胞の細胞内区画に蓄積し、最終的に蛍光が増大する。従って、この卵細胞の膜電位変化は、膜電位感受性色素の蛍光増大を介して、間接的に測定する。
第2表:本評価物質のインビトロでのKv1.3−カリウムチャネル遮断作用
本物質の機能的抗不整脈有効性を、以下に示す評価モデルにおいて証明する。この評価モデルにおいては、Kv1.5−遮断作用を有する式Iの物質が、ラット心臓左心房内において機能的不応期の延長をもたらす程度を決定する。この不応期は、基本刺激と、再収縮を誘発できる付加刺激との間の最短時間である。機能的不応期の延長の程度は、本発明にかかる物質の抗不整脈有効性についての尺度になる。この機能的不応期を、電気刺激される標本について、電気的付加刺激による再収縮が、先行の収縮に対してどのくらいの時間差で誘発されうるのかを試験することによって調査する。
第3表:ラット心臓の左心房における評価物質(10μM)のインビトロでのFRP延長作用
以下に示す評価モデルにおいては、本発明にかかる物質が、心臓心室において不所望な再分極を導く催不整脈作用をせいぜいわずかに有するにすぎないことを示す。更に、式Iの化合物の有効不応期(ERP)に対する影響及びモルモット心臓の他の影響の大きさを、インビボで試験する。この評価モデルにおいて、HERGチャネル及び/又はKvLQT1−チャネルをも遮断する本発明ではない非選択的カリウムチャネル遮断薬は、心電図(=EKG)上のERP並びにQT時間の不所望な延長に導く。このQT時間も同様に、心臓における再分極についての尺度である。この物質によるERP及びQT時間の延長は、両方ともそれぞれ独立して、不所望なトルサード・ド・ポアンツ不整脈の出現の危険性を警告として示す。更にEKGから、QRS間隔を、心室の興奮伝播速度の尺度としてもそれぞれ調査した。評価物質によって惹起されたQRS間隔の延長にも関連して、不所望な催不整脈随伴作用の危険性が高まる。従って、この評価モデルにおいては、ERP及びQT時間が延長されないことは危険性が減ることを意味するのに対し、ERP及びQTが大幅に延長されることは不所望な催不整脈作用の危険性が高まることを意味する。試験された式Iの物質によって、この物質によるQRS間隔の延長がないことは、不所望な催不整脈が低いことをも示す。それというのも、QRSが延長されないことは、心臓心室内での興奮伝播が妨害されないことを示すからである。これとは逆に、一般的にI類の抗不整脈薬によって誘発されるQRS延長は、伝導速度の緩慢化を助長し、かつ心室頻拍発生から心臓心室細動までを促すことがある。
以下に示す評価モデルにおいては、本発明にかかる物質が心臓における顕著な心房選択性作用を有することを示す。本発明にかかる物質の投与後には、心房細動閾値、すなわち心房細動の発生に至る電流の強さが大幅に増加することが観察される。同時に、これに対して、心室細動閾値は最小限の影響を受けるにすぎない。
実施例1:
2−(4−{[(4−エチルフェニル)スルホニル]アミノ}−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−N−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルアセトアミド
2−((3S,4R)−4−{[(4−エチルフェニル)スルホニル]アミノ}−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−N−[(1R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アセトアミド
N−ベンジル−2−{4−[[(4−エチルフェニル)スルホニル](ネオペンチル)アミノ]−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル}アセトアミド
N−ベンジル−2−{4−[[(4−エチルフェニル)スルホニル](ネオペンチル)アミノ]−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル}アセトアミド
N−(4−クロロベンジル)−2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−4−{[(3−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)アセトアミド
N−ブチル−2−{4−[[(2,5−ジメトキシフェニル)スルホニル](イソブチル)アミノ]−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル}アセトアミド
第6表:更なる式Iの化合物:
2−(4−{[(4−エチルフェニル)スルホニル]アミノ}−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−N−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルアセトアミドを含有するカプセル剤:
カプセル剤を、カプセル剤ごとに以下の組成で製造する:
2−(4−{[(4−エチルフェニル)スルホニル]アミノ}−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−N−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルアセトアミド 20mg
トウモロコシデンプン 60mg
乳糖 300mg
EE 適量。
タルク 5mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
トウモロコシデンプン 9mg
とを混合させ、そして更に、それを400mg収容カプセル(=カプセルの質量0)中に充填する。
Claims (11)
- 一般式I
R2は、C1−4−アルキルであり
R3は、場合によりハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ又はトリフルオロメチルで1〜2箇所置換されたフェニル;ナフチル若しくはビフェニルであり、
R4は、水素;C1−6−アルキル又はC3−7−シクロアルキル−C1−4−アルキルであり、
R5は、水素であり、かつ
R6は、C1−6−アルキル;フェニル基が場合によりハロゲンで1箇所置換されたフェニル−C1−4−アルキル;フリル−C1−4−アルキル又はテトラヒドロナフチルであるか、若しくは、
R5又はR6は、それらが結合している窒素と一緒に、場合によりフェニルで置換されたピペラジン環を形成する]の化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、R1及びR2が、それぞれメチルである化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、R3が、場合により1箇所置換されたフェニルである化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、R4が、水素、C1−6−アルキル又はシクロプロピル−C1−4−アルキルである化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、R6が、フェニル−C1−4−アルキル又はテトラヒドロナフチルである化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、ピラン環内において、ヒドロキシ置換基を有する炭素(C−3)がS配置をとり、かつ窒素含有置換基を有する炭素(C−4)がR配置をとる化合物。
- 2−(4−{[(4−エチルフェニル)スルホニル]アミノ}−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−N−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルアセトアミド;
2−((3S,4R)−4−{[(4−エチルフェニル)スルホニル]アミノ}−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−N−[(1R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アセトアミド;
N−ベンジル−2−{4−[[(4−エチルフェニル)スルホニル](ネオペンチル)アミノ]−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル}アセトアミド;
2−{4−[[(4−エチルフェニル)スルホニル](ネオペンチル)アミノ]−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル}−N−(2−フェニルエチル)アセトアミド及び
2−(4−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−N−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルアセトアミドからなる群から選択された、請求項1から6までの何れか1項に記載の式Iの化合物。 - 薬理学的に有効な量の請求項1に記載の式Iの化合物並びに慣用の製剤学的助剤及び/又は担体材料を含有する医薬品。
- 心臓循環疾患治療用の医薬品及び/又は増殖性炎、慢性炎及び自己免疫疾患治療用の医薬品を製造するための、請求項1に記載の式Iの化合物の使用。
- 式I
R2は、C1−4−アルキルであり、
R3は、場合によりハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ又はトリフルオロメチルで1〜2箇所置換されたフェニル;ナフチル若しくはビフェニルであり、
R4は、水素;C1−6−アルキル又はC3−7−シクロアルキル−C1−4−アルキルであり、
R5は、水素であり、かつ
R6は、C1−6−アルキル;フェニル基が場合によりハロゲンで1箇所置換されたフェニル−C1−4−アルキル;フリル−C1−4−アルキル又はテトラヒドロナフチルであるか、若しくは、
R5及びR6は、それらが結合している窒素と一緒に、場合によりフェニルで置換されたピペラジン環を形成する]の化合物の製造方法において、一般式II
X−SO2−R3 III
[式中、R3は、前記の意味を有し、かつXは、分離可能な脱離基である]の化合物とを反応させることを特徴とする方法。
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