KR20100101601A - 이온 채널의 조절제로서의 헤테로사이클릭 유도체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 이온 채널의 억제제로서 유용한 헤테로사이클릭 유도체에 관한 것이다. 또한 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물과 당해 조성물을 다양한 장애의 치료에 사용하는 방법을 제공한다.

Description

이온 채널의 조절제로서의 헤테로사이클릭 유도체 {Heterocyclic derivatives as modulators of ion channels}

관련 특허들에 대한 상호참조

본원은, 2007년 11월 13일자로 출원된 미국 가특허출원 제60/987,485호에 대한 35 U.S.C. § 119하에의 이익을 주장하며, 당해 출원의 내용을 본원에 참조로서 인용한다.

본 발명은 이온 채널의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 각종 장애의 치료시에 당해 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

Na 채널은 모든 흥분성 세포, 예를 들면 뉴런 및 근세포에서 활동 전위를 생성시키는 데 중요하다. 이는, 뇌, 위장관의 평활근육, 골격근, 말초신경계, 척수 및 기도를 포함하는 흥분성 조직에서 중요한 역할을 한다. 이는 그 자체로, 각종 질환 상태, 예를 들면 간질(참조: Moulard, B. and D. Bertrand (2002) "Epilepsy and sodium channel blockers" Expert Opin. Ther. Patents 12(1): 85-91)), 통증(참조: Waxman, S. G., S. Dib-Hajj, et al. (1999) "Sodium channels and pain" Proc Natl Acad Sci U S A 96(14): 7635-9 and Waxman, S. G., T. R. Cummins, et al. (2000) "Voltage-gated sodium channels and themolecular pathogenesis of pain: a review" J Rehabil Res Dev 37(5): 517-28), 근육긴장증(참조: Meola, G. and V. Sansone (2000) "Therapy in myotonic disorders and in muscle channelopathies" Neurol Sci 21(5): S953-61 and Mankodi, A. and C. A. Thornton (2002) "Myotonic syndromes" Curr Opin Neurol 15(5): 545-52), 운동실조증(참조: Meisler, M. H., J. A. Kearney, et al. (2002) "Mutations of voltage-gated sodium channels in movement disorders and epilepsy" Novartis Found Symp 241: 72-81), 다발성 경화증(참조: Black, J. A., S. Dib-Hajj, et al. (2000) "Sensory neuron-specific sodium channel SNS is abnormally expressed in the brains of mice with experimental allergic encephalomyelitis and humans with multiple sclerosis" Proc Natl Acad Sci U S A 97(21): 11598-602, and Renganathan, M., M. Gelderblom, et al. (2003) "Expression of Na(v)1.8 sodium channels perturbs the firing patterns of cerebellar purkinje cells" Brain Res 959(2): 235-42), 과민성 대장(참조: Su, X., R. E. Wachtel, et al. (1999) "Capsaicin sensitivity and voltage-gated sodium currents in colon sensory neurons from rat dorsal root ganglia" Am J Physiol 277(6 Pt 1): G1 180-8, and Laird, J. M., V. Souslova, et al. (2002) "Deficits in visceral pain and referred hyperalgesia in Nav1.8 (SNS/PN3)- null mice" J Neurosci 22(19): 8352-6), 요실금 및 내장 통증(참조: Yoshimura, N., S. Seki, et al. (2001) "The involvement of the tetrodotoxin-resistant sodium channel Na(v)1.8 (PN3/SNS) in a rat model of visceral pain" J Neurosci 21(21): 8690-6), 및 다수의 정신과적 기능장애, 예를 들면 불안 및 우울증(참조: Hurley, S. C. (2002) "Lamotrigine update and its use in mood disorders" Ann Pharmacother 36(5): 860-73)에서 중요한 역할을 한다.

전압 개폐 Na 채널은 9개의 상이한 아형들(Nav 1.1 내지 NaV 1.9)로 이루어진 유전자 페밀리를 포함한다. 표 1에 나타낸 바와 같이, 이들 아형은 조직 특이적 국소화 및 기능적 상이점을 나타낸다(참조: Goldin, A. L. (2001) "Resurgence of sodium channel research" Annu Rev Physiol 63: 871-94). 유전자 페밀리 중 3개의 구성원(NaV 1.8, 1.9, 1.5)은 익히 공지된 Na 채널 차단제인 TTX에 의해 차단하는 것에 저항력이 있어, 당해 유전자 페밀리 내에 아형 특이성을 설명한다. 돌연변이 분석으로 글루타메이트 387이 TTX 결합을 위한 중요한 잔기임이 확인되었다(참조: Noda, M., H. Suzuki, et al. (1989) "A single point mutation confers tetrodotoxin and saxitoxin insensitivity on the sodium channel II" FEBS Lett 259(1): 213-6).

표 1 (약어: CNS = 중추신경계, PNS = 말초신경계, DRG = 후근 신경절, TG = 삼차 신경절):

일반적으로, 전압 개폐 나트륨 채널(NaV)는 신경계의 흥분성 조직 내에 활동 전위의 급속한 상승을 일으키는 원인이 되며, 이는 정상 및 비정상 통증 감각을 구성하고 암호화하는 전기 신호를 전달한다. NaV 채널의 길항제는 이러한 통증 신호를 경감시킬 수 있으며, 급성, 만성, 염증성 및 신경병증성 통증을 포함하나 이에 국한되지 않는 각종 통증 병태를 치료하는 데 유용하다. 공지된 NaV 길항제, 예를 들면 TTX, 리도케인(lidocaine)(참조: Mao, J. and L. L. Chen (2000) "Systemic lidocaine for neuropathic pain relief Pain 87(1): 7-17.), 부피바케인(bupivacaine), 페니토인(phenytoin)(참조: Jensen, T. S. (2002) "Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence" Eur J Pain 6 (Suppl A): 61-8), 라모트리긴(lamotrigine)(참조: Rozen, T. D. (2001) "Antiepileptic drugs in the management of cluster headache and trigeminal neuralgia" Headache 41 Suppl 1: S25-32 and Jensen, T. S. (2002) "Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence" Eur J Pain 6 (Suppl A): 61-8.) 및 카바마제핀(carbamazepine)(참조: Backonja, M. M. (2002) "Use of anticonvulsants for treatment of neuropathic pain" Neurology 59(5 Suppl 2): S 14-7)은 사람 및 동물 모델에서 통증을 경감시키는 데 유용한 것으로 나타나 있다.

조직 손상 또는 염증의 존재하에 전개되는 통각과민(아픈 것에 대한 극도의 민감성)은 적어도 부분적으로는, 손상된 부위를 자극하는 고-역치 일차 구심성 뉴런의 흥분도의 증가를 반영한다. 전압 민감성 나트륨 채널 활성은 뉴런의 활동 전위의 생성 및 전파에 중요하다. NaV 전류의 조절이 뉴런의 흥분도를 조절하는 데 사용되는 내생적인 기작임을 나타내는 증거가 점점 많아지고 있다(참조: Goldin, A. L. (2001) "Resurgence of sodium channel research" Annu Rev Physiol 63: 871-94). 몇 가지 동력학적으로 및 약리적으로 별개인 전압 개폐 나트륨 채널들은 후근 신경절(DRG) 뉴런에서 발견된다. TTX-저항 전류는 테트로도톡신의 마이크로몰 농도에 둔감하고, 다른 전압 개폐 나트륨 채널와 비교시 느린 활성 및 비활성 동력학과 더욱 탈분극된 활성 역치를 나타낸다. TTX-저항 나트륨 전류는 통각과 관련되는 것으로 보이는 감각 뉴런의 소집단으로 주로 제한된다. 특히, TTX-저항 나트륨 전류는 소 세포-체 직경을 갖는 뉴런에서 거의 배타적으로 발현되고, 소-직경 느린-전도(slow-conducting) 축삭을 발생시키고, 이는 캡사이신에 반응한다. 다량의 실험적 증거에 의해 TTX-저항 나트륨 채널이 C-섬유 상에서 발현하고, 통각 정보를 척수에 전달하는 데 중요하다는 것이 입증되고 있다.

TTX-저항 나트륨 채널(NaV 1.8)의 특정 부위를 표적으로 하는 안티센스 올리고-데옥시뉴클레오티드의 경막내 투여로 인해 PGE₂-유도된 통각과민의 상당한 감소를 가져왔다(참조: Khasar, S. G., M. S. Gold, et al. (1998) "A tetrodotoxin-resistant sodium current mediates inflammatory pain in the rat" Neurosci Lett 256(1): 17-20). 보다 최근에는, 녹아웃 마우스 라인이 Wood 및 동료들에 의해 생성되었고, 이는 기능적 NaV 1.8이 결핍된 것이다. 당해 돌연변이는 염증제 카라기난(carrageenan)에 대한 동물의 반응을 평가하는 시험에서 진통효과를 갖는다(참조: Akopian, A. N., V. Souslova, et al. (1999) "The tetrodotoxin-resistant soidum channel SNS has a specialized function in pain pathways" Nat Neurosci 2(6): 541-8.). 추가로, 이들 동물에서는 기계적 감각 및 온도 감각 모두의 결손이 관찰되었다. NaV 1.8 녹아웃 돌연변이에 의한 진통은 통각에서의 TTX-저항 전류의 역할에 대해 관찰한 것과 합치된다.

면역조직화학, 동일반응계 하이브리드화(in-situ hybridization) 및 시험관내 전기생리학 실험 모두는 나트륨 채널 NaV 1.8이 후근 신경절 및 삼차 신경절의 소 감각 뉴런에 선택적으로 국소화됨을 나타낸다(참조: Akopian, A. N., L. Sivilotti, et al. (1996) "A tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensory neurons" Nature 379(6562): 257-62.). 이들 뉴런의 일차적 역할은, 통각적 자극을 탐지하고 전달하는 것이다. 또한, 안티센스 및 면역조직화학적 증거는 신경병증성 통증에서의 NaV 1.8의 역할을 뒷받침한다(참조: Lai, J., M. S. Gold, et al. (2002) "Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel, NaV 1.8" Pain 95(1-2): 143-52, and Lai, J., J. C. Hunter, et al. (2000) "Blockade of neuropathic pain by antisense targeting of tetrodotoxin-resistant sodium channels in sensory neurons" Methods Enzymol 314: 201-13.). NaV 1.8 단백질은 신경 손상된 지점에 근접한 미손상된 C-섬유를 따라 상향조절된다. 안티센스 처치는 신경을 따라 NaV 1.8의 재분배를 방지하고, 신경병증성 통증을 역행시킨다. 유전자-녹아웃 및 안티센스 데이타는 함께 염증성 및 신경병증성 통증의 탐지 및 전달에서의 NaV 1.8의 역할을 뒷받침한다.

신경병증성 통증 상태에서는 Na 채널 분재 및 아형의 개조가 존재한다. 손상된 신경에는, TTX 민감성 아단위인 NaV 1.3의 발현이 5 내지 10배 상향조절되는데 반해 NaV 1.8 및 NaV 1.9의 발현은 매우 감소한다(참조: Dib-Hajj, S. D., J. Fj ell, et al. (1999) "Plasticity of sodium channel expression in DRG neurons in the chronic constriction injury model of neuropathic pain." Pain 83(3): 591-600.). NaV 1.3에서의 증가의 경과 시간 중에, 동물 모델에서 신경 손상에 후속하는 알로디니아(allodynia)의 출현이 병행된다. NaV 1.3의 생물물리는 활동 전위에 뒤따르는 비활성화 후 매우 빠르게 리프라이밍(repriming)함을 보인다는 점에서 차이가 있다. 이로 인해, 손상된 신경에서 흔히 발견되는 지속적인 속도의 고 발열이 허용된다(참조: Cummins, T. R., F. Aglieco, et al. (2001) "Nav 1.3 sodium channels: rapid repriming and slow closed-state inactivation display quantitative differences after expression in a mammalian cell line and in spinal sensory neurons" J Neurosci 21(16): 5952-61.). NaV 1.3은 사람의 중추신경계 및 말초신경계에서 발현한다. NaV 1.9는 후근 신경절 및 삼차 신경절의 소 감각 뉴런에 대해 선택적으로 국소화하므로 NaV 1.8과 유사하다(참조: Fang, X., L. Djouhri, et al. (2002). "The presence and role of the tetrodotoxin- resistant sodium channel Na(v)1.9 (NaN) in nociceptive primary afferent neurons." J Neurosci 22(17): 7425-33.). 이는 느린 비활성화 속도를 갖고, 활성에 대한 좌방이동된 전압 의존성을 갖는다(참조: Dib-Hajj, S., J. A. Black, et al. (2002) "NaN/Navl.9: a sodium channel with unique properties" Trends Neurosci 25(5): 253-9.). 이들 두 생물물리학 특성은 NaV 1.9가 통각 뉴런의 안정막전위를 확립시키는 역할을 하도록 한다. NaV 1.9 발현 세포의 안정막전위는, 다른 대부분의 말초 및 중추 뉴런들의 경우 -65mV인 것에 비하여 -55 내지 -50mV 범위 내에 있다. 이러한 지속적인 탈분극화는 지속적인 NaV 1.9 채널의 저수준의 활성화에 대부분 기인한다. 이러한 탈분극화는, 뉴런이 통각 자극에 반응하여 발열 활동 전위에 대한 역치에 보다 쉽게 도달하도록 한다. NaV 1.9 채널을 차단하는 화합물은 통증 자극의 탐지를 위한 기준점(set point)을 확립하는 중요한 역할을 할 수 있다. 만성 통증 상태에서, 신경 및 신경 종말은 팽창되고 과민성이되어 고 빈도 활동 전위를 나타내고, 가벼운 자극 또는 심지어 무자극에서 발열한다. 이들 병리학적 신경 팽창은 신경종으로 지칭되며, 신경종에서 발현하는 주된 Na 채널은 NaV 1.8 및 NaV 1.7이다(참조: Kretschmer, T., L. T. Happel, et al. (2002) "Accumulation of PN1 and PN3 sodium channels in painful human neuroma- evidence from immunocytochemistry" Acta Neurochir (Wien) 144(8): 803-10; discussion 810.). NaV 1.6 및 NaV 1.7은 또한 후근 신경절 뉴런에서 발현하고, 이는 이들 세포 내에서 발견되는 소 TTX 민감성 성분에 기인한다. 따라서, NaV 1.7은 특히 신경내분비성 흥분도에서의 이의 역할에 더하여 잠재적인 통증 표적이 될 수 있다(참조: Klugbauer, N., L. Lacinova, et al. (1995) "Structure and functional expression of a new member of the tetrodotoxin-sensitive voltage-activated sodium channel family from human neuroendocrine cells" Embo J 14(6): 1084- 90).

NaV 1.1(참조: Sugawara, T., E. Mazaki-Miyazaki, et al. (2001) "Nav 1.1 mutations cause febrile seizures associated with afebrile partial seizures." Neurology 57(4): 703-5.) 및 NaV 1.2(참조: Sugawara, T., Y. Tsurubuchi, et al. (2001) "A missense mutation of the Na+ channel alpha II subunit gene Na(v)1.2 in a patient with febrile and afebrile seizures causes channel dysfunction" Proc Natl Acad Sci U S A 98(11): 6384-9)은 열성발작을 포함하는 간질 병태와 관련되어 있다. 열성발작과 관련된, NaV 1.1 내에 9개 이상의 유전적 돌연변이가 존재한다(참조: Meisler, M. H., J. A. Kearney, et al. (2002) "Mutations of voltage-gated sodium channels in movement disorders and epilepsy" Novartis Found Symp 241: 72-81).

NaV 1.5에 대한 길항제는 개발되었고, 심부정맥을 치료하는 데 사용되고 있다. 전류에 대한 보다 큰 비활성화되지 않는 성분을 생성하는 NaV 1.5 내의 유전적 결함이 사람에 있어서 연장된 QT와 관련되어 있고, 경구로 사용가능한 국소 마취 멕실리틴이 당해 병태를 치료하기 위해 사용되어 왔다(참조: Wang, D. W., K. Yazawa, et al. (1997) "Pharmacological targeting of long QT mutant sodium channels." J Clin Invest 99(7): 1714-20).

몇 가지 Na 채널 차단제는, 간질(참조: Moulard, B. and D. Bertrand (2002) "epilepsy and sodium channel blockers" Expert Opin. Ther. Patents 12(1): 85-91.); 급성(참조: Wiffen, P., S. Collins, et al. (2000) "Anticonvulsant drugs for acute and chrnoic pain" Cochrane Database Syst Rev 3), 만성(참조: Wiffen, P., S. Collins, et al. (2000) "Anticonvulsant drugs for acute and chrnoic pain" Cochrane Database Syst Rev 3, and Guay, D. R. (2001) "Adjunctive agents in the management of chrnoic pain" Pharmacotherapy 21(9): 1070-81), 염증성(참조: Gold, M. S. (1999) "Tetrodotoxin-resistant Na+ currents and inflammatory hyperalgesia." Proc Natl Acad Sci USA 96(14): 7645-9) 및 신경병증성 통증(참조: Strichartz, G. R., Z. Zhou, et al. (2002) "Therapeutic concentrations of local anaesthetics unveil the potential role of sodium channels in neuropathic pain" Novartis Found Symp 241: 189-201, and Sandner-Kiesling, A., G. Rumpold Seitlinger, et al. (2002) "Lamotrigine monotherapy for control of neuralgia after nerve section" Acta Anaesthesiol Scand 46(10): 1261-4); 심부정맥(참조: An, R. H., R. Bangalore, et al. (1996) "Lidocaine block of LQT-3 mutant human Na+ channels" Circ Res 79(1): 103-8, and Wang, D. W., K. Yazawa, et al. (1997) "Pharmacological targeting of long QT mutant sodium channels" J Clin Invest 99(7): 1714-20); 신경보호(neuroprotection)(참조: Taylor, C. P. and L. S. Narasimhan (1997) "sodium channels and therapy of central nervous system diseases" Adv Pharmacol 39: 47- 98)를 치료하기 위한 클리닉에서 및 마취제로서(참조: Strichartz, G. R., Z. Zhou, et al. (2002) "Therapeutic concentrations of local anaesthetics unveil the potential role of sodium channels in neuropathic pain" Novartis Found Svmp 241: 189-201) 현재 사용되거나 시험 중에 있다.

임상적 중요성을 갖는 각종 동물 모델이, 많은 상이한 통증 징조, 예를 들면, 악성 만성 통증(참조: Kohase, H., et al, Acta Anaesthesiol Scand. 2004; 48(3):382-3); 대퇴골 암 통증(참조: Kohase, H., et al., Acta Anaesthesiol Scand. 2004; 48(3):382-3); 비-악성 만성 골 통증(참조: Ciocon, J. O. et al., J Am Geriatr Soc. 1994; 42(6):593-6); 류마티스성 관절염(참조: Calvino, B. et al., Behav Brain Res. 1987; 24(1): 11-29); 골관절염(참조: Guzman, R. E., et al., Toxicol Pathol. 2003; 31(6):619-24); 척추관 협착증(참조: Takenobu, Y. et al., J Neurosci Methods. 2001; 104(2):191-8); 신경병증성 하부 요통(참조: Hines, R., et al., Pain Med. 2002; 3(4):361-5; Massie, J. B., et al., J Neurosci Methods. 2004; 137(2):283-9; 신경병증성 하부 요통(참조: Hines, R., et al., Pain Med. 2002; 3(4):361-5; Massie, J. B., et al., J Neurosci Methods. 2004; 137(2):283-9); 근막 통증 증후군(참조: Dalpiaz & Dodds, J Pain Palliat Care Pharmacother. 2002; 16(l):99-104; Sluka KA et al., Muscle Nerve. 2001; 24(l):37-46); 섬유근육통(참조: Bennet & Tai, Int J Clin Pharmacol Res. 1995;15(3):115-9); 턱관절 통증(참조: Ime H, Ren K, Brain Resmol Brain Res. 1999; 67(l):87-97); 복통을 포함하는 만성 내장 통증(참조: Al-Chaer, E. D., et al., Gastroenterology. 2000; 119(5): 1276-85); 골반/회음부 통증(참조: Wesselmann et al., Neurosci Lett. 1998; 246(2):73- 6); 췌장 통증(참조: Vera-Portocarrero, L. B., et al., Anesthesiology. 2003; 98(2):474-84); IBS 통증(참조: Verne, G. N., et al., Pain. 2003; 105(l-2):223-30; La JH et al., World Gastroenterol. 2003; 9(12):2791-5); 만성 두통 통증(참조: Willimas & Stark, Cephalalgia. 2003; 23(10):963-71); 편두통(참조: Yamamura, H., et al., J Neurophysiol. 1999; 81(2):479-93); 군발성 두통을 포함하는 긴장성 두통(참조: Costa, A., et al., Cephalalgia. 2000; 20(2):85- 91); 포진후 신경통을 포함하는 만성 신경병증성 통증(참조: Attal, N., et al., Neurology. 2004; 62(2):218-25; Kim & Chung 1992, Pain 50:355); 당뇨병성 신경병증(참조: Beidoun A et al., Clin J Pain. 2004; 20(3):174-8; Courteix, C, et al., Pain. 1993; 53(l):81-8); HIV-관련된 신경병증(참조: Portegies & Rosenberg, Ned Tijdschr Geneeskd. 2001; 145(15):731-5; Joseph EK et aL, Pain. 2004; 107(l-2):147-58; Oh, S. B., et al., J Neurosci. 2001; 21(14):5027-35); 삼차 신경통(참조: Sato, J., et al., Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2004; 97(l):18-22; Imamura Y et al., Exp Brain Res. 1997; 116(l):97-103); 샤르코-마리 투드 신경병증(Charcot-Marie Tooth neuropathy)(참조: Sereda, M., et al., 뉴런. 1996; 16(5): 1049-60); 유전성 감각 신경병증(참조: Lee, M. J., et al., Hum MoI Genet. 2003; 12(15): 1917-25); 말초 신경 손상(참조: Attal, N., et al., Neurology. 2004; 62(2):218-25; Kim & Chung 1992, Pain 50:355; Bennett & Xie, 1988, Pain 33:87; Decostered, I. & Woolf, C. J., 2000, Pain 87:149; Shir, Y. & Seltzer, Z. 1990; Neurosci Lett 115:62); 통증성 신경종(참조: Nahabedian & Johnson, Ann Plast Surg. 2001; 46(l):15-22; Devor & Raber, Behav Neural Biol. 1983; 37(2):276-83); 이소성 근위 및 원위 분비물(참조: Liu, X. et al., Brain Res. 2001; 900(1): 119-27); 신경근병증(참조: Devers & Galer,(참조: Clin J Pain. 2000; 16(3):205-8; Hayashi N et al., Spine. 1998; 23(8):877-85); 화학요법 유도된 신경병증성 통증(참조: Aley, K. O., et al., Neuroscience. 1996; 73(l):259-65); 방사선치료-유도된 신경병증성 통증; 유방절제술 후 통증(참조: Devers & Galer, Clin J Pain. 2000; 16(3):205-8); 중추성 통증 (Cahana, A., et al., Anesth Analg. 2004; 98(6):1581-4), 척수 손상 통증(참조: Hains, B. C, et al., Exp Neurol. 2000; 164(2):426- 37); 졸중 후 통증; 시상 통증(참조: LaBuda, C. J., et al., Neurosci Lett. 2000; 290(l):79- 83); 복합 부위 통증 증후군(참조: Wallace, M. S., et al., Anesthesiology. 2000; 92(1):75-83; Xantos D et al., J Pain. 2004; 5(3 Suppl 2):S1); 환상통(참조: Weber, W. E., Ned Tijdschr Geneeskd. 2001; 145(17):813-7; Levitt & Heyback, Pain. 1981; 10(l):67-73); 난치성 통증(참조: Yokoyama, M., et al., Can J Anaesth. 2002; 49(8):810-3); 급성 통증, 수술 후 급성 통증(참조: Koppert, W., et al., Anesth Analg. 2004; 98(4): 1050-5; Brennan, T. J., et al., Pain. 1996; 64(3):493-501); 급성 근골격 통증; 관절통(참조: Gotoh, S., et al., Ann Rheum Dis. 1993; 52(11):817-22); 기계적 하부 요통(참조: Kehl, L. J., et al., Pain. 2000; 85(3):333-43); 경부 통증; 건염; 손상/운동 통증(참조: Sesay, M., et al., Can J Anaesth. 2002; 49(2): 137-43); 복통을 포함하는 급성 내장 통증; 깔때기콩팥염; 충수염; 담낭염; 장폐쇄증; 탈장 등등(참조: Giambernardino, M. A., et al., Pain. 1995; 61(3):459-69); 심장통을 포함하는 흉통(참조: Vergona, R. A., et al., Life Sci. 1984; 35(18): 1877-84); 골반 통증, 신산통; 분만 진통을 포함하는 급성 산과 통증(참조: Segal, S., et al., Anesth Analg. 1998; 87(4):864-9); 제왕절개 통증; 급성, 염증성, 화상성 및 외상성 통증; 자궁내막증을 포함하는 급성 간헐성 통증(참조: Cason, A. M., et al.,Horm Behav. 2003; 44(2): 123-31); 급성 대상포진 통증; 겸상 적혈구 빈혈; 급성 췌장염(참조: Toma, H; Gastroenterology. 2000; 119(5): 1373-81); 돌발성 통증; 부비동염 통증, 치통을 포함하는 구강안면 통증(참조: Nusstein, J., et al., J Endod. 1998; 24(7):487-91; Chidiac, J. J., et al., Eur J Pain. 2002; 6(l):55-67); 다발성 경화증 (MS) 통증(참조: Sakurai & Kanazawa, J Neurol Sci. 1999; 162(2): 162-8); 우울증 중 통증(참조: Greene B, Curr Med Res Opin. 2003; 19(4):272-7); 나병 통증; 베체트병 통증; 통증 지방증(참조: Devillers & Oranje, Clin Exp Dermatol. 1999; 24(3):240-l); 혈전증 통증(phlebitic pain); 길랑-바레(Guillain-Barre) 통증; 하지 통증 및 발가락 이동(painful legs and moving toes); 헤글런트 증후군; 홍색사지통증(참조: Legroux-Crespel, E., et al., Ann Dermatol Venereol. 2003; 130(4):429-33); 파브리 질환 통증(참조: Germain, D. P., J Soc Biol. 2002;196(2):183-90); 실금을 포함하는 방광 및 비뇨생식 질환(참조: Berggren, T., et al., J Urol. 1993; 150(5 Pt 1): 1540-3); 과다활동성 방광(참조: Chuang, Y. C, et al., Urology. 2003; 61(3):664-70); 통증성 방광 증후군(참조: Yoshimura, N., et al., J Neurosci. 2001; 21(21):8690-6); 간질성 방광염(IC)(참조: Giannakopoulos & Campilomatos, Arch Ital Urol Nefrol Androl. 1992; 64(4):337-9; Boucher, M., et al., J Urol. 2000; 164(l):203-8); 및 전립선염(참조: Mayersak, J. S., Int Surg. 1998; 83(4):347- 9; Keith, I. M., et al., J Urol. 2001; 166(l):323-8)에 대한 나트륨 채널 조절제의 연구를 위해 개발되어 왔다.

불행하게도, 전술한 바와 같이, 전술한 질환 상태에 대해 현재 사용되는 나트륨 채널 차단제의 효능은 많은 수의 부작용에 의해 큰 폭으로 제한되어 왔다. 이들 부작용은 각종 CNS 장애, 예를 들면 흐린 시력, 어지럼증, 구역질 및 진정을 비롯하여 잠재적으로 생명을 위협하는 심부정맥 및 심부전을 포함한다. 따라서, 추가적인 Na 채널 길항제, 바람직하게는 효능이 더 강하고 부작용이 더 적은 Na 채널 길항제의 개발의 필요성이 존재한다.

[발명의 요약]

현재 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 조성물이 전압 개폐 나트륨 채널의 억제제로서 유용한 것으로 밝혀졌다. 당해 화합물은 화학식 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.

화학식 I

당해 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물은, 급성, 만성, 신경병증성, 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경통, 포진성 신경통, 전신성 신경통, 간질 또는 간질 상태, 신경퇴행성 장애, 불안 및 우울증과 같은 정신질환, 근육긴장증, 부정맥, 운동 장애, 신경내분비 장애, 운동실조증, 다발성 경화증, 과민성 대장 증후군, 실금, 내장 통증, 골관절염 통증, 포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 척수신경근통, 좌골신경통, 요통, 두부 또는 경부 통증, 중증 또는 난치성 통증, 침해성 통증, 돌발성 통증, 수술 후 통증 또는 암 통증을 포함하나 이에 제한되지 않는 각종 질환, 장애 또는 병태를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 데에 유용하다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

화학식 I

상기 화학식에서,

환 Z는 0 내지 2개의 R로 임의로 치환되는 티아졸 또는 티아디아졸이고;

R, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 수소, C1-C6 지방족, 아릴, C3-C8 사이클로지방족, 할로, CN, NO₂, CF₃, OCF₃, OH, NH₂, NH(C1-C6 지방족), N(C1-C6 지방족)₂, COOH, COO(C1-C6 지방족), 0(C1-C6 지방족), CHF₂ 또는 CH₂F이다.

본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 원소 주기율표(CAS version)(참조: Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.)와 동일하다. 추가적으로, 유기 화학의 일반 원칙은 문헌[참조: "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있고, 이들의 전체 내용은 참조로서 본원에 인용된다.

본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은, 일반적으로 앞서 도시되거나, 본 발명의 특정 클레스, 서브클레스 및 종류로 예시된 바와 같은 임의로 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. "임의로 치환된"이라는 어구는 "치환되거나 치환되지 않은"이라는 어구로 상호교환되어 사용될 수 있는 것으로 인식해야 한다. 일반적으로, 용어 "치환된"은, 용어 "임의로"가 선행되든 아니든, 소정의 구조식에서 수소 라디칼을 특정 치환체의 라디칼로 치환하는 것을 지칭한다. 달리 지시되지 않는 한, 임의로 치환된 그룹은 그룹에서 각각의 치환가능한(즉, 소정의 치환체에 대해 필요한 원자가를 갖는) 위치에 치환체를 가질 수 있고, 임의의 소정의 구조식 중의 하나 이상의 위치가 특정 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 당해 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 포함된 치환체의 조합은, 안정하거나 화학적으로 실현가능한 화합물을 형성하는 것이 바람직하다. 용어 "안정한"은, 본원에 사용된 바와 같이, 화합물의 생성, 탐지 및 바람직하게는 이들의 회수, 정제 및 본원에 개시된 하나 이상의 목적을 위한 용도를 위해 허용된 상태에 처한 때에 실질적으로 변하지 않는 화합물을 지칭한다. 일부의 양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 실현가능한 화합물은 1주일 이상 수분 또는 기타 화학 반응성 조건의 부재하에 400℃ 이하의 온도로 유지될 때 실질적으로 변하지 않는 화합물이다.

용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 완전 포화되거나 하나 이상 단위의 불포화를 포함하는, 직쇄(즉, 미분지된)이거나 분지된, 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 쇄를 의미한다. 달리 특정되지 않는 한, 지방족 그룹은 1 내지 20개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 일부 양태에서는, 지방족 그룹은 1 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 기타 양태에서는, 지방족 그룹은 1 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 추가되는 기타 양태에서는, 지방족 그룹은 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 포함하고, 더욱 추가되는 기타 양태에서는, 1 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 적절한 지방족 그룹은 선형 또는 분지형인 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 용어 "사이클로지방족"은, 완전 포화되거나 하나 이상 단위의 불포화를 포함하나, 방향족이 아니고 당해 분자의 잔여부에 단일한 결합점을 갖는 모노사이클릭 탄화수소, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 탄화수소를 의미한다. 일부의 양태에서, "사이클로지방족"은, 완전 포화되거나 하나 이상 단위의 불포화를 포함하나, 방향족이 아니고 당해 분자의 잔여부에 단일한 결합점을 갖는 모노사이클릭 C₃-C₈ 탄화수소 또는 비사이클릭 C₈-C₁₂ 탄화수소(여기서, 상기 비사이클릭 환 중의 임의의 개개의 환 시스템은 3 내지 7개의 구성원을 갖는다)를 지칭한다.

달리 특정되지 않는 한, 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클로지방족" 또는 "헤테로사이클릭"은, 본원에 사용된 바와 같이, 하나 이상의 환 구성원 중의 하나 이상의 환 원자가 독립적으로 선택된 헤테로원자인 비-방향족, 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 의미한다. 헤테로사이클릭 환은 포화될 수 있거나, 하나 이상의 불포화 결합을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭" 그룹은, 하나 이상의 환 구성원이 산소, 황, 질소 또는 인으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 3 내지 14개의 환 구성원을 가지며, 환 시스템 중의 각각의 환이 3 내지 7개의 환 구성원을 포함한다.

용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인 또는 규소(질소, 황, 인 또는 규소의 임의의 산화 형태; 임의의 염기성 질소의 4급화 형태; 또는 헤테로사이클릭 환의 치환가능한 질소, 예를 들면 N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴 중의 N), NH(피롤리디닐 중의 NH) 또는 NR⁺(N-치환된 피롤리디닐 중의 NR⁺)을 포함함)를 의미한다.

용어 "불포화된"은, 본원에 사용된 바와 같이, 하나 이상 단위의 불포화를 갖지만 방향족이 아닌 잔기를 의미한다.

용어 "알콕시" 또는 "티오알킬"은, 본원에 사용된 바와 같이, 산소("알콕시") 또는 황("티오알킬") 원자를 통해, 앞서 정의한 대로, 탄소 주쇄에 부착된 알킬 그룹을 지칭한다.

단독으로 또는 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 보다 큰 잔기의 일부로서 사용된 용어 "아릴"은, 총 5 내지 14개의 환 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 지칭하며, 여기서 당해 시스템 중의 하나 이상의 환은 방향족이고, 당해 시스템 중의 각각의 환은 3 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호교환적으로 사용될 수 있다.

단독으로 또는 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 보다 큰 잔기의 일부로서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 총 5 내지 14개의 환 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 지칭하며, 여기서 당해 시스템 중의 하나 이상의 환은 방향족이고, 당해 시스템 중의 하나 이상의 환은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 당해 시스템 중의 각각의 환은 3 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환" 또는 용어 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용될 수 있다.

용어 "알킬리덴 쇄"는 완전히 포화되거나 하나 이상 단위의 불포화를 가질 수 있고, 분자의 잔여부에 두개의 결합점을 갖는 선형 또는 분지형 탄소 쇄를 지칭한다.

용어 "스피로사이클로알킬렌"은 분자의 잔여부에 동일한 탄소 원자로부터 두개의 결합점을 갖는 사이클로지방족 환을 지칭한다.

달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조식은 또한 구조식의 모든 이성체 형태(예를 들면, 거울상이성체, 부분입체이성체 및 기하이성체(또는 형태적이성체)), 예를 들면, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열, (Z) 및 (E) 이중결합 이성체 및 (Z) 및 (E) 형태적 이성체를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본원 화합물의 단일 입체화학적 이성체 및 거울상이성체, 부분입체이성체 및 기하이성체(또는 형태적이성체) 혼합물은 본 발명의 범주 내에 있다.

달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성체 형태는 본 발명의 범주 내에 있다. 예를 들면, 수소 및 환 Z가, 예를 들면 티아졸-2-일인 화학식 (I)의 화합물의 특정 양태는, 하기에 나타낸 Z가 티아졸-2-일인 화합물과 같이 호변이성체 형태 중에 존재할 수 있다.

화학식 (I)

따라서, 환 Z가 티아졸 또는 티아디아졸이고, 환 Z 중의 환 질소 원자가 1-3 호변이성체성 변화(예를 들면, 환 Z가 티아졸-2-일 환인 경우) 또는 1-5 호변이성체성 변화(예를 들면, 환 Z가 티아디아졸-2-일 환인 경우)를 받아들일 수 있는 화학식 (I)의 화합물의 호변이성체는 본 발명의 범주에 포함된다.

추가적으로, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위적으로 풍부한 원자의 존재만이 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 하나 이상의 수소 원자가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나, 하나 이상의 탄소 원자가 ¹³C- 또는 ¹⁴C-풍부한 탄소로 대체된 화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 범주 내에 존재한다. 이러한 화합물은, 예를 들면, 분석 도구, 생리학적 시험에서의 프루브 또는 치료적 프로파일이 개선된 나트륨 채널 차단제로서 유용하다.

한 가지 양태에서, Z는

또는

으로부터 선택된 임의로 치환된 환이다.

본 발명의 화합물의 특정 양태에서, Z는

또는

으로부터 선택된다.

본 발명의 화합물의 특정 양태에서, Z는

이다.

본 발명의 화합물의 특정 양태에서, Z는

이다.

한 가지 양태에서, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 수소, C1-C6 지방족, 할로, CF₃, OCF₃, CHF₂, CH₂F 또는 -OCF₃이다. 또 다른 양태에서, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 수소, C1-C6 지방족, 할로 또는 CF₃이다.

한 가지 양태에서, Z는

또는

이고, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 수소, C1-C6 지방족, 할로, CF₃, OCF₃, CHF₂, CH₂F 또는 -OCF₃이다.

한 가지 양태에서, Z는

또는

이고, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 수소, C1-C6 지방족, 할로 또는 CF₃이다. 또 다른 양태에서, Z는

이고, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 수소, C1-C6 지방족, 할로 또는 CF₃이다.

한 가지 양태에서, R₁, R₂, R₃ 또는 R₄ 중의 적어도 하나는 할로이다. 또 다른 양태에서, R₁, R₂, R₃ 또는 R₄ 중의 적어도 2개는 할로이다. 또 다른 양태에서, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 수소 또는 할로이다. 또 다른 양태에서, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 H 또는 Cl이다. 또 다른 양태에서, R₂ 및 R₃는 Cl이다.

한 가지 양태에서, R₁, R₂, R₃ 또는 R₄ 중의 적어도 하나는 CF₃이다. 또 다른 양태에서, R₁, R₂, R₃ 또는 R₄ 중의 적어도 하나는 수소 또는 CF₃이다. 또 다른 양태에서, R₂는 CF₃이다.

한 가지 양태에서, Z는

이고, R₂ 및 R₃는 Cl이다. 또 다른 양태에서, Z는

이고, R₂는 Cl이다.

한 가지 양태에서, 본 발명은 화학식 IA의 화합물을 제공한다:

화학식 IA

상기 화학식에서,

환 Z는 0 내지 2개의 R로 임의로 치환되는 티아졸 또는 티아디아졸이고;

R, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 수소, C1-C6 지방족, 아릴, C3-C8 사이클로지방족, 할로, CN, NO₂, CF₃, OCF₃, OH, NH₂, NH(C1-C6 지방족), N(C1-C6 지방족)₂, COOH, COO(C1-C6 지방족), 0(C1-C6 지방족), CHF₂ 또는 CH₂F이다.

한 가지 양태에서, Z는 화학식

또는

으로부터 선택된 임의로 치환된 환이다.

본 발명의 화합물의 특정 양태에서, Z는

또는

으로부터 선택된다.

본 발명의 화합물의 특정 양태에서, Z는

이다.

본 발명의 화합물의 특정 양태에서, Z는

이다.

한 가지 양태에서, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 수소, C1-C6 지방족, 할로, CF₃, OCF₃, CHF₂, CH₂F 또는 -OCF₃이다. 또 다른 양태에서, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 수소, C1-C6 지방족, 할로 또는 CF₃이다.

한 가지 양태에서, Z는

또는

이고, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 수소, C1-C6 지방족, 할로, CF₃, OCF₃, CHF₂, CH₂F 또는 -OCF₃이다.

한 가지 양태에서, Z는

또는

이고, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 수소, C1-C6 지방족, 할로 또는 CF₃이다. 또 다른 양태에서, Z는

이고, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 수소, C1-C6 지방족, 할로 또는 CF₃이다.

한 가지 양태에서, R₁, R₂, R₃ 또는 R₄ 중의 적어도 하나는 할로이다. 또 다른 양태에서, R₁, R₂, R₃ 또는 R₄ 중의 적어도 2개는 할로이다. 또 다른 양태에서, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 수소 또는 할로이다. 또 다른 양태에서, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 H 또는 Cl이다. 또 다른 양태에서, R₂ 및 R₃는 Cl이다.

한 가지 양태에서, R₁, R₂, R₃ 또는 R₄ 중의 적어도 하나는 CF₃이다. 또 다른 양태에서, R₁, R₂, R₃ 또는 R₄ 중의 적어도 하나는 수소 또는 CF₃이다. 또 다른 양태에서, R₂는 CF₃이다.

본 발명의 예시 화합물을 표 2에 나타낸다.

본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 용이하게 제조할 수 있다. 하기의 반응식 1 내지 반응식 6에 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 도시한다.

반응식 1

P = H 또는 PG, PG = 보호 그룹; LG = 이탈 그룹. (a) ClSO₃H; (b) ZNH₂, 염기; (c) P = PG이면 탈보호; (d) LG의 첨가; (e)

, 염기.

반응식 2

P = H 또는 PG, PG = 보호 그룹; LG = 이탈 그룹. (a) P = PG이면 탈보호; (b) LG의 첨가; (c)

, 염기; (d) ClSO₃H ; (e) ZNH₂, 염기.

반응식 3

P = H 또는 PG, PG = 보호 그룹; Hal = 할로겐, (a) ZNH₂, 염기; (b) 비페닐-2-일-디-3급-부틸포스핀, Pd₂(dba)₃, NaOtBu, 톨루엔, 70℃; (c) P = PG이면 탈보호; LG의 첨가; (d)

, 염기.

반응식 4

(a) 비페닐-2-일-디-3급-부틸포스핀, Pd₂(dba)₃, NaOtBu, 톨루엔.

반응식 5

P = H 또는 PG, PG = 보호 그룹; (a) 폐환 또는 축합; (b) P = PG이면 탈보호; LG의 첨가; (d)

, 염기.

반응식 6

P = H 또는 PG, PG = 보호 그룹; LG = 이탈 그룹 (a) 폐환 또는 축합; (b) P = PG이면 탈보호; (c) LG, 이탈 그룹의 첨가; (d)

, 염기.

용도, 제형 및 투여

약제학적으로 허용되는 조성물

상기 논의된 바와 같이, 본 발명은 전압 개폐 나트륨 이온 채널의 억제제 화합물을 제공하고, 따라서 본원 화합물은, 급성, 만성, 신경병증성 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경통, 포진성 신경통, 전신성 신경통, 간질 또는 간질 상태, 신경퇴행성 장애, 불안 및 우울증과 같은 정신질환, 근육긴장증, 부정맥, 운동 장애, 신경내분비 장애, 운동실조증, 다발성 경화증, 과민성 대장 증후군 및 실금을 포함하나 이에 국한되지 않는 질환, 장애 및 병태를 치료하는 데 유용하다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태에서, 본원에 기재된 임의의 화합물을 포함하고, 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 임의로 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물이 제공된다. 특정 양태에서, 이들 조성물은 임의로 추가적으로 하나 이상의 추가 치료제를 포함한다.

본 발명의 특정 화합물이 치료를 위해 유리 형태로, 또는 적절하다면, 이의 약제학적으로 허용되는 유도체로서 존재할 수 있음이 또한 인식될 것이다. 본 발명에 따라, 약제학적으로 허용되는 유도체는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 당해 에스테르의 염, 또는 필요로 하는 개체에 투여 후 본원에 달리 기재된 화합물 또는 대사산물 또는 이의 잔기를 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 임의의 다른 부가물 또는 유도체를 포함하나 이에 국한되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 정상적인 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉시키는 데 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율로 적당한 염을 지칭한다. "약제학적으로 허용되는 염"은, 수령자에 투여 후 본 발명의 화합물 또는 억제적 활성 대사산물 또는 이의 잔기를 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는, 본 발명의 화합물의 임의의 비독성 염 또는 에스테르의 염을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "억제적 활성 대사산물 또는 이의 잔기"는 대사산물 또는 이의 잔기가 또한 전압 개폐 나트륨 이온 채널의 억제제임을 의미한다.

약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들면, 본원에 참조로서 인용된 문헌[S. M. Berge, et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에는 약제학적으로 허용되는 염이 상세히 기재되어 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적절한 무기 산, 유기 산, 무기 염기 및 유기 염기로부터 유도된 것을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 비독성 산 부가 염의 예는, 무기산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산 또는 유기산, 예를 들면 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산에 의해 형성되거나 당업계에서 사용되는 다른 방법(예를 들면 이온 교환법)에 의해 형성된 아미노 그룹의 염이 있다. 기타 약제학적으로 허용되는 염에는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N⁺(C_1-4알킬)₄ 염을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 그룹의 4급화를 포함한다. 수용성 또는 지용성 또는 수분산성 또는 유분산성 생성물은 당해 4급화에 의해 수득될 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가로 약제학적으로 허용되는 염은, 적절한 경우, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 카운터이온, 예를 들면 할라이드, 하이드록시드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.

상기한 바와 같이, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 본원에서 사용되는 바와 같은, 목적하는 특정 투약 형태에 적합한 임의의 모든 용매, 희석제 또는 기타 액체 비히클, 분산 또는 현탁 조제, 표면 활성제, 등장화제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함하는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 부가적으로 포함한다. 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)]에는 약제학적으로 허용되는 조성물을 제형화하는 데 사용되는 각종 담체 및 이의 제조를 위한 공지된 기술이 개시된다. 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생성시키거나 그렇지 않으면 약제학적으로 허용되는 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호 작용하는 것과 같이, 임의의 종래의 담체 매질이 본 발명의 화합물과 비혼화성이지는 않는 한에 있어서, 이의 용도는 본 발명의 범주 내라고 여겨진다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 기여할 수 있는 몇 가지 물질의 예로는, 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면 사람 혈청 알부민, 완충 물질(예를 들면 포스페이트, 글리신, 소르브산 또는 칼륨 소르베이트), 식물성 포화 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해물, 예를 들면 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 라놀린(wool fat), 당류, 예를 들면 락토오스, 글루코스 및 수크로스; 전분류, 예를 들면 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들면 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예를 들면 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예를 들면 땅콩유, 면실유; 홍화유; 참기름; 올리브유; 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예를 들면 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예를 들면 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예를 들면 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원-제거 수; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜 및 포스페이트 완충액 및 기타 비독성 혼화성 윤활제 예를 들면 나트륨 라우릴 설페이트 및 스테아르산마그네슘 및 조제자의 판단에 따라 조성물 중에 또한 존재할 수 있는 착색제, 해방제(release agent), 피복제, 감미제, 향미제, 방향제, 보존제 및 항산화제를 포함하나 이에 국한되지 않는다.

화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물의 용도

또 다른 양태에서, 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는, 급성, 만성, 신경병증성 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경통, 포진성 신경통, 전신성 신경통, 간질 또는 간질 상태, 신경퇴행성 장애, 불안 및 우울증과 같은 정신질환, 양극성 장애, 근육긴장증, 부정맥, 운동 장애, 신경내분비 장애, 운동실조증, 다발성 경화증, 과민성 대장 증후군, 실금, 내장 통증, 골관절염 통증, 포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 척수신경근통, 좌골신경통, 요통, 두부 또는 경부 통증, 중증 또는 난치성 통증, 침해성 통증, 돌발성 통증, 수술 후 통증 또는 암 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키기 위한 방법이 제공된다.

특정 양태에서, 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는, 졸중, 뇌허혈, 외상성 뇌 손상, 근위축성 측삭 경화증, 스트레스 또는 운동 유도된 협심증, 두근거림, 고혈압, 편두통 또는 비정상적 위장 운동성을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키기 위한 방법이 제공된다.

특정 양태에서, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는, 급성, 만성, 신경병증성 또는 염증성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키기 위한 방법이 제공된다. 특정의 다른 양태에서, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는, 척수신경근통, 좌골신경통, 요통, 두부 통증 또는 경부 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키기 위한 방법이 제공된다. 또 다른 양태에서, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는, 중증 또는 난치성 통증, 급성 통증, 수술 후 통증, 요통, 이명 또는 암 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키기 위한 방법이 제공된다.

특정 양태에서, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는, 대퇴골 암 통증; 비-악성 만성 골 통증; 류마티스성 관절염; 골관절염; 척추관 협착증; 신경병증성 하부 요통; 신경병증성 하부 요통; 근막 통증 증후군; 섬유근육통; 턱관절 통증; 복통을 포함하는 만성 내장 통증; 췌장 통증; IBS 통증; 만성 및 급성 두통 통증; 편두통; 군발성 두통을 포함하는 긴장성 두통; 포진후 신경통을 포함하는 만성 및 급성 신경병증성 통증; 당뇨병성 신경병증; HIV-관련된 신경병증; 삼차 신경통; 샤르코-마리 투드 신경병증; 유전성 감각 신경병증; 말초 신경 손상; 통증성 신경종; 이소성 근위 및 원위 분비물; 신경근병증; 화학요법 유도된 신경병증성 통증; 방사선치료-유도된 신경병증성 통증; 유방절제술 후 통증; 중추성 통증; 척수 손상 통증; 졸중 후 통증; 시상 통증; 복합 부위 통증 증후군; 환상통; 난치성 통증; 급성 통증, 수술 후 급성 통증; 급성 근골격 통증; 관절통; 기계적 하부 요통; 경부 통증; 건염; 손상/운동 통증; 복통을 포함하는 급성 내장 통증; 깔때기콩팥염; 충수염; 담낭염; 장폐쇄증; 탈장; 심장통을 포함한 흉통; 골반 통증, 신산통; 분만 진통을 포함하는 급성 산과 통증; 제왕절개 통증; 급성 염증성, 화상성 및 외상성 통증; 자궁내막종을 포함하는 급성 간헐성 통증; 급성 대상포진 통증; 겸상 적혈구 빈혈; 급성 췌장염; 돌발성 통증; 부비동염 통증, 치통을 포함하는 구강안면 통증; 다발성 경화증(MS) 통증; 우울증 중 통증; 나병 통증; 베체트병 통증; 통증 지방증; 혈전증 통증; 길랑-바레 통증; 하지 통증 및 발가락 이동; 헤글런트 증후군; 홍색사지통증; 파브리 질환 통증; 실금을 포함하는 방광 및 비뇨생식 질환; 과다활동성 방광; 통증성 방광 증후군; 간질성 방광염(IC); 또는 전립선염; I형 및 II형의 복합 부위 통증 증후군(CRPS); 협심증-유도된 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법이 제공된다.

본 발명의 특정 양태에서, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 "유효량"은, 급성, 만성, 신경병증성 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경통, 포진성 신경통, 전신성 신경통, 간질 또는 간질 상태, 신경퇴행성 장애, 불안 및 우울증과 같은 정신질환, 근육긴장증, 부정맥, 운동 장애, 신경내분비 장애, 운동실조증, 다발성 경화증, 과민성 대장 증후군, 실금, 내장 통증, 골관절염 통증, 포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 척수신경근통, 좌골신경통, 요통, 두부 또는 경부 통증, 중증 또는 난치성 통증, 침해성 통증, 돌발성 통증, 수술 후 통증, 이명 또는 암 통증 중의 하나 이상을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 데 유효한 양이다.

본 발명의 방법에 따르는 화합물 및 조성물은, 급성, 만성, 신경병증성 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경통, 포진성 신경통, 전신성 신경통, 간질 또는 간질 상태, 신경퇴행성 장애, 불안 및 우울증과 같은 정신질환, 근육긴장증, 부정맥, 운동 장애, 신경내분비 장애, 운동실조증, 다발성 경화증, 과민성 대장 증후군, 실금, 내장 통증, 골관절염 통증, 포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 척수신경근통, 좌골신경통, 요통, 두부 또는 경부 통증, 중증 또는 난치성 통증, 침해성 통증, 돌발성 통증, 수술 후 통증, 이명 또는 암 통증 중의 하나 이상을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 데 유효한 임의의 양과 임의의 투여 경로를 사용하여 투여할 수 있다. 필요한 정확한 양은 개체의 종, 연령 및 전체적 병태, 감염의 중증도, 특정 제제, 이의 투여 방식 등에 따라 개체마다 가변적일 것이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여 용이성 및 용량 균일성 면에서 단위 용량 형태로 제형화된다. 본원에서 사용되는 표현 "단위 용량 형태"는 치료될 개체에 대해 적합한 제제의 물리적으로 분리된 단위를 지칭한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 1일 총 사용량은 정상적인 의학적 판단 범위 내에서 담당의에 의해 결정될 것으로 이해된다. 특정 개체 또는 기관에 대한 특정 유효 용량 수준은 치료되는 장애 및 당해 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성도; 사용되는 특정 조성물; 개체의 연령, 체중, 전신의 건강 상태, 성별 및 식단; 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 분비 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 병용 또는 동시 사용되는 약물 및 의학 분야에서 잘 알려진 인자들을 포함하는 각종 인자에 좌우된다. 본원에서 사용되는 용어 "개체"는 동물, 바람직하게는 포유 동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.

본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 치료될 감염의 중증도에 따라 경구, 직장, 비경구, 수조내(intracisternally), 질내, 복막내, 국소(산제, 연고 또는 점적제를 통해), 볼(구강 또는 비내 분무) 등으로 사람 또는 다른 동물에게 투여될 수 있다. 특정한 양태에서, 본 발명의 화합물은 목적하는 치료 효과를 얻기 위해서 개체의 체중 1kg당 약 0.01 내지 약 50mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 25mg의 투여 수준으로 경구적으로 또는 비경구적으로 일일 1회 이상 투여될 수 있다.

경구 투여를 위한 액체 투여 형태로는 약제학적으로 허용되는 유제, 미세유제, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서제가 있지만 이들로 국한되는 것은 아니다. 활성 화합물 이외에도, 액체 투여 형태는 당해 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 베아유(germ oil), 올리브유, 캐스터유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구용 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미료 및 방향제와 같은 보조제를 또한 포함할 수 있다.

주입 가능한 제제, 예를 들면, 멸균 주입 가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주입 가능한 제제는 또한 비경구적으로 허용되는 비독성 희석제 또는 용매 중의 멸균 주입 가능한 용액, 현탁액 또는 유제, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적으로, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 온화한(bland) 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주입 가능한 제제의 제조시 사용된다.

주입 가능한 제형은, 예를 들면, 박테리아 보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주입 가능한 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고형 조성물 형태의 멸균제를 혼입함으로써 멸균시킬 수 있다.

본 발명의 화합물의 효과를 지속시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 지연시키는 것이 흔히 바람직하다. 이는 수용성이 불량한 결정 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성할 수 있다. 화합물의 흡수 속도는 용해 속도에 좌우되며, 이는 결정 크기 및 결정 형태에 또한 좌우될 수 있다. 또는, 비경구적으로 투여된 화합물 형태의 지연 흡수는 화합물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성할 수 있다. 주입 가능한 데포(depot) 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생체분해성 중합체 중에 화합물의 미세캡슐 매트릭스(microencapsule matrix)를 형성함으로써 제조될 수 있다. 중합체에 대한 화합물의 비율 및 사용된 특정 중합체의 특성에 따라, 화합물의 방출 속도는 조절될 수 있다. 다른 생체분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이다. 주입 가능한 데포 제형은 또한 화합물을 리포좀 또는 생체 조직에 적합한 미세유제에 포획시킴으로써 제조할 수 있다.

직장 또는 질내 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체로 되어 직장 또는 질내의 공동에서 용융되어 활성 화합물을 방출시키는 적절한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합하여 제조할 수 있는 좌제이다.

경구 투여용 고형 투여 형태로는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 있다. 이러한 고형 투여 형태에서, 활성 화합물은, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예를 들면 전분, 락토즈, 수크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 실릭산, b) 결합제, 예를 들면 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로즈 및 아카시아, c) 습윤제, 예를 들면 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들면 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨, e) 용액 지연제, 예를 들면 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예를 들면 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들면 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예를 들면 카올린 및 벤토나이트 점토 및 i) 윤활제, 예를 들면 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 또한, 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제를 포함할 수 있다.

유사한 유형의 고형 조성물이 또한 락토오스 또는 젖당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질의 충전된 젤라틴 캡슐제에서 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고형 투여 형태는 약제 제형 기술분야에서 잘 알려진 장용 피복재 또는 기타 피복재와 같은 피복재 및 쉘제를 사용하여 제조할 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고, 또한, 바람직하게는 장관의 특정 부분에서, 임의로 지연 방식으로, 활성 성분(들)만 방출하는 조성물일 수 있다. 포매(embedding) 조성물로 사용될 수 있는 예는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다. 유사한 유형의 고형 조성물이 또한 락토오스 또는 젖당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질의 충전된 젤라틴 캡슐제에서 충전제로서 사용될 수 있다.

활성 화합물은 또한 전술한 하나 이상의 부형제와 함께 미세캡슐화될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고형 투여 형태는 약제 제형 기술분야에서 잘 알려진 장용 피복재, 방출 조절 피복재 또는 기타 피복재와 같은 피복재 및 쉘제를 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 고형 투여 형태에서, 활성 화합물은 수크로즈, 락토오스 또는 전분과 같은 하나 이상의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 또한, 이러한 투여 형태는, 일반적인 실시에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정 셀룰로즈와 같은 정제 윤활제 및 기타 정제 조제를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고, 바람직하게는 장관의 특정 부분에서, 임의로 지연 방식으로, 활성 성분(들)만 방출하는 조성물일 수 있다. 포매 조성물로 사용될 수 있는 예는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다.

본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여 형태는 연고, 페이스트제, 크림제, 로션제, 겔제, 산제, 용액제, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 요구되는 경우 필요한 임의의 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제형, 귀 점적제 및 눈 점적제 또한 본 발명의 범위에 속한다. 또한, 본 발명은 화합물의 몸으로의 전달이 조절되는 이점을 갖는 경피용 패치의 사용을 포함한다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적합한 매질에 용해시키거나 분산시킴으로써 제조할 수 있다. 피부를 통한 화합물의 유입을 증가시키기 위해 흡수 증강제도 사용될 수 있다. 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 중합체 매질 또는 겔 속에 화합물을 분산시킴으로써 조절할 수 있다.

일반적으로 상기한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 전압 개폐 나트륨 이온 채널의 억제제로서 유용하다. 한 가지 양태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 NaV 1.1, NaV 1.2, NaV 1.3, NaV 1.4, NaV 1.5, NaV 1.6, NaV 1.7, NaV 1.8 또는 NaV 1.9 중 하나 이상의 억제제이고, 따라서, 임의의 특정한 이론에 얽매이지 않고, 상기 화합물 및 조성물은, NaV 1.1, NaV 1.2, NaV 1.3, NaV 1.4, NaV 1.5, NaV 1.6, NaV 1.7, NaV 1.8 또는 NaV 1.9 중 하나 이상의 활성 또는 민감도가 관련된 질환, 병태 또는 장애를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 데에 특히 유용하다. NaV 1.1, NaV 1.2, NaV 1.3, NaV 1.4, NaV 1.5, NaV 1.6, NaV 1.7, NaV 1.8 또는 NaV 1.9의 활성 또는 민감도가 특정 질환, 병태 또는 장애에 관련된 경우, 당해 질환, 병태 또는 장애는 또한 "NaV 1.1, NaV 1.2, NaV 1.3, NaV 1.4, NaV 1.5, NaV 1.6, NaV 1.7, NaV 1.8 또는 NaV 1.9-관련된 질환, 병태 또는 장애"로서 지칭될 수 있다. 따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 NaV 1.1, NaV 1.2, NaV 1.3, NaV 1.4, NaV 1.5, NaV 1.6, NaV 1.7, NaV 1.8 또는 NaV 1.9 중 하나 이상의 활성 또는 민감도가 질환 상태에 관련된 질환, 병태 또는 장애를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 제공한다.

본 발명에서 NaV 1.1, NaV 1.2, NaV 1.3, NaV 1.4, NaV 1.5, NaV 1.6, NaV 1.7, NaV 1.8 또는 NaV 1.9의 억제제로서 활용된 화합물의 활성은 본원 실시예 중에 일반적으로 기재된 방법 또는 당업계의 보통의 기술자가 이용할 수 있는 방법에 따라 시험할 수 있다.

특정한 예시적 양태에서, 본 발명의 화합물은 NaV 1.3 및/또는 NaV 1.1의 억제제로서 유용하다.

또한, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물은 병용 치료법에 사용될 수 있으며, 즉, 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물을 하나 이상의 다른 바람직한 치료적 또는 의학적 과정과 동시에, 그 전에 또는 그 이후에 사용될 수 있음을 인식할 것이다. 병용 요법에 사용하는 특정 병용 치료법(치료법 또는 과정)은 목적하는 치료법 및/또는 과정과 달성되어야 할 목적하는 치료 효과의 적합성을 고려한다. 또한, 사용되는 요법은 동일한 장애에 대해 목적하는 효과를 달성할 수 있거나(예를 들면, 본 발명의 화합물은 동일한 장애를 치료하는 데 사용되는 또 다른 제제와 동시에 투여될 수 있다), 상이한 효과를 달성할 수 있다(예를 들면, 임의의 부작용의 억제). 본원에서 사용된 바와 같이, 특정 질환 또는 병태를 치료하거나 예방하기 위해 통상 투여되는 추가의 치료제는 "치료되는 질환 또는 병태에 적합한" 것으로 알려져 있다. 예를 들면, 예시적인 추가의 치료제는 비-마약성 진통제(인돌, 예를 들면 에토돌락, 인도메타신, 술린닥, 톨메틴; 나프틸알칸온, 예를 들면 나부메톤; 옥시캄, 예를 들면 피록시캄; 파라-아미노페놀 유도체, 예를 들면 아세트아미노펜; 프로피온산, 예를 들면 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 나프록센 나트륨, 옥사프로진; 살리실레이트, 예를 들면 아스피린, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 디플루니살; 페나메이트, 예를 들면 메클로페나믹산, 메페나믹산; 및 피라졸, 예를 들면 페닐부타존); 또는 아편유사제(마약) 작용제(예를 들면, 코데인, 펜타닐, 하이드로모르폰, 레보르파놀, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 프로폭시펜, 부프레노르핀, 부토르파놀, 데족신, 날부핀 및 펜타족신)를 포함하나 이에 국한되지 않는다. 추가로, 비-약제 진통제성 접근법은 본 발명의 하나 이상의 화합물을 투여하는 것과 결합하여 활용할 수 있다. 예를 들면, 마취성(척추관내 주입, 신경 차단), 신경외과적(CNS 경로의 신경박리술), 신경자극성(경피성 전기 신경 자극, 척주 자극), 자연요법적(물리 치료, 정형 장치, 투열 요법) 또는 심리적(인지적 방법-최면, 생체자기제어 또는 거동 방법) 접근법이 또한 활용될 수 있다. 추가적인 적절한 치료제 또는 접근법은, 본원에 참조로서 인용된 문헌[The Merck Manual, Seventeenth Edition, Ed. Mark H. Beers and Robert Berkow, Merck Research Laboratories, 1999] 및 웹사이트[Food and Drug Administration website, www.fda.gov]에 일반적으로 기재되어 있다.

본 발명의 조성물 중에 존재하는 추가 치료제의 양은 당해 치료제를 유일한 활성제로서 포함하는 조성물로 통상 투여되는 양 정도이다. 바람직하게는, 현재 개시 중인 조성물 중의 추가 치료제의 양의 범위는 당해 치료제를 유일한 치료 활성제로서 포함하는 조성물에 통상적으로 존재하는 양의 약 50 내지 100%이다.

본 발명의 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 이식형 의료 기구, 예를 들면 인공보철물(prostheses), 인공 밸브, 혈관 이식물, 스텐트 및 카테터를 피복하기 위한 조성물에 혼입될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또 다른 양태에서, 일반적으로 전술된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 본원의 클레스 및 서브클레스 중의 화합물 및 이식형 기구 피복용으로 적합한 담체를 포함하는, 이식형 기구를 피복하기 위한 조성물을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 일반적으로 전술된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 본원의 클레스 및 서브클레스 중의 화합물 및 이식형 기구 피복용으로 적합한 담체를 포함하는, 이식형 기구를 피복하기 위한 조성물을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 본원의 클레스 및 서브클레스 중의 화합물 및 이식형 기구 피복용으로 적합한 담체를 포함하는 조성물로 피복된 이식형 기구를 포함한다. 적합한 피복물 및 피복된 이식형 기구의 일반적인 제조방법은 미국 특허 제6,099,562호; 제5,886,026호; 및 제5,304,121호에 기재되어 있다. 피복물은 전형적으로 생체적합한 중합체성 물질, 예를 들면 하이드로겔 중합체, 폴리메틸디실록산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트 및 이의 혼합물이다. 당해 피복물은 조성물에 조절 방출 특성을 부여하기 위해서 플루오로실리콘, 다당류, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 이들의 배합물의 적합한 탑코트에 의해 임의로 추가로 도포될 수 있다.

본 발명의 또 다른 양태는, 생물학적 샘플 또는 개체 내에서의 하나 이상의 NaV 1.1, NaV 1.2, NaV 1.3, NaV 1.4, NaV 1.5, NaV 1.6, NaV 1.7, NaV 1.8 또는 NaV 1.9 활성의 억제에 관련되고, 당해 방법은 화학식 I의 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 조성물을 개체에 투여하거나, 당해 생물학적 샘플과 접촉시키는 것을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "생물학적 샘플"은 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유 동물로부터 수득된 생체검사된 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 배성물, 정액, 눈물 또는 기타 체액 또는 이의 추출물을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.

생물학적 샘플 내에서의 하나 이상의 NaV 1.1, NaV 1.2, NaV 1.3, NaV 1.4, NaV 1.5, NaV 1.6, NaV 1.7, NaV 1.8 또는 NaV 1.9 활성의 억제는 당업계의 기술자에게 공지된 각종 목적을 위해 유용하다. 이러한 목적의 예는 생물학적 및 병리학적 현상에서의 나트륨 이온 채널의 연구; 및 신규한 나트륨 이온 채널 억제제의 비교 평가를 포함하나 이에 국한되지 않는다.

[ 실시예 ]

일반적인 방법. ¹H NMR(400MHz) 및 ¹³C NMR(100MHz) 스펙트럼을 듀테리오클로로포름(CDCl₃) 또는 디메틸 설폭사이드-D₆(DMSO) 중의 용액으로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(MS)를 Phenomenex 50×4.60mm 루나-5μ C18 컬럼이 구비된 Applied Biosystems API EX LC/MS 시스템을 사용하여 수득하였다. LC/MS 용리 시스템은, 4.5분 선형 구배 및 4.0mL/min의 유속을 사용하는, 0.035% v/v 트리플루오로아세트산이 함유된 H₂O 중의 10 내지 99% 아세토니트릴이었다. 실리카 겔 크로마토그래피를 입자 크기가 230 내지 400 메쉬인 실리카 겔-60을 사용하여 수행하였다. 피리딘, 디클로로메탄(CH₂Cl₂), 테트라하이드로푸란(THF)은 무수 질소하에 보관된 Aldrich Sure-Seal 병으로부터였다. 모든 반응물은 달리 기재하지 않는 한 자기 교반하였다. 달리 명기하지 않는 한, 모든 온도는 내부 반응 온도를 지칭한다. 하기 방법에서, Q는

이며(여기서, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 상기 정의된 바와 같다), "아민"으로서 일반적으로 지칭된다. 화합물 2의 제조에 사용되는 7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린은 PharmLab Product List 또는 ASW MedChem Product List로부터 구입하였다.

1,2,4- 티아디아졸 -5- 일아민의 합성

방법 A

(E)- N' - 카바모티오일 -N,N- 디메틸포름이미드아미드

실온에서 N₂ 대기하에, 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민(174mL, 150g, 1.31mol)을 티오우레아(90.0g, 1.2mol) 및 MeOH(950mL)의 혼합물에 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 환류로 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 19시간 동안 교반하였다. 이후 반응물을 0℃로 냉각시키고 1시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과제거하고 MeOH 및 헥산의 1:1 혼합물로 세척하여 (E)-N'-카바모티오일-N,N-디메틸포름이미드아미드를 백색 고형물(133g, 85%)로서 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.99 (s, 3H). LC/MS (10% 내지 99% CH₃CN (0.035% TFA)/H₂O (0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =132.0; t_R =0.37 분.

1,2,4- 티아디아졸 -5- 일아민

(E)-N'-카바모티오일-N,N-디메틸포름이미드아미드(3.9g, 30mmol), 하이드록실아민-0-설폰산(3.7g, 33mmol) 및 EtOH(100mL)의 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 트리에틸아민을 첨가하고, 당해 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물을 CH₂Cl₂:MeOH의 9:1 혼합물(10mL)에 흡수시키고, CH₂Cl₂ 중의 5% MeOH을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피을 통해 정제하여 1,2,4-티아디아졸-5-아민을 백색 고형물(1.4g, 47%)로서 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 2H), 7.85 (s, 1H). LC/MS (10% 내지 99% CH₃CN (0.035% TFA)/H₂O (0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =102.1; t_R =0.39 분.

방법 B

1,2,4- 티아디아졸 -5- 일아민

MeOH(1500mL) 중의 포름아미딘(HOAc 염, 500g, 4.8mol)의 용액에 칼륨 티오시아네이트(465g, 4.8mol)를 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 0℃에서 MeOH(1500mL) 중의 나트륨 메톡사이드(520g, 9.6mol)의 용액을 생성된 용액에 첨가한 다음, 브롬(250mL, 4.8mol)을 -15℃에서 당해 용액에 적가하였다. -10℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 실온에서 3시간 동안 교반한 후, MeOH를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 EtOAc에 용해시키고, 미용해 물질을 여과하였다. 여액을 포화 NaCl 수용액에 붓고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔여 점성 물질(residual gum)을 Et₂O로 추출하여 조질 화합물 [1,2,4]티아디아졸-5-일아민(221g)을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

1,2,4- 티아디아졸 -5- 일아민 하이드로클로라이드

MeOH(1000mL) 중의 1,2,4-티아디아졸-5-일아민(220g, 2.19mol)의 용액에 MeOH 중의 HCl(4M, 1000mL)의 용액을 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 현탁물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체 생성물을 여과하여 수집하고, MeOH로 세척하고, 건조시켜 1,2,4-티아디아졸-5-아민 하이드로클로라이드(137.7g, 2 단계에 걸쳐 21%)을 수득하였다. ¹H NMR (300MHz, D₂O) δ 8.02 (s, 1H). MS (ESI) m/e (M+H⁺) 101.2.

일반 공정 1

방법 A

4-브로모벤젠-1-설포닐 클로라이드(1당량), 아미노 헤테로사이클(1당량) 및 피리딘 (2.2 내지 4.4M)의 혼합물을 실온에서 19시간 동안 N₂ 대기하에 교반하였다. CH₂Cl₂ 중의 5% MeOH를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.

방법 B

4-브로모벤젠-1-설포닐 클로라이드(1당량, 1mmol), 아미노 헤테로사이클(1당량, 1mmol), 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO)(1당량, 1mmol) 및 아세토니트릴(4.8mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. CH₂Cl₂ 중의 MeOH를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.

4- 브로모 -N-(티아졸-2-일) 벤젠설폰아미드

일반 공정 1, 방법 A에 따라 합성하였다. 수율: 99%. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.77-7.71 (m, 4H), 7.29 (d, J=4.6Hz, 1H), 6.87 (d, J=4.6Hz, 1H). LC/MS (10% 내지 99% CH₃CN (0.035% TFA)/H₂O (0.05% TFA)), m/z: M+1 obs = 319.0; t_R = 3.22 분.

일반 공정 2

0℃에서 N₂ 하에 아미노헤테로사이클(2.4당량, 2.4mmol) 및 피리딘(0.35mL)의 교반 중인 용액에 핍실 클로라이드(1당량, 1mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 17시간 동안 교반하였다. CH₂Cl₂/Me0H-2/1을 첨가하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여액을 CH₂Cl₂ 중의 MeOH를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 고형물을 분쇄하여 목적하는 생성물을 수득하였다.

4- 요오도 -N-(티아졸-2-일) 벤젠설폰아미드

0℃에서 N₂ 하에 2-아미노티아졸(13.2g, 132.2mmol) 및 피리딘(20mL)의 교반 중인 용액에 핍실 클로라이드(20.0g, 55.1mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 17시간 동안 교반하였다. CH₂Cl₂/Me0H-2/1(100mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여액을 CH₂Cl₂ 중의 5% MeOH를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 고형물을 CH₂Cl₂로 분쇄하여 목적하는 설폰아미드를 백색 고형물(8.4g, 20.9mmol, 수율 38%)로서 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 12.83 (s, 1H), 7.94-7.90 (m, 2H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.26 (d, J=4.6Hz, 1H), 6.86 (d, J=4.6Hz, 1H).

경로 1

(R)-5-(2- 히드록시에틸 )-2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-온

0℃에서 N₂하에 (R)-(-)-디메틸-5-옥소-1,2-디옥솔란-4-아세트산(15.8g, 91mmol) 및 THF (90mL)의 교반 중인 용액에 보란-THF 착물(THF 중 1.0 M, 100mL, 100mmol)을 60분 동안 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 2.5시간 동안 교반한 후, 25℃로 승온시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 MeOH(150mL)에 붓고, 용액을 25℃에서 감압하에 증발시켜 건조시켰다. 잔여물을 헥산 중의 30% EtOAc를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 알콜을 투명한 오일(7.1g, 44.6mmol, 수율 49%)로서 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.61-4.51 (m, 1H), 3.89- 3.80 (m, 2H), 2.20-2.12 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.57 (s, 3H).

(R)-3- 하이드록시디하이드로푸란 -2(3H)-온

(R)-5-(2-하이드록시에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온(33.0g, 206mmol), p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(400mg, 2.1mmol) 및 벤젠(300mL)의 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 25℃에서 감압하에 증발시켜 건조시켰다. 잔여물을 헥산 중의 50% EtOAc를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 락톤을 투명한 오일(18.0g, 176mmol, 수율 85%)로서 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.57-4.52 (m, 1H), 4.44 (td, J=9.0, 3.6Hz, 1H), 4.28- 4.21 (m, 1H), 3.72 (s, 1H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.35-2.24 (m, 1H).

(R)-3-(3급- 부틸디페닐실릴옥시 ) 디하이드로푸란 -2(3H)-온

0℃에서 N₂ 하에 (R)-3-하이드록시 디하이드로푸란-2(3H)-온(41.0g, 401mmol), 이미다졸(61.4g, 920mmol) 및 CH₂Cl₂(175mL)의 교반 중인 용액에 t-부틸디페닐실릴 클로라이드(129mL, 138g, 497mmol)를 30분 동안 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 CH₂Cl₂(700mL) 및 H₂O(100mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 부분을 감압하에서 농축시켜 건조시켰다. 잔여물을 헥산 중의 50% EtOAc를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 락톤을 백색 고형물(127g, 373mmol, 수율 93%)로서 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.84-7.82 (m, 2H), 7.73-7.71 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 6H), 4.41-4.31 (m, 2H), 4.06-4.00 (m, 1H), 2.29- 2.19 (m, 2H), 1.10 (s, 9H).

일반 공정 3

0℃에서 N₂ 하에 아닐린(1.3mmol) 및 CH₂Cl₂(5.5mL)의 교반 중인 현탁물에 트리메틸알루미늄(1.3mmol)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시킨 후 CH₂Cl₂(1.0mL) 중의 (R)-3-(3급-부틸디페닐실릴옥시)디하이드로푸란-2(3H)-온(1mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 주위 온도에서 19시간 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 수성 1.0M HCl을 1.5시간에 걸쳐 적가하였다. 유기 부분을 1.0N 수성 HCl(2 x 1.0mL)로 세척하고, 감압하에 증발시켜 건조시켰다. 잔여물을 CH₂Cl₂ 중의 MeOH를 사용한 실리카 겔을 통해 정제하여 목적하는 아미드를 백색 고형물로서 수득하였다.

(R)-2-(3급- 부틸디페닐실릴옥시 )-4- 하이드록시 -N-(4-(N-티아졸-2- 일설파모일 ) 페닐 ) 부탄아미드

CH₂Cl₂(250mL) 중의 설파티아졸(122g, 477mmol), CH₂Cl₂(1.5 L), 트리메틸알루미늄(헥산 중의 2.0M, 239mL, 477mmol) 및 (R)-3-(3급-부틸디페닐실릴옥시)디하이드로푸란-2(3H)-온(125g, 367mmol)로 반응을 일으켰다. 반응물을 CH₂Cl₂ 중의 10% MeOH를 사용한 실리카 겔을 통해 정제하여 목적하는 아미드를 백색 고형물(207g, 348mmol, 수율 95%)로서 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 7.76 (dd, J=1.8, 7.0Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59- 7.53 (m, 4H), 7.44-7.28 (m, 8H), 7.09 (d, J=4.6Hz, 1H), 6.46 (d, J=4.6Hz, 1H), 4.34 (dd, J=4.1, 6.7Hz, 1H), 3.64-3.59 (m, 1H), 3.54 (dd, J=6.1, 11.4Hz, 1H), 1.99- 1.91 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.10 (s, 9H). LC/MS (10% 내지 99% CH₃CN (0.035% TFA)/H₂O (0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =596.5; t_R =1.93 분.

일반 공정 4

방법 A

0℃에서 N₂하에 디-3급-부틸-아조디카복실레이트(3.0당량, 3.0mmol) 및 THF(2.0mL)의 교반 중인 용액에 트리부틸포스핀(3.0당량, 3.0mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 당해 무색의 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. THF(0.60mL) 중의 아미드알콜(1.0당량, 1.0mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 당해 용액에 H₂O(40㎕)를 첨가하고, 용액을 증발시켜 건조시켰다. 잔여물을 헥산 중의 EtOAc를 사용한 실리카 겔을 통해 정제하여 목적하는 락탐을 수득하였다.

방법 B

무수 DCM(4.0mL) 중의 알콜(1.0당량, 1.0mmol)을 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. 여기에, 무수 DCM(0.90mL) 중의 PPh₃의 용액을 서서히 첨가한 후, 무수 DCM(0.90mL) 중의 CBr₄(1.5당량, 1.5mmol)을 서서히 첨가하였다. CBr₄의 첨가가 완료된 후, 반응물을 0℃에서 5분 동안 유지시켰다. 얼음욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS로 모니터링하였다. 반응물을 DCM으로 희석시키고, 유기 층을 포화 수성 NaHCO₃(2×) 및 염수(1×)로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켰다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(구배 0 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여 브롬화물을 옅은 황색 고형물(9.0g)로서 수득하였다. 클로로포름(3.5mL; HPLC 등급) 중의 브롬화물(1.0당량, 1.0mmol)의 용액에 DBU(당량, 2.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 N₂ 대기하에 약 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS로 모니터링하였다. 반응물을 DCM으로 희석시키고, 유기 층을 1N 수성 HCl(3×), 포화 수성 NaHCO₃(2×) 및 염수(1×)로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켜 목적하는 락탐을 황색 고형물로서 수득하였다.

(R)-4-(3-(3급- 부틸디페닐실릴옥시 )-2- 옥소피롤리딘 -1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드

일반 공정 4, 방법 A에 따라 합성하였다. 디-3급-부틸-아조디카복실레이트(1.81g, 7.88mmol), THF(15mL), 트리부틸포스핀(1.59g, 7.88mmol) 및 (R)-2-(3급-부틸디페닐실릴옥시)-4-하이드록시-N-(4-(N-티아졸-2-일설파모일)페닐)부탄아미드(1.56g, 2.63mmol)로 반응을 일으켰다. 잔여물을 헥산 중의 40% EtOAc를 사용한 실리카 겔을 통해 정제하여 목적하는 락탐을 백색 고형물(1.3g, 2.3mmol, 수율 86%)로서 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.83-7.76 (m, 4H), 7.70 (dd, J=1.9, 7.0Hz, 2H), 7.65 (dd, J=1.5, 8.0Hz, 2H), 7.39- 7.29 (m, 6H), 7.06 (d, J=4.6Hz, 1H), 6.44 (d, J=4.6Hz, 1H), 4.35 (dd, J=7.9, 9.2Hz, 1H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 1H), 2.18-1.98 (m, 2H) 1.11 (s, 9H).

일반 공정 4, 방법 B에 따라 합성하였다. (R)-2-(3급-부틸디페닐실릴옥시)-4-하이드록시-N-(4-(N-티아졸-2-일설파모일)페닐)부탄아미드(10.0g, 16.78mmol, 1.0당량), DCM(70mL), PPh₃(6.6g, 25.2mmol, 1.5당량), CBr₄(8.35g, 25.2mmol, 1.5당량), DBU(3.53mL, 23.58mmol, 2.0당량)로 반응을 일으켰다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켜 정제하여 목적하는 락탐을 황색 고형물(6.25g, 92%)로서 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.83-7.76 (m, 4H), 7.70 (dd, J=1.9, 7.0Hz, 2H), 7.65 (dd, J=1.5, 8.0Hz, 2H), 7.39- 7.29 (m, 6H), 7.06 (d, J=4.6Hz, 1H), 6.44 (d, J=4.6Hz, 1H), 4.35 (dd, J=7.9, 9.2Hz, 1H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 1H), 2.18-1.98 (m, 2H) 1.11 (s, 9H).

일반 공정 5

0℃에서 N₂하에 CH₂Cl₂(2.3mL) 중의 벤젠설폰아미드(1.0mmol)의 교반 중인 현탁물에 N,N-디이소프로필에틸아민(2.0mmol)을 첨가한 후, 알릴브로마이드(2.0mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 19시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 증발시켜 건조시켰다. 잔여물을 헥산 중의 EtOAc를 사용한 실리카 겔을 통해 정제하여 목적하는 알킬설폰아미드를 수득하였다.

(R)-N-알릴-4-(3-(3급- 부틸디페닐실릴옥시 )-2- 옥소피롤리딘 -1-일)-N-(티아졸-2-일) 벤젠설폰아미드

(R)-4-(3-(3급-부틸디페닐실릴옥시)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(50.0g, 86.6mmol), CH₂Cl₂(200mL), N,N-디이소프로필에틸아민(30.2mL, 173.2mmol) 및 알릴브로마이드(15.0mL, 173.2mmol)로 반응을 일으켰다. 잔여물을 헥산 중의 50% EtOAc를 사용한 실리카 겔을 통해 정제하여 목적하는 설폰아미드를 백색 고형물(45.0g, 72.7mmol, 수율 84%)로서 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ. 7.85-7.79 (m, 6H), 7.70 (dd, J=1.6, 7.7Hz, 2H), 7.49-7.40 (m, 6H), 7.36 (d, J=4.7Hz, 1H), 6.93 (d, J=4.7Hz, 1H), 5.90-5.82 (m, 1H), 5.16 (dd, J=1.3, 10.3Hz, 1H), 4.97 (d, J=1.3Hz, 1H), 4.56-4.52 (m, 3H), 3.76-3.72 (m, 1H), 3.56-3.48(m, 1H), 2.28-2.25(m, 1H), 2.19-1.98(m, 1H), 1.11(s, 9H).

(R)-N-알릴-4-(3- 하이드록시 -2- 옥소피롤리딘 -1-일)-N-(티아졸-2-일) 벤젠설폰아미드

0℃에서 N₂하에 (R)-N-알릴-4-(3-(3급-부틸디페닐실릴옥시)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(78.7g, 127mmol) 및 THF(300mL)의 교반 중인 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중 1.0 M, 255mL, 255mmol)를 20분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 당해 용액에 H₂O(5mL)를 첨가한 후, 증발시켜 건조시켰다. 잔여물을 헥산 중의 30% EtOAc를 사용한 실리카 겔을 통해 정제하여 목적하는 알콜을 백색 고형물(39.5g, 104mmol, 수율 82%)로서 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.86-7.80 (m, 4H), 7.37 (d, J=4.7Hz, 1H), 6.93 (d, J=4.7Hz, 1H), 5.92-5.83 (m, 2H), 5.17 (dd, J=1.3, 10.3Hz, 1H), 4.98 (q, J=1.4Hz, 1H), 4.55 (dt, J=5.3, 1.7Hz, 2H), 4.36-4.30 (m, 1H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.70 (td, J=9.5, 5.4Hz, 1H), 2.45-2.38 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H).

일반 공정 6

방법 A

-40℃에서 N₂ 하에 CH₂Cl₂(3.0mL) 중의 알콜(1.0mmol)의 교반 중인 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(2.0mmol)을 첨가한 후, 트라이플릭 무수물(1.1mmol)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 당해 용액에 아민(1.5mmol)을 -40℃에서 첨가하였다. 용액을 특정 온도(-20℃ 내지 25℃)로 특정 시간 동안 유지시킨 후, H₂O(5.5mmol)로 켄칭하였다. 반응물을 감압하에 증발시켜 건조시켰다. 잔여물을 CH₂Cl₂ 중의 MeOH를 사용한 실리카 겔을 통해 정제하여 목적하는 락탐을 수득하였다.

방법 B

-30℃에서 N₂ 대기하에 N,N-디이소프로필에틸아민(2-4당량)을 CH₃CN(0.5M) 중의 알콜(1당량)의 용액에 적가하였다. 트리플루오로메탄설포닉 무수물(1.1-2.1당량)을, 반응 혼합물의 내부 온도를 -30℃ 미만으로 유지하면서 당해 용액에 적가하였다. CH₃CN(0.5mL) 중의 아민(1.5-3당량)의 0℃ 용액에 CH₃CN 중의 NaH(아민에 대해 0.9당량)를 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 당해 아민 반응 혼합물을 -30℃에서 상기 트리플레이트 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 0℃로 승온시키고, 당해 온도에서 24시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨(2×)로 세척하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 헥산 중의 0 내지 40% 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.

일반 공정 7

알릴 설폰아미드(1.0mmol) 및 CH₃CN(3.8mL)의 교반 중인 현탁물에 Pd(PPh₃)₄(0.2mmol) 및 1,3-디메틸바비투르산(10mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압하에 증발시켜 건조시켰다. 잔여물을 CH₂Cl₂ 중의 MeOH를 사용한 실리카 겔을 통해 정제하여 목적하는 설폰아미드를 수득하였다.

경로 2

일반 공정 8

N₂ 하에 THF(0.5-1M) 중의 보호된 TBDPS 설폰아미드(1당량)의 용액에 THF 중의 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(1 M, 4당량)의 용액을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, CH₂Cl₂(2×)로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. CH₂Cl₂ 중의 2 내지 10% MeOH를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.

(R)-4-(3- 하이드록시 -2- 옥소피롤리딘 -1-일-N-(티아졸-2-일) 벤젠설폰아미드

N₂ 하에 THF(40mL) 중의 (R)-4-(3-(3급- 부틸디페닐실릴옥시)-2-옥소피롤리딘-1-일-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(5.5g, 9.53mmol)의 용액에 THF 중의 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(1M, 40mL, 38.12mmol)의 용액을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, CH₂Cl₂(2×50mL)로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. CH₂Cl₂ 중의 2 내지 10% MeOH를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 (R)-4-(3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(2.6g, 76%)를 수득하였다. LC/MS (10% 내지 99% CH₃CN (0.035% TFA)/H₂O (0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =340.0; t_R =0.54분.

일반 공정 9

방법 A

-40℃에서 N₂ 대기하에 N,N-디이소프로필에틸아민(2-4당량)을 CH₂Cl₂(0.5M) 중의 알콜(1당량)의 용액에 적가하였다. 트리플루오로메탄설포닉 무수물(1.1-2.1당량)을 반응 혼합물의 내부 온도를 -40℃ 미만으로 유지하면서 당해 용액에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반하였다. CH₂Cl₂(40mL) 중의 아민(1.5-3당량)의 용액을 반응 혼합물의 내부 온도를 -40℃ 미만으로 유지하면서 당해 용액에 적가하였다. 반응물을 -20℃로 승온시키고, 당해 온도에서 48시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨(2×), 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 헥산 중의 0 내지 40% 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.

방법 B

-30℃에서 N₂ 대기하에 N,N-디이소프로필에틸아민(2-4당량)을 CH₃CN(0.5M) 중의 알콜(1당량)의 용액에 적가하였다. 트리플루오로메탄설포닉 무수물(1.1-2.1당량)을 반응 혼합물의 내부 온도를 -30℃ 미만으로 유지하면서 당해 용액에 적가하였다. CH₃CN(0.5mL) 중의 아민(1.5-3당량)의 0℃ 용액에 NaH(아민에 대해 0.9당량)를 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 당해 아민 반응 혼합물을 -30℃에서 상기 트리플레이트 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 0℃로 승온시키고, 당해 온도에서 24시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨(2×), 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 헥산 중의 0 내지 40% 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.

일반 공정 10

방법 A

DMF(0.3 내지 0.5M) 중의 메실레이트(1당량), 트리에틸아민(3당량), 아민(2-5당량)의 용액을 실온에서 19시간 동안 N₂ 대기하에 교반하였다. 10% 내지 99% CH₃CN (0.035% TFA)/H₂O (0.05% TFA)을 사용한 역상 HPLC를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.

방법 B

아세토니트릴(0.3 내지 0.5M) 중의 메실레이트(1당량), 칼륨 플루오라이드(1당량) 및 아민(2 내지 5당량)의 용액을 150℃에서 10분 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 10% 내지 99% CH₃CN(0.035% TFA)/H₂O(0.05% TFA)를 사용한 역상 HPLC를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.

일반 공정 11

-20℃에서 N₂ 대기하에 DMAP(1.5-3당량)를 CH₂Cl₂(0.5M) 중의 알콜(1당량)의 용액에 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물에 트리에틸아민(3당량)을 첨가하였다. P-톨루엔설포닉 무수물(3당량)을 -20℃에서 당해 용액에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, CH₂Cl₂(2×)로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. CH₂Cl₂ 중의 2 내지 10% MeOH를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 비스 토실화된 알콜을 수득하였다.

일반 공정 12

DMF(0.3 내지 0.5M) 중의 토실화된 알콜(1당량), 트리에틸아민(4당량) 및 아민(4당량)의 용액을 60℃에서 19시간 동안 N₂ 대기하에 교반하였다. 10% 내지 99% CH₃CN (0.035% TFA)/H₂O (0.05% TFA)을 사용한 역상 HPLC를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.

경로 3

일반 공정 13

-20℃에서 N₂ 대기하에 N,N-디이소프로필에틸아민(3당량)을 디클로로메탄(0.5mL) 중의 (R)-(+)α-하이드록시-γ-부티롤락톤(1당량)의 용액에 적가하였다. 이후 트리플루오로메탄설포닉 무수물(1 내지 1.2당량)을 반응 혼합물의 내부 온도를 -20℃ 미만으로 유지하면서 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. -20℃에서 아민(1.5당량)을 적가하였다. 반응물을 30분에 걸쳐 실온으로 승온시키고, 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 200mL의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨(3×)으로 세척하였다. 유기 층을 포화 NaCl 수용액(2×)로 세척하였다. 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 헥산 중의 10 내지 30% 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.

일반 공정 14

실온에서 질소하에 CH₂Cl₂(0.5M) 중의 설파티아졸(1 내지 1.2당량)의 용액에 헥산 중의 트리메틸알루미늄(2.0 M, 1 내지 1.2당량)의 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후, CH₂Cl₂(0.4M) 중의 락톤(1당량)의 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 실온 또는 환류에서 18 내지 36시간 동안 교반을 계속한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1M 수성 HCl을 주의 깊게 첨가하여 켄칭하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 CH₂Cl₂(2×)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고 농축시켰다. CH₂Cl₂ 중의 2 내지 10% MeOH를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.

일반 공정 15

0℃에서 N₂ 하에 THF(0.4M) 중의 디-3급-부틸 아조-디카복실레이트(2-4당량)의 황색 용액에 트리부틸포스핀(2-4당량)을 서서히 첨가하고, 미츠노부(Mitsunobu) 시약의 생성된 무색 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 0℃에서 N₂ 하에 THF(0.3M) 중의 아미도알콜(1당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 당해 온도에서 10분 동안 교반하고, 포화 NaHCO₃ 수용액을 첨가하여 켄칭하였다. EtOAc를 첨가하고, 상들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2×)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 헥산 중의 EtOAc를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.

일반 공정 16

0℃에서 N₂하에 디-3급-부틸 아조-디카복실레이트(2-4당량)의 황색 용액에 트리부틸포스핀(2-4당량)을 서서히 첨가하였다. 미츠노부 시약의 생성된 무색 용액을 실온에서 10분 동안 첨가한 후, 0℃에서 N₂ 하에 THF(0.3M) 중의 아미도알콜(1당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 당해 온도에서 10분 동안 교반하고, 포화 NaHCO₃ 수용액을 첨가하여 켄칭하였다. EtOAc를 첨가하고, 상들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2×)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고 농축시켰다. 헥산 중의 EtOAc를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.

일반 공정 17

0℃에서 N₂하에 클로로설폰산(5-30당량)에 페닐-피롤리딘-2-온(1당량)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 내지 60℃로 15 내지 20분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 얼음-물에 주의 깊게 부었다. EtOAc 또는 CH₂Cl₂를 첨가하고, 상들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc 또는 CH₂Cl₂(2×)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고 농축시켰다. 헥산 중의 EtOAc를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.

일반 공정 18

방법 A

아세토니트릴(0.3 내지 0.5M) 중의 설포닐 클로라이드(1당량), 2-3급-부틸-1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(5당량) 및 티아졸 또는 티아디아졸 아민(1당량)의 용액을 실온에서 19시간 동안 N₂ 대기하에 교반하였다. 10% 내지 99% CH₃CN (0.035% TFA)/H₂O (0.05% TFA)을 사용한 역상 HPLC를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.

방법 B

아세토니트릴(0.3 내지 0.5M) 중의 설포닐 클로라이드(1당량), DABCO(5당량) 및 티아졸 또는 티아디아졸 아민(1당량)의 용액을 실온에서 19시간 동안 N₂ 대기하에 교반하였다. 10% 내지 99% CH₃CN (0.035% TFA)/H₂O (0.05% TFA)을 사용한 역상 HPLC를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.

방법 C

피리딘(0.3 내지 0.5M) 중의 설포닐 클로라이드(1당량) 및 티아졸 또는 티아디아졸 아민(1당량)의 용액을 실온에서 19시간 동안 N₂ 대기하에 교반하였다. 10% 내지 99% CH₃CN (0.035% TFA)/H₂O (0.05% TFA)을 사용한 역상 HPLC를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.

방법 D

아세토니트릴(0.3 내지 0.5M) 중의 설포닐 클로라이드(1당량), 포스파젠계 P1-t-Bu-트리스(테트라메틸렌)(5당량) 및 티아졸 또는 티아디아졸 아민(1당량)의 용액을 실온에서 19시간 동안 N₂ 대기하에 교반하였다. 10% 내지 99% CH₃CN (0.035% TFA)/H₂O (0.05% TFA)을 사용한 역상 HPLC를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.

일반 공정 19

4-브로모벤젠설폰아미드(1당량), 피롤리딘-2-온(1.2당량), 구리 (I) 요오다이드(10mol%), N,N'-디메틸에틸렌디아민(20mol%) 및 K₂CO₃(4당량)을 마이크로웨이브 바이알 내에서 합하고 질소하에 두었다. NMP(0.4M)를 첨가하고, 반응 혼합물을 200℃로 30분 동안 마이크로웨이브 조사를 사용하여 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DMSO/MeOH(1:1)로 희석시키고, 10% 내지 99% CH₃CN (0.035% TFA)/H₂O (0.05% TFA)을 사용한 역상 HPLC를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.

경로 4

(R)-S-에틸 2-(2,2-디메틸-5-옥소-1,3- 디옥솔란 -4-일) 에탄티오에이트

0℃에서 N₂하에 (R)-(-)-디메틸-5-옥소-1,2-디옥솔란-4-아세트산(3.5g, 20mmol) 및 CH₂Cl₂(40mL)의 교반 중인 현탁물에 이소발레릴클로로포르메이트(2.9mL, 22mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 트리에틸아민(5.5mL, 40mmol)을 0℃에서 적가한 후, 에탄티올(3.4mL, 44mmol)을 적가하였다. 분홍색 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응물에 Et₂O(40mL)를 첨가하고 혼합물을 여과하였다. 여액을 1.0N 수성 HCl(20mL), 0.1N 수성 NaOH(20mL), H₂O(20mL) 및 염수(20mL)로 세척하였다. 유기 용액을 감압하에 증발시켜 건조시켜서 목적하는 티오에스테르를 투명한 오일(3.4g, 16mmol, 수율 82%)로서 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.71-4.65 (m, 1H), 3.91-3.81 (m, 1H), 3.11-2.70 (m, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.50(s, 3H), 0.87-0.86 (m, 3H). LC/MS (10% 내지 99% CH₃CN(0.035% TFA)/H₂O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =219.4; t_R = 1.33 분.

일반 공정 20

25℃에서 N₂하에 (R)-S-에틸 2-(2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)에탄티오에이트(1당량), 탄소 상 10% 팔라듐(470mg) 및 CH₂Cl₂(0.5 내지 1M)의 교반 중인 혼합물에 트리에틸실란(1.5당량)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켜 건조시켜서 목적하는 알데하이드를 투명한 오일로서 수득하였다. 알데하이드를 설파티아졸(0.5당량), MeOH(1M) 및 트리플루오로아세트산(0.1 M)의 교반 중인 혼합물에 첨가하였다. 당해 용액에 나트륨 보로하이드라이드(2.5당량)를 10분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 교반하고, 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 CH₂Cl₂ 중의 5% MeOH를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 아민을 수득하였다.

(R)-4-(2-(2,2-디메틸-5-옥소-1,3- 디옥솔란 -4-일) 에틸아미노 )-N-(티아졸-2-일) 벤젠설폰아미드

25℃에서 N₂ 하에 (R)-S-에틸 2-(2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)에탄티오에이트(1.9g, 8.7mmol), 탄소 상 10% 팔라듐(470mg) 및 CH₂Cl₂(20mL)의 교반 중인 혼합물에 트리에틸실란(2.08mL, 13.0mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켜 건조시켜서 목적하는 알데하이드를 투명한 오일(1.2g)로서 수득하였다. 알데하이드를 설파티아졸(1.1g, 4.3mmol), MeOH(25mL) 및 트리플루오로아세트산(2.5mL)의 교반 중인 혼합물에 첨가하였다. 당해 용액에 나트륨 보로하이드라이드(813mg, 21.4mmol)을 10분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 교반하고, 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 CH₂Cl₂ 중의 5% MeOH를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 아민을 백색 고형물(1.5g, 3.9mmol, 수율 45%)로서 수득하였다. LC/MS (10% 내지 99% CH₃CN (0.035% TFA)/H₂O (0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =398.3; t_R = 1.18 분.

일반 공정 21

벤젠설폰아미드(1당량), p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(0.1당량) 및 THF(0.5-1 M)의 교반 중인 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시켜 건조시켰다. 잔여물을 CH₂Cl₂ 중의 5% MeOH를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 락탐을 수득하였다.

(R)-4-(3- 하이드록시 -2- 옥소피롤리딘 -1-일)-N-(티아졸-2-일) 벤젠설폰아미드

(R)-4-(2-(2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)에틸아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(833mg, 2.15mmol), p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(42mgg, 0.22mmol) 및 THF(10mL)의 교반 중인 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시켜 건조시켰다. 잔여물을 CH2Cl2 중의 5% MeOH를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 락탐을 백색 고형물(496g, 1.4mmol, 수율 65%)로서 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (dd, J=2.1, 6.9Hz, 4H), 7.25 (d, J=4.6Hz, 1H), 6.82 (d, J=4.6Hz, 1H), 5.83 (d, J=5.9Hz, 1H), 4.32 (d, J=5.3Hz, 1H), 3.77 (dd, J=1.9, 9.0Hz, 1H), 3.71-3.69 (m, 1H), 2.41-2.38 (m, 1H), 1.84 (dd, J=9.2, 12.3Hz, 1H).). LC/MS (10% 내지 99% CH₃CN (0.035% TFA)/H₂O (0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =340.2; t_R = 0.50 분.

일반 공정 22

0℃에서 N₂하에 CH₂Cl₂(0.5-1M) 중의 N-벤젠설폰아미드(1당량)의 교반 중인 현탁물에 N,N-디이소프로필에틸아민(1당량)을 첨가한 후, 알릴브로마이드(1당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 19시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 증발시켜 건조시켰다. 잔여물을 헥산 중의 50% EtOAc를 사용한 실리카 겔을 통해 정제하여 목적하는 설폰아미드를 수득하였다.

(R)-N-알릴-4-(3- 하이드록시 -2- 옥소피롤리딘 -1-일)-N-(티아졸-2-일) 벤젠설폰아미드

0℃에서 N₂ 하에 CH2Cl2(0.50mL) 중의 (R)-4-(3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(200mg, 0.59mmol)의 교반 중인 현탁물에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.10mL, 0.59mmol)을 첨가한 후, 알릴브로마이드(51㎕, 0.59mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 19시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 증발시켜 건조시켰다. 잔여물을 헥산 중의 50% EtOAc를 사용한 실리카 겔을 통해 정제하여 목적하는 설폰아미드를 백색 고형물(220mg, 0.57mmol, 수율 96%)로서 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.86-7.80 (m, 4H), 7.37 (d, J=4.7Hz, 1H), 6.93 (d, J=4.7Hz, 1H), 5.92-5.83 (m, 2H), 5.17 (dd, J=1.3, 10.3Hz, 1H), 4.98 (q, J=1.4Hz, 1H), 4.55 (dt, J=5.3, 1.7Hz, 2H), 4.36-4.30 (m, 1H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.70 (td, J=9.5, 5.4Hz, 1H), 2.45-2.38 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H).

일반 공정 23

-78℃에서 N₂ 대기하에 2,2,2-트리플루오로아세틱 무수물(1당량)을 아닐린(1당량), 트리에틸아민(1당량) 및 CH₂Cl₂(0.6 M)의 용액에 적가하였다. 반응물을 실온으로 30분 동안 승온시켰다. 감압하에 용매를 증발시킨 후, 7/3 헥산/EtOAc를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.

일반 공정 24

아세트아미드(1당량) 및 클로로설폰산(5당량)의 혼합물을 155℃에서 15분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 얼음물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 7/3 헥산/EtOAc를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.

일반 공정 25

N₂ 대기하에, 설포닐 클로라이드(1mmol), 아민(1mmol) 및 피리딘(1.0mL)의 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 조질 생성물을 CH₂Cl₂ 중의 MeOH를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다.

일반 공정 26

설폰아미드(1당량), NaOH(10당량) 및 H₂O(0.25 M)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 아세트산(10당량)을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과제거하고, 진공 하에서 건조시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.

일반 공정 27

실온에서 질소하에 CH₂Cl₂(0.5M) 중의 설파티아졸(1 내지 1.2당량)의 용액에 헥산 중의 트리메틸알루미늄(2.0 M, 1 내지 1.2당량)의 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후, CH₂Cl₂(0.4M) 중의 락톤(1당량)의 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 실온 또는 환류에서 18 내지 36시간 동안 교반을 계속한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1 M 수성 HCl을 주의 깊게 첨가하여 켄칭하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 CH₂Cl₂(2)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 농축시켰다. HPLC를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.

일반 공정 28

0℃에서 N₂ 하에 THF(0.4M) 중의 디-3급-부틸 아조디카복실레이트(2-4당량)의 황색 용액에 트리부틸포스핀(2-4당량)을 서서히 첨가하였다. 미츠노부 시약의 생성된 무색 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 0℃에서 N₂ 하에 THF(0.3M) 중의 아미도알콜(1당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 당해 온도에서 10분 동안 교반하고, 포화 NaHCO₃ 수용액을 첨가하여 켄칭하였다. EtOAc를 첨가하고, 상들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2×)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 농축시켰다. HPLC를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.

경로 5

일반 공정 29

5℃(얼음욕)에서 N₂ 하에 설폰아미드(1당량) 및 DMF(0.6 M)의 교반 중인 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(1당량)을 첨가하였다. 당해 용액에 4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(1당량)를 10분에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 20분 동안 교반하였다. 당해 용액에 MeOH를 첨가하였다. 상기 혼합물을 얼음욕을 통해 5℃로 냉각시키고, 30분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, MeOH로 세척하고, 진공건조시켜서 목적하는 비스설폰아미드를 수득하였다.

((R)-4-플루오로-N-(4-(3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐설포닐)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드

5℃(얼음욕)에서 N₂ 하에 (R)-4-(3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(5.Og, 14.8mmol) 및 DMF(25mL)의 교반 중인 용액에 디이소프로필에틸아민(2.5mL, 14.8mmol)을 첨가하였다. 당해 용액에 4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(2.9g, 14.8mmol)를 10분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 20분 동안 교반하였다. 당해 용액에 MeOH(75mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 얼음욕을 통해 5℃로 냉각시키고, 30분 동안 교반시켰다. 침전물을 여과하고, MeOH(20mL)로 세척하고, 진공건조시켜서 목적하는 설폰아미드를 백색 고형물(6.5g, 13.1mmol, 수율 89%)로서 수득하였다. ¹H-NMR (400MHz, DMSO) δ 8.03-7.96 (m, 2H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.72 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.61 (dd, J=1.8, 7.1Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.37 (dd, J=2.0, 15.6Hz, 1H), 7.02 (d, J=5.1Hz, 1H), 5.88 (d, J=5.9Hz, 1H), 4.38- 4.32 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.71 (td, J=9.5, 5.4Hz, 1H), 2.52-2.42 (m, 1H), 1.87 (td, J=9.4, 4.1Hz, 1H). LC/MS (10% 내지 99% CH₃CN (0.035% TFA)/H₂O (0.05% TFA)), m/z: M+1 obs = 498.3; t_R =1.32 분.

일반 공정 30

방법 A. N₂하에 알콜(1.0mmol, 1.0당량), N,N-디이소프로필에틸아민(3.0mmol, 3.0당량) 및 CH₂Cl₂(5.0mL)의 교반 중인 현탁물을 -20℃로 냉각시켰다. 트리플릭 무수물(1.5mmol, 1.5당량)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 현탁물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 아민(1.0mmol, 1.0당량) 및 CH₂Cl₂(2.0mL)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 -20℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 모르폴린(2.0mmol, 2.0당량)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 -20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 승온시키고, 감압하에 농축시켜 건조시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.

방법 B. N₂하에 알콜(1.0mmol, 1당량), N,N-디이소프로필에틸아민(2.0mmol, 2당량) 및 CH₂Cl₂(7.5mL)의 교반 중인 현탁물을 -40℃로 냉각시켰다. 트리플릭 무수물(1.1mmol, 1.1당량)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 현탁물을 -40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 아민(1.5mmol, 1.5당량) 및 CH₂Cl₂(0.5mL)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 6시간에 걸쳐 실온으로 서서히 승온시켰다. 물(20㎕)을 첨가하고, 혼합물을 실리카 겔(5g) 층을 통해 여과한 후, CH₂Cl₂(20mL)를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 증발시켜 건조시켰다. 잔여물을 무수 THF(5mL) 중에 용해시켰다. 25℃에서 N₂ 하에 당해 교반 중인 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1.0 M, 1.0mmol, 1당량)를 한번에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 30분 동안 교반한 후, 감압하에 농축시켜 건조시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 생성물을 수득하였다.

방법 C. DCM(5mL) 중의 알콜(1.0mmol, 1당량)의 용액을 -20℃에서 질소하에 교반하였다. 반응 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸 아민(2.0mmol, 2당량)을 첨가한 후, 트리플릭 무수물(1.2mmol, 1.2당량)을 적가하였다. 반응물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. DCM(1.25mL) 중의 아민(1.5mmol, 1.5당량) 및 나트륨 하이드라이드(광유 중의 60% 분산, 0.9mmol, 0.9당량)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, -20℃에서 교반을 계속하였다. 반응물을 실온으로 승온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 -20℃로 냉각시켰다. 모르폴린(2.0mmol, 2당량)을 반응 혼합물에 첨가하고, -20℃에서 1시간 동안 질소하에서 교반을 계속하였다. 반응물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.

일반 공정 31

-40℃에서 질소하에 디클로로메탄(3mL) 중의 알콜(1.0mmol, 1당량)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(3.0mmol, 3당량)을 첨가하고, 트리플루오로메탄설포닉 무수물(2.0mmol, 2당량)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하여 온도를 -40℃와 -50℃ 사이로 유지하였다. 디클로로메탄(1.5mL) 중의 아민(1.5mmol, 1.5당량)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 서서히 승온시키고, 밤새 교반하였다. 조질 물질을 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.

일반 공정 32

무수 아세토니트릴(10mL) 중의 비스설폰아미드(1.0mmol, 1당량)의 용액에 실온에서 모르폴린(2.0mmol, 2당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 용매를 제거하고, 수득된 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다.

2-(3,4- 디클로로페닐 )- 에틸아민

방법 A. 라니(Raney) Ni(333mg, 3.887mmol)의 존재 하에 에탄올(33mL) 및 29% NH₄OH(6.7mL, 611.2mg, 17.44mmol) 중의 3,4-디클로로페닐아세토니트릴(3.001g, 16.13mmol)의 용액을 H₂(1 atm) 하에서 6시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후, 여액을 감압하에 농축시켜 2-(3,4-디클로로페닐)에틸아민(2.82g, 92%)을 옅은 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS ((10% 내지 99% CH₃CN (0.035% TFA)/H₂O (0.05% TFA)), m/z: M+1 obs = 190.3; t_R = 0.80 분.

방법 B. 0℃에서 N₂ 하에 무수 테트라하이드로푸란 중의 나트륨 보로하이드라이드(10.17g, 0.2688mol)의 교반 중인 현탁물에 무수 테트라하이드로푸란(25mL) 중의 트리플루오로아세트산(30.65g, 20.71mL, 0.2688mol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 10℃에서 10분 동안 교반하였다. 무수 테트라하이드로푸란(50mL) 중의 2-(3,4-디클로로페닐)아세토니트릴(50g, 0.268mol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 500 g의 분쇄된 얼음 위로 서서히 부었다. 혼합물을 디클로로메탄(300mL)으로 세차례 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 수성 NaHCO₃(250mL)로 세차례 세척하고, 물(250mL)로 한차례 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조질 생성물(56g)로서 황색 오일을 수득하였다. 당해 조질 생성물을 디클로로메탄(560mL, 10mL/g) 중에 용해시키고, 2 M HCl 용액(300mL)으로 세차례 추출하였다. 합친 수성 층을 디클로로메탄(300mL)으로 세척하고, 0℃에서 1 M NaOH를 첨가하여 pH 10으로 염기화한 후, 디클로로메탄(500mL)으로 세차례 추출하였다. 생성물을 포함하는 합친 유기 상을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 목적하는 2-(3,4-디클로로페닐)에틸아민 유리 염기를 밝은 황색 오일(32.07g, 수율 62%)로서 수득하였다.

N-(3,4- 디클로로펜에틸 )-2,2,2- 트리플루오로아세트아미드

THF(3mL) 중의 2-(3,4-디클로로페닐)에틸아민(2.82g, 14.84mmol)을 트리플루오로아세틱 무수물(8.5mL, 61.15mmol)의 순수 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 0℃에서 물(10mL0을 첨가하여 켄칭하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 조질 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(120g, 헥산 중 구배 5-60% AcOEt)에 의해 정제하여 N-(3,4-디클로로펜에틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(2.86g, 67%)를 백색 고형물로서 수득하였다. LC/MS ((10% 내지 99% CH₃CN (0.035% TFA)/H₂O (0.05% TFA)), m/z: M+1 obs = 286.1; t_R = 1.74 분. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δppm: 7.40 (d,J=8.2Hz, 1H), 7.31 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.03 (dd,J=2.1, 8.2Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.60 (dd, J=6.8, 13.6Hz, 2H) 및 2.86 (dd, J=7.1, 7.1Hz, 2H).

6,7- 디클로로 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -N- 트리플루오로아세트아미드

N-(3,4-디클로로펜에틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(2.860g, 10.0mmol) 및 파라포름알데하이드(453mg, 15.1mmol)을 둥근-바닥 플라스크에 두었다. H₂SO₄(20mL) 및 AcOH(13mL)로 구성되는 혼합물을 실온에서 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 얼음-물(230mL)에 붓고, EtOAc(3x40mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물(25mL)로 세척하고, 포화 수성 NaHCO₃(25mL)로 세척하고, 염수(25mL)로 세척한 후, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득한 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 구배 1-45% EtOAc, 120g)에 의해 정제하여 6,7-디클로로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-N-트리플로오로아세트아미드(1.3g, 44%) 및 7,8-디클로로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-N-트리플루오로아세트아미드(652mg, 22%)를 생성물의 혼합물(비율은 NMR로 측정)로서 수득하였다. LC/MS ((10% 내지 99% CH₃CN (0.035% TFA)/H₂O (0.05% TFA)), m/z: M+1 obs = 298.3; t_R = 1.95 분.

6,7- 디클로로 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 .

6,7-디클로로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-N-트리플루오로아세트아미드(1.95g, 6.5mmol)을 메탄올(45mL) 및 물(12mL) 중에 부분적으로 용해시켰다. K₂CO₃(4.77g, 34.5mmol)을 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 수득된 잔여물을 DCM(23mL) 및 물(34mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 DCM(23mL)으로 추가로 두차례 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수(23mL)로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다.

정제 방법 A. 수득된 조질 잔여물을 메탄올(100mL) 및 1 M HCl(100mL)에 재용해시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 하이드로클로라이드 염(2.80g)을 수득하였다.

550mg의 6,7-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 HCl 염을 AcOEt를 사용하여 다음과 같이 메탄올로부터 선택적으로 침전시킴으로써 수득하였다: 이미 수득된 2.8 g의 HCl 염을 최소의 메탄올(35mL) 중에 용해시켰다. AcOEt(50mL)를 백색의 침전물이 형성되기 시작할 때까지 첨가하였다. 침전물이 10분 동안 발생하도록 한 후, 이를 여과하여 수집하였다(7,8-디클로로 유사체에 대한 6,7-디클로로 유사체의 비율: NMR에 의해 95/5로 측정됨). 침전물을 메탄올 중에 재용해시키고, 침전물을 한차례 반복하였다(7,8-디클로로 유사체에 대한 6,7-디클로로 유사체의 비율: NMR에 의해 98.5/1.5로 측정됨). 모액을 감압하에 농축시키고, 일련의 침전 절차를 반복하였다.

6,7-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 HCl 염(550mg, 2.31mmol)을 물(5mL) 및 DCM(20mL) 중에 용해시켰다. 포화 수성 NaHCO₃(10mL)를 첨가하고, 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 DCM(20mL)으로 두차례 추출하고, 유기 상을 합하고, 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하여 6,7-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(470mg, 정량적)을 수득하였다.

정제 방법 B. 수득된 조질 유리 염기 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(120g, DCM 중 4% MeOH)로 정제하여 6,7-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(3.0g, 47%)을 수득하였다.

¹H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7.20 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.12 (dd, J=6.0, 6.0Hz, 2H) 및 2.75 (dd, J=5.9, 5.9Hz, 2H). LC/MS (10% 내지 99% CH₃CN (0.035% TFA)/H₂O (0.05% TFA)), m/z: M+1 obs = 202.3; t_R =0.82 분.

(S)-4-(3-(6,7- 디클로로 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 옥소피롤리딘 -1-일)-N-(티아졸-2-일) 벤젠설폰아미드

무수 DCM(4mL) 중의 하이드록시 감마 락탐(613mg, 1.23mmol)의 현탁물에 DIEA(477mg, 0.64mL, 3.70mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 -25℃로 냉각시키고, 트리플릭 무수물(694mg, 0.41mL, 2.46mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 당해 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 6,7-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(373mg, 1.85mmol)을 DCM(2mL) 중에 적가하였다. -25℃에서 3시간 후, 모르폴린(0.21mL, 2.46mmol)의 용액을 적가하고, 냉각 욕을 제거하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간을 추가로 교반한 후, 셀라이트의 존재 하에 농축시켰다. 수득된 셀라이트를 모든 짙은 색이 용리될 때까지 DCM 중의 0.5% MeOH로 세척한 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(40g, DCM 중 구배 0.5-10% MeOH)로 정제하여 최종 생성물(68mg, 61%)을 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.73 (s, 1H), 7.83 (dd, J=9.1, 20.5Hz, 4H), 7.39 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.25 (d, J=4.6Hz, 1H), 6.82 (d, J=4.6Hz, 1H), 4.03 (d, J=15.4Hz, 1H), 3.90-3.70 (m, 4H), 3.08-3.05 (m, 1H), 2.82-2.76 (m, 3H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 1H). LC/MS (10% 내지 99% CH₃CN (0.035% TFA)/H₂O (0.05% TFA)), m/z: M+1 obs = 523.1; t_R =1.17 분.

(S)-4-(2-옥소-3-(7-( 트리플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일) 피롤리딘 -1-일)-N-(티아졸-2-일) 벤젠설폰아미드

DCM(80mL) 중의 (R)-4-플루오로-N-(4-(3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐설포닐)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(12.4g, 24.9mmol)의 용액을 -25℃에서 질소하에 교반하였다. 반응 혼합물에 DIEA(9.6g, 13mL, 74.6mmol)을 첨가한 다음, 트리플릭 무수물(10.5g, 6.30mL, 37.3mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -25℃에서 90분 동안 교반하였다. DCM(10mL) 중의 7-트리플루오로메틸-테트라하이드로이소퀴놀린(5.0g, 24.9mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, -25℃에서 1시간 동안 질소하에 교반을 계속하였다. 모르폴린(4.33g, 4.3mL, 49.7mmol)을 첨가하고, 냉각 욕을 제거하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 감압하에 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0.5-10% MeOH)로 정제하였다. 수득된 생성물을 DCM에 용해시키고, Et₂O를 첨가함으로써 침전시켜서 백색 고형물(5.25g, 40%)을 수득하고, 이를 여과하여 수집하였다. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.0 (s, 1H), 7.84 (dd, J=9.0, 22.8Hz, 4H), 7.46 (bs, 2H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.26 (d, J=4.6Hz, 1H), 6.83 (d, J=4.6Hz, 1H), 4.12 (d, J=15.3Hz, 1H), 3.92-3.78 (m, 4H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.90-2.83 (m, 3H), 2.34-2.27 (m, 1H) 및 2.19-2.10 (m, 1H). LC/MS (10% 내지 99% CH₃CN (0.035% TFA)/H₂O (0.05% TFA)), m/z: M+1 obs = 523.3; t_R =1.18 분. MS (ESI) m/e (M+H⁺) 523.3, 체류 시간: 1.18 분 (H₂O 중의 10 내지 99% CH₃CN).

표 3은 상기 표 2의 화합물에 대한 분석 데이타를 나타낸다.

화합물의 NaV 억제 특성을 검출하고 측정하기 위한 검정

화합물의 NaV 억제 특성을 시험하기 위한 광학적 방법:

본 발명의 화합물은 전압 개폐 나트륨 이온 채널의 길항제로서 유용하다. 시험 화합물의 길항제 특성을 다음과 같이 평가하였다. 중요한 NaV를 발현하는 세포를 마이크로티터 플레이트 내에 위치시켰다. 항온배양 기간 후, 당해 세포를 막전위(transmembrane potential)에 민감한 형광성 염료로 착색시켰다. 시험 화합물을 마이크로티터 플레이트에 첨가하였다. 상기 세포를 화학적 또는 전기적 수단으로 자극시켜 차단되지 않은 채널로부터의 NaV 의존성 막전위의 변화를 일으켰고, 이는 막전위-민감성 염료로 검출하고 측정하였다. 자극에 반응하는 감소된 막전위로서 길항제를 검출하였다. 광학 막전위 분석은, 전압/이온 프루브 판독기(VIPR®)와 같이 형광 변화를 측정하기 위한 장치(참조: Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439)와 조합된, Gonzalez 및 Tsien에 의해 기술된 전압-민감성 FRET 센서를 활용하였다(참조: Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80, and Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77).

화학적 자극을 이용한 VIPR® 광학 막전위 분석 방법

세포 취급 및 염료 적재

VIPR에 관한 분석을 하기 24시간 전에, NaV 1.2 타입의 전압 개폐 NaV를 내생적으로 발현하는 CHO 세포를 96-웰 폴리-라이신 도포된 플레이트 중에 웰당 60,000개의 세포로 시딩한다. 기타 서브타입은, 중요한 NaV를 발현하는 세포주에서 유사한 양식으로 수행된다.

1) 분석하는 날에 배지를 흡인하고 세포를 225㎕의 배쓰 용액(Bath Solution) #2(BS #2)으로 두차례 세척한다.

2) 5mM 쿠마린 스톡 용액을 10% 플루로닉 127과 1:1 혼합함으로써 15μM CC2-DMPE 용액을 제조한 후, 적당한 용적의 BS #2 중에 당해 혼합물을 용해시킨다.

3) 배쓰 용액을 96-웰 플레이트로부터 제거한 후, 상기 세포에 80㎕의 CC2-DMPE 용액을 적재한다. 플레이트를 실온에서 30분 동안 암실에서 항온처리한다.

4) 상기 세포를 쿠마린으로 착색시키면서, BS #2 중의 15㎕ 옥소놀 용액을 제조한다. DiSBAC₂(3)에 더하여, 상기 용액은 0.75mM ABSCl 및 30㎕ 베라트리딘(10mM EtOH 스톡, Sigma #V-5754로부터 제조)을 함유해야 한다.

5) 30분 후, CC2-DMPE를 제거하고, 상기 세포를 225㎕의 BS #2로 두차례 세척한다. 전과 같이, 잔여 용적은 40㎕여야 한다.

6) 욕조를 제거한 후, 세포에 80㎕의 DiSBAC₂(3) 용액을 적재하고, 이어서, DMSO에 용해된 시험 화합물을, 목적하는 시험 농도를 달성하기 위해, 약제 첨가 플레이트로부터 각각의 웰에 첨가하고, 완전히 혼합한다. 웰 내의 용적은 대략 121㎕여야 한다. 이어서, 세포를 20 내지 30분 동안 배양한다.

7) 배양이 완료된 후, 상기 세포를 나트륨 애드 백 프로토콜을 사용하여 VIPR®로 분석한다. 120㎕의 배쓰 용액 #1을 첨가하여 NaV 의존성 탈분극화를 자극한다. 200㎕ 테트라케인을 NaV 채널의 차단을 위한 길항제 양성 대조군으로서 사용하였다.

VIPR® 데이타의 분석:

460nm 및 580nm 채널에서 측정된, 백그라운드-차감된 방사 세기의 표준화된 비율로서 데이타를 분석하고 기록한다. 이때, 백그라운드 세기를 각각의 분석 채널로부터 차감한다. 백그라운드 세기는, 동일하게 처리된, 세포가 없는 분석 웰로부터 동일한 시간 동안 방사 세기를 측정함으로써 수득한다. 이때, 시간의 함수로서의 당해 반응을 하기 공식을 사용하여 수득한 비율로서 기록한다.

초기(R₁) 및 최종(R_f) 비를 계산함으로써 상기 데이타를 추가로 감소시킨다. 이들은 일부 또는 전부의 자극전 기간 동안 및 자극 기간 동안의 샘플 지점들의 평균 비율 값들이다. 이때 자극에 대한 반응 R = R_f/R_i를 계산한다. Na+ 애드백(addback) 분석 시간대를 위해, 기저선은 2 내지 7초이고 최종 반응은 15 내지 24초에서 표본추출한다.

목적하는 특성을 지닌 화합물(예를 들면 테트라케인)의 존재하에(양성 대조군) 및 약리학적 제제의 부재 하에(음성 대조군) 분석을 수행함으로써 대조군 반응을 수득한다. 음성(N) 및 양성(P) 대조군에 대한 반응을 상기와 같이 계산한다. 화합물 길항제 활성 A는 다음과 같이 정의한다.

여기서, R은 시험 화합물의 반응비이다.

용액[mM]

배쓰 용액 #1: NaCl 160, KCl 4.5, CaCl₂ 2, MgCl₂ 1, HEPES 10, NaOH를 사용하여 pH 7.4로 조절

배쓰 용액 #2: TMA-Cl 160, CaCl₂ 0.1, MgCl₂ 1, HEPES 10, KOH를 사용하여 pH 7.4로 조절(최종 K 농도 약 5mM)

CC2-DMPE: DMSO 중의 5mM 스톡 용액으로서 제조 및 -20℃에서 저장

DiSBAC₂(3): DMSO 중의 12mM 스톡으로서 제조 및 -20℃에서 저장

ABSCl: 증류된 H₂O 중의 200mM 스톡으로서 제조 및 실온에서 저장

세포 배양

CHO 세포를, 10% FBS(소 태아 혈청, 검정됨; GibcoBRL #16140-071), 1% Pen-Strep(페니실린-스트렙토마이신; GibcoBRL #15140-122)로 보충된 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium; GibcoBRL #10569-010) 중에서 성장시킨다.

세포를 구멍 있는 마개가 달린 플라스크 내에서 90% 습도 및 10% CO₂ 상태로 100% 합류(confluence)로 성장시킨다. 예정된 필요에 따라 이들을 1:10 또는 1:20으로 트립신처리함으로써 일반적으로 분리하고, 다음 분리 전 2 내지 3일 동안 성장시킨다.

전기적 자극을 사용한 VIPR® 광학 막전위 시험 방법

다음은, NaV 1.3 억제 활성이 광학 막전위 방법 #2를 사용하여 측정하는 방법에 대한 실시예이다. 기타 서브타입은, 중요한 NaV를 발현하는 세포주에서 유사한 방식으로 수행된다.

안정적으로 NaV 1.3을 발현하는 HEK293 세포는 96-웰 마이크로티터 플레이트 내에 위치시킨다. 적절한 항온배양 기간 후, 세포를 전압 민감성 염료인 다음의 CC2-DMPE/DiSBAC₂(3)로 착색시킨다.

시약:

무수 DMSO 중의 100mg/mL Pluronic F-127(Sigma #P2443),

무수 DMSO 중의 10mM DiSBAC₂(3)(Aurora #00-100-010)

무수 DMSO 중의 10mM CC2-DMPE(Aurora #00-100-008)

H₂O 중의 200mM ABSCl

10mM HEPES(Gibco #15630-080)로 보충된 행크의 균형잡힌 염 용액(Hank's Balanced Salt Solution)(Hyclone #SH30268.02)

적재 프로토콜(Loading protocol):

2X CC2-DMPE = 20μM CC2-DMPE: 10mM CC2-DMPE를 등용적의 10% 플루로닉으로 와류시킨 다음, 10mM HEPES를 함유하는 요구량의 HBSS에 의해 와류시킨다. 각각의 세포 플레이트는 5mL의 2X CC2-DMPE를 요할 것이다. 50㎕의 2X CC2-DMPE를, 세척된 세포를 포함하는 웰에 가하여, 10μM 최종 착색 농도의 결과를 얻는다. 세포를 실온에서 30분 동안 암실에서 착색시킨다.

ABSCl이 포함된 2X DISBAC ₂ (3) = 6μM DISBAC ₂ (3) 및 1mM ABSCl: 10mM DISBAC₂(3)의 요구량을 50mL 원뿔형 튜브에 첨가하고, 제조될 각각의 1mL의 용액에 대하여 1㎕ 10% 플루로닉과 혼합하고, 함께 와류시킨다. 이때, 2X 용액을 제조하기 위해 HBSS/HEPES를 첨가한다. 최종적으로, ABSCl을 첨가한다.

2X DiSBAC₂(3) 용액은 화합물 플레이트를 용매화하는 데 사용될 수 있다. 화합물 플레이트는 2X 약제 농도에서 제조됨을 유의한다. 착색된 플레이트를 다시 세척하여 50㎕의 잔여물 용적을 남긴다. 50㎕/웰의 2X DiSBAC₂(3)(ABSCl 포함)을 첨가한다. 실온에서 30분 동안 암실에서 착색한다.

전기 자극 장치 및 이를 이용한 방법은, 본원에 참조로서 인용된 이온 채널 분석 방법 PCT/US01/21652에 기재되어 있다. 당해 장치는, 마이크로티터 플레이트 조종기, 쿠마린 및 옥소놀 방사를 동시에 기록하면서 쿠마린 염료를 여기시키기 위한 광학 시스템, 파형 생성기, 전류- 또는 전압-조절된 증폭기, 및 웰에 전극을 삽입하기 위한 디바이스를 포함한다. 통합된 컴퓨터 조절하에, 당해 장치는, 마이크로티터 플레이트의 웰 내의 세포로, 사용자-작성한 전기 자극 프로토콜을 통과시킨다.

시약

시험 완충액 #1

140mM NaCl, 4.5mM KCl, 2mM CaCl₂, 1mM MgCl₂, 10mM HEPES, 10mM 글루코스, pH 7.40, 330 mOsm

Pluronic 스톡 (1000X): 건조된 DMSO 중의 100mg/mL Pluronic 127

옥소놀 스톡 (3333×): 건조된 DMSO 중의 10mM DiSBAC₂(3)

쿠마린 스톡 (1000X): 건조된 DMSO 중의 10mM CC2-DMPE

ABSCl 스톡 (400X): 물 중의 200mM ABSCl

분석 프로토콜

분석이 실시될 각각의 웰 내로 전극을 삽입 또는 사용한다.

전류-조절된 증폭기를 사용하여 자극 파 펄스를 3초 동안 전달한다. 자극 전 2초 동안 기록을 수행하여 자극되지 않은 세기를 수득한다. 자극 후 5초 동안 기록을 수행하여 휴지 상태으로의 이완도를 검사한다.

데이타 분석

460nm 및 580nm 채널에서 측정된, 백그라운드-차감된 방사 세기의 표준화된 비율로서 데이타를 분석하고 기록한다. 이때, 백그라운드 세기를 각각의 분석 채널로부터 차감한다. 백그라운드 세기는, 동일하게 처리된, 세포가 없는 분석 웰로부터 동일한 시간 동안 방사 세기를 측정함으로써 수득한다. 이때, 시간의 함수로서의 당해 반응을 하기 공식을 사용하여 수득한 비율로서 기록한다.

초기(R₁) 및 최종(R_f) 비를 계산함으로써 상기 데이타를 추가로 감소시킨다. 이들은 일부 또는 전부의 자극전 기간 동안 및 자극 기간 동안의 샘플 지점들의 평균 비율 값들이다. 이때 자극에 대한 반응 R= R_f/R_i를 계산한다. Na+ 애드백 분석 시간대를 위해, 기저선은 2 내지 7초이고 최종 반응은 15 내지 24초에서 표본추출한다.

목적하는 특성을 지닌 화합물(예를 들면 테트라케인)의 존재하에(양성 대조군) 및 약리학적 제제의 부재 하에(음성 대조군) 분석을 수행함으로써 대조군 반응을 수득한다. 음성(N) 및 양성(P) 대조군에 대한 반응을 상기와 같이 계산한다. 화합물 길항제 활성 A는 다음과 같이 정의한다:

여기서, R은 시험 화합물의 반응비이다.

시험 화합물의 NaV 활성 및 억제에 대한 전기생리학적 분석

패치 클램프 전기생리학을 사용하여 후근 신경절 뉴런 중의 나트륨 채널 차단제의 효능 및 선택도를 평가하였다. 래트 뉴런을 후근 신경절로부터 분리하고, NGF(50ng/ml)의 존재하에 배양액 중에 2 내지 10일 동안 유지시켰다(배양 매질은 B27로 보충된 Neurobasal A, 글루타민 및 항생물질로 이루어졌다). 작은 직경 뉴런(통각 수용기, 직경 8 내지 12㎛)을 시각적으로 확인하고, 증폭기에 연결된 미세 팁 유리 전극으로 탐지하였다(Axon Instruments). "전압 클램프" 모드를 사용하여 -60mV에서 세포를 점유하는 화합물의 IC50을 산정한다. 추가로, "전류 클램프" 방식을 사용하여 전류 주입에 반응하여 활동 전위 생성을 차단하는 화합물의 효능을 시험한다. 이들 실험의 결과를 화합물의 효능 프로파일을 정의하는 데 이용한다.

DRG 뉴런 중의 전압-클램프

TTX-저항 나트륨 전류를, 패치 클램프 기술의 전-세포 변이를 사용하여 DRG 체세포로부터 기록하였다. 실온(약 22℃)에서 벽이 두꺼운 보로실리케이트 유리 전극을 사용하여 기록하였다(WPI; 저항 3 내지 4MΩ Axopatch 200B 증폭기(Axon Instruments) 사용). 전-세포 배치를 확립한 후, 약 15분을 허용하여 기록을 시작하기 전 피펫 용액으로 세포 내의 균형을 유지시켰다. 전류를 2 내지 5kHz 사이에서 로우패스(lowpass) 필터링하고, 디지털 방식으로 10kHz에서 표본추출하였다. 직렬 저항을 60 내지 70% 보정하고, 실험 동안 계속 모니터링 하였다. 세포내 피펫 용액 및 외부 기록 용액 사이의 액체 접속 전위(-7mV)는 데이터 분석시 설명되지 않았다. 시험 용액을 중력 구동된 빠른 관류 시스템을 사용하여 세포에 적용하였다(SF-77; Warner Instruments).

투여-반응 관계를, 당해 실험으로부터의 세포를 매 60초에 한번씩 특정 기본 전위로부터 시험 전위인 +10mV로 반복적으로 탈분극시킴에 의한 전압 클램프 방식으로 측정하였다. 차단 효과가 안정상태에 이르도록 한 후에 다음 시험 농도로 진행하였다.

용액

세포내 용액(mM 단위): Cs-F (130), NaCl (10), MgCl₂ (1), EGTA (1.5), CaCl₂ (0.1), HEPES (10), 글루코스 (2), pH = 7.42, 290 mOsm.

세포외 용액(mM 단위): NaCl (138), CaC1₂ (1.26), KCl (5.33), KH₂PO₄ (0.44), MgCl₂ (0.5), MgSO₄ (0.41), NaHCO₃ (4), Na₂HPO₄ (0.3), 글루코스 (5.6), HEPES (10), CdCl₂ (0.4 ), NiCl₂ (0.1), TTX (0.25×10^-3).

화합물의 NaV 채널 억제 활성에 대한 전류-클램프 시험

세포를 Multiplamp 700A 증폭기를 사용하여 전-세포 배치에서 전류-클램프하였다(Axon Instruments). 보로실리케이트 피펫(4 내지 5MΩ)을 150 K-글루코네이트, 10mM NaCl, 0.1mM EGTA, 10mM Hepes, 2mM MgCl₂로 충전하였다(KOH를 사용하여 pH 7.34로 완충시킴). 세포를 140mM NaCl, 3mM KCl, 1mM MgCl₂, 1mM CaCl₂ 및 10 HepesmM에 침지하였다. 피펫 전위를 밀봉 형성 전에 0으로 맞추었고, 액체 접속 전위를 입수 중에 수정하지 않았다. 실온에서 기록하였다.

본원의 표 2에 예시된 화합물은, 상기 시험을 사용하여 측정하여 표 4에 나타낸 바와 같이, 측정한 하나 이상의 나트륨 채널에 대해 활성이 있다.

본원에 기재된 양태의 다수의 변경 및 변형이 당해 범주를 벗어나지 않는 한 가해질 수 있고, 이는 당업계의 기술자에게 자명하다. 본원에 기재된 특정 양태는 예로서만 제공된다.

Claims (25)

1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
   화학식 I
   
   상기 화학식에서,
   환 Z는 0 내지 2개의 R로 임의로 치환되는 티아졸 또는 티아디아졸이고;
   R, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 수소, C1-C6 지방족, 아릴, C3-C8 사이클로지방족, 할로, CN, NO₂, CF₃, OCF₃, OH, NH₂, NH(C1-C6 지방족), N(C1-C6 지방족)₂, COOH, COO(C1-C6 지방족), 0(C1-C6 지방족), CHF₂ 또는 CH₂F이다.
2. 제1항에 있어서, Z가

   

   또는

   

   인, 화합물.
3. 제1항에 있어서, Z가

   

   인, 화합물.
4. 제1항에 있어서, R₁, R₂, R₃ 및 R₄가 수소, 할로 또는 CF₃인, 화합물.
5. 제1항에 있어서, Z가

   

   또는

   

   이고, R₁, R₂, R₃ 및 R₄가 수소, 할로 또는 CF₃인, 화합물.
6. 제1항에 있어서, R₁, R₂, R₃ 및 R₄가 할로 또는 수소인, 화합물.
7. 제1항에 있어서, R₂ 및 R₃가 Cl인, 화합물.
8. 제1항에 있어서, R₁, R₂, R₃ 또는 R₄ 중의 적어도 하나가 CF₃인, 화합물.
9. 제1항에 있어서, R₁, R₂, R₃ 및 R₄가 CF₃ 또는 H인, 화합물.
10. 제1항에 있어서, R₂가 CF₃인, 화합물.
11. 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 IA
    

    

    
    상기 화학식에서,
    환 Z는 0 내지 2개의 R로 임의로 치환되는 티아졸 또는 티아디아졸이고;
    R, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 수소, C1-C6 지방족, 아릴, C3-C8 사이클로지방족, 할로, CN, NO₂, CF₃, OCF₃, OH, NH₂, NH(C1-C6 지방족), N(C1-C6 지방족)₂, COOH, COO(C1-C6 지방족), 0(C1-C6 지방족), CHF₂ 또는 CH₂F이다.
12. 제11항에 있어서, Z가

    

    또는

    

    인, 화합물.
13. 제11항에 있어서, Z가

    

    인, 화합물.
14. 제11항에 있어서, R₁, R₂, R₃ 및 R₄가 수소, C₁-C₆ 지방족, 할로 또는 CF₃인, 화합물.
15. 제11항에 있어서, Z가

    

    이고, R₁, R₂, R₃ 및 R₄가 수소, C₁-C₆ 지방족, 할로 또는 CF₃인, 화합물.
16. 제11항에 있어서, R₁, R₂, R₃ 및 R₄가 수소 또는 할로인, 화합물.
17. 제11항에 있어서, R₁, R₂, R₃ 및 R₄가 H 또는 Cl인, 화합물.
18. 제11항에 있어서, R₂ 및 R₃가 Cl인, 화합물.
19. 제11항에 있어서, R₁, R₂, R₃ 또는 R₄ 중의 적어도 하나가 CF₃인, 화합물.
20. 제11항에 있어서, R₁, R₂, R₃ 및 R₄가 수소 또는 CF₃인, 화합물.
21. 제11항에 있어서, R₂가 CF₃인, 화합물.
22. 제11항에 있어서, 하기 화학식으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
    

    

    .
23. 제1항에 따르는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
24. 제1항에 따르는 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물의 유효량을, 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 급성, 만성, 신경병증성 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경통, 포진성 신경통, 전신성 신경통, 간질 또는 간질 상태, 신경퇴행성 장애, 불안 및 우울증과 같은 정신질환, 양극성 장애, 근육긴장증, 부정맥, 운동 장애, 신경내분비 장애, 운동실조증, 다발성 경화증, 과민성 대장 증후군, 실금, 내장 통증, 골관절염 통증, 포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 척수신경근통, 좌골신경통, 요통, 두부 또는 경부 통증, 중증 또는 난치성 통증, 침해성 통증, 돌발성 통증, 수술 후 통증, 암 통증, 졸중, 뇌허혈, 외상성 뇌 손상, 근위축성 측삭 경화증, 스트레스 또는 운동 유도된 협심증, 두근거림, 고혈압, 편두통 또는 비정상적 위장 운동성을 치료하거나 개체 내에서의 이의 중증도를 경감시키는 방법.
25. 제24항에 있어서, 상기 방법이 대퇴골 암 통증; 비-악성 만성 골 통증; 류마티스성 관절염; 골관절염; 척추관 협착증; 신경병증성 하부 요통; 신경병증성 하부 요통; 근막 통증 증후군; 섬유근육통; 턱관절 통증; 복통을 포함하는 만성 내장 통증; 췌장 통증; IBS 통증; 만성 및 급성 두통 통증; 편두통; 군발성 두통을 포함하는 긴장성 두통; 포진후 신경통을 포함하는 만성 및 급성 신경병증성 통증; 당뇨병성 신경병증; HIV-관련된 신경병증; 삼차 신경통; 샤르코-마리 투드 신경병증; 유전성 감각 신경병증; 말초 신경 손상; 통증성 신경종; 이소성 근위 및 원위 분비물; 신경근병증; 화학요법 유도된 신경병증성 통증; 방사선치료-유도된 신경병증성 통증; 유방절제술 후 통증; 중추성 통증; 척수 손상 통증; 졸중 후 통증; 시상 통증; 복합 부위 통증 증후군; 환상통; 난치성 통증; 급성 통증, 수술 후 급성 통증; 급성 근골격 통증; 관절통; 기계적 하부 요통; 경부 통증; 건염; 손상/운동 통증; 복통을 포함한 급성 내장 통증; 깔때기콩팥염; 충수염; 담낭염; 장폐쇄증; 탈장; 심장통을 포함하는 흉통; 골반 통증, 신산통; 분만 진통을 포함하는 급성 산과 통증; 제왕절개 통증; 급성 염증성, 화상성 및 외상성 통증; 자궁내막증을 포함하는 급성 간헐성 통증; 급성 대상포진 통증; 겸상 적혈구 빈혈; 급성 췌장염; 돌발성 통증; 부비동염 통증, 치통을 포함하는 구강안면 통증; 다발성 경화증(MS) 통증; 우울증 중 통증; 나병 통증; 베체트병 통증; 통증 지방증; 혈전증 통증(phlebitic pain); 길랑-바레 통증; 하지 통증 및 발가락 이동(painful legs and moving toes); 헤글런트 증후군; 홍색사지통증; 파브리병 통증; 실금을 포함하는 방광 및 비뇨생식 질환; 과다활동성 방광; 통증성 방광 증후군; 간질성 방광염(IC); 또는 전립선염; I형 및 II형의 복합 부위 통증 증후군(CRPS); 또는 협심증-유도된 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 데 사용되는 방법.