CN106008466B - 用于治疗癌症和免疫和自身免疫疾病的诱发细胞凋亡的药剂 - Google Patents

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Abstract

用于治疗癌症和免疫和自身免疫疾病的诱发细胞凋亡的药剂。公开了抑制抗细胞凋亡Bcl‑2蛋白活性的化合物，含该化合物的组合物和治疗在其期间表达抗细胞凋亡Bcl‑2蛋白的疾病的方法。

Description

用于治疗癌症和免疫和自身免疫疾病的诱发细胞凋亡的药剂
本申请要求2008年12月4日申请的美国临时申请61/119844的优先权，其全盘引入作为参考。本申请是国际申请号为PCT/US2009/066722、国际申请日为2009-12-04、发明名称为“用于治疗癌症和免疫和自身免疫疾病的诱发细胞凋亡的药剂”的发明专利申请的分案申请，原申请进入中国国家阶段获得的国家申请号为2009801561570。
技术领域
本发明涉及抑制Bcl-2抗细胞凋亡蛋白活性的化合物，含该化合物的组合物和治疗在其期间表达抗细胞凋亡Bcl-2蛋白的疾病的方法。
背景技术
抗细胞凋亡Bcl-2蛋白与许多疾病有关。因此在治疗领域中存在着对抑制抗细胞凋亡Bcl-2蛋白活性的化合物的需要。
Bcl-2蛋白的超量表达与在各种癌症和免疫系统的病症中的耐化疗性、临床结果、疾病发展、总预后(overallprognosis)或其组合有关。
在膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、髓细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、脾癌等中Bcl-2蛋白的参与描述于共同拥有的以WO 2005/049593公开的PCT US 2004/36770和以WO 2005/024636公开的PCT US 2004/37911中。
在免疫和自身免疫疾病中Bcl-2蛋白的参与描述于以下文献中：Current Allergyand Asthma Reports 2003,3,378-384；British Journal of Haematology 2000,110(3),584-90；Blood 2000,95(4),1283-92；和New England Journal of Medicine 2004,351(14),1409-1418。在关节炎中Bcl-2蛋白的参与公开在共同拥有的美国临时专利申请60/988,479中。在骨髓移植排斥中Bcl-2蛋白的参与公开在共同拥有的美国专利申请11/941,196中。
发明内容
因此，本发明的一个实施方案涉及化合物或其治疗可接受的盐、前药或前药的盐，其可用作抗细胞凋亡Bcl-2蛋白的抑制剂，该化合物具有式I
其中
A1是N或C(A2)；
A2是H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A；
B1是H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A；
D1是H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A；
E1是H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A；和
Y1是H,CN,NO2,C(O)OH,F,Cl,Br,I,CF3,OCF3,CF2CF3,OCF2CF3,R17,OR17,C(O)R17,C(O)OR17,SR17,SO2R17,NH2,NHR17,N(R17)2,NHC(O)R17,C(O)NH2,C(O)NHR17,C(O)N(R17)2,NHS(O)R17或NHSO2R17；或
E1和Y1，与它们所连接到的原子一起，是苯、萘(naphthylene)、杂芳烃环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；和
A2,B1,和D1是独立选择的H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A；或
Y1和B1，与它们所连接到的原子一起，是苯、萘(naphthylene)、杂芳烃环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；和
A2,D1,和E1是独立选择的H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A；或
A2和B1，与它们所连接到的原子一起，是苯、萘(naphthylene)、杂芳烃环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；和
D1,E1,和Y1是独立选择的H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A；或
A2和D1，与它们所连接到的原子一起，是苯、萘、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；和
B1,E1,和Y1是独立选择的H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A；
R1是R2,R3,R4或R5；
R1A是环烷基，环烯基或环炔基；
R2是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R2A稠合；R2A是环烷烃或杂环烷烃；
R3是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R3A稠合；R3A是环烷烃或杂环烷烃；
R4是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R4A稠合；R4A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R5是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三个取代的：R6,NC(R6A)(R6B),R7,OR7,SR7,S(O)R7,SO2R7,NHR7,N(R7)2,C(O)R7,C(O)NH2,C(O)NHR7,C(O)N(R7)2,NHC(O)R7,NR7C(O)R7,NHSO2R7,NHC(O)OR7,SO2NH2,SO2NHR7,SO2N(R7)2,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR7,NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2,NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1,OH,(O),C(O)OH,N3,CN,NH2,CF3,CF2CF3,F,Cl,Br或I；
R6是C2-C5-螺烷基，其每个是未被取代的或被以下取代的：OH,(O),N3,CN,CF3,CF2CF3,F,Cl,Br,I,NH2,NH(CH3)或N(CH3)2；
R6A和R6B是独立选择的烷基或，与它们所连接到的N一起，R6C；
R6C是氮杂环丙烷-1-基，氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，每个具有一个未被替换的或被以下替换的CH2部分：O,C(O),CNOH,CNOCH3,S,S(O),SO2或NH；
R7是R8,R9,R10或R11；
R8是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R8A稠合；R8A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R9是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R9A稠合；R9A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R10是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R10A稠合；R10A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R11是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三个取代的：R12,OR12,SR12,S(O)R12,SO2R12,C(O)R12,CO(O)R12,OC(O)R12,OC(O)OR12,NH2,NHR12,N(R12)2,NHC(O)R12,NR12C(O)R12,NHS(O)2R12,NR12S(O)2R12,NHC(O)OR12,NR12C(O)OR12,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR12,NHC(O)N(R12)2,NR12C(O)NHR12,NR12C(O)N(R12)2,C(O)NH2,C(O)NHR12,C(O)N(R12)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR12,C(O)NHSO2R12,C(O)NR12SO2R12,SO2NH2,SO2NHR12,SO2N(R12)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR12,C(N)N(R12)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I；
R12是R13,R14,R15或R16；
R13是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R13A稠合；R13A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R14是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R14A稠合；R14A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R15是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R15A稠合；R15A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R16是烷基，烯基或炔基；
R17是R18,R19,R20或R21；
R18是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R18A稠合；R18A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R19是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R19A稠合；R19A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R20是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R20A稠合；R20A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R21是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三个取代的：R22,OR22,SR22,S(O)R22,SO2R22,C(O)R22,CO(O)R22,OC(O)R22,OC(O)OR22,NH2,NHR22,N(R22)2,NHC(O)R22,NR22C(O)R22,NHS(O)2R22,NR22S(O)2R22,NHC(O)OR22,NR22C(O)OR22,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR22,NHC(O)N(R22)2,NR22C(O)NHR22,NR22C(O)N(R22)2,C(O)NH2,C(O)NHR22,C(O)N(R22)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR22,C(O)NHSO2R22,C(O)NR22SO2R22,SO2NH2,SO2NHR22,SO2N(R22)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR22,C(N)N(R22)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I；
R22是R23,R24或R25；
R23是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R23A稠合；R23A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R24是杂芳烃，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R24A稠合；R24A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R25是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R25A稠合；R25A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
Z1是R26或R27；
Z2是R28,R29或R30；
Z1A和Z2A两个都不存在或者合起来形成CH2，CH2CH2或Z12A；
Z12A是具有一或两个被以下替代的CH2部分的C2-C6-亚烷基：NH，N(CH3)，S，S(O)或SO2；
L1是a R37,OR37,SR37,S(O)R37,SO2R37,C(O)R37,CO(O)R37,OC(O)R37,OC(O)OR37,NHR37,C(O)NH,C(O)NR37,C(O)NHOR37,C(O)NHSO2R37,SO2NH,SO2NHR37,C(N)NH,C(N)NHR37；R26是亚苯基，其是未稠合的或与苯或杂芳烃或R26A稠合；R26A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R27是杂亚芳基，其是未稠合的或与苯或杂芳烃或R27A稠合；R27A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R28是亚苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R28A稠合；R28A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R29是杂亚芳基，其是未稠合的或与苯或杂芳烃或R29A稠合；R29A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R30是环亚烷基，亚环烯基，杂环亚烷基或杂亚环烯基，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R30A稠合；R30A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R37是键或R37A；
R37A是亚烷基，亚烯基，或亚炔基，其每个是未被取代的或被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：R37B,OR37B,SR37B,S(O)R37B,SO2R37B,C(O)R37B,CO(O)R37B,OC(O)R37B,OC(O)OR37B,NH2,NHR37B,N(R37B)2,NHC(O)R37B,NR37BC(O)R37B,NHS(O)2R37B,NR37BS(O)2R37B,NHC(O)OR37B,NR37BC(O)OR37B,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR37B,NHC(O)N(R37B)2,NR37BC(O)NHR37B,NR37BC(O)N(R37B)2,C(O)NH2,C(O)NHR37B,C(O)N(R37B)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR37B,C(O)NHSO2R37B,C(O)NR37BSO2R37B,SO2NH2,SO2NHR37B,SO2N(R37B)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR37B,C(N)N(R37B)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br和I取代基；
R37B是烷基，烯基，炔基，苯基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基，或杂环烯基；
Z3是R38,R39或R40；
R38是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R38A稠合；R38A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R39是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R39A稠合；R39A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R40是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R40A稠合；R40A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
其中由R26和R27表示的部分是被取代的(即，如果Z1A和Z2A不存在的话)或进一步被独立选择的以下中的一或两或三或四个取代的(即，如果Z1A和Z2A存在的话)：R41,OR41,SR41,S(O)R41,SO2R41,C(O)R41,CO(O)R41,OC(O)R41,OC(O)OR41,NH2,NHR41,N(R41)2,NHC(O)R41,NR41C(O)R41,NHS(O)2R41,NR41S(O)2R41,NHC(O)OR41,NR41C(O)OR41,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR41,NHC(O)N(R41)2,NR41C(O)NHR41,NR41C(O)N(R41)2,C(O)NH2,C(O)NHR41,C(O)N(R41)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR41,C(O)NHSO2R41,C(O)NR41SO2R41,SO2NH2,SO2NHR41,SO2N(R41)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR41,C(N)N(R41)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I；
R41是R42,R43,R44或R45；
R42是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R42A稠合；R42A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R43是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R43A稠合；R43A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R44是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R44A稠合；R44A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R45是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三个取代的：R46,OR46,SR46,S(O)R46,SO2R46,C(O)R46,CO(O)R46,OC(O)R46,OC(O)OR46,NH2,NHR46,N(R46)2,NHC(O)R46,NR46C(O)R46,NHS(O)2R46,NR46S(O)2R46,NHC(O)OR46,NR46C(O)OR46,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR46,NHC(O)N(R46)2,NR46C(O)NHR46,NR46C(O)N(R46)2,C(O)NH2,C(O)NHR46,C(O)N(R46)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR46,C(O)NHSO2R46,C(O)NR46SO2R46,SO2NH2,SO2NHR46,SO2N(R46)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR46,C(N)N(R46)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I；
R46是烷基，烯基，炔基，R47,R48或R49；
R47是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R47A稠合；R47A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R48是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R48A稠合；R48A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R49是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R49A稠合；R49A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
其中由R42，R42A，R43，R43A，R44，R44A，R47，R47A，R48，R48A，R49，和R49A表示的部分独立地被独立选择的以下中的一或两或三或四个取代：R50,OR50,SR50,S(O)R50,SO2R50,C(O)R50,CO(O)R50,OC(O)R50,OC(O)OR50,NH2,NHR50,N(R50)2,NHC(O)R50,NR50C(O)R50,NHS(O)2R50,NR50S(O)2R50,NHC(O)OR50,NR50C(O)OR50,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR50,NHC(O)N(R50)2,NR50C(O)NHR50,NR50C(O)N(R50)2,C(O)NH2,C(O)NHR50,C(O)N(R50)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR50,C(O)NHSO2R50,C(O)NR50SO2R50,SO2NH2,SO2NHR50,SO2N(R50)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR50,C(N)N(R50)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I；
R50是R51,R52,R53或R54；
R51是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R51A稠合；R51A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R52是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R52A稠合；R52A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R53是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R53A稠合；R53A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R54是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三个取代的：R55,OR55,SR55,S(O)R55,SO2R55,C(O)R55,CO(O)R55,OC(O)R55,OC(O)OR55,NH2,NHR55,N(R55)2,NHC(O)R55,NR55C(O)R55,NHS(O)2R55,NR55S(O)2R55,NHC(O)OR55,NR55C(O)OR55,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR55,NHC(O)N(R55)2,NR55C(O)NHR55,NR55C(O)N(R55)2,C(O)NH2,C(O)NHR55,C(O)N(R55)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR55,C(O)NHSO2R55,C(O)NR55SO2R55,SO2NH2,SO2NHR55,SO2N(R55)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR55,C(N)N(R55)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I；
R55是烷基，烯基，炔基，苯基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基；和
其中每个前述环状部分独立地是未被取代的，进一步未被取代的，被独立选择的以下中的一或两或三或四或五个取代的或进一步取代的：R57A,R57,OR57,SR57,S(O)R57,SO2R57,C(O)R57,CO(O)R57,OC(O)R57,OC(O)OR57,NH2,NHR57,N(R57)2,NHC(O)R57,NR57C(O)R57,NHS(O)2R57,NR57S(O)2R57,NHC(O)OR57,NR57C(O)OR57,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR57,NHC(O)N(R57)2,NR57C(O)NHR57,NR57C(O)N(R57)2,C(O)NH2,C(O)NHR57,C(O)N(R57)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR57,C(O)NHSO2R57,C(O)NR57SO2R57,SO2NH2,SO2NHR57,SO2N(R57)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR57,C(N)N(R57)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I；
R57A是螺环基(spirocyclyl)；
R57是R58,R59,R60或R61；
R58是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R58A稠合；R58A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R59是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R59A稠合；R59A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R60是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R60A稠合；R60A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R61是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三个取代的：R62,OR62,SR62,S(O)R62,SO2R62,C(O)R62,CO(O)R62,OC(O)R62,OC(O)OR62,NH2,NHR62,N(R62)2,NHC(O)R62,NR62C(O)R62,NHS(O)2R62,NR62S(O)2R62,NHC(O)OR62,NR62C(O)OR62,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR62,NHC(O)N(R62)2,NR62C(O)NHR62,NR62C(O)N(R62)2,C(O)NH2,C(O)NHR62,C(O)N(R62)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR62,C(O)NHSO2R62,C(O)NR62SO2R62,SO2NH2,SO2NHR62,SO2N(R62)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR62,C(N)N(R62)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I；
R62是R63,R64,R65或R66；
R63是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R63A稠合；R63A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R64是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R64A稠合；R64A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R65是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R65A稠合；R65A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R66是烷基，烯基或烯基，其每个是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三个取代的：R67,OR67,SR67,S(O)R67,SO2R67,C(O)R67,CO(O)R67,OC(O)R67,OC(O)OR67,NH2,NHR67,N(R67)2,NHC(O)R67,NR67C(O)R67,NHS(O)2R67,NR67S(O)2R67,NHC(O)OR67,NR67C(O)OR67,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR67,NHC(O)N(R67)2,NR67C(O)NHR67,NR67C(O)N(R67)2,C(O)NH2,C(O)NHR67,C(O)N(R67)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR67,C(O)NHSO2R67,C(O)NR67SO2R67,SO2NH2,SO2NHR67,SO2N(R67)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR67,C(N)N(R67)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I取代基；
R67是烷基，烯基，炔基，苯基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基；
其中由R57A，R58，R59，R60，R63，R64，R65，和R67表示的部分是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三或四个取代的：R68,OR68,SR68,S(O)R68,SO2R68,C(O)R68,CO(O)R68,OC(O)R68,OC(O)OR68,NH2,NHR68,N(R68)2,NHC(O)R68,NR68C(O)R68,NHS(O)2R68,NR68S(O)2R68,NHC(O)OR68,NR68C(O)OR68,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR68,NHC(O)N(R68)2,NR68C(O)NHR68,NR68C(O)N(R68)2,C(O)NH2,C(O)NHR68,C(O)N(R68)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR68,C(O)NHSO2R68,C(O)NR68SO2R68,SO2NH2,SO2NHR68,SO2N(R68)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR68,C(N)N(R68)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I；
R68是R69,R70,R71或R72；
R69是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R69A稠合；R69A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R70是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R70A稠合；R70A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R71是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R71A稠合；R71A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R72是烷基，烯基或烯基，其每个是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三个取代的：R73,OR73,SR73,S(O)R73,SO2R73,C(O)R73,CO(O)R73,OC(O)R73,OC(O)OR73,NH2,NHR73,N(R73)2,NHC(O)R73,NR73C(O)R73,NHS(O)2R73,NR73S(O)2R73,NHC(O)OR73,NR73C(O)OR73,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR73,NHC(O)N(R73)2,NR73C(O)NHR73,NR73C(O)N(R73)2,C(O)NH2,C(O)NHR73,C(O)N(R73)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR73,C(O)NHSO2R73,C(O)NR73SO2R73,SO2NH2,SO2NHR73,SO2N(R73)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR73,C(N)N(R73)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I；
R73是烷基，烯基，烯基，苯基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基；和
由R69，R70，和R71表示的部分是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三或四个取代的：NH2,C(O)NH2,C(O)NHOH,SO2NH2,CF3,CF2CF3,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I。
另一实施方案涉及具有式(II)的化合物
或其治疗可接受的盐，其中
R100是如对于R26上的取代基描述的；
n是0,1,2,或3；
R101是如对于R42上的取代基描述的；
m是1,2,3,4,或5；
A1是N或C(A2)；
A2是H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A；
B1是H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A；
D1是H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A；
E1是H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A；和
Y1是H,CN,NO2,C(O)OH,F,Cl,Br,I,CF3,OCF3,CF2CF3,OCF2CF3,R17,OR17,C(O)R17,C(O)OR17,SR17,SO2R17,NH2,NHR17,N(R17)2,NHC(O)R17,C(O)NH2,C(O)NHR17,C(O)N(R17)2,NHS(O)R17或NHSO2R17；或者
E1和Y1，与它们所连接到的原子一起，是苯、萘(naphthylene)、杂芳烃环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；和
A2,B1,和D1是独立选择的H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A；或者
Y1和B1，与它们所连接到的原子一起，是苯、萘(naphthylene)、杂芳烃环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；和
A2,D1,和E1是独立选择的H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A；或者
A2和B1，与它们所连接到的原子一起，是苯、萘(naphthylene)、杂芳烃环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；和
D1,E1,和Y1是独立选择的H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A；或者
A2和D1，与它们所连接到的原子一起，是苯、萘、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；和
B1,E1,和Y1是独立选择的H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A；
R1是R2,R3,R4或R5；
R1A是环烷基，环烯基或环炔基；
R2是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R2A稠合；R2A是环烷烃或杂环烷烃；
R3是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R3A稠合；R3A是环烷烃或杂环烷烃；
R4是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R4A稠合；R4A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R5是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三个取代的：R6,NC(R6A)(R6B),R7,OR7,SR7,S(O)R7,SO2R7,NHR7,N(R7)2,C(O)R7,C(O)NH2,C(O)NHR7,C(O)N(R7)2,NHC(O)R7,NR7C(O)R7,NHSO2R7,NHC(O)OR7,SO2NH2,SO2NHR7,SO2N(R7)2,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR7,NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2,NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1,OH,(O),C(O)OH,N3,CN,NH2,CF3,CF2CF3,F,Cl,Br或I；
R6是C2-C5-螺烷基，其每个是未被取代的或被以下取代的：OH,(O),N3,CN,CF3,CF2CF3,F,Cl,Br,I,NH2,NH(CH3)或N(CH3)2；
R6A和R6B是独立选择的烷基或，与它们所连接到的N一起，R6C；
R6C是氮杂环丙烷-1-基，氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，每个具有一个未被替换的或被以下替换的CH2部分：O,C(O),CNOH,CNOCH3,S,S(O),SO2或NH；
R7是R8,R9,R10或R11；
R8是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R8A稠合；R8A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R9是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R9A稠合；R9A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R10是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R10A稠合；R10A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R11是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三个取代的：R12,OR12,SR12,S(O)R12,SO2R12,C(O)R12,CO(O)R12,OC(O)R12,OC(O)OR12,NH2,NHR12,N(R12)2,NHC(O)R12,NR12C(O)R12,NHS(O)2R12,NR12S(O)2R12,NHC(O)OR12,NR12C(O)OR12,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR12,NHC(O)N(R12)2,NR12C(O)NHR12,NR12C(O)N(R12)2,C(O)NH2,C(O)NHR12,C(O)N(R12)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR12,C(O)NHSO2R12,C(O)NR12SO2R12,SO2NH2,SO2NHR12,SO2N(R12)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR12,C(N)N(R12)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I；
R12是R13,R14,R15或R16；
R13是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R13A稠合；R13A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R14是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R14A稠合；R14A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R15是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R15A稠合；R15A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R16是烷基，烯基或炔基；
R17是R18,R19,R20或R21；
R18是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R18A稠合；R18A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R19是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R19A稠合；R19A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R20是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R20A稠合；R20A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R21是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三个取代的：R22,OR22,SR22,S(O)R22,SO2R22,C(O)R22,CO(O)R22,OC(O)R22,OC(O)OR22,NH2,NHR22,N(R22)2,NHC(O)R22,NR22C(O)R22,NHS(O)2R22,NR22S(O)2R22,NHC(O)OR22,NR22C(O)OR22,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR22,NHC(O)N(R22)2,NR22C(O)NHR22,NR22C(O)N(R22)2,C(O)NH2,C(O)NHR22,C(O)N(R22)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR22,C(O)NHSO2R22,C(O)NR22SO2R22,SO2NH2,SO2NHR22,SO2N(R22)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR22,C(N)N(R22)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I；
R22是R23,R24或R25；
R23是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R23A稠合；R23A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R24是杂芳烃，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R24A稠合；R24A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R25是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R25A稠合；R25A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
Z2是R28,R29或R30；
Z1A和Z2A两个都不存在或者合起来形成CH2，CH2CH2或Z12A；
Z12A是具有一或两个被以下替代的CH2部分的C2-C6-亚烷基：NH，N(CH3)，S，S(O)或SO2；
L1是a R37,OR37,SR37,S(O)R37,SO2R37,C(O)R37,CO(O)R37,OC(O)R37,OC(O)OR37,NHR37,C(O)NH,C(O)NR37,C(O)NHOR37,C(O)NHSO2R37,SO2NH,SO2NHR37,C(N)NH,C(N)NHR37；R28是亚苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R28A稠合；R28A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R29是杂亚芳基，其是未稠合的或与苯或杂芳烃或R29A稠合；R29A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R30是环亚烷基，亚环烯基，杂环亚烷基或杂亚环烯基，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R30A稠合；R30A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R37是键或R37A；
R37A是亚烷基，亚烯基，或亚炔基，其每个是未被取代的或被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：R37B,OR37B,SR37B,S(O)R37B,SO2R37B,C(O)R37B,CO(O)R37B,OC(O)R37B,OC(O)OR37B,NH2,NHR37B,N(R37B)2,NHC(O)R37B,NR37BC(O)R37B,NHS(O)2R37B,NR37BS(O)2R37B,NHC(O)OR37B,NR37BC(O)OR37B,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR37B,NHC(O)N(R37B)2,NR37BC(O)NHR37B,NR37BC(O)N(R37B)2,C(O)NH2,C(O)NHR37B,C(O)N(R37B)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR37B,C(O)NHSO2R37B,C(O)NR37BSO2R37B,SO2NH2,SO2NHR37B,SO2N(R37B)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR37B,C(N)N(R37B)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br和I取代基；
R37B是烷基，烯基，炔基，苯基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基，或杂环烯基；
Z3是R38,R39或R40；
R38是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R38A稠合；R38A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R39是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R39A稠合；R39A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R40是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R40A稠合；R40A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
其中由R42表示的部分独立地被独立选择的以下中的一或两或三或四个取代：R50,OR50,SR50,S(O)R50,SO2R50,C(O)R50,CO(O)R50,OC(O)R50,OC(O)OR50,NH2,NHR50,N(R50)2,NHC(O)R50,NR50C(O)R50,NHS(O)2R50,NR50S(O)2R50,NHC(O)OR50,NR50C(O)OR50,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR50,NHC(O)N(R50)2,NR50C(O)NHR50,NR50C(O)N(R50)2,C(O)NH2,C(O)NHR50,C(O)N(R50)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR50,C(O)NHSO2R50,C(O)NR50SO2R50,SO2NH2,SO2NHR50,SO2N(R50)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR50,C(N)N(R50)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I；
R50是R51,R52,R53或R54；
R51是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R51A稠合；R51A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R52是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R52A稠合；R52A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R53是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R53A稠合；R53A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R54是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三个取代的：R55,OR55,SR55,S(O)R55,SO2R55,C(O)R55,CO(O)R55,OC(O)R55,OC(O)OR55,NH2,NHR55,N(R55)2,NHC(O)R55,NR55C(O)R55,NHS(O)2R55,NR55S(O)2R55,NHC(O)OR55,NR55C(O)OR55,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR55,NHC(O)N(R55)2,NR55C(O)NHR55,NR55C(O)N(R55)2,C(O)NH2,C(O)NHR55,C(O)N(R55)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR55,C(O)NHSO2R55,C(O)NR55SO2R55,SO2NH2,SO2NHR55,SO2N(R55)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR55,C(N)N(R55)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I；
R55是烷基，烯基，炔基，苯基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基；和
其中每个前述环状部分独立地是未被取代的，进一步未被取代的，被独立选择的以下中的一或两或三或四或五个取代的或进一步取代的：R57A,R57,OR57,SR57,S(O)R57,SO2R57,C(O)R57,CO(O)R57,OC(O)R57,OC(O)OR57,NH2,NHR57,N(R57)2,NHC(O)R57,NR57C(O)R57,NHS(O)2R57,NR57S(O)2R57,NHC(O)OR57,NR57C(O)OR57,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR57,NHC(O)N(R57)2,NR57C(O)NHR57,NR57C(O)N(R57)2,C(O)NH2,C(O)NHR57,C(O)N(R57)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR57,C(O)NHSO2R57,C(O)NR57SO2R57,SO2NH2,SO2NHR57,SO2N(R57)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR57,C(N)N(R57)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I；
R57A是螺环基(spirocyclyl)；
R57是R58,R59,R60或R61；
R58是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R58A稠合；R58A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R59是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R59A稠合；R59A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R60是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R60A稠合；R60A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R61是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三个取代的：R62,OR62,SR62,S(O)R62,SO2R62,C(O)R62,CO(O)R62,OC(O)R62,OC(O)OR62,NH2,NHR62,N(R62)2,NHC(O)R62,NR62C(O)R62,NHS(O)2R62,NR62S(O)2R62,NHC(O)OR62,NR62C(O)OR62,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR62,NHC(O)N(R62)2,NR62C(O)NHR62,NR62C(O)N(R62)2,C(O)NH2,C(O)NHR62,C(O)N(R62)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR62,C(O)NHSO2R62,C(O)NR62SO2R62,SO2NH2,SO2NHR62,SO2N(R62)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR62,C(N)N(R62)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I；
R62是R63,R64,R65或R66；
R63是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R63A稠合；R63A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R64是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R64A稠合；R64A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R65是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R65A稠合；R65A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R66是烷基，烯基或烯基，其每个是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三个取代的：R67,OR67,SR67,S(O)R67,SO2R67,C(O)R67,CO(O)R67,OC(O)R67,OC(O)OR67,NH2,NHR67,N(R67)2,NHC(O)R67,NR67C(O)R67,NHS(O)2R67,NR67S(O)2R67,NHC(O)OR67,NR67C(O)OR67,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR67,NHC(O)N(R67)2,NR67C(O)NHR67,NR67C(O)N(R67)2,C(O)NH2,C(O)NHR67,C(O)N(R67)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR67,C(O)NHSO2R67,C(O)NR67SO2R67,SO2NH2,SO2NHR67,SO2N(R67)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR67,C(N)N(R67)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I取代基；
R67是烷基，烯基，炔基，苯基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基；
其中由R57A，R58，R59，R60，R63，R64，R65，和R67表示的部分是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三或四个取代的：R68,OR68,SR68,S(O)R68,SO2R68,C(O)R68,CO(O)R68,OC(O)R68,OC(O)OR68,NH2,NHR68,N(R68)2,NHC(O)R68,NR68C(O)R68,NHS(O)2R68,NR68S(O)2R68,NHC(O)OR68,NR68C(O)OR68,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR68,NHC(O)N(R68)2,NR68C(O)NHR68,NR68C(O)N(R68)2,C(O)NH2,C(O)NHR68,C(O)N(R68)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR68,C(O)NHSO2R68,C(O)NR68SO2R68,SO2NH2,SO2NHR68,SO2N(R68)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR68,C(N)N(R68)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I；
R68是R69,R70,R71或R72；
R69是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R69A稠合；R69A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R70是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R70A稠合；R70A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R71是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R71A稠合；R71A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R72是烷基，烯基或烯基，其每个是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三个取代的：R73,OR73,SR73,S(O)R73,SO2R73,C(O)R73,CO(O)R73,OC(O)R73,OC(O)OR73,NH2,NHR73,N(R73)2,NHC(O)R73,NR73C(O)R73,NHS(O)2R73,NR73S(O)2R73,NHC(O)OR73,NR73C(O)OR73,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR73,NHC(O)N(R73)2,NR73C(O)NHR73,NR73C(O)N(R73)2,C(O)NH2,C(O)NHR73,C(O)N(R73)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR73,C(O)NHSO2R73,C(O)NR73SO2R73,SO2NH2,SO2NHR73,SO2N(R73)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR73,C(N)N(R73)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I；
R73是烷基，烯基，烯基，苯基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基；和
由R69，R70，和R71表示的部分是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三或四个取代的：NH2,C(O)NH2,C(O)NHOH,SO2NH2,CF3,CF2CF3,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I。
又一实施方案涉及式I或式II的化合物，其中A1是C(A2)；和A2是H。
又一实施方案涉及式I或式II的化合物，其中A1是C(A2)；A2是H；和B1是NHR1。
又一实施方案涉及式I或式II的化合物，其中A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；和D1是H。
又一实施方案涉及式I或式II的化合物，其中A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；和E1是H。
又一实施方案涉及式I或式II的化合物，其中A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；和Y1是NO2。
又一实施方案涉及具有式I的化合物，其是
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲基氨基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(羟甲基)苯氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)苯甲酰胺；
2-(3-(乙酰氨基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(4-氨基苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氨基苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲氧基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(二甲基氨基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氰基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(3-(二甲基氨基)丙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(2-(二甲基氨基)乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(5-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯基磺酰基氨基甲酰基)苯氧基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(3-吗啉-4-基苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)苯氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3,5-二氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(4-氨基-3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-异丙基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-溴苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-溴苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-乙基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-((3-硝基-4-((1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((7-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(4-氨基-3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((4'-氯-4-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)环庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)氧基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,5-二氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环戊-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,5-二氯苯氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-吗啉-4-基苯氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((3-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酰胺；
2-(3-(苄氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氰基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-(3-吗啉-4-基丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基苯氧基)-N-((4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(5-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)氨基)羰基)苯氧基)苄基(乙基)氨基甲酸叔丁酯；
3-(5-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)氨基)羰基)苯氧基)苄基(乙基)氨基甲酸叔丁酯；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((乙基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-((乙基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(4-(乙酰氨基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(5-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)氨基)羰基)苯氧基)苯基氨基甲酸叔丁酯；
2-(1,1'-联苯-2-基氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
3-(5-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)氨基)羰基)苯氧基)苯基氨基甲酸叔丁酯；
2-(1,1'-联苯-3-基氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(4-(苄氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-吗啉-4-基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(3-(5-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)氨基)羰基)苯氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
2-(3-(苄氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-(苄氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2-((2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)氧基)苯甲酰胺；
2-(4-(苄氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-(5-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)氨基)羰基)苯氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(3-吡啶-4-基苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(4-吡啶-4-基苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(4-吡啶-3-基苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲基氨基甲酰基)苯氧基)-N-(4-(3-吗啉代丙基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)-2-(3-(甲基氨基甲酰基)苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(3-(羟甲基)苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
N-(4-((4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)-2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
4-(4-(1-(4'-氯联苯-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰)苯甲酰胺；
N-{[4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(3,5-二氯苯氧基)苯基]磺酰基}-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(2,3-二氟苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({4-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({4-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(2,3-二氟苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-({4-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(噻吩-3-基甲基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-[(4-{[1-(2-氟乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
N-({4-[(1-烯丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)苯甲酰胺；
2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯-6-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯-6-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(4-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[3-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-羟基-2-甲基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-溴苯氧基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-碘苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(2-苯乙基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3,4-二氯苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯-3,5-二氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-甲氧基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[3-(羟甲基)苯氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-(2-氯-3-羟基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(3-苯丙基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-乙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-羟基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯-3-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯-3-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-甲氧基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-甲基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-甲基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[6-(4-氯苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2-吗啉-4-基乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
N-[(4-{[(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[3-(1H-吡咯-2-基)苯氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-[(4-{[(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二甲基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二乙基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
反-2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-{4-[1-(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(2-氯苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-羟基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-羟基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-羟基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-({1,3-双[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚-4-基}氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-({3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚-4-基}氧基)苯甲酰胺；
2-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯基磺酰基氨基甲酰基)苯氧基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基}苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-羟基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-{[6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-{[6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯甲酰胺；
2-[(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-[(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)甲基]-1,3-噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯；
2-[(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[3-(乙酰氨基)苯氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[3-(乙酰氨基)苯氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(2-氯苯基)氨基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-甲氧基-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(2-氨基-1,3-苯并噻唑-6-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(2-氯苯基)氨基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
5-[5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨基}羰基)苯氧基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
2-[(2-氨基-1,3-苯并噻唑-6-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(2-羟基-1-四氢-2H-吡喃-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[4-({[4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(4-氨基-3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
N-[(4-{[(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[(3S,4R)-3-羟基-1-(1,3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[4-(吗啉-4-基氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(吗啉-4-基氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{1-[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]乙基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-四氢-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-四氢-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯；
2-[(6-氨基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-[(3-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(3-氯-1H-吲哚-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯；
4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯；
2-[(6-氨基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯；
2-[(5-氨基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯；
2-[(3-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-羟基吡啶-3-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-{[6-(苄氧基)吡啶-3-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
2-[(3-氯-1H-吲哚-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺；
2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
反-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
反-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
2-{[3-(2-氨乙基)-1H-吲哚-5-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-{[3-(2-氨乙基)-1H-吲哚-5-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氟吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
N-{[5-溴-6-(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
反-N-({5-溴-6-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
2-(3-氨基-5-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
N-({5-溴-6-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺；
反-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[5-(4-氯苯基)-2,3,6,7-四氢氧杂环庚三烯-4-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
反-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[5-(4-氯苯基)-2,3,6,7-四氢氧杂环庚三烯-4-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-吗啉-4-基丁-2-炔基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[1-(甲磺酰)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙炔基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙炔基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
反-2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-乙基吗啉-3-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-3-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
反-N-({5-溴-6-[(4-吗啉-4-基环己基)氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二环丙基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环己基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[4-(4-四氢-2H-吡喃-4-基哌嗪-1-基)环己基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[(4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({3-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-4-基}氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({3-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-4-基}氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-苯并三唑-4-基]氧基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
反-2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-氨基-5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)烟酰胺；
2-[(6-氨基-5-氰基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-{[6-(乙酰氨基)吡啶-3-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({6-[(甲磺酰)氨基]吡啶-3-基}氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-异丙基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-环丙基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
反-2-[(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-环丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-环丙基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-氟-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
6-溴-4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯；
叔丁基4-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯基磺酰基氨基甲酰基)苯氧基)吡啶-2,6-二基二氨基甲酸酯(tert-butyl 4-(5-(4-((2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-enyl)methyl)piperazin-1-yl)-2-(3-nitro-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methylamino)phenylsulfonylcarbamoyl)phenoxy)pyridine-2,6-diyldicarbamate)；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[6-(环丙基氨基)吡啶-3-基]氧基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({6-[(2,2-二氟乙基)氨基]吡啶-3-基}氧基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({6-[(2,2-二氟乙基)氨基]吡啶-3-基}氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-{[5-氯-6-(甲基氨基)吡啶-3-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({4-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吗啉-2-基}甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(2-氨基-6-溴吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(2,6-二氨基吡啶-4-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
5-溴-4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-({6-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]吡啶-3-基}氧基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-[4-({9-(4-氯苯基)-3-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]-3-氮杂螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基}甲基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-异丙基-3-氮杂螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-[(5-氯-6-{[1-(N,N-二甲基甘氨酰基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-[(2-氨基-5-溴吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-[4-({4'-氯-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-{[5-氯-6-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
反-2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氰基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-[(5-氯-6-{[1-(2,2-二氟乙基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-({3-氯-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-({4-氟-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-[2-(1H-吡唑-4-基)苯氧基]苯甲酰胺；
2-[2-(2-氨基吡啶-3-基)苯氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-[2-(1H-吡唑-5-基)苯氧基]苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4,4-二氟环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-({5-氯-6-[(4,4-二氟环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
和其治疗可接受的盐、前药、前药的盐和代谢产物。
又一实施方案涉及2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；和其治疗可接受的盐、前药、前药的盐和代谢产物。
另一实施方案涉及用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、髓细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌的组合物，所述组合物包括赋形剂和治疗有效量的式(I)的化合物。
另一实施方案涉及在患者中治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、髓细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的式(I)。
另一实施方案涉及在患者中治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、髓细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的式(I)的化合物和治疗有效量的一种另外的治疗剂或多于一种另外的治疗剂。
具体实施方式
本文中的变量部分由标识符(大写字母与数字和/或字母上标)表示并且可以被特别地具体化。
应当理解的是对于全部部分和其组合来说，保持适当的原子价，具有多于一个原子的一价部分是从左到右画出的并且通过它们的左端连接，以及二价部分也是从左到右画出的。
还应当理解的是本文中的变量部分的特定的实施方案可以是与具有相同标识符的另一特定的实施方案相同的或不同的。
如本文中使用的术语"烯基"，是指含2-10个碳和含至少一个碳-碳双键的直或支链烃链。术语"Cx-Cy烷基"是指含至少一个碳-碳双键、包含x至y个碳原子的直或支链烃链。术语“C2-C4烯基”是指含2-4个碳原子的烯基。烯基的代表性实例包括但不局限于丁-2,3-二烯基，乙烯基，2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，3-丁烯基，4-戊烯基，5-己烯基，2-庚烯基，2-甲基-1-庚烯基，和3-癸烯基。
术语"亚烯基(alkenylene)"是指衍生自2-4个碳原子的直或支链烃并且含至少一个碳-碳双键的二价基团。术语"Cx-Cy亚烷基"是指衍生自含至少一个碳-碳双键和包含x至y个碳原子的直或支链烃链的二价基团。的代表性实例亚烯基(alkenylene)包括但不局限于-CH＝CH-和-CH2CH＝CH-。
如本文中使用的术语“烷基”是指含1-10个碳原子的直或支链的饱和烃链。术语"Cx-Cy烷基"是指包含x至y个碳原子的直或支链的链状饱和烃。例如"C2-C10烷基"是指包含2-10个碳原子的直或支链的链状饱和烃。烷基的实例包括但不局限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基，3-甲基己基，2,2-二甲基戊基，2,3-二甲基戊基，正庚基，正辛基，正壬基，和正癸基。
术语"亚烷基"是指衍生自1-10个碳原子，例如，1-4个碳原子的直或支链的饱和烃链的二价基团。术语"Cx-Cy亚烷基"是指衍生自包含x至y个碳原子的直或支链的链状饱和烃的二价基团。例如"C2-C6亚烷基"是指包含2-6个碳原子的直或支链的链状饱和烃。亚烷基的实例包括但不局限于-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-，和-CH2CH(CH3)CH2-。
如本文中使用的术语“炔基”是指含2-10个碳原子和含至少一个碳-碳三键的直或支链烃基团。术语"Cx-Cy炔基"是指包含x至y个碳原子的直或支链烃基团。炔基的代表性实例包括但不局限于乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，3-丁炔基，2-戊炔基，和1-丁炔基。
如本文中使用的术语"亚炔基"是指衍生自含2-10个碳原子和含至少一个碳-碳三键的直或支链烃基团的二价基团。
如本文中使用的术语"芳基"是指苯基。
如本文中使用的术语"环状部分"是指苯，苯基，亚苯基，环烷烃，环烷基，环亚烷基，环烯烃，环烯基，亚环烯基，环炔，环炔基，环亚炔基，杂芳烃，杂芳基，杂环烷烃，杂环烷基，杂环烯烃，杂环烯基和螺烷基。
如本文中使用的术语"环亚烷基"或环烷基"或"环烷烃"是指单环或桥连烃环系。单环环烷基是含3-8个碳原子、零个杂原子和零双键的碳环环系。单环环系的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，和环辛基。单环环可以包含一或两个亚烷基桥，每个包括一个，两个，或三个碳原子，每个连接两个非相邻的所述环系的碳原子。这样的桥连的环烷基环系的非限制性实例包括双环[3.1.1]庚烷，双环[2.2.1]庚烷，双环[2.2.2]辛烷，双环[3.2.2]壬烷，双环[3.3.1]壬烷，双环[4.2.1]壬烷，三环[3.3.1.03,7]壬烷(八氢-2,5-桥亚甲基并环戊二烯(methanopentalene)或降金刚烷(noradamantane))，和三环[3.3.1.13 ,7]癸烷(金刚烷)。单环和桥连环烷基可以通过所述环系中所含的任何可取代的原子连接到母体分子部分。
如本文中使用的术语"亚环烯基"或"环烯基"或"环烯烃"是指单环或桥连烃环系。单环环烯基具有4、5、6、7或8个碳原子和零个杂原子。四元环系具有一个双键，五或六元环系具有一或两个双键，和七或八元环系具有1、2或3个双键。单环环烯基基团的代表性实例包括但不局限于环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基，和环辛烯基。单环环烯基环可以包含一或两个亚烷基桥，每个包括一个，两个，或三个碳原子，每个连接两个非相邻的所述环系的碳原子。双环环烯基的代表性实例包括但不局限于4,5,6,7-四氢-3aH-茚，八氢萘基，和1,6-二氢-并环戊二烯。单环和双环环烯基可以通过所述环系中所含的任何可取代的原子连接到母体分子部分。
如本文中使用的术语"环炔"或"环炔基"或"环亚炔基"是指单环或桥连烃环系。单环环炔基具有8或更多个的碳原子，零个杂原子，和一个或多个三键。单环环炔基环可以包含一或两个亚烷基桥，每个包括一个，两个，或三个碳原子，每个连接两个非相邻的所述环系的碳原子。单环和桥连环炔基可以通过所述环系中所含的任何可取代的原子连接到母体分子部分。
如本文中使用的术语"杂芳烃"或"杂芳基"或"杂亚芳基"是指具有至少一个碳原子和一个或多于一个独立选择的氮，氧或硫原子的五元或六元芳族环。本发明的杂芳烃通过环中任何相邻的原子连接，条件是保持了适当的原子价。杂芳基的代表性实例包括但不局限于呋喃基(包括，但不局限于此，呋喃-2-基)，咪唑基(包括，但不局限于此，1H-咪唑-1-基)，异噁唑基，异噻唑基，噁二唑基，噁唑基，吡啶基(例如吡啶-4-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基)，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡唑基，吡咯基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基(包括，但不局限于此，噻吩-2-基，噻吩-3-基)，三唑基，和三嗪基。
如本文中使用的术语"杂环烷烃"或"杂环烷基"或"杂环亚烷基"是指含至少一个独立地选自O、N和S的杂原子和零个双键的单环或桥连三-、四-、五-、六-、七-或八元环。单环和桥连杂环烷烃通过所述环中所含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子连接到母体分子部分。杂环环中的氮和硫杂原子可以任选地被氧化和氮原子可以任选地被季铵化(quarternized)。杂环烷烃基团的代表性实例包括但不局限于杂环烷烃基团的代表性实例包括但不局限于吗啉基，四氢吡喃基，吡咯烷基，哌啶基，二氧杂环戊烷基，四氢呋喃基，硫代吗啉基，二氧杂环己烷基，四氢噻吩基，四氢噻喃基，氧杂环丁基，哌嗪基，咪唑烷基，氮杂环丁烷，氮杂环庚烷基(azepanyl)，氮杂环丙烷基(aziridinyl)，二氮杂环庚烷基(diazepanyl)，二硫杂环戊烷基，二硫杂环己烷基，异噁唑烷基，异噻唑烷基，噁二唑烷基，噁唑烷基，吡唑烷基，四氢噻吩基，噻二唑烷基，噻唑烷基，硫代吗啉基，三硫杂环己烷基，和三硫杂环己烷基。
如本文中使用的术语"杂环烯烃"或"杂环烯基"或"杂亚环烯基"是指含至少一个独立地选自O、N和S的杂原子和一个或多个双键的单环或桥连三-、四-、五-、六-、七-或八元环。单环和桥连杂环烯烃通过所述环中所含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子连接到母体分子部分。杂环环中的氮和硫杂原子可以任选地被氧化和氮原子可以任选地被季铵化(quarternized)。杂环烯烃基团的代表性实例包括但不局限于四氢氧杂环辛三烯基(tetrahydrooxocinyl)，1,4,5,6-四氢哒嗪基，1,2,3,6-四氢吡啶基，二氢吡喃基，咪唑啉基，异噻唑啉基，噁二唑啉基，异噁唑啉基，噁唑啉基，吡喃基，吡唑啉基，吡咯啉基，噻二唑啉基，噻唑啉基，和噻喃基。
如本文中使用的术语"亚苯基"是指通过从苯基除去氢原子形成的二价基团。
如本文中使用的术语"螺烷基"是指其两端连接到相同碳原子的亚烷基，并且例证为C2-螺烷基，C3-螺烷基，C4-螺烷基，C5-螺烷基，C6-螺烷基，C7-螺烷基，C8-螺烷基，C9-螺烷基等等。
如本文中使用的术语"螺杂烷基"是指螺杂烷基具有一或两个被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分的螺烷基。
如本文中使用的术语"螺杂烯基"是指具有一或两个被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分的螺烯基以及是指具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH替换的CH2部分和一或两个被N替换的CH部分的螺烯基。
如本文中使用的术语"螺环"是指在同一碳原子上的两个取代基，其与它们所连接的碳原子一起形成环烷烃，杂环烷烃，环烯烃，或杂环烯烃环。
如本文中使用的术语"C2-C5-螺烷基"是指C2-螺烷基，C3-螺烷基，C4-螺烷基，和C5-螺烷基。
如本文中使用的术语"C2-螺烷基"是指亚乙-1,2-基，其两端替代相同CH2部分的氢原子。
如本文中使用的术语"C3-螺烷基"是指亚丙-1,3-基，其两端替代相同CH2部分的氢原子。
如本文中使用的术语"C4-螺烷基"是指亚丁-1,4-基，其两端替代相同CH2部分的氢原子。
如本文中使用的术语"C5-螺烷基"是指亚戊-1,5-基，其两端替代相同CH2部分的氢原子。
如本文中使用的术语"C6-螺烷基"是指亚己-1,6-基，其两端替代相同CH2部分的氢原子。
如本文中使用的术语"NH保护基"是指三氯乙氧基羰基，三溴乙氧基羰基，苄氧基羰基，对硝基苄基羰基，邻溴苄氧基羰基，氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，苯乙酰，甲酰基，乙酰基，苯甲酰基，叔戊氧基羰基，叔丁氧羰基，对甲氧基苄氧基羰基，3,4-二甲氧基苄氧基羰基，4-(苯偶氮基)苄氧基羰基，2-糠基-氧基羰基，二苯基甲氧基羰基，1,1-二甲基丙氧基-羰基，异丙氧羰基，邻苯二甲酰，琥珀酰，丙氨酰，亮氨酰，1-金刚烷氧基羰基，8-喹啉基氧基羰基，苄基，二苯甲基，三苯甲基，2-硝基苯基硫基，甲基磺酰，对甲苯磺酰，N,N-二甲基氨基亚甲基，苯亚甲基，2-羟基苯亚甲基，2-羟基-5-氯苯亚甲基，2-羟基-1-萘基-亚甲基，3-羟基-4-吡啶基亚甲基，环亚己基，2-乙氧基羰基环亚己基，2-乙氧基羰基环亚戊基，2-乙酰基环亚己基，3,3-二甲基-5-氧基环亚已基，二苯基磷酰，二苄基磷酰基，5-甲基-2-氧代-2H-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基-甲基，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，和三苯甲硅烷基。
如本文中使用的术语"C(O)OH保护基"是指甲基，乙基，正丙基，异丙基，1,1-二甲丙基，正丁基，叔丁基，苯基，萘基，苄基，二苯甲基，三苯甲基，对硝基苄基，对甲氧基苄基，双(对甲氧苯基)甲基，乙酰基甲基，苯甲酰基甲基，对硝基苯甲酰基甲基，对溴苯甲酰基甲基，对甲基磺酰苯甲酰基甲基，2-四氢吡喃基2-四氢呋喃基，2,2,2-三氯-乙基，2-(三甲基甲硅烷基)乙基，乙酰氧基甲基，丙酰氧基甲基，新戊酰氧基甲基，酞酰亚氨甲基，琥珀酰亚氨基甲基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，甲氧基甲基，甲氧基乙氧基甲基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基，苄氧基甲基，甲基硫基甲基，2-甲基硫基乙基，苯基硫基甲基，1,1-二甲基-2-丙烯基，3-甲基-3-丁烯基，烯丙基，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，二乙基异丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，二苯甲基甲硅烷基，和叔丁基甲氧苯基甲硅烷基。
如本文中使用的术语"OH或SH保护基"是指苄氧基羰基，4-硝基苄氧基羰基，4-溴苄氧基羰基，4-甲氧基苄氧基羰基，3,4-二甲氧基苄氧基羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧羰基，1,1-二甲基丙氧羰基，异丙氧羰基，异丁氧基羰基，二苯基甲氧基羰基，2,2,2-三氯乙氧基羰基，2,2,2-三溴乙氧基羰基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基，2-(苯磺酰)乙氧基羰基，2-(三苯基磷鎓基(triphenylphosphonio))乙氧基羰基，2-糠基氧基羰基，1-金刚烷氧基羰基，乙烯氧基羰基，烯丙氧基羰基，S-苄基硫代羰基，4-乙氧基-1-萘氧基羰基，8-喹啉基氧基羰基，乙酰基，甲酰基，氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，甲氧基乙酰基，苯氧基乙酰基，新戊酰，苯甲酰基，甲基，叔丁基，2,2,2-三氯乙基，2-三甲基甲硅烷基乙基，1,1-二甲基-2-丙烯基，3-甲基-3-丁烯基，烯丙基，苄基(苯基甲基)，对甲氧基苄基，3,4-二甲氧基苄基，二苯甲基，三苯甲基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，甲氧基甲基，甲基硫基甲基，苄氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基，2,2,2-三氯-乙氧基甲基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基，1-乙氧基乙基，甲基磺酰，对甲苯磺酰，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，二乙基异丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，二苯甲基甲硅烷基，和叔丁基甲氧苯基甲硅烷基。
化合物
几何异构体可以存在于本发明的化合物中。本发明的化合物可以包含处于E或Z构型中的碳-碳双键或碳-氮双键，其中术语"E"代表高阶取代基在碳-碳或碳-氮双键的对侧上和术语"Z"代表高阶取代基在碳-碳或碳-氮双键的同侧上，如根据Cahn-Ingold-Prelog优先规则确定的。本发明的化合物也可以以"E"和"Z"异构体的混合物的形式存在。围绕环烷基或杂环烷基的取代基被指定为顺式或反式构型。此外，本发明预期了源于围绕金刚烷环系的取代基的配置的各种的异构体和其混合物。在金刚烷环系中围绕单个环的两个取代基被指定为Z或E相对构型。例如，参见C.D.Jones,M.Kaselj,R.N.Salvatore,W.J.le NobleJ.Org.Chem.1998,63,2758-2760and E.L.Eliel,and S.H.Wilen.(1994)Stereochemistryof Organic Compounds.New York,NY:John Wiley&Sons,Inc。
本发明的化合物可以包含在R或S构型中的被不对称取代的碳原子，其中术语"R"和"S"是如以下文献中定义的：IUPAC 1974 Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry,Pure Appl.Chem.(1976)45,13-10。具有等量R和S构型的被不对称取代的碳原子的化合物在那些碳原子处是外消旋的。相对于另一种构型具有过量的一种构型的原子被指定为以较高量存在的构型，优选地过量约85％-90％，更优选地过量约95％-99％，仍更优选地过量大于约99％。因此，本发明包括外消旋混合物，相对和绝对立体异构体，以及相对和绝对立体异构体的混合物。
包含NH，C(O)OH，OH或SH部分的本发明的化合物可以具有连接到其的形成前药的部分。形成前药的部分是通过代谢过程除去的并且在体内释放具有游离的羟基、氨基或羧酸的化合物。前药可用于调节化合物的药物动力学性能，如溶解度和/或疏水性，在胃肠道中的吸收率，生物利用率，组织穿透率和清除比率。具有形成前药部分的化合物的实例是二氢磷酸[3-氯-5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)-2-亚氨基吡啶-1(2H)-基]甲酯(实施例397)，其是2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺(实施例318)的前药。
同位素富集或标记化合物
本发明的化合物可以以含一种或多种具有不同于自然界中最丰富地存在的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子的同位素-标记的或-富集的形式存在。同位素可以是放射性的或非放射性的同位素。原子如氢、碳、磷、硫、氟、氯、和碘的同位素包括但不局限于2H，3H，13C，14C，15N，18O，32P，35S，18F，36Cl，和125I。含这些和/或其它原子的其它同位素的化合物在本发明的范围内。
在另一实施方案中，同位素-标记的化合物包含氘(2H)，氚(3H)或14C同位素。本发明的同位素-标记的化合物可以通过本领域技术人员众所周知的一般方法来制备。这样的同位素-标记的化合物可以便利地通过用容易可得的同位素-标记的试剂代替非标记的试剂进行本文中公开的实施例和方案中所公开的程序来制备。在有些情况下，化合物可以用同位素-标记的试剂处理从而用其同位素交换常态原子，例如通过含氘酸如D2SO4/D2O的作用，可以用氘交换氢。除上述外，例如，在以下文献中公开了相关的程序和中间体：Lizondo,J et al.,Drugs Fut,21(11),1116(1996)；Brickner,S J et al.,J Med Chem,39(3),673(1996)；Mallesham,B et al.,Org Lett,5(7),963(2003)；PCT公开WO1997010223,WO2005099353,WO1995007271,WO2006008754；US专利7538189；7534814；7531685；7528131；7521421；7514068；7511013；and US专利申请公开20090137457；20090131485；20090131363；20090118238；20090111840；20090105338；20090105307；20090105147；20090093422；20090088416；和20090082471，所述方法在此并入作为参考。
本发明的同位素-标记的化合物可以用作标准物以便在结合分析中确定Bcl-2抑制剂的效果。含同位素的化合物已经用于药学研究以便通过评估非同位素-标记的母体化合物的作用和代谢途径的机理来研究化合物的体内代谢历程(Blake etal.J.Pharm.Sci.64,3,367-391(1975))。在设计安全、有效的治疗药物方面，这样的代谢研究是重要的，因为体内活性化合物被给予患者或者因为由母体化合物产生的代谢产物证明是有毒的或致癌的(Foster et al.,Advances in Drug Research Vol.14,pp.2-36,Academic press,London,1985；Kato et al.,J.Labelled Comp.Radiopharmaceut.,36(10):927-932(1995)；Kushner et al.,Can.J.Physiol.Pharmacol.,77,79-88(1999)。
另外，含非放射性的同位素的药物，如氘化药物，被称为“重药”，可以用于治疗与Bcl-2活性相关的疾病和状况。将化合物中存在的同位素的量提高到高于它的自然丰度被称为富集。富集的量的实例包括从约0.5,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,12,16,21,25,29,33,37,42,46,50,54,58,63,67,71,75,79,84,88,92,96,至约100mol％.用重同位素替换至多约15％的常态原子已经在包括啮齿动物和狗在内的哺乳动物中被实施并且保持达数天至数周的时间，而观察到极小的副作用(Czajka D M and Finkel A J,Ann.N.Y.Acad.Sci.196084:770；Thomson J F,Ann.New York Acad.Sci 1960 84:736；Czakja D M et al.,Am.J.Physiol.1961 201:357)。用氘急性替换人体液中的高达15％-23％发现没有引起毒性(Blagojevic N et al.in"Dosimetry&Treatment Planning for Neutron CaptureTherapy",Zamenhof R,Solares G and Harling O Eds.1994.Advanced MedicalPublishing,Madison Wis.pp.125-134；Diabetes Metab.23:251(1997))。
药物的稳定同位素标记可以改变其理化性质如pKa和脂质溶解性。如果同位素替换影响了配体-受体相互作用中所涉及的区域，这些作用和改变可影响药物分子的药效响应。虽然稳定同位素标记的分子的物理性能中的一些不同于未标记的分子的那些，但是化学和生物性质是相同的，一个重要的例外是：由于重同位素的提高的质量，任何涉及重同位素和另一原子的键将强于轻同位素和该原子之间的相同的键。因此，在代谢或酶促转化位置处引入同位素将使得所述反应变慢，这相对于非同位素化合物来说，可能地改变药动性能或效力。
酰胺、酯和前药
前药是设计用于改善一些识别出的、不希望的物理或生物性质的活性药物的衍生物。物理性质通常是溶解度(过高或不足的脂质或水溶解性)或稳定性相关的，而有问题的生物性质包括太快的代谢或差的生物利用率，这本身可能与物理化学性质有关。
前药通常是通过下述方式制备的：a)形成活性药物的酯、半酯、碳酸酯、硝酸酯、酰胺、异羟肟酸、氨基甲酸酯、亚胺、曼尼希碱和烯胺，b)用偶氮、糖苷、肽和醚官能团官能化药物，c)使用聚合物、盐、络合物、磷酰胺、缩醛、半缩醛和缩酮形式的药物。例如，参见Andrejus Korolkovas`s,"Essentials of Medicinal Chemistry",John Wiley-Interscience Publications,John Wiley and Sons,New York(1988),pp.97-118，其全文引入本文作为参考。
酯可以通过本领域技术人员已知的一般方法由含羟基或者羧基的式(I)的底物来制备。这些化合物的典型的反应是通过另一原子代替杂原子之一的取代，例如：
方案1
酰胺可以由含氨基或羧基的式(I)的底物以类似的方式制备。酯还可以与胺或氨反应而形成酰胺。
方案2
由式(I)的化合物制备酰胺的另一方法是一起加热羧酸和胺。
方案3
在以上方案2和3中，R和R'独立地是式(I)的底物，烷基或氢。
式(I)的化合物中的A1，B1，D1，E1，Y1，L1，Z1A，Z2A，Z1，Z2和Z3合适的基团是独立选择的。可以合并所描述的本发明的实施方案。这样的组合被预期并且在本发明的范围内。例如，预期为A1，B1，D1，E1，Y1，L1，Z1A，Z2A，Z1，Z2和Z3中的任一个的实施方案可以与为A1，B1，D1，E1，Y1，L1，Z1A，Z2A，Z1，Z2和Z3中的任何其它的所限定的实施方案合并。
本发明的一个实施方案，因此，涉及化合物或其治疗可接受的盐、前药或前药的盐，其可用作抗细胞凋亡Bcl-2蛋白的抑制剂，该化合物具有式(I)
其中
A1是N或C(A2)；
A2是H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A；
B1是H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A；
D1是H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A；
E1是H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A；和
Y1是H,CN,NO2,C(O)OH,F,Cl,Br,I,CF3,OCF3,CF2CF3,OCF2CF3,R17,OR17,C(O)R17,C(O)OR17,SR17,SO2R17,NH2,NHR17,N(R17)2,NHC(O)R17,C(O)NH2,C(O)NHR17,C(O)N(R17)2,NHS(O)R17或NHSO2R17；或者
E1和Y1，与它们所连接到的原子一起，是苯、萘(naphthylene)、杂芳烃环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；和
A2,B1,和D1是独立选择的H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A；或者
Y1和B1，与它们所连接到的原子一起，是苯、萘(naphthylene)、杂芳烃环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；和
A2,D1,和E1是独立选择的H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A；或者
A2和B1，与它们所连接到的原子一起，是苯、萘(naphthylene)、杂芳烃环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；和
D1,E1,和Y1是独立选择的H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A；或者
A2和D1，与它们所连接到的原子一起，是苯、萘、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；和
B1,E1,和Y1是独立选择的H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A；
R1是R2,R3,R4或R5；
R1A是环烷基，环烯基或环炔基；
R2是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R2A稠合；R2A是环烷烃或杂环烷烃；
R3是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R3A稠合；R3A是环烷烃或杂环烷烃；
R4是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R4A稠合；R4A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R5是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三个取代的：R6,NC(R6A)(R6B),R7,OR7,SR7,S(O)R7,SO2R7,NHR7,N(R7)2,C(O)R7,C(O)NH2,C(O)NHR7,C(O)N(R7)2,NHC(O)R7,NR7C(O)R7,NHSO2R7,NHC(O)OR7,SO2NH2,SO2NHR7,SO2N(R7)2,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR7,NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2,NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1,OH,(O),C(O)OH,N3,CN,NH2,CF3,CF2CF3,F,Cl,Br或I；
R6是C2-C5-螺烷基，其每个是未被取代的或被以下取代的：OH,(O),N3,CN,CF3,CF2CF3,F,Cl,Br,I,NH2,NH(CH3)或N(CH3)2；
R6A和R6B是独立选择的烷基或，与它们所连接到的N一起，R6C；
R6C是氮杂环丙烷-1-基，氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，每个具有一个未被替换的或被以下替换的CH2部分：O,C(O),CNOH,CNOCH3,S,S(O),SO2或NH；
R7是R8,R9,R10或R11；
R8是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R8A稠合；R8A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R9是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R9A稠合；R9A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R10是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R10A稠合；R10A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R11是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三个取代的：R12,OR12,SR12,S(O)R12,SO2R12,C(O)R12,CO(O)R12,OC(O)R12,OC(O)OR12,NH2,NHR12,N(R12)2,NHC(O)R12,NR12C(O)R12,NHS(O)2R12,NR12S(O)2R12,NHC(O)OR12,NR12C(O)OR12,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR12,NHC(O)N(R12)2,NR12C(O)NHR12,NR12C(O)N(R12)2,C(O)NH2,C(O)NHR12,C(O)N(R12)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR12,C(O)NHSO2R12,C(O)NR12SO2R12,SO2NH2,SO2NHR12,SO2N(R12)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR12,C(N)N(R12)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I；
R12是R13,R14,R15或R16；
R13是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R13A稠合；R13A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R14是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R14A稠合；R14A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R15是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R15A稠合；R15A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R16是烷基，烯基或炔基；
R17是R18,R19,R20或R21；
R18是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R18A稠合；R18A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R19是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R19A稠合；R19A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R20是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R20A稠合；R20A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R21是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三个取代的：R22,OR22,SR22,S(O)R22,SO2R22,C(O)R22,CO(O)R22,OC(O)R22,OC(O)OR22,NH2,NHR22,N(R22)2,NHC(O)R22,NR22C(O)R22,NHS(O)2R22,NR22S(O)2R22,NHC(O)OR22,NR22C(O)OR22,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR22,NHC(O)N(R22)2,NR22C(O)NHR22,NR22C(O)N(R22)2,C(O)NH2,C(O)NHR22,C(O)N(R22)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR22,C(O)NHSO2R22,C(O)NR22SO2R22,SO2NH2,SO2NHR22,SO2N(R22)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR22,C(N)N(R22)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I；
R22是R23,R24或R25；
R23是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R23A稠合；R23A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R24是杂芳烃，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R24A稠合；R24A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R25是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R25A稠合；R25A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
Z1是R26或R27；
Z2是R28,R29或R30；
Z1A和Z2A两个都不存在或者合起来形成CH2，CH2CH2或Z12A；
Z12A是具有一或两个被以下替代的CH2部分的C2-C6-亚烷基：NH，N(CH3)，S，S(O)或SO2；
L1是[CPA1]37,OR37,SR37,S(O)R37,SO2R37,C(O)R37,CO(O)R37,OC(O)R37,OC(O)OR37,NHR37,C(O)NH,C(O)NR37,C(O)NHOR37,C(O)NHSO2R37,SO2NH,SO2NHR37,C(N)NH,C(N)NHR37；R26是亚苯基，其是未稠合的或与苯或杂芳烃或R26A稠合；R26A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R27是杂亚芳基，其是未稠合的或与苯或杂芳烃或R27A稠合；R27A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R28是亚苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R28A稠合；R28A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R29是杂亚芳基，其是未稠合的或与苯或杂芳烃或R29A稠合；R29A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R30是环亚烷基，亚环烯基，杂环亚烷基或杂亚环烯基，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R30A稠合；R30A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R37是键或R37A；
R37A是亚烷基，亚烯基，或亚炔基，其每个是未被取代的或被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：R37B,OR37B,SR37B,S(O)R37B,SO2R37B,C(O)R37B,CO(O)R37B,OC(O)R37B,OC(O)OR37B,NH2,NHR37B,N(R37B)2,NHC(O)R37B,NR37BC(O)R37B,NHS(O)2R37B,NR37BS(O)2R37B,NHC(O)OR37B,NR37BC(O)OR37B,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR37B,NHC(O)N(R37B)2,NR37BC(O)NHR37B,NR37BC(O)N(R37B)2,C(O)NH2,C(O)NHR37B,C(O)N(R37B)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR37B,C(O)NHSO2R37B,C(O)NR37BSO2R37B,SO2NH2,SO2NHR37B,SO2N(R37B)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR37B,C(N)N(R37B)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br和I取代基；
R37B是烷基，烯基，炔基，苯基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基，或杂环烯基；
Z3是R38,R39或R40；
R38是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R38A稠合；R38A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R39是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R39A稠合；R39A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R40是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R40A稠合；R40A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
其中由R26和R27表示的部分是被取代的(即，如果Z1A和Z2A不存在的话)或进一步被独立选择的以下中的一或两或三或四个取代的(即，如果Z1A和Z2A存在的话)：R41,OR41,SR41,S(O)R41,SO2R41,C(O)R41,CO(O)R41,OC(O)R41,OC(O)OR41,NH2,NHR41,N(R41)2,NHC(O)R41,NR41C(O)R41,NHS(O)2R41,NR41S(O)2R41,NHC(O)OR41,NR41C(O)OR41,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR41,NHC(O)N(R41)2,NR41C(O)NHR41,NR41C(O)N(R41)2,C(O)NH2,C(O)NHR41,C(O)N(R41)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR41,C(O)NHSO2R41,C(O)NR41SO2R41,SO2NH2,SO2NHR41,SO2N(R41)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR41,C(N)N(R41)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I；
R41是R42,R43,R44或R45；
R42是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R42A稠合；R42A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R43是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R43A稠合；R43A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R44是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R44A稠合；R44A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R45是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三个取代的：R46,OR46,SR46,S(O)R46,SO2R46,C(O)R46,CO(O)R46,OC(O)R46,OC(O)OR46,NH2,NHR46,N(R46)2,NHC(O)R46,NR46C(O)R46,NHS(O)2R46,NR46S(O)2R46,NHC(O)OR46,NR46C(O)OR46,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR46,NHC(O)N(R46)2,NR46C(O)NHR46,NR46C(O)N(R46)2,C(O)NH2,C(O)NHR46,C(O)N(R46)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR46,C(O)NHSO2R46,C(O)NR46SO2R46,SO2NH2,SO2NHR46,SO2N(R46)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR46,C(N)N(R46)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I；
R46是烷基，烯基，炔基，R47,R48或R49；
R47是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R47A稠合；R47A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R48是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R48A稠合；R48A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R49是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R49A稠合；R49A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
其中由R42，R42A，R43，R43A，R44，R44A，R47，R47A，R48，R48A，R49，和R49A表示的部分独立地被独立选择的以下中的一或两或三或四个取代：R50,OR50,SR50,S(O)R50,SO2R50,C(O)R50,CO(O)R50,OC(O)R50,OC(O)OR50,NH2,NHR50,N(R50)2,NHC(O)R50,NR50C(O)R50,NHS(O)2R50,NR50S(O)2R50,NHC(O)OR50,NR50C(O)OR50,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR50,NHC(O)N(R50)2,NR50C(O)NHR50,NR50C(O)N(R50)2,C(O)NH2,C(O)NHR50,C(O)N(R50)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR50,C(O)NHSO2R50,C(O)NR50SO2R50,SO2NH2,SO2NHR50,SO2N(R50)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR50,C(N)N(R50)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I；
R50是R51,R52,R53或R54；
R51是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R51A稠合；R51A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R52是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R52A稠合；R52A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R53是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R53A稠合；R53A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R54是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三个取代的：R55,OR55,SR55,S(O)R55,SO2R55,C(O)R55,CO(O)R55,OC(O)R55,OC(O)OR55,NH2,NHR55,N(R55)2,NHC(O)R55,NR55C(O)R55,NHS(O)2R55,NR55S(O)2R55,NHC(O)OR55,NR55C(O)OR55,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR55,NHC(O)N(R55)2,NR55C(O)NHR55,NR55C(O)N(R55)2,C(O)NH2,C(O)NHR55,C(O)N(R55)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR55,C(O)NHSO2R55,C(O)NR55SO2R55,SO2NH2,SO2NHR55,SO2N(R55)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR55,C(N)N(R55)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I；
R55是烷基，烯基，炔基，苯基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基；和
其中每个前述环状部分独立地是未被取代的，进一步未被取代的，被独立选择的以下中的一或两或三或四或五个取代的或进一步取代的：R57A,R57,OR57,SR57,S(O)R57,SO2R57,C(O)R57,CO(O)R57,OC(O)R57,OC(O)OR57,NH2,NHR57,N(R57)2,NHC(O)R57,NR57C(O)R57,NHS(O)2R57,NR57S(O)2R57,NHC(O)OR57,NR57C(O)OR57,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR57,NHC(O)N(R57)2,NR57C(O)NHR57,NR57C(O)N(R57)2,C(O)NH2,C(O)NHR57,C(O)N(R57)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR57,C(O)NHSO2R57,C(O)NR57SO2R57,SO2NH2,SO2NHR57,SO2N(R57)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR57,C(N)N(R57)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I；
R57A是螺环基(spirocyclyl)；
R57是R58,R59,R60或R61；
R58是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R58A稠合；R58A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R59是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R59A稠合；R59A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R60是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R60A稠合；R60A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R61是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三个取代的：R62,OR62,SR62,S(O)R62,SO2R62,C(O)R62,CO(O)R62,OC(O)R62,OC(O)OR62,NH2,NHR62,N(R62)2,NHC(O)R62,NR62C(O)R62,NHS(O)2R62,NR62S(O)2R62,NHC(O)OR62,NR62C(O)OR62,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR62,NHC(O)N(R62)2,NR62C(O)NHR62,NR62C(O)N(R62)2,C(O)NH2,C(O)NHR62,C(O)N(R62)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR62,C(O)NHSO2R62,C(O)NR62SO2R62,SO2NH2,SO2NHR62,SO2N(R62)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR62,C(N)N(R62)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I；
R62是R63,R64,R65或R66；
R63是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R63A稠合；R63A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R64是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R64A稠合；R64A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R65是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R65A稠合；R65A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R66是烷基，烯基或烯基，其每个是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三个取代的：R67,OR67,SR67,S(O)R67,SO2R67,C(O)R67,CO(O)R67,OC(O)R67,OC(O)OR67,NH2,NHR67,N(R67)2,NHC(O)R67,NR67C(O)R67,NHS(O)2R67,NR67S(O)2R67,NHC(O)OR67,NR67C(O)OR67,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR67,NHC(O)N(R67)2,NR67C(O)NHR67,NR67C(O)N(R67)2,C(O)NH2,C(O)NHR67,C(O)N(R67)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR67,C(O)NHSO2R67,C(O)NR67SO2R67,SO2NH2,SO2NHR67,SO2N(R67)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR67,C(N)N(R67)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I取代基；
R67是烷基，烯基，炔基，苯基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基；
其中由R57A，R58，R59，R60，R63，R64，R65，和R67表示的部分是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三或四个取代的：R68,OR68,SR68,S(O)R68,SO2R68,C(O)R68,CO(O)R68,OC(O)R68,OC(O)OR68,NH2,NHR68,N(R68)2,NHC(O)R68,NR68C(O)R68,NHS(O)2R68,NR68S(O)2R68,NHC(O)OR68,NR68C(O)OR68,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR68,NHC(O)N(R68)2,NR68C(O)NHR68,NR68C(O)N(R68)2,C(O)NH2,C(O)NHR68,C(O)N(R68)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR68,C(O)NHSO2R68,C(O)NR68SO2R68,SO2NH2,SO2NHR68,SO2N(R68)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR68,C(N)N(R68)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I；
R68是R69,R70,R71或R72；
R69是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R69A稠合；R69A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R70是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R70A稠合；R70A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R71是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R71A稠合；R71A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R72是烷基，烯基或烯基，其每个是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三个取代的：R73,OR73,SR73,S(O)R73,SO2R73,C(O)R73,CO(O)R73,OC(O)R73,OC(O)OR73,NH2,NHR73,N(R73)2,NHC(O)R73,NR73C(O)R73,NHS(O)2R73,NR73S(O)2R73,NHC(O)OR73,NR73C(O)OR73,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR73,NHC(O)N(R73)2,NR73C(O)NHR73,NR73C(O)N(R73)2,C(O)NH2,C(O)NHR73,C(O)N(R73)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR73,C(O)NHSO2R73,C(O)NR73SO2R73,SO2NH2,SO2NHR73,SO2N(R73)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR73,C(N)N(R73)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I；
R73是烷基，烯基，烯基，苯基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基；和
由R69，R70，和R71表示的部分是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三或四个取代的：NH2,C(O)NH2,C(O)NHOH,SO2NH2,CF3,CF2CF3,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的化合物，其中
A1是N或C(A2)；
A2是H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A；
B1是H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A；
D1是H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A；
E1是H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A；和
Y1是H,CN,NO2,C(O)OH,F,Cl,Br,I,CF3,OCF3,CF2CF3,OCF2CF3,R17,OR17,C(O)R17,C(O)OR17,SR17,SO2R17,NH2,NHR17,N(R17)2,NHC(O)R17,C(O)NH2,C(O)NHR17,C(O)N(R17)2,NHS(O)R17或NHSO2R17；或者
E1和Y1，与它们所连接到的原子一起，是苯、萘(naphthylene)、杂芳烃环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；和
A2，B1，和D1是独立选择的H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A；或者
Y1和B1，与它们所连接到的原子一起，是苯、萘(naphthylene)、杂芳烃环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；和
A2，D1，和E1是独立选择的H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A；或者
A2和B1，与它们所连接到的原子一起，是苯、萘(naphthylene)、杂芳烃环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；和
D1，E1，和Y1是独立选择的H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A；或者
A2和D1，与它们所连接到的原子一起，是苯、萘、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；和
B1，E1，和Y1是独立选择的H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A；
R1是R2,R3,R4或R5；
R1A是环烷基，环烯基或环炔基；
R2是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R2A稠合；R2A是环烷烃或杂环烷烃；
R3是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R3A稠合；R3A是环烷烃或杂环烷烃；
R4是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R4A稠合；R4A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R5是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三个取代的：R6,NC(R6A)(R6B),R7,OR7,SR7,S(O)R7,SO2R7,NHR7,N(R7)2,C(O)R7,C(O)NH2,C(O)NHR7,C(O)N(R7)2,NHC(O)R7,NR7C(O)R7,NHSO2R7,NHC(O)OR7,SO2NH2,SO2NHR7,SO2N(R7)2,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR7,NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2,NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1,OH,(O),C(O)OH,N3,CN,NH2,CF3,CF2CF3,F,Cl,Br或I；
R6是C2-C5-螺烷基，其每个是未被取代的或被以下取代的：OH,(O),N3,CN,CF3,CF2CF3,F,Cl,Br,I,NH2,NH(CH3)或N(CH3)2；
R6A和R6B是独立选择的烷基或，与它们所连接到的N一起，R6C；
R6C是氮杂环丙烷-1-基，氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，每个具有一个未被替换的或被以下替换的CH2部分：O,C(O),CNOH,CNOCH3,S,S(O),SO2或NH；
R7是R8,R9,R10或R11；
R8是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R8A稠合；R8A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R9是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R9A稠合；R9A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R10是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R10A稠合；R10A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R11是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三个取代的：R12,OR12,SR12,S(O)R12,SO2R12,C(O)R12,CO(O)R12,OC(O)R12,OC(O)OR12,NH2,NHR12,N(R12)2,NHC(O)R12,NR12C(O)R12,NHS(O)2R12,NR12S(O)2R12,NHC(O)OR12,NR12C(O)OR12,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR12,NHC(O)N(R12)2,NR12C(O)NHR12,NR12C(O)N(R12)2,C(O)NH2,C(O)NHR12,C(O)N(R12)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR12,C(O)NHSO2R12,C(O)NR12SO2R12,SO2NH2,SO2NHR12,SO2N(R12)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR12,C(N)N(R12)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I；
R12是R13,R14,R15或R16；
R13是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R13A稠合；R13A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R14是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R14A稠合；R14A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R15是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R15A稠合；R15A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R16是烷基，烯基或炔基；
R17是R18,R19,R20或R21；
R18是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R18A稠合；R18A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R19是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R19A稠合；R19A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R20是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R20A稠合；R20A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R21是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三个取代的：R22,OR22,SR22,S(O)R22,SO2R22,C(O)R22,CO(O)R22,OC(O)R22,OC(O)OR22,NH2,NHR22,N(R22)2,NHC(O)R22,NR22C(O)R22,NHS(O)2R22,NR22S(O)2R22,NHC(O)OR22,NR22C(O)OR22,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR22,NHC(O)N(R22)2,NR22C(O)NHR22,NR22C(O)N(R22)2,C(O)NH2,C(O)NHR22,C(O)N(R22)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR22,C(O)NHSO2R22,C(O)NR22SO2R22,SO2NH2,SO2NHR22,SO2N(R22)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR22,C(N)N(R22)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I；
R22是R23,R24或R25；
R23是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R23A稠合；R23A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R24是杂芳烃，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R24A稠合；R24A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R25是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R25A稠合；R25A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
Z1是R26或R27；
Z2是R28,R29或R30；
Z1A和Z2A两个都不存在或者合起来形成CH2，CH2CH2或Z12A；
Z12A是具有一或两个被以下替代的CH2部分的C2-C6-亚烷基：NH，N(CH3)，S，S(O)或SO2；
L1是a R37,OR37,SR37,S(O)R37,SO2R37,C(O)R37,CO(O)R37,OC(O)R37,OC(O)OR37,NHR37,C(O)NH,C(O)NR37,C(O)NHOR37,C(O)NHSO2R37,SO2NH,SO2NHR37,C(N)NH,C(N)NHR37；
R26是亚苯基，其是未稠合的或与苯或杂芳烃或R26A稠合；R26A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R27是杂亚芳基，其是未稠合的或与苯或杂芳烃或R27A稠合；R27A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R28是亚苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R28A稠合；R28A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R29是杂亚芳基，其是未稠合的或与苯或杂芳烃或R29A稠合；R29A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R30是环亚烷基，亚环烯基，杂环亚烷基或杂亚环烯基，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R30A稠合；R30A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R37是键或R37A；
R37A是亚烷基，亚烯基，或亚炔基，其每个是未被取代的或被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：R37B,OR37B,SR37B,S(O)R37B,SO2R37B,C(O)R37B,CO(O)R37B,OC(O)R37B,OC(O)OR37B,NH2,NHR37B,N(R37B)2,NHC(O)R37B,NR37BC(O)R37B,NHS(O)2R37B,NR37BS(O)2R37B,NHC(O)OR37B,NR37BC(O)OR37B,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR37B,NHC(O)N(R37B)2,NR37BC(O)NHR37B,NR37BC(O)N(R37B)2,C(O)NH2,C(O)NHR37B,C(O)N(R37B)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR37B,C(O)NHSO2R37B,C(O)NR37BSO2R37B,SO2NH2,SO2NHR37B,SO2N(R37B)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR37B,C(N)N(R37B)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br和I取代基；
R37B是烷基，烯基，炔基，苯基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基，或杂环烯基；
Z3是R38,R39或R40；
R38是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R38A稠合；R38A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R39是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R39A稠合；R39A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R40是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R40A稠合；R40A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
其中由R26和R27表示的部分被OR41取代；
R41是R42,R43,R44或R45；
R42是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R42A稠合；R42A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R43是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R43A稠合；R43A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R44是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R44A稠合；R44A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R45是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三个取代的：R46,OR46,SR46,S(O)R46,SO2R46,C(O)R46,CO(O)R46,OC(O)R46,OC(O)OR46,NH2,NHR46,N(R46)2,NHC(O)R46,NR46C(O)R46,NHS(O)2R46,NR46S(O)2R46,NHC(O)OR46,NR46C(O)OR46,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR46,NHC(O)N(R46)2,NR46C(O)NHR46,NR46C(O)N(R46)2,C(O)NH2,C(O)NHR46,C(O)N(R46)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR46,C(O)NHSO2R46,C(O)NR46SO2R46,SO2NH2,SO2NHR46,SO2N(R46)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR46,C(N)N(R46)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I；
R46是烷基，烯基，炔基，R47,R48或R49；
R47是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R47A稠合；R47A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R48是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R48A稠合；R48A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R49是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R49A稠合；R49A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
其中由R42，R42A，R43，R43A，R44，R44A，R47，R47A，R48，R48A，R49，和R49A表示的部分独立地被独立选择的以下中的一或两或三或四个取代：R50,OR50,SR50,S(O)R50,SO2R50,C(O)R50,CO(O)R50,OC(O)R50,OC(O)OR50,NH2,NHR50,N(R50)2,NHC(O)R50,NR50C(O)R50,NHS(O)2R50,NR50S(O)2R50,NHC(O)OR50,NR50C(O)OR50,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR50,NHC(O)N(R50)2,NR50C(O)NHR50,NR50C(O)N(R50)2,C(O)NH2,C(O)NHR50,C(O)N(R50)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR50,C(O)NHSO2R50,C(O)NR50SO2R50,SO2NH2,SO2NHR50,SO2N(R50)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR50,C(N)N(R50)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I；
R50是R51,R52,R53或R54；
R51是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R51A稠合；R51A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R52是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R52A稠合；R52A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R53是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R53A稠合；R53A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R54是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三个取代的：R55,OR55,SR55,S(O)R55,SO2R55,C(O)R55,CO(O)R55,OC(O)R55,OC(O)OR55,NH2,NHR55,N(R55)2,NHC(O)R55,NR55C(O)R55,NHS(O)2R55,NR55S(O)2R55,NHC(O)OR55,NR55C(O)OR55,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR55,NHC(O)N(R55)2,NR55C(O)NHR55,NR55C(O)N(R55)2,C(O)NH2,C(O)NHR55,C(O)N(R55)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR55,C(O)NHSO2R55,C(O)NR55SO2R55,SO2NH2,SO2NHR55,SO2N(R55)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR55,C(N)N(R55)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I；
R55是烷基，烯基，炔基，苯基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基；和
其中每个前述环状部分独立地是未被取代的，进一步未被取代的，被独立选择的以下中的一或两或三或四或五个取代的或进一步取代的：R57A,R57,OR57,SR57,S(O)R57,SO2R57,C(O)R57,CO(O)R57,OC(O)R57,OC(O)OR57,NH2,NHR57,N(R57)2,NHC(O)R57,NR57C(O)R57,NHS(O)2R57,NR57S(O)2R57,NHC(O)OR57,NR57C(O)OR57,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR57,NHC(O)N(R57)2,NR57C(O)NHR57,NR57C(O)N(R57)2,C(O)NH2,C(O)NHR57,C(O)N(R57)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR57,C(O)NHSO2R57,C(O)NR57SO2R57,SO2NH2,SO2NHR57,SO2N(R57)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR57,C(N)N(R57)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I；
R57是R58,R59,R60或R61；
R57A是螺环基(spirocyclyl)；
R58是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R58A稠合；R58A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R59是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R59A稠合；R59A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R60是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R60A稠合；R60A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R61是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三个取代的：R62,OR62,SR62,S(O)R62,SO2R62,C(O)R62,CO(O)R62,OC(O)R62,OC(O)OR62,NH2,NHR62,N(R62)2,NHC(O)R62,NR62C(O)R62,NHS(O)2R62,NR62S(O)2R62,NHC(O)OR62,NR62C(O)OR62,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR62,NHC(O)N(R62)2,NR62C(O)NHR62,NR62C(O)N(R62)2,C(O)NH2,C(O)NHR62,C(O)N(R62)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR62,C(O)NHSO2R62,C(O)NR62SO2R62,SO2NH2,SO2NHR62,SO2N(R62)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR62,C(N)N(R62)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I；
R62是R63,R64,R65或R66；
R63是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R63A稠合；R63A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R64是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R64A稠合；R64A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R65是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R65A稠合；R65A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R66是烷基，烯基或烯基，其每个是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三个取代的：R67,OR67,SR67,S(O)R67,SO2R67,C(O)R67,CO(O)R67,OC(O)R67,OC(O)OR67,NH2,NHR67,N(R67)2,NHC(O)R67,NR67C(O)R67,NHS(O)2R67,NR67S(O)2R67,NHC(O)OR67,NR67C(O)OR67,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR67,NHC(O)N(R67)2,NR67C(O)NHR67,NR67C(O)N(R67)2,C(O)NH2,C(O)NHR67,C(O)N(R67)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR67,C(O)NHSO2R67,C(O)NR67SO2R67,SO2NH2,SO2NHR67,SO2N(R67)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR67,C(N)N(R67)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I取代基；
R67是烷基，烯基，炔基，苯基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基；
其中由R57A，R58，R59，R60，R63，R64，R65，和R67表示的部分是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三或四个取代的：R68,OR68,SR68,S(O)R68,SO2R68,C(O)R68,CO(O)R68,OC(O)R68,OC(O)OR68,NH2,NHR68,N(R68)2,NHC(O)R68,NR68C(O)R68,NHS(O)2R68,NR68S(O)2R68,NHC(O)OR68,NR68C(O)OR68,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR68,NHC(O)N(R68)2,NR68C(O)NHR68,NR68C(O)N(R68)2,C(O)NH2,C(O)NHR68,C(O)N(R68)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR68,C(O)NHSO2R68,C(O)NR68SO2R68,SO2NH2,SO2NHR68,SO2N(R68)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR68,C(N)N(R68)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I；
R68是R69,R70,R71或R72；
R69是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R69A稠合；R69A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R70是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R70A稠合；R70A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R71是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯，杂芳烃或R71A稠合；R71A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；
R72是烷基，烯基或烯基，其每个是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三个取代的：R73,OR73,SR73,S(O)R73,SO2R73,C(O)R73,CO(O)R73,OC(O)R73,OC(O)OR73,NH2,NHR73,N(R73)2,NHC(O)R73,NR73C(O)R73,NHS(O)2R73,NR73S(O)2R73,NHC(O)OR73,NR73C(O)OR73,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR73,NHC(O)N(R73)2,NR73C(O)NHR73,NR73C(O)N(R73)2,C(O)NH2,C(O)NHR73,C(O)N(R73)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR73,C(O)NHSO2R73,C(O)NR73SO2R73,SO2NH2,SO2NHR73,SO2N(R73)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR73,C(N)N(R73)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I；
R73是烷基，烯基，烯基，苯基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基；和
由R69，R70，和R71表示的部分是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三或四个取代的：NH2,C(O)NH2,C(O)NHOH,SO2NH2,CF3,CF2CF3,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I。
在式(I)的一个实施方案中，A1是N。在式(I)的另一实施方案中，A1是C(A2)。在式(I)的另一实施方案中，A1是C(A2)；和A2是H。
在式(I)的一个实施方案中，B1是OR1，或NHR1。在式(I)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；和B1是NHR1。在式(I)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；和B1是OR1。
在式(I)的一个实施方案中，D1是H。在式(I)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；和D1是H。在式(I)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1；和D1是H。
在式(I)的一个实施方案中，E1是H。在式(I)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；和E1是H。在式(I)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1；D1是H；和E1是H。
在式(I)的一个实施方案中，Y1是H，CN，NO2，F，Cl，Br，CF3，R17，或SO2R17。在式(I)的另一实施方案中，Y1是NO2。在式(I)的另一实施方案中，Y1是Cl。在式(I)的另一实施方案中，Y1是SO2R17；其中R17是如本文中所定义的。在式(I)的另一实施方案中，Y1是SO2R17；其中R17是烷基。在式(I)的另一实施方案中，Y1是R17；其中R17是炔基。在式(I)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；和Y1是NO2或SO2R17；其中R17是烷基或炔基。在式(I)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；和Y1是NO2。在式(I)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；和Y1是SO2R17，其中R17是被3个F取代的烷基。在式(I)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1；D1是H；E1是H；和Y1是Cl。
在式(I)的一个实施方案中，R1是R4或R5。在式(I)的一个实施方案中，R1是R4。在式(I)的一个实施方案中，R1是R5。在式(I)的一个实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基，或杂环烷基。在式(I)的一个实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基。在式(I)的一个实施方案中，R1是R4；和R4是杂环烷基。
在式(I)的一个实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中R4是未被取代的或被取代的，如本文中限定的。在式(I)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是被取代的，如在本文中限定的。在式(I)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是被R57，NHR57，或N(R57)2取代的。在式(I)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是环己基；和其中环己基环是被R57取代的；和R57是R60。在式(I)的另一实施方案中，R1是R4；R4是环烷基；其中环烷基环是环己基；和其中环己基环是被R57取代的；R57是R60；和R60是杂环烷基。在式(I)的另一实施方案中，R1是R4；R4是环烷基；其中环烷基环是环己基；和其中环己基环是被R57取代的；R57是R60；R60是杂环烷基；其中杂环烷基环是吗啉基或哌嗪基。在式(I)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是被N(R57)2取代的。在式(I)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是环己基；和其中环己基环是被N(R57)2取代的。在式(I)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是环己基；和其中环己基环是被N(R57)2取代的，R57是R61，和R61是烷基，其是未被取代的。在式(I)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是环己基；和其中环己基环是被N(R57)2取代的，R57是R60，和R60是环烷基，其是未被取代的。在式(I)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是被NHR57取代的。在式(I)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是环己基；和其中环己基环是被NHR57取代的。在式(I)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是环己基；和其中环己基环是被NHR57取代的，R57是R60，和R60是杂环烷基，其是未被取代的。
在式(I)的一个实施方案中，R1是R4；和R4是杂环烷基；其中R4是未被取代的或被取代的，如本文中限定的。在式(I)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是杂环烷基；其中杂环烷基环是被取代的，如在本文中限定的。在式(I)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是杂环烷基；其中杂环烷基环被R57取代。在式(I)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是杂环烷基；其中杂环烷基环是哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)；和其中杂环烷基环被一或两或三或四或五个更多个R57取代；SO2R57，或OH，和R57是R60或R61。在式(I)的另一实施方案中，R1是R4；R4是杂环烷基；其中杂环烷基环是哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)；和其中哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)；环被R57取代；R57是R60或R61；R60是环烷基或杂环烷基；和R61是烷基。在式(I)的另一实施方案中，R1是R4；R4是杂环烷基；其中杂环烷基环是哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)；和其中哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)；环被R57取代；R57是R60；R60是杂环烷基，其中杂环烷基是四氢吡喃基或氧杂环丁基。在式(I)的另一实施方案中，R1是R4；R4是杂环烷基；其中杂环烷基环是哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)；和其中哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)；环被R57取代；R57是R60；R60是环烷基，其中环烷基是环丙基或环戊基。在式(I)的另一实施方案中，R1是R4；R4是杂环烷基；其中杂环烷基环是哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)，并且其中哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)环被一或两或三或四或五个R57取代；R57是R61；R61是烷基；和烷基是C1-烷基，C2-烷基，或C3-烷基。在式(I)的另一实施方案中，R1是R4；R4是杂环烷基；其中杂环烷基环是哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)，并且其中哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)环被一或两或三或四或五个R57取代；R57是R61；R61是烷基；和烷基是C1-烷基，C2-烷基，或C3-烷基；其中C1-烷基，C2-烷基，或C3-烷基是未被取代的或被取代的。
在式(I)的一个实施方案中，R1是R5；和R5是未被取代的或被取代的烷基。在式(I)的一个实施方案中，R1是R5；和R5是未被取代的或被R7，OR7，N(R7)2，或OH取代的烷基。
在式(I)的一个实施方案中，R7是R10或R11，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。在式(I)的另一实施方案中，R7是R10，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。在式(I)的另一实施方案中，R7是R11，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。
在式(I)的一个实施方案中，R10是环烷基或杂环烷基，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。在式(I)的另一实施方案中，R10是杂环烷基，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。在式(I)的另一实施方案中，R10是四氢呋喃基，四氢吡喃基，吗啉基，二氧杂环己烷基，哌啶基，哌嗪基(piperizinyl)，或吡咯烷基，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。在式(I)的另一实施方案中，R10是四氢吡喃基，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。在式(I)的另一实施方案中，R10是吗啉基，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。在式(I)的另一实施方案中，R10是环烷基，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。在式(I)的另一实施方案中，R10是环己基，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。
在式(I)的一个实施方案中，R11是未被取代的烷基。在式(I)的另一实施方案中，R11是甲基，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。在式(I)的另一实施方案中，R11是烷基，其是被取代的，如在本文中限定的。在式(I)的另一实施方案中，R11是烷基，其被OR12取代，R12是R16，和R16是烷基。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的化合物，其中
A1是N或C(A2)；
A2是H；
B1是OR1,NHR1；
D1是H；
E1是H；和
Y1是H,CN,NO2,F,Cl,Br,CF3,R17,或SO2R17；
R1是R4或R5；
R4是环烷基，或杂环烷基；
R5是烷基或炔基，其每个是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三个取代的：R7,OR7,N(R7)2,OH,F,Cl,Br或I；
R7是R10或R11；
R10是环烷基或杂环烷基；
R11是烷基，其每个是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三个取代的：F，Cl，Br或I；
R17是R21；
R21是烷基，或炔基，其每个是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三个取代的：F，Cl，Br或I；
Z1是R26；
Z2是R30；
Z1A和Z2A都不存在；
L1是a R37；
R26是亚苯基；
R30是杂环亚烷基；
R37是R37A；
R37A是亚烷基，亚烯基，或亚炔基，其每个是未被取代的或被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：F，Cl，Br和I取代基；
Z3是R38,或R40；
R38是苯基，其是未稠合的或与R38A稠合；R38A是杂环烷烃；
R40是环烯基，或杂环烯基；
其中由R26和R27表示的部分是被取代的(即，如果Z1A和Z2A不存在的话)或进一步被独立选择的以下中的一或两或三或四个取代的(即，如果Z1A和Z2A存在的话)：R41，OR41，或NHR41；
R41是R42,R43,或R45；
R42是苯基，其是未稠合的或与杂芳烃或R42A稠合；R42A是杂环烷烃；
R43是杂芳基，其是未稠合的或与杂芳烃稠合；
R45是烷基，其每个是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三个取代的：R46，F，Cl，Br或I；
R46是R47,或R48；
R47是苯基；
R48是杂芳基；
其中由R42，R42A，R43，R43A，R44，R44A，R47，R47A，R48，R48A，R49，和R49A表示的部分独立地被独立选择的以下中的一或两或三或四个取代：R50,OR50,CO(O)R50,NH2,NHR50,N(R50)2,NHC(O)R50,NHS(O)2R50,NHC(O)OR50,,C(O)NH2,C(O)NHR50,C(O)N(R50)2,OH,(O),CN,NO2,CF3,F,Cl,Br或I；
R50是R51,R52,R53或R54；
R51是苯基；
R52是杂芳基；
R53是环烷基或杂环烷基；
R54是烷基，其每个是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三个取代的：R55,OR55,C(O)R55,NH2,NHR55,N(R55)2,NR55C(O)OR55,C(O)N(R55)2,OH,F,Cl,Br或I；
R55是烷基，苯基，或杂环烷基；和
其中每个前述环状部分独立地是未被取代的，进一步未被取代的，被独立选择的以下中的一或两或三或四或五个取代的或进一步取代的：R57A,R57,OR57,SO2R57,C(O)R57,CO(O)R57,NH2,NHR57,N(R57)2,OH,(O),CN,F,Cl,Br或I；
R57A是螺环基(spirocyclyl)；
R57是R58,R60或R61；
R58是苯基；
R60是环烷基，或杂环烷基；
R61是烷基，或烯基，其每个是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三个取代的：R62,OR62,N(R62)2,C(O)N(R62)2,OH,F,Cl,Br或I；
R62是R63,R64,R65或R66；
R63是苯基；
R64是杂芳基；
R65是环烷基，或杂环烷基；
R66是烷基，其每个是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三个取代的：OR67,F,Cl,Br或I取代基；
R67是烷基；
其中由R57A，R58，R59，R60，R63，R64，R65，和R67表示的部分是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三或四个取代的：R68，F，Cl，Br或I；
R68是R71或R72；
R71是杂环烷基；和
R72是烷基，其是是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三个取代的：F，Cl，Br或I。
又一实施方案涉及具有式(I)的化合物，其是
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲基氨基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(羟甲基)苯氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)苯甲酰胺；
2-(3-(乙酰氨基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(4-氨基苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氨基苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲氧基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(二甲基氨基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氰基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(3-(二甲基氨基)丙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(2-(二甲基氨基)乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(5-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯基磺酰基氨基甲酰基)苯氧基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(3-吗啉-4-基苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)苯氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3,5-二氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(4-氨基-3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-异丙基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-溴苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-溴苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-乙基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-((3-硝基-4-((1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((7-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(4-氨基-3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((4'-氯-4-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)环庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)氧基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,5-二氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环戊-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,5-二氯苯氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-吗啉-4-基苯氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((3-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酰胺；
2-(3-(苄氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氰基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-(3-吗啉-4-基丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基苯氧基)-N-((4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(5-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)氨基)羰基)苯氧基)苄基(乙基)氨基甲酸叔丁酯；
3-(5-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)氨基)羰基)苯氧基)苄基(乙基)氨基甲酸叔丁酯；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((乙基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-((乙基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(4-(乙酰氨基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(5-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)氨基)羰基)苯氧基)苯基氨基甲酸叔丁酯；
2-(1,1'-联苯-2-基氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
3-(5-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)氨基)羰基)苯氧基)苯基氨基甲酸叔丁酯；
2-(1,1'-联苯-3-基氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(4-(苄氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-吗啉-4-基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(3-(5-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)氨基)羰基)苯氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
2-(3-(苄氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-(苄氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2-((2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)氧基)苯甲酰胺；
2-(4-(苄氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-(5-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)氨基)羰基)苯氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(3-吡啶-4-基苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(4-吡啶-4-基苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(4-吡啶-3-基苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲基氨基甲酰基)苯氧基)-N-(4-(3-吗啉代丙基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)-2-(3-(甲基氨基甲酰基)苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(3-(羟甲基)苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
N-(4-((4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)-2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
4-(4-(1-(4'-氯联苯-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰)苯甲酰胺；
N-{[4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(3,5-二氯苯氧基)苯基]磺酰基}-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(2,3-二氟苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({4-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({4-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(2,3-二氟苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-({4-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(噻吩-3-基甲基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-[(4-{[1-(2-氟乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
N-({4-[(1-烯丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)苯甲酰胺；
2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯-6-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯-6-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(4-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[3-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-羟基-2-甲基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-溴苯氧基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-碘苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(2-苯乙基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3,4-二氯苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯-3,5-二氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-甲氧基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[3-(羟甲基)苯氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-(2-氯-3-羟基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(3-苯丙基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-乙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-羟基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯-3-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯-3-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-甲氧基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-甲基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-甲基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[6-(4-氯苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2-吗啉-4-基乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
N-[(4-{[(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[3-(1H-吡咯-2-基)苯氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-[(4-{[(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二甲基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二乙基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
反-2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-{4-[1-(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(2-氯苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-羟基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-羟基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-羟基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-({1,3-双[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚-4-基}氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-({3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚-4-基}氧基)苯甲酰胺；
2-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯基磺酰基氨基甲酰基)苯氧基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基}苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-羟基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-{[6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-{[6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯甲酰胺；
2-[(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-[(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)甲基]-1,3-噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯；
2-[(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[3-(乙酰氨基)苯氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[3-(乙酰氨基)苯氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(2-氯苯基)氨基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-甲氧基-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(2-氨基-1,3-苯并噻唑-6-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(2-氯苯基)氨基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
5-[5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨基}羰基)苯氧基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
2-[(2-氨基-1,3-苯并噻唑-6-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(2-羟基-1-四氢-2H-吡喃-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[4-({[4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(4-氨基-3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
N-[(4-{[(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[(3S,4R)-3-羟基-1-(1,3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[4-(吗啉-4-基氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(吗啉-4-基氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{1-[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]乙基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-四氢-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-四氢-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯；
2-[(6-氨基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-[(3-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(3-氯-1H-吲哚-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯；
4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯；
2-[(6-氨基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯；
2-[(5-氨基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯；
2-[(3-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-羟基吡啶-3-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-{[6-(苄氧基)吡啶-3-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
2-[(3-氯-1H-吲哚-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺；
2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
反-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
反-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
2-{[3-(2-氨乙基)-1H-吲哚-5-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-{[3-(2-氨乙基)-1H-吲哚-5-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氟吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
N-{[5-溴-6-(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
反-N-({5-溴-6-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
2-(3-氨基-5-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
N-({5-溴-6-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺；
反-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[5-(4-氯苯基)-2,3,6,7-四氢氧杂环庚三烯-4-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
反-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[5-(4-氯苯基)-2,3,6,7-四氢氧杂环庚三烯-4-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-吗啉-4-基丁-2-炔基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[1-(甲磺酰)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙炔基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙炔基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
反-2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-乙基吗啉-3-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-3-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
反-N-({5-溴-6-[(4-吗啉-4-基环己基)氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二环丙基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环己基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[4-(4-四氢-2H-吡喃-4-基哌嗪-1-基)环己基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[(4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({3-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-4-基}氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({3-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-4-基}氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-苯并三唑-4-基]氧基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
反-2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-氨基-5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)烟酰胺；
2-[(6-氨基-5-氰基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-{[6-(乙酰氨基)吡啶-3-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({6-[(甲磺酰)氨基]吡啶-3-基}氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-异丙基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-环丙基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
反-2-[(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-环丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-环丙基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-氟-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
6-溴-4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯；
叔丁基4-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯基磺酰基氨基甲酰基)苯氧基)吡啶-2,6-二基二氨基甲酸酯；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[6-(环丙基氨基)吡啶-3-基]氧基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({6-[(2,2-二氟乙基)氨基]吡啶-3-基}氧基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({6-[(2,2-二氟乙基)氨基]吡啶-3-基}氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-{[5-氯-6-(甲基氨基)吡啶-3-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({4-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吗啉-2-基}甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(2-氨基-6-溴吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(2,6-二氨基吡啶-4-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
5-溴-4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-({6-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]吡啶-3-基}氧基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-[4-({9-(4-氯苯基)-3-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]-3-氮杂螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基}甲基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-异丙基-3-氮杂螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-[(5-氯-6-{[1-(N,N-二甲基甘氨酰基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-[(2-氨基-5-溴吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-[4-({4'-氯-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-{[5-氯-6-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
反-2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氰基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-[(5-氯-6-{[1-(2,2-二氟乙基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-({3-氯-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-({4-氟-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-[2-(1H-吡唑-4-基)苯氧基]苯甲酰胺；
2-[2-(2-氨基吡啶-3-基)苯氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-[2-(1H-吡唑-5-基)苯氧基]苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4,4-二氟环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-({5-氯-6-[(4,4-二氟环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
和其治疗可接受的盐、前药、前药的盐和代谢产物。
又一实施方案涉及2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；和其治疗可接受的盐、前药、前药的盐和代谢产物。
又一实施方案涉及二氢磷酸[3-氯-5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)-2-亚氨基吡啶-1(2H)-基]甲酯([3-chloro-5-(5-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)amino]phenyl}sulfonyl)amino]carbonyl}phenoxy)-2-iminopyridin-1(2H)-yl]methyl dihydrogen phosphate)；和其治疗可接受的盐，和代谢产物。
在另一方面中，本发明提供式(II)化合物
和其治疗可接受的盐、前药、前药的盐和代谢产物，
其中A1，B1，D1，E1，Y1，Z2，L1，和Z3是如本文中对于式(I)所述的，n是0、1、2或3；描述R26上的另外的取代基的数目，和R100是如对于R26上的取代基描述的，m是1、2、3、4或5；描述R42上的取代基的数目，和R101是如对于R42上的取代基描述的。
在式(II)的一个实施方案中，A1是N。在式(II)的另一实施方案中，A1是C(A2)。在式(II)的另一实施方案中，A1是C(A2)；和A2是H。
在式(II)的一个实施方案中，B1是OR1，或NHR1。在式(II)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；和B1是NHR1。在式(II)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；和B1是OR1。
在式(II)的一个实施方案中，D1是H。在式(II)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；和D1是H。在式(II)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1；和D1是H。
在式(II)的一个实施方案中，E1是H。在式(II)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；和E1是H。在式(I)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1；D1是H；和E1是H。
在式(II)的一个实施方案中，Y1是H，CN，NO2，F，Cl，Br，CF3，R17，或SO2R17。在式(II)的另一实施方案中，Y1是NO2。在式(II)的另一实施方案中，Y1是Cl。在式(II)的另一实施方案中，Y1是SO2R17；其中R17是如本文中所定义的。在式(II)的另一实施方案中，Y1是SO2R17；其中R17是烷基。在式(II)的另一实施方案中，Y1是R17；其中R17是炔基。在式(II)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；和Y1是NO2或SO2R17；其中R17是烷基或炔基。在式(II)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；和Y1是NO2。在式(II)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；和Y1是SO2R17，其中R17是被3个F取代的烷基。在式(II)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1；D1是H；E1是H；和Y1是Cl。
在式(II)的一个实施方案中，R1是R4或R5。在式(II)的一个实施方案中，R1是R4。在式(II)的一个实施方案中，R1是R5。在式(II)的一个实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基，或杂环烷基。在式(II)的一个实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基。在式(II)的一个实施方案中，R1是R4；和R4是杂环烷基。
在式(II)的一个实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中R4是未被取代的或被取代的，如本文中限定的。在式(II)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是被取代的，如在本文中限定的。在式(II)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是被R57，NHR57，或N(R57)2取代的。在式(II)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是环己基；和其中环己基环是被R57取代的；和R57是R60。在式(II)的另一实施方案中，R1是R4；R4是环烷基；其中环烷基环是环己基；和其中环己基环是被R57取代的；R57是R60；和R60是杂环烷基。在式(II)的另一实施方案中，R1是R4；R4是环烷基；其中环烷基环是环己基；和其中环己基环是被R57取代的；R57是R60；R60是杂环烷基；其中杂环烷基环是吗啉基或哌嗪基。在式(II)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是被N(R57)2取代的。在式(II)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是环己基；和其中环己基环是被N(R57)2取代的。在式(II)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是环己基；和其中环己基环是被N(R57)2取代的，R57是R61，和R61是未被取代的烷基。在式(II)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是环己基；和其中环己基环是被N(R57)2取代的，R57是R60，和R60是环烷基，其是未被取代的。在式(II)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是被NHR57取代的。在式(II)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是环己基；和其中环己基环是被NHR57取代的。在式(II)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是环己基；和其中环己基环是被NHR57取代的，R57是R60，和R60是杂环烷基，其是未被取代的。
在式(II)的一个实施方案中，R1是R4；和R4是杂环烷基；其中R4是未被取代的或被取代的，如本文中限定的。在式(II)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是杂环烷基；其中杂环烷基环是被取代的，如在本文中限定的。在式(II)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是杂环烷基；其中杂环烷基环被R57取代。在式(II)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是杂环烷基；其中杂环烷基环是哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)；和其中杂环烷基环被一或两或三或四或五个更多个R57取代；SO2R57，或OH，和R57是R60或R61。在式(II)的另一实施方案中，R1是R4；R4是杂环烷基；其中杂环烷基环是哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)；和其中哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)；环被R57取代；R57是R60或R61；R60是环烷基或杂环烷基；和R61是烷基。在式(II)的另一实施方案中，R1是R4；R4是杂环烷基；其中杂环烷基环是哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)；和其中哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)；环被R57取代；R57是R60；R60是杂环烷基，其中杂环烷基是四氢吡喃基或氧杂环丁基。在式(II)的另一实施方案中，R1是R4；R4是杂环烷基；其中杂环烷基环是哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)；和其中哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)；环被R57取代；R57是R60；R60是环烷基，其中环烷基是环丙基或环戊基。在式(II)的另一实施方案中，R1是R4；R4是杂环烷基；其中杂环烷基环是哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)，并且其中哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)环被一或两或三或四或五个R57取代；R57是R61；R61是烷基；和烷基是C1-烷基，C2-烷基，或C3-烷基。在式(II)的另一实施方案中，R1是R4；R4是杂环烷基；其中杂环烷基环是哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)，并且其中哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)环被一或两或三或四或五个R57取代；R57是R61；R61是烷基；和烷基是C1-烷基，C2-烷基，或C3-烷基；其中C1-烷基，C2-烷基，或C3-烷基是未被取代的或被取代的。
在式(II)的一个实施方案中，R1是R5；和R5是未被取代的或被取代的烷基。在式(II)的一个实施方案中，R1是R5；和R5是未被取代的或被R7，OR7，N(R7)2，或OH取代的烷基。
在式(II)的一个实施方案中，R7是R10或R11，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。在式(II)的另一实施方案中，R7是R10，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。在式(II)的另一实施方案中，R7是R11，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。
在式(II)的一个实施方案中，R10是环烷基或杂环烷基，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。在式(II)的另一实施方案中，R10是杂环烷基，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。在式(II)的另一实施方案中，R10是四氢呋喃基，四氢吡喃基，吗啉基，二氧杂环己烷基，哌啶基，哌嗪基(piperizinyl)，或吡咯烷基，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。在式(II)的另一实施方案中，R10是四氢吡喃基，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。在式(II)的另一实施方案中，R10是吗啉基，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。在式(II)的另一实施方案中，R10是环烷基，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。在式(II)的另一实施方案中，R10是环己基，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。
在式(II)的一个实施方案中，R11是未被取代的烷基。在式(II)的另一实施方案中，R11是甲基，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。在式(II)的另一实施方案中，R11是烷基，其是被取代的，如在本文中限定的。在式(II)的另一实施方案中，R11是烷基，其被OR12取代，R12是R16，和R16是烷基。
又一实施方案涉及具有式(II)的化合物，其是
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲基氨基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(羟甲基)苯氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-(乙酰氨基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(4-氨基苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氨基苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲氧基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(二甲基氨基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氰基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(3-(二甲基氨基)丙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(2-(二甲基氨基)乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(5-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯基磺酰基氨基甲酰基)苯氧基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(3-吗啉-4-基苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)苯氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3,5-二氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(4-氨基-3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-异丙基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-溴苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-溴苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-乙基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-((3-硝基-4-((1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(4-氨基-3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((4'-氯-4-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)环庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,5-二氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环戊-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,5-二氯苯氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-吗啉-4-基苯氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-(苄氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氰基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基苯氧基)-N-((4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(5-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)氨基)羰基)苯氧基)苄基(乙基)氨基甲酸叔丁酯；
3-(5-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)氨基)羰基)苯氧基)苄基(乙基)氨基甲酸叔丁酯；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((乙基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-((乙基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(4-(乙酰氨基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(5-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)氨基)羰基)苯氧基)苯基氨基甲酸叔丁酯；
2-(1,1'-联苯-2-基氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
3-(5-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)氨基)羰基)苯氧基)苯基氨基甲酸叔丁酯；
2-(1,1'-联苯-3-基氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(4-(苄氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-吗啉-4-基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(3-(5-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)氨基)羰基)苯氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
2-(3-(苄氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-(苄氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(4-(苄氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-(5-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)氨基)羰基)苯氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(3-吡啶-4-基苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(4-吡啶-4-基苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(4-吡啶-3-基苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲基氨基甲酰基)苯氧基)-N-(4-(3-吗啉代丙基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)-2-(3-(甲基氨基甲酰基)苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(3-(羟甲基)苯氧基)苯甲酰胺；
N-(4-((4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)-2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
4-(4-(1-(4'-氯联苯-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰)苯甲酰胺；
N-{[4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(3,5-二氯苯氧基)苯基]磺酰基}-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(2,3-二氟苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({4-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({4-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(2,3-二氟苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-({4-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(噻吩-3-基甲基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-[(4-{[1-(2-氟乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
N-({4-[(1-烯丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)苯甲酰胺；
2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯-6-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯-6-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[3-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-羟基-2-甲基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-溴苯氧基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-碘苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(2-苯乙基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3,4-二氯苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯-3,5-二氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-甲氧基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[3-(羟甲基)苯氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-(2-氯-3-羟基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(3-苯丙基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-乙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-羟基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯-3-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯-3-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-甲氧基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-甲基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-甲基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[6-(4-氯苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2-吗啉-4-基乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
N-[(4-{[(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[3-(1H-吡咯-2-基)苯氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-[(4-{[(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二甲基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二乙基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
反-2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-{4-[1-(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(2-氯苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-羟基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-羟基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-羟基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯基磺酰基氨基甲酰基)苯氧基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-羟基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[3-(乙酰氨基)苯氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[3-(乙酰氨基)苯氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(4-氨基-3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(吗啉-4-基氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(3-氨基-5-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-[2-(1H-吡唑-4-基)苯氧基]苯甲酰胺；
2-[2-(2-氨基吡啶-3-基)苯氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-[2-(1H-吡唑-5-基)苯氧基]苯甲酰胺；
和其治疗可接受的盐、前药、前药的盐和代谢产物。
在另一方面中，本发明提供了式(III)的化合物
和其治疗可接受的盐、前药、前药的盐和代谢产物，
其中A1，B1，D1，E1，Y1，Z2，L1，和Z3是如本文中对于式(I)所述的，n是0、1、2或3；描述R26上的另外的取代基的数目，和R100是如对于R26上的取代基描述的，和至少一个R102是如对于R42和R42A上的取代基描述的取代基，和其余是H。
在式(III)的一个实施方案中，A1是N。在式(III)的另一实施方案中，A1是C(A2)。在式(III)的另一实施方案中，A1是C(A2)；和A2是H。
在式(III)的一个实施方案中，B1是OR1，或NHR1。在式(III)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；和B1是NHR1。在式(III)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；和B1是OR1。
在式(III)的一个实施方案中，D1是H。在式(III)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；和D1是H。在式(III)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1；和D1是H。
在式(III)的一个实施方案中，E1是H。在式(III)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；和E1是H。在式(I)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1；D1是H；和E1是H。
在式(III)的一个实施方案中，Y1是H，CN，NO2，F，Cl，Br，CF3，R17，或SO2R17。在式(III)的另一实施方案中，Y1是NO2。在式(III)的另一实施方案中，Y1是Cl。在式(III)的另一实施方案中，Y1是SO2R17；其中R17是如本文中所定义的。在式(III)的另一实施方案中，Y1是SO2R17；其中R17是烷基。在式(III)的另一实施方案中，Y1是R17；其中R17是炔基。在式(III)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；和Y1是NO2或SO2R17；其中R17是烷基或炔基。在式(III)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；和Y1是NO2。在式(III)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；和Y1是SO2R17，其中R17是被3个F取代的烷基。在式(III)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1；D1是H；E1是H；和Y1是Cl。
在式(III)的一个实施方案中，R1是R4或R5。在式(III)的一个实施方案中，R1是R4。在式(III)的一个实施方案中，R1是R5。在式(III)的一个实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基，或杂环烷基。在式(III)的一个实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基。在式(III)的一个实施方案中，R1是R4；和R4是杂环烷基。
在式(III)的一个实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中R4是未被取代的或被取代的，如本文中限定的。在式(III)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是被取代的，如在本文中限定的。在式(III)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是被R57，NHR57，或N(R57)2取代的。在式(III)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是环己基；和其中环己基环是被R57取代的；和R57是R60。在式(III)的另一实施方案中，R1是R4；R4是环烷基；其中环烷基环是环己基；和其中环己基环是被R57取代的；R57是R60；和R60是杂环烷基。在式(III)的另一实施方案中，R1是R4；R4是环烷基；其中环烷基环是环己基；和其中环己基环是被R57取代的；R57是R60；R60是杂环烷基；其中杂环烷基环是吗啉基或哌嗪基。在式(III)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是被N(R57)2取代的。在式(III)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是环己基；和其中环己基环是被N(R57)2取代的。在式(III)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是环己基；和其中环己基环是被N(R57)2取代的，R57是R61，和R61是未被取代的烷基。在式(III)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是环己基；和其中环己基环是被N(R57)2取代的，R57是R60，和R60是环烷基，其是未被取代的。在式(III)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是被NHR57取代的。在式(III)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是环己基；和其中环己基环是被NHR57取代的。在式(III)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是环己基；和其中环己基环是被NHR57取代的，R57是R60，和R60是杂环烷基，其是未被取代的。
在式(III)的一个实施方案中，R1是R4；和R4是杂环烷基；其中R4是未被取代的或被取代的，如本文中限定的。在式(III)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是杂环烷基；其中杂环烷基环是被取代的，如在本文中限定的。在式(III)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是杂环烷基；其中杂环烷基环被R57取代。在式(III)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是杂环烷基；其中杂环烷基环是哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)；和其中杂环烷基环被一或两或三或四或五个更多个R57取代；SO2R57，或OH，和R57是R60或R61。在式(III)的另一实施方案中，R1是R4；R4是杂环烷基；其中杂环烷基环是哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)；和其中哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)；环被R57取代；R57是R60或R61；R60是环烷基或杂环烷基；和R61是烷基。在式(III)的另一实施方案中，R1是R4；R4是杂环烷基；其中杂环烷基环是哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)；和其中哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)；环被R57取代；R57是R60；R60是杂环烷基，其中杂环烷基是四氢吡喃基或氧杂环丁基。在式(III)的另一实施方案中，R1是R4；R4是杂环烷基；其中杂环烷基环是哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)；和其中哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)；环被R57取代；R57是R60；R60是环烷基，其中环烷基是环丙基或环戊基。在式(III)的另一实施方案中，R1是R4；R4是杂环烷基；其中杂环烷基环是哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)，并且其中哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)环被一或两或三或四或五个R57取代；R57是R61；R61是烷基；和烷基是C1-烷基，C2-烷基，或C3-烷基。在式(III)的另一实施方案中，R1是R4；R4是杂环烷基；其中杂环烷基环是哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)，并且其中哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)环被一或两或三或四或五个R57取代；R57是R61；R61是烷基；和烷基是C1-烷基，C2-烷基，或C3-烷基；其中C1-烷基，C2-烷基，或C3-烷基是未被取代的或被取代的。
在式(III)的一个实施方案中，R1是R5；和R5是未被取代的或被取代的烷基。在式(III)的一个实施方案中，R1是R5；和R5是未被取代的或被R7，OR7，N(R7)2，或OH取代的烷基。
在式(III)的一个实施方案中，R7是R10或R11，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。在式(III)的另一实施方案中，R7是R10，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。在式(III)的另一实施方案中，R7是R11，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。
在式(III)的一个实施方案中，R10是环烷基或杂环烷基，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。在式(III)的另一实施方案中，R10是杂环烷基，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。在式(III)的另一实施方案中，R10是四氢呋喃基，四氢吡喃基，吗啉基，二氧杂环己烷基，哌啶基，哌嗪基(piperizinyl)，或吡咯烷基，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。在式(III)的另一实施方案中，R10是四氢吡喃基，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。在式(III)的另一实施方案中，R10是吗啉基，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。在式(III)的另一实施方案中，R10是环烷基，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。在式(III)的另一实施方案中，R10是环己基，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。
在式(III)的一个实施方案中，R11是未被取代的烷基。在式(III)的另一实施方案中，R11是甲基，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。在式(III)的另一实施方案中，R11是烷基，其是被取代的，如在本文中限定的。在式(III)的另一实施方案中，R11是烷基，其被OR12取代，R12是R16，和R16是烷基。
又一实施方案涉及具有式(III)的化合物，其是
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((7-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((3-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-(3-吗啉-4-基丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(4-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-{[6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-{[6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-甲氧基-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
5-[5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨基}羰基)苯氧基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(2-羟基-1-四氢-2H-吡喃-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[4-({[4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
N-[(4-{[(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[(3S,4R)-3-羟基-1-(1,3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[4-(吗啉-4-基氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{1-[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]乙基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-四氢-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-四氢-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-[(3-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(3-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
反-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
反-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
2-{[3-(2-氨乙基)-1H-吲哚-5-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-{[3-(2-氨乙基)-1H-吲哚-5-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
N-{[5-溴-6-(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
反-N-({5-溴-6-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
N-({5-溴-6-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
反-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[5-(4-氯苯基)-2,3,6,7-四氢氧杂环庚三烯-4-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
反-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[5-(4-氯苯基)-2,3,6,7-四氢氧杂环庚三烯-4-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-吗啉-4-基丁-2-炔基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[1-(甲磺酰)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙炔基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙炔基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-乙基吗啉-3-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-3-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
反-N-({5-溴-6-[(4-吗啉-4-基环己基)氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二环丙基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环己基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[4-(4-四氢-2H-吡喃-4-基哌嗪-1-基)环己基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[(4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
N-({5-氯-6-[(4,4-二氟环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
和其治疗可接受的盐、前药、前药的盐和代谢产物。
在另一方面中，本发明提供了式(IV)的化合物
和其治疗可接受的盐、前药、前药的盐和代谢产物，
其中A1，B1，D1，E1，Y1，Z2，L1，和Z3是如本文中对于式(I)所述的，n是0、1、2或3；描述R26上的另外的取代基的数目，和R100是如对于R26上的取代基描述的，和至少一个R102是如对于R42和R42A上的取代基描述的取代基，和其余是H。
在式(IV)的一个实施方案中，A1是N。在式(IV)的另一实施方案中，A1是C(A2)。在式(IV)的另一实施方案中，A1是C(A2)；和A2是H。
在式(IV)的一个实施方案中，B1是OR1，或NHR1。在式(IV)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；和B1是NHR1。在式(IV)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；和B1是OR1。
在式(IV)的一个实施方案中，D1是H。在式(IV)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；和D1是H。在式(IV)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1；和D1是H。
在式(IV)的一个实施方案中，E1是H。在式(IV)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；和E1是H。在式(I)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1；D1是H；和E1是H。
在式(IV)的一个实施方案中，Y1是H，CN，NO2，F，Cl，Br，CF3，R17，或SO2R17。在式(IV)的另一实施方案中，Y1是NO2。在式(IV)的另一实施方案中，Y1是Cl。在式(IV)的另一实施方案中，Y1是SO2R17；其中R17是如本文中所定义的。在式(IV)的另一实施方案中，Y1是SO2R17；其中R17是烷基。在式(IV)的另一实施方案中，Y1是R17；其中R17是炔基。在式(IV)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；和Y1是NO2或SO2R17；其中R17是烷基或炔基。在式(IV)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；和Y1是NO2。在式(IV)的另一实施方案中，，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；和Y1是SO2R17，其中R17是被3个F取代的烷基。在式(IV)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1；D1是H；E1是H；和Y1是Cl。
在式(IV)的一个实施方案中，R1是R4或R5。在式(IV)的一个实施方案中，R1是R4。在式(IV)的一个实施方案中，R1是R5。在式(IV)的一个实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基，或杂环烷基。在式(IV)的一个实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基。在式(IV)的一个实施方案中，R1是R4；和R4是杂环烷基。
在式(IV)的一个实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中R4是未被取代的或被取代的，如本文中限定的。在式(IV)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是被取代的，如在本文中限定的。在式(IV)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是被R57，NHR57，或N(R57)2取代的。在式(IV)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是环己基；和其中环己基环是被R57取代的；和R57是R60。在式(IV)的另一实施方案中，R1是R4；R4是环烷基；其中环烷基环是环己基；和其中环己基环是被R57取代的；R57是R60；和R60是杂环烷基。在式(IV)的另一实施方案中，R1是R4；R4是环烷基；其中环烷基环是环己基；和其中环己基环是被R57取代的；R57是R60；R60是杂环烷基；其中杂环烷基环是吗啉基或哌嗪基。在式(IV)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是被N(R57)2取代的。在式(IV)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是环己基；和其中环己基环是被N(R57)2取代的。在式(IV)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是环己基；和其中环己基环是被N(R57)2取代的，R57是R61，和R61是未被取代的烷基。在式(IV)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是环己基；和其中环己基环是被N(R57)2取代的，R57是R60，和R60是环烷基，其是未被取代的。在式(IV)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是被NHR57取代的。在式(IV)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是环己基；和其中环己基环是被NHR57取代的。在式(IV)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是环己基；和其中环己基环是被NHR57取代的，R57是R60，和R60是杂环烷基，其是未被取代的。
在式(IV)的一个实施方案中，R1是R4；和R4是杂环烷基；其中R4是未被取代的或被取代的，如本文中限定的。在式(IV)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是杂环烷基；其中杂环烷基环是被取代的，如在本文中限定的。在式(IV)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是杂环烷基；其中杂环烷基环被R57取代。在式(IV)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是杂环烷基；其中杂环烷基环是哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)；和其中杂环烷基环被一或两或三或四或五个更多个R57取代；SO2R57，或OH，和R57是R60或R61。在式(IV)的另一实施方案中，R1是R4；R4是杂环烷基；其中杂环烷基环是哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)；和其中哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)；环被R57取代；R57是R60或R61；R60是环烷基或杂环烷基；和R61是烷基。在式(IV)的另一实施方案中，R1是R4；R4是杂环烷基；其中杂环烷基环是哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)；和其中哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)；环被R57取代；R57是R60；R60是杂环烷基，其中杂环烷基是四氢吡喃基或氧杂环丁基。在式(IV)的另一实施方案中，R1是R4；R4是杂环烷基；其中杂环烷基环是哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)；和其中哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)；环被R57取代；R57是R60；R60是环烷基，其中环烷基是环丙基或环戊基。在式(IV)的另一实施方案中，R1是R4；R4是杂环烷基；其中杂环烷基环是哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)，并且其中哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)环被一或两或三或四或五个R57取代；R57是R61；R61是烷基；和烷基是C1-烷基，C2-烷基，或C3-烷基。在式(IV)的另一实施方案中，R1是R4；R4是杂环烷基；其中杂环烷基环是哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)，并且其中哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)环被一或两或三或四或五个R57取代；R57是R61；R61是烷基；和烷基是C1-烷基，C2-烷基，或C3-烷基；其中C1-烷基，C2-烷基，或C3-烷基是未被取代的或被取代的。
在式(IV)的一个实施方案中，R1是R5；和R5是未被取代的或被取代的烷基。在式(IV)的一个实施方案中，R1是R5；和R5是未被取代的或被R7，OR7，N(R7)2，或OH取代的烷基。
在式(IV)的一个实施方案中，R7是R10或R11，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。在式(IV)的另一实施方案中，R7是R10，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。在式(IV)的另一实施方案中，R7是R11，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。
在式(IV)的一个实施方案中，R10是环烷基或杂环烷基，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。在式(IV)的另一实施方案中，R10是杂环烷基，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。在式(IV)的另一实施方案中，R10是四氢呋喃基，四氢吡喃基，吗啉基，二氧杂环己烷基，哌啶基，哌嗪基(piperizinyl)，或吡咯烷基，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。在式(IV)的另一实施方案中，R10是四氢吡喃基，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。在式(IV)的另一实施方案中，R10是吗啉基，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。在式(IV)的另一实施方案中，R10是环烷基，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。在式(IV)的另一实施方案中，R10是环己基，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。
在式(IV)的一个实施方案中，R11是未被取代的烷基。在式(IV)的另一实施方案中，R11是甲基，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。在式(IV)的另一实施方案中，R11是烷基，其是被取代的，如在本文中限定的。在式(IV)的另一实施方案中，R11是烷基，其被OR12取代，R12是R16，和R16是烷基。
又一实施方案涉及具有式(IV)的化合物，其是
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-({1,3-双[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚-4-基}氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-({3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚-4-基}氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-[(3-氯-1H-吲哚-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(3-氯-1H-吲哚-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({3-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-4-基}氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({3-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-4-基}氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；和其治疗可接受的盐、前药、前药的盐和代谢产物。
在另一方面中，本发明提供了式(V)的化合物
和其治疗可接受的盐、前药、前药的盐和代谢产物，
其中A1，B1，D1，E1，Y1，Z2，L1，和Z3是如本文中对于式(I)所述的，n是0、1、2或3；描述R26上的另外的取代基的数目，和R100是如对于R26上的取代基描述的，和R103或R104中的至少一个是如对于R42和R42A上的取代基描述的取代基和其余是H。
在式(V)的一个实施方案中，R104是NH2或NHR50。在式(V)的另一实施方案中，R104是NH2。
在式(V)的一个实施方案中，A1是N。在式(V)的另一实施方案中，A1是C(A2)。在式(V)的另一实施方案中，A1是C(A2)；和A2是H。
在式(V)的一个实施方案中，B1是OR1，或NHR1。在式(V)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；和B1是NHR1。在式(V)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；和B1是OR1。
在式(V)的一个实施方案中，D1是H。在式(V)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；和D1是H。在式(V)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1；和D1是H。
在式(V)的一个实施方案中，E1是H。在式(V)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；和E1是H。在式(I)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1；D1是H；和E1是H。
在式(V)的一个实施方案中，Y1是H，CN，NO2，F，Cl，Br，CF3，R17，或SO2R17。在式(V)的另一实施方案中，Y1是NO2。在式(V)的另一实施方案中，Y1是Cl。在式(V)的另一实施方案中，Y1是SO2R17；其中R17是如本文中所定义的。在式(V)的另一实施方案中，Y1是SO2R17；其中R17是烷基。在式(V)的另一实施方案中，Y1是R17；其中R17是炔基。在式(V)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；和Y1是NO2或SO2R17；其中R17是烷基或炔基。在式(V)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；和Y1是NO2。在式(V)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；和Y1是SO2R17，其中R17是被3个F取代的烷基。在式(V)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1；D1是H；E1是H；和Y1是Cl。
在式(V)的一个实施方案中，R1是R4或R5。在式(V)的一个实施方案中，R1是R4。在式(V)的一个实施方案中，R1是R5。在式(V)的一个实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基，或杂环烷基。在式(V)的一个实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基。在式(V)的一个实施方案中，R1是R4；和R4是杂环烷基。
在式(V)的一个实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中R4是未被取代的或被取代的，如本文中限定的。在式(V)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是被取代的，如在本文中限定的。在式(V)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是被R57，NHR57，或N(R57)2取代的。在式(V)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是环己基；和其中环己基环是被R57取代的；和R57是R60。在式(V)的另一实施方案中，R1是R4；R4是环烷基；其中环烷基环是环己基；和其中环己基环是被R57取代的；R57是R60；和R60是杂环烷基。在式(V)的另一实施方案中，R1是R4；R4是环烷基；其中环烷基环是环己基；和其中环己基环是被R57取代的；R57是R60；R60是杂环烷基；其中杂环烷基环是吗啉基或哌嗪基。在式(V)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是被N(R57)2取代的。在式(V)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是环己基；和其中环己基环是被N(R57)2取代的。在式(V)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是环己基；和其中环己基环是被N(R57)2取代的，R57是R61，和R61是未被取代的烷基。在式(V)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是环己基；和其中环己基环是被N(R57)2取代的，R57是R60，和R60是环烷基，其是未被取代的。在式(V)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是被NHR57取代的。在式(V)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是环己基；和其中环己基环是被NHR57取代的。在式(V)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是环己基；和其中环己基环是被NHR57取代的，R57是R60，和R60是杂环烷基，其是未被取代的。
在式(V)的一个实施方案中，R1是R4；和R4是杂环烷基；其中R4是未被取代的或被取代的，如本文中限定的。在式(V)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是杂环烷基；其中杂环烷基环是被取代的，如在本文中限定的。在式(V)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是杂环烷基；其中杂环烷基环被R57取代。在式(V)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是杂环烷基；其中杂环烷基环是哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)；和其中杂环烷基环被一或两或三或四或五个更多个R57取代；SO2R57，或OH，和R57是R60或R61。在式(V)的另一实施方案中，R1是R4；R4是杂环烷基；其中杂环烷基环是哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)；和其中哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)；环被R57取代；R57是R60或R61；R60是环烷基或杂环烷基；和R61是烷基。在式(V)的另一实施方案中，R1是R4；R4是杂环烷基；其中杂环烷基环是哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)；和其中哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)；环被R57取代；R57是R60；R60是杂环烷基，其中杂环烷基是四氢吡喃基或氧杂环丁基。在式(V)的另一实施方案中，R1是R4；R4是杂环烷基；其中杂环烷基环是哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)；和其中哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)；环被R57取代；R57是R60；R60是环烷基，其中环烷基是环丙基或环戊基。在式(V)的另一实施方案中，R1是R4；R4是杂环烷基；其中杂环烷基环是哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)，并且其中哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)环被一或两或三或四或五个R57取代；R57是R61；R61是烷基；和烷基是C1-烷基，C2-烷基，或C3-烷基。在式(V)的另一实施方案中，R1是R4；R4是杂环烷基；其中杂环烷基环是哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)，并且其中哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)环被一或两或三或四或五个R57取代；R57是R61；R61是烷基；和烷基是C1-烷基，C2-烷基，或C3-烷基；其中C1-烷基，C2-烷基，或C3-烷基是未被取代的或被取代的。
在式(V)的一个实施方案中，R1是R5；和R5是未被取代的或被取代的烷基。在式(V)的一个实施方案中，R1是R5；和R5是未被取代的或被R7，OR7，N(R7)2，或OH取代的烷基。
在式(V)的一个实施方案中，R7是R10或R11，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。在式(V)的另一实施方案中，R7是R10，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。在式(V)的另一实施方案中，R7是R11，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。
在式(V)的一个实施方案中，R10是环烷基或杂环烷基，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。在式(V)的另一实施方案中，R10是杂环烷基，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。在式(V)的另一实施方案中，R10是四氢呋喃基，四氢吡喃基，吗啉基，二氧杂环己烷基，哌啶基，哌嗪基(piperizinyl)，或吡咯烷基，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。在式(V)的另一实施方案中，R10是四氢吡喃基，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。在式(V)的另一实施方案中，R10是吗啉基，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。在式(V)的另一实施方案中，R10是环烷基，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。在式(V)的另一实施方案中，R10是环己基，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。
在式(V)的一个实施方案中，R11是未被取代的烷基。在式(V)的另一实施方案中，R11是甲基，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。在式(V)的另一实施方案中，R11是烷基，其是被取代的，如在本文中限定的。在式(V)的另一实施方案中，R11是烷基，其被OR12取代，R12是R16，和R16是烷基。
又一实施方案涉及具有式(V)的化合物，其是
2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯；
4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯；
2-[(6-氨基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯；
2-[(5-氨基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯；
2-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-羟基吡啶-3-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-{[6-(苄氧基)吡啶-3-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氟吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
反-2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
反-2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-氨基-5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)烟酰胺；
2-[(6-氨基-5-氰基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-{[6-(乙酰氨基)吡啶-3-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({6-[(甲磺酰)氨基]吡啶-3-基}氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-异丙基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-环丙基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
反-2-[(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-环丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-环丙基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-氟-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
6-溴-4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯；
叔丁基4-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯基磺酰基氨基甲酰基)苯氧基)吡啶-2,6-二基二氨基甲酸酯；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[6-(环丙基氨基)吡啶-3-基]氧基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({6-[(2,2-二氟乙基)氨基]吡啶-3-基}氧基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({6-[(2,2-二氟乙基)氨基]吡啶-3-基}氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-{[5-氯-6-(甲基氨基)吡啶-3-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({4-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吗啉-2-基}甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(2-氨基-6-溴吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(2,6-二氨基吡啶-4-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
5-溴-4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-({6-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]吡啶-3-基}氧基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-[4-({9-(4-氯苯基)-3-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]-3-氮杂螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基}甲基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-异丙基-3-氮杂螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-[(5-氯-6-{[1-(N,N-二甲基甘氨酰基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-[(2-氨基-5-溴吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-[4-({4'-氯-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-{[5-氯-6-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
反-2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氰基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-[(5-氯-6-{[1-(2,2-二氟乙基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-({3-氯-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-({4-氟-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4,4-二氟环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
和其治疗可接受的盐、前药、前药的盐和代谢产物。
在另一方面中，本发明提供式(VI)的化合物
和其治疗可接受的盐、前药、前药的盐和代谢产物，
其中A1，B1，D1，E1，Y1，Z2，L1，和Z3是如本文中对于式(I)所述的，n是0、1、2或3；描述R26上的另外的取代基的数目，和R100是如对于R26上的取代基描述的，和至少一个R102是如对于R42和R42A上的取代基描述的取代基，和其余是H。
在式(VI)的一个实施方案中，A1是N。在式(VI)的另一实施方案中，A1是C(A2)。在式(VI)的另一实施方案中，A1是C(A2)；和A2是H。
在式(VI)的一个实施方案中，B1是OR1，或NHR1。在式(VI)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；和B1是NHR1。在式(VI)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；和B1是OR1。
在式(VI)的一个实施方案中，D1是H。在式(VI)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；和D1是H。在式(VI)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1；和D1是H。
在式(VI)的一个实施方案中，E1是H。在式(VI)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；和E1是H。在式(I)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1；D1是H；和E1是H。
在式(VI)的一个实施方案中，Y1是H，CN，NO2，F，Cl，Br，CF3，R17，或SO2R17。在式(VI)的另一实施方案中，Y1是NO2。在式(VI)的另一实施方案中，Y1是Cl。在式(VI)的另一实施方案中，Y1是SO2R17；其中R17是如本文中限定的。在式(VI)的另一实施方案中，Y1是SO2R17；其中R17是烷基。在式(VI)的另一实施方案中，Y1是R17；其中R17是炔基。在式(VI)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；和Y1是NO2或SO2R17；其中R17是烷基或炔基。在式(VI)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；和Y1是NO2。在式(VI)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；和Y1是SO2R17，其中R17是被三个F取代的烷基。在式(VI)的另一实施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1；D1是H；E1是H；和Y1是Cl。
在式(VI)的一个实施方案中，R1是R4或R5。在式(VI)的一个实施方案中，R1是R4。在式(VI)的一个实施方案中，R1是R5。在式(VI)的一个实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基，或杂环烷基。在式(VI)的一个实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基。在式(VI)的一个实施方案中，R1是R4；和R4是杂环烷基。
在式(VI)的一个实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中R4是未被取代的或被取代的，如本文中限定的。在式(VI)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是被取代的，如本文中限定的。在式(VI)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是被R57，NHR57，或N(R57)2取代的。在式(VI)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是环己基；和其中环己基环是被R57取代的；和R57是R60。在式(VI)的另一实施方案中，R1是R4；R4是环烷基；其中环烷基环是环己基；和其中环己基环是被R57取代的；R57是R60；和R60是杂环烷基。在式(VI)的另一实施方案中，R1是R4；R4是环烷基；其中环烷基环是环己基；和其中环己基环是被R57取代的；R57是R60；R60是杂环烷基；其中杂环烷基环是吗啉基或哌嗪基。在式(VI)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是被N(R57)2取代的。在式(VI)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是环己基；和其中环己基环是被N(R57)2取代的。在式(VI)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是环己基；和其中环己基环是被N(R57)2取代的，R57是R61，并且R61是烷基，其是未被取代的。在式(VI)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是环己基；和其中环己基环是被N(R57)2取代的，R57是R60，和R60是环烷基，其是未被取代的。在式(VI)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是被NHR57取代的。在式(VI)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是环己基；和其中环己基环是被NHR57取代的。在式(VI)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是环烷基；其中环烷基环是环己基；和其中环己基环是被NHR57取代的，R57是R60，和R60是杂环烷基，其是未被取代的。
在式(VI)的一个实施方案中，R1是R4；和R4是杂环烷基；其中R4是未被取代的或被取代的，如本文中限定的。在式(VI)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是杂环烷基；其中杂环烷基环是被取代的，如本文中限定的。在式(VI)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是杂环烷基；其中杂环烷基环被R57取代。在式(VI)的另一实施方案中，R1是R4；和R4是杂环烷基；其中杂环烷基环是哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)；和其中杂环烷基环被一或两或三或四或五个更多个R57取代；SO2R57，或OH，和R57是R60或R61。在式(VI)的另一实施方案中，R1是R4；R4是杂环烷基；其中杂环烷基环是哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)；和其中哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)；环被R57取代；R57是R60或R61；R60是环烷基或杂环烷基；和R61是烷基。在式(VI)的另一实施方案中，R1是R4；R4是杂环烷基；其中杂环烷基环是哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)；和其中哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)；环被R57取代；R57是R60；R60是杂环烷基，其中杂环烷基是四氢吡喃基或氧杂环丁基。在式(VI)的另一实施方案中，R1是R4；R4是杂环烷基；其中杂环烷基环是哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)；和其中哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)；环被R57取代；R57是R60；R60是环烷基，其中环烷基是环丙基或环戊基。在式(VI)的另一实施方案中，R1是R4；R4是杂环烷基；其中杂环烷基环是哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)，并且其中哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)环被一或两或三或四或五个R57取代；R57是R61；R61是烷基；和烷基是C1-烷基，C2-烷基，或C3-烷基。在式(VI)的另一实施方案中，R1是R4；R4是杂环烷基；其中杂环烷基环是哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)，并且其中哌啶基，吡咯啉基，吗啉基，或哌嗪基(piperizinyl)环被一或两或三或四或五个R57取代；R57是R61；R61是烷基；和烷基是C1-烷基，C2-烷基，或C3-烷基；其中C1-烷基，C2-烷基，或C3-烷基是未被取代的或被取代的。
在式(VI)的一个实施方案中，R1是R5；和R5是未被取代的或被取代的烷基。在式(VI)的一个实施方案中，R1是R5；和R5是未被取代的或被R7，OR7，N(R7)2，或OH取代的烷基。
在式(VI)的一个实施方案中，R7是R10或R11，其是未被取代的或被取代的，如本文中限定的。在式(VI)的另一实施方案中，R7是R10，其是未被取代的或被取代的，如本文中限定的。在式(VI)的另一实施方案中，R7是R11，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。
在式(VI)的一个实施方案中，R10是环烷基或杂环烷基，其是未被取代的或被取代的，如本文中限定的。在式(VI)的另一实施方案中，R10是杂环烷基，其是未被取代的或被取代的，如本文中限定的。在式(VI)的另一实施方案中，R10是四氢呋喃基，四氢吡喃基，吗啉基，二氧杂环己烷基，哌啶基，哌嗪基(piperizinyl)，或吡咯烷基，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。在式(VI)的另一实施方案中，R10是四氢吡喃基，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。在式(VI)的另一实施方案中，R10是吗啉基，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。在式(VI)的另一实施方案中，R10是环烷基，其是未被取代的或被取代的，如本文中限定的。在式(VI)的另一实施方案中，R10是环己基，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。
在式(VI)的一个实施方案中，R11是未被取代的烷基。在式(VI)的另一实施方案中，R11是甲基，其是未被取代的或被取代的，如在本文中限定的。在式(VI)的另一实施方案中，R11是烷基，其是被取代的，如在本文中限定的。在式(VI)的另一实施方案中，R11是烷基，其被OR12取代，R12是R16，和R16是烷基。
又一实施方案涉及具有式(VI)的化合物，其是
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
和其治疗可接受的盐、前药、前药的盐和代谢产物。
药物组合物，组合疗法，治疗方法，和给药
另外的实施方案包括药物组合物，其包括式(I)的化合物和赋形剂。
又一实施方案包括在哺乳动物中治疗癌症的方法，其包括给予其治疗可接受量的式(I)的化合物。
又一实施方案包括在哺乳动物中治疗自身免疫性疾病的方法，其包括给予其治疗可接受量的式(I)的化合物。
又一实施方案涉及用于治疗在其期间表达抗细胞凋亡Bcl-2蛋白的疾病的组合物，所述组合物包括赋形剂和治疗有效量的具有式(I)的化合物。
又一实施方案涉及在患者中治疗在其期间表达抗细胞凋亡Bcl-2蛋白的疾病的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的式(I)的化合物。
又一实施方案涉及用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、髓细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌的组合物，所述组合物包括赋形剂和治疗有效量的具有式(I)的化合物。
又一实施方案涉及在患者中治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、髓细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的式(I)的化合物。
又一实施方案涉及用于治疗在其期间表达抗细胞凋亡Bcl-2蛋白的疾病的组合物，所述组合物包括赋形剂和治疗有效量的具有式(I)的化合物和治疗有效量的一种另外的治疗剂或多于一种另外的治疗剂。
又一实施方案涉及在患者中治疗在其期间表达抗细胞凋亡Bcl-2蛋白的疾病的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的式(I)的化合物和治疗有效量的一种另外的治疗剂或多于一种另外的治疗剂。
又一实施方案涉及用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、髓细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌的组合物，所述组合物包括赋形剂和治疗有效量的具有式(I)的化合物和治疗有效量的一种另外的治疗剂或多于一种另外的治疗剂。
又一实施方案涉及在患者中治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、髓细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的具有式(I)的化合物和治疗有效量的一种另外的治疗剂或多于一种另外的治疗剂。
通过体外或体内代谢过程产生的具有式(I)的化合物的代谢产物也可具有用于治疗与抗细胞凋亡Bcl-2蛋白有关的疾病的效用。
某些前体化合物，其可以体外或体内代谢而形成具有式(I)的化合物，也可具有用于治疗与抗细胞凋亡Bcl-2蛋白的表达有关的疾病的效用。
具有式(I)的化合物可以以酸加成盐、碱加成盐或两性离子的形式存在。在化合物的分离或接着提纯期间，制备化合物的盐。化合物的酸加成盐是源自化合物与酸的反应的那些。例如，化合物和其前药的乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，碳酸氢盐，柠檬酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，樟脑酸盐(camphorate)，樟脑磺酸盐(camphorsufonate)，二葡糖酸盐(digluconate)，甲酸盐，富马酸盐，甘油磷酸盐，谷氨酸盐，半硫酸盐(hemisulfate)，庚酸盐(heptanoate)，己酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，乳糖酸盐(lactobionate)，乳酸盐，马来酸盐，均三甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，萘磺酸盐(naphthylenesulfonate)，烟酸盐，草酸盐，扑酸盐，果胶酯酸盐，过硫酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸酯，硫氰酸盐，三氯乙酸(盐)，三氟乙酸(盐)，对甲苯磺酸盐，和十一烷酸盐被预期是被本发明包含的。化合物的碱加成盐是源自化合物与阳离子如锂、钠、钾、钙和镁的氢氧化物，碳酸盐或碳酸氢盐的反应的那些。
具有式(I)的化合物可以例如含服(bucally)，经眼(ophthalmically)，口服，渗透，肠道外(肌内，腹膜内，胸骨内(intrasternally)，静脉内，皮下)，直肠，局部，经皮或阴道给予。
治疗有效量的具有式(I)的化合物取决于治疗的受体，被治疗的病症和其严重程度，含该化合物的组合物，给药时间/次数，给药途径，治疗的持续时间，化合物效力，它的清除率(rate of clearance)和是否共同给予另外的药物。用于制备待以单次剂量(singledose)或以分次剂量(divided dose)每日给予患者的组合物的具有式(I)的本发明化合物的量是约0.03至约200mg/kg体重。单次剂量组合物包含这些量或其约数的组合。
在有或者没有赋形剂的情况下可以给予具有式(I)的化合物。赋形剂包括，例如，封装材料或添加剂如吸收促进剂，抗氧化剂，粘合剂，缓冲剂，涂层剂，着色剂，稀释剂，崩解剂，乳化剂，填充剂，填料，矫臭剂，保湿剂，润滑剂，芳香剂，防腐剂，推进剂，脱模剂，杀菌剂，甜味剂，增溶剂，润湿剂和其混合物。
用于制备待以固体剂型口服给药的含式(I)的化合物的组合物的赋形剂包括，例如，琼脂，海藻酸，氢氧化铝，苯甲醇，苯甲酸苄酯，1,3-丁二醇，卡波姆，蓖麻油，纤维素，乙酸纤维素，可可脂，玉米淀粉，玉米油，棉子油，交联的聚乙烯吡咯烷酮，甘油二酯，乙醇，乙基纤维素，月桂酸乙酯(ethyl laureate)，油酸乙酯，脂肪酸酯，明胶，胚芽油，葡萄糖，甘油，花生油(groundnut oil)，羟丙基甲基纤维素，异丙醇，等渗盐水，乳糖，氢氧化镁，硬脂酸镁，麦芽，甘露醇，甘油单酯，橄榄油，花生油(peanut oil)，磷酸钾盐，马铃薯淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，丙二醇，林格溶液，红花油，芝麻油，羧甲基纤维素钠，磷酸钠盐，月桂基硫酸钠，山梨醇钠，大豆油，硬脂酸，富马酸十八烷基酯，蔗糖，表面活性剂，滑石，黄蓍胶，四氢糠醇，甘油三酯，水，和其混合物。用于制备待以液体剂型经眼(ophthalmically)或口服给药的含具有式(I)的本发明化合物的组合物的赋形剂包括，例如，1,3-丁二醇，蓖麻油，玉米油，棉子油，乙醇，脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，胚芽油，花生油(groundnut oil)，甘油，异丙醇，橄榄油，聚乙二醇，丙二醇，芝麻油，水和其混合物。用于制备待渗透给药的含具有式(I)的本发明化合物的组合物的赋形剂包括，例如，氯氟烃，乙醇，水和其混合物。用于制备待肠道外给药的含具有式(I)的本发明化合物的组合物的赋形剂包括，例如，1,3-丁二醇，蓖麻油，玉米油，棉子油，葡萄糖，胚芽油，花生油(groundnut oil)，脂质体，油酸，橄榄油，花生油(peanut oil)，林格溶液，红花油，芝麻油，大豆油，U.S.P.或等渗氯化钠溶液，水和其混合物。用于制备待直肠或阴道给药的含具有式(I)的本发明化合物的组合物的赋形剂包括，例如，可可脂，聚乙二醇，蜡和其混合物。
具有式(I)的化合物，当与烷基化剂，血管生成抑制剂，抗体，抗代谢剂，抗有丝分裂剂，抗增殖剂，抗病毒剂，极光激酶抑制剂，其它细胞凋亡启动子(例如，Bcl-xL，Bcl-w和Bfl-1)抑制剂，死亡受体途径的活化剂，Bcr-Abl激酶抑制剂，BiTE(双特异性T细胞接合器(Bi-Specific T cell engager))抗体，抗体药物缀合物，生物响应改性剂，依赖于细胞周期蛋白的蛋白激酶抑制剂，细胞周期抑制剂，环加氧酶-2抑制剂，DVDs，白血病病毒癌基因同系物(ErbB2)受体抑制剂，生长因子抑制剂，热休克蛋白(HSP)-90抑制剂，组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂，激素疗法，免疫制剂(immunologicals)，细胞凋亡蛋白质的抑制剂的抑制剂(IAPs)，插入抗生素，激酶抑制剂，驱动蛋白抑制剂，Jak2抑制剂，雷帕霉素抑制剂的哺乳动物目标，microRNA's，促细胞分裂剂-活化的胞外信号调节激酶抑制剂，多价结合蛋白，非类固醇抗炎药物(NSAIDs)，聚ADP(腺苷二磷酸)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂，铂化疗药物，polo样激酶(Plk)抑制剂，磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂，蛋白体(proteosome)抑制剂，嘌呤同型物，嘧啶同型物，受体酪氨酸激酶抑制剂，etinoids/deltoids植物生物碱，小抑制性核醣核酸(siRNAs)，局部异构酶抑制剂，泛素(ubiqutin)连接酶抑制剂等一起，以及与这些药剂中的一个或多个组合使用时，被预计是有用的。
BiTE抗体是双特异性抗体，其通过同时地结合两种细胞而引导T细胞来攻击癌细胞。T细胞然后攻击目标癌细胞。BiTE抗体的实例包括adecatumumab(Micromet MT201)，blinatumomab(Micromet MT103)等。在不受限于学说的情况下，T细胞引起目标癌细胞的细胞凋亡的机理之一是通过细胞溶解颗粒组分(其包括穿孔素和粒酶B)的胞吐作用。在这方面，Bcl-2已经显示出减弱由于穿孔素和粒酶B两者造成的细胞凋亡的诱发。这些数据表明抑制Bcl-2可以提高当靶向于癌细胞时由T细胞引起的细胞毒素效果(V.R.Sutton,D.L.Vaux and J.A.Trapani,J.of Immunology 1997,158(12),5783)。
siRNAs是具有内源性RNA碱基或化学修饰的核苷酸的分子。修饰没有消除细胞活性，而是赋予提高的稳定性和/或提高的细胞效力。化学修饰的实例包括磷硫酰基团，2'-脱氧核苷酸，含2'-OCH3-的核糖核苷酸，2'-F-核糖核苷酸，2'-甲氧基乙基核糖核苷酸，其组合等。siRNA可以具有不同长度(例如10-200bps)和结构(例如发夹，单/双链，凸出，切口/缺口，不匹配)并且在细胞中被处理而提供活性基因沉默。双链siRNA(dsRNA)可以在每个链(平端)或非对称末端(悬突)上具有相同数目的核苷酸。1-2核苷酸的悬突可以存在于有义链和/或反义链上，以及存在于给定链的5'-和/或3'-末端上。例如，siRNAs靶向Mcl-1已经显示出在多肿瘤细胞系中提高ABT-263，(即，N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺)或ABT-737(即，N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)的活性(Tse等,Cancer Research 2008,68(9),3421和其中的参考文献)。
多价结合蛋白是含两个或更多个抗原结合部位的结合蛋白。多价结合蛋白被设计而具有三个或更多个抗原结合部位并且一般地不是天然存在的抗体。术语"多特异性结合蛋白"是指能结合两个或更多个相关或不相关靶体的结合蛋白。双可变域(DVD/Dualvariable domain)结合蛋白是四价或多价结合蛋白结合蛋白，其含两个或更多个抗原结合部位。这样的DVDs可以是单特异性的(即，能结合一个抗原)或多特异性的(即，能结合两个或更多个抗原)。含两个重链DVD多肽和两个轻链DVD多肽的DVD结合蛋白被称为DVD Ig's。DVD Ig的每一半包含重链DVD多肽，轻链DVD多肽，和两个抗原结合部位。每个结合部位包含重链可变域和轻链可变域，具有总共6个抗原结合中涉及的CDRs/每抗原结合部位。多特异性的DVDs包括DVD结合蛋白，其结合DLL4和VEGF，或C-met和EFGR或ErbB3和EGFR。
烷基化剂包括六甲蜜胺，AMD-473，AP-5280，apaziquone，苯达莫司汀(bendamustine)，brostallicin，白消安，卡波醌，卡莫司汀(BCNU)，苯丁酸氮芥，(laromustine，VNP 40101M)，环磷酰胺，氨烯咪胺(decarbazine)，雌莫司汀，福莫司汀，葡磷酰胺(glufosfamide)，异环磷酰胺，KW-2170，洛莫司汀(CCNU)，马磷酰胺，美法仑，二溴甘露醇，二溴卫矛醇，尼莫司汀，氮芥N-氧化物，雷莫司汀，替莫唑胺，塞替派，(苯达莫司汀(bendamustine))，曲奥舒凡，rofosfamide等等。
血管生成抑制剂包括内皮-特异性受体酪氨酸激酶(Tie-2)抑制剂，表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，胰岛素生长因子-2受体(IGFR-2)抑制剂，基质金属蛋白酶-2(MMP-2)抑制剂，基质金属蛋白酶-9(MMP-9)抑制剂，血小板衍生生长因子受体(PDGFR)抑制剂，凝血栓蛋白同型物，血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR)抑制剂等等。
抗代谢剂包括(培美曲塞二钠，LY231514，MTA)，5-阿扎胞苷，(卡培他滨)，卡莫氟，(克拉屈滨)，clofarabine，阿糖胞苷，阿糖胞苷ocfosfate，阿糖胞苷，地西他滨，去铁胺，去氧氟尿苷，依氟鸟氨酸，EICAR(5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑(ribofuranosylimidazole)-4-甲酰胺)，依诺他滨，ethnylcytidine，氟达拉滨，单独或与亚叶酸结合的5-氟尿嘧啶，(吉西他滨)，羟基脲，(美法仑)，巯嘌呤，6-巯基嘌呤核糖核苷，甲氨蝶呤，麦考酚酸，奈拉滨，诺拉曲塞，ocfosfate，pelitrexol，喷司他丁，雷替曲塞，利巴韦林，triapine，三甲曲沙，S-1，噻唑呋林，替加氟，TS-1，阿糖腺苷，UFT等等。
抗病毒剂包括利托那韦，羟氯喹等等。
极光激酶抑制剂包括ABT-348，AZD-1152，MLN-8054，VX-680，极光A-特异性激酶抑制剂，极光B-特异性激酶抑制剂和泛极光激酶抑制剂等等。
Bcl-2蛋白抑制剂包括AT-101((-)棉酚)，(G3139或oblimersen(Bcl-2-靶向反义寡核苷酸))，IPI-194，IPI-565，N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)(ABT-737)，N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(ABT-263)，GX-070(obatoclax)等等。
Bcr-Abl激酶抑制剂包括(BMS-354825)，(伊马替尼(imatinib))等等。
CDK抑制剂包括AZD-5438，BMI-1040，BMS-032，BMS-387，CVT-2584，flavopyridol，GPC-286199，MCS-5A，PD0332991，PHA-690509，seliciclib(CYC-202，R-roscovitine)，ZK-304709等等。
COX-2抑制剂包括ABT-963，(艾托考昔)，(伐地考昔(valdecoxib))，BMS347070，(塞来考昔)，COX-189(lumiracoxib)，CT-3，(地拉考昔)，JTE-522，4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰苯基-1H-吡咯)，MK-663(艾托考昔)，NS-398，帕瑞考昔，RS-57067，SC-58125，SD-8381，SVT-2016，S-2474，T-614，(罗非昔布(rofecoxib))等等。
EGFR抑制剂包括ABX-EGF，抗EGFR免疫脂质体，EGF-疫苗，EMD-7200，(西妥昔单抗(cetuximab))，HR3，IgA抗体，(吉非替尼(gefitinib))，(埃洛替尼(erlotinib)或OSI-774)，TP-38，EGFR融合蛋白，(拉帕替尼(lapatinib))等等。
ErbB2受体抑制剂包括CP-724-714，CI-1033(canertinib)，(曲妥单抗)，(拉帕替尼(lapatinib))，(2C4，petuzumab)，TAK-165，GW-572016(ionafarnib)，GW-282974，EKB-569，PI-166，dHER2(HER2疫苗)，APC-8024(HER-2疫苗)，抗HER/2neu双特异性抗体，B7.her2IgG3，AS HER2三功能双特异性抗体，mAB AR-209，mAB 2B-1等等。
组蛋白脱乙酰基酶抑制剂包括缩酚酸肽，LAQ-824，MS-275，trapoxin，辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid)(SAHA)，TSA，丙戊酸等等。
HSP-90抑制剂包括17-AAG-nab，17-AAG，CNF-101，CNF-1010，CNF-2024，17-DMAG，格尔德霉素，IPI-504，KOS-953，(HSP-90的人重组体抗体)，NCS-683664，PU24FCl，PU-3，根赤壳菌素，SNX-2112，STA-9090VER49009等等。
细胞凋亡蛋白质的抑制剂的抑制剂包括HGS1029，GDC-0145，GDC-0152，LCL-161，LBW-242等等。
抗体药物缀合物包括抗CD22-MC-MMAF，抗CD22-MC-MMAE，抗CD22-MCC-DM1，CR-011-vcMMAE，PSMA-ADC，MEDI-547，SGN-19Am SGN-35，SGN-75等等。
死亡受体途径的活化剂包括TRAIL，靶向TRAIL或死亡受体(例如DR4和DR5)的抗体或其它药剂如Apomab，conatumumab，ETR2-ST01，GDC0145，(lexatumumab)，HGS-1029，LBY-135，PRO-1762和曲妥单抗。
驱动蛋白抑制剂包括Eg5抑制剂如AZD4877，ARRY-520；CENPE抑制剂如GSK923295A等等。
JAK-2抑制剂包括CEP-701(lesaurtinib)，XL019和INCB018424等等。
MEK抑制剂包括ARRY-142886，ARRY-438162PD-325901，PD-98059等等。
mTOR抑制剂包括AP-23573，CCI-779，依维莫司，RAD-001，雷帕霉素(rapamycin)，temsirolimus，ATP-竞争性TORC1/TORC2抑制剂，包括PI-103，PP242，PP30，Torin 1等等。
非类固醇抗炎药物包括(双水杨酯)，(二氟尼柳)，(布洛芬)，(酮洛芬(ketoprofen))，(萘丁美酮)，(吡罗昔康)，布洛芬乳膏，(萘普生)和(萘普生)，(双氯芬酸)，(吲哚美辛)，(舒林酸)，(托美丁)，(依托度酸)，(酮咯酸)，(奥沙普秦)等等。
PDGFR抑制剂包括C-451，CP-673，CP-868596等等。
铂化疗药物包括顺铂，(奥沙利铂)依他铂，洛铂，奈达铂，(卡铂)，沙铂，picoplatin等等。
polo样激酶抑制剂包括BI-2536等等。
磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂包括渥曼青霉素，LY294002，Xl-147，CAL-120，ONC-21，AEZS-127，ETP-45658，PX-866，GDC-0941，BGT226，BEZ235，XL765等等。
凝血栓蛋白同型物包括ABT-510，ABT-567，ABT-898，TSP-1等等。
VEGFR抑制剂包括(贝伐单抗)，ABT-869，AEE-788，ANGIOZYMETM(抑制血管生成的核糖酶(Ribozyme Pharmaceuticals(Boulder,CO.)和Chiron,(Emeryville,CA))，axitinib(AG-13736)，AZD-2171，CP-547,632，IM-862，MACUGEN(pegaptamib)，(索拉非尼(sorafenib)，BAY43-9006)，pazopanib(GW-786034)，瓦他拉尼(vatalanib)(PTK-787，ZK-222584)，(舒尼替尼(Sunitinib)，SU-11248)，VEGF阱，ZACTIMATM(vandetanib，ZD-6474)，等等。
抗生素包括插入抗生素阿柔比星，放线菌素D，氨柔比星，annamycin，多柔比星，(争光霉素)，柔红霉素，或(多柔比星脂质体)，依沙芦星，epirbucin，glarbuicin，(伊达比星)，丝裂霉素C，奈莫柔比星，新制癌菌素，培洛霉素，吡柔比星，rebeccamycin，stimalamer，链佐星，(戊柔比星)，净司他丁等等。
局部异构酶抑制剂包括阿柔比星，9-氨基喜树碱，amonafide，amsacrine，becatecarin，belotecan，BN-80915，(伊立替康盐酸盐)，喜树碱，(右旋丙亚胺)，diflomotecan，edotecarin，或(表柔比星)，依托泊苷，依沙替康，10-羟喜树碱，gimatecan，勒托替康，米托蒽醌，orathecin，pirarbucin，pixantrone，卢比替康，索布佐生，SN-38，tafluposide，托泊替康等等。
抗体包括(贝伐单抗)，CD40-特异性抗体，chTNT-1/B，denosumab，(西妥昔单抗(cetuximab))，(zanolimumab)，IGF1R-特异性抗体，林妥珠单抗，(依决洛单抗)，(WX G250)，(利妥昔单抗)，ticilimumab，trastuzimab，I和II型CD20抗体，GA101，ofatumumab，ABT-806(mAb-806)，ErbB3特异性抗体，BSG2特异性抗体，DLL4特异性抗体和C-met特异性抗体等。
激素疗法包括(阿纳托(司)唑)，(依西美坦)，阿佐昔芬，(比卡鲁胺)，(西曲瑞克)，degarelix，地洛瑞林，(曲洛司坦)，地塞米松(dexamethasone)，(氟他胺)，(雷洛昔芬)，AFEMATM(法倔唑)，(托瑞米芬)，(氟维司群)，(来曲唑)，福美坦，糖皮质激素，(度骨化醇)，(司维拉姆碳酸盐)，拉索昔芬，亮丙瑞林(leuprolide)乙酸盐，(megesterol)，(米非司酮)，NILANDRONTM(尼鲁米特)，(枸橼酸它莫西芬)，PLENAXISTM(阿巴瑞克)，泼尼松，(非那雄胺)，rilostane，(布舍瑞林)，(促黄体素释放激素(LHRH))，(Histrelin移植物)，(曲洛司坦或modrastane)，(fosrelin，戈舍瑞林)等等。
Deltoids和retinoids(维甲酸类)包括西奥骨化醇(EB1089，CB1093)，lexacalcitrol(KH1060)，芬维A胺，(aliretinoin)，(脂质体维A酸)，(贝沙罗汀)，LGD-1550等等。
PARP抑制剂包括ABT-888(veliparib)，olaparib，KU-59436，AZD-2281，AG-014699，BSI-201，BGP-15，INO-1001，ONO-2231等等。
植物生物碱包括但不局限于长春新碱，长春碱，长春地辛，长春瑞滨等等。
蛋白酶体(Proteasome)抑制剂包括(bortezomib)，MG132，NPI-0052，PR-171等等。
免疫制剂的实例包括干扰素和其它提高免疫性的药剂。干扰素包括干扰素α，干扰素α-2a，干扰素α-2b，干扰素β，干扰素γ-1a，(干扰素γ-1b)或干扰素γ-n1，其组合等等。其他的药剂包括(IFN-α)，BAM-002(氧化谷胱甘肽)，(他索纳明)，(托西莫单抗)，(阿仑单抗(alemtuzumab))，CTLA4(细胞毒素淋巴细胞抗原4)，氨烯咪胺，地尼白介素，依帕珠单抗，(来格司亭)，蘑菇多糖，白血球α干扰素，咪喹莫特，MDX-010(抗-CTLA-4)，黑素瘤疫苗，米妥莫单抗，莫拉司亭，MYLOTARGTM(吉姆单抗奥佐米星)，(非格司亭)，OncoVAC-CL，(oregovomab)，pemtumomab(Y-muHMFG1)，(sipuleucel-T)，sargaramostim，sizofilan，替西白介素，(卡介苗)，乌苯美司，(immunotherapeutic，Lorus Pharmaceuticals)，Z-100(Maruyama的特异性物质(SSM))，WF-10(Tetrachlorodecaoxide(TCDO))，(阿地白介素)，(胸腺法新)，(西利珠单抗)，(90Y-替伊莫单抗)等等。
生物响应改性剂是这样的药剂，其改变生物机体的防卫机制或生物响应，如组织细胞的存活，生长或分化以便引导它们来具有抗肿瘤活性并且包括云芝糖肽，蘑菇多糖，西佐喃，溶链菌PF-3512676(CpG-8954)，乌苯美司等等。
嘧啶同型物包括阿糖胞苷(ara C或阿糖胞苷C)，阿糖胞苷，去氧氟尿苷，(氟达拉滨)，5-FU(5-氟尿嘧啶)，氮尿苷，(吉西他滨)，(ratitrexed)，TROXATYLTM(三乙酰尿核甙曲沙他滨)等等。
嘌呤同型物包括(硫鸟嘌呤)和(巯嘌呤)。
抗有丝分裂剂包括batabulin，epothilone D(KOS-862)，N-(2-((4-羟苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺，ixabepilone(BMS 247550)，紫杉醇，(多西他赛)，PNU100940(109881)，patupilone，XRP-9881(larotaxel)，长春氟宁，ZK-EPO(合成epothilone)等等。
泛素连接酶抑制剂包括MDM2抑制剂，如nutlins，NEDD8抑制剂如MLN4924等等。
本发明的化合物还可用作提高放射疗法效力的放射致敏剂。放射疗法的实例包括外束放射疗法，远距疗法，近距疗法和密封、非密封源放射疗法等等。
另外，具有式(I)的化合物可以与其它化疗剂相结合，如ABRAXANETM(ABI-007)，ABT-100(法尼基转移酶抑制剂)，(Ad5CMV-p53疫苗)，或(洛伐他汀)，(poly I:poly C12U，一种合成RNA)，(依昔舒林)，(帕米膦酸)，arglabin，L-天冬酰胺酶，阿他美坦(1-甲基-3,17-二酮-雄(甾)烷-1,4-二烯)，(他扎罗汀)，AVE-8062(combreastatin衍生物)BEC2(米妥莫单抗)，恶液质因子或cachexin(肿瘤坏死因子)，canvaxin(疫苗)，(癌疫苗)，(西莫白介素)，(二盐酸组胺)，(人乳头瘤病毒疫苗)，(C:(环磷酰胺)；H:(hydroxydoxorubicin)；O:长春新碱P:泼尼松)，CYPATTM(醋酸环丙氯地孕酮)，combrestatin A4P，DAB(389)EGF(通过至人表皮生长因子的His-Ala连接体融合的白喉毒素的催化和易位域)或TransMID-107RTM(白喉毒素)，达卡巴嗪，放线菌素D，5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)，恩尿嘧啶，EVIZONTM(角鲨胺乳酸盐)，(T4N5脂质体洗剂)，discodermolide，DX-8951f(依沙替康甲磺酸盐)，enzastaurin，EPO906(epithilone B)，(四价人乳头瘤病毒(6，11，16，18型)重组疫苗)， GMK(神经节糖苷缀合物疫苗)，(前列腺癌疫苗)，常山酮(halofuginone)，histerelin，羟基脲，伊班膦酸，IGN-101，IL-13-PE38，IL-13-PE38QQR(cintredekin besudotox)，IL-13-假单胞菌外毒素，干扰素-α，干扰素-γ，JUNOVANTM或MEPACTTM(mifamurtide)，lonafarnib，5,10-亚甲基四氢叶酸酯(methylenetetrahydrofolate)，米替福新(十六烷基磷酸胆碱)，(AE-941)，(三甲曲沙葡糖醛酸盐)，(pentostatin)，(一种核糖核酸酶)，(黑素瘤疫苗治疗)，(IL-2疫苗)，ORATHECINTM(卢比替康)，(抗体型细胞药物)，MAb(鼠科单克隆抗体)，紫杉醇，PANDIMEXTM(来自人参的糖苷配基皂草苷，含20(S)原人参萜二醇(aPPD)和20(S)原人参萜三醇(aPPT))，panitumumab， (试验癌疫苗)，培门冬酶，PEG干扰素A，phenoxodiol，丙卡巴肼，rebimastat，(catumaxomab)，(lenalidomide)，RSR13(efaproxiral)，LA(兰瑞肽)，(阿维A)，十字孢碱(链霉菌属星状孢子)，talabostat(PT100)，(贝沙罗汀)，(DHA-paclitaxel)，(canfosfamide，TLK286)，temilifene，(替莫唑胺)，替米利芬，沙利度胺，(STn-KLH)，thymitaq(2-氨基-3,4-二氢-6-甲基-4-氧代-5-(4-吡啶基硫基)喹唑啉二盐酸盐)，TNFERADETM(adenovector：含肿瘤坏死因子-α的基因的DNA载体)，或(波生坦),维A酸(Retin-A)，粉防己碱，(三氧化二砷)，ukrain(来自白屈菜植物的生物碱的衍生物)，vitaxin(抗-alphavbeta3抗体)，(莫特沙芬钆)，XINLAYTM(阿曲生坦)，XYOTAXTM(紫杉醇poliglumex)，(trabectedin)，ZD-6126，(dexrazoxane)，(zolendronic酸)佐柔比星等等。
数据
使用时间分辨的-荧光共振能量传递(TR-FRET)分析，进行作为抗细胞凋亡Bcl-2蛋白的结合剂和抑制剂的具有式(I)的化合物的效用的测定。Tb-抗-GST抗体购自Invitrogen(目录编号PV4216)。
探针合成
全部试剂以获自供应商的形式使用，除非另作说明。肽合成试剂，包括二异丙基乙胺(DIEA)，二氯甲烷(DCM)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)，N-羟基苯并三唑(HOBt)和哌啶，获自Applied Biosystems,Inc.(ABI),Foster City,CA或American Bioanalytical,Natick,MA。预加载9-芴甲氧羰基(Fmoc)氨基酸筒(Fmoc-Ala-OH,Fmoc-Cys(Trt)-OH,Fmoc-Asp(tBu)-OH,Fmoc-Glu(tBu)-OH,Fmoc-Phe-OH,Fmoc-Gly-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Ile-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Met-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-Pro-OH,Fmor-Gln(Trt)-OH,Fmoc-Arg(Pbf)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Thr(tBu)-OH,Fmoc-Val-OH,Fmoc-Trp(Boc)-OH,Fmoc-Tyr(tBu)-OH)获自ABI或Anaspec,San Jose,CA。肽合成树脂(Fmoc-Rink酰胺MBHA树脂)和Fmoc-Lys(Mtt)-OH获自Novabiochem,SanDiego,CA。单-异构体6-羧基荧光素琥珀酰亚胺基酯(6-FAM-NHS)获自Anaspec。三氟乙酸(TFA)获自Oakwood Products,West Columbia,SC。苯甲硫醚、苯酚、三异丙基甲硅烷(TIS)、3,6-二氧杂-1,8-辛烷双硫醇(DODT)和异丙醇获自Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,WI。基质-辅助激光解吸电离质谱(MALDI-MS)在Applied Biosystems Voyager DE-PRO MS)上记录。电喷雾质谱(ESI-MS)在FinniganSSQ7000(Finnigan Corp.,San Jose,CA)上以正和负离子方式记录。
固相肽合成(SPPS)的一般程序
使用250μmol规模FastmocTM偶联循环，在ABI 433A肽合成仪上，借助于至多250μmol预加载的王氏树脂/容器来合成肽。在电导率反馈监控的情况下使用预加载筒，其包含1mmol标准Fmoc-氨基酸，例外是荧光团的连接的位置，其中1mmolFmoc-Lys(Mtt)-OH被置于筒中。在标准耦联条件在筒中使用1mmol乙酸实现N-末端乙酰化。
从赖氨酸除去4-甲基三苯甲基(Mtt)
用二氯甲烷洗涤来自合成器的树脂三次并且保持湿态。在30分钟内使150ml的95:4:1二氯甲烷:三异丙基甲硅烷:三氟乙酸流过树脂床。混合物变为深黄色，然后褪色为浅黄色。在15分钟内使100ml的N,N-二甲基甲酰胺流过该床。然后用N,N-二甲基甲酰胺洗涤树脂三次并且过滤。茚三酮测试显示了伯胺的强信号。
用6-羧基荧光素-NHS(6-FAM-NHS)的树脂标记
在1％DIEA/N,N-二甲基甲酰胺中用2当量6-FAM-NHS处理树脂并且在环境温度搅拌或摇动过夜。当完成时，将树脂排干，用N,N-二甲基甲酰胺洗涤三次，用(1×DCM和1×甲醇)洗涤三次并且干燥而得到橙色树脂，是经茚三酮测试为阴性。
树脂-结合的肽的断裂和去保护的一般程序
通过在由80％TFA，5％水，5％苯甲硫醚，5％苯酚，2.5％TIS和2.5％EDT构成的断裂鸡尾酒(1mL/0.1g树脂)中在环境温度摇动3小时使肽从树脂中断裂。通过过滤除去树脂并且用TFA冲洗两次。TFA从滤液中蒸发，用醚(10mL/0.1g树脂)来沉淀产物，离心回收，用醚(10mL/0.1g树脂)洗涤两次和干燥而得到粗制的肽。
提纯肽的一般程序
粗制的肽在运行分析软件(Gilson,Inc.,Middleton,WI)的Gilson制备HPLC系统上在径向压缩柱(包含两个25×100mm段，填充有孔径100埃的Delta-PakTMC18 15μm颗粒)上提纯并且用下列梯度法之一洗脱。每次注射提纯1至2毫升的粗制的肽溶液(10mg/ml，在90％DMSO/水中)。收集每次过程的含产物的峰并且冻干。全部制备过程以20mL/min进行，其中洗脱液为缓冲液A：0.1％TFA-水和缓冲液B：乙腈。
分析HPLC的一般程序
在HP 1200系列系统(具有二极管-阵列检测器)和HP 1046A荧光检测器(运行HPLC3D ChemStation软件版本A.03.04(Hewlett-Packard.Palo Alto,CA))上在填充有孔径120埃的ODS-AQ 5μm颗粒的4.6×250mm YMC柱上进行分析HPLC并且在在起始条件预平衡7分钟后用下列梯度法之一洗脱。洗脱液为缓冲液A：0.1％TFA-水和缓冲液B：乙腈。全部梯度的流速是1mL/min。
F-Bak：肽探针乙酰-(SEQ ID NO:1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO:2)INR-NH2
使用一般肽合成程序扩充Fmoc-Rink酰胺MBHA树脂，而得到被保护的树脂-结合的肽(1.020g)。如上文所述，除去Mtt基团，用6-FAM-NHS标记并且断裂和去保护，而得到粗产物，橙色固体(0.37g)。通过RP-HPLC提纯该产物。通过分析RP-HPLC测试跨主峰的级分，分离并且冻干纯级分，其中主要峰提供了标题化合物(0.0802g)，黄色固体；MALDI-MS m/z＝2137.1[(M+H)+]。
肽探针F-Bak的备选合成：乙酰-(SEQ ID NO:1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ IDNO:2)INR-NH2
使用预载1mmol氨基酸筒，在运行FastmocTM偶联循环的Applied Biosystems 433A自动肽合成仪上在0.25mmol Fmoc-Rink酰胺MBHA树脂(Novabiochem)上组装被保护的肽，例外是荧光素(6-FAM)-标记的赖氨酸，其中1mmol Fmoc-Lys(4-甲基三苯甲基)被称重到筒中。通过如上文所述将1mmol乙酸装入筒中并且偶联，引入N-末端乙酰基。通过在15分钟内使95:4:1DCM:TIS:TFA(v/v/v)溶液流过树脂，随后用一定流速的二甲基甲酰胺猝灭，实现4-甲基三苯甲基基团的选择性脱除。在1％DIEA/N,N-二甲基甲酰胺中单-异构体6-羧基荧光素-NHS与赖氨酸侧链反应并且经茚三酮测试证实完成。将肽从树脂中断裂并且通过用80:5:5:5:2.5:2.5TFA/水/苯酚/苯甲硫醚/三异丙基甲硅烷:3,6-二氧杂-1,8-辛烷双硫醇(v/v/v/v/v/v)处理使侧链去保护，通过用二乙醚沉淀来回收粗制的肽。通过反相高效液相层析提纯粗制的肽，其纯度和身份被分析反相高效液相层析和基质-辅助激光-解吸质谱证实(m/z＝2137.1((M+H)+))。
时间分辨的-荧光共振能量传递(TR-FRET)分析
以50μM(2×起始浓度；10％DMSO)开始，将代表性化合物顺序地在二甲亚砜(DMSO)中稀释，并且将10μL转移到384-孔板中。然后，以表1中所列的最后浓度，将10μL的蛋白/探针/抗体混合物添加到每个孔。然后，在振荡器上混合样品1分钟并且在室温下培养另外的3小时。对于每个分析，在每个分析板上分别作为阴性和阳性对照包括探针/抗体和蛋白/探针/抗体。在Envision(Perkin Elmer)上使用340/35nm激发过滤器和520/525(F-Bak肽)和495/510nm(Tb-标记的抗组氨酸抗体)发射过滤器测量荧光。以下表2中显示了抑制常量(Ki)并且是使用王式方程(WangZ.-X.An Exact Mathematical Expression ForDescribing Competitive Binding Of Two Different Ligands To A ProteinMolecule.FEBS Lett.1995,360:111-4)确定的。
表1.用于TR-FRET分析的蛋白，探针和抗体
6-FAM＝6-羧基荧光素；Tb＝铽；GST＝谷胱甘肤S-转移酶
然后，在振荡器上混合样品1分钟并且在室温下培养另外的3小时。对于每个分析，在每个分析板上分别作为阴性和阳性对照包括探针/抗体和蛋白/探针/抗体。在Envision(Perkin Elmer)上使用340/35nm激发过滤器和520/525(F-Bak肽)和495/510nm(Tb-标记的抗组氨酸抗体)发射过滤器测量荧光。
在以下表2中显示了根据本发明的化合物的抑制常量(Ki)。其中化合物的Ki表示为">"(大于)某一数值，意图是指结合亲合力值大于所用的分析的检测极限。其中化合物的Ki表示为"<"(小于)某一数值，意图是指结合亲合力值小于所用的分析的检测极限。
表2.TR-FRET Bcl-2结合Ki(μM)
抑制常数(Ki)是酶-抑制剂复合物或蛋白/小分子复合物的解离常数，其中小分子抑制一种蛋白与另一蛋白的结合。所以大Ki值表明低结合亲合力，小Ki值表明高结合亲合力。
表2中的数据显示了Bak BH3肽探针对Bcl-2蛋白的抑制的抑制常量并且表明根据本发明的化合物具有抗细胞凋亡Bcl-2蛋白的高结合亲合力。因此，预期这些化合物在治疗在其期间表达抗细胞凋亡Bcl-2蛋白的疾病中具有效用。
预计，因为具有式I的化合物结合到Bcl-2，它们还将具有作为具有与Bcl-2密切结构同源性的抗细胞凋亡蛋白，例如抗细胞凋亡Bcl-XL、Bcl-w、Mcl-1和Bfl-1/A1蛋白的结合剂的效用。
在膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、髓细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌脾癌等中Bcl-2蛋白的参与描述于共同拥有的以WO2005/049593公开的PCT US 2004/36770和以WO 2005/024636公开的PCT US 2004/37911中。
在免疫和自身免疫疾病中Bcl-2蛋白的参与描述于以下文献中：Current Allergyand Asthma Reports 2003,3,378-384；British Journal of Haematology 2000,110(3),584-90；Blood 2000,95(4),1283-92；和New England Journal of Medicine 2004,351(14),1409-1418。
在关节炎中Bcl-2蛋白的参与公开在共同拥有的美国临时专利申请60/988,479中。
在骨髓移植排斥中Bcl-2蛋白的参与公开在共同拥有的美国专利申请11/941,196中。
Bcl-2蛋白的超量表达与在各种癌症和免疫系统的病症中的耐化疗性、临床结果、疾病发展、总预后(overall prognosis)或其组合有关。癌症包括但不局限于血液和实体肿瘤类型如听神经瘤，急性白血病，急性淋巴母细胞性白血病，急性骨髓性白血病(单核细胞白血病，成髓细胞白血病，腺癌，血管肉瘤，星形细胞瘤，髓性单核细胞白血病和前髓细胞性白血病)，急性T细胞白血病，皮肤基底细胞癌，胆管癌，膀胱癌，脑癌，乳腺癌(包括雌激素-受体阳性乳腺癌)，支气管癌，伯基特氏肿瘤，子宫颈癌，软骨肉瘤，脊索瘤，绒毛膜癌，慢性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病，慢性粒性白血病，结肠癌，结肠直肠癌，颅咽管瘤，囊腺癌，异常增生性变化(发育异常和组织变形)，胚胎性癌，子宫内膜癌，内皮肉瘤，室管膜瘤，上皮癌，红白血病，食道癌，雌激素-受体阳性乳腺癌，特发性血小板增多症，尤因瘤，纤维肉瘤，胃癌，生殖细胞睾丸癌，妊娠性滋养层细胞病，恶性胶质瘤，头和颈部癌，重链病，成血管细胞瘤，肝细胞瘤，肝细胞癌，激素非敏感性前列腺癌，平滑肌肉瘤，脂肉瘤，肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)，淋巴管内皮-肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴细胞性白血病，淋巴瘤(淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤，霍杰金淋巴瘤和非霍杰金淋巴瘤)，膀胱，乳房，结肠，肺，卵巢，胰腺，前列腺，皮肤和子宫的恶性肿瘤和超增生性病症，T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤，白血病，髓样癌，成神经管细胞瘤，黑素瘤，脑膜瘤，间皮瘤，多发性骨髓瘤，髓细胞性白血病，骨髓瘤，粘液肉瘤，成神经细胞瘤，寡枝神经胶质细胞瘤，口腔癌，骨原性肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，乳头状腺癌，乳头状癌，外围T细胞淋巴瘤，松果体瘤，瓦凯氏病，前列腺癌(包括激素非敏感性(难治疗的)前列腺癌)，直肠癌，肾细胞癌，成视网膜细胞瘤，横纹肌肉瘤，肉瘤，皮脂腺癌，精原细胞瘤，皮肤癌，小细胞肺癌，实体瘤(癌和肉瘤)，胃癌，鳞状细胞癌，滑膜瘤，汗腺癌，睾丸癌(包括生殖细胞睾丸癌)，甲状腺癌，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症，睾丸瘤，子宫癌，维尔姆斯肿瘤等等。
还期望的是具有式(I)的化合物将抑制表达源自小儿癌或瘤(包括胚胎性横纹肌肉瘤，小儿急性淋巴母细胞性白血病，小儿急性骨髓性白血病，小儿腺泡状横纹肌肉瘤，小儿退行发育性室管膜瘤，小儿退行发育性大细胞淋巴瘤，小儿退行发育性成神经管细胞瘤，中枢神经系统的小儿非典型性畸胎/杆状瘤，小儿双表型(biphenotypic)急性白血病，小儿伯基特氏淋巴瘤，尤因族瘤的小儿癌如原发性神经外胚层瘤(neuroectodermal rumors)，小儿扩散退行发育性维尔姆斯瘤，小儿良好组织型维尔姆斯瘤，小儿恶性胶质瘤，小儿成神经管细胞瘤，小儿成神经细胞瘤，小儿成神经细胞瘤源的髓细胞组织增生，小儿前B细胞癌(如白血病)，小儿骨肉瘤(psteosarcoma)，小儿杆状肾瘤，小儿横纹肌肉瘤，和小儿T细胞癌如淋巴瘤和皮肤癌等等)的Bcl-2蛋白的细胞的生长。
自身免疫病症包括获得性免疫缺损病综合征(AIDS)，自身免疫淋巴组织增生综合征，溶血性贫血，炎性疾病，和血小板减少，与器官移植有关的急性或慢性免疫性疾病，艾迪生氏病，变态反应性疾病，脱发，局限性脱发，动脉粥样病/动脉硬化，动脉粥样硬化，关节炎(包括骨关节炎，青少年慢性关节炎，脓毒性关节炎，莱姆关节炎，牛皮癣关节炎和反应性关节炎)，自身免疫大疱病，无β脂蛋白血症(abetalipoprotemia)，获得性免疫缺损相关的疾病，与器官移植有关的急性免疫性疾病，获得性手足发绀，急性和慢性寄生或传染过程，急性胰炎，急性肾衰竭，急性风湿热，急性横贯性脊髓炎，腺癌，心房(aerial)异位搏动，成年(急性)呼吸困难综合征，AIDS痴呆复合征，酒精性肝硬变，酒精引起的肝损伤，酒精引起的肝炎，变应性结膜炎，变应性接触性皮炎，变应性鼻炎，变应性和哮喘，同种异体移植排斥，α-l-抗胰蛋白酶缺乏，阿尔茨海默氏病，肌萎缩性侧索硬化，贫血，心绞痛，强直性脊柱炎相关的肺病，前角细胞退化，抗体介导的细胞毒性，抗磷脂综合征，抗受体过敏性反应，主动脉和周围动脉动脉瘤，主动脉壁夹层形成，高动脉压，动脉硬化，动静脉瘘，关节病，虚弱，哮喘，共济失调，特异反应性过敏，心房颤动(持续性或突发性)，心房扑动，房室传导阻滞，萎缩性自身免疫甲状腺机能减退，自身免疫性溶血性贫血，自身免疫肝炎，I型自身免疫肝炎(传统的自身免疫或狼疮样肝炎)，自身免疫介导的低血糖，自身免疫嗜中性白血球减少症，自身免疫血小板减少(thrombocytopaenia)，自家免疫性甲状腺病，B细胞淋巴瘤，移植骨排斥，骨髓移植(BMT)排斥，闭塞性细支气管炎，束支阻滞，烧伤，恶病质，心脏心律不齐，心脏顿抑综合征，心脏肿瘤，心肌病，凡肺分流术炎症响应，软骨移植排斥，小脑皮质退化，小脑病症，紊乱性或多源性房性心动过速，化疗相关的病症，衣原体，胆汁淤滞(choleosatatis)，慢性醇中毒，慢性活动型肝炎，慢性疲劳综合征，与器官移植有关的慢性免疫性疾病，慢性嗜酸细胞性肺炎，慢性炎性病变，慢性皮肤粘膜念珠菌病，慢性阻塞性肺病(COPD)，慢性水杨酸盐中毒，结肠直肠常见变异的免疫缺陷(常见变异型低丙种球蛋白血症)，结膜炎，结缔组织病相关的间质性肺病，接触性皮炎，Coombs阳性溶血性贫血，肺原性心脏病，克罗伊茨费尔特-雅各布氏病，隐发性自身免疫肝炎，隐发性纤维性肺泡炎，培养阴性脓毒症，囊性纤维化，细胞因子治疗相关病症，克罗恩病，拳击员痴呆，脱髓鞘疾病，登革热出血热，皮炎，皮炎硬皮病，皮肤状况，皮肌炎/多肌炎相关的肺病，糖尿病，糖尿病性动脉硬化病，糖尿病，扩散性Lewy体病，扩张性心肌病，扩张充血性心肌病，盘状红斑狼疮，基底神经节的病症，弥漫性血管内凝血，中年唐氏综合征，药物引起的间质性肺病，药物引起的肝炎，由阻断CNS多巴胺的药物引起的药物引起的运动病症，受体，药物过敏性，湿疹，脑脊髓炎，心内膜炎，内分泌病，肠病性滑膜炎，会厌炎，埃-巴二氏病毒感染，红斑性肢痛病，锥体束外和小脑病症，家族性噬血细胞淋巴组织细胞增生症(familial hematophagocyticlymphohistiocytosis)，胎儿胸腺移植排斥，弗里德赖希氏共济失调，功能性周围动脉病症，母畜不孕，纤维化，纤维化肺病，真菌性脓毒症，气性坏疽，胃溃疡，颞动脉炎，肾小球性肾炎，glomerulonephritides，古德帕斯彻氏综合征，甲状腺肿自身免疫甲状腺机能减退(桥本氏病)，痛风性关节炎，任何器官或组织的移植排斥，移植物抗宿主疾病，革兰氏阴性脓毒症，革兰氏阳性脓毒症，由于胞内生物体造成的肉芽瘤，B组链球菌(GBS)感染，格雷夫症，含铁血黄素沉着病相关的肺病，毛细胞白血病，毛细胞白血病，Hallerrorden-Spatz病，桥本氏甲状腺炎，花粉热，心脏移植排斥，血色素沉着，造血恶性肿瘤(白血病和淋巴瘤)，溶血性贫血，溶血性尿毒症/溶解血栓性血小板减少性紫癜，出血，Henoch-Schoenlein紫癜(purpurea)，甲型肝炎，乙型肝炎，丙型肝炎，HIV感染/HIV神经病，何杰金氏病，甲状旁腺机能减退，亨廷顿氏舞蹈病，高动力性运动障碍，过敏性反应，过敏性肺炎，甲状腺机能亢进，运动功能减退性运动障碍，下丘脑-垂体-肾上腺轴评估，特发性艾迪生氏病，特发性白细胞减少症，特发性肺纤维化，特发性血小板减少(thrombocytopaenia)，特异质肝病，婴儿脊髓性肌萎缩，传染病，主动脉炎症，炎症性肠病，胰岛素依赖型糖尿病，间质性肺炎，虹膜睫状体炎/葡萄膜炎/视神经炎，缺血-再灌注损伤，缺血性中风，青少年恶性贫血，青年类风湿性关节炎，青少年脊髓性肌萎缩，卡波济病，川畸(氏)病，肾移植排斥，legionella，利什曼病，麻风病，皮质脊髓系统的损伤，线性IgA病，脂血(症)(lipidema)，肝移植排斥，莱姆(氏)病，lymphederma，淋巴细胞渗透性肺病，疟疾，男性不孕症特发性或NOS，恶性组织细胞增多症，恶性黑色素瘤，脑膜炎，脑膜炎血症，肾的显微血管炎，偏头痛，线粒体多系统病症，混合结缔组织病，混合结缔组织病相关的肺病，单株丙种球蛋白病，多发性骨髓瘤，多系统退化((Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager和Machado-Joseph)，肌痛性脑炎/Royal FreeDisease，重症肌无力，肾的显微血管炎，鸟胞内分枝杆菌，结核分枝杆菌，脊髓发育不良(myelodyplastic)综合征，心肌梗塞，心肌缺血性病症，鼻咽癌，初生儿慢性肺病，肾炎，肾变病，肾病综合征，神经变性疾病，神经原性I肌肉萎缩，中性粒细胞减少性发烧，非酒精性脂肪性肝炎，腹主动脉和它的分支的闭塞，闭塞性动脉病症，器官移植排斥，睾丸炎/附睾炎(epidydimitis)，睾丸炎/输精管切除术输精管切除，器官巨大症，骨关节病，骨质疏松，卵巢衰竭，胰脏移植排斥，侵染性病害，甲状旁腺移植排斥，帕金森氏病，盆腔炎，寻常天疱疮，落叶状天疱疮，类天疱疮，常年性鼻炎，心包疾病，周围性动脉粥样硬化(atherlosclerotic)病，周围性血管病症，腹膜炎，恶性贫血，晶状体溶解性葡萄膜炎，卡氏肺囊虫病，肺炎，POEMS综合征(多神经病，器官巨大症，内分泌病，单株丙种球蛋白病，和皮肤变化综合征)，灌注后综合征，泵送后综合征，MI心切开术后综合征，感染后间质性肺病，卵巢早衰，夏科氏肝硬变，原发性硬化引起性肝炎，原发性粘液水肿，原发性肺动脉高压，原发性硬化性胆管炎，原发性血管炎，进行性核上性眼肌麻痹，牛皮癣，I型牛皮癣，II型牛皮癣，牛皮癣关节病，继发性至结缔组织病的肺性高血压症，结节性动脉周围炎的肺表现，炎症后间质性肺病，放射后肺纤维化，放射治疗，雷诺氏现象和病，Raynoud病，雷夫叙姆病，规则性窄QRS心动过速，莱特尔氏病，肾病NOS，肾血管高血压，再灌注损伤，限制性心肌病，类风湿性关节炎相关的间质性肺病，类风湿性脊椎炎，结节病，施密特氏综合征，硬皮病，老年性舞蹈病，Lewy体类型的老年性痴呆，脓毒症综合征，脓毒性休克，血清反应阴性关节病，休克，镰刀形红细胞贫血病，干燥综合征相关的肺病，干燥综合征，同种移植皮排异反应，皮肤变化综合征，小肠移植排斥，精液自体免疫，多发性硬化(全部亚型)，脊髓性共济失调，脊髓小脑退化，脊椎关节病，脊椎关节病(spondyloarthopathy)，散发性，I型多腺缺乏散发性，II型多腺缺乏，斯提耳病，链球菌性肌炎，中风，小脑的结构损害，亚急性硬化性全脑炎，交感性眼炎，晕厥，心血管系统的梅毒，全身过敏，全身炎症响应综合征，全身发作性青年类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，系统性红斑狼疮-相关的肺病，系统性硬化，系统性硬化-相关的间质性肺病，T细胞或FAB ALL，Takayasu病/动脉炎，毛细血管扩张，Th2型和Th1型介导的疾病，血栓闭塞性脉管炎，血小板减少，甲状腺炎，毒性，中毒性休克综合征，移植，外伤/出血，II型自身免疫肝炎(抗-LKM抗体肝炎)，具有黑棘皮病的B型胰岛素耐受，III型过敏性反应，IV型过敏性，溃疡性结肠炎(colitic)关节病，溃疡性结肠炎，不稳定心绞痛，尿毒症，尿脓毒病，风疹，葡萄膜炎，瓣膜性心脏病，曲张静脉，血管炎，血管炎扩散性肺病，静脉疾病，静脉血栓形成，心室纤维性颤动，白癫风急性肝病，病毒和真菌感染，病毒性脑炎(vitalencephalitis)/无菌性脑膜炎，病毒(vital)相关的噬血细胞(hemaphagocytic)综合征，韦格纳肉芽肿病，Wernicke-Korsakoff综合征，血铜蓝蛋白缺乏病，任何器官或组织的异种移植排斥，耶尔森氏菌和沙门氏菌-相关的关节病等等。
方案和实验
以下缩写具有所指出的含义。ADDP是指1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶；AD-mix-β是指(DHQD)2PHAL，K3Fe(CN)6，K2CO3，和K2SO4的混合物；9-BBN是指9-硼杂(3.3.1)壬烷；Boc是指叔丁氧羰基；(DHQD)2PHAL是指氢化奎尼定1,4-酞嗪二基二乙醚；DBU是指1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；DIBAL是指氢化二异丁基铝；DIEA是指二异丙基乙胺；DMAP是指N,N-二甲基氨基吡啶；DMF是指N,N-二甲基甲酰胺；dmpe是指1,2-双(二甲基膦基)乙烷；DMSO是指二甲基亚砜；dppb是指1,4-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))-丁烷；dppe是指1,2-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))乙烷；dppf是指1,1'-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁；dppm是指1,1-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))甲烷；EDAC·HCl是指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；Fmoc是指芴基甲氧基羰基；HATU是指O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N'N'N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；HMPA是指六甲基磷酰胺；IPA是指异丙醇；MP-BH3是指大孔的三乙铵甲基聚苯乙烯氰基硼氢化物；TEA是指三乙胺；TFA是指三氟乙酸；THF是指四氢呋喃；NCS是指N-氯琥珀酰亚胺；NMM是指N-甲基吗啉；NMP是指N-甲基吡咯烷；PPh3是指三苯膦。
呈现以下方案以便提供据信是本发明的程序和概念方面的最有用的且易于理解的描述的内容。本发明的化合物可以通过合成化学方法来制备，其的实例显示在本文中。应该理解的是方法中的步骤的顺序可以改变，试剂、溶剂和反应条件可以替换特别提及的那些，并且根据需要可以保护和去保护脆弱部分。
方案1
式(4)化合物，可以如方案1所示制备，并且可以如方案8中所述使用来制备式(I)的化合物，其是本发明的化合物的代表。使用Z3L1MgX1，其中X1是卤化物，在溶剂(如但不限于醚或四氢呋喃)中，式(1)化合物，其中R是烷基，可以转化为式(2)化合物。使用强碱如NaH和R57X2，其中X2是卤化物和R57是如本文中所述的，式(3)化合物可以由式(2)化合物制备。当用NaOH或者LiOH水溶液处理时，式(3)化合物将提供式(4)化合物。
方案2
如方案2所示，式(5)化合物可以与式(6)化合物和还原剂反应而得到式(7)化合物。还原剂的实例包括硼氢化钠，氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，聚合物担载的氰基硼氢化物等。反应典型地在溶剂(如但不限于甲醇，四氢呋喃，和二氯甲烷或其混合物)中进行。式(8)化合物，可以由式(7)化合物制备，如方案1所述，并且如方案8中所述，可以用于制备式(I)的化合物。
方案3
式(9)化合物，当与化合物式(10)和碱反应时，其中X是卤化物或三氟甲基磺酸盐，将提供式(11)化合物。可用于反应的碱包括三乙胺，二异丙基乙胺等等。式(13)化合物，其中Y是如本文中为Z3上的取代基所述的，可以由式(11)化合物和式(12)化合物制备——使用Suzuki偶联条件，其为本领域技术人员所知并且在文献中容易得到。式(14)化合物，可以由式(13)化合物制备，如方案1所述，并且如方案8中所述，可以用于制备式(I)的化合物。
方案4
使用Suzuki偶联条件，其为本领域技术人员所知并且在文献中容易得到，如方案4所示，式(17)化合物可以由式(15)化合物和式(16)化合物制备，其中R是烷基和R38是如本文中所述的。使用还原剂如LiAlH4，在溶剂(如但不限于二乙醚或THF)中，式(17)化合物可以还原成式(18)化合物。使用戴斯-马丁过碘烷或Swern氧化条件，其为本领域技术人员所知并且在文献中容易得到，式(19)化合物可以由式(18)化合物制备。式(19)化合物可以与式(5)化合物和还原剂反应而得到式(20)化合物。还原剂的实例包括硼氢化钠，氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，聚合物担载的氰基硼氢化物等。反应典型地在溶剂(如但不限于甲醇，四氢呋喃，1,2-二氯乙烷，和二氯甲烷或其混合物)中进行。式(21)化合物，可以由式(20)化合物制备，如方案1所述，并且如方案8中所述，可以用于制备式(I)的化合物。
方案5
如方案5所示，式(22)化合物，其中R是烷基，可以转化为式(23)化合物，这通过使前者(其中X1是Cl，Br，I，或CF3SO3 -)在有或者没有第一碱的情况下与式R41-OH的化合物和催化剂反应来实现。催化剂的实例包括三氟甲磺酸铜(I)甲苯复合物，PdCl2，Pd(OAc)2，和Pd2(dba)3。第一碱的实例包括三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，Cs2CO3，Na2CO3，K3PO4，和其混合物。
式(22)化合物也可转化为式(23)化合物，其通过使前者(当X1是Cl，F，或NO2时)和式R41-OH的化合物与第一碱反应来实现。第一碱的实例包括三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，Cs2CO3，Na2CO3，K3PO4，和其混合物。
方案6
式(18)化合物可以与甲磺酰氯和碱如但不限于三乙胺，随后N-叔丁氧基羰基哌嗪反应，而得到式(24)化合物。通过使式(24)化合物与三乙基甲硅烷和三氟乙酸反应，可以制备式(25)化合物。在溶剂(如但不限于二甲基亚砜)中，式(25)化合物可以与式(26)化合物和HK2PO4反应而得到式(27)化合物。式(28)化合物，可以由式(27)化合物制备，如方案1所述，并且如方案8中所述，可以用于制备式(I)的化合物。
方案7
如方案7所示，式(1)化合物可以与式(29)的合适的三苯基溴化鏻和碱如但不限于氢化钠或正丁基锂反应而得到式(30)化合物。反应典型地在溶剂如THF或DMSO中进行。式(31)化合物，可以由式(30)化合物制备，如方案1所述，并且如方案8中所述，可以用于制备式(I)的化合物。
方案8
如方案8所示，式(32)化合物，其可以如本文中所述制备，可以通过使前者与氨反应转化为式(33)化合物。式(33)化合物，通过使前者与式(4)，(8)，(14)，(21)，(28)，(31)或(38)化合物和偶联剂在有或者没有第一碱的情况下反应，可以转化为式(I)的化合物。偶联剂的实例包括1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐，1,1'-羰二咪唑，和苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐。第一碱的实例包括三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，4-(二甲基氨基)吡啶，和其混合物。
方案9
式(33)化合物，如方案8所述制备的，通过使前者与式(34)化合物和第一碱反应，也可转化为式(I)的化合物。第一碱的实例包括但不限于氢化钠，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，4-(二甲基氨基)吡啶，和其混合物。
方案10
如方案10所示，式(35)化合物，其中L是键，烷基，O，S，S(O)，S(O)2，NH，等，可以与式(36)化合物反应，而得到式(37)化合物。反应典型地在升温下在溶剂(如但不限于二甲基亚砜)中进行，并且可能需要使用碱如但不限于磷酸钾，碳酸钾等。式(38)化合物，可以由式(37)化合物制备，如方案1所述，并且如方案8中所述，可以用于制备式(I)的化合物。
方案11
式(39)化合物，其中Y是如本文中为Z3上的取代基所述的，使用Suzuki偶联条件，其为本领域技术人员所知并且在文献中容易得到，可以由式(39A)的化合物，其中X是卤化物或三氟甲基磺酸盐，和Y-B(OH)2制备。式(39)化合物可以与哌嗪-1-甲酸叔丁酯与还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠反应而得到式(40)化合物。反应典型地在溶剂如但不限于二氯甲烷中进行。式(41)化合物可以由式(40)化合物制备，其通过使后者在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中与R57X，其中X是卤化物，和NaH反应来实现，并且然后所得的材料可以在二氯甲烷中用三乙基甲硅烷与三氟乙酸处理。式(41)化合物可以如方案10中所述来使用，其中L1-Z3是如式(41)所示的。
方案12
如方案12所示，被取代的哌嗪-2-酮，其中R57是烷基，可以在二氯甲烷中与式(6)化合物和还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠反应而得到式(42)化合物。在溶剂如但不限于四氢呋喃中，使用还原剂如但不限于氢化锂铝，式(42)化合物可以被还原为式(43)化合物。式(43)化合物可以如方案10中所述使用，其中L1-Z3是如式(43)所示的。
呈现以下实施例以便提供据信是本发明的程序和概念方面的最有用的且易于理解的描述的内容。使用ACD/ChemSketch版本5.06(2001年6月5日，Advanced ChemistryDevelopment Inc.,Toronto,Ontario)，或版本9.0.5(CambridgeSoft,Cambridge,MA)来命名所举例的化合物。使用版本9.0.5(CambridgeSoft,Cambridge,MA)来命名中间体。
实施例1
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例1A
4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
搅拌4'-氯联苯-2-甲醛(4.1g)，哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.23g)和三乙酰氧基硼氢化钠(5.61g)/CH2Cl2(60ml)24小时。用甲醇处理混合物并且倒入醚中。萃取物用水和盐水洗涤并且浓缩。用2-25％乙酸乙酯/己烷在硅胶上色谱分离浓缩物。
实施例1B
1-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪(piperazine)
在二氯甲烷(30mL)和三氟乙酸(30mL)中搅拌实施例1A(3.0g)和三乙基甲硅烷(1ml)2小时。浓缩混合物，在醚中吸收并且再次浓缩。
实施例1C
2-溴-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在125℃在DMSO(35ml)中搅拌2-溴-4-氟苯甲酸甲酯(3g)，实施例1B(4.43g)，和K2CO3(3.56g)24小时。混合物被冷却，在乙酸乙酯(500ml)中吸收，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。用5-25％乙酸乙酯/己烷在硅胶上色谱分离浓缩物。
实施例1D
3-((二甲基氨基)甲基)苯酚
搅拌3-羟基苯甲醛(1.0g)，2M二甲胺/THF(5ml)，和三乙酰氧基硼氢化钠(2g)/CH2Cl2(10ml)24小时。用甲醇处理混合物和用2-25％乙酸乙酯/己烷在硅胶上色谱分离。
实施例1E
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)苯甲酸甲酯
在105℃搅拌实施例1C(400mg)，实施例1D(260mg)，Cs2CO3(570mg)，1-萘甲酸(2.96g)，三氟甲基磺酸铜(I)-甲苯络合物(245mg)，乙酸乙酯(9μL)，和4埃筛(30mg)/甲苯(2ml)24小时。混合物被冷却和在乙酸乙酯(100ml)和水(40ml)中吸收。分离各层并且用Na2CO3溶液和盐水洗涤萃取物两次，干燥，和浓缩。用25-50％乙酸乙酯/己烷在硅胶上色谱分离浓缩物。
实施例1F
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)苯甲酸
在80℃在25mL2:1二氧杂环己烷/1M NaOH中搅拌实施例1E(750mg)4小时。溶液被冷却和用NaH2PO4溶液和浓HCl调节到pH 4，和用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且浓缩。
实施例1G
3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺
在THF(30ml)中搅拌4-氟-3-硝基苯磺酰胺(2.18g)，(四氢吡喃-4-基)甲胺(1.14g)，和三乙胺(1g)24小时。溶液用乙酸乙酯稀释，用NaH2PO4溶液和盐水洗涤，并且干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。产物用乙酸乙酯研磨。
实施例1H
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在CH2Cl2(3ml)中搅拌实施例1F(128mg)，实施例1G(73mg)，1-乙基-3-(3-(二甲基氨基)丙基)-碳二亚胺盐酸盐(88mg)，和4-二甲基氨基吡啶(28mg)24小时。混合物被冷却和用0-10％甲醇/乙酸乙酯在硅胶上色谱分离。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.15(br s,1H),8.63(dd,1H),8.49(d,1H),7.80(dd,1H),7.44-7.53(m,5H),7.36(m,3H),7.22(m,3H),7.01(s,1H),6.92(d,1H),6.78(d,1H),6.44(s,1H),4.17(m,2H),3.86(dd,2H),3.33(m,6H),3.16(m,4H),2.66(s,6H),2.37(br s,4H),1.91(m,1H),1.63(d,2H),1.29(m,2H)。
实施例2
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲基氨基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例2A
3-(甲基氨基)苯酚
将乙胺鼓泡到4-羟基苯甲醛(2.0g)和三乙酰氧基硼氢化钠(5.2g)/CH2Cl2(60ml)溶液中1小时，和混合物用塞子塞住和搅拌24小时。添加1M NaOH溶液(10ml)，和然后添加重碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)(3.57g)和三乙胺(2.28ml)和搅拌该混合物24小时。溶液被冷却和用NaH2PO4溶液和浓HCl调节到pH 4，和用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且浓缩。用20％乙酸乙酯/己烷在硅胶上色谱分离浓缩物。
实施例2B
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲基氨基)苯氧基)苯甲酸甲酯
在110℃搅拌实施例1C(457mg)，实施例2A(225mg)，碳酸铯(595mg)，三氟甲基磺酸铜(I)甲苯络合物(41mg)，和乙酸乙酯(0.016ml)/甲苯(5ml)2小时。混合物被冷却和用5-25％乙酸乙酯/己烷在硅胶上色谱分离。
实施例2C
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲基氨基)苯氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例2B代替实施例1E制备本实施例。
实施例2D
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲基氨基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1G中通过用实施例2C代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.60(brs,1H),8.37(s,1H),7.69(d,1H),7.58(d,1H),7.47(m,5H),7.38(m,3H),7.24(m,1H),6.95(d,1H),6.89(dd,1H),6.61(d,1H),6.26(s,1H),6.13(d,1H),5.97(s,1H),5.92(d,1H),5.59(br s,1H),3.84(dd,2H),3.37(m,6H),3.03(m,4H),2.89(m,2H),2.59(br s,3H),2.36(br s,4H),1.91(m,1H),1.62(d,2H),1.24(m,2H)。
实施例3
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例3A
4-氟-2-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸乙酯
在110℃在二甘醇二甲醚(diglyme)(12ml)中搅拌2,4-二氟苯甲酸乙酯(1.14g)，K3PO4(1.30g)和2-甲基-5-吲哚醇(0.90g)24小时。混合物被冷却和倒入醚中。用1M NaOH溶液，和用盐水洗涤溶液三次，并且干燥。然后浓缩溶液。用10％乙酸乙酯/己烷在硅胶上色谱分离浓缩物。
实施例3B
4,4-二甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)环己-1-烯甲酸甲酯
在0℃向己烷-洗涤的NaH(17g)/二氯甲烷(700ml)的悬浮液中滴加5,5-二甲基-2-甲氧基羰基环己酮(38.5g)。在搅拌30分钟后，将混合物冷却至-78℃和添加三氟乙酸酐(40ml)。使混合物升温至室温并且搅拌24小时。萃取物用盐水洗涤，干燥并且浓缩。
实施例3C
2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯甲酸甲酯
将实施例3B(62.15g)，4-氯苯基硼酸(32.24g)，CsF(64g)和四(三苯膦)钯(0)(2g)/2:1二甲氧基乙烷/甲醇(600ml)加热至70℃24小时。浓缩混合物。添加醚，并且过滤混合物并且浓缩。
实施例3D
(2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲醇
向LiBH4(13g)，实施例3C(53.8g)和醚(400ml)的混合物中，慢慢地通过注射添加甲醇(25ml)。在室温搅拌该混合物24小时。在冰-冷的情况下用1N HCl猝灭混合物。混合物用水稀释和通过醚(3×100ml)萃取。萃取物被干燥，和浓缩。用0-30％乙酸乙酯/己烷在硅胶上色谱分离浓缩物。
实施例3E
4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃甲磺酰氯(7.5ml)经由注射器添加到实施例3D(29.3g)和三乙胺(30ml)/CH2Cl2(500ml)，并且搅拌该混合物1分钟。添加N-叔丁氧基羰基哌嗪(25g)并且在室温搅拌该混合物24小时。将悬浮液用盐水洗涤，干燥，和浓缩。用10-20％乙酸乙酯/己烷在硅胶上色谱分离浓缩物。
实施例3F
1-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪
在实施例1B中通过用实施例3E代替实施例1A制备本实施例。
实施例3G
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸乙酯
在140℃在DMSO(7ml)中搅拌实施例3F(1008mg)，实施例3A(900mg)，和HK2PO4(550mg)24小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤三次，用盐水洗涤，干燥，和浓缩。用30％乙酸乙酯/己烷在硅胶上色谱分离浓缩物。
实施例3H
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例3G代替实施例1E制备本实施例。
实施例3I
4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例4A中通过用4-氨基-N-甲基哌啶代替3-(N-吗啉基)-1-丙胺制备本实施例。
实施例3J
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例3H代替实施例1F并且用实施例3I代替实施例1G制备本实施例。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),10.50(br s,1H),8.55(dd,1H),8.17(d,1H),7.88(dd,1H),7.51(d,1H),7.34(d,2H),7.24(d,1H),7.14(d,1H),7.05(d,2H),7.00(d,1H),6.72(d,1H),6.55(d,1H),6.08(d,2H),3.85(m,1H),3.45(m,4H),2.98(br s,4H),2.85(m,2H),2.71(br s,2H),2.63(s,2H),2.38(s,2H),2.15(m,6H),1.95(m,4H),1.80(m,2H),1.38(m,2H),0.92(s,6H)。
实施例4
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例4A
4-(3-吗啉代丙基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在THF(30ml)中搅拌4-氟-3-硝基苯磺酰胺(550mg)，3-(N-吗啉基)-1-丙胺(1.00g)，和三乙胺(1g)24小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用NaH2PO4溶液和盐水洗涤，并且干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。产物用乙酸乙酯研磨。
实施例4B
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例4A代替实施例1F并且用实施例3H代替实施例1G制备本实施例。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(m,2H),8.80(dd,1H),8.58(d,1H),7.82(dd,1H),7.50(d,1H),7.34(d,2H),7.27(d,1H),7.05(m,4H),6.75(d,1H),6.62(d,1H),6.10(d,1H),3.60(m,4H),3.45(m,2H),3.01(br s,4H),2.71(br s,3H),2.38(m,8H),2.14(br s,6H),1.95(m,2H),1.81(m,2H),1.38(m,2H),0.92(s,6H)。
实施例5
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例5A
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)苯甲酸甲酯
在实施例1E中通过用2-氯苯酚代替实施例1D制备本实施例。
实施例5B
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例5A代替实施例1E制备本实施例。
实施例5C
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例5B代替实施例1F制备本实施例。使用250×50mmC18柱并且用20-100％CH3CN vs.0.1％三氟乙酸/水洗脱，通过制备HPLC提纯粗产物，得到产物，三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.77(br s,1H),9.58(v br s,1H),8.63(t,1H),8.46(d,1H),7.79(dd,1H),7.71(br s,1H),7.52(m,5H),7.35(m,4H),7.15(d,1H),7.13(m,1H),6.99(m,1H),6.78(dd,1H),6.65(d,1H),6.40(s,1H),4.35(v br s,1H),3.90(m,2H),3.80-2.80(v br m,7H),3.36(m,4H),3.27(m,2H),1.90(m,1H),1.63(m,2H),1.28(m,2H)。
实施例6
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例6A
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)苯甲酸甲酯
在实施例1E中通过用3-氯苯酚代替实施例1D制备本实施例。
实施例6B
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例6A代替实施例1E制备本实施例。
实施例6C
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例5C中通过用实施例6B代替实施例5B制备本实施例。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.85(br s,1H),9.60(v br s,1H),8.63(t,1H),8.43(d,1H),7.72(dd,1H),7.70(br s,1H),7.50(m,5H),7.40(d,2H),7.35(m,1H),7.19(dd,1H),7.14(d,1H),6.95(m,1H),6.80(dd,1H),6.72(m,1H),6.70(m,1H),6.56(d,1H),4.35(vbr s,1H),3.90(m,2H),3.80-2.80(v br m,7H),3.36(m,4H),3.27(m,2H),1.90(m,1H),1.63(m,2H),1.28(m,2H)。
实施例7
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例7A
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)苯甲酸甲酯
在实施例1E中通过用4-氯苯酚代替实施例1D制备本实施例。
实施例7B
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例7A代替实施例1E制备本实施例。
实施例7C
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例5C中通过用实施例7B代替实施例5B制备本实施例。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.81(br s,1H),9.58(v br s,1H),8.63(t,1H),8.46(d,1H),7.73(dd,1H),7.71(br s,1H),7.50(m,5H),7.38(d,2H),7.33(m,1H),7.25(m,2H),7.15(d,1H),6.79(m,3H),6.50(d,1H),4.35(v br s,1H),3.90(m,2H),3.80-2.80(v br m,7H),3.36(m,4H),3.27(m,2H),1.90(m,1H),1.63(m,2H),1.28(m,2H)。
实施例8
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例8A
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯
在实施例1E中通过用3-硝基苯酚代替实施例1D制备本实施例。
实施例8B
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基苯氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例8A代替实施例1E制备本实施例。
实施例8C
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例5C中通过用实施例8B代替实施例5B制备本实施例。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.81(br s,1H),9.59(v br s,1H),8.60(t,1H),8.39(d,1H),7.70(m,3H),7.50(m,6H),7.38(m,4H),7.23(m,1H),7.10(d,1H),6.85(dd,1H),6.63(d,1H),4.35(v br s,1H),3.90(m,2H),3.80-2.80(v br m,7H),3.36(m,4H),3.27(m,2H),1.90(m,1H),1.63(m,2H),1.28(m,2H)。
实施例9
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(羟甲基)苯氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例9A
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(羟甲基)苯氧基)苯甲酸甲酯
在实施例1E中通过用3-(羟甲基)苯酚代替实施例1D制备本实施例。
实施例9B
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(羟甲基)苯氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例9A代替实施例1E制备本实施例。
实施例9C
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(羟甲基)苯氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例9B代替实施例1F并且用实施例4A代替实施例1G，区别在于根据实施例5C通过HPLC进行提纯，制备本实施例。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.63(br s,1H),9.60(v br s,2H),8.70(t,1H),8.50(d,1H),7.80(dd,1H),7.67(br s,1H),7.50(m,5H),7.40(m,2H),7.35(br s,1H),7.20(m,2H),6.95(d,1H),6.75(m,3H),6.40(s,1H),4.40(s,2H),4.35-2.80(m,22H),1.98(m,2H)。
实施例10
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例5B代替实施例1F并且用实施例4A代替实施例1G，区别在于根据实施例5C通过HPLC进行提纯，制备本实施例。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.77(br s,1H),9.62(v br s,2H),8.70(t,1H),8.50(d,1H),7.82(dd,1H),7.71(br s,1H),7.52(m,5H),7.40(m,3H),7.33(br s,1H),7.16(m,2H),7.02(m,1H),6.79(dd,1H),6.70(d,1H),6.40(s,1H),4.35-2.80(m,22H),1.98(m,2H)。
实施例11
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例11A
4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例4A中通过用3-(二甲基氨基)-1-丙胺代替3-(N-吗啉基)-1-丙胺制备本实施例。
实施例11B
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例5B代替实施例1F并且用实施例11A代替实施例1G，区别在于根据实施例5C通过HPLC进行提纯，制备本实施例。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.77(br s,1H),9.38(v br s,2H),8.70(t,1H),8.50(d,1H),7.82(dd,1H),7.65(br s,1H),7.52(m,5H),7.40(m,3H),7.33(br s,1H),7.16(m,2H),7.02(m,1H),6.79(dd,1H),6.70(d,1H),6.40(s,1H),4.35-2.80(m,12H),2.80(s,3H),2.78(s,3H),1.98(m,2H)。
实施例12
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例6B代替实施例1F并且用实施例4A代替实施例1G，区别在于根据实施例5C通过HPLC进行提纯，制备本实施例。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.85(br s,1H),9.63(v br s,2H),8.66(t,1H),8.43(d,1H),7.78(dd,1H),7.67(br s,1H),7.50(m,5H),7.40(d,2H),7.35(m,1H),7.20(dd,1H),7.14(d,1H),6.95(m,1H),6.80(dd,1H),6.72(m,1H),6.70(m,1H),6.53(s,1H),4.35-2.80(m,22H),1.98(m,2H)。
实施例13
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例7B代替实施例1F并且用实施例4A代替实施例1G，区别在于根据实施例5C通过HPLC进行提纯，制备本实施例。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.81(br s,1H),9.63(v br s,2H),8.70(t,1H),8.50(d,1H),7.80(dd,1H),7.69(br s,1H),7.50(m,5H),7.38(d,2H),7.33(m,1H),7.25(m,2H),7.15(d,1H),6.79(m,3H),6.50(d,1H),4.35-2.80(m,22H),1.98(m,2H)。
实施例14
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例6B代替实施例1F并且用实施例11A代替实施例1G，区别在于根据实施例5C通过HPLC进行提纯，制备本实施例。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.85(br s,1H),9.63(v br s,2H),8.70(t,1H),8.45(d,1H),7.78(dd,1H),7.70(br s,1H),7.50(m,5H),7.40(d,2H),7.35(m,1H),7.20(dd,1H),7.14(d,1H),6.95(m,1H),6.80(dd,1H),6.72(m,1H),6.70(m,1H),6.56(s,1H),4.35-2.80(m,12H),2.52(s,3H),2.50(s,3H),2.00(m,2H)。
实施例15
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例7B代替实施例1F并且用实施例11A代替实施例1G，区别在于根据实施例5C通过HPLC进行提纯，制备本实施例。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.81(br s,1H),9.38(v br s,1H),8.68(t,1H),8.50(d,1H),7.80(dd,1H),7.69(br s,1H),7.50(m,5H),7.40(d,2H),7.33(m,1H),7.25(m,2H),7.15(d,1H),6.80(m,3H),6.46(s,1H),4.35-2.80(m,12H),2.81(s,3H),2.79(s,3H),1.98(m,2H)。
实施例16
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)苯甲酰胺
实施例16A
1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吲哚-4-醇
用60％油状的NaH(135mg)和三异丙基甲硅烷基氯(1g)/THF处理4-苄氧基吲哚(1g)，通过快速色谱法提纯(98/2乙酸乙酯/己烷)，然后使用Pearlman催化剂(0.19g)和氢气气球在乙醇(35ml)中去苄基化(debenzylated)。
实施例16B
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例1E中通过用实施例16A代替实施例1D制备本实施例。使用四丁基氟化铵/THF/水95/5，将由醚形成的粗制材料去甲硅烷基化1小时，然后提纯。
实施例16C
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酸甲酯
在室温搅拌实施例16B(148mg)，60％油状的NaH(9mg)和甲基碘(57mg)/THF(1ml)过夜。用20％乙酸乙酯/己烷在硅胶上色谱分离混合物。
实施例16D
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例16C代替实施例1E制备本实施例。
实施例16E
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例11A代替实施例1G并且用实施例16D代替实施例1F，区别在于根据实施例5C通过HPLC进行提纯，制备本实施例。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.58(br s,1H),9.42(br s,2H),8.64(t,1H),8.44(d,1H),7.77(dd,1H),7.66(br s,1H),7.50(m,5H),7.37(d,2H),7.30(m,1H),7.25(d,1H),7.19(d,1H),7.06(d,1H),7.00(dd,1H),6.75(dd,1H),6.40(d,1H),6.38(s,1H),6.23(d,1H),4.35-2.80(m,12H),3.80(s,3H),2.79(s,3H),2.77(s,3H),1.96(m,2H)。
实施例17
2-(3-(乙酰氨基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例17A
2-(3-乙酰氨基苯氧基)-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例1E中通过用3-乙酰氨基苯酚代替实施例1D制备本实施例。
实施例17B
2-(3-乙酰氨基苯氧基)-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例17A代替实施例1E制备本实施例。
实施例17C
2-(3-(乙酰氨基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例17B代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),9.89(s,1H),8.59(m,1H),8.50(d,1H),7.71(dd,1H),7.47(m,6H),7.36(m,2H),7.24(m,2H),7.14(m,3H),6.75(dd,1H),6.50(dd,1H),6.39(d,1H),3.86(dd,2H),3.37(m,2H),3.30(m,6H),3.16(m,4H),2.35(s,4H),2.00(s,3H),1.89(m,1H),1.63(dd,2H),1.27(m,2H)。
实施例18
2-(4-氨基苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例18A
2-(4-(叔丁氧基羰基氨基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例1E中通过用N-叔丁氧羰基-4-氨基苯酚代替实施例1D制备本实施例。
实施例18B
2-(4-(叔丁氧基羰基氨基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例18A代替实施例1E制备本实施例。
实施例18C
4-(5-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯基磺酰基氨基甲酰基)苯氧基)苯基氨基甲酸叔丁酯
在实施例1H中通过用实施例18B代替实施例1F制备本实施例。
实施例18D
2-(4-氨基苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1B中通过用实施例18C代替实施例1A制备本实施例。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 11.41(s,1H),9.54(s,1H),8.66(t,1H),8.59(d,1H),7.86(dd,1H),7.67(m,1H),7.51(dd,5H),7.38(d,2H),7.31(m,1H),7.25(d,1H),6.82(m,4H),6.69(dd,1H),6.24(m,1H),4.26(s,2H),3.85(dd,2H),3.35(m,4H),3.26(td,4H),3.04(m,4H),2.81(m,2H),1.91(m,1H),1.62(dd,2H),1.26(m,2H)。
实施例19
2-(3-氨基苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例19A
2-(3-(叔丁氧基羰基氨基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例1E中通过用N-叔丁氧羰基-3-氨基苯酚代替实施例1D制备本实施例。
实施例19B
2-(3-(叔丁氧基羰基氨基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例19A代替实施例1E制备本实施例。
实施例19C
3-(5-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯基磺酰基氨基甲酰基)苯氧基)苯基氨基甲酸叔丁酯
在实施例1H中通过用实施例19B代替实施例1F制备本实施例。
实施例19D
2-(3-氨基苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1B中通过用实施例19C代替实施例1A制备本实施例。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 11.39(s,1H),9.50(s,1H),8.64(t,1H),8.54(d,1H),7.75(dd,2H),7.51(d,5H),7.38(m,2H),7.31(m,1H),7.16(d,1H),6.92(t,1H),6.73(dd,1H),6.38(d,1H),6.28(m,1H),6.09(m,1H),6.02(d,1H),5.24(m,1H),4.36(m,1H),3.86(dd,2H),3.72(m,1H),3.28(m,8H),3.20(m,1H),3.04(m,3H),2.85(m,1H),1.90(m,1H),1.63(dd,2H),1.27(m,2H)。
实施例20
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲氧基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例20A
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酸甲酯
在实施例1E中通过用3-甲氧基苯酚代替实施例1D制备本实施例。
实施例20B
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例20A代替实施例1E制备本实施例。
实施例20C
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲氧基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例20B代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 11.57(s,1H),8.63(t,1H),8.47(d,1H),7.76(dd,1H),7.47(m,6H),7.36(m,2H),7.24(m,1H),7.11(m,2H),6.76(dd,1H),6.53(ddd,1H),6.35(m,3H),3.86(m,2H),3.66(s,3H),3.32(m,6H),3.17(m,4H),2.36(m,4H),1.92(m,1H),1.64(dd,2H),1.27(m,2H)。
实施例21
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(二甲基氨基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例21A
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(二甲基氨基)苯氧基)苯甲酸甲酯
在实施例1E中通过用3-(二甲基氨基)苯酚代替实施例1D制备本实施例。
实施例21B
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(二甲基氨基)苯氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例21A代替实施例1E制备本实施例。
实施例21C
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(二甲基氨基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例21B代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 11.36(s,1H),8.63(t,1H),8.51(d,1H),7.79(dd,1H),7.46(m,6H),7.36(m,2H),7.24(m,1H),7.15(d,1H),7.04(t,1H),6.72(dd,1H),6.39(dd,1H),6.33(d,1H),6.24(t,1H),6.10(dd,1H),3.86(dd,2H),3.32(m,6H),3.13(m,4H),2.83(s,6H),2.34(m,4H),1.90(m,1H),1.63(dd,2H),1.27(m,2H)。
实施例22
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氰基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例22A
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氰基苯氧基)苯甲酸甲酯
在实施例1E中通过用3-氰基苯酚代替实施例1D制备本实施例。
实施例22B
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氰基苯氧基)苯甲酸
用LiI(0.402g)处理在装备有磁性搅拌棒的10mL微波小瓶中的实施例22A(0.081g)/吡啶(2ml)的混合物，用氮气冲洗并且在CEM微波反应器中在120℃加热30分钟。浓缩混合物，用1N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取并且干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。在硅胶上，用0-10％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱，通过柱色谱法提纯浓缩物。
实施例22C
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氰基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例22B代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 11.78(s,1H),8.62(t,1H),8.41(d,1H),7.72(dd,1H),7.48(m,6H),7.34(m,4H),7.25(m,1H),7.08(m,3H),6.82(dd,1H),6.54(d,1H),3.87(dd,2H),3.33(m,6H),3.22(m,4H),2.38(m,4H),1.93(m,1H),1.65(dd,2H),1.29(m,2H)。
实施例23
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例23A
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)苯甲酸甲酯
在实施例1E中通过用2-甲基苯并噻唑-6-醇代替实施例1D制备本实施例。
实施例23B
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例23A代替实施例1E制备本实施例。
实施例23C
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例23B代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.78(s,1H),8.56(t,1H),8.40(d,1H),7.71(d,2H),7.64(dd,1H),7.51(m,5H),7.37(d,2H),7.32(m,1H),7.28(d,1H),6.98(dd,1H),6.79(dd,1H),6.51(m,1H),4.33(br s,1H),3.87(dd,2H),3.69(br s,2H),3.28(m,4H),3.04(br s,2H),2.84(br s,1H),2.74(s,3H),2.49(m,4H),1.90(br s,1H),1.63(dd,2H),1.28(m,3H)。
实施例24
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例24A
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基氧基)苯甲酸甲酯
在实施例1E中通过用2-甲基苯并噻唑-5-醇代替实施例1D制备本实施例。
实施例24B
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例24A代替实施例1E制备本实施例。
实施例24C
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中分别通过用实施例24B和实施例4A代替实施例1F和实施例1G制备本实施例。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),9.48(br s,1H),8.64(t,1H),8.45(d,1H),7.88(d,1H),7.76(dd,1H),7.50(m,5H),7.37(m,2H),7.30(m,1H),7.18(m,1H),7.04(d,1H),6.97(dd,1H),6.78(dd,1H),6.48(br s,1H),4.35(br s,1H),3.98(m,3H),3.77(brs,2H),3.60(t,4H),3.49(m,2H),3.15(m,4H),3.04(m,4H),2.75(s,3H),2.56(m,2H),1.94(m,2H)。
实施例25
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)氧基)苯甲酰胺
在实施例1H中分别地通过用实施例24B和实施例11A代替实施例1F和实施例1G制备本实施例。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),9.23(br s,1H),8.63(t,1H),8.46(d,1H),7.88(d,1H),7.77(dd,2H),7.51(m,6H),7.39(m,3H),7.32(br s,1H),7.19(m,1H),7.04(d,1H),6.98(dd,1H),6.79(dd,1H),6.49(br s,1H),4.37(br s,1H),3.76(br s,2H),3.49(m,4H),3.11(m,4H),2.79(s,3H),2.77(s,3H),2.76(s,3H),1.94(m,2H)。
实施例26
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例26A
3-(2-羟苯基)-N,N-二甲基丙酰胺
用二甲胺(7.5ml)处理苯并二氢吡喃-2-酮(444mg)/THF(1ml)溶液并且在室温下搅拌5小时。浓缩溶液。使浓缩物滤过硅胶小垫。
实施例26B
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)苯氧基)苯甲酸甲酯
在实施例1E中通过用实施例26A代替实施例1D制备本实施例。
实施例26C
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)苯氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例26B代替实施例1E制备本实施例。
实施例26D
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例26C代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.74(s,1H),8.65(t,1H),8.44(d,1H),7.73(dd,2H),7.52(m,5H),7.35(d,3H),7.13(dd,2H),6.96(t,1H),6.87(t,1H),6.75(dd,1H),6.44(d,1H),6.39(d,1H),3.87(dd,2H),3.67(br,8H),3.34(t,2H),3.28(t,2H),3.00(br,2H),2.91(s,3H),2.79(s,3H),2.74(t,2H),2.55(t,2H),1.91(m,1H),1.64(d,2H),1.29(m,2H)。
实施例27
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例27A
2-(2-羟苯基)-N,N-二甲基乙酰胺
在实施例26A中通过用苯并呋喃-2(3H)-酮代替苯并二氢吡喃-2-酮制备本实施例。
实施例27B
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)苯氧基)苯甲酸甲酯在实施例1E中通过用实施例27A代替实施例1D制备本实施例。
实施例27C
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)苯氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例27B代替实施例1E制备本实施例。
实施例27D
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例27C代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(t,1H),8.52(d,1H),7.82(dd,1H),7.70(s,1H),7.52(dd,5H),7.37(d,2H),7.33(s,1H),7.19(m,2H),7.14(t,1H),7.03(t,1H),6.70(m,2H),6.23(s,1H),3.86(dd,2H),3.64(s,2H),3.40(br,12H),3.25(t,2H),2.92(s,3H),2.72(s,3H),1.91(s,1H),1.63(d,2H),1.28(m,2H)。
实施例28
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(3-(二甲基氨基)丙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例28A
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(3-(二甲基氨基)丙基)苯氧基)苯甲酸甲酯
用甲硼烷(689μL)处理在室温下的实施例26B(211mg)/THF(1.7ml)溶液并且搅拌24小时。用1N HCl猝灭混合物并且在50℃加热过夜。浓缩溶液。通过快速色谱法提纯浓缩物(0-5％7N NH3/10％甲醇/二氯甲烷)。
实施例28B
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(3-(二甲基氨基)丙基)苯氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例28A代替实施例1E制备本实施例。
实施例28C
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(3-(二甲基氨基)丙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例28B代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.65(t,1H),8.44(d,1H),7.75(dd,1H),7.51(m,6H),7.39(d,2H),7.32(s,1H),7.16(m,2H),6.98(m,1H),6.90(t,1H),6.76(d,1H),6.48(d,1H),6.37(s,1H),3.87(d,2H),3.35(m,2H),3.29(m,2H),3.07(s,2H),2.79(s,6H),2.61(t,2H),1.94(s,2H),1.64(d,2H),1.30(m,2H)。
实施例29
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(2-(二甲基氨基)乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例29A
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(2-(二甲基氨基)乙基)苯氧基)苯甲酸甲酯
在实施例28A中通过用实施例27B代替实施例26B制备本实施例。
实施例29B
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(2-(二甲基氨基)乙基)苯氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例29A代替实施例1E制备本实施例。
实施例29C
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(2-(二甲基氨基)乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例29B代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(t,1H),8.44(d,1H),7.72(m,2H),7.53(m,5H),7.38(d,2H),7.32(m,1H),7.19(dd,1H),7.15(d,1H),7.01(td,1H),6.90(t,1H),6.79(dd,1H),6.49(d,1H),6.42(d,1H),3.88(m,2H),3.60(br,10H),3.35(t,2H),3.29(t,4H),2.97(m,2H),2.81(m,6H),1.92(s,1H),1.65(m,2H),1.30(m,2H)。
实施例30
2-(5-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯基磺酰基氨基甲酰基)苯氧基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
实施例30A
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(二甲基氨基甲酰基)苯氧基)苯甲酸甲酯
在实施例1E中通过用2-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺代替实施例1D制备本实施例。
实施例30B
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(二甲基氨基甲酰基)苯氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例30A代替实施例1E制备本实施例。
实施例30C
2-(5-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯基磺酰基氨基甲酰基)苯氧基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例30B代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(t,1H),8.52(d,1H),7.83(dd,1H),7.71(s,1H),7.51(m,5H),7.30(m,5H),7.20(d,1H),7.13(t,1H),6.82(d,1H),6.74(m,1H),6.24(d,1H),4.30(s,1H),3.80(br,11H),3.34(t,2H),3.27(t,2H),2.79(s,3H),2.66(s,3H),1.90(s,1H),1.62(d,2H),1.27(ddd,2H)。
实施例31
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例31A
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)苯甲酸甲酯
在实施例28A中通过用实施例30A代替实施例26B制备本实施例。
实施例31B
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例31A代替实施例1E制备本实施例。
实施例31C
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例31B代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(m,1H),8.38(d,1H),7.70(dd,1H),7.61(d,1H),7.51(d,4H),7.39(m,4H),7.33(s,1H),7.15(m,2H),6.97(t,1H),6.84(d,1H),6.61(s,1H),6.43(d,1H),4.33(s,2H),3.88(d,2H),3.55(br,10H),3.35(m,2H),3.29(m,2H),2.78(s,6H),1.92(s,1H),1.64(d,2H),1.31(m,2H)。
实施例32
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(3-吗啉-4-基苯氧基)苯甲酰胺
实施例32A
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-吗啉代苯氧基)苯甲酸甲酯
在实施例1E中通过用3-吗啉代苯酚代替实施例1D制备本实施例。
实施例32B
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-吗啉代苯氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例32A代替实施例1E制备本实施例。
实施例32C
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(3-吗啉-4-基苯氧基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例32B代替实施例1F并且用实施例11A代替实施例1G制备本实施例。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(br s,1H),9.50(br s,1H),8.69(t,1H),8.51(d,1H),7.83(dd,1H),7.68(m,1H),7.50(m,5H),7.39(m,2H),7.31(m,1H),7.15(d,1H),7.08(m,1H),6.75(dd,1H),6.59(dd,1H),6.40(m,2H),6.23(m,1H),3.71(m,4H),3.52(m,4H),3.40(m,4H),3.13(m,4H),3.00(m,6H),2.78(s,6H),1.96(m,2H)。
实施例33
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)苯氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例33A
2-(3-(苄氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例1E中通过用3-(苄氧基)苯酚代替实施例1D制备本实施例。
实施例33B
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-羟基苯氧基)苯甲酸甲酯
将实施例33A(510mg)/CH2Cl2(5ml)冷却至0℃，用1M BBr3/CH2Cl2(4ml)处理，并且在室温下搅拌2小时。用饱和NaHCO3溶液猝灭混合物并且用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且浓缩。在硅胶上用0-30％乙酸乙酯/己烷通过快速柱色谱提纯浓缩物。
实施例33C
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(三氟甲基磺酰氧基)苯氧基)苯甲酸甲酯
将实施例33B(180mg)/THF(5ml)冷却至-78℃，并且添加0.5ml的1M六甲基二硅基胺基锂/THF。搅拌该混合物15分钟，然后用1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲烷磺酰胺(146mg)处理。使混合物升温至室温过夜，用饱和NH4Cl溶液猝灭并且用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且浓缩。
实施例33D
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2,4-二甲基噻唑-5-基)苯氧基)苯甲酸甲酯
实施例33C(60mg)，2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻唑(36mg)和二氯双(三苯膦)钯(II)(2mg)被溶解在5mL的二甲氧基乙烷:乙醇:2MNa2CO3溶液(7:2:2)中。在微波反应器中在130℃加热混合物15分钟并且浓缩。用0-30％乙酸乙酯/己烷通过快速柱色谱提纯浓缩物。
实施例33E
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2,4-二甲基噻唑-5-基)苯氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例33D代替实施例1E制备本实施例。
实施例33F
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)苯氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例33E代替实施例1F并且用实施例4A代替实施例1G制备本实施例。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(br s,1H),9.67(br s,1H),8.63(t,1H),8.47(d,1H),7.78(dd,1H),7.68(m,1H),7.52(m,5H),7.35(m,4H),7.10(d,1H),7.05(d,1H),6.77(m,3H),6.57(m,1H),3.95(m,2H),3.60(m,6H),3.45(m,6H),3.16(m,4H),3.07(m,4H),2.51(s,3H),2.26(s,3H),1.95(m,2H)。
实施例34
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例34A
2-(2-氯苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
在实施例3A中通过用2-氯苯酚代替2-甲基-5-吲哚醇制备本实施例。
实施例34B
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
在实施例3G中通过用实施例34A代替实施例3A制备本实施例。
实施例34C
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例34B代替实施例1E制备本实施例。
实施例34D
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例34C代替实施例1F并且用实施例3I代替实施例1G制备本实施例。
1H NMR(500MHz,吡啶-d5)δ8.37(d,1H),8.08(d,1H),7.76(dd,1H),7.62(d,1H),7.36(d,2H),7.35(d,1H),7.07(d,2H),7.07-7.03(m,2H),6.90(td,1H),6.71(dd,1H),6.55(dd,1H),6.26(d,1H),3.81(m,1H),3.21(m,2H),3.08(m,4H),2.86(m,2H),2.76(s,2H),2.63(s,3H),2.28-2.04(m,8H),1.97(s,2H),1.76(m,2H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例35
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3,5-二氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例35A
2-(3,5-二氯苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
在实施例3A中通过用3,5-二氯苯酚代替2-甲基-5-吲哚醇制备本实施例。
实施例35B
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3,5-二氯苯氧基)苯甲酸乙酯
在实施例3G中通过用实施例35A代替实施例3A制备本实施例。
实施例35C
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3,5-二氯苯氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例35B代替实施例1E制备本实施例。
实施例35D
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3,5-二氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例35C代替实施例1F并且用实施例3I代替实施例1G制备本实施例。
1H NMR(500MHz,吡啶-d5)δ9.14(d,1H),8.53(m,1H),8.31(m,1H),7.95(d,1H),7.46(d,2H),7.11(d,2H),6.99(m,3H),6.81(m,2H),3.73(m,1H),3.22(m,4H),3.05(m,2H),2.85(s,2H),2.56(m,2H),2.46(s,3H),2.30(m,6H),2.14(m,2H),1.95(m,4H),1.42(m,2H),0.97(s,6H)。
实施例36
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例36A
2-(3-氯苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
在实施例3A中通过用2-氯苯酚代替2-甲基-5-吲哚醇制备本实施例。
实施例36B
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
在实施例3G中通过用实施例36A代替实施例3A制备本实施例。
实施例36C
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例36B代替实施例1E制备本实施例。
实施例36D
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例36C代替实施例1F并且用实施例3I代替实施例1G制备本实施例。
1H NMR(500MHz,吡啶-d5)δ9.12(d,1H),8.51(d,1H),8.31(dd,1H),7.99(d,1H),7.45(d,1H),7.11(m,3H),7.02(m,2H),6.91(dd,1H),6.82(dd,1H),6.68(d,2H),4.05(brs,1H),3.55(br s,2H),3.31(s,6H),2.99(s,2H),2.85(s,3H),2.51(br s,3H),2.41(s,6H),1.99(s,2H),1.41(t,2H),0.95(s,6H)。
实施例37
4-(4-((4'-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例37A
4'-氯-4-羟基联苯-2-甲醛
2-溴-5-羟基苯甲醛(20g)，4-氯苯基硼酸(17.1g)和二氯双(三苯膦)钯(II)(1.75g)被溶解在475ml的二甲氧基乙烷:乙醇:2M Na2CO3溶液(7:2:2)中。加热混合物而回流1小时。然后反应混合物用乙酸乙酯稀释，充分用水和用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。所得的固体在500ml的己烷:醚混合物(2:1)中打浆。通过过滤收集标题化合物。
实施例37B
4-((4'-氯-4-羟基联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在实施例1A中通过用实施例37A代替4'-氯联苯-2-甲醛制备标题化合物。
实施例37C
4-((4'-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在10mL的N,N-二甲基甲酰胺中合并实施例37B(2g)，2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐(2.15g)，和碳酸铯(9.70g)。加热所得的混合物至80℃过夜。将反应冷却至室温，用乙酸乙酯稀释和倒入水中。用乙酸乙酯萃取水层，和充分用水和用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。粗制材料在100ml的醚中打浆并且通过过滤获得产物。
实施例37D
2-(4'-氯-2-(哌嗪-1-基甲基)联苯-4-基氧基)-N,N-二甲基乙胺
在实施例1B中通过用实施例37C代替实施例1A制备标题化合物。
实施例37E
4-(4-((4'-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)苯甲酸乙酯在实施例3G中通过用实施例36A代替实施例3A并且用实施例37D代替实施例3F制备标题化合物。
实施例37F
4-(4-((4'-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例37E代替实施例1E制备标题化合物。
实施例37G
4-(4-((4'-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例37F代替实施例1F并且用实施例3I代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.88(br s,1H),9.52(br s,1H),9.30(br s,1H),8.45(m,1H),8.21(d,1H),7.78(dd,1H),7.50(m,3H),7.38(m,2H),7.18(m,3H),6.95(m,1H),6.81(dd,1H),6.72(dd,1H),6.68(m,1H),6.53(m,1H),4.35(m,2H),3.53(m,2H),3.28(m,2H),3.21(m,4H),3.08(m,2H),2.88(s,6H),2.73(m,2H),2.64(m,1H),2.43(s,3H),2.27(m,4H),1.83(m,2H)。
实施例38
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例38A
6,6-二甲基-4-氧代四氢-2H-吡喃-3-甲酸甲酯
向己烷-洗涤的NaH(0.72g，60％)/四氢呋喃(30ml)的悬浮液添加2,2-二甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(2.0g)/四氢呋喃(20ml)溶液。在室温下搅拌悬浮液30分钟。通过注射器滴加碳酸二甲酯(6.31ml)。加热混合物至回流4小时。用5％HCl水溶液酸化混合物并且用二氯甲烷(100mLx3)萃取并且用水和盐水洗涤，和用Na2SO4干燥。过滤和浓度后，粗产物被装载在柱上和用10％乙酸乙酯/己烷洗脱而得到产物。
实施例38B
6,6-二甲基-4-(三氟甲基磺酰氧基)-5,6-二氢-2H-吡喃-3-甲酸甲酯
向NaH(0.983g，60％，在矿物油中，用己烷洗涤三次)/醚(50ml)的冷却(0℃)搅拌的悬浮液中添加实施例38A(3.2g)。在0℃搅拌该混合物30分钟，然后添加三氟甲磺酸酐(4.2ml)。然后在室温下搅拌混合物过夜。混合物用醚(200mL)稀释并且用5％HCl，水和盐水洗涤。在用Na2SO4干燥后，蒸发溶剂得到粗产物，使用其而无需进一步提纯。
实施例38C
4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-甲酸甲酯
向实施例38B(2.88g)，4-氯苯基硼酸(1.88g)和四(三苯膦)钯(0)(0.578g)/甲苯(40ml)和乙醇(10ml)溶液中添加2N Na2CO3水溶液(10ml)。在回流下搅拌该混合物过夜。混合物用醚(300ml)稀释并且用水，盐水洗涤并且用Na2SO4干燥。在过滤和蒸发溶剂后，将残余物装载在柱上并且用3％乙酸乙酯/己烷洗脱而得到产物。
实施例38D
(4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲醇
向实施例38C(1.6g)/醚(20ml)溶液中添加LiAlH4(1.2g)。在室温搅拌该混合物4小时。小心地用5％HCl水溶液酸化混合物并且用乙酸乙酯(100mLx3)萃取并且将合并的有机层用水，盐水洗涤并且用Na2SO4干燥。在过滤和蒸发溶剂后，将粗产物装载在柱上并且用10％乙酸乙酯/己烷洗脱而得到产物。
实施例38E
4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-甲醛
向在-78℃的草酰氯(1.1g)/二氯甲烷(30ml)溶液中添加二甲基亚砜(6.12ml)。在-78℃搅拌该混合物30分钟，并且然后添加实施例38D(1.2g)/二氯甲烷(10ml)溶液。在-78℃搅拌该混合物2小时，然后添加三乙胺(10ml)。搅拌该混合物过夜并且使温度升高到室温。混合物用醚(300ml)稀释并且用水，盐水洗涤并且用Na2SO4干燥。在过滤和蒸发溶剂后，将粗产物装载在柱上并且用5％乙酸乙酯/己烷洗脱而得到产物。
实施例38F
2-(2-氯苯氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例3G中通过用哌嗪代替实施例3F并且用实施例34A代替实施例3A制备本实施例。
实施例38G
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
向实施例38E(100mg)和实施例38F(177mg)/二氯甲烷(10ml)溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(154mg)。在室温下搅拌该混合物过夜。混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释并且用2wt％NaOH水溶液，水和盐水洗涤。在用Na2SO4干燥和过滤后，在真空条件下蒸发溶剂并且将残余物装载在柱上并且用30％乙酸乙酯/己烷洗脱而得到产物。
实施例38H
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸向实施例38G(254mg)/四氢呋喃(4ml)，甲醇(2ml)和水(2ml)溶液中添加LiOH H2O(126mg)。在室温下搅拌该混合物过夜。然后用5％HCl水溶液中和混合物并且用乙酸乙酯(200mL)稀释。用盐水洗涤后，用Na2SO4干燥它。过滤和蒸发溶剂得到产物。
实施例38I
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
分别地通过用实施例38H和实施例3I代替实施例1F和实施例1G，如实施例1H所述制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.33(d,1H),8.06(d,1H),7.71(dd,1H),7.64(d,1H),7.38(d,2H),7.33(dd,1H),7.16(d,2H),7.02(m,2H),6.86(m,1H),6.69(dd,1H),6.49(dd,1H),6.25(d,1H),4.14(m,2H),3.73(m,1H),3.04(m,10H),2.87(m,2H),2.42(m,4H),2.22(m,6H),1.69(m,2H),1.21(s,6H)。
实施例39
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例39A
2-(3-(苄氧基)苯氧基)-N,N-二甲基乙胺
用碳酸铯(3.91g)处理3-(苄氧基)苯酚(2.002g)，2-氯-N,N-二甲基乙胺(1.459g)/N,N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液并且在50℃搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯和1NNaOH水溶液稀释并且分离各层。用乙酸乙酯萃取水层并且合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。通过快速色谱法提纯残余物(5％7N NH3，在甲醇-二氯甲烷中)而得到期望的产物。
实施例39B
3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯酚
实施例39A(450mg)被溶解在乙酸乙酯(10ml)中。烧瓶用氮气冲洗三次，随后添加10％Pd/C(45mg)。在1大气压的氢气下在室温下保持反应混合物过夜。过滤混合物并且浓缩。使残余物滤过硅胶小垫并且用于下一步而无需进一步提纯。
实施例39C
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯氧基)苯甲酸甲酯
在实施例1E中通过用实施例39B代替实施例1D制备标题化合物。
实施例39D
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例39C代替实施例1E制备标题化合物。
实施例39E
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例39D代替实施例1F制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.69(m,1H),9.60(m,1H),8.64(s,1H),8.50(d,1H),7.80(d,1H),7.72(s,1H),7.52(d,5H),7.38(d,2H),7.33(s,1H),7.19(m,2H),6.78(d,1H),6.65(d,1H),6.45(dd,3H),4.24(s,2H),3.86(d,2H),3.67(s,10H),3.48(s,2H),3.35(t,2H),3.27(t,2H),2.85(s,6H),1.91(s,1H),1.63(d,2H),1.27(d,2H)。
实施例40
2-(4-氨基-3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例40A
2-(4-氨基-3-氯苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
在实施例3A中通过用4-氨基-3-氯苯酚代替2-甲基-5-吲哚醇制备标题化合物。
实施例40B
2-(4-氨基-3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯在实施例1C中通过用实施例40A代替2-溴-4-氟苯甲酸甲酯并且用实施例3F代替实施例1B制备标题化合物。
实施例40C
2-(4-氨基-3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例40B代替实施例1E制备标题化合物。
实施例40D
2-(4-氨基-3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例40C代替实施例1F并且用实施例3I代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ10.70(br s,1H),8.60(s,1H),8.20(dd,1H),7.90(dd,1H),7.45(d,1H),7.35(d,2H),7.24(d,1H),7.06(d,2H),6.91(d,1H),6.78(s,2H),6.64(d,1H),6.14(d,1H),5.24(s,2H),4.03(m,1H),3.52(m,2H),3.10(m,6H),2.80(m,4H),2.73(s,3H),2.18(m,6H),1.99(m,2H),1.82(m,2H),1.38(m,2H),0.94(s,6H)。
实施例41
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-异丙基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例41A
4-(1-异丙基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在90℃搅拌4-氯-3-硝基苯磺酰胺(1.664g)三乙胺(2ml)和1-异丙基哌啶-4-胺(1g)/二氧杂环己烷(10ml)的悬浮液16小时。冷却反应混合物至室温并且滤出固体材料。用20％甲醇/二氯甲烷洗涤固体材料，并且在真空条件下干燥混合物，而得到产物。
实施例41B
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-异丙基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例34C代替实施例1F并且用实施例41A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,吡啶-d5)δ9.18(d,1H),8.51(d,1H),8.37(dd,1H),8.01(d,1H),7.40-7.49(m,3H),7.10(d,2H),7.00-7.06(m,2H),6.94-6.99(m,1H),6.86(dd,1H),6.80(dd,1H),6.54(d,2H),3.90-3.99(m,1H),3.41-3.55(m,3H),3.10-3.21(m,6H),2.87(s,2H),2.24-2.45(m,10H),1.99(s,2H),1.41(t,2H),1.25(d,6H),0.95(s,6H)。
实施例42
2-(2-溴苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例42A
2-(2-溴苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
在实施例3A中通过用2-溴苯酚代替2-甲基-5-吲哚醇制备标题化合物。
实施例42B
2-(2-溴苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
在实施例3G中通过用实施例42A代替实施例3A制备标题化合物。
实施例42C
2-(2-溴苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例42B代替实施例1E制备标题化合物。
实施例42D
2-(2-溴苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例42C代替实施例1F并且用实施例3I代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.81(s,1H),9.24-9.76(m,2H),8.48(d,1H),8.21(d,1H),7.84(dd,1H),7.50-7.60(m,2H),7.41(d,2H),7.25(d,1H),7.18(t,1H),7.11(d,2H),6.95(t,1H),6.80(dd,1H),6.69(d,1H),6.39(s,1H),4.03-4.13(m,1H),3.47-3.65(m,5H),3.20-3.40(m,3H),3.01-3.19(m,4H),2.70-2.91(m,5H),2.14-2.26(m,4H),2.04(s,2H),1.73-1.93(m,2H),1.48(t,2H),0.96(s,6H)。
实施例43
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例43A
2-(三氟甲基磺酰氧基)环己-1-烯甲酸乙酯
通过用2-氧代环己烷甲酸乙酯代替实施例38A，如实施例38B所述制备标题化合物。
实施例43B
2-(4-氯苯基)环己-1-烯甲酸乙酯
通过用实施例43A代替实施例38B，如实施例38C所述制备标题化合物。
实施例43C
(2-(4-氯苯基)环己-1-烯基)甲醇
通过用实施例43B代替实施例38C，如实施例38D所述制备标题化合物。
实施例43D
2-(4-氯苯基)环己-1-烯甲醛
通过用实施例43C代替实施例38D，如实施例38E所述制备标题化合物。
实施例43E
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
通过用实施例43D代替实施例38E，如实施例38G所述制备标题化合物。
实施例43F
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
通过用实施例43E代替实施例38G，如实施例38H所述制备标题化合物。
实施例43G
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
分别地通过用实施例43F和实施例3I代替实施例1F和实施例1G，如实施例1H所述制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.36(d,1H),8.07(d,1H),7.74(dd,1H),7.62(d,1H),7.35(d,2H),7.09(d,2H),7.04(d,1H),6.89(m,1H),6.70(dd,1H),6.54(dd,1H),6.25(d,1H),3.80(m,1H),3.11(m,8H),2.77(m,4H),2.59(m,4H),2.15(m,8H),1.70(m,8H)。
实施例44
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例44A
4-甲氧基-3-甲基-1H-吲唑
在甲苯(10ml)中搅拌1-(2-氟-6-甲氧苯基)乙酮(1g)，肼(1.04g)，和乙酸钠(0.49g)的溶液72小时。浓缩混合物，在DMSO(8ml)中吸收，和加热到135℃24小时。混合物被冷却，倒入乙酸乙酯(200mL)，和用3×水，和盐水冲洗。有机层被浓缩并且使用10-100％乙酸乙酯/己烷在硅胶上色谱分离。
实施例44B
3-甲基-1H-吲唑-4-醇
1M BBr3的溶液(6.57ml)被添加到实施例44A(0.71g)/二氯甲烷(30ml)溶液，和搅拌反应18小时。通过慢慢添加甲醇使反应猝灭，和浓缩混合物和使用10％甲醇/乙酸乙酯在硅胶上色谱分离。
实施例44C
4-氟-2-(3-甲基-1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酸乙酯
在实施例3A中通过用实施例44B代替2-甲基-5-吲哚醇制备标题化合物。
实施例44D
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酸乙酯
在实施例1C中通过用实施例44C代替2-溴-4-氟苯甲酸甲酯并且用实施例3F代替实施例1B制备标题化合物。
实施例44E
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例40B代替实施例1E制备标题化合物。
实施例44F
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例44E代替实施例1F并且用实施例4A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.95(br s,2H),8.47(m,1H),8.27(d,1H),7.62(d,1H),7.36(d,2H),7.07(d,2H),6.95(m,2H),6.72(m,2H),6.36(s,1H),5.92(d,1H),3.61(m,4H),3.04(m,4H),2.75(m,2H),2.39(m,4H),2.18(m,6H),1.99(s,3H),1.90(m,6H),1.77(m,2H),1.41(m,2H),0.94(s,6H)。
实施例45
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例45A
2-(2,3-二氟苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
在实施例3A中通过用2,3-二氟苯酚代替2-甲基-5-吲哚醇制备标题化合物。
实施例45B
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)苯甲酸乙酯
在实施例3G中通过用实施例45A代替实施例3A制备标题化合物。
实施例45C
在实施例1F中通过用实施例45B代替实施例1E制备本实施例。
实施例45D
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例45C代替实施例1F并且用实施例3I代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,吡啶-d5)δ9.17(d,1H),8.49(d,1H),8.38(dd,1H),7.99(d,1H),7.46(d,2H),7.10(d,2H),7.01(d,1H),6.85(m,3H),6.69(m,2H),3.70(m,1H),3.21(m,4H),3.05(m,2H),2.84(s,2H),2.57(m,2H),2.46(s,3H),2.28(m,6H),2.11(m,2H),1.94(m,4H),1.42(t,2H),0.96(s,6H)。
实施例46
2-(3-溴苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例46A
2-(3-溴苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
在实施例3A中通过用3-溴苯酚代替2-甲基-5-吲哚醇制备标题化合物。
实施例46B
2-(3-溴苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
在实施例3G中通过用实施例46A代替实施例3A制备标题化合物。
实施例46C
2-(3-溴苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例46B代替实施例1E制备标题化合物。
实施例46D
2-(3-溴苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例46C代替实施例1F并且用实施例3I代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.97(s,1H),9.46(s,1H),9.38(s,1H),8.39-8.48(m,1H),8.21(d,1H),7.78(dd,1H),7.53(d,1H),7.41(d,2H),7.08-7.24(m,5H),6.75-6.86(m,3H),6.58(d,1H),4.08(s,1H),3.62(s,3H),3.55(d,4H),3.23-3.39(m,3H),3.05-3.20(m,4H),2.78-2.91(m,5H),2.70-2.78(m,1H),2.13-2.28(m,4H),2.05(s,2H),1.78-1.92(m,2H),1.48(t,2H),0.96(s,6H)。
实施例47
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-乙基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例47A
4-(1-乙基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例41A中通过用1-乙基哌啶-4-胺代替1-异丙基哌啶-4-胺制备标题化合物。
实施例47B
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-乙基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例34C代替实施例1F并且用实施例47A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,吡啶-d5)δ9.18(d,1H),8.50(d,1H),8.36(dd,1H),8.01(d,1H),7.39-7.47(m,3H),7.10(d,5H),7.03-7.06(m,2H),7.02(dd,1H),6.96(td,2H),6.85(dd,1H),6.80(dd,1H),6.54(d,1H),3.93-4.00(m,1H),3.55(s,2H),3.13-3.21(m,5H),3.10(q,2H),2.90(s,2H),2.28-2.37(m,8H),2.22-2.28(m,2H),1.98(s,2H),1.40(t,2H),1.26(t,3H),0.95(s,6H)。
实施例48
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例48A
4-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例41A中通过用1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基胺代替1-异丙基哌啶-4-胺制备标题化合物。
实施例48B
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例34C代替实施例1F并且用实施例48A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,吡啶-d5)δ9.19(d,1H),8.45(d,1H),8.37(dd,1H),8.01(d,1H),7.45(d,3H),7.09(d,2H),7.06(s,1H),7.02-7.05(m,2H),6.99(td,1H),6.86(dd,2H),6.80(dd,1H),6.53(d,1H),4.16-4.25(m,1H),3.16-3.23(m,4H),2.90(s,2H),2.82(s,3H),2.45-2.54(m,2H),2.31(d,6H),2.17(dd,2H),1.98(s,2H),1.55(s,6H),1.46(s,6H),1.40(t,2H),0.95(s,6H)。
实施例49
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-((3-硝基-4-((1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例49A
1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
用三乙酰氧基硼氢化钠(61.9g)处理哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(45g)和二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(24.74g)/二氯甲烷(1000ml)的混合物，在室温下搅拌16小时，用1M氢氧化钠洗涤和用无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。用10-20％甲醇/二氯甲烷在硅胶上快速柱(flash column)色谱分离浓缩物。
实施例49B
1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-胺二盐酸盐
用4M HCl水溶液(462ml)处理实施例49A(52.57g)/二氯甲烷(900ml)溶液，在室温下强烈混合16小时并且浓缩。
实施例49C
3-硝基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氨基)苯磺酰胺
在室温搅拌实施例49B(22.12g)，水(43ml)，和三乙胺(43.6ml)/1,4-二氧杂环己烷(300ml)的混合物直到实施例49B完全溶解。然后用4-氯-3-硝基苯磺酰胺(20.3g)处理溶液，在90℃加热16小时，冷却并且浓缩。添加10％甲醇/二氯甲烷，和在室温下大力搅拌溶液直到微悬浮液存在并且然后过滤混合物。
实施例49D
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-((3-硝基-4-((1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例45C代替实施例1F并且用实施例49C代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,吡啶-d5)δ9.18(d,1H),8.53(d,1H),8.40(dd,1H),7.99(d,1H),7.45(d,2H),7.10(d,2H),7.03(d,1H),6.85(m,3H),6.69(m,2H),4.02(m,2H),3.72(m,1H),3.31(t,2H),3.21(m,4H),3.11(m,2H),2.83(m,3H),2.66(m,2H),2.30(m,6H),2.16(m,2H),1.93(m,4H),1.74(m,4H),1.41(t,2H),0.96(s,6H)。
实施例50
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((7-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例50A
((3-氟-4-硝基苯氧基)亚甲基)二苯
溴二苯基甲烷(3.5g)和3-氟-4-硝基苯酚被溶解在N,N-二甲基甲酰胺(30ml)中，并且然后添加K2CO3(4.2g)和在室温下搅拌反应60小时。反应在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用2M Na2CO3水溶液和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。过滤和浓度后，使用1.5-2.0％乙酸乙酯/己烷通过柱色谱法提纯粗制材料。
实施例50B
5-(二苯甲基氧基)-7-氟-1H-吲哚
实施例50A(2.0g)被溶解在四氢呋喃(60ml)中，然后将该溶液冷却至-40℃。然后滴加乙烯基溴化镁，1.0M，在四氢呋喃中，(21ml)，保持温度低于-30℃。在-40℃搅拌反应90分钟，并且在饱和NH4Cl和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤并且用Na2SO4干燥。过滤和浓度后，使用2.5-3.0％乙酸乙酯/己烷通过柱色谱法提纯粗制材料。
实施例50C
7-氟-1H-吲哚-5-醇
实施例50B(240mg)被溶解在乙酸乙酯(1ml)和甲醇(9ml)中，然后添加氢氧化钯/碳(35mg)并且在氢气气球下在室温下搅拌反应90分钟。使反应滤过硅藻土并且浓缩而得到粗产物，其用于下一步而无需进一步提纯。
实施例50D
4-氟-2-(7-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸乙酯
在实施例3A中通过用实施例50C代替2-甲基-5-吲哚醇制备标题化合物。
实施例50E
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(7-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸乙酯
在实施例3G中通过用实施例50D代替实施例3A制备标题化合物。
实施例50F
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(7-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例50E代替实施例1E制备标题化合物。
实施例50G
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((7-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)
在CH2Cl2(1.5ml)中搅拌实施例50F(35mg)，实施例3I(17mg)，1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(21mg)，和4-二甲基氨基吡啶(14mg)过夜。将反应浓缩和使用250×50mmC18柱并且用20-100％CH3CN vs.0.1％三氟乙酸/水洗脱，通过制备HPLC提纯粗制材料，得到产物，三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.62(br s,1H),9.65,9.45(both v br s,total 2H),8.55(d,1H),8.17(br d,1H),7.84(dd,1H),7.50(d,1H),7.43(t,1H),7.39(d,2H),7.20(d,1H),7.08(d,2H),6.90(d,1H),6.66(m,2H),6.44(m,1H),6.28(d,1H),4.02,3.82(both br s,total 2H),3.60(v br m,4H),3.05(v br m,5H),2.85,2.80(br m,br s,total 5H),2.20(br m,5H),2.00(br s,3H),1.80(v br m,2H)1.44(br t,2H),0.95(s,6H)。
实施例51
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例45C代替实施例1F并且用实施例4A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,吡啶-d5)δ9.21(d,1H),9.00(m,1H),8.36(dd,1H),7.97(d,1H),7.45(d,2H),7.10(d,2H),6.97(d,1H),6.85(d,3H),6.69(d,2H),3.82(m,4H),3.38(q,2H),3.21(m,4H),2.86(s,2H),2.45(m,6H),2.28(m,6H),1.99(s,2H),1.80(m,2H),1.41(t,2H),0.96(s,6H)。
实施例52
2-(4-氨基-3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例40C代替实施例1F并且用实施例4A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.10(br s,1H),8.80(t,1H),8.56(s,1H),7.82(dd,1H),7.45(d,1H),7.35(d,2H),7.17(d,1H),7.06(d,2H),6.89(d,1H),6.77(s,2H),6.63(d,1H),6.14(d,1H),5.20(br s,2H),3.61(m,4H),3.46(m,2H),3.07(m,4H),2.75(m,2H),2.44(m,6H),2.20(m,6H),1.97(m,2H),1.81(m,2H),1.40(m,2H),0.94(s,6H)。
实施例53
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((4'-氯-4-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例53A
5-甲酰-2-(三氟甲基磺酰氧基)苯甲酸甲酯
在0℃将三氟甲磺酸酐(7.74ml)添加到5-甲酰-2-羟基苯甲酸甲酯(7.5g)/150mLCH2Cl2，搅拌反应混合物并且在3小时内使其升温至室温。用CH2Cl2(150mL)稀释反应混合物，用盐水洗涤3×，用Na2SO4干燥，过滤，和浓缩。使用产物而无需进一步提纯。
实施例53B
4'-氯-4-甲酰基联苯-2-甲酸甲酯
在70℃搅拌实施例53A(14.5g)，4-氯苯基硼酸(6.88g)CsF(12.2g)，和四(三苯膦)钯(0)24小时。反应混合物被冷却，过滤，和浓缩。在乙酸乙酯(250ml)中吸收粗产物，用1MNaOH水溶液和盐水洗涤3×，浓缩，并且用10％乙酸乙酯/己烷在硅胶上色谱分离。
实施例53C
4'-氯-4-(2-氧代乙基)联苯-2-甲酸甲酯
向在-78℃的(甲氧基甲基)二苯基氧化膦(1.62g)/40mL四氢呋喃溶液中，添加二异丙基氨基化锂(2M,3.3ml)，和在搅拌3分钟后，添加实施例53B(1.57g)，并且溶液被升温至室温。添加NaH(230mg)，和40mL N,N-二甲基甲酰胺，并且加热混合物至60℃1小时。冷却反应混合物并且倒入饱和NaH2PO4水溶液。用醚萃取所得的溶液两次，和用水和盐水洗涤合并的提取物两次，和浓缩。在1M HCl水溶液(50ml)和二氧杂环己烷(50ml)中吸收烯醇醚的粗制的混合物，和在60℃搅拌3小时。反应被冷却并且倒入NaHCO3溶液。用醚萃取所得的溶液两次，和用水和盐水洗涤合并的提取物，和浓缩。使用产物而无需进一步提纯。
实施例53D
4'-氯-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)联苯-2-甲酸甲酯
在实施例1A中通过用实施例53C代替4'-氯联苯-2-甲醛并且用吡咯烷代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。
实施例53E
(4'-氯-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)联苯-2-基)甲醇
在0℃，氢化二异丁基铝(1M，在己烷中，7.8ml)被添加到实施例53D(0.89g)/二氯甲烷(30ml)溶液，和搅拌反应20分钟。通过慢慢添加甲醇使反应猝灭，并且然后倒入1MNaOH水溶液(50ml)。用乙酸乙酯萃取混合物两次，和合并萃取物，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，和浓缩。
实施例53F
4'-氯-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)联苯-2-甲醛
在二氯甲烷(40ml)中搅拌实施例53E(0.85g)和戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martinperiodinane)(1.26g)90分钟。用甲醇(5ml)使反应猝灭，浓缩，和用10-50％乙酸乙酯/己烷在硅胶上色谱分离。
实施例53G
4-(3-(3-氯苯氧基)-4-(乙氧基羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在实施例1C中通过用实施例36A代替2-溴-4-氟苯甲酸甲酯并且用哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替实施例1B制备标题化合物。
实施例53H
2-(3-氯苯氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
在实施例1B中通过用实施例53G代替实施例1A制备标题化合物。
实施例53I
4-(4-((4'-氯-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)苯甲酸乙酯
在实施例1A中通过用实施例53F代替4'-氯联苯-2-甲醛并且用实施例53H代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。
实施例53J
4-(4-((4'-氯-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例53I代替实施例1E制备标题化合物。
实施例53K
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((4'-氯-4-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例53J代替实施例1F制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.80(br s,1H),8.66(t,1H),8.45(s,1H),8.00(m,1H),7.72(dd,1H),7.52(d,2H),7.35(m,4H),7.16(m,2H),6.94(d,1H),6.80(d,1H),6.66(d,2H),6.55(m,1H),4.32(m,1H),3.85(m,2H),3.56(m,2H),3.33(m,8H),3.07(m,6H),2.85(m,2H),2.43(m,2H),2.02(m,2H),1.91(m,4H),1.63(m,2H),1.27(m,2H)。
实施例54
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例54A
2-(2,3-二氯苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
在实施例3A中通过用2,3-二氯苯酚代替2-甲基-5-吲哚醇制备标题化合物。
实施例54B
2-(2,3-二氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
在实施例3G中通过用实施例54A代替实施例3A制备标题化合物。
实施例54C
2-(2,3-二氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例54B代替实施例1E制备标题化合物。
实施例54D
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例54C代替实施例1F并且用实施例3I代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,吡啶-d5)δ9.16(d,1H),8.50(d,1H),8.33(dd,1H),7.99(d,1H),7.45(d,2H),7.11(t,3H),7.04(d,1H),6.95(t,1H),6.84(dd,1H),6.74(d,1H),6.68(d,1H),3.90-3.98(m,1H),3.51(d,2H),3.20-3.27(m,4H),3.15(t,2H),2.90(s,2H),2.80(s,3H),2.33(d,9H),2.17-2.26(m,2H),1.99(s,2H),1.41(t,2H),0.96(s,6H)。
实施例55
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例44E代替实施例1F并且用实施例3I代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.95(br s,2H),8.30(d,1H),8.02(d,1H),7.61(d,1H),7.36(d,2H),7.07(d,2H),6.94(m,2H),6.69(m,2H),6.36(s,1H),5.92(d,1H),3.27(m,4H),3.04(m,7H),2.75(m,4H),2.49(m,4H),2.22(m,8H),1.99(s,3H),1.77(m,2H),1.39(m,2H),0.94(s,6H)。
实施例56
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)环庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例56A
(Z)-2-(三氟甲基磺酰氧基)环庚-1-烯甲酸甲酯
通过用2-氧代环庚烷甲酸甲酯代替实施例38A，如实施例38B所述制备标题化合物。
实施例56B
(Z)-2-(4-氯苯基)环庚-1-烯甲酸甲酯
通过用实施例56A代替实施例38B，如实施例38C所述制备标题化合物。
实施例56C
(Z)-(2-(4-氯苯基)环庚-1-烯基)甲醇
通过用实施例56B代替实施例38C，如实施例38D所述制备标题化合物。
实施例56D
(Z)-2-(4-氯苯基)环庚-1-烯甲醛
通过用实施例56C代替实施例38D，如实施例38E所述制备标题化合物。
实施例56E
(Z)-2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)环庚-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
通过用实施例56D代替实施例38E，如实施例38G所述制备标题化合物。
实施例56F
(Z)-2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)环庚-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
通过用实施例56E代替实施例38G，如实施例38H所述制备标题化合物。
实施例56G
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)环庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
分别地通过用实施例56F和实施例3I代替实施例1F和实施例1G，如实施例1H所述制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.35(d,1H),8.06(d,1H),7.73(dd,1H),7.63(d,1H),7.35(d,2H),7.04(m,4H),6.88(m,1H),6.69(dd,1H),6.52(dd,1H),6.25(d,1H),3.78(m,1H),3.06(m,6H),2.70(m,4H),2.38(m,4H),2.26(m,5H),2.07(m,4H),1.73(m,5H),1.52(m,5H)。
实施例57
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酰胺
实施例57A
4-氟-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酸乙酯
在实施例3A中通过用3-(三氟甲基)苯酚代替2-甲基-5-吲哚醇制备标题化合物。
实施例57B
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酸乙酯
在实施例3G中通过用实施例57A代替实施例3A制备标题化合物。
实施例57C
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例57B代替实施例1E制备本实施例。
实施例57D
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例57C代替实施例1F并且用实施例3I代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.32(d,1H),8.04(m,1H),7.66(m,2H),7.35(m,3H),7.16(d,1H),7.06(d,2H),6.95(m,3H),6.73(dd,1H),6.42(d,1H),3.80(m,1H),3.11(m,4H),2.83(m,4H),2.63(m,3H),2.21(m,6H),2.08(m,2H),1.97(m,5H),1.76(m,2H),1.41(t,2H),0.95(s,6H)。
实施例58
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)氧基)苯甲酰胺
实施例58A
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基氧基)苯甲酸甲酯
在实施例1E中通过用3,4-二氢-5-羟基-1H-喹啉-2-酮代替实施例1D制备标题化合物。
实施例58B
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例58A代替实施例1E制备标题化合物。
实施例58C
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)氧基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例58B代替实施例1F并且用实施例11A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.68(s,1H),10.08(s,1H),8.64(t,1H),8.48(d,1H),7.81(dd,1H),7.50(m,6H),7.39(m,2H),7.29(m,1H),7.14(d,1H),6.93(t,1H),6.75(dd,1H),6.51(d,1H),6.39(m,1H),6.13(d,1H),4.36(m,1H),3.72(m,1H),3.40(m,6H),3.13(m,4H),2.80(m,4H),2.78(d,6H),2.40(t,2H),1.96(m,2H)。
实施例59
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例34C代替实施例1F并且用实施例131D代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ7.99(d,1H),7.88(m,1H),7.62(d,1H),7.38(m,3H),7.06(d,3H),7.01(d,1H),6.93(t,1H),6.69(m,1H),6.56(d,1H),6.50(s,1H),6.24(d,1H),3.25(m,10H),3.07(s,2H),3.07(s,3H),2.77(d,3H),2.20(d,5H),2.04(s,2H),1.96(d,2H),1.63(s,2H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例60
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,5-二氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例60A
2-(2,5-二氯苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
在实施例3A中通过用2,5-二氯苯酚代替2-甲基-5-吲哚醇制备标题化合物。
实施例60B
2-(2,5-二氯苯氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
在实施例3G中通过用哌嗪代替实施例3F并且用实施例60A代替实施例3A制备标题化合物。
实施例60C
2-氯-4,4-二甲基环己-1-烯甲醛
向250mL圆底烧瓶中添加N,N-二甲基甲酰胺(3.5ml)/二氯甲烷(30ml)而得到无色溶液。将混合物冷却至-10℃，并且滴加磷酰三氯(4ml)。使溶液升温至室温，并且慢慢地添加3,3-二甲基环己酮(5.5ml)。加热混合物至回流过夜。由乙酸钠(25g，在50mL水中)的0℃溶液猝灭反应混合物。用醚(3×200ml)萃取水层。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并且在真空条件下干燥。
实施例60D
2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯甲醛
向1L圆底烧瓶中添加实施例60C(6.8g)，4-氯苯基硼酸(6.5g)和乙酸钯(II)(0.2g)/水(100ml)而得到悬浮液。添加碳酸钾(15g)和四丁基溴化铵(10g)。在通过经受真空和氮气脱气后，在45℃搅拌该混合物4小时。通过硅胶过滤后，使用醚(4×200ml)来萃取产物。用Na2SO4干燥合并的有机层并且过滤。浓缩滤液和在二氧化硅上用0-10％乙酸乙酯/己烷通过快速色谱法提纯，而得到标题化合物。
实施例60E
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,5-二氯苯氧基)苯甲酸乙酯
在实施例1A中通过用实施例60D代替4'-氯联苯-2-甲醛并且用实施例60B代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。
实施例60F
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,5-二氯苯氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例60E代替实施例1E制备标题化合物。
实施例60G
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,5-二氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例60F代替实施例1F并且用实施例3I代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ12.01(br.s,1H),9.92(br.s,1H),9.68(br.s,1H),8.43(m,1H),8.19(d,1H),7.80(dd,1H),7.55(d,1H),7.39(m,3H),7.23(d,1H),7.11(d,2H),6.97(dd,1H),6.85(dd,1H),6.55(m,2H),3.58(m,5H),3.25(m,6H),2.83(m,4H),2.21(m,4H),2.05(s,2H),1.87(m,2H),1.48(t,2H),0.96(s,6H)。
实施例61
2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例61A
2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
在实施例3A中通过用2-氯-4-氟苯酚代替2-甲基-5-吲哚醇制备标题化合物。
实施例61B
2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
在实施例3G中通过用哌嗪代替实施例3F并且用实施例61A代替实施例3A制备标题化合物。
实施例61C
2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯在实施例1A中通过用实施例60D代替4'-氯联苯-2-甲醛并且用实施例61B代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。
实施例61D
2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例61C代替实施例1E制备标题化合物。
实施例61E
2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例61D代替实施例1F并且用实施例3I代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.40(m,1H),8.08(m,1H),7.78(dd,1H),7.59(d,1H),7.33(m,3H),7.07(m,3H),6.92(m,1H),6.69(dd,1H),6.59(m,1H),6.25(d,1H),3.84(m,1H),3.08(m,4H),2.77(m,8H),2.16(m,8H),1.97(s,2H),1.75(m,2H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例62
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环戊-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例62A
4,4-二甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯
根据WO 2006/035061(第53页)制备该化合物。
实施例62B
4,4-二甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)环戊-1-烯甲酸甲酯
通过用实施例62A代替实施例38A，如实施例38B所述制备标题化合物。
实施例62C
2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环戊-1-烯甲酸乙酯
通过用实施例62B代替实施例38B，如实施例38C所述制备标题化合物。
实施例62D
(2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环戊-1-烯基)甲醇
通过用实施例62C代替实施例38C，如实施例38D所述制备标题化合物。
实施例62E
2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环戊-1-烯甲醛
通过用实施例62D代替实施例38D，如实施例38E所述制备标题化合物。
实施例62F
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环戊-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
通过用实施例62E代替实施例38E，如实施例38G所述制备标题化合物。
实施例62G
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环戊-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
通过用实施例62F代替实施例38G，如实施例38H所述制备标题化合物。
实施例62H
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环戊-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
分别地通过用实施例62G和实施例3I代替实施例1F和实施例1G，如实施例1H所述制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.35(d,1H),8.06(d,1H),7.73(dd,1H),7.64(d,1H),7.33(m,5H),7.04(m,2H),6.88(m,1H),6.72(dd,1H),6.52(dd,1H),6.28(d,1H),3.78(d,1H),3.07(d,4H),2.71(m,6H),2.33(m,8H),2.06(m,4H),1.74(m,4H),1.10(m,6H)。
实施例63
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例63A
4-氟-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酸乙酯
在实施例3A中通过用3-甲基-4-吲哚醇代替2-甲基-5-吲哚醇制备标题化合物。
实施例63B
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酸乙酯
在实施例1C中通过用实施例63A代替2-溴-4-氟苯甲酸甲酯并且用实施例3F代替实施例1B制备标题化合物。
实施例63C
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例63B代替实施例1E制备标题化合物。
实施例63D
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例63C代替实施例1F并且用实施例4A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ10.92(br s,2H),8.77(m,1H),8.57(d,1H),7.82(dd,1H),7.55(d,1H),7.33(d,2H),7.15(m,2H),7.03(d,2H),6.99(m,2H),6.67(d,1H),6.45(d,1H),6.12(d,1H),3.68(m,4H),3.47(m,2H),3.02(m,6H),2.73(m,4H),2.43(m,2H),2.14(m,8H),1.99(s,3H),1.91(m,2H),1.38(m,2H),0.92(s,6H)。
实施例64
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例64A
2-(2-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
在实施例3A中通过用2-氯-3-(三氟甲基)苯酚代替2-甲基-5-吲哚醇制备标题化合物。
实施例64B
2-(2-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
在实施例3G中通过用实施例64A代替实施例3A制备标题化合物。
实施例64C
2-(2-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例64B代替实施例1E制备标题化合物。
实施例64D
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例64C代替实施例1F并且用实施例3I代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ12.02(s,1H),9.76(s,1H),9.52(s,1H),8.42(m,1H),8.17(d,1H),7.82(dd,1H),7.58(d,1H),7.41(m,3H),7.27(m,2H),7.11(d,2H),6.93(d,1H),6.84(dd,1H),6.57(d,1H),3.15(m,6H),2.83(m,8H),2.11(m,8H),1.83(m,2H),1.47(t,2H),0.96(s,6H)。
实施例65
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例65A
4-(1-环丙基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
向4-氟-3-硝基苯磺酰胺(1.26g)和1-环丙基哌啶-4-胺(0.802g)/四氢呋喃(20ml)溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(2.22g)和4-二甲基氨基吡啶(35mg)。在回流下搅拌该混合物过夜。混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释并且用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤和用Na2SO4干燥。过滤和浓度后，将残余物溶解在二氯甲烷中和装载在柱上和用二氯甲烷(500ml)，5％7N NH3/10％甲醇/二氯甲烷(1.5L)洗脱而得到产物。
实施例65B
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
分别地通过用实施例34C和实施例65A代替实施例1F和实施例1G，如实施例1H所述制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.46(dd,1H),8.22(t,1H),7.81(m,2H),7.53(d,1H),7.37(m,4H),7.14(m,1H),7.07(m,1H),6.99(m,1H),6.72(m,1H),6.29(d,1H),3.75(m,1H),3.13(s,3H),2.93(d,3H),2.78(s,1H),2.20(m,5H),1.97(m,5H),1.59(m,5H),0.94(s,6H),0.42(m,5H)。
实施例66
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例63C代替实施例1F并且用实施例3I代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ10.86(br s,2H),8.51(br s,1H),8.15(d,1H),7.82(dd,1H),7.55(d,1H),7.33(d,2H),7.15(m,2H),7.03(d,2H),6.94(m,2H),6.62(d,1H),6.38(d,1H),6.12(d,1H),3.82(m,1H),3.09(m,2H),2.98(m,6H),2.88(m,2H),2.71(m,3H),2.66(m,2H),2.11(m,8H),1.99(s,3H),1.82(m,2H),1.38(m,2H),0.92(s,6H)。
实施例67
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,5-二氯苯氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例60D代替实施例1F并且用实施例4A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.71(m,1H),8.43(d,1H),7.75(dd,1H),7.54(d,1H),7.36(m,3H),7.07(m,3H),6.94(dd,1H),6.79(dd,1H),6.46(dd,2H),3.67(m,4H),3.48(q,2H),3.20(m,4H),2.83(s,2H),2.65(m,6H),2.24(m,6H),1.98(s,2H),1.88(m,2H),1.42(t,2H),0.95(s,6H)。
实施例68
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例50G中通过用实施例16D代替实施例50F并且用实施例4A代替实施例3I制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.58(br s,1H),9.78(br s,1H),8.67(t,1H),8.44(d,1H),7.77(dd,1H),7.66(br s,1H),7.50(m,5H),7.37(d,2H),7.30(m,1H),7.25(d,1H),7.19(d,1H),7.06(d,1H),7.00(dd,1H),6.75(dd,1H),6.40(d,1H),6.38(s,1H),6.23(d,1H),4.35-2.80(series of br m,total 22 H),3.80(s,3H),1.96(m,2H)。
实施例69
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-吗啉-4-基苯氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例32B代替实施例1F并且用实施例4A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.63(s,1H),9.86(s,1H),8.71(t,1H),8.50(d,1H),7.83(dd,1H),7.70(s,1H),7.50(m,5H),7.39(d,2H),7.32(m,1H),7.16(d,1H),7.08(m,1H),6.74(dd,1H),6.59(dd,1H),6.40(m,2H),6.23(dd,1H),4.24(m,2H),3.97(m,2H),3.70(m,4H),3.63(m,4H),3.54(m,4H),3.18(m,4H),3.07(m,4H),3.00(m,4H),2.83(m,2H),1.98(m,2H)。
实施例70
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((3-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酰胺
实施例70A
(Z)-5-(苄氧基)-3-(3-吗啉代-3-氧代丙-1-烯基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
在100℃搅拌在氮气气氛下的5-(苄氧基)-3-溴-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(2.011g)，1-吗啉代丙-2-烯-1-酮(0.776g)，乙酸钯(31mg)，三-o-甲苯基膦(187mg)和三乙胺(1.14ml)/N,N-二甲基甲酰胺(14ml)的混合物过夜。混合物用乙酸乙酯和饱和氯化铵稀释。用乙酸乙酯萃取水层并且合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。通过快速色谱法提纯残余物(80％乙酸乙酯-己烷)而得到期望的产物。
实施例70B
5-羟基-3-(3-吗啉代-3-氧代丙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
在实施例39B中通过用实施例70A代替实施例39A制备标题化合物。
实施例70C
5-(5-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(甲氧基羰基)苯氧基)-3-(3-吗啉代-3-氧代丙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
在实施例1E中通过用实施例70B代替实施例1D制备标题化合物。
实施例70D
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(3-吗啉代-3-氧代丙基)-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸甲酯
用浓氯化氢水溶液(0.378ml)处理实施例70C(300mg)/二氧杂环己烷(2ml)溶液并且在室温下搅拌过夜。溶液被浓缩并且残余物用于下一步而无需进一步提纯。
实施例70E
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(3-吗啉代-3-氧代丙基)-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸在实施例1F中通过用实施例70D代替实施例1E制备标题化合物。
实施例70F
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((3-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例70E代替实施例1F并且用实施例11A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.37(s,1H),10.88(s,1H),9.33(s,1H),8.64(m,2H),7.88(d,1H),7.66(s,1H),7.51(dd,5H),7.35(dd,3H),7.29(s,1H),7.21(s,1H),7.13(d,2H),6.82(dd,1H),6.67(d,1H),6.21(s,1H),3.42(s,20H),3.12(s,2H),2.85(m,2H),2.78(d,6H),2.61(m,2H),1.95(m,2H)。
实施例71
2-(3-(苄氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例71A
2-(3-(苄氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例33A代替实施例1E制备标题化合物。
实施例71B
2-(3-(苄氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例71A代替实施例1F制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.69(m,1H),8.62(m,1H),8.48(d,1H),7.76(dd,1H),7.65(m,1H),7.50(m,5H),7.38(m,6H),7.32(m,2H),7.11(m,2H),6.77(dd,1H),6.62(dd,1H),6.41(m,2H),6.35(m,1H),4.98(s,2H),3.83(m,2H),3.28(m,12H),3.17(m,2H),1.89(m,1H),1.59(m,2H),1.26(m,2H)。
实施例72
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氰基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例72A
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氰基苯氧基)苯甲酸甲酯
在实施例1E中通过用4-氰基苯酚代替实施例1D制备标题化合物。
实施例72B
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氰基苯氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例72A代替实施例1E制备标题化合物。
实施例72C
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氰基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例72B代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.97(s,1H),9.54(s,1H),8.62(t,1H),8.44(d,1H),7.66(m,4H),7.53(m,5H),7.37(m,3H),7.12(d,1H),6.82(m,3H),6.64(d,1H),4.37(m,1H),3.86(dd,2H),3.49(m,2H),3.26(m,8H),3.10(m,2H),2.84(s,1H),1.92(m,1H),1.64(dd,2H),1.28(m,2H)。
实施例73
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例70E代替实施例1F制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.38(s,1H),10.87(s,1H),8.59(m,2H),7.79(dd,1H),7.68(s,1H),7.51(dd,5H),7.34(dd,4H),7.20(s,1H),7.10(d,2H),6.81(dd,1H),6.68(d,1H),6.23(s,1H),3.85(d,2H),3.44(s,18H),3.28(m,4H),2.84(m,2H),2.60(t,2H),1.89(s,1H),1.63(m,2H),1.27(m,2H)。
实施例74
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-(3-吗啉-4-基丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例74A
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(3-吗啉代丙基)-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸甲酯
实施例70C(107mg)被溶解在无水四氢呋喃(0.7ml)中，随后添加1M甲硼烷/四氢呋喃溶液(0.57ml)。在室温下搅拌反应混合物过夜。用1N HCl水溶液(1.5ml)使反应猝灭。在50℃加热所得的溶液过夜。在真空条件下除去溶剂。在硅胶上使用10-50％乙酸乙酯/己烷通过快速柱色谱提纯残余物，得到产物。
实施例74B
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(3-吗啉代丙基)-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例74A代替实施例1E制备标题化合物。
实施例74C
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-(3-吗啉-4-基丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例74B代替实施例1F制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.35(m,1H),10.95(s,1H),9.58(m,1H),8.60(m,2H),7.86(dd,1H),7.63(m,1H),7.50(dd,5H),7.35(t,3H),7.28(s,1H),7.22(dd,2H),7.17(d,1H),6.84(d,1H),6.65(d,1H),6.16(s,1H),3.93(s,1H),3.84(d,2H),3.50(m,15H),3.32(m,2H),3.26(m,2H),3.13(m,2H),3.03(s,2H),2.68(t,2H),1.97(d,2H),1.89(s,1H),1.61(d,2H),1.27(m,2H)。
实施例75
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例75A
4-((二甲基氨基)甲基)苯酚
在实施例1A中通过用4-羟基苯甲醛代替4'-氯联苯-2-甲醛并且用二甲胺代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。
实施例75B
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)苯甲酸甲酯
在实施例1E中通过用实施例75A代替实施例1D制备标题化合物。
实施例75C
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例75B代替实施例1E制备标题化合物。
实施例75D
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例75C代替实施例1F制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.80(br s,1H),9.60(br s,1H),8.59(m,1H),8.48(m,1H),7.80(d,1H),7.50(d,2H),7.46(m,2H),7.36(m,4H),7.24(m,2H),6.90(d,2H),6.77(d,1H),6.44(d,1H),4.16(m,2H),3.84(dd,2H),3.30(m,8H),3.15(m,4H),2.68(m,4H),2.35(m,4H),1.88(m,1H),1.61(dd,2H),1.23(m,2H)。
实施例76
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例76A
2-(4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例1E中通过用4-(1H-咪唑-1-基)苯酚代替实施例1D制备标题化合物。
实施例76B
2-(4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例76A代替实施例1E制备标题化合物。
实施例76C
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例76B代替实施例1F制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.50(s,1H),8.17(d,1H),7.78(m,1H),7.66(m,1H),7.40-7.58(m,8H),7.37(d,2H),7.25(m,1H),7.10(d,2H),6.94(d,1H),6.75(d,1H),6.63(d,1H),6.43(d,1H),3.82(m,2H),3.37(m,4H),3.08-3.21(m,6H),2.35(m,4H),1.82(m,1H),1.58(m,2H),1.40(m,2H)。
实施例77
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基苯氧基)-N-((4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例77A
4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺
在室温搅拌4-氨基苯磺酰胺(6.80g)，四氢吡喃-4-甲醛(4.96g)，和三乙酰氧基硼氢化钠(16.74g)/四氢呋喃(300ml)和乙酸(15ml)24小时。将反应浓缩和在乙酸乙酯中吸收。用水和盐水洗涤所得的溶液，浓缩，和用50％乙酸乙酯/己烷在硅胶上色谱分离。
实施例77B
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基苯氧基)-N-((4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
在实施例50G中通过用实施例8B代替实施例50F并且用实施例77A代替实施例3I制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.58(br s,1H),9.58(br s,1H),7.86(m,1H),7.71(br s,1H),7.52(m,7H),7.40(m,5H),7.30(m,1H),6.82(dd,1H),6.71(br s,1H),6.60(d,1H),6.47(d,2H),4.37(v br s,1H),3.83(dd,2H),3.70(v br s,1H),3.50-3-40(envelope,6H),3.26,(m,2H),3.05,2.96,2.94,2.85(all br s,total 4H),1.79(m,1H),1.65(m,2H),1.22(m,2H)。
实施例78
4-(5-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)氨基)羰基)苯氧基)苄基(乙基)氨基甲酸叔丁酯
实施例78A
乙基(4-羟基苄基)氨基甲酸叔丁酯
将二乙胺气体鼓泡到4-羟基苯甲醛(2.0g)和三乙酰氧基硼氢化钠(5.2g)/二氯甲烷(60ml)溶液中直到饱和。塞上反应烧瓶并且搅拌反应24小时。然后添加1M NaOH(10ml)，随后重碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)(3.57g)和三乙胺(2.28ml)，并且搅拌反应24小时。用饱和NaH2PO4溶液酸化反应，用乙酸乙酯萃取两次，并且将合并的提取物用盐水洗涤并且浓缩。使用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，在硅胶上色谱分离粗产物而得到产物。
实施例78B
2-(4-((叔丁氧羰基(乙基)氨基)甲基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯在实施例1E中通过用实施例78A代替实施例1D制备标题化合物。
实施例78C
2-(4-((叔丁氧羰基(乙基)氨基)甲基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例78B代替实施例1E制备标题化合物。
实施例78D
4-(5-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯基磺酰基氨基甲酰基)苯氧基)苄基(乙基)氨基甲酸叔丁酯
在实施例1H中通过用实施例78C代替实施例1F制备标题化合物。
实施例79
3-(5-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)氨基)羰基)苯氧基)苄基(乙基)氨基甲酸叔丁酯
实施例79A
乙基(4-羟基苄基)氨基甲酸叔丁酯
在实施例78A中通过用3-羟基苯甲醛代替4-羟基苯甲醛制备标题化合物。
实施例79B
2-(3-((叔丁氧羰基(乙基)氨基)甲基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯在实施例1E中通过用实施例79A代替实施例1D制备标题化合物。
实施例79C
2-(3-((叔丁氧羰基(乙基)氨基)甲基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例79B代替实施例1E制备标题化合物。
实施例79D
3-(5-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯基磺酰基氨基甲酰基)苯氧基)苄基(乙基)氨基甲酸叔丁酯
在实施例1H中通过用实施例79C代替实施例1F制备标题化合物。
实施例80
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((乙基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1B中通过用实施例78D代替实施例1A制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.63(br s,1H),8.52(br s,1H),8.43(s,1H),7.78(dd,1H),7.60(d,1H),7.46(s,4H),7.35(d,2H),7.31(m,1H),7.24(d,1H),7.13(d,1H),6.84(d,2H),6.72(d,1H),6.36(s,1H),4.04(s,2H),3.84(dd,2H),3.27(m,6H),3.11(m,4H),2.94(m,2H),2.36(m,4H),1.91(m,1H),1.62(dd,2H),1.23(m,2H),1.17(t,3H)。
实施例81
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-((乙基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1B中通过用实施例79D代替实施例1A制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.60(br s,1H),8.80(br s,1H),8.62(br s,1H),8.51(s,1H),7.82(dd,1H),7.30-7.55(m,7H),7.24(m,2H),7.19(d,1H),7.04(d,1H),6.89(d,1H),6.77(d,1H),6.36(s,1H),4.06(s,2H),3.86(dd,2H),3.27(m,6H),3.11(m,4H),2.96(m,2H),2.34(m,4H),1.90(m,1H),1.61(dd,2H),1.24(m,2H),1.19(t,3H)。
实施例82
2-(4-(乙酰氨基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例82A
2-(4-乙酰氨基苯氧基)-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例1E中通过用4-乙酰氨基苯酚代替实施例1D制备标题化合物。
实施例82B
2-(4-乙酰氨基苯氧基)-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例82A代替实施例1E制备标题化合物。
实施例82C
2-(4-(乙酰氨基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例82B代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.58(s,1H),9.91(s,1H),8.62(t,1H),8.54(d,1H),7.76(dd,1H),7.68(m,1H),7.51(m,7H),7.34(m,3H),7.16(d,1H),6.85(d,2H),6.72(dd,1H),6.30(m,1H),4.35(s,1H),3.85(dd,2H),3.68(m,1H),3.27(m,9H),3.02(m,2H),2.83(m,1H),2.04(s,3H),1.89(m,1H),1.62(dd,2H),1.24(m,2H)。
实施例83
4-(5-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)氨基)羰基)苯氧基)苯基氨基甲酸叔丁酯
在实施例1H中通过用实施例18B代替实施例1F制备本实施例。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.37(s,1H),9.32(s,1H),8.61(t,1H),8.57(d,1H),7.81(dd,1H),7.44(m,8H),7.34(m,2H),7.22(m,2H),6.88(d,2H),6.69(dd,1H),6.20(d,1H),3.85(m,2H),3.28(m,6H),3.09(m,4H),2.33(m,4H),1.90(m,1H),1.63(m,2H),1.47(m,9H),1.26(m,2H)。
实施例84
2-(1,1'-联苯-2-基氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例84A
2-(联苯-2-基氧基)-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例1E中通过用2-苯基苯酚代替实施例1D制备标题化合物。
实施例84B
2-(联苯-2-基氧基)-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例84A代替实施例1E制备标题化合物。
实施例84C
2-(1,1'-联苯-2-基氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
在实施例50G中通过用实施例84B代替实施例50F并且用实施例1G代替实施例3I制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.56(v br s,1H),9.50(v br s,1H),8.62(t,1H),8.45(d,1H),7.76(dd,1H),7.70(br s,1H),7.50(m,7H),7.37(d,2H),7.27(m,5H),7.12(m,2H),7.04(m,1H),6.70(dd,1H),6.64(d,1H),6.27(s,1H),4.35(v br s,1H),3.83(dd,2H),3.70(v br s,1H),3.40(m,4H),3.25,3.20(both m,total 4H),3.00,2.80(bothbr s,total 4H),1.83(m,1H),1.59(m,2H),1.24(m,2H)。
实施例85
3-(5-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)氨基)羰基)苯氧基)苯基氨基甲酸叔丁酯
如实施例19C所述制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.45(s,1H),9.34(s,1H),8.62(t,1H),8.52(d,1H),7.75(dd,1H),7.46(m,6H),7.36(m,2H),7.23(m,1H),7.11(m,4H),6.74(dd,1H),6.42(m,1H),6.36(d,1H),3.86(dd,2H),3.30(m,6H),3.15(m,4H),2.35(m,4H),1.90(qd,1H),1.63(dd,2H),1.45(s,9H),1.27(m,2H)。
实施例86
2-(1,1'-联苯-3-基氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例86A
2-(联苯-3-基氧基)-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例1E中通过用3-苯基苯酚代替实施例1D制备标题化合物。
实施例86B
2-(联苯-3-基氧基)-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例86A代替实施例1E制备标题化合物。
实施例86C
2-(1,1'-联苯-3-基氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
在实施例50G中通过用实施例86B代替实施例50F并且用实施例1G代替实施例3I制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.82(v br s,1H),9.60(v br s,1H),8.72(t,1H),8.42(d,1H),7.70(br s,1H),7.69(dd,1H),7.55-7.20(m,15H),7.00(d,1H),6.96(s,1H),6.80(m,2H),6.53(d,1H),4.35(v br s,1H),3.83(dd,2H),3.70(v br s,1H),3.40(m,4H),3.25,3.20(both m,total 4H),3.00,2.80(both br s,total 4H),1.81(m,1H),1.58(m,2H),1.22(m,2H)。
实施例87
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例87A
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯氧基)苯甲酸甲酯
在实施例1E中通过用4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯酚代替实施例1D制备标题化合物。
实施例87B
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例87A代替实施例1E制备标题化合物。
实施例87C
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例87B代替实施例1F制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.67(s,1H),9.51(s,1H),8.66(t,1H),8.52(d,1H),7.84(dd,1H),7.70(s,1H),7.51(dd,5H),7.36(m,3H),7.22(m,3H),6.84(d,2H),6.76(m,1H),6.42(s,1H),3.85(m,2H),3.52(s,10H),3.35(m,2H),3.26(dd,4H),2.90(m,2H),2.83(d,6H),1.91(s,1H),1.61(d,2H),1.27(dt,2H)。
实施例88
2-(4-(苄氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例88A
2-(4-(苄氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例1E中通过用4-(苄氧基)苯酚代替实施例1D制备标题化合物。
实施例88B
2-(4-(苄氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例88A代替实施例1E制备标题化合物。
实施例88C
2-(4-(苄氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例88B代替实施例1F制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.50(m,1H),8.63(t,1H),8.55(d,1H),7.82(dd,1H),7.66(m,1H),7.41(m,13H),7.20(m,1H),6.96(d,2H),6.88(d,2H),6.70(dd,1H),6.25(m,1H),5.04(m,2H),3.27(m,10H),2.90(m,6H),1.88(m,1H),1.57(m,2H),1.23(m,2H)。
实施例89
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-吗啉-4-基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例32B代替实施例1F制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.58(s,1H),8.63(t,1H),8.49(d,1H),7.78(dd,1H),7.69(m,1H),7.52(m,5H),7.38(d,2H),7.33(m,1H),7.15(d,1H),7.07(m,1H),6.74(dd,1H),6.58(dd,1H),6.40(m,2H),6.22(dd,1H),4.29(m,2H),3.86(m,2H),3.70(m,6H),3.30(m,6H),3.00(m,6H),2.83(m,2H),1.91(m,1H),1.63(d,2H),1.28(m,2H)。
实施例90
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例24B代替实施例1F制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.83(s,1H),9.48(br s,1H),8.64(t,1H),8.45(d,1H),7.88(d,1H),7.76(dd,1H),7.50(m,5H),7.37(m,2H),7.30(m,1H),7.18(m,1H),7.04(d,1H),6.97(dd,1H),6.78(dd,1H),6.48(br s,1H),3.84(dd,2H),3.37(m,6H),3.23(m,4H),2.89(m,2H),2.75(s,3H),2.36(m,3H),1.62(d,2H),1.24(m,2H)。
实施例91
4-(3-(5-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)氨基)羰基)苯氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
实施例91A
4-(3-(5-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(甲氧基羰基)苯氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在实施例1E中通过用1-(3-羟基-苯基)-哌嗪-4-甲酸叔丁酯代替实施例1D制备标题化合物。
实施例91B
2-(3-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例91A代替实施例1E制备标题化合物。
实施例91C
4-(3-(5-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)氨基)羰基)苯氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在实施例1H中通过用实施例91B代替实施例1F制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.65(s,1H),8.65(t,1H),8.47(d,1H),7.76(dd,1H),7.72(m,1H),7.50(m,5H),7.37(d,2H),7.33(m,1H),7.15(d,1H),7.05(m,1H),6.75(dd,1H),6.57(dd,1H),6.41(m,2H),6.21(dd,1H),4.31(m,2H),3.86(dd,2H),3.41(m,6H),3.34(t,2H),3.27(m,4H),3.00(m,6H),2.85(m,2H),1.91(m,1H),1.63(d,2H),1.40(m,9H),1.28(m,2H)。
实施例92
2-(3-(苄氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例71A代替实施例1F并且用实施例11A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.72(s,1H),9.52(s,1H),8.69(t,1H),8.50(d,1H),7.81(dd,1H),7.65(s,1H),7.50(m,5H),7.39(m,6H),7.32(m,2H),7.13(m,2H),6.77(dd,1H),6.64(dd,1H),6.42(s,2H),6.38(m,1H),4.99(s,2H),3.50(m,10H),3.11(m,4H),2.77(s,6H),1.95(m,2H)。
实施例93
2-(3-(苄氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例71A代替实施例1F并且用实施例4A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.74(m,1H),9.78(s,1H),8.71(m,1H),8.50(d,1H),7.82(dd,1H),7.67(s,1H),7.50(m,5H),7.39(m,6H),7.32(m,2H),7.13(m,1H),6.77(dd,1H),6.64(dd,1H),6.39(m,3H),4.99(s,2H),3.96(m,2H),3.60(s,2H),3.51(m,6H),3.17(m,10H),2.67(m,2H),1.94(m,2H)。
实施例94
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例94A
4-(2-(4-(苄氧基)苯氧基)乙基)吗啉
在实施例39A中通过用4-(2-氯乙基)吗啉代替2-氯-N,N-二甲基乙胺并且用4-(苄氧基)苯酚代替3-(苄氧基)苯酚制备标题化合物。
实施例94B
4-(2-吗啉代乙氧基)苯酚
在实施例39B中通过用实施例94A代替实施例39A制备标题化合物。
实施例94C
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯氧基)苯甲酸甲酯
在实施例1E中通过用实施例94B代替实施例1D制备标题化合物。
实施例94D
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例94C代替实施例1E制备标题化合物。
实施例94E
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例94D代替实施例1F制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.46(m,1H),9.98(m,1H),8.64(d,1H),8.55(d,1H),7.87(d,1H),7.49(m,5H),7.39(d,2H),7.31(s,1H),7.25(d,1H),6.96(m,5H),6.71(d,1H),6.29(s,1H),4.30(s,2H),3.98(s,2H),3.85(d,2H),3.72(s,2H),3.42(s,16H),3.27(m,2H),1.91(s,1H),1.62(d,2H),1.28(m,2H)。
实施例95
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2-((2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)氧基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例58B代替实施例1F制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.50(s,1H),10.07(s,1H),8.60(t,1H),8.47(d,1H),7.74(dd,1H),7.46(m,6H),7.36(m,2H),7.24(m,1H),7.14(d,1H),6.92(t,1H),6.74(dd,1H),6.51(d,1H),6.35(d,1H),6.13(d,1H),3.86(dd,2H),3.36(m,4H),3.25(m,2H),3.16(m,4H),2.83(t,2H),2.41(dd,2H),2.35(m,4H),1.90(m,1H),1.64(dd,2H),1.28(m,2H)。
实施例96
2-(4-(苄氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例88B代替实施例1F并且用实施例4A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.53(s,1H),9.74(s,1H),8.69(m,1H),8.59(d,1H),7.90(dd,1H),7.67(m,1H),7.41(m,13H),7.21(d,1H),6.99(m,2H),6.91(m,2H),6.70(dd,1H),6.23(s,1H),5.07(s,2H),4.28(m,2H),3.95(s,2H),3.51(m,6H),3.16(m,10H),2.73(d,2H),1.98(m,2H)。
实施例97
4-(4-(5-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)氨基)羰基)苯氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
实施例97A
4-(4-(5-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(甲氧基羰基)苯氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯在实施例1E中通过用1-(4-羟基-苯基)-哌嗪-4-甲酸叔丁酯代替实施例1D制备标题化合物。
实施例97B
2-(4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例97A代替实施例1E制备标题化合物。
实施例97C
4-(4-(5-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)氨基)羰基)苯氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在实施例1H中通过用实施例97B代替实施例1F并且用实施例4A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.44(m,1H),9.67(s,1H),8.70(t,1H),8.59(d,1H),7.91(dd,1H),7.69(s,1H),7.49(m,7H),7.30(m,1H),7.21(d,1H),6.91(m,4H),6.69(dd,1H),6.24(s,1H),3.95(m,2H),3.67(m,4H),3.52(m,10H),3.17(s,4H),3.04(m,10H),1.97(d,2H),1.43(s,9H)。
实施例98
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(3-吡啶-4-基苯氧基)苯甲酰胺
实施例98A
4-(3-(苄氧基)苯基)吡啶
在实施例33D中通过用1-(苄氧基)-3-溴苯代替实施例33C并且用吡啶-4-基硼酸代替2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻唑制备标题化合物。
实施例98B
3-(吡啶-4-基)苯酚
在实施例33B中通过用实施例98A代替实施例33A制备标题化合物。
实施例98C
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(吡啶-4-基)苯氧基)苯甲酸甲酯
在实施例1E中通过用实施例98B代替实施例1D制备标题化合物。
实施例98D
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(吡啶-4-基)苯氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例98C代替实施例1E制备标题化合物。
实施例98E
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(3-吡啶-4-基苯氧基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例98D代替实施例1F并且用实施例4A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.87(m,1H),8.68(d,2H),8.58(m,1H),8.42(d,1H),7.73(m,4H),7.52(m,5H),7.36(m,6H),7.14(s,1H),7.03(d,1H),6.91(m,1H),6.80(dd,1H),6.55(d,1H),4.22(m,2H),3.89(m,7H),3.41(m,4H),3.15(m,4H),2.91(m,4H),1.94(m,2H)。
实施例99
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(4-吡啶-4-基苯氧基)苯甲酰胺
实施例99A
4-(4-(苄氧基)苯基)吡啶
在实施例33D中通过用1-(苄氧基)-4-溴苯代替实施例33C并且用吡啶-4-基硼酸代替2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻唑制备标题化合物。
实施例99B
4-(吡啶-4-基)苯酚
在实施例33B中通过用实施例99A代替实施例33A制备标题化合物。
实施例99C
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯氧基)苯甲酸甲酯
在实施例1E中通过用实施例99B代替实施例1D制备标题化合物。
实施例99D
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例99C代替实施例1E制备标题化合物。
实施例99E
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(4-吡啶-4-基苯氧基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例99D代替实施例1F并且用实施例4A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.80(d,2H),8.55(m,1H),8.49(d,1H),7.93(m,5H),7.74(m,1H),7.53(m,5H),7.36(m,3H),7.13(m,2H),6.93(d,1H),6.83(dd,1H),6.62(d,1H),4.60(s,4H),4.29(m,2H),3.67(s,4H),3.42(m,4H),3.13(m,4H),2.92(m,4H),1.90(m,2H)。
实施例100
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(4-吡啶-3-基苯氧基)苯甲酰胺
实施例100A
3-(4-(苄氧基)苯基)吡啶
在实施例33D中通过用1-(苄氧基)-4-溴苯代替实施例33C并且用吡啶-3-基硼酸代替2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻唑制备标题化合物。
实施例100B
4-(吡啶-4-基)苯酚
在实施例33B中通过用实施例100A代替实施例33A制备标题化合物。
实施例100C
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯氧基)苯甲酸甲酯
在实施例1E中通过用实施例100B代替实施例1D制备标题化合物。
实施例100D
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例100C代替实施例1E制备标题化合物。
实施例100E
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(4-吡啶-3-基苯氧基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例100D代替实施例1F并且用实施例4A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.84(s,1H),8.95(d,1H),8.66(d,1H),8.57(m,,1H),8.52(d,1H),8.24(d,1H),7.83(dd,1H),7.72(m,5H),7.53(m,5H),7.35(m,3H),7.11(m,1H),6.93(d,2H),6.81(dd,1H),6.57(d,1H),4.31(s,2H),3.80(m,8H),3.42(m,4H),3.14(m,8H),1.94(m,2H)。
实施例101
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例101A
2-(4-(苄氧基)苯氧基)-N,N-二甲基乙酰胺
在实施例39A中通过用2-氯-N,N-二甲基乙酰胺代替2-氯-N,N-二甲基乙胺并且用4-(苄氧基)苯酚代替3-(苄氧基)苯酚制备标题化合物。
实施例101B
2-(4-羟基苯氧基)-N,N-二甲基乙酰胺
在实施例39B中通过用实施例101A代替实施例39A制备标题化合物。
实施例101C
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)苯氧基)苯甲酸甲酯在实施例1E中通过用实施例101B代替实施例1D制备标题化合物。
实施例101D
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)苯氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例101C代替实施例1E制备标题化合物。
实施例101E
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例101D代替实施例1F制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.68(t,1H),8.57(d,1H),7.87(dd,1H),7.72(s,1H),7.53(dd,4H),7.34(m,4H),7.16(d,1H),6.84(m,4H),6.71(dd,1H),6.34(d,1H),4.60(s,2H),3.84(d,2H),3.51(s,10H),3.36(m,2H),3.26(m,2H),2.81(d,6H),1.91(s,1H),1.62(d,2H),1.28(m,2H)。
实施例102
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例102A
4-溴-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基氧基)苯甲酸甲酯
在二甲基亚砜中合并1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-醇(296mg)，4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(311mg)和碳酸钾(553mg)并且被加热到90℃过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物并且充分用水和用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。
实施例102B
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基氧基)苯甲酸甲酯
在微波小瓶中，在二甲氧基乙烷(7.5ml)中吸收实施例102A(480mg)和实施例1B(457mg)。添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(37mg)，2-(二叔丁基膦基)联苯(48mg)和磷酸三钾(423mg)。小瓶盖上盖子并且在CEM Discover微波反应器中在150℃加热30分钟。使粗制的反应混合物滤过硅藻土并且浓缩。将材料溶解在1:1二甲基亚砜:甲醇中和通过HPLC提纯。
实施例102C
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例102B代替实施例1E制备标题化合物。
实施例102D
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例102C代替实施例1F并且用实施例4A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,吡啶-d5)δ9.34(d,1H),8.99(t,1H),8.91(s,1H),8.55(s,1H),8.48(dd,1H),7.94(t,1H),7.50(m,4H),7.42(m,3H),7.35(m,3H),7.05(s,1H),7.02(d,1H),6.70(m,2H),3.79(t,4H),3.39(s,3H),3.35(m,2H),3.15(m,4H),2.36(m,12H),1.74(m,2H)。
实施例103
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲基氨基甲酰基)苯氧基)-N-(4-(3-吗啉代丙基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺
实施例103A
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲基氨基甲酰基)苯氧基)苯甲酸甲酯
在实施例1E中通过用3-羟基-N-甲基苯甲酰胺代替实施例1D制备标题化合物。
实施例103B
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲基氨基甲酰基)苯氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例103A代替实施例1E制备标题化合物。
实施例103C
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲基氨基甲酰基)苯氧基)-N-(4-(3-吗啉代丙基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)
在实施例50G中通过用实施例103B代替实施例50F并且用实施例4A代替实施例3I制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.79(v br s,1H),9.38(v br s,1H),8.65(t,1H),8.48(d,1H),8.37(q,1H),7.78(dd,1H),7.70(br s,1H),7.50(m,6H),7.35(m,4H),7.26(s,1H),7.11(d,1H),6.98(dd,1H),6.79(dd,1H),6.43(s,1H),4.35(v br s,1H),3.99(br m,2H),3.70(v br s,1H),3.60,3.50,3.40(all br m,total 10H),3.20,310,2.80(all br s,total 8H),2.79,2.77(both s,total 3H),1.99(m,2H)。
实施例104
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)-2-(3-(甲基氨基甲酰基)苯氧基)苯甲酰胺
在实施例50G中通过用实施例103B代替实施例50F并且用实施例11A代替实施例3I制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.79(v br s,1H),9.38(v br s,1H),8.65(t,1H),8.48(d,1H),8.37(q,1H),7.78(dd,1H),7.70(br s,1H),7.50(m,6H),7.39(m,2H),7.31(m,2H),7.26(s,1H),7.11(d,1H),6.98(dd,1H),6.79(dd,1H),6.43(s,1H),4.35(v brs,1H),3.80(v br s,1H),3.50,(br m,8H),3.10,3.05(m,br s,4H),2.81,2.80(both s,6H),2.78,2.77(both s,3H),1.96(m,2H)。
实施例105
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例105A
2-(3-(苄氧基)苯氧基)-N,N-二甲基乙酰胺
在实施例39A中通过用2-氯-N,N-二甲基乙酰胺代替2-氯-N,N-二甲基乙胺制备标题化合物。
实施例105B
2-(3-羟基苯氧基)-N,N-二甲基乙酰胺
在实施例39B中通过用实施例105A代替实施例39A制备标题化合物。
实施例105C
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)苯氧基)苯甲酸甲酯在实施例1E中通过用实施例105B代替实施例1D制备标题化合物。
实施例105D
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)苯氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例105C代替实施例1E制备标题化合物。
实施例105E
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例105D代替实施例1F制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.66(d,1H),8.54(d,1H),7.84(dd,1H),7.72(s,1H),7.51(m,5H),7.35(m,3H),7.28(t,1H),7.16(dd,2H),6.75(dd,1H),6.46(m,3H),4.60(s,2H),3.83(d,2H),3.48(s,10H),3.34(m,2H),3.24(m,2H),2.78(s,6H),1.89(s,1H),1.60(d,2H),1.26(m,2H)。
实施例106
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例106A
(Z)-5-(苄氧基)-3-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙-1-烯基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
在实施例70A中通过用N,N-二甲基丙烯酰胺代替1-吗啉代丙-2-烯-1-酮制备标题化合物。
实施例106B
3-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)-5-羟基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
在实施例39B中通过用实施例106A代替实施例39A制备标题化合物。
实施例106C
5-(5-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(甲氧基羰基)苯氧基)-3-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
在实施例1E中通过用实施例106B代替实施例1D制备标题化合物。
实施例106D
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸甲酯
在实施例74A中通过用实施例106C代替实施例70C制备标题化合物。
实施例106E
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例106D代替实施例1E制备标题化合物。
实施例106F
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例106E代替实施例1F制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ10.97(d,1H),9.34(s,1H),8.61(m,2H),7.86(dd,1H),7.54-7.36(m,8H),7.22(m,4H),6.86(m,1H),6.67(dd,1H),6.16(d,1H),3.83(m,2H),3.34-3.24(m,8H),3.07(m,6H),2.76(s,6H),2.67(m,2H),1.95(m,3H),1.65(m,2H),1.29(m,4H),0.88(m,2H)。
实施例107
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(3-(羟甲基)苯氧基)苯甲酰胺
在实施例50G中通过用实施例9A代替实施例50F并且用实施例11A代替实施例3I制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.60(v br s,1H),9.40(v br s,1H),8.76(t,1H),8.51(d,1H),7.80(dd,1H),7.65(br s,1H),7.50(m,5H),7.40(m,2H),7.30(br s,1H),7.20(dd,1H),7.16(d,1H),6.96(d,1H),6.82(s,1H),6.65(d,1H),6.60(d,1H),6.40(s,1H),4.41(s,2H),3.55(m 4H),3.40(m,6H),3.13(m,4H),2.80,2.79(both s,total 6H),1.98(m,2H)。
实施例108
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例108A
4-氟-2-(4-甲氧基-苄氧基)-苯甲酸甲酯
将4-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(1661mg)添加到N,N-二甲基甲酰胺(50ml)。添加氢化钠(60％，在矿物油中，430mg)，在室温下搅拌溶液15分钟，并且添加1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(2061mg)。在室温搅拌该溶液三天，添加到0.01M HCl水溶液，并且用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤两次，用盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。过滤后，在真空条件下除去溶剂。
实施例108B
4-[4-(4'-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-2-(4-甲氧基-苄氧基)-苯甲酸甲酯
在实施例1C中通过用实施例108A代替2-溴-4-氟苯甲酸甲酯制备标题化合物。
实施例108C
4-[4-(4'-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-2-(4-甲氧基-苄氧基)-苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例108B代替实施例1E制备标题化合物。
实施例108D
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例108C代替实施例1F制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ10.79(br s,1H),8.65(t,1H),8.58(d,1H),7.82(dd,1H),7.53-7.41(m,7H),7.38(m,2H),7.27-7.19(m,2H),6.98(d,2H),6.69(br s,1H),6.55(dd,1H),5.16(s,2H),3.84(dd,2H),3.78(s,3H),3.40(s,2H),3.37-3.32(m,8H),2.38(m,4H),1.90(m,1H),1.62(dd,2H),1.26(m,2H)。
实施例109
N-[(4-{[(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺
实施例109A
4-((4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在110℃加热4-氯-3-硝基苯磺酰胺，4-(氨甲基)四氢-2H-吡喃-4-胺，盐酸和三乙胺/二氧杂环己烷(10ml)的混合物过夜。冷却后，混合物用水(10ml)稀释，并且过滤。
实施例109B
N-(4-((4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)-2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例6B代替实施例1F并且用实施例109A代替实施例1G制备本实施例。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),8.35(d,J＝1.83Hz,1H),7.70(dd,J＝9.0,1.98Hz,1H),7.64(d,J＝8.85Hz,1H),7.36(d,J＝8.54Hz,2H),7.11-7.18(m,2H),7.07(d,J＝8.24Hz,2H),6.91(dd,J＝7.93,1.22Hz,1H),6.77(dd,J＝8.85,2.14Hz,1H),6.65(dd,J＝8.09,1.98Hz,1H),6.61-6.62(m,1H),6.38(d,J＝2.14Hz,1H),3.67-3.71(m,6H),3.11(m,3H),2.77(s,2H),2.18-2.24(m,6H),1.97-1.99(m,2H),1.76-1.79(m,2H),1.65-1.67(m,2H),1.39-1.42(m,2H),0.94(s,6H)。
实施例110
4-{4-[1-(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(2-氯苯氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例110A
1-(4'-氯联苯-2-基)乙酮
在100℃加热1-(2-溴苯基)乙酮(3.1g)4-氯苯基硼酸(2.92g)，双(三苯膦)二氯化钯(II)(1.202g)和Na2CO3(3.30g)/7:2:3二甲氧基乙烷/乙醇/水(50ml)的混合物3小时并且浓缩。将浓缩物悬浮在二氯甲烷(30ml)中并且过滤。滤液被负载到硅胶柱上并且用0％-50％二氯甲烷/己烷快速色谱分离。
实施例110B
4-(1-(4'-氯联苯-2-基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
实施例110A(1.9g)/二氯甲烷(3ml)的混合物用1M氯化钛(IV)/二氯甲烷(9.06ml)处理，冷却至0℃，用哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.07g)处理，在环境温度搅拌3小时，用NaCNBH3(0.828g)/甲醇(5ml)处理，在室温下搅拌过夜，用NaOH水溶液中和并且浓缩。浓缩物用乙酸乙酯处理并且过滤。有机滤液用水洗涤并且浓缩。浓缩物被溶解在甲醇/三氟乙酸/二甲基亚砜中，负载到反相C18柱上并且在70分钟内用0-80％乙腈/0.1％三氟乙酸水洗脱。
实施例110C
1-(1-(4'-氯联苯-2-基)乙基)哌嗪
向在0℃的实施例110B(650mg)/二氯甲烷(6ml)溶液中添加三氟乙酸(6ml)。在0℃搅拌该混合物50分钟并且浓缩。浓缩物被溶解在二氯甲烷中，用NaHCO3水溶液洗涤并且用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。
实施例110D
4-(4-(1-(4'-氯联苯-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)苯甲酸乙酯
实施例110C(252mg)和2-(2-氯苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯(272mg)/二甲基亚砜(15ml)用磷酸氢钾(219mg)处理，在135℃搅拌过夜，冷却，用二氯甲烷稀释，用水洗涤并且浓缩。浓缩物被溶解在二氯甲烷中，负载到硅胶柱上并且用5％10M氨甲醇/二氯甲烷洗脱。
实施例110E
4-(4-(1-(4'-氯联苯-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)苯甲酸
用10％NaOH(2085μL)处理在50℃的实施例110D(300mg)/四氢呋喃(10ml)和甲醇(10ml)的混合物，搅拌过夜，用HCl中和并且浓缩。浓缩物在水中吸收并且用二氯甲烷萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。
实施例110F
4-{4-[1-(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(2-氯苯氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
向实施例110E(65mg)，实施例1G(74.9mg)和4-二甲基氨基吡啶(58mg)/二氯甲烷(5ml)的混合物中添加1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(45.5mg)。在环境温度搅拌该混合物过夜并且浓缩。通过RP HPLC(10-70％乙腈/0.1％三氟乙酸水/70分钟)提纯浓缩物。含产物的级分被浓缩，并且浓缩物用二氯甲烷稀释，用NaHCO3水溶液中和，用Na2SO4干燥，过滤，和浓缩。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),8.64(t,1H),8.47(d,1H),7.78(dd,1H),7.56(d,1H),7.45-7.52(m,3H),7.38-7.43(m,2H),7.27-7.33(m,3H),7.11-7.19(m,3H),6.99(t,1H),6.70-6.77(m,2H),6.28(d,1H),3.86(dd,2H),3.33-3.37(m,1H),3.24-3.31(m,4H),3.12(s,4H),2.33-2.47(m,2H),2.20-2.31(m,2H),1.85-1.96(m,1H),1.64(d,2H),1.17-1.33(m,5H)。
实施例111
N-{[4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(3,5-二氯苯氧基)苯基]磺酰基}-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯甲酰胺
实施例111A
4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯甲酸
向4-氟-3-硝基苯甲酸乙酯(2.13g)和1-甲基哌啶-4-胺(1.14g)/四氢呋喃(40ml)溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(5ml)。然后在回流下搅拌混合物过夜。蒸发溶剂，并且将残余物溶解在乙酸乙酯(300ml)中并且用NaHCO3水溶液，水和盐水洗涤。在蒸发溶剂后，将残余物溶解在四氢呋喃(20ml)，甲醇(10ml)和水(10ml)中。然后，添加LiOH H2O(2g)。在室温下搅拌该混合物过夜。然后浓缩混合物并且残余物用5％HCl水溶液中和。沉淀物被过滤，用盐水洗涤，并且在真空条件下干燥而得到产物。
实施例111B
4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氟苯磺酰胺
向2,4-二氟苯磺酰胺(1.56g)和1-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪(piperazine)(2.32g)/二甲基亚砜(20ml)溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(5ml)。在120℃搅拌该混合物过夜。混合物用乙酸乙酯(300ml)稀释并且用水(3×)盐水洗涤并且用Na2SO4干燥。在过滤和蒸发溶剂后，将残余物负载在柱上并且用40％乙酸乙酯/己烷洗脱而得到标题化合物。
实施例111C
N-(4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氟苯基磺酰基)-4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯甲酰胺
分别地通过用实施例111A和实施例111B代替实施例1E和实施例1F，如实施例1G所述制备标题化合物。
实施例111D
N-{[4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(3,5-二氯苯氧基)苯基]磺酰基}-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯甲酰胺
向3,5-二氯苯酚(81mg)和实施例111C(72mg)/二甘醇二甲醚(3ml)溶液中添加K2HPO4(53mg)。在CEM Discover微波反应器中在200℃搅拌该混合物2小时。过滤混合物并且通过RP HPLC(10-70％乙腈/0.1％三氟乙酸水/70分钟)提纯。含产物的级分被浓缩，并且浓缩物用二氯甲烷稀释，用NaHCO3水溶液中和，用Na2SO4干燥，过滤，和浓缩。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.56(d,1H),8.12(d,1H),7.94(m,1H),7.84(m,2H),7.51(m,5H),7.36(m,4H),7.17(d,1H),7.05(m,1H),6.94(m,1H),6.71(m,1H),4.36(m,1H),3.92(m,2H),3.15(m,4H),2.79(m,6H),2.22(m,8H),1.29(m,2H)。
实施例112
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例112A
4-氟-2-(3-氟苯氧基)苯甲酸乙酯
在实施例3A中通过用3-氟苯酚代替2-甲基-5-吲哚醇制备标题化合物。
实施例112B
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)苯甲酸乙酯
在实施例3G中通过用实施例112A代替实施例3A制备标题化合物。
实施例112C
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例112B代替实施例1E制备标题化合物。
实施例112D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例112C代替实施例1F并且用实施例3I代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.34(d,1H),8.08(d,1H),7.69(dd,1H),7.60(d,1H),7.36(d,2H),7.14(m,1H),7.06(d,2H),7.03(d,1H),6.72(dd,1H),6.65(m,1H),6.49(dd,1H),6.41(m,2H),3.81(m,1H),3.22(m,2H),3.11(m,4H),2.88(m,2H),2.77(m,2H),2.64(s,3H),2.22(m,6H),2.10(m,2H),1.98(m,2H),1.79(m,2H),1.40(m,2H),0.94(s,6H)。
实施例113
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例112C代替实施例1F并且用实施例49C代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.34(d,1H),8.10(d,1H),7.67(dd,1H),7.60(d,1H),7.36(d,2H),7.14(m,1H),7.06(d,2H),7.01(d,1H),6.72(dd,1H),6.65(m,1H),6.49(dd,1H),6.41(m,2H),3.93(dd,2H),3.77(br s,2H),3.30(m,2H),3.10(m,6H),2.77(s,2H),2.69(m,2H),2.24(m,4H),2.18(t,2H),2.06(d,2H),1.98(s,2H),1.80(d,2H),1.68(m,2H),1.52(m,2H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例114
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例112C代替实施例1F并且用实施例4A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.74(br m,1H),8.43(d,1H),7.73(dd,1H),7.52(d,1H),7.35(m,2H),7.19(m,1H),7.06(m,3H),6.73(m,2H),6.50(m,2H),6.44(d,1H),3.64(t,4H),3.45(m,2H),3.18(m,5H),2.79(m,2H),2.58(m,3H),2.22(m,7H),1.98(m,3H),1.83(m,2H),1.41(m,2H),0.94(s,6H)。
实施例115
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例34C代替实施例1F并且用实施例49C代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.33(d,1H),8.09(s,1H),7.70(d,1H),7.63(d,1H),7.34(m,3H),7.03(m,4H),6.87(t,1H),6.69(m,1H),6.50(d,1H),6.25(d,1H),3.91(d,2H),3.57(s,4H),3.30(m,6H),3.06(s,4H),2.20(d,6H),1.96(d,4H),1.73(s,2H),1.63(s,2H),1.48(s,2H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例116
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例34C代替实施例1F并且用实施例4A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.70(t,1H),8.44(d,1H),7.77(dd,1H),7.54(d,1H),7.40(dd,1H),7.35(m,2H),7.12(m,1H),7.06(m,3H),6.98(td,1H),6.73(dd,1H),6.68(dd,1H),6.26(d,1H),4.62(s,2H),3.62(m,4H),3.46(dd,2H),3.11(s,4H),2.75(d,2H),2.47(m,4H),2.20(d,6H),1.97(s,2H),1.82(p,2H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例117
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例117A
4-(1-环戊基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例4A中通过用1-环戊基哌啶-4-胺代替3-(N-吗啉基)-1-丙胺制备标题化合物。
实施例117B
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例34C代替实施例1F并且用实施例117A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.35(d,1H),8.06(d,1H),7.73(dd,1H),7.63(d,1H),7.35(m,3H),7.04(m,4H),6.88(td,1H),6.69(dd,1H),6.53(dd,1H),6.25(d,1H),4.57(s,1H),3.29(s,8H),3.05(d,4H),2.75(s,2H),2.62(s,2H),2.20(d,5H),2.07(s,1H),1.95(d,3H),1.66(s,3H),1.53(s,3H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例118
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例118A
4-氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸乙酯
在实施例3A中通过用4-氟苯酚代替2-甲基-5-吲哚醇制备标题化合物。
实施例118B
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸乙酯
在实施例3G中通过用实施例118A代替实施例3A制备标题化合物。
实施例118C
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例118B代替实施例1E制备标题化合物。
实施例118D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例118C代替实施例1F并且用实施例3I代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.39(d,1H),8.08(d,1H),7.75(dd,1H),7.55(d,1H),7.36(d,2H),7.06(m,3H),6.98(m,2H),6.73(m,2H),6.67(dd,1H),6.29(d,1H),3.82(m,1H),3.18(m,2H),3.08(m,4H),2.80(m,4H),2.60(m,3H),2.22(m,6H),2.07(m,2H),1.97(m,2H),1.77(m,2H),1.40(m,2H),0.94(s,6H)。
实施例119
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
分别地通过用实施例36C并且实施例65A代替实施例1F和实施例1G，如实施例1H所述制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.35(d,1H),8.17(d,1H),7.66(dd,1H),7.58(d,1H),7.36(d,2H),7.15(t,1H),7.05(m,3H),6.88(d,1H),6.74(dd,1H),6.64(m,2H),6.41(d,1H),3.69(m,1H),3.16(m,4H),2.97(m,4H),2.77(m,2H),2.72(s,2H),2.44(m,3H),2.21(m,3H),1.96(m,2H),1.58(m,3H),0.94(s,6H),0.40(m,5H)。
实施例120
2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例61D代替实施例1F并且用实施例4A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.73(m,1H),8.48(d,1H),7.80(dd,1H),7.51(d,1H),7.36(m,3H),7.07(m,4H),6.75(m,2H),6.25(d,1H),3.63(m,4H),3.47(m,2H),3.12(m,4H),2.77(s,2H),2.21(m,6H),1.97(s,2H),1.82(m,2H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例121
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(2,3-二氟苯氧基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例45C代替实施例1F并且用实施例65A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.42(d,1H),8.21(d,1H),7.77(dd,1H),7.54(d,1H),7.35(d,2H),7.15(d,1H),7.06(d,2H),6.89(m,2H),6.75(dd,1H),6.44(m,2H),3.76(m,1H),3.17(m,4H),3.00(m,2H),2.81(s,2H),2.59(m,2H),2.24(m,6H),1.92(m,5H),1.61(m,2H),1.41(t,2H),0.94(s,6H),0.46(m,4H)。
实施例122
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例122A
4-氟-2-(2-氟苯氧基)苯甲酸甲酯
在实施例3A中通过用2-氟苯酚代替2-甲基-5-吲哚醇制备标题化合物。
实施例122B
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)苯甲酸甲酯
在实施例3G中通过用实施例122A代替实施例3A制备标题化合物。
实施例122C
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例122B代替实施例1E制备标题化合物。
实施例122D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例122C代替实施例1F并且用实施例3I代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.87(s,1H),9.54(s,1H),8.50(d,1H),8.20(d,1H),7.86(dd,1H),7.52(d,1H),7.40(d,2H),7.24(m,2H),7.10(d,2H),7.03(m,2H),6.78(m,2H),6.42(s,1H),3.62(m,10H),3.10(m,4H),2.82(m,2H),2.82(s,3H),2.21(m,4H),2.03(s,2H),1.85(m,1H),1.46(t,2H),0.96(s,6H)。
实施例123
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例122C代替实施例1F并且用实施例65A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.51(d,1H),8.19(s,1H),7.87(dd,1H),7.53(d,1H),7.40(d,2H),7.24(m,2H),7.11(d,2H),7.03(m,2H),6.78(m,2H),6.43(d,1H),3.97(m,4H),3.21(s,8H),3.21(s,4H),2.83(m,4H),2.22(m,4H),2.06(m,2H),1.81(m,1H),1.47(t,2H),0.96(s,6H)。
实施例124
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例122C代替实施例1F并且用实施例49C代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.90(s,1H),9.59(s,1H),8.51(m,1H),8.20(d,1H),7.87(dd,1H),7.53(d,1H),7.39(d,2H),7.24(m,2H),7.10(d,2H),7.03(m,2H),6.78(m,2H),6.42(s,1H),4.01(m,2H),3.71(m,4H),3.34(m,6H),3.17(m,4H),2.78(m,2H),2.24(m,4H),1.94(m,8H),1.70(m,2H),1.46(t,2H),0.96(s,6H)。
实施例125
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例122C代替实施例1F并且用实施例4A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.85(s,1H),9.94(s,1H),9.63(s,1H),8.71(m,1H),8.53(d,1H),7.86(dd,1H),7.53(d,1H),7.40(d,2H),7.26(m,1H),7.19(d,1H),7.07(m,4H),6.80(m,2H),6.41(d,1H),3.97(m,2H),3.54(m,6H),3.31(m,4H),3.19(m,8H),2.22(m,2H),1.99(m,4H),1.47(t,2H),0.97(s,6H)。
实施例126
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({4-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例126A
4-(2-吗啉代乙基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例4A中通过用2-(N-吗啉基)-2-乙胺代替3-(N-吗啉基)-1-丙胺制备标题化合物。
实施例126B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({4-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例122C代替实施例1F并且用实施例126A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.81(s,1H),8.50(d,1H),7.82(dd,1H),7.50(d,1H),7.36(d,2H),7.23(m,1H),7.04(m,5H),6.79(m,1H),6.73(dd,1H),6.31(d,1H),3.62(m,4H),3.50(q,,2H),3.32(m,6H),3.14(m,4H),2.79(s,2H),2.67(m,2H),2.20(m,6H),1.99(m,2H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例127
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例36C代替实施例1F并且用实施例49C代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.38(m,1H),8.13(m,1H),7.70(m,1H),7.59(m,1H),7.36(d,2H),7.16(m,1H),7.05(m,3H),6.89(m,1H),6.74(dd,1H),6.66(dd,1H),6.61(m,1H),6.42(m,1H),3.94(m,2H),3.26(m,6H),3.15(m,6H),2.78(m,2H),2.18(m,9H),1.98(m,3H),1.86(m,2H),1.74(m,2H),1.57(m,2H),1.41(m,2H),0.93(s,6H)。
实施例128
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例36C代替实施例1F并且用实施例4A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.75(t,1H),8.41(d,1H),7.71(dd,1H),7.52(d,1H),7.36(d,2H),7.18(m,1H),7.06(m,3H),6.93(dd,1H),6.77(dd,1H),6.69(m,2H),6.46(d,1H),3.65(t,4H),3.47(q,2H),3.29(m,2H),3.18(m,4H),2.79(s,2H),2.56(m,4H),2.22(m,6H),1.98(m,2H),1.85(m,2H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例129
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({4-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例112C代替实施例1F并且用实施例126A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.48(m,1H),8.81(t,1H),8.45(d,1H),7.75(dd,1H),7.49(d,1H),7.36(d,2H),7.19(m,1H),7.06(m,3H),6.77(dd,1H),6.72(m,1H),6.54(m,2H),6.47(d,1H),3.62(m,4H),3.50(q,2H),3.32(m,4H),3.19(m,4H),2.82(s,2H),2.69(t,2H),2.27(m,4H),2.18(s,2H),1.99(m,2H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例130
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例36C代替实施例1F并且用实施例117A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.35(d,1H),8.08(d,1H),7.69(dd,1H),7.61(d,1H),7.35(d,2H),7.14(m,1H),7.04(m,3H),6.88(dd,1H),6.72(dd,1H),6.65(dd,1H),6.60(m,1H),6.39(d,1H),3.87(s,1H),3.11(m,6H),2.93(m,2H),2.77(s,2H),2.21(m,8H),1.98(m,5H),1.69(m,4H),1.56(m,4H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例131
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例131A
(2-氟苯基)(三氟甲基)硫烷
使在25℃的甲基紫精盐酸盐(1.17g)/N,N-二甲基甲酰胺(80ml)浸透三氟甲基碘，用2-氟苯硫醇(9.7ml)和三乙胺(20ml)处理，搅拌24小时，用水(240ml)稀释并且用二乙醚萃取。萃取物用1M NaOH水溶液，饱和氯化铵和盐水洗涤并且浓缩。
实施例131B
1-氟-2-(三氟甲基磺酰基)苯
用过碘酸钠(56.8g)和氯化钌(III)水合物(183mg)处理在25℃的实施例131A(17.346g)/1:1:2四氯化碳:乙腈:水(800ml)，搅拌18小时，用二氯甲烷(100ml)稀释并且滤过硅藻土滤液用饱和碳酸氢钠洗涤并且用二氯甲烷萃取。萃取物用盐水洗涤和干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。使浓缩物滤过硅胶。
实施例131C
4-氟-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
搅拌在120℃的实施例131B(37.3g)/氯磺酸(32.8ml)18小时，冷却至25℃并且移液到碎冰上。混合物用乙酸乙酯萃取，并且萃取物用水和盐水洗涤并且干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。在-78℃在异丙醇(706ml)中吸收粗产物，在1小时内用氢氧化铵(98ml)处理，搅拌1小时，用6M HCl水溶液(353ml)猝灭，升温至25℃并且浓缩。浓缩物与水混合并且用乙酸乙酯萃取。萃取物用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。浓缩物从乙酸乙酯/己烷中再结晶。
实施例131D
4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
在实施例4A中通过用1-甲基-4-氨基哌啶代替3-(N-吗啉基)-1-丙胺并且用实施例131C代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺制备标题化合物。
实施例131E
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例36C代替实施例1F并且用实施例131D代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.00(d,1H),7.83(dd,1H),7.61(d,1H),7.36(m,2H),7.19(m,1H),7.07(d,2H),7.01(d,1H),6.93(d,1H),6.72(dd,1H),6.66(m,2H),6.51(d,1H),6.39(d,1H),3.79(none,1H),3.11(m,6H),2.90(t,2H),2.78(s,2H),2.65(s,3H),2.20(m,6H),2.09(m,2H),1.97(m,3H),1.64(m,2H),1.41(t,2H),0.95(s,6H)。
实施例132
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例112C代替实施例1F并且用实施例65A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.43(d,1H),8.23(d,1H),7.75(dd,1H),7.51(d,1H),7.35(d,2H),7.17(m,2H),7.06(d,2H),6.73(m,2H),6.56(dd,1H),6.51(dd,1H),6.45(d,1H),3.74(m,1H),3.18(m,4H),2.97(m,2H),2.80(s,2H),2.54(m,2H),2.20(m,6H),1.98(m,4H),1.85(m,1H),1.62(m,2H),1.41(t,2H),0.94(s,6H),0.50(m,2H),0.41(m,2H)。
实施例133
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(2,3-二氟苯氧基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例45C代替实施例1F并且用实施例117A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.35(d,1H),8.05(s,1H),7.73(dd,1H),7.64(d,1H),7.36(d,2H),7.06(m,3H),6.84(m,2H),6.72(dd,1H),6.43(d,1H),6.31(m,1H),3.89(s,1H),3.12(m,6H),2.97(m,2H),2.77(s,2H),2.21(m,8H),1.98(m,5H),1.63(m,8H),1.41(t,2H),0.95(s,6H)。
实施例134
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例122C代替实施例1F并且用实施例117A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.39(m,1H),8.07(d,1H),7.76(m,1H),7.61(d,1H),7.34(d,2H),7.18(m,2H),7.07(m,3H),6.91(m,2H),6.68(m,1H),6.28(m,1H),3.26(m,8H),3.17(m,2H),3.05(m,4H),2.75(s,2H),2.23(m,7H),2.00(m,4H),1.64(m,6H),1.40(m,2H),0.94(s,6H)。
实施例135
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-({4-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例45C代替实施例1F并且用实施例126A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.77(m,1H),8.45(d,1H),7.78(dd,1H),7.52(d,1H),7.34(d,2H),7.06(m,3H),6.91(m,2H),6.76(dd,1H),6.45(m,2H),3.62(m,4H),3.49(m,2H),3.18(m,4H),2.81(s,2H),2.68(t,2H),2.23(m,6H),1.97(m,2H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例136
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(噻吩-3-基甲基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例136A
4-(2-硝基-4-氨磺酰-苯基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(8.63g)被溶解在1,4-二氧杂环己烷(250ml)中，并且添加4-氯-3-硝基苯磺酰胺(6.00g)随后三乙胺(10.60ml)。在90℃加热溶液20小时并且然后冷却。在真空条件下除去溶剂，并且在硅胶上使用50％乙酸乙酯/己烷，增至100％乙酸乙酯并且进一步增至20％甲醇/二氯甲烷通过快速柱色谱提纯材料。
实施例136B
3-硝基-4-(哌啶-4-基氨基)-苯磺酰胺
在实施例1B中通过用实施例136A代替实施例1A制备标题化合物。
实施例136C
3-硝基-4-(1-(噻吩-3-基甲基)哌啶-4-基氨基)苯磺酰胺
在实施例1A中通过用噻吩-3-甲醛代替4'-氯联苯-2-甲醛并且用实施例136B代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。
实施例136D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(噻吩-3-基甲基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例45C代替实施例1F并且用实施例136C代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.39(d,1H),8.16(d,1H),7.74(dd,1H),7.54(m,3H),7.35(d,2H),7.10(m,4H),6.87(m,2H),6.74(dd,1H),6.40(m,2H),3.84(m,3H),3.15(m,4H),3.03(m,2H),2.79(s,2H),2.62(m,2H),2.23(m,6H),2.02(m,4H),1.73(m,2H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例137
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺
在CH2Cl2(8ml)中搅拌实施例122C(203mg)，实施例11A(124mg)，1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(142mg)，和4-二甲基氨基吡啶(90mg)过夜。将反应浓缩和使用C18柱，250×50mm，10μ，和用20-100％CH3CN vs.0.1％三氟乙酸/水的梯度洗脱通过制备HPLC提纯粗制品，得到产物，三氟乙酸盐。盐被溶解在二氯甲烷(6ml)中并且用50％NaHCO3水溶液洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，和浓缩而得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.71(br t,1H),8.38(d,1H),7.75(dd,1H),7.63(d,1H),7.37(d,2H),7.18(m,1H),7.06(d,2H),6.98(d,1H),6.92(m,2H),6.66(dd,1H),6.60(m,1H),6.26(d,1H),3.47(dd,2H),3.05(br m,4H),2.89(br m,2H),2.75(s,2H),2.60(s,6H),2.20(br m,6H),1.98(s,2H),1.88(m,2H)1.40(t,2H),0.93(s,6H)。
实施例138
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰胺
在实施例137中通过用实施例112C代替实施例122C制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.70(br t,1H),8.35(d,1H),7.69(dd,1H),7.62(d,1H),7.37(d,2H),7.15(dd,1H),7.06(d,2H),6.95(d,1H),6.70(m,2H),6.50(dd,1H),6.41(m,1H),6.38(d,1H),3.47(dd,2H),3.10(br m,4H),2.94(br m,2H),2.78(s,2H),2.62(s,6H),2.23(br m,6H),1.99(s,2H),1.90(m,2H)1.40(t,2H),0.93(s,6H)。
实施例139
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰胺
在实施例137中通过用实施例118C代替实施例122C制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.75(br t,1H),8.39(d,1H),7.75(dd,1H),7.58(d,1H),7.37(d,2H),7.06(d,2H),7.00(m,3H),6.75(m,2H),6.66(dd,1H),6.28(d,1H),3.47(dd,2H),3.05(br m,4H),2.89(br m,2H),2.75(s,2H),2.60(s,6H),2.20(br m,6H),1.98(s,2H),1.88(m,2H)1.40(t,2H),0.93(s,6H)。
实施例140
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-[(4-{[1-(2-氟乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例140A
4-(2-硝基-4-氨磺酰-苯基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(8.63g)被溶解在1,4-二氧杂环己烷(250ml)中，并且添加4-氯-3-硝基苯磺酰胺(6.00g)随后三乙胺(10.60ml)。在90℃加热溶液20小时并且然后冷却。在真空条件下除去溶剂，并且在硅胶上使用50％乙酸乙酯/己烷，增至100％乙酸乙酯并且进一步增至20％甲醇/二氯甲烷通过快速柱色谱提纯材料。
实施例140B
3-硝基-4-(哌啶-4-基氨基)-苯磺酰胺
在实施例1B中通过用实施例140A代替实施例1A制备标题化合物。
实施例140C
4-[1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基氨基]-3-硝基-苯磺酰胺
向实施例140B(1000mg)中添加N,N-二甲基甲酰胺(10ml)。添加1-氟-2-碘乙烷(462mg)和三乙胺(1.18ml)并且在70℃加热溶液16小时。在真空条件下除去溶剂，并且在硅胶上使用乙酸乙酯增至10％甲醇/二氯甲烷通过快速柱色谱提纯材料。
实施例140D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-[(4-{[1-(2-氟乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例45C代替实施例1F并且用实施例140C代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.41(d,1H),8.21(d,1H),7.76(dd,1H),7.56(d,1H),7.37(d,2H),7.14(d,1H),7.07(d,2H),6.94-6.82(m,2H),6.76(dd,1H),6.48(d,1H),6.41-6.34(m,1H),4.71(t,1H),4.55(t,1H),3.89-3.70(m,2H),3.17(br s,4H),3.09-2.90(m,4H),2.91-2.77(m,3H),2.26(br s,4H),2.18(m,2H),2.08-1.96(m,4H),1.71(q,2H),1.41(t,2H),0.95(s,6H)。
实施例141
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例36C代替实施例1F并且用实施例126A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.81(t,1H),8.44(d,1H),7.73(dd,1H),7.51(d,1H),7.36(d,2H),7.18(t,1H),7.07(d,2H),7.04(d,1H),6.93(dt,1H),6.78(dd,1H),6.71(dd,1H),6.69(d,1H),6.47(d,1H),3.62(t,4H),3.50(q,2H),3.20(br s,4H),2.81(br s,2H),2.69(t,2H),2.26(m,4H),2.18(t,2H),2.02-1.93(m,4H),1.41(t,2H),1.37-1.22(m,2H),0.95(s,6H)。
实施例142
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例137中通过用实施例36C代替实施例122C制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.71(br t,1H),8.34(d,1H),7.65(dd,1H),7.63(d,1H),7.37(d,2H),7.16(dd,1H),7.07(d,2H),6.93(d,1H),6.89(m,1H),6.73(dd,1H),6.64(dd,1H),6.60(dd,1H),6.38(d,1H),3.45(dd,2H),3.09(br m,4H),2.93(br m,2H),2.78(s,2H),2.62(s,6H),2.23(br m,6H),1.98(s,2H),1.90(m,2H)1.41(t,2H),0.93(s,6H)。
实施例143
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例143A
4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-3-硝基-苯磺酰胺
在实施例140A中通过用1-(3-氨丙基)-4-甲基哌嗪代替4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。
实施例143B
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例36C代替实施例1F并且用实施例143A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.55(t,1H),8.39(d,1H),7.67(dd,1H),7.61(d,1H),7.36(d,2H),7.15(t,1H),7.07(d,2H),6.95(d,1H),6.89(dd,1H),6.73(dd,1H),6.65(d,1H),6.60(t,1H),6.40(d,1H),3.43(q,2H),3.12(br s,4H),2.89(br s,2H),2.77(s,2H),2.60-2.45(m,9H),2.29-2.15(m,8H),1.98(br s,2H),1.81(m,2H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例144
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例144A
2-(3-氯苯氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例3G中通过用哌嗪代替实施例3F并且用实施例36A代替实施例3A制备本实施例。
实施例144B
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例38G中通过用实施例144A代替实施例38F制备本实施例。
实施例144C
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸通过用实施例144B代替实施例38G，如实施例38H所述制备标题化合物。
实施例144D
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
分别地通过用实施例144C和实施例3I代替实施例1F和实施例1G，如实施例1H所述制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.33(d,1H),8.07(d,1H),7.68(dd,1H),7.62(d,1H),7.40(d,2H),7.15(m,3H),7.01(d,1H),6.86(m,1H),6.72(m,1H),6.64(dd,1H),6.58(m,1H),6.39(d,1H),4.15(s,2H),3.83(m,1H),3.17(m,8H),2.87(s,3H),2.63(m,5H),2.26(m,4H),2.13(m,3H),1.79(m,1H),1.20(s,6H)。
实施例145
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例145A
2-(2,3-二氟苯氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例3G中通过用哌嗪代替实施例3F并且用实施例45A代替实施例3A制备本实施例。
实施例145B
2-(2,3-二氟苯氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例38G中通过用实施例145A代替实施例38F制备本实施例。
实施例145C
4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)苯甲酸
通过用实施例145B代替实施例38G，如实施例38H所述制备标题化合物。
实施例145D
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
分别地通过用实施例145C和实施例3I代替实施例1F和实施例1G，如实施例1H所述制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d66)δ8.32(d,1H),8.06(d,1H),7.71(dd,1H),7.66(d,1H),7.40(d,2H),7.15(s,2H),7.03(d,1H),6.81(m,2H),6.73(m,1H),6.43(m,1H),6.27(m,1H),4.15(m,2H),3.83(m,1H),3.16(m,8H),2.88(s,3H),2.70(m,4H),2.26(s,4H),2.13(m,4H),1.78(m,1H),1.21(s,6H)。
实施例146
N-({4-[(1-烯丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)苯甲酰胺
实施例146A
4-(1-烯丙基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
3-硝基-4-(哌啶-4-基氨基)苯磺酰胺盐酸盐(0.27g)，三乙胺(0.2ml)和3-溴丙-1-烯(0.1g)被溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中。在室温下搅拌该混合物过夜。在真空条件下干燥溶剂。用0-20％甲醇/二氯甲烷在硅胶上色谱分离混合物。
实施例146B
N-({4-[(1-烯丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例45C代替实施例1F并且用实施例146A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.39(d,1H),8.14(d,1H),7.75(dd,1H),7.59(d,1H),7.35(d,2H),7.08(m,3H),6.86(m,2H),6.74(dd,1H),6.45(d,1H),6.36(m,1H),5.88(m,1H),5.37(m,2H),3.83(m,1H),3.13(m,8H),2.74(m,4H),2.17(m,8H),1.98(s,2H),1.74(m,2H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例147
2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例147A
2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
在实施例3A中通过用3-氯-2-氟苯酚代替2-甲基-5-吲哚醇制备标题化合物。
实施例147B
2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
在实施例3G中通过用哌嗪代替实施例3F并且用实施例147A代替实施例3A制备标题化合物。
实施例147C
2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯在实施例1A中通过用实施例60D代替4'-氯联苯-2-甲醛并且用实施例147B代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。
实施例147D
2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例147C代替实施例1E制备标题化合物。
实施例147E
2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例147D代替实施例1F并且用实施例3I代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.33(d,1H),8.05(d,1H),7.68(m,2H),7.35(d,2H),7.02(m,4H),6.84(m,1H),6.72(d,1H),6.43(m,2H),3.83(m,1H),3.12(m,6H),2.84(m,4H),2.62(s,3H),2.22(m,6H),2.11(m,2H),1.98(s,2H),1.76(m,2H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例148
2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例147D代替实施例1F并且用实施例4A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.71(m,1H),8.41(d,1H),7.74(dd,1H),7.56(d,1H),7.35(d,2H),7.05(m,4H),6.91(m,1H),6.75(dd,1H),6.56(m,1H),6.47(d,1H),3.64(m,4H),3.47(q,2H),3.17(m,4H),2.79(s,2H),2.55(m,6H),2.22(m,6H),1.98(s,2H),1.84(m,2H),1.41(t,2H),0.95(s,6H)。
实施例149
2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例149A
3-硝基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙基氨基)苯磺酰胺
在实施例4A中通过用3-(吡咯烷-1-基)丙-1-胺代替3-(N-吗啉基)-1-丙胺制备标题化合物。
实施例149B
2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例147D代替实施例1F并且用实施例149A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.43(s,1H),8.32(d,1H),7.70(m,2H),7.35(d,2H),7.07(d,2H),6.97(m,2H),6.85(m,1H),6.71(dd,1H),6.43(m,2H),3.48(q,2H),3.09(m,8H),2.77(s,2H),2.21(m,8H),1.92(m,8H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例150
2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例147D代替实施例1F并且用实施例126A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.79(m,1H),8.44(d,1H),7.76(dd,1H),7.53(d,1H),7.36(d,2H),7.06(m,4H),6.91(m,1H),6.76(dd,1H),6.58(m,1H),6.48(d,1H),3.62(m,4H),3.50(q,2H),3.19(m,4H),2.81(s,2H),2.69(m,2H),2.23(m,6H),1.98(s,2H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例151
2-(2-氯-6-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例151A
2-(2-氯-6-氟苯氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
在实施例3A中通过用2-氯-6-氟苯酚代替2-甲基-5-吲哚醇制备标题化合物。
实施例151B
2-(2-氯-6-氟苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例3G中通过用实施例151A代替实施例3A制备标题化合物。
实施例151C
2-(2-氯-6-氟苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例151B代替实施例1E制备标题化合物。
实施例151D
2-(2-氯-6-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例151C代替实施例1F并且用实施例3I代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.51(d,1H),8.09(d,1H),7.92(dd,1H),7.60(d,1H),7.32(m,5H),7.17(d,1H),7.05(d,2H),6.56(dd,1H),5.83(d,1H),3.85(m,1H),3.17(m,2H),2.95(m,4H),2.81(m,2H),2.73(s,2H),2.59(s,3H),2.15(m,8H),1.97(m,2H),1.77(m,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
实施例152
2-(2-氯-6-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例151C代替实施例1F并且用实施例49C代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.54(d,1H),8.14(d,1H),7.93(dd,1H),7.58(d,1H),7.34(m,5H),7.20(d,1H),7.04(d,2H),6.59(dd,1H),5.85(d,1H),3.93(dd,2H),3.85(m,1H),3.21(s,6H),2.97(m,4H),2.73(m,4H),2.16(m,8H),1.96(s,2H),1.81(m,2H),1.69(m,2H),1.54(m,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
实施例154
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例154A
6-氟-1H-吲哚-5-醇
根据WO 02/12227(第78页)由2-氟-4-硝基苯酚制备标题化合物。
实施例154B
4-氟-2-(6-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸甲酯
通过用实施例154A代替2-甲基-5-吲哚醇如实施例3A所述制备标题化合物。
实施例154C
2-(6-氟-1H-吲哚-5-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
分别地通过用哌嗪和实施例154B代替实施例3F和实施例3A，如实施例3G所述制备标题化合物。
实施例154D
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸甲酯
分别地通过用实施例154C和实施例60D代替实施例38F和实施例38E，如实施例38G所述制备标题化合物。
实施例154E
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸通过用实施例154D代替实施例38G，如实施例38H所述制备标题化合物。
实施例154F
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
分别地通过用实施例154E和实施例3I代替实施例1F和实施例1G，如实施例1H所述制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.12(m,1H),8.49(d,1H),8.11(d,1H),7.82(dd,1H),7.55(d,1H),7.33(m,3H),7.28(d,1H),7.11(d,1H),7.05(m,2H),6.59(dd,1H),6.35(m,1H),6.08(m,1H),3.76(m,1H),3.06(m,8H),2.72(m,6H),2.17(s,6H),1.98(m,5H),1.72(s,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
实施例155
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例155A
4-((1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例4A中通过用4-氨甲基-N-甲基哌啶代替3-(N-吗啉基-1-丙胺制备标题化合物。
实施例155B
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例36C代替实施例1F并且用实施例155A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.45(br t,1H),8.33(d,1H),7.65(m,2H),7.36(d,2H),7.15(t,1H),7.06(d,2H),6.97(d,1H),6.89(d,1H),6.60(m,2H),6.38(d,1H),3.02-3.12(m,8H),2.77(m,4H),2.65(m,2H),2.24(m,4H),2.19(m,2H),1.91(m,1H),1.87(m,2H),1.41(m,4H),0.95(s,6H)。
实施例156
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例45C代替实施例1F并且用实施例155A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.54(br t,1H),8.37(d,1H),7.72(d,1H),7.60(d,1H),7.36(d,2H),7.07(d,3H),6.88(dd,2H),6.75(d,1H),6.46(s,1H),6.36(br s,1H),3.16(m,8H),2.89(m,2H),2.81(m,2H),2.68(s,3H),2.27(m,4H),2.20(m,2H),1.99(m,2H),1.91(m,3H),1.55(m,2H),1.41(m,2H),0.95(s,6H)。
实施例157
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(4-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例157A
4-氟-1H-吲哚-5-醇
根据WO 02/12227(第78页)由2-氟-4-硝基苯酚制备标题化合物。
实施例157B
4-氟-2-(4-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸甲酯
通过用实施例157A代替2-甲基-5-吲哚醇如实施例3A所述制备标题化合物。
实施例157C
2-(4-氟-1H-吲哚-5-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
分别地通过用哌嗪和实施例157B代替实施例3F和实施例3A，如实施例3G所述制备标题化合物。
实施例157D
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸甲酯
分别地通过用实施例157C和实施例60D代替实施例38F和实施例38E，如实施例38G所述制备标题化合物。
实施例157E
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸通过用实施例157D代替实施例38G，如实施例38H所述制备标题化合物。
实施例157F
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(4-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
通过用实施例157E和实施例3I代替实施例1F和实施例1G，如实施例1H所述制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.40(m,1H),8.53(d,1H),8.12(d,1H),7.88(d,1H),7.53(d,1H),7.42(t,1H),7.33(d,2H),7.16(dd,2H),7.05(d,2H),6.83(m,1H),6.52(m,2H),6.02(s,1H),3.77(m,2H),3.03(m,6H),2.70(s,3H),2.04(m,12H),1.71(m,2H),0.92(s,6H)。
实施例158
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[3-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例158A
4-氟-2-(3-羟基-2-甲基苯氧基)苯甲酸乙酯
在实施例3A中通过用2-甲基苯-1,3-二醇代替2-甲基-5-吲哚醇制备标题化合物。
实施例158B
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-羟基-2-甲基苯氧基)苯甲酸乙酯
在实施例3G中通过用实施例158A代替实施例3A制备标题化合物。
实施例158C
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯氧基)苯甲酸乙酯
将实施例158B(0.6g)，氯(甲氧基)甲烷(0.18g)和碳酸铯(0.9g)的混合物悬浮在N,N-二甲基甲酰胺(15ml)中。在室温下搅拌它30分钟后，使用250×50mmC18柱并且用20-100％CH3CN vs.0.1％三氟乙酸/水洗脱通过制备HPLC提纯粗产物。
实施例158D
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例158C代替实施例1E制备标题化合物。
实施例158E
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[3-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例158D代替实施例1F并且用实施例3I代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.43(d,1H),8.10(d,1H),7.73(dd,1H),7.54(d,1H),7.35(d,2H),7.07(m,3H),6.94(t,1H),6.72(d,1H),6.63(dd,1H),6.19(m,2H),5.21(s,2H),3.79(m,1H),3.40(s,3H),3.09(m,6H),2.73(m,4H),2.56(s,2H),2.19(m,6H),2.07(m,6H),1.96(s,2H),1.74(m,2H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例159
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-羟基-2-甲基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
向10mL微波管中添加实施例158E(54mg)和氯化氢(1.25M，在甲醇中)(0.5ml)/四氢呋喃(4ml)而得到溶液。在60℃在CEM Discover微波反应器中搅拌该混合物20分钟。在真空条件下干燥溶剂和使用250×50mmC18柱并且用20-100％CH3CN vs.0.1％三氟乙酸/水洗脱通过制备HPLC提纯粗产物。三氟乙酸盐被解决在具有铵的二氯甲烷中并且用饱和Na2CO3洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，和浓缩，得到游离碱产物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ9.38(s,1H),8.46(d,1H),8.13(d,1H),7.77(dd,1H),7.52(d,1H),7.35(d,2H),7.08(m,3H),6.83(t,1H),6.60(dd,1H),6.51(d,1H),6.08(m,2H),3.03(m,6H),2.73(m,4H),2.19(m,6H),2.00(m,9H),1.71(m,2H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例160
2-(3-溴苯氧基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例160A
2-(3-溴苯氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
通过用3-溴苯酚代替2-甲基-5-吲哚醇，如实施例3A所述制备标题化合物。
实施例160B
2-(3-溴苯氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
分别地通过用哌嗪和实施例160A代替实施例3F和实施例3A，如实施例3G所述制备标题化合物。
实施例160C
2-(3-溴苯氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
通过用实施例160B代替实施例38F，如实施例38G所述制备标题化合物。
实施例160D
2-(3-溴苯氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸通过用实施例160C代替实施例38G，如实施例38H所述制备标题化合物。
实施例160E
2-(3-溴苯氧基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
分别地通过用实施例160D和实施例3I代替实施例1F和实施例1G，如实施例1H所述制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.29(d,1H),8.10(m,2H),7.64(d,1H),7.60(dd,1H),7.40(d,2H),7.15(d,2H),7.06(t,1H),6.96(m,2H),6.94(d,1H),6.68(m,3H),6.37(d,1H),5.84(m,2H),4.15(m,2H),3.65(m,1H),3.09(m,6H),2.99(m,5H),2.87(s,2H),2.75(m,2H),2.26(m,4H),1.98(m,1H),1.21(s,6H)。
实施例161
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-碘苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例161A
4-氟-2-(3-碘苯氧基)苯甲酸甲酯
通过用3-碘苯酚代替2-甲基-5-吲哚醇，如实施例3A所述制备标题化合物。
实施例161B
2-(3-碘苯氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
分别地通过用哌嗪和实施例161A代替实施例3F和实施例3A，如实施例3G所述制备标题化合物。
实施例161C
4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-碘苯氧基)苯甲酸甲酯
通过用实施例161B代替实施例38F，如实施例38G所述制备标题化合物。
实施例161D
4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-碘苯氧基)苯甲酸通过用实施例161C代替实施例38G，如实施例38H所述制备标题化合物。
实施例161E
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-碘苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
分别地通过用实施例161D和实施例3I代替实施例1F和实施例1G，如实施例1H所述制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.34(d,1H),8.08(d,1H),7.64(m,2H),7.40(d,2H),7.17(m,3H),6.95(m,3H),6.71(m,2H),6.37(d,1H),4.15(s,2H),3.83(m,1H),3.15(m,8H),2.87(s,3H),2.60(m,4H),2.17(m,8H),1.76(m,1H),1.20(s,6H)。
实施例162
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例162A
4-(2-硝基-4-氨磺酰苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在实施例4A中通过用4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替3-(N-吗啉基)-1-丙胺制备标题化合物。
实施例162B
在实施例1H中通过用实施例36C代替实施例1F并且用实施例162A代替实施例1G制备标题化合物。
实施例162C
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(哌啶-4-基氨基)苯磺酰)苯甲酰胺
在实施例1B中通过用实施例162B代替实施例1A制备标题化合物。
实施例162D
N-(4-(1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)-2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
在实施例1A中通过用实施例162C代替哌嗪(pieperazien)-1-甲酸叔丁酯并且用2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙醛代替4'-氯联苯-2-甲醛制备标题化合物。
实施例162E
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在室温搅拌实施例162D(270mg)/无水四氢呋喃(5ml)和四丁基氟化铵(5mL，1M，在四氢呋喃中)的混合物2小时。在真空条件下除去溶剂。在C18柱上使用40-70％乙腈/0.1％三氟乙酸/水的梯度通过反相HPLC提纯残余物而得到标题化合物，三氟乙酸盐。三氟乙酸盐被溶解在二氯甲烷(6ml)中并且用50％NaHCO3水溶液洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥并且浓缩而得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.35(d,1H),8.09(d,1H),7.69(dd,1H),7.61(d,1H),7.36(d,2H),7.14(m,1H),7.05(m,3H),6.88(dd,1H),6.73(dd,1H),6.65(dd,1H),6.60(m,1H),6.40(d,1H),3.85(m,1H),3.68(m,2H),3.28(m,4H),3.12(m,4H),2.99(m,4H),2.77(s,2H),2.16(m,8H),1.98(s,2H),1.83(m,2H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例163
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(2-苯乙基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1A中通过用实施例162C代替哌嗪(pieperazien)-1-甲酸叔丁酯并且用2-苯乙醛代替4'-氯联苯-2-甲醛制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.37(d,1H),8.16(d,1H),7.70(dd,1H),7.59(d,1H),7.30(m,8H),7.16(m,1H),7.07(m,3H),6.89(d,1H),6.74(dd,1H),6.66(dd,1H),6.62(d,1H),6.42(d,1H),3.84(m,1H),3.27(m,6H),2.98(m,8H),2.78(s,2H),2.17(m,8H),1.98(s,2H),1.78(m,2H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例164
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3,4-二氯苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例164A
2-(3,4-二氯苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
在实施例3A中通过用2,3-二氯苯酚代替2-甲基-5-吲哚醇制备标题化合物。
实施例164B
2-(3,4-二氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
在实施例3G中通过用实施例164A代替实施例3A制备标题化合物。
实施例164C
2-(3,4-二氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例164B代替实施例1E制备标题化合物。
实施例164D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3,4-二氯苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例164C代替实施例1F并且用实施例3I代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.35(d,1H),8.06(s,1H),7.62(d,2H),7.31-7.40(m,3H),7.04-7.10(m,2H),6.98(d,1H),6.98(d,1H),6.70-6.81(m,2H),6.64(dd,1H),6.42(d,1H),3.79(s,1H),3.19-3.27(m,2H),3.12(s,5H),2.69-2.81(m,4H),2.63(s,2H),2.15-2.28(m,8H),2.08(s,2H),1.98(s,3H),1.77(s,1H),1.36-1.45(m,2H),1.24(s,1H),0.95(s,6H)。
实施例165
2-(2-氯-3,5-二氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例165A
2-(2-氯-3,5-二氟苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
在实施例3A中通过用2-氯-3,5-二氟苯酚代替2-甲基-5-吲哚醇制备标题化合物。
实施例165B
2-(2-氯-3,5-二氟苯氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
在实施例3G中通过用哌嗪代替实施例3F并且用实施例165A代替实施例3A制备标题化合物。
实施例165C
2-(2-氯-3,5-二氟苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
在实施例1A中通过用实施例60D代替4'-氯联苯-2-甲醛并且用实施例165B代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。
实施例165D
2-(2-氯-3,5-二氟苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例165C代替实施例1E制备标题化合物。
实施例165E
2-(2-氯-3,5-二氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例165D代替实施例1F并且用实施例3I代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.30(m,1H),8.06(m,1H),7.68(m,2H),7.36(d,2H),7.07(d,2H),7.00(d,1H),6.78(m,2H),6.45(d,1H),5.93(d,1H),3.77(m,1H),3.12(m,4H),2.76(s,3H),2.21(m,6H),2.07(m,2H),1.98(s,2H),1.72(m,2H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例166
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-甲氧基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例166A
4-氟-2-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酸乙酯
在实施例3A中通过用3-甲氧基苯酚代替2-甲基-5-吲哚醇制备标题化合物。
实施例166B
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酸乙酯
在实施例3G中通过用实施例166A代替实施例3A制备标题化合物。
实施例166C
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例166B代替实施例1E制备标题化合物。
实施例166D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-甲氧基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例137中通过用实施例166C代替实施例122C并且用实施例3I代替实施例11A制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.39(d,1H),8.10(br d,1H),7.73(dd,1H),7.57(d,1H),7.37(d,2H),7.05(m,4H),6.68(dd,1H),6.45(dd,1H),6.30(m,3H),3.80(br m,1H),3.64(s,3H),3.18(br m,1H),3.07(br m,4H),2.80(br m,1H),2.78(s,2H),2.60(s,2H),2.50(s,3H),2.20(br m,6H),2.09(br m,2H),1.98(s,2H),1.78(br m,2H),1.40(brt,2H),0.93(s,6H)。
实施例167
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[3-(羟甲基)苯氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例167A
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲酰基苯氧基)苯甲酸甲酯
在实施例1E中通过用3-羟基苯甲醛代替实施例1D并且用实施例214A代替实施例1C制备标题化合物。
实施例167B
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲酰基苯氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例167A代替实施例1E制备标题化合物。
实施例167C
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲酰基苯氧基)-N-(4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例167B代替实施例1F并且用实施例3I代替实施例1G制备标题化合物。
实施例167D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[3-(羟甲基)苯氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例167C(107mg)被溶解在乙醇(3ml)和四氢呋喃(9ml)中，和添加NaBH4(13mg)和在室温下搅拌混合物10分钟。在小心添加2N HCl水溶液(0.67ml)后，将反应浓缩和使用C18柱，250×50mm，10μ，和用20-100％CH3CN vs.0.1％三氟乙酸/水的梯度洗脱通过制备HPLC提纯粗制材料，得到产物，三氟乙酸盐。盐被溶解在二氯甲烷(6ml)中并且用50％NaHCO3水溶液洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，和浓缩而得到标题化合物。
1H NMR(500MHz,CDCl3/methanol-d4)δ8.80(d,1H),8.45(br d,1H),8.03(dd,1H),7.86(d,1H),7.39(m,1H),7.27(m,3H),7.09(s,1H),6.95(d,4H),6.60(dd,1H),6.12(d,1H),4.67(s,2H),3.63(br s,1H),3.15(br t,4H),2.82(br s,1H),2.80(s,3H),2.35(m,5H),2.28(br t,4H),2.20(br t,2H),2.10(br m,2H),1.99(s,2H),1.73(m,2H),1.43(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例168
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例168A
4-(苄氧基羰基氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在110℃在甲苯(45ml)中搅拌1-(叔丁氧羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸(5.0g)，二苯基磷酰叠氮化物(DPPA，4.58ml)，三乙胺(2.86ml)，和苯甲醇(4.26ml)24小时。混合物被冷却，浓缩，和使用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液在硅胶上色谱分离而得到纯产物。
实施例168B
4-氨基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在250mLSS耐压瓶中将实施例168A(4.5g)和乙醇(100ml)添加到湿的20％Pd(OH)2-C(0.900g)并且在30psi和室温下搅拌3小时。使混合物滤过尼龙膜并且浓缩而得到产物。
实施例168C
4-甲基-4-(2-硝基-4-氨磺酰苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在实施例4A中通过用实施例168B代替3-(N-吗啉基)-1-丙胺制备标题化合物。
实施例168D
4-(4-甲基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例1B中通过用实施例168C代替实施例1A制备标题化合物。
实施例168E
4-(1,4-二甲基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
搅拌实施例168D(1.33g)，碘甲烷(0.29ml)，和三乙胺(0.65ml)/乙腈(20ml)1小时。浓缩混合物并且使用10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液在硅胶上色谱分离而得到产物。
实施例168F
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例34C代替实施例1F并且用实施例168E代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.55(m,1H),8.43(d,1H),7.82(d,1H),7.52(d,1H),7.43(d,1H),7.38(d,2H),7.18(dd,1H),7.09(d,2H),7.05(m,1H),6.76(d,2H),6.34(d,1H),2.94-3.12(m,11H),2.70(m,4H),2.27(m,4H),2.00(s,3H),1.55(s,3H),1.41(m,2H),0.95(s,6H)。
实施例169
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例36C代替实施例1F并且用实施例168E代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.49(m,1H),8.40(d,1H),7.75(d,1H),7.54(d,1H),7.37(d,2H),7.27(m,1H),7.22(t,1H),7.07(d,2H),7.00(d,1H),6.77(d,1H),6.72(d,1H),6.45(d,1H),3.20(m,4H),3.05(m,6H),2.88(m,2H),2.73(m,4H),2.27(m,4H),2.20(m,2H),1.99(s,3H),1.55(s,3H),1.41(t,2H),0.95(s,6H)。
实施例170
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺
在60℃加热实施例162C(100mg)，1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(52mg)，碳酸铯(70mg)/N,N-二甲基甲酰胺的混合物过夜。在真空条件下除去溶剂。在C18柱上使用40-70％乙腈/0.1％TFA/水的梯度通过反相HPLC提纯残余物而得到标题化合物，三氟乙酸盐。TFA盐被溶解在二氯甲烷(6ml)中并且用50％NaHCO3水溶液洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥并且浓缩而得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.36(d,1H),8.12(d,1H),7.69(dd,1H),7.59(d,1H),7.35(d,2H),7.14(m,1H),7.05(m,3H),6.89(m,1H),6.74(dd,1H),6.66(dd,1H),6.60(m,1H),6.40(d,1H),3.81(s,1H),3.65(t,2H),3.56(m,2H),3.47(m,2H),3.31(m,2H),3.26(m,3H),3.18(m,2H),3.13(m,2H),2.97(m,2H),2.77(m,4H),2.21(m,7H),2.07(m,2H),1.98(s,2H),1.76(m,2H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例171
2-(2-氯-3-羟基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例171A
2-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯酚
在实施例158C中通过用2-氯苯-1,3-二醇代替实施例158B制备标题化合物。
实施例171B
2-(2-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
在实施例3A中通过用171A代替2-甲基-5-吲哚醇制备标题化合物。
实施例171C
2-(2-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例3G中通过用哌嗪代替实施例3F并且用实施例171B代替实施例3A制备标题化合物。
实施例171D
2-(2-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例1A中通过用实施例60D代替4'-氯联苯-2-甲醛并且用实施例171C代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。
实施例171E
2-(2-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1F中通过用171D代替实施例1E制备标题化合物。
实施例171F
2-(2-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例171E代替实施例1F并且用实施例3I代替实施例1G制备标题化合物。
实施例171G
2-(2-氯-3-羟基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例159中通过用实施例171F代替实施例158制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ10.13(s,1H),8.41(d,1H),8.08(d,1H),7.77(dd,1H),7.60(d,1H),7.35(d,2H),7.07(m,3H),6.89(t,1H),6.67(dd,1H),6.59(m,1H),6.19(d,1H),6.08(d,1H),3.80(m,1H),3.09(m,6H),2.79(m,4H),2.57(s,3H),2.21(m,6H),2.08(m,2H),1.97(s,2H),1.74(m,2H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例172
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(3-苯丙基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1A中通过用实施例162C代替哌嗪(pieperazien)-1-甲酸叔丁酯并且用3-苯基丙醛代替4'-氯联苯-2-甲醛制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.36(d,1H),8.10(m,1H),7.69(m,1H),7.59(d,1H),7.36(d,2H),7.31(m,2H),7.22(m,3H),7.14(m,1H),7.07(d,2H),7.02(d,1H),6.88(d,1H),6.74(dd,1H),6.65(dd,1H),6.60(m,1H),6.41(d,1H),3.84(m,1H),3.29(m,4H),3.12(m,4H),2.81(m,5H),2.64(m,2H),2.22(m,6H),2.10(m,2H),1.99(m,2H),1.90(m,2H),1.75(m,2H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例173
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例170中通过用1-溴-2-甲氧基乙烷代替1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.36(d,1H),8.13(d,1H),7.69(dd,1H),7.59(d,1H),7.36(d,2H),7.15(m,1H),7.06(m,3H),6.89(dd,1H),6.74(dd,1H),6.66(dd,1H),6.61(d,1H),6.41(d,1H),3.82(m,1H),3.57(t,2H),3.38(m,4H),3.13(m,6H),2.99(m,2H),2.89(m,1H),2.78(s,3H),2.21(m,6H),2.08(m,2H),1.98(s,2H),1.78(m,2H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例174
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-乙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例36C代替实施例1F并且用实施例47A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.34(d,1H),8.07(s,1H),7.58-7.71(m,2H),7.36(d,2H),7.00-7.14(m,4H),6.85-6.94(m,1H),6.73(dd,1H),6.64(dd,1H),6.59(d,1H),6.39(d,1H),3.86(s,1H),3.11(s,5H),2.94(d,2H),2.72-2.81(m,3H),2.12-2.27(m,8H),1.98(s,2H),1.77(s,2H),1.41(t,2H),1.18(t,3H),0.94(s,6H)。
实施例175
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例36C代替实施例1F并且用实施例41A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.98(bs,1H),8.34(d,1H),8.04(s,1H),7.59-7.73(m,2H),7.36(d,2H),7.14(t,1H),7.04-7.09(m,2H),7.01(d,1H),6.87(d,1H),6.72(dd,1H),6.61-6.66(m,1H),6.58(s,1H),6.39(d,1H),3.90(s,1H),3.11(s,6H),2.73-2.83(m,2H),2.14-2.28(m,9H),1.98(s,3H),1.76(s,2H),1.41(t,3H),1.14-1.29(m,6H),0.94(s,6H)。
实施例176
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-羟基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例176A
2-(3-羟基苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
在实施例3A中通过用间苯二酚代替2-甲基-5-吲哚醇制备标题化合物。
实施例176B
2-(3-羟基苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
在实施例3G中通过用实施例176A代替实施例3A制备标题化合物。
实施例176C
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲氧基甲氧基)苯氧基)苯甲酸乙酯
在60℃搅拌实施例176B(0.295g)，甲氧基甲基氯(0.117ml)和碳酸铯(0.334g)/N,N-二甲基甲酰胺(3ml)的悬浮液16小时。在二氯甲烷和水之间分配反应混合物。水层用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物用水(2×)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。通过快速色谱法(flash chromotography)(硅胶，5％-20％乙酸乙酯/己烷)提纯粗产物而得到产物。
实施例176D
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲氧基甲氧基)苯氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例176C代替实施例1E制备标题化合物。
实施例176E
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲氧基甲氧基)苯氧基)-N-(4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例176D代替实施例1F并且用实施例3I代替实施例1G制备标题化合物。
实施例176F
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-羟基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在60℃搅拌实施例176E(35.5mg)/四氢呋喃(3ml)和HCl(1.25M，在甲醇中，2mL)的悬浮液1小时。产物被浓缩。通过RP HPLC(C8，30％-100％CH3CN/水/0.1％TFA)提纯粗产物，得到产物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ9.31(s,1H),8.10(s,1H),7.66-7.73(m,2H),7.56(d,1H),7.34-7.38(m,2H),7.02-7.09(m,2H),6.95-7.02(m,1H),6.65(dd,1H),6.34(s,1H),6.29(d,1H),6.20(d,1H),6.14(d,1H),4.14(dd,1H),3.75(s,1H),3.05(d,4H),2.68-2.80(m,3H),2.20(d,6H),2.08(d,2H),1.97(s,2H),1.69-1.79(m,2H),1.63(s,1H),1.39(d,2H),1.21-1.36(m,9H),0.94(s,6H)。
实施例177
2-(2-氯-3-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例177A
2-氯-3-氟苯酚
向在0℃的2-氯-3-氟苯基硼酸(5.0g)/四氢呋喃(50ml)和1M NaOH水溶液(30ml)溶液中添加30％过氧化氢溶液(4ml)，并且搅拌反应2小时。用饱和Na2S2O3水溶液使反应猝灭，用浓HCl水溶液酸化，并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的提取物用盐水洗涤，浓缩，和使用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液在硅胶上色谱分离而得到产物。
实施例177B
2-(2-氯-3-氟苯氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
在实施例3A中通过用实施例177A代替2-甲基-5-吲哚醇并且用2,4-二氟苯甲酸甲酯代替2,4-二氟苯甲酸乙酯制备标题化合物。
实施例177C
2-(2-氯-3-氟苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯在实施例1C中通过用实施例177B代替2-溴-4-氟苯甲酸甲酯并且用实施例3F代替实施例1B制备标题化合物。
实施例177D
2-(2-氯-3-氟苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例177C代替实施例1E制备标题化合物。
实施例177E
2-(2-氯-3-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例177D代替实施例1F并且用实施例3I代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.39(d,1H),8.15(m,1H),7.76(d,1H),7.58(d,1H),7.37(d,2H),7.15(d,1H),7.07(d,2H),7.02(m,1H),6.88(t,1H),6.77(d,1H),6.44(s,1H),6.33(d,1H),3.91(m,1H),3.18(m,4H),3.07(m,2H),2.77(m,6H),2.27(m,4H),2.19(m,4H),1.99(s,3H),1.77(m,2H),1.41(t,2H),0.95(s,6H)。
实施例178
2-(2-氯-3-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例177D代替实施例1F并且用实施例49C代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.28(d,1H),8.10(m,1H),7.65(d,1H),7.62(d,1H),7.37(d,2H),7.08(d,2H),6.98(m,2H),6.80(t,1H),6.74(d,1H),6.37(d,1H),6.22(d,1H),3.89(m,1H),3.28(m,4H),3.09(m,6H),2.84(m,4H),2.73(m,3H),2.40(m,2H),2.23(m,6H),2.01(m,1H),1.99(s,3H),1.68(m,2H),1.55(m,4H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例179
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例137中通过用实施例34C代替实施例122C制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.50(br t,1H),8.38(d,1H),7.75(dd,1H),7.63(d,1H),7.37(m,3H),7.06(m,3H),6.98(d,1H),6.92(ddd,1H),6.70(dd,1H),6.56(dd,1H),6.24(d,1H),3.47(dd,2H),3.05(br m,4H),2.90(br m,2H),2.75(s,2H),2.60(s,6H),2.20(br m,6H),1.98(s,2H),1.90(m,2H)1.40(t,2H),0.93(s,6H)。
实施例180
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-甲氧基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例180A
4-氟-2-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酸乙酯
在实施例3A中通过用2-甲氧基苯酚代替2-甲基-5-吲哚醇制备标题化合物。
实施例180B
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酸乙酯
在实施例3G中通过用实施例180A代替实施例3A制备标题化合物。
实施例180C
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例180B代替实施例1E制备标题化合物。
实施例180D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-甲氧基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例137中通过用实施例180C代替实施例122C并且用实施例3I代替实施例11A制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.47(d,1H),8.15(br d,1H),7.83(dd,1H),7.57(d,1H),7.37(d,2H),7.13(d,1H),7.05(m,4H),6.80(m,2H),6.60(dd,1H),6.07(d,1H),3.80(br m,1H),3.73(s,3H),3.22(br m,1H),3.05(br m,1H),3.00(br m,4H),2.75(s,2H),2.62(br s,2H),2.50(s,3H),2.20(br m,6H),2.04(br m,2H),1.98(s,2H),1.73(brm,2H),1.40(br t,2H),0.93(s,6H)。
实施例181
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-甲基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例181A
4-氟-2-(2-甲基苯氧基)苯甲酸乙酯
在实施例3A中通过用2-甲基苯酚代替2-甲基-5-吲哚醇制备标题化合物。
实施例181B
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-甲基苯氧基)苯甲酸乙酯
在实施例3G中通过用实施例181A代替实施例3A制备标题化合物。
实施例181C
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-甲基苯氧基)苯甲酸在实施例1F中通过用实施例181B代替实施例1E制备标题化合物。
实施例181D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-甲基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例137中通过用实施例181C代替实施例122C并且用实施例3I代替实施例11A制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.40(d,1H),8.12(br d,1H),7.73(dd,1H),7.54(d,1H),7.37(d,2H),7.10(m,2H),7.05(d,2H),6.96(m,1H),6.84(m,1H),6.64(dd,1H),6.46(d,1H),6.20(d,1H),3.80(br m,1H),3.10(br m,3H),3.05(br m,4H),2.77(s,2H),2.76(br m,2H),2.58(s,2H),2.20(br m,6H),2.16(s,3H),2.09(br m,2H),1.98(s,2H),1.78(br m,2H),1.40(br t,2H),0.93(s,6H)。
实施例182
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-甲基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例182A
4-氟-2-(3-甲基苯氧基)苯甲酸乙酯
在实施例3A中通过用3-甲基苯酚代替2-甲基-5-吲哚醇制备标题化合物。
实施例182B
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲基苯氧基)苯甲酸乙酯
在实施例3G中通过用实施例182A代替实施例3A制备标题化合物。
实施例182C
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲基苯氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例182B代替实施例1E制备标题化合物。
实施例182D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-甲基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例137中通过用实施例182C代替实施例122C并且用实施例3I代替实施例11A制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.40(d,1H),8.10(br d,1H),7.74(dd,1H),7.56(d,1H),7.36(d,2H),7.05(m,4H),6.73(d,1H),6.67(dd,1H),6.52(m,2H),6.29(d,1H),3.80(br m,1H),3.10(br m,3H),3.05(br m,4H),2.77(s,2H),2.76(br m,2H),2.58(s,2H),2.20(br m,6H),2.16(s,3H),2.09(br m,2H),1.98(s,2H),1.78(br m,2H),1.40(brt,2H),0.93(s,6H)。
实施例183
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[6-(4-氯苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例183A
6-(4-氯苯基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛
向6-溴苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛(4.6g)，4-氯苯基硼酸(3.78g)和四(三苯膦)钯(0)(0.232g)/甲苯(80ml)和甲醇(30ml)溶液中添加2N Na2CO3水溶液(30ml)。在回流下搅拌该混合物过夜。混合物用醚(400ml)稀释并且用水，盐水洗涤和用Na2SO4干燥。在过滤和浓缩溶剂后，将残余物负载在柱上和用3％乙酸乙酯/己烷洗脱而得到产物。
实施例183B
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
通过用实施例183A代替实施例38E，如实施例38G所述制备标题化合物。
实施例183C
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸通过用实施例183B代替实施例38G，如实施例38H所述制备标题化合物。
实施例183D
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[6-(4-氯苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
分别地通过用实施例183C和实施例3I代替实施例1F和实施例1G，如实施例1H所述制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.35(d,1H),8.07(d,1H),7.73(dd,1H),7.64(d,1H),7.38(m,6H),7.02(m,3H),6.86(m,1H),6.79(s,1H),6.72(dd,1H),6.51(d,1H),6.28(d,1H),6.04(s,2H),3.81(m,1H),3.25(s,3H),3.08(m,6H),2.72(m,5H),2.33(m,4H),2.07(m,2H),1.74(m,1H)。
实施例184
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例184A
4-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例4A中通过用4-甲基哌嗪-1-胺代替3-(N-吗啉基)-1-丙胺制备标题化合物。
实施例184B
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例34C代替实施例1F并且用实施例184A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ9.14(s,1H),8.38(d,1H),7.77(dd,1H),7.55(m,2H),7.37(m,3H),7.08(m,3H),6.95(m,1H),6.72(dd,1H),6.62(d,1H),6.27(d,1H),3.10(m,4H),2.97(m,4H),2.77(s,2H),2.45(s,3H),2.20(m,6H),1.97(s,2H),1.40(t,2H),0.94(m,6H)。
实施例185
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例38H代替实施例1F并且用实施例184A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ9.15(s,1H),8.34(d,1H),7.68(dd,1H),7.57(d,1H),7.51(d,1H),7.39(d,2H),7.16(m,3H),6.92(m,1H),6.75(dd,1H),6.68(dd,1H),6.64(m,1H),6.43(d,1H),4.15(s,2H),3.15(m,6H),2.99(m,6H),2.88(s,2H),2.49(s,3H),2.26(m,4H),2.17(s,2H),1.20(s,6H)。
实施例186
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例145B代替实施例1F并且用实施例184A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ9.15(s,1H),8.34(d,1H),7.74(dd,1H),7.60(d,1H),7.54(d,1H),7.40(d,2H),7.16(d,2H),6.87(m,2H),6.74(dd,1H),6.46(d,1H),6.34(m,1H),4.15(s,2H),3.14(m,6H),3.00(m,4H),2.88(s,2H),2.52(s,3H),2.26(m,4H),2.17(s,2H),1.21(s,6H)。
实施例187
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例187A
4-(4-(N-(2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰)-2-硝基苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在实施例1H中通过用实施例36C代替实施例1F并且用实施例162A代替实施例1G制备标题化合物。
实施例187B
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(哌啶-4-基氨基)苯磺酰)苯甲酰胺
用TFA(0.5ml)处理实施例187A并且搅拌6小时。产物被浓缩和通过RP HPLC(C8，30％-100％CH3CN/水/0.1％TFA)提纯。
实施例187C
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在室温下摇动实施例187B(50mg)，环丙烷甲醛(cyclopropanecarbaldehyde)(100mg)和MP-CNBH3树脂(0.2g,2.43mmol/g)/二氯甲烷(4ml)/甲醇(3ml)的悬浮液16小时。过滤产物，用二氯甲烷/甲醇洗涤并且浓缩。通过RP HPLC(C8，30％-100％CH3CN/水/0.1％TFA)提纯粗产物，得到产物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.35(s,1H),8.10(s,1H),7.67-7.75(m,1H),7.60(d,1H),7.36(d,2H),7.15(t,1H),7.07(d,3H),6.89(d,1H),6.73(dd,1H),6.63(s,1H),6.60(s,1H),6.40(s,1H),3.86(s,1H),3.12(s,5H),2.71-2.80(m,3H),2.13-2.28(m,9H),1.98(s,3H),1.79(s,1H),1.41(t,2H),0.99-1.11(m,2H),0.94(s,6H),0.84(d,1H),0.63(d,2H),0.33(s,2H)。
实施例188
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例188A
4-(4-(N-(2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰)-2-硝基苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在实施例1H中通过用实施例34C代替实施例1F并且用实施例162A代替实施例1G制备标题化合物。
实施例188B
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(哌啶-4-基氨基)苯磺酰)苯甲酰胺
在实施例187B中通过用实施例188A代替实施例187A制备标题化合物。
实施例188C
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例187C中通过用实施例188B代替实施例187B制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.41(d,1H),8.13(s,1H),7.79(dd,1H),7.58(d,1H),7.33-7.40(m,3H),7.04-7.16(m,4H),6.94(t,1H),6.72(dd,1H),6.61(s,1H),6.27(d,1H),3.91(s,1H),3.44(s,2H),3.02-3.15(m,5H),2.95(s,2H),2.69-2.82(m,3H),2.13-2.28(m,8H),1.97(s,3H),1.83(s,2H),1.32-1.46(m,3H),0.99-1.10(m,1H),0.94(s,6H),0.76-0.90(m,1H),0.59-0.71(m,2H),0.34(d,2H)。
实施例189
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺
在实施例170中通过用2-氯-N,N-二甲基乙酰胺代替1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ9.63(s,1H),8.46(s,1H),8.21(m,1H),7.78(m,1H),7.53(d,1H),7.40(d,2H),7.22(m,2H),7.11(d,2H),6.96(d,1H),6.82(dd,1H),6.72(m,2H),6.57(s,1H),4.28(m,2H),3.85(m,8H),3.16(m,4H),2.96(m,7H),2.82(m,2H),2.11(m,8H),1.47(s,2H),0.96(s,6H)。
实施例190
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2-吗啉-4-基乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1A中通过用实施例162C代替哌嗪(pieperazien)-1-甲酸叔丁酯并且用2-吗啉代乙醛代替4'-氯联苯-2-甲醛制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.46(d,1H),8.29(d,1H),7.78(dd,1H),7.53(d,1H),7.41(d,2H),7.21(m,2H),7.11(d,2H),6.96(dd,1H),6.83(dd,1H),6.73(dd,1.83Hz,1H),6.69(m,1H),6.58(s,1H),3.82(m,10H),3.27(m,4H),3.09(m,6H),2.81(m,7H),2.23(m,2H),2.15(m,2H),2.04(s,2H),1.93(m,2H),1.48(t,2H),0.96(s,6H)。
实施例191
N-[(4-{[(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺
实施例191A
4-((4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例1G中通过用4-(氨甲基)四氢-2H-吡喃-4-胺代替(四氢吡喃-4-基)甲胺制备标题化合物。
实施例191B
N-[(4-{[(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例34C代替实施例1F并且用实施例191A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.57(t,1H),8.47(d,1H),8.18(s,3H),7.79(dd,1H),7.53(d,1H),7.41(d,2H),7.34(d,1H),7.24(t,1H),7.11(d,2H),7.01-7.03(m,2H),6.82(dd,1H),6.73-6.76(m,2H),6.56(s,1H),3.85(d,2H),3.71-3.73(m,4H),3.14(br s,2H),2.23(s,2H),2.04(m,2H),1.82-1.87(m,2H),1.70-1.75(m,2H),1.47(t,2H),0.96(s,6H)。
实施例192
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例192A
在实施例1G中通过用4-(氨甲基)-1-甲基哌啶-4-醇代替(四氢吡喃-4-基)甲胺制备标题化合物。
实施例192B
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例34C代替实施例1F并且用实施例192A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ9.38(s,1H),δ8.65(t,1H),8.46(d,1H),7.74(dd,1H),7.53(d,1H),7.40(d,2H),7.19-7.22(m,2H),7.11(d,2H),6.97(dd,1H),6.82(dd,1H),6.70-6.74(m,2H),6.57(s,1H),3.60(d,2H),3.47(d,2H),3.10-3.17(m,4H),2.80-2.81(m,4H),2.23(s,2H),2.04(s,2H),1.76-1.85(m,4H),1.47(t,2H),0.96(s,6H)。
实施例193
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
分别地通过用实施例154E和实施例49C代替实施例1F和实施例1G，如实施例1H所述制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.15(s,1H),8.51(d,1H),8.16(d,1H),7.82(dd,1H),7.54(d,1H),7.31(m,4H),7.08(m,4H),6.60(dd,1H),6.36(s,1H),6.08(d,1H),3.92(m,2H),3.74(m,1H),3.04(m,7H),2.71(m,3H),2.16(m,6H),1.99(m,4H),1.49(m,10H),0.92(s,6H)。
实施例194
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例194A
(S)-3-(2-硝基-4-氨磺酰苯基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在实施例140A中通过用(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。
实施例194B
(S)-3-(4-(N-(2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰)-2-硝基苯基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在实施例1H中通过用实施例194A代替实施例1G并且用实施例36C代替实施例1F制备标题化合物。
实施例194C
(S)-2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(吡咯烷-3-基氨基)苯磺酰)苯甲酰胺
在实施例1B中通过用实施例194B代替实施例1A制备标题化合物。
实施例194D
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
向实施例194C(470mg)/四氢呋喃(3ml)和乙酸(1ml)溶液中添加37％甲醛/水溶液(0.42ml)和MP-CNBH3树脂(947mg,2.38mmol/g))。在室温下搅拌反应混合物过夜。滤出树脂并且然后浓缩反应混合物。用乙酸乙酯、随后3-10％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱，通过快速色谱法提纯残余物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.42(d,1H),8.34(m,1H),7.78(dd,1H),7.53(d,1H),7.36(d,2H),7.19(t,1H),7.08(m,3H),6.95(m,1H),6.76(dd,1H),6.67(m,2H),6.45(d,1H),3.53(m,2H),3.16(m,7H),2.83(m,4H),2.61(br m,1H),2.27(m,4H),2.18(m,3H),1.98(m,3H),1.41(m,2H),0.94(s,6H)。
实施例195
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例195A
(R)-3-(2-硝基-4-氨磺酰苯基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在实施例140A中通过用(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。
实施例195B
(R)-3-(4-(N-(2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰)-2-硝基苯基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在实施例1H中通过用实施例195A代替实施例1G并且用实施例36C代替实施例1F制备标题化合物。
实施例195C
(R)-2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(吡咯烷-3-基氨基)苯磺酰)苯甲酰胺
在实施例1B中通过用实施例195B代替实施例1A制备标题化合物。
实施例195D
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例194D中通过用实施例195C代替实施例194C制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.36(d,1H),8.23(m,1H),7.72(dd,1H),7.59(d,1H),7.36(d,2H),7.16(t,1H),7.06(m,2H),6.98(m,1H),6.90(dd,1H),6.73(dd,1H),6.64(m,2H),6.41(d,1H),4.01(s,1H),3.28(m,2H),3.24(m,1H),3.13(m,5H),2.76(m,2H),2.69(m,3H),2.56(m,1H),2.24(m,7H),1.90(br s,2H),1.41(m,2H),0.94(s,6H)。
实施例197
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[3-(1H-吡咯-2-基)苯氧基]苯甲酰胺
在CEM Discover微波反应器中加热实施例161(0.095g)，1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯-2-基硼酸(0.025g)，四(三苯膦)钯(0)(0.012g)，和CsF(0.046g)/二甲氧基乙烷(2ml)和甲醇(1ml)的混合物(80℃，20分钟)。在水和乙酸乙酯之间分配反应混合物。分离有机层，并且用另外的乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和浓缩。然后用4N HCl/二氧杂环己烷处理残余物。除去溶剂，并且通过反相制备HPLC提纯残余物而得到标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.21(s,1H),8.39(s,1H),8.04(d,1H),7.70(d,1H),7.57(d,1H),7.34(d,2H),7.11-7.25(m,5H),7.04(d,2H),6.96(d,1H),6.80(s,1H),6.66(d,2H),6.48(d,1H),6.41(s,1H),6.28(s,1H),6.08(d,1H),3.05(s,6H),2.73(s,2H),2.18-2.24(m,6H),1.74(s,3H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
实施例198
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-[(4-{[(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例112C代替实施例1F并且用实施例192A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.44(s,1H),8.31(d,1H),7.92(s,1H),7.63-7.66(m,2H),7.36(d,2H),7.07(d,2H),6.99(d,1H),6.71(dd,1H),6.62-6.65(m,1H),6.47(dd,1H),6.36-6.40(m,2H),5.16(s,1H),3.09(s,6H),2.92(br s,2H),2.76(a,2H),2.62-2.64(m,2H),2.18-2.23(m,6H),1.93(d,J＝5.49Hz,2H),1.72-1.76(m,4H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例199
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例36C代替实施例1F并且用实施例184A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ9.12(s,1H),8.33(d,1H),7.66(dd,1H),7.57(d,1H),7.50(d,1H),7.36(d,2H),7.17(t,1H),7.07(d,2H),6.91(m,1H),6.75(dd,1H),6.68(dd,1H),6.63(m,1H),6.42(d,1H),3.14(m,4H),2.96(m,6H),2.78(s,2H),2.45(s,3H),2.21(m,6H),1.98(s,2H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例200
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例200A
2,3-二氟-4-硝基苯酚
在120℃搅拌2,3-二氟-4-硝基苯甲醚(10g)/48％HBr(60ml)和30％HBr/乙酸(30ml)溶液过夜。将混合物冷却至室温和用乙酸乙酯(3×200ml)萃取和将合并的提取物用盐水洗涤和用Na2SO4干燥。过滤和蒸发溶剂得到产物。
实施例200B
6,7-二氟-1H-吲哚-5-醇
通过用实施例200A代替2-氟-4-硝基苯酚如实施例154A制备标题化合物。
实施例200C
2-(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
通过用实施例200B代替2-甲基-5-吲哚醇，如实施例3A所述制备标题化合物。
实施例200D
2-(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
分别地通过用哌嗪和实施例200C代替实施例3F和实施例3A，如实施例3G所述制备标题化合物。
实施例200E
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸甲酯
通过用实施例200D和实施例60D代替实施例38F和实施例38E，如实施例38G所述制备标题化合物。
实施例200F
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸
通过用实施例200E代替实施例38G，如实施例38H所述制备标题化合物。
实施例200G
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
分别地通过用实施例200F和实施例3I代替实施例1F和实施例1G，如实施例1H所述制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.63(s,1H),8.40(d,1H),8.06(d,1H),7.72(dd,1H),7.59(d,1H),7.35(m,3H),7.05(d,2H),6.96(d,1H),6.72(d,1H),6.64(dd,1H),6.36(d,1H),6.24(d,1H),3.74(m,1H),3.12(m,8H),2.73(s,3H),2.55(m,2H),2.14(m,10H),1.74(m,3H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
实施例201
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
分别地通过用实施例200F和实施例49C代替实施例1F和实施例1G，如实施例1H所述制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.64(s,1H),8.40(d,1H),8.09(s,1H),7.70(dd,1H),7.58(d,1H),7.35(m,4H),7.05(d,2H),6.92(d,1H),6.64(m,2H),6.36(d,1H),6.23(s,1H),3.92(m,2H),3.67(m,1H),3.01(m,8H),2.73(s,2H),2.25(m,8H),1.97(m,5H),1.53(m,8H),0.94(m,6H)。
实施例202
4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
实施例202A
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
在实施例3A中通过用4-羟基吲哚代替2-甲基-5-吲哚醇制备标题化合物。
实施例202B
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯在实施例3G中通过用实施例202A代替实施例3A制备标题化合物。
实施例202C
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例202B代替实施例1E制备标题化合物。
实施例202D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例202C代替实施例1F并且用实施例3I代替实施例1G制备标题化合物，区别是2-10％甲醇/CH2Cl2用于色谱法。
实施例202E
4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯双(2,2,2-三氟乙酸盐)
实施例202D(0.58g)被溶解在CH2Cl2(30ml)中，然后添加重碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)(0.14g)和4-二甲基氨基吡啶(0.02g)和在室温下搅拌反应60小时。然后反应滤过硅藻土，浓缩，和使用250×50mmC18柱，用20-100％CH3CN vs.0.1％三氟乙酸/水洗脱，通过制备HPLC提纯粗制品，得到产物，三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.80(v br s,1H),9.65,9.45(both v br s,total2H),8.55(d,1H),8.12(br d,1H),7.80(dd,1H),7.72(d,1H),7.61(d,1H),7.55(d,1H),7.40(d,2H),7.19(d,1H),7.10(m,3H),6.80(dd,1H),6.59(d,1H),6.43(s,1H),6.41(d,1H),4.05(v br s,1H),3.85(v br s,1H),3.60,3.50,3.40(all v br m,total 10H),3.10(v br m,2H),2.95,2.90(both br m,total 5H),2.20br m,4H),2.05(br s,2H),1.80(br m,1H),1.67(s,9H),1.45(br t,2H),0.95(s,6H)。
实施例203
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二甲基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例203A
4-(4-(二甲基氨基)环己基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例41A中通过用N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺代替1-异丙基哌啶-4-胺制备标题化合物。
实施例203B
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二甲基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例36C代替实施例1F并且用实施例203A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,吡啶-d5)δ9.16(d,1H),8.31-8.39(m,2H),8.03-8.07(m,1H),7.46(d,2H),7.08-7.17(m,4H),7.00-7.04(m,1H),6.91-6.99(m,2H),6.82(dd,1H),6.69(d,1H),3.44-3.52(m,1H),3.14-3.20(m,4H),2.84(s,2H),2.64(s,1H),2.49(s,6H),2.31(t,2H),2.22-2.28(m,4H),2.09-2.15(m,2H),2.05(s,2H),1.97-2.02(m,2H),1.47-1.56(m,2H),1.42(t,2H),1.27-1.37(m,2H),1.25(s,1H),0.93-0.98(m,6H)。
实施例204
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二乙基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例204A
4-(4-(二乙基氨基)环己基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例41A中通过用N1,N1-二乙基环己烷-1,4-二胺代替1-异丙基哌啶-4-胺制备标题化合物。
实施例204B
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二乙基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二乙基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例36C代替实施例1F并且用实施例204A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,吡啶-d5)δ9.18(d,1H),8.32-8.39(m,2H),8.05-8.09(m,1H),7.46(d,2H),7.15(t,1H),7.08-7.13(m,3H),6.98-7.05(m,2H),6.94(dd,1H),6.82(dd,1H),6.69(d,1H),3.43-3.50(m,1H),3.13-3.19(m,4H),2.84(s,2H),2.72(t,1H),2.63(q,4H),2.31(t,2H),2.22-2.28(m,4H),2.11(d,2H),2.00(s,2H),1.91(d,2H),1.40-1.48(m,4H),1.24-1.34(m,2H),1.10(t,6H),0.93-0.99(m,6H)。
实施例205
反-2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例205A
反-4-(4-吗啉代环己基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例41A中通过用反式4-吗啉代环己胺代替1-异丙基哌啶-4-胺制备标题化合物。
实施例205B
反-2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例36C代替实施例1F并且用实施例205A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,吡啶-d5)δ9.17(d,1H),8.42(d,1H),8.32(dd,1H),8.00(d,1H),7.46(d,2H),7.15(t,1H),7.11(d,2H),7.07(d,1H),7.03(d,1H),6.99(d,1H),6.93(dd,1H),6.81(dd,1H),6.69(d,1H),3.73-3.78(m,4H),3.43-3.50(m,1H),3.15-3.21(m,4H),2.84(s,2H),2.50-2.54(m,4H),2.31(t,2H),2.21-2.27(m,5H),2.11(d,2H),2.00(s,2H),1.91(d,2H),1.36-1.43(m,4H),1.28-1.34(m,2H),0.96(s,6H)。
实施例206
4-{4-[1-(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(2-氯苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
通过用实施例代替实施例122C并且用实施例3I代替实施例111A如实施例137所述制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,CH2CD2)δ8.80(s,1H),8.41(d,1H),8.01(d,1H),7.87(d,1H),7.55(t,2H),7.29-7.37(m,4H),7.17-7.28(m,4H),7.10-7.15(m,2H),6.94(d,1H),6.58(d,1H),5.95(s,1H),3.53-3.64(m,1H),3.39(q,1H),3.01-3.12(m,4H),2.77(t,2H),2.38-2.46(m,2H),2.15-2.31(m,7H),2.05(d,2H),1.63-1.74(m,2H),1.22(d,3H)。
实施例207
2-(2-氯-4-羟基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例207A
2-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯酚
在实施例158C中通过用2-氯苯-1,4-二醇代替实施例158B制备标题化合物。
实施例207B
2-(2-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
在实施例3A中通过用207A代替2-甲基-5-吲哚醇制备标题化合物。
实施例207C
2-(2-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
在实施例3G中通过用哌嗪(piperazine)代替实施例3F并且用实施例207B代替实施例3A制备标题化合物。
实施例207D
2-(2-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
在实施例1A中通过用实施例60D代替4'-氯联苯-2-甲醛并且用实施例207C代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。
实施例207E
2-(2-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例207D代替实施例1E制备标题化合物。
实施例207F
2-(2-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例207E代替实施例1F并且用实施例3I代替实施例1G制备标题化合物。
实施例207G
2-(2-氯-4-羟基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例159中通过用实施例207F代替实施例158制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,吡啶-d5)δ12.30(br.s,1H),9.29(d,1H),8.49(d,1H),8.40(dd,1H),8.08(d,1H),7.45(d,2H),7.09(m,3H),7.01(d,1H),6.93(dd,1H),6.75(dd,1H),6.58(d,1H),3.54(m,1H),3.13(m,4H),2.81(s,2H),2.65(m,2H),2.29(m,2H),2.21(m,4H),2.16(s,3H),2.07(m,2H),1.96(m,4H),1.66(m,2H),1.41(t,2H),0.95(s,6H)。
实施例208
2-(2-氯-4-羟基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例208A
2-(2-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例207E代替实施例1F并且用实施例184A代替实施例1G制备标题化合物。
实施例208B
2-(2-氯-4-羟基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例159中通过用实施例208A代替实施例158E制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,吡啶-d5)δ12.33(br.s,1H),9.28(m,2H),8.44(dd,1H),8.07(d,1H),7.76(d,1H),7.45(d,2H),7.09(m,3H),6.94(dd,1H),6.75(dd,1H),6.57(d,1H),3.13(m,4H),2.94(m,4H),2.81(m,4H),2.29(m,2H),2.19(m,10H),1.99(s,2H),1.41(t,2H),0.95(m,6H)。
实施例209
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例209A
6-氟-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
将甲醇钠溶液(25wt％，在甲醇中，22.25ml)和甲醇(52ml)添加到烧瓶并且使用乙腈/干冰浴冷却至-20℃。在-20℃将2-叠氮乙酸乙酯(25wt％，在乙醇中，50.3g)和4-氟-2-甲氧苯甲醛(5.00g,溶于2-叠氮乙酸乙酯溶液)滴加至搅拌的甲醇钠溶液。然后在-20℃搅拌溶液3.5小时，然后在0℃搅拌1小时。溶液被倒在冰上，真空过滤，和用水洗涤。在二甲苯(100ml)中吸收过滤的固体，用盐水洗涤两次，并且使用无水硫酸钠干燥并且过滤。在单独的烧瓶中，使二甲苯(50ml)回流。将含过滤材料的二甲苯溶液滴加至回流的二甲苯。然后使溶液回流5小时，冷却，并且置于冷冻机中16小时。滤出沉淀物。真空减低滤液的体积而形成沉淀物的二次物料(second crop)，将其用己烷，然后5％乙酸乙酯/己烷洗涤并且与来自第一次过滤的材料合并。
实施例209B
6-氟-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸
在实施例1F中通过用实施例209A代替实施例1E制备标题化合物。
实施例209C
6-氟-4-甲氧基-1H-吲哚
实施例209B(1775mg)被溶解在N-甲基吡咯烷酮(75ml)中，并且添加铜粉(2157mg)。搅拌溶液来保持铜粉悬浮并且将溶液分入九个微波反应器小瓶，每个包含搅拌棒。在搅拌下在CEM Discover微波反应器中在260℃加热每个小瓶25分钟。合并小瓶，添加到水中，并且用乙醚萃取。用盐水洗涤醚并且用无水硫酸钠干燥。过滤溶液并且浓缩滤液并且在硅胶上使用10％乙酸乙酯/己烷通过快速柱色谱提纯。
实施例209D
6-氟-1H-吲哚-4-醇
将氯化铝(727mg)添加到二氯甲烷(20ml)，将混合物冷却至0℃，并且添加苄基硫醇(4512mg)。滴加实施例209C(600mg)/二氯甲烷(5ml)。在0℃混合溶液30分钟。添加苄基硫醇(451mg)和氯化铝(727mg)，并且在0℃搅拌溶液75分钟。通过添加1M HCl水溶液使反应猝灭。用乙酸乙酯萃取溶液，其随后用盐水洗涤并且用无水硫酸钠干燥。过滤后，浓缩滤液并且在硅胶上使用5％乙酸乙酯/己烷增至20％乙酸乙酯/己烷和再增至50％乙酸乙酯/己烷通过快速柱色谱提纯。
实施例209E
4-氟-2-(6-氟-1H-吲哚-4-基氧基)-苯甲酸乙酯
在实施例3A中通过用实施例209D代替2-甲基-5-吲哚醇制备标题化合物。
实施例209F
4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-2-(6-氟-1H-吲哚-4-基氧基)-苯甲酸乙酯
在实施例3G中通过用实施例209E代替实施例3A制备标题化合物。
实施例209G
4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-2-(6-氟-1H-吲哚-4-基氧基)-苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例209F代替实施例1E制备标题化合物。
实施例209H
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例209G代替实施例1F并且用实施例3I代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.14(br s,1H),8.37(d,1H),8.08(d,1H),7.68(dd,1H),7.59(d,1H),7.35(d,2H),7.19(t,1H),7.05(d,2H),6.97(d,1H),6.78(dd,1H),6.71(dd,1H),6.34(d,1H),6.26(t,1H),5.97(dd,1H),3.74(m,1H),3.18-3.09(m,2H),3.05(br s,4H),2.83-2.70(m,2H),2.74(br s,2H),2.57(s,3H),2.25-2.12(m,6H),2.09-2.01(m,2H),1.96(s,2H),1.72(q,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
实施例210
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例209G代替实施例1F并且用实施例49C代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.16(br s,1H),8.39(d,1H),7.64(d,1H),7.57(d,1H),7.38-7.32(d,2H),7.21(t,1H),7.05(d,2H),6.99(d,1H),6.80(d,1H),6.73(d,1H),6.35(d,1H),6.26(t,2H),6.00(d,1H),3.99-3.89(m,3H),3.76(m,1H),3.26(m,2H),3.07(m,4H),2.72(br s,2H),2.27-2.12(m,8H),2.09-1.95(m,4H),1.86-1.48(m,8H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
实施例211
2-(2-氯-4-羟基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例211A
4-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
在实施例4A中通过用4-甲基哌嗪-1-胺代替3-(N-吗啉基)-1-丙胺并且用实施例131C代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺制备标题化合物。
实施例211B
2-(2-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例207E代替实施例1F并且用实施例211A代替实施例1G制备标题化合物。
实施例211C
2-(2-氯-4-羟基苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰)苯甲酰胺
在实施例159中通过用实施例211B代替实施例158E制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ9.87(s,1H),8.08(d,1H),7.96(s,1H),7.90(dd,1H),7.54(d,1H),7.48(d,1H),7.36(d,2H),7.07(d,2H),6.89(d,1H),6.83(d,1H),6.73(dd,1H),6.65(dd,1H),6.21(d,1H),3.07(m,4H),2.90(m,6H),2.76(s,2H),2.41(s,3H),2.21(m,6H),1.97(s,2H),1.40(t,3H),0.94(s,6H)。
实施例212
2-({1,3-双[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚-4-基}氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例212A
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例202C代替实施例1F并且用实施例11A代替实施例1G制备标题化合物。
实施例212B
2-({1,3-双[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚-4-基}氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例212A(0.25g)被溶解在甲醇(0.60ml)中，向其中添加37wt％甲醛/水(0.22ml)和1-甲基哌嗪(0.33ml)。在60℃加热反应两小时，然后冷却并且浓缩。使用C18柱，250×50mm，10μ，和用20-100％CH3CN vs.0.1％三氟乙酸/水的梯度洗脱通过制备HPLC提纯粗制品，得到产物，三氟乙酸盐。盐被溶解在二氯甲烷(6ml)中并且用50％NaHCO3水溶液洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，和浓缩而得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.68(br t,1H),8.00(s,1H),7.82(d,1H),7.38(m,3H),7.25(d,1H),7.08(d,2H),6.87(d,1H),6.75(d,1H),6.67(m,2H),6.58(s,1H),5.58(d,1H),4.85(s,2H),3.40(m,4H),3.20(v br s,4H),3.05(v br s,4H),2.79(s,2H),2.60(v br s,2H),2.40(br m,6H),2.20(m,21H),2.09(s,3H),1.98(s,2H),1.80(m,2H),1.42(t,2H),0.95(s,6H)。
实施例213
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-({3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚-4-基}氧基)苯甲酰胺
向实施例212A(0.13g)/甲醇(0.30ml)中添加37wt％甲醛/水(0.022ml)和1-甲基哌嗪(0.035ml)。在60℃加热反应50分钟，然后将其冷却并且浓缩。使用C18柱，250×50mm，10μ，和用20-100％CH3CN vs.0.1％三氟乙酸/水的梯度洗脱通过制备HPLC提纯粗制品，得到产物，三氟乙酸盐。盐被溶解在二氯甲烷(6ml)中并且用50％NaHCO3水溶液洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，和浓缩而得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.23(s,1H),8.68(br t,1H),7.96(s,1H),7.79(d,1H),7.38(d,2H),7.31(s,1H),7.17(br d,1H),7.08(d,2H),6.75(d,2H),6.66(d,1H),6.60(m,2H),5.65(d,1H),4.33(br s,2H),3.40(m,4H),3.20(v br s,4H),3.03(v br s,4H),2.79(s,2H),2.60(v br s,2H),2.42(br m,2H),2.20(m,15H),1.98(s,2H),1.83(m,2H),1.42(t,2H),0.95(s,6H)。
实施例214
2-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯基磺酰基氨基甲酰基)苯氧基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
实施例214A
2-溴-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例1C中通过用实施例3F代替实施例1B制备标题化合物。
实施例214B
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(二甲基氨基甲酰基)苯氧基)苯甲酸甲酯
在实施例1E中通过用实施例214A代替实施例1C并且用2-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺代替实施例1D制备标题化合物。
实施例214C
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(二甲基氨基甲酰基)苯氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例214B代替实施例1E制备标题化合物。
实施例214D
2-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯基磺酰基氨基甲酰基)苯氧基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例214C代替实施例1F并且用实施例3I代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.35(s,1H),8.07(d,1H),7.72(d,1H),7.61(d,1H),7.36(d,2H),7.12(m,2H),7.06(d,2H),7.02(d,1H),6.93(t,1H),6.68(dd,1H),6.47(d,1H),6.18(d,1H),3.72(m,1H),3.04(m,4H),2.95(m,2H),2.86(s,3H),2.75(s,2H),2.70(s,3H),2.42(m,2H),2.19(m,6H),2.01(m,4H),1.67(m,2H),1.40(t,2H),1.24(s,3H),0.94(s,6H)。
实施例215
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基}苯甲酰胺
实施例215A
2-(3-氨基-2-甲基苯氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
在实施例3A中通过用3-氨基-2-甲基苯酚代替2-甲基-5-吲哚醇制备标题化合物。
实施例215B
(E)-2-(3-(1-氯-2,2,2-三氟亚乙基氨基)-2-甲基苯氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
在0℃向三乙胺(0.476g)和三苯膦(3.05g)/CCl4(10ml)的混合物中滴加三氟乙酸(0.477g)。搅拌溶液10分钟。向该溶液中添加实施例215A(1.08g)/CCl4(5ml)。在回流条件下加热溶液3小时。冷却后，反应混合物被浓缩，并且用3:7乙酸乙酯/己烷稀释。滤出固体，并且浓缩滤液。在硅胶上用1:10乙酸乙酯/己烷洗脱通过快速色谱法提纯残余物而得到标题化合物。
实施例215C
(E)-2-(2-(溴乙基)-3-(1-氯-2,2,2-三氟亚乙基氨基)苯氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
在回流条件下加热实施例215B(1.4g)，N-溴琥珀酰亚胺(0.671g)，和过氧化苯甲酰(0.044g)/CCl4(20ml)的混合物4小时。冷却后，滤出固体。然后浓缩滤液。在硅胶上用1:20乙酸乙酯/己烷洗脱通过快速色谱法提纯残余物而得到标题化合物。
实施例215D
4-氟-2-(2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酸甲酯
在0℃用实施例215C(1.3g)/四氢呋喃(5ml)滴加处理镁(0.081g)/四氢呋喃(10ml)。在添加结束后，将一些I2晶体添加到反应。在搅拌2小时后，镁开始消失。在室温下再搅拌反应6小时。用饱和NH4Cl水溶液使反应猝灭，并且用乙酸乙酯萃取。用另外的乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和浓缩。在硅胶上用1:4乙酸乙酯/己烷洗脱通过快速色谱法提纯残余物而得到标题化合物。
实施例215E
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酸甲酯
在实施例3G中通过用实施例215D代替实施例3A制备标题化合物。
实施例215F
在CEM Discover微波反应器中加热实施例215E(0.13g)和碘化锂(0.534g)/吡啶(2ml)的混合物(130℃，30分钟)。在真空条件下除去吡啶，和在乙酸乙酯和水之间分配残余物。用另外的乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和浓缩。然后通过反相制备HPLC提纯残余物而得到期望的产物。
实施例215G
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基}苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例215F代替实施例1F并且用实施例49C代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ12.29(s,1H),8.39(d,1H),8.12(d,1H),7.69(dd,1H),7.59(d,1H),7.34(d,2H),7.00-7.12(m,5H),6.85(s,1H),6.71(dd,1H),6.34(d,1H),6.29(d,1H),3.93(dd,1H),3.06-3.09(m,6H),2.76(s,2H),2.62-2.64(m,2H),2.16-2.19(m,6H),2.03-2.05(m,2H),1.96(s,2H),1.79-1.82(m,2H),1.66-1.68(m,2H),1.49-1.57(m,2H),1.96(t,2H),0.93(s,6H)。
实施例216
2-(2-氯-4-羟基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例216A
2-(2-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氨基)苯磺酰)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例207E代替实施例1F并且用实施例49C代替实施例1G制备标题化合物。
实施例216B
2-(2-氯-4-羟基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例159中通过用实施例216A代替实施例158E制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ9.83(br.s,1H),8.47(s,1H),8.17(br.s,1H),7.76(d,1H),7.50(d,1H),7.35(d,2H),7.08(m,3H),6.83(m,2H),6.67(m,2H),6.22(d,1H),3.93(m,2H),3.81(m,1H),3.07(m,6H),2.75(s,2H),2.19(m,8H),1.97(s,2H),1.68(m,6H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例217
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-{[6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯甲酰胺
实施例217A
4-硝基-2-(三氟甲基)苯酚
通过用2-三氟甲基-4-硝基苯甲醚代替2,3-二氟-4-硝基苯甲醚如实施例200A所述制备标题化合物。
实施例217B
6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-醇
类似于WO 02/12227(第78页)中的2-氟-4-硝基苯酚的制备，制备标题化合物。
实施例217C
4-氟-2-(6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸甲酯
通过用实施例217B代替2-甲基-5-吲哚醇如实施例3A所述制备标题化合物。
实施例217D
4-(哌嗪-1-基)-2-(6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸甲酯
分别地通过用哌嗪和实施例217C代替实施例3F和实施例3A，如实施例3G所述制备标题化合物。
实施例217E
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸甲酯
分别地通过用实施例217D和实施例60D代替实施例38F和实施例38E，如实施例38G所述制备标题化合物。
实施例217F
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸
通过用实施例217E代替实施例38G，如实施例38H所述制备标题化合物。
实施例217G
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-{[6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯甲酰胺
分别地通过用实施例217F和实施例3I代替实施例1F和实施例1G，如实施例1H所述制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.38(s,1H),8.43(d,1H),8.09(d,1H),7.77(dd,1H),7.67(s,1H),7.55(m,2H),7.33(d,2H),7.02(m,4H),6.67(dd,1H),6.38(s,1H),3.71(m,1H),3.05(m,7H),2.72(s,3H),2.25(m,7H),1.98(m,5H),1.72(m,3H),1.38(t,3H),0.92(s,6H)。
实施例218
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-{[6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯甲酰胺
分别地通过用实施例217F和实施例49C代替实施例1F和实施例1G，如实施例1H所述制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.42(s,1H),8.46(d,1H),8.16(d,1H),7.77(dd,1H),7.70(s,1H),7.56(m,2H),7.33(m,3H),7.03(m,5H),6.69(dd,1H),6.40(s,1H),6.14(d,1H),3.91(m,3H),3.72(m,1H),3.02(m,8H),2.72(s,2H),2.25(m,10H),1.95(m,4H),1.48(m,5H),0.92(s,6H)。
实施例219
2-[(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例219A
2-((2-氨基噻唑-4-基)甲氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
在室温下搅拌4-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(552mg)，4-(氯甲基)噻唑-2-胺盐酸(600mg)和Cs2CO3(2.64g)/15mLN,N-二甲基甲酰胺的混合物24小时。添加水并且混合物用乙酸乙酯(2×)萃取，用水(2×)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。使用10-50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液在硅胶上色谱分离残余物。
实施例219B
2-((2-氨基噻唑-4-基)甲氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例3G中通过用实施例219A代替实施例3A制备标题化合物。
实施例219C
2-((2-(叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-基)甲氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在室温下向实施例219B(280mg)，4-(二甲基氨基)吡啶(2.94mg)，三乙胺(81μL)/10mL四氢呋喃溶液中通过套管添加重碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)(134μL)/3mL四氢呋喃溶液。在室温下搅拌该混合物过夜，并且在水和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯萃取水相并且用盐水洗涤合并的有机层并且用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。用25-60％乙酸乙酯/己烷在硅胶上色谱分离油残余物。
实施例219D
2-((2-(叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-基)甲氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例219C代替实施例1E制备标题化合物。
实施例219E
4-((5-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氨基)苯基磺酰基氨基甲酰基)苯氧基)甲基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯
在实施例1H中分别地通过用实施例219D代替实施例1F并且用实施例49C代替实施例1G制备标题化合物。
实施例219F
2-((2-氨基噻唑-4-基)甲氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氨基)苯磺酰)苯甲酰胺
在实施例1B中通过用实施例219E代替实施例1A制备本实施例。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ0.96(s,6H)1.36-1.78(m,8H)1.99(m,2H)2.14-2.31(m,7H)2.40-2.64(m,3H)2.78(m,2H)2.92(d,2H)3.16-3.43(m,10H)3.75(m,1H)3.84-3.96(m,2H)5.01(s,2H)6.51(d,1H)6.57(s,1H)6.63(s,1H)6.93(s,2H)7.06(d,2H)7.28(d,1H)7.37(d,2H)7.45(d,1H)7.93(dd,1H)8.28(d,1H)8.62(d,1H)。
实施例220
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
分别地通过用实施例200F和实施例184A代替实施例1F和实施例1G，如实施例1H所述制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.72(s,1H),9.14(s,1H),8.47(d,1H),7.82(m,1H),7.54(dd,2H),7.41(t,1H),7.34(d,2H),7.04(d,1H),6.92(d,1H),6.66(d,1H),6.42(d,1H),6.21(s,1H),2.98(m,11H),2.73(s,2H),2.40(s,4H),2.17(m,7H),1.95(s,3H),1.38(t,2H),0.93(s,6H)。
实施例221
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例154E代替实施例1F并且用实施例184A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.19(s,1H),9.17(s,1H),8.52(d,1H),7.89(dd,1H),7.59(d,1H),7.53(d,1H),7.34(m,4H),7.23(d,1H),7.04(d,2H),6.62(dd,1H),6.39(m,1H),6.07(m,1H),2.94(m,10H),2.71(s,2H),2.36(s,3H),2.15(m,6H),1.95(s,2H),1.38(t,2H),0.92(m,6H)。
实施例222
4-[(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)甲基]-1,3-噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯
在实施例1H中分别地通过用实施例219D代替实施例1F并且用实施例3I代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d 6)δ0.96(s,6H)1.37-1.54(m,12H)1.60-1.79(m,2H)1.97-2.08(m,3H)2.15-2.30(m,7H)2.38(s,3H)2.78(s,2H)2.91(d,2H)3.17-3.26(m,5H)3.69-3.84(m,1H)5.08(s,2H)6.48(d,1H)6.53(s,1H)7.07(d,2H)7.17(s,1H)7.23(d,1H)7.37(d,2H)7.43(d,1H)7.90(dd,1H)8.22(d,1H)8.58(d,1H)10.39(s,1H)11.35(s,1H)。
实施例223
2-[(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1B中通过用实施例222代替实施例1A制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d 6)δ0.96(s,6H)1.42(t,2H)1.59-1.76(m,2H)1.92-2.06(m,3H)2.16-2.42(m,11H)2.78(s,4H)3.20-3.26(m,5H)3.67-3.82(m,1H)4.99(s,2H)6.50(d,1H)6.55(s,1H)6.62(s,1H)6.91(s,2H)7.08(d,2H)7.26(d,1H)7.37(d,2H)7.45(d,1H)7.93(dd,1H)8.24(d,1H)8.60(d,1H)。
实施例224
2-[3-(乙酰氨基)苯氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例224A
2-(3-乙酰氨基苯氧基)-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例1E中通过用3-乙酰氨基苯酚代替实施例1D制备标题化合物。
实施例224B
2-(3-乙酰氨基苯氧基)-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例224A代替实施例1E制备标题化合物。
实施例224C
2-[3-(乙酰氨基)苯氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例224B代替实施例1F制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.48(s,1H),9.89(s,1H),8.59(m,1H),8.50(d,1H),7.71(dd,1H),7.47(m,6H),7.36(m,2H),7.24(m,2H),7.14(m,3H),6.75(dd,1H),6.50(dd,1H),6.39(d,1H),3.86(dd,2H),3.37(m,2H),3.30(m,6H),3.16(m,4H),2.35(s,4H),2.00(s,3H),1.89(m,1H),1.63(dd,2H),1.27(m,2H)。
实施例225
2-[3-(乙酰氨基)苯氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例224B代替实施例1F并且用实施例49C代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ9.86(s,1H),8.45(d,1H),8.15(d,1H),7.70(dd,1H),7.54(d,1H),7.36(d,2H),7.29(d,1H),7.09(m,4H),6.98(m,1H),6.70(dd,1H),6.45(dd,1H),6.33(d,1H),3.95(dd,2H),3.83(m,1H),3.36(m,3H),3.24(m,2H),3.11(m,4H),2.77(m,4H),2.17(m,8H),1.98(m,5H),1.66(m,6H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例226
2-[(2-氯苯基)氨基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例226A
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯基氨基)苯甲酸甲酯
用N2使实施例214A(500mg)，碳酸铯(429mg)，乙酸钯(II)(21mg)，rac-BINAP(2,2'-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))-1,1'-联萘)(58.5mg)和甲苯(6.4ml)溶液脱气。在115℃搅拌溶液5分钟。冷却至室温后，添加2-氯苯胺(144mg)和再次用N2使反应混合物脱气和在115℃搅拌45分钟。溶液被冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并且用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。在硅胶上用二氯甲烷/1％甲醇洗脱通过快速色谱法提纯粗制材料。
实施例226B
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯基氨基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例226A代替实施例1E制备标题化合物。
实施例226C
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯基氨基)-N-(3-硝基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氨基)苯磺酰)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例226B代替实施例1F并且用实施例49C代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.11(br s,1H),9.15(br s,1H),8.53(d,1H),7.97-8.20(m,1H),7.93(d,1H),7.81(d,1H),7.47(d,1H),7.42(dd,1H),7.36(d,2H),7.22(t,1H),7.15(d,1H),7.07(d,2H),6.89(t,1H),6.52(d,1H),6.34(dd,1H),3.96(d,2H),3.46-3.78(m,2H),3.33-3.40(m,2H),3.23-3.28(m,2H),2.96-3.14(m,6H),2.13-2.31(m,8H),1.98(br s,6H),1.65(br s,4H),1.41(t,2H),0.95(s,6H)。
实施例227
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-甲氧基-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例227A
6-甲氧基-1H-吲哚-5-醇
在耐压瓶中将5-(苄氧基)-6-甲氧基-1H-吲哚(3.00g)添加到甲醇(100ml)和乙酸乙酯(100ml)。添加氢氧化钯/碳(0.832g)，并且在30psi的氢气下在室温下摇动溶液40分钟。使混合物滤过尼龙膜，在真空条件下除去溶剂，在乙酸乙酯中吸收残余物，用硅胶垫过滤溶液，并且在真空条件下从滤液中除去溶剂。
实施例227B
4-氟-2-(6-甲氧基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯甲酸甲酯
在实施例3A中通过用2,4-二氟苯甲酸甲酯代替2,4-二氟苯甲酸乙酯并且用实施例227A代替2-甲基-5-吲哚醇制备标题化合物。
实施例227C
2-(6-甲氧基-1H-吲哚-5-基氧基)-4-哌嗪-1-基-苯甲酸甲酯
在实施例3G中通过用哌嗪(piperazine)代替实施例3F并且用实施例227B代替实施例3A制备标题化合物。
实施例227D
4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-2-(6-甲氧基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯甲酸甲酯
在实施例1A中通过用实施例60D代替4'-氯联苯-2-甲醛并且用实施例227C代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。
实施例227E
4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-2-(6-甲氧基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例227D代替实施例1E制备标题化合物。
实施例227F
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-甲氧基-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例227E代替实施例1F并且用实施例49C代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.02(br s,1H),8.60(d,1H),8.25(d,1H),7.89(dd,1H),7.54(d,1H),7.33(d,2H),7.29-7.26(m,2H),7.21(d,1H),7.09(s,1H),7.04(d,2H),6.59(dd,1H),6.36(t,1H),6.03(d,1H),3.96-3.87(m,3H),3.74(s,3H),3.73(m,1H),2.97(m,8H),2.70(br s,2H),2.13(br s,8H),2.05-1.92(m,4H),1.74(m,2H),1.63(m,2H),1.49(m,2H),1.37(t,2H),0.92(s,6H)。
实施例229
2-[(2-氨基-1,3-苯并噻唑-6-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例229A
2-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
在实施例3A中通过用2-氨基苯并[d]噻唑-6-醇代替2-甲基-5-吲哚醇制备标题化合物。
实施例229B
2-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例3G中通过用实施例229A代替实施例3A制备标题化合物。
实施例229C
2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例219C中通过用实施例229B代替实施例219B制备标题化合物。
实施例229D
2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例229C代替实施例1E制备标题化合物。
实施例229E
6-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯基磺酰基氨基甲酰基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯
在实施例1H中分别地通过用实施例229D代替实施例1F并且用实施例3I代替实施例1G制备标题化合物。
实施例229F
2-[(2-氨基-1,3-苯并噻唑-6-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1B中通过用实施例229E代替实施例1A制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d 6)δ0.93(s,6H)1.39(t,2H)1.62-1.80(m,2H)1.91-2.24(m,10H)2.50-2.62(m,4H)2.74(s,4H)2.97-3.18(m,5H)3.66-3.82(m,1H)6.24(d,1H)6.64(dd,1H)6.75(dd,1H)6.92(d,1H)7.01-7.12(m,3H)7.20(d,1H)7.31(s,2H)7.35(d,2H)7.52(d,1H)7.61-7.71(m,1H)8.09(d,1H)8.44(d,1H)。
实施例230
2-[(2-氯苯基)氨基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例226B代替实施例1F并且用实施例3I代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.11(br s,1H),8.53(d,1H),7.02(br s,1H),7.94(dd,1H),7.81(d,1H),7.46(dd,1H),7.42(dd,1H),7.36(d,2H),7.18-7.25(m,1H),7.14(d,1H),7.07(d,2H),6.85-6.92(m,1H),6.52(d,1H),6.33(dd,1H),3.88(br s,1H),3.01-3.09(m,7H),2.66-2.83(m,6H),2.07-2.32(m,8H),1.97(br s,3H),1.78(br s,2H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例231
5-[5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨基}羰基)苯氧基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
实施例231A
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
在实施例3A中通过用5-羟基吲哚代替2-甲基-5-吲哚醇制备标题化合物。
实施例231B
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯在实施例3G中通过用实施例231A代替实施例3A制备标题化合物。
实施例231C
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例231B代替实施例1E制备标题化合物。
实施例231D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例231C代替实施例1F并且用实施例11A代替实施例1G制备标题化合物，区别是2-10％甲醇/CH2Cl2用于色谱法。
实施例231E
5-[5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨基}羰基)苯氧基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯双(2,2,2-三氟乙酸盐)在实施例202E中通过用实施例231D代替实施例202D制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.63(v br s,1H),9.40(v br s,2H),8.61(brt,1H),8.53(d,1H),8.00(d,1H),7.85(dd,1H),7.70(d,1H),7.54(d,1H),7.40(d,2H),7.10(m,4H),6.97(dd,1H),6.76(dd,1H),6.43(d,1H),6.33(d,1H),3.60,3.50,3.30(all v brm,total 10H),3.10(br m,4H),2.79 2.77(both s,total 6H),2.20(br m,2H),2.04(s,2H),1.85(br m,2H),1.66(s,9H),1.45(br t,2H),0.95(s,6H)。
实施例232
2-[(2-氨基-1,3-苯并噻唑-6-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例232A
6-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氨基)苯基磺酰基氨基甲酰基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯
在实施例1H中分别地通过用实施例229D代替实施例1F并且用实施例49C代替实施例1G制备标题化合物。
实施例232B
2-[(2-氨基-1,3-苯并噻唑-6-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1B中通过用实施例232A代替实施例1A制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ0.95(s,6H)1.44(br.s,2H)1.61-1.89(m,3H)1.90-2.12(m,5H)2.13-2.32(m,4H)2.36-2.63(m,2H)2.97-3.78(m,16H)4.01(dd,2H)6.30(s,1H)6.72(d,1H)6.84(d,1H)7.11(m,3H)7.18-7.32(m,2H)7.33-7.55(m,5H)7.68-7.89(m,1H)8.17(d,1H)8.57(d,1H)9.25(br.s,1H)11.62(br.s,1H)。
实施例233
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例137中通过用实施例154E代替实施例122C并且用实施例254A代替实施例11A制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.20(br s,1H),8.62(br t,1H),8.57(d,1H),7.83(dd,1H),7.75(s,1H),7.51(d,1H),7.37(dd,1H),7.34(m,3H),7.26(d,1H),7.08(d,1H),7.04(d,2H),6.63(dd,1H),6.40(s,1H),6.09(s,1H),3.43(dd,2H),3.18(br m,2H),3.04(br m,4H),2.95(s,2H),2.70(s,2H),2.55(t,2H),2.45(t,2H),2.17(br m,6H),1.95(s,2H),1.79(m,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
实施例234
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例137中通过用实施例154E代替实施例122C并且用实施例205A代替实施例11A制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.20(s,1H),8.54(s,1H),8.17(br d,1H),7.84(d,1H),7.52(d,1H),7.34(m,4H),7.24(br d,1H),7.11(br d,1H),7.04(d,2H),6.64(d,1H),6.40(s,1H),6.09(s,1H),3.62(br m,4H),3.58(v br s,1H),3.00(br m,4H),2.73(s,2H),2.65(br m,4H),2.47(v br s,1H),2.18(br m,6H),2.06(br m,2H),1.93(br m,4H),1.40(m,6H),0.92(s,6H)。
实施例235
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例137中通过用实施例200F代替实施例122C并且用实施例205A代替实施例11A制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.72(s,1H),8.46(s,1H),8.15(br d,1H),7.78(d,1H),7.52(d,1H),7.40(dd,1H),7.34(d,2H),7.06(br d,1H),7.05(d,2H),6.91(br d,1H),6.66(br d,1H),6.40(s,1H),6.25(d,1H),3.62(br m,4H),3.58(v br s,1H),3.00(brm,4H),2.73(s,2H),2.65(br m,4H),2.47(v br s,1H),2.18(br m,6H),2.06(br m,2H),1.93(br m,4H),1.40(m,6H),0.92(s,6H)。
实施例236
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺
实施例236A
1-(环丙基甲基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
在实施例1A中通过用环丙烷甲醛(cyclopropanecarbaldehyde)代替4'-氯联苯-2-甲醛并且用哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。
实施例236B
1-(环丙基甲基)哌啶-4-胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)
在实施例1B中通过用实施例236A代替实施例1A制备标题化合物。
实施例236C
4-(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例41A中通过用实施例236B代替4-(1-异丙基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺制备标题化合物。
实施例236D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例154E代替实施例1F并且用实施例236C代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,吡啶-d5)δ12.39(s,1H),9.31(d,1H),8.49(d,1H),8.45(dd,1H),8.15(d,1H),7.47-7.52(m,3H),7.41-7.45(m,3H),7.04(d,2H),6.98(d,1H),6.71(dd,1H),6.57(dd,2H),3.48-3.55(m,1H),3.01-3.07(m,4H),2.86(d,2H),2.74(s,2H),2.21-2.26(m,2H),2.19(d,4H),2.07-2.13(m,4H),1.93-2.00(m,4H),1.63-1.71(m,2H),1.38(t,2H),0.93(s,6H),0.84-0.91(m,1H),0.45-0.49(m,2H),0.11(q,2H)。
实施例237
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例200F代替实施例1F并且用实施例236C代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.12(s,1H),9.29(d,1H),8.49(d,1H),8.46(dd,1H),8.11(d,1H),7.42(d,2H),7.19(s,1H),7.04(d,2H),6.98(d,1H),6.75(dd,1H),6.66(d,1H),6.51-6.54(m,1H),3.50-3.55(m,1H),3.07-3.13(m,4H),2.83-2.87(m,2H),2.76(s,2H),2.25(t,2H),2.11-2.23(s,8H),1.93-2.00(m,4H),1.63-1.71(m,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H),0.84-0.90(m,1H),0.44-0.49(m,2H),0.08-0.12(m,2H)。
实施例238
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例154E代替实施例1F制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.23(s,1H),8.63(t,1H),8.60(d,1H),7.87(dd,1H),7.51(d,1H),7.38(t,1H),7.30-7.34(m,4H),7.17(d,1H),7.03(d,2H),6.66(dd,1H),6.41(s,1H),6.09(s,1H),3.85(dd,2H),3.26(t,2H),3.03(s,4H),2.74(s,2H),2.12-2.19(m,6H),1.94(s,2H),1.87-1.90(m,1H),1.62(d,2H),1.38(t,2H),1.22-1.30(m,2H),0.92(s,6H)。
实施例239
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例137中通过用实施例200F代替实施例122C并且用实施例254A代替实施例11A制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.68(br s,1H),8.70(v br s,1H),8.46(s,1H),7.74(s,1H),7.73(br s,1H),7.52(d,1H),7.37(dd,1H),7.34(d,2H),7.05(d,2H),7.95(v br s,1H),6.83(v br s,1H),6.67(dd,1H),6.39(s,1H),6.25(d,1H),3.44(q,2H),3.18(br m,2H),3.04(br m,4H),2.97(s,2H),2.73(s,2H),2.57(t,2H),2.47(t,2H),2.18(br m,6H),1.95(s,2H),1.88(m,2H),1.37(t,2H),0.91(s,6H)。
实施例240
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(2-羟基-1-四氢-2H-吡喃-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例240A
N-(4-氯-3-硝基苯基磺酰基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例137中通过用实施例154E代替实施例122C并且用4-氯-3-硝基苯磺酰胺代替实施例11A制备标题化合物。
实施例240B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(2-羟基-1-四氢-2H-吡喃-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例240A(150mg)被溶解在二氧杂环己烷(1.8ml)中，然后添加2-氨基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醇(35mg)和三乙胺(0.078ml)。在110℃加热反应20小时。将反应浓缩和使用C18柱，250×50mm，10μ，和用20-100％CH3CN vs.0.1％三氟乙酸/水的梯度洗脱通过制备HPLC提纯粗制品，得到产物，三氟乙酸盐。盐被溶解在二氯甲烷(6ml)中并且用50％NaHCO3水溶液洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，和浓缩而得到标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.23(s,1H),8.60(d,1H),8.58(d,1H),7.84(dd,1H),7.52(d,1H),7.39(dd,1H),7.33(m,4H),7.29(d,1H),7.04(d,2H),6.64(dd,1H),6.42(s,1H),6.08(s,1H),5.03(t,1H),3.85(m,2H),3.74(m,1H),3.63(m,1H),3.57(m,1H),3.26(dd,2H),3.02(br m,4H),2.73(s,2H),2.18(br m,6H),1.95(s,2H),1.94(m,1H),1.61(br m,2H),1.38(m,3H),1.30(m,1H),0.92(s,6H)。
实施例241
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[4-({[4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺
实施例241A
4-((4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例1G中通过用(4-(氨甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇代替(四氢吡喃-4-基)甲胺制备标题化合物。
实施例241B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[4-({[4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例154E代替实施例1F并且用实施例241A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.22(s,2H),9.10(t,1H),8.59(d,1H),7.87(dd,1H),7.51(d,1H),7.30-7.39(m,5H),7.24(d,1H),7.02-7.05(m,2H),6.66(dd,1H),6.41(s,1H),6.08(s,1H),5.22(t,1H),3.51-3.62(m,6H),3.41(d,2H),3.03(s,4H),2.73(s,2H),2.09-2.18(m,6H),1.95(s,2H),1.45-1.51(m,4H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
实施例242
2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例242A
2-(4-氨基-2-氯苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
向2,4-二氟苯甲酸乙酯(6.48g)和4-氨基-2-氯苯酚(5.0g)/二甘醇二甲醚(40ml)溶液中添加K3PO4(7.39g)。在110℃搅拌该混合物过夜。混合物用乙酸乙酯(300ml)稀释并且用水，盐水洗涤和用Na2SO4干燥。过滤混合物，并且蒸发溶剂，并且将残余物负载在柱上和用10％乙酸乙酯/己烷洗脱而得到产物。
实施例242B
2-(4-氨基-2-氯-5-碘苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
向实施例242A(8.15g)/二氯甲烷(60ml)溶液中添加双(吡啶)碘鎓四氟硼酸盐(9.79g)。在室温搅拌该混合物4小时。混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释并且用Na2S2O3水溶液，水，盐水洗涤和用Na2SO4干燥。过滤混合物，并且蒸发溶剂，并且将残余物负载在柱上和用10％乙酸乙酯/己烷洗脱而得到纯产物。
实施例242C
2-(4-氨基-2-氯-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
向实施例242B(3.0g)，双(三苯膦)二氯化钯(II)(242mg)，CuI(66mg)/三乙胺(30ml)的混合物中添加三甲基甲硅烷基乙炔(2.2g)。在室温下搅拌该混合物过夜。混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释并且用NH4Cl水溶液，水，盐水洗涤和用Na2SO4干燥。过滤混合物，并且蒸发溶剂，并且将残余物负载在柱上和用10％乙酸乙酯/己烷洗脱而得到纯产物。
实施例242D
2-(4-氨基-2-氯-5-乙炔基苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
向实施例242C(2.69g)/甲醇(20ml)溶液中添加CsF(5g)。在室温下搅拌该混合物过夜。蒸发溶剂，并且将残余物溶解在乙酸乙酯(200mL)中并且用水，盐水洗涤和用Na2SO4干燥。过滤混合物，并且蒸发溶剂。
实施例242E
2-(6-氯-1H-吲哚-5-基氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
向实施例242D(1.0g)/乙醇(20ml)溶液中添加NaAuCl4·2H2O(60mg)。在室温搅拌该混合物4小时。混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释并且用水，盐水洗涤和用Na2SO4干燥。过滤混合物，并且蒸发溶剂，并且将残余物负载在柱上和用10％乙酸乙酯/己烷洗脱而得到纯产物。
实施例242F
2-(6-氯-1H-吲哚-5-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
分别地通过用哌嗪和实施例242E代替实施例3F和实施例3A如实施例3G所述制备标题化合物。
实施例242G
2-(6-氯-1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
通过用实施例242F和实施例60D代替实施例38F和实施例38E，如实施例38G所述制备标题化合物。
实施例242H
2-(6-氯-1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸通过用实施例242G代替实施例38G，如实施例38H所述制备标题化合物。
实施例242I
2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
分别地通过用实施例242H和实施例49C代替实施例1F和实施例1G如实施例1H所述制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.20(s,1H),8.52(m,1H),8.18(d,1H),7.83(dd,1H),7.53(m,2H),7.40(m,1H),7.33(d,3H),7.18(m,1H),7.04(m,4H),6.62(m,1H),6.38(s,1H),6.01(d,1H),3.92(m,2H),3.77(m,1H),3.13(m,8H),2.71(s,2H),2.24(m,8H),1.95(m,6H),1.52(m,6H),0.94(s,6H)。
实施例243
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
通过用实施例200F代替实施例1F如实施例1H所述制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.75(s,1H),8.59(t,1H),8.53(d,1H),7.82(dd,1H),7.49(d,1H),7.41(m,1H),7.34(d,3H),7.12(d,1H),7.04(d,2H),6.98(d,1H),6.69(dd,1H),6.43(d,1H),6.24(d,1H),3.85(m,2H),3.07(m,5H),2.74(m,2H),2.23(m,6H),1.92(m,5H),1.60(m,3H),1.30(m,4H),0.94(s,6H)。
实施例244
2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
分别地通过用实施例242H和实施例184A代替实施例1F和实施例1G，如实施例1H所述制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.24(s,1H),9.19(s,1H),8.52(d,1H),7.88(dd,1H),7.56(m,3H),7.42(t,1H),7.31(m,3H),7.03(d,2H),6.63(dd,1H),6.41(s,1H),5.98(d,1H),2.94(m,10H),2.70(s,3H),2.37(m,3H),2.14(m,6H),1.94(s,2H),1.37(t,2H),0.91(s,6H)。
实施例245
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例245A
1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
在实施例1A中通过用噻唑-4-甲醛代替4'-氯联苯-2-甲醛并且用哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。
实施例245B
在实施例1B中通过用实施例245A代替实施例1A制备标题化合物。
实施例245C
3-硝基-4-(1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基氨基)苯磺酰胺
在实施例1G中通过用实施例245B代替(四氢吡喃-4-基)甲胺制备标题化合物。
实施例245D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例154E代替实施例1F并且用实施例245C代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.16(s,1H),9.08(s,1H),8.20(s,1H),7.91(s,1H),7.82(d,1H),7.29-7.34(m,4H),7.18(d,1H),7.15(m,1H),7.04(d,2H),6.60(dd,1H),6.37(s,1H),6.08(s,1H),4.28(s,2H),2.90-2.98(m,8H),2.72(s,2H),2.14-2.17(m,6H),2.01(m,2H),1.95(s,2H),1.53-1.55(m,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
实施例246
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例36C代替实施例1F制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.60(t,1H),8.42(d,1H),7.71(dd,1H),7.51(d,1H),7.36(d,2H),7.19(t,1H),7.10(d,1H),7.07(d,2H),6.93(dd,1H),6.79(dd,1H),6.72(dd,1H),6.69(t,1H),6.47(d,1H),3.87(dd,2H),3.21-3.32(m,4H),3.20(s,4H),2.81(s,2H),2.27(s,4H),2.16(br s,2H),1.90-1.98(m,3H),1.63-1.66(m,2H),1.41(t,2H),1.27-1.30(m,2H),0.94(s,6H)。
实施例247
2-(4-氨基-3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例40C代替实施例1F制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.12(s,1H),8.50(d,2H),7.84(dd,1H),7.58(d,1H),7.32-7.34(m,2H),7.28(d,1H),7.15(d,1H),7.10(d,1H),7.04(d,2H),6.58(dd,1H),6.34(s,1H),6.07(d,1H),3.63-3.70(m,6H),2.96(s,4H),2.71(s,2H),2..12-2.16(m,6H),1.95(s,2H),1.72-1.76(m,2H),1.55-1.60(m,2H),1.38(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例248
N-[(4-{[(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例154E代替实施例1F并且用实施例191A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.12(s,1H),8.50(d,1H),7.84(dd,1H),7.32-7.34(m,3H),7.28(d,1H),7.15(d,1H),7.11(d,1H),7.04(d,2H),6.58(dd,1H),6.34(s,1H),6.07(d,1H),3.85-3.89(m,4H),3.61-3.63(m,2H),3.66-3.69(m,4H),3.48-3.51(m,2H),2.96(s,4H),2.71(s,2H),2.14-2.18(m,6H),1.95(s,2H),1.72-1.76(m,2H),1.57-1.70(m,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
实施例249
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[(3S,4R)-3-羟基-1-(1,3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺实施例249A
用H2气球加氢(3S,4R)-1-苄基-3-羟基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.42g)和氢氧化钯/碳(0.095g)/乙醇(15ml)的混合物。搅拌反应混合物16小时。滤出固体，并且浓缩滤液而得到标题化合物。
实施例249B
(3R,4S)-3-羟基-1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
在实施例1A中通过用噻唑-4-甲醛代替4'-氯联苯-2-甲醛并且用实施例249A代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。
实施例249C
(3R,4S)-4-氨基-1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-3-醇
在实施例1B中通过用实施例249B代替实施例1A制备标题化合物。
实施例249D
4-((3S,4R)-3-羟基-1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例1G中通过用实施例249C代替(四氢吡喃-4-基)甲胺制备标题化合物。
实施例249E
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[(3S,4R)-3-羟基-1-(1,3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺在实施例1H中通过用实施例154E代替实施例1F并且用实施例249D代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.20(s,1H),8.64(t,1H),9.07-9.09(m,1H),8.60(s,1H),8.57(s,1H),7.82(d,1H),7.80(s,1H),7.51(d,2H),7.19-7.32(m,6H),7.04(d,2H),6.62-6.64(m,2H),6.39(s,1H),6.08(s,1H),3.82(m,2H),3.01(s,4H),2.77(s,2H),2.12-2.16(m,6H),1.81(m,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
实施例250
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺
实施例250A
4-((4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例1G中通过用(4-(氨甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇代替(四氢吡喃-4-基)甲胺制备标题化合物。
实施例250B
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例34C代替实施例1F并且用实施例250A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ9.11(s,1H),8.44(d,1H),7.72(dd,1H),7.50(d,1H),7.36(d,2H),7.17-7.20(m,2H),7.07(d,2H),6.95(dd,2H),6.78(dd,1H),6.72(dd,1H),6.69(t,1H),6.48(d,1H),5.24(t,1H),3.54-3.65(m,6H),3.42(d,2H),3.21(s,4H),2.84(s,2H),2.26-2.34(m,4H),2.17-2.19(m,2H),1.48-1.55(m,4H),0.95(s,6H)。
实施例251
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺
在实施例240B中通过用四氢-2H-吡喃-4-胺代替2-氨基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醇制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.21(s,1H),8.58(d,1H),8.24(d,1H),7.84(dd,1H),7.52(d,1H),7.38(dd,1H),7.33(m,3H),7.29(d,1H),7.23(d,1H),7.03(d,2H),6.64(dd,1H),6.40(s,1H),6.08(s,1H),3.90(m,3H),3.47(m,2H),3.03(br m,4H),2.73(s,2H),2.19(br m,6H),1.95(s,2H),1.91(br m,2H),1.60(m,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
实施例252
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[4-(吗啉-4-基氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺
实施例252A
4-(吗啉代氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例41A中通过用吗啉-4-胺代替4-(1-异丙基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺制备标题化合物。
实施例252B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[4-(吗啉-4-基氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例154E代替实施例1F并且用实施例252A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,吡啶-d5)δ12.38(s,1H),9.26-9.30(m,2H),8.48(dd,1H),8.14(d,1H),7.71(d,1H),7.51(t,1H),7.46-7.50(m,2H),7.41-7.45(m,3H),7.04(d,2H),6.71(dd,1H),6.54-6.58(m,2H),3.86(s,2H),3.71(s,2H),3.01-3.07(m,4H),2.89(d,4H),2.74(s,2H),2.23(t,2H),2.07-2.13(m,4H),1.96(s,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
实施例253
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(吗啉-4-基氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例36C代替实施例1F并且用实施例252A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,吡啶-d5)δ9.26(s,1H),9.13(d,1H),8.31(dd,1H),8.09(d,1H),7.67(d,1H),7.46(d,2H),7.10-7.16(m,3H),7.08(t,1H),7.02(d,1H),6.93(dd,1H),6.82(dd,1H),6.69(d,1H),3.88(s,2H),3.77(s,2H),3.27(s,2H),3.13-3.19(m,4H),2.93(s,4H),2.84(s,2H),2.31(t,2H),2.23-2.28(m,4H),2.00(s,2H),1.42(t,2H),0.97(s,6H)。
实施例254
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例254A
3-硝基-4-[3-(3-氧代-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-苯磺酰胺
在实施例140A中通过用4-(3-氨丙基)-哌嗪(piperazine)-2-酮代替4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。
实施例254B
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例5B代替实施例1F并且用实施例254A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.85(t,1H),8.47(d,1H),7.80-7.72(m,2H),7.51(d,1H),7.41(dd,1H),7.36(d,2H),7.18-7.03(m,4H),7.00(td,1H),6.75(dd,1H),6.71(d,1H),6.30(d,1H),3.46(q,2H),3.22-3.11(m,6H),2.97(s,2H),2.79(br s,2H),2.59(t,2H),2.47(t,2H),2.31-2.12(m,6H),1.97(br s,2H),1.82(m,2H),1.46 9t,2H),0.94(s,6H)。
实施例255
2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例255A
2-(6-氨基吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
在80℃加热5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(1.039g)，CsF(1.956g)，双(三苯膦)二氯化钯(II)(0.301g)，和2-溴-4-氟苯甲酸甲酯(1.0g)/50mL二甲氧基乙烷-甲醇(1:1)的混合物2.5小时。在水和乙酸乙酯之间分配反应混合物。将有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。用25-80％乙酸乙酯/己烷在硅胶上色谱分离残余物。
实施例255B
2-(6-氨基吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例3G中通过用实施例255A代替实施例3A制备标题化合物。
实施例255C
2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例219C中通过用实施例255B代替实施例219B制备标题化合物。
实施例255D
2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例255C代替实施例1E制备标题化合物。
实施例255E
5-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氨基)苯基磺酰基氨基甲酰基)苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
在实施例1H中分别地通过用实施例255D代替实施例1F并且用实施例49C代替实施例1G制备标题化合物。
实施例255F
2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1B中通过用实施例255E代替实施例1A制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ0.96(s,6H)1.42(t,2H)1.61-1.75(m,2H)1.92-2.05(m,6H)2.21(s,5H)2.28-2.42(m,3H)2.80-3.57(m,14H)3.95-4.00(m,2H)6.31(d,1H)6.68(d,1H)6.82(dd,1H)7.08(d,2H)7.15(s,1H)7.28-7.41(m,4H)7.68(d,1H)7.85(dd,1H)8.22(s,1H)8.50(d,1H)。
实施例256
4-(4-{1-[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]乙基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例256A
4-(4-(1-(2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(6-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸甲酯
通过用实施例154B替代实施例34A如实施例110D所述制备标题化合物。
实施例256B
4-(4-(1-(2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(6-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸
通过用实施例256A替代实施例110D，如实施例110E所述制备标题化合物。
实施例256C
4-(4-{1-[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]乙基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
通过用实施例256B替代实施例110E，如实施例110F所述制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.29(s,1H),11.22(s,1H),8.60(s,1H),8.57(s,1H),7.86(d,1H),7.52(d,1H),7.27-7.40(m,5H),7.15(d,1H),7.02(d,2H),6.60-6.68(m,1H),6.40(s,1H),6.08(d,1H),3.84(dd,2H),3.20-3.32(m,4H),3.01(s,4H),2.59-2.72(m,1H),2.16-2.31(m,4H),1.75-2.12(m,5H),1.58-1.65(m,2H),1.31-1.41(m,2H),1.20-1.29(m,2H),1.01(d,3H),0.91(s,3H),0.90(s,3H)。
实施例257
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例209G代替实施例1F并且用实施例254A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.23(br s,1H),8.75(t,1H),8.43(d,1H),7.74(br s,1H),7.61(dd,1H),7.51(d,1H),7.35(d,2H),7.24(t,1H),7.05(d,2H),6.95(d,1H),6.85(dd,1H),6.76(dd,1H),6.42(d,1H),6.26(t,1H),6.06(dd,1H),3.43(q,2H),3.20-3.08(m,6H),2.97(br s,2H),2.76(br s,2H),2.57 9t,2H),2.47(t,2H),2.27-2.12(m,6H),1.97(br s,2H),1.80(m,2H),1.40(t,2H),0.93(s,6H)。
实施例258
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-四氢-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例258A
在实施例1G中通过用(四氢-2H-吡喃-3-基)甲胺代替1-(四氢吡喃-4-基)甲胺制备标题化合物。
实施例258B
(S)-3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基氨基)苯磺酰胺
在AD柱(21mmi.d.×250mm长度)上使用10-30％0.1％二乙胺甲醇/CO2的梯度在15分钟内(烘箱温度:40℃；流速:40mL/分钟)通过手性SFC拆分实施例258A的外消旋混合物，而得到标题化合物。
实施例258C
(R)-3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基氨基)苯磺酰胺
在AD柱(21mmi.d.×250mm长度)上使用10-30％0.1％二乙胺甲醇/CO2的梯度在15分钟内(烘箱温度:40℃；流速:40mL/分钟)通过手性SFC拆分实施例258A的外消旋混合物，而得到标题化合物。
实施例258D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-四氢-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
分别地通过用实施例154E和实施例258B替代实施例110E和实施例1G如实施例110F所述制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.22(s,2H),8.50-8.65(m,2H),7.86(dd,1H),7.51(d,1H),7.38(t,1H),7.28-7.35(m,4H),7.13(d,1H),7.03(d,2H),6.65(dd,1H),6.41(s,1H),6.09(d,1H),3.79(dd,1H),3.68-3.74(m,1H),3.14-3.32(m,4H),3.03(s,4H),2.73(s,2H),2.08-2.25(m,6H),1.78-1.97(m,4H),1.55-1.66(m,1H),1.41-1.52(m,1H),1.23-1.40(m,3H),0.92(s,6H)。
实施例259
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-四氢-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
分别地通过用实施例154E和实施例258C替代实施例110E和实施例1G如实施例110F所述制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.22(s,2H),8.50-8.65(m,2H),7.86(dd,1H),7.51(d,1H),7.38(t,1H),7.28-7.35(m,4H),7.13(d,1H),7.03(d,2H),6.65(dd,1H),6.41(s,1H),6.09(d,1H),3.79(dd,1H),3.68-3.74(m,1H),3.14-3.32(m,4H),3.03(s,4H),2.73(s,2H),2.08-2.25(m,6H),1.78-1.97(m,4H),1.55-1.66(m,1H),1.41-1.52(m,1H),1.23-1.40(m,3H),0.92(s,6H)。
实施例260
5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
实施例260A
5-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
在室温下搅拌1,2,3,4-四氢异喹啉-5-醇，盐酸(1.0g)，重碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)(1.27g)和1.0N NaOH水溶液(14.5ml)/二氧杂环己烷(20ml)的混合物16小时。在水和乙酸乙酯之间分配反应混合物。水层用5％HCl水溶液中和。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并且浓缩。在硅胶上通过快速色谱法提纯残余物而得到标题化合物。
实施例260B
5-(2-(乙氧基羰基)-5-氟苯氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
在实施例3A中通过用实施例260A代替2-甲基-5-吲哚醇制备标题化合物。
实施例260C
5-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(乙氧基羰基)苯氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
在实施例3G中通过用实施例260B代替实施例3A制备标题化合物。
实施例260D
2-(2-(叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例260C代替实施例1E制备标题化合物。
实施例260E
2-(2-(叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酸酐
在实施例1H中通过用实施例260D代替实施例1F制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.63(s,1H),8.45(s,1H),7.70(d,1H),7.50(d,1H),7.35(d,1H),7.15(d,1H),7.06(d,2H),6.97(t,1H),6.80(d,1H),6.73(dd,1H),6.37(d,1H),6.31(d,1H),4.48(s,2H),3.86(dd,2H),3.53(t,2H),3.14(s,4H),2.67-2.75(m,2H),2.16-2.30(m,6H),1.63(d,2H),1.43(s,9H),0.94(s,6H)。
实施例261
2-[(6-氨基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例261A
4-氟-2-(6-硝基-吡啶-3-基氧基)-苯甲酸甲酯
将4-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(3.00g)，5-氯-2-硝基吡啶(3.08g)，和碳酸钾(4.87g)添加到二甲亚砜(50ml)，被加热到110℃1小时，冷却，添加到水中，并且用乙醚萃取。用盐水洗涤醚并且用无水硫酸钠干燥。过滤溶液并且浓缩和在硅胶上使用10％乙酸乙酯/己烷增至20％乙酸乙酯/己烷和再增至30％乙酸乙酯/己烷通过快速柱色谱提纯。
实施例261B
2-(6-氨基-吡啶-3-基氧基)-4-氟-苯甲酸甲酯
将实施例261A(1015mg)，环己烯(3.52ml,2853mg)，和10％钯/碳(100mg)添加到乙醇(12ml)和乙酸乙酯(4ml)和在75℃加热3小时。溶液被冷却和在硅藻土上真空过滤。在真空条件下除去溶剂。
实施例261C
2-(6-氨基-吡啶-3-基氧基)-4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苯甲酸甲酯
在实施例3G中通过用实施例261B代替实施例3A制备标题化合物。
实施例261D
2-(6-氨基-吡啶-3-基氧基)-4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例261C代替实施例1E制备标题化合物。
实施例261E
2-[(6-氨基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例261D代替实施例1F并且用实施例49C代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.53(br s,1H),8.19(br s,1H),7.85(dd,1H),7.66(br s,1H),7.47(d,1H),7.36(d,2H),7.25-7.14(m,1H),7.10(m,1H),7.07(d,2H),6.58(dd,1H),6.43(d,1H),6.10(br s,1H),5.81(m,2H),3.94(d,2H),3.03(br s,6H),2.73(m,2H),2.24-2.12(m,8H),2.09-2.00(m,2H),1.97(br s,2H),2.09-2.00(m,2H),1.84-1.74(m,2H),1.70-1.60(m,2H),1.58-1.47(m,4H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例262
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例262A
5,5-二甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)环己-1-烯甲酸甲酯
在实施例3B中通过用4,4-二甲基-2-甲氧基羰基环己酮代替5,5-二甲基-2-甲氧基羰基环己酮制备标题化合物。
实施例262B
2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯甲酸甲酯
在实施例3C中通过用实施例262A代替实施例3B制备标题化合物。
实施例262C
(2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯基)甲醇
在实施例3D中通过用实施例262B代替实施例3C制备标题化合物。
实施例262D
2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯甲醛
通过用实施例262C替代实施例53E，如实施例53F所述制备标题化合物。
实施例262E
4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
通过用实施例262D替代4'-氯联苯-2-甲醛，如实施例1A所述制备标题化合物。
实施例262F
1-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪
通过用实施例262E替代实施例110B，如实施例110C所述制备标题化合物。
实施例262G
4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸甲酯
分别地通过用实施例154B和实施例262F替代实施例34A和实施例110C，如实施例110D所述制备标题化合物。
实施例262H
4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸通过用实施例262G替代实施例110D，如实施例110E所述制备标题化合物。
实施例262I
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
通过用实施例262H替代实施例110E，如实施例110F所述制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.27(s,1H),11.22(s,1H),8.61(t,1H),8.58(d,1H),7.86(dd,1H),7.51(d,1H),7.38(t,1H),7.31-7.36(m,3H),7.30(d,1H),7.16(d,1H),7.07(d,2H),6.65(dd,1H),6.41(s,1H),6.08(d,1H),3.84(dd,2H),3.22-3.32(m,4H),3.02(s,4H),2.68(s,2H),2.17(s,6H),1.84-1.96(m,3H),1.57-1.65(m,2H),1.39(t,2H),1.20-1.31(m,2H),0.92(s,6H)。
实施例263
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例263A
4-(2-甲氧基乙基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例4A中通过用2-甲氧基乙胺代替3-(N-吗啉基)-1-丙胺制备标题化合物。
实施例263B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例154E代替实施例1F并且用实施例263A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.28(s,1H),11.21(s,1H),8.58(m,2H),7.87(dd,1H),7.50(d,1H),7.32(m,5H),7.15(d,1H),7.03(d,2H),6.65(dd,1H),6.40(m,1H),6.10(m,1H),3.58(m,4H),3.30(s,3H),3.04(m,4H),2.73(s,2H),2.17(m,6H),1.95(s,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
实施例264
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺
实施例264A
3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(2.0g)/四氢呋喃(20ml)用60％NaH(1.377g)处理。在室温下搅拌溶液20分钟。按份地向该溶液中添加4-氟-3-硝基苯磺酰胺(2.84g)。搅拌反应另外的2小时。将混合物倒入水中，用10％HCl中和，并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和浓缩。在硅胶上用20％-60％乙酸乙酯/己烷洗脱用快速柱色谱提纯残余物。
实施例264B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例154E代替实施例1F并且用实施例264A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.12(s,1H),8.10(d,1H),7.52(d,1H),7.45(d,1H),7.38(d,1H),7.33-7.35(m,3H),7.28(d,1H),7.04(d,2H),6.65(dd,1H),6.41(s,1H),6.10(s,1H),4.09(d,2H),3.88(dd,2H),3.05(s,4H),2.80(br s,2H),2.03-2.20(m,6H),1.63-1.65(m,2H),1.33-1.40(m,4H),0.92(s,6H)。
实施例265
2-[(3-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例265A
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
在实施例3A中通过用5-吲哚醇代替2-甲基-5-吲哚醇制备标题化合物。
实施例265B
2-(3-氯-1H-吲哚-5-基氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
向实施例265A(300mg)/甲苯(10ml)溶液中按份添加N-氯-琥珀酰亚胺(160mg)并且在室温搅拌该混合物约2小时。在硅胶柱上用30％乙酸乙酯/己烷色谱分离混合物而得到标题化合物。
实施例265C
2-(3-氯-1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
在实施例3G中通过用实施例265B代替实施例3A制备标题化合物。
实施例265D
2-(3-氯-1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸在实施例1F中通过用实施例265C代替实施例1E制备标题化合物。
实施例265E
2-(3-氯-1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例265D代替实施例1F制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.42(s,1H),11.30(br s,1H),8.60(t,1H),8.54(d,1H),7.78(dd,1H),7.55(d,1H),7.50(d,1H),7.42(d,1H),7.34(d,2H),7.09(d,1H),7.04(d,2H),7.00(d,1H),6.92(dd,1H),6.68(dd,1H),6.16(d,1H),3.85(dd,2H),3.28(dd,2H),3.07(m,4H),2.75(m,2H),2.25-2.15(m,6H),1.95(br.s,2H),1.90(m,1H),1.61(dd,2H),1.38(t,2H),1.27(m,2H),0.92(s,6H)。
实施例266
2-[(3-氯-1H-吲哚-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例266A
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
在实施例3A中通过用4-吲哚醇代替2-甲基-5-吲哚醇制备标题化合物。
实施例266B
2-(3-氯-1H-吲哚-4-基氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
在实施例265B中通过用实施例266A代替实施例265A制备标题化合物。
实施例266C
2-(3-氯-1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
在实施例3G中通过用实施例266B代替实施例3A制备标题化合物。
实施例266D
2-(3-氯-1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸在实施例1F中通过用实施例266C代替实施例1E制备标题化合物。
实施例266E
2-(3-氯-1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例266D代替实施例1F制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.56(s,1H),11.00(br s,1H),8.64(t,1H),8.54(d,1H),7.81(dd,1H),7.58(d,1H),7.45(d,1H),7.34(d,2H),7.26(d,1H),7.16(d,2H),7.10(t,1H),7.03(d,2H),6.68(dd,1H),6.62(d,1H),6.10(d,1H),3.85(dd,2H),3.26(t,2H),3.02(br.s,4H),2.73(br.s,2H),2.20-2.10(m,6H),1.95(br.s,2H),1.90(m,1H),1.61(dd,2H),1.38(t,2H),1.27(m,2H),0.92(s,6H)。
实施例267
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺
在85℃搅拌实施例265E(38mg)/乙醇(5ml)和1N HCl水溶液(5ml)溶液7小时。混合物被冷却至环境温度并且浓缩。在反相HPLC上在C18柱上使用水-乙腈梯度(用乙酸铵缓冲液)提纯残余物而得到标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.30(br s,1H),10.33(s,1H),8.61(t,1H),8.54(d,1H),7.84(dd,1H),7.47(d,1H),7.35(d,2H),7.18(d,1H),7.06(d,2H),6,84(s,1H),6.80(d,1H),6.74(d,1H),6.67(dd,1H),6.20(d,1H),3.85(dd,2H),3.43(s,2H),3.27(t,2H),3.10(br.s,4H),2.77(br.s,2H),2.25-2.10(m,6H),1.97(br.s,2H),1.90(m,1H),1.62(dd,2H),1.40(t,2H),1.27(m,2H),0.94(s,6H)。
实施例268
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺
在实施例267中通过用实施例266E代替实施例265E制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.50(br s,1H),10.40(s,1H),8.59(t,1H),8.54(d,1H),7.72(d,1H),7.47(d,1H),7.35(d,2H),7.12(d,1H),7.06(d,2H),6,96(t,1H),6.75(dd,1H),6.46(d,1H),6.44(d,1H),6.13(d,1H),3.86(dd,2H),3.28(t,2H),3.25(s,2H),3.19(br.s,4H),2.82(br.s,2H),2.28(br.s,4H),2.18(m,2H),1.98(br.s,2H),1.90(m,1H),1.63(d,2H),1.41(t,2H),1.27(m,2H),0.94(s,6H)。
实施例269
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例209G代替实施例1F并且用实施例263A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.22(br s,1H),8.55(t,1H),8.43(d,1H),7.61(dd,1H),7.51(d,1H),7.35(d,2H),7.24(t,1H),7.05(d,2H),7.00(d,1H),6.89(dd,1H),6.77(dd,1H),6.43(d,1H),6.26(t,1H),6.06(t,1H),3.63-3.51(m,4H),3.32(s,3H),3.13(br s,4H),2.78(br s,2H),2.31-2.12(m,6H),1.97(br s,2H),1.40(t,2H),0.93(s,6H)。
实施例270
5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
实施例270A
2-(6-(双(叔丁氧羰基)氨基)吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
实施例261C(1080mg)被溶解在乙腈(12ml)和4-二甲基氨基吡啶(47mg)中并且添加重碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)(462mg)。在室温下混合溶液16小时，减低溶剂的体积，和在硅胶上使用30％乙酸乙酯/己烷通过快速柱色谱提纯材料。
实施例270B
2-(6-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基氧基)-4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例270A代替实施例1E制备标题化合物。
实施例270C
5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
在实施例1H中通过用实施例270B代替实施例1F制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ9.72(s,1H),8.61(t,1H),8.55(d,1H),7.95(d,1H),7.82(dd,1H),7.74(d,1H),7.47(d,1H),7.36(d,2H),7.32(dd,1H),7.19(d,1H),7.06(d,2H),6.70(dd,1H),6.27(d,1H),3.86(dd,2H),3.13(br s,4H),2.78(br s,2H),2.54(m,1H),2.45(m,1H),2.29-2.13(m,6H),1.97(br s,2H),1.91(m,1H),1.63(d,2H),1.48(s,9H),1.40(t,2H),1.34-1.20(m,4H),0.94(s,6H)。
实施例271
4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
实施例271A
2-(2-氨基-吡啶-4-基氧基)-4-氟-苯甲酸甲酯
在实施例3A中通过用2,4-二氟苯甲酸甲酯代替2,4-二氟苯甲酸乙酯并且用2-氨基吡啶-4-醇代替2-甲基-5-吲哚醇制备标题化合物，区别是这里在130℃加热。
实施例271B
2-(2-氨基-吡啶-4-基氧基)-4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苯甲酸甲酯
在实施例3G中通过用实施例271A代替实施例3A制备标题化合物。
实施例271C
2-(2-(双(叔丁氧羰基)氨基)吡啶-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例270A中通过用实施例271B代替实施例261C制备标题化合物。
实施例271D
2-(2-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-4-基氧基)-4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例271C代替实施例1E制备标题化合物。
实施例271E
4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
在实施例1H中通过用实施例271D代替实施例1F并且用实施例49C代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ9.32(br s,1H),8.42(m,1H),8.21(d,1H),8.02(m,1H),7.76(m,1H),7.58(d,1H),7.40-7.34(m,2H),7.26(m,1H),7.20-6.95(m,4H),6.67(d,1H),6.30(br s,1H),3.99-3.90(m,3H),3.89(m,1H),3.07(br s,4H),2.76(br s,2H),2.42-2.32(m,1H),2.30-2.14(m,8H),2.13-2.03(m,2H),20.2-1.95(m,3H),1.90-1.65(m,6H),1.60-1.49(m,2H),1.40(t,2H),1.31(t,9H),0.94(s,6H)。
实施例272
2-[(6-氨基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1B中通过用实施例270C代替实施例1A制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.64(t,1H),8.60(d,1H),7.89(dd,1H),7.73(d,1H),7.46(d,1H),7.36(d,2H),7.24(d,1H),7.18(dd,1H),7.06(d,2H),6.61(dd,1H),6.47(d,1H),6.07(d,1H),5.90(br s,2H),3.85(dd,2H),3.07(br s,4H),2.75(br s,2H),2.28-2.11(m,10H),1.97(br s,2H),1.92(m,1H),1.63(dd,2H),1.40(t,2H),1.26(m,2H),0.94(s,6H)。
实施例273
2-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1B中通过用实施例271E代替实施例1A制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.49(br s,1H),8.16-8.06(m,1H),7.86(dd,1H),7.70(dd,1H),7.44(d,1H),7.40-7.35(m,2H),7.16-7.09(m,2H),7.07(d,2H),6.59(d,1H),6.45(dd,1H),6.19(d,1H),3.96-3.89(m,3H),3.81(m,1H),3.00(br s,4H),2.93-2.77(m,2H),2.74(br s,2H),2.29-2.11(m,8H),2.09-1.95(m,4H),1.90-1.46(m,8H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例274
2-[(5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例274A
2-(5-溴吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
向5-溴吡啶-3-醇(1.060g)/2-甲基四氢呋喃(15ml)溶液中滴加叔丁醇钾(6.09ml,1.0M，在四氢呋喃中)。在搅拌5分钟后，添加2,4-二氟苯甲酸甲酯(1.049g)，以在2-甲基四氢呋喃(2ml)中的溶液的形式，并且加热反应至75℃。将N,N-二甲基甲酰胺(2ml)添加到反应并且搅拌反应过夜。反应被冷却，用乙酸乙酯(100ml)稀释并且用水(50ml)，盐水(50ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，和浓缩。用5％至35％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱硅胶色谱法(SF40-80)得到产物。
实施例274B
2-(5-溴吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯在实施例3G中通过用实施例274A代替实施例3A制备标题化合物。
实施例274C
2-(5-溴吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例274B代替实施例1E制备标题化合物。
实施例274D
2-[(5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例274C代替实施例1F制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.99-11.42(m,1H),8.62(s,1H),8.42(d,1H),8.17(d,1H),8.10(d,1H),7.71(dd,1H),7.54(d,1H),7.37(d,2H),7.19(t,1H),7.09(t,3H),6.81(dd,1H),6.59(d,1H),3.87(dd,2H),3.44-3.15(m,8H),2.88(s,2H),2.33(s,4H),2.19(s,2H),1.97(d,3H),1.66(d,2H),1.50-1.20(m,4H),0.97(d,6H)。
实施例275
2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例275A
2-(6-氯-1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
通过用实施例242F替代实施例38F，如实施例38G所述制备标题化合物。
实施例275B
2-(6-氯-1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
通过用实施例275A代替实施例38G，如实施例38H所述制备标题化合物。
实施例275C
2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
分别地通过用实施例275B和实施例1G代替实施例1F和实施例1G如实施例1H所述制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.27(s,1H),11.19(m,1H),8.62(t,1H),8.58(d,1H),7.84(dd,1H),7.54(m,3H),7.43(m,1H),7.36(m,3H),7.14(m,3H),6.66(dd,1H),6.43(s,1H),6.00(d,1H),4.10(s,2H),3.85(dd,1H),3.24(m,2H),3.02(m,4H),2.85(m,2H),2.16(m,6H),1.90(m,1H),1.62(m,2H),1.28(m,4H),1.18(s,6H)。
实施例276
2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
通过用实施例242H替代实施例1F，如实施例1H所述制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.27(s,1H),11.12(m,1H),8.60(m,2H),7.85(dd,1H),7.54(m,2H),7.44(m,1H),7.33(d,3H),7.16(d,1H),7.03(d,2H),6.66(dd,1H),6.43(s,1H),6.00(d,1H),3.85(m,2H),3.28(m,4H),3.02(m,4H),2.73(s,2H),2.15(m,4H),1.93(m,4H),1.61(m,3H),1.29(m,4H),0.92(s,6H)。
实施例277
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例277A
4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸甲酯
通过用实施例154C替代实施例38F，如实施例38G所述制备标题化合物。
实施例277B
4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸
通过用实施例277A代替实施例38G，如实施例38H所述制备标题化合物。
实施例277C
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
通过用实施例277B替代实施例1F，如实施例1H所述制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.30(m,1H),11.21(s,1H),8.61(m,2H),7.86(dd,1H),7.51(d,1H),7.37(m,3H),7.30(m,1H),7.15(m,3H),6.66(dd,1H),6.41(m,1H),6.09(d,1H),4.10(s,2H),3.84(dd,2H),3.28(m,4H),3.03(m,4H),2.82(s,2H),2.23(m,5H),1.89(m,1H),1.62(m,2H),1.26(m,4H),1.19(s,6H)。
实施例278
5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
实施例278A
2-(5-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在二氧杂环己烷(2ml)中将实施例274B(0.135g)，氨基甲酸叔丁酯(0.028g)和碳酸铯(0.106g)混合一起。添加双乙酸基钯(2.425mg)和(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(0.012g,)并且用氮气使反应脱气，然后密封并且被加热到85℃。搅拌反应16小时，冷却，装载到硅胶(40g)上和使用0.5％至7.5％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱，得到产物。
实施例278B
2-(5-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例278A代替实施例1E制备标题化合物。
实施例278C
5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
在实施例1H中通过用实施例278B代替实施例1F制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.75(s,1H),8.84(d,1H),8.51(d,1H),8.32(d,1H),8.13(dd,1H),8.08(d,1H),7.92(d,1H),7.87(s,1H),7.24(d,2H),6.92(dd,3H),6.65(s,1H),6.58(dd,1H),6.06(d,1H),4.02(dd,2H),3.42(dd,2H),3.32-3.21(m,2H),3.14(s,4H),2.77(s,2H),2.22(d,6H),1.98(s,3H),1.70(t,2H),1.56-1.36(m,13H),0.95(s,6H)。
实施例279
2-[(5-氨基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
向实施例278C(0.050g)/二氯甲烷(2ml)中添加三氟乙酸(0.061ml)并且在室温下搅拌反应。在搅拌19小时后，将反应浓缩，然后在高真空下干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(1ml)中并且用N,N-二异丙基乙胺(0.028ml)中和。溶液被装载到硅胶(GraceResolv 12g)上并且在30分钟内(流速＝30mL/min)使用0.5％甲醇/二氯甲烷至5％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱产物而得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.82(d,1H),8.50(s,1H),8.11(dd,1H),7.98(d,1H),7.91(d,1H),7.82(d,1H),7.30-7.14(m,2H),7.01-6.83(m,3H),6.69(t,1H),6.58(dd,1H),6.10(d,1H),4.10-3.98(m,2H),3.88(s,2H),3.42(dd,2H),3.34-3.20(m,2H),3.14(d,4H),2.78(s,2H),2.22(d,6H),1.99(s,3H),1.73(d,2H),1.62-1.10(m,4H),0.95(s,6H)。
实施例280
4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
在实施例1H中通过用实施例271D代替实施例1F制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ9.33(br s,1H),8.65(t,1H),8.55(br s,1H),8.16(br s,1H),7.82(d,1H),7.57(d,1H),7.44(t,1H),7.35(d,2H),7.32-7.13(m,2H),7.11(d,1H),7.06(d,2H),6.71(d,1H),3.86(dd,2H),3.09(br s,4H),2.73(d,2H),2.25-2.12(m,8H),1.97(br s,2H),1.91(m,1H),1.66-1.47(m,4H),1.40(t,2H),1.31(s,9H),1.24(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例281
2-[(3-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例265D代替实施例1F并且用实施例49C代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.34(s,1H),8.48(d,1H),8.15(d,1H),7.74(dd,1H),7.53-7.51(m,2H),7.37(d,1H),7.34(d,2H),7.04(d,2H),7.00(d,1H),6.87-6.85(m,2H),6.64(dd,1H),6.19(d,1H),3.94(dd,2H),3.75(m,1H),3.28(dd,2H),3.02(m,6H),2.72(m,2H),2.62(m,1H),2.25-2.10(m,6H),2.00(m,2H),1.95(br.s,2H),1.91(m,2H),1.77(d,2H),1.70-1.60(m,2H),1.55-1.45(m,2H),1.38(m,2H),0.92(s,6H)。
实施例282
2-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1B中通过用实施例280代替实施例1A制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.59(t,1H),8.54(d,1H),7.84(dd,1H),7.73(m,1H),7.46(d,1H),7.36(d,2H),7.16(d,1H),7.14-7.10(m,1H),7.06(d,2H),6.95(d,1H),6.66(d,2H),6.46(m,1H),6.15(d,1H),3.86(dd,2H),3.07(br s,4H),2.76(br s,2H),2.30-2.12(m,6H),1.97(br s,2H),1.90(m,1H),1.63(d,2H),1.40(t,2H),1.35-1.15(m,6H),0.94(s,6H)。
实施例283
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-羟基吡啶-3-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例283A
2-(6-(苄氧基)吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
向6-(苄氧基)吡啶-3-醇(1.10g)/2-甲基四氢呋喃(20ml)中添加叔丁醇钾(5.47ml,1.0M，在四氢呋喃中)。在搅拌15分钟后，添加2,4-二氟苯甲酸甲酯(1.035g)/2-甲基四氢呋喃(2ml)并且反应被加热到75℃1小时。反应被冷却，用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水(50ml)，盐水(50ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。用5％至20％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱硅胶色谱法(SF40-80g)得到标题化合物。
实施例283B
2-(6-(苄氧基)吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例3G中通过用实施例283A代替实施例3A制备标题化合物。
实施例283C
2-(6-(苄氧基)吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例283B代替实施例1E制备标题化合物。
实施例283D
2-{[6-(苄氧基)吡啶-3-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例283C代替实施例1F制备标题化合物。
实施例283E
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-羟基吡啶-3-基氧基)-N-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰)苯甲酰胺
向2-(6-(苄氧基)吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰)苯甲酰胺(0.132g)/二氯甲烷(1ml)中添加三氟乙酸(0.33ml)并且在氮气下在小瓶中密封反应并且被加热到40℃。在搅拌16小时后，反应被冷却，用二氯甲烷(50ml)稀释并且用碳酸钠(2×25ml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，和浓缩。用0.3％至3％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱(流速＝36mL/分钟)在30分钟内硅胶色谱法(GraceResolv 12g)得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.51-11.38(m,1H),9.78(s,1H),8.89(d,1H),8.52(t,1H),8.19(dd,1H),7.92(d,1H),7.43-7.33(m,2H),7.24(d,2H),7.00-6.89(m,3H),6.74-6.67(m,1H),6.55(dd,1H),6.00(d,1H),4.00(d,2H),3.42(dd,2H),3.34-3.23(m,2H),3.16(s,4H),2.79(s,2H),2.24(d,6H),1.99(s,3H),1.72(s,2H),1.55-1.33(m,4H),0.96(s,6H)。
实施例284
2-{[6-(苄氧基)吡啶-3-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
如实施例283D所述制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.93(s,1H),8.88(d,1H),8.52(t,1H),8.17(dd,1H),8.05(d,1H),7.92(d,1H),7.49(d,2H),7.45-7.34(m,4H),7.24(d,2H),6.97-6.85(m,4H),6.54(dd,1H),5.95(d,1H),5.41(s,2H),4.02(dd,2H),3.48-3.35(m,2H),3.30-3.23(m,2H),3.15-3.02(m,4H),2.77(s,2H),2.23(dd,6H),1.95(d,3H),1.71(s,2H),1.59-1.33(m,4H),1.03-0.89(m,6H)。
实施例285
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺
实施例285A
4-((1,4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
在室温下用氢化钠(60％，245mg)处理(1,4-二氧杂环己烷-2-基)甲醇(380mg)/四氢呋喃(30ml)30分钟。在冰浴中冷却反应混合物并且添加4-氟-3-硝基苯磺酰胺(675mg)。在室温下搅拌所得的混合物2小时并且添加另一部分的氢化钠(60％，245mg)。搅拌反应混合物过夜并且用冰水(3ml)猝灭。过滤混浊的混合物并且浓缩滤液。残余物用甲醇研磨而得到标题化合物。
实施例285
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺
分别地通过用实施例154E和实施例285A替代实施例110E和实施例1G如实施例110F所述制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.21(s,2H),8.38(d,1H),8.10(d,1H),7.52(d,1H),7.47(d,1H),7.38(t,1H),7.32-7.36(m,3H),7.27(d,1H),7.04(d,2H),6.65(dd,1H),6.40(s,1H),6.10(d,1H),4.20-4.29(m,2H),3.85-3.91(m,1H),3.82(dd,1H),3.74-3.78(m,1H),3.59-3.69(m,2H),3.40-3.51(m,2H),3.06(s,4H),2.82(s,2H),2.26(s,4H),2.14(s,2H),1.95(s,2H),1.39(t,2H),0.92(s,6H)。
实施例286
2-[(3-氯-1H-吲哚-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例266D代替实施例1F并且用实施例184A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.51(s,1H),9.17(s,1H),8.48(s,1H),7.83(d,1H),7.58(d,2H),7.43(s,1H),7.33(d,2H),7.20(d,1H),7.07-7.03(m,3H),6.66(d,1H),6.52(m,1H),6.10(s,1H),3.00(m,3H),2.90(m,6H),2.71(br.s,2H),2.50(s,3H),2.32(m,3H),2.15(m,6H),1.95(br.s,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
实施例287
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺
在实施例267中通过用实施例286代替实施例265E制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ10.31(s,1H),8.86(s,1H),8.29(s,1H),7.54(m,2H),7.42(d,1H),7.36(d,2H),7.08(d,2H),6,91(t,1H),6.68(d,1H),6.39(m,2H),6.06(d,1H),3.34(m,4H),3.27(s,2H),3.08(br.s,4H),2.86(m,4H),2.76(s,2H),2.28(s,3H),2.25-2.10(m,6H),1.97((br.s,2H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例288
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺
实施例288A
2-(3-氯-1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例266D代替实施例1F并且用实施例3I代替实施例1G制备标题化合物。
实施例288B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺
在实施例267中通过用实施例288A代替实施例265E制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ10.29(s,1H),8.34(s,1H),8.05(br.d,1H),7.64(d,1H),7.54(d,1H),7.36(d,2H),7.07(d,2H),7.01(d,1H),6.91(t,1H),6.68(d,1H),6.38(m,2H),6.08(d,1H),3.80(br.s,1H),3.34(m,2H),3.23(s,2H),3.09(br.s,4H),2.84(m,2H),2.76(s,2H),2.62(br.s,2H),2.24(s,3H),2.25-2.05(m,6H),1.98((br.s,2H),1.76(m,2H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例289
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺
实施例289A
2-(3-氯-1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氨基)苯磺酰)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例266D代替实施例1F并且用实施例49C代替实施例1G制备标题化合物。
实施例289B
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氨基)苯磺酰)-2-(2-氧代二氢吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺
在实施例267中通过用实施例289A代替实施例265E制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ10.32(s,1H),8.37(s,1H),8.12(br.s,1H),7.68(d,1H),7.52(d,1H),7.36(d,2H),7.07(m,3H),6.93(t,1H),6.69(d,1H),6.40(m,2H),6.09(d,1H),3.94(m,2H),3.83(br.s,1H),3.34(m,7H),3.23(s,2H),3.12(br.s,4H),2.77(s,2H),2.62(s,2H),2.30-2.00(m,8H),1.98((br.s,2H),1.85(m,2H),1.73(m,2H),1.54(m,2H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例290
2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺
分别地通过用实施例242H和实施例285A代替实施例1F和实施例1G如实施例1H所述制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.25(s,1H),8.37(d,1H),8.09(m,1H),7.48(m,4H),7.33(m,3H),7.05(m,3H),6.65(dd,1H),6.42(m,1H),6.01(d,1H),4.25(m,2H),3.83(m,3H),3.63(m,3H),3.45(m,2H),3.04(m,4H),2.74(m,2H),2.24(m,5H),1.95(s,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
实施例291
2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例291A
4-((1,4-二氧杂环己烷-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
通过用C-[1，4]二氧杂环己烷-2-基-甲胺替代3-(N-吗啉基)-1-丙胺，如实施例4A所述制备标题化合物。
实施例291B
2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
分别地通过用实施例242H和实施例291A代替实施例1F和实施例1G，如实施例1H所述制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.25(s,1H),8.37(d,1H),8.09(dd,1H),7.54(m,2H),7.44(m,2H),7.33(m,3H),7.05(m,2H),6.65(dd,1H),6.42(s,1H),6.01(d,1H),3.83(m,3H),3.63(m,2H),3.45(m,2H),3.04(m,4H),2.74(m,2H),2.24(m,5H),1.95(s,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
实施例292
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺
分别地通过用实施例154E和实施例291A代替实施例1F和实施例1G，如实施例1H所述制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.20(s,1H),8.58(d,2H),7.95(s,1H),7.88(dd,1H),7.51(d,1H),7.34(m,5H),7.15(d,1H),7.03(d,2H),6.65(dd,1H),6.40(s,1H),3.78(m,3H),3.61(m,2H),3.46(m,3H),3.03(m,4H),2.89(s,3H),2.73(m,2H),2.15(m,4H),1.95(m,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
实施例293
反-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
分别地通过用实施例242H和实施例205A代替实施例1F和实施例1G，如实施例1H所述制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.23(s,1H),8.53(d,1H),8.17(d,1H),7.82(dd,1H),7.53(t,2H),7.41(t,1H),7.33(d,2H),7.24(s,1H),7.11(d,1H),7.03(d,2H),6.64(dd,1H),6.40(s,1H),6.01(d,1H),3.60(m,5H),3.02(m,4H),2.71(s,2H),2.57(m,6H),2.03(m,12H),1.39(m,6H),0.92(s,6H)。
实施例294
反-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
分别地通过用实施例275B和实施例205A代替实施例1F和实施例1G，如实施例1H所述制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.20(s,1H),8.50(d,1H),8.14(d,1H),7.79(dd,1H),7.54(m,2H),7.38(m,3H),7.12(m,4H),6.63(dd,1H),6.38(s,1H),6.02(d,1H),4.10(s,2H),3.59(m,6H),3.31(m,4H),3.01(m,4H),2.81(s,2H),2.68(s,2H),2.54(m,3H),2.03(m,5H),1.39(m,4H),1.20(s,6H)。
实施例295
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
分别地通过用实施例277B和实施例205A代替实施例1F和实施例1G，如实施例1H所述制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.17(s,1H),8.53(d,1H),8.16(d,1H),7.83(dd,1H),7.52(d,1H),7.34(m,4H),7.20(dd,1H),7.13(m,3H),6.63(dd,1H),6.38(s,1H),6.09(d,1H),4.10(s,2H),4.01(s,1H),3.61(m,4H),3.02(m,4H),2.81(s,2H),2.59(m,3H),2.12(m,12H),1.39(m,4H),1.18(s,6H)。
实施例296
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例296A
1,6-二氧杂螺[2.5]辛烷-2-腈
在20分钟内用1.0N叔丁醇钾(100ml)滴加处理二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(10.0g)和2-氯乙腈(7.5g)/叔丁醇(10ml)的混合物。在室温下搅拌反应混合物16小时。将其用水(10ml)和10％HCl水溶液(20ml)稀释。反应混合物被浓缩至其原始体积的三分之一，和用二乙醚萃取四次。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和浓缩。在硅胶上用20-40％乙酸乙酯/己烷洗脱用快速柱色谱提纯残余物。
实施例296B
2-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-羟基乙腈
在聚丙烯瓶子中实施例296A(11.5g)被溶解在二氯甲烷(40ml)中。将瓶子冷却至0℃。向该溶液中慢慢地添加70％氟化氢-吡啶(10.3ml)。在3小时内使溶液升温至室温，和搅拌24小时。用乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物和倒入饱和NaHCO3水溶液。使用另外的固体NaHCO3来小心地中和溶液直到鼓泡停止。分离有机层，和用另外的乙酸乙酯萃取水层三次(各150mL)。将合并的有机层用1％HCl水溶液，盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩而得到期望的化合物，将其直接用于接下来的反应中。
实施例296C
(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
将实施例296B(11.8g)/2-丙醇(150mL)和水(37ml)冷却至0℃。向该溶液中添加氢化硼钠(4.2g)。搅拌溶液并且在3小时内使其升温至室温。用丙酮使反应猝灭，和搅拌另外的1小时。通过滗析从固体中分离澄清液体。使用另外的乙酸乙酯洗涤固体，并且滗析。合并的有机溶液被浓缩。在硅胶上用20-40％乙酸乙酯-己烷洗脱用快速柱色谱提纯残余物。
实施例296D
4-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
实施例296C(2.0g)/四氢呋喃(20ml)用60％NaH(1.3g)处理。在室温搅拌溶液20分钟。按份地向该溶液中添加4-氟-3-硝基苯磺酰胺(2.8g)。搅拌反应另外的2小时。将混合物倒入水中，用10％HCl水溶液中和，并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和浓缩。在硅胶上用20％-60％乙酸乙酯/己烷洗脱用快速柱色谱提纯残余物。
实施例296E
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例137中通过用实施例154E代替实施例122C并且用实施例296D代替实施例11A制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.20(s,1H),8.40(s,1H),8.13(br d,1H),7.54(d,1H),7.49(br d,1H),7.38(dd,1H),7.33(d,3H),7.28(br d,1H),7.04(d,2H),6.64(d,1H),6.40(s,1H),6.09(s,1H),4.38(d,2H),3.78(m,2H),3.60(m,2H),3.06(v br s,4H),2.82(br s,2H),2.27(v br s,4H),2.15(br m,2H),1.95(s,2H),1.85(m,4H),1.40(t,2H),0.92(s,6H)。
实施例297
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例137中通过用实施例277B代替实施例122C并且用实施例296D代替实施例11A制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.20(s,1H),8.43(s,1H),8.16(br d,1H),7.52(d,2H),7.38(m,4H),7.30(br d,1H),7.11(d,2H),6.64(d,1H),6.40(s,1H),6.09(s,1H),4.40(d,2H),4.10(s,2H),3.78(m,2H),3.60(m,2H),3.07(v br s,4H),2.84(br s,2H),2.24(v br s,4H),2.16(s,2H),1.85(m,4H),1.18(s,6H)。
实施例298
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺
在实施例137中通过用实施例277B代替实施例122C并且用实施例301B代替实施例11A制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.20(s,1H),8.83(d,1H),8.60(s,1H),7.54(d,1H),7.38(d,2H),7.37(m,1H),7.33(d,1H),7.21(br d,1H),7.13(d,2H),6.66(dd,1H),6.38(s,1H),6.12(s,1H),4.30(d,2H),4.10(s,2H),3.85(dd,2H),3.33(m,2H),3.07(v brs,4H),2.95(br s,2H),2.31(v br s,4H),2.16(s,2H),2.05(m,1H),1.63(br m,2H),1.38(ddd,2H),1.18(s,6H)。
实施例299
2-{[3-(2-氨乙基)-1H-吲哚-5-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例299A
2-(5-羟基1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
向3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-醇，盐酸盐(5g)/二氯甲烷(100ml)的悬浮液添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(3.19g)随后重碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)(5.64g)/二氯甲烷(10ml)溶液。在氮气下在环境温度搅拌该混合物18小时。所得的溶液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上用1-5％甲醇/二氯甲烷提纯粗制材料。
实施例299B
2-(3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-1H-吲哚-5-基氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
在实施例3A中通过用实施例299A代替2-甲基-5-吲哚醇制备标题化合物。
实施例299C
2-(3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
在实施例3G中通过用实施例299B代替实施例3A制备标题化合物。
实施例299D
2-(3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例299C代替实施例1E制备标题化合物。
实施例299E
2-(5-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯基磺酰基氨基甲酰基)苯氧基)-1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
在实施例1H中通过用实施例299D代替实施例1F制备标题化合物。
实施例299F
2-{[3-(2-氨乙基)-1H-吲哚-5-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在冰浴中冷却实施例299E(146.6mg)/二氯甲烷(10ml)溶液并且在5分钟内滴加2,2,2-三氟乙酸(5ml)。在氮气下搅拌反应混合物15分钟，移走冰浴并且使反应到达环境温度。搅拌反应1.5小时并且然后浓缩。通过反相色谱法(用乙酸铵缓冲液/乙腈)提纯粗制材料而得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜(dimethyosulfoxide)-d6)δ10.86(d,1H),8.39(d,1H),8.33(t,1H),8.06(br s,1H),7.71(dd,1H),7.53(d,1H),7.34(d,2H),7.26(d,1H),7.19(d,1H),7.05(m,3H),6.89(d,1H),6.70(dd,1H),6.52(dd,1H),6.15(d,1H),3.83(dd,2H),3.22(m,3H),2.82-3.00(m,8H),2.72(s,2H),2.16(m,6H),1.96(s,2H),1.88(m,4H),1.60(d,2H),1.38(m,2H),1.24(m,2H),0.93(s,6H)。
实施例300
2-{[3-(2-氨乙基)-1H-吲哚-5-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例300A
2-(5-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)-3-硝基苯基磺酰基氨基甲酰基)苯氧基)-1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
在实施例1H中通过用实施例299D代替实施例1F并且用实施例184A代替实施例1G制备标题化合物。
实施例300B
2-{[3-(2-氨乙基)-1H-吲哚-5-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例299F中通过用实施例300A代替实施例299E制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ10.88(d,1H),8.78(s,1H),8.61(br s,1H),8.38(d,1H),7.76(dd,1H),7.52(d,1H),7.42(d,1H),7.34(d,2H),7.27(d,1H),7.20(d,1H),7.05(m,3H),6.71(dd,1H),6.51(dd,1H),6.14(dm,1H),3.02-2.80(m,12H),2.71(s,2H),2.20-2.11(m,9H),1.95(s,2H),1.90(s,6H),1.38(m,2H),0.93(s,6H)。
实施例301
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺
实施例301A
(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(0.65g)/四氢呋喃(20ml)用60％氢化钠(0.895g)处理。搅拌反应混合物10分钟。向该溶液中添加实施例305A(1.519g)。搅拌反应混合物过夜。将它倒入水中，用10％HCl水溶液中和，并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和浓缩。在硅胶上用20％-60％乙酸乙酯/己烷洗脱用快速柱色谱提纯残余物而得到标题化合物。
实施例301B
通过真空/氮气循环三次使实施例301A(0.702g)，二氰基锌(0.129g)，和四(三苯膦)钯(0)(0.231g)/N,N-二甲基甲酰胺(2ml)的混合物脱气。在120℃加热反应混合物3小时。冷却后，将它倒入水中并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和浓缩。在硅胶上用20％-60％四(三苯膦)钯(0)/己烷洗脱用快速柱色谱提纯残余物而得到标题化合物。
实施例301C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例154E代替实施例1F并且用实施例301B代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.14(s,1H),8.75(s,1H),8.51(s,1H),7.55(d,1H),7.32-7.34(m,3H),7.28(d,1H),7.12(d,1H),7.04(d,2H),6.62(dd,1H),6.33(s,1H),6.11(s,1H),4.28(d,2H),3.86(dd,2H),2.92-3.06(m,4H),2.35-2.38(m,2H),1.95-2.15(m,5H),1.61-1.64(m,2H),1.34-1.40(m,4H),0.91(s,6H)。
实施例302
2-[(6-氨基-5-氟吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例302A
2-(6-氯-5-氟吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
向6-氯-5-氟吡啶-3-醇(0.977g)/2-甲基四氢呋喃(12ml)溶液中添加2-甲基丙-2-酸钾(1.0M，在四氢呋喃中，7.28ml)。在室温下搅拌15分钟后，以在2-甲基四氢呋喃(2ml)中的溶液的形式，添加2,4-二氟苯甲酸甲酯(1.710g)，随后N,N-二甲基甲酰胺(2ml)，然后在氮气气氛下加热反应至75℃。在搅拌过夜后，反应被冷却，用乙酸乙酯(100ml)稀释并且用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，和浓缩。用2％至15％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，硅胶色谱法(GraceResolv 40g)得到标题化合物。
实施例302B
2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氟吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
将2-(6-氯-5-氟吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(0.875g)，氨基甲酸叔丁酯(0.410g)，碳酸铯(1.427g)，双乙酸基钯(0.033g)和(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(0.169g)添加到二氧杂环己烷(10ml)。用氮气使反应脱气，然后密封。然后加热反应至85℃。在搅拌16小时后，反应被冷却，用水(25ml)稀释和产物萃取入二氯甲烷(2×25ml)中。有机层用硫酸镁干燥，过滤，和浓缩。用5％至25％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱硅胶色谱法(GraceResolv 40g)得到标题化合物。
实施例302C
2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氟吡啶-3-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氟吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(0.170g)和哌嗪(piperazine)(0.154g)被溶解在二甲基亚砜(2ml)中并且被加热到85℃。在1小时后，反应被冷却，倒入二氯甲烷(75ml)，和用水(30ml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，和浓缩而得到标题化合物。
实施例302D
2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氟吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例1A中通过用实施例302C代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯并且用实施例60D代替4'-氯联苯-2-甲醛制备标题化合物。
实施例302E
2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氟吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例302D代替实施例1E制备标题化合物。
实施例302F
5-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯基磺酰基氨基甲酰基)苯氧基)-3-氟吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
在实施例1H中通过用实施例302E代替实施例1F制备标题化合物。
实施例302G
2-(6-氨基-5-氟吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰)苯甲酰胺
向实施例302F(0.115g)/二氯甲烷(2ml)中添加TFA(0.276ml)。在搅拌3小时后，将反应浓缩，溶于二氯甲烷(50ml)并且用饱和NaHCO3水溶液(30ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，和浓缩。用0.5％至3％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱硅胶色谱法(GraceResolv 12g)得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.86(s,1H),8.88(d,J＝2.2,1H),8.52(s,1H),8.17(dd,1H),7.92(d,1H),7.83(d,1H),7.26(s,1H),7.11(dd,1H),6.93(dd,3H),6.54(dd,1H),5.98(d,1H),4.69(s,2H),4.02(dd,2H),3.42(d,2H),3.31-3.23(m,2H),3.12(s,4H),2.78(s,2H),2.25(s,6H),1.99(s,3H),1.72(s,2H),1.55-1.34(m,4H),0.96(s,6H)。
实施例303
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺
实施例303A
5,6-二氯吡啶-3-磺酰胺
在实施例305A中通过用5,6-二氯吡啶-3-磺酰氯代替5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯制备标题化合物。
实施例303B
5-氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
在实施例305B中通过用实施例303A代替实施例305A并且用(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇代替(1,3-二氧杂环己烷-4-基)甲醇制备标题化合物。
实施例303C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺
在实施例137中通过用实施例154E代替实施例122C并且用实施例303B代替实施例11A制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.20(s,1H),8.57(d,1H),8.23(s,1H),7.54(d,1H),7.37(dd,1H),7.35(m,3H),7.26(br d,1H),7.05(d,2H),6.64(dd,1H),6.40(s,1H),6.10(s,1H),4.25(d,2H),3.86(dd,2H),3.33(m,2H),3.06(v br s,4H),2.86(br s,2H),2.30(v br s,4H),2.05(m,1H),2.15(br m,2H),1.95(s,2H),1.63(br d,2H),1.40(t,2H),1.33(ddd,2H),0.92(s,6H)。
实施例304
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基]苯甲酰胺
实施例304A
4-氟-2-(1-氧代-1,2,3,4-四氢-异喹啉-5-基氧基)-苯甲酸甲酯
在实施例3A中通过用2,4-二氟苯甲酸甲酯代替2,4-二氟苯甲酸乙酯并且用5-羟基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮代替2-甲基-5-吲哚醇制备标题化合物，区别是这里在130℃加热。
实施例304B
4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-2-(1-氧代-1,2,3,4-四氢-异喹啉-5-基氧基)-苯甲酸甲酯
在实施例3G中通过用实施例304A代替实施例3A制备标题化合物。
实施例304C
4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-2-(1-氧代-1,2,3,4-四氢-异喹啉-5-基氧基)-苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例304B代替实施例1E制备标题化合物。
实施例304D
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基]苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例304C代替实施例1F并且用实施例205A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.37(br s,1H),8.22-8.18(m,2H),7.93-7.84(m,2H),7.57-7.52(m,1H),7.45(d,1H),7.36(d,2H),7.12-7.02(m,3H),6.72(d,1H),6.59(d,1H),6.36(d,1H),3.62(br s,4H),3.13(br s,4H),2.95-2.69(m,6H),2.68-2.35(m,4H),2.32-3.03(m,10H),2.02-1.84(m,4H),1.42(m,6H),0.94(t,6H)。
实施例305
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺
实施例305A
5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰胺
将5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯(8.2g)/甲醇(20ml)冷却至0℃。向该溶液中添加7NNH3/甲醇(80ml)。搅拌反应混合物过夜。在低温除去溶剂，和在乙酸乙酯和水之间分配残余物。用乙酸乙酯萃取水层三次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并且浓缩。在硅胶上通过快速柱色谱提纯残余物而得到产物。
实施例305B
6-((1,4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基)-5-溴吡啶-3-磺酰胺
用60％氢化钠(125mg)处理(1,4-二氧杂环己烷-2-基)甲醇(211mg)/四氢呋喃(10ml)。搅拌反应混合物10分钟。向该溶液中添加实施例305A(211mg)。搅拌反应混合物过夜。将它倒入水中，用10％HCl水溶液中和，并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩，得到产物。
实施例305C
6-((1,4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基)-5-氰基吡啶-3-磺酰胺
通过真空/氮气循环三次使实施例305B(100mg)，二氰基锌(20mg)，和四(三苯膦)钯(0)(40mg)/N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml)的混合物脱气。在120℃加热反应混合物3小时。冷却后，将它倒入水中并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和浓缩。在硅胶上用2％-5％甲醇/二氯甲烷洗脱用快速柱色谱提纯残余物而得到标题化合物。
实施例305D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例154E代替实施例1F并且用实施例305C代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.14(s,1H),8.76(s,1H),8.55(s,1H),7.57(d,1H),7.33(m,4H),7.12(d,1H),7.05(d,2H),6.64(dd,1H),6.34(s,1H),6.14(s,1H),4.44(d,2H),3.91(m,1H),3.80(m,2H),3.63(m,2H),3.46(m,2H),3.33(m,4H),3.09(m,4H),2.35(m,2H),2.17(m,2H),1.98(m,2H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例306
N-{[5-溴-6-(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例154E代替实施例1F并且用实施例305B代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.19(s,1H),8.58(dd,1H),8.37(d,1H),7.55(d,1H),7.35(m,4H),7.26(d,1H),7.04(d,2H),6.64(dd,1H),6.40(s,1H),6.10(d,1H),4.37(m,2H),3.89(m,1H),3.79(m,2H),3.63(m,2H),3.47(m,2H),3.31(m,2H),3.06(m,4H),2.85(m,2H),2.32(m,2H),2.14(s,2H),1.96(s,2H),1.38(m,2H),0.91(s,6H)。
实施例307
反-N-({5-溴-6-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺
实施例307A
反-5-溴-6-((1R,4R)-4-吗啉代环己基氨基)吡啶-3-磺酰胺
在110℃加热实施例305A(1.0g)，反式4-吗啉代环己胺(0.95g)和三乙胺(3.08ml)/无水dixoane(20ml)的混合物过夜。在真空条件下除去有机溶剂。在硅胶上用2％-8％甲醇/二氯甲烷洗脱用快速柱色谱提纯残余物而得到标题化合物。
实施例307B
反-N-({5-溴-6-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例154E代替实施例1F并且用实施例307A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.20(m,1H),8.43(d,1H),8.05(d,1H),7.55(d,1H),7.35(m,4H),7.27(d,1H),7.03(d,2H),6.61(dd,1H),6.49(dd,1H),6.40(dd,1H),3.93(m,1H),3.60(m,4H),3.38(m,2H),2.98(m,4H),2.70(s,2H),2.60(m,4H),2.34(m,1H),2.15(m,6H),1.92(d,6H),1.37(m,6H),0.92(s,6H)。
实施例308
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺
实施例308A
5-溴-6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
在实施例301A中通过用实施例296C代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇制备标题化合物。
实施例308B
5-氰基-6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
在实施例301B中通过用实施例308A代替实施例301A制备标题化合物。
实施例308C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例154E代替实施例1F并且用实施例308B代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.15(s,1H),8.79(s,1H),8.59(s,1H),7.57(d,1H),7.34-7.37(m,3H),7.30(d,1H),7.13(d,1H),7.05(d,2H),6.64(dd,1H),6.35(s,1H),6.13(s,1H),4.25(d,2H),3.75-3.80(m,2H),3.56-3.62(m,2H),3.09(s,4H),2.15-2.60(m,4H),1.80-21.83(m,2H),1.41(d,2H),0.93(s,6H)。
实施例309
2-(3-氨基-5-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例309A
2-(3-氯-5-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
1-溴-3-氯-5-硝基苯(0.51g)，双(频哪醇(pinacolato))二硼(0.60g)，乙酸钾(0.63g)，和[1,1'-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁]二氯钯(II)(0.09g)与二甲基甲酰胺(5.3ml)合并，用氮气冲洗，在60℃加热过夜，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并且用5-10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液在硅胶上色谱分离而得到产物。
实施例309B
3-氯-5-硝基苯酚
实施例309A(0.5g)/四氢呋喃(10ml)用4N氢氧化钠水溶液(2.65ml)处理，在50℃加热4小时，冷却至0℃，用30％过氧化氢水溶液(0.65ml)滴加处理，搅拌过夜同时升温至室温并且然后用饱和硫代硫酸钠水溶液猝灭。所得的混合物在乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液之间分配并且静置有机部分。用2N HCl水溶液将水层酸化至pH 4并且用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并这些萃取物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并且用5-10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液在硅胶上色谱分离而得到产物。
实施例309C
2-(3-氯-5-硝基苯氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
在实施例3A中通过用2,4-二氟苯甲酸甲酯代替2,4-二氟苯甲酸乙酯并且用实施例309B代替2-甲基-5-吲哚醇制备标题化合物。
实施例309D
2-(3-氨基-5-氯苯氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
实施例309C(0.31g)/甲醇和四氢呋喃的1:1混合物(9.5ml)用氯化锡(II)二水合物(1.06g)处理，在65℃加热4小时并且用乙酸乙酯冲洗滤过硅藻土(Celite)垫。将滤液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并且用10-20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液在硅胶上色谱分离而得到产物。
实施例309E
2-(3-氨基-5-氯苯氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例3G中通过用哌嗪代替实施例3F并且用实施例309D代替实施例3A制备标题化合物。
实施例309F
1-氯-4-(2-(氯甲基)-5,5-二甲基环己-1-烯基)苯
顺序地用N,N-二异丙基乙胺(0.524ml)和甲磺酰氯(0.086ml)处理在0℃的实施例3D(0.251g)/四氢呋喃(5ml)并且然后搅拌1.5小时。添加另外的N,N-二异丙基乙胺(0.524ml)和甲磺酰氯(0.086ml)并且继续搅拌另外一小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。浓缩物在二乙醚和二氯甲烷的1:1混合物中打浆并且通过过滤除去未反应的实施例3D。浓缩滤液。用二乙醚使混合物涡旋并且液体滗析三次。滗析的二乙醚混合物被浓缩并且在真空条件下干燥而得到产物。
实施例309G
2-(3-氨基-5-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯实施例309F(0.109g)/N,N-二甲基甲酰胺(2ml)用实施例309E(0.15g)和碳酸铯(0.264g)处理，在环境温度搅拌两晚，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并且用0-5％丙酮/二氯甲烷作为洗脱液在硅胶上色谱分离而得到产物。
实施例309H
2-(3-氨基-5-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例309G代替实施例1E制备标题化合物。
实施例309I
2-(3-氨基-5-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例309H代替实施例1F制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.42(s,1H),8.62(t,1H),8.52(d,1H),7.74(dd,1H),7.48(d,1H),7.36(d,2H),7.13(d,1H),7.07(d,2H),6.74(dd,1H),6.41(d,1H),6.22(t,1H),5.92(m,2H),5.47(s,2H),3.86(dd,2H),3.32(m,4H),3.18(m,4H),2.80(m,2H),2.21(m,6H),1.98(s,2H),1.89(m,1H),1.64(dd,2H),1.41(t,2H),1.26(m,2H),0.95(s,6H)。
实施例310
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺
实施例310A
5-溴-6-(2-吗啉代乙氧基)吡啶-3-磺酰胺
在实施例301A中通过用2-吗啉代乙醇代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇制备标题化合物。
实施例310B
5-氰基-6-(2-吗啉代乙氧基)吡啶-3-磺酰胺
在实施例301B中通过用实施例310A代替实施例301A制备标题化合物。
实施例310C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例154E代替实施例1F并且用实施例310B代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.14(s,1H),8.75(d,1H),8.52(d,1H),7.58(d,1H),7.33-7.36(m,3H),7.28(d,1H),7.09(d,1H),7.05(d,2H),6.62(dd,1H),6.34(s,1H),6.12(s,1H),4.62(t,2H),3.25-3.61(m,4H),3.05(s,4H),2.93(s,4H),2.68(s,4H),2.32-2.36(m,4H),2.15(s,2H),1.96(s,2H),1.40(d,2H),0.93(s,6H)。
实施例311
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例311A
反-4-(4-氨基环己氧基)-3-硝基苯磺酰胺
向4-羟基环己基氨基甲酸叔丁酯(0.250g)/四氢呋喃(5ml)溶液中添加氢化钠(0.186g)。在搅拌15分钟后，以在四氢呋喃(1ml)中的溶液的形式添加4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.256g)。加热反应至60℃1.5小时，冷却并且倒入二氯甲烷(100ml)和水(25mL)的混合物。用1N HCl水溶液将水层调节到pH约4并且分离有机层，用盐水(50ml)洗涤，用硫酸镁干燥并且浓缩。将残余物负载到硅胶(GraceResolv 40g)上并且在30分钟内使用0.5％至7.5％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱。在室温下直接用HCl(4.0M，二氧杂环己烷，5mL)处理该固体1小时并且浓缩而得到标题化合物。
实施例311B
反-4-(4-吗啉代环己氧基)-3-硝基苯磺酰胺
向实施例311A(0.220g)和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(0.177g)/N,N-二甲基甲酰胺(3ml)中添加三乙胺(0.338ml)并且反应被加热到70℃5小时。反应被冷却并且通过过滤除去所得的沉淀物。将反应浓缩和装载到硅胶上并且使用0.5％至7.5％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱而得到标题化合物。
实施例311C
反-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(4-吗啉代环己氧基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例154E代替实施例1F并且用实施例311B代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.21-11.09(m,1H),8.29-8.13(m,2H),8.03-7.88(m,1H),7.54(s,1H),7.33(d,4H),7.21-7.11(m,1H),7.04(d,2H),6.97-6.89(m,1H),6.66-6.51(m,1H),6.43-6.31(m,1H),6.08(s,1H),4.62-4.49(m,1H),3.62(s,4H),2.98(s,4H),2.68(d,7H),2.19(s,8H),1.95(s,4H),1.38(s,6H),0.92(s,6H)。
实施例312
N-({5-溴-6-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺
实施例312A
5-溴-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氨基)吡啶-3-磺酰胺
在实施例307A中通过用实施例49B代替反式4-吗啉代环己胺制备标题化合物。
实施例312B
N-({5-溴-6-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例154E代替实施例1F并且用实施例312A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.16(s,1H),8.40(d,1H),8.05(d,1H),7.56(d,1H),7.32(m,4H),7.19(m,1H),7.04(d,2H),6.58(d,1H),6.38(s,1H),6.05(s,1H),4.05(m,1H),3.93(d,2H),3.24(m,8H),2.96(m,4H),2.72(m,3H),2.15(m,6H),1.93(m,2H),1.85(m,4H),1.55(m,2H),1.38(t,2H),1.17(t,2H),0.91(s,6H)。
实施例313
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺
实施例313A
2-(3-氯-1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例266D代替实施例1F并且用实施例296D代替实施例1G制备标题化合物。
实施例313B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺
在实施例267中通过用实施例313A代替实施例265E制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二氯甲烷-d2)δ8.44(d,1H),8.24(dd,1H),7.86(d,1H),7.71(s,1H),7.24(m,3H),7.19(d,1H),6.97(d,2H),6.77(d,1H),6.62(d,2H),6.14(d,1H),4.19(d,2H),3.84(m,2H),3.75(m,2H),3.39(s,2H),3.14(br.s,4H),2.77(s,2H),2.30-2.10(m,6H),1.99((br.s,2H),1.95-1.87(m,4H),1.55(m,2H),1.43(t,2H),0.95(s,6H)。
实施例314
反-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[5-(4-氯苯基)-2,3,6,7-四氢氧杂环庚三烯-4-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例314A
氧杂环庚烷(oxepan)-4-酮
在氧化钡(0.85g)的存在下，将四氢-2H-吡喃-4-酮(5g)置于甲醇(30ml)中。亚硝基甲基氨基甲酸乙酯(nitrosomethylurethane)(6.6g)被慢慢地添加到反应混合物。在添加期间，通过小份添加氧化钡(1.0g)。在室温下搅拌反应混合物3小时并且然后过滤。蒸发甲醇，二乙醚然后被添加到残余物，和形成沉淀物。过滤混合物并且蒸发二乙醚，得到产物。
实施例314B
(Z)-5-氯-2,3,6,7-四氢氧杂环庚三烯-4-甲醛
三氯氧化磷(3.45ml)滴加到实施例314A(4.2g)/N,N-二甲基甲酰胺(12ml)和二氯甲烷(30ml)的冷却(0℃)溶液。然后在室温下搅拌混合物过夜，然后将其用乙酸乙酯(300ml)稀释并且用乙酸钠水溶液，水(3×)，盐水洗涤，用Na2SO4干燥。过滤和浓度后，在接下来的反应中直接使用粗产物而无需进一步提纯。
实施例314C
(Z)-5-(4-氯苯基)-2,3,6,7-四氢氧杂环庚三烯-4-甲醛
向4-氯苯基硼酸(6.10g)，实施例314B(5.2g)，乙酸钯(II)(146mg，0.65mmol)，K2CO3(13.5g)和四丁基溴化铵(10.5g)的混合物中添加水(200mL)。在50℃搅拌该混合物4小时。混合物用乙酸乙酯(400ml)稀释并且用水(3×)和盐水洗涤并且用Na2SO4干燥。过滤和浓度后，将残余物负载在柱上并且用5至20％乙酸乙酯/己烷洗脱而得到纯产物。
实施例314D
(Z)-2-(6-氯-1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((5-(4-氯苯基)-2,3,6,7-四氢氧杂环庚三烯-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
通过用实施例242F和实施例314C代替实施例38F和实施例38E，如实施例38G所述制备标题化合物。
实施例314E
(Z)-2-(6-氯-1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((5-(4-氯苯基)-2,3,6,7-四氢氧杂环庚三烯-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
通过用实施例314D替代实施例34B，如实施例38G所述制备标题化合物。
实施例314F
反-4-(4-吗啉代环己基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
在实施例4A中通过用反式4-吗啉代环己胺代替3-(N-吗啉基)-1-丙胺并且用实施例131C代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺制备标题化合物。
实施例314G
反-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[5-(4-氯苯基)-2,3,6,7-四氢氧杂环庚三烯-4-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
分别地通过用实施例314E和实施例314F代替实施例1F和实施例1G，如实施例1H所述制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.38(s,1H),8.20(m,1H),7.98(dd,1H),7.53(m,4H),7.38(m,3H),7.13(m,3H),6.98(m,1H),6.72(m,3H),6.45(d,1H),3.86(m,12H),3.36(m,3H),3.02(m,6H),2.74(d,8H),2.18(m,4H),1.65(m,2H)。
实施例315
反-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[5-(4-氯苯基)-2,3,6,7-四氢氧杂环庚三烯-4-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
分别地通过用实施例314E和实施例205A代替实施例1F和实施例1G，如实施例1H所述制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d66)δ11.09(s,1H),8.38(d,1H),8.01(d,1H),7.70(dd,1H),7.57(d,1H),7.46(s,1H),7.34(m,3H),7.07(d,2H),6.91(m,2H),6.57(m,2H),6.30(s,1H),6.02(d,1H),3.61(m,10H),2.98(m,12H),2.28(m,8H),1.95(m,4H),1.36(m,2H)。
实施例316
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
分别地通过用实施例277B和实施例184A代替实施例1F和实施例1G，如实施例1H所述制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.18(s,1H),9.16(s,1H),8.52(d,1H),7.89(dd,1H),7.56(m,2H),7.31(m,5H),7.13(d,2H),6.62(dd,1H),6.39(s,1H),6.07(d,1H),4.09(m,2H),2.95(m,9H),2.81(s,2H),2.35(s,3H),2.16(m,6H),1.18(s,6H)。
实施例317
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-吗啉-4-基丁-2-炔基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例317A
4-吗啉代丁-2-炔-1-醇
向吗啉(4.36g)/甲苯(15ml)溶液中添加4-氯丁-2-炔-1-醇(2.09g)/甲苯(5ml)。在85℃搅拌溶液3小时。冷却后，滤出固体。滤液经受真空蒸馏而得到标题化合物。
实施例317B
4-(4-吗啉代丁-2-炔基氧基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例264A中通过用实施例317A代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇制备标题化合物。
实施例317C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-吗啉-4-基丁-2-炔基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例154E代替实施例1F并且用实施例317B代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.12(s,1H),8.39(d,1H),8.14(dd,1H),7.52-7.54(m,2H),7.34-7.39(m,3H),7.32-7.35(m,3H),7.29(d,1H),7.04(d,2H),6.64(dd,1H),6.41(s,1H),6.09(d,1H),5.16(s,2H),3.52-3.55(m,4H),3.05(s,4H),2.82(s,4H),2.37-2.39(m,4H),2.26(s,4H),1.95(s,2H),1.39(d,2H),0.92(s,6H)。
实施例318
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例318A
4-氟-2-(6-硝基吡啶-3-基氧基)苯甲酸甲酯
向4-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(23.5g)和2-硝基-5-氯吡啶(21.9g)/N,N-二甲基甲酰胺(120ml)溶液中添加碳酸铯(45g)。在50℃搅拌该混合物过夜。混合物用乙酸乙酯(800ml)稀释并且用水(3×)和盐水洗涤。在用Na2SO4干燥和过滤后，在真空条件下蒸发溶剂和通过硅胶色谱法(2％乙酸乙酯/二氯甲烷)提纯残余物而得到标题化合物。
实施例318B
2-(6-氨基吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
在250mLSS耐压瓶中将实施例318A(12.995g)和甲醇(150mL)添加到Ra-Ni，水湿的，A-7000(6.50g)并且在30psi和室温下搅拌2小时。使混合物滤过尼龙膜和浓缩而得到标题化合物。
实施例318C
2-(6-氨基-5-氯吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
在N,N-二甲基甲酰胺(30ml)中在室温下在氮气下将实施例318B(3.0g)和1-氯吡咯烷-2,5-二酮(1.680g)在一起搅拌16小时。反应用乙酸乙酯(200mL)稀释并且用水(75ml)，盐水(75ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。用5％至35％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱在40分钟内(流速＝40mL/分钟)硅胶色谱法(GraceResolv 80g)得到标题化合物。
实施例318D
2-(6-氨基-5-氯吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例3G中通过用实施例318C代替实施例3A制备标题化合物。
实施例318E
2-(6-氨基-5-氯吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例318D代替实施例1E制备标题化合物。
实施例318F
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例318E代替实施例1F制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.86(s,1H),8.89(d,1H),8.52(t,1H),8.17(dd,1H),7.96-7.83(m,2H),7.36(d,1H),7.23(s,1H),6.99-6.86(m,3H),6.54(dd,1H),5.97(d,1H),4.95(s,2H),4.01(d,2H),3.42(d,2H),3.32-3.22(m,2H),3.12(s,4H),2.78(s,2H),2.22(d,6H),1.99(s,2H),1.72(s,2H),1.50-1.34(m,5H),0.96(s,6H)。
实施例319
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[1-(甲磺酰)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例319A
4-(1-甲基磺酰-哌啶-4-基氨基)-3-硝基-苯磺酰胺
在实施例140A中通过用1-(甲磺酰)哌啶-4-胺代替4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。
实施例319B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[1-(甲磺酰)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例154E代替实施例1F并且用实施例319A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.21(br s,1H),8.59(d,1H),8.26(d,1H),7.89(dd,1H),7.50(d,1H),7.38(t,1H),7.34(d,2H),7.31(t,1H),7.28(d,1H),7.22(d,1H),7.04(d,2H),6.66(dd,1H),6.40(t,1H),6.10(d,1H),3.82(m,1H),3.56(dt,2H),3.09(brs,4H),2.96(dd,2H),2.92(s,3H),2.73(m,2H),2.25-2.08(m,6H),2.02(dd,2H),1.95(brs,2H),1.70(m,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
实施例320
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺
实施例320A
反-2-(3-氯-1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(4-吗啉代环己基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例266D代替实施例1F并且用实施例205A代替实施例1G制备标题化合物。
实施例320B
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺
在实施例267中通过用实施例320A代替实施例265E制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ10.37(s,1H),8.41(s,1H),8.17(d,1H),7.72(d,1H),7.48(d,1H),7.36(d,2H),7.13(d,1H),7.06(d,2H),6.95(t,1H),6.74(d,1H),6.44(m,2H),6.12(d,1H),3.70-3.58(m,4H),3.34(m,2H),3.24(s,2H),3.16(br.s,4H),2.79(m,6H),2.25(m,3H),2.18(m,3H),2.12(m,2H),1.98(m,4H),1.55-1.40(m,4H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例321
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺
实施例321A
2-(3-氯-1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(2-甲氧基乙基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例266D代替实施例1F并且用实施例263A代替实施例1G制备标题化合物。
实施例321B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺
在实施例267中通过用实施例321A代替实施例265E制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二氯甲烷-d2)δ9.80(br.s,1H),8.73(d,1H),8.56(t,1H),8.00(dd,1H),7.87(d,1H),7.76(br.s,1H),7.25(d,2H),7.22(t,1H),7.96(d,2H),6.94(d,1H),6.74(d,1H),6.62(m,2H),6.16(d,1H),3.68(t,2H),3.54(t,2H),3.41(s,3H),3.37(s,2H),3.13(br.s,4H),2.77(m,2H),2.30-2.18(m,6H),1.99(br.s,2H),1.43(t,2H),0.95(s,6H)。
实施例322
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙炔基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺
实施例322A
6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-磺酰胺
合并实施例301B(0.176g)，双(三苯膦)氯化钯(II)(0.176g)，碘化铜(I)(0.010g)，N,N-二甲基乙酰胺(2.5ml)和三乙胺(0.105ml)，用氮气冲洗并且搅拌2分钟。添加(三异丙基)乙炔(0.135ml)并且再次用氮气冲洗反应混合物，在60℃加热过夜，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并且用10-30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液在硅胶上色谱分离而得到产物。
实施例322B
5-乙炔基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
用四丁基氟化铵(1M，在四氢呋喃中)(0.906ml)处理在环境温度的实施例322A(0.205g)/四氢呋喃(3ml)并且在环境温度搅拌4小时。添加另外的四丁基氟化铵(1M，在四氢呋喃中)(1.8ml)并且在40℃加热混合物45分钟。添加固体四丁基氟化铵(0.253g)并且继续加热30分钟。反应混合物被浓缩并且然后使用0-2％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液在硅胶上色谱分离而得到产物。
实施例322C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙炔基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例154E代替实施例1F并且用实施例322B代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.21(s,1H),8.62(d,1H),8.22(d,1H),7.53(d,1H),7.35(m,5H),7.04(d,2H),6.65(dd,1H),6.41(m,1H),6.08(s,1H),4.56(s,1H),4.25(d,2H),3.86(dd,2H),3.35(m,2H),3.05(m,4H),2.81(m,2H),2.24(m,6H),2.04(m,1H),1.95(s,2H),1.64(dd,2H),1.36(m,4H),0.92(s,6H)。
实施例323
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙炔基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例277B代替实施例1F并且用实施例322B代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,吡啶-d5)δ12.39(s,1H),9.27(d,1H),8.90(d,1H),8.09(d,1H),7.52(t,1H),7.46(m,4H),7.10(m,2H),6.68(dd,2H),6.60(m,1H),6.50(d,1H),4.49(s,1H),4.38(m,2H),4.22(d,2H),3.95(dd,2H),3.29(td,2H),2.98(m,4H),2.82(s,2H),2.21(m,2H),2.09(m,4H),1.98(m,1H),1.63(dd,2H),1.42(m,2H),1.29(s,6H)。
实施例324
反-2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例318E代替实施例1F并且用实施例205A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.45-10.43(m,1H),8.56(d,1H),8.20(d,1H),7.86(d,1H),7.73(d,1H),7.44(d,1H),7.35(d,3H),7.23(d,1H),7.06(d,2H),6.64(d,1H),6.16(d,3H),3.70(s,5H),3.11(s,4H),2.77(s,6H),2.10(d,12H),1.43(d,6H),0.94(s,6H)。
实施例325
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺
实施例325A
1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-醇
哌啶-4-醇(7.8g)和二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(5.0g)被溶解在异丙醇钛(IV)(30ml)中并且在室温下搅拌反应过夜。次日添加甲醇(40ml)并且将反应冷却至0°。然后在1小时内按份地添加NaBH4(3.8g)。在2小时后，添加1N NaOH水溶液，随后添加乙酸乙酯。在通过硅藻土过滤后，分离各层，用乙酸乙酯萃取水层，并且合并的有机层用Na2SO4干燥。使用CH2Cl2(具有5-10％7N NH3/甲醇)通过柱色谱法提纯粗制材料。
实施例325B
5-氯-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氧基)吡啶-3-磺酰胺
在实施例305B中通过用实施例303A代替实施例305A并且用实施例325A代替(1,3-二氧杂环己烷-4-基)甲醇制备标题化合物。
实施例325C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺
在实施例137中通过用实施例154E代替实施例122C并且用实施例325B代替实施例11A制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.06(s,1H),8.64(s,1H),8.37(s,1H),7.60(d,1H),7.35(d,2H),7.28(s,1H),7.24(d,1H),7.04(d,2H),6.96(d,1H),6.55(d,1H),6.27(s,1H),6.09(s,1H),5.20(m,1H),3.90(d,2H),3.30(m,5H),2.96(br m,6H),2.72(s,2H),2.19(br m,6H),2.00(m,2H),1.95(s,2H),1.78(br m,4H),1.47(br m,2H),1.39(t,2H),0.92(s,6H)。
实施例326
N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺
实施例326A
5-氯-6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
在实施例305B中通过用实施例303A代替实施例305A并且用实施例296C代替(1,3-二氧杂环己烷-4-基)甲醇制备标题化合物。
实施例326B
N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺
在实施例137中通过用实施例154E代替实施例122C并且用实施例326A代替实施例11A制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.18(s,1H),8.75(s,1H),8.27(s,1H),7.55(d,1H),7.34(m,4H),7.23(br d,1H),7.04(d,2H),6.64(dd,1H),6.40(s,1H),6.09(s,1H),4.53(d,2H),3.77(m,2H),3.60(m,2H),3.06(v br s,4H),2.82(br s,2H),2.27(v br s,4H),2.15(br m,2H),1.95(s,2H),1.85(m,4H),1.40(t,2H),0.92(s,6H)。
实施例327
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺
分别地通过用实施例154E和实施例65A代替实施例1F和实施例1G，如实施例1H所述制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.21(s,1H),8.57(d,1H),8.24(d,1H),7.87(dd,1H),7.50(d,1H),7.33(m,5H),7.18(d,1H),7.03(d,2H),6.65(dd,1H),6.40(s,1H),6.09(s,1H),3.70(m,1H),2.98(m,6H),2.73(s,2H),2.23(m,6H),1.93(m,4H),1.76(m,1H),1.57(m,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H),0.43(m,5H)。
实施例328
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-乙基吗啉-3-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺
实施例328A
(4-乙基吗啉-3-基)甲醇
吗啉-3-基甲醇(500mg)和碘乙烷(666mg)/N,N-二甲基甲酰胺用K2CO3(1.1g)处理过夜。用水稀释反应混合物并且用乙酸乙酯萃取。有机层用Na2SO4干燥并且浓缩，得到标题化合物。
实施例328B
4-((4-乙基吗啉-3-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
通过用实施例328A替代(1,4-二氧杂环己烷-2-基)甲醇，如实施例285A所述制备标题化合物。
实施例328C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-乙基吗啉-3-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺
通过用实施例154E和实施例328B替代实施例110E和实施例1G如实施例110F所述制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.21(s,2H),8.37(d,1H),8.10(dd,1H),7.52(t,2H),7.37(t,1H),7.31-7.36(m,3H),7.26(d,1H),7.04(d,2H),6.64(dd,1H),6.40(s,1H),6.09(d,1H),4.43(dd,1H),4.24(dd,1H),3.80(dd,1H),3.64-3.74(m,1H),3.49-3.61(m,2H),3.03(s,4H),2.92(s,1H),2.78(s,4H),2.52-2.60(m,1H),2.45(s,1H),2.23(s,4H),2.14(s,2H),1.95(s,2H),1.38(t,2H),1.00(t,3H),0.92(s,6H)。
实施例329
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-3-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例329A
(S)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
在实施例1A中通过用二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮代替4'-氯联苯-2-甲醛并且用(S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。
实施例329B
(S)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-3-胺
在实施例1B中通过用实施例329A代替实施例1A制备标题化合物。
实施例329C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-3-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例240B中通过用实施例329B代替2-氨基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醇制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.92(br s,1H),8.58(br s,1H),7.85(m,1H),7.52(d,1H),7.37(m,1H),7.33(m,3H),7.28(br s,1H),7.10(br s,1H),7.03(d,2H),6.65(m,1H),6.40(br s,1H),6.08(m,1H),3.98(br s,1H),3.90(m,2H),3.27(m,2H),3.01(m,4H),2.77(m,4H),2.60(m,2H),2.16(m,6H),1.94(m,2H),1.64(m,5H),1.50(m,3H),1.38(m,2H),1.23(m,1H),0.94(s,6H)。
实施例330
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例318E代替实施例1F并且用实施例296D代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.88(s,1H),8.58(d,1H),8.38(dd,1H),7.91(t,2H),7.36(d,1H),7.29-7.11(m,3H),6.94(d,2H),6.62-6.47(m,1H),5.96(s,1H),4.96(s,2H),4.19(d,2H),3.81(dt,4H),3.13(s,4H),2.78(s,2H),2.22(d,6H),2.07-1.78(m,6H),1.44(s,2H),0.97(d,6H)。
实施例331
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺实施例331A
3-硝基-4-(二氧化硫代吗啉代氨基(dioxidothiomorpholinoamino))苯磺酰胺
在实施例4A中通过用4-氨基硫代吗啉-1,1-二氧化物代替3-(N-吗啉基)-1-丙胺制备标题化合物。
实施例331B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺在实施例1H中通过用实施例154E代替实施例1F并且用实施例331A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.22(s,1H),9.65(s,1H),8.56(d,1H),7.88(m,2H),7.51(d,1H),7.35(m,5H),7.03(d,2H),6.64(dd,1H),6.41(d,1H),6.07(d,1H),3.46(m,4H),3.18(m,4H),3.02(m,4H),2.73(s,2H),2.15(m,6H),1.95(s,2H),1.38(t,J＝6.15Hz,2H),0.92(s,6H)。
实施例332
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例332A
3-硝基-4-((四氢呋喃-3-基)甲基氨基)苯磺酰胺
在实施例4A中通过用2-氨甲基-四氢呋喃代替3-(N-吗啉基)-1-丙胺制备标题化合物。
实施例332B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例154E代替实施例1F并且用实施例332A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.30(br.s,1H),11.23(s,1H),8.66(t,1H),8.59(d,1H),7.87(dd,1H),7.50(d,1H),7.38(t,1H),7.34(m,3H),7.30(d,1H),7.16(d,1H),7.04(d,2H),6.66(dd,1H),6.41(s,1H),6.10(s,1H),3.80(q,1H),3.70(t,1H),3.63(q,1H),3.51(dd,1H),3.40(m,2H),3.06(br.s,4H),2.80(m,2H),2.58(m,2H),2.35-2.10(m,5H),2.00-1.90(m,3H),1.65(m,1H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例333
反-N-({5-溴-6-[(4-吗啉-4-基环己基)氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺
实施例333A
反-4-吗啉代环己醇
反-4-氨基环己醇(0.5g)，1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.07g)和三乙胺(2.42ml)被溶解在无水乙睛(20ml)中。在60℃加热反应混合物过夜。在真空条件下除去有机溶剂。用7-10％甲醇/二氯甲烷洗脱在硅胶上通过快速柱色谱提纯残余物而得到标题化合物。
实施例333B
反-5-溴-6-(4-吗啉代环己氧基)吡啶-3-磺酰胺
在实施例305B中通过用实施例333A代替(1,4-二氧杂环己烷-2-基)甲醇制备标题化合物。
实施例333C
反-N-({5-溴-6-[(4-吗啉-4-基环己基)氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例154E代替实施例1F并且用实施例333B代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.15(s,1H),8.51(d,1H),8.30(d,1H),7.57(d,1H),7.33(m,4H),7.18(d,1H),7.05(d,2H),6.60(dd,1H),6.37(s,1H),6.07(d,1H),5.02(m,1H),3.68(m,4H),2.99(m,4H),2.74(m,7H),2.23(m,8H),1.95(m,4H),1.41(m,6H),0.92(s,6H)。
实施例334
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二环丙基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺
实施例334A
(反)-4-(二环丙基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
在回流下加热(反)-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯(1g)，分子筛3A(1g)，乙酸(2.67ml)，(1-乙氧基环丙氧基)三甲硅烷(3.74ml)和氰基硼氢化钠(0.880g)/无水甲醇(10ml)的悬浮液3小时。滤出不溶物质，用NaOH水溶液(6M)将所得的溶液碱化至pH 14，和用醚萃取。将合并的提取物用盐水洗涤，干燥并且浓缩。通过快速色谱法(flashchromotography)(硅胶80g,30-100％丙酮/己烷)提纯残余物而得到产物。
实施例334B
(反)-N1,N1-二环丙基环己烷-1,4-二胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)
在实施例1B中通过用实施例334A代替实施例1A制备标题化合物。
实施例334C
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二环丙基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺
在100℃搅拌实施例240A(0.14g)，实施例334B(0.110g)和N,N-二异丙基乙胺(0.303ml)/二氧杂环己烷(3ml)的悬浮液3天。浓缩混合物和通过RP HPLC(C8，30％-100％CH3CN/水/0.1％TFA)提纯。
1H NMR(500MHz,吡啶-d5)δ12.38(s,1H),9.31(d,1H),8.48(dd,1H),8.38(d,1H),8.15(d,1H),7.47-7.53(m,3H),7.41-7.46(m,3H),7.01-7.08(m,3H),6.72(dd,1H),6.54-6.59(m,2H),3.45(ddd,1H),3.01-3.07(m,4H),2.72-2.79(m,3H),2.24(t,2H),2.10(d,6H),2.00-2.06(m,2H),1.96(s,2H),1.88(d,2H),1.67(qd,2H),1.34-1.40(m,2H),1.20-1.29(m,2H),0.93(s,6H),0.48(d,8H)。
实施例335
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环己基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例335A
(反)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
在实施例1A中通过用(反)-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯并且用二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮代替4'-氯联苯-2-甲醛制备标题化合物。
实施例335B
(反)-N1-(四氢-2H-吡喃-4-基)环己烷-1,4-二胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)
在实施例1B中通过用实施例335A代替实施例1A制备标题化合物。
实施例335C
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环己基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例334C中通过用实施例335B代替实施例334B制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,吡啶-d5)δ12.35(s,1H),9.30(d,1H),8.40(dd,1H),8.35(d,1H),8.19(d,1H),7.51(dd,2H),7.46-7.49(m,2H),7.43(d,2H),7.05(d,2H),6.92(d,1H),6.73(dd,1H),6.54-6.59(m,2H),3.99-4.04(m,2H),3.45-3.52(m,1H),3.41(t,2H),3.10(s,1H),3.01-3.07(m,4H),2.91(s,1H),2.75(s,2H),2.21-2.26(m,2H),2.11(d,5H),2.08(d,3H),1.96(s,4H),1.59(s,2H),1.54(d,2H),1.30-1.40(m,4H),0.93(s,6H)。
实施例336
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[4-(4-四氢-2H-吡喃-4-基哌嗪-1-基)环己基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例336A
4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.15g)和二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(3.05g)(在室温下搅拌24小时)/异丙醇钛(IV)(16.20ml)溶液中添加甲醇(5ml)随后小心添加氢化硼钠(2.092g)。用水/NaOH溶液猝灭反应混合物，用醚萃取，用硫酸镁干燥，过滤，和浓缩，得到产物。粗产物用于下一步。
实施例336B
1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪二盐酸盐
向实施例336A(3.92g)/醚溶液中添加HCl(25ml,2M，在醚中)和在室温下搅拌反应混合物16小时。固体产物被滤出，干燥和用于下一步而无需进一步提纯。
实施例336C
反-4-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)环己基氨基甲酸叔丁酯
向实施例336B(1g)和4-氧代环己基氨基甲酸叔丁酯(0.877g)(在室温下搅拌24小时)/异丙醇钛(IV)(2.410ml)溶液中，添加甲醇(2ml)随后小心添加氢化硼钠(0.311g)。用水猝灭反应混合物，用醚萃取，干燥并且浓缩。通过快速色谱法(flash chromotography)(二氧化硅80g，50％-100％丙酮/己烷)提纯粗产物而得到产物。
实施例336D
反-4-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)环己胺三(2,2,2-三氟乙酸盐)
在实施例1B中通过用实施例336C代替实施例1A制备标题化合物。
实施例336E
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[4-(4-四氢-2H-吡喃-4-基哌嗪-1-基)环己基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例334C中通过用实施例336D代替实施例334B制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,吡啶-d5)δ12.38(s,1H),9.30-9.34(m,1H),8.41-8.46(m,1H),8.37(d,1H),8.15(d,1H),7.48-7.53(m,3H),7.41-7.46(m,3H),7.04(d,2H),6.96(t,1H),6.69-6.74(m,1H),6.54-6.59(m,2H),3.99-4.05(m,2H),3.29-3.36(m,2H),3.05(s,4H),2.74(s,2H),2.62(s,5H),2.57(s,3H),2.27-2.36(m,2H),2.19-2.27(m,3H),2.11(s,6H),1.96(s,2H),1.91(s,1H),1.87(s,1H),1.70(s,2H),1.64(s,1H),1.56(td,2H),1.35-1.43(m,4H),1.29(s,2H),0.93(s,6H)。
实施例337
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例337A
甲磺酸(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯
在0℃搅拌实施例296C(1.4g)，甲磺酰氯(1.054ml)，三乙胺(2.99ml)，和4-(二甲基氨基)吡啶(0.051g)/CH2Cl2(20ml)的混合物2小时，浓缩和用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液在硅胶上色谱分离而得到产物。
实施例337B
2-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
在150℃加热实施例337A(1.8g)和苯邻二甲酰亚胺钾(potassium phthalimide)(2.356g)/N,N-二甲基甲酰胺(30ml)的混合物过夜，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并且用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液在硅胶上色谱分离而得到产物。
实施例337C
(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺
在70℃加热实施例337B(1.4g)和肼(1.548ml)/乙醇(40ml)的混合物过夜，冷却至室温，用CH2Cl2(200mL)打浆和通过过滤除去固体。浓缩滤液和用100:5:1乙酸乙酯/甲醇/NH4OH作为洗脱液在硅胶上色谱分离而得到产物。
实施例337D
4-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在70℃加热4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.44g)，实施例337C(0.266g)，和三乙胺(1.11ml)/四氢呋喃(10ml)的混合物过夜，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩和用50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液在硅胶上色谱分离而得到产物。
实施例337E
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例154E代替实施例1F并且用实施例337D代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.21(m,2H),8.63(t,1H),8.59(d,1H),7.88(dd,1H),7.51(d,1H),7.33(m,6H),7.03(m,2H),6.65(dd,1H),6.40(m,1H),6.09(d,1H),3.74(m,4H),3.52(m,2H),3.03(m,4H),2.74(m,2H),2.16(m,6H),1.95(s,2H),1.80(m,4H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
实施例338
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[(4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在100℃加热实施例240A(153mg)，反-4-(氨甲基)环己醇(73.5mg)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.16ml)/二氧杂环己烷(2ml)的混合物20小时并且浓缩。将残余物溶解在二甲基亚砜-甲醇(1:1)中并且在40分钟内用40％-65％乙腈/0.1％TFA水洗脱通过HPLC提纯，得到标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.22(s,2H),8.56-8.62(m,2H),7.85(dd,1H),7.51(d,1H),7.38(t,1H),7.29-7.36(m,4H),7.12(d,1H),7.03(d,2H),6.66(dd,1H),6.41(s,1H),6.09(d,1H),4.51(d,1H),3.24(t,2H),3.03(s,4H),2.74(s,2H),2.16(d,6H),1.95(s,2H),1.83(d,2H),1.74(d,2H),1.56(dd,1H),1.38(t,2H),0.95-1.16(m,4H),0.92(s,6H)。
实施例339
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({3-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-4-基}氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例339A
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
在110℃在二甘醇二甲醚(diglyme)(12ml)中搅拌2,4-二氟苯甲酸甲酯(1.53g)，K3PO4(1.89g)和4-羟基吲哚(1.08g)24小时。反应被冷却并且倒入醚中。用1M NaOH水溶液，和盐水洗涤溶液三次，并且用Na2SO4干燥。然后浓缩溶液，并且用20％乙酸乙酯/己烷在硅胶上色谱分离粗产物。
实施例339B
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在140℃在二甲基亚砜(20ml)中搅拌实施例339A(1425mg)，哌嗪(piperazine)(452mg)，和HK2PO4(958mg)24小时。反应用乙酸乙酯稀释，用水洗涤三次，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且浓缩。用甲醇/二氯甲烷梯度在硅胶上色谱分离粗产物。
实施例339C
2-(3-溴基1H-吲哚-4-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在冰浴中冷却实施例339B(1g)/二氯甲烷(50ml)和N,N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液。添加N-溴琥珀酰亚胺(0.582g)并且搅拌该混合物过夜同时升温至环境温度。将反应浓缩和用甲醇/二氯甲烷梯度在硅胶上色谱分离粗产物。
实施例339D
3-溴-4-(5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-2-(甲氧基羰基)苯氧基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
实施例339C(388mg)和重碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)(590mg)被溶解在乙腈(20ml)，和二氯甲烷(20ml)的混合物中。添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.165ml)随后N,N-二甲基吡啶-4-胺(33.0mg)和搅拌该混合物18小时。将反应浓缩和在硅胶柱上用15％乙酸乙酯/己烷提纯粗产物。
实施例339E
E(E)-4-(3-(3-(3-(二甲基氨基)丙-1-烯基)-1H-吲哚-4-基氧基)-4-(甲氧羰基)苯基)哌嗪(piperizine)-1-甲酸叔丁酯
在CEM Discover微波反应器中在150℃加热混合物实施例339D(175mg)，(E)-N,N-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丙-2-烯-1-胺(103mg)，碳酸钠(73.5mg)和双(三苯膦)二氯化钯(II)(9.74mg)/1,2-二甲氧基乙烷(3.0ml)和水(1.5ml)的混合物30分钟。反应在盐水和乙酸乙酯之间分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上用7N甲醇氨/二氯甲烷梯度提纯粗产物。
实施例339F
4-(3-(3-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-4-基氧基)-4-(甲氧羰基)苯基)哌嗪(piperizine)-1-甲酸叔丁酯
在环境温度在30psi加氢实施例339E(715mg)和5％钯/碳(143mg)/甲醇(20ml)的混合物16小时。反应混合物被过滤，浓缩并且用7N-甲醇氨/二氯甲烷在硅胶上色谱分离粗产物。
实施例339G
2-(3-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-4-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在冰浴中冷却实施例339F(484mg)/二氯甲烷(22ml)溶液并且添加2,2,2-三氟乙酸(11ml)。搅拌反应2小时，浓缩并且用7N-甲醇氨/二氯甲烷在硅胶上色谱分离粗产物。
实施例339H
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酸甲酯
在几分钟内向实施例339G(285mg)和实施例60D(171mg)/二氯甲烷(20ml)溶液中按份地添加三乙酰氧基硼氢化钠(208mg)。在环境温度搅拌反应72小时，通过慢慢添加饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)猝灭并且用二氯甲烷(75ml)萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上用7N-甲醇氨/二氯甲烷提纯粗产物。
实施例339I
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例399H代替实施例1E制备标题化合物。
实施例399J
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({3-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-4-基}氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例339I代替实施例1F制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,吡啶-d5)δ12.00(s,1H),9.24(s,1H),8.49(m,1H),8.43(d,1H),8.37(d,1H),7.45(m,2H),7.25(m,2H),7.11(d,2H),7.00(t,1H),6.81(m,3H),6.63(d,1H),3.96(d,2H),3.30(t,2H),3.06(m,10H),2.82(m,7H),2.49(m,2H),2.24(m,5H),1.99(m,1H),1.76(m,1H),1.55(m,2H),1.41(m,2H),1.25(m,4H),0.96(m,6H),0.84(m,2H)。
实施例340
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({3-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-4-基}氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例339I代替实施例1F并且用实施例184A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,吡啶-d5)δ11.98(s,1H),9.19(d,1H),8.97(s,1H),8.48(m,1H),8.42(m,1H),7.63(d,1H),7.46(d,2H),7.25(m,2H),7.11(d,2H),7.00(m,1H),6.80(m,2H),6.64(m,1H),3.04(m,8H),2.82(m,10H),2.49(m,3H),2.28(m,3H),2.22(m,6H),2.16(m,3H),2.08(m,1H),1.99(m,2H),1.40(t,2H),0.96(m,6H),0.84(m,2H)。
实施例341
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺
实施例341A
4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃用1.0N LiAlH4(2.54ml)处理4-氟哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(1.0g)/四氢呋喃(5ml)。在室温下搅拌反应混合物2小时。水(0.6ml)被滴加到该反应混合物，随后2N NaOH水溶液(0.2ml)。搅拌反应另外的1小时。通过硅藻土填料(pack)通过过滤除去固体并且用乙酸乙酯洗涤。滤液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩而得到产物。
实施例341B
4-氟-4-((2-硝基-4-氨磺酰苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在实施例264A中通过用实施例341A代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇制备标题化合物。
实施例341C
4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例1B中通过用实施例341B代替实施例1A制备标题化合物。
实施例341D
4-((1-环丙基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
向实施例341C(0.24g)/甲醇(3ml)中添加3埃分子筛(0.1g)，随后顺序地乙酸(0.31ml)，(1-乙氧基环丙氧基)三甲硅烷(0.64ml)，和氰基硼氢化钠(0.148g)。在回流条件下加热反应过夜。冷却后，将反应混合物装载到硅胶柱上。在干燥后，用100:2:0.2乙酸乙酯/甲醇/NH4OH洗脱柱而得到标题化合物。
实施例341E
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例154E代替实施例1F并且用实施例341D代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.20(s,1H),8.37(d,1H),8.10(d,1H),7.53(d,1H),7.44(d,1H),7.32-7.37(m,4H),7.24(d,1H),7.04(d,2H),6.63(dd,1H),6.39(s,1H),6.09(d,1H),4.34(d,2H),3.05(s,4H),2.90(s,2H),2.78(s,2H),2.14-2.26(m,6H),1.68-1.82(m,4H),1.38(d,2H),0.92(s,6H),0.40-0.49(m,4H)。
实施例342
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-苯并三唑-4-基]氧基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例342A
4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1H-苯并三唑
向4-羟基苯并三唑(5.000g)/四氢呋喃(250ml)中添加氢化钠(60％，0.932g)。在室温搅拌该溶液20分钟，冷却至0℃，添加叔丁基二甲基氯甲硅烷(5.860g)，使溶液升温至室温，和搅拌16小时。添加另外的氢化钠(60％，0.500g)，搅拌溶液15分钟，添加另外的叔丁基二甲基氯甲硅烷(3.000g)，和在室温下搅拌溶液3小时。溶液然后被添加到饱和氯化铵水溶液并且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并且在硅胶上使用20-30％乙酸乙酯/己烷通过快速柱色谱提纯。
实施例342B
4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-苯并三唑
向实施例342A(2.00g)/二甲基甲酰胺(40ml)中添加氢化钠(60％，0.353g)。在室温下混合溶液10分钟并且添加4-甲氧基氯化苄(1.382g)。在80℃加热溶液16小时，冷却，添加到水中，并且用50％乙酸乙酯/己烷萃取。萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并且在硅胶上使用10％乙酸乙酯/己烷通过快速柱色谱提纯。
实施例342C
1-(4-甲氧基-苄基)-1H-苯并三唑-4-醇
向实施例342B(2.59g)/四氢呋喃(40ml)溶液中添加四氟化铵(tetraammoniumfluoride)(1M，在四氢呋喃中，21.03ml)。在室温下混合溶液两小时。在真空条件下除去溶剂，在乙酸乙酯中吸收残余物，并且用硅胶垫真空过滤溶液。浓缩滤液并且在硅胶上使用35％乙酸乙酯/己烷通过快速柱色谱提纯。
实施例342D
4-氟-2-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-苯并三唑-4-基氧基]-苯甲酸甲酯
向实施例342C(990mg)和2,4-二氟苯甲酸甲酯(734mg)/二甘醇二甲醚(40ml)溶液中添加叔丁醇钾(1M，在四氢呋喃中，4.07ml)。加热溶液至100℃16小时，冷却，添加到饱和氯化铵，并且用70％乙酸乙酯/己烷萃取。萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并且在硅胶上使用30％乙酸乙酯/己烷通过快速柱色谱提纯。
实施例342E
2-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-苯并三唑-4-基氧基]-4-哌嗪-1-基-苯甲酸甲酯
向实施例342D(650mg)/二甲基亚砜(12ml)溶液中添加哌嗪(piperazine)(618mg)。在100℃加热溶液1小时，冷却，添加到二氯甲烷，用水萃取三次，用无水硫酸钠干燥，过滤，和在真空条件下除去溶剂。
实施例342F
4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-2-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-苯并三唑-4-基氧基]-苯甲酸甲酯
在实施例1A中通过用实施例60D代替4'-氯联苯-2-甲醛并且用实施例342E代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。
实施例342G
4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-2-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-苯并三唑-4-基氧基]-苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例342F代替实施例1E制备标题化合物。
实施例342H
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-苯并三唑-4-基]氧基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例342G代替实施例1F制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.59(t,1H),8.37(d,1H),7.67(d,1H),7.56(d,1H),7.38-7.23(m,3H),7.30(d,2H),7.23(t,1H),7.05(d,2H),7.02(d,1H),6.91(d,2H),6.80(dd,1H),6.51(d,1H),6.37(d,1H),5.87(s,2H),3.85(dd,2H),3.71(s,3H),3.28(m,4H),3.16(bs,2H),2.78(bs,2H),2.57(bs,2H),2.29-2.14(m,6H),1.97(bs,2H),1.89(m,1H),1.62(dd,2H),1.40(t,2H),1.26(m,2H),0.93(s,6H)。
实施例343
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例318E代替实施例1F并且用实施例184A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.04-10.47(m,1H),9.19(s,1H),8.50(d,1H),7.90-7.83(m,1H),7.70(d,1H),7.64(s,1H),7.47(d,1H),7.33(dd,3H),7.06(d,2H),6.63(d,1H),6.20(d,1H),6.07(s,2H),3.08(s,4H),2.95(s,4H),2.75(s,3H),2.42(s,4H),2.19(m,8H),1.97(s,2H),1.41(d,2H),0.94(s,6H)。
实施例344
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例318E代替实施例1F并且用实施例285A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.54-11.15(m,1H),8.35(t,2H),8.05(dd,1H),7.75(d,1H),7.45(d,1H),7.30(m,2H),7.20(d,1H),7.05(d,2H),6.62(d,1H),6.21-6.15(m,3H),3.85-3.75(m,3H),3.51(m,6H),3.12(m,4H),2.79(s,2H),2.21(m,6H),1.97(s,2H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例345
反-2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例345A
(4-甲氧基环己基)甲胺
在H2气氛(500psi)下在50℃用5％Rh-Al2O3(99.8mg)处理(4-甲氧苯基)甲胺(1g)/乙醇(10ml)16小时。添加另外的5％Rh-Al2O3(0.4g)。在H2气氛(500psi)下在60℃搅拌所得的混合物2小时。滤出不溶性材料并且浓缩滤液而得到油状顺式和反式产物的混合物，其用于下一步而无需进一步提纯。
实施例345B
4-((反-4-甲氧基环己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
4-氟-3-硝基苯磺酰胺(1.098g)和实施例345A(1g)/四氢呋喃(20ml)用二异丙基乙胺(0.871ml)处理过夜。反应混合物被浓缩和通过反相色谱法提纯残余物，并且在25分钟内用40-55％乙腈/0.1％三氟乙酸/水洗脱，得到标题化合物。
实施例345C
反-2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
分别地通过用实施例318E和实施例345B替代实施例110E和实施例1G如实施例110F所述制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.62(t,1H),8.58(d,1H),7.86(dd,1H),7.75(d,1H),7.44(d,1H),7.40(d,1H),7.36(d,2H),7.18(d,1H),7.06(d,2H),6.65(dd,1H),6.18(s,3H),3.26-3.33(m,4H),3.22(s,3H),3.12(s,4H),3.03-3.09(m,1H),2.79(s,2H),2.24(s,4H),2.17(s,2H),1.93-2.03(m,4H),1.80(d,2H),1.62(dd,1H),1.40(t,2H),0.98-1.14(m,4H),0.94(s,6H)。
实施例346
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例318E代替实施例1F并且用实施例291A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.54-11.15(m,1H),8.59(t,2H),7.87(dd,1H),7.74(d,1H),7.44(d,1H),7.34(s,3H),7.20(d,1H),7.06(d,2H),6.65(dd,1H),6.21-6.15(m,3H),3.84-3.75(m,3H),3.51(m,6H),3.12(s,4H),2.79(s,2H),2.21(d,6H),1.97(s,2H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例347
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例347A
4-(3-吗啉代丙基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
在55℃加热3-吗啉代丙-1-胺(376mg)，实施例131C(800mg)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.4ml)/四氢呋喃(15ml)3小时。除去溶剂和将残余物溶解在乙酸乙酯中并且用水和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩而得到标题化合物。
实施例347B
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例318E代替实施例1F并且用实施例347A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.31-10.55(m,1H),8.14(s,1H),7.96(d,1H),7.73(d,1H),7.44(d,1H),7.36(d,4H),7.12(d,1H),7.06(d,2H),6.64(d,1H),6.17(d,3H),3.61(s,4H),3.42(d,2H),3.10(s,4H),2.77(s,2H),2.48-2.41(m,4H),2.23(s,8H),1.97(s,2H),1.76(s,2H),1.40(s,2H),0.94(s,6H)。
实施例348
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例348A
4-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
向实施例296C(0.500g)/四氢呋喃(5ml)溶液中添加氢化钠(0.596g)。添加四氢呋喃(25ml)并且搅拌该混合物30分钟，并且然后以在四氢呋喃(5ml)中的溶液的形式添加实施例131C(1.145g)。在搅拌2小时后，反应在1N HCl水溶液(50ml)和二氯甲烷(200mL)之间分配。二氯甲烷层用硫酸镁干燥，过滤，和浓缩。在硅胶上(Reveleris 80g)用0.5％-7.5％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱在30分钟内(流速＝40mL/分钟)色谱分离所得的固体而得到标题化合物。
实施例348B
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例318E代替实施例1F并且用实施例348A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.42(s,1H),8.37-8.28(m,1H),7.70(s,1H),7.65-7.55(m,1H),7.46(d,J＝8.8,1H),7.37(d,J＝8.4,3H),7.07(d,J＝8.4,2H),6.67(s,1H),6.23(s,1H),6.12(s,2H),4.47(d,J＝20.7,2H),3.76(s,2H),3.60(s,2H),3.21-3.02(m,4H),2.18(s,6H),2.01-1.79(m,8H),1.42(s,2H),0.95(s,6H)。
实施例349
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺
在实施例110F中通过用实施例326A代替实施例1G并且用实施例318E代替实施例110E制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.53(s,1H),8.22(s,1H),7.72(s,1H),7.34-7.38(m,13H),7.07(d,2H),6.66(dd,1H),6.23(s,1H),6.12(s,2H),4.55(d,2H),3.756-3.79(m,2H),3.57-3.62(m,2H),3.15(br s,4H),2.18(m,2H),1.99(s,2H),1.82-1.91(m,4H),1.42(t,2H),0.95(s,6H)。
实施例350
2-[(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例350A
2-(6-氨基-5-溴吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
将实施例318B(1.6g)/N,N-二甲基甲酰胺(50ml)的混合物冷却至0℃，随后添加N-溴琥珀酰亚胺(1.195g)/N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液。在0℃搅拌反应混合物1小时，并且用冰冷的饱和NaHCO3水溶液猝灭。用乙酸乙酯萃取反应混合物。合并的有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。使用快速柱(flash column)提纯用30-40％乙酸乙酯/己烷提纯粗制材料，而得到标题化合物。
实施例350B
2-(6-氨基-5-溴吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例3G中通过用实施例350A代替实施例3A制备标题化合物。
实施例350C
2-(6-氨基-5-溴吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例38H中通过用实施例350B代替实施例38G制备标题化合物。
实施例350D
2-[(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例110F中通过用实施例350C代替实施例110E制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.52(m,2H),7.79(dd,1H),7.73(d,1H),7.49(d,1H),7.40(s,1H),7.36(d,2H),7.13(d,1H),7.06(d,2H),6.64(dd,1H),6.23(d,1H),5.98(s,2H),3.85(dd,2H),3.27(m,4H),3.08(s,4H),2.75(s,2H),2.19(m,6H),1.93(m,4H),1.63(m,2H),1.40(t,2H),1.27(m,2H),0.94(s,6H)。
实施例351
2-氨基-5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)烟酰胺
实施例351A
2-(6-氨基-5-氰基吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
实施例350A(150mg)，氰化锌(28mg)和四(三苯膦)钯(0)(61mg)被溶解在N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中，用N2冲洗三次。在120℃加热反应混合物2小时。冷却反应混合物至室温并且用乙酸乙酯稀释。将有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。在硅胶上用2.5-5％甲醇/二氯甲烷通过柱色谱法提纯粗制材料，得到标题化合物。
实施例351B
2-(6-氨基-5-氰基吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例3G中通过用实施例351A代替实施例3A制备标题化合物。
实施例351C
2-(6-氨基-5-氨基甲酰基吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例38H中通过用实施例351B代替实施例38G制备标题化合物。
实施例351D
2-氨基-5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)烟酰胺
在实施例110F中通过用实施例351C代替实施例110E制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.50(m,2H),7.91(m,1H),7.79(m,3H),7.50(d,1H),7.36(d,2H),7.31(m,1H),7.07(m,5H),6.59(dd,1H),6.16(s,1H),3.84(dd,2H),3.27(m,4H),3.05(s,4H),2.74(s,2H),2.19(m,6H),1.98(m,3H),1.90(m,1H),1.63(m,2H),1.39(m,2H),1.26(m,2H),0.94(s,6H)。
实施例352
2-[(6-氨基-5-氰基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例352A
2-(6-氨基-5-氰基吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例38H中通过用实施例351B代替实施例38G制备标题化合物。
实施例352B
2-[(6-氨基-5-氰基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例110F中通过用实施例352A代替实施例110E制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.46(m,2H),7.93(d,1H),7.76(d,1H),7.52(d,1H),7.36(m,3H),7.08(m,3H),6.65(dd,1H),6.59(s,2H),6.28(d,1H),3.85(dd,2H),3.27(m,4H),3.09(s,4H),2.76(s,2H),2.20(m,6H),1.93(m,5H),1.64(m,2H),1.40(t,2H),1.27(m,2H),0.94(s,6H)。
实施例353
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例353A
(R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
在20mL小瓶中将(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(500mg)与1,1-二氟-2-碘乙烷(618mg)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.4ml)/N,N-二甲基甲酰胺(6ml)合并。加热反应至70℃48小时。反应混合物被浓缩和用0-5％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱通过快速色谱法提纯残余物，而得到标题化合物。
实施例353B
(R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-胺
在实施例1B中通过用实施例353A代替实施例1A制备标题化合物。
实施例353C
(R)-4-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例4A中通过用实施例353B代替3-(N-吗啉基)-1-丙胺制备标题化合物。
实施例353D
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例318E代替实施例1F并且用实施例353C代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.58(d,1H),8.41(d,1H),7.89(dd,1H),7.73(d,1H),7.43(d,1H),7.36(m,3H),7.18(d,1H),7.06(d,2H),6.65(dd,1H),6.27,6.13,5.99(each t,total 1H),6.18(d,1H),6.17(br s,2H),4.31(m,1H),3.12(m,4H),2.92(m,5H),2.80(m,3H),2.55(m,1H),2.25(m,4H),2.17(m,2H),1.97(s,2H),1.74(m,1H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例354
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例318E代替实施例1F并且用实施例131D代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.07(d,1H),7.90(dd,1H),7.63(d,1H),7.50(d,1H),7.35(d,2H),7.16(s,1H),7.07(m,3H),7.63(dd,1H),6.54(br s,1H),6.26(d,1H),5.95(br s,2H),3.78(m,1H),3.19(m,2H),3.06(m,5H),2.86(m,2H),2.76(m,2H),2.63(m,2H),2.23(m,4H),2.18(m,2H),2.07(m,2H),1.97(s,2H),1.63(m,2H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例355
2-{[6-(乙酰氨基)吡啶-3-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例355A
2-(6-氨基吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例3G中通过用实施例318B代替实施例3A制备标题化合物。
实施例355B
2-(6-乙酰氨基吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
实施例355A(200mg)被溶解在无水四氢呋喃(5ml)中，随后添加三乙胺(0.15ml)和乙酰氯(0.3ml)。在室温下搅拌反应混合物过夜。在真空条件下除去溶剂。用20-40％乙酸乙酯/己烷通过快速柱(flash column)提纯来提纯残余物，得到标题化合物。
实施例355C
2-(6-乙酰氨基吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例38H中通过用实施例355B代替实施例38G制备标题化合物。
实施例355D
2-{[6-(乙酰氨基)吡啶-3-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例110F中通过用实施例355C代替实施例110E制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ10.36(s,1H),8.39(m,2H),7.92(d,1H),7.83(s,1H),7.64(m,1H),7.57(d,1H),7.36(d,2H),7.15(m,1H),7.07(d,2H),6.98(d,1H),6.68(dd,1H),6.34(d,1H),3.85(dd,2H),3.27(m,4H),3.08(s,4H),2.76(s,2H),2.20(m,6H),2.06(s,3H),1.99(m,3H),1.89(m,1H),1.62(m,2H),1.40(t,2H),1.26(m,2H),0.94(s,6H)。
实施例356
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({6-[(甲磺酰)氨基]吡啶-3-基}氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例356A
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-(甲基磺酰氨基)吡啶-3-基氧基)苯甲酸甲酯
在实施例355B中通过用甲磺酰氯代替乙酰氯制备标题化合物。
实施例356B
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-(甲基磺酰氨基)吡啶-3-基氧基)苯甲酸
在实施例38H中通过用实施例356A代替实施例38G制备标题化合物。
实施例356C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({6-[(甲磺酰)氨基]吡啶-3-基}氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例110F中通过用实施例356B代替实施例110E制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ10.30(s,1H),8.41(s,2H),7.83(s,1H),7.64(d,1H),7.59(d,1H),7.36(d,2H),7.16(d,1H),7.05(m,3H),6.88(d,1H),6.69(dd,1H),6.35(d,1H),3.84(dd,2H),3.27(m,7H),3.09(s,4H),2.76(s,2H),2.20(m,6H),1.98(m,3H),1.90(m,1H),1.63(m,2H),1.40(t,2H),1.26(m,2H),0.95(s,6H)。
实施例357
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺
实施例357A
(R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-胺
向(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.500g)和1,3-二氟丙-2-酮(0.278g)/二氯甲烷(5ml)溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.853g)。在搅拌1小时后，用饱和NaHCO3溶液(5ml)使反应猝灭。产物萃取入二氯甲烷(25ml)中，用硫酸镁干燥，过滤，和浓缩。所得的粗制材料用HCl(4.0M，二氧杂环己烷，4ml)和甲醇(1ml)处理和搅拌1小时。浓缩混合物，得到标题化合物。
实施例357B
(R)-4-(1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
向4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.272g)和(R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-胺(0.195g)/四氢呋喃(3.0ml)中添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.512ml)并且在室温下搅拌反应。在搅拌6小时后，将反应浓缩，装载到硅胶上(Reveleris 40g)和使用25％至100％乙酸乙酯/己烷的梯度在30分钟内通过快速色谱法提纯产物，得到标题化合物。
实施例357C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例154E代替实施例1F并且用实施例357B代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.21(s,2H),8.58(d,1H),8.39(d,1H),7.89(d,1H),7.51(d,1H),7.40-7.25(m,5H),7.13(d,1H),7.03(d,2H),6.67(s,1H),6.40(s,1H),6.09(s,1H),4.62(dd,4H),4.31-4.18(m,1H),3.04(s,6H),2.73(s,4H),2.39-2.23(m,2H),2.19(s,6H),1.95(s,2H),1.79-1.60(m,1H),1.38(s,2H),0.92(s,6H)。
实施例358
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例318E代替实施例1F并且用实施例65A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.56(d,1H),8.24(d,1H),7.85(dd,1H),7.72(d,1H),7.44(d,1H),7.35(m,3H),7.22(d,1H),7.06(d,2H),6.64(dd,1H),6.19(d,1H),6.12(br s,2H),3.74(m,2H),3.11(m,5H),2.91(m,2H),2.76(m,3H),2.22(m,6H),1.97(m,4H),1.58(m,2H),1.40(t,2H),0.94(s,6H),0.46(m,2H),0.36(m,2H)。
实施例359
2-[(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例110F中通过用实施例350C代替实施例110E并且用实施例184A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.96(s,1H),8.41(d,1H),7.77(dd,1H),7.67(d,1H),7.53(dd,2H),7.36(d,2H),7.29(d,1H),7.07(d,2H),6.62(dd,1H),6.26(d,1H),5.85(s,2H),3.28(m,4H),3.06(s,4H),2.90(m,4H),2.75(s,2H),2.31(s,3H),2.20(m,7H),1.97(s,2H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例360
2-[(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例110F中通过用实施例350C代替实施例110E并且用实施例296D代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.19(d,1H),7.85(dd,1H),7.62(d,1H),7.57(d,1H),7.36(d,2H),7.31(d,1H),7.22(d,1H),7.08(d,2H),6.63(dd,1H),6.30(d,1H),5.81(s,2H),4.34(d,2H),3.78(m,2H),3.59(m,2H),3.06(s,4H),2.76(s,2H),2.21(m,6H),1.97(s,2H),1.86(m,4H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例361
2-[(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例110F中通过用实施例350C代替实施例110E并且用实施例291A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.48(m,2H),7.78(m,1H),7.68(m,1H),7.50(m,1H),7.35(m,3H),7.06(m,3H),6.62(m,1H),6.25(m,1H),5.92(m,2H),3.79(m,3H),3.63(m,2H),3.49(m,2H),3.40(m,3H),3.08(s,4H),2.76(s,2H),2.19(m,6H),1.97(s,2H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例362
2-[(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例362A
2-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
实施例350A(260mg)，双环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(25mg)，和乙酸钯(II)(7mg)被悬浮在无水四氢呋喃(2ml)中。混合物用N2冲洗三次并且在室温下搅拌5分钟，随后添加甲基氯化锌(II)(0.45ml)。在室温下搅拌反应混合物3小时。用饱和NH4Cl水溶液使反应猝灭并且用乙酸乙酯稀释。将有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。用60-100％乙酸乙酯/己烷通过快速柱(flash column)提纯来提纯残余物，而得到标题化合物。
实施例362B
2-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例3G中通过用实施例362A代替实施例3A制备标题化合物。
实施例362C
2-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例38H中通过用实施例362B代替实施例38G制备标题化合物。
实施例362D
2-[(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例110F中通过用实施例362C代替实施例110E制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.57(m,2H),7.86(dd,1H),7.58(d,1H),7.47(d,1H),7.35(d,2H),7.19(d,1H),7.05(m,3H),6.60(dd,1H),6.10(d,1H),5.61(s,2H),3.85(dd,2H),3.25(m,4H),3.05(s,4H),2.74(s,2H),2.18(m,6H),1.97(m,7H),1.63(m,2H),1.39(t,2H),1.25(m,2H),0.94(s,6H)。
实施例363
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例318E代替实施例1F并且用实施例337D代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.53-11.08(m,1H),8.66(t,1H),8.59(d,1H),7.87(dd,1H),7.75(d,1H),7.38(ddd,5H),7.06(d,2H),6.65(dd,1H),6.18(s,3H),3.77(dd,4H),3.52(dd,2H),3.12(s,4H),2.81(s,2H),2.22(d,6H),2.03-1.67(m,6H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例364
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例364A
1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
在实施例1A中通过用哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯并且用氧杂环丁烷-3-酮代替4'-氯联苯-2-甲醛制备标题化合物。
实施例364B
1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-胺
在实施例1B中通过用实施例364A代替实施例1A制备标题化合物。
实施例364C
3-硝基-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基氨基)苯磺酰胺
在实施例41A中通过用实施例364B代替1-异丙基哌啶基-4-胺制备标题化合物。
实施例364D
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例318E代替实施例1F并且用实施例364C代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.57(d,1H),8.28(d,1H),7.86(dd,1H),7.73(d,1H),7.43(d,1H),7.36(m,3H),7.23(d,1H),7.06(d,2H),6.64(dd,1H),6.17(m,3H),4.55(t,2H),4.44(t,2H),3.76(br s,1H),3.46(br s,1H),3.11(m,5H),2.77(m,2H),2.67(m,2H),2.20(m,6H),2.08(m,1H),1.97(m,4H),1.65(m,2H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例365
2-[(6-氨基-5-异丙基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例365A
2-(6-氨基-5-异丙基吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例362A中通过用实施例350B代替实施例350A并且用异丙基氯化锌(II)代替甲基氯化锌(II)制备标题化合物。
实施例365B
2-(6-氨基-5-异丙基吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例38H中通过用实施例365A代替实施例38G制备标题化合物。
实施例365C
2-[(6-氨基-5-异丙基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例110F中通过用实施例365B代替实施例110E制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.61(m,2H),7.88(m,1H),7.61(dd,1H),7.47(d,1H),7.35(d,2H),7.22(dd,1H),7.07(m,3H),6.60(dd,1H),6.06(dd,1H),5.71(d,2H),3.85(dd,1H),3.27(m,4H),3.06(s,4H),2.90(m,1H),2.74(s,2H),2.38(t,1H),2.17(m,6H),1.92(m,3H),1.63(m,2H),1.52(m,1H),1.39(t,2H),1.26(m,2H),1.11(d,6H),0.93(s,6H)。
实施例366
2-[(6-氨基-5-环丙基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例366A
2-(6-氨基-5-环丙基吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例362A中通过用实施例350B代替实施例350A并且用环丙基氯化锌(II)代替甲基氯化锌(II)制备标题化合物。
实施例366B
2-(6-氨基-5-环丙基吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例38H中通过用实施例366A代替实施例38G制备标题化合物。
实施例366C
2-[(6-氨基-5-环丙基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例110F中通过用实施例366B代替实施例110E制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.64(t,1H),8.59(d,1H),7.88(dd,1H),7.60(d,1H),7.45(d,1H),7.35(d,2H),7.23(d,1H),7.06(d,2H),6.91(d,1H),6.61(dd,1H),6.04(d,1H),5.83(s,2H),3.85(dd,2H),3.27(m,4H),3.06(s,4H),2.75(s,2H),2.18(m,6H),1.97(m,3H),1.65(m,3H),1.40(t,2H),1.26(m,2H),0.94(s,6H),0.87(m,2H),0.49(m,2H)。
实施例367
反-2-[(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例110F中通过用实施例350C代替实施例110E并且用实施例345B代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.50(m,2H),7.78(d,1H),7.73(d,1H),7.48(d,1H),7.40(s,1H),7.36(d,2H),7.07(m,3H),6.64(dd,1H),6.22(s,1H),5.98(s,2H),3.27(m,4H),3.22(s,3H),3.06(m,4H),2.76(s,2H),2.20(m,6H),1.99(m,4H),1.80(d,2H),1.62(s,1H),1.40(t,2H),1.04(m,4H),0.94(s,6H)。
实施例368
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺实施例368A
4-氟-2-(3-氟-2-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯
向4-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(1.225g)/无水四氢呋喃(25ml)溶液中添加叔丁醇钾(0.808g)。在室温下搅拌该混合物20分钟。然后滴加1,3-二氟-2-硝基苯(0.955g)/四氢呋喃(6ml)溶液。在室温下搅拌所得的混合物1小时，然后在80℃搅拌过夜。用水(40ml)猝灭反应混合物，用二氯甲烷萃取。有机溶液被干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。在硅胶柱上提纯残余物，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得标题化合物。
实施例368B
2-(3-(双(4-甲氧苯基)甲基氨基)-2-硝基苯氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
在120℃搅拌实施例368A(1.33g)，双(4-甲氧苯基)甲胺(1.046g)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.127mL)/无水1-甲基-2-吡咯烷酮(20ml)溶液过夜。浓缩混合物和在水(100ml)中吸收残余物和用二氯甲烷萃取。在二氧化硅上吸收残余物和在硅胶柱上通过色谱法提纯，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，而得到标题化合物。
实施例368C
2-(2-氨基-3-(双(4-甲氧苯基)甲基氨基)苯氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
在60psi的H2在室温下，在Raney Ni上加氢实施例368B(1.1g)/甲醇溶液。被过滤的溶液被浓缩，得到标题化合物。
实施例368D
2-(1-(双(4-甲氧苯基)甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
用冰浴冷却实施例368C(0.58g)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.804mL)/二氯甲烷(8ml)溶液。然后，滴加光气/甲苯的20wt％溶液(0.850mL)。在室温下搅拌该混合物过夜。混合物用二氯甲烷稀释并且用5％NaHCO3水溶液洗涤。然后在二氧化硅上吸收材料和在硅胶柱上用50％乙酸乙酯/己烷洗脱提纯，得到标题化合物。
实施例368E
2-(1-(双(4-甲氧苯基)甲基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯向实施例368D(250mg)/无水N,N-二甲基甲酰胺(6ml)溶液中添加氢化钠(34.1mg)。在50℃搅拌该混合物30分钟。然后，添加碘甲烷(35.6μL)和在50℃搅拌该混合物过夜。用水(30ml)猝灭反应混合物，然后用乙酸乙酯萃取。溶液被干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩而得到标题化合物。
实施例368F
2-(1-(双(4-甲氧苯基)甲基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
烧瓶装上实施例368E(281mg)，无水N,N-二甲基甲酰胺(6ml)和哌嗪(piperazine)(268mg)。在75℃搅拌该混合物过夜。蒸发溶剂，并且残余物被再溶于乙酸乙酯。在硅胶柱上用5％甲醇/二氯甲烷洗脱提纯粗产物，得到标题化合物。
实施例368G
2-(1-(双(4-甲氧苯基)甲基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在5分钟内分若干部分向实施例368F(275mg)和实施例60D(169mg)/无水二氯甲烷(5ml)溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(172mg)。在环境温度搅拌所得的混合物过夜。用5％Na2CO3水溶液(10ml)猝灭混合物和用二氯甲烷萃取。在硅胶柱上用45％乙酸乙酯/己烷洗脱提纯粗产物，而得到标题化合物。
实施例368H
2-(1-(双(4-甲氧苯基)甲基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例38H中通过用实施例368G代替实施例38G制备本实施例。
实施例368I
2-(1-(双(4-甲氧苯基)甲基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例368H代替实施例1F制备本实施例。
实施例368J
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺用冰浴冷却实施例368I(140mg)/二氯甲烷(10ml)溶液。添加三氟乙酸(10ml)。使所得的溶液升温至室温和搅拌48小时。溶液被浓缩并且残余物用二乙醚研磨。使用具有Phenomenex Luna C18柱和用乙酸铵缓冲的水-乙腈流动相的WatersPreparative LC4000系统通过反相HPLC提纯所得的固体，得到标题化合物。
1H NMR(500MHz,吡啶-d5)δ12.34(s,1H),9.20(d,1H),8.87(t,1H),8.44(dd,1H),8.01(d,1H),7.44(d,2H),7.08(d,2H),7.01(d,1H),6.86-6.79(m,3H),6.74(d,1H),6.52(dd,1H),3.96(dd,2H),3.65(s,3H),3.30(d,2H),3.24(m,2H),3.19(m,4H),2.81(s,2H),2.30-2.28(m,2H),2.23(m,4H),1.97(s,2H),1.85-1.75(m,1H),1.58(d,2H),1.40(t,2H),1.33(dq,2H),0.94(s,6H)。
实施例369
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-环丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例369A
2-((2-硝基-4-氨磺酰苯基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
在实施例4A中通过用2-(氨甲基)吗啉-4-羧酸叔丁基酯代替3-(N-吗啉基)-1-丙胺制备标题化合物。
实施例369B
4-(吗啉-2-基甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在室温下搅拌实施例369A(0.8g)/二氯甲烷(10ml)和三氟乙酸(10ml)溶液2小时。蒸发溶剂并且残余物用二乙醚研磨。所得的固体被溶解在5％碳酸钠水溶液(20ml)中。浓缩混合物至干燥和所得的固体用10％甲醇/二氯甲烷溶液研磨若干次。蒸发有机溶剂，得到标题化合物。
实施例369C
4-((4-环丙基吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
使实施例369B(0.633g)和(1-乙氧基环丙氧基)三甲硅烷(1.601ml)/无水甲醇(15ml)和乙酸(1.717ml)溶液回流30分钟并且使其冷却至室温。然后添加氰基硼氢化钠(0.377g)并且在环境温度搅拌该混合物过夜。反应混合物被浓缩至干燥。残余物与5％Na2CO3水溶液(25ml)混合并且用乙酸乙酯萃取。在硅胶柱上用5％至10％甲醇/二氯甲烷洗脱提纯粗产物，得到标题化合物。
实施例369D
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-环丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例318E代替实施例1F并且用实施例369C代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.34(br s,1H),8.63(t,1H),8.58(d,1H),7.86(dd,1H),7.73(d,1H),7.45(d,1H),7.38(d,1H),7.36(d,2H),7.20(d,1H),7.06(d,2H),6.65(dd,1H),6.19(d,1H),6.17(br s,2H),3.83(m,1H),3.64(m,1H),3.56(m,1H),3.45(m,2H),3.12(m,4H),2.91(m,1H),2.74(m,3H),2.26(m,5H),2.15(m,3H),1.97(m,2H),1.66(m,1H),1.40(t,2H),0.94(s,6H),0.42(m,2H),0.33(m,2H)。
实施例370
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-环丙基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例370A
(R)-1-环丙基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
在实施例334A中通过用(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯代替(反)-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。
实施例370B
(R)-1-环丙基吡咯烷-3-胺
在实施例1B中通过用实施例370A代替实施例1A制备标题化合物。
实施例370C
(R)-4-(1-环丙基吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例41A中通过用实施例370B代替1-异丙基哌啶基-4-胺制备标题化合物。
实施例370D
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-环丙基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例318E代替实施例1F并且用实施例370C代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.52(d,1H),8.33(d,1H),7.84(dd,1H),7.69(d,1H),7.46(d,1H),7.36(m,2H),7.30(d,1H),7.10(d,1H),7.06(d,2H),6.64(dd,1H),6.21(d,1H),6.09(br s,2H),4.27(m,1H),3.09(m,4H),3.01(m,1H),2.91(m,1H),2.76(m,3H),2.62(m,1H),2.22(m,6H),1.97(m,2H),1.76(m,1H),1.68(m,1H),1.40(t,2H),0.94(s,6H),0.43(m,2H),0.37(m,2H)。
实施例371
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-氟-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺
实施例371A
4-((1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
向实施例341C(0.100g)和1,3-二氟丙-2-酮(0.025g)/二氯甲烷(2ml)的悬浮液添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.071g)。在15分钟后，滴加N,N-二甲基甲酰胺直到橙色溶液产生(约15滴)。在搅拌过夜后，添加另外的1,3-二氟丙-2-酮和三乙酰氧基硼氢化钠。在3小时后，将反应负载到硅胶(Reveleris 40g)上和在30分钟内(流速＝40mL/分钟)用0.5-5％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱，得到标题化合物。
实施例371B
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-氟-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例318E代替实施例1F并且用实施例371A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ12.05-10.74(m,1H),8.38(s,1H),8.08(s,1H),7.73(d,1H),7.50(dd,2H),7.37(d,3H),7.07(d,2H),6.65(d,1H),6.18(d,3H),4.62(dd,4H),4.38(d,2H),3.16(s,5H),2.97-2.60(m,8H),2.18(s,4H),2.07-1.60(m,6H),1.42(s,2H),0.94(s,6H)。
实施例372
6-溴-4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
实施例372A
2-(2,6-二溴-吡啶-4-基氧基)-4-氟-苯甲酸甲酯
4-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(2.00g)，2,6-二溴-4-硝基吡啶(3.65g)，和碳酸铯(4.21g)/N,N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液被加热至55℃16小时，冷却，添加到水中，并且用50％乙酸乙酯/己烷萃取。用盐水洗涤有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并且在硅胶上使用30-50％乙酸乙酯/己烷通过快速柱色谱提纯。
实施例372B
2-(2-溴基6-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-4-基氧基)-4-氟-苯甲酸甲酯
将实施例372A(1400mg)，氨基甲酸叔丁酯(405mg)，和碳酸铯(1689mg)添加到1,4-二氧杂环己烷(24ml)。使溶液脱气并且用氮气冲洗三次。添加乙酸钯(II)(39mg)和4,5-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))-9,9-二甲基呫吨(200mg)，和在80℃加热溶液2.5小时，冷却，添加到水中，并且用50％乙酸乙酯/己烷萃取。萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并且在硅胶上使用10-20％乙酸乙酯/己烷通过快速柱色谱提纯。
实施例372C
2-(2-溴基6-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-4-基氧基)-4-哌嗪-1-基-苯甲酸甲酯
在实施例342E中通过用实施例372B代替实施例342D制备标题化合物。
实施例372D
2-(2-溴基6-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-4-基氧基)-4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苯甲酸甲酯
在实施例1A中通过用实施例60D代替4'-氯联苯-2-甲醛并且用实施例372C代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。
实施例372E
2-(2-溴基6-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-4-基氧基)-4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例372D代替实施例1E制备标题化合物。
实施例372F
6-溴-4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
在实施例1H中通过用实施例372E代替实施例1F制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ9.93(s,1H),8.58(bs,1H),8.47(d,1H),7.70(d,1H),7.57(d,1H),7.37(d,2H),7.18(d,1H),7.08(d,1H),7.07(d,2H),6.83(dd,1H),6.63(bs,1H),6.40(d,1H),3.87(dd,2H),3.35-3.25(m,8H),2.85(bs,2H),2.40-2.15(m,6H),1.97(bs,2H),1.93(m,1H),1.65(d,2H),1.41(t,2H),1.40(s,9H),1.36-1.22(m,2H),0.95(s,6H)。
实施例373
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(2,6-双叔丁氧基羰基氨基-吡啶-4-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例373A
2-(2,6-双叔丁氧基羰基氨基-吡啶-4-基氧基)-4-氟-苯甲酸甲酯
在合成实施例372B期间制备标题化合物。
实施例373B
2-(2,6-双叔丁氧基羰基氨基-吡啶-4-基氧基)-4-哌嗪-1-基-苯甲酸甲酯
在实施例342E中通过用实施例373A代替实施例342D制备标题化合物。
实施例373C
2-(2,6-双叔丁氧基羰基氨基-吡啶-4-基氧基)-4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苯甲酸甲酯
在实施例1A中通过用实施例60D代替4'-氯联苯-2-甲醛并且用实施例373B代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。
实施例373D
2-(2,6-双叔丁氧基羰基氨基-吡啶-4-基氧基)-4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例373C代替实施例1E制备标题化合物。
实施例373E
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(2,6-双叔丁氧基羰基氨基-吡啶-4-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例373D代替实施例1F制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ9.12(bs,2H),8.57(m,1H),8.50(d,1H),7.72(dd,1H),7.53(d,1H),7.36(d,2H),7.12(d,1H),7.06(d,2H),6.86(s,2H),6.79(dd,1H),6.56(bs,1H),3.86(dd,2H),3.27-3.18(m,8H),2.79(bs,2H),2.31-2.15(m,6H),1.97(bs,2H),1.93(m,1H),1.64(d,2H),1.42(t,2H),1.41(s,18H),1.33-1.23(m,2H),0.94(s,6H)。
实施例374
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[6-(环丙基氨基)吡啶-3-基]氧基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例374A
2-(6-(环丙基氨基)吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
在实施例377B中通过用环丙胺代替氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。
实施例374B
2-(6-(环丙基氨基)吡啶-3-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例377F中通过用实施例374A代替实施例377E制备标题化合物。
实施例374C
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-(环丙基氨基)吡啶-3-基氧基)苯甲酸甲酯
在实施例1A中通过用实施例374B代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯并且用实施例60D代替4'-氯联苯-2-甲醛制备标题化合物。
实施例374D
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-(环丙基氨基)吡啶-3-基氧基)苯甲酸
在实施例38H中通过用实施例374C代替实施例38G制备标题化合物。
实施例374E
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[6-(环丙基氨基)吡啶-3-基]氧基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例110F中通过用实施例374D代替实施例110E制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.54(m,2H),7.85(m,1H),7.77(d,1H),7.48(d,1H),7.36(d,2H),7.17(m,2H),7.06(d,2H),6.60(m,3H),6.13(d,1H),3.85(dd,2H),3.26(m,4H),3.05(s,4H),2.74(s,2H),2.47(m,2H),2.18(m,6H),1.92(m,3H),1.61(m,2H),1.40(t,2H),1.27(m,2H),0.94(s,6H),0.68(m,2H),0.41(m,2H)。
实施例375
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({6-[(2,2-二氟乙基)氨基]吡啶-3-基}氧基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例375A
2-(6-(2,2-二氟乙基氨基)吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
在实施例377B中通过用2,2-二氟乙胺代替氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。
实施例375B
2-(6-(2,2-二氟乙基氨基)吡啶-3-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例377F中通过用实施例375A代替实施例377E制备标题化合物。
实施例375C
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-(2,2-二氟乙基氨基)吡啶-3-基氧基)苯甲酸甲酯
在实施例1A中通过用实施例375B代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯并且用实施例60D代替4'-氯联苯-2-甲醛制备标题化合物。
实施例375D
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-(2,2-二氟乙基氨基)吡啶-3-基氧基)苯甲酸
在实施例38H中通过用实施例375C代替实施例38G制备标题化合物。
实施例375E
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({6-[(2,2-二氟乙基)氨基]吡啶-3-基}氧基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例110F中通过用实施例375D代替实施例110E并且用实施例345B代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.52(m,2H),7.84(dd,1H),7.75(d,1H),7.47(d,1H),7.35(m,2H),7.16(m,2H),7.05(d,2H),6.87(t,1H),6.60(m,2H),6.10(m,2H),3.66(m,2H),3.27(m,4H),3.23(s,3H),3.05(s,4H),2.74(s,2H),2.18(m,6H),1.99(m,4H),1.79(m,2H),1.61(m,1H),1.40(t,2H),1.07(m,4H),0.94(s,6H)。
实施例376
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({6-[(2,2-二氟乙基)氨基]吡啶-3-基}氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例110F中通过用实施例375D代替实施例110E制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.55(m,2H),7.86(dd,1H),7.76(d,1H),7.47(d,1H),7.35(d,2H),7.18(m,2H),7.06(d,2H),6.89(m,1H),6.61(m,2H),6.10(m,2H),3.85(dd,2H),3.66(m,2H),3.27(m,4H),3.06(s,4H),2.74(s,2H),2.18(m,6H),1.94(m,4H),1.62(d,2H),1.40(t,2H),1.28(m,2H),0.94(s,6H)。
实施例377
2-{[5-氯-6-(甲基氨基)吡啶-3-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例377A
2-(6-氯吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
向6-氯吡啶-3-醇(2.41g)/2-甲基四氢呋喃(20ml)和N,N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液中添加叔丁醇钾(1.0M，在四氢呋喃中)(18.60ml)。搅拌反应15分钟，然后以在2-甲基四氢呋喃(2ml)中的溶液的形式添加2,4-二氟苯甲酸甲酯(3.52g)。然后加热反应至80℃并且在氮气气氛下搅拌3天。反应被冷却，用乙酸乙酯(100ml)稀释，用水(50ml)，1N HCl水溶液(50ml)，和盐水(50ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，和浓缩。硅胶色谱法(Reveleris 80g)，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。
实施例377B
2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
向实施例377A(3.30g)，氨基甲酸叔丁酯(1.51g)和碳酸铯(5.73g)/二氧杂环己烷(30ml)中添加双乙酸基钯(0.079g)和(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(0.41g)并且在氮气气氛下加热反应至85℃过夜。反应被冷却，用乙酸乙酯(100ml)稀释并且用水(75ml)和盐水(75ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，和浓缩。在20分钟内用10％乙酸乙酯/己烷洗脱硅胶色谱法(Reveleris 80g)，得到标题化合物。
实施例377C
2-(6-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
向实施例377B(0.750g)/N,N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中添加氢化钠(0.091g)。在室温下搅拌反应30分钟并且然后将碘甲烷(0.142ml)添加到反应和在室温下继续搅拌2小时。用水(25ml)使反应猝灭并且用乙酸乙酯(75ml)萃取。分离有机层，用盐水(50ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，和浓缩。将残余物装载到硅胶(Reveleris 40g)上并且在30分钟内(流速＝40mL/分钟)用5-15％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，得到标题化合物。
实施例377D
4-氟-2-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基氧基)苯甲酸甲酯
向实施例377C(0.714g)/二氯甲烷(10ml)中添加三氟乙酸(1.5ml)。在搅拌3小时后，将反应浓缩，溶于二氯甲烷(100ml)，用饱和NaHCO3水溶液(2×75ml)和盐水(75ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，和浓缩，得到标题化合物。
实施例377E
2-(5-氯-6-(甲基氨基)吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
在室温下在N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中将实施例377D(0.450g)和N-氯琥珀酰亚胺(0.239g)溶液在一起搅拌。搅拌反应48小时，用乙酸乙酯(100ml)稀释，用水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，和浓缩。用5-30％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱在30分钟内(流速＝40mL/分钟)硅胶色谱法(Reveleris 40g)，得到标题化合物。
实施例377F
2-(5-氯-6-(甲基氨基)吡啶-3-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
实施例377E(0.230g)和哌嗪(piperazine)(0.255g)/二甲基亚砜(3ml)溶液被加热至85℃1小时。反应被冷却并且用乙酸乙酯(75ml)稀释。将有机层用水(3×50ml)和盐水(50ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，和浓缩而得到标题化合物。
实施例377G
2-(5-氯-6-(甲基氨基)吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
向实施例377F(0.230g)和实施例60D(0.182g)/二氯甲烷(2ml)溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.194g)和在室温下搅拌反应过夜。用饱和NaHCO3水溶液(25ml)使反应猝灭和萃取到二氯甲烷(75ml)中。将有机层用盐水(25ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，和浓缩。用5-30％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱在30分钟内硅胶色谱法(Reveleris 40g)，得到标题化合物。
实施例377H
2-(5-氯-6-(甲基氨基)吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
向实施例377G(0.295g)/四氢呋喃(5ml)和甲醇(2ml)溶液中添加1.0M LiOH水溶液(1.452ml)和加热反应至55℃。在搅拌3小时后，反应被冷却，用二氯甲烷(75ml)和水(15ml)稀释和用1N HCl水溶液(1.45ml)猝灭。分离有机层，用盐水(15ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，和浓缩，得到标题化合物。
实施例377I
2-{[5-氯-6-(甲基氨基)吡啶-3-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例377H代替实施例1F制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.52-11.16(m,1H),8.63(s,1H),8.57(d,1H),7.87(dd,1H),7.82(d,1H),7.49-7.39(m,2H),7.36(d,2H),7.21(d,1H),7.06(d,2H),6.65(d,1H),6.43(d,1H),6.18(d,1H),3.85(d,2H),3.41-3.19(m,4H),3.12(s,4H),2.84(d,3H),2.79(s,2H),2.20(d,6H),1.97(s,3H),1.62(d,2H),1.41(d,2H),1.29(dd,2H),0.94(s,6H)。
实施例378
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({4-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吗啉-2-基}甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例378A
(4-(1,3-二氟丙-2-基)吗啉-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
在实施例1A中通过用吗啉-2-基甲基氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯并且用1,3-二氟丙-2-酮代替4'-氯联苯-2-甲醛制备标题化合物。
实施例378B
(4-(1,3-二氟丙-2-基)吗啉-2-基)甲胺
在实施例1B中通过用实施例378A代替实施例1A制备标题化合物。
实施例378C
4-((4-(1,3-二氟丙-2-基)吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例4A中通过用实施例378B代替3-(N-吗啉基)-1-丙胺制备标题化合物。
实施例378D
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({4-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吗啉-2-基}甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例318E代替实施例1F并且用实施例378C代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.30(br s,1H),8.63(t,1H),8.58(d,1H),7.86(dd,1H),7.74(d,1H),7.44(d,1H),7.38(d,1H),7.36(d,2H),7.20(d,1H),7.06(d,2H),6.65(dd,1H),6.19(d,1H),6.17(br s,2H),4.68(t,2H),4.56(t,2H),3.83(d,1H),3.71(m,1H),3.51(m,4H),3.12(m,4H),2.90(d,1H),2.80(m,2H),2.73(m,1H),2.57(t,1H),2.42(t,1H),2.25(m,4H),2.17(m,2H),1.97(m,2H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例379
2-[(2-氨基-6-溴吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例372F(137mg)被溶解在二氯甲烷(2ml)中，和添加三氟乙酸(0.21ml)。在室温搅拌该混合物16小时，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取，用无水硫酸钠干燥，和在真空条件下浓缩，而得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.57(bs,1H),8.48(bs,1H),7.69(dd,1H),7.54(d,1H),7.37(d,2H),7.08(d,1H),7.07(d,2H),6.80(dd,1H),6.55(bs,1H),6.23(d,2H),6.03(d,1H),5.59(d,1H),3.86(dd,2H),3.24(m,8H),2.81(bs,2H),2.35-2.15(m,6H),1.97(bs,2H),1.93(m,1H),1.65(d,2H),1.42(t,2H),1.35-1.21(m,2H),0.95(s,6H)。
实施例380
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(2,6-二氨基吡啶-4-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例379中通过用实施例373E代替实施例372F制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.36(d,1H),8.34(t,1H),7.70(dd,1H),7.62(d,1H),7.37(d,2H),7.36(t,1H),7.09(d,1H),7.08(d,2H),6.97(d,1H),6.64(dd,1H),6.28(d,1H),5.21(bs,4H),3.84(dd,2H),3.25(m,2H),3.06(m,4H),2.76(m,2H),2.29-2.15(m,8H),1.98(bs,2H),1.91(m,1H),1.63(d,2H),1.41(t,2H),1.34-1.17(m,2H),0.95(s,6H)。
实施例381
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例318E代替实施例1F并且用实施例264A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.78-11.08(m,1H),8.35(s,1H),8.07(s,1H),7.73(d,1H),7.54-7.43(m,2H),7.36(d,3H),7.07(d,2H),6.65(d,1H),6.18(d,3H),4.13(d,2H),3.88(d,2H),3.35(d,2H),3.14(s,4H),2.99-2.78(m,2H),2.08(t,9H),1.66(d,2H),1.45-1.22(m,4H),0.94(s,6H)。
实施例382
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺
实施例382A
(R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)哌啶-3-胺盐酸盐
在二氯甲烷(5ml)中将(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.500g)，1,3-二氟丙-2-酮(0.258g)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.794g)溶液在一起搅拌过夜。用饱和NaHCO3水溶液(10ml)使反应猝灭和用二氯甲烷(30ml)萃取。将有机层用盐水(20ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，和浓缩。用HCl(4.0M二氧杂环己烷，2mL)/甲醇(2ml)处理粗制材料。在搅拌2小时后，将反应浓缩，而得到标题化合物。
实施例382B
(R)-4-(1-(1,3-二氟丙-2-基)哌啶-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
向实施例382A(0.590g)和4-氯-3-硝基苯磺酰胺(0.611g)/二氧杂环己烷(10ml)中添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.641ml)并且反应被加热到90℃。将反应浓缩，装载到硅胶(Reveleris 80g)上并且使用35％-100％乙酸乙酯/己烷的梯度在30分钟内洗脱而得到标题化合物。
实施例382C
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例318E代替实施例1F并且用实施例382B代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.62-11.06(m,1H),8.91(d,1H),8.60(d,1H),7.87(d,1H),7.75(d,1H),7.47-7.32(m,4H),7.19(d,1H),7.06(d,2H),6.65(d,1H),6.18(s,3H),4.64(dt,4H),4.00(s,1H),3.27-3.08(m,5H),2.90-2.58(m,6H),2.20(d,6H),1.97(s,2H),1.60(s,4H),1.40(s,2H),0.94(s,6H)。
实施例383
5-溴-4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
实施例383A
2-(2-氨基-5-溴基吡啶-4-基氧基)-4-氟-苯甲酸甲酯
将实施例271A(600mg)，溴化钾(300mg)，和钼酸铵(85mg)添加到乙酸(6ml)。添加过硼酸钠四水合物(387mg)。在室温下搅拌混合物16小时并且被添加到水中。使用1M氢氧化钠水溶液，pH被调节到12，和用乙酸乙酯萃取溶液。萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并且在硅胶上使用30-70％乙酸乙酯/己烷通过快速柱色谱提纯。
实施例383B
2-(5-溴基2-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-4-基氧基)-4-氟-苯甲酸甲酯
将实施例383A(726mg)，重碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)(557mg)，和4-(二甲基氨基)吡啶(26mg)添加到乙腈(15ml)并且在室温下搅拌16小时。溶液被浓缩并且在硅胶上使用20％乙酸乙酯/己烷通过快速柱色谱提纯，得到标题化合物。
实施例383C
2-(5-溴基2-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-4-基氧基)-4-哌嗪-1-基-苯甲酸甲酯
在实施例342E中通过用实施例383B代替实施例342D制备标题化合物。
实施例383D
2-(5-溴基2-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-4-基氧基)-4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苯甲酸甲酯
在实施例1A中通过用实施例60D代替4'-氯联苯-2-甲醛并且用实施例383C代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。
实施例383E
2-(5-溴基2-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-4-基氧基)-4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例383D代替实施例1E制备标题化合物。
实施例383F
5-溴-4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
在实施例1H中通过用实施例383E代替实施例1F制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ9.62(bs,1H),8.58(bs,1H),8.48(bs,1H),8.18(s,1H),7.72(m,1H),7.59(m,1H),7.36(d,2H),7.15-6.98(m,4H),6.82(d,1H),6.62(bs,1H),3.87(d,2H),3.35-3.20(m,8H),2.79(m,2H),2.30-2.16(m,6H),1.97(bs,2H),1.92(m,1H),1.64(d,2H),1.41(t,2H),1.32(s,9H),1.30(m,2H),0.95(s,6H)。
实施例384
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例384A
2-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-氟-苯甲酸甲酯
在实施例342D中通过用4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇代替实施例342C制备标题化合物。
实施例384B
2-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-哌嗪-1-基-苯甲酸甲酯
在实施例342E中通过用实施例384A代替实施例342D制备标题化合物。
实施例384C
4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-2-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酸甲酯
在实施例1A中通过用实施例60D代替4'-氯联苯-2-甲醛并且用实施例384B代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。
实施例384D
4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-2-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酸
在实施例1F中通过用实施例384C代替实施例1E制备标题化合物。
实施例384E
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例384D代替实施例1F制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ12.07(s,1H),8.60(t,1H),8.58(d,1H),8.07(s,1H),7.88(dd,1H),7.65(t,1H),7.51(d,1H),7.34(d,2H),7.18(d,1H),7.04(d,2H),6.66(dd,1H),6.50(dd,1H),6.03(d,1H),3.84(dd,2H),3.26(m,4H),3.13-2.96(m,4H),2.73(m,2H),2.16(m,6H),1.95(bs,2H),1.91(m,1H),1.61(d,2H),1.38(t,2H),1.36-1.21(m,2H),0.92(s,6H)。
实施例385
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-({6-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]吡啶-3-基}氧基)苯甲酰胺
实施例385A
2-(6-(叔丁氧羰基(2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
在实施例377C中通过用1,1,1-三氟-2-碘乙烷代替甲基碘制备标题化合物。
实施例385B
2-(6-(叔丁氧羰基(2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例377F中通过用实施例385A代替实施例377E制备标题化合物。
实施例385C
2-(6-(叔丁氧羰基(2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在实施例1A中通过用实施例385B代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯并且用实施例60D代替4'-氯联苯-2-甲醛制备标题化合物。
实施例385D
2-(6-(叔丁氧羰基(2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例38H中通过用实施例385C代替实施例38G制备标题化合物。
实施例385E
5-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃基)甲基氨基)苯基磺酰基氨基甲酰基)-苯氧基)吡啶-2-基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
在实施例110F中通过用实施例385D代替实施例110E制备标题化合物。
实施例385F
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-({6-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]吡啶-3-基}氧基)苯甲酰胺
实施例385E(20mg)被溶解在无水二氯甲烷中并且添加三氟乙酸(0.1ml)。在室温下搅拌反应混合物1.5小时。在真空条件下除去溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，和浓缩至，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.56(m,2H),7.86(dd,1H),7.79(d,1H),7.69(m,1H),7.47(d,1H),7.35(d,2H),7.21(m,2H),7.08(m,3H),6.63(m,2H),6.13(d,1H),4.13(m,2H),3.85(dd,2H),3.27(m,4H),3.06(s,4H),2.74(s,2H),2.18(m,6H),1.97(m,3H),1.61(m,2H),1.40(t,2H),1.27(m,2H),0.94(s,6H)。
实施例386
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例386A
反-4-(氨甲基)环己醇
在0℃用三氟乙酸(10ml)处理反-(4-羟基环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯(1g)/二氯甲烷(10ml)两小时。反应混合物被浓缩和残余物在真空条件下干燥而得到标题化合物。
实施例386B
4-(反-(4-羟基环己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例1G中通过用实施例386A代替1-(四氢吡喃-4-基)甲胺制备标题化合物。
实施例386C
反-2-(6-氨基-5-氯吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((4-羟基环己基)甲基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺
通过用实施例318E和实施例386B替代实施例110E和实施例1G如实施例110F所述制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d 6)δ8.61(t,1H),8.58(d,1H),7.86(dd,1H),7.75(d,1H),7.44(d,1H),7.40(d,1H),7.36(d,2H),7.18(d,1H),7.06(d,2H),6.65(dd,1H),6.18(s,3H),4.52(d,1H),3.24-3.30(m,4H),3.12(s,4H),2.79(s,2H),2.25(s,4H),2.17(s,2H),1.97(s,2H),1.79-1.89(m,2H),1.75(d,2H),1.50-1.64(m,1H),1.40(t,2H),0.97-1.17(m,4H),0.94(s,6H)。
实施例387
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例387A
2-(6-氨基-5-氯吡啶-3-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
实施例318C(8.90g)和哌嗪(piperazine)(10.34g)/二甲基亚砜(100ml)溶液被加热至85℃。在搅拌3小时后，反应混合物被冷却，用乙酸乙酯(400ml)稀释，用水(2×250mL)和盐水(250ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，和浓缩，得到标题化合物。
实施例387B
2-(6-氨基-5-氯吡啶-3-基氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
向实施例387A(0.344g)和实施例38E(0.238g)/二氯甲烷(5ml)溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.302g)和在室温下搅拌反应过夜。用饱和NaHCO3水溶液(10ml)使反应猝灭和用二氯甲烷(50ml)萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，和浓缩。用10-75％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱在30分钟内(流速＝40mL/分钟)硅胶色谱法(Reveleris 40g)，得到标题化合物。
实施例387C
2-(6-氨基-5-氯吡啶-3-基氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
向实施例387B(0.300g)/四氢呋喃(5ml)和甲醇(1ml)溶液中添加1.0M氢氧化锂(1.506ml)并且悬浮液被加热至55℃。在3小时后，反应被冷却，用二氯甲烷(20ml)和水(10ml)稀释，和用1N HCl水溶液(1.5ml)猝灭。分离有机层和用20mL的二氯甲烷萃取水层。合并的有机萃取物用盐水(25ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，和浓缩而得到标题化合物。
实施例387D
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例387B代替实施例1F制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.40(s,1H),8.64(t,1H),8.59(d,1H),7.87(dd,1H),7.75(d,1H),7.47-7.35(m,4H),7.23(d,1H),7.19-7.11(m,2H),6.65(dd,1H),6.18(s,3H),4.14(s,2H),3.85(dd,2H),3.44-3.21(m,4H),3.11(s,4H),2.87(s,2H),2.24(s,4H),2.16(s,2H),1.91(s,1H),1.63(d,2H),1.38-1.15(m,8H)。
实施例388
N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例277B代替实施例1F并且用实施例326A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.22(s,1H),8.60(d,1H),8.30(d,1H),7.55(d,1H),7.38(m,4H),7.29(br d,1H),7.13(d,2H),6.64(d,1H),6.41(s,1H),6.09(s,1H),4.53(d,2H),4.10(s,2H),3.78(m,2H),3.60(m,2H),3.07(v br s,4H),2.86(br s,2H),2.25(vbr s,4H),2.15(s,2H),1.85(m,4H),1.18(s,6H)。
实施例389
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例318E代替实施例1F并且用实施例332A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.52-11.11(m,1H),8.65(s,1H),8.58(d,1H),7.87(d,1H),7.74(d,1H),7.47-7.32(m,4H),7.22(d,1H),7.06(d,2H),6.65(d,1H),6.17(s,3H),3.86-3.38(m,6H),3.12(s,4H),2.79(s,2H),2.61(s,1H),2.21(d,6H),1.97(s,3H),1.65(d,1H),1.40(s,2H),0.94(s,6H)。
实施例390
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例387C代替实施例1F并且用实施例326A代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.94-11.04(m,1H),8.58(d,1H),8.26(d,1H),7.75(d,1H),7.48(d,1H),7.40(d,3H),7.16(d,2H),6.66(d,1H),6.18(d,3H),4.56(d,2H),4.15(s,2H),3.77(dd,2H),3.67-3.51(m,2H),3.14(s,4H),2.95(s,2H),2.33(s,4H),2.17(s,2H),1.87(td,4H),1.20(s,6H)。
实施例391
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-[4-({9-(4-氯苯基)-3-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]-3-氮杂螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基}甲基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例391A
4-(哌啶-1-基亚甲基)哌啶-1-甲酸苄酯
向4-甲酰哌啶-1-甲酸苄酯(22.35g)/甲苯(300ml)溶液中添加哌啶(11.55g)。在迪安-斯达克分水器(Dean-Stark trap)下在回流下搅拌该混合物过夜。然后在真空条件下浓缩混合物并且残余物直接用于下一步。
实施例391B
9-氧代-3-氮杂螺[5.5]十一碳-7-烯-3-甲酸苄酯
向粗制的实施例391A(35.5g)/乙醇(300ml)溶液中添加丁-3-烯酮(8.71g)。在回流下搅拌该混合物过夜。将乙酸(50ml)添加到混合物，将其在回流下再次搅拌过夜。然后在真空条件下浓缩混合物并且残余物用乙酸乙酯(600ml)稀释并且用水，盐水洗涤并且用Na2SO4干燥。在过滤和蒸发溶剂后，使用5-20％乙酸乙酯/己烷硅胶色谱法，得到标题化合物。
实施例391C
9-羟基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸苄酯
在250mLSS耐压瓶中将实施例391B(21g)和四氢呋喃(160ml)添加到湿5％Pt-C(3.15g)并且在30psi H2搅拌该混合物24小时。使混合物滤过尼龙膜并且浓缩，得到产物。
实施例391D
9-氧代-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸苄酯
向实施例391C(23.66g)/二氯甲烷(350ml)溶液中添加戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane)(33.1g)。搅拌该混合物过夜。混合物用乙酸乙酯(600ml)稀释并且用2N NaOH水溶液，水，和盐水洗涤。在用Na2SO4干燥后，过滤混合物并且浓缩，得到标题化合物。
实施例391E
9-氯-8-甲酰-3-氮杂螺[5.5]十一碳-8-烯-3-甲酸苄酯
将三氯氧化磷(5.68ml)滴加至实施例391D(18.37g)/N,N-二甲基甲酰胺(20ml)和二氯甲烷(80ml)的冷却(0℃)溶液。然后搅拌混合物过夜，然后将其用乙酸乙酯(600ml)稀释并且用乙酸钠水溶液，水(3×)，和盐水洗涤和用Na2SO4干燥。过滤和浓度后，粗产物在接下来的反应中直接使用而无需进一步提纯。
实施例391F
9-(4-氯苯基)-8-甲酰-3-氮杂螺[5.5]十一碳-8-烯-3-甲酸苄酯
向4-氯苯基硼酸(11.34g，72.5mmol)，实施例391E(21.01g)，乙酸钯(II)(271mg)，K2CO3(25.05g)和四丁基溴化铵(19.5g)的混合物中添加水(120ml)。在50℃搅拌该混合物过夜。混合物用乙酸乙酯(400ml)稀释并且用水(3×)和盐水洗涤并且用Na2SO4干燥。过滤和浓度后，将残余物负载在柱上和用5-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，而得到标题化合物。
实施例391G
8-((4-(3-(6-氨基-5-氯吡啶-3-基氧基)-4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-9-(4-氯苯基)-3-氮杂螺[5.5]十一碳-8-烯-3-甲酸苄酯
向实施例387A(498mg)/二氯甲烷(10ml)溶液中添加实施例391F(582mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(436mg)。搅拌该混合物过夜。用乙酸乙酯(300ml)稀释反应混合物并且用2NNaOH水溶液和盐水洗涤，和用Na2SO4干燥。过滤，蒸发溶剂，和快速色谱法(2％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物。
实施例391H
2-(6-氨基-5-氯吡啶-3-基氧基)-4-(4-((9-(4-氯苯基)-3-氮杂螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
向实施例391G(1.02g)/乙醇(20ml)溶液中添加Pd/C(10％，150mg)。搅拌该混合物5小时。过滤混合物并且浓缩滤液，得到标题化合物。
实施例391I
2-(6-氨基-5-氯吡啶-3-基氧基)-4-(4-((9-(4-氯苯基)-3-(1,3-二氟丙-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
向实施例391H(318mg)/二氯甲烷(4ml)溶液中添加1,3-二氟丙-2-酮(282mg)和乙酰氧基硼氢化钠(318mg)。搅拌该混合物过夜。用乙酸乙酯(300ml)稀释反应混合物并且用2N NaOH水溶液和盐水洗涤，和用Na2SO4干燥。过滤和浓缩得到粗产物，将其溶解在四氢呋喃(10ml)，甲醇(5ml)和水(5ml)中。添加LiOH·H2O(450mg)和搅拌该混合物过夜。混合物用2NHCl水溶液中和并且分别地用乙酸乙酯(300ml)和二氯甲烷(300ml)萃取。合并有机萃取物并且用Na2SO4干燥。过滤和浓缩，得到标题化合物。
实施例391J
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-[4-({9-(4-氯苯基)-3-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]-3-氮杂螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基}甲基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
用实施例391I替代实施例1F，如实施例1H所述制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.62(t,1H),8.57(d,1H),7.86(dd,1H),7.75(d,1H),7.44(d,1H),7.36(m,4H),7.21(d,1H),7.08(m,3H),6.65(dd,1H),6.17(m,3H),4.69(d,2H),4.53(d,2H),3.85(dd,2H),3.10(m,6H),2.71(m,9H),2.25(m,8H),2.06(m,2H),1.91(m,1H),1.62(m,2H),1.48(m,4H),1.25(m,2H)。
实施例392
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-异丙基-3-氮杂螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例392A
2-(6-氨基-5-氯吡啶-3-基氧基)-4-(4-((9-(4-氯苯基)-3-异丙基-3-氮杂螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
通过用丙酮替代二氟丙-2-酮，如实施例391I中制备标题化合物。
实施例392B
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-异丙基-3-氮杂螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
通过用实施例392A替代实施例1F，如实施例1H中制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.40(m,2H),7.71(dd,1H),7.60(d,1H),7.54(d,1H),7.38(d,3H),7.11(d,4H),7.00(d,1H),6.62(dd,1H),6.28(d,1H),5.88(s,2H),3.84(dd,3H),3.04(m,7H),2.73(m,4H),2.23(m,9H),1.90(m,2H),1.63(m,10H),1.27(m,6H)。
实施例393
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-[(5-氯-6-{[1-(N,N-二甲基甘氨酰基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺
实施例393A
4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
用1N LiAlH4/四氢呋喃溶液(2.54ml)处理在0℃的4-氟哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(1.0g)/四氢呋喃(10ml)，在室温下搅拌2小时，顺序地用水(0.2ml)和2N NaOH的水溶液(0.6ml)滴加处理和搅拌1小时。通过硅藻土垫通过过滤除去固体，用乙酸乙酯冲洗。将滤液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，得到标题化合物。
实施例393B
4-((3-氯-5-氨磺酰吡啶-2-基氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
在实施例264A中通过用实施例393A代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇并且用实施例303A代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺制备标题化合物。
实施例393C
5-氯-6-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺，2·三氟乙酸盐
在实施例1B中通过用实施例393B代替实施例1A制备标题化合物。
实施例393D
5-氯-6-((1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
在具有N,N-二甲基甲酰胺(3ml)的5-mL小瓶中合并5-氯-6-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺，2·三氟乙酸(0.131g)，2-(二甲基氨基)乙酰氯，盐酸盐(0.139g)，和碳酸钠(0.048g)并且在室温下搅拌过夜。添加另外的碳酸钠(0.048g)随后2-(二甲基氨基)乙酰氯，盐酸盐(0.139g)并且第二夜继续搅拌。在高真空下浓缩反应混合物，在CH2Cl2中打浆，过滤，浓缩，在胺官能化硅胶(用0-4％甲醇/CH2Cl2作为洗脱液)上色谱分离并且在80℃在真空烘箱中干燥。
实施例393E
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-[(5-氯-6-{[1-(N,N-二甲基甘氨酰基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺
在实施例110F中通过用实施例318E代替实施例110E并且用实施例393D代替实施例1G制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,吡啶-d5)δ9.14(d,1H),8.75(d,1H),8.08(d,1H),8.02(d,1H),7.45(m,2H),7.40(d,1H),7.09(m,2H),6.73(dd,1H),6.53(d,1H),4.66(d,1H),4.57(d,1H),4.53(d,1H),4.08(d,1H),3.40(m,2H),3.27(m,1H),3.11(m,5H),2.80(s,2H),2.33(s,6H),2.29(t,2H),2.19(m,4H),2.06(m,2H),1.99(s,2H),1.84(m,2H),1.41(t,2H),0.95(s,6H)。
实施例394
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例318E代替实施例1F并且用实施例357B代替实施例1G制备本实施例。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.58(d,1H),8.41(d,1H),7.89(d,1H),7.73(d,1H),7.44(d,1H),7.37(m,3H),7.19(d,1H),7.06(d,2H),6.65(dd,1H),6.18(m,3H),4.67(d,2H),4.58(d,2H),4.30(m,1H),3.11(m,5H),2.95(m,2H),2.78(m,4H),2.23(m,7H),1.97(m,2H),1.72(m,1H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例395
2-[(2-氨基-5-溴吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例379中通过用实施例383F代替实施例372F制备本实施例。
1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.61(t,1H),8.49(d,1H),7.81(s,1H),7.74(dd,1H),7.54(d,1H),7.37(d,2H),7.12(d,1H),7.08(d,2H),6.82(dd,1H),5.65(bs,1H),5.93(bs,2H),5.49(s,1H),3.87(dd,2H),3.31-3.19(m,8H),2.84(m,2H),2.40-2.15(m,6H),1.99(bs,2H),1.94(m,1H),1.64(d,2H),1.42(t,2H),1.35-1.21(m,2H),0.95(s,6H)。
实施例396
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例396A
(4,4-二氟环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯
在二氯甲烷(100ml)中搅拌(4-氧代环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯(5g)和二乙基氨基三氟化硫(7.45g)24小时。用pH 7缓冲液(100ml)猝灭混合物，和倒入醚(400ml)中。分离所得的溶液，并且用水和盐水洗涤有机层两次，和浓缩而得到3:2比例的粗产物和氟烯烃。在四氢呋喃(70ml)和水(30ml)中吸收粗产物，和添加N-甲基吗啉-N-氧化物(1.75g)和OsO4(2.5wt％溶液，在叔丁醇中)，和搅拌该混合物24小时。然后添加Na2S2O3(10g)，和搅拌该混合物30分钟。然后用醚(300ml)稀释混合物，和分离所得的溶液，和用水和盐水冲洗两次，和浓缩。使用5-10％乙酸乙酯/己烷在硅胶上色谱分离粗产物而得到标题化合物。
实施例396B
(4,4-二氟环己基)甲胺
搅拌实施例396A(3g)/二氯甲烷(35ml)，三氟乙酸(15ml)，和三乙基甲硅烷(1ml)溶液2小时。浓缩溶液，然后从甲苯冷凝，在高真空下静置24小时。半固体在醚/己烷中吸收和过滤而得到标题化合物，其TFA盐。
实施例396C
4-((4,4-二氟环己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例41A中通过用实施例396B代替1-异丙基哌啶-4-胺制备本实施例。
实施例396D
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例318E代替实施例1F并且用实施例396C代替实施例1G制备本实施例。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.67(t,1H),8.58(d,1H),7.86(dd,1H),7.75(d,1H),7.45(d,1H),7.40(d,1H),7.35(d,2H),7.22(d,1H),7.06(d,2H),6.65(dd,1H),6.17(m,3H),3.35(m,2H),3.12(v br m,4H),2.80(br s,2H),2.25(v br m,4H),2.17(br t,2H),2.01(br m,2H),1.98(s,2H),1.80(br m,5H),1.40(t,2H),1.28(br m,2H),0.93(s,6H)。
实施例397
二氢磷酸[3-氯-5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)-2-亚氨基吡啶-1(2H)-基]甲酯
在Biotage微波合成器中在90℃加热实施例318F(93mg)，磷酸二叔丁基氯甲基酯(82mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.12ml)/3mL的乙腈的混合物3小时，冷却并且浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷(3ml)中并且添加三氟乙酸(2mL)。在室温下搅拌所得的溶液并且浓缩。将残余物溶解在二甲基亚砜和甲醇的混合物中，用40-55％乙腈/0.1％三氟乙酸/水洗脱在40分钟内，通过HPLC提纯。获得标题化合物，TFA盐。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.67(t,1H),8.59(d,1H),8.21(d,1H),8.12(d,1H),7.89(dd,1H),7.50(d,1H),7.41(d,2H),7.28(d,1H),7.11(d,2H),6.74(dd,1H),6.39(d,1H),5.77(d,2H),3.86(dd,4H),3.32-3.42(m,4H),3.27(dd,4H),2.99(s,4H),2.23(s,2H),2.04(s,2H),1.91(dd,1H),1.63(d,2H),1.47(t,2H),1.20-1.33(m,2H),0.96(s,6H)。
实施例398
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-[4-({4'-氯-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例398A
4'-氯-3-羟基联苯-2-甲醛
2-溴-6-羟基苯甲醛(2.0g)，4-氯苯基硼酸(1.86g)和四(三苯膦)钯(0)(0.575g)被悬浮在二甲氧基乙烷(7ml)，乙醇(2ml)和2N Na2CO3水溶液(5ml)的混合溶剂中。在90℃加热反应混合物2小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物并且倒入水中。将有机层用水和用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。所得的固体用甲醇研磨和过滤，得到标题化合物。
实施例398B
4'-氯-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)联苯-2-甲醛
实施例398A(250mg)和2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐(310mg)被溶解在二氯甲烷(5ml)和50％氢氧化钠水溶液(0.5ml)的混合溶剂中，随后添加碘化四丁铵(79mg)。在室温下搅拌反应混合物过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物并且用水和盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。用0-5％甲醇/二氯甲烷进行快速柱(flash column)提纯，得到标题化合物。
实施例398C
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-[4-({4'-氯-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,1'-联苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
通过用实施例398B代替实施例1F在实施例1H中制备本实施例。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.67-11.61(m,1H),9.91-9.71(m,1H),9.13-8.93(m,1H),8.68-8.65(m,1H),8.59(d,1H),7.85(s,1H),7.75(d,1H),7.54(d,3H),7.47(d,1H),7.41(d,1H),7.38(s,2H),7.24(d,2H),6.98(s,1H),6.71-6.64(m,1H),6.21(s,2H),4.45(s,8H),3.83(s,3H),3.60(s,3H),3.31(d,6H),2.92(s,4H),1.99-1.82(m,1H),1.60(s,2H),1.36-1.18(m,2H)。
实施例399
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-{[5-氯-6-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺
实施例399A
(R)-5-氯-6-((1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
将实施例400B(278mg)和1,3-二氟丙-2-酮(94mg)悬浮在1,2-二氯乙烷(10ml)中。滴加N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)直到形成乳状悬浮液。在室温下搅拌反应混合物15分钟，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(424mg)。在室温下搅拌反应混合物过夜。在真空条件下除去溶剂。用2.5-5％甲醇/二氯甲烷快速柱(flash column)提纯，得到标题化合物。
实施例399B
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-{[5-氯-6-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺
通过在实施例110F中用实施例318E代替实施例110E和用实施例399A代替实施例1G制备本实施例。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.37(d,1H),8.06(d,1H),7.62(d,1H),7.54(d,1H),7.36(m,2H),7.17(d,1H),7.07(m,2H),6.63(dd,1H),6.27(d,1H),5.92(bs,2H),4.65(m,2H),4.53(m,2H),4.28(m,2H),3.07(s,4H),2.90(m,2H),2.76(m,4H),2.58(m,2H),2.20(m,6H),1.99(m,3H),1.54(m,1H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例400
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺
实施例400A
(R)-3-((3-氯-5-氨磺酰吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在实施例303B中通过用(R)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇制备本实施例。
实施例400B
(R)-5-氯-6-(吡咯烷-3-基甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
实施例400A(480mg)被溶解在无水四氢呋喃(10ml)中，随后添加氯化氢/二氧杂环己烷溶液(4M，2.5ml)。在室温下搅拌反应混合物过夜。在真空条件下除去溶剂，而得到标题化合物。
实施例400C
(R)-5-氯-6-((1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
在80℃加热实施例400B(353mg)，1,1-二氟-2-碘乙烷(268mg)和Na2CO3(283mg)/N,N-二甲基甲酰胺(10ml)的反应混合物过夜。冷却反应混合物至室温并且用乙酸乙酯稀释。将有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。用2.5-3％甲醇/二氯甲烷快速柱(flash column)提纯，得到标题化合物。
实施例400D
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺
在实施例110F中通过用实施例318E代替实施例110E并且用实施例400C代替实施例1G制备本实施例。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.37(d,1H),8.05(d,1H),7.62(d,1H),7.54(d,1H),7.36(m,2H),7.17(d,1H),7.07(d,2H),6.62(dd,1H),6.27(d,1H),6.07(m,3H),4.27(m,2H),3.07(s,4H),2.83(m,5H),2.64(m,3H),2.20(m,6H),1.99(m,4H),1.54(m,1H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例401
反-2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氰基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例401A
2-(反-4-(氨甲基)环己基)乙腈
在0℃向(反-4-(氰甲基)环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯(500mg)/二氯甲烷(5ml)溶液中慢慢地添加三氟乙酸(3ml)。使混合物升温至室温，搅拌1小时并且浓缩。残余物在真空条件下干燥而得到标题化合物。
实施例401B
4-((反-4-氰基环己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
在实施例1G中通过用实施例401A代替1-(四氢吡喃-4-基)甲胺制备标题化合物。
实施例401C
反-2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氰基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺
通过用实施例318E和实施例401B代替实施例110E和实施例1G，如实施例110F所述制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d 6)δ8.63(t,1H),8.58(d,1H),7.85(dd,1H),7.75(d,1H),7.44(d,1H),7.40(d,1H),7.36(d,2H),7.19(d,1H),7.06(d,2H),6.65(dd,1H),6.19(s,3H),3.24-3.31(m,4H),3.12(s,4H),2.79(s,2H),2.58-2.69(m,1H),2.25(s,4H),2.17(s,2H),1.92-2.07(m,4H),1.79(d,2H),1.60-1.73(m,1H),1.34-1.55(m,4H),0.97-1.12(m,2H),0.94(s,6H)。
实施例402
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例402A
5-溴-3-氟-2-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶
在实施例264A中通过用实施例296C代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇并且用5-溴-2,3-二氟吡啶代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺制备本实施例。
实施例402B
5-氟-6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
在具有二氧杂环己烷(10.7mL)的20mL小瓶中合并实施例402A(0.658g)，氨基甲酸叔丁酯(0.300g)，乙酸钯(II)(0.024g)，4,5-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))-9,9-二甲基呫吨(0.093g)和碳酸铯(1.044g)。用氮气冲洗小瓶，盖上盖子和在100℃搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并且用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液在硅胶上色谱分离。
实施例402C
5-氟-6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰氯
在冰冷条件下，在20分钟内将亚硫酰氯(1.563ml)滴加到水(9ml)中。搅拌该混合物12小时而得到含SO2的溶液。分开地，在0℃将实施例402B(0.295g)添加到二氧杂环己烷(3.2ml)和浓HCl(8ml)的混合物。搅拌溶液15分钟，在0℃用亚硝酸钠(0.065g)/水(2ml)溶液滴加处理并且在0℃搅拌3小时。将含SO2的溶液冷却至0℃，顺序地用氯化铜(I)(0.042g)和重氮化的混合物处理，并且搅拌30分钟。然后用乙酸乙酯萃取反应混合物并且干燥(MgSO4)有机层，过滤并且浓缩。用5-10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，在硅胶上色谱分离残余物。
实施例402D
5-氟-6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
用氢氧化铵(1.70ml)处理在0℃的实施例402C(0.08g,)/异丙醇(2ml)并且搅拌过夜。反应混合物被浓缩，在水中打浆，过滤，用水冲洗并且在真空条件下干燥。
实施例402E
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例110F中通过用实施例402D代替实施例1G并且用实施例318E代替实施例110E制备本实施例。
1H NMR(400MHz,吡啶-d5)δ9.05(d,1H),8.49(dd,1H),8.03(d,1H),8.00(d,1H),7.45(m,2H),7.39(d,1H),7.09(m,2H),6.73(dd,1H),6.52(d,1H),4.59(d,2H),3.81(m,4H),3.12(m,4H),2.80(s,2H),2.29(t,2H),2.18(m,4H),1.99(s,2H),1.88(m,4H),1.41(t,2H),0.95(s,6H)。
实施例403
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-[(5-氯-6-{[1-(2,2-二氟乙基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺
实施例403A
在具有N,N-二甲基甲酰胺(6ml)的20mL小瓶中合并实施例393C(0.263g)，1,1-二氟-2-碘乙烷(0.23g)，和碳酸钠(0.254g)并且在70℃搅拌混合物过夜。在高真空下浓缩反应混合物，用0-5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液在硅胶上色谱分离，并且在80℃在真空烘箱中干燥过夜。
实施例403B
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-[(5-氯-6-{[1-(2,2-二氟乙基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺
在实施例110F中通过用实施例403A代替实施例1G并且用实施例318E代替实施例110E制备本实施例。
1H NMR(400MHz,吡啶-d5)δ9.15(d,1H),8.75(d,1H),8.02(d,1H),8.00(d,1H),7.45(m,2H),7.38(d,1H),7.09(m,2H),6.72(dd,1H),6.50(d,1H),6.18(tt,1H),4.55(d,2H),3.12(m,4H),2.80(m,6H),2.60(td,2H),2.28(t,2H),2.17(m,4H),1.93(m,6H),1.41(t,2H),0.95(s,6H)。
实施例404
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-({3-氯-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺
实施例404A
3-氯-4-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
向实施例296C(0.175g)/四氢呋喃(5ml)溶液中添加氢化钠(0.209g)并且在室温下搅拌反应15分钟。添加3-氯-4-氟苯磺酰胺(0.273g)并且搅拌反应3小时。向稠悬浮液中添加四氢呋喃(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3ml)。在60℃搅拌反应3小时，然后倒入二氯甲烷(50ml)和1N HCl水溶液(50ml)。将有机层用盐水(35mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，和浓缩。用10-100％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱在30分钟内(流速＝40mL/分钟)硅胶色谱法(Reveleris 40g)得到标题化合物。
实施例404B
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-({3-氯-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺
在实施例1H中通过用实施例318E代替实施例1F并且用实施例404A代替实施例1G制备本实施例。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.44-11.17(m,1H),7.91(d,1H),7.83(dd,1H),7.77(d,1H),7.44(d,2H),7.35(dd,3H),7.06(d,2H),6.66(d,1H),6.19(d,3H),4.31(d,2H),3.84-3.73(m,2H),3.66-3.55(m,2H),3.13(s,4H),2.81(s,2H),2.26(s,4H),2.17(s,2H),2.02-1.74(m,6H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例405
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-({4-氟-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}苯甲酰胺
实施例405A
5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇
在0℃将3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(2.3g)添加到浓硫酸(15ml)。在0℃搅拌该混合物5分钟。在5分钟内向该溶液中滴加硝酸(发烟，6ml)。在室温下搅拌反应混合物2小时，并且然后在50℃加热3小时。冷却后，将反应混合物倒入冰(200g)，并且混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和在减压下浓缩而得到标题化合物。
实施例405B
2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶
在90℃加热实施例405A(1.69g)，五氯化磷(2.03g)，和磷酰三氯(0.97ml)的混合物3小时。冷却后，将反应混合物倒入冰，并且用乙酸乙酯萃取三次。萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。通过用1:9乙酸乙酯\己烷洗脱在硅胶上快速柱色谱提纯残余物而得到标题化合物。
实施例405C
在室温搅拌铁(1.5g)和氯化铵(2.38g)/水(40ml)的混合物5分钟。向该悬浮液中添加实施例405B/甲醇(40ml)。在室温下搅拌反应混合物1小时。将更多的铁(1.8g)添加到该反应混合物，并且搅拌它另外的3小时。滤出来自反应混合物的固体，并且在水和乙酸乙酯之间分配滤液。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。通过在硅胶上用1:4乙酸乙酯\己烷洗脱快速柱色谱提纯残余物而得到标题化合物。
实施例405D
6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰氯
在冰冷条件下，在20分钟内将亚硫酰氯(4ml)滴加到水(27ml)中。搅拌该混合物过夜12小时而得到含SO2的溶液。分开地，在0℃将实施例405C(1.14g)/二氧杂环己烷(5ml)添加到浓HCl(20ml)。搅拌溶液5分钟。在0℃向该悬浮液/溶液中滴加亚硝酸钠(0.44g)/水(6ml)。在0℃搅拌溶液3小时。向含SO2的溶液中添加氯化铜(I)(0.115g)。然后，在0℃向该溶液中添加重氮化的实施例405C。搅拌溶液30分钟。用乙酸乙酯萃取反应混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。通过在硅胶上用1:20乙酸乙酯\己烷洗脱快速柱色谱提纯残余物而得到标题化合物。
实施例405E
6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺
在实施例305A中通过用实施例405D代替5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯制备本实施例。
实施例405F
4-氟-4-((5-氨磺酰-3-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在实施例305B中通过用实施例405E代替实施例305A并且用实施例341A代替(1,4-二氧杂环己烷-2-基)甲醇制备本实施例。
实施例405G
6-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺
在实施例400B中通过用实施例405F代替实施例400A制备本实施例。
实施例405H
6-((1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺
在实施例399A中通过用实施例405G代替实施例400B制备本实施例。
实施例405I
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-({4-氟-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}苯甲酰胺
在实施例110F中通过用实施例318E代替实施例110E并且用实施例405H代替实施例1G制备本实施例。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.62(d,1H),8.29(d,1H),7.57(m,2H),7.36(d,2H),7.09(m,3H),6.62(dd,1H),6.29(d,1H),5.86(bs,2H),4.67(d,2H),4.53(m,4H),3.08(m,5H),2.74(m,6H),2.19(m,6H),1.89(m,6H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
实施例406
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-[2-(1H-吡唑-4-基)苯氧基]苯甲酰胺
实施例406A
2-(2-溴苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰)苯甲酰胺
通过用实施例42C代替实施例110E如实施例110F所述制备标题化合物。
实施例406B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-[2-(1H-吡唑-4-基)苯氧基]苯甲酰胺
在160℃在Biotage微波合成器中加热实施例406A(57mg)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(27.7mg)，二氯双(三苯膦)钯(II)(6.61mg)，K2CO3(0.2mL)/二甲氧基乙烷/乙醇/水(7:2:3)的混合物10分钟并且浓缩。将残余物溶解在二甲基亚砜:甲醇(1:1)中和在40分钟内用40-65％乙腈/0.1％TFA水洗脱通过HPLC提纯，而得到标题化合物，TFA盐。TFA盐被溶解在二氯甲烷中并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩，而得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ12.87(s,1H),11.55(s,1H),8.58(t,1H),8.47(d,1H),8.11(s,1H),7.85(s,1H),7.76(dd,1H),7.59-7.67(m,1H),7.48(d,1H),7.34(d,2H),7.00-7.11(m,5H),6.73(dd,1H),6.67(dd,1H),6.08(d,1H),3.85(dd,2H),3.20-3.29(m,4H),3.04(s,4H),2.77(s,2H),2.17(d,6H),1.96(s,2H),1.80-1.92(m,1H),1.55-1.70(m,2H),1.39(t,2H),1.19-1.32(m,2H),0.93(s,6H)。
实施例407
2-[2-(2-氨基吡啶-3-基)苯氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
通过用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯如实施例406B所述制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.57(t,1H),8.41(d,1H),7.92(dd,1H),7.74(dd,1H),7.60(d,1H),7.41(d,1H),7.36(d,2H),7.18(dd,1H),7.02-7.13(m,5H),6.97(t,1H),6.70(dd,1H),6.61-6.67(m,1H),6.55(d,1H),6.31(d,1H),3.84(dd,2H),3.21-3.30(m,4H),3.15(s,4H),2.83(s,2H),2.23-2.34(m,4H),2.17(s,2H),1.84-2.02(m,3H),1.63(dd,2H),1.40(t,2H),1.20-1.33(m,2H),0.94(s,6H)。
实施例408
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-[2-(1H-吡唑-5-基)苯氧基]苯甲酰胺
通过用1H-吡唑-5-基硼酸代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯如实施例406B所述制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d 6)δ12.95(s,1H),8.60(s,1H),8.52(s,1H),7.85(s,2H),7.57-7.73(m,1H),7.48(d,1H),7.22-7.37(m,4H),7.00-7.15(m,4H),6.56-6.70(m,2H),5.96(s,2H),3.85(dd,2H),3.21-3.28(m,4H),3.02(s,4H),2.70-2.85(m,2H),2.10-2.30(m,5H),1.83-1.99(m,3H),1.62(d,2H),1.39(t,2H),1.19-1.31(m,2H),0.92(s,6H)。
实施例409
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4,4-二氟环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺
实施例409A
(4,4-二氟环己基)甲醇
将氢化锂铝(0.24g)添加到二乙醚(15ml)，然后向其中滴加4,4-二氟环己烷甲酸乙酯(1.0g)/二乙醚(2ml)，并且在氮气下在回流下搅拌反应4小时。将反应冷却至0℃，随后小心的添加水(0.24ml)，4N NaOH水溶液(0.24ml)，和另外的水(0.72ml)。然后添加Na2SO4和二乙醚(40ml)并且搅拌该混合物30分钟。在滤过硅藻土和浓缩后，标题化合物用于下一步而无需进一步提纯。
实施例409B
5-氯-6-((4,4-二氟环己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
在实施例305B中通过用实施例409A代替(1,4-二氧杂环己烷-2-基)甲醇并且用实施例303A代替实施例305A制备本实施例。
实施例409C
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4,4-二氟环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺
在实施例137中通过用实施例318E代替实施例122C并且用实施例409B代替实施例11A制备本实施例。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ8.54(s,1H),8.20(2,1H),7.73(d,1H),7.50(d,1H),7.37(m,3H),7.07(d,2H),6.66(dd,1H),6.22(s,1H),6.13(br s,2H),4.30(d,2H),3.17(v br m,4H),2.98(v br s,2H),2.43(v br m,4H),2.18(br t,2H),2.05(br m,3H),1.98(s,2H),1.8(br m,4H),1.43(t,2H),1.35(br m,2H),0.94(s,6H)。
实施例410
N-({5-氯-6-[(4,4-二氟环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺
在实施例137中通过用实施例277B代替实施例122C并且用实施例409B代替实施例11A制备本实施例。
1H NMR(500MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.22(s,1H),8.60(d,1H),8.26(d,1H),7.54(d,1H),7.38(m,4H),7.29(br d,1H),7.13(d,2H),6.64(d,1H),6.41(s,1H),6.09(s,1H),4.30(d,2H),4.10(s,2H),3.05(v br s,4H),2.86(v br s,2H),2.25(v br s,4H),2.15(s,2H),2.03(br m,2H),1.96(br m,1H),1.85(br m,4H),1.36(m,2H),1.18(s,6H)。
实施例411
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺
在实施例137中通过用实施例154E代替实施例122C并且用实施例396C代替实施例11A制备本实施例。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ11.22(s,1H),8.65(t,1H),8.60(d,1H),7.88(dd,1H),7.52(d,1H),7.39(dd,1H),7.35(m,4H),7.18(d,1H),7.03(d,2H),6.65(dd,1H),6.21(s,1H),6.08(s,1H),3.04(v br m,4H),2.76(br s,2H),2.20(v br m,4H),2.13(brt,2H),2.00(br m,3H),1.95(s,2H),1.81(br m,6H),1.39(t,2H),1.24(br m,2H),0.91(s,6H)。
序列表
<110> BRUNCKO, MILAN
DAI, YUJIA
DING, HONG
DOHERTY, GEORGE A.
ELMORE, STEVEN W.
HASVOLD, LISA
HEXAMER, LAURA
KUNZER, AARON R.
MANTEI, ROBERT A.
MCCLELLAN, WILLIAM J.
PARK, CHANG H.
PARK, CHEOL-MIN
PETROS, ANDREW M.
SONG, XIAOHONG
SOUERS, ANDREW J.
SULLIVAN, GERARD M.
TAO, ZHI-FU
WANG, GARY T.
WANG, LE
WANG, XILU
WENDT, MICHAEL D.
<120> 用于治疗癌症和免疫和自身免疫疾病
的诱发细胞凋亡的药剂
<130> 9697USO1
<140> 12/631,367
<141> 2009-12-04
<150> 61/119,844
<151> 2008-12-04
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 13
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列的说明：合成
肽探针
<400> 1
Gly Gln Val Gly Arg Gln Leu Ala Ile Ile Gly Asp Lys
1 5 10
<210> 2
<211> 3
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列的说明：合成
肽探针
<400> 2
Ile Asn Arg
1

Claims (8)

1.一种化合物或其治疗可接受的盐，其中所述化合物选自：
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((7-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(4-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-{[6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-{[6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-甲氧基-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(2-羟基-1-四氢-2H-吡喃-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[4-({[4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
N-[(4-{[(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[(3S,4R)-3-羟基-1-(1,3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[4-(吗啉-4-基氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{1-[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]乙基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-四氢-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-四氢-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-[(3-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(3-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
反-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
反-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
N-{[5-溴-6-(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
反-N-({5-溴-6-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
N-({5-溴-6-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
反-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[5-(4-氯苯基)-2,3,6,7-四氢氧杂环庚三烯-4-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
反-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[5-(4-氯苯基)-2,3,6,7-四氢氧杂环庚三烯-4-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-吗啉-4-基丁-2-炔基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[1-(甲磺酰)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙炔基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙炔基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-乙基吗啉-3-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-3-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
反-N-({5-溴-6-[(4-吗啉-4-基环己基)氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二环丙基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环己基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[4-(4-四氢-2H-吡喃-4-基哌嗪-1-基)环己基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[(4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
N-({5-氯-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
N-({5-氯-6-[(4,4-二氟环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；和
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺。
2.一种化合物或其治疗可接受的盐，其中所述化合物选自：
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲基氨基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(羟甲基)苯氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲氧基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(二甲基氨基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氰基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(3-吗啉-4-基苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)苯氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3,5-二氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-异丙基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-溴苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-溴苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-乙基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-((3-硝基-4-((1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((4'-氯-4-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)环庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,5-二氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环戊-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,5-二氯苯氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-吗啉-4-基苯氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((3-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酰胺；
2-(3-(苄氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氰基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-(3-吗啉-4-基丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基苯氧基)-N-((4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(5-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)氨基)羰基)苯氧基)苄基(乙基)氨基甲酸叔丁酯；
3-(5-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)氨基)羰基)苯氧基)苄基(乙基)氨基甲酸叔丁酯；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((乙基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-((乙基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(4-(乙酰氨基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(5-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)氨基)羰基)苯氧基)苯基氨基甲酸叔丁酯；
2-(1,1'-联苯-2-基氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(4-(苄氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(3-(5-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)氨基)羰基)苯氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
2-(3-(苄氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
2-(4-(苄氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-(5-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)氨基)羰基)苯氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(4-吡啶-4-基苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(4-吡啶-3-基苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)氧基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-((4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
N-(4-((4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)-2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-{[4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(3,5-二氯苯氧基)苯基]磺酰基}-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(2,3-二氟苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(2,3-二氟苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-[(4-{[1-(2-氟乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
N-({4-[(1-烯丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)苯甲酰胺；
2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯-6-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯-6-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(2-苯乙基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3,4-二氯苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯-3,5-二氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-甲氧基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[3-(羟甲基)苯氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-乙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯-3-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯-3-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-甲氧基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-甲基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-甲基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[6-(4-氯苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2-吗啉-4-基乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
N-[(4-{[(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[3-(1H-吡咯-2-基)苯氧基]苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二甲基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二乙基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
反-2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-{4-[1-(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(2-氯苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-({1,3-双[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚-4-基}氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-({3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚-4-基}氧基)苯甲酰胺；
2-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯基磺酰基氨基甲酰基)苯氧基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基}苯甲酰胺；
2-[(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-[(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)甲基]-1,3-噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯；
2-[(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
5-[5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨基}羰基)苯氧基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯；
2-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-羟基吡啶-3-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-{[6-(苄氧基)吡啶-3-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-{[3-(2-氨乙基)-1H-吲哚-5-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-{[3-(2-氨乙基)-1H-吲哚-5-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-氨基-5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)烟酰胺；
2-{[6-(乙酰氨基)吡啶-3-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({6-[(甲磺酰)氨基]吡啶-3-基}氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
6-溴-4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯；
4-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯基磺酰基氨基甲酰基)苯氧基)吡啶-2,6-二基二(氨基甲酸叔丁酯)；
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({6-[(2,2-二氟乙基)氨基]吡啶-3-基}氧基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({6-[(2,2-二氟乙基)氨基]吡啶-3-基}氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
2-[(2-氨基-6-溴吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(2,6-二氨基吡啶-4-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
5-溴-4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-({6-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]吡啶-3-基}氧基)苯甲酰胺；
2-[(2-氨基-5-溴吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；和
2-[(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-({4-氟-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}苯甲酰胺。
3.用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、淋巴细胞性白血病、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、髓细胞性白血病、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌的组合物，所述组合物包括赋形剂和治疗有效量的权利要求1或2的化合物或其治疗可接受的盐。
4.权利要求1或2的化合物或其治疗可接受的盐在制备用于在患者中治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、淋巴细胞性白血病、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、髓细胞性白血病、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌的药物中的用途。
5.权利要求1或2的化合物或其治疗可接受的盐和一种另外的治疗剂或多于一种另外的治疗剂在制备用于在患者中治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、淋巴细胞性白血病、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、髓细胞性白血病、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌的药物中的用途。
6.用于治疗滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病或骨髓瘤的组合物，所述组合物包括赋形剂和治疗有效量的权利要求1或2的化合物或其治疗可接受的盐。
7.权利要求1或2的化合物或其治疗可接受的盐在制备用于在患者中治疗滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病或骨髓瘤的药物中的用途。
8.权利要求1或2的化合物或其治疗可接受的盐和一种另外的治疗剂或多于一种另外的治疗剂在制备用于在患者中治疗滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病或骨髓瘤的药物中的用途。
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