ES2622344T3 - Agentes inductores de la apoptosis para el tratamiento del cáncer y de enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias - Google Patents

Agentes inductores de la apoptosis para el tratamiento del cáncer y de enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias Download PDF

Info

Publication number
ES2622344T3
ES2622344T3 ES09768289.2T ES09768289T ES2622344T3 ES 2622344 T3 ES2622344 T3 ES 2622344T3 ES 09768289 T ES09768289 T ES 09768289T ES 2622344 T3 ES2622344 T3 ES 2622344T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
piperazin
amino
cancer
sulfonyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES09768289.2T
Other languages
English (en)
Inventor
Milan; Dai Yujia Bruncko
Hong; Doherty George A. Ding
Steven W.; Hasvold Lisa Elmore
Laura; Kunzer Aaron R. Hexamer
Robert A.; Mcclellan William J. Mantei
Chang H.; Park Cheol-Min Park
Andrew M.; Song Xiaohong Petros
Andrew J.; Sullivan Gerard M. Souers
Zhi-Fu; Wang Gary T. Tao
Le; Wang Xilu Wang
Michael D. Wendt
Peter Edward Czabotar
Guillaume Laurent Lessene
Peter Malcom Colman
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research
AbbVie Inc
Original Assignee
Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research
AbbVie Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41809142&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2622344(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research, AbbVie Inc filed Critical Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research
Application granted granted Critical
Publication of ES2622344T3 publication Critical patent/ES2622344T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/28—Nitrogen atoms
    • C07D295/30—Nitrogen atoms non-acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto o una de sus sales terapéuticamente aceptables, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(3-fluorofenoxi)-N-({4-[(3-morfolin-4- ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2-fluorofenoxi)-N-({4-[(3-morfolin-4- ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-10 il)-2-(2-fluorofenoxi)-N-({4-[(2-morfolin-4- iletil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(3-fluorofenoxi)-N-({4-[(2-morfolin-4- iletil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-({4-[(2-morfolin-4- iletil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]-2-(2-fluorofenoxi)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[3-(3- oxopiperazin-1-il)propil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 2-(3-amino-5-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-[2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]benzamida; 2-[2-(2-aminopiridin-3-il)fenoxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3- nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; and 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-[2-(1H-pirazol-5-il)fenoxi]benzamida.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
DESCRIPCION
Campo de la invencion
Esta invencion se refiere a compuestos que inhiben la actividad de las protemas anti-apoptoticas Bcl-2, composiciones que contienen los compuestos y tales compuestos para su uso en metodos de tratamiento de enfermedades durante las cuales se expresan las protemas anti-apoptoticas Bcl-2.
Antecedentes de la invencion
Las protemas anti-apoptoticas Bcl-2 estan asociadas con una serie de enfermedades. Por lo tanto existe una necesidad en las tecnica terapeuticas de compuestos que inhiban la actividad de las protemas anti-apoptoticas Bcl- 2.
La expresion en exceso de las protemas Bcl-2 se correlaciona con la resistencia a la quimioterapia, el resultado clmico, la progresion de la enfermedad, el pronostico general o una combinacion de los mismos en diversos canceres y trastornos del sistema inmunitario.
La participacion de las protemas Bcl-2 en el cancer de vejiga, cancer de cerebro, cancer de mama, cancer de medula osea, cancer de cuello uterino, leucemia linfocftica cronica, cancer colorrectal, cancer de esofago, cancer hepatocelular, leucemia linfoblastica, linfoma folicular, neoplasias linfoides con origen de celulas T o celulas B, melanoma, leucemia mielogena, mieloma, cancer oral, cancer de ovario, cancer de pulmon de celulas no pequenas, cancer de prostata, cancer de pulmon de celulas pequenas, cancer de bazo y similares se describen en el documento PCT US 2004/36770 de propiedad comun, publicado como WO 2005/049593, y PCT US 2004/37911, publicado como documento WO 2005/049594.
La participacion de las protemas Bcl-2 en las enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias se describe en Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Hematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; y New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418. La participacion de las protemas Bcl- 2 en la artritis se describe en la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos, 60/988,479. La participacion de las protemas Bcl-2 en el rechazo del trasplante de medula osea se describe en la Solicitud de Patente de Estados Unidos de propiedad comun con el numero de serie 11/941.196.
Compendio de la invencion
Una realizacion de esta invencion, por tanto, se refiere a compuestos o sales terapeuticamente aceptables de los mismos, que son utiles como inhibidores de protemas Bcl-2 anti-apoptoticas, en donde los compuestos se seleccionan del grupo que consiste en:
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(3-fluorofenoxi)-N-({4-[(3-morfolin-4-
ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2-fluorofenoxi)-N-({4-[(3-morfolin-4-
ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2-fluorofenoxi)-N-({4-[(2-morfolin-4-
iletil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(3-fluorofenoxi)-N-({4-[(2-morfolin-4-
iletil)amino]1-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-({4-[(2-
morfolin-4-iletil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-
3- nitrofenil)sulfonil]-2-(2-fluorofenoxi)benzamida;
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-
[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida;
2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-
4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida;
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[3-(3-
oxopiperazin-1-il)propil]amino}fenil)sulfonil]benzamida;
2-(3-amino-5-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-
4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-[2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]benzamida;
2-[2-(2-aminopiridin-3-il)fenoxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3- nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; y
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-[2-(1H-pirazol-5-il)fenoxi]benzamida.
Otra realizacion se refiere a 2-(3-amino-5-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-
il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; y sus sales terapeuticamente aceptables.
Otra realizacion se refiere a una composicion para tratar el cancer de vejiga, cancer de cerebro, cancer de mama, cancer de medula osea, cancer cervical, leucemia linfocftica cronica, cancer colorrectal, cancer esofagico, cancer hepatocelular, leucemia linfoblastica, linfoma folicular, neoplasias linfoides con origen de celulas T o celulas B, melanoma, leucemia mielogena, mieloma, cancer oral, cancer de ovario, cancer de pulmon de celulas no pequenas, leucemia linfodtica cronica, mieloma, cancer de prostata, cancer de pulmon de celulas pequenas o cancer de bazo, comprendiendo dicha composicion un excipiente y una cantidad terapeuticamente eficaz un compuesto de la invencion.
Los compuestos de la invencion son utiles en un metodo de tratamiento de cancer de vejiga, cancer de cerebro, cancer de mama, cancer de medula osea, cancer cervical, leucemia linfocftica cronica, cancer colorrectal, cancer esofagico, cancer hepatocelular, leucemia linfoblastica, linfoma folicular, neoplasias linfoides con origen de celulas T o celulas B, melanoma, leucemia mielogena, mieloma, cancer oral, cancer de ovario, cancer de pulmon de celulas no pequenas, leucemia linfocftica cronica, mieloma, cancer de prostata, cancer de pulmon de celulas pequenas o cancer de bazo en un paciente comprendiendo el metodo administrar al paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion.
Los compuestos de la invencion son utiles en un metodo de tratamiento del cancer de vejiga, cancer de cerebro, cancer de mama, cancer de medula osea, cancer cervical, leucemia linfocftica cronica, cancer colorrectal, cancer esofagico, cancer hepatocelular, leucemia linfoblastica, linfoma folicular, neoplasias linfoides con origen de celulas T o celulas B, melanoma, leucemia mielogena, mieloma, cancer oral, cancer de ovario, cancer de pulmon de celulas no pequenas, leucemia linfocftica cronica, mieloma, cancer de prostata, cancer de pulmon de celulas pequenas o cancer de bazo en un paciente comprendiendo el metodo administrar al paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion y una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente terapeutico adicional o mas de un agente terapeutico adicional.
Descripcion detallada de la invencion
Las fracciones variables de la presente invencion estan representadas por identificadores (letras mayusculas con supermdices numericos y/o alfabeticos) y pueden estar incorporadas espedficamente.
Se pretende que se entienda que las valencias apropiadas se mantienen para todos los radicales y combinaciones de los mismos, que los radicales monovalentes que tienen mas de un atomo se retiran de izquierda a derecha y se unen a traves de sus extremos izquierdos y que los radicales divalentes tambien se retiran de izquierda a derecha.
Tambien se pretende que se entienda que una realizacion espedfica de un radical variable en la presente memoria puede ser igual o diferente a otra realizacion espedfica que tenga el mismo identificador.
El termino "grupo protector de NH", segun se utiliza en la presente memoria, significa tricloroetoxicarbonilo, tribromoetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, para-nitrobencilcarbonilo, orto-bromobenciloxicarbonilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, fenilacetilo, formilo, acetilo, benzoilo, terc-amiloxicarbonilo, terc- butoxicarbonilo, para-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibencil-oxicarbonilo, 4-(fenilazo)benciloxicarbonilo, 2- furfuril-oxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxi-carbonilo, isopropoxicarbonilo, ftaloilo, succinilo, alanilo, leucilo, 1-adamantiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, 2-nitrofeniltio, metanosulfonilo, para-toluenosulfonilo, N,N-dimetilaminometileno, bencilideno, 2-hidroxibencilideno, 2-hidroxi-5- clorobencilideno, 2-hidroxi-1-naftil-metileno, 3-hidroxi-4-piridilmetileno, ciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclopentilideno, 2-acetilciclohexilideno, 3,3-dimetil-5-oxiciclo-hexilideno, difenilfosforilo, dibencilfosforilo, 5-metil-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-il-metilo, trimetilsililo, trietilsililo, y trifenilsililo.
El termino "grupo protector de C(O)OH", segun se utiliza en la presente memoria, significa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 1,1-dimetilpropilo, n-butilo, terc-butilo, fenilo, naftilo, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, para-nitrobencilo, para-metoxibencilo, bis(para-metoxifenil)metilo, acetilmetilo, benzoilmetilo, para-nitrobenzoilmetilo, para- bromobenzoilmetilo, para-metanosulfonilbenzoilmetilo, 2-tetrahidropiranilo 2-tetrahidrofuranilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2- (trimetilsilil)etilo, acetoximetilo, propioniloximetilo, pivaloiloximetilo, ftalimidometilo, succinimidometilo, ciclopropilo,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoximetilo, metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, benciloximetilo, metiltiometilo, 2-metiltioetilo, feniltiometilo, 1,1-dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, alilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo, y terc- butilmetoxifenilsililo.
El termino grupo protector de OH o SH, segun se utiliza en la presente memoria, significa benciloxicarbonilo, 4- nitrobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tribromoetoxicarbonilo, 2- (trimetilsilil)etoxicarbonilo, 2-(fenilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfonio)etoxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, 1- adamantiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, S-benciltiocarbonilo, 4-etoxi-1-naftiloxicarbonilo, 8- quinoliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, pivaloilo, benzoilo, metilo, terc-butilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 1,1 -dimetil-2-propenilo, 3- metil-3-butenilo, alilo, bencilo (fenilmetil), para-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, metoximetilo, metiltiometilo, benciloximetilo, 2- metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloro-etoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, 1 -etoxietilo, metanosulfonilo, para- toluenosulfonilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo, y terc-butilmetoxifenilsililo.
Compuestos
En los presentes compuestos pueden existir isomeros geometricos. Los compuestos de esta invencion pueden contener dobles enlaces carbono-carbono o dobles enlaces carbono-nitrogeno en la configuracion E o Z, en donde el termino "E" representa sustituyentes de orden superior en lados opuestos del doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrogeno y El termino "Z" representa sustituyentes de orden superior en el mismo lado del doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrogeno segun se determina por las Reglas de Prioridad de Cahn-Ingold-Prelog. Los compuestos de esta invencion tambien pueden existir como una mezcla de isomeros "E" y "Z". Los sustituyentes alrededor de un cicloalquilo o heterocicloalquilo se designan por ser de configuracion cis o trans. Por ejemplo, veanse C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760 y E. L. Eliel y S.H. Wilen. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds. Nueva York, NY: John Wiley & Sons, Inc.
Los compuestos de esta invencion pueden contener atomos de carbono sustituidos asimetricamente en la configuracion R o S, en la que los terminos "R" y "S" son los definidos por la IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Los compuestos que tienen atomos de carbono sustituidos asimetricamente con cantidades iguales de configuraciones R y S son racemicos en esos atomos de carbono. A los atomos con un exceso de una configuracion sobre la otra se les asigna la configuracion presente en la cantidad mas alta, preferiblemente un exceso de aproximadamente 85%-90%, mas preferiblemente un exceso de aproximadamente 95%-99% y aun mas preferiblemente un exceso mayor de aproximadamente 99%. Por consiguiente, esta invencion incluye mezclas racemicas, estereoisomeros relativos y absolutos, y mezclas de estereoisomeros relativos y absolutos.
Compuestos enriquecidos o marcados con isotopos
Los compuestos de la invencion pueden existir en forma isotopica marcada o enriquecida que contiene uno o mas atomos que tienen una masa atomica o un numero masico diferente de la masa atomica o numero masico mas abundantemente encontrado en la naturaleza. Los isotopos pueden ser isotopos radioactivos o no radioactivos. Los isotopos de atomos tales como hidrogeno, carbono, fosforo, azufre, fluor, cloro y yodo incluyen, pero no se limitan a, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 32PAG, 35S, 18F, 36Cl, e 125I. Los compuestos que contienen otros isotopos de estos y/u otros atomos estan dentro del alcance de esta invencion.
En otra realizacion, los compuestos marcados con isotopos contienen deuterio (2H), tritio (3H) o 14C. Los compuestos marcados con isotopos de esta invencion se pueden preparar mediante los metodos generales bien conocidos por los expertos normales en la tecnica. Tales compuestos marcados con isotopos pueden prepararse convenientemente llevando a cabo los procedimientos descritos en los Ejemplos descritos en la presente memoria y en los Esquemas sustituyendo un reactivo marcado con isotopo facilmente disponible por un reactivo no marcado. En algunos casos, los compuestos pueden tratarse con reactivos marcados con isotopos para intercambiar un atomo normal por su isotopo, por ejemplo, el hidrogeno se puede intercambiar por deuterio por medio de la accion de un acido deuterico tal como D2SO4/D2O. Ademas de lo anterior, los procedimientos y productos intermedios relevantes, son descritos, por ejemplo, por Lizondo, J. et al., Drugs Fut, 21 (11), 1116 (1996); Brickner, S J y col., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); publicaciones PCT WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; Patentes de Estados Unidos Num. 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; y Publicacion de Patente de Estados Unidos Num. 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147;
20090093422; 20090088416; y 20090082471.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Los compuestos marcados con isotopos de la invencion pueden usarse como patrones para determinar la efectividad de los inhibidores de Bcl-2 en analisis de union. Los compuestos que contienen isotopos se han utilizado en la investigacion farmaceutica para investigar el destino metabolico in vivo de los compuestos mediante la evaluacion del mecanismo de accion y la v^a metabolica del compuesto parental no marcado con isotopo (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64,3, 367-391 (1975)). Tales estudios metabolicos son importantes en el diseno de farmacos terapeuticos seguros y eficaces, debido a que compuesto activo in vivo administrado al paciente o debido a que los metabolitos producidos a partir del compuesto parental resultan toxicos o carcinogenos (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pags. 2-36, Academic press, Londres, 1985; Kato et al., J. Labeled Comp. Radiopharmaceut., 36(10): 927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999).
Ademas, se pueden utilizar farmacos que contienen isotopos no radioactivos, tales como farmacos deuterados llamados "farmacos pesados" para el tratamiento de enfermedades y afecciones relacionadas con la actividad de Bcl-2, El aumento de la cantidad de un isotopo presente en un compuesto por encima de su abundancia natural se denomina enriquecimiento. Los ejemplos de la cantidad de enriquecimiento incluyen de aproximadamente 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50 , 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, a aproximadamente 100% en moles. El reemplazo de hasta aproximadamente 15% de atomo normal por un isotopo pesado se ha efectuado y mantenido durante un penodo de dfas a semanas en mairnferos, incluyendo roedores y perros, observandose efectos adversos mmimos (Czajka D M y Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 196084: 770; Thomson J F, Ann. Nueva York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961201: 357). Se encontro que la sustitucion aguda de hasta 15%-23% en los fluidos humanos con deuterio no causaba toxicidad (Blagojevic N et al. en "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G y Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pags.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).
El marcaje isotopico estable de un farmaco puede alterar sus propiedades ffsico-qmmicas tales como el pKa y la solubilidad lipfdica. Estos efectos y alteraciones pueden afectar a la respuesta farmacodinamica de la molecula del farmaco si la sustitucion isotopica afecta a una region implicada en una interaccion ligando-receptor. Aunque algunas de las propiedades ffsicas de una molecula marcada con isotopos estables son diferentes de las de la no marcada, las propiedades qmmicas y biologicas son las mismas, con una importante excepcion: debido al aumento de masa del isotopo pesado, cualquier enlace que implique al isotopo pesado y a otro atomo sera mas fuerte que el mismo enlace entre el isotopo ligero y ese atomo. Por consiguiente, la incorporacion de un isotopo en un sitio de metabolismo o transformacion enzimatica disminuira las citadas reacciones, alterando potencialmente el perfil farmacocinetico o la eficacia con respecto al compuesto no isopico.
Composiciones Farmaceuticas, Terapias Combinadas, Metodos de Tratamiento y Administracion
Otra realizacion comprende composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de la invencion y un excipiente.
Los compuestos de la invencion son utiles en metodos de tratamiento del cancer en un mamftero que comprenden administrar al mismo una cantidad terapeuticamente aceptable de un compuesto de la invencion. Los compuestos de la invencion son tambien utiles en metodos de tratamiento de enfermedades autoinmunitarias en un mamffero que comprenden administrar al mismo una cantidad terapeuticamente aceptable de un compuesto de la invencion.
Otra realizacion mas se refiere a composiciones para tratar enfermedades durante las cuales se expresan protemas anti-apoptoticas Bcl-2, comprendiendo dichas composiciones un excipiente y una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion. Los compuestos de la invencion son utiles en metodos de tratamiento de enfermedades en un paciente durante las cuales se expresan protemas anti-apoptoticas Bcl-2, comprendiendo dichos metodos la administracion al paciente de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion quetiene la Formula (I).
Otra realizacion mas se refiere a composiciones para su uso en el tratamiento del cancer de vejiga, cancer de cerebro, cancer de mama, cancer de medula osea, cancer cervical, leucemia linfocftica cronica, cancer colorrectal, cancer esofagico, cancer hepatocelular, leucemia linfoblastica, linfoma folicular, neoplasias linfoides con origen de celulas T o celulas B, melanoma, leucemia mielogena, mieloma, cancer oral, cancer de ovario, cancer de pulmon de celulas no pequenas, cancer de prostata, cancer de pulmon de celulas pequenas o cancer de bazo, comprendiendo dichas composiciones un excipiente y una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion.
Los compuestos de la invencion son utiles en metodos de tratamiento del cancer de vejiga, cancer de cerebro, cancer de mama, cancer de medula osea, cancer cervical, leucemia linfocftica cronica, cancer colorrectal, cancer esofagico, cancer hepatocelular, leucemia linfoblastica, linfoma folicular, neoplasias linfoides con origen de celulas T o celulas B, melanoma, leucemia mielogena, mieloma, cancer oral, cancer de ovario, cancer de pulmon de celulas no pequenas, cancer de prostata, cancer de pulmon de celulas pequenas o cancer de bazo en un paciente, comprendiendo dichos metodos la administracion al paciente de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Otra realizacion mas se refiere a composiciones para su uso en el tratamiento de enfermedades durante las cuales se expresan protemas anti-apoptoticas Bcl-2, comprendiendo dichas composiciones un excipiente y una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion y una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente terapeutico adicional o mas de un agente terapeutico adicional.
Los compuestos de la invencion son utiles en metodos de tratamiento de enfermedades en un paciente durante las cuales se expresan protemas anti-apoptoticas Bcl-2, comprendiendo dichos metodos la administracion al paciente de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion y una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente terapeutico adicional o mas de un agente terapeutico adicional.
Otra realizacion mas se refiere a composiciones para su uso en el tratamiento de cancer de vejiga, cancer de cerebro, cancer de mama, cancer de medula osea, cancer cervical, leucemia linfocftica cronica, cancer colorrectal, cancer esofagico, cancer hepatocelular, leucemia linfoblastica, linfoma folicular, neoplasias linfoides con origen de celulas T o celulas B, melanoma, leucemia mielogena, mieloma, cancer oral, cancer de ovario, cancer de pulmon de celulas no pequenas, leucemia linfocftica cronica, mieloma, cancer de prostata, cancer de pulmon de celulas pequenas o cancer de bazo, comprendiendo dichas composiciones un excipiente y una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion y una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente terapeutico adicional o mas de un agente terapeutico adicional.
Los compuestos de la invencion son utiles en metodos de tratamiento del cancer de vejiga, cancer de cerebro, cancer de mama, cancer de medula osea, cancer cervical, leucemia linfocftica cronica, cancer colorrectal, cancer esofagico, cancer hepatocelular, leucemia linfoblastica, linfoma folicular, neoplasias linfoides con origen de celulas T o celulas B, melanoma, leucemia mielogena, mieloma, cancer oral, cancer de ovario, cancer de pulmon de celulas no pequenas, leucemia linfocftica cronica, mieloma, cancer de prostata, cancer de pulmon de celulas pequenas o cancer de bazo en un paciente comprendiendo dichos metodos administrar al paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion y una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente terapeutico adicional o mas de un agente terapeutico adicional.
Los compuestos de la invencion pueden existir como sales de adicion de acido, sales de adicion de base o zwitteriones. Las sales de los compuestos se preparan durante el aislamiento o despues de la purificacion de los compuestos. Las sales de adicion de acido de los compuestos son las derivadas de la reaccion de los compuestos con un acido. Por ejemplo, se contempla que las sales acetato, adipato, el alginato, bicarbonato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, formiato, fumarato, glicerofosfato, glutamato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, lactobionato, lactato, maleato, mesitilenosulfonato, metanosulfonato, naftilenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, fosfato, picrato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tricloroacetico, trifluoroacetico, para-toluenosulfonato y undecanoato de los compuestos y profarmacos de los mismos estan abarcadas por esta invencion. Las sales de adicion de base de los compuestos son las derivadas de la reaccion de los compuestos con hidroxido, carbonato o bicarbonato de cationes tales como litio, sodio, potasio, calcio y magnesio.
Los compuestos de la invencion pueden administrarse, por ejemplo, bucalmente, oftalmicamente, oralmente, osmoticamente, parenteralmente (intramuscularmente, intraperitonealmente intraesternalmente, intravenosamente, subcutaneamente), rectalmente, topicamente, transdermicamente o vaginalmente.
Las cantidades terapeuticamente eficaces de los compuestos de la invencion dependen del receptor del tratamiento, del trastorno que se trata y de su gravedad, de la composicion que contiene el compuesto, del tiempo de administracion, de la via de administracion, de la duracion del tratamiento, de la potencia del compuesto, su tasa de aclaramiento y de si se administra o no otro farmaco. La cantidad de un compuesto de esta invencion usada para preparar una composicion que se administra diariamente a un paciente en una dosis unica o en dosis divididas es de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de dosis unica contienen estas cantidades o una combinacion de sus submultiplos.
Los compuestos de la invencion se pueden administrar con o sin un excipiente. Los excipientes incluyen, por ejemplo, materiales encapsulantes o aditivos tales como aceleradores de absorcion, antioxidantes, aglutinantes, tampones, agentes de recubrimiento, agentes colorantes, diluyentes, agentes disgregantes, emulsionantes, expansores, cargas, agentes aromatizantes, humectantes, lubricantes, perfumes, conservantes, propelentes, agentes desmoldantes, agentes esterilizantes, edulcorantes, solubilizantes, agentes humectantes y mezclas de los mismos.
Los excipientes para la preparacion de composiciones que comprenden un compuesto de la invencion que se debe administrar oralmente en forma de dosificacion solida incluyen, por ejemplo, agar, acido algmico, hidroxido de aluminio, alcohol bendlico, benzoato de bencilo, 1,3-butilenglicol, carbomeros, celulosa, acetato de celulosa, manteca de cacao, almidon de mafz, aceite de mafz, aceite de semilla de algodon, crospovidona, digliceridos, etanol, etilcelulosa, laurato de etilo, oleato de etilo, esteres de acidos grasos, gelatina, aceite de germen, glucosa,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
glicerol, hidroxipropilmetilcelulosa, isopropanol, solucion salina isotonica, lactosa, hidroxido de magnesio, estearato de magnesio, malta, manitol, monogliceridos, aceite de oliva, aceite de cacahuete, sales de fosfato potasico, almidon de patata, povidona, propilenglicol, solucion de Ringer, aceite de cartamo, aceite de sesamo, carboximetilcelulosa, sales de fosfato de sodio, laurilsulfato sodico, sorbitol sodico, aceite de soja, acidos estearicos, fumarato de estearilo, sacarosa, tensioactivos, talco, tragacanto, alcohol tetrahidrofurfunlico, trigliceridos, agua y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparacion de composiciones que comprenden un compuesto de esta invencion que se debe administrar oftalmica u oralmente en formas de dosificacion lfquidas incluyen, por ejemplo, 1,3- butilenglicol, aceite de ricino, aceite de mafz, aceite de semilla de algodon, etanol, esteres de acidos grasos de sorbitan, aceite de germen, aceite de cacahuete, glicerol, isopropanol, aceite de oliva, polietilenglicoles, propilenglicol, aceite de sesamo, agua y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparacion de composiciones que comprenden un compuesto de esta invencion que se debe administrar osmoticamente incluyen, por ejemplo, clorofluorohidrocarburos, etanol, agua y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparacion de composiciones que comprenden un compuesto de esta invencion que se debe administrar parenteralmente incluyen, por ejemplo, 1,3-butanodiol, aceite de ricino, aceite de mafz, aceite de semilla de algodon, dextrosa, aceite de germen, aceite de cacahuete, liposomas, acido oleico, aceite de oliva, aceite de araquis, solucion de Ringer, aceite de cartamo, aceite de sesamo, aceite de soja, U.S.P. o solucion isotonica de cloruro de sodio, agua y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparacion de composiciones que comprenden un compuesto de esta invencion que tiene que administrarse por via rectal o vaginal incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, cera y mezclas de los mismos.
Se espera que los compuestos de la invencion sean utiles cuando se utilizan con agentes alquilantes, inhibidores de la angiogenesis, anticuerpos, antimetabolitos, antimitoticos, antiproliferativos, antivirales, inhibidores de la aurora quinasa, otros Inhibidores de promotores de apoptosis (por ejemplo Bcl-xL, Bcl-w y Bfl-1), activadores de la ruta del receptor de muerte, inhibidores de Bcr-Abl quinasa, anticuerpos BiTE (Captador Bi-Espedfico de celulas T), productos conjugados de farmacos de anticuerpos, modificadores de la respuesta biologica, inhibidores de quinasa dependiente de ciclina, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de la ciclooxigenasa-2, DVD, inhibidores del receptor del homologo del oncogen de la leucemia (ErbB2), inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores de la protema de choque termico (HSP)-90, inhibidores de histona desacetilasa (HDAC), terapias hormonales, productos inmunologicos, inhibidores de inhibidores de protemas de apoptosis (IAP), antibioticos intecalantes, inhibidores de quinasa, inhibidores de cinesina, inhibidores de Jak2, diana de mairnfero de inhibidores de rapamicina, microARN, inhibidores de quinasa regulados por la senal extracelular activada por mitogeno, protemas de union multivalentes, farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), inhibidores de poli ADP (adenosina difosfato)-ribosa polimerasa (PARP), agentes quimioterapicos de platino, inhibidores de quinasa tipo polo (Plk), inhibidores de fosfoinositido-3 quinasa (PI3K), inhibidores de proteosomas, analogos de purina, analogos de pirimidina, inhibidores de tirosina quinasas de receptores, alcaloides de plantas retinoides/deltoides, acidos ribonucleicos inhibidores pequenos (ARNip), inhibidores de topoisomerasa, inhibidores de ubiquina ligasa, y similares, y combinados con uno o mas de estos agentes.
Los anticuerpos BiTE son anticuerpos bi-espedficos que dirigen a las celulas T para atacar celulas cancerosas uniendo simultaneamente las dos celulas. La celula T ataca a continuacion a la celula cancerosa diana. Los ejemplos de los anticuerpos BiTE incluyen adecatumumab (Micromet MT201), blinatumomab (Micromet MT103) y similares. Sin estar limitados por la teona, uno de los mecanismos por medio de los que las celulas T provocan la apoptosis de la celula cancerosa diana es por exocitosis de componentes de granulos citolfticos, que incluyen perforina y granzima B. A este respecto, se ha demostrado que Bcl-2 atenua la induccion de apoptosis tanto por perforina como por granzima B. Estos datos sugieren que la inhibicion de Bcl-2 podna mejorar los efectos citotoxicos provocados por las celulas T cuando se dirigen a celulas cancerosas (V.R. Sutton, D.L. Vaux y J.A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783).
Los ARNip son moleculas que tienen bases de ARN endogenas o nucleotidos qmmicamente modificados. Las modificaciones no eliminan la actividad celular, sino mas bien confieren una mayor estabilidad y/o una mayor potencia celular. Los ejemplos de las modificaciones qmmicas incluyen grupos fosforotioato, 2'-desoxinucleotido, ribonucleotidos que contienen 2-OCH3, 2'-F-ribonucleotidos, 2'-metoxietil ribonucleotidos, sus combinaciones y similares. El ARNip puede tener longitudes variables (por ejemplo, 10-200 bps) y estructuras (por ejemplo, horquillas, hebras sencillas/dobles, protuberancias, muescas/huecos, emparejamientos erroneos) y se procesan en celulas para proporcionar silenciamiento genico activo. Un ARNip bicatenario (ARNdh) puede tener el mismo numero de nucleotidos en cada hebra (extremos romos) o extremos asimetricos (salientes). El saliente de 1-2 nucleotidos puede estar presente en la cadena efectora y/o antisentido, asf como presente en los extremos 5' y/o 3' de una hebra dada. Por ejemplo, se ha demostrado que los ARN que se dirigen a Mcl-1 aumentan la actividad de ABT-263 (es decir, N- (4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1 -ciclohex-1 -il)metil)piperazin-1 -il)benzoil)-4-((1R)-3-(morfolin-4-il)-1 - (fenilsulfanil)metil)propil)amino)(trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida) o ABT-737 (es decir, N-(4-(4-((4'- cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metilpiperazin-1-(1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobencenosulfonamida) en multiples lmeas celulares tumorales (Tse et. Al, Cancer Research 2008, 68(9), 3421 y referencias allf citadas).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Las protemas de union multivalente son protemas de union que comprenden dos o mas sitios de union al antigeno. Las protemas de union multivalente se disenan para tener los tres o mas sitios de union al antfgeno y generalmente no son anticuerpos naturales. El termino "protema de union multiespedfica" significa una protema de union capaz de unirse a dos o mas dianas relacionadas o no relacionadas. Las protemas de union de dominio variable dual (DVD) son protemas de union tetravalentes o multivalentes que unen protemas que comprenden dos o mas sitios de union al antigeno. Dichas DVD pueden ser monoespedficas (es decir, capaces de unirse a un antigeno) o multiespedficas (es decir, capaces de unirse a dos o mas antigenos). Las protemas de union a DVD que comprenden dos polipeptidos de DVD de cadena pesada y dos polipeptidos de DVD de cadena ligera se denominan IgG de DVD. Cada mitad de una Ig de DVD comprende un polipeptido DVD de cadena pesada, un polipeptido DVD de cadena ligera y dos sitios de union a antigeno. Cada sitio de union comprende un dominio variable de cadena pesada y un dominio variable de cadena ligera con un total de 6 CDR implicadas en la union al antigeno por sitio de union al antigeno. Las DVD multispedficas incluyen protemas de union a DVD que unen DLL4 y VEGF, o C-met y EFGR o ErbB3 y EGFR.
Los agentes alquilantes incluyen altretamina, AMD-473, AP-5280, apaziquona, bendamustina, brostalicina, busulfan, carboquona, carmustina (bCnU), clorambucilo, CLORETAZINA® (Laromustina, VNP 40101M), ciclofosfamida, descarbazina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, lomustina (CCNU), mafosfamida, melfalan, mitobronitol, mitolactol, nimustina, N-oxido de mostaza nitrogenada, ranimustina, temozolomida, TREANDA® (Bendamustina), treosulfan, rofosfamida y similares.
Los inhibidores de la angiogenesis incluyen inhibidores de la tirosina quinasa del receptor espedfica de endotelio (Tie-2), inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFR), inhibidores del receptor del factor de crecimiento insulfnico tipo 2 (IGFR-2), inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz tipo 2 (MMP-2) inhibidores de la metaloproteinasa 9 (MMP-9), inhibidores del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), analogos de trombospondina, inhibidores de la tirosina quinasa del receptor del factor endotelial vascular (VEGFR) y similares.
Los antimetabolitos incluyen ALIMTA® (Pemetrexed disodico, LY231514, MTA), 5-azacitidina, XELODA® (capecitabina), carmofur, LEUSTAT® (cladribina), clofarabina, citarabina, octoesfato de citarabina, arabinosido de
citosina, decitabina, deferoxamina, doxifluridina, eflornitina, EICAR (5-etinil-1-B-D-ribofuranosilimidazol-4-
®
carboxamida), enocitabina, etilcitidina, fludarabina, 5-fluorouracilo solo o combinado con leucovorina, GEMZAR (gemcitabina), hidroxiurea, ALKERAN® (melfalan), mercaptopurina, ribosido de 6-mercaptopurina, metotrexato, acido micofenolico, nelarabina, nolatrexed, ocfosfato, pelitrexol, pentostatina, raltitrexed, Ribavirina, triapina, trimetrexato, S-1, tiazofurina, tegafur, TS-1, vidarabina, UFT y similares.
Los antivirales incluyen ritonavir, hidroxicloroquina y similares.
Los inhibidores de la Aurora quinasa incluyen ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, inhibidores de quinasa espedficos de Aurora A, inhibidores de quinasa espedficos de Aurora B e inhibidores de pan-Aurora quinasa y similares.
Los inhibidores de la protema Bcl-2 incluyen AT-101 ((-)gosipol), GENASENSE® (G3139 u oblimersen (oligonucleotido antisentido dirigido a Bcl-2)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)-4-((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida) (ABT-737) N-(4- (4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1 -ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1 -il)benzoil)-4-(1R)-3-(morfolin-4-il)-1 - ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil) bencenosulfonamida (ABT-263), GX-070 (obatoclax) y similares.
Los inhibidores de Bcr-Abl quinasa incluyen DASATINIB® (BMS-354825), GLEEVEC® (imatinib) y similares.
Los inhibidores de CDK incluyen AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, flavopiridol, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, seliciclib (CYC-202, R-roscovitina) ZK-304709 y similares.
Los inhibidores de COX-2 incluyen ABT-963, ARCOXIA® (etoricoxib), BEXTRA® (valdecoxib), BMS347070, CELEBREX® (celecoxib), COX-189 (lumiracoxib), CT-3, DERAMAXX® (deracoxib), JTE-522, 4-metil-2-(3,4- dimetilfenil)-1-(4-sulfamoilfenil-1H-pirrol), MK-663 (etoricoxib), NS-398, parecoxib, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX® (rofecoxib) y similares.
Los inhibidores de EGFR incluyen ABX-EGF, inmunoliposomas anti-EGFR, vacuna de EGF, EMD-7200, ERBITUX® (cetuximab), HR3, anticuerpos IgA, IRESSA® (gefitinib), TARCEVA® (erlotinib u OSI-774), TP-38, protema de fusion EGFR, TYKERB® (lapatinib) y similares.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
PI-166, dHER2 (vacuna de HER2), APC-8024 (vacuna de HER-2), anticuerpo biespedfico anti-HER/2neu, B7.her2IgG3, anticuerpos biespedficos trifuncionales AS HER2, mAB AR-209, mAB 2B-1 y similares.
Los inhibidores de histona desacetilasa incluyen depsipeptido, LAQ-824, MS-275, trapoxina, acido suberoilanilido hidroxamico (SAHA), TSA, acido valproico y similares.
Los inhibidores de HSP-90 incluyen 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, geldanamicina, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB® (Anticuerpo recombinante humano para HSP-90), NCS-683664, PU24FCl, PU-3, radicicol, SNX-2112, STA-9090 VER49009 y similares.
Los inhibidores de inhibidores de protemas de apoptosis incluyen HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW- 242 y similares.
Los productos conjugados de farmacos anticuerpos incluyen anti-CD22-MC-MMAF, anti-CD22-MC-MMAE, anti- CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75 y similares
Los activadores de la via del receptor de muerte incluyen TRAIL, anticuerpos u otros agentes que se dirigen a TRAIL o receptores de muerte (p.ej., DR4 y DR5) tales como Apomab, conatumumab, ETR2-ST01, GDC0145, (lexatumumab), HGS-1029, LbY-135, PrO-1762 y trastuzumab.
Los inhibidores de quinesina incluyen inhibidores de Eg5 tales como AZD4877, ARRY-520; inhibidores de CENPE tales como GSK923295A y similares.
Los inhibidores de JAK-2 incluyen CEP-701 (lesaurtinib), XL019 e INCB018424 y similares.
Los inhibidores de MEK incluyen ARRY-142886, ARRY-438162, PD-325901, PD-98059 y similares.
Los inhibidores de mTOR incluyen AP-23573, CCI-779, everolimus, RAD-001, rapamicina, temsirolimus, inhibidores de TORC1/TORC2 competitivos con ATP, incluyendo PI-103, PP242, PP30, Torin 1 y similares.
Los farmacos antiinflamatorios no esteroideos incluyen AMIGESIC® (salsalato), DOLOBID® (diflunisal), MOTRIN® (ibuprofeno), ORUDIS® (ketoprofeno), RELAFEN® (nabumetona), FELDENE® (piroxicam), crema de ibuprofeno, ALEVE® (naproxeno) y NAPROSYN® (naproxeno), VOLTAREN® (diclofenaco), INDOCIN® (indometacina), CLINORIL® (sulindaco), TOLECTIN® (tolmetina), LODINE® (etodolaco), TORADOL® (ketorolaco), DAYPRO® (oxaprozina) y similares.
Los inhibidores de PDGFR incluyen C-451, CP-673, CP-868596 y similares.
Los agentes quimioterapeuticos de platino incluyen cisplatino, ELOXATIN® (oxaliplatino) eptaplatino, lobaplatino, nedaplatino, PARAPLATIN® (carboplatino), satraplatino, picoplatino y similares.
Los inhibidores de quinasa tipo polo incluyen BI-2536 y similares.
Los inhibidores de fosfoinositido-3 quinasa (PI3K) incluyen wortmannina, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 y similares.
Los analogos de trombospondina incluyen ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 y similares.
Los inhibidores de VEGFR incluyen AVASTIN® (Bevacizumab), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™ (una ribozima que inhibe la angiogenesis (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO) y Chiron, (Emeryville, CA)), axitinib (AG 13736), AZD 2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN (pegaptamib), NEXAVAR® (sorafenib, BAY43-9006), pazopanib (GW-786034), vatalanib (PTK-787, ZK-222584), SUTENT® (sunitinib, SU-11248), trampa de VEGF, ZACTIMA™ (vandetanib, ZD-6474), y similares.
Los antibioticos incluyen antibioticos intercalantes aclarubicina, actinomicina D, amrrubicina, anamicina, adriamicina,
ffis ffis ffis
BLENOXANE (bleomicina), daunorrubicina, CAELYX o MYOCET (doxorrubicina liposomica), elsamitrucina, epirbucina, glarbuicina, ZAVEDOS® (idarrubicina), mitomicina C, nemorrubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirarubicina, rebecamicina, estimalamero, estreptozocina, VALSTAR® (valrubicina), zinostatina y similares.
Los inhibidores de la topoisomerasa incluyen aclarrubicina, 9-aminocamptotecina, amonafida, amsacrina becatecarina, belotecan, bN-80915, CAMPTOSAR® (hidrocloruro de irinotecan), camptotecina, CARDIOXANE® (dexrazoxina), diflomotecan, edotecarina, ELLENCE® o PHARMORUBICIN® (epirrubicina), etoposido, exatecano, 10- hidroxicamptotecina, gimatecano, lurtotecano, mitoxantrona, oratecina, pirarbucina, pixantrona, rubitecano, sobuzoxano, SN-38, tafluposido, topotecano y similares.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Los anticuerpos incluyen AVASTIN® (bevacizumab), anticuerpos espedficos de CD40, chTNT-1/B, denosumab ERBITUX® (cetuximab), HUMAX-CD4® (zanolimumab), anticuerpos espedficos de IGF1R, lintuzumab, PANOREX® (edrecolomab), RENcArEX® (WX G250), RITUXAN® (rituximab), ticilimumab, trastuzimab, anticuerpos CD20 tipos I y II, GA101, ofatumumab, ABT-806 (mAb-806), anticuerpos espedficos de ErbB3, anticuerpos espedficos de BSG2, anticuerpos espedficos de DLL4 y anticuerpos espedficos de C-met y similares.
Las terapias hormonales incluyen ARIMIDEX® (anastrozol), AROMASINA® (exemestano), arzoxifeno, CASODEX® (bicalutamida), CETROTIDE® (cetrorelix), degarelix, deslorelina, DESOPAN® (trilostano), dexametasona, DROGENIL® (flutamida), EVISTA® (raloxifeno), AFEMA™ (fadrozol), FARESTON® (toremifeno), FASLODEX® (fulvestrant), FEMARA® (letrozol), formestano, glucocorticoides, HeCTOROL® (doxercalciferol), RENAGEL® (carbonato de sevelamero), lasofoxifeno, acetato de leuprolida, MEGACE® (megesterol), MIFEPREX® (mifepristona) NILANDRON™ (nilutamida), NOLVADEX® (citrato de tamoxifeno), PLENAXIS™ (abarelix), prednisona, PROPECIA® (finasterida), rilostano, SUPREFACT® (buserelina), TRELSTAR® (hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH)), VANTAS® (implante de Histrelina), VETORYL® (trilostano o modastano), ZOLADEX® (fosrelina, goserelina) y similares.
Los deltoides y retinoides incluyen seocalcitol (EB1089, CB1093), lexacalcitrol (KH1060), fenretinida, PANRETIN® (aliretinoma), AtRAGEN® (tretinoma liposomica), TARGRETIN® (bexaroteno), LGD-1550 y similares.
Los inhibidores de PARP incluyen ABT-888 (veliparib), olaparib, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP- 15, INO-1001, ONO-2231 y similares.
Los alcaloides vegetales incluyen, pero no se limitan a, vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina y similares.
Los inhibidores de proteosoma incluyen VELCADE® (bortezomib), MG132, NPI-0052, PR-171 y similares.
Los ejemplos de compuestos inmunologicos incluyen interferones y otros agentes mejoradores de la inmunidad. Los interferones incluyen interferon alfa, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon beta, interferon gamma-1a, ACTIMMUNE® (interferon gamma-1b) o interferon gamma-n1, combinaciones de los mismos y similares. Otros agentes incluyen ALFAFERONE®, (IFN-a), BAM-002 (glutation oxidado), BEROMUN® (tasonermina), BEXXAR® (tositumomab), CAMPATH® (alemtuzumab), CTLA4 (antfgeno linfocitario citotoxico 4), descarbazina, denileucina, epratuzumab, GRANOCYTE® (lenograstim), lentinano, interferon alfa de leucocitos, imiquimod, MDX-010 (anti- CTLA-4), vacuna de melanoma, mitumomab, molgramostim, MYLOTARG™ (gemtuzumab ozogamicina), NEUPOGEN® (filgrastim), OncoVAC-CL, OVAREX® (oregovomab), pemtumomab (Y-muHMFG1), PROVENGE® (sipuleucel-T), sargaramostim, sizofilan, teceleuquina, THERAcYs® (Bacilo Calmette-Guerin), ubenimex, VIRULIZIN® (compuesto inmunoterapeutico, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (Sustancia Espedfica de Maruyama (SSM)), WF-10 (tetraclorodecaoxido (TCDO)), PROLEUKIN® (aldesleucina), ZADAXIN® (timalfasina), ZENAPAX® (daclizumab), ZEVALIN® (90Y-Ibritumomab tiuxetan) y similares.
Los modificadores de la respuesta biologica son agentes que modifican mecanismos de defensa de organismos vivos o respuestas biologicas, tales como supervivencia, crecimiento o diferenciacion de celulas tisulares para dirigirlas para que tengan actividad antitumoral e incluyen krestina, lentinano, sizofirano, picibanilo PF-3512676 (CpG-8954), ubenimex y similares.
Los analogos de pirimidina incluyen citarabina (ara C o Arabinosido C), arabinosido de citosina, doxifluridina, FLUDARA® (fludarabina), 5-FU (5-fluorouracilo), floxuridina, GEMZAR® (gemcitabina), TOMUDEX® (ratitrexed), TROXATYL™ (triacetiluridina troxacitabina) y similares.
Los analogos de la purina incluyen LANVIS® (tioguanina) y PURI-NETHOL® (mercaptopurina).
Los agentes antimitoticos incluyen batabulina, epotilona D (KOS-862), N-(2-((4-hidroxifenil)amino)piridin-3-il)-4- metoxibencenosulfonamida, ixabepilona (BMS 247550), paclitaxel, TAXoTeRE® (docetaxel), pNu100940 (109881), patupilona, XRP-9881 (larotaxel), vinflunina, ZK-EPO (epotilona sintetica) y similares.
Los inhibidores de ubiquitina ligasa incluyen inhibidores de MDM2, tales como nutlinas, inhibidores de NEDD8 tales como MLN4924 y similares.
Los compuestos de esta invencion tambien pueden usarse como radiosensibilizadores que mejoran la eficacia de la radioterapia. Los ejemplos de radioterapia incluyen radioterapia de haz externo, teleterapia, braquiterapia y radioterapia de fuente sellada, no sellada y similares.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
AREDIA® (acido pamidronico), arglabina, L-asparaginasa, atamestano (1-metil-3,17-diona-androsta-1,4-dieno), AVAGE® (tazaroteno), AVE-8062 (derivado de combrestatina) BEC2 (mitumomab), caquectina o caquexina (factor de necrosis tumoral), canvazina (vacuna), CEAVAC® (vacuna contra el cancer), CELEUK® (celmoleucina), CEPLENE® (dihidrocloruro de histamina), CERVARIX® (vacuna contra el virus del papiloma humano), CHOP® (C: CYTOXAN® (ciclofosfamida); H: ADRIAMICINA® (hidroxidoxorrubicina); O: Vincristina (ONCOVIN®); P: prednisona), CYPATTM (acetato de ciproterona), combrestatina A4P, DAB(389)EGF (dominios cataltticos y de translocacion de toxina difterica fusionada a traves de un ligador His-Ala al factor de crecimiento epidermico humano) o TransMID- 107RTM (toxinas diftericas), dacarbazina, dactinomicina, acido 5,6-dimetilxantenona-4-acetico (DMXAA), eniluracilo, EVIZON™ (lactato de escualamina), DIMERICINA® (locion de liposomas T4N5), discodermolida, DX-895lf (mesilato de exatecan), enzastaurina, EPO906 (epitelol B), GARDASIL® (vacuna recombinante de virus papilomavirus humano quadrivalente (Tipos 6, 11, 16, 18)), GAsTRImMuNE®, GENASENSE®, GMK (vacuna conjugada con gangliosidos), GVAX® (vacuna contra el cancer de prostata), halofuginona, histerelina, hidroxicarbamida, acido ibandronico, IGN- 101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (cintredequina besudotox), exotoxina de pseudomonas de IL-13, interferon-a, interferon-Y, JUNOVAN™ o MEpACTTM (mifamurtida), lonafarnib, 5,10-metilenotetrahidrofolato, miltefosina (hexadecilfosfocolina), NEOVASTAT® (AE-941), NEUTREXINA® (Glucuronato de trimetrexato), NIPENT® (pentostatina), ONCONASE® (una enzima ribonucleasa), ONCOPHAGE® (tratamiento de la vacuna del melanoma), OnCOVAX® (Vacuna de IL-2), ORATHECIN™ (rubitecano), OSIDEM® (farmaco celular basado en anticuerpos), OVAREX® MAb (anticuerpo monoclonal murino), paclitaxel, PANDIMEX™ (saponinas de aglicona de ginseng que comprenden 20(S)protopanaxadiol (aPPD) y 20(S)protopanaxatriol (aPPT), panitumumab, PANVAC®-VF (vacuna contra el cancer en investigacion), pegaspargasa, PEG Interferon A, fenoxodiol, procarbazina, rebimastat, REMOVAB® (catumaxomab), REVLIMID® (lenalidomida), RSR13 (efaproxiral), SOMATULINA® LA (lanreotido) SORIATANE® (acitretina), estaurosporina (Streptomyces staurospores), talabostat (PT100), tArGRETIN® (bexaroteno), TAXOPREXINA® (DHA-paclitaxel), TELCYTA® (canfosfamida, TLK286), temilifeno, TEMODAR® (temozolomida), tesmilifeno, talidomida, THERaToPE® (STn-KLH), TNFERADE™ (adenovector: portador de ADN que contiene el gen para la necrosis tumoral (STN-KLH), thymitaq (dihidrocloruro de 2-amino-3,4-dihidro-6-metil-4- oxo-5-(4-piridiltio)quinazolina), TNFERADE™ (adenovector: portador de ADN que contiene el gen del factor a de necrosis tumoral), TRACLEER® O ZAVESCA® (bosentano), tretinoma (Retin-A), tetrandrina, TRISENOX® (trioxido de arsenico), VIRULIZINA®, ucrania (derivado de alcaloides de la planta Celidonia major), vitaxina (anticuerpo anti- alfavbeta3), XICIRINA® (motexafin gadolinio), XINLAY™ (atrasentano), XYOtAx (paclitaxel poliglumex), YONDELiS® (trabectedina), ZD-6126, ZINECARD® (dexrazoxano), ZOMETA® (acido zolendronico), zorrubicina y similares.
Datos
La determinacion de la utilidad de los compuestos de la invencion como aglutinantes e inhibidores de protemas Bcl-2 anti-apoptoticas se llevo a cabo utilizando el Analisis de Transferencia de Ene^a por Resonancia de Fluorescencia Resuelta en el Tiempo (TR-FRET). El anticuerpo Tb-anti-GST se adquirio de Invitrogen (numero de catalogo PV4216).
Smtesis de la sonda
Todos los reactivos se utilizaron segun se obtuvieron del proveedor a menos que se especifique lo contrario. Los reactivos de smtesis de peptidos incluyendo diisopropiletilamina (DIEA), diclorometano (DCM), N-metilpirrolidona (NMP), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU), N-hidroxibenzotriazol (HOBt) y piperidina se obtuvieron de Applied Biosystems, Inc. (ABI), Foster City, CA o American Bioanalytical, Natick, MA. Los cartuchos de aminoacidos precargados de 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) (Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu- OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Pro(OH), Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH) se obtuvieron de ABI o Anaspec, San Jose, CA. La resina de smtesis de peptidos (resina MBHA Fmoc-Rink amida) y Fmoc-Lys(Mtt)-OH se obtuvieron de Novabiochem, San Diego, CA. Se obtuvo el isomero individual de ester succinimidflico de 6- carboxifluorescema (6-FAM-NHS) de Anaspec. El acido trifluoroacetico (TFA) se obtuvo de Oakwood Products, West Columbia, SC. El tioanisol, el fenol, el triisopropilsilano (TIS), el 3,6-dioxa-1,8-octanoditiol (DODT) y el isopropanol se obtuvieron de Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI. Los espectros de masa de ionizacion por desorcion laser asistida por matriz (MALDI-MS) se registraron en un Applied Biosystems Voyager DE-PRO MS). Los espectros de masas con electronebulizacion (ESI-MS) se registraron en Finnigan SSQ7000 (Finnigan Corp., San Jose, CA) en modo de iones positivo y negativo.
Procedimiento general para la smtesis de peptidos en fase solida (SPPS)
Los peptidos se sintetizaron con, como maximo, 250 gmoles de resina de Wang precargada/recipiente en un sintetizador de peptidos ABI 433A utilizando ciclos de acoplamiento Fastmoc™ de escala de 250 gmoles. Se utilizaron cartuchos precargados que conteman 1 mmol de Fmoc-aminoacidos convencionales, con la excepcion de la posicion de anclaje del fluoroforo, donde se coloco 1 mmol de Fmoc-Lys(Mtt)-OH en el cartucho, con seguimiento
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Eliminacion de 4-metiltritil (Mtt) de la lisina
La resina del sintetizador se lavo tres veces con diclorometano y se mantuvo humeda. 150 ml de diclorometano: triisopropilsilano: acido trifluoroacetico 95: 4: 1 fluyo a traves del lecho de resina durante 30 minutos. La mezcla se volvio de color amarillo intenso y luego se desvanecio hasta amarillo palido. Se hicieron circular 100 ml de N,N- dimetilformamida a traves del lecho a lo largo de 15 minutos. Despues, la resina se lavo tres veces con N,N- dimetilformamida y se filtro. Los ensayos con ninhidrina mostraron una senal fuerte para la amina primaria.
Marcaje de la Resina con 6-Carboxifluorescema-NHS (6-FAM-NHS)
La resina se trato con 2 equivalentes de 6-FAM-NHS en DIEA al 1%/N,N-dimetilformamida y se agito o se sacudio a temperatura ambiente durante la noche. Cuando se completo, la resina se dreno, se lavo tres veces con N,N- dimetilformamida, tres veces con (1 x DCM y 1 x metanol) y se seco para proporcionar una resina de color naranja que era negativa mediante el ensayo con ninhidrina.
Procedimiento general para la escision y desproteccion del peptido unido a resina
Los peptidos se escindieron de la resina mediante agitacion durante 3 horas a temperatura ambiente en un coctel de escision consistente en 80% de TFA, 5% de agua, 5% de tioanisol, 5% de fenol, 2,5% de TIS y 2,5% de EDT (1 mL/0,1 g resina). La resina se separo por filtracion y enjuago dos veces con TFA. El TFA se evaporo del material filtrado y el producto se precipito con eter (10 mL/0,1 g de resina), se recupero por centrifugacion, se lavo dos veces con eter (10 mL/0,1 g de resina) y se seco para proporcionar el peptido bruto.
Procedimiento general para la purificacion de peptidos
Los peptidos brutos se purificaron en un sistema de HPLC preparativa de Gilson que ejecutaba el soporte logico de analisis Unipoint® (Gilson, Inc., Middleton, WI) sobre una columna de compresion radial que contema dos segmentos de 25 x 100 mm cargados con partfculas Delta-Pak™ C18 de 15 pm con un tamano de poro de 100 A y eluidos con uno de los metodos de gradiente enumerados a continuacion. Se purificaron de uno a dos mililitros de solucion de peptido bruto (10 mg/ml en DMSO al 90%/agua) por inyeccion. Los picos que conteman el producto o productos de cada ronda se reunieron y se liofilizaron. Todas las rondas preparativas se ejecutaron a 20 mL/min con eluyentes como tampon A: TFAal 0,1%-agua y tampon B: acetonitrilo.
Procedimiento general para la HPLC analttica
La HPLC analttica se realizo en un sistema de la serie 1200 de Hewlett-Packard con un detector de matriz de diodos y un detector de fluorescencia Hewlett-Packard 1046A que funcionaba con un soporte logico ChemStation 3D HPLC version A.03.04 (Hewlett-Packard. Palo Alto, CA) en una columna YMC de 4,6 x 250 mm cargada con partfculas de ODS-AQ de 5 pm con un tamano de poro de 120 A y eluida con uno de los metodos de gradiente enumerados a continuacion despues de un preequilibrado en las condiciones iniciales durante 7 minutos. Los eluyentes fueron tampon A: TFA al 0,1%-agua y tampon B: acetonitrilo. La velocidad de flujo para todos los gradientes fue de 1 mL/min.
F-Bak: Sonda peptfdica Acetil-(SEQ ID NO: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO: 2)INR-NH2
La resina MBHA de Fmoc--Rink amida se extendio usando el procedimiento general de smtesis de peptidos para proporcionar el peptido unido a resina protegido (1,020 g). El grupo Mtt se retiro, se marco con 6-FAM-NHS y se escindio y se desprotegio como se ha descrito anteriormente para proporcionar el producto bruto en forma de un solido naranja (0,37 g). Este producto se purifico mediante RP-HPLC. Las fracciones a traves del pico principal se sometieron a ensayo mediante RP-HPLC analftica, y las fracciones puras se aislaron y se liofilizaron, proporcionando el pico principal el compuesto del tftulo (0,0802 g) en forma de un solido de color amarillo; MALDI- MS m/z = 2137,1 [(M + H)+].
Smtesis alternativa de Sonda peptfdica F-Bak: Acetilo- (SEQ ID NO:
1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO: 2)INR-NH
El peptido protegido se ensamblo sobre 0,25 mmoles de resina MBHA de Fmoc-Rink amida (Novabiochem) en un sintetizador de peptidos automatizado Applied Biosystems 433A que ejecuta ciclos de acoplamiento FastmocTM usando cartuchos de aminoacidos precargados de 1 mmol, excepto para la lisina marcada con fluorescema (6-FAM), en la que se peso 1 mmol de Fmoc-Lys(4-metiltritilo) en el cartucho. El grupo acetilo N-terminal se incorporo poniendo 1 mmol de acido acetico en un cartucho y acoplandolo como se ha descrito anteriormente. La eliminacion
5
10
15
20
25
30
35
40
selectiva del grupo 4-metiltritilo se realizo con una solucion de DCM:TIS:TFA (v/v/v) 95:4:1 que se hizo circular a traves de la resina durante 15 minutos, seguido de enfriamiento con un flujo de dimetilformamida. La 6- carboxifluorescema-NHS de isomero unico se hizo reaccionar con la cadena lateral de la lisina en DIEA al 1% en N,N-dimetilformamida y se confirmo que se completo mediante ensayo con ninhidrina. El peptido se escindio de la resina y las cadenas laterales se desprotegieron mediante tratamiento con TFA/agua/fenol/tioanisol/triisopropilsilano:3,6-dioxa-1,8-octanoditiol 80:5:5:5:5:2,5:2,5 (v/v/v/v/v/v), y el peptido bruto se recupero por precipitacion con eter dietilico. El peptido en bruto se purifico mediante cromatograffa Kquida de alta resolucion de fase inversa, y su pureza e identidad se confirmaron mediante cromatograffa lfquida anaiftica de alto rendimiento de fase inversa y espectrometna de masas por desorcion con laser asistida por matriz (m/z = 2137,1 M + H)+)).
Analisis de Transferencia de Ene^a por Resonancia de Fluorescencia Resuelta en el Tiempo (TR-FRET)
Los compuestos representativos se diluyeron seriadamente en dimetilsulfoxido (DMSO) partiendo de 50 pM (2 x concentracion inicial, DMSO al 10%) y 10 pL se transfirieron a una placa de 384 pocillos. A continuacion se anadieron 10 pl de una mezcla de protema/sonda/anticuerpo a cada pocillo a las concentraciones finales listadas en la TABLA 1. Las muestras se mezclan despues en un agitador durante 1 minuto y se incuban durante 3 horas adicionales a temperatura ambiente. Para cada ensayo, la sonda/anticuerpo y la protema/sonda/anticuerpo se incluyeron en cada placa de ensayo como controles negativo y positivo, respectivamente. La fluorescencia se midio en el Envision (Perkin Elmer) utilizando un filtro de excitacion de 340/35 nm y filtros de emision de 520/525 (peptido F-Bak) y 495/510 nm (anticuerpo anti-Histidina marcado con Tb). Las constantes de inhibicion (Ki) se muestran en la Tabla 2 a continuacion y se determinaron utilizando la ecuacion de Wang (Wang Z.-X. An Exact Mathematical Expression For Describing Competitive Binding Of Two Different Ligands To A Protein Molecule. FEBS Lett. 1995, 360:111-4).
TABLA 1. Protema, sonda y anticuerpo utilizados para los analisis TR-FRET
Protema
Sonda Protema (nM) Sonda (nM) Anticuerpo Anticuerpo (nM)
GST-Bcl-2
Sonda de peptido F-Bak Acetil-(SEQ ID NO: 1 GQVGRQLAIIGDK(6-FAM) SEQ ID NO: 2 1 100 Tb-anti-GST 1
INR-amida)
6-FAM = 6-carboxifluorescema.; Tb = terbio; GST = glutation S-transferasa
Las muestras se mezclaron a continuacion en un agitador durante 1 minuto y se incubaron durante 3 horas adicionales a temperatura ambiente. Para cada ensayo, la sonda/anticuerpo y la protema/sonda/anticuerpo se incluyeron en cada placa de ensayo como controles negativo y positivo, respectivamente. La fluorescencia se midio en el Envision (Perkin Elmer) utilizando un filtro de excitacion de 340/35 nm y filtros de emision de 520/525 (peptido F-Bak) y 495/510 nm (anticuerpo anti-Histidina marcado con Tb).
Las constantes de inhibicion (Ki) para los compuestos de los ejemplos respectivos se muestran en la TABLA 2 a continuacion. Cuando la Ki para un compuesto se representa como ">" (mayor que) un cierto valor numerico, se pretende significar que el valor de afinidad de union es mayor que los lfmites de deteccion del ensayo utilizado. Donde Ki para un compuesto se representa como "<" (menor que) un cierto valor numerico, se pretende que signifique que el valor de afinidad de union es inferior al lfmite de deteccion del ensayo utilizado.
De los compuestos de la Tabla 2, los compuestos de los Ejemplos 114, 125, 126, 129, 135 y 137 son compuestos de la invencion.
Todos los demas ejemplos son ejemplos de referencia.
TABLA 2. Ki (pM) de union de Bcl-2 mediante TR-FRET
Ejemplo Num,
Union TR-FRET: Ki (pM) de Bcl-2 Ejemplo Num, Union TR-FRET: Ki (pM) de Bcl-2
1
0,008354 207 0,000074
2
0,031467 208 0,000261
3
0,000827 209 <0,000010
4
0,002474 210 0,00002
Ejemplo Num,
Union TR-FRET: Ki (pM) de Bcl-2 Ejemplo Num, Union TR-FRET: Ki (pM) de Bcl-2
5
0,000746 211 0,001338
6
0,000787 212 0,000375
7
0,002592 213 0,000031
8
0,003451 214 0,000221
9
0,000754 215 0,002954
10
0,00072 216 0,000027
11
0,000171 217 0,000174
12
0,000331 218 0,000175
13
0,001621 219 0,014857
14
0,000079 220 0,000127
15
0,000586 221 0,000227
16
0,003039 222 >1,195000
17
0,005578 223 0,010911
18
0,002487 224 0,005603
19
0,001679 225 0,003283
20
0,003965 226 0,007586
21
0,014054 227 0,000174
22
0,005455 229 0,001085
23
0,00827 230 0,002833
24
0,014984 231 0,036946
25
0,001501 232 0,001047
26
0,000511 233 0,000037
27
0,002212 234 0,000099
28
0,001326 235 0,000039
29
0,000903 236 0,000071
30
0,000071 237 0,000197
31
0,002007 238 0,000124
32
0,001584 239 0,000105
33
0,007173 240 0,000912
34
0,000049 241 0,000141
35
0,000022 242 0,000092
36
0,00007 243 0,000069
37
0,000005 244 0,001734
38
0,000013 245 0,00048
39
0,000019 246 0,000065
40
0,000019 247 0,000039
41
0,000027 248 0,000051
42
0,00003 249 0,000168
43
0,000034 250 0,000672
Ejemplo Num,
Union TR-FRET: Ki (pM) de Bcl-2 Ejemplo Num, Union TR-FRET: Ki (pM) de Bcl-2
44
0,000036 251 0,000435
45
0,000047 252 0,001147
46
0,000047 253 0,00005
47
0,00005 254 0,000119
48
0,000053 255 0,007013
49
0,000062 256 0,000105
50
0,000062 257 0,000097
51
0,000066 258 0,000083
52
0,000072 259 0,000165
53
0,000077 260 0,011834
54
0,000082 261 0,000186
55
0,00009 262 0,000276
56
0,000106 263 0,00011
57
0,000147 264 0,000068
58
0,000155 265 0,000363
59
0,000184 266 0,00081
60
0,000187 267 0,028426
61
0,00022 268 0,000042
62
0,000227 269 0,000469
63
0,000438 270 >1,195000
64
0,000458 271 0,001908
65
0,00052 272 0,00124
66
0,000592 273 0,000516
67
0,000807 274 0,000936
68
0,005934 275 0,000081
69
0,008246 276 0,000199
70
0,020421 277 0,000017
71
0,031597 278 0,039967
72
0,031666 279 0,001703
73
0,03226 280 0,00755
74
0,18943 281 0,000111
75
0,076832 282 0,001012
76
0,2395 283 0,01721
77
0,45052 284 0,079348
78
>1,195000 285 0,000037
79
0,099826 286 0,003181
80
0,14872 287 0,000131
81
0,031048 288 0,000017
82
0,51156 289 <0,000010
Ejemplo Num,
Union TR-FRET: Ki (pM) de Bcl-2 Ejemplo Num, Union TR-FRET: Ki (pM) de Bcl-2
83
>1,195000 290 0,000251
84
0,013654 291 0,000273
85
0,005626 292 0,000191
86
0,005263 293 0,000233
87
0,26427 294 0,000127
88
>1,195000 295 0,000077
89
0,006111 296 <0,000010
90
0,010626 297 <0,000010
91
>1,195000 298 0,000054
92
0,002569 299 0,051687
93
0,01683 300 0,013659
94
0,56121 301 0,000113
95
0,000428 302 <0,000010
96
>1,195000 303 0,000092
97
0,14659 304 0,000822
98
0,000959 305 0,000146
99
0,071364 306 0,000671
100
0,11299 307 0,000524
101
0,6695 308 0,00004
102
0,043518 309 0,00069
103
0,006755 310 0,000155
104
0,002321 311 0,000185
105
0,003567 312 0,000531
106
0,21452 313 <0,000010
107
0,000331 314 0,003094
108
nd 315 0,004555
109
0,000237 316 0,000058
110
0,000039 317 0,000205
111
0,01744 318 <0,000010
112
0,000042 319 0,000198
113
0,000032 320 0,000028
114
0,000036 321 0,000029
115
0,000042 322 0,00453
116
0,000123 323 0,003484
117
0,000072 324 <0,000010
118
0,000151 325 0,000183
119
0,000156 326 0,000037
120
0,000214 327 0,000212
121
0,000081 328 0,000068
Ejemplo Num,
Union TR-FRET: Ki (pM) de Bcl-2 Ejemplo Num, Union TR-FRET: Ki (pM) de Bcl-2
122
<0,000001 329 0,000108
123
0,00011 330 <0,000010
124
0,000033 331 0,000238
125
0,000075 332 0,000034
126
0,000068 333 0,000107
127
0,00003 334 0,000197
128
0,000064 335 <0,000010
129
0,000107 336 <0,000010
130
0,000067 337 0,000049
131
0,000066 338 <0,000010
132
0,000211 339 0,000057
133
0,000055 340 0,000385
134
0,000181 341 0,000017
135
0,000068 342 0,003340
136
0,000177 343 0,000009
137
0,000021 344 0,000042
138
0,000016 345 0,000005
139
0,000125 346 < 0,000010
140
0,000223 347 0,000377
141
0,000482 348 0,003779
142
0,000071 349 0,000019
143
0,000053 350 < 0,000010
144
0,000028 351 0,002843
145
0,000057 352 0,000079
146
0,00004 353 0,000016
147
0,000127 354 0,000114
148
0,000106 355 0,009567
149
0,00003 356 0,002822
150
0,000759 357 0,000177
151
0,006935 358 0,000062
152
0,018589 359 0,000110
154
0,000012 360 0,000050
155
0,000062 361 0,000015
156
0,000035 362 0,000033
157
0,00072 363 < 0,000010
158
0,000619 364 0,000014
159
0,000526 365 0,004551
160
0,000028 366 0,006052
161
0,000031 367 0,000012
Ejemplo Num,
Union TR-FRET: Ki (pM) de Bcl-2 Ejemplo Num, Union TR-FRET: Ki (pM) de Bcl-2
162
0,000048 368 < 0,000010
163
0,000686 369 0,000014
164
0,000056 370 < 0,000010
165
0,00012 371 < 0,000010
166
0,000082 372 0,014978
167
0,001345 373 1,195000
168
0,028343 374 0,005337
169
0,000498 375 0,327810
170
0,000036 376 0,057705
171
0,000066 377 0,002323
172
0,000549 378 < 0,000010
173
0,000019 379 0,017948
174
0,000037 380 0,008274
175
0,000046 381 0,000020
176
0,00024 382 0,000114
177
0,000037 383 0,427490
178
0,000175 384 0,006233
179
0,000036 385 0,049293
180
0,000112 386 < 0,000010
181
0,000119 387 < 0,000010
182
0,000172 388 0,000020
183
0,00253 389 < 0,000010
184
0,000155 390 < 0,000010
185
0,000083 391 < 0,000010
186
0,000035 392 < 0,000010
187
0,000054 393 < 0,000010
188
0,000073 394 0,000018
189
0,000036 395 0,000077
190
0,000077 396 < 0,000010
191
0,000552 397 0,000137
192
0,000024 398 0,000175
193
0,000064 399 < 0,000010
194
0,000317 400 0,000082
195
0,000684 401 0,000035
197
0,00022 402 0,000039
198
<0,000010 403 0,002136
199
0,000244 404 0,000069
200
0,000081 405 0,000354
201
0,00001 406 0,000166
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ejemplo Num,
Union TR-FRET: Ki (pM) de Bcl-2 Ejemplo Num, Union TR-FRET: Ki (pM) de Bcl-2
202
0,020043 407 0,000946
203
0,000084 408 0,001160
204
0,000075 409 0,000686
205
0,000153 410 < 0,000010
206
0,000037 411 0,021291
La constante de inhibicion (Ki) es la constante de disociacion de un complejo de enzima-inhibidor o un complejo de protema/molecula pequena, en donde la molecula pequena inhibe la union de una protema a otra protema. De manera que un gran valor de Ki indica una baja afinidad de union y un pequeno valor de Ki indica una alta afinidad de union.
Los datos de la Tabla 2 muestran las constantes de inhibicion para la inhibicion de una sonda de peptido Bak BH3 para la protema Bcl-2 e indican que los compuestos de los Ejemplos de acuerdo con la invencion tienen afinidades de union altas para la protema anti-apoptotica Bcl-2, Por lo tanto, se espera que los compuestos tengan utilidad en el tratamiento de enfermedades durante las cuales se expresa la protema anti-apoptotica Bcl-2,
Se espera que, debido a que los compuestos de la invencion se unen a Bcl-2, tambien tendnan utilidad como aglutinantes para protemas anti-apoptoticas que tienen estrecha homologfa estructural con Bcl-2, tales como, por ejemplo, las protemas BcI-Xl, Bcl-w, Mcl-1 y Bfl-1/A1 anti-apoptoticas.
La participacion de las protemas Bcl-2 en cancer de vejiga, cancer de cerebro, cancer de mama, cancer de medula osea, cancer de cuello uterino, leucemia linfocitica cronica, cancer colorrectal, cancer de esofago, cancer hepatocelular, leucemia linfoblastica, linfoma folicular, neoplasias linfoides con origen en celulas T o celulas B, melanoma, leucemia mielogena, mieloma, cancer oral, cancer de ovario, cancer de pulmon de celulas no pequenas, cancer de prostata, cancer de pulmon de celulas pequenas, leucemia linfocitica cronica, mieloma, cancer de prostata, bazo y similares se describe en el documento PCT US 2004/36770 de propiedad comun, publicado como documento WO 2005/049593, y el documento PCT US 2004/37911, publicado como documento WO 2005/049594,
La participacion de las protemas Bcl-2 en las enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias se describe en Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Hematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; y New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418,
La participacion de las protemas Bcl-2 en la artritis se describe en la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos, 60/988,479,
La participacion de las protemas Bcl-2 en el rechazo del trasplante de medula osea se describe en la Solicitud de Patente de Estados Unidos con numero de serie 11/941,196,
La expresion en exceso de las protemas Bcl-2 se correlaciona con la resistencia a la quimioterapia, el resultado clmico, la progresion de la enfermedad, el pronostico general o una combinacion de los mismos en diversos canceres y trastornos del sistema inmunitario. Los canceres incluyen, pero no se limitan a, tipos de tumores hematologicos y solidos tales como neuroma acustico, leucemia aguda, leucemia linfoblastica aguda, leucemia mielogena aguda (monodtica, mieloblastica, adenocarcinoma, angiosarcoma, astrocitoma, mielomonodtica y promielodtica), leucemia aguda de celulas T, carcinoma basocelular, carcinoma de conducto biliar, cancer de vejiga, cancer de cerebro, cancer de mama (incluyendo cancer de mama positivo para receptores de estrogeno), carcinoma broncogenico, linfoma de Burkitt, cancer cervical, condrosarcoma, cordoma, coriocarcinoma, leucemia cronica, leucemia linfocitica cronica, leucemia mielocftica (granulodtica) cronica, leucemia mielogena cronica, cancer de colon, cancer colorrectal, craneofaringioma, cistoadenocarcinoma, cambios disproliferativos (displasias y metaplasias), carcinoma embrionario, cancer de endometrio, endoteliosarcoma, ependimoma, carcinoma epitelial, eritroleucemia, cancer de esofago, cancer de mama positivo para receptores de estrogeno, trombocitemia esencial, tumor de Ewing, fibrosarcoma, carcinoma gastrico, cancer testicular de celulas germinales, enfermedad trofoblastica gestacional, glioblatoma, cancer de cabeza y cuello, enfermedad de la cadena pesada, hemangioblastoma, hepatoma, cancer hepatocelular, cancer de prostata insensible a hormonas, leiomiosarcoma, liposarcoma, cancer de pulmon (incluyendo cancer de pulmon de celulas de celulas pequenas y cancer de pulmon de celulas no pequenas), linfangioendotelio-sarcoma, linfangiosarcoma, leucemia linfoblastica, linfoma (linfoma, incluyendo linfoma difuso de celulas B grandes, linfoma folicular, linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin), neoplasias malignas y trastornos hiperproliferativos de la vejiga, mama, colon, pulmon, ovarios, pancreas, prostata, piel y utero, neoplasias linfoides con origen de celulas T o celulas B, leucemia, carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
mesotelioma, mieloma multiple, leucemia mielogena, mieloma , mixosarcoma, neuroblastoma, oligodendroglioma, cancer oral, sarcoma osteogenico, cancer de ovario, cancer de pancreas, adenocarcinomas papilares, carcinoma papilar, linfoma de celulas T periferico, pinealoma, policitemia vera, cancer de prostata (incluyendo cancer de prostata insensible a hormonas (refractario)), cancer de recto, carcinoma de celulas renales, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma de glandula sebacea, seminoma, cancer de piel, cancer de pulmon de celulas pequenas, tumores solidos (carcinomas y sarcomas), cancer de estomago, carcinoma de celulas escamosas, sinovioma, carcinoma de las glandulas sudonparas, cancer testicular (incluyendo cancer testicular de celulas germinales), cancer de tiroides, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumores testiculares, cancer de utero y tumor de Wilms y similares.
Tambien se espera que los compuestos de la invencion inhiban el crecimiento de celulas que expresan protemas Bcl-2 derivadas de un cancer o neoplasia pediatrica incluyendo rabdomiosarcoma embrionario, leucemia linfoblastica aguda pediatrica, leucemia mielogena aguda pediatrica, rabdomiosarcoma alveolar pediatrico, ependimoma anaplasico pediatrico, infoma de grandes celulas anaplasico pediatrico, meduloblastoma anaplasico pediatrico, tumor teratoide/rabdoide atfpico pediatrico del sistema nervioso central, leucemia aguda pediatrica bifenotipica, linfoma pediatrico de Burkitt, canceres pediatricos de la familia de tumores de Ewing tales como tumores neuroectodermicos primitivos, tumor de Wilm anaplasico difuso pediatrico, tumor de Wilm de histologfa favorable pediatrico, glioblastoma pediatrico, meduloblastoma pediatrico, neuroblastoma pediatrico, mielocitomatosis derivada de neuroblastoma pediatrico, cancer de celulas pre-B pediatrico (tal como leucemia), osteosarcoma pediatrico, tumor de rinon rabdoide pediatrico, rabdomiosarcoma pediatrico y canceres de celulas T pediatricos tales como linfoma y cancer de piel y similares.
Los trastornos autoinmunitarios incluyen el smdrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), smdrome linfoproliferativo autoinmunitario, anemia hemolftica, enfermedades inflamatorias y trombocitopenia, enfermedad inmunitaria aguda o cronica asociada con el trasplante de organos, enfermedad de Addison, enfermedades alergicas, alopecia, alopecia areata, enfermedad ateromatosa/arteriosclerosis, aterosclerosis, artritis (incluyendo osteoartritis, artritis cronica juvenil, artritis septica, artritis de Lyme, artritis psoriasica y artritis reactiva), enfermedad bulosa autoinmunitaria, abetalipoprotemia, enfermedades relacionadas con la inmunodeficiencia adquirida, enfermedad inmunitaria aguda asociada con trasplante de organos, acrocianosis adquirida, procesos parastticos o infecciosos agudos y cronicos, pancreatitis aguda, insuficiencia renal aguda, fiebre reumatica aguda, mielitis transversa aguda, adenocarcinomas, latidos ectopicos aereos, smdrome de dificultad respiratoria de adultos (aguda), complejo de demencia por SIDA, cirrosis alcoholica, lesion hepatica inducida por alcohol, Hepatitis inducida por alcohol, conjuntivitis alergica, dermatitis alergica de contacto, rinitis alergica, alergia y asma, rechazo de aloinjerto, deficiencia de alfa-1-antitripsina, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrofica, anemia, angina de pecho, enfermedad pulmonar asociada a espondilitis anquilosante, degeneracion celular del cuerno anterior, citotoxicidad mediada por anticuerpos, smdrome antifosfolfpido, reacciones de hipersensibilidad anti-receptor, aneurismas aorticos y perifericos, diseccion aortica, hipertension arterial, arteriosclerosis, fistula arteriovenosa, artropatfa, astenia, asma, ataxia, alergia atopica, fibrilacion auricular (sostenida o paroxfstica) fluter auricular, bloqueo auriculoventricular, hipotiroidismo autoinmunitario atrofico, anemia hemolftica autoinmunitaria, hepatitis autoinmunitaria, hepatitis autoinmunitaria tipo 1 (hepatitis autoinmunitaria clasica o lupoide), hipoglicemia autoinmunitaria, neutropenia autoinmunitaria, trombocitopenia autoinmunitaria, enfermedad tiroidea autoinmunitaria, linfoma de celulas B, rechazo de injerto oseo, rechazo de trasplante de la medula osea, bronquiolitis obliterante, bloqueo de rama del haz, tos, caquexia, arritmias cardiacas, smdrome de aturdimiento cardiaco, tumores cardfacos, cardiomiopatfa, respuesta de inflamacion de derivacion cardiopulmonar, rechazo de trasplante de cartflago, degeneraciones corticales cerebelares, trastornos cerebelares, taquecardia auricular caotica o multifocal, trastornos asociados con la quimioterapia, clamidia, coleostasis, alcoholismo cronico, hepatitis activa cronica, smdrome de fatiga cronica, enfermedad autoinmunitaria cronica asociada con el trasplante de organos, neumoma eosinofflica cronica, patologfas inflamatorias cronicas, candidiasis mucocutanea cronica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), intoxicacion cronica por salicilato, inmunodeficiencia variada comun colorectal (hipogammaglobulinemia variable comun), conjuntivitis, enfermedad pulmonar intersticial asociada a enfermedad del tejido conjuntivo, dermatitis de contacto, anemia hemolftica positiva de Cooms ancho, cor pulmonale, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, hepatitis autoinmunitaria criptogenica, alveolitis fibrosante criptogenica, sepsis con cultivo negativo, fibrosis qrnstica, trastornos asociados con terapia con citoquinas, enfermedad de Crohn, demencia pugilistica, enfermedades desmielinizantes, fiebre hemorragica del dengue, dermatitis, dermatitis-esclerodermia, afecciones dermatologicas, enfermedad pulmonar asociada con dermatomiositis/polimiositis, diabetes, enfermedad arterioesclerotica diabetica, diabetes mellitus, enfermedad difusa por cuerpos de Lewy, cardiomiopatfa dilatada, cardiomiopatfa congestiva dilatada, lupus eritematoso discoide, trastornos de los ganglios basales, coagulacion intravascular diseminasa, smdrome de Down de edad madura, enfermedad pulmonar intersticial inducida por farmacos, hepatitis inducida por farmacos, trastornos del movimiento inducidos por farmacos inducidos por farmacos que bloquean la dopamina del SNC, receptores, sensibilidad a farmacos, eccema, encefalomielitis, endocarditis, endocrinopatfa, sinovitis enteropatica, epiglotitis, infeccion por virus de Epstein-Barr, eritromelalgia, trastornos extrapiramidales y cerebelosos, lifohistiocitosis hematofagodtica familiar, rechazo de implante de timo fetal, ataxia de Friedreich, trastornos arteriales perifericos funcionales, infertilidad femenina, fibrosis, enfermedad pulmonar fibrotica, sepsis fungica, gangrena gaseosa, ulcera gastrica, arteritis de celulas gigantes, nefritis glomerular,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
glomerulonefritis, smdrome de Goodpasture, hipotiroidismo autoinmunitario goitroso (enfermedad de Hashimoto), artritis gotosa, rechazo de injerto de cualquier organo o tejido, enfermedad de injerto contra anfitrion, sepsis gram negativa, sepsis gram positiva, granulomas debidos a organismos intracelulares, infeccion por estreptococos del grupo B (gBs), enfermedad de Grave, enfermedad pulmonar asociada con hemosiderosis, leucemia de celulas pilosas, leucemia de celulas pilosas, enfermedad de Hallerrorden-Spatz, tiroiditis de Hashimoto, fiebre del heno, rechazo de trasplante de corazon, hemacromatosis, neoplasias malignas hematopoyeticas (leucemia y linfoma), anemia hemolftica, smdrome uremico hemoltiico/purpura trombocitopenica tromboltiica, hemorragia, purpurea de Henoch-Schoenlein, Hepatitis A, Hepatitis B, Hepatitis C, infeccion por VIH/neuropatia por VIH, enfermedad de Hodgkin, hipoparatiroidismo, corea de Huntington, trastornos del movimiento hipercinetico, reacciones de hipersensibilidad, neumonitis por hipersensibilidad, hipertiroidismo, trastornos del movimiento hipocinetico, evaluacion del eje hipotalamico-pituitario-adrenal, enfermedad de Addison idiopatica, leucopenia idiopatica, fibrosis pulmonar idiopatica, trombocitopenia idiopatica, enfermedad hepatica idiosincrasica, atrofia muscular espinal infantil, enfermedades infecciosas, inflamacion de la aorta, enfermedad inflamatoria intestinal, diabetes mellitus insulinodependiente, neumonitis intersticial, iridociclitis/uveftis/neuritis optica, lesion por isquemia-reperfusion, accidente cerebrovascular isquemico, anemia perniciosa juvenil, artritis reumatoide juvenil, atrofia muscular espinal juvenil, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Kawasaki, rechazo de trasplante de rinon, legionella, leishmaniasis, lepra, lesiones del sistema corticoespinal, enfermedad de IgA lineal, lipidemia, rechazo de trasplante de Imgado, enfermedad de Lyme, linfederma, enfermedad pulmonar infiltrativa linfodtica, malaria, infertilidad masculina idiopatica o NOS, histiocitosis maligna, melanoma maligno, meningitis, meningococcemia, vasculitis microscopica de los rinones, dolor de cabeza por migrana, trastorno multisistemico mitocondrial, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, enfermedad pulmonar asociada con enfermedad mixta del tejido conjuntivo, gammapatia monoclonal, mieloma multiple, degeneraciones de sistemas multiples (Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager y Machado-Joseph), encefalitis mialgica/enfermedad de Royal Free, miastenia gravis, vasculitis microscopica de los rinones, mycobacterium avium intracellulare, mycobacterium tuberculosis, smdrome mielodisplasico, infarto de miocardio, trastornos isquemicos miocardicos, carcinoma nasofarmgeo, neumopatia cronica neonatal, nefritis, nefrosis, smdrome nefrotico, enfermedades neurodegenerativas, atrofias musculares neurogenicas I, fiebre neutropenica, Esteatohepatitis No Alcoholica, oclusion de la aorta abdominal y sus ramas, trastornos arteriales oclusivos, rechazo del trasplante de organos, orquitis/epididimitis, procedimientos de reversion de orquitis/vasectomfa, organomegalia, osteoartrosis, osteoporosis, insuficiencia ovarica, rechazo de trasplante de pancreas, enfermedades parasitarias, rechazo de trasplante de paratiroides, enfermedad de Parkinson, enfermedad inflamatoria pelvica, penfigo vulgar, penfigo foliaceo, penfigoide, rinitis perenne, enfermedad pericardica, enfermedad aterosclerotica periferica, trastornos vasculares perifericos, peritonitis, anemia perniciosa, uveftis facogenica, neumoma por neumocystis carinii, neumoma, smdrome POEMs (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, gammapatia monoclonal y smdrome de cambios cutaneos), smdrome post-perfusion, smdrome post-bomba, smdrome de cardiotomfa post-IM, enfermedad pulmonar intersticial postinfecciosa, insuficiencia ovarica prematura, cirrosis biliar primaria, hepatitis esclerosante primaria, mixoedema primario, hipertension pulmonar primaria, colangitis esclerosante primaria, vasculitis primaria, paralisis supranucleo progresiva, psoriasis, psoriasis tipo 1, psoriasis tipo 2, artropatia psoriasica, hipertension pulmonar secundaria a enfermedad del tejido conjuntivo, manifestacion pulmonar de poliarteritis nodosa, enfermedad pulmonar intersticial postinflamatoria, fibrosis por radiacion, radioterapia, fenomeno y enfermedad de Raynaud, enfermedad de Raynoud, enfermedad de Refsum, taquicardia regular de QRS estrecho, enfermedad de Reiter, enfermedad renal, nOs, hipertension renovascular, lesion por reperfusion, cardiomiopatia restrictiva, enfermedad pulmonar intersticial asociada a artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, sarcoidosis, smdrome de Schmidt, esclerodermia, corea senil, demencia senil de tipo cuerpos de Lewy, smdrome septico, choque septico, artropatias seronegativas, choque, anemia de celulas falciformes, enfermedad pulmonar asociada a la enfermedad de Sjogren, smdrome de Sjorgren, rechazo de aloinjerto de piel, smdrome de cambios de piel, rechazo de trasplante de intestino delgado, autoinmunidad de esperma, esclerosis multiple (todos los subtipos), ataxia medular, degeneraciones espinocerebelares, espondiloartropatfa, espondiloartropatfa, deficiencia poliglandular tipo I esporadica, deficiencia poliglandular tipo II esporadica, enfermedad de Still, miositis estreptococica, accidente cerebrovascular, lesiones estructurales del cerebelo, panencefalitis esclerosante subaguda, oftalirna simpatica, smcope, sffilis del sistema cardiovascular, anafilaxia sistemica, smdrome de respuesta inflamatoria sistemica, artritis reumatoide sistemica de aparicion juvenil, lupus eritematoso sistemico, enfermedad pulmonar asociada al lupus eritematoso sistemico, esclerosis sistemica, esclerosis pulmonar intersticial asociada a esclerosis sistemica, LLA de celulas T o FAB, enfermedad de Takayasu/arteritis, telangiectasia, enfermedades mediadas por tipo Th2 y tipo Th1, tromboangitis obliterante, trombocitopenia, tiroiditis, toxicidad, smdrome de choque toxico, trasplantes, trauma/hemorragia, hepatitis autoinmunitaria tipo 2 (hepatitis por anticuerpos anti-LKM), resistencia a insulina tipo B con acantosis nigricans, reacciones de hipersensibilidad de tipo III, hipersensibilidad de tipo IV, artropatfa colftica ulcerosa, colitis ulcerosa, angina inestable, uremia, urosepsis, urticaria, uveftis, enfermedades cardfacas valvulares, venas varicosas, vasculitis, enfermedad pulmonar difusa vasculftica, enfermedades venosas, trombosis venosa, fibrilacion ventricular, enfermedad hepatica aguda con vitiligo, infecciones virales y fungicas, encefalitis viral/meningitis aseptica, smdrome hemafagodtico asociado con virus, granulomatosis de Wegener, smdrome Wernicke-Korsakoff, enfermedad de Wilson, rechazo de xenoinjerto de cualquier organo o tejido, artropatia asociada con yersinia y salmonella, y similares.
5
10
15
20
25
30
35
40
Esquemas y Experimentation
Las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados. ADDP significa 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina; mezcla AD p significa una mezcla de (DHQD)2PHAL, K3Fe(CN)6, K2CO3, y K2SO4; 9-BBN significa 9- borabiciclo(3,3,1)nonano; Boc significa terc-butoxicarbonilo; (DHQD)2PHAL significa 1,4-ftalazinodiil dietil eter de hidroquinidina; DBU significa 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno; DIBAL significa hidruro de diisobutilaluminio; DIEA significa diisopropiletilamina; DMAP significa N,N-dimetilaminopiridina; DMF significa N,N-dimetilformamida; dmpe significa 1,2-bis(dimetilfosfino)etano; DMSO significa dimetilsulfoxido; dppb significa 1,4-bis(difenilfosfino)-butano; dppe significa 1,2-bis(difenilfosfino)etano; dppf significa 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno; dppm significa 1,1- bis(difenilfosfino)metano; EDACHCl significa hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; Fmoc significa fluorenilmetoxicarbonilo; HATU significa hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N'N'N'- tetrametiluronio; HMPA significa hexametilfosforamida; IPA significa alcohol isopropflico; MP-BH3 significa cianoborohidruro de trietilamonio metilpoliestireno macroporoso; TEA significa trietilamina; TFA significa acido trifluoroacetico; THF significa tetrahidrofurano; NCS significa N-clorosuccinimida; NMM significa N-metilmorfolina; NMP significa N-metilpirrolidina; PPh3 significa trifenilfosfina.
Los siguientes esquemas se presentan para proporcionar lo que se cree que es la description mas util y facilmente comprensible de procedimientos y aspectos conceptuales de procedimientos para fabricar los compuestos descritos en la presente memoria. Los compuestos descritos en la presente memoria pueden prepararse mediante procedimientos qmmicos sinteticos, cuyos ejemplos se muestran en la presente memoria. Se entiende que se puede variar el orden de las etapas en los procedimientos, que los reactivos, disolventes y condiciones de reaction pueden sustituirse por aquellos espetificamente mencionados, y que los radicales vulnerables pueden ser protegidos y desprotegidos, segun sea necesario.
Los siguientes esquemas son aplicables a la fabricacion de compuestos de la invencion solo en la medida en que conducen a compuestos de los Ejemplos 114, 125, 126, 129, 135, 137, 246, 247, 254, 309, 406, 407 y 408.
imagen1
Los compuestos de formula (4) se pueden preparar como se muestra en el ESQUEMA 1, y se pueden utilizar como se describe en el ESQUEMA 8 para preparar los compuestos de Formula (I), que son representativos de los compuestos descritos en la presente memoria. Los compuestos de Formula (1) en donde R es alquilo, se pueden convertir en los compuestos de Formula (2) utilizando Z3L1MgX1, en donde X1 es un haluro, en un disolvente tal como, pero sin limitarse a, eter o tetrahidrofurano. Los compuestos de Formula (3) se pueden preparar a partir de los compuestos de Formula (2) utilizando una base fuerte tal como NaH y R57X2, en donde X2 es un haluro y R57 se describe en la presente memoria. Los compuestos de Formula (3), cuando se tratan con NaOH acuoso o LiOH, proporcionaran compuestos de Formula (4).
ESQUEMA2
imagen2
Como se muestra en el ESQUEMA 2, los compuestos de Formula (5) pueden hacerse reaccionar con los compuestos de Formula (6) y un agente reductor para proporcionar los compuestos de Formula (7). Los ejemplos de
5
10
15
20
25
30
agentes reductores incluyen borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro soportado con poKmero, y similares. La reaction se lleva a cabo fipicamente en un disolvente tal como, pero sin limitarse a, metanol, tetrahidrofurano y diclorometano o mezclas de los mismos. Los compuestos de Formula (8) se pueden preparar a partir de los compuestos de Formula (7) como se describe en el ESQUEMA 1, y se pueden utilizar como se describe en el ESQUEMA 8 para preparar los compuestos de Formula (I).
imagen3
Br
J
Z3
x (10)
ESQUEMA3
imagen4
Los compuestos de Formula (9), cuando se hacen reaccionar con un compuesto de Formula (10) en donde X es un haluro o triflato, y una base proporcionaran un compuesto de Formula (11). Las bases utiles en la reaccion incluyen trietilamina, diisopropiletilamina y similares. Los compuestos de Formula (13), en donde Y se describe en la presente memoria para los sustituyentes en Z3, se pueden preparar a partir de los compuestos de Formula (11) y compuestos de Formula (12) utilizando condiciones de acoplamiento de Suzuki conocidas por los expertos en la tecnica y facilmente disponibles en la bibliografia. Los compuestos de Formula (14) se pueden preparar a partir de los compuestos de Formula (13) como se describe en el ESQUEMA 1, y se pueden utilizar como se describe en el ESQUEMA 8 para preparar los compuestos de Formula (I).
ESQUEMA4
imagen5
imagen6
Como se muestra en el ESQUEMA 4, los compuestos de Formula (17) se pueden preparar a partir de los compuestos de Formula (15) y los compuestos de Formula (16), en donde R es alquilo y R38 se describe en la presente memoria, utilizando condiciones de acoplamiento de Suzuki conocidas por los expertos en la tecnica y facilmente disponibles en la bibliografia. Los compuestos de Formula (17) se pueden reducir a compuestos de Formula (18) utilizando un agente reductor tal como LiAlH4 en un disolvente tal como, pero sin limitarse a, eter diefilico o tHf. Los compuestos de Formula (19) se pueden preparar a partir de los compuestos de Formula (18) utilizando peryodinano de Dess-Martin o condiciones de oxidation de Swern conocidas por los expertos en la tecnica y facilmente disponibles en la bibliografia. Los compuestos de Formula (19) se pueden hacer reaccionar con un compuesto de Formula (5) y un agente reductor para proporcionar los compuestos de Formula (20). Los ejemplos de los agentes reductores incluyen borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro soportado con polimero, y similares. La reaccion se lleva a cabo fipicamente en un disolvente tal como, pero sin limitarse a, metanol, tetrahidrofurano, 1,2-dicloroetano y diclorometano o mezclas de los mismos. Los
5
10
15
20
25
compuestos de Formula (21) se pueden preparar a partir de los compuestos de Formula (20) como se describe en el ESQUEMA 1, y se pueden utilizar como se describe en el ESQUeMa 8 para preparar los compuestos de Formula
(I).
imagen7
Como se muestra en el ESQUEMA 5, los compuestos de Formula (22), en donde R es alquilo, pueden convertirse en los compuestos de Formula (23) haciendo reaccionar los primeros, en donde X1 es Cl, Br, I o CF3SO3-, y compuestos de Formula R41-OH y un catalizador, con o sin una primera base. Los ejemplos de catalizadores incluyen complejo de trifluorometanosulfonato de cobre(I)-tolueno, PdCl2, Pd(OAc)2, y Pd2(dba)3. Los ejemplos de las primeras bases incluyen trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, Cs2CO3, Na2CO3, K3CO4, y mezclas de las mismas.
Los compuestos de Formula (22) tambien se pueden convertir en los compuestos de Formula (23) haciendo reaccionar los primeros, cuando X1 es Cl, F o NO2, y los compuestos de Formula R41-OH con una primera base. Los ejemplos de las primeras bases incluyen trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, Cs2CO3, Na2CO3, KbP04, y mezclas de los mismos.
imagen8
Los compuestos de Formula (18) se pueden hacer reaccionar con cloruro de mesilo y una base tal como, pero sin limitarse a, trietilamina, seguida de N-t-butoxicarbonilpiperazina, para proporcionar los compuestos de Formula (24). Los compuestos de Formula (25) se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos de Formula (24) con trietilsilano y acido trifluoroacetico. Los compuestos de Formula (25) se pueden hacer reaccionar con los compuestos de Formula (26) y HK2PO4 para proporcionar los compuestos de Formula (27) en un disolvente tal como, pero sin limitarse a dimetilsulfoxido. Los compuestos de Formula (28) se pueden preparar a partir de los compuestos de Formula (27) como se describe en el ESQUEMA 1, y se pueden utilizar como se describe en el ESQUEMA 8 para preparar los compuestos de Formula (I).
imagen9
5
10
15
Como se muestra en el ESQUEMA 7, los compuestos de Formula (1) se pueden hacer reaccionar con un bromuro de trifenilfosfonio apropiado de Formula (29) y una base tal como, pero sin limitarse a, hidruro de sodio o n-butil-litio para proporcionar los compuestos de Formula (30). La reaction se lleva a cabo tipicamente en un disolvente tal como THF o DMSO. Los compuestos de Formula (31) se pueden preparar a partir de los compuestos de Formula (30) como se describe en el ESQUEMA 1, y se pueden utilizar como se describe en el ESQUEMA 8 para preparar los compuestos de Formula (I).
ESQUEMA8
imagen10
H,N
(4), (8), (14),
\\*r I 1 (21), (28),
^Y1 o (38) ), or (38)
0.0 E1
imagen11
D1 A' B'
(33)
imagen12
Como se muestra en el ESQUEMA 8, los compuestos de Formula (32), que se pueden preparar como se describe en la presente memoria, se pueden convertir en los compuestos de Formula (33) haciendo reaccionar el compuesto con amomaco. Los compuestos de Formula (33) se pueden convertir en los compuestos de Formula (I) haciendo reaccionar los primeros y los compuestos de Formula (4), (8), (14), (21), (28), (31) o ( 38) y un agente de acoplamiento, con o sin una primera base. Los ejemplos de agentes de acoplamiento incluyen hidrocloruro de 1- metil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida, 1,1'-carbonildiimidazol y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il- oxitripirrolidinfosfonio. Los ejemplos de primeras bases incluyen trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, 4- (dimetilamino)piridina, y sus mezclas.
20
imagen13
Los compuestos de Formula (33), preparados como se describe en el ESQUEMA 8, tambien se pueden convertir en los compuestos de Formula (I) haciendo reaccionar los primeros y los compuestos de Formula (34) y una primera base. Los ejemplos de las primeras bases incluyen, pero no se limitan a, hidruro sodico, trietilamina, N,N- 25 diisopropiletilamina, 4-(dimetilamino)piridina, y sus mezclas.
5
10
15
20
25
imagen14
Como se muestra en el ESQUEMA 10, los compuestos de Formula (35), en donde L es un enlace, alquilo, O, S, S(O), S(O)2, NH, etc., se pueden hacer reaccionar con los compuestos de Formula (36), para proporcionar los compuestos de Formula (37). La reaction se lleva a cabo tipicamente a temperaturas elevadas en un disolvente tal como, pero sin limitarse a dimetilsulfoxido, y puede requerirel uso de una base tal como, pero sin limitarse a, fosfato de potasio, carbonato de potasio y similares. Los compuestos de Formula (38) se pueden preparar a partir de los compuestos de Formula (37) como se describe en el ESQUEMA 1, y se pueden utilizar como se describe en el ESQUEMA 8 para preparar los compuestos de Formula (I).
imagen15
3
Los compuestos de Formula (39), en donde Y se describe en la presente memoria para sustituyentes en Z , se pueden preparar a partir de los compuestos de Formula (39A) en donde X es un haluro o triflato, e Y-B(OH)2 utilizando las condiciones de acoplamiento de Suzuki conocidas por los expertos en la tecnica y facilmente disponibles en la bibliografia. Los compuestos de Formula (39) se pueden hacer reaccionar con piperazin-1- carboxilato de terc-butilo y un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio para proporcionar los compuestos de Formula (40). La reaccion se lleva a cabo tipicamente en un disolvente tal como, pero sin limitarse a, cloruro de metileno. Los compuestos de Formula (41) se pueden preparar a partir de los compuestos de Formula (40) haciendo reaccionar los ultimos con R57X, en donde X es un haluro, y NaH en un disolvente tal como N,N- dimetilformamida, y a continuation la sustancia resultante se puede tratar con trietilsilano y acido trifluoroacetico en diclorometano. Los compuestos de Formula (41) se pueden utilizar como se describe en el Esquema 10 en donde L1-Z3 se muestra en la Formula (41).
ESQUEMA 12
imagen16
(42) (43)
Como se muestra en el ESQUEMA 12, las piperazin-2-onas sustituidas en donde R57 es alquilo, puede hacerse reaccionar con los compuestos de Formula (6) y un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio en
- 26 -
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
diclorometano para proporcionar los compuestos de Formula (42). Los compuestos de Formula (42) se pueden reducir a compuestos de Formula (43) utilizando un agente reductortal como, pero sin limitarse a, hidruro de litio y aluminio en un disolvente tal como, pero sin limitarse a, tetrahidrofurano. Los compuestos de Formula (43) se pueden utilizar como se describe en el Esquema 10 en donde L1-Z3 se muestra en la Formula (43).
Los siguientes ejemplos se presentan para proporcionar lo que se cree que es la descripcion mas util y facilmente entendible de los procedimientos y aspectos conceptuales de procesos para fabricar los compuestos descritos en la presente memoria. Los compuestos ilustrados se nombraron utilizando ACD/ChemSketch Version 5.06 (5 de junio de 2001, Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), o ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). Los intermedios se nombraron utilizando ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA).
De los siguientes ejemplos, los Ejemplos 114, 125, 126, 129, 135, 137, 246, 247, 254, 309, 406, 407 y 408 se refieren a compuestos de la invencion.
Todos los demas ejemplos son unicamente de referencia.
Ejemplo 1
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-((dimetilamino)metil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-
4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 1A
4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
El 4'-clorobifenil-2-carboxaldel'ndo (4,1 g), piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (4,23 g) y triacetoxiborohidruro de sodio (5,61 g) en CH2Cl2 (60 mL) se agitaron durante 24 horas. La mezcla se trato con metanol y se vertio en eter. El extracto se lavo con agua y salmuera y se concentro. El producto concentrado se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice con acetato de etilo al 2-25%/hexanos.
Ejemplo 1B
1- ((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazina
El Ejemplo 1A (3,0 g) y trietilsilano (1 mL) se agitaron en diclorometano (30 mL) y acido trifluoroacetico (30 mL) durante 2 horas. La mezcla se concentro, se recogio en eter y se concentro de nuevo.
Ejemplo 1C
2- bromo-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
El 2-bromo-4-fluorobenzoato de metilo (3 g), el Ejemplo 1B (4,43 g), y K2CO3 (3,56 g) se agitaron en DMSO (35 mL) a 125°C durante 24 horas. La mezcla se enfrio, se recogio en acetato de etilo (500 mL), se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El producto concentrado se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice con acetato de etilo al 5-25%/hexanos.
Ejemplo ID
3- ((dimetilamino)metil)fenol
El 3-hidroxibenzaldehndo (1,0 g), dimetilamina 2 M en THF (5 mL), y triacetoxiborohidruro de sodio (2 g) en CH2Cl2 (10 mL) se agitaron durante 24 horas. La mezcla se trato con metanol y se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice con acetato de etilo al 2-25%/hexanos.
Ejemplo 1E
4- (4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-((dimetilamino)metil)fenoxi)benzoato de metilo
El Ejemplo 1C (400 mg), el Ejemplo 1D (260 mg), Cs2CO3 (570 mg), acido 1-naftoico (2,96 g), complejo detriflato de cobre (l)-tolueno (245 mg), acetato de etilo (9 |jL), y tamices 4A (30 mg) en tolueno (2 mL) se agito a 105°C durante 24 horas. La mezcla se enfrio y se recogio en acetato de etilo (100 mL) y agua (40 mL). Las capas se separaron y el extracto se lavo dos veces con una solucion de Na2CO3 y salmuera, se seco, y se concentro. El producto concentrado se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice con acetato de etilo al 25-50%/hexanos.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
acido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-((dimetilamino)metil)fenoxi)benzoico
El Ejemplo 1E (750 mg) se agito en 25 mL de dioxano/NaOH 1 M 2:1 a 80°C durante 4 horas. La solucion se enfrio y ajusto a pH 4 con una solucion de NaH2PO4 y HCl concentrado, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4), y se concentro.
Ejemplo 1G
3- nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)bencenosulfonamida
La 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (2,18 g), (tetrahidropiran-4-il)metilamina (1,14 g), y trietilamina (1 g) se agitaron en THF (30 mL) durante 24 horas. La solucion se diluyo con acetato de etilo, se lavo con una solucion de NaH2PO4 y salmuera, y se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro. El producto se trituro en acetato de etilo.
Ejemplo 1H
4- (4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-((dimetilamino)metil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran- 4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
El Ejemplo 1F (128 mg), el Ejemplo 1G (73 mg), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)-carbodiimida (88 mg), y 4-dimetilaminopiridina (28 mg) se agitaron en CH2O2 (3 mL) durante 24 horas. La mezcla se enfrio y se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice con metanol al 0-10%/acetato de etilo. RMN H1 (300MHz, DMSO-da) 8 11,15 (s ancho, 1H), 8,63 (dd, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,44-7,53 (m, 5H), 7,36 (m, 3H), 7,22 (m, 3H), 7,01 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,86 (dd, 2H), 3,33 (m, 6H), 3,16 (m, 4H), 2,66 (s, 6H), 2,37 (s ancho, 4H), 1,91 (m, 1H), 1,63 (d, 2H), 1,29 (m, 2H).
Ejemplo 2
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(metilamino)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 2A
3- (metilamino)fenol
Se hizo burbujear etilamina en una solucion de 4-hidroxibenzaldehndo (2,0 g) y triacetoxiborohidruro de sodio (5,2 g) en CH2Cl2 (60 mL) durante 1 hora, y la mezcla se tapo y se agito durante 24 horas. Se anadio una solucion de NaOH 1 M (10 mL), y a continuacion se anadieron dicarbonato de di-terc-butilo (3,57 g) y trietilamina (2,28 mL) y la mezcla se agito durante 24 horas. La solucion se enfrio y ajusto a pH 4 con una solucion de NaH2PO4 y HCl concentrado, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4), y se concentro. El producto concentrado se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice con acetato de etilo al 20%/hexanos.
Ejemplo 2B
4- (4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(metilamino)fenoxi)benzoato de metilo
El Ejemplo 1C (457 mg), el Ejemplo 2A (225 mg), carbonato de cesio (595 mg), complejo de triflato de cobre (I)- tolueno (41 mg), y acetato de etilo (0,016 mL) en tolueno (5 mL) se agitaron a 110°C durante 72 horas. La mezcla se enfrio y se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice con acetato de etilo al 5-25%/hexanos.
Ejemplo 2C
acido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(metilamino)fenoxi)benzoico
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 2B por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 2D
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(metilamino)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 2C por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1
- 28 -
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
(500MHz, DMSO-da) 8 11,60 (s ancho, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,47 (m, 5H), 7,38 (m, 3H), 7,24 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,13 (d, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,92 (d, 1H), 5,59 (s ancho, 1H), 3,84 (dd, 2H), 3,37 (m, 6H), 3,03 (m, 4H), 2,89 (m, 2H), 2,59 (s ancho, 3H), 2,36 (s ancho, 4H), 1,91 (m, 1H), 1,62 (d, 2H), 1,24 (m, 2H).
Ejemplo 3
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-((2-metil-1H-indol-5-il)oxi)-N-((4-((1-
metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 3A
4-fluoro-2-(2-metil-1H-indol-5-iloxi)benzoato de etilo
El 2,4-difluorobenzoato de etilo (1,14 g), K3PO4 (1,30 g) y 2-metil-5-indolol (0,90 g) se agitaron a 110°C en diglima (12 mL) durante 24 horas. La mezcla se enfrio y se vertio en eter. La solucion se lavo tres veces con una solucion de NaOH 1 M, y con salmuera, y se seco. La solucion se concentro a continuacion. El producto concentrado se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice con acetato de etilo al 10%/hexanos.
Ejemplo 3B
4,4-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-enocarboxilato de metilo
A una suspension de NaH lavado con hexano (17 g) en diclorometano (700 mL) se le anadio 5,5-dimetil-2- metoxicarbonilciclohexanona (38,5 g) gota a gota a 0°C. Despues de agitar durante 30 minutos, la mezcla se enfrio a -78°C y se anadio anhfdrido trifluoroacetico (40 mL). La mezcla se templo a temperatura ambiente y se agito durante 24 horas. El extracto se lavo con salmuera, se seco y se concentro.
Ejemplo 3C
2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enocarboxilato de metilo
El Ejemplo 3B (62,15g), acido 4-clorofenilboronico (32,24 g), CsF (64 g) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (2 g) en dimetoxietano/metanol 2:1 (600 mL) se calentaron a 70°C durante 24 horas. La mezcla se concentro. Se anadio eter, y la mezcla se filtro y se concentro.
Ejemplo 3D
(2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metanol
A una mezcla de LiBH4 (13g), el Ejemplo 3C (53,8 g) y eter (400 mL), se le anadio lentamente mediante una jeringa metanol (25 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se sofoco con HCl 1 N enfriando con hielo. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con eter (3x 100mL). El extractos se secaron y se concentraron. El producto concentrado se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice con acetato de etilo al 0- 30%/hexanos.
Ejemplo 3E
4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Se anadio cloruro de mesilo (7,5 mL) a traves de una jeringa al Ejemplo 3D (29,3 g) y trietilamina (30 mL) en CH2Cl2 (500 mL) a 0°C, y la mezcla se agito durante 1 minuto. Se anadio N-t-butoxicarbonilpiperazina (25 g) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La suspension se lavo con salmuera, se seco, y se concentro. El producto concentrado se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice con acetato de etilo al 10-20%/hexanos.
Ejemplo 3F
1-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazina
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 3E por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B.
Ejemplo 3G
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(2-metil-1H-indol-5-iloxi)benzoato de etilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El Ejemplo 3F (1008 mg), el Ejemplo 3A (900 mg), y HK2PO4 (550 mg) se agitaron en DMSO (7 mL) a 140°C durante 24 horas. La mezcla se diluyo con acetato de etilo, se lavo tres veces con agua, se lavo con salmuera, se seco, y se concentro. El producto concentrado se sometio a cromatograffa sobre gel de s^lice con acetato de etilo al 30%/hexanos.
Ejemplo 3H
acido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(2-metil-1H-indol-5-iloxi)benzoico Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 3G por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 3I
4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de 4-amino-N-metilpiperidina por 3-(N-morfolinil)-1-propilamina en el Ejemplo 4A.
Ejemplo 3J
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-((2-metil-1H-indol-5-il)oxi)-N-((4-((1-
metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 3H por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3I por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300MHz, DMSO-da) 8 10,98 (s, 1H), 10,50 (s ancho, 1H), 8,55 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,08 (d, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,45 (m, 4H), 2,98 (s ancho, 4H), 2,85 (m, 2H), 2,71 (s ancho, 2H), 2,63 (s, 2H), 2,38 (s, 2H), 2,15 (m, 6H), 1,95 (m, 4H), 1,80 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 4
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-((2-metil-1H-indol-5-il)oxi)-N-((4-((3-morfolin-
4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 4A
4-(3-morfolinopropilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
La 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (550 mg), 3-(N-morfolinil)-1-propilamina (1,00 g), y trietilamina (1 g) se agitaron en THF (30 mL) durante 24 horas. La mezcla se diluyo con acetato de etilo, se lavo con una solucion de NaH2PO4 y salmuera, y se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro. El producto se trituro en acetato de etilo.
Ejemplo 4B
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-((2-metil-1H-indol-5-il)oxi)-N-((4-((3-morfolin-
4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 4A por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3H por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300MHz, DMSO-d6) 8 10,98 (m, 2H), 8,80 (dd, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,05 (m, 4H), 6,75 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,10 (d, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 3,01 (s ancho, 4H), 2,71 (s ancho, 3H), 2,38 (m, 8H), 2,14 (s ancho, 6H), 1,95 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 5
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-clorofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 5A
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-clorofenoxi)benzoato de metilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 5A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 5C
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-clorofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 5B por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. El producto bruto se purifico por medio de HPLC preparativa utilizando una columna C18 de 250 x 50 mm y eluyendo con CH3CN al 20-100% vs. acido trifluoroacetico al 0,1% en agua, para proporcionar el producto en forma de una sal trifluoroacetato. RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 8 11,77 (s ancho, 1H), 9,58 (s muy ancho, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,71 (s ancho, 1H), 7,52 (m, 5H), 7,35 (m, 4H), 7,15 (d, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,78 (dd,1H), 6,65 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,35 (s muy ancho, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,80-2,80 (m muy ancho, 7H), 3,36 (m, 4H),
3.27 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,28 (m, 2H).
Ejemplo 6
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-clorofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 6A
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-clorofenoxi)benzoato de metilo
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de 3-clorofenol por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E.
Ejemplo 6B
acido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-clorofenoxi)benzoico
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 6A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 6C
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-clorofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 6B por el Ejemplo 5B en el Ejemplo 5C. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 8 11,85 (s ancho, 1H), 9,60 (s muy ancho, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,70 (s ancho, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,40 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,56 (d, 1H), 4,35 (s muy ancho, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,80-2,80 (m muy ancho, 7H), 3,36 (m, 4H),
3.27 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,28 (m, 2H).
Ejemplo 7
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-clorofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 7A
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-clorofenoxi)benzoato de metilo
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de 4-clorofenol por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E.
Ejemplo 7B
acido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-clorofenoxi)benzoico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 7B por el Ejemplo 5B en el Ejemplo 5C. RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 8 11,81 (s ancho, 1H), 9,58 (s muy ancho, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,71 (s ancho, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,38 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 6,79 (m, 3H), 6,50 (d, 1H), 4,35 (s muy ancho, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,80-2,80 (m muy ancho, 7H), 3,36 (m, 4H), 3,27 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,63 (m, 2H),
1,28 (m, 2H).
Ejemplo 8
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-nitrofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 8A
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-nitrofenoxi)benzoato de metilo
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de 3-nitrofenol por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E.
Ejemplo 8B
acido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-nitrofenoxi)benzoico
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 8A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 8C
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-nitrofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 8B por el Ejemplo 5B en el Ejemplo 5C. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 8 11,81 (s ancho, 1H), 9,59 (s muy ancho, 1H), 8,60 (t, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,50 (m, 6H), 7,38 (m,4H), 7,23 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,63 (d,1H), 4,35 (s muy ancho, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,80-2,80 (m muy ancho, 7H), 3,36 (m, 4H), 3,27 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,28 (m, 2H).
Ejemplo 9
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(hidroximetil)fenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-
nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 9A
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(hidroximetil)fenoxi)benzoato de metilo
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de 3-(hidroximetil)fenol por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E.
Ejemplo 9B
acido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(hidroximetil)fenoxi)benzoico
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 9A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 9C
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(hidroximetil)fenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-
nitrofenil)sulfonil)benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 9B por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 4A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H, con la excepcion de que la purificacion se realizo mediante HPLC de acuerdo con el Ejemplo 5C. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 8 11,63 (s ancho, 1H), 9,60 (s muy ancho, 2H), 8,70 (t, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,67 (s ancho, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,40 (m,2H), 7,35 (s ancho, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 6,75 (m, 3H),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
6,40 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,35-2,80 (m, 22 H), 1,98 (m, 2H).
Ejemplo 10
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-dorofenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-
nitrofenil)sulfonil)benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 5B por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 4A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H, con la excepcion de que la purificacion se realizo mediante HPLC de acuerdo con el Ejemplo 5C. RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 8 11,77 (s ancho, 1H), 9,62 (s muy ancho, 2H), 8,70 (t, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,71 (s ancho, 1H), 7,52 (m, 5H), 7,40 (m, 3H), 7,33 (s ancho, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 6,79 (dd,1H), 6,70 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,35-2,80 (m, 22 H), 1,98 (m, 2H).
Ejemplo 11
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-clorofenoxi)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-
nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 11A
4-(3-(dimetilamino)propilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de 3-(dimetilamino)-1-propilamina por 3-(N-morfolinil)-1-propilamina en el Ejemplo 4A.
Ejemplo 11B
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-clorofenoxi)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-
nitrofenil)sulfonil)benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 5B por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 11A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H, con la excepcion de que la purificacion se realizo mediante HPLC de acuerdo con el Ejemplo 5C. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 8 11,77 (s ancho, 1H), 9,38 (s muy ancho, 2H), 8,70 (t, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,65 (s ancho, 1H), 7,52 (m, 5H), 7,40 (m, 3H), 7,33 (s ancho, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 6,79 (dd,1H), 6,70 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,35-2,80 (m, 12 H), 2,80 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 1,98 (m, 2H).
Ejemplo 12
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-clorofenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-
nitrofenil)sulfonil)benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 6B por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 4A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H, con la excepcion de que la purificacion se realizo mediante HpLC de acuerdo con el Ejemplo 5C. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 8 11,85 (s ancho, 1H), 9,63 (s muy ancho, 2H), 8,66 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,78
(dd, 1H), 7,67 (s ancho, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,40 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,80
(dd, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,35-2,80 (m, 22 H), 1,98 (m, 2H).
Ejemplo 13
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-clorofenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-
nitrofenil)sulfonil)benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 7B por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 4A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H, con la excepcion de que la purificacion se realizo mediante HpLC de acuerdo con el Ejemplo 5C. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 8 11,81 (s ancho, 1H), 9,63 (s muy ancho, 2H), 8,70 (t, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,80
(dd, 1H), 7,69 (s ancho, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,38 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 6,79 (m, 3H), 6,50
(d, 1H), 4,35-2,80 (m, 22 H), 1,98 (m, 2H).
Ejemplo 14
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-clorofenoxi)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-
nitrofenil)sulfonil)benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 6B por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 11A por el Ejemplo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
1G en el Ejemplo 1H, con la excepcion de que la purificacion se realizo mediante HPLC de acuerdo con el Ejemplo 5C. RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 8 11,85 (s ancho, 1H), 9,63 (s muy ancho, 2H), 8,70 (t, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,78
(dd, 1H), 7,70 (s ancho, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,40 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,80
(dd, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,35-2,80 (m, 12 H), 2,52 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,00 (m, 2H).
Ejemplo 15
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-clorofenoxi)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-
nitrofenil)sulfonil)benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 7B por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 11A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H, con la excepcion de que la purificacion se realizo mediante HPLC de acuerdo con el Ejemplo 5C. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 8 11,81 (s ancho, 1H), 9,38 (s muy ancho, 1H), 8,68 (t, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,80
(dd, 1H), 7,69 (s ancho, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,40 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 6,80 (m, 3H), 6,46
(s, 1H), 4,35-2,80 (m, 12 H), 2,81 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 1,98 (m, 2H).
Ejemplo 16
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((1-
metil-1H-indol-4-il)oxi)benzamida
Ejemplo 16A
1- (triisopropilsilil)-1H-indol-4-ol
El 4-benciloxiindol (1 g) se trato con NaH oleoso al 60% (135 mg) y cloruro de triisopropilsililo (1 g) en THF, se purifico mediante cromatograffa instantanea (acetato de etilo/hexanos 98/2), a continuacion se desbencilo en etanol (35 mL) utilizando catalizador de Pearlman (0,19 g) y un balon de hidrogeno.
Ejemplo 16B
2- (1H-indol-4-iloxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 16A por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E. La sustancia bruta de la formacion de eter se desililo utilizando tetrabutilo fluoruro de amonio en THF/agua 95/5 durante 1 hora antes de la purificacion.
Ejemplo 16C
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1-metil-1H-indol-4-iloxi)benzoato de metilo
El Ejemplo 16B (148 mg), NaH oleoso al 60% (9 mg) y yoduro de metilo (57 mg) en THF (1 mL) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice con acetato de etilo al 20% en hexanos.
Ejemplo 16D
acido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1-metil-1H-indol-4-iloxi)benzoico
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 16C por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 16E
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((1-
metil-1H-indol-4-il)oxi)benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 11A por el Ejemplo 1G y el Ejemplo 16D por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H, con la excepcion de que la purificacion se realizo mediante HPLC de acuerdo con el Ejemplo 5C. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 8 11,58 (s ancho, 1H), 9,42 (s ancho, 2H), 8,64 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,66 (s ancho, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,37 (d, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,23 (d, 1H), 4,35-2,80 (m, 12 H), 3,80 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 1,96 (m, 2H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
2-(3-(acetilamino)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 17A
2-(3-acetamidofenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de 3-acetamidofenol por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E.
Ejemplo 17B
acido 2-(3-acetamidofenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoico
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 17A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 17C
2-(3-(acetilamino)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 17B por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 8 11,48 (s, 1 H), 9,89 (s, 1H), 8,59 (m, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,47 (m, 6H), 7,36 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,14 (m, 3H), 6,75 (dd, 1H), 6,50 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 3,86 (dd, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,30 (m, 6H), 3,16 (m, 4H), 2,35 (s, 4H), 2,00 (s, 3H), 1,89 (m, 1H), 1,63 (dd, 2H), 1,27 (m, 2H).
Ejemplo 18
2-(4-aminofenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 18A
2-(4-(terc-butoxicarbonilamino)fenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de N-terc-butoxicarbonil-4-aminofenol por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E.
Ejemplo 18B
acido 2-(4-(terc-butoxicarbonilamino)fenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoico Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 18A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 18C
4-(5-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metilamino)fenilsulfonilcarbamoil)fenoxi)fenilcarbamato de terc-butilo
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 18B por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H.
Ejemplo 18D
2-(4-aminofenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 18C por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 11,41 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,66 (t, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,51 (dd, 5H), 7,38 (d, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,82 (m, 4H), 6,69 (dd, 1H), 6,24 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,85 (dd, 2H), 3,35 (m, 4H), 3,26 (td, 4H), 3,04 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,62 (dd, 2H), 1,26 (m, 2H).
Ejemplo 19
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
2- (3-(terc-butoxicarbonilamino)fenoxi)-4-(4-((4'-dorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de N-terc-butoxicarbonil-3-aminofenol por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E.
Ejemplo 19B
acido 2-(3-(terc-butoxicarbonilamino)fenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoico Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 19A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 19C
3- (5-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metilamino)fenilsulfonilcarbamoil)fenoxi)fenilcarbamato de terc-butilo
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 19B por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H.
Ejemplo 19D
2-(3-aminofenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino)fenil)suifonil)benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 19C por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 8 ppm 11,39 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,64 (t, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,75 (dd, 2H), 7,51 (d, 5H), 7,38 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,09 (m, 1H), 6,02 (d, 1H), 5,24 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,86 (dd, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,28 (m, 8H), 3,20 (m, 1H), 3,04 (m, 3H), 2,85 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,63 (dd, 2H), 1,27 (m, 2H).
Ejemplo 20
4- (4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metoxifenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 20A
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metoxifenoxi)benzoato de metilo
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de 3-metoxifenol por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E.
Ejemplo 20B
acido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metoxifenoxi)benzoico
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 20A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 20C
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metoxifenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 20B por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 11,57 (s, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,47 (m, 6H), 7,36 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 6,76 (dd, 1H), 6,53 (ddd, 1H), 6,35 (m, 3H), 3,86 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,32 (m, 6H), 3,17 (m, 4H), 2,36 (m, 4H), 1,92 (m, 1H), 1,64 (dd, 2H), 1,27 (m, 2H).
Ejemplo 21
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de 3-(dimetilamino)fenol porel Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E.
Ejemplo 21B
acido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(dimetilamino)fenoxi)benzoico
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 21A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 21C
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(dimetilamino)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 21B por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 8 ppm 11,36 (s, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,51 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,46 (m, 6H), 7,36 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,24 (t, 1H), 6,10 (dd, 1H), 3,86 (dd, 2H), 3,32 (m, 6H), 3,13 (m, 4H), 2,83 (s, 6H), 2,34 (m, 4H), 1,90 (m, 1H), 1,63 (dd, 2H), 1,27 (m, 2H).
Ejemplo 22
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-cianofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 22A
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-cianofenoxi)benzoato de metilo
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de 3-cianofenol porel Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E.
Ejemplo 22B
acido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-cianofenoxi)benzoico
Una mezcla del Ejemplo 22A (0,081 g) en piridina (2 mL) en un vial de microondas de 10 ml equipado con una barra agitadora magnetica se trato con Lil (0,402 g), se purgo con nitrogeno y se calento en un reactor de microondas CEM a 120°C durante 30 minutos. La mezcla se concentro, se acidulo con HCl 1 N, se extrajo con acetato de etilo y se seco (MgSO4), se filtro y se concentro. El producto concentrado se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice, eluyendo con un gradiente de metanol al 0-10% en diclorometano.
Ejemplo 22C
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-cianofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 22B por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 11,78 (s, 1H), 8,62 (t, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,48 (m, 6H), 7,34 (m, 4H), 7,25 (m, 1H), 7,08 (m, 3H), 6,82 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 3,87 (dd, 2H), 3,33 (m, 6H), 3,22 (m, 4H), 2,38 (m, 4H), 1,93 (m, 1H), 1,65 (dd, 2H), 1,29 (m, 2H).
Ejemplo 23
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)oxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-
piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 23A
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-metilbenzo[d]tiazol-6-iloxi)benzoato de metilo
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de 2-metilbenzotiazol-6-ol por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 23A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 23C
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)oxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-
piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 23B por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300MHz, DMSO-da) 8 11,78 (s, 1H), 8,56 (t, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,64 (dd, 1H), 7,51 (m, 5H), 7,37 (d, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,51 (m, 1H), 4,33 (s ancho, 1H), 3,87 (dd, 2H), 3,69 (s ancho, 2H), 3,28 (m, 4H), 3,04 (s ancho, 2H), 2,84 (s ancho, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,49 (m, 4H), 1,90 (s ancho, 1H), 1,63 (dd, 2H), 1,28 (m, 3H).
Ejemplo 24
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)oxi)-N-((4-((3-morfolin-4-
ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 24A
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-iloxi)benzoato de metilo
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de 2-metilbenzotiazol-5-ol por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E.
Ejemplo 24B
acido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-iloxi)benzoico
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 24A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 24C
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)oxi)-N-((4-((3-morfolin-4-
ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 24B y el Ejemplo 4A por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 1G respectivamente, en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300MHz, DMSO-d6) 8 11,83 (s, 1H), 9,48 (s ancho, 1H), 8,64 (t, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,37 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,97 (dd, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,48 (s ancho, 1H), 4,35 (s ancho, 1H), 3,98 (m, 3H), 3,77 (s ancho, 2H), 3,60 (t, 4H), 3,49 (m, 2H), 3,15 (m, 4H), 3,04 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,56 (m, 2H), 1,94 (m, 2H).
Ejemplo 25
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((2-
metil-1,3-benzotiazol-5-il)oxi)benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 24B y el Ejemplo 11A por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 1G respectivamente, en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300MHz, DMSO-d6) 8 11,86 (s, 1H), 9,23 (s ancho, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,77 (dd, 2H), 7,51 (m, 6H), 7,39 (m, 3H), 7,32 (s ancho, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,49 (s ancho, 1H), 4,37 (s ancho, 1H), 3,76 (s ancho, 2H), 3,49 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 2,79 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 1,94 (m, 2H).
Ejemplo 26
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(3-(dimetilamino)-3-oxopropil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-
2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 26A
3-(2-hidroxifenil)-N,N-dimetilpropanamida
Una solucion de croman-2-ona (444 mg) en THF (1 mL) se trato con dimetilamina (7,5 mL) y se agito a temperatura
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
ambiente durante 5 horas. La solucion se concentro. El producto concentrado se filtro a traves de un pequeno lecho de gel de s^lice.
Ejemplo 26B
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(3-(dimetilamino)-3-oxopropil)fenoxi)benzoato de metilo Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 26A por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E.
Ejemplo 26C
acido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(3-(dimetilamino)-3-oxopropil)fenoxi)benzoico Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 26B por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 26D
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(3-(dimetilamino)-3-oxopropil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-
2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 26C por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500 MHz, DMSO-da) 8 11,74 (s, 1H), 8,65 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,73 (dd, 2H), 7,52 (m, 5H), 7,35 (d, 3H), 7,13 (dd, 2H), 6,96 (t, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,39 (d, 1H), 3,87 (dd, 2H), 3,67 (ancho, 8H), 3,34 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,00 (ancho, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,74 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,64 (d, 2H), 1,29 (m, 2H).
Ejemplo 27
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-
piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 27A
2-(2-hidroxifenil)-N,N-dimetilacetamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de benzofuran-2(3H)-ona por croman-2-ona en el Ejemplo 26A. Ejemplo 27B
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenoxi)benzoato de metilo Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 27A por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E.
Ejemplo 27C
acido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenoxi)benzoico Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 27B por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 27D
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-
piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 27C por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,64 (t, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,52 (dd, 5H), 7,37 (d, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,14 (t, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,70 (m, 2H), 6,23 (s, 1H), 3,86 (dd, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,40 (ancho, 12H), 3,25 (t, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 1,91 (s, 1H), 1,63 (d, 2H), 1,28 (m, 2H).
Ejemplo 28
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Una solucion del Ejemplo 26B (211 mg) en THF (1,7 mL) a temperature ambiente se trato con borano (689 pL) y se agito durante 24 horas. La mezcla se sofoco con HCl 1 N y se calento a 50°C durante la noche. La solucion se concentro. El producto concentrado se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida (NH3 7N al 0-5% en metanol al 10%/diclorometano).
Ejemplo 28B
acido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(3-(dimetilamino)propil)fenoxi)benzoico Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 28A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 28C
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(3-(dimetilamino)propil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-
piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 28B por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500 MHz, DMSO-da) 8 8,65 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,51 (m, 6H), 7,39 (d, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,37 (s, 1H), 3,87 (d, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,07 (s, 2H), 2,79 (s, 6H), 2,61 (t, 2H), 1,94 (s, 2H), 1,64 (d, 2H), 1,30 (m, 2H).
Ejemplo 29
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(2-(dimetilamino)etil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-
4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 29A
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(2-(dimetilamino)etil)fenoxi)benzoato de metilo
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 27B por el Ejemplo 26B en el Ejemplo 28A.
Ejemplo 29B
acido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(2-(dimetilamino)etil)fenoxi)benzoico
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 29A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 29C
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(2-(dimetilamino)etil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-
4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 29B por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,64 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,53 (m, 5H), 7,38 (d, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,01 (td, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,60 (ancho, 10H), 3,35 (t, 2H), 3,29 (t, 4H), 2,97 (m, 2H), 2,81 (m, 6H), 1,92 (s, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,30 (m, 2H).
Ejemplo 30
2-(5-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-
il)metilamino)fenilsulfonilcarbamoil)fenoxi)-N,N-dimetilbenzamida
Ejemplo 30A
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(dimetilcarbamoil)fenoxi)benzoato de metilo
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de 2-hidroxi-N,N-dimetilbenzamida por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 30A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 30C
2-(5-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-
il)metilamino)fenilsulfonilcarbamoil)fenoxi)-N,N-dimetilbenzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 30B por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400 MHz, DMSO-da) 8 8,63 (t, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,51 (m, 5H), 7,30 (m, 5H), 7,20 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,24 (d, 1H), 4,30 (s, 1H), 3,80 (ancho, 11H), 3,34 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 1,90 (s, 1H), 1,62 (d, 2H), 1,27 (ddd, 2H).
Ejemplo 31
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-((dimetilamino)metil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-
4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 31A
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-((dimetilamino)metil)fenoxi)benzoato de metilo
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 30A por el Ejemplo 26B en el Ejemplo 28A.
Ejemplo 31B
acido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-((dimetilamino)metil)fenoxi)benzoico
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 31A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 31C
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-((dimetilamino)metil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-
4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida

Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 31B por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400

MHz, DMSO-d6) 8 8,62 (m, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,51 (d, 4H), 7,39 (m, 4H), 7,33 (s, 1H),

7,15 (m, 2H), 6,97 (t, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,43 (d, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,88 (d, 2H), 3,55 (ancho, 10H), 3,35
(m, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,78 (s, 6H), 1,92 (s, 1H), 1,64 (d, 2H), 1,31 (m, 2H).
Ejemplo 32
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-
morfolin-4-ilfenoxi)benzamida
Ejemplo 32A
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-morfolinofenoxi)benzoato de metilo
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de 3-morfolinofenol por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E.
Ejemplo 32B
acido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-morfolinofenoxi)benzoico
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 32A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 32C
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-
morfolin-4-ilfenoxi)benzamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400MHz, DMSO-da) 8 11,61 (s ancho, 1H), 9,50 (s ancho, 1H), 8,69 (t, 1H), 8,51 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,39 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,40 (m, 2H), 6,23 (m, 1H), 3,71 (m, 4H), 3,52 (m, 4H), 3,40 (m, 4H), 3,13 (m, 4H), 3,00 (m, 6H), 2,78 (s, 6H), 1,96 (m, 2H).
Ejemplo 33
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)fenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-
ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 33A
2-(3-(benciloxi)fenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de 3-(benciloxi)fenol por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E.
Ejemplo 33B
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-hidroxifenoxi)benzoato de metilo
El Ejemplo 33A (510 mg) en CH2Cl2 (5 mL) se enfrio a 0°C, se trato con BBr3 1M en CH2Cl2 (4 mL), y se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se sofoco con una solucion saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro. El producto concentrado se purifico mediante cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice con acetato de etilo al 030% en hexano.
Ejemplo 33C
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(trifluorometilsulfoniloxi)fenoxi)benzoato de metilo
El Ejemplo 33B (180 mg) en THF (5 mL) se enfrio a -78°C, y se anadieron 0,5 mL de hexametildisilazida de litio 1M en THF. La mezcla se agito durante 15 minutos a continuacion se trato con 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N- (trifluorometilsulfonil)metanosulfonamida (146 mg). La mezcla se templo a temperatura ambiente durante la noche, se sofoco con una solucion saturada de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro.
Ejemplo 33D
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(2,4-dimetiltiazol-5-il)fenoxi)benzoato de metilo
El Ejemplo 33C (60 mg), 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazol (36 mg) y
diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (2 mg) se disolvieron en 5 mL de una solucion de dimetoxietano:etanol:Na2CO3 2M (7:2:2). La mezcla se calento a 130°C durante 15 minutos en un reactor de microondas y se concentro. El producto concentrado se purifico mediante cromatograffa en columna ultrarrapida con acetato de etilo al 0- 30%/hexanos.
Ejemplo 33E
acido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(2,4-dimetiltiazol-5-il)fenoxi)benzoico
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 33D por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 33F
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)fenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-
ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 33E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 4A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400MHz, DMSO-d6) 8 11,80 (s ancho, 1H), 9,67 (s ancho, 1H), 8,63(t, 1H), 8,47(d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,52 (m, 5H), 7,35(m, 4H), 7,10 (d, 1H), 7,05 (d,1H), 6,77 (m, 3H), 6,57 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,60 (m, 6H), 3,45 (m, 6H), 3,16 (m, 4H), 3,07 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,95 (m, 2H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-
il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 34A
2-(2-clorofenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de 2-clorofenol por 2-metil-5-indolol en el Ejemplo 3A.
Ejemplo 34B
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilddohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 34A por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3G.
Ejemplo 34C
acido 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 34B por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 34D
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-
il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 34C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3I por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500 MHz, piridina-ds) 8 8,37 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,07-7,03 (m, 2H), 6,90 (td, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,55 (dd, 1H), 6,26 (d, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,08 (m, 4H), 2,86 (m, 2H), 2,76 (s, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,28-2,04 (m, 8H), 1,97 (s, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 35
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,5-diclorofenoxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-
il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 35A
2-(3,5-diclorofenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de 3,5-diclorofenol por 2-metil-5-indolol en el Ejemplo 3A.
Ejemplo 35B
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3,5-diclorofenoxi)benzoato de etilo Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 35A por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3G.
Ejemplo 35C
acido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3,5-diclorofenoxi)benzoico Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 35B por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 35D
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,5-diclorofenoxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-
il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 35C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3I por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) 8 9,14 (d, 1H), 8,53 (m, 1H), 8,31 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 6,99 (m, 3H), 6,81 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 3,22 (m, 4H), 3,05 (m, 2H), 2,85 (s, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,30 (m, 6H), 2,14 (m, 2H), 1,95 (m, 4H), 1,42 (m, 2H), 0,97 (s, 6H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-
il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 36A
2-(3-clorofenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de 2-clorofenol por 2-metil-5-indolol en el Ejemplo 3A.
Ejemplo 36B
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 36A por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3G.
Ejemplo 36C
acido 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 36B por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 36D
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-
il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 36C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3I por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500 MHz, piridina-ds) 8 9,12 (d,1H), 8,51 (d, 1H), 8,31 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,11 (m, 3H), 7,02 (m, 2H), 6,91 (dd, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,68 (d, 2H), 4,05 (s ancho, 1H), 3,55 (s ancho, 2H), 3,31 (s, 6H), 2,99 (s, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,51 (s ancho, 3H), 2,41 (s, 6H), 1,99 (s, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,95 (s, 6H).
Ejemplo 37
4-(4-((4'-cloro-4-(2-(dimetilamino)etoxi)-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-clorofenoxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-
il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 37A
4'-cloro-4-hidroxibifenil-2-carbaldel'ndo
El 2-bromo-5-hidroxibenzaldel'ndo (20 g), acido 4-clorofenilboronico (17,1 g) y diclorobis(trifenilfosfina) paladio(II) (1,75 g) se disolvieron en 475 mL de una solucion de dimetoxietano:etanol:Na2CO3 2M (7:2:2). La mezcla se calento a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reaccion se diluyo a continuacion con acetato de etilo, se lavo cuidadosamente con agua y con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. El solido resultante se suspendio en 500 mL de una mezcla de hexano:eter (2:1). El compuesto del tftulo se recogio mediante filtracion.
Ejemplo 37B
4-((4'-cloro-4-hidroxibifenil-2-il)metil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 37A por 4'-clorobifenil-2-carboxaldel'ndo en el Ejemplo 1A.
Ejemplo 37C
4-((4'-cloro-4-(2-(dimetilamino)etoxi)bifenil-2-il)metil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
El Ejemplo 37B (2 g), sal de acido clorhndrico de 2-cloro-N,N-dimetiletanamina (2,15 g), y carbonato de cesio (9,70 g) se combinaron en 10 mL de N,N-dimetilformamida. La mezcla resultante se calento a 80°C durante la noche. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con acetato de etilo y se vertio en agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y las capas organicas combinadas se lavaron cuidadosamente con agua y con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La sustancia bruta se suspendio en 100 mL de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
eter y el producto se obtuvo mediante filtracion.
Ejemplo 37D
2-(4'-doro-2-(piperazin-1-ilmetil)bifenil-4-iloxi)-N,N-dimetiletanamina
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 37C por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. Ejemplo 37E
4-(4-((4'-cloro-4-(2-(dimetilamino)etoxi)bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-clorofenoxi)benzoato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 36A por el Ejemplo 3A y el Ejemplo 37D por el Ejemplo 3F en el Ejemplo 3G.
Ejemplo 37F
acido 4-(4-((4'-cloro-4-(2-(dimetilamino)etoxi)bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-clorofenoxi)benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 37E por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 37G
4-(4-((4'-cloro-4-(2-(dimetilamino)etoxi)-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-clorofenoxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-
il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 37F por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3I por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1h. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,88 (s ancho, 1h), 9,52 (s ancho, 1H), 9,30 (s ancho, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,38 (m, 2H), 7,18 (m, 3H), 6,95 (m, 1H), 6,81 (dd, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,53 (m, 1H), 4,35 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,21 (m, 4H), 3,08 (m, 2H), 2,88 (s, 6H), 2,73 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,27 (m, 4H), 1,83 (m, 2H).
Ejemplo 38
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-
metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 38A
6.6- dimetil-4-oxotetrahidro-2H-piran-3-carboxilato de metilo
A una suspension de NaH lavado con hexano (0,72g, 60%) en tetrahidrofurano (30 mL) se le anadio una solucion de 2,2-dimetildihidro-2H-piran-4(3H)-ona (2,0 g) en tetrahidrofurano (20 mL). La suspension se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadio gota a gota carbonato de dimetilo (6,31 mL) mediante una jeringa. La mezcla se calento a reflujo durante 4 horas. La mezcla se acidulo con HCl acuoso al 5% y se extrajo con diclorometano (100 mL x3) y se lavo con agua y salmuera, y se seco sobre Na2SO4. Despues de la filtracion y la concentracion, el producto bruto se cargo en una columna y se eluyo con acetato de etilo al 10% en hexano para proporcionar el producto.
Ejemplo 38B
6.6- dimetil-4-(trifluorometilsulfoniloxi)-5,6-dihidro-2H-piran-3-carboxilato de metilo
A una suspension de NaH en agitacion enfriada (0°C) (0,983 g 60% en aceite mineral, lavada con hexano tres veces) en eter (50 mL) se le anadio el Ejemplo 38A (3,2 g). La mezcla se agito a 0°C durante 30 minutos antes de la adicion de anhfdrido tnflico (4,2 mL). La mezcla se agito a continuacion a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyo con eter (200 mL) y se lavo con HCl al 5%, agua y salmuera. Despues de secar sobre Na2SO4, la evaporacion del disolvente proporciono el producto bruto que se utilizo sin purificacion adicional.
Ejemplo 38C
4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-carboxilato de metilo
A una solucion del Ejemplo 38B (2,88 g), acido 4-clorofenilboronico (1,88 g) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,578
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
g) en tolueno (40 mL) y etanol (10 mL) se le anadio Na2CO3 acuoso 2N (10 mL). La mezcla se agito a reflujo durante la noche. La mezcla se diluyo con eter (300 mL) y se lavo con agua, salmuera y se seco sobre Na2SO4. Despues de la filtracion y la evaporacion del disolvente, el residuo se cargo en una columna y se eluyo con acetato de etilo al 3% en hexano para proporcionar el producto.
Ejemplo 38D
(4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metanol
A una solucion del Ejemplo 38C (1,6 g) en eter (20 mL) se le anadio LiAlH4(1,2 g). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se acidulo cuidadosamente con HCl acuoso al 5% y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x3) y las capas organicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Despues de la filtracion y la evaporacion del disolvente, el producto bruto se cargo en una columna y se eluyo con acetato de etilo al 10% en hexano para proporcionar el producto.
Ejemplo 38E
4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-carbaldel'ndo
A una solucion de cloruro de oxalilo (1,1 g) en diclorometano (30 mL) a -78°C se le anadio dimetilsulfoxido (6,12 mL). La mezcla se agito a -78°C durante 30 minutos, y a continuacion se anadio una solucion del Ejemplo 38D (1,2 g) en diclorometano (10 mL). La mezcla se agito a -78°C durante 2 horas antes de la adicion de trietilamina (10 mL). La mezcla se agito durante la noche y se permitio que la temperatura subiera a temperatura ambiente. La mezcla se diluyo con eter (300 mL) y se lavo con agua, salmuera y se seco sobre Na2SO4. Despues de la filtracion y la evaporacion del disolvente, el producto bruto se cargo en una columna y se eluyo con acetato de etilo al 5% en hexano para proporcionar el producto.
Ejemplo 38F
2-(2-clorofenoxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de piperazina por el Ejemplo 3F y el Ejemplo 34A por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3G.
Ejemplo 38G
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
A una solucion del Ejemplo 38E (100 mg) y el Ejemplo 38F (177 mg) en diclorometano (10 mL) se le anadio triacetoxiborohidruro de sodio (154 mg). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyo con acetato de etilo (200 mL) y se lavo con NaOH acuoso al 2% en peso, agua y salmuera. Despues de secar sobre Na2SO4 y filtrar, el disolvente se evaporo a vacfo y el residuo se cargo en una columna y se eluyo con acetato de etilo al 30% en hexano para proporcionar el producto.
Ejemplo 38H
acido 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoico
A una solucion del Ejemplo 38G (254 mg) en tetrahidrofurano (4 mL), metanol (2 mL) y agua (2 mL) se le anadio LiOH H2O (126 mg). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se neutralizo a continuacion con HCl acuoso al 5% y se diluyo con acetato de etilo (200 mL). Despues de lavar con salmuera, se seco sobre Na2SO4. La filtracion y la evaporacion del disolvente proporcionaron el producto.
Ejemplo 38I
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-
metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 1H remplazando el Ejemplo 1F y el Ejemplo 1G por el Ejemplo 38H y el Ejemplo 3I, respectivamente. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,33 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,33 (dd, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,02 (m, 2H), 6,86 (m, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,49 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 3,04 (m, 10H), 2,87 (m, 2H), 2,42 (m, 4H), 2,22 (m, 6H), 1,69 (m, 2H), 1,21 (s, 6H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-
piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 39A
2- (3-(benciloxi)fenoxi)-N,N-dimetiletanamina
Una solucion de 3-(benciloxi)fenol (2,002 g), 2-cloro-N,N-dimetiletanamina (1,459 g) en N,N-dimetilformamida (50 mL) se trato con carbonato de cesio (3,91 g) y se agito a 50°C durante la noche. La mezcla se diluyo con acetato de etilo y NaOH acuoso 1 N y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida (NH3 7N al 5% en metanol - diclorometano) para proporcionar el producto deseado.
Ejemplo 39B
3- (2-(dimetilamino)etoxi)fenol
El Ejemplo 39A (450 mg) se disolvio en acetato de etilo (10 mL). El matraz se enjuago con nitrogeno tres veces seguido de la adicion de 10% Pd/C (45 mg). La mezcla de reaccion se mantuvo a 1 atm de hidrogeno a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtro y se concentro. El residuo se filtro a traves de un pequeno lecho de gel de sflice y se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Ejemplo 39C
4- (4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenoxi)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 39B por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E. Ejemplo 39D
acido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenoxi)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 39C por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 39E
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-
piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 39D por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 11,69 (m, 1H), 9,60 (m, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,52 (d, 5H), 7,38 (d, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,45 (dd, 3H), 4,24 (s, 2H), 3,86 (d, 2H), 3,67 (s, 10H), 3,48 (s, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 2,85 (s, 6H), 1,91 (s, 1H), 1,63 (d, 2H), 1,27 (d, 2H).
Ejemplo 40
2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-
metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 40A
2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 4-amino-3-clorofenol por 2-metil-5-indolol en el Ejemplo 3A.
Ejemplo 40B
2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 40A por 2-bromo-4-fluorobenzoato de metilo y el Ejemplo 3F por el Ejemplo 1b en el Ejemplo 1C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
acido 2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 40B por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 40D
2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-
metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 40C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3I por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 10,70 (s ancho, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,78 (s, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,14 (d, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,10 (m, 6H), 2,80 (m, 4H), 2,73 (s, 3H), 2,18 (m, 6H), 1,99 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 41
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-isopropilpiperidin-4-
il)amino)-3-nitrofenii)sulfonil)benzamida
Ejemplo 41A
4-(1-isopropilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Una suspension de 4-cloro-3-nitrobencenosulfonamida (1,664 g) trietilamina (2 mL) y 1-isopropilpiperidin-4-amina (1 g) en dioxano (10 mL) se agito durante 16 horas a 90°C. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y la materia solida se separo mediante filtracion. La materia solida se lavo con metanol/diclorometano al 20%, y la mezcla se seco a vado, para proporcionar el producto.
Ejemplo 41B
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-isopropilpiperidin-4-
il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 34C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 41A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500 MHz, piridina-ds) 8 9,18 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,40 - 7,49 (m, 3H), 7,10 (d, 2H), 7,00 - 7,06 (m, 2H), 6,94 - 6,99 (m, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,54 (d, 2H), 3,90 - 3,99 (m, 1H), 3,41 - 3,55 (m, 3H), 3,10 - 3,21 (m, 6H), 2,87 (s, 2H), 2,24 - 2,45 (m, 10H), 1,99 (s, 2H), 1,41 (t, 2H), 1,25 (d, 6H), 0,95 (s, 6H).
Ejemplo 42
2-(2-bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-
il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 42A
2-(2-bromofenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 2-bromofenol por 2-metil-5-indolol en el Ejemplo 3A. Ejemplo 42B
2-(2-bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 42A por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3G. Ejemplo 42C
acido 2-(2-bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 42B por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
2-(2-bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-
il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 42C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3I por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 11,81 (s, 1H), 9,24 - 9,76 (m, 2H), 8,48 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,50- 7,60 (m, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,11 (d, 2H), 6,95 (t, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,03 - 4,13 (m, 1H), 3,47 - 3,65 (m, 5H), 3,20 - 3,40 (m, 3H), 3,01 - 3,19 (m, 4H), 2,70-2,91 (m, 5H), 2,14-2,26 (m, 4H), 2,04 (s, 2H), 1,73 - 1,93 (m, 2H), 1,48 (t, 2H), 0,96 (s, 6H).
Ejemplo 43
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-
nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 43A
2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-enocarboxilato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 38B remplazando el Ejemplo 38A por 2- oxociclohexanocarboxilato de etilo.
Ejemplo 43B
2-(4-clorofenil)ciclohex-1-enocarboxilato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 38C remplazando el Ejemplo 38B por el Ejemplo 43A.
Ejemplo 43C
(2-(4-clorofenil)ciclohex-1-enil)metanol
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 38D remplazando el Ejemplo 38C por el Ejemplo 43B.
Ejemplo 43D
2-(4-clorofenil)ciclohex-1-enocarbaldel'ndo
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 38E remplazando el Ejemplo 38D por el Ejemplo 43C.
Ejemplo 43E
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 38G remplazando el Ejemplo 38E por el Ejemplo 43D.
Ejemplo 43F
acido 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 38H remplazando el Ejemplo 38G por el Ejemplo 43E.
Ejemplo 43G
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-
nitrofenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 1H remplazando el Ejemplo 1F y el Ejemplo 1G
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
por el Ejemplo 43F y el Ejemplo 3I, respectivamente. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 5 8,36 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 7,04 (d, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,54 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,11 (m, 8H), 2,77 (m, 4H), 2,59 (m, 4H), 2,15 (m, 8H), 1,70 (m, 8H).
Ejemplo 44
4-(4-((2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-((3-metil-1H-indazol-4-il)oxi)-N-((4-((3-
morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 44A
4-metoxi-3-metil-1H-indazol
Una solucion de 1-(2-fluoro-6-metoxifenil)etanona (1 g), hidrazina (1,04 g), y acetato de sodio (0,49 g) se agito durante 72 horas en tolueno (10 mL). La mezcla se concentro, se recogio en DMSO (8 mL), y se calento a 135°C durante 24 horas. La mezcla se enfrio, se vertio en acetato de etilo (200 mL), y se enjuago 3 veces con agua, y salmuera. La capa organica se concentro y se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice utilizando acetato de etilo al 10-100%/hexanos.
Ejemplo 44B
3- metil-1H-indazol-4-ol
Una solucion 1 M de BBr3 (6,57 mL) se anadio a una solucion del Ejemplo 44A (0,71 g) en diclorometano (30 mL), y la reaccion se agito durante 18 horas. La reaccion se sofoco mediante la adicion lenta de metanol, y la mezcla se concentro y se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice utilizando metanol al 10%/acetato de etilo.
Ejemplo 44C
4- fluoro-2-(3-metil-1H-indazol-4-iloxi)benzoato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 44B por 2-metil-5-indolol en el Ejemplo 3A. Ejemplo 44D
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metil-1 H-indazol-4-iloxi)benzoato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 44C por 2-bromo-4-fluorobenzoato de metilo y el Ejemplo 3F por el Ejemplo 1b en el Ejemplo 1C.
Ejemplo 44E
acido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metil-1H-indazol-4-iloxi)benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 40B por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 44F
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-((3-metil-1H-indazol-4-il)oxi)-N-((4-((3-
morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 44E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 4A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfoxido-d6) 5 11,95 (s ancho, 2H), 8,47 (m, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,72 (m, 2H), 6,36 (s, 1H), 5,92 (d, 1H), 3,61 (m, 4H), 3,04 (m, 4H), 2,75 (m, 2H), 2,39 (m, 4H), 2,18 (m, 6H), 1,99 (s, 3H), 1,90 (m, 6H), 1,77 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 45
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-
il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 45A
2-(2,3-difluorofenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 2,3-difluorofenol por 2-metil-5-indolol en el Ejemplo 3A. Ejemplo 45B
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)benzoato de etilo El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 45A por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3G. Ejemplo 45C
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 45B por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 45D
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-
il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 45C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3I por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500 MHz, piridina-da) 9,17 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,01 (d, 1H), 6,85 (m, 3H), 6,69 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,21 (m, 4H), 3,05 (m, 2H), 2,84 (s, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,28 (m, 6H), 2,11 (m, 2H), 1,94 (m, 4H), 1,42 (t, 2H), 0,96 (s, 6H).
Ejemplo 46
2-(3-bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-
il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 46A
2-(3-bromofenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 3-bromofenol por 2-metil-5-indolol en el Ejemplo 3A. Ejemplo 46B
2-(3-bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 46A por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3G. Ejemplo 46C
acido 2-(3-bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 46B por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 46D
2-(3-bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-
il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 46C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 31 por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,97 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,39 - 8,48 (m, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,08 - 7,24 (m, 5H), 6,75 - 6,86 (m, 3H), 6,58 (d, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,55 (d, 4H), 3,23 - 3,39 (m, 3H), 3,05 - 3,20 (m, 4H), 2,78 - 2,91 (m, 5H), 2,70 - 2,78 (m, 1H), 2,13-2,28 (m, 4H), 2,05 (s, 2H), 1,78- 1,92 (m, 2H), 1,48 (t, 2H), 0,96 (s, 6H).
Ejemplo 47
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-etilpiperidin-4-
il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 47A
4-(1-Etilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 1 -etilpiperidin-4-amina por 1-isopropilpiperidin-4-amina en el Ejemplo 41A.
Ejemplo 47B
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-etilpiperidin-4-
il)amino)-3-nitrofenii)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 34C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 47A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500 MHz, piridina-ds) 8 9,18 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,36 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,39 - 7,47 (m, 3H), 7,10 (d, 5H), 7,03 - 7,06 (m, 2H), 7,02 (dd, 1H), 6,96 (td, 2H), 6,85 (dd, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 3,93 - 4,00 (m, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,13 - 3,21 (m, 5H), 3,10 (q, 2H), 2,90 (s, 2H), 2,28 - 2,37 (m, 8H), 2,22 - 2,28 (m, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,26 (t, 3H), 0,95 (s, 6H).
Ejemplo 48
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((1,2,2,6,6-
pentametilpiperidin-4-il)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 48A
4-(1,2,2,6,6-Pentametilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-ilamina por 1- isopropilpiperidin-4-amina en el Ejemplo 41A.
Ejemplo 48B
2- (2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((1,2,2,6,6- pentametilpiperidin-4-il)amino)fenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 34C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 48A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) 8 9,19 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,45 (d, 3H), 7,09 (d, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,02 - 7,05 (m, 2H), 6,99 (td, 1H), 6,86 (dd, 2H), 6,80 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 4,16 - 4,25 (m, 1H), 3,16 - 3,23 (m, 4H), 2,90 (s, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,45 - 2,54 (m, 2H), 2,31 (d, 6H), 2,17 (dd, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,55 (s, 6H), 1,46 (s, 6H), 1,40 (t, 2H), 0,95 (s, 6H).
Ejemplo 49
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-((3-nitro-4-((1-
tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 49A
1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
Una mezcla de piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (45 g) y dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (24,74 g) en diclorometano (1000 mL) se trato con triacetoxiborohidruro de sodio (61,9 g), se agito a temperatura ambiente durante 16 horas, se lavo con hidroxido de sodio 1 M y se seco con sulfato de sodio anhidro, se filtro y se concentro. El producto concentrado se sometio a cromatograffa en columna instantanea sobre gel de sflice con metanol al 10- 20%/diclorometano.
Ejemplo 49B
sal dihidrocloruro de 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina
Una solucion del Ejemplo 49A (52,57 g) en diclorometano (900 mL) se trato con HCl acuoso (462 mL), se mezclo vigorosamente a temperatura ambiente durante 16 horas y se concentro.
Ejemplo 49C
3- nitro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilamino)bencenosulfonamida
Una mezcla del Ejemplo 49B (22,12 g), agua (43 mL), y trietilamina (43,6 mL) en 1,4-dioxano (300 mL) se agito a
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
temperatura ambiente hasta que el Ejemplo 49B se disolvio completamente. La solucion se trato a continuacion con
4-cloro-3-nitrobencenosulfonamida (20,3 g), se calento a 90°C durante 16 horas, se enfrio y se concentro. Se anadio metanol al 10% en diclorometano, y la solucion se agito vigorosamente a temperatura ambiente hasta que persistio una suspension fina y a continuacion la mezcla se filtro.
Ejemplo 49D
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-((3-nitro-4-((1-
tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino)fenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 45C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 49C por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500 MHz, piridina-ds) 8 9,18 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,40 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,03 (d, 1H), 6,85 (m, 3H), 6,69 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,31 (t, 2H), 3,21 (m, 4H), 3,11 (m, 2H), 2,83 (m, 3H), 2,66 (m, 2H), 2,30 (m, 6H), 2,16 (m, 2H), 1,93 (m, 4H), 1,74 (m, 4H), 1,41 (t, 2H), 0,96 (s, 6H).
Ejemplo 50
4- (4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-((7-fluoro-1H-indol-5-il)oxi)-N-((4-((1- metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 50A
((3-fluoro-4-nitrofenoxi)metilen)dibenceno
El bromodifenilmetano (3,5 g) y 3-fluoro-4-nitrofenol se disolvieron en N,N-dimetilformamida (30 mL), y a continuacion se anadio K2CO3 (4,2 g) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 60 horas. La reaccion se repartio entre agua y acetato de etilo. La capa organica se lavo con Na2CO3 acuoso 2M y salmuera, a continuacion se seco sobre Na2SO4. Despues de la filtracion y la concentracion, la sustancia bruta se purifico mediante cromatograffa en columna utilizando acetato de etilo al 1,5-2,0% en hexanos.
Ejemplo 50B
5- (benzhidriloxi)-7-fluoro-1H-indol
El Ejemplo 50A (2,0 g) se disolvio en tetrahidrofurano (60 mL), a continuacion esa solucion se enfrio a -40°C. A continuacion se anadio gota a gota bromuro de vinilmagnesio, 1,0M en tetrahidrofurano, (21 mL), manteniendo la temperatura por debajo de -30°C. La reaccion se agito a -40° C durante 90 minutos, y se repartio entre NH4Cl saturado y acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre Na2SO4. Despues de la filtracion y la concentracion, la sustancia bruta se purifico mediante cromatograffa en columna utilizando acetato de etilo al 2,5-3,0% en hexanos.
Ejemplo 50C
7-fluoro-1 H-indol-5-ol
El Ejemplo 50B (240 mg) se disolvio en acetato de etilo (1 mL) y metanol (9 mL), a continuacion se anadio hidroxido de paladio sobre carbono (35 mg) y la reaccion se agito a temperatura ambiente en un balo de hidrogeno durante 90 minutos. La reaccion se filtro a traves de celite y se concentro para proporcionar el producto bruto que se condujo a la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Ejemplo 50D
4-fluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-5-iloxi)benzoato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 50C por 2-metil-5-indolol en el Ejemplo 3A. Ejemplo 50E
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
acido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(7-fluoro-1H-indol-5-iloxi)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 50E por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 50G
bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-((7-fluoro-1H- indol-5-il)oxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
El Ejemplo 50F (35 mg), Ejemplo 3I (17 mg), hidrocloruro de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (21 mg), y 4-dimetilaminopiridina (14 mg) se agitaron en CH2Cl2 (1,5 mL) durante la noche. La reaccion se concentro y la sustancia bruta se purifico por medio de HPLC preparativa utilizando una columna C18 de 250 x 50 mm y eluyendo con CH3CN al 20-100% vs. acido trifluoroacetico al 0,1% en agua, para proporcionar el producto en forma de una sal trifluoroacetato. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,62 (s ancho, 1h), 9,65, 9,45 (ambos v s ancho, total 2H), 8,55 (d, 1H), 8,17 (d ancho, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,66 (m, 2H), 6,44 (m, 1H), 6,28 (d, 1H), 4,02, 3,82 (ambos s ancho, total 2H), 3,60 (m muy ancho, 4H), 3,05 (m muy ancho, 5H), 2,85, 2,80 (m ancho, s ancho, total 5H), 2,20 (m ancho, 5H), 2,00 (s ancho, 3H), 1,80 (m muy ancho, 2H) 1,44 (t ancho, 2H), 0,95 (s, 6H).
Ejemplo 51
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-
ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 45C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 4A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500 MHz, piridina-da) 8 9,21 (d, 1H), 9,00 (m, 1H), 8,36 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,97 (d, 1H), 6,85 (d, 3H), 6,69 (d, 2H), 3,82 (m, 4H), 3,38 (q, 2H), 3,21 (m, 4H), 2,86 (s, 2H), 2,45 (m, 6H), 2,28 (m, 6H), 1,99 (s, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,96 (s, 6H).
Ejemplo 52
2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-morfolin-4-
ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 40C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 4A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,10 (s ancho, 1H), 8,80 (t, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,77 (s, 2H), 6,63 (d, 1H), 6,14 (d, 1H), 5,20 (s ancho, 2H), 3,61 (m, 4H), 3,46 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,75 (m, 2H), 2,44 (m, 6H), 2,20 (m, 6H), 1,97 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 53
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((4'-cloro-4-(2-pirrolidin-1-iletil)-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-
piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 53A
5 -formil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)benzoato de metilo
Se anadio anhfdrido tnflico (7,74 mL) a 5-formil-2-hidroxibenzoato de metilo (7,5 g) en 150 mL de CH2Ch a 0°C, y la mezcla de reaccion se agito y se permitio que se templara a temperatura ambiente a lo largo de 3 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con CH2Cl2 (150 mL), se lavo 3x con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. El producto se utilizo sin purificacion adicional.
Ejemplo 53B
4'-cloro-4-formilbifenil-2-carboxilato de metilo
El Ejemplo 53A (14,5 g), acido 4-clorofenilboronico (6,88 g) CsF (12,2 g), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) se agitaron a 70°C durante 24 horas. La mezcla de reaccion se enfrio, se filtro, y se concentro. El producto bruto se recogio en acetato de etilo (250 mL), se lavo 3 veces con NaOH acuoso 1 M, y salmuera, se concentro, y se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice con acetato de etilo al 10%/hexanos.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
4'-cloro-4-(2-oxoetil)bifenil-2-carboxilato de metilo
A una solucion de oxido de (metoximetil)difenilfosfina (1,62 g) en 40 mL tetrahidrofurano a -78°C, se le anadio diisopropilamiduro de litio (2M, 3,3 mL), y despues de agitar 3 minutos, se anadio el Ejemplo 53B (1,57 g), y la solucion se templo a temperatura ambiente. Se anadieron NaH (230 mg), y 40 mL N,N-dimetilformamida, y la mezcla se calento a 60°C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se enfrio y se vertio en una solucion acuosa saturada de NaH2PO4 . La solucion resultante se extrajo dos veces con eter, y los extractos combinados se lavaron dos veces con agua, y salmuera, y se concentraron. La mezcla bruta de enol eteres se recogio en HCl acuoso 1 M (50 mL) y dioxano (50 mL), y se agito a 60°C durante 3 horas. La reaccion se enfrio y se vertio en una solucion de NaHCO3. La solucion resultante se extrajo dos veces con eter, y los extractos combinados se lavaron con agua, y salmuera, y se concentraron. El producto se utilizo sin purificacion adicional.
Ejemplo 53D
4'-cloro-4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)bifenil-2-carboxilato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 53C por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehndo y pirrolidina por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el Ejemplo 1A.
Ejemplo 53E
(4'-cloro-4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)bifenil-2-il)metanol
Se anadio hidruro de diisobutilaluminio (1M en hexanos, 7,8 mL) a una solucion del Ejemplo 53D (0,89 g) en diclorometano (30 mL) a 0°C, y la reaccion se agito durante 20 minutos. La reaccion se sofoco mediante la adicion lenta de metanol, y a continuacion se vertio en NaOH acuoso 1 M (50 mL). La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo, y los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron.
Ejemplo 53F
4'-cloro-4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)bifenil-2-carbaldel'ndo
El Ejemplo 53E (0,85 g) y peryodinano de Dess-Martin (1,26 g) se agitaron en diclorometano (40 mL) durante 90 minutos. La reaccion se sofoco con metanol (5 mL), se concentro, y se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice con acetato de etilo al 10-50%/hexanos.
Ejemplo 53G
4-(3-(3-clorofenoxi)-4-(etoxicarbonil)fenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 36A por 2-bromo-4-fluorobenzoato de metilo y piperazin-1-carboxilato de terc-butilo por el Ejemplo 1B en el Ejemplo 1C.
Ejemplo 53H
2-(3-clorofenoxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 53G por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. Ejemplo 531
4-(4-((4'-cloro-4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-clorofenoxi)benzoato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 53F por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehndo y el Ejemplo 53H por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el Ejemplo 1A.
Ejemplo 53J
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((4'-cloro-4-(2-pirrolidin-1-iletil)-1,1-bftenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-
piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 53J por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 11,80 (s ancho, 1H), 8,66 (t, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,35 (m, 4H), 7,16 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,66 (d, 2H), 6,55 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,33 (m, 8H), 3,07 (m, 6H), 2,85 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,91 (m, 4H), 1,63 (m, 2H), 1,27 (m, 2H).
Ejemplo 54
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-diclorofenoxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-
il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 54A
2-(2,3-diclorofenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 2,3-diclorofenol por 2-metil-5-indolol en el Ejemplo 3A. Ejemplo 54B
2-(2,3-diclorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 54A por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3G. Ejemplo 54C
acido 2-(2,3-diclorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 54B por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 54D
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-diclorofenoxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-
il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 54C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3I por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500 MHz, piridina-ds) 8 9,16 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,33 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,11 (t, 3H), 7,04 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 3,90- 3,98 (m, 1H), 3,51 (d, 2H), 3,20 - 3,27 (m, 4H), 3,15 (t, 2H), 2,90 (s, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,33 (d, 9H), 2,17 - 2,26 (m, 2H), 1,99 (s, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,96 (s, 6H).
Ejemplo 55
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-((3-metil-1H-indazol-4-il)oxi)-N-((4-((1-
metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 44E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3I por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,95 (s ancho, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,94 (m, 2H), 6,69 (m, 2H), 6,36 (s, 1H), 5,92 (d, 1H), 3,27 (m, 4H), 3,04 (m, 7H), 2,75 (m, 4H), 2,49 (m, 4H), 2,22 (m, 8H), 1,99 (s, 3H), 1,77 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 56
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohept-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-
nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 56A
(Z)-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohept-1-enocarboxilato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 38B remplazando el Ejemplo 38A por 2- oxocicloheptanocarboxilato de metilo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
(Z)-2-(4-clorofenil)cidohept-1-enocarboxilato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 38C remplazando el Ejemplo 38B por el Ejemplo 56A.
Ejemplo 56C
(Z)-(2-(4-clorofenil)ciclohept-1-enil)metanol
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 38D remplazando el Ejemplo 38C por el Ejemplo 56B.
Ejemplo 56D
(Z)-2-(4-clorofenil)ciclohept-1-enocarbaldel'ndo
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 38E remplazando el Ejemplo 38D por el Ejemplo 56C.
Ejemplo 56E
(Z)-2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohept-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 38G remplazando el Ejemplo 38E por el Ejemplo 56D.
Ejemplo 56F
acido (Z)-2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohept-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 38H remplazando el Ejemplo 38G por el Ejemplo 56E.
Ejemplo 56G
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohept-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-
nitrofenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 1H remplazando el Ejemplo 1F y el Ejemplo 1G por el Ejemplo 56F y el Ejemplo 3I, respectivamente. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,35 (d, iH), 8,06 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (m, 4H), 6,88 (m, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,06 (m, 6H), 2,70 (m, 4H), 2,38 (m, 4H), 2,26 (m, 5H), 2,07 (m, 4H), 1,73 (m, 5H), 1,52 (m, 5H).
Ejemplo 57
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-
nitrofenil)sulfonil)-2-(3-(trifluorometil)fenoxi)benzamida
Ejemplo 57A
4-fluoro-2-(3-(trifluorometil)fenoxi)benzoato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 3-(trifluorometil)fenol por 2-metil-5-indolol en el Ejemplo 3A.
Ejemplo 57B
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
acido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(trifluorometil)fenoxi)benzoico Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 57B por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 57D
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-
nitrofenil)sulfonil)-2-(3-(trifluorometil)fenoxi)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 57C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3I por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 8,32 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,16 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,95 (m, 3H), 6,73 (dd, 1H), 6,42 (d, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,11 (m, 4H), 2,83 (m, 4H), 2,63 (m, 3H), 2,21 (m, 6H), 2,08 (m, 2H), 1,97 (m, 5H), 1,76 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,95 (s, 6H).
Ejemplo 58
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((2-oxo-
1.2.3.4- tetrahidroquinolin-5-il)oxi)benzamida
Ejemplo 58A
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 3,4-dihidro-5-hidroxi-1H-quinolin-2-ona por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E.
Ejemplo 58B
acido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 58A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 58C
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((2-oxo-
1.2.3.4- tetrahidroquinolin-5-il)oxi)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 58B por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 11A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,68 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,64 (t, 1H),
8,48 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,50 (m, 6H), 7,39 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,51 (d,
1H), 6,39 (m, 1H), 6,13 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,40 (m, 6H), 3,13 (m, 4H), 2,80 (m, 4H), 2,78 (d, 6H), 2,40 (t, 2H), 1,96 (m, 2H).
Ejemplo 59
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-
il)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)fenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 34C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 131D por el Ejemplo 1 G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 7,99 (d, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,06 (d, 3H), 7,01 (d, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,24 (d, 1H), 3,25 (m,
10H), 3,07 (s, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,77 (d, 3H), 2,20 (d, 5H), 2,04 (s, 2H), 1,96 (d, 2H), 1,63 (s, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94
(s, 6H).
Ejemplo 60
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,5-diclorofenoxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-
il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 60A
2-(2,5-diclorofenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
2-(2,5-diclorofenoxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de piperazina por el Ejemplo 3F y el Ejemplo 60A por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3G.
Ejemplo 60C
2-cloro-4,4-dimetilciclohex-1-enocarbaldel'ndo
A un matraz de fondo redondo de 50 mL se le anadio N,N-dimetilformamida (3,5 mL) en diclorometano (30 mL) para proporcionar una solucion incolora. La mezcla se enfrio a -10°C, y se anadio gota a gota tricloruro de fosforilo (4 mL). La solucion se templo hasta la temperatura ambiente, y se anadio lentamente 3,3-dimetilciclohexanona (5,5 mL). La mezcla se calento a reflujo for durante la noche. La mezcla de reaccion se sofoco con una solucion a 0°C de acetato de sodio (25 g en 50 mL de agua). La capa acuosa se extrajo con eter (3x 200 mL). Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se secaron a vado.
Ejemplo 60D
2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enocarbaldel'ndo
A un matraz de fondo redondo de 1 L se le anadieron el Ejemplo 60C (6,8 g), acido 4-clorofenilboronico (6,5 g) y acetato de paladio(II) (0,2 g) en agua (100 mL) para proporcionar una suspension. Se anadieron carbonato de potasio (15 g) y bromuro de tetrabutilamonio (10 g). Despues de desgasificar mediante vacfo y nitrogeno, la mezcla se agito a 45°C durante 4 horas. Despues de filtrar a traves de gel de sflice, se utilizo eter (4x 200 mL) para extraer el producto. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El producto filtrado se concentro y se purifico mediante cromatograffa instantanea sobre sflice con acetato de etilo de 0 a 10% en hexanos para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 60E
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(2,5-diclorofenoxi)benzoato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 60D por 4'-clorobifenil-2-carboxaldel'ndo y el Ejemplo 60B por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el Ejemplo 1A.
Ejemplo 60F
acido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(2,5-diclorofenoxi)benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 60E por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 60G
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,5-diclorofenoxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-
il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 60F por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3I por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 12,01 (s ancho, 1H), 9,92 (s ancho, 1H), 9,68 (s ancho, 1H), 8,43 (m, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,23 (d, 1H), 7,11 (d, 2H), 6,97 (dd, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,55 (m, 2H), 3,58 (m, 5H), 3,25 (m, 6H), 2,83 (m, 4H), 2,21 (m, 4H), 2,05 (s, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,48 (t, 2H), 0,96 (s, 6H).
Ejemplo 61
2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-
metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 61A
2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
3A.
2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de piperazina por el Ejemplo 3F y el Ejemplo 61A por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3G.
Ejemplo 61C
2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 60D por 4'-clorobifenil-2-carboxaldel'ndo y el Ejemplo 61B por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el Ejemplo 1A.
Ejemplo 61D
acido 2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 61C por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 61E
2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-
metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 61D por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3I por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 8,40 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,07 (m, 3H), 6,92 (m, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,59 (m, 1H), 6,25 (d, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,08 (m, 4H), 2,77 (m, 8H), 2,16 (m, 8H), 1,97 (s, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 62
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopent-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-
il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 62A
4.4- dimetil-2-oxociclopentanocarboxilato de metilo
Este compuesto se preparo de acuerdo con el documento WO 2006/035061 (pagina 53).
Ejemplo 62B
4.4- dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclopent-1-enocarboxilato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 38B remplazando el Ejemplo 38A por el Ejemplo 62A.
Ejemplo 62C
etilo 2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopent-1-enocarboxilato de
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 38C remplazando el Ejemplo 38B por el Ejemplo 62B.
Ejemplo 62D
(2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopent-1-enil)metanol
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 38D remplazando el Ejemplo 38C por el Ejemplo 62C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopent-1-enocarbaldel'ndo
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 38E remplazando el Ejemplo 38D por el Ejemplo 62D.
Ejemplo 62F
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopent-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 38G remplazando el Ejemplo 38E por el Ejemplo 62E.
Ejemplo 62G
acido 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopent-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 38H remplazando el Ejemplo 38G por el Ejemplo 62F.
Ejemplo 62H
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopent-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-
il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 1H remplazando el Ejemplo 1F y el Ejemplo 1G por el Ejemplo 62G y el Ejemplo 3I, respectivamente. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,35 (d, iH), 8,06 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,33 (m, 5H), 7,04 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,28 (d, 1H), 3,78 (d, 1H), 3,07 (d, 4H), 2,71 (m, 6H), 2,33 (m, 8H), 2,06 (m, 4H), 1,74 (m, 4H), 1,10 (m, 6H).
Ejemplo 63
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-((3-metil-1H-indol-4-il)oxi)-N-((4-((3-morfolin-
4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 63A
4-fluoro-2-(3-metil-1H-indol-4-iloxi)benzoato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 3-metil-4-indolol por 2-metil-5-indolol en el Ejemplo 3A. Ejemplo 63B
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metil-1H-indol-4-iloxi)benzoato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 63A por 2-bromo-4-fluorobenzoato de metilo y el Ejemplo 3F por el Ejemplo 1b en el Ejemplo 1C.
Ejemplo 63C
acido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metil-1H-indol-4-iloxi)benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 63B por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 63D
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-((3-metil-1H-indol-4-il)oxi)-N-((4-((3-morfolin-
4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 63C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 4A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 10,92 (s ancho, 2H), 8,77 (m, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,99 (m, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 3,68 (m, 4H), 3,47 (m, 2H), 3,02 (m, 6H), 2,73 (m, 4H), 2,43 (m, 2H), 2,14 (m, 8H), 1,99 (s, 3H), 1,91 (m, 2H),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
1,38 (m, 2H), 0,92 (s, 6H). Ejemplo 64
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-doro-3-(trifluorometil)fenoxi)-N-((4-((1-
metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 64A
2-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 2-cloro-3-(trifluorometil)fenol por 2-metil-5-indolol en el Ejemplo 3A.
Ejemplo 64B
2-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 64A por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3G. Ejemplo 64C
acido 2-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 64B por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 64D
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-N-((4-((1-
metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 64C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3I por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 12,02 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,42 (m, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 7,11 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,57 (d, 1H), 3,15 (m, 6H), 2,83 (m, 8H), 2,11 (m, 8H), 1,83 (m, 2H), 1,47 (t, 2H), 0,96 (s, 6H).
Ejemplo 65
2-(2-dorofenoxi)-4-(4-((2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilddohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-ddopropilpiperidin-
4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 65A
4-(1-ciclopropilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
A una solucion de 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (1,26 g) y 1-ciclopropilpiperidin-4-amina (0,802 g) en tetrahidrofurano (20 mL) se le anadieron N,N-diisopropiletilamina (2,22 g) y 4-dimetilaminopiridina (35 mg). La mezcla se agito a reflujo durante la noche. La mezcla se diluyo con acetato de etilo (200 mL) y se lavo con NaHCO3 acuoso, agua, y salmuera y se seco sobre Na2SO4. Despues de la filtracion y la concentracion, el residuo se disolvio en diclorometano y se cargo en una columna y se eluyo con diclorometano (500 mL), NH3 7N al 5% en metanol al 10% en diclorometano (1,5 L) para proporcionar el producto.
Ejemplo 65B
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-ciclopropilpiperidin-
4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 1H remplazando el Ejemplo 1F y el Ejemplo 1G por el Ejemplo 34C y el Ejemplo 65A, respectivamente. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,46 (dd, 1H), 8,22 (t, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,37 (m, 4H), 7,14 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,29 (d, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,93 (d, 3H), 2,78 (s, 1H), 2,20 (m, 5H), 1,97 (m, 5H), 1,59 (m, 5H), 0,94 (s, 6H), 0,42 (m, 5H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
4-(4-((2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-((3-metil-1H-indol-4-il)oxi)-N-((4-((1-
metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 63C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3I por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1h. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 10,86 (s ancho, 2h), 8,51 (s ancho, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,94 (m, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 2,98 (m, 6H), 2,88 (m, 2H), 2,71 (m, 3H), 2,66 (m, 2H), 2,11 (m, 8H), 1,99 (s, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 67
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,5-diclorofenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-
ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 60D por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 4A por el Ejemplo 1 G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,71 (m, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,07 (m, 3H), 6,94 (dd, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,46 (dd, 2H), 3,67 (m, 4H), 3,48 (q, 2H), 3,20 (m, 4H), 2,83 (s, 2H), 2,65 (m, 6H), 2,24 (m, 6H), 1,98 (s, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,42 (t, 2H), 0,95 (s, 6H).
Ejemplo 68
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((1-metil-1H-indol-4-il)oxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-
nitrofenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 16D por el Ejemplo 50F y el Ejemplo 4A por el Ejemplo 3I en el Ejemplo 50G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,58 (s ancho, 1H), 9,78 (s ancho, 1H), 8,67 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,66 (s ancho, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,37 (d, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,23 (d, 1H), 4,35-2,80 (series de m ancho, total 22 H), 3,80 (s, 3H), 1,96 (m, 2H).
Ejemplo 69
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-morfolin-4-ilfenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-
nitrofenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 32B por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 4A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,63 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,71 (t, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,39 (d, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,40 (m, 2H), 6,23 (dd, 1H), 4,24 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,63 (m, 4H), 3,54 (m, 4H), 3,18 (m, 4H), 3,07 (m, 4H), 3,00 (m, 4H), 2,83 (m, 2H), 1,98 (m, 2H).
Ejemplo 70
4- (4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((3-(3- morfolin-4-il-3-oxopropil)-1H-indol-5-il)oxi)benzamida
Ejemplo 70A
(Z)- 5-(benciloxi)-3-(3-morfolino-3-oxoprop-1-enil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de 5-(benciloxi)-3-bromo-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (2,011 g), 1-morfolinoprop-2-en-1-ona (0,776 g), acetato de paladio (31 mg), tri-o-tolilfosfina (187 mg) y trietilamina (1,14 mL) en N,N-dimetilformamida (14 mL) en atmosfera de nitrogeno se agito a 100°C durante la noche. La mezcla se diluyo con acetato de etilo y cloruro de amonio saturado. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida (80% acetato de etilo-hexano) para proporcionar el producto deseado.
Ejemplo 70B
5- hidroxi-3-(3-morfolino-3-oxopropil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 70A por el Ejemplo 39A en el Ejemplo 39B. Ejemplo 70C
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
5-(5-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(metoxicarbonil)fenoxi)-3-(3-morfolino-3-oxopropil)-1H-indol-1- carboxilato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 70B por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E. Ejemplo 70D
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(3-morfolino-3-oxopropil)-1H-indol-5-iloxi)benzoato de metilo
Una solucion del Ejemplo 70C (300 mg) en dioxano (2 mL) se trato con cloruro de hidrogeno acuoso concentrado (0,378 mL) y se agito a temperatura ambiente durante la noche. La solucion se concentro y el residuo se utilizo para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Ejemplo 70E
acido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(3-morfolino-3-oxopropil)-1H-indol-5-iloxi)benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 70D por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 70F
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((3-(3-
morfolin-4-il-3-oxopropil)-1H-indol-5-il)oxi)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 70E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 11A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 11,37 (s, 1H), 10,88 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,64 (m, 2H), 7,88 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,51 (dd, 5H), 7,35 (dd, 3H), 7,29 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,82 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,21 (s, 1H), 3,42 (s, 20H), 3,12 (s, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,78 (d, 6H), 2,61 (m, 2H), 1,95 (m, 2H).
Ejemplo 71
2-(3-(benciloxi)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 71A
acido 2-(3-(benciloxi)fenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 33A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 71B
2-(3-(benciloxi)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 71A por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,69 (m, 1H), 8,62 (m, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,38 (m, 6H), 7,32 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 6,77 (dd, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,41 (m, 2H), 6,35 (m, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,28 (m, 12H), 3,17 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,59 (m, 2H), 1,26 (m, 2H).
Ejemplo 72
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-cianofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 72A
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-cianofenoxi)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 4-cianofenol por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E. Ejemplo 72B
acido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-cianofenoxi)benzoico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-cianofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 72B por el Ejemplo 1 G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 11,97 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,62 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,66 (m, 4H), 7,53 (m,
5H), 7,37 (m, 3H), 7,12 (d, 1H), 6,82 (m, 3H), 6,64 (d, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,86 (dd, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,26 (m, 8H),
3,10 (m, 2H), 2,84 (s, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,64 (dd, 2H), 1,28 (m, 2H).
Ejemplo 73
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((3-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-1H-indol-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-
((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 70E por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,38 (s, 1H), 10,87 (s, 1H), 8,59 (m, 2H), 7,79 (dd, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,51 (dd, 5H), 7,34 (dd, 4H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (d, 2H), 6,81 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,23 (s, 1H), 3,85 (d, 2H), 3,44 (s,
18H), 3,28 (m, 4H), 2,84 (m, 2H), 2,60 (t, 2H), 1,89 (s, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,27 (m, 2H).
Ejemplo 74
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((3-(3-morfolin-4-ilpropil)-1H-indol-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-
((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 74A
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(3-morfolinopropil)-1H-indol-5-iloxi)benzoato de metilo
El Ejemplo 70C (107 mg) se disolvio en tetrahidrofurano anhidro (0,7 mL), seguido de la adicion de una solucion 1M de borano en tetrahidrofurano (0,57 mL). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. La reaccion se sofoco con una solucion acuosa 1 N de HCl (1,5 mL). La solucion resultante se calento a 50°C durante la noche. El disolvente se separo a vacfo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice utilizando acetato de etilo al 10-50% en hexanos para proporcionar el producto.
Ejemplo 74B
acido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(3-morfolinopropil)-1H-indol-5-iloxi)benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 74A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 74C
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((3-(3-morfolin-4-ilpropil)-1H-indol-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-
((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 74B por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,35 (m, 1H), 10,95 (s, 1H), 9,58 (m, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,86 (dd, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,50 (dd, 5H), 7,35 (t, 3H), 7,28 (s, 1H), 7,22 (dd, 2H), 7,17 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,16 (s, 1H), 3,93 (s, 1H), 3,84 (d, 2H), 3,50 (m, 15H), 3,32 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,03 (s, 2H), 2,68 (t, 2H), 1,97 (d, 2H), 1,89 (s, 1H), 1,61 (d, 2H), 1,27 (m, 2H).
Ejemplo 75
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-((dimetilamino)metil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-
4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 75A
4-((dimetilamino)metil)fenol
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 4-hidroxibenzaldehndo por 4'-clorobifenil-2-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
carboxaldehftdo y dimetilamina por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el Ejemplo 1A.
Ejemplo 75B
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-((dimetilamino)metil)fenoxi)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 75A por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E.
Ejemplo 75C
acido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-((dimetilamino)metil)fenoxi)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 75B por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 75D
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-((dimetilamino)metil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-
4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 75C por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 11,80 (s ancho, 1H), 9,60 (s ancho, 1H), 8,59 (m, 1H), 8,48 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,36 (m, 4H), 7,24 (m, 2H), 6,90 (d, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,84 (dd, 2H), 3,30 (m, 8H), 3,15 (m, 4H), 2,68 (m, 4H), 2,35 (m, 4H), 1,88 (m, 1H), 1,61 (dd, 2H), 1,23 (m, 2H).
Ejemplo 76
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 76A
2-(4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 4-(1H-imidazol-1-il)fenol por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E.
Ejemplo 76B
acido 2-(4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 76A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 76C
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(1 H-imidazol-1 -il)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 76B por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,50 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,40-7,58 (m, 8H), 7,37 (d, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,10 (d, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,37 (m, 4H), 3,08-3,21 (m, 6H), 2,35 (m, 4H), 1,82(m, 1H), 1,58 (m, 2H), 1,40 (m, 2H).
Ejemplo 77
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-nitrofenoxi)-N-((4-((tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 77A
4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)bencenosulfonamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
concentro, y se sometio a cromatograffa sobre gel de s^lice con acetato de etilo al 50%/hexanos.
Ejemplo 77B
2,2,2-trifluoroacetato de 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-nitrofenoxi)-N-((4-((tetrahidro-2H-piran- 4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 8B por el Ejemplo 50F y el Ejemplo 77A por el Ejemplo 3I en el Ejemplo 50G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,58 (s ancho, iH), 9,58 (s ancho, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,71 (s ancho, 1H), 7,52 (m, 7H), 7,40 (m, 5H), 7,30 (m, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,71 (s ancho, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,47 (d, 2H), 4,37 (s muy ancho, 1H), 3,83 (dd, 2H), 3,70 (s muy ancho, 1H), 3,50-3-40 (envoltura, 6H), 3,26, (m, 2H), 3,05, 2,96, 2,94, 2,85 (todos s ancho, total 4H), 1,79 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,22 (m, 2H).
Ejemplo 78
4-(5-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((((3-nitro-4((tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenoxi)bencil(etil)carbamato de terc-butilo
Ejemplo 78A
etil(4-hidroxibencil)carbamato de terc-butilo
Se hizo burbujear gas de dietilamina en una solucion de 4-hidroxibenzaldehndo (2,0 g) y triacetoxiborohidruro de sodio (5,2 g) en diclorometano (60 mL) hasta saturacion. El matraz de reaccion se tapo y la reaccion se agito durante 24 horas. A continuacion se anadio NaOH 1 M (10 mL), seguido de dicarbonato de di-terc-butilo (3,57 g) y trietilamina (2,28 mL), y la reaccion se agito durante 24 horas. La reaccion se acidulo con una solucion saturada de NaH2PO4 , se extrajo dos veces con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron. El producto bruto se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice utilizando acetato de etilo al 20%/hexanos como eluyente para proporcionar el producto.
Ejemplo 78B
2- (4-((terc-butoxicarbonil(etil)amino)metil)fenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 78A por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E. Ejemplo 78C
acido 2-(4-((terc-butoxicarbonil(etil)amino)metil)fenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 78B por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 78D
4-(5-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metilamino)fenilsulfonilcarbamoil)fenoxi)bencil(etil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 78C por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. Ejemplo 79
3- (5-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenoxi)bencil(etil)carbamato de terc-butilo
Ejemplo 79A
etil(4-hidroxibencil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 3-hidroxibenzaldehndo por 4-hidroxibenzaldehndo en el Ejemplo 78A.
Ejemplo 79B
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
acido 2-(3-((terc-butoxicarbonil(etil)amino)metil)fenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 79B por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 79D
3- (5-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metilamino)fenilsulfonilcarbamoil)fenoxi)bencil(etil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 79C por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. Ejemplo 80
4- (4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-((etilamino)metil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 78D por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 8,63 (s ancho, 1H), 8,52 (s ancho, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,46 (s, 4H), 7,35 (d, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,84 (dd, 2H), 3,27 (m, 6H), 3,11 (m, 4H), 2,94 (m, 2H), 2,36 (m, 4H), 1,91 (m, 1H), 1,62 (dd, 2H), 1,23 (m, 2H), 1,17 (t, 3H).
Ejemplo 81
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-((etilamino)metil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 79D por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,60 (s ancho, 1H), 8,80 (s ancho, 1H), 8,62 (s ancho, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,30-7,55 (m, 7H), 7,24 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,77(d, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,86 (dd, 2H), 3,27 (m, 6H), 3,11 (m, 4H), 2,96 (m, 2H), 2,34 (m, 4H), 1,90 (m, 1H), 1,61 (dd, 2H), 1,24 (m, 2H), 1,19 (t, 3H).
Ejemplo 82
2-(4-(acetilamino)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 82A
2-(4-acetamidofenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 4-acetamidofenol por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E. Ejemplo 82B
acido 2-(4-acetamidofenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 82A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 82C
2-(4-(acetilamino)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 82B por el Ejemplo 1 G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,58 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,62 (t, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,51 (m, 7H), 7,34 (m, 3H), 7,16 (d, 1H), 6,85 (d, 2H), 6,72 (dd, 1H), 6,30 (m, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,27 (m, 9H), 3,02 (m, 2H), 2,83 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,89 (m, 1H), 1,62 (dd, 2H), 1,24 (m, 2H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 83
4-(5-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenoxi)fenilcarbamato de terc-butilo
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 18B por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 11,37 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,61 (t, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,44 (m, 8H), 7,34 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 6,88 (d, 2H), 6,69 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,28 (m, 6H), 3,09 (m, 4H), 2,33 (m, 4H), 1,90 (m, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,47 (m, 9H), 1,26 (m, 2H).
Ejemplo 84
2-(1,1-bifenil-2-iloxi)-4-(4-((4-cloro-1,1-bftenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 84A
2- (bifenil-2-iloxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 2-fenilfenol por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E.
Ejemplo 84B
acido 2-(bifenil-2-iloxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 84A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 84C
2,2,2-trifluoroacetato de 2-(1,1-bftenil-2-iloxi)-4-(4-((4-cloro-1,1-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4- ((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 84B por el Ejemplo 50F y el Ejemplo 1G por el Ejemplo 3I en el Ejemplo 50G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,56 (s muy ancho, 1H), 9,50 (s muy ancho, 1H), 8,62 (t, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,70 (s ancho, 1H), 7,50 (m, 7H), 7,37 (d, 2H), 7,27 (m, 5H), 7,12 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,35 (s muy ancho, 1H), 3,83 (dd, 2H), 3,70 (s muy ancho, 1H), 3,40 (m, 4H), 3,25, 3,20 (ambos m, total 4H), 3,00, 2,80 (ambos s ancho, total 4H), 1,83 (m, 1H),
I, 59 (m, 2H), 1,24 (m, 2H).
Ejemplo 85
3- (5-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenoxi)fenilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 19C. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8
II, 45 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,62 (t, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,46 (m, 6H), 7,36 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,11 (m, 4H), 6,74 (dd, 1H), 6,42 (m, 1H), 6,36 (d, 1H), 3,86 (dd, 2H), 3,30 (m, 6H), 3,15 (m, 4H), 2,35 (m, 4H), 1,90 (qd, 1H), 1,63 (dd, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,27 (m, 2H).
Ejemplo 86
2-(1,1'-bifenil-3-iloxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 86A
2-(bifenil-3-iloxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 3-fenilfenol por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E.
Ejemplo 86B
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
2,2,2-trifluoroacetato de 2-(1,1-bftenil-3-iloxi)-4-(4-((4-cloro-1,1-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4- ((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 86B por el Ejemplo 50F y el Ejemplo 1G por el Ejemplo 3I en el Ejemplo 50G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,82 (s muy ancho, 1H), 9,60 (s muy ancho, 1H), 8,72 (t, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,70 (s ancho, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,55-7,20 (m, 15H), 7,00 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,53 (d, 1H), 4,35 (s muy ancho, 1H), 3,83 (dd, 2H), 3,70 (s muy ancho, 1H), 3,40 (m, 4H), 3,25, 3,20 (ambos m, total 4H), 3,00, 2,80 (ambos s ancho, total 4H), 1,81 (m, 1H), 1,58 (m, 2H), 1,22 (m, 2H).
Ejemplo 87
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-
4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 87A
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)fenoxi)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 4-(2-(dimetilamino)etil)fenol por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E.
Ejemplo 87B
acido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)fenoxi)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 87A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 87C
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-
4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 87B por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,67 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,66 (t, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,51 (dd, 5H), 7,36 (m, 3H), 7,22 (m, 3H), 6,84 (d, 2H), 6,76 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,52 (s, 10H), 3,35 (m, 2H), 3,26 (dd, 4H), 2,90 (m, 2H), 2,83 (d, 6H), 1,91 (s, 1H), 1,61 (d, 2H), 1,27 (dt, 2H).
Ejemplo 88
2-(4-(benciloxi)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 88A
2-(4-(benciloxi)fenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 4-(benciloxi)fenol por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E. Ejemplo 88B
acido 2-(4-(benciloxi)fenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 88A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 88C
2-(4-(benciloxi)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 88B por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H.
- 70 -
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,50 (m, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,41
(m, 13H), 7,20 (m, 1H), 6,96 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 6,70 (dd, 1H), 6,25 (m, 1H), 5,04 (m, 2H), 3,27 (m, 10H), 2,90 (m,
6H), 1,88 (m, 1H), 1,57 (m, 2H), 1,23 (m, 2H).
Ejemplo 89
4-(4-((4'-doro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-morfolin-4-ilfenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 32B por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,58 (s, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,52
(m, 5H), 7,38 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,58 (dd, 1H), 6,40 (m, 2H), 6,22 (dd,
1H), 4,29 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 3,70 (m, 6H), 3,30 (m, 6H), 3,00 (m, 6H), 2,83 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,63 (d, 2H), 1,28 (m, 2H).
Ejemplo 90
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-
piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 24B por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,83 (s, 1H), 9,48 (s ancho, 1H), 8,64 (t, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,37 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,97 (dd, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,48 (s ancho, 1H), 3,84 (dd, 2H), 3,37 (m, 6H), 3,23 (m, 4H), 2,89 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,36 (m, 3H), 1,62 (d, 2H), 1,24 (m, 2H).
Ejemplo 91
4-(3-(5-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenoxi)fenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Ejemplo 91A
4-(3-(5-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(metoxicarbonil)fenoxi)fenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de ester terc-butilico de acido 1-(3-hidroxi-fenil)-piperazin- 4-carboxflico por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E.
Ejemplo 91B
acido 2-(3-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)fenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 91A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 91C
4-(3-(5-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenoxi)fenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 91B por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,65 (s, 1H), 8,65 (t, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,37 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,57 (dd, 1H), 6,41 (m, 2H), 6,21 (dd, 1H), 4,31 (m, 2H), 3,86 (dd, 2H), 3,41 (m, 6H), 3,34 (t, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,00 (m, 6H), 2,85 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,63 (d, 2H), 1,40 (m, 9H), 1,28 (m, 2H).
Ejemplo 92
2-(3-(benciloxi)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-
nitrofenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 71A por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 11A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,72 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,69 (t, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,39 (m, 6H), 7,32 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 6,77 (dd, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,42 (s, 2H), 6,38 (m, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,50 (m, 10H), 3,11 (m, 4H), 2,77 (s, 6H), 1,95 (m, 2H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 93
2-(3-(benciloxi)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-
nitrofenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 71A por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 4A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 11,74 (m, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,71 (m, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,39 (m, 6H), 7,32 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 6,77 (dd, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,39 (m, 3H), 4,99 (s, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,51 (m, 6H), 3,17 (m, 10H), 2,67 (m, 2H), 1,94 (m, 2H).
Ejemplo 94
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-
4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 94A
4-(2-(4-(benciloxi)fenoxi)etil)morfolina
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 4-(2-cloroetil)morfolina por 2-cloro-N,N- dimetiletanamina y 4-(benciloxi)fenol por 3-(benciloxi)fenol en el Ejemplo 39A.
Ejemplo 94B
4-(2-morfolinoetoxi)fenol
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 94A por el Ejemplo 39A en el Ejemplo 39B. Ejemplo 94C
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(2-morfolinoetoxi)fenoxi)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 94B por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E.
Ejemplo 94D
acido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(2-morfolinoetoxi)fenoxi)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 94C por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 94E
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-
4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 94D por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,46 (m, 1H), 9,98 (m, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,49 (m, 5H), 7,39 (d, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,96 (m, 5H), 6,71 (d, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,98 (s, 2H),
3.85 (d, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,42 (s, 16H), 3,27 (m, 2H), 1,91 (s, 1H), 1,62 (d, 2H), 1,28 (m, 2H).
Ejemplo 95
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)-2-
((2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)oxi)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 58B por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,50 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,60 (t, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,46 (m, 6H), 7,36 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,13 (d, 1H),
3.86 (dd, 2H), 3,36 (m, 4H), 3,25 (m, 2H), 3,16 (m, 4H), 2,83 (t, 2H), 2,41 (dd, 2H), 2,35 (m, 4H), 1,90 (m, 1H), 1,64 (dd, 2H), 1,28 (m, 2H).
Ejemplo 96
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
2- (4-(benciloxi)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 88B por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 4A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 11,53 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,41 (m, 13H), 7,21 (d, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,91 (m, 2H), 6,70 (dd, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,28 (m, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,51 (m, 6H), 3,16 (m, 10H), 2,73 (d, 2H), 1,98 (m, 2H).
Ejemplo 97
4-(4-(5-(4-((4'-cloro-l,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)fenoxi)fenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Ejemplo 97A
4-(4-(5-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(metoxicarbonil)fenoxi)fenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de ester terc-butilico de acido 1-(4-hidroxi-fenil)-piperazin- 4-carboxflico por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E.
Ejemplo 97B
acido 2-(4-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)fenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 97A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 97C
4-(4-(5-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)fenoxi)fenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 97B por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 4A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,44 (m, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,70 (t, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,49 (m, 7H), 7,30 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,91 (m, 4H), 6,69 (dd, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,67 (m, 4H), 3,52 (m, 10H), 3,17 (s, 4H), 3,04 (m, 10H), 1,97 (d, 2H), 1,43 (s, 9H).
Ejemplo 98
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-piridin-
4-ilfenoxi)benzamida
Ejemplo 98A
4-(3-(benciloxi)fenil)piridina
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 1-(benciloxi)-3-bromobenceno por el Ejemplo 33C y acido piridin-4-ilboronico por2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazol en el Ejemplo 33D.
Ejemplo 98B
3- (piridin-4-il)fenol
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 98A por el Ejemplo 33A en el Ejemplo 33B. Ejemplo 98C
4- (4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(piridin-4-il)fenoxi)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 98B por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E. Ejemplo 98D
acido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(piridin-4-il)fenoxi)benzoico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-piridin-
4-ilfenoxi)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 98D por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 4A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 11,87 (m, 1H), 8,68 (d, 2H), 8,58 (m, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,73 (m, 4H), 7,52 (m, 5H), 7,36 (m, 6H), 7,14 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,89 (m, 7H), 3,41 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 2,91 (m, 4H), 1,94 (m, 2H).
Ejemplo 99
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(4-piridin-
4-ilfenoxi)benzamida
Ejemplo 99A
4-(4-(benciloxi)fenil)piridina
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 1-(benciloxi)-4-bromobenceno por el Ejemplo 33C y acido piridin-4-ilboronico por2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazol en el Ejemplo 33D.
Ejemplo 99B
4-(piridin-4-il)fenol
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 99A por el Ejemplo 33A en el Ejemplo 33B. Ejemplo 99C
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(piridin-4-il)fenoxi)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 99B por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E. Ejemplo 99D
acido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(piridin-4-il)fenoxi)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 99C por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 99E
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(4-piridin-
4-ilfenoxi)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 99D por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 4A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,80 (d, 2H), 8,55 (m, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,93 (m, 5H), 7,74 (m, 1H), 7,53 (m, 5H), 7,36 (m, 3H), 7,13 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 4,60 (s, 4H), 4,29 (m, 2H), 3,67 (s, 4H), 3,42 (m, 4H), 3,13 (m, 4H), 2,92 (m, 4H), 1,90 (m, 2H).
Ejemplo 100
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(4-piridin-
3-ilfenoxi)benzamida
Ejemplo 100A
3-(4-(benciloxi)fenil)piridina
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 1-(benciloxi)-4-bromobenceno por el Ejemplo 33C y acido piridin-3-ilboronico por2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazol en el Ejemplo 33D.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 100B
4-(piridin-4-il)fenol
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 100A por el Ejemplo 33A en el Ejemplo 33B. Ejemplo 100C
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(piridin-4-il)fenoxi)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 100B por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E. Ejemplo 100D
acido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(piridin-4-il)fenoxi)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 100C por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 100E
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(4-piridin-
3- ilfenoxi)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 100D por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 4A por el Ejemplo 1 G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 11,84 (s, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,57 (m,, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,72 (m, 5H), 7,53 (m, 5H), 7,35 (m, 3H), 7,11 (m, 1H), 6,93 (d, 2H), 6,81 (dd, 1H), 6,57 (d, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,80 (m, 8H), 3,42 (m, 4H), 3,14 (m, 8H), 1,94 (m, 2H).
Ejemplo 101
4- (4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro- 2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 101A
2-(4-(benciloxi)fenoxi)-N,N-dimetilacetamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 2-cloro-N,N-dimetilacetamida por 2-cloro-N,N- dimetiletanamina y 4-(benciloxi)fenol por 3-(benciloxi)fenol en el Ejemplo 39A.
Ejemplo 101B
2-(4-hidroxifenoxi)-N,N-dimetilacetamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 101A por el Ejemplo 39A en el Ejemplo 39B. Ejemplo 101C
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi)fenoxi)benzoato de metilo El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 101B por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E. Ejemplo 101D
acido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi)fenoxi)benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 101C por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 101E
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-
2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 101D por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H.
- 75 -
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,68 (t, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,53 (dd, 4H), 7,34 (m, 4H), 7,16 (d, 1H), 6,84 (m, 4H), 6,71 (dd, 1H), 6,34 (d, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,84 (d, 2H), 3,51 (s, 10H), 3,36 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,81 (d, 6H), 1,91 (s, 1H), 1,62 (d, 2H), 1,28 (m, 2H).
Ejemplo 102
4-(4-((4-cloro-1,1-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((1-metil-1H-benzimidazol-5-il)oxi)-N-((4-((3-mor1:olin-4-
ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 102A
4-bromo-2-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-iloxi)benzoato de metilo
El 1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-ol (296 mg), 4-bromo-2-fluorobenzoato de metilo (311 mg) y carbonato de potasio (553 mg) se combinaron en dimetilsulfoxido y se calento a 90°C durante la noche. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y se lavo cuidadosamente con agua y con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro.
Ejemplo 102B
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-iloxi)benzoato de metilo
El Ejemplo 102A (480 mg) y el Ejemplo 1B (457 mg) se recogieron en dimetoxietano (7,5 mL) en un vial de microondas. Se anadieron tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (37 mg), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo (48 mg) y fosfato de potasio tribasico (423 mg). El vial se tapo y se calento en un reactor de microondas CEM Discover durante 30 minutos a 150°C. La mezcla de reaccion bruta se filtro a traves de celite y se concentro. La sustancia se disolvio en dimetilsulfoxido:metanol 1:1 y se purifico mediante HPLC.
Ejemplo 102C
acido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- iloxi)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 102B por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 102D
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((1-metil-1H-benzimidazol-5-il)oxi)-N-((4-((3-morfolin-4-
ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 102C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 4A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500 MHz, piridina-da) 8 9,34 (d, 1H), 8,99 (t, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,48 (dd, 1H), 7,94 (t, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,42 (m, 3H), 7,35 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,70 (m, 2H), 3,79 (t, 4H), 3,39 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,15 (m, 4H), 2,36 (m, 12H), 1,74 (m, 2H).
Ejemplo 103
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(metilcarbamoil)fenoxi)-N-(4-(3-morfolinopropilamino)-3-
nitrofenilsulfonil)benzamida
Ejemplo 103A
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(metilcarbamoil)fenoxi)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 3-hidroxi-N-metilbenzamida por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E.
Ejemplo 103B
acido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(metilcarbamoil)fenoxi)benzoico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 103C
bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(4-((4-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(metilcarbamoil)fenoxi)-N-(4-(3- morfolinopropilamino)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 103B por el Ejemplo 50F y el Ejemplo 4A por el Ejemplo 3I en el Ejemplo 50G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,79 (s muy ancho, 1H), 9,38 (s muy ancho, 1H), 8,65 (t, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,37 (q, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,70 (s ancho, 1H), 7,50 (m, 6H), 7,35 (m, 4H), 7,26 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,35 (s muy ancho, 1H), 3,99 (m ancho, 2H), 3,70 (s muy ancho, 1H), 3,60, 3,50, 3,40 (todos m ancho, total 10H), 3,20, 310, 2,80 (todos s ancho, total 8H), 2,79, 2,77 (ambos s, total 3H), 1,99 (m, 2H).
Ejemplo 104
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(3-(dimetilamino)propilamino)-3-nitrofenilsulfonil)-2-(3-
(metilcarbamoil)fenoxi)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 103B por el Ejemplo 50F y el Ejemplo 11A por el Ejemplo 3I en el Ejemplo 50G. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,79 (s muy ancho, 1H), 9,38 (s muy ancho, 1H), 8,65 (t, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,37 (q, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,70 (s ancho, 1H), 7,50 (m, 6H), 7,39 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,35 (s muy ancho, 1H), 3,80 (s muy ancho, 1H), 3,50, (m ancho, 8H), 3,10, 3,05 (m, s ancho, 4H), 2,81, 2,80 (ambos s, 6H), 2,78, 2,77 (ambos s, 3H), 1,96 (m, 2H).
Ejemplo 105
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-
2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 105A
2-(3-(benciloxi)fenoxi)-N,N-dimetilacetamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 2-cloro-N,N-dimetilacetamida por 2-cloro-N,N- dimetiletanamina en el Ejemplo 39a.
Ejemplo 105B
2-(3-hidroxifenoxi)-N,N-dimetilacetamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 105A por el Ejemplo 39A en el Ejemplo 39B. Ejemplo 105C
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi)fenoxi)benzoato de metilo El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 105B por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E. Ejemplo 105D
acido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi)fenoxi)benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 105C por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 105E
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-
2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 105D por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,66 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,51 (m, 5H), 7,35 (m, 3H), 7,28 (t, 1H), 7,16 (dd, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,46 (m, 3H), 4,60 (s, 2H), 3,83 (d, 2H), 3,48 (s, 10H), 3,34 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 2,78 (s, 6H), 1,89 (s, 1H), 1,60 (d, 2H), 1,26 (m, 2H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 106
4- (4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((3-(3-(dimetilamino)propil)-1H-indol-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4- ((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 106A
(Z)-5-(benciloxi)-3-(3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1-enil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de N,N-dimetilacrilamida por 1-morfolinoprop-2-en-1-ona en el Ejemplo 70A.
Ejemplo 106B
3- (3-(dimetilamino)-3-oxopropil)-5-hidroxi-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 106A por el Ejemplo 39A en el Ejemplo 39B. Ejemplo 106C
5- (5-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(metoxicarbonil)fenoxi)-3-(3-(dimetilamino)-3-oxopropil)-1H-indol-1- carboxilato de de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 106B por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E. Ejemplo 106D
4- (4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(3-(dimetilamino)propil)-1H-indol-5-iloxi)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 106C por el Ejemplo 70C en el Ejemplo 74A. Ejemplo 106E
acido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(3-(dimetilamino)propil)-1H-indol-5-iloxi)benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 106D por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 106F
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((3-(3-(dimetilamino)propil)-1H-indol-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-
((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 106E por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 10,97 (d, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,61 (m, 2H), 7,86 (dd, 1H), 7,54-7,36(m, 8H), 7,22 (m, 4H), 6,86 (m, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,16 (d, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,34-3,24 (m, 8H), 3,07 (m, 6H), 2,76 (s, 6H), 2,67 (m, 2H), 1,95 (m, 3H), 1,65 (m, 2H), 1,29 (m, 4H), 0,88 (m, 2H).
Ejemplo 107
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-
(hidroximetil)fenoxi)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 9A por el Ejemplo 50F y el Ejemplo 11A por el Ejemplo 3I en el Ejemplo 50G. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,60 (s muy ancho, 1H), 9,40 (s muy ancho, 1H), 8,76 (t, 1H), 8,51 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,65 (s ancho, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,40 (m, 2H),7,30 (s ancho, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,55 (m 4H), 3,40 (m, 6H), 3,13 (m, 4H), 2,80, 2,79 (ambos s, total 6H), 1,98 (m, 2H).
Ejemplo 108
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((4-metoxibencil)oxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo 108A
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Se anadio 4-fluoro-2-hidroxibenzoato de metilo (1661 mg) a N,N-dimetilformamida (50 mL). Se anadio hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 430 mg), la solucion se agito durante 15 minutos a temperatura ambiente, y se anadio 1-(bromometil)-4-metoxibenceno (2061 mg). La solucion se agito a temperatura ambiente durante tres dfas, se anadio a HCl acuoso 0,01 M, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua dos veces, se lavo con salmuera, y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtracion, el disolvente se separo a vado.
Ejemplo 108B
ester metflico de acido 4-[4-(4'-cloro-bifenil-2-ilmetil)-piperazin-1-il]-2-(4-metoxi-benciloxi)-benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 108A por 2-bromo-4-fluorobenzoato de metilo en el Ejemplo 1C.
Ejemplo 108C
acido 4-[4-(4'-cloro-bifenil-2-ilmetil)-piperazin-1-il]-2-(4-metoxi-benciloxi)-benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 108B por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 108D
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((4-metoxibencil)oxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 108C por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 10,79 (s ancho, 1H), 8,65 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,53-7,41 (m, 7H), 7,38 (m, 2H), 7,27-7,19 (m, 2H), 6,98 (d, 2H), 6,69 (s ancho, 1H), 6,55 (dd, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,84 (dd, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,40 (s, 2H), 3,37-3,32 (m, 8H), 2,38 (m, 4H), 1,90 (m, 1H), 1,62 (dd, 2H), 1,26 (m, 2H).
Ejemplo 109
W-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-
dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida
Ejemplo 109A
4-((4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Una mezcla de 4-cloro-3-nitrobencenosulfonamida, 4-(aminometil)tetrahidro-2H-piran-4-amina, acido clorlddrico y trietilamina en dioxano (10 mL) se calento a 110°C durante la noche. Despues de enfriar, la mezcla se diluyo con agua (10 mL), y se filtro.
Ejemplo 109B
N-(4-((4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-nitrofenilsulfonil)-2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-
dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de Ejemplo 6B por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 109A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500MHz, DMSO-d6) 8 8,41 (s, 1H), 8,35 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 9,0, 1,98 Hz, 1H), 7,64(d, J = 8,85 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 7,11-7,18 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 6,91 (dd, J = 7,93, 1,22 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,85, 2,14 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,09, 1,98 Hz, 1H), 6,61-6,62 (m, 1H), 6,38 (d, J = 2,14 Hz, 1H), 3,67-3,71 (m, 6H), 3,11 (m, 3H), 2,77 (s, 2H), 2,18-2,24 (m, 6H), 1,97-1,99 (m, 2H), 1,76-1,79 (m, 2H), 1,65-1,67 (m, 2H), 1,39-1,42 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 110
4-{4-[1-(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)etil]piperazin-1-il}-2-(2-clorofenoxi)-A/-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 110A
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Una mezcla de 1-(2-bromofenil)etanona (3,1 g), acido 4-clorofenilboronico (2,92 g), dicloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio(N) (1,202 g) y Na2CO3 (3,30 g) en dimetoxietano/etanol/agua 7:2:3 (50 mL) se calento a 100°C durante 3 horas y se concentro. El producto concentrado se suspendio en diclorometano (30 mL) y se filtro. El producto filtrado se cargo en una columna de gel de sflice y se sometio a cromatograffa ultrarrapida con diclorometano al 0%-50%/hexano.
Ejemplo 110B
4-(1-(4'-clorobifenil-2-il)etil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla del Ejemplo 110A (1,9 g) en diclorometano (3 mL) se trato con cloruro de titanio(IV) 1M en diclorometano (9,06 mL), se enfrio a 0°C, se trato con piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (3,07 g), se agito a temperatura ambiente durante 3 horas, se trato con NaCNBH3 (0,828 g) en metanol (5 ml), se agito a temperatura ambiente durante la noche, se neutralizo con NaOH acuoso y se concentro. El producto concentrado se trato con acetato de etilo y se filtro. El producto filtrado organico se lavo con agua y se concentro. El producto concentrado se disolvio en metanol/acido trifluoroacetico/dimetilsulfoxido, se cargo en una columna C18 de fase inversa y se eluyo con acetonitrilo al 0-80% en acido trifluoroacetico al 0,1% en agua a lo largo de 70 minutos.
Ejemplo 110C
1-(1-(4'-clorobifenil-2-il)etil)piperazina
A una solucion del Ejemplo 110B (650 mg) en diclorometano (6 mL) a 0°C se le anadio acido trifluoroacetico (6 mL). La mezcla se agito a 0°C durante 50 minutos y se concentro. El producto concentrado se disolvio en diclorometano, se lavo con NaHCO3 acuoso y se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro.
Ejemplo 110D
4-(4-(1-(4'-clorobifenil-2-il)etil)piperazin-1-il)-2-(2-clorofenoxi)benzoato de etilo
El Ejemplo 110C (252 mg) y 2-(2-clorofenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo (272 mg) en dimetilsulfoxido (15 mL) se trataron con hidrogenofosfato de potasio (219 mg), se agito a 135°C durante la noche, se enfrio, se diluyo con diclorometano, se lavo con agua y se concentro. El producto concentrado se disolvio en diclorometano, se cargo en una columna de gel de sflice y se eluyo con metanol amoniacal 10 M al 5% en diclorometano.
Ejemplo 110E
acido 4-(4-(1-(4'-clorobifenil-2-il)etil)piperazin-1-il)-2-(2-clorofenoxi)benzoico
Una mezcla del Ejemplo 110D (300 mg) en tetrahidrofurano (10 mL) y metanol (10 mL) a 50°C se trato con NaOH al 10% (2085 |jL), se agito durante la noche, se neutralizo con HCl y se concentro. El producto concentrado se recogio en agua y se extrajo con diclorometano. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro.
Ejemplo 110F
4-{4-[1-(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)etil]piperazin-1-il}-2-(2-clorofenoxi)-A/-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
A una mezcla del Ejemplo 110E (65mg), el Ejemplo 1G (74,9 mg) y 4-dimetilaminopiridina (58 mg) en diclorometano (5 mL) se le anadio hidrocloruro de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (45,5 mg). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche y se concentro. El producto concentrado se purifico mediante RP HPLC (acetonitrilo al 10-70% en acido trifluoroacetico al 0,1% en agua/70 min). Las fracciones que conteman el producto se concentraron, y el producto concentrado se diluyo con diclorometano, se neutralizo con NaHCO3 acuoso, se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) 8 11,58 (s, 1H), 8,64 (t, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,45-7,52 (m, 3H), 7,38-7,43 (m, 2H), 7,27-7,33 (m, 3H), 7,11-7,19 (m, 3H), 6,99 (t, 1H), 6,706,77 (m, 2H), 6,28 (d, 1H), 3,86 (dd, 2H), 3,33-3,37 (m, 1H), 3,24-3,31 (m, 4H), 3,12 (s, 4H), 2,33-2,47 (m, 2H), 2,202,31 (m, 2H), 1,85-1,96 (m, 1H), 1,64 (d, 2H), 1,17-1,33 (m, 5H).
Ejemplo 111
N-{[4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-(3,5-diclorofenoxi)fenil]sulfonil}-4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-
3-nitrobenzamida
Ejemplo 111A
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
A una solucion de 4-fluoro-3-nitrobenzoato de etilo (2,13 g) y 1-metilpiperidin-4-amina (1,14 g) en tetrahidrofurano (40 mL) se le anadio N,N-diisopropiletilamina (5 mL). La mezcla se agito a continuacion a reflujo durante la noche. El disolvente se evaporo y el residuo se disolvio en acetato de etilo (300 mL) y se lavo con NaHCO3 acuoso, agua y salmuera. Despues de la evaporacion del disolvente, el residuo se disolvio en tetrahidrofurano (20 mL), metanol (l0 mL) y agua (l0 mL). A continuacion, se anadio LiOH H2O (2 g). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentro a continuacion y el residuo se neutralizo con HCl acuoso al 5%. El precipitado se filtro, se lavo con salmuera, y se seco a vado para proporcionar el producto.
Ejemplo 111B
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fluorobencenosulfonamida
A una solucion de 2,4-difluorobencenosulfonamida (1,56 g) y 1-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazina (2,32 g) en dimetilsulfoxido (20 mL) se le anadio N,N-diisopropiletilamina (5 mL). La mezcla se agito a 120°C durante la noche. La mezcla se diluyo con acetato de etilo (300 mL) y se lavo con agua (3x) salmuera y se seco sobre Na2SO4. Despues de la filtracion y la evaporacion del disolvente, el residuo se cargo en una columna y se eluyo con acetato de etilo al 40% en hexano para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 111C
N-(4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fluorofenilsulfonil)-4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobenzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 1 G remplazando el Ejemplo 1E y el Ejemplo 1F por el Ejemplo 111A y el Ejemplo 111B, respectivamente.
Ejemplo 111D
N-{[4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-(3,5-diclorofenoxi)fenil]sulfonil}-4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-
3- nitrobenzamida
A una solucion de 3,5-diclorofenol (81 mg) y el Ejemplo 111C (72 mg) en diglima (3 mL) se le anadio K2HPO4 (53 mg). La mezcla se agito a 200°C en un reactor de microondas CEM Discover durante 2 horas. La mezcla se filtro y se purifico mediante RP HPLC (acetonitrilo al 10-70% en acido trifluoroacetico al 0,1% en agua/70 min). Las fracciones que conteman el producto se concentraron, y el producto concentrado se diluyo con diclorometano, se neutralizo con NaHCO3 acuoso, se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido- da) 8 8,56 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,51 (m, 5H), 7,36 (m, 4H), 7,17 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,15 (m, 4H), 2,79 (m, 6H), 2,22 (m, 8H), 1,29 (m, 2H).
Ejemplo 112
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(3-fluorofenoxi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4- il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 112A
4-fluoro-2-(3-fluorofenoxi)benzoato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 3-fluorofenol por 2-metil-5-indolol en el Ejemplo 3A. Ejemplo 112B
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-fluorofenoxi)benzoato de etilo El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 112A por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3G. Ejemplo 112C
acido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-fluorofenoxi)benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 112B por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 112D
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(3-fluorofenoxi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-
il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 112C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3I por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 8,34 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,03 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,49 (dd, 1H), 6,41 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,11 (m, 4H), 2,88 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,22 (m, 6H), 2,10 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 113
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(3-fluorofenoxi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-
2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 112C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 49C por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,34 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H),
7,60 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,01 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,49 (dd, 1H), 6,41 (m, 2H), 3,93 (dd, 2H), 3,77 (s ancho, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,10 (m, 6H), 2,77 (s, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,24 (m, 4H), 2,18 (t, 2H), 2,06 (d, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,80 (d, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 114
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(3-fluorofenoxi)-N-({4-[(3-morfolin-4-
ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 112C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 4A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,74 (m ancho, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,06 (m, 3H), 6,73 (m, 2H), 6,50 (m, 2H), 6,44 (d, 1H), 3,64 (t, 4H), 3,45 (m, 2H), 3,18 (m, 5H), 2,79 (m, 2H), 2,58 (m, 3H), 2,22 (m, 7H), 1,98 (m, 3H), 1,83 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 115
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-
piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 34C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 49C por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,33 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,03 (m, 4H), 6,87 (t, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 3,91 (d, 2H), 3,57 (s, 4H), 3,30 (m, 6H), 3,06 (s, 4H), 2,20 (d, 6H), 1,96 (d, 4H), 1,73 (s, 2H), 1,63 (s, 2H), 1,48 (s, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 116
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-morfolin-4-
ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 34C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 4A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,70 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,06 (m, 3H), 6,98 (td, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,26 (d, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,62 (m, 4H), 3,46 (dd, 2H), 3,11 (s, 4H), 2,75 (d, 2H), 2,47 (m, 4H), 2,20 (d, 6H), 1,97 (s, 2H), 1,82 (p, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 117
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopentilpiperidin-4-
il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 117A
4-(1-ciclopentilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 1-ciclopentilpiperidin-4-amina por 3-(N-morfolinil)-1- propilamina en el Ejemplo 4A.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 117B
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-cidopentilpiperidin-4-
il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 34C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 117A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 8,35 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H),
7,63 (d, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,04 (m, 4H), 6,88 (td, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,53 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 4,57 (s, 1H), 3,29 (s, 8H), 3,05 (d, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,62 (s, 2H), 2,20 (d, 5H), 2,07 (s, 1H), 1,95 (d, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 118
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(4-fluorofenoxi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-
il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 118A
4-fluoro-2-(4-fluorofenoxi)benzoato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 4-fluorofenol por 2-metil-5-indolol en el Ejemplo 3A. Ejemplo 118B
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(4-fluorofenoxi)benzoato de etilo El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 118A por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3G. Ejemplo 118C
acido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(4-fluorofenoxi)benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 118B por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 118D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(4-fluorofenoxi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-
il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 118C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3I por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfoxido -d6) 8 8,39 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,06 (m, 3H), 6,98 (m, 2H), 6,73 (m, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,29 (d, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,08 (m, 4H), 2,80 (m, 4H), 2,60 (m, 3H), 2,22 (m, 6H), 2,07 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 119
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilddohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ddopropilpiperidin-
4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 1H remplazando el Ejemplo 1F y el Ejemplo 1G por el Ejemplo 36C y el Ejemplo 65A, respectivamente. RmN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,35 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,05 (m, 3H), 6,88 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,64 (m, 2H),
6,41 (d, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,16 (m, 4H), 2,97 (m, 4H), 2,77 (m, 2H), 2,72 (s, 2H), 2,44 (m, 3H), 2,21 (m, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,58 (m, 3H), 0,94 (s, 6H), 0,40 (m, 5H).
Ejemplo 120
2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-morfolin-4-
ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 61D por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 4A por el Ejemplo 1 G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,73 (m, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H),
7,51 (d, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,07 (m, 4H), 6,75 (m, 2H), 6,25 (d, 1H), 3,63 (m, 4H), 3,47 (m, 2H), 3,12 (m, 4H), 2,77 (s,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
2H), 2,21 (m, 6H), 1,97 (s, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 121
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-cidopropilpiperidin-4-il)amino]-3-
nitrofenil}sulfonil)-2-(2,3-difluorofenoxi)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 45C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 65A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 8,42 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,89 (m, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,44 (m, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,17 (m, 4H), 3,00 (m, 2H), 2,81 (s, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,24 (m, 6H), 1,92 (m, 5H), 1,61 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H), 0,46 (m, 4H).
Ejemplo 122
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2-fluorofenoxi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-
il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 122A
4-fluoro-2-(2-fluorofenoxi)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 2-fluorofenol por 2-metil-5-indolol en el Ejemplo 3A. Ejemplo 122B
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(2-fluorofenoxi)benzoato de metilo El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 122A por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3G. Ejemplo 122C
acido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(2-fluorofenoxi)benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 122B por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 122D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2-fluorofenoxi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-
il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 122C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3I por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,87 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,20
(d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,03 (m, 2H), 6,78 (m, 2H), 6,42 (s, 1H),
3,62 (m, 10H), 3,10 (m, 4H), 2,82 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,21 (m, 4H), 2,03 (s, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,46 (t, 2H), 0,96 (s, 6H).
Ejemplo 123
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-
nitrofenil}sulfonil)-2-(2-fluorofenoxi)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 122C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 65A por el Ejemplo 1 G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,51 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,03 (m, 2H), 6,78 (m, 2H), 6,43 (d, 1H), 3,97 (m, 4H), 3,21 (s,
8H), 3,21 (s, 4H), 2,83 (m, 4H), 2,22 (m, 4H), 2,06 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,47 (t, 2H), 0,96 (s, 6H).
Ejemplo 124
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2-fluorofenoxi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-
2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 122C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 49C por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,90 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 8,51 (m, 1H),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
8,20 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,03 (m, 2H), 6,78 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,71 (m, 4H), 3,34 (m, 6H), 3,17 (m, 4H), 2,78 (m, 2H), 2,24 (m, 4H), 1,94 (m, 8H), 1,70 (m, 2H),
1.46 (t, 2H), 0,96 (s, 6H).
Ejemplo 125
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2-fluorofenoxi)-N-({4-[(3-morfolin-4-
ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se prepare mediante la sustitucion del Ejemplo 122C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 4A por el Ejemplo 1 G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,85 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,71 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,07 (m, 4H), 6,80 (m, 2H),
6,41 (d, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,54 (m, 6H), 3,31 (m, 4H), 3,19 (m, 8H), 2,22 (m, 2H), 1,99 (m, 4H), 1,47 (t, 2H), 0,97 (s, 6H).
Ejemplo 126
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2-fluorofenoxi)-N-({4-[(2-morfolin-4-
iletil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 126A
4-(2-morfolinoetilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del tftulo se prepare mediante la sustitucion de 2-(N-morfolinil)-2-etilamina por 3-(N-morfolinil)-1- propilamina en el Ejemplo 4A.
Ejemplo 126B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2-fluorofenoxi)-N-({4-[(2-morfolin-4-
iletil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se prepare mediante la sustitucion del Ejemplo 122C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 126A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,81 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,04 (m, 5H), 6,79 (m, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,31 (d, 1H), 3,62 (m, 4H),
3,50 (q,, 2H), 3,32 (m, 6H), 3,14 (m, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,20 (m, 6H), 1,99 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s,
6H).
Ejemplo 127
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-
piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se prepare mediante la sustitucion del Ejemplo 36C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 49C por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,38 (m, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,70 (m, 1H),
7,59 (m, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,05 (m, 3H), 6,89 (m, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,61 (m, 1H), 6,42
(m, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,26 (m, 6H), 3,15 (m, 6H), 2,78 (m, 2H), 2,18 (m, 9H), 1,98 (m, 3H), 1,86 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 128
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-morfolin-4-
ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se prepare mediante la sustitucion del Ejemplo 36C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 4A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,75 (t, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,06 (m, 3H), 6,93 (dd, 1H), 6,77 (dd, 1H), 6,69 (m, 2H), 6,46 (d, 1H), 3,65 (t, 4H),
3.47 (q, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,56 (m, 4H), 2,22 (m, 6H), 1,98 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 129
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 112C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 126A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,48 (m, 1H), 8,81 (t, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,06 (m, 3H), 6,77 (dd, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,54 (m, 2H),
6,47 (d, 1H), 3,62 (m, 4H), 3,50 (q, 2H), 3,32 (m, 4H), 3,19 (m, 4H), 2,82 (s, 2H), 2,69 (t, 2H), 2,27 (m, 4H), 2,18 (s, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 130
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-cidopentilpiperidin-4-
il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 36C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 117A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,35 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H),
7,61 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,04 (m, 3H), 6,88 (dd, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,39 (d, 1H), 3,87 (s, 1H), 3,11 (m, 6H), 2,93 (m, 2H), 2,77 (s, 2H), 2,21 (m, 8H), 1,98 (m, 5H), 1,69 (m, 4H), 1,56 (m, 4H),
1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 131
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-
il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 131A
(2-fluorofenil)(trifluorometil)sulfano
El hidrocloruro de metilviologeno (1,17 g) en N,N-dimetilformamida (80 mL) a 25°C se saturo con trifluoroyoduro de metilo, se trato con 2-fluorobencenotiol (9,7 mL) y trietilamina (20 mL), se agito durante 24 horas, se diluyo con agua (240 mL) y se extrajo con eter dietflico. El extracto se lavo con NaOH acuoso 1 M, cloruro de amonio saturado y salmuera y se concentro.
Ejemplo 131B
1- fluoro-2-(trifluorometilsulfonil)benceno
El Ejemplo 131A (17,346 g) en tetracloruro de carbono:acetonitrilo:agua 1:1:2 (800 mL) a 25°C se trato con peryodato de sodio (56,8 g) e hidrato de cloruro de rutenio(III) (183 mg), se agito durante 18 horas, se diluyo con diclorometano (100 mL) y se filtro a traves de tierra de diatomeas (Celite®). El producto filtrado se lavo con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con diclorometano. El extracto se lavo con salmuera y se seco (MgSO4), se filtro y se concentro. El producto concentrado se filtro a traves de de sflice.
Ejemplo 131C
4-fluoro-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida
El Ejemplo 131B (37,3 g) en acido clorosulfonico (32,8 mL) a 120°C se agito durante 18 horas, se enfrio a 25°C y se pipeteo sobre hielo triturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se lavo con agua y salmuera y se seco (MgSO4), se filtro y se concentro. El producto bruto se recogio en isopropanol (706 mL) a -78°C, se trato con hidroxido de amonio (98 mL) a lo largo de 1 hora, se agito durante 1 hora, se sofoco con HCl acuoso 6 M (353 mL), se templo a 25°C y se concentro. El producto concentrado se mezclo con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. El producto concentrado se recristalizo en acetato de etilo/hexano.
Ejemplo 131D
4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 1-metil-4-aminopiperidina por 3-(N-morfolinil)-1- propilamina y el Ejemplo 131C por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el Ejemplo 4A.
Ejemplo 131E
2- (3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4- il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 36C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 131D por el Ejemplo 1 G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,00 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,01 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,66 (m, 2H), 6,51 (d, 1H), 6,39 (d, 1H), 3,79 (nada, 1H), 3,11 (m, 6H), 2,90 (t, 2H), 2,78 (s, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,20 (m, 6H), 2,09 (m, 2H), 1,97 (m, 3H),
1.64 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,95 (s, 6H).
Ejemplo 132
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-
nitrofenil}sulfonil)-2-(3-fluorofenoxi)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 112C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 65A por el Ejemplo 1 G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,43 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H),
7.51 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,06 (d, 2H), 6,73 (m, 2H), 6,56 (dd, 1H), 6,51 (dd, 1H), 6,45 (d, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,18 (m, 4H), 2,97 (m, 2H), 2,80 (s, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,20 (m, 6H), 1,98 (m, 4H), 1,85 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H), 0,50 (m, 2H), 0,41 (m, 2H).
Ejemplo 133
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopentilpiperidin-4-il)amino]-3-
nitrofenil}sulfonil)-2-(2,3-difluorofenoxi)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 45C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 117A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,35 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,73 (dd, 1H),
7.64 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,06 (m, 3H), 6,84 (m, 2H), 6,72 (dd, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,31 (m, 1H), 3,89 (s, 1H), 3,12 (m, 6H), 2,97 (m, 2H), 2,77 (s, 2H), 2,21 (m, 8H), 1,98 (m, 5H), 1,63 (m, 8H), 1,41 (t, 2H), 0,95 (s, 6H).
Ejemplo 134
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopentilpiperidin-4-il)amino]-3-
nitrofenil}sulfonil)-2-(2-fluorofenoxi)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 122C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 117A por el Ejemplo 1 G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,39 (m, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,07 (m, 3H), 6,91 (m, 2H), 6,68 (m, 1H), 6,28 (m, 1H), 3,26 (m, 8H), 3,17 (m, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,23 (m, 7H), 2,00 (m, 4H), 1,64 (m, 6H), 1,40 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 135
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-({4-[(2-morfolin-4-
iletil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 45C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 126A por el Ejemplo 1 G en el Ejemplo 1H.RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,77 (m, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H),
7.52 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,06 (m, 3H), 6,91 (m, 2H), 6,76 (dd, 1H), 6,45 (m, 2H), 3,62 (m, 4H), 3,49 (m, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,23 (m, 6H), 1,97 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 136
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-[(3-nitro-4-{[1-(tien-3-
ilmetil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida
Ejemplo 136A
ester terc-butflico de acido 4-(2-nitro-4-sulfamoil-fenilamino)-piperidin-1-carboxflico
El 4-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (8,63 g) se disolvio en 1,4-dioxano (250 mL), y se le anadio 4-cloro-3- nitrobencenosulfonamida (6,00 g) seguido de trietilamina (10,60 mL). La solucion se calento a 90°C durante 20 horas y a continuacion se enfrio. El disolvente se separo a vacfo, y la sustancia se purifico mediante cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice utilizando acetato de etilo al 50% en hexanos, aumentando acetato de etilo al 100% y aumentando adicionalmente metanol al 20% en diclorometano.
Ejemplo 136B
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
3-Nitro-4-(piperidin-4-ilamino)-bencenosulfonamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 136A por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. Ejemplo 136C
3- nitro-4-(1-(tiofen-3-ilmetil)piperidin-4-ilamino)bencenosulfonamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de tiofeno-3-carbaldehftdo por 4'-clorobifenil-2- carboxaldehftdo y el Ejemplo 136b por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el Ejemplo 1A.
Ejemplo 136D
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-[(3-nitro-4-{[1-(tien-3- ilmetil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 45C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 136C por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 8,39 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,10 (m, 4H), 6,87 (m, 2H), 6,74 (dd, 1H), 6,40 (m, 2H), 3,84 (m, 3H), 3,15 (m, 4H), 3,03 (m, 2H), 2,79 (s, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,23 (m, 6H), 2,02 (m, 4H), 1,73 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 137
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-
nitrofenil)sulfonil]-2-(2-fluorofenoxi)benzamida
El Ejemplo 122C (203 mg), el Ejemplo 11A (124 mg), hidrocloruro de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (142 mg), y 4-dimetilaminopiridina (90 mg) se agitaron en CH2Cl2 (8 mL) durante la noche. La reaccion se concentro y el producto bruto se purifico por medio de HPLC preparativa utilizando una columna C18, 250 x 50 mm, 10|j, y eluyendo con un gradiente de CH3CN al 20-100% vs. acido trifluoroacetico al 0,1% en agua, para proporcionar el producto en forma de una sal trifluoroacetato. La sal se disolvio en diclorometano (6 mL) y se lavo con NaHCO3 acuoso al 50%. La capa organica se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro, y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,71 (t ancho, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,92 (m, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,26 (d, 1H),
3,47 (dd, 2H), 3,05 (m ancho, 4H), 2,89 (m ancho, 2H), 2,75 (s, 2H), 2,60 (s, 6H), 2,20 (m ancho, 6H), 1,98 (s, 2H), 1,88 (m, 2H) 1,40 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 138
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-
nitrofenil)sulfonil]-2-(3-fluorofenoxi)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 112C por el Ejemplo 122C en el Ejemplo 137. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,70 (t ancho, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 6,70 (m, 2H), 6,50 (dd, 1H), 6,41 (m, 1H), 6,38 (d, 1H), 3,47 (dd, 2H), 3,10 (m ancho, 4H), 2,94 (m ancho, 2H), 2,78 (s, 2H), 2,62 (s, 6H), 2,23 (m ancho, 6H), 1,99 (s, 2H), 1,90 (m, 2H) 1,40 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 139
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-
nitrofenil)sulfonil]-2-(4-fluorofenoxi)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 118C por el Ejemplo 122C en el Ejemplo 137. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,75 (t ancho, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,00 (m, 3H), 6,75 (m, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,28 (d, 1H), 3,47 (dd, 2H), 3,05 (m ancho, 4H), 2,89 (m ancho, 2H), 2,75 (s, 2H), 2,60 (s, 6H), 2,20 (m ancho, 6H), 1,98 (s, 2H), 1,88 (m, 2H) 1,40 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 140
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
ester terc-butilico de acido 4-(2-nftro-4-sulfamoil-fenilamino)-piperidin-1-carbox^lico
El 4-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (8,63 g) se disolvio en 1,4-dioxano (250 mL), y se le anadio 4-cloro-3- nitrobencenosulfonamida (6,00 g) seguido de trietilamina (10,60 mL). La solucion se calento a 90°C durante 20 horas y a continuacion se enfrio. El disolvente se separo a vado, y la sustancia se purifico mediante cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice utilizando acetato de etilo al 50% en hexanos, aumentando a acetato de etilo al 100% y aumentando adicionalmente a metanol al 20% en diclorometano.
Ejemplo 140B
3- Nitro-4-(piperidin-4-ilamino)-bencenosulfonamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 140A por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. Ejemplo 140C
4- [1-(2-Fluoro-etil)-piperidin-4-ilamino]-3-nitro-bencenosulfonamida
Al Ejemplo 140B (1000 mg) se le anadio N,N-dimetilformamida (10 mL). Se anadieron 1-fluoro-2-yodoetano (462 mg) y trietilamina (1,18 mL) y la solucion se calento a 70°C durante 16 horas. El disolvente se separo a vado, y la sustancia se purifico mediante cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice utilizando acetato de etilo aumentando a metanol al 10% en diclorometano.
Ejemplo 140D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-[(4-{[1-(2-
fluoroetil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 45C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 140C por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,41 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,94-6,82 (m, 2H), 6,76 (dd, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,41-6,34 (m, 1H), 4,71 (t, 1H), 4,55 (t, 1H), 3,89-3,70 (m, 2H), 3,17 (s ancho, 4H), 3,09-2,90 (m, 4H), 2,91-2,77 (m, 3H), 2,26 (s ancho, 4H), 2,18 (m, 2H), 2,08-1,96 (m, 4H), 1,71 (q, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,95 (s, 6H).
Ejemplo 141
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-morfolin-4-
iletil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 36C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 126A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,81 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,18 (t, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,04 (d, 1H), 6,93 (dt, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 3,62 (t, 4H), 3,50 (q, 2H), 3,20 (s ancho, 4H), 2,81 (s ancho, 2H), 2,69 (t, 2H), 2,26 (m, 4H), 2,18 (t, 2H), 2,02-1,93 (m, 4H), 1,41 (t, 2H), 1,37-1,22 (m, 2H), 0,95 (s, 6H).
Ejemplo 142
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-
(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 36C por el Ejemplo 122C en el Ejemplo 137. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,71 (t ancho, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,16 (dd, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,38 (d, 1H), 3,45 (dd, 2H), 3,09 (m ancho, 4H), 2,93 (m ancho, 2H), 2,78 (s, 2H), 2,62 (s, 6H), 2,23 (m ancho, 6H), 1,98 (s, 2H), 1,90 (m, 2H) 1,41 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 143
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(4-metilpiperazin-1-
il)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
Ejemplo 143A
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina por 4- aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo en el Ejemplo 140A.
Ejemplo 143B
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-[[3-(4-metilpiperazin-1-
il)propil]amino-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 36C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 143A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 8,55 (t, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H),
7,61 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,60 (t, 1H), 6,40 (d, 1H), 3,43 (q, 2H), 3,12 (s ancho, 4H), 2,89 (s ancho, 2H), 2,77 (s, 2H), 2,60-2,45 (m, 9H), 2,29-2,15 (m, 8H), 1,98 (s ancho, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 144
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-
metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 144A
2-(3-clorofenoxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de piperazina por el Ejemplo 3F y el Ejemplo 36A por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3G.
Ejemplo 144B
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de Ejemplo 144A por el Ejemplo 38F en el Ejemplo 38G.
Ejemplo 144C
acido 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 38H remplazando el Ejemplo 38G por el Ejemplo 144B.
Ejemplo 144D
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-
metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 1H remplazando el Ejemplo 1F y el Ejemplo 1G por el Ejemplo 144C y el Ejemplo 3I, respectivamente. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,33 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,15 (m, 3H), 7,01 (d, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,58 (m, 1H), 6,39 (d, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,17 (m, 8H), 2,87 (s, 3H), 2,63 (m, 5H), 2,26 (m, 4H), 2,13 (m, 3H), 1,79 (m, 1H), 1,20 (s, 6H).
Ejemplo 145
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-({4-[(1-
metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 145A
2-(2,3-difluorofenoxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de piperazina por el Ejemplo 3F y el Ejemplo 45A por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3G.
Ejemplo 145B
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
2-(2,3-difluorofenoxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de Ejemplo 145A por el Ejemplo 38F en el Ejemplo 38G.
Ejemplo 145C
acido 4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 38H remplazando el Ejemplo 38G por el Ejemplo 145B.
Ejemplo 145D
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-({4-[(1-
metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 1H remplazando el Ejemplo 1F y el Ejemplo 1G por el Ejemplo 145C y el Ejemplo 3I, respectivamente. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d66) 8 8,32 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,15 (s, 2H), 7,03 (d, 1H), 6,81 (m, 2H), 6,73 (m, 1H), 6,43 (m, 1H), 6,27 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,16 (m, 8H), 2,88 (s, 3H), 2,70 (m, 4H), 2,26 (s, 4H), 2,13 (m, 4H), 1,78 (m, 1H), 1,21 (s, 6H).
Ejemplo 146
N-({4-[(1-alilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-
il]metil}piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)benzamida
Ejemplo 146A
4-(1-alilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El hidrocloruro de 3-nitro-4-(piperidin-4-ilamino)bencenosulfonamida (0,27g), trietilamina (0,2 mL) y 3-bromoprop-1- eno (0,1g) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (5 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se seco a vado. La mezcla se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice con metanol al 0-20% en diclorometano.
Ejemplo 146B
N-({4-[(1-alilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-
il]metil}piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 45C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 146A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,39 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,08 (m, 3H), 6,86 (m, 2H), 6,74 (dd, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,36 (m, 1H), 5,88 (m, 1H), 5,37 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,13 (m, 8H), 2,74 (m, 4H), 2,17 (m, 8H), 1,98 (s, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 147
2-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-
metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 147A
2-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-4-fluorobenzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 3-cloro-2-fluorofenol por 2-metil-5-indolol en el Ejemplo 3A.
Ejemplo 147B
2-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de piperazina por el Ejemplo 3F y el Ejemplo 147A por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3g.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 60D por 4'-clorobifenil-2-carboxaldel'ndo y el Ejemplo 147B por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el Ejemplo 1A.
Ejemplo 147D
acido 2-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 147C por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 147E
2-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-
metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 147D por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3I por el Ejemplo 1 G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 8,33 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,02 (m, 4H), 6,84 (m, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,43 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,12 (m, 6H), 2,84 (m, 4H), 2,62 (s,
3H), 2,22 (m, 6H), 2,11 (m, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 148
2-(3-doro-2-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilddohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-morfolin-4-
ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 147D por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 4A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,71 (m, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (m, 4H), 6,91 (m, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,56 (m, 1H), 6,47 (d, 1H), 3,64 (m, 4H), 3,47 (q,
2H), 3,17 (m, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,55 (m, 6H), 2,22 (m, 6H), 1,98 (s, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,95 (s, 6H).
Ejemplo 149
2- (3-cloro-2-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3- pirrolidin-1 -ilpropil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 149A
3- nitro-4-(3-(pirrolidin-1-il)propilamino)bencenosulfonamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 3-(pirrolidin-1-il)propan-1-amina por 3-(N-morfolinil)-1- propilamina en el Ejemplo 4a.
Ejemplo 149B
2-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3- pirrolidin-1 -ilpropil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 147D por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 149A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,43 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,70 (m,
2H), 7,35 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,97 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,43 (m, 2H), 3,48 (q, 2H), 3,09 (m, 8H),
2,77 (s, 2H), 2,21 (m, 8H), 1,92 (m, 8H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 150
2-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-morfolin-4-
iletil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 147D por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 126A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,79 (m, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,06 (m, 4H), 6,91 (m, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,58 (m, 1H), 6,48 (d, 1H), 3,62 (m, 4H),
3,50 (q, 2H), 3,19 (m, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,23 (m, 6H), 1,98 (s, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 151A
2-(2-cloro-6-fluorofenoxi)-4-fluorobenzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 2-cloro-6-fluorofenol por 2-metil-5-indolol en el Ejemplo 3A.
Ejemplo 151B
2-(2-cloro-6-fluorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 151A por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3G. Ejemplo 151C
acido 2-(2-cloro-6-fluorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 151B por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 151D
2-(2-cloro-6-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-
metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 151C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3I por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 8,51 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,32 (m, 5H), 7,17 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,56 (dd, 1H), 5,83 (d, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,17 (m, 2H), 2,95 (m, 4H),
2,81 (m, 2H), 2,73 (s, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,15 (m, 8H), 1,97 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 152
2-(2-cloro-6-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-
tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 151C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 49C por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 8,54 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,34 (m, 5H), 7,20 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,59 (dd, 1H), 5,85 (d, 1H), 3,93 (dd, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,21 (s,
6H), 2,97 (m, 4H), 2,73 (m, 4H), 2,16 (m, 8H), 1,96 (s, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,39 (t, 2H),
0,93 (s, 6H).
Ejemplo 154
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(1-
metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 154A
6-fluoro-1H-indol-5-ol
El compuesto del tftulo se preparo a partir de 2-fluoro-4-nitrofenol de acuerdo con el documento WO 02/12227 (pagina 78).
Ejemplo 154B
4-fluoro-2-(6-fluoro-1H-indol-5-iloxi)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 3A remplazando 2-metil-5-indolol por el Ejemplo 154A.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
2-(6-fluoro-1H-indol-5-iloxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 3G remplazando el Ejemplo 3F y el Ejemplo 3A con piperazina y el Ejemplo 154B, respectivamente.
Ejemplo 154D
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(6-fluoro-1H-indol-5-iloxi)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 38G remplazando el Ejemplo 38F y el Ejemplo 38E por el Ejemplo 154C y el Ejemplo 60D, respectivamente.
Ejemplo 154E
acido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(6-fluoro-1H-indol-5-iloxi)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 38H remplazando el Ejemplo 38G por el Ejemplo 154D.
Ejemplo 154F
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(1-
metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 1H remplazando el Ejemplo 1F y el Ejemplo 1G por el Ejemplo 154E y el Ejemplo 3I, respectivamente. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,12 (m, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,28 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,59 (dd, 1H), 6,35 (m, 1H), 6,08 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,06 (m, 8H), 2,72 (m, 6H), 2,17 (s, 6H), 1,98 (m, 5H), 1,72 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 155
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-([(1-metilpiperidin-4-
il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
Ejemplo 155A
4-((1-metilpiperidin-4-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 4-aminometil-N-metilpiperidina por 3-(N-morfolinil-1- propilamina en el Ejemplo 4A.
Ejemplo 155B
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-([(1-metilpiperidin-4-
il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 36C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 155A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,45 (t ancho, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,97 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,60 (m, 2H), 6,38 (d, 1H), 3,02-3,12 (m, 8H), 2,77 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 2,24 (m, 4H), 2,19 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,41 (m, 4H), 0,95 (s, 6H).
Ejemplo 156
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-[(4-{[(1-metilpiperidin-4-
il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 45C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 155A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,54 (t ancho, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,07 (d, 3H), 6,88 (dd, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,36 (s ancho, 1H), 3,16 (m, 8H), 2,89 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,27 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,91 (m, 3H), 1,55 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 0,95 (s, 6H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 157A
4-fluoro-1H-indol-5-ol
El compuesto del tftulo se preparo a partir de 2-fluoro-4-nitrofenol de acuerdo con el documento WO 02/12227 (pagina 78).
Ejemplo 157B
4-fluoro-2-(4-fluoro-1H-indol-5-iloxi)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 3A remplazando 2-metil-5-indolol por el Ejemplo 157A.
Ejemplo 157C
metilo 2-(4-fluoro-1H-indol-5-iloxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 3G remplazando el Ejemplo 3F y el Ejemplo 3A por piperazina y el Ejemplo 157B respectivamente.
Ejemplo 157D
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(4-fluoro-1H-indol-5-iloxi)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 38G remplazando el Ejemplo 38F y el Ejemplo 38E por el Ejemplo 157C y el Ejemplo 60D, respectivamente.
Ejemplo 157E
acido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(4-fluoro-1H-indol-5-iloxi)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 38H remplazando el Ejemplo 38G por el Ejemplo 157D.
Ejemplo 157F
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(4-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(1-
metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 1H remplazando el Ejemplo 1F y el Ejemplo 1G por el Ejemplo 157E y el Ejemplo 3I. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 11,40 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,16 (dd, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,83 (m, 1H), 6,52 (m, 2H), 6,02 (s, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,03 (m, 6H), 2,70 (s, 3H), 2,04 (m, 12H), 1,71 (m, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 158
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[3-(metoximetoxi)-2-metilfenoxi]-N-({4-[(1-
metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 158A
4-fluoro-2-(3-hidroxi-2-metilfenoxi)benzoato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 2-metilbenceno-1,3-diol por 2-metil-5-indolol en el Ejemplo 3A.
Ejemplo 158B
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-hidroxi-2-metilfenoxi)benzoato de etilo El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 158A por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3G. Ejemplo 158C
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(metoximetoxi)-2-metilfenoxi)benzoato de etilo
Una mezcla del Ejemplo 158B (0,6 g), cloro(metoxi)metano (0,18 g) y carbonato de cesio (0,9 g) se suspendio en N,N-dimetilformamida (15 mL). Despues de agitar esto a temperature ambiente durante 30 minutos, el producto bruto se purifico por medio de HPLC preparativa utilizando una columna C18 de 250 x 50 mm y eluyendo con CH3CN al 20-100% vs. acido trifluoroacetico al 0,1% en agua.
Ejemplo 158D
acido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(metoximetoxi)-2-metilfenoxi)benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 158C por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 158E
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[3-(metoximetoxi)-2-metilfenoxi]-N-({4-[(1-
metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 158D por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3I por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 8,43 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,07 (m, 3H), 6,94 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,63 (dd, 1H), 6,19 (m, 2H), 5,21 (s, 2H), 3,79 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,09 (m, 6H), 2,73 (m, 4H), 2,56 (s, 2H), 2,19 (m, 6H), 2,07 (m, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 159
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(3-hidroxi-2-metilfenoxi)-N-({4-[(1-
metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
A un tubo de microondas de 10 mL se le anadieron el Ejemplo 158E (54 mg) y cloruro de hidrogeno (1,25M en metanol) (0,5 mL) en tetrahidrofurano (4 mL) para proporcionar una solucion. La mezcla se agito a 60°C en un reactor de microondas CEM Discover durante 20 minutos. El disolvente se seco a vado y el producto bruto se purifico por medio de HPLC preparativa utilizando una columna C18 de 250 x 50 mm y eluyendo con CH3CN al 20100% vs. acido trifluoroacetico al 0,1% en agua. La sal de acido trifluoroacetico se disolvio en diclorometano con amonio y se lavo con Na2CO3 saturado, se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro para proporcionar la base libre producto. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 9,38 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,08 (m, 3H), 6,83 (t, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,08 (m, 2H), 3,03 (m, 6H), 2,73 (m, 4H), 2,19 (m, 6H), 2,00 (m, 9H), 1,71 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 160
2-(3-bromofenoxi)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-
metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 160A
2-(3-bromofenoxi)-4-fluorobenzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 3A remplazando 2-metil-5-indolol por 3- bromofenol.
Ejemplo 160B
2-(3-bromofenoxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 3G remplazando el Ejemplo 3F y el Ejemplo 3A por piperazina y el Ejemplo 160A, respectivamente.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 38G remplazando el Ejemplo 38F por el Ejemplo 160B.
Ejemplo 160D
acido 2-(3-bromofenoxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 38H remplazando el Ejemplo 38G por el Ejemplo 160C.
Ejemplo 160E
2-(3-bromofenoxi)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-
metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 1H remplazando el Ejemplo 1F y el Ejemplo 1G por el Ejemplo 160D y el Ejemplo 3I, respectivamente. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 8,29 (d, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,06 (t, 1H), 6,96 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,68 (m, 3H), 6,37 (d, 1H), 5,84 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,09 (m, 6H), 2,99 (m, 5H), 2,87 (s, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,26 (m, 4H), 1,98 (m, 1H), 1,21 (s, 6H).
Ejemplo 161
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(3-yodofenoxi)-N-({4-[(1-
metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 161A
4-fluoro-2-(3-yodofenoxi)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 3A remplazando 2-metil-5-indolol por 3- yodofenol.
Ejemplo 161B
2-(3-yodofenoxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 3G remplazando el Ejemplo 3F y el Ejemplo 3A por piperazina y el Ejemplo 161A, respectivamente.
Ejemplo 161C
4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-yodofenoxi)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 38G remplazando el Ejemplo 38F por el Ejemplo 161B.
Ejemplo 161D
acido 4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-yodofenoxi)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 38H remplazando el Ejemplo 38G por el Ejemplo 161C.
Ejemplo 161E
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(3-yodofenoxi)-N-({4-[(1-
metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 1H remplazando el Ejemplo 1F y el Ejemplo 1G
- 97 -
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
por el Ejemplo 161D y el Ejemplo 3I, respectivamente. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 5 8,34 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,17 (m, 3H), 6,95 (m, 3H), 6,71 (m, 2H), 6,37 (d, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,15 (m, 8H), 2,87 (s, 3H), 2,60 (m, 4H), 2,17 (m, 8H), 1,76 (m, 1H), 1,20 (s, 6H).
Ejemplo 162
2-(3-dorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(2-
hidroxietil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
Ejemplo 162A
4-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 4-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo por 3-(N- morfolinil)-1-propilamina en el Ejemplo 4A.
Ejemplo 162B
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 36C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 162A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H.
Ejemplo 162C
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(piperidin-4-
ilamino)fenilsulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 162B por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. Ejemplo 162D
N-(4-(1-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etil)piperidin-4-ilamino)-3-nitrofenilsulfonil)-2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-
4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 162C por piperazin-1-carboxilato de terc- butilo y 2-(terc-butildimetilsililoxi)acetaldel'ndo por 4'-clorobifenil-2-carboxaldel'ndo en el Ejemplo 1A.
Ejemplo 162E
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-[[1-(2-
hidroxietil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
Una mezcla del Ejemplo 162D (270 mg) en tetrahidrofurano anhidro (5 mL) y fluoruro de tetrabutilamonio (5 mL 1M en tetrahidrofurano) se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se separo a vado. El residuo se purifico mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 utilizando un gradiente de acetonitrilo al 40-70%/acido trifluoroacetico al 0,1% en agua para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de la sal trifluoroacetato. La sal trifluoroacetato se disolvio en diclorometano (6 mL) y se lavo con NaHCO3 acuoso al 50%. La capa organica se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido- d6) 5 8,35 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,05 (m, 3H), 6,88 (dd, 1H),
6.73 (dd, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,40 (d, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,28 (m, 4H), 3,12 (m, 4H), 2,99
(m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,16 (m, 8H), 1,98 (s, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 163
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-[[1-(2- feniletil)piperidin-4-il] amino }fenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 162C por piperazin-1-carboxilato de terc- butilo y 2-fenilacetaldehndo por 4'-clorobifenil-2-carboxaldel'ndo en el Ejemplo 1A. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido- d6) 5 8,37 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,30 (m, 8H), 7,16 (m, 1H), 7,07 (m, 3H), 6,89 (d, 1H),
6.74 (dd, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,27 (m, 6H), 2,98 (m, 8H), 2,78 (s, 2H), 2,17
(m, 8H), 1,98 (s, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 164
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 164A
2-(3,4-diclorofenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 2,3-diclorofenol por 2-metil-5-indolol en el Ejemplo 3A. Ejemplo 164B
2-(3,4-diclorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 164A por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3G. Ejemplo 164C
acido 2-(3,4-diclorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 164B por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 164D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(3,4-diclorofenoxi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-
il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 164C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3I por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 8,35 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,31 - 7,40 (m, 3H), 7,04-7,10 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,70 - 6,81 (m, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,42 (d, 1H), 3,79 (s, 1H), 3,19-3,27 (m, 2H), 3,12 (s, 5H), 2,69-2,81 (m, 4H), 2,63 (s, 2H), 2,15-2,28 (m, 8H), 2,08 (s, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,77 (s, 1H), 1,36- 1,45 (m, 2H), 1,24 (s, 1H), 0,95 (s, 6H).
Ejemplo 165
2-(2-doro-3,5-difluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilddohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-
metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 165A
2-(2-cloro-3,5-difluorofenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 2-cloro-3,5-difluorofenol por 2-metil-5-indolol en el Ejemplo 3A.
Ejemplo 165B
2-(2-cloro-3,5-difluorofenoxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de piperazina por el Ejemplo 3F y el Ejemplo 165A por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3g.
Ejemplo 165C
2-(2-cloro-3,5-difluorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 60D por 4'-clorobifenil-2-carboxaldel'ndo y el Ejemplo 165B por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el Ejemplo 1A.
Ejemplo 165D
acido 2-(2-cloro-3,5-difluorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 165C por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 165D por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3I por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 8,30 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,78 (m, 2H), 6,45 (d, 1H), 5,93 (d, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,12 (m, 4H), 2,76 (s, 3H), 2,21 (m, 6H), 2,07 (m, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 166
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(3-metoxifenoxi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-
il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 166A
4-fluoro-2-(3-metoxifenoxi)benzoato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 3-metoxifenol por 2-metil-5-indolol en el Ejemplo 3A. Ejemplo 166B
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metoxifenoxi)benzoato de etilo El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 166A por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3G. Ejemplo 166C
acido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metoxifenoxi)benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 166B por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 166D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(3-metoxifenoxi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-
il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 166C por el Ejemplo 122C y el Ejemplo 3I por el Ejemplo 11A en el Ejemplo 137. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,39 (d, 1H), 8,10 (d ancho, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,05 (m, 4H), 6,68 (dd, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,30 (m, 3H), 3,80 (m ancho, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,18 (m ancho, 1H), 3,07 (m ancho, 4H), 2,80 (m ancho, 1H), 2,78 (s, 2H), 2,60 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,20 (m ancho, 6H), 2,09 (m ancho, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,78 (m ancho, 2H), 1,40 (t ancho, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 167
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[3-(hidroximetil)fenoxi]-N-({4-[(1-
metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 167A
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-formilfenoxi)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 3-hidroxibenzaldehndo por el Ejemplo 1D y el Ejemplo 214A por el Ejemplo 1C en el Ejemplo 1E.
Ejemplo 167B
acido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-formilfenoxi)benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 167A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 167C
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-formilfenoxi)-N-(4-(1-metilpiperidin-4-
ilamino)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 167B por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3I por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H.
Ejemplo 167D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[3-(hidroximetil)fenoxi]-N-({4-[(1-
metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El Ejemplo 167C (107 mg) se disolvio en etanol (3 mL) y tetrahidrofurano (9 mL), y se anadio NaBH4 (13 mg) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos. Despues de anadir cuidadosamente HCl acuoso 2 N (0,67 mL), la reaccion se concentro y la sustancia bruta se purifico por medio de HPLC preparativa utilizando una columna C18, 250 x 50 mm, 10|j, y eluyendo con un gradiente de CH3CN al 20-100% vs. acido trifluoroacetico al 0,1% en agua, para proporcionar el producto en forma de una sal trifluoroacetato. La sal se disolvio en diclorometano (6 mL) y se lavo con NaHCO3 acuoso al 50%. La capa organica se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro, y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo. RMN H1 (500 MHz, CDCl3/metanol-d4) 8 8,80 (d, 1H), 8,45 (d ancho, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,27 (m, 3H), 7,09 (s, 1H), 6,95 (d, 4H), 6,60 (dd, 1H), 6,12 (d, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,63 (s ancho, 1H), 3,15 (t ancho, 4H), 2,82 (s ancho, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,35 (m, 5H), 2,28 (t ancho, 4H), 2,20 (t ancho, 2H), 2,10 (m ancho, 2H), 1,99 (s, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,43 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 168
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dimetilpiperidin-4-
il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 168A
4-(benciloxicarbonilamino)-4-metilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El acido 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilpiperidin-4-carboxflico (5,0 g), difenilfosforilazida (DPPA, 4,58 mL), trietilamina (2,86 mL), y alcohol bendlico (4,26 mL) se agitaron en tolueno (45 mL) a 110°C durante 24 horas. La mezcla se enfrio, se concentro, y se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice utilizando acetato de etilo al 10%/hexanos como eluyente para proporcionar el producto puro.
Ejemplo 168B
4-amino-4-metilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El Ejemplo 168A (4,5 g) y etanol (100 mL) se anadieron a Pd(OH)2-C al 20%, humedo (0,900 g) en una botella de presion de 250 mL y se agito durante 3 horas a 2,07 bares y temperatura ambiente. La mezcla se filtro a traves de una membrana de nailon y se concentro para proporcionar el producto.
Ejemplo 168C
4-metil-4-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 168B por 3-(n-morfolinil)-1-propilamina en el Ejemplo 4A.
Ejemplo 168D
4-(4-metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 168C por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. Ejemplo 168E
4-(1,4-dimetilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 34C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 168E por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 8,55 (m, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,82 (d, 1H),
7,52 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,18 (dd, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,34 (d, 1H), 2,94-3,12
(m, 11H), 2,70 (m, 4H), 2,27 (m, 4H), 2,00 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,41 (m, 2H), 0,95 (s, 6H).
Ejemplo 169
2-(3-dorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dimetilpiperidin-4-
il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 36C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 168E por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,49 (m, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,75 (d, 1H),
7,54 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,45 (d,
1H), 3,20 (m, 4H), 3,05 (m, 6H), 2,88 (m, 2H), 2,73 (m, 4H), 2,27 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,41 (t, 2H), 0,95 (s, 6H).
Ejemplo 170
2-(3-dorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-([4-({1-[2-(2-
metoxietoxi)etil]piperidin-4-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida
Una mezcla del Ejemplo 162C (100 mg), 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano (52 mg), carbonato de cesio (70 mg) en
N, N-dimetilformamida se calento a 60°C durante la noche. El disolvente se separo a vado. El residuo se purifico mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 utilizando un gradiente de acetonitrilo al 40-70%/0,1% TFA en agua para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de la sal trifluoroacetato. La sal de TFA se disolvio en diclorometano (6 mL) y se lavo con NaHCO3 acuoso al 50%. La capa organica se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,36 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,05 (m, 3H), 6,89 (m, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,40 (d, 1H), 3,81 (s, 1H), 3,65 (t, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,26 (m, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,77 (m, 4H), 2,21 (m, 7H), 2,07 (m, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,41 (t, 2H),
O, 94 (s, 6H).
Ejemplo 171
2-(2-cloro-3-hidroxifenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-
metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 171A
2-cloro-3-(metoximetoxi)fenol
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 2-clorobenceno-1,3-diol por el Ejemplo 158B en el Ejemplo 158C.
Ejemplo 171B
2-(2-cloro-3-(metoximetoxi)fenoxi)-4-fluorobenzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 171A por 2-metil-5-indolol en el Ejemplo 3A.
Ejemplo 171C
2-(2-cloro-3-(metoximetoxi)fenoxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de piperazina por el Ejemplo 3F y el Ejemplo 171B por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3g.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
2-(2-cloro-3-(metoximetoxi)fenoxi)-4-(4-((2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 60D por 4'-clorobifenil-2-carboxaldel'ndo y el Ejemplo 171C por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el Ejemplo 1A.
Ejemplo 171E
acido 2-(2-cloro-3-(metoximetoxi)fenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 171D por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 171F
2-(2-cloro-3-(metoximetoxi)fenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(1-
metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 171E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3I por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H.
Ejemplo 171 G
2-(2-cloro-3-hidroxifenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-
metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 171F por el Ejemplo 158 en el Ejemplo 159. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 10,13 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,07 (m, 3H), 6,89 (t, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,59 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 6,08 (d, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,09 (m, 6H), 2,79 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 2,21 (m, 6H), 2,08 (m, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 172
2-(3-dorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilddohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[1-(3- fenilpropil)piperidin-4-il] amino }fenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 162C por piperazin-1-carboxilato de terc- butilo y 3-fenilpropanal por 4'-clorobifenil-2-carboxaldel'ndo en el Ejemplo 1A. rMn H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,36 (d, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,14 (m, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,02 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,41 (d, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,29 (m, 4H), 3,12 (m, 4H), 2,81 (m, 5H), 2,64 (m, 2H), 2,22 (m, 6H), 2,10 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 173
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-[[1-(2-
metoxietil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 1-bromo-2-metoxietano por 1-bromo-2-(2- metoxietoxi)etano en el Ejemplo 170. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,36 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,06 (m, 3H), 6,89 (dd, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,41 (d, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,57 (t, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,13 (m, 6H), 2,99 (m, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,21 (m,
6H), 2,08 (m, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 174
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-etilpiperidin-4-
il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 36C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 47A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,34 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,58 - 7,71 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,00 - 7,14 (m, 4H), 6,85 - 6,94 (m, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,39 (d, 1H),
3,86 (s, 1H), 3,11 (s, 5H), 2,94 (d, 2H), 2,72 - 2,81 (m, 3H), 2,12 - 2,27 (m, 8H), 1,98 (s, 2H), 1,77 (s, 2H), 1,41 (t,
2H), 1,18 (t, 3H), 0,94 (s, 6H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 36C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 41A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 8,98 (s ancho, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,59 - 7,73 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 7,04 - 7,09 (m, 2H), 7,01 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,61 -6,66 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,39 (d, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,11 (s, 6H), 2,73 - 2,83 (m, 2H), 2,14-2,28 (m, 9H), 1,98 (s, 3H), 1,76 (s, 2H), 1,41 (t, 3H), 1,14-1,29 (m, 6H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 176
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(3-hidroxifenoxi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-
il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 176A
2-(3-hidroxifenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de resorcinol por 2-metil-5-indolol en el Ejemplo 3A. Ejemplo 176B
2-(3-hidroxifenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 176A por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3G. Ejemplo 176C
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(metoximetoxi)fenoxi)benzoato de etilo
Una suspension del Ejemplo 176B (0,295 g), cloruro de metoximetilo (0,117 mL) y carbonato de cesio (0,334 g) en N,N-dimetilformamida (3 mL) se agito a 60°C durante 16 horas. La mezcla de reaccion se repartio entre diclorometano y agua. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos organicos combinados se lavaron con agua (2 x), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida (gel de sflice, 5% - acetato de etilo al 20%/hexanos) para proporcionar el producto.
Ejemplo 176D
acido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(metoximetoxi)fenoxi)benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 176C por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 176E
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(metoximetoxi)fenoxi)-N-(4-(1-metilpiperidin-
4-ilamino)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 176D por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3I por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H.
Ejemplo 176F
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(3-hidroxifenoxi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-
il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
Una suspension del Ejemplo 176E (35,5 mg) en tetrahidrofurano (3 mL) y HCl (1,25M en metanol, 2 mL) se agito durante 1 hora a 60°C. El producto se concentro. El producto bruto se purifico mediante RP HPLC (C8, CH3CN al 30% - 100%/agua/TFA al 0,1%) para proporcionar el producto. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 9,31 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,66 - 7,73 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,34 - 7,38 (m, 2H), 7,02 - 7,09 (m, 2H), 6,95 - 7,02 (m, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,29 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 6,14 (d, 1H), 4,14 (dd, 1H), 3,75 (s, 1H), 3,05 (d, 4H), 2,68 - 2,80 (m, 3H), 2,20 (d, 6H), 2,08 (d, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,69 - 1,79 (m, 2H), 1,63 (s, 1H), 1,39 (d, 2H), 1,21 - 1,36 (m, 9H), 0,94
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
(s, 6H).
Ejemplo 177
2-(2-cloro-3-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-
metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 177A
2-cloro-3-fluorofenol
A una solucion de acido 2-doro-3-fluorofemlbor6mco (5,0 g) en tetrahidrofurano (50 mL) y NaOH acuoso 1 M (30 mL) a 0°C se le anadio una solucion al 30% de peroxido de hidrogeno (4 mL), y la reaccion se agito durante 2 horas. La reaccion se sofoco con una solucion acuosa saturada de Na2S2O3, se acidulo con HCl acuoso concentrado, y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se concentraron, y se sometieron a cromatograffa sobre gel de sflice utilizando acetato de etilo al 10%/hexanos como eluyente para proporcionar el producto.
Ejemplo 177B
2-(2-cloro-3-fluorofenoxi)-4-fluorobenzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 177A por 2-metil-5-indolol y 2,4- difluorobenzoato de metilo por 2,4-difluorobenzoato de etilo en el Ejemplo 3A.
Ejemplo 177C
2-(2-cloro-3-fluorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 177B por 2-bromo-4-fluorobenzoato de metilo y el Ejemplo 3F por el Ejemplo 1B en el Ejemplo 1C.
Ejemplo 177D
acido 2-(2-cloro-3-fluorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 177C por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 177E
2-(2-cloro-3-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-
metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 177D por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3I por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1 H. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 8,39 (d, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,02 (m, 1H), 6,88 (t, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,33 (d, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,18 (m, 4H), 3,07 (m, 2H), 2,77 (m, 6H), 2,27 (m, 4H), 2,19 (m, 4H), 1,99 (s, 3H), 1,77 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,95 (s, 6H).
Ejemplo 178
2-(2-cloro-3-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-
tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 177D por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 49C por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,28 (d, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,98 (m, 2H), 6,80 (t, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,28 (m, 4H), 3,09 (m, 6H), 2,84 (m, 4H), 2,73 (m, 3H), 2,40 (m, 2H), 2,23 (m, 6H), 2,01 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,55 (m, 4H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 179
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-[[3-
(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 34C por el Ejemplo 122C en el Ejemplo 137. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 8,50 (t ancho, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,06 (m, 3H), 6,98 (d, 1H), 6,92 (ddd, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,56 (dd, 1H), 6,24 (d, 1H), 3,47 (dd, 2H), 3,05 (m ancho, 4H), 2,90 (m ancho, 2H), 2,75 (s, 2H), 2,60 (s, 6H), 2,20 (m ancho, 6H), 1,98 (s, 2H), 1,90 (m, 2H) 1,40 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 180
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2-metoxifenoxi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-
il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 180A
4-fluoro-2-(2-metoxifenoxi)benzoato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 2-metoxifenol por 2-metil-5-indolol en el Ejemplo 3A. Ejemplo 180B
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(2-metoxifenoxi)benzoato de etilo El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 180A por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3G. Ejemplo 180C
acido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(2-metoxifenoxi)benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 180B por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 180D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2-metoxifenoxi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-
il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 180C por el Ejemplo 122C y el Ejemplo 3I por el Ejemplo 11A en el Ejemplo 137. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,47 (d, 1H), 8,15 (d ancho, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,05 (m, 4H), 6,80 (m, 2H), 6,60 (dd, 1H), 6,07 (d, 1H), 3,80 (m ancho, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,22 (m ancho, 1H), 3,05 (m ancho, 1H), 3,00 (m ancho, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,62 (s ancho, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,20 (m ancho, 6H), 2,04 (m ancho, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,73 (m ancho, 2H), 1,40 (t ancho, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 181
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2-metilfenoxi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-
il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 181A
4-fluoro-2-(2-metilfenoxi)benzoato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 2-metilfenol por 2-metil-5-indolol en el Ejemplo 3A. Ejemplo 181B
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(2-metilfenoxi)benzoato de etilo El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 181A por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3G. Ejemplo 181C
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 181C por el Ejemplo 122C y el Ejemplo 3I por el Ejemplo 11A en el Ejemplo 137. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 8,40 (d, 1H), 8,12 (d ancho, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,96 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 3,80 (m ancho, 1H), 3,10 (m ancho, 3H), 3,05 (m ancho, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,76 (m ancho, 2H), 2,58 (s, 2H), 2,20 (m ancho, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,09 (m ancho, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,78 (m ancho, 2H), 1,40 (t ancho, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 182
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(3-metilfenoxi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-
il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 182A
4-fluoro-2-(3-metilfenoxi)benzoato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 3-metilfenol por 2-metil-5-indolol en el Ejemplo 3A. Ejemplo 182B
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metilfenoxi)benzoato de etilo El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 182A por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3G. Ejemplo 182C
acido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metilfenoxi)benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 182B por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 182D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(3-metilfenoxi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-
il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 182C por el Ejemplo 122C y el Ejemplo 3I por el Ejemplo 11A en el Ejemplo 137. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,40 (d, 1H), 8,10 (d ancho, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,5 6 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,05 (m, 4H), 6,73 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,52 (m, 2H), 6,29 (d, 1H), 3,80 (m ancho, 1H), 3,10 (m ancho, 3H), 3,05 (m ancho, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,76 (m ancho, 2H), 2,58 (s, 2H), 2,20 (m ancho, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,09 (m ancho, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,78 (m ancho, 2H), 1,40 (t ancho, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 183
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[6-(4-clorofenil)-1,3-benzodioxol-5-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-
nitrofenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 183A
6-(4-clorofenil)benzo[d][1,3]dioxol-5-carbaldel'ndo
A una solucion de 6-bromobenzo[d][1,3]dioxol-5-carbaldel'ndo (4,6 g), acido 4-clorofenilboronico (3,78 g) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,232 g) en tolueno (80 mL) y metanol (30 mL) se le anadio Na2CO3 acuoso 2N (30 mL). La mezcla se agito a reflujo durante la noche. La mezcla se diluyo con eter (400 mL) y se lavo con agua, salmuera y se seco sobre Na2SO4. Despues de la filtracion y la concentracion de el disolvente, el residuo se cargo en una columna y se eluyo con acetato de etilo al 3% en hexano para proporcionar el producto.
Ejemplo 183B
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((6-(4-clorofenil)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 183C
acido 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((6-(4-clorofenil)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)piperazin-1-il)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 38H remplazando el Ejemplo 38G por el Ejemplo 183B.
Ejemplo 183D
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[6-(4-clorofenil)-1,3-benzodioxol-5-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-
nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 1H remplazando el Ejemplo 1F y el Ejemplo 1G por el Ejemplo 183C y el Ejemplo 3I, respectivamente. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,35 (d, iH), 8,07 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,38 (m, 6H), 7,02 (m, 3H), 6,86 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,28 (d, 1H), 6,04 (s, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,08 (m, 6H), 2,72 (m, 5H), 2,33 (m, 4H), 2,07 (m, 2H), 1,74 (m, 1H).
Ejemplo 184
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-
il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 184A
4-(4-metilpiperazin-1-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 4-metilpiperazin-1-amina por 3-(N-morfolinil)-1- propilamina en el Ejemplo 4A.
Ejemplo 184B
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-
il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 34C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 184A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 9,1 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,37 (m, 3H), 7,08 (m, 3H), 6,95 (m, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 3,10 (m, 4H), 2,97 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,20 (m, 6H), 1,97 (s, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (m, 6H).
Ejemplo 185
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-
metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 38H por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 184A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 9,1 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H),
7,57 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,16 (m, 3H), 6,92 (m, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,64 (m, 1H), 6,43 (d, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,15 (m, 6H), 2,99 (m, 6H), 2,88 (s, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,26 (m, 4H), 2,17 (s, 2H), 1,20 (s, 6H).
Ejemplo 186
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-({4-[(4-
metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 145B por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 184A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 9,15 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 6,87 (m, 2H), 6,74 (dd, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,34 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,14 (m, 6H), 3,00 (m, 4H), 2,88 (s, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,26 (m, 4H), 2,17 (s, 2H), 1,21 (s, 6H).
Ejemplo 187
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 187A
4-(4-(N-(2-(3-dorofenoxi)-4-(4-((2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2- nitrofenilamino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 36C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 162A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H.
Ejemplo 187B
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(piperidin-4-
ilamino)fenilsulfonil)benzamida
El Ejemplo 187A se trato con TFA (0,5 mL) y se agito durante 6 horas. El producto se concentro y se purifico mediante RP HPLC (C8, CH3CN al 30% -100% /agua/TFA al 0,1%).
Ejemplo 187C
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-[[1-
(ciclopropilmetil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
Una suspension del Ejemplo 187B (50 mg), ddopropanocarbaldehndo (100 mg) y resina MP-CNBH3 (0,2 g, 2,43 mmol/g) en diclorometano (4 mL)/metanol (3 mL) se agito durante 16 horas a temperatura ambiente. El producto se filtro, se lavo con diclorometano/metanol y se concentro. El producto bruto se purifico mediante RP HPLC (C8, CH3CN al 30% - 100%/agua/TFA al 0,1%) para proporcionar el producto. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,35 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,67 - 7,75 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,07 (d, 3H), 6,89 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 3,86 (s, 1H), 3,12 (s, 5H), 2,71 - 2,80 (m, 3H), 2,13 - 2,28 (m, 9H), 1,98 (s, 3H), 1,79 (s, 1H), 1,41 (t, 2H), 0,99-1,11 (m, 2H), 0,94 (s, 6H), 0,84 (d, 1H), 0,63 (d, 2H), 0,33 (s, 2H).
Ejemplo 188
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-[[1-
(ciclopropilmetil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
Ejemplo 188A
4-(4-(N-(2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2- nitrofenilamino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 34C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 162A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H.
Ejemplo 188B
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(piperidin-4-
ilamino)fenilsulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 188A por el Ejemplo 187A en el Ejemplo 187B.
Ejemplo 188C
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-[[1-
(ciclopropilmetil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 188B por el Ejemplo 187B en el Ejemplo 187C. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,41 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,33 - 7,40 (m, 3H), 7,04 - 7,16 (m, 4H), 6,94 (t, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,27 (d, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,44 (s, 2H), 3,02 - 3,15 (m, 5H), 2,95 (s, 2H), 2,69 - 2,82 (m, 3H), 2,13 - 2,28 (m, 8H), 1,97 (s, 3H), 1,83 (s, 2H), 1,32 - 1,46 (m, 3H), 0,99 - 1,10 (m, 1H), 0,94 (s, 6H), 0,76 - 0,90 (m, 1H), 0,59 - 0,71 (m, 2H), 0,34 (d, 2H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 2-cloro-N,N-dimetilacetamida por 1-bromo-2-(2- metoxietoxi)etano en el Ejemplo 170. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 9,63 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,11 (d, 2H), 6,96 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,72 (m, 2H),
6,57 (s, 1H), 4,28 (m, 2H), 3,85 (m, 8H), 3,16 (m, 4H), 2,96 (m, 7H), 2,82 (m, 2H), 2,11 (m, 8H), 1,47 (s, 2H), 0,96 (s, 6H).
Ejemplo 190
2-(3-dorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(2-morfolin-4-
iletil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 162C por piperazin-1-carboxilato de terc- butilo y 2-morfolinoacetaldel'ndo por 4'-clorobifenil-2-carboxaldel'ndo en el Ejemplo 1A. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,46 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,11 (d, 2H), 6,96 (dd, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,73 (dd, 1,83Hz, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 3,82 (m, 10H), 3,27 (m, 4H), 3,09 (m, 6H), 2,81 (m, 7H), 2,23 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,04 (s, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,48 (t, 2H), 0,96 (s, 6H).
Ejemplo 191
N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-
dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida
Ejemplo 191A
4-((4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 4-(aminometil)tetrahidro-2H-piran-4-amina por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el Ejemplo 1G.
Ejemplo 191B
N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-
dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 34C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 191A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,57 (t, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,18 (s, 3H), 7,79 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,01-7,03 (m, 2H), 6,82 (dd, 1H), 6,736,76 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 3,85 (d, 2H), 3,71-3,73 (m, 4H), 3,14 (s ancho, 2H), 2,23 (s, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,82-1,87 (m, 2H), 1,70-1,75 (m, 2H), 1,47 (t, 2H), 0,96 (s, 6H).
Ejemplo 192
2-(2-dorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilddohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-hidroxi-1-
metilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
Ejemplo 192A
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 4-(aminometil)-1-metilpiperidin-4-ol por (tetrahidropiran- 4-il)metilamina en el Ejemplo 1G.
Ejemplo 192B
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-[[(4-hidroxi-1-
metilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 34C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 192A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 9,38 (s, 1H), 8 8,65 (t, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,19-7,22 (m, 2H), 7,11 (d, 2H), 6,97 (dd, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,70-6,74 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 3,60 (d, 2H), 3,47 (d, 2H), 3,10-3,17 (m, 4H), 2,80-2,81 (m, 4H), 2,23 (s, 2H), 2,04 (s, 2H), 1,76-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
1,85 (m, 4H), 1,47 (t, 2H), 0,96 (s, 6H).
Ejemplo 193
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(1-
tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 1H remplazando el Ejemplo 1F y el Ejemplo 1G por el Ejemplo 154Ey el Ejemplo 49C, respectivamente. RmN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,15 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,31 (m, 4H), 7,08 (m, 4H), 6,60 (dd, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,08 (d, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,04 (m, 7H), 2,71 (m, 3H), 2,16 (m, 6H), 1,99 (m, 4H), 1,49 (m, 10H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 194
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-[[(3S)-1-metilpirrolidin-3-
il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
Ejemplo 194A
(S)-3-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de (S)-3-aminopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo por 4- aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo en el Ejemplo 140A.
Ejemplo 194B
(S)-3-(4-(N-(2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2- nitrofenilamino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 194A por el Ejemplo 1G y el Ejemplo 36C por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H.
Ejemplo 194C
(S)-2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(pirrolidin-3-
ilamino)fenilsulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 194B por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. Ejemplo 194D
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-[[(3S)-1-metilpirrolidin-3-
il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
A una solucion del Ejemplo 194C (470 mg) en tetrahidrofurano (3 mL) y acido acetico (1 mL) se le anadio una solucion al 37% de formaldehndo en agua (0,42 mL) y resina MP-CNBH3 (947 mg, 2,38 mmoles/g)). La mezcla de reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. La resina se separo mediante filtracion y la mezcla de reaccion se concentro a continuacion. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida, eluyendo con acetato de etilo, seguido de un gradiente de metanol al 3-10%/diclorometano. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfoxido -d6) 8 8,42 (d, 1H), 8,34 (m, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,08 (m, 3H), 6,95 (m, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,67 (m, 2H), 6,45 (d, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,16 (m, 7H), 2,83 (m, 4H), 2,61 (m ancho, 1H), 2,27 (m, 4H), 2,18 (m, 3H), 1,98 (m, 3H), 1,41 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 195
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-[[(3R)-1-metilpirrolidin-3-
il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
Ejemplo 195A
(R)-3-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 195A por el Ejemplo 1G y el Ejemplo 36C por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H.
Ejemplo 195C
(R)-2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(pirrolidin-3-
ilamino)fenilsulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 195B por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. Ejemplo 195D
2-(3-dorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-([(3R)-1-metilpirrolidin-3-
il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 195C por el Ejemplo 194C en el Ejemplo 194D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfoxido-d6) 6 8,36 (d, 1H), 8,23 (m, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,16 (t, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,64 (m, 2H), 6,41 (d, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,28 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,13 (m, 5H), 2,76 (m, 2H), 2,69 (m, 3H), 2,56 (m, 1H), 2,24 (m, 7H), 1,90 (s ancho, 2H), 1,41 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 197
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-
nitrofenil}sulfonil)-2-[3-(1H-pirrol-2-il)fenoxi]benzamida
Una mezcla del Ejemplo 161 (0,095 g), acido 1-(terc-butoxicarbonil)-1H-pirrol-2-ilboronico (0,025 g),
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,012 g), y CsF (0,046 g) en dimetoxietano (2 mL) y metanol (1 mL) se calento en un reactor de microondas CEM Discover (80°C, 20 minutos). La mezcla de reaccion se repartio entre agua y acetato de etilo. La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se trato a continuacion con HCl 4 N en dioxano. El disolvente se separo, y el residuo se purifico mediante HPLC Prep. de fase inversa para proporcionar el compuesto del tftulo. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfoxido-d6) 6 11,21 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,11-7,25 (m, 5H), 7,04 (d, 2H), 6,96 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,66 (d, 2H), 6,48 (d, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,08 (d, 1H), 3,05(s, 6H), 2,73 (s, 2H), 2,18-2,24 (m, 6H), 1,74 (s, 3H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 198
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(3-fluorofenoxi)-N-[(4-{[(4-hidroxi-1-
metilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 112C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 192A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfoxido-d6) 6 8,44 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,63-7,66 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,99 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,62-6,65 (m, 1H), 6,47 (dd, 1H), 6,36-6,40 (m, 2H), 5,16 (s, 1H), 3,09 (s, 6H), 2,92 (s ancho, 2H), 2,76 (a, 2H), 2,62-2,64 (m, 2H), 2,18-2,23 (m, 6H), 1,93 (d, J = 5,49 Hz, 2H), 1,72-1,76 (m, 4H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 199
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-
il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 36C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 184A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 6 9,1 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H),
7,57 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,17 (t, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,91 (m, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,63 (m, 1H), 6,42 (d, 1H), 3,14 (m, 4H), 2,96 (m, 6H), 2,78 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,21 (m, 6H), 1,98 (s, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 200A
2,3-difluoro-4-nitrofenol
Una solucion de 2,3-difluoro-4-nitroanisol (10 g) en HBr al 48% (60 mL) y HBr al 30% en acido acetico (30 mL) se agito a 120°C durante la noche. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (3x 200 mL) y los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. La filtracion y la evaporacion del disolvente proporcionaron el producto.
Ejemplo 200B
6,7-difluoro-1H-indol-5-ol
El compuesto del tftulo se preparo como en el Ejemplo 154A remplazando 2-fluoro-4-nitrofenol por el Ejemplo 200A. Ejemplo 200C
metilo 2-(6,7-difluoro-1H-indol-5-iloxi)-4-fluorobenzoato de
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 3A remplazando 2-metil-5-indolol por el Ejemplo 200B.
Ejemplo 200D
2-(6,7-difluoro-1H-indol-5-iloxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 3G remplazando el Ejemplo 3F y el Ejemplo 3A por piperazina y el Ejemplo 200C respectivamente.
Ejemplo 200E
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(6,7-difluoro-1H-indol-5-iloxi)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 38G remplazando el Ejemplo 38F y el Ejemplo 38E por el Ejemplo 200D y el Ejemplo 60D.
Ejemplo 200F
acido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(6,7-difluoro-1H-indol-5-iloxi)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 38H remplazando el Ejemplo 38G por el Ejemplo 200E.
Ejemplo 200G
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6,7-difluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(1-
metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 1H remplazando el Ejemplo 1F y el Ejemplo 1G por el Ejemplo 200F y el Ejemplo 3I, respectivamente. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,63 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,05 (d, 2H), 6,96 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,24 (d, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,12 (m, 8H), 2,73 (s, 3H), 2,55 (m, 2H), 2,14 (m, 10H), 1,74 (m, 3H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 201
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6,7-difluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-
[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 1H remplazando el Ejemplo 1F y el Ejemplo 1G por el Ejemplo 200F y el Ejemplo 49C, respectivamente. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,64 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,05 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,64 (m, 2H), 6,36 (d, 1H), 6,23 (s, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,01 (m, 8H), 2,73 (s, 2H), 2,25 (m, 8H), 1,97 (m, 5H), 1,53 (m, 8H), 0,94 (m, 6H).
Ejemplo 202
4-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[[({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3- nitrofenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo
Ejemplo 202A
2-(1H-indol-4-iloxi)-4-fluorobenzoato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 4-hidroxiindol por 2-metil-5-indolol en el Ejemplo 3A. Ejemplo 202B
2-(1H-indol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 202A por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3G. Ejemplo 202C
acido 2-(1H-indol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 202B por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 202D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloxi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-
il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 202C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3I por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H, excepto porque se utilizo metanol al 2-10% en CH2O2 para la cromatograffa.
Ejemplo 202E
bis(2,2,2-trifluoroacetato) 4-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[({4-[(1- metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo
El Ejemplo 202D (0,58 g) se disolvio en CH2Cl2 (30 mL), a continuacion se anadieron dicarbonato de di-terc-butilo (0,14 g) y 4-dimetilaminopiridina (0,02 g) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 60 horas. La reaccion se filtro a continuacion a traves de celite, se concentro, y el producto bruto se purifico por medio de HPLC preparativa utilizando una columna C18 de 250 x 50 mm, eluyendo con CH3CN al 20-100% vs. acido trifluoroacetico al 0,1% en agua, para proporcionar el producto en forma de una sal trifluoroacetato. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,80 (s muy ancho, 1H), 9,65, 9,45 (ambos v s ancho, total 2H), 8,55 (d, 1H), 8,12 (d ancho, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,41 (d, 1H), 4,05 (s muy ancho, 1H), 3,85 (s muy ancho, 1H), 3,60, 3,50, 3,40 (todos m muy ancho, total 10H), 3,10 (m muy ancho, 2H), 2,95, 2,90 (ambos m ancho, total 5H), 2,20 m ancho, 4H), 2,05 (s ancho, 2H), 1,80 (m ancho, 1H), 1,67 (s, 9H), 1,45 (t ancho, 2H), 0,95 (s, 6H).
Ejemplo 203
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-
(dimetilamino)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
Ejemplo 203A
4-(4-(dimetilamino)ciclohexilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 36C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 203A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500 MHz, piridina-da) 8 9,16 (d, 1H), 8,31 - 8,39 (m, 2H), 8,03 - 8,07 (m, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,08-7,17 (m, 4H), 7,00-7,04 (m, 1H), 6,91 -6,99(m, 2H), 6,82 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 3,44-3,52 (m, 1H), 3,14 - 3,20 (m, 4H), 2,84 (s, 2H), 2,64 (s, 1H), 2,49 (s, 6H), 2,31 (t, 2H), 2,22 - 2,28 (m, 4H), 2,09 - 2,15 (m, 2H), 2,05 (s, 2H), 1,97 - 2,02 (m, 2H), 1,47 - 1,56 (m, 2H), 1,42 (t, 2H), 1,27 - 1,37 (m, 2H), 1,25 (s, 1H), 0,93 - 0,98 (m, 6H).
Ejemplo 204
2-(3-dorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-([4-
(dietilamino)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
Ejemplo 204A
4-(4-(dietilamino)ciclohexilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de N1,N1-dietilciclohexano-1,4-diamina por 1- isopropilpiperidin-4-amina en el Ejemplo 41A.
Ejemplo 204B
2-(3-dorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dietilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-([4-
(dietilamino)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 36C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 204A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500 MHz, piridina-ds) 8 9,18 (d, 1H), 8,32 - 8,39 (m, 2H), 8,05 - 8,09 (m, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,08 - 7,13 (m, 3H), 6,98 - 7,05 (m, 2H), 6,94 (dd, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 3,43 -3,50 (m, 1H), 3,13-3,19 (m, 4H), 2,84 (s, 2H), 2,72 (t, 1H), 2,63 (q, 4H), 2,31 (t, 2H), 2,22-2,28 (m, 4H), 2,11 (d, 2H), 2,00 (s, 2H), 1,91 (d, 2H), 1,40- 1,48 (m, 4H), 1,24- 1,34 (m, 2H), 1,10 (t, 6H), 0,93- 0,99 (m, 6H).
Ejemplo 205
Trans-2-(3-dorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilddohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-
ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 205A
trans-4-(4-morfolinociclohexilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de trans-4-morfolinociclohexanamina por 1- isopropilpiperidin-4-amina en el Ejemplo 41 A.
Ejemplo 205B
Trans-2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-
ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 36C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 205A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500 MHz, piridina-de) 8 9,17 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,93 (dd, 1H), 6,81 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 3,73 - 3,78 (m, 4H), 3,43 - 3,50 (m, 1H), 3,15 - 3,21 (m, 4H), 2,84 (s, 2H), 2,50 - 2,54 (m, 4H), 2,31 (t, 2H), 2,21 - 2,27 (m, 5H), 2,11 (d, 2H), 2,00 (s, 2H), 1,91 (d, 2H), 1,36 - 1,43 (m, 4H), 1,28 - 1,34 (m, 2H), 0,96 (s, 6H).
Ejemplo 206
4-{4-[1-(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)etil]piperazin-1-il}-2-(2-clorofenoxi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-
nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 137 remplazando el Ejemplo 122C por el Ejemplo
-115-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
y el Ejemplo 111A por el Ejemplo 31. RMN H1 (400 MHz, CH2CD2) 8 8,80 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,55 (t, 2H), 7,29 - 7,37 (m, 4H), 7,17 - 7,28 (m, 4H), 7,10 - 7,15 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 5,95 (s, 1H), 3,53 - 3,64 (m, 1H), 3,39 (q, 1H), 3,01 - 3,12 (m, 4H), 2,77 (t, 2H), 2,38 - 2,46 (m, 2H), 2,15 - 2,31 (m, 7H), 2,05 (d, 2H), 1,63 - 1,74 (m, 2H), 1,22 (d, 3H).
Ejemplo 207
2-(2-doro-4-hidroxftenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-
metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 207A
2-cloro-4-(metoximetoxi)fenol
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 2-clorobenceno-1,4-diol por el Ejemplo 158B en el Ejemplo 158C.
Ejemplo 207B
2-(2-cloro-4-(metoximetoxi)fenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 207A por 2-metil-5-indolol en el Ejemplo 3A.
Ejemplo 207C
2-(2-cloro-4-(metoximetoxi)fenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de piperazina por el Ejemplo 3F y el Ejemplo 207B por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3g.
Ejemplo 207D
2-(2-cloro-4-(metoximetoxi)fenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 60D por 4'-clorobifenil-2-carboxaldel'ndo y el Ejemplo 207C por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el Ejemplo 1A.
Ejemplo 207E
acido 2-(2-cloro-4-(metoximetoxi)fenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 207D por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 207F
2-(2-cloro-4-(metoximetoxi)fenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(1-
metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 207E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3I por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H.
Ejemplo 207G
2-(2-cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-
metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 207F por el Ejemplo 158 en el Ejemplo 159. RMN H1 (500 MHz, piridina-da) 8 12,30 (s ancho, 1H), 9,29 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,09 (m, 3H), 7,01 (d, 1H), 6,93 (dd, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,58 (d, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,13 (m, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,21 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,96 (m, 4H), 1,66 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,95 (s, 6H).
Ejemplo 208
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 208A
2-(2-doro-4-(metoximetoxi)fenoxi)-4-(4-((2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(4-
metilpiperazin-1-ilamino)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 207E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 184A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H.
Ejemplo 208B
2-(2-doro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-
metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 208A por el Ejemplo 158E en el Ejemplo 159. RMN H1 (500 MHz, piridina-ds) 8 12,33 (s ancho, 1H), 9,28 (m, 2H), 8,44 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,09 (m, 3H), 6,94 (dd, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,57 (d, 1H), 3,13 (m, 4H), 2,94 (m, 4H), 2,81 (m, 4H), 2,29 (m, 2H), 2,19 (m, 10H), 1,99 (s, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,95 (m, 6H).
Ejemplo 209
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-4-il)oxi]-N-({4-[(1-
metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 209A
ester metilico de acido 6-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carboxflico
Una solucion de metoxido de sodio (25% en peso en metanol, 22,25 mL) y metanol (52 mL) se anadieron a un matraz y se enfriaron a -20°C utilizando un bano de acetonitrilo/hielo seco. Se anadieron gota a gota 2-azidoacetato de etilo (25% en peso en etanol, 50,3 g) y 4-fluoro-2-metoxibenzaldel'ndo (5,00 g, disuelto en la solucion de 2- azidoaceto de etilo) a la solucion de metoxido de sodio en agitacion a -20°C. La solucion se agito a continuacion a - 20°C durante 3,5 horas, a continuacion a 0°C durante una hora. La solucion se vertio sobre hielo, se filtro a vado, y se lavo con agua. El solido filtrado se recogio en xilenos (100 mL), se lavo dos veces con salmuera, y se seco utilizando sulfato de sodio anhidro y se filtro. En un matraz separado los xilenos (50 mL) se llevo a reflujo. La solucion de xileno que contema la sustancia filtrada se anadio gota a gota a los xilenos a reflujo. La solucion se sometio a reflujo a continuacion durante cinco horas, se enfrio, y se coloco en un congelador durante 16 horas. El precipitado se separo mediante filtracion. El volumen del producto filtrado se redujo a vado para generar una segunda cosecha de precipitado, que se lavo con hexanos, a continuacion acetato de etilo al 5% en hexanos y se combino con la sustancia de la primera filtracion.
Ejemplo 209B
acido 6-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carboxflico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 209A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 209C 6-fluoro-4-metoxi-1 H-indol
El Ejemplo 209B (1775 mg) se disolvio en N-metilpirrolidinona (75 mL), y se anadio polvo de cobre (2157 mg). La solucion se agito para mantener el polvo de cobre suspendido y la solucion se dividio entre nueve viales de microondas, conteniendo cada uno una barra de agitacion. Cada vial se calento en un reactor de microondas CEM Discover a 260°C durante 25 minutos agitando. Los viales se combinaron, se anadieron a agua, y se extrajeron con eter etflico. El eter se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. La solucion se filtro y el producto filtrado se concentro y se purifico mediante cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice utilizando acetato de etilo al 10% en hexanos.
Ejemplo 209D
6-fluoro-1H-indol-4-ol
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Se anadio cloruro de aluminio (727 mg) a diclorometano (20 mL), la mezcla se enfrio a 0°C, y se anadio bencilmercaptano (4512 mg). Se anadio gota a gota el Ejemplo 209C (600 mg) disuelto en diclorometano (5 mL). La solucion se mezclo durante 30 minutos a 0°C. Se anadieron bencilmercaptano (451 mg) y cloruro de aluminio (727 mg), y la solucion se agito durante 75 minutos a 0°C. La reaccion se sofoco mediante la adicion de HCl acuoso 1 M. La solucion se extrajo con acetato de etilo, que se lavo con posterioridad con salmuera y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtracion, el producto filtrado se concentro y se purifico mediante cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice utilizando acetato de etilo al 5% en hexanos aumentando a acetato de etilo al 20% en hexanos y aumentando de nuevo a acetato de etilo al 50% en hexanos.
Ejemplo 209E
ester etflico de acido 4-fluoro-2-(6-fluoro-1H-indol-4-iloxi)-benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 209D por 2-metil-5-indolol en el Ejemplo 3A. Ejemplo 209F
ester etflico de acido 4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil]-piperazin-1-il}-2-(6-fluoro-1H-indol-4-iloxi)- benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 209E por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3G. Ejemplo 209G
acido 4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil]-piperazin-1-il}-2-(6-fluoro-1H-indol-4-iloxi)-benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 209F por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 209H
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-4-il)oxi]-N-({4-[(1-
metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 209G por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3I por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 11,14 (s ancho, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,97 (d, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,26 (t, 1H), 5,97 (dd, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,18-3,09 (m, 2H), 3,05 (s ancho, 4H), 2,83-2,70 (m, 2H), 2,74 (s ancho, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,25-2,12 (m, 6H), 2,09-2,01 (m, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,72 (q, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 210
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-4-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(1-
tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 209G por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 49C por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,16 (s ancho, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,38-7,32 (d, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,99 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,26 (t, 2H), 6,00 (d, 1H), 3,99-3,89 (m, 3H), 3,76 (m, 1H), 3,26 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,72 (s ancho, 2H), 2,27-2,12 (m, 8H), 2,09-1,95 (m, 4H), 1,86-1,48 (m, 8H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 211
2-(2-cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-
metilpiperazin-1-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 211A
4-(4-metilpiperazin-1-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 4-metilpiperazin-1-amina por 3-(N-morfolinil)-1- propilamina y el Ejemplo 131C por 4-Fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el Ejemplo 4A.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 207E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 211A por el Ejemplo 1 G en el Ejemplo 1H.
Ejemplo 211C
2-(2-cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-((2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(4-metilpiperazin-
1- ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 211B por el Ejemplo 158E en el Ejemplo 159. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 9,87 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,90 (m, 6H), 2,76 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,21 (m, 6H), 1,97 (s, 2H), 1,40 (t, 3H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 212
2- ({1,3-bis[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1H-indol-4-il}oxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil] amino} -3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
Ejemplo 212A
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-
nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-4-iloxi)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 202C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 11A por el Ejemplo 1 G en el Ejemplo 1h.
Ejemplo 212B
2-({1,3-bis[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1H-indol-4-il}oxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[3-(dimetilamino)propil] amino } -3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
El Ejemplo 212A (0,25 g) se disolvio en metanol (0,60 mL), a lo que se anadio formaldehndo al 37% (en peso) en agua (0,22 mL) y 1-metilpiperazina (0,33 mL). La reaccion se calento a 60°C durante dos horas, a continuacion se enfrio y se concentro. El producto bruto se purifico por medio de HPLC preparativa utilizando una columna C18, 250 x 50 mm, 10|j, y eluyendo con un gradiente de CH3CN al 20-100% vs. acido trifluoroacetico al 0,1% en agua, para proporcionar el producto en forma de una sal trifluoroacetato. La sal se disolvio en diclorometano (6 mL) y se lavo con NaHCO3 acuoso al 50%. La capa organica se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro, y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo. RmN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,68 (t ancho, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,67 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 5,58 (d, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,40 (m, 4H), 3,20 (s muy ancho, 4H), 3,05 (s muy ancho, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,60 (s muy ancho, 2H), 2,40 (m ancho, 6H), 2,20 (m, 21H), 2,09 (s, 3H), 1,98 (s, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,42 (t, 2H), 0,95 (s, 6H).
Ejemplo 213
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-
nitrofenil)sulfonil]-2-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1H-indol-4-il}oxi)benzamida
Al Ejemplo 212A (0,13 g) en metanol (0,30 mL) se le anadio 37% (en peso) formaldehndo en agua (0,022 mL) y 1- metilpiperazina (0,035 mL). La reaccion se calento a 60°C durante 50 minutos, a continuacion se enfrio y se concentro. El producto bruto se purifico por medio de HPLC preparativa utilizando una columna C18, 250 x 50 mm, 10j, y eluyendo con un gradiente de CH3CN al 20-100% vs. acido trifluoroacetico al 0,1% en agua, para proporcionar el producto en forma de una sal trifluoroacetato. La sal se disolvio en diclorometano (6 mL) y se lavo con NaHCO3 acuoso al 50%. La capa organica se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro, y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,23 (s, 1H), 8,68 (t ancho, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,17 (d ancho, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,66 (d, 1H), 6,60 (m, 2H), 5,65 (d, 1H), 4,33 (s ancho, 2H), 3,40 (m, 4H), 3,20 (s muy ancho, 4H), 3,03 (s muy ancho, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,60 (s muy ancho, 2H), 2,42 (m ancho, 2H), 2,20 (m, 15H), 1,98 (s, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,42 (t, 2H), 0,95 (s, 6H).
Ejemplo 214
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
nitrofenilsulfonilcarbamoil)fenoxi)-N,N-dimetilbenzamida Ejemplo 214A
2-bromo-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 3F por el Ejemplo 1B en el Ejemplo 1C. Ejemplo 214B
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(dimetilcarbamoil)fenoxi)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 214A por el Ejemplo 1C y 2-hidroxi-N,N- dimetilbenzamida por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E.
Ejemplo 214C
acido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(dimetilcarbamoil)fenoxi)benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 214B por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 214D
2-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-
nitrofenilsulfonilcarbamoil)fenoxi)-N,N-dimetilbenzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 214C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3I por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 8,35 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,02 (d, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,18 (d, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,04 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,75 (s, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,42 (m, 2H), 2,19 (m, 6H), 2,01 (m, 4H), 1,67 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,24 (s, 3H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 215
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-
ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-{[2-(trifluorometil)-1H-indol-4-il]oxi}benzamida
Ejemplo 215A
metilo 2-(3-amino-2-metilfenoxi)-4-fluorobenzoato de
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 3-amino-2-metilfenol por 2-metil-5-indolol en el Ejemplo 3A.
Ejemplo 215B
(E)-2-(3-(1-cloro-2,2,2-trifluoroetilideneamino)-2-metilfenoxi)-4-fluorobenzoato de metilo
A una mezcla de trietilamina (0,476 g) y trifenilfosfina (3,05 g) en CCU (10 mL) se le anadio acido trifluoroacetico (0,477 g) gota a gota a 0°C. La solucion se agito durante 10 minutos. A esta solucion se le anadio Ejemplo 215A (1,08 g) en CCU (5 mL). La solucion se calento a reflujo durante 3 horas. Despues de enfriar, la mezcla de reaccion se concentro, y se diluyo con acetato de etilo/hexanos 3:7. El solido se separo mediante filtracion, y el producto filtrado se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice eluyendo acetato de etilo/hexano 1:10 para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 215C
(E)-2-(2-(bromometil)-3-(1-cloro-2,2,2-trifluoroetilideneamino)fenoxi)-4-fluorobenzoato de metilo
Una mezcla del Ejemplo 215B (1,4 g), N-bromosuccinimida(0,671 g), y peroxido de benzoilo (0,044 g) en CCU (20 mL) se calento a reflujo durante 4 horas. Despues de enfriar, el solido se separo mediante filtracion. El producto filtrado se concentro a continuacion. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice eluyendo acetato de etilo/hexano 1:20 para proporcionar el compuesto del tftulo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 215D
4-fluoro-2-(2-(trifluorometil)-1H-indol-4-iloxi)benzoato de metilo
Se trato magnesio (0,081 g) en tetrahidrofurano (10 mL) con el Ejemplo 215C (1,3 g) en tetrahidrofurano (5 mL) gota a gota a 0°C. Despues de finalizar la adicion, se anadio a la reaccion un par de cristales de I2. Despues de agitar durante 2 horas, el magnesio comenzo a desaparecer. La reaccion se agito durante otras 6 horas a temperatura ambiente. La reaccion se sofoco con NH4Cl acuoso saturado, y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice eluyendo con acetato de etilo/hexanos 1:4 para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 215E
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(trifluorometil)-1H-indol-4-iloxi)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 215D por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3G. Ejemplo 215F
Una mezcla del Ejemplo 215E (0,13 g) y yoduro de litio (0,534 g) en piridina (2 mL) se calento en un reactor de microondas CEM Discover (130°C, 30 minutos). La piridina se separo a vado, y el residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo a continuacion se purifico a continuacion mediante HPLC Prep. de fase inversa para proporcionar el producto deseado.
Ejemplo 215G
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-
ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-{[2-(trifluorometil)-1H-indol-4-il]oxi}benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 215F por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 49C por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 12,29 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,00-7,12 (m, 5H), 6,85 (s, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,29 (d, 1H), 3,93 (dd, 1H), 3,06-3,09 (m, 6H), 2,76 (s, 2H), 2,62-2,64 (m, 2H), 2,16-2,19 (m, 6H), 2,03-2,05 (m, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,79-1,82 (m, 2H), 1,66-1,68 (m, 2H), 1,49-1,57 (m, 2H), 1,96 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 216
2-(2-cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-
tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 216A
2-(2-cloro-4-(metoximetoxi)fenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(1-
(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilamino)fenilsulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 207E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 49C por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H.
Ejemplo 216B
2-(2-cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-
tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 216A por el Ejemplo 158E en el Ejemplo 159. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 9,83 (s ancho, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,17 (s ancho, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,08 (m, 3H), 6,83 (m, 2H), 6,67 (m, 2H), 6,22 (d, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,07 (m, 6H), 2,75 (s, 2H), 2,19 (m, 8H), 1,97 (s, 2H), 1,68 (m, 6H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 217
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
nitrofenil}sulfonil)-2-{[6-(trifluorometil)-1H-indol-5-il]oxi}benzamida
Ejemplo 217A
4-nitro-2-(trifluorometil)fenol
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 200A remplazando 2,3-difluoro-4-nitroanisol por 2-trifluorometil-4-nitroanisol.
Ejemplo 217B
6-(trifluorometil)-1H-indol-5-ol
El compuesto del tftulo se preparo de manera analoga a la de 2-fluoro-4-nitrofenol en el documento WO 02/12227 (pagina 78).
Ejemplo 217C
4-fluoro-2-(6-(trifluorometil)-1H-indol-5-iloxi)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 3A remplazando 2-metil-5-indolol por el Ejemplo 217B.
Ejemplo 217D
4-(piperazin-1-il)-2-(6-(trifluorometil)-1H-indol-5-iloxi)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 3G remplazando el Ejemplo 3F y el Ejemplo 3A por piperazina y el Ejemplo 217C, respectivamente.
Ejemplo 217E
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(6-(trifluorometil)-1H-indol-5-iloxi)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 38G remplazando el Ejemplo 38F y el Ejemplo 38E por el Ejemplo 217D y el Ejemplo 60D, respectivamente.
Ejemplo 217F
acido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(6-(trifluorometil)-1H-indol-5-iloxi)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 38H remplazando el Ejemplo 38G por el Ejemplo 217E.
Ejemplo 217G
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-
nitrofenil}sulfonil)-2-{[6-(trifluorometil)-1H-indol-5-il]oxi}benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 1H remplazando el Ejemplo 1F y el Ejemplo 1G por el Ejemplo 217F y el Ejemplo 3I, respectivamente. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,38 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,02 (m, 4H), 6,67 (dd, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,05 (m, 7H), 2,72 (s, 3H), 2,25 (m, 7H), 1,98 (m, 5H), 1,72 (m, 3H), 1,38 (t, 3H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 218
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-
ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-{[6-(trifluorometil)-1H-indol-5-il]oxi}benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 1H remplazando el Ejemplo 1F y el Ejemplo 1G por el Ejemplo 217F y el Ejemplo 49C, respectivamente. RmN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,42 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,03 (m, 5H), 6,69 (dd, 1H), 6,40 (s, 1H),
6,14 (d, 1H), 3,91 (m, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,02 (m, 8H), 2,72 (s, 2H), 2,25 (m, 10H), 1,95 (m, 4H), 1,48 (m, 5H), 0,92
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
(s, 6H).
Ejemplo 219
2-[(2-amino-1,3-tiazol-4-il)metoxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-
[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 219A
2-((2-aminotiazol-4-il)metoxi)-4-fluorobenzoato de metilo
Una mezcla de 4-fluoro-2-hidroxibenzoato de metilo (552 mg), 4-(clorometil)tiazol-2-amina - acido clorhndrico (600 mg) y Cs2CO3 (2,64 g) en 15 mL N,N-dimetilformamida se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. Se anadio agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x), se lavo con agua (2x) y salmuera, se seco sobre MgSO4 se filtro y se concentro. El residuo se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice utilizando acetato de etilo al 10-50% en hexanos como eluyente.
Ejemplo 219B
2-((2-aminotiazol-4-il)metoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 219A por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3G. Ejemplo 219C
2-((2-(terc-butoxicarbonilamino)tiazol-4-il)metoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1- il)benzoato de metilo
A una solucion del Ejemplo 219B (280 mg), 4-(dimetilamino)piridina (2,94 mg), trietilamina (81 jL) en 10 mL tetrahidrofurano a temperatura ambiente se le anadio una solucion de dicarbonato de di-terc-butilo (134 jL) en 3 mL de tetrahidrofurano a traves de una canula. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche, y se repartio entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo oleoso se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice con acetato de etilo al 25-60% en hexanos.
Ejemplo 219D
acido 2-((2-(terc-butoxicarbonilamino)tiazol-4-il)metoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 219C por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 219E
4-((5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-nitro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-4- il)piperidin-4-ilamino)fenilsulfonilcarbamoil)fenoxi)metil)tiazol-2-ilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 219D por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 49C por el Ejemplo 1G respectivamente en el Ejemplo 1H.
Ejemplo 219F
2-((2-aminotiazol-4-il)metoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(1-
(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilamino)fenilsulfonil)benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 219E por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 0,96 (s, 6H) 1,36 - 1,78 (m, 8H) 1,99 (m, 2H) 2,14 - 2,31 (m, 7H) 2,40 - 2,64 (m, 3H) 2,78 (m, 2H) 2,92 (d, 2H) 3,16 - 3,43 (m, 10H) 3,75 (m, 1H) 3,84 - 3,96 (m, 2H) 5,01 (s, 2H) 6,51 (d, 1H) 6,57 (s, 1H) 6,63 (s, 1H) 6,93 (s, 2H) 7,06 (d, 2H) 7,28 (d, 1H) 7,37 (d, 2H) 7,45 (d, 1H) 7,93 (dd, 1H) 8,28 (d, 1H) 8,62 (d, 1H).
Ejemplo 220
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 1H remplazando el Ejemplo 1F y el Ejemplo 1G por el Ejemplo 200F y el Ejemplo 184A, respectivamente. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,72 (s, 1H),
9,14 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,54 (dd, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,21 (s, 1H), 2,98 (m, 11H), 2,73 (s, 2H), 2,40 (s, 4H), 2,17 (m, 7H), 1,95 (s, 3H), 1,38 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 221
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-
metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 154E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 184A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,19 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,23 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,62 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,07 (m, 1H), 2,94 (m, 10H), 2,71 (s, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,15 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (m, 6H).
Ejemplo 222
4-[(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3- nitrofenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)metil]-1,3-tiazol-2-ilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 219D por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3I por el Ejemplo 1G respectivamente en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 0,96 (s, 6H) 1,37 - 1,54 (m, 12H) 1,60 - 1,79 (m, 2H) 1,97 - 2,08 (m, 3H) 2,15 - 2,30 (m, 7H) 2,38 (s, 3H) 2,78 (s, 2H) 2,91 (d, 2H) 3,17 - 3,26 (m, 5H) 3,69 - 3,84 (m, 1H) 5,08 (s, 2H) 6,48 (d, 1H) 6,53 (s, 1H) 7,07 (d, 2H) 7,17 (s, 1H) 7,23 (d, 1H) 7,37 (d, 2H) 7,43 (d, 1H) 7,90 (dd, 1H) 8,22 (d, 1H) 8,58 (d, 1H) 10,39 (s, 1H) 11,35 (s, 1H).
Ejemplo 223
2-[(2-amino-1,3-tiazol-4-il)metoxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-iljmetil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-
metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 222 por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 0,96 (s, 6H) 1,42 (t, 2H) 1,59 - 1,76 (m, 2H) 1,92 - 2,06 (m, 3H) 2,16 - 2,42 (m, 11H) 2,78 (s, 4H) 3,20 - 3,26 (m, 5H) 3,67 - 3,82 (m, 1H) 4,99 (s, 2H) 6,50 (d, 1H) 6,55 (s, 1H) 6,62 (s, 1H) 6,91 (s, 2H) 7,08 (d, 2H) 7,26 (d, 1H) 7,37 (d, 2H) 7,45 (d, 1H) 7,93 (dd, 1H) 8,24 (d, 1H) 8,60 (d, 1H).
Ejemplo 224
2-[3-(acetilamino)fenoxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-
metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 224A
2-(3-acetamidofenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 3-acetamidofenol por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E. Ejemplo 224B
acido 2-(3-acetamidofenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 224A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 224C
2-[3-(acetilamino)fenoxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-
metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 224B por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,48 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 8,59 (m, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,47 (m, 6H), 7,36 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,14 (m, 3H), 6,75 (dd, 1H), 6,50 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 3,86 (dd, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,30 (m, 6H), 3,16 (m, 4H), 2,35 (s, 4H), 2,00 (s, 3H), 1,89 (m, 1H), 1,63 (dd, 2H), 1,27 (m, 2H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 225
2-[3-(acetilamino)fenoxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-
tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 224B por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 49C por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 9,86 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,09 (m, 4H), 6,98 (m, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,33 (d, 1H), 3,95 (dd, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,36 (m, 3H), 3,24 (m, 2H), 3,11 (m, 4H), 2,77 (m, 4H), 2,17 (m, 8H), 1,98 (m, 5H), 1,66 (m, 6H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 226
2-[(2-clorofenil)amino]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-
tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 226A
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(2-clorofenilamino)benzoato de metilo
Una solucion del Ejemplo 214A (500 mg), carbonato de cesio (429 mg), acetato de paladio (II) (21 mg), rac-BINAP (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil) (58,5 mg) y tolueno (6,4 mL) se desgasifico con N2. La solucion se agito a 115°C durante 5 minutos. Despues de enfriar a temperatura ambiente, se anadio 2-cloroanilina (144 mg) y la mezcla de reaccion se desgasifico de nuevo con N2 y se agito a 115°C durante 45 minutos. La solucion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua y salmuera, se seco (MgSO4), se filtro y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice, eluyendo con diclorometano/1%metanol.
Ejemplo 226B
acido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(2-clorofenilamino)benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 226A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 226C
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(2-clorofenilamino)-N-(3-nitro-4-(1-(tetrahidro-
2H-piran-4-il)piperidin-4-ilamino)fenilsulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 226B por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 49C por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,11 (s ancho, 1H), 9,15 (s ancho, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,97 - 8,20 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,22 (t, 1H),
7,15 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,89 (t, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,34 (dd, 1H), 3,96 (d, 2H), 3,46 - 3,78 (m, 2H), 3,33 - 3,40 (m, 2H), 3,23 - 3,28 (m, 2H), 2,96 - 3,14 (m, 6H), 2,13 - 2,31 (m, 8H), 1,98 (s ancho, 6H), 1,65 (s ancho, 4H), 1,41 (t, 2H), 0,95 (s, 6H).
Ejemplo 227
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-metoxi-1H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(1-
tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 227A
6-Metoxi-1H-indol-5-ol
El 5-(benciloxi)-6-metoxi-1H-indol (3,00 g) se anadio a metanol (100 mL) y acetato de etilo (100 mL) en una botella de presion. Se anadio hidroxido de paladio sobre carbono (0,832 g,) y la solucion se agito a 2,07 bares de hidrogeno a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla se filtro a traves de una membrana de nailon, el disolvente se separo a vacfo, el residuo se recogio en acetato de etilo, la solucion se filtro sobre un lecho de gel de sflice, y el disolvente se separo del producto filtrado a vacfo.
Ejemplo 227B
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 227C
ester metilico de acido 2-(6-metoxi-1H-indol-5-iloxi)-4-piperazin-1-il-benzoico
El compuesto del tftulo se prepare mediante la sustitucion de piperazina por el Ejemplo 3F y el Ejemplo 227B por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3G.
Ejemplo 227D
ester metflico de acido 4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil]-piperazin-1-il}-2-(6-metoxi-1H-indol-5- iloxi)-benzoico
El compuesto del tftulo se prepare mediante la sustitucion del Ejemplo 60D por 4'-clorobifenil-2-carboxaldel'ndo y el Ejemplo 227C por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el Ejemplo 1A.
Ejemplo 227E
acido 4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil]-piperazin-1-il}-2-(6-metoxi-1H-indol-5-iloxi)-benzoico El compuesto del tftulo se prepare mediante la sustitucion del Ejemplo 227D por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 227F
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-metoxi-1H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(1-
tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se prepare mediante la sustitucion del Ejemplo 227E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 49C por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 11,02 (s ancho, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,29-7,26 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,59 (dd, 1H), 6,36 (t, 1H), 6,03 (d, 1H), 3,96-3,87 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,73 (m, 1H), 2,97 (m, 8H), 2,70 (s ancho, 2H), 2,13 (s ancho, 8H), 2,05-1,92 (m, 4H), 1,74 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,37 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 229
2-[(2-amino-1,3-benzotiazol-6-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-
metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 229A
2-(2-aminobenzo[d]tiazol-6-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
El compuesto del tftulo se prepare mediante la sustitucion de 2-aminobenzo[d]tiazol-6-ol por 2-metil-5-indolol en el Ejemplo 3A.
Ejemplo 229B
2-(2-aminobenzo[d]tiazol-6-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se prepare mediante la sustitucion del Ejemplo 229A por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3G. Ejemplo 229C
2-(2-(terc-butoxicarbonilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin- 1-il)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se prepare mediante la sustitucion del Ejemplo 229B por el Ejemplo 219B en el Ejemplo 219C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
acido 2-(2-(terc-butoxicarbonilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 229C por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 229E
6-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3- nitrofenilsulfonilcarbamoil)fenoxi)benzo[d]tiazol-2-ilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 229D por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 31 por el Ejemplo 1G respectivamente en el Ejemplo 1H.
Ejemplo 229F
2-[(2-amino-1,3-benzotiazol-6-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-
metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 229E por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 0,93 (s, 6H) 1,39 (t, 2H) 1,62 - 1,80 (m, 2H) 1,91 - 2,24 (m, 10H) 2,50 - 2,62 (m, 4H) 2,74 (s, 4H) 2,97 - 3,18 (m, 5H) 3,66 - 3,82 (m, 1H) 6,24 (d, 1H) 6,64 (dd, 1H) 6,75 (dd, 1H) 6,92 (d, 1H) 7,01 - 7,12 (m, 3H) 7,20 (d, 1H) 7,31 (s, 2H) 7,35 (d, 2H) 7,52 (d, 1H) 7,61 - 7,71 (m, 1H) 8,09 (d, 1H) 8,44 (d, 1H).
Ejemplo 230
2-[(2-clorofenil)amino]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-
4- il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 226B por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3I por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,11 (s ancho,1H), 8,53 (d, 1H), 7,02 (s ancho,1H), 7,94 (dd,1H), 7,81 (d, 1H), 7,46 (dd,1H), 7,42 (dd,1H), 7,36 (d, 2H), 7,18 - 7,25 (m,1H), 7,14 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,85 - 6,92 (m, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,33 (dd, 1H), 3,88 (s ancho, 1H), 3,01 - 3,09 (m, 7H), 2,66 - 2,83 (m, 6H), 2,07 - 2,32 (m, 8H), 1,97 (s ancho, 3H), 1,78 (s ancho, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 231
5- [5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-({[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]amino}carbonil)fenoxi]-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo
Ejemplo 231A
2-(1H-indol-5-iloxi)-4-fluorobenzoato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 5-hidroxiindol por 2-metil-5-indolol en el Ejemplo 3A. Ejemplo 231B
2-(1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 231A por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3G. Ejemplo 231C
acido 2-(1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 231B por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 231D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-
nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloxi)benzamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
bis(2,2,2-trifluoroacetato) 5-[5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-({[(4-{[3- (dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]amino}carbonil)fenoxi]-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 231D por el Ejemplo 202D en el Ejemplo 202E. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,63 (s muy ancho, 1H), 9,40 (s muy ancho, 2H), 8,61 (t ancho, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,10 (m, 4H), 6,97 (dd, 1H),
6.76 (dd, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 3,60, 3,50, 3,30 (todos m muy ancho, total 10H), 3,10 (m ancho, 4H), 2,79
2.77 (ambos s, total 6H), 2,20 (m ancho, 2H), 2,04 (s, 2H), 1,85 (m ancho, 2H), 1,66 (s, 9H), 1,45 (t ancho, 2H), 0,95 (s, 6H).
Ejemplo 232
2-[(2-amino-1,3-benzotiazol-6-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-
4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 232A
6-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-nitro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-4- il)piperidin-4-ilamino)fenilsulfonilcarbamoil)fenoxi)benzo [d]tiazol-2-ilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 229D por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 49C por el Ejemplo 1G respectivamente en el Ejemplo 1H.
Ejemplo 232B
2-[(2-amino-1,3-benzotiazol-6-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-
4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 232A por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 0,95 (s, 6H) 1,44 (s ancho, 2H) 1,61 - 1,89 (m, 3H) 1,90 - 2,12 (m, 5H) 2,13 - 2,32 (m, 4H) 2,36 - 2,63 (m, 2H) 2,97 - 3,78 (m, 16H) 4,01 (dd, 2H) 6,30 (s, 1H) 6,72 (d, 1H) 6,84 (d, 1H) 7,11 (m, 3H) 7,18 - 7,32 (m, 2H) 7,33 - 7,55 (m, 5H) 7,68 - 7,89 (m, 1H) 8,17 (d, 1H) 8,57 (d, 1H) 9,25 (s ancho, 1H) 11,62 (s ancho, 1H).
Ejemplo 233
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[3- (3-oxopiperazin-1-il)propil] amino }fenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 154E por el Ejemplo 122C y el Ejemplo 254A por el Ejemplo 11A en el Ejemplo 137. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,20 (s ancho, 1H), 8,62 (t ancho, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,26 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,63 (dd, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 3,43 (dd, 2H), 3,18 (m ancho, 2H), 3,04 (m ancho, 4H), 2,95 (s, 2H), 2,70 (s, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,17 (m ancho, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 234
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-
morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 154E por el Ejemplo 122C y el Ejemplo 205A por el Ejemplo 11Aen el Ejemplo 137. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,20 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,17 (d ancho, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,24 (d ancho, 1H), 7,11 (d ancho, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 3,62 (m ancho, 4H), 3,58 (s muy ancho, 1H), 3,00 (m ancho, 4H), 2,73 (s, 2H), 2,65 (m ancho, 4H), 2,47 (s muy ancho, 1H), 2,18 (m ancho, 6H), 2,06 (m ancho, 2H), 1,93 (m ancho, 4H), 1,40 (m, 6H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 235
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6,7-difluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-
[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 200F por el Ejemplo 122C y el Ejemplo 205A porel Ejemplo 11Aen el Ejemplo 137. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 11,72 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,15 (d ancho, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,06 (d ancho, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,91 (d ancho, 1H), 6,66 (d ancho, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,25 (d, 1H), 3,62 (m ancho, 4H), 3,58 (s muy ancho, 1H), 3,00 (m ancho, 4H), 2,73 (s, 2H), 2,65 (m ancho, 4H), 2,47 (s muy ancho, 1H), 2,18 (m ancho, 6H), 2,06 (m ancho, 2H), 1,93 (m ancho, 4H), 1,40 (m, 6H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 236
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il]amino}-
3- nitrofenil)sulfonil]-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
Ejemplo 236A
1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de ciclopropanocarbaldehndo por 4'-clorobifenil-2- carboxaldehfdo y piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el Ejemplo 1A.
Ejemplo 236B
1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-amina bis(2,2,2-trifluoroacetato de)
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 236A por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. Ejemplo 236C
4- (1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 236B por 4-(1-isopropilpiperidin-4-ilamino)-3- nitrobencenosulfonamida en el Ejemplo 41A.
Ejemplo 236D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il]amino}-
3- nitrofenil)sulfonil]-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 154E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 236C por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500 MHz, piridina-da) 8 12,39 (s, 1H), 9,31 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,47 - 7,52 (m, 3H), 7,41 - 7,45 (m, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,57 (dd, 2H), 3,48 - 3,55 (m, 1H), 3,01 - 3,07 (m, 4H), 2,86 (d, 2H), 2,74 (s, 2H), 2,21 - 2,26 (m, 2H), 2,19 (d, 4H), 2,07 - 2,13 (m, 4H), 1,93 - 2,00 (m, 4H), 1,63 - 1,71 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,93 (s, 6H), 0,84 - 0,91 (m, 1H), 0,45 - 0,49 (m, 2H), 0,11 (q, 2H).
Ejemplo 237
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il]amino}-
3- nitrofenil)sulfonil]-2-[(6,7-difluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 200F por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 236C por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500 MHz, piridina-ds) 8 13,12 (s, 1H), 9,29 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,51 - 6,54 (m, 1H), 3,50- 3,55 (m, 1H), 3,07 - 3,13 (m, 4H), 2,83-2,87 (m, 2H), 2,76 (s, 2H), 2,25 (t, 2H), 2,11 -2,23 (s, 8H), 1,93 - 2,00 (m, 4H), 1,63 - 1,71 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H), 0,84 - 0,90 (m, 1H), 0,44 - 0,49 (m, 2H), 0,08 - 0,12 (m, 2H).
Ejemplo 238
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
3.03 (s, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,12-2,19 (m, 6H), 1,94 (s, 2H), 1,87-1,90 (m, 1H), 1,62 (d, 2H), 1,38 (t, 2H), 1,22-1,30 (m, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 239
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6,7-difluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-
{[3-(3-oxopiperazin-1-il)propil]amino}fenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 200F por el Ejemplo 122C y el Ejemplo 254A por el Ejemplo 11A en el Ejemplo 137. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,68 (s ancho, 1H), 8,70 (s muy ancho, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,73 (s ancho, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,95 (s muy ancho, 1H), 6,83 (s muy ancho, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,25 (d, 1H), 3,44 (q, 2H), 3,18 (m ancho, 2H), 3,04 (m ancho, 4H), 2,97 (s, 2H), 2,73 (s, 2H), 2,57 (t, 2H), 2,47 (t, 2H), 2,18 (m ancho, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,88 (m, 2H),1,37 (t, 2H), 0,91 (s, 6H).
Ejemplo 240
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(2-hidroxi-1- tetrahidro-2H-piran-4-iletil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 240A
N-(4-cloro-3-nitrofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(6-fluoro-1H-indol-
5- iloxi)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 154E por el Ejemplo 122C y 4-cloro-3- nitrobencenosulfonamida por el Ejemplo 11Aen el Ejemplo 137.
Ejemplo 240B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(2-hidroxi-1-
tetrahidro-2H-piran-4-iletil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El Ejemplo 240A (150 mg) se disolvio en dioxano (1,8 mL), a continuacion se anadieron 2-amino-2-(tetrahidro-2H- piran-4-il)etanol (35 mg) y trietilamina (0,078 mL). La reaccion se calento a 110°C durante 20 horas. La reaccion se concentro y el producto bruto se purifico por medio de HPLC preparativa utilizando una columna C18, 250 x 50 mm, 10|j, y eluyendo con un gradiente de CH3CN al 20-100% vs. 0,1 % acido trifluoroacetico en agua, para proporcionar el producto en forma de una sal trifluoroacetato. La sal se disolvio en diclorometano (6 mL) y se lavo con NaHCO3 acuoso al 50%. La capa organica se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro, y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,23 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,33 (m, 4H), 7,29 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,08 (s, 1H),
5.03 (t, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,26 (dd, 2H), 3,02 (m ancho, 4H), 2,73 (s, 2H), 2,18 (m ancho, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,61 (m ancho, 2H), 1,38 (m, 3H), 1,30 (m, 1H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 241
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-{[4-({[4-
(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-4-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida
Ejemplo 241A
4-((4-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de (4-(aminometil)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el Ejemplo 1G.
Ejemplo 241B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-{[4-({[4-
(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-4-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 242
2-[(6-doro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-
tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 242A
2-(4-amino-2-clorofenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo
A una solucion de 2,4-difluorobenzoato de etilo (6,48 g) y 4-amino-2-clorofenol (5,0 g) en diglima (40 mL) se le anadio K3PO4 (7,39 g). La mezcla se agito a 110°C durante la noche. La mezcla se diluyo con acetato de etilo (300 mL) y se lavo con agua, salmuera y se seco sobre Na2SO4, La mezcla se filtro, y el disolvente se evaporo y el residuo se cargo en una columna y se eluyo con acetato de etilo al 10% en hexano para proporcionar el producto.
Ejemplo 242B
2-(4-amino-2-cloro-5-yodofenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo
A una solucion del Ejemplo 242A (8,15 g) en diclorometano (60 mL) se le anadio tetrafluoroborato de bis(piridin)yodonio (9,79 g). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyo con acetato de etilo (200 mL) y se lavo con Na2S2O3 acuoso, agua, salmuera y se seco sobre Na2SO4. La mezcla se filtro, y el disolvente se evaporo y el residuo se cargo en una columna y se eluyo con acetato de etilo al 10% en hexano para proporcionar el producto puro.
Ejemplo 242C
2-(4-amino-2-cloro-5-((trimetilsilil)etinil)fenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo
A una mezcla del Ejemplo 242B (3,0 g), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (242 mg), Cul (66 mg) en trietilamina (30 mL) se le anadio trimetilsililacetileno (2,2 g). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyo con acetato de etilo (200 mL) y se lavo con NH4Cl acuoso, agua, salmuera y se seco sobre Na2SO4, La mezcla se filtro, y el disolvente se evaporo y el residuo se cargo en una columna y se eluyo con acetato de etilo al 10% en hexano para proporcionar el producto puro.
Ejemplo 242D
2-(4-amino-2-cloro-5-etinilfenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo
A una solucion del Ejemplo 242C (2,69 g) en metanol (20 mL) se le anadio CsF(5 g). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporo y el residuo se disolvio en acetato de etilo (200 mL) y se lavo con agua, salmuera y se seco sobre Na2SO4. La mezcla se filtro, y el disolvente se evaporo.
Ejemplo 242E
2-(6-cloro-1H-indol-5-iloxi)-4-fluorobenzoato de etilo
A una solucion del Ejemplo 242D (1,0 g) en etanol (20 mL) se le anadio NaAuCU 2H2O (60 mg). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyo con acetato de etilo (200 mL) y se lavo con agua, salmuera y se seco sobre Na2SO4. La mezcla se filtro, y el disolvente se evaporo y el residuo se cargo en una columna y se eluyo con acetato de etilo al 10% en hexano para proporcionar el producto puro.
Ejemplo 242F
2-(6-cloro-1H-indol-5-iloxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 3G remplazando el Ejemplo 3F y el Ejemplo 3A por piperazina y el Ejemplo 242E respectivamente.
Ejemplo 242G
2-(6-cloro-1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 242H
acido 2-(6-cloro-1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 38H remplazando el Ejemplo 38G por el Ejemplo 242G.
Ejemplo 242I
2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-
tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 1H remplazando el Ejemplo 1F y el Ejemplo 1G por el Ejemplo 242H y el Ejemplo 49C, respectivamente. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,2o (s, 1H),
8.52 (m, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,33 (d, 3H), 7,18 (m, 1H), 7,04 (m, 4H), 6,62 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,01 (d, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,13 (m, 8H), 2,71 (s, 2H), 2,24 (m, 8H), 1,95 (m, 6H),
1.52 (m, 6H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 243
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6,7-difluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-
[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 1H remplazando el Ejemplo 1F por el Ejemplo 200F. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,75 (s, 1H), 8,59 (t, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,34 (d, 3H), 7,12 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,24 (d, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,07 (m, 5H), 2,74 (m, 2H), 2,23 (m, 6H), 1,92 (m, 5H), 1,60 (m, 3H), 1,30 (m, 4H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 244
2- [(6-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4- metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 1H remplazando el Ejemplo 1F y el Ejemplo 1G por el Ejemplo 242H y el Ejemplo 184A, respectivamente. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,24 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,42 (t, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,03 (d, 2H), 6,63 (dd, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,98 (d, 1H), 2,94 (m, 10H), 2,70 (s, 3H), 2,37 (m, 3H), 2,14 (m, 6H), 1,94 (s, 2H), 1,37 (t, 2H), 0,91 (s, 6H).
Ejemplo 245
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[1- (1,3-tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-il] amino }fenil)sulfonil]benzamida
Ejemplo 245A
1-(tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de tiazol-4-carbaldehfdo por 4'-clorobifenil-2-carbaldel'ndo y piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el Ejemplo 1A
Ejemplo 245B
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 245A por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. Ejemplo 245C
3- nitro-4-(1-(tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-ilamino)bencenosulfonamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 245B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el Ejemplo 1G.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 154E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 245C por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 11,16 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,29-7,34 (m, 4H), 7,18 (d, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,60 (dd, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 2,90-2,98 (m, 8H), 2,72 (s, 2H), 2,14-2,17 (m, 6H), 2,01 (m, 2H), 1,95 (s, 2H), 1,53-1,55 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 246
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-
piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 36C por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,60 (t, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,93 (dd, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,69 (t, 1H), 6,47 (d, 1H), 3,87 (dd, 2H), 3,21-3,32(m, 4H), 3,20 (s, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,27 (s, 4H), 2,16 (s ancho, 2H), 1,90-1,98 (m, 3H), 1,63-1,66 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 1,27-1,30 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 247
2-(4-amino-3-dorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-
[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 40C por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,12 (s, 1H), 8,50 (d, 2H), 7,84 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,32-7,34 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,58 (dd, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,07 (d, 1H), 3,63-3,70 (m, 6H), 2,96 (s, 4H), 2,71 (s, 2H), 2,.12-2,16 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,72-1,76 (m, 2H), 1,55-1,60 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 248
N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-
en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 154E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 191A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,12 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,32-7,34 (m, 3H), 7,28 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,58 (dd, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,07 (d, 1H), 3,85-3,89 (m, 4H), 3,61-3,63 (m, 2H), 3,66-3,69 (m, 4H), 3,48-3,51 (m, 2H), 2,96 (s, 4H), 2,71 (s, 2H), 2,14-2,18 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,72-1,76 (m, 2H), 1,57-1,70 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 249
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(4-{[(3S,4R)-3- hidroxi-1 -(1,3-tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
Ejemplo 249A
Una mezcla de (3S,4R)-1-bencil-3-hidroxipiperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (0,42 g) e hidroxido de paladio sobre carbono (0,095 g) en etanol (15 mL) se hidrogeno con un balon de H2, La mezcla de reaccion se agito durante 16 horas. El solido se separo mediante filtracion, y el producto filtrado se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 249B
(3R,4S)-3-hidroxi-1-(tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de tiazol-4-carbaldehfdo por 4'-clorobifenil-2-carbaldel'ndo y el Ejemplo 249A por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el Ejemplo 1A.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
(3R,4S)-4-amino-1-(tiazol-4-ilmetil)piperidin-3-ol
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 249B por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. Ejemplo 249D
4-((3S,4R)-3-hidroxi-1-(tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 249C por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el Ejemplo 1G.
Ejemplo 249E
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(4-{[(3S,4R)-3-
hidroxi-1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 154E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 249D por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 11,20 (s, 1H), 8,64 (t, 1H), 9,07-9,09 (m, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,19-7,32 (m, 6H), 7,04 (d, 2H), 6,62-6,64 (m, 2H), 6,39 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,01 (s, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,12-2,16 (m, 6H), 1,81 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 250
2-(2-dorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-
(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-4-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida
Ejemplo 250A
4-((4-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de (4-(aminometil)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el Ejemplo 1G.
Ejemplo 250B
2-(2-dorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilddohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-
(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-4-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 34C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 250A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 9,11 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,17-7,20 (m, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,95 (dd, 2H), 6,78 (dd, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,69 (t, 1H), 6,48 (d, 1H), 5,24 (t, 1H), 3,54-3,65 (m, 6H), 3,42 (d, 2H), 3,21 (s, 4H), 2,84 (s, 2H), 2,26-2,34 (m, 4H), 2,17-2,19 (m, 2H), 1,48-1,55 (m, 4H), 0,95 (s, 6H).
Ejemplo 251
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-{[3-nitro-4-
(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)fenil]sulfonil}benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de tetrahidro-2H-piran-4-amina por 2-amino-2-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)etanol en el Ejemplo 240B. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,21 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,29 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 3,90 (m, 3H), 3,47 (m, 2H), 3,03 (m ancho, 4H), 2,73 (s, 2H), 2,19 (m ancho, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,91 (m ancho, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 252
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-{[4-(morfolin-4-
ilamino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida
Ejemplo 252A
4-(morfolinoamino)-3-nitrobencenosulfonamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de morfolin-4-amina por 4-(1-isopropilpiperidin-4-ilamino)-
3- nitrobencenosulfonamida en el Ejemplo 41A.
Ejemplo 252B
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-{[4-(morfolin-4- ilamino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 154E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 252A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500 MHz, piridina-da) 8 12,38 (s, 1H), 9,26 - 9,30 (m, 2H), 8,48 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,46 - 7,50 (m, 2H), 7,41 - 7,45 (m, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,71 (dd, 1H), 6,54 -
6,58 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,01 - 3,07 (m, 4H), 2,89 (d, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,23 (t, 2H), 2,07 - 2,13 (m,
4H), 1,96 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 253
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[[4-(morfolin-4-ilamino)-3-
nitrofenil]sulfonil}benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 36C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 252A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500 MHz, piridina-ds) 8 9,26 (s, 1H), 9,13 (d, 1H), 8,31 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,10 - 7,16 (m, 3H), 7,08 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,93 (dd, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,69 (d,
1H), 3,88 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,27 (s, 2H), 3,13 - 3,19 (m, 4H), 2,93 (s, 4H), 2,84 (s, 2H), 2,31 (t, 2H), 2,23 - 2,28
(m, 4H), 2,00 (s, 2H), 1,42 (t, 2H), 0,97 (s, 6H).
Ejemplo 254
2- (2-dorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[3-(3- oxopiperazin-1-il)propil]amino}fenil)sulfonil]benzamida
Ejemplo 254A
3- nitro-4-[3-(3-oxo-piperazin-1-il)-propilamino]-bencenosulfonamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 4-(3-aminopropil)-piperazin-2-ona por 4-aminopiperidin-
1- carboxilato de terc-butilo en el Ejemplo 140A.
Ejemplo 254B
2- (2-dorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilddohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[3-(3- oxopiperazin-1-il)propil]amino}fenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 5B por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 254A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,85 (t, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,80-7,72 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,18-7,03 (m, 4H), 7,00 (td, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 3,46 (q, 2H), 3,22-3,11 (m, 6H), 2,97 (s, 2H), 2,79 (s ancho, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,47 (t, 2H), 2,31-2,12 (m, 6H), 1,97 (s ancho, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,46 9t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 255
2-(6-aminopiridin-3-il)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-
tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 255A
2-(6-aminopiridin-3-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
Una mezcla de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (1,039 g), CsF (1,956 g), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,301 g), y 2-bromo-4-fluorobenzoato de metilo (1,0 g) en 50 mL de dimetoxietano- metanol (1:1) se calento a 80°C durante 2,5 horas. La mezcla de reaccion se repartio entre agua y acetato de etilo. La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro, y se concentro. El residuo se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice con 25-80% acetato de etilo en hexanos.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
2-(6-aminopiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 255A por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3G. Ejemplo 255C
2-(6-(terc-butoxicarbonilamino)piridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1- il)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 255B por el Ejemplo 219B en el Ejemplo 219C.
Ejemplo 255D
acido 2-(6-(terc-butoxicarbonilamino)piridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1- il)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 255C por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 255E
5-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-nitro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-4- il)piperidin-4-ilamino)fenilsulfonilcarbamoil)fenoxi)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 255D por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 49C por el Ejemplo 1G respectivamente en el Ejemplo 1H.
Ejemplo 255F
2-(6-aminopiridin-3-il)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(l -
tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 255E por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 0,96 (s, 6H) 1,42 (t, 2H) 1,61 - 1,75 (m, 2H) 1,92 - 2,05 (m, 6H) 2,21 (s, 5H) 2,28 - 2,42 (m, 3H) 2,80 - 3,57 (m, 14H) 3,95 - 4,00 (m, 2H) 6,31 (d, 1H) 6,68 (d, 1H) 6,82 (dd, 1H) 7,08 (d, 2H) 7,15 (s, 1H) 7,28 - 7,41 (m, 4H) 7,68 (d, 1H) 7,85 (dd, 1H) 8,22 (s, 1H) 8,50 (d, 1H).
Ejemplo 256
4-(4-{1-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]etil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-
[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 256A
4-(4-(1-(2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)etil)piperazin-1-il)-2-(6-fluoro-1H-indol-5-iloxi)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 110D remplazando el Ejemplo 34A por el Ejemplo 154B.
Ejemplo 256B
acido 4-(4-(1-(2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)etil)piperazin-1-il)-2-(6-fluoro-1H-indol-5-iloxi)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 110E remplazando el Ejemplo 110D por el Ejemplo 256A.
Ejemplo 256C
4-(4-{1-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]etil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-
[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
3,84 (dd, 2H), 3,20 - 3,32 (m, 4H), 3,01 (s, 4H), 2,59 - 2,72 (m, 1H), 2,16 - 2,31 (m, 4H), 1,75 - 2,12 (m, 5H), 1,58 - 1,65 (m, 2H), 1,31 -1,41 (m, 2H), 1,20 - 1,29 (m, 2H), 1,01 (d, 3H), 0,91 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).
Ejemplo 257
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-4-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[3-
(3-oxopiperazin-1-il)propil]amino}fenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 209G por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 254A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 11,23 (s ancho, 1H), 8,75 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,74 (s ancho, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,24 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,26 (t, 1H), 6,06 (dd, 1H), 3,43 (q, 2H), 3,20-3,08 (m, 6H), 2,97 (s ancho, 2H), 2,76 (s ancho, 2H), 2,57 9t, 2H), 2,47 (t, 2H), 2,27-2,12 (m, 6H), 1,97 (s ancho, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 258
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-
{[(3S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]benzamida
Ejemplo 258A
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de (tetrahidro-2H-piran-3-il)metanamina por 1- (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el Ejemplo 1G.
Ejemplo 258B
(S)-3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metilamino)bencenosulfonamida
La mezcla racemica del Ejemplo 258A se resolvio mediante SFC quiral en una columna AD (21 mm de d.i.x 250 mm de longitud) utilizando un gradiente de dietilamina al 0,1% al 10-30% metanol en CO2 a lo largo de 15 minutos (temperatura del horno: 40°C; velocidad de flujo: 40 mL/minuto) para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 258C
(R)-3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metilamino)bencenosulfonamida
La mezcla racemica del Ejemplo 258A se resolvio mediante SFC quiral en una columna AD (21mm de d.i.x 250 mm de longitud) utilizando un gradiente de dietilamina al 0,1% al 10-30% metanol en CO2 a lo largo de 15 minutos (temperatura del horno: 40°C; velocidad de flujo: 40 mL/minuto) para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 258D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4- {[(3S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil] amino }fenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 110F remplazando el Ejemplo 110E y el Ejemplo 1G por el Ejemplo 154E y el Ejemplo 258B, respectivamente. rMn H1 (400 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,22 (s, 2H),
8.50 - 8,65 (m, 2H), 7,86 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,28 - 7,35 (m, 4H), 7,13 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,09 (d, 1H), 3,79 (dd, 1H), 3,68 - 3,74 (m, 1H), 3,14 - 3,32 (m, 4H), 3,03 (s, 4H), 2,73 (s, 2H), 2,08
- 2,25 (m, 6H), 1,78 - 1,97 (m, 4H), 1,55 - 1,66 (m, 1H), 1,41 -1,52 (m, 1H), 1,23 - 1,40 (m, 3H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 259
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-
{[(3R)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 110F remplazando el Ejemplo 110E y el Ejemplo 1G por el Ejemplo 154E y el Ejemplo 258C, respectivamente. rMn H1 (400 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,22 (s, 2H),
8.50 - 8,65 (m, 2H), 7,86 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,28 - 7,35 (m, 4H), 7,13 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,09 (d, 1H), 3,79 (dd, 1H), 3,68 - 3,74 (m, 1H), 3,14 - 3,32 (m, 4H), 3,03 (s, 4H), 2,73 (s, 2H), 2,08
- 2,25 (m, 6H), 1,78 - 1,97 (m, 4H), 1,55 - 1,66 (m, 1H), 1,41 -1,52 (m, 1H), 1,23 - 1,40 (m, 3H), 0,92 (s, 6H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
5-(5-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)-3,4-dihidro isoquinolin-2(lH)-carboxilato de terc-butilo
Ejemplo 260A
5-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-ol, acido clorhndrico (1,0 g), dicarbonato de di-terc-butilo (1,27 g) y NaOH acuoso 1,0 N (14,5 mL) en dioxano (20 mL) se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reaccion se repartio entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se neutralizo con HCl acuoso al 5%. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 260B
5-(2-(etoxicarbonil)-5-fluorofenoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 260A por 2-metil-5-indolol en el Ejemplo 3A. Ejemplo 260C
5-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(etoxicarbonil)fenoxi)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 260B por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3G. Ejemplo 260D
acido 2-(2-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 260C por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 260E
anhftdrido 2-(2-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzoico 3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)bencenosulfonico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 260D por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 8,63 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,97 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,86 (dd, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,14 (s, 4H), 2,67-2,75 (m, 2H), 2,16-2,30 (m, 6H), 1,63 (d, 2H), 1,43 (s, 9 H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 261
2-[(6-aminopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-
tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 261A
ester metilico de acido 4-fluoro-2-(6-nitro-piridin-3-iloxi)-benzoico
El 4-fluoro-2-hidroxibenzoato de metilo (3,00 g), 5-cloro-2-nitropiridina (3,08 g), y carbonato de potasio (4,87 g) se anadieron a dimetilsulfoxido (50 mL), se calentaron a 110°C durante una hora, se enfriaron, se anadieron a agua, y se extrajeron con eter etflico. El eter se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. La solucion se filtro y se concentro y se purifico mediante cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice utilizando acetato de etilo al 10% en hexanos aumentando a acetato de etilo al 20% en hexanos y aumentando de nuevo a acetato de etilo al 30% en hexanos.
Ejemplo 261B
ester metilico de acido 2-(6-Amino-piridin-3-iloxi)-4-fluoro-benzoico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 261C
ester metflico de acido 2-(6-amino-piridin-3-iloxi)-4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil]-piperazin-1-il}- benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 261B por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3G. Ejemplo 261D
acido 2-(6-Amino-piridin-3-iloxi)-4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil]-piperazin-1-il}-benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 261C por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 261E
2-[(6-aminopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-
tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 261D por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 49C por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,53 (s ancho, 1H), 8,19 (s ancho, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,66 (s ancho, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,25-7,14 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,58 (dd, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,10 (s ancho, 1H), 5,81 (m, 2H), 3,94 (d, 2H), 3,03 (s ancho, 6H), 2,73 (m, 2H), 2,24-2,12 (m, 8H), 2,09-2,00 (m, 2H), 1,97 (s ancho, 2H), 2,09-2,00 (m, 2H), 1,84-1,74 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,58-1,47 (m, 4H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 262
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-
[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 262A
5,5-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-enocarboxilato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 4,4-dimetil-2-metoxicarbonilciclohexanona por 5,5- dimetil-2-metoxicarbonilciclohexanona en el Ejemplo 3B.
Ejemplo 262B
2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-enocarboxilato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 262A por el Ejemplo 3B en el Ejemplo 3C. Ejemplo 262C
(2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-enil)metanol
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 262B por el Ejemplo 3C en el Ejemplo 3D. Ejemplo 262D
2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-enocarbaldel'ndo
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 53F remplazando el Ejemplo 53E por el Ejemplo 262C.
Ejemplo 262E
4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 1A remplazando 4'-clorobifenil-2-carboxaldel'ndo
-139-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
por el Ejemplo 262D.
Ejemplo 262F
1-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilcidohex-1-enil)metil)piperazina
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 110C remplazando el Ejemplo 110B por el Ejemplo 262E.
Ejemplo 262G
4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(6-fluoro-1H-indol-5-iloxi)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 110D remplazando el Ejemplo 34A y el Ejemplo 110C por el Ejemplo 154B y el Ejemplo 262F, respectivamente.
Ejemplo 262H
acido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(6-fluoro-1H-indol-5-iloxi)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 110E remplazando el Ejemplo 110D por el Ejemplo 262G.
Ejemplo 262I
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-
[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 110F remplazando el Ejemplo 110E por el Ejemplo 262H. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 11,27 (s, 1H), 11,22 (s, 1H), 8,61 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,31 - 7,36 (m, 3H), 7,30 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,08 (d, 1H), 3,84 (dd, 2H), 3,22 - 3,32 (m, 4H), 3,02 (s, 4H), 2,68 (s, 2H), 2,17 (s, 6H), 1,84 - 1,96 (m, 3H), 1,57 - 1,65 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,20 - 1,31 (m, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 263
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(2-
metoxietil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 263A
4-(2-metoxietilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 2-metoxietanamina por 3-(N-morfolinil)-1-propilamina en el Ejemplo 4A.
Ejemplo 263B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(2-
metoxietil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 154E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 263A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,28 (s, 1H), 11,21 (s, 1H), 8,58 (m, 2H), 7,87 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,32 (m, 5H), 7,15 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,10 (m, 1H), 3,58 (m, 4H), 3,30 (s, 3H), 3,04 (m, 4H), 2,73 (s, 2H), 2,17 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 264
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-{[3-nitro-4-
(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]sulfonil}benzamida
Ejemplo 264A
3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)bencenosulfonamida
-140-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol (2,0 g) en tetrahidrofurano (20 mL) se trato con NaH al 60% (1,377 g). La solucion se agito durante 20 minutos a temperatura ambiente. A esta solucion se le anadio 4-fluoro-3- nitrobencenosulfonamida (2,84 g) en porciones. La reaccion se agito durante otras 2 horas. La mezcla se vertio en agua, se neutralizo con HCl al 10%, y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice eluyendo con acetato de etilo 20%-60% en hexanos.
Ejemplo 264B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-{[3-nitro-4-
(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]sulfonil}benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 154E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 264A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 11,12 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,33-7,35 (m, 3H), 7,28 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,09 (d, 2H), 3,88 (dd, 2H), 3,05 (s, 4H), 2,80 (s ancho, 2H), 2,03-2,20 (m, 6H), 1,63-1,65 (m, 2H), 1,33-1,40 (m, 4 H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 265
2-[(3-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-
[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 265A
2-(1H-indol-5-iloxi)-4-fluorobenzoato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 5-indolol por 2-metil-5-indolol en el Ejemplo 3A.
Ejemplo 265B
2-(3-cloro-1H-indol-5-iloxi)-4-fluorobenzoato de etilo
Se anadio en porciones W-cloro-succinimida(160 mg) a una solucion del Ejemplo 265A (300 mg) en tolueno (10 mL) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante aproximadamente dos horas. La mezcla se sometio a cromatograffa en una columna de gel de sflice con acetato de etilo al 30% en hexano para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 265C
2-(3-cloro-1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 265B por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3G. Ejemplo 265D
acido 2-(3-cloro-1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 265C por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 265E
2-(3-cloro-1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-
((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 265D por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,42 (s, 1H), 11,30 (s ancho, 1H), 8,60 (t, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,16 (d, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,28 (dd, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,75 (m, 2H), 2,25-2,15 (m, 6H), 1,95 (s ancho, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,61 (dd, 2H), 1,38 (t, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 266
2-[(3-cloro-1H-indol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida Ejemplo 266A
2-(1H-indol-4-iloxi)-4-fluorobenzoato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 4-indolol por 2-metil-5-indolol en el Ejemplo 3A.
Ejemplo 266B
2-(3-doro-1H-indol-4-iloxi)-4-fluorobenzoato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 266A por el Ejemplo 265A en el Ejemplo 265B.
Ejemplo 266C
2-(3-cloro-1H-indol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 266B por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3G. Ejemplo 266D
acido 2-(3-cloro-1H-indol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 266C por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 266E
2-(3-cloro-1H-indol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-
((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 266D por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 11,56 (s, 1H), 11,00 (s ancho, 1H), 8,64 (t, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,45 (d, 1 H), 7,34 (d, 2H), 7,26 (d, 1 H), 7,16 (d, 2H), 7,10 (t, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,10 (d, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,26 (t, 2H), 3,02 (s ancho, 4H), 2,73 (s ancho, 2H), 2,20-2,10 (m, 6H), 1,95 (s ancho, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,61 (dd, 2H), 1,38 (t, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 267
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
Una solucion del Ejemplo 265E (38 mg) en etanol (5 mL) y HCl acuoso 1 N (5 mL) se agito a 85°C durante 7 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se concentro. El residuo se purifico mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 utilizando un gradiente de agua-acetonitrilo con acetato de amonio como tampon para proporcionar el compuesto del tftulo. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,30 (s ancho, 1H), 10,33 (s, 1H), 8,61 (t, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,10 (s ancho, 4H), 2,77 (s ancho, 2H), 2,25-2,10 (m, 6H), 1,97 (s ancho, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,62 (dd, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 268
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-4-il)oxi]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 266E por el Ejemplo 265E en el Ejemplo 267. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,50 (s ancho, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,59 (t, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,96 (t, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,13 (d, 1H), 3,86 (dd, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,19 (s ancho, 4H), 2,82 (s ancho, 2H), 2,28 (s ancho, 4H), 2,18 (m, 2H), 1,98 (s ancho, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,63 (d, 2H), 1,41 (t, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-4-il)oxi]-N-({4-[(2- metoxietil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 209G por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 263A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 11,22 (s ancho, 1H), 8,55 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,24 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,77 (dd, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,26 (t, 1H), 6,06 (t, 1H), 3,63-3,51 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 3,13 (s ancho, 4H), 2,78 (s ancho, 2H), 2,312,12 (m, 6H), 1,97 (s ancho, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 270
5- (5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo
Ejemplo 270A
2-(6-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)piridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1- il)benzoato de metilo
El Ejemplo 261C (1080 mg) se disolvio en acetonitrilo (12 mL) y se anadieron 4-dimetilaminopiridina (47 mg) y dicarbonato de di-terc-butilo (462 mg). La solucion se mezclo a temperatura ambiente durante 16 horas, el volumen de disolvente se redujo, y la sustancia se purifico mediante cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice utilizando acetato de etilo al 30% en hexanos.
Ejemplo 270B
acido 2-(6-terc-butoxicarbonilamino-piridin-3-iloxi)-4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil]-piperazin-1- il}-benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 270A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 270C
5-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino] carbonil}fenoxi)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 270B por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 9,72 (s, 1H), 8,61 (t, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,32 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,70 (dd, 1H), 6,27 (d, 1H), 3,86 (dd, 2H), 3,13 (s ancho, 4H), 2,78 (s ancho, 2H), 2,54 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,29-2,13 (m, 6H), 1,97 (s ancho, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,63 (d, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,40 (t, 2H), 1,34-1,20 (m, 4H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 271
4-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4- ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo
Ejemplo 271A
ester metflico de acido 2-(2-amino-piridin-4-iloxi)-4-fluoro-benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 2,4-difluorobenzoato de metilo por 2,4-difluorobenzoato de etilo y 2-aminopiridin-4-ol por 2-metil-5-indolol en el Ejemplo 3A, excepto que aqrn el calentamiento fue a 130°C.
Ejemplo 271B
ester metflico de acido 2-(2-Amino-piridin-4-iloxi)-4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil]-piperazin-1-il}- benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 271A por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3G. Ejemplo 271C
2-(2-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)piridin-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
il)benzoato de metilo
Ejemplo 271D
acido 2-(2-terc-butoxicarbonilamino-piridin-4-iloxi)-4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil]-piperazin-1- il}-benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 271C por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 271E
4-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[[({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4- ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 271D por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 49C por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 9,32 (s ancho, 1H), 8,42 (m, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,20-6,95 (m, 4H), 6,67 (d, 1H), 6,30 (s ancho, 1H), 3,99-3,90 (m, 3H), 3,89 (m, 1H), 3,07 (s ancho, 4H), 2,76 (s ancho, 2H), 2,42-2,32 (m, 1H), 2,30-2,14 (m, 8H), 2,13-2,03 (m, 2H), 20,2-1,95 (m, 3H), 1,90-1,65 (m, 6H), 1,60-1,49 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,31 (t, 9H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 272
2-[(6-aminopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-
[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 270C por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,64 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,61 (dd, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,07 (d, 1H), 5,90 (s ancho, 2H), 3,85 (dd, 2H), 3,07 (s ancho, 4H), 2,75 (s ancho, 2H), 2,28-2,11 (m, 10H), 1,97 (s ancho, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,63 (dd, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,26 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 273
2-[(2-aminopiridin-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-
tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 271E por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,49 (s ancho, 1H), 8,16-8,06 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,16-7,09 (m, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,59 (d, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,96-3,89 (m, 3H), 3,81 (m, 1H), 3,00 (s ancho, 4H), 2,93-2,77 (m, 2H), 2,74 (s ancho, 2H), 2,29-2,11 (m, 8H), 2,09-1,95 (m, 4H), 1,901,46 (m, 8H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 274
2-[(5-bromopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-
[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 274A
2-(5-bromopiridin-3-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
A una solucion de 5-bromopiridin-3-ol (1,060 g) en 2-metiltetrahidrofurano (15 mL) se le anadio terc-butoxido de potasio (6,09 mL, 1,0M en tetrahidrofurano) gota a gota. Despues de agitar durante 5 minutos, se anadio 2,4- difluorobenzoato de metilo (1,049 g) en forma de una solucion en 2-metiltetrahidrofurano (2 mL) y la reaccion se calento a 75°C. Se anadio a la reaccion N,N-dimetilformamida (2 mL) y la reaccion se agito durante la noche. La reaccion se enfrio, se diluyo con acetato de etilo (100 mL) y se lavo con agua (50 mL), salmuera (50 mL), se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro, y se concentro. La cromatograffa sobre gel de sflice (SF40-80) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo de 5% a 35%/hexanos proporciono el producto.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
2-(5-bromopiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 274A por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3G. Ejemplo 274C
acido 2-(5-bromopiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 274B por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 274D
2-[(5-bromopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-
[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 274C por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 11,99 - 11,42 (m, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,09 (t, 3H), 6,81 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 3,87 (dd, 2H), 3,44 - 3,15 (m, 8H), 2,88 (s, 2H), 2,33 (s, 4H), 2,19 (s, 2H), 1,97 (d, 3H), 1,66 (d, 2H), 1,50 - 1,20 (m, 4H), 0,97 (d, 6H).
Ejemplo 275
2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-
4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 275A
2-(6-cloro-1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 38G remplazando el Ejemplo 38F por el Ejemplo 242F.
Ejemplo 275B
acido 2-(6-cloro-1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1- il)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 38H remplazando el Ejemplo 38G por el Ejemplo 275A.
Ejemplo 275C
2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-
4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 1H remplazando el Ejemplo 1F y el Ejemplo 1G por el Ejemplo 275B y el Ejemplo 1G, respectivamente. rMn H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,27 (s, 1H), 11,19 (m, 1H), 8,62 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,43 (m, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,14 (m, 3H), 6,66 (dd, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,00 (d, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,85 (dd, 1H), 3,24 (m, 2H), 3,02 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 2,16 (m, 6H), 1,90 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,28 (m, 4H), 1,18 (s, 6H).
Ejemplo 276
2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-
[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 1H remplazando el Ejemplo 1F por el Ejemplo 242H. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,27 (s, 1H), 11,12 (m, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,33 (d, 3H), 7,16 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,00 (d, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,28 (m, 4H), 3,02 (m, 4H), 2,73 (s, 2H), 2,15 (m, 4H), 1,93 (m, 4H), 1,61 (m, 3H), 1,29 (m, 4H), 0,92 (s, 6H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 277A
4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)-2-(6-fluoro-1H-indol-5-iloxi)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 38G remplazando el Ejemplo 38F por el Ejemplo 154C.
Ejemplo 277B
acido 4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)-2-(6-fluoro-1H-indol-5- iloxi)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 38H remplazando el Ejemplo 38G por el Ejemplo 277A.
Ejemplo 277C
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-
4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 1H remplazando el Ejemplo 1F por el Ejemplo 277B. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 11,30 (m, 1H), 11,21 (s, 1H), 8,61 (m, 2H), 7,86 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,30 (m, 1H), 7,15 (m, 3H), 6,66 (dd, 1H), 6,41 (m, 1H), 6,09 (d, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,84 (dd, 2H), 3,28 (m, 4H), 3,03 (m, 4H), 2,82 (s, 2H), 2,23 (m, 5H), 1,89 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,26 (m, 4H), 1,19 (s, 6H).
Ejemplo 278
5- (5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-3-ilcarbamato de terc-butilo
Ejemplo 278A
2-(5-(terc-butoxicarbonilamino)piridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1- il)benzoato de metilo
El Ejemplo 274B (0,135 g), carbamato de ferc-butilo (0,028 g) y carbonato de cesio (0,106 g) se mezclaron en dioxano (2 mL). Se anadieron diacetoxipaladio (2,425 mg) y (9,9-dimetil-9H-xanten-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (0,012 g,) y la reaccion se desgasifico con nitrogeno a continuacion se sello y se calento a 85°C. La reaccion se agito durante 16 horas, se enfrio, se cargo en gel de sflice (40 g) y se eluyo utilizando un gradiente de metanol de 0,5% a 7,5% /diclorometano para proporcionar el producto.
Ejemplo 278B
acido 2-(5-(terc-butoxicarbonilamino)piridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1- il)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 278A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 278C
5-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-3-ilo carbamato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 278B por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300 MHz, CDCla) 8 9,75 (s, 1H), 8,84 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,13 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,24 (d, 2H), 6,92 (dd, 3H), 6,65 (s, 1H), 6,58 (dd, 1H), 6,06 (d, 1H), 4,02 (dd, 2H), 3,42 (dd, 2H), 3,32 - 3,21 (m, 2H), 3,14 (s, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,22 (d, 6H), 1,98 (s, 3H), 1,70 (t, 2H), 1,56 - 1,36 (m, 13H), 0,95 (s, 6H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Al Ejemplo 278°C (0,050 g) en diclorometano (2 mL) se le anadio acido trifluoroacetico (0,061 mL) y la reaccion se agito a temperatura ambiente. Despues de agitar durante 19 horas, la reaccion se concentro a continuacion se seco a alto vado. El residuo se disolvio en diclorometano (1 mL) y se neutralizo con N,N-diisopropiletilamina (0,028 mL). La solucion se cargo en gel de sflice (GraceResolv 12 g) y el producto se eluyo utilizando un gradiente de metanol al 0,5%/diclorometano a metanol al 5%/diclorometano a lo largo de 30 minutos (Flujo = 30 mL/min) para proporcionar el compuesto del tftulo. RMN H1 (300 MHz, CDCla) 8 8,82 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,30 - 7,14 (m, 2H), 7,01 - 6,83 (m, 3H), 6,69 (t, 1H), 6,58 (dd, 1H), 6,10 (d, 1H), 4,10 - 3,98 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,42 (dd, 2H), 3,34 - 3,20 (m, 2H), 3,14 (d, 4H), 2,78 (s, 2H), 2,22 (d, 6H), 1,99 (s, 3H), 1,73 (d, 2H), 1,62-1,10 (m, 4H), 0,95 (s, 6H).
Ejemplo 280
4-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 271D por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 9,3 (s ancho, 1H), 8,65 (t, 1H), 8,55 (s ancho, 1H), 8,16 (s ancho, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,32-7,13 (m, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,71 (d, 1H), 3,86 (dd, 2H), 3,09 (s ancho, 4H), 2,73 (d, 2H), 2,25-2,12 (m, 8H), 1,97 (s ancho, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,66-1,47 (m, 4H), 1,40 (t, 2H), 1,31 (s, 9H), 1,24 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 281
2-[(3-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-
tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 265D por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 49C por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,34 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,53-7,51 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,87-6,85 (m, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,94 (dd, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,28 (dd, 2H), 3,02 (m, 6H), 2,72 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,25-2,10 (m, 6H), 2,00 (m, 2H), 1,95 (s ancho, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,77 (d, 2H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,55-1,45 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 282
2-[(2-aminopiridin-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-
[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 280 por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,59 (t, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 6,66 (d, 2H), 6,46 (m, 1H), 6,15 (d, 1H), 3,86 (dd, 2H), 3,07 (s ancho, 4H), 2,76 (s ancho, 2H), 2,30-2,12 (m, 6H), 1,97 (s ancho, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,63 (d, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,35-1,15 (m, 6H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 283
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-hidroxipiridin-3-il)oxi]-N-({3-nitro-4-
[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 283A
2-(6-(benciloxi)piridin-3-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
A 6-(benciloxi)piridin-3-ol (1,10 g) en 2-metiltetrahidrofurano (20 mL) se le anadio t-butoxido de potasio (5,47 mL, 1,0M en tetrahidrofurano). Despues de agitar durante 15 minutos, se anadio 2,4-difluorobenzoato de metilo (1,035 g) en 2-metiltetrahidrofurano (2 mL) y la reaccion se calento a 75°C durante 1 hora. La reaccion se enfrio, se diluyo con acetato de etilo (150 mL), se lavo con agua (50 mL), salmuera (50 mL), se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro. La cromatograffa sobre gel de sflice (SF40-80g) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo de 5% al 20%/hexanos proporciono el compuesto del tftulo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
2-(6-(benciloxi)piridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 283A por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3G. Ejemplo 283C
acido 2-(6-(benciloxi)piridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 283B por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 283D
2-{[6-(benciloxi)piridin-3-il]oxi}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-
[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 283C por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1 H. Ejemplo 283E
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(6-hidroxipiridin-3-iloxi)-N-(3-nitro-4-((tetrahidro-
2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida
A 2-(6-(benciloxi)piridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida (0,132 g) en diclorometano (1 mL) se le anadio acido trifluoroacetico (0,33 mL) y la reaccion se sello en un vial en nitrogeno y se calento a 40°C. Despues de agitar durante 16 horas, la reaccion se enfrio, se diluyo con diclorometano (50 mL) y se lavo con carbonato de sodio (2 x 25 mL). La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro, y se concentro. La cromatograffa sobre sflice (GraceResolv 12 g) eluyendo con un gradiente de metanol al 0,3% a 3%/diclorometano (Flujo = 36 mL/minuto) a lo largo de 30 minutos proporciono el compuesto del tftulo. RMN H1 (300 MHz, CDCh) 8 12,51 -11,38 (m, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,52 (t, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,43 - 7,33 (m, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,00 - 6,89 (m, 3H), 6,74 - 6,67 (m, 1H), 6,55 (dd, 1H), 6,00 (d, 1H), 4,00 (d, 2H), 3,42 (dd, 2H), 3,34 - 3,23 (m, 2H), 3,16 (s, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,24 (d, 6H), 1,99 (s, 3H), 1,72 (s, 2H), 1,55 - 1,33 (m, 4H), 0,96 (s, 6H).
Ejemplo 284
2- {[6-(benciloxi)piridin-3-il]oxi}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 283D. RMN H1 (300 MHz, CDCh) 8 9,93 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,52 (t, 1H), 8,17 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,45 - 7,34 (m, 4H), 7,24 (d, 2H), 6,97 - 6,85 (m, 4H), 6,54 (dd, 1H), 5,95 (d, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,02 (dd, 2H), 3,48 - 3,35 (m, 2H), 3,30 - 3,23 (m, 2H), 3,15 - 3,02 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,23 (dd, 6H), 1,95 (d, 3H), 1,71 (s, 2H), 1,59 - 1,33 (m, 4H), 1,03 - 0,89 (m, 6H).
Ejemplo 285
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)-3-
nitrofenil]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
Ejemplo 285A
4-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
El (1,4-dioxan-2-il)metanol (380 mg) en tetrahidrofurano (30 mL) se trato con hidruro de sodio (60%, 245 mg) a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se enfrio en un bano de hielo y se anadio 4-fluoro-
3- nitrobencenosulfonamida (675 mg). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y se anadio otra porcion de hidruro de sodio (60%, 245 mg). La mezcla de reaccion se agito durante la noche y se sofoco con agua helada(3 mL). La mezcla turbia se filtro y el producto filtrado se concentro. El residuo se trituro con metanol para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 285
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)-3- nitrofenil]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 110F remplazando el Ejemplo 110E y el Ejemplo 1G por el Ejemplo 154E y el Ejemplo 285A, respectivamente. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,21 (s, 2H),
8,38 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,32 - 7,36 (m, 3H), 7,27 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,10 (d, 1H), 4,20-4,29 (m, 2H), 3,85-3,91 (m, 1H), 3,82 (dd, 1H), 3,74- 3,78 (m, 1H), 3,593,69 (m, 2H), 3,40 - 3,51 (m, 2H), 3,06 (s, 4H), 2,82 (s, 2H), 2,26 (s, 4H), 2,14 (s, 2H), 1,95 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 286
2-[(3-cloro-1H-indol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-
metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 266D por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 184A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,51 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,07-7,03 (m, 3H), 6,66 (d, 1H), 6,52 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 3,00 (m, 3H), 2,90 (m, 6H), 2,71 (s ancho, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,32 (m, 3H), 2,15 (m, 6H), 1,95 (s ancho, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 287
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-
nitrofenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-4-il)oxi]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 286 por el Ejemplo 265E en el Ejemplo 267. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 10,31 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,91 (t, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,39 (m, 2H), 6,06 (d, 1H), 3,34 (m, 4H), 3,27 (s, 2H), 3,08 (s ancho, 4H), 2,86 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,25-2,10 (m, 6H), 1,97 ((s ancho, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 288
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-
nitrofenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-4-il)oxi]benzamida
Ejemplo 288A
2-(3-cloro-1H-indol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(1-metilpiperidin-
4-ilamino)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 266D por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3I por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H.
Ejemplo 288B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-
nitrofenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-4-il)oxi]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 288A por el Ejemplo 265E en el Ejemplo 267. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 10,29 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,05 (br. d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,01 (d, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,38 (m, 2H), 6,08 (d, 1H), 3,80 (s ancho, 1H), 3,34 (m, 2H), 3,23 (s, 2H), 3,09 (s ancho, 4H), 2,84 (m, 2H), 2,76 (s, 2H), 2,62 (s ancho, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,25-2,05 (m, 6H), 1,98 ((s ancho, 2H), 1,76 (m, 2H),1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 289
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-
ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-4-il)oxi]benzamida
Ejemplo 289A
2-(3-cloro-1H-indol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(1-
(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilamino)fenilsulfonil)benzamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 289A por el Ejemplo 265E en el Ejemplo 267. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 10,32 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,12 (s ancho, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,52 (d, 1H),
7,36 (d, 2H), 7,07 (m, 3H), 6,93 (t, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,40 (m, 2H), 6,09 (d, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,83 (s ancho, 1H), 3,34 (m, 7H), 3,23 (s, 2H), 3,12 (s ancho, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,62 (s, 2H), 2,30-2,00 (m, 8H), 1,98 ((s ancho, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 290
2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioxan-
2-ilmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 1H remplazando el Ejemplo 1F y el Ejemplo 1G por el Ejemplo 242H y el Ejemplo 285A, respectivamente. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,25 (s, 1H),
8,37 (d, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,48 (m, 4H), 7,33 (m, 3H), 7,05 (m, 3H), 6,65 (dd, 1H), 6,42 (m, 1H), 6,01 (d, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,83 (m, 3H), 3,63 (m, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,04 (m, 4H), 2,74 (m, 2H), 2,24 (m, 5H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 291
2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioxan-
2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 291A
4-((1,4-dioxan-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 4A remplazando 3-(N-morfolinil)-1-propilamina con C-[1,4] dioxan-2-il-metilamina.
Ejemplo 291B
2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioxan-
2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 1H remplazando el Ejemplo 1F y el Ejemplo 1G por el Ejemplo 242H y el Ejemplo 291A, respectivamente. RMN H1 (300 MHz, dimetilsuifoxido-d6) 8 11,25 (s, 1H),
8,37 (d, 1H), 8,09 (dd, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,05 (m, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,01 (d, 1H), 3,83 (m, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,04 (m, 4H), 2,74 (m, 2H), 2,24 (m, 5H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 292
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-
nitrofenil}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 1H remplazando el Ejemplo 1F y el Ejemplo 1G por el Ejemplo 154E y el Ejemplo 291A, respectivamente. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,20 (s, 1H), 8,58 (d, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,34 (m, 5H), 7,15 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,40 (s, 1H), 3,78 (m, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,46 (m, 3H), 3,03 (m, 4H), 2,89 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 2,15 (m, 4H), 1,95 (m, 2H),
1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 293
Trans-2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-
morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
2H), 6,64 (dd, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,01 (d, 1H), 3,60 (m, 5H), 3,02 (m, 4H), 2,71 (s, 2H), 2,57 (m, 6H), 2,03 (m, 12H),
1.39 (m, 6H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 294
Trans-2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[4-(4-dorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-
({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 1H remplazando el Ejemplo 1F y el Ejemplo 1G
por el Ejemplo 275B y el Ejemplo 205A, respectivamente. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,20 (s, 1H),
8,50 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,12 (m, 4H), 6,63 (dd, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,02 (d, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,59 (m, 6H), 3,31 (m, 4H), 3,01 (m, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,68 (s, 2H), 2,54 (m, 3H), 2,03 (m, 5H),
1.39 (m, 4H), 1,20 (s, 6H).
Ejemplo 295
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-
morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 1H remplazando el Ejemplo 1F y el Ejemplo 1G por el Ejemplo 277B y el Ejemplo 205A, respectivamente. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,17 (s, 1H),
8,53 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,20 (dd, 1H), 7,13 (m, 3H), 6,63 (dd, 1H), 6,38
(s, 1H), 6,09 (d, 1H), 4,10 (s, 2H), 4,01 (s, 1H), 3,61 (m, 4H), 3,02 (m, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,59 (m, 3H), 2,12 (m, 12H),
1.39 (m, 4H), 1,18 (s, 6H).
Ejemplo 296
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-
fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 296A
1,6-dioxaespiro[2,5]octano-2-carbonitrilo
Una mezcla de dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (10,0 g) y 2-cloroacetonitrilo (7,5 g) en terc-butanol (10 mL) se trato con terc-butoxido de potasio 1,0 N (100 mL) gota a gota a lo largo de 20 minutos. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluyo con agua (10 mL) y HCl acuoso al 10% (20 mL). La mezcla de reaccion se concentro hasta una tercera parte de su volumen original, y se extrajo con eter diefflico cuatro veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purifico con cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice eluyendo con acetato de etilo al 20-40% en hexanos.
Ejemplo 296B
2-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-2-hidroxiacetonitrilo
El Ejemplo 296A (11,5 g) se disolvio en diclorometano (40 mL) en una botella de polipropileno. La botella se enfrio a 0°C. A esta solucion se le anadio fluoruro de hidrogeno 70%-piridina (10,3 mL) lentamente. Se permitio que la solucion se templara a temperatura ambiente a lo largo de 3 horas, y se agito durante 24 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (200 mL) y se vertio en NaHCO3 acuoso saturado. Se utilizo NaHCO3 solido adicional para neutralizar la solucion cuidadosamente hasta que ceso el burbujeo. La capa organica se aislo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional tres veces (150 mL cada vez). Las capas organicas combinadas se lavaron con HCl acuoso al 1%, salmuera, se seco (MgSO4), se filtro y se concentro para proporcionar el compuesto deseado que se utilizo directamente en la siguiente reaccion.
Ejemplo 296C
(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metanol
El Ejemplo 296B (11,8 g) en 2-propanol (150 mL) y agua (37 mL) se enfrio a 0°C. A esta solucion se le anadio borohidruro de sodio (4,2 g). La solucion se agito y se permitio que se templara a temperatura ambiente a lo largo de 3 horas. La reaccion se sofoco con acetona, y se agito durante otra 1 hora. El ftquido transparente se separo del solido mediante decantacion. Se utilizo acetato de etilo adicional para lavar el solido, y se decanto. Las soluciones organicas combinadas se concentraron. El residuo se purifico con cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
de sflice eluyendo con acetato de etilo al 20-40%-hexanos.
Ejemplo 296D
4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
El Ejemplo 296C (2,0 g) en tetrahidrofurano (20 mL) se trato con NaH al 60% (1,3 g). La solucion se agito durante 20 minutos a la temperatura ambiente. A esta solucion se le anadio 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (2,8 g) en porciones. La reaccion se agito durante otras 2 horas. La mezcla se vertio en agua, se neutralizo con HCl acuoso al 10%, y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purifico con cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice eluyendo con acetato de etilo al 20%-60% en hexanos.
Ejemplo 296E
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-
fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 154E por el Ejemplo 122C y el Ejemplo 296D porel Ejemplo 11Aen el Ejemplo 137. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 11,20 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,13 (d ancho, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,49 (d ancho, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,33 (d, 3H), 7,28 (d ancho, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,38 (d, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,06 (s muy ancho, 4H), 2,82 (s ancho, 2H), 2,27 (s muy ancho, 4H), 2,15 (m ancho, 2H), 1,95 (s, 2H), 1,85 (m, 4H), 1,40 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 297
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-
fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 277B por el Ejemplo 122C y el Ejemplo 296D porel Ejemplo 11Aen el Ejemplo 137. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,20 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,16 (d ancho, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,38 (m, 4H), 7,30 (d ancho, 1H), 7,11 (d, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,40 (d, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,07 (s muy ancho, 4H), 2,84 (s ancho, 2H), 2,24 (s muy ancho, 4H), 2,16 (s, 2H), 1,85 (m, 4H), 1,18 (s, 6H).
Ejemplo 298
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 277B por el Ejemplo 122C y el Ejemplo 301B por el Ejemplo 11A en el Ejemplo 137. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,20 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,21 (d ancho, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,30 (d, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,85 (dd, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,07 (s muy ancho, 4H), 2,95 (s ancho, 2H), 2,31 (s muy ancho, 4H), 2,16 (s, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,63 (m ancho, 2H), 1,38 (ddd, 2H), 1,18 (s, 6H).
Ejemplo 299
2-{[3-(2-aminoetil)-1H-indol-5-il]oxi}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-
4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 299A
2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)etilcarbamato de ferc-butilo
A una suspension de hidrocloruro de 3-(2-aminoetil)-1H-indol-5-ol (5 g) en diclorometano (100 mL) se le anadio N- etil-N-isopropilpropan-2-amina (3,19 g) seguido de una solucion de dicarbonato de di-terc-butilo (5,64 g) en diclorometano (10 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente en nitrogeno durante 18 horas. La solucion resultante se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro. La sustancia bruta se purifico sobre gel de sflice con metanol al 1-5 % en cloruro de metileno.
Ejemplo 299B
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 299A por 2-metil-5-indolol en el Ejemplo 3A. Ejemplo 299C
2-(3-(2-(ferc-butoxicarbonilamino)etil)-1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-
1- il)benzoato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 299B por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3G. Ejemplo 299D
acido 2-(3-(2-(ferc-butoxicarbonilamino)etil)-1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 299C por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 299E
2- (5-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metilamino)fenilsulfonilcarbamoil)fenoxi)-1 H-indol-3-il)etilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 299D por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1 H. Ejemplo 299F
2-[3-(2-aminoetil)-1H-indol-5-il]oxi}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-
4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Una solucion del Ejemplo 299E (146,6 mg) en diclorometano (10 mL) se enfrio en un bano de hielo y se anadio gota a gota 2,2,2-acido trifluoroacetico (5 mL) a lo largo de 5 minutos. La mezcla de reaccion se agito durante 15 minutos en nitrogeno, el bano de hielo se separo y se permitio que la reaccion llegara a temperatura ambiente. La reaccion se agito 1,5 horas y a continuacion se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante cromatograffa de fase inversa con tampon de acetato de amonio en acetonitrilo para proporcionar el compuesto del tftulo. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 10,86 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,33 (t, 1H), 8,06 (s ancho, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,05 (m, 3H), 6,89 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,15 (d, 1H), 3,83 (dd, 2H), 3,22 (m, 3H), 2,82 - 3,00 (m, 8H), 2,72 (s, 2H), 2,16 (m, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,88 (m, 4H), 1,60 (d, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,24 (m, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 300
2-{[3-(2-aminoetil)-1H-indol-5-il]oxi}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-
metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 300A
2-(5-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-ilamino)-3- nitrofenilsulfonilcarbamoil)fenoxi)-1 H-indol-3-il)etilcarbamato de ferc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 299D por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 184A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H.
Ejemplo 300B
2-{[3-(2-aminoetil)-1H-indol-5-il]oxi}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-
metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 300A por el Ejemplo 299E en el Ejemplo 299F. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 10,88 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,61 (s ancho, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,05 (m, 3H), 6,71 (dd, 1H), 6,51 (dd, 1H), 6,14 (dm, 1H), 3,02 - 2,80 (m, 12H), 2,71 (s, 2H), 2,20-2,11 (m, 9H), 1,95 (s, 2H), 1,90 (s, 6H), 1,38 (m, 2H), 0,93 (s, 6H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 301A
El (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol (0,65 g) en tetrahidrofurano (20 mL) se trato con hidruro de sodio al 60% (0,895 g). La mezcla de reaccion se agito durante 10 minutos. A esta solucion se le anadio Ejemplo 305A (1,519 g). La mezcla de reaccion se agito durante la noche. Se vertio en agua, se neutralizo con HCL acuoso al 10%, y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purifico con cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de s^lice eluyendo con acetato de etilo al 20%-60% en hexanos para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 301B
Una mezcla del Ejemplo 301A (0,702 g), dicianocinc (0,129 g), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,231 g) en N,N- dimetilformamida (2 mL) se desgasifico a traves de un ciclo de vado/nitrogeno tres veces. La mezcla de reaccion se calento a 120°C durante 3 horas. Despues de enfriar, se vertio en agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purifico con cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice eluyendo con tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) al 20%-60% en hexanos para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 301C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-([5-ciano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 154E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 301B por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 11,14 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,51 (s, 1H),
7,55 (d, 1H), 7,32-7,34 (m, 3H), 7,28 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,62 (dd, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,28 (d, 2H), 3,86 (dd, 2H), 2,92-3,06 (m, 4H), 2,35-2,38 (m, 2H), 1,95-2,15 (m, 5H), 1,61-1,64 (m, 2H), 1,34-1,40 (m, 4 H), 0,91 (s, 6H).
Ejemplo 302
2-[(6-amino-5-fluoropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-
4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 302A
2-(6-cloro-5-fluoropiridin-3-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
A una solucion de 6-cloro-5-fluoropiridin-3-ol (0,977 g) en 2-metiltetrahidrofurano (12 mL) se le anadio 2-metilpropan- 2-olato de potasio (1,0M en tetrahidrofurano, 7,28 mL). Despues de agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente, se anadio 2,4-difluorobenzoato de metilo (1,710 g) en forma de una solucion en 2-metiltetrahidrofurano (2 mL) seguido de N,N-dimetilformamida (2 mL) a continuacion la reaccion se calento a 75°C en una atmosfera de nitrogeno. Despues de agitar durante la noche la reaccion se enfrio, se diluyo con acetato de etilo (100 mL) y se lavo con agua (50 mL) y salmuera (50 mL), se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro, y se concentro. La cromatograffa sobre sflice (GraceResolv 40 g) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo de 2% a 15%/hexanos proporciono el compuesto del tftulo.
Ejemplo 302B
2-(6-(terc-butoxicarbonilamino)-5-fluoropiridin-3-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
El 2-(6-cloro-5-fluoropiridin-3-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo (0,875 g), carbamato de ferc-butilo (0,410 g), carbonato de cesio (1,427 g), diacetoxipaladio (0,033 g) y (9,9-dimetil-9H-xanten-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (0,169 g) se anadieron a dioxano (10 mL). La reaccion se desgasifico con nitrogeno y a continuacion se sello. La reaccion se calento a continuacion a 85°C. Despues de agitar durante 16 horas la reaccion se enfrio, se diluyo con agua (25 mL) y el producto se extrajo en diclorometano (2 x 25 mL). La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro, y se concentro. La cromatograffa sobre sflice (GraceResolv 40 g) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo de 5% a 25% /hexanos proporciono el compuesto del tftulo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El 2-(6-(terc-butoxicarbonilamino)-5-fluoropiridin-3-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo (0,170 g) y piperazina (0,154 g) se disolvieron en dimetilsulfoxido (2 mL) y se calentaron a 85°C. Despues de 1 hora, la reaccion se enfrio, se vertio en diclorometano (75 mL), y se lavo con agua (30 mL). La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro, y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 302D
2-(6-(terc-butoxicarbonilamino)-5-fluoropiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-
1- il)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 302C por piperazin-1-carboxilato de terc- butilo y el Ejemplo 60D por 4'-clorobifenil-2-carboxaldel'ndo en el Ejemplo 1A.
Ejemplo 302E
acido 2-(6-(terc-butoxicarbonilamino)-5-fluoropiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 302D por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 302F
5-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metilamino)fenilsulfonilcarbamoil)fenoxi)-3-fluoropiridin-2-ilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 302E por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. Ejemplo 302G
2- (6-amino-5-fluoropiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida
Al Ejemplo 302F (0,115 g) en diclorometano (2 mL) se le anadio TFA (0,276 mL). Despues de agitar durante 3 horas la reaccion se concentro, se disolvio en diclorometano (50 mL) y se lavo con NaHCO3 acuoso saturado (30 mL), se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro, y se concentro. La cromatograffa sobre sflice (GraceResolv 12 a) eluyendo con un gradiente de metanol de 0,5% a 3%/diclorometano proporciono el compuesto del tftulo. RMN Hr(300 MHz, CDCl3) 8 9,86 (s, 1H), 8,88 (d, J= 2,2, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,17 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,11 (dd, 1H), 6,93 (dd, 3H), 6,54 (dd, 1H), 5,98 (d, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,02 (dd, 2H), 3,42 (d, 2H), 3,31 - 3,23 (m, 2H), 3,12 (s, 4H), 2,78 (s, 2H), 2,25 (s, 6H), 1,99 (s, 3H), 1,72 (s, 2H), 1,55 - 1,34 (m, 4H), 0,96 (s, 6H).
Ejemplo 303
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
Ejemplo 303A
5,6-dicloropiridin-3-sulfonamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de cloruro de 5,6-dicloropiridin-3-sulfonilo por cloruro de 5- bromo-6-cloropiridin-3-sulfonilo en el Ejemplo 305A.
Ejemplo 303B
5- cloro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 303A por el Ejemplo 305A y (tetrahidro-2H- piran-4-il)metanol for (1,3-dioxan-4-il)metanol en el Ejemplo 305B.
Ejemplo 303C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El compuesto del tftulo se prepare mediante la sustitucion del Ejemplo 154E por el Ejemplo 122C y el Ejemplo 303B por el Ejemplo 11A en el Ejemplo 137. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 11,20 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,26 (d ancho, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,25 (d, 2H), 3,86 (dd, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,06 (s muy ancho, 4H), 2,86 (s ancho, 2H), 2,30 (s muy ancho, 4H), 2,05 (m, 1H), 2,15 (m ancho, 2H), 1,95 (s, 2H), 1,63 (d ancho, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,33 (ddd, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 304
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-
nitrofenil}sulfonil)-2-[(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)oxi]benzamida
Ejemplo 304A
ester metilico de acido 4-fluoro-2-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-iloxi)-benzoico
El compuesto del tftulo se prepare mediante la sustitucion de 2,4-difluorobenzoato de metilo por 2,4-difluorobenzoato de etilo y 5-hidroxi-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona por 2-metil-5-indolol en el Ejemplo 3A, excepto que aqu el calentamiento fue a 130°C.
Ejemplo 304B
ester metflico de acido 4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil]-piperazin-1-il}-2-(1-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-5-iloxi)-benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 304A por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3G. Ejemplo 304C
acido 4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil]-piperazin-1-il}-2-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5- iloxi)-benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 304B por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 304D
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-
nitrofenil}sulfonil)-2-[(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)oxi]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 304C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 205A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,37 (s ancho, 1H), 8,22-8,18 (m, 2H), 7,93-7,84 (m, 2H), 7,57-7,52 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,12-7,02 (m, 3H), 6,72 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 3,62 (s ancho, 4H), 3,13 (s ancho, 4H), 2,95-2,69 (m, 6H), 2,68-2,35 (m, 4H), 2,32-3,03 (m, 10H), 2,02-1,84 (m, 4H), 1,42 (m, 6H), 0,94 (t, 6H)
Ejemplo 305
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)piridin-3- il]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
Ejemplo 305A
5- bromo-6-cloropiridin-3-sulfonamida
El cloruro de 5-bromo-6-cloropiridin-3-sulfonilo (8,2 g) en metanol (20 mL) se enfrio a 0°C. A esta solucion se le anadio NH3 7N en metanol (80 mL). La mezcla de reaccion se agito durante la noche. El disolvente se separo a baja temperatura, y el residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice para proporcionar el producto.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El (1,4-dioxan-2-il)metanol (211 mg) en tetrahidrofurano (10 mL) se trato con hidruro de sodio al 60% (125 mg). La mezcla de reaccion se agito durante 10 minutos. A esta solucion se le anadio Ejemplo 305A (211 mg). La mezcla de reaccion se agito durante la noche. Se vertio en agua, se neutralizo con HC acuoso al 10%, y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron para proporcionar el producto.
Ejemplo 305C
6-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)-5-cianopiridin-3-sulfonamida
Una mezcla del Ejemplo 305B (100 mg), dicianocinc (20 mg), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (40 mg) en N,N- dimetilformamida (0,5 mL) se desgasifico a traves de un ciclo de vado/nitrogeno tres veces. La mezcla de reaccion se calento a 120°C durante 3 horas. Despues de enfriar, esta se vertio en agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purifico con cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice eluyendo con metanol al 2%-5%/diclorometano para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 305D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)piridin-3-
il]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 154E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 305C por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 11,14 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,33 (m, 4H), 7,12 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,44 (d, 2H), 3,91 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,33 (m, 4H), 3,09 (m, 4H), 2,35 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 306
N-{[5-bromo-6-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-
il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 154E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 305B por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,19 (s, 1H), 8,58 (dd, 1H), 8,37 (d, 1H),
7,55 (d, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,26 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,10 (d, 1H), 4,37 (m, 2H), 3,89 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,14 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,38 (m, 2H), 0,91 (s, 6H).
Ejemplo 307
Trans-N-({5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-
en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
Ejemplo 307A
Trans-5-bromo-6-((1r,4r)-4-morfolinociclohexilamino)piridin-3-sulfonamida
Una mezcla del Ejemplo 305A (1,0 g), trans 4-morfolinociclohexanamina (0,95 g) y trietilamina (3,08 mL) en dioxano anhidro (20 mL) se calento a 110°C durante la noche. El disolvente organico se separo a vado. El residuo se purifico con cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice eluyendo con metanol al 2%-8%/diclorometano para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 307B
Trans-N-({5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-
en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 154E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 307A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,20 (m, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,05 (d, 1H),
7,55 (d, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,27 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,61 (dd, 1H), 6,49 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,38 (m, 2H), 2,98 (m, 4H), 2,70 (s, 2H), 2,60 (m, 4H), 2,34 (m, 1H), 2,15 (m, 6H), 1,92 (d, 6H), 1,37 (m, 6H),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
0,92 (s, 6H). Ejemplo 308
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4- il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
Ejemplo 308A
5- bromo-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 296C por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el Ejemplo 301A.
Ejemplo 308B
5-ciano-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 308A por el Ejemplo 301A en el Ejemplo 301B.
Ejemplo 308C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-
il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 154E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 308B por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 11,15 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,34-7,37 (m, 3H), 7,30 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,25 (d, 2H), 3,75-3,80 (m, 2H), 3,56-3,62 (m, 2H), 3,09 (s, 4H), 2,15-2,60 (m, 4H), 1,80-21,83 (m, 2H), 1,41 (d, 2H), 0,93(s, 6H).
Ejemplo 309
2-(3-amino-5-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-
[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 309A
2- (3-cloro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
El 1-bromo-3-cloro-5-nitrobenceno (0,51 g), bis(pinacolato)diboro (0,60 g), acetato de potasio (0,63 g), y [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (0,09 g) se combinaron con dimetilformamida (5,3 mL), se purgaron con nitrogeno, se calentaron a 60°C durante la noche, se diluyeron con acetato de etilo, se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron, se concentraron y se sometieron a cromatograffa sobre gel de sflice con acetato de etilo 5-10% en hexanos como eluyente para proporcionar el producto.
Ejemplo 309B
3- cloro-5-nitrofenol
El Ejemplo 309A (0,5 g) en tetrahidrofurano (10 mL) se trato con una solucion acuosa 4N de hidroxido de sodio (2,65 mL), se calento a 50°C durante 4 horas, se enfrio a 0°C, se trato gota a gota con una solucion acuosa al 30% de peroxido de hidrogeno (0,65 mL), se agito durante la noche mientras se templaba a temperatura ambiente y a continuacion se sofoco con una solucion acuosa saturada de tiosulfato de sodio. La mezcla resultante se repartio entre acetato de etilo y una solucion acuosa 1N de hidroxido de sodio y la porcion organica se aparto. La capa acuosa se acidulo a pH 4 con una solucion acuosa 2N de HCl y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Estos extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron, se concentraron y se sometieron a cromatograffa sobre gel de sflice con acetato de etilo al 5-10% en hexanos como eluyente para proporcionar el producto.
Ejemplo 309C
2-(3-cloro-5-nitrofenoxi)-4-fluorobenzoato de metilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 309D
2-(3-amino-5-clorofenoxi)-4-fluorobenzoato de metilo
El Ejemplo 309C (0,31 g) en una mezcla 1:1 de metanol y tetrahidrofurano (9,5 mL) se trato con dihidrato de cloruro de estano(II) (1,06 g), se calento a 65°C durante 4 horas y se filtro a traves de un lecho de celite enjuagando con acetato de etilo. El producto filtrado se lavo con agua y salmuera, se seco (MgSO4), se filtro, se concentro y se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice con acetato de etilo al 10-20% en hexanos como eluyente para proporcionar el producto.
Ejemplo 309E
2-(3-amino-5-clorofenoxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de piperazina por el Ejemplo 3F y el Ejemplo 309D por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3g.
Ejemplo 309F
1- cloro-4-(2-(clorometil)-5,5-dimetilciclohex-1-enil)benceno
El Ejemplo 3D (0,251 g) en tetrahidrofurano (5 mL) a 0°C se trato sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (0,524 mL) y cloruro de metanosulfonilo (0,086 mL) y a continuacion se agito durante 1,5 horas. Se anadieron N,N- diisopropiletilamina (0,524 mL) y cloruro de metanosulfonilo (0,086 mL) adicionales y se continuo agitando durante otra hora. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera, se seco (MgSO4), se filtro y se concentro. El producto concentrado se suspendio en una mezcla 1:1 de eter dietflico y diclorometano y el Ejemplo 3D que no habfa reaccionado se separo mediante filtracion. El producto filtrado se concentro. La mezcla se removio con eter dietflico y el ftquido se decanto tres veces. La mezcla de eter dietflico decantada se concentro y se seco a vacfo para proporcionar el producto.
Ejemplo 309G
2- (3-amino-5-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
El Ejemplo 309F (0,109 g) en N,N-dimetilformamida (2 mL) se trato con el Ejemplo 309E (0,15 g) y carbonato de cesio (0,264 g), se agito a temperatura ambiente a lo largo de dos noches, se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera, se seco (MgSO4), se filtro, se concentro y se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice con acetona de 0 a 5% en diclorometano como eluyente para proporcionar el producto.
Ejemplo 309H
acido 2-(3-amino-5-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 309G por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 309I
2-(3-amino-5-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-
[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 309H por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,42 (s, 1H), 8,62 (t, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,74 (dd, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,22 (t, 1H), 5,92 (m, 2H), 5,47 (s, 2H), 3,86 (dd, 2H), 3,32 (m, 4H), 3,18 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 2,21 (m, 6H), 1,98 (s, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,64 (dd, 2H), 1,41 (t, 2H), 1,26 (m, 2H), 0,95 (s, 6H).
Ejemplo 310
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(2-morfolin-4-iletoxi)piridin-3-
il]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 310A
5-bromo-6-(2-morfolinoetoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 2-morfolinoetanol por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el Ejemplo 301A.
Ejemplo 310B
5-ciano-6-(2-morfolinoetoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 310A por el Ejemplo 301A en el Ejemplo 301B.
Ejemplo 310C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[[5-ciano-6-(2-morfolin-4-iletoxi)piridin-3-
il]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 154E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 310B por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 11,14 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,33-7,36 (m, 3H), 7,28 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,62 (dd, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,62 (t, 2H), 3,25-3,61 (m, 4H), 3,05 (s, 4H), 2,93 (s, 4H), 2,68 (s, 4H), 2,32-2,36 (m, 4H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,40 (d, 2H), 0,93(s, 6H).
Ejemplo 311
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-
morfolin-4-ilciclohexil)oxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 311A
Trans-4-(4-aminociclohexiloxi)-3-nitrobencenosulfonamida
A una solucion de 4-hidroxiciclohexilcarbamato de ferc-butilo (0,250 g) en tetrahidrofurano (5 mL) se le anadio hidruro de sodio (0,186 g). Despues de agitar durante 15 minutos, se anadio 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (0,256 g) en forma de una solucion en tetrahidrofurano (1 mL). La reaccion se calento a 60°C durante 1,5 horas, se enfrio y se vertio en una mezcla de diclorometano (100 mL) y agua (25 mL). La capa acuosa se ajusto a pH ~4 con HCl acuoso 1N y la capa organica se separo, se lavo con salmuera (50 mL), se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro. El residuo se cargo en gel de sflice (GraceResolv 40 g) y se eluyo utilizando un gradiente de 0,5% a 7,5% metanol/diclorometano a lo largo de 30 minutos. Este solido se trato inmediatamente con HCl (4,0M en dioxano, 5 mL) a temperatura ambiente durante 1 horas y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 311B
Trans-4-(4-morfolinociclohexiloxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Al Ejemplo 311A (0,220 g) y 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (0,177 g) en N,N-dimetilformamida (3 mL) se le anadio trietilamina (0,338 mL) y la reaccion se calento a 70°C durante 5 horas. La reaccion se enfrio y el precipitado resultante se separo mediante filtracion. La reaccion se concentro y se cargo en gel de sflice y se eluyo utilizando un gradiente de metanol de 0,5% a 7,5% /diclorometano para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 311C
Trans-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(4-
morfolinociclohexiloxi)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 154E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 311B por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,21 -11,09 (m, 1H), 8,29-8,13 (m, 2H), 8,03 - 7,88 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,33 (d, 4H), 7,21 - 7,11 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,97 - 6,89 (m, 1H), 6,66 - 6,51 (m, 1H), 6,43 - 6,31 (m, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,62 - 4,49 (m, 1H), 3,62 (s, 4H), 2,98 (s, 4H), 2,68 (d, 7H), 2,19 (s, 8H), 1,95 (s, 4H), 1,38 (s, 6H), 0,92 (s, 6H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
N-({5-bromo-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-
dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
Ejemplo 312A
5-bromo-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilamino)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 49B portrans 4-morfolinociclohexanamina en el Ejemplo 307A.
Ejemplo 312B
N-({5-bromo-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-
dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 154E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 312A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 11,16 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,05 (d, 1H),
7,56 (d, 1H), 7,32 (m, 4H), 7,19 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,93 (d, 2H), 3,24 (m, 8H), 2,96 (m, 4H), 2,72 (m, 3H), 2,15 (m, 6H), 1,93 (m, 2H), 1,85 (m, 4H), 1,55 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 1,17 (t, 2H), 0,91 (s, 6H).
Ejemplo 313
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-
3- nitrofenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-4-il)oxi]benzamida
Ejemplo 313A
2- (3-cloro-1H-indol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-((4- fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 266D por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 296D por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H.
Ejemplo 313B
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-
3- nitrofenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-4-il)oxi]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 313A por el Ejemplo 265E en el Ejemplo 267. RMN H1 (500MHz, cloruro de metileno-d2) 8 8,44 (d, 1H), 8,24 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,19 (d, 1H), 6,97 (d, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,62 (d, 2H), 6,14 (d, 1H), 4,19 (d, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,39 (s, 2H), 3,14 (s ancho, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,30-2,10 (m, 6H), 1,99 ((s ancho, 2H), 1,95-1,87 (m, 4H), 1,55 (m, 2H), 1,43 (t, 2H), 0,95 (s, 6H).
Ejemplo 314
Trans-2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[5-(4-clorofenil)-2,3,6,7-tetrahidrooxepin-4-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-
morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 314A
oxepan-4-ona
El tetrahidro-2H-piran-4-ona (5 g) se coloco en metanol (30 mL) en presencia de oxido de bario (0,85 g). Se anadio lentamente nitrosometiluretano (6,6 g) a la mezcla de reaccion. Durante la adicion, se anadio en pequenas porciones oxido de bario (1,0 g). La mezcla de reaccion se agito durante 3 horas a temperatura ambiente y a continuacion se filtro. El metanol se evaporo, a continuacion se anadio eter dietflico al residuo, y se formo un precipitado. La mezcla se filtro y el eter dietflico se evaporo para proporcionar el producto.
Ejemplo 314B
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Se anadio gota a gota oxicloruro de fosforo (3,45 mL) a una solucion enfriada (0°C) del Ejemplo 314A (4,2 g) en N,N- dimetilformamida(12 mL) y diclorometano (30 mL). La mezcla se agito a continuacion a temperatura ambiente durante la noche antes de diluirla con acetato de etilo (300 mL) y se lavo con acetato de sodio acuoso, agua (3x), salmuera y se seco sobre Na2SO4. Despues de la filtracion y la concentracion, el producto bruto se utilizo directamente en la siguiente reaccion sin purificacion adicional.
Ejemplo 314C
(Z)-5-(4-clorofenil)-2,3,6,7-tetrahidrooxepin-4-carbaldel'ndo
A una mezcla de acido 4-clorofenilboronico (6,10 g), el Ejemplo 314B (5,2 g), acetato de paladio(II) (146 mg, 0,65mmol), K2CO3 (13,5 g) y bromuro de tetrabutilamonio (l0,5 g) se le anadio agua (200 mL). La mezcla se agito a 50°C durante 4 horas. La mezcla se diluyo con acetato de etilo (400 mL) y se lavo con agua (3x) y salmuera y se seco sobre Na2SO4, Despues de la filtracion y la concentracion, el residuo se cargo en una columna y se eluyo con acetato de etilo de 5 a 20% en hexano para proporcionar el producto puro.
Ejemplo 314D
(Z)-2-(6-cloro-1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((5-(4-clorofenil)-2,3,6,7-tetrahidrooxepin-4-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 38G remplazando el Ejemplo 38F y el Ejemplo 38E por el Ejemplo 242F y el Ejemplo 314C.
Ejemplo 314E
acido (Z)-2-(6-cloro-1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((5-(4-clorofenil)-2,3,6,7-tetrahidrooxepin-4-il)metil)piperazin-1-il)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 38G remplazando el Ejemplo 34B por el Ejemplo 314D.
Ejemplo 314F
Trans-4-(4-morfolinociclohexilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de trans 4-morfolinociclohexanamina por 3-(N-morfolinil)- 1-propilamina y el Ejemplo 131C por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el Ejemplo 4A.
Ejemplo 314G
Trans-2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[5-(4-clorofenil)-2,3,6,7-tetrahidrooxepin-4-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-
morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 1H remplazando el Ejemplo 1F y el Ejemplo 1G por el Ejemplo 314E y el Ejemplo 314F, respectivamente. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,38 (s, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,38 (m, 3H), 7,13 (m, 3H), 6,98 (m, 1H), 6,72 (m, 3H), 6,45 (d, 1H), 3,86 (m, 12H), 3,36 (m, 3H), 3,02 (m, 6H), 2,74 (d, 8H), 2,18 (m, 4H), 1,65 (m, 2H).
Ejemplo 315
Trans-2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[5-(4-clorofenil)-2,3,6,7-tetrahidrooxepin-4-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-
morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 1H remplazando el Ejemplo 1F y el Ejemplo 1G por el Ejemplo 314E y el Ejemplo 205A, respectivamente. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,09 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,07 (d, 2H), 6,91 (m, 2H), 6,57 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 6,02 (d, 1H), 3,61 (m, 10H), 2,98 (m, 12H), 2,28 (m, 8H), 1,95 (m, 4H), 1,36 (m, 2H).
Ejemplo 316
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-
metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 317
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-morfolin-
4-ilbut-2-inil)oxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 317A
4-morfolinobut-2-in-1-ol
A una solucion de morfolina (4,36 g) en tolueno (15 mL) se le anadio 4-clorobut-2-in-1-ol (2,09 g) en tolueno (5 mL). La solucion se agito a 85°C durante 3 horas. Despues de enfriar, el solido se separo mediante filtracion. El producto filtrado se sometio a destilacion a vacio para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 317B
4-(4-morfolinobut-2-iniloxi)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 317A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el Ejemplo 264A.
Ejemplo 317C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-morfolin-
4-ilbut-2-inil)oxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 154E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 317B por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,12 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,52-7,54 (m, 2H), 7,34-7,39 (m, 3H), 7,32-7,35 (m, 3H), 7,29 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,09 (d, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,52-3,55 (m, 4H), 3,05 (s, 4H), 2,82 (s, 4H), 2,37-2,39 (m, 4H), 2,26 (s, 4H), 1,95 (s, 2H), 1,39 (d, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 318
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-
[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 318A
4-fluoro-2-(6-nitropiridin-3-iloxi)benzoato de metilo
A una solucion de 4-fluoro-2-hidroxibenzoato de metilo (23,5 g) y 2-nitro-5-cloropiridina (21,9 g) en N,N- dimetilformamida (120 mL) se le anadio carbonato de cesio (45 g). La mezcla se agito a 50°C durante la noche. La mezcla se diluyo con acetato de etilo (800 mL) y se lavo con agua (3x) y salmuera. Despues de secar sobre Na2SO4 y filtrar, el disolvente se evaporo a vado y el residuo se purifico mediante cromatograffa de gel de sflice (acetato de etilo al 2% en diclorometano) para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 318B
2-(6-aminopiridin-3-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
El Ejemplo 318A (12,995 g) y metanol (150 mL) se anadieron a Ra-Ni, humedecido con agua, A-7000 (6,50 g) en una botella de presion de 250 mL y se agito durante 2 horas a 2,07 bares y temperatura ambiente. La mezcla se filtro a traves de una membrana de nailon y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 318C
Metilo 2-(6-amino-5-cloropiridin-3-iloxi)-4-fluorobenzoato de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 318D
2-(6-amino-5-cloropiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 318C por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3G. Ejemplo 318E
acido 2-(6-amino-5-cloropiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 318D por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 318F
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-
[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 318E por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300 MHz, CDCla) 8 9,86 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,52 (t, 1H), 8,17 (dd, 1H), 7,96 - 7,83 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,99 - 6,86 (m, 3H), 6,54 (dd, 1H), 5,97 (d, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,01 (d, 2H), 3,42 (d, 2H), 3,32 - 3,22 (m, 2H), 3,12 (s, 4H), 2,78 (s, 2H), 2,22 (d, 6H), 1,99 (s, 2H), 1,72 (s, 2H), 1,50 - 1,34 (m, 5H), 0,96 (s, 6H).
Ejemplo 319
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(4-{[1-
(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
Ejemplo 319A
4-(1-Metanosulfonil-piperidin-4-ilamino)-3-nitro-bencenosulfonamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 1-(metilsulfonil)piperidin-4-amina por 4-aminopiperidin-
1-carboxilato de terc-butilo en el Ejemplo 140A.
Ejemplo 319B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(4-{[1-
(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 154E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 319A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,21 (s ancho, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,31 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,40 (t, 1H), 6,10 (d, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,56 (dt, 2H), 3,09 (s ancho, 4H), 2,96 (dd, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 2,25-2,08 (m, 6H), 2,02 (dd, 2H), 1,95 (s ancho, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 320
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-
nitrofenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-4-il)oxi]benzamida
Ejemplo 320A
Trans-2-(3-cloro-1H-indol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(4-
morfolinociclohexilamino)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 320A por el Ejemplo 265E en el Ejemplo 267. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 10,37 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,95 (t, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,44 (m, 2H), 6,12 (d, 1H), 3,70-3,58 (m, 4H), 3,34 (m, 2H), 3,24 (s, 2H), 3,16 (s ancho, 4H), 2,79 (m, 6H), 2,25 (m, 3H), 2,18 (m, 3H), 2,12 (m, 2H), 1,98 (m, 4H), 1,55-1,40 (m, 4H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 321
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-metoxietil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-
2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-4-il)oxi]benzamida
Ejemplo 321A
2-(3-cloro-1H-indol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(2-
metoxietilamino)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 266D por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 263A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H.
Ejemplo 321B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-metoxietil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-
2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-4-il)oxi]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 321A por el Ejemplo 265E en el Ejemplo 267. RMN H1 (500MHz, cloruro de metileno-d2) 8 9,80 (s ancho, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,56 (t, 1H), 8,00(dd, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,76 (s ancho, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,96 (d, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,62 (m, 2H), 6,16 (d, 1H), 3,68 (t, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,37 (s, 2H), 3,13 (s ancho, 4H), 2,77 (m, 2H), 2,30-2,18 (m, 6H), 1,99 (s ancho, 2H), 1,43 (t, 2H), 0,95 (s, 6H).
Ejemplo 322
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-etinil-6-(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
Ejemplo 322A
6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-5-((triisopropilsilil)etinil)piridin-3-sulfonamida
El Ejemplo 301B (0,176 g), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,176 g), yoduro de cobre(I) (0,010 g), N,N- dimetilacetamida (2,5 mL) y trietilamina (0,105 mL) se combinaron, se purgaron con nitrogeno y se agitaron durante 2 minutos. Se anadio (triisopropil)acetileno (0,135 mL) y la mezcla de reaccion se purgo con nitrogeno de nuevo, se calento a 60°C durante la noche, se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera, se seco (MgSO4), se filtro, se concentro y se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice con acetato de etilo al 10-30% en hexanos como eluyente para proporcionar el producto.
Ejemplo 322B
5- etinil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El Ejemplo 322A (0,205 g) en tetrahidrofurano (3 mL) a temperatura ambiente se trato con fluoruro tetrabutilamonio (1 M en tetrahidrofurano) (0,906 mL) y se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. Se anadio fluoruro de tetrabutilamonio adicional (1 M en tetrahidrofurano) (1,8 mL) y la mezcla se calento a 40°C durante 45 minutos. Se anadio fluoruro de tetrabutilamonio solido (0,253 g) y se continuo calentando durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se concentro y a continuacion se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice utilizando metanol al 0-2% en diclorometano como eluyente para proporcionar el producto.
Ejemplo 322C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-etinil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El compuesto del tftulo se prepare mediante la sustitucion del Ejemplo 154E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 322B por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 11,21 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,04 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,41 (m, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,25 (d, 2H), 3,86 (dd, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,24 (m, 6H), 2,04 (m, 1H), 1,95 (s, 2H), 1,64 (dd, 2H), 1,36 (m, 4H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 323
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-etinil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
El compuesto del tftulo se prepare mediante la sustitucion del Ejemplo 277B por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 322B por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500 MHz, piridina-da) 8 12,39 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,46 (m, 4H), 7,10 (m, 2H), 6,68 (dd, 2H), 6,60 (m, 1H), 6,50 (d, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,22 (d, 2H), 3,95 (dd, 2H), 3,29 (td, 2H), 2,98 (m, 4H), 2,82 (s, 2H), 2,21 (m, 2H), 2,09 (m, 4H), 1,98 (m, 1H), 1,63 (dd, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,29 (s, 6H).
Ejemplo 324
Trans-2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-
[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se prepare mediante la sustitucion del Ejemplo 318E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 205A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,45 - 10,43 (m, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,35 (d, 3H), 7,23 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,16 (d, 3H), 3,70 (s, 5H), 3,11 (s, 4H), 2,77 (s, 6H), 2,10 (d, 12H), 1,43 (d, 6H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 325
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4- ilpiperidin-4-il)oxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
Ejemplo 325A
1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ol
El piperidin-4-ol (7,8 g) y dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (5,0 g) se disolvieron en isopropoxido de titanio(IV) (30 mL) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. Al dfa siguiente se anadio metanol (40 mL) y la reaccion se enfrio a 0°. A continuacion se anadio NaBH4 (3,8 g) en porciones a lo largo de una hora. Despues de dos horas se anadio NaOH acuoso 1 N, seguido de la adicion de acetato de etilo. Despues de la filtracion a traves de celite las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. La sustancia bruta se purifico mediante cromatograffa en columna utilizando CH2O2 que terna NH3 7N al 5-10% en metanol.
Ejemplo 325B
5- cloro-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-iloxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del tftulo se prepare mediante la sustitucion del Ejemplo 303A por el Ejemplo 305A y el Ejemplo 325A por (1,3-dioxan-4-il)metanol en el Ejemplo 305B.
Ejemplo 325C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-
ilpiperidin-4-il)oxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
El compuesto del tftulo se prepare mediante la sustitucion del Ejemplo 154E por el Ejemplo 122C y el Ejemplo 325B por el Ejemplo 11A en el Ejemplo 137. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,06 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,96 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,27 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,20 (m, 1H), 3,90 (d, 2H), 3,30 (m, 5H), 2,96 (m ancho, 6H), 2,72 (s, 2H), 2,19 (m ancho, 6H), 2,00 (m, 2H), 1,95 (s, 2H), 1,78 (m ancho, 4H), 1,47 (m ancho, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 326A
5-cloro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del tftulo se prepare mediante la sustitucion del Ejemplo 303A por el Ejemplo 305A y el Ejemplo 296C por (1,3-dioxan-4-il)metanol en el Ejemplo 305B.
Ejemplo 326B
N-({5-doro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-
en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
El compuesto del tftulo se prepare mediante la sustitucion del Ejemplo 154E por el Ejemplo 122C y el Ejemplo 326A por el Ejemplo 11A en el Ejemplo 137. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 11,18 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,23 (d ancho, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,53 (d, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,06 (s muy ancho, 4H), 2,82 (s ancho, 2H), 2,27 (s muy ancho, 4H), 2,15 (m ancho, 2H), 1,95 (s, 2H), 1,85 (m, 4H), 1,40 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 327
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-
nitrofenil}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
El compuesto del tftulo se prepare como se describe en el Ejemplo 1H remplazando el Ejemplo 1F y el Ejemplo 1G por el Ejemplo 154E y el Ejemplo 65A, respectivamente. RmN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,21 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,33 (m, 5H), 7,18 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 3,70 (m, 1H), 2,98 (m, 6H), 2,73 (s, 2H), 2,23 (m, 6H), 1,93 (m, 4H), 1,76 (m, 1H), 1,57 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H), 0,43 (m, 5H).
Ejemplo 328
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-etilmorfolin-3-il)metoxi]-3-
nitrofenil}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
Ejemplo 328A
(4-etilmorfolin-3-il)metanol
El morfolin-3-ilmetanol (500 mg) y yodoetano (666 mg) en N,N-dimetilformamida se trataron con K2CO3 (1,1 g) durante la noche. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 328B
4-((4-etilmorfolin-3-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del tftulo se prepare como se describe en el Ejemplo 285A remplazando (1,4-dioxan-2-il)metanol por el Ejemplo 328A.
Ejemplo 328C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-etilmorfolin-3-il)metoxi]-3-
nitrofenil}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
El compuesto del tftulo se prepare como se describe en el Ejemplo 110F remplazando el Ejemplo 110E y el Ejemplo 1G por el Ejemplo 154E y el Ejemplo 328B, respectivamente. rMn H1 (500 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,21 (s, 2H), 8,37 (d, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,52 (t, 2H), 7,37 (t, 1H), 7,31 - 7,36 (m, 3H), 7,26 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,09 (d, 1H), 4,43 (dd, 1H), 4,24 (dd, 1H), 3,80 (dd, 1H), 3,64 - 3,74 (m, 1H), 3,49 - 3,61 (m, 2H), 3,03 (s, 4H), 2,92 (s, 1H), 2,78 (s, 4H), 2,52 - 2,60 (m, 1H), 2,45 (s, 1H), 2,23 (s, 4H), 2,14 (s, 2H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 1,00 (t, 3H), 0,92 (s, 6H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 329
Ejemplo 329A
(S)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de dihidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4'-clorobifenil-2- carboxaldehftdo y (S)-piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el Ejemplo 1A.
Ejemplo 329B
(S)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-3-amina
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 329A por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. Ejemplo 329C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4- {[(3S)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-3-il] amino }fenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 329B por 2-amino-2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etanol en el Ejemplo 240B. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfoxido -da) 8 8,92 (s ancho, 1H), 8,58 (s ancho, iH), 7,85 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,28 (s ancho, 1H), 7,10 (s ancho, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,65 (m, 1H), 6,40 (s ancho, 1H), 6,08 (m, 1H), 3,98 (s ancho, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,01 (m, 4H), 2,77 (m, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,16 (m, 6H), 1,94 (m, 2H), 1,64 (m, 5H), 1,50 (m, 3H), 1,38 (m, 2H), 1,23 (m, 1H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 330
2- [(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4- fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 318E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 296D por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300 MHz, CDCla) 8 9,88 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 7,91 (t, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,29 - 7,11 (m, 3H), 6,94 (d, 2H), 6,62 - 6,47 (m, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,19 (d, 2H), 3,81 (dt, 4H), 3,13 (s, 4H), 2,78 (s, 2H), 2,22 (d, 6H), 2,07 - 1,78 (m, 6H), 1,44 (s, 2H), 0,97 (d, 6H).
Ejemplo 331
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)amino]-3-
nitrofenil}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
Ejemplo 331A
3- nitro-4-(dioxidotiomorfolinoamino)bencenosulfonamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 4-aminotiomorfolin-1,1-dioxido por 3-(N-morfolinil)-1- propilamina en el Ejemplo 4A.
Ejemplo 331B
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)amino]-3- nitrofenil}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 154E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 331A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,22 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,03 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,07 (d, 1H), 3,46 (m, 4H), 3,18 (m, 4H), 3,02 (m, 4H), 2,73 (s, 2H), 2,15 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, J=6,15Hz, 2H), 0,92 (s, 6H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 332A
3- nitro-4-((tetrahidrofurano-3-il)metilamino)bencenosulfonamida
El compuesto del tftulo se preparo sustituyendo 2-aminometil-tetrahidrofurano por 3-(N-morfolinil)-1-propilamina en el Ejemplo 4A.
Ejemplo 332B
4- (4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4- [(tetrahidrofurano-3-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 154E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 332A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 11,30 (s ancho, 1H), 11,23 (s, 1H), 8,66 (t, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,30 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 3,80 (q, 1H), 3,70 (t, 1H), 3,63 (q, 1H), 3,51 (dd, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,06 (s ancho, 4H), 2,80 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,35-2,10 (m, 5H), 2,00-1,90 (m, 3H), 1,65 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 333
Trans-N-({5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)oxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-
il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
Ejemplo 333A
trans-4-morfolinociclohexanol
El trans-4-aminociclohexanol (0,5 g), 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (1,07 g) y trietilamina (2,42 mL) se disolvieron en acetonitrilo anhidro (20 mL). La mezcla de reaccion se calento a 60°C durante la noche. El disolvente organico se separo a vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice eluyendo con metanol al 7-10% en diclorometano para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 333B
Trans-5-bromo-6-(4-morfolinociclohexiloxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 333A por (1,4-dioxan-2-il)metanol en el Ejemplo 305B.
Ejemplo 333C
Trans-N-({5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)oxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-
il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 154E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 333B por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,15 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,33 (m, 4H), 7,18 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,60 (dd, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,07 (d, 1H), 5,02 (m, 1H), 3,68 (m, 4H), 2,99 (m, 4H), 2,74 (m, 7H), 2,23 (m, 8H), 1,95 (m, 4H), 1,41 (m, 6H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 334
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-
(diciclopropilamino)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
Ejemplo 334A
(frans)-4-(diciclopropilamino)ciclohexilcarbamato de terc-butilo
Una suspension de (frans)-4-aminociclohexilcarbamato de terc-butilo (1 g), tamices moleculares 3A (1 g), acido acetico (2,67 mL), (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (3,74 mL) y cianoborohidruro de sodio (0,880 g) en metanol seco (10 mL) se calento a reflujo durante 3 horas. La materia insoluble se separo mediante filtracion, la solucion resultante
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 334B
bis(2,2,2-trifluoroacetato) de (trans)-N1,N1-diciclopropilciclohexano-1,4-diamina
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 334A por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. Ejemplo 334C
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-
(diciclopropilamino)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
Una suspension del Ejemplo 240A (0,14 g), el Ejemplo 334B (0,110 g) y N,N-diisopropiletilamina (0,303 mL) en dioxano (3 mL) se agito durante 3 dfas a 100°C. La mezcla se concentro y se purifico mediante RP HPLC (C8, CH3CN al 30% - 100%/agua/TFA al 0,1%). RMN H1 (500 MHz, piridina-ds) 8 12,38 (s, 1H), 9,31 (d, 1H), 8,48 (dd, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,47-7,53 (m, 3H), 7,41 -7,46 (m, 3H), 7,01 - 7,08 (m, 3H), 6,72 (dd, 1H), 6,54-6,59 (m, 2H), 3,45 (ddd, 1H), 3,01 - 3,07 (m, 4H), 2,72 - 2,79 (m, 3H), 2,24 (t, 2H), 2,10 (d, 6H), 2,00 - 2,06 (m, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,88 (d, 2H), 1,67 (qd, 2H), 1,34 - 1,40 (m, 2H), 1,20 - 1,29 (m, 2H), 0,93 (s, 6H), 0,48 (d, 8H).
Ejemplo 335
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-
4-{[4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciclohexil]amino}fenil)sulfonil]benzamida
Ejemplo 335A
(frans)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciclohexilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de (trans)-4-aminociclohexilcarbamato de terc-butilo por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y dihidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldel'ndo en el Ejemplo 1A.
Ejemplo 335B
bis(2,2,2-trifluoroacetato) de (trans)-N1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)ciclohexano-1,4-diamina
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 335A por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. Ejemplo 335C
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-
4-{[4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciclohexil]amino}fenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 335B por el Ejemplo 334B en el Ejemplo 334C. RMN H1 (500 MHz, piridina-da) 8 12,35 (s, 1H), 9,30 (d, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,51 (dd, 2H), 7,46 - 7,49 (m, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,54 - 6,59 (m, 2H), 3,99 - 4,04 (m, 2H), 3,45 - 3,52 (m, 1H), 3,41 (t, 2H), 3,10 (s, 1H), 3,01 - 3,07 (m, 4H), 2,91 (s, 1H), 2,75 (s, 2H), 2,21 - 2,26 (m, 2H), 2,11 (d, 5H), 2,08 (d, 3H), 1,96 (s, 4H), 1,59 (s, 2H), 1,54 (d, 2H), 1,30- 1,40 (m, 4H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 336
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-
4-{[4-(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperazin-1-il)ciclohexil]amino}fenil)sulfonil]benzamida
Ejemplo 336A
4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 336B
dihidrocloruro de 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazina
A una solucion del Ejemplo 336A (3,92 g) en eter se le anadio HCl (25 mL, 2M en eter) y la mezcla de reaccion se agito durante 16 horas a temperatura ambiente. El producto solido se separo mediante filtracion, se seco y se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Ejemplo 336C
Trans-4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)ciclohexilcarbamato de terc-butilo
A una solucion del Ejemplo 336B (1 g) y 4-oxociclohexilcarbamato de terc-butilo (0,877 g) agitada durante 24 horas a temperatura ambiente en isopropoxido de titanio (IV) (2,410 mL), se le anadio metanol (2 mL) seguido de la adicion cuidadosa de borohidruro de sodio (0,311 g). La mezcla de reaccion se sofoco con agua, se extrajo con eter, se seco y se concentro. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida (80 g de sflice, acetona al 50% - 100%/hexanos) para proporcionar el producto.
Ejemplo 336D
tris(2,2,2-trifluoroacetato) de trans-4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)ciclohexanamina
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 336C por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B.
Ejemplo 336E
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-
4-{[4-(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperazin-1-il)ciclohexil]amino}fenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 336D por el Ejemplo 334B en el Ejemplo 334C. RMN H1 (500 MHz, piridina-ds) 8 12,38 (s, 1H), 9,30 - 9,34 (m, 1H), 8,41 - 8,46 (m, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,48 - 7,53 (m, 3H), 7,41 - 7,46 (m, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,96 (t, 1H), 6,69 - 6,74 (m, 1H), 6,54 - 6,59 (m, 2H), 3,99 - 4,05 (m, 2H), 3,29 - 3,36 (m, 2H), 3,05 (s, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,62 (s, 5H), 2,57 (s, 3H), 2,27 - 2,36 (m, 2H), 2,19 - 2,27 (m, 3H), 2,11 (s, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,91 (s, 1H), 1,87 (s, 1H), 1,70 (s, 2H), 1,64 (s, 1H), 1,56 (td, 2H), 1,35 - 1,43 (m, 4H), 1,29 (s, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 337
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(4-{[(4-
fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
Ejemplo 337A
metanosulfonato de (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metilo
Una mezcla del Ejemplo 296C (1,4 g), cloruro de metanosulfonilo (1,054 mL), trietilamina (2,99 mL), y 4- (dimetilamino)piridina (0,051 g) en CH2Cl2 (20 mL) se agito a 0°C durante 2 horas, se concentro y se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice con acetato de etilo al 30% en hexanos como eluyente para proporcionar el producto.
Ejemplo 337B
2-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)isoindolin-1,3-diona
Una mezcla del Ejemplo 337A (1,8 g) y ftalimiduro de potasio (2,356 g) en N,N-dimetilformamida (30 mL) se calento a 150°C durante la noche, se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera, se seco (MgSO4), se filtro, se concentro y se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice con acetato de etilo al 30% en hexanos como eluyente para proporcionar el producto.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina
Una mezcla del Ejemplo 337B (1,4 g) e hidrazina (1,548 mL) en etanol (40 mL) se calento a 70°C durante la noche, se enfrio a temperatura ambiente, se suspendio con CH2Ch (200 mL) y el solido se separo mediante filtracion. El producto filtrado se concentro y se sometio a cromatografta sobre gel de s^lice con acetato de etilo/metanol/NH4OH 100:5:1 como eluyente para proporcionar el producto.
Ejemplo 337D
4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Una mezcla de 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (0,44 g), el Ejemplo 337C (0,266 g), y trietilamina (1,11 mL) en tetrahidrofurano (10 mL) se calento a 70°C durante la noche, se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera, se seco (MgSO4), se filtro, se concentro y se sometio a cromatografta sobre gel de sflice con acetato de etilo al 50% en hexanos como eluyente para proporcionar el producto.
Ejemplo 337E
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(4-{[(4-
fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 154E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 337D por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 11,21 (m, 2H), 8,63 (t, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,33 (m, 6H), 7,03 (m, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,09 (d, 1H), 3,74 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,03 (m, 4H), 2,74 (m, 2H), 2,16 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,80 (m, 4H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 338
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(4-{[(4-
hidroxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
Una mezcla del Ejemplo 240A (153 mg), trans-4-(aminometil)ciclohexanol (73,5 mg) y N-etil-N-isopropilpropan-2- amina (0,16 mL) en dioxano (2 mL) se calento a 100°C durante 20 horas y se concentro. El residuo se disolvio en dimetilsulfoxido-metanol (1:1) y se purifico mediante HPLC, eluyendo con acetonitrilo al 40% - 65% en agua con TFA al 0,1% a lo largo de 40 minutos para proporcionar el compuesto del tftulo. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,22 (s, 2H), 8,56 - 8,62 (m, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,29 - 7,36 (m, 4H), 7,12 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,09 (d, 1H), 4,51 (d, 1H), 3,24 (t, 2H), 3,03 (s, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,16 (d, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,83 (d, 2H), 1,74 (d, 2H), 1,56 (dd, 1H), 1,38 (t, 2H), 0,95 -1,16 (m, 4H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 339
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-({3-[3-(dimetilamino)propil]-1H-indol-4-il}oxi)-
N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 339A
2-(1H-indol-4-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
El 2,4-difluorobenzoato de metilo (1,53 g), K3PO4 (1,89 g) y 4-hidroxiindol (1,08 g) se agitaron a 110°C en diglima (12 mL) durante 24 horas. La reaccion se enfrio y se vertio en eter. La solucion se lavo tres veces con una solucion acuosa 1 N de NaOH, y salmuera, y se seco sobre Na2SO4, La solucion se concentro a continuacion, y el producto bruto se sometio a cromatografta sobre gel de sflice con acetato de etilo al 20%/hexanos.
Ejemplo 339B
2-(1H-indol-4-iloxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo
El Ejemplo 339A (1425 mg), piperazina (452 mg), y HK2PO4 (958 mg) se agitaron en dimetilsulfoxido (20 mL) a 140°C durante 24 horas. La reaccion se diluyo con acetato de etilo, se lavo tres veces con agua, se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4,, y se concentro. El producto bruto se sometio a cromatografta sobre gel de sflice con un gradiente de metanol/cloruro de metileno.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
2- (3-bromo-1H-indol-4-iloxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo
Una solucion del Ejemplo 339B (1 g) en diclorometano (50 mL) y N,N-dimetilformamida (5 mL) se enfrio en un bano de hielo. Se anadio N-bromosuccinimida(0,582 g) y la mezcla se agito durante la noche mientras se templaba a temperatura ambiente. La reaccion se concentro y el producto bruto se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice con un gradiente de metanol/cloruro de metileno.
Ejemplo 339D
3- bromo-4-(5-(4-(ferc-butiloxicarbonil)piperazin-1-il)-2-(metoxicarbonil)fenoxi)-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo
El Ejemplo 339C (388 mg) y dicarbonato de di-terc-butilo (590 mg) se disolvieron en una mezcla de acetonitrilo (20 mL), y diclorometano (20 mL). Se anadio N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,165 mL) seguido de N,N-dimetilpiridin-
4- amina (33,0 mg) y la mezcla se agito 18 horas. La reaccion se concentro y el producto bruto se purifico en un tapon de gel de sflice con acetato de etilo al 15% en hexano.
Ejemplo 339E
(E)-4-(3-(3-(3-(dimetilamino)prop-1-enil)-1H-indol-4-iloxi)-4-(metoxicarbonil)fenil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo
Una mezcla del Ejemplo 339D (175 mg), (E)-N,N-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)prop-2-en-1- amina (103 mg), carbonato de sodio (73,5 mg) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (9,74 mg) en una mezcla de
1.2- dimetoxietano (3,0 mL) y agua (1,5 mL) se calento en un reactor de microondas CEM Discover a 150°C durante 30 minutos. La reaccion se repartio entre salmuera y acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro. El producto bruto se purifico sobre gel de sflice con un gradiente de amomaco metanolico 7N/cloruro de metileno.
Ejemplo 339F
4-(3-(3-(3-(dimetilamino)propil)-1H-indol-4-iloxi)-4-(metoxicarbonil)fenil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo
Una mezcla del Ejemplo 339E (715 mg) y paladio sobre carbono al 5% (143 mg) en metanol (20 mL) se hidrogeno a 2,07 bares durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se filtro, se concentro y el producto bruto se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice con amomaco metanolico 7N en cloruro de metileno.
Ejemplo 339G
2-(3-(3-(dimetilamino)propil)-1H-indol-4-iloxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo
Una solucion del Ejemplo 339F (484 mg) en diclorometano (22 mL) se enfrio en un bano de hielo y se anadio acido
2.2.2- trifluoroacetico (11 mL). La reaccion se agito durante 2 horas, se concentro y el producto bruto se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice con amomaco metanolico 7N en cloruro de metileno.
Ejemplo 339H
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(3-(dimetilamino)propil)-1H-indol-4- iloxi)benzoato de metilo
A una solucion del Ejemplo 339G (285 mg) y el Ejemplo 60D (171 mg) en diclorometano (20 mL) se le anadio triacetoxiborohidruro de sodio (208 mg) en porciones a lo largo de unos pocos minutos. La reaccion se agito durante 72 horas a temperatura ambiente, se sofoco mediante la adicion lenta de solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (75 mL). La capa organica se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro. El producto bruto se purifico sobre gel de sflice con amomaco metanolico 7N en cloruro de metileno.
Ejemplo 339I
acido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(3-(dimetilamino)propil)-1H-indol-4- iloxi)benzoico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 339I por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500 MHz, piridin- da) 8 12,00 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,49 (m, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,00 (t, 1H), 6,81 (m, 3H), 6,63 (d, 1H), 3,96 (d, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,06 (m, 10H), 2,82 (m, 7H), 2,49 (m, 2H), 2,24 (m, 5H), 1,99 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 1,25 (m, 4H), 0,96 (m, 6H), 0,84 (m, 2H).
Ejemplo 340
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-({3-[3-(dimetilamino)propil]-1H-indol-4-il}oxi)-
N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 339I por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 184A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500 MHz, piridina-ds) 8 11,98 (s, 1H), 9,19 (d, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,42 (m, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,00 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,64 (m, 1H), 3,04 (m, 8H), 2,82 (m, 10H), 2,49 (m, 3H), 2,28 (m, 3H), 2,22 (m, 6H), 2,16 (m, 3H), 2,08 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,96 (m, 6H), 0,84 (m, 2H).
Ejemplo 341
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopropil-4-fluoropiperidin-4-
il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
Ejemplo 341A
4-fluoro-4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El 4-etil-4-fluoropiperidin-1,4-dicarboxilato de 1 -terc-butilo (1,0 g) en tetrahidrofurano (5 mL) se trato con LiAlH41,0 N (2,54 mL) a 0°C. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Se anadio agua (0,6 mL) a la mezcla de reaccion gota a gota, seguido de NaOH acuoso 2 N (0,2 mL). La reaccion se agito durante otra hora. El solido se separo mediante filtracion a traves de un lecho de Celite y se lavo con acetato de etilo. El producto filtrado se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro, y se concentro para proporcionar el producto.
Ejemplo 341B
4-fluoro-4-((2-nitro-4-sulfamoilfenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 341A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el Ejemplo 264A.
Ejemplo 341C
4-((4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 341B por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. Ejemplo 341D
4-((1-ciclopropil-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Al Ejemplo 341C (0,24 g) en metanol (3 mL) se le anadieron tamices moleculares 3A (0,1 g), seguido sucesivamente de acido acetico (0,31 mL), (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (0,64 mL), y cianoborohidruro de sodio (0,148 g). La reaccion se calento a reflujo durante la noche. Despues de enfriar, la mezcla de reaccion se cargo en una columna de gel de sflice. Despues de secar, la columna se eluyo con acetato de etilo/metanol/NH4OH 100:2:0,2 para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 341E
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopropil-4-ftuoropiperidin-4-
il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 154E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 341D
-174-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,20 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,32-7,37 (m, 4H), 7,24 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,63 (dd, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,09 (d, 1H), 4,34 (d, 2H), 3,05 (s, 4H), 2,90 (s, 2H), 2,78 (s, 2H), 2,14-2,26 (m, 6H), 1,68-1,82 (m, 4H), 1,38 (d, 2H), 0,92 (s, 6H), 0,40-0,49 (m, 4H).
Ejemplo 342
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[1-(4-metoxibencil)-1H-1,2,3-benzotriazol-4-
il]oxi}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 342A
4-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-1H-benzotriazol
A 4-hidroxibenzotriazol (5,000 g) en tetrahidrofurano (250 mL) se le anadio hidruro de sodio (60%, 0,932 g). La solucion se agito a temperatura ambiente durante 20 minutos, se enfrio a 0°C, se anadio terc-butildimetilclorosilano (5,860 g), se permitio que la solucion se templara a temperatura ambiente, y se agito durante 16 horas. Se anadio hidruro de sodio (60%, 0,500 g) adicional, la solucion se agito durante 15 minutos, se anadio terc- butildimetilclorosilano (3,000 g) adicional, y la solucion se agito durante tres horas a temperatura ambiente. La solucion se anadio a continuacion a cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto organico se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro, se concentro y se purifico mediante cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice utilizando acetato de etilo al 20-30% en hexanos.
Ejemplo 342B
4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(4-metoxi-bencil)-1H-benzotriazol
Al Ejemplo 342A (2,00 g) en dimetilformamida (40 mL) se le anadio hidruro de sodio (60%, 0,353 g). La solucion se mezclo durante 10 minutos a temperatura ambiente y se anadio cloruro de 4-metoxibencilo (1,382 g). La solucion se calento a 80°C durante 16 horas, se enfrio, se anadio a agua, y se extrajo con acetato de etilo al 50% en hexanos. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro, se concentro, y se purifico mediante cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice utilizando acetato de etilo al 10% en hexanos.
Ejemplo 342C
1-(4-Metoxi-bencil)-1H-benzotriazol-4-ol
A una solucion del Ejemplo 342B (2,59 g) en tetrahidrofurano (40 mL) se le anadio tetrafluoruro de amonio (1M en tetrahidrofurano, 21,03 mL). La solucion se mezclo a temperatura ambiente durante dos horas. El disolvente se separo a vado, el residuo se recogio en acetato de etilo, y la solucion se filtro a vado sobre un lecho de gel de sflice. El producto filtrado se concentro y se purifico mediante cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice utilizando acetato de etilo al 35% en hexanos.
Ejemplo 342D
ester medico de acido 4-fluoro-2-[1-(4-metoxi-bencil)-1H-benzotriazol-4-iloxi]-benzoico
A una solucion del Ejemplo 342C (990 mg) y 2,4-difluorobenzoato de metilo (734 mg) en diglima (40 mL) se le anadio terc-butoxido de potasio (1M en tetrahidrofurano, 4,07 mL). La solucion se calento a 100°C durante 16 horas, se enfrio, se anadio a cloruro de amonio saturado, y se extrajo con acetato de etilo al 70% en hexanos. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro, se concentro y se purifico mediante cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice utilizando acetato de etilo al 30% en hexanos.
Ejemplo 342E
ester medico de acido 2-[1-(4-Metoxi-bencil)-1H-benzotriazol-4-iloxi]-4-piperazin-1-il-benzoico
A una solucion del Ejemplo 342D (650 mg) en dimetilsulfoxido (12 mL) se le anadio piperazina (618 mg). La solucion se calento a 100°C durante una hora, se enfrio, se anadio a diclorometano, se extrajo con agua tres veces, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro, y el disolvente se separo a vado.
Ejemplo 342F
ester medico de acido 4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil]-piperazin-1-il}-2-[1-(4-metoxi-bencil)-1H-
-175-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
benzotriazol-4-iloxi]-benzoico
Ejemplo 342G
acido 4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil]-piperazin-1-il}-2-[1-(4-metoxi-bencil)-1H-benzotriazol-4- iloxi]-benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 342F por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 342H
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[[1-(4-metoxibencil)-1H-1,2,3-benzotriazol-4-
il]oxi}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 342G por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 8,59 (t, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,38-7,23 (m, 3H), 7,30 (d, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,02 (d, 1H), 6,91 (d, 2H), 6,80 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 5,87 (s, 2H), 3,85 (dd, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,28 (m, 4H), 3,16 (s ancho, 2H), 2,78 (s ancho, 2H), 2,57 (s ancho, 2H), 2,29-2,14 (m, 6H), 1,97 (s ancho, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,62 (dd, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,26 (m, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 343
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-
metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 318E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 184A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,04 - 10,47 (m, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,90 - 7,83 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,33 (dd, 3H), 7,06 (d, 2H), 6,63 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 6,07 (s, 2H), 3,08 (s, 4H), 2,95 (s, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,42 (s, 4H), 2,19 (m, 8H), 1,97 (s, 2H), 1,41 (d, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 344
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-
dioxan-2-ilmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 318E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 285A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,54 - 11,15 (m, 1H), 8,35 (t, 2H), 8,05 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,21 - 6,15 (m, 3H), 3,85 - 3,75 (m, 3H), 3,51 (m, 6H), 3,12 (m, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,21 (m, 6H), 1,97 (s, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 345
Trans-2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-
{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
Ejemplo 345A
(4-metoxiciclohexil)metanamina
La (4-metoxifenil)metanamina (1 g) en etanol (10 mL) se trato con Rh-A^Oa al 5% (99,8 mg) en una atmosfera de H2 (34,47 bares) a 50°C durante 16 horas. Se anadio Rh-A^Os al 5% (0,4 g) adicional. La mezcla resultante se agito en una atmosfera de H2 (34,47 bares) a 60°C durante 2 horas. La materia insoluble se separo mediante filtracion y el producto filtrado se concentro para proporcionar una mezcla de producto cis y trans en forma de un aceite, que se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Ejemplo 345B
4-((trans-4-metoxiciclohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
La 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (1,098 g) y el Ejemplo 345A (1 g) en tetrahidrofurano (20 mL) se trataron con
-176-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 345C
Trans-2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-
{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 110F remplazando el Ejemplo 110E y el Ejemplo 1G por el Ejemplo 318E y el Ejemplo 345B, respectivamente. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,62 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,18 (s, 3H), 3,26 - 3,33 (m, 4H), 3,22 (s, 3H), 3,12 (s, 4H), 3,03 - 3,09 (m, 1H), 2,79 (s, 2H), 2,24 (s, 4H), 2,17 (s, 2H), 1,93-2,03 (m, 4H), 1,80 (d, 2H), 1,62 (dd, 1H), 1,40 (t, 2H), 0,98- 1,14 (m, 4H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 346
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-
dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 318E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 291A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,54 - 11,15 (m, 1H), 8,59 (t, 2H), 7,87 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,34 (s, 3H), 7,20 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,21 - 6,15 (m, 3H), 3,84 - 3,75 (m, 3H), 3,51 (m, 6H), 3,12 (s, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,21 (d, 6H), 1,97 (s, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 347
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-
morfolin-4-ilpropil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 347A
4-(3-morfolinopropilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida
La 3-morfolinopropan-1-amina (376 mg), el Ejemplo 131C (800 mg) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,4 mL) en tetrahidrofurano (15 mL) se calentaron a 55°C durante 3 horas. El disolvente se separo y el residuo se disolvio en acetato de etilo y se lavo con agua y salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 347B
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-
morfolin-4-ilpropil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 318E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 347A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,31 - 10,55 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,36 (d, 4H), 7,12 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,17 (d, 3H), 3,61 (s, 4H), 3,42 (d, 2H), 3,10 (s, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,48 - 2,41 (m, 4H), 2,23 (s, 8H), 1,97 (s, 2H), 1,76 (s, 2H), 1,40 (s, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 348
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-
fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 348A
4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida
A una solucion del Ejemplo 296C (0,500 g) en tetrahidrofurano (5 mL) se le anadio hidruro de sodio (0,596 g). Se anadio tetrahidrofurano (25 mL) y la mezcla se agito durante 30 minutos, y despues se anadio el Ejemplo 131C (1,145 g) en forma de una solucion en tetrahidrofurano (5 mL). Despues de agitar durante 2 horas, la reaccion se repartio entre HCl acuoso 1N (50 mL) y diclorometano (200 mL). La capa de diclorometano se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro, y se concentro. El solido resultante se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice (Reveleris, 80
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
g) eluyendo con un gradiente de metanol de 0,5% a 7,5%/diclorometano a lo largo de 30 minutos (flujo = 40 ml/min) para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 348B
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-
fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se prepare mediante la sustitucion del Ejemplo 318E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 348A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 8,42 (s, 1H), 8,37 - 8,28 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,65 - 7,55 (m, 1H), 7,46 (d, J= 8,8, 1H), 7,37 (d, J= 8,4, 3H), 7,07 (d, J= 8,4, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,12 (s, 2H), 4,47 (d, J = 20,7, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,21 - 3,02 (m, 4H), 2,18 (s, 6H), 2,01 - 1,79 (m, 8H), 1,42 (s, 2H), 0,95 (s, 6H).
Ejemplo 349
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-
clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida
El compuesto del tftulo se prepare mediante la sustitucion del Ejemplo 326A por el Ejemplo 1G y el Ejemplo 318E por el Ejemplo 110E en el Ejemplo 110F. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,53 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,34-7,38 (m, 13H), 7,07 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,12 (s, 2H), 4,55 (d, 2H), 3,756-3,79 (m, 2H), 3,573,62 (m, 2H), 3,15 (s ancho, 4H), 2,18 (m, 2H), 1,99 (s, 2H), 1,82-1,91 (m, 4H), 1,42 (t, 2H), 0,95 (s, 6H).
Ejemplo 350
2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-
4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 350A
2-(6-amino-5-bromopiridin-3-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
Una mezcla del Ejemplo 318B (1,6 g) en N,N-dimetilformamida (50 mL) se enfrio a 0°C, seguido de la adicion de N- bromosuccinimida (1,195 g) en una solucion de N,N-dimetilformamida (10 mL). La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 1 hora, y se sofoco con una solucion acuosa saturada enfriada con hielo de NaHCO3. La mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo. La fase organica combinada se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro, y se concentre. La sustancia bruta se purifico utilizando purificacion mediante una columna ultrarrapida con acetato de etilo al 30-40%/hexano para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 350B
2-(6-amino-5-bromopiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se prepare mediante la sustitucion del Ejemplo 350A por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3G. Ejemplo 350C
acido 2-(6-amino-5-bromopiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del tftulo se prepare mediante la sustitucion del Ejemplo 350B por el Ejemplo 38G en el Ejemplo 38H. Ejemplo 350D
2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-
4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se prepare mediante la sustitucion del Ejemplo 350C por el Ejemplo 110E en el Ejemplo 110F. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,52 (m, 2H), 7,79 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,98 (s, 2H), 3,85 (dd, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,08 (s, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,19 (m, 6H), 1,93 (m, 4H), 1,63 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 351A
2-(6-amino-5-cianopiridin-3-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
El Ejemplo 350A (150 mg), cianuro de cinc (28 mg) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (61 mg) se disolvieron en N,N- dimetilformamida (0,5 mL), se purgaron con N2 tres veces. La mezcla de reaccion se calento a 120°C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se diluyo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro, y se concentro. La sustancia bruta se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice con metanol al 2,5-5%/diclorometano para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 351B
2-(6-amino-5-cianopiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 351A por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3G. Ejemplo 351C
acido 2-(6-amino-5-carbamoilpiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1- il)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 351B por el Ejemplo 38G en el Ejemplo 38H. Ejemplo 351D
2-amino-5-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2- {[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran- 4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)nicotinamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 351C por el Ejemplo 110E en el Ejemplo 110F. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 8,50 (m, 2H), 7,91 (m, 1H), 7,79 (m, 3H), 7,50 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,07 (m, 5H), 6,59 (dd, 1H), 6,16 (s, 1H), 3,84 (dd, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,05 (s, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,19 (m, 6H), 1,98 (m, 3H), 1,90 (m, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 1,26 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 352
2-[(6-amino-5-cianopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-
[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 352A
acido 2-(6-amino-5-cianopiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 351B por el Ejemplo 38G en el Ejemplo 38H. Ejemplo 352B
2-[(6-amino-5-cianopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-
[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 352A por el Ejemplo 110E en el Ejemplo 110F. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,46 (m, 2H), 7,93 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,08 (m, 3H), 6,65 (dd, 1H), 6,59 (s, 2H), 6,28 (d, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,09 (s, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,20 (m, 6H), 1,93 (m, 5H), 1,64 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 353
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-
1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
(R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
El (R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (500 mg) se combino con 1,1-difluoro-yodoetano (618 mg) y N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (1,4 mL) en N,N-dimetilformamida (6 mL) en un vial 20 mL. La reaccion se calento a 70°C durante 48 horas. La mezcla de reaccion se concentro y el residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida, eluyendo con un gradiente de metanol al 0-5% en diclorometano para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 353B
(R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-amina
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 353A por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. Ejemplo 353C
(R)-4-(1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 353B por 3-(N-morfolinil)-1-propilamina en el Ejemplo 4A.
Ejemplo 353D
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-
1- (2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 318E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 353C por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 8,58 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,18 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,27, 6,13, 5,99 (cada uno t, total 1H), 6,18 (d, 1H), 6,17 (s ancho, 2H), 4,31 (m, 1H), 3,12 (m, 4H), 2,92 (m, 5H), 2,80 (m, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,25 (m, 4H), 2,17 (m, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 354
2- [(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1- metilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 318E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 131D por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfoxido -d6) 8 8,07 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,07 (m, 3H), 7,63 (dd, 1H), 6,54 (s ancho, 1H), 6,26 (d, 1H), 5,95 (s ancho, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,19 (m, 2H), 3,06 (m, 5H), 2,86 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,23 (m, 4H), 2,18 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 355
2-{[6-(acetilamino)piridin-3-il]oxi}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-
[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 355A
2-(6-aminopiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 318B por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3G. Ejemplo 355B
2-(6-acetamidopiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
El Ejemplo 355A (200 mg) se disolvio en tetrahidrofurano anhidro (5 mL), seguido de adicion de trietilamina (0,15 mL) y cloruro de acetilo (0,3 mL). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se separo a vacfo. El residuo se purifico mediante purificacion en una columna ultrarrapida con acetato de etilo al 20-40%/hexano para proporcionar el compuesto del tftulo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
acido 2-(6-acetamidopiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 355B por el Ejemplo 38G en el Ejemplo 38H. Ejemplo 355D
2-{[6-(acetilamino)piridin-3-il]oxi}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-
[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 355C por el Ejemplo 110E en el Ejemplo 110F. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 10,36 (s, 1H), 8,39 (m, 2H), 7,92 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,34 (d, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,08 (s, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,20 (m, 6H), 2,06 (s, 3H), 1,99 (m, 3H), 1,89 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,26 (m, 2H), 0,94 (s, 6H)
Ejemplo 356
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-({6-[(metilsulfonil)amino]piridin-3-il}oxi)-N-({3-
nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 356A
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(6-(metilsulfonamido)piridin-3-iloxi)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de cloruro de metanosulfonilo por cloruro de acetilo en el Ejemplo 355B.
Ejemplo 356B
acido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(6-(metilsulfonamido)piridin-3- iloxi)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 356A por el Ejemplo 38G en el Ejemplo 38H. Ejemplo 356C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-({6-[(metilsulfonil)amino]piridin-3-il}oxi)-N-({3-
nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 356B por el Ejemplo 110E en el Ejemplo 110F. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 10,30 (s, 1H), 8,41 (s, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,05 (m, 3H), 6,88 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 3,84 (dd, 2H), 3,27 (m, 7H), 3,09 (s, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,20 (m, 6H), 1,98 (m, 3H), 1,90 (m, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,26 (m, 2H), 0,95 (s, 6H).
Ejemplo 357
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-fluoro-1-
(fluorometil)etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
Ejemplo 357A
(R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-amina
A una solucion de (R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de ferc-butilo (0,500 g) y 1,3-difluoropropan-2-ona (0,278 g) en diclorometano (5 mL) se le anadio triacetoxiborohidruro de sodio (0,853 g). Despues de agitar durante 1 hora, la reaccion se sofoco con una solucion saturada de NaHCO3 (5 mL). El producto se extrajo en diclorometano (25 mL), se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro, y se concentro. La sustancia bruta resultante se trato con HCl (4,0M en dioxano, 4 mL) y metanol (1 mL) y se agito durante 1 hora. La mezcla se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
(R)-4-(1-(1,3-diftuoropropan-2-il)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
A 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (0,272 g) y (R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-amina (0,195 g) en tetrahidrofurano (3,0 mL) se le anadio N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,512 mL) y la reaccion se agito a temperatura ambiente. Despues de agitar durante 6 horas, la reaccion se concentro, se cargo en gel de s^lice (Reveleris, 40 g) y el producto se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida utilizando un gradiente de acetato de etilo de 25% a 100%/hexanos a lo largo de 30 minutos para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 357C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-fluoro-1-
(fluorometil)etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 154E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 357B por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 11,21 (s, 2H), 8,58 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,40 - 7,25 (m, 5H), 7,13 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,62 (dd, 4H), 4,31 - 4,18 (m, 1H), 3,04 (s, 6H), 2,73 (s, 4H), 2,39 - 2,23 (m, 2H), 2,19 (s, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,79 - 1,60 (m, 1H), 1,38 (s, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 358
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-
ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 318E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 65A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfoxido -d6) 8 8,56 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,22 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 6,12 (s ancho, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,11 (m, 5H), 2,91 (m, 2H), 2,76 (m, 3H), 2,22 (m, 6H), 1,97 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H), 0,46 (m, 2H), 0,36 (m, 2H).
Ejemplo 359
2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-
metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 350C por el Ejemplo 110E y el Ejemplo 184A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 110F. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,96 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,53 (dd, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,62 (dd, 1H), 6,26 (d, 1H), 5,85 (s, 2H), 3,28 (m, 4H), 3,06 (s, 4H), 2,90 (m, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,20 (m, 7H), 1,97 (s, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 360
2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-
fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 350C por el Ejemplo 110E y el Ejemplo 296D por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 110F. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,19 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,63 (dd, 1H), 6,30 (d, 1H), 5,81 (s, 2H), 4,34 (d, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,06 (s, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,21 (m, 6H), 1,97 (s, 2H), 1,86 (m, 4H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 361
2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-
dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 350C por el Ejemplo 110E y el Ejemplo 291A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 110F. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,48 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,06 (m, 3H), 6,62 (m, 1H), 6,25 (m, 1H), 5,92 (m, 2H), 3,79 (m, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,40 (m, 3H), 3,08 (s, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,19 (m, 6H), 1,97 (s, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 362
2-[(6-amino-5-metilpiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-
-182-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida Ejemplo 362A
2-(6-amino-5-metilpiridin-3-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
El Ejemplo 350A (260 mg), dicidohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (25 mg), y acetato de paladio(II) (7 mg) se suspendieron en tetrahidrofurano anhidro (2 mL). La mezcla se purgo con N2 tres veces y se agito a temperatura ambiente durante 5 minutos seguido de adicion de cloruro de metilcinc(II) (0,45 mL). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La reaccion se sofoco con una solucion acuosa saturada de NH4Cl y se diluyo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante purificacion con una columna ultrarrapida con acetato de etilo al 60-l0o%/hexano para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 362B
2-(6-amino-5-metilpiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 362A por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3G. Ejemplo 362C
acido 2-(6-amino-5-metilpiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 362B por el Ejemplo 38G en el Ejemplo 38H. Ejemplo 362D
2-[(6-amino-5-metilpiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-
[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 362C por el Ejemplo 110E en el Ejemplo 110F. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 8,57 (m, 2H), 7,86 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,05 (m, 3H), 6,60 (dd, 1H), 6,10 (d, 1H), 5,61 (s, 2H), 3,85 (dd, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,05 (s, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,18 (m, 6H), 1,97 (m, 7H), 1,63 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,25 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 363
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4- fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino} -3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 318E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 337D por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,53 - 11,08 (m, 1H), 8,66 (t, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,38 (ddd, 5H), 7,06 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,18 (s, 3H), 3,77 (dd, 4H), 3,52 (dd, 2H), 3,12 (s, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,22 (d, 6H), 2,03 - 1,67 (m, 6H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 364
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-
[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 364A
1-(oxetan-3-il)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo por piperazin-1- carboxilato de terc-butilo y oxetan-3-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldel'ndo en el Ejemplo 1A.
Ejemplo 364B
1-(oxetan-3-il)piperidin-4-amina
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 364A por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
3-nitro-4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-ilamino)bencenosulfonamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 364B por 1-isopropilpiperidinil-4-amina en el Ejemplo 41A.
Ejemplo 364D
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-[[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-
[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 318E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 364C por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfoxido -da) 8 8,57 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,23 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,17 (m, 3H), 4,55 (t, 2H), 4,44 (t, 2H), 3,76 (s ancho, 1H), 3,46 (s ancho, 1H), 3,11 (m, 5H), 2,77 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,20 (m, 6H), 2,08 (m, 1H), 1,97 (m, 4H), 1,65 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 365
2-[(6-amino-5-isopropilpiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-
nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 365A
2-(6-amino-5-isopropilpiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 350B por el Ejemplo 350A y cloruro de isopropilcinc(II) por cloruro de metilcinc(II) en el Ejemplo 362A.
Ejemplo 365B
acido 2-(6-amino-5-isopropilpiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1- il)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 365A por el Ejemplo 38G en el Ejemplo 38H. Ejemplo 365C
2-[(6-amino-5-isopropilpiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-
nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 365B por el Ejemplo 110E en el Ejemplo 110F. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,61 (m, 2H), 7,88 (m, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,22 (dd, 1H), 7,07 (m, 3H), 6,60 (dd, 1H), 6,06 (dd, 1H), 5,71 (d, 2H), 3,85 (dd, 1H), 3,27 (m, 4H), 3,06 (s, 4H), 2,90 (m, 1H), 2,74 (s, 2H), 2,38 (t, 1H), 2,17 (m, 6H), 1,92 (m, 3H), 1,63 (m, 2H), 1,52 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 1,26 (m, 2H), 1,11 (d, 6H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 366
2-[(6-amino-5-ciclopropilpiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-
nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 366A
2-(6-amino-5-ciclopropilpiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 350B por el Ejemplo 350A y cloruro de ciclopropilcinc(II) por cloruro de metilcinc(II) en el Ejemplo 362A.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
acido 2-(6-amino-5-cidopropilpiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-enil)metil)piperazin-1- il)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 366A por el Ejemplo 38G en el Ejemplo 38H. Ejemplo 366C
2-[(6-amino-5-ciclopropilpiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-
nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 366B por el Ejemplo 110E en el Ejemplo 110F. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 8,64 (t, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,04 (d, 1H), 5,83 (s, 2H), 3,85 (dd, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,06 (s, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,18 (m, 6H), 1,97 (m, 3H), 1,65 (m, 3H), 1,40 (t, 2H), 1,26 (m, 2H), 0,94 (s, 6H), 0,87 (m, 2H), 0,49 (m, 2H).
Ejemplo 367
Trans-2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-
[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 350C por el Ejemplo 110E y el Ejemplo 345B por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 110F. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,50 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,07 (m, 3H), 6,64 (dd, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,98 (s, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,22 (s, 3H), 3,06 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,20 (m, 6H), 1,99 (m, 4H), 1,80 (d, 2H), 1,62 (s, 1H), 1,40 (t, 2H), 1,04 (m, 4H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 368
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-
4-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 368A
4-fluoro-2-(3-fluoro-2-nitrofenoxi)benzoato de metilo
A una solucion de 4-fluoro-2-hidroxibenzoato de metilo (1,225 g) en tetrahidrofurano anhidro (25 mL) se le anadio t- butoxido de potasio (0,808 g). La mezcla se agito durante 20 minutos a temperatura ambiente. A continuacion se anadio gota a gota una solucion de 1,3-difluoro-2-nitrobenceno (0,955 g) en tetrahidrofurano (6 mL). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, a continuacion a 80°C durante la noche. La mezcla de reaccion se sofoco con agua (40 mL) y se extrajo con diclorometano. La solucion organica se seco (MgSO4), se filtro y se concentro. El residuo se purifico en una columna de gel de sflice, eluyendo con acetato de etilo al 25% en hexano para obtener el compuesto del tftulo.
Ejemplo 368B
2-(3-(bis(4-metoxifenil)metilamino)-2-nitrofenoxi)-4-fluorobenzoato de metilo
Una solucion del Ejemplo 368A (1,33 g), bis(4-metoxifenil)metanamina (1,046 g) y W-etil-W-isopropilpropan-2-amina (1,127 ml) en 1 -metil-2-pirrolidinona anhidra (20 mL) se agito a 120°C durante la noche. La mezcla se concentro y el residuo se recogio en agua (100 mL) y se extrajo con diclorometano. El residuo se absorbio sobre sflice y se purifico mediante cromatograffa sobre una columna de gel de sflice, eluyendo con acetato de etilo al 25% en hexano para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 368C
2-(2-amino-3-(bis(4-metoxifenil)metilamino)fenoxi)-4-fluorobenzoato de metilo
Una solucion del Ejemplo 368B (1,1 g) en metanol se hidrogeno sobre Ni Raney, a 4,14 bares de H2 a temperatura ambiente. La solucion filtrada se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 368D
2-(1-(bis(4-metoxifenil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-4-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Una solucion del Ejemplo 368C (0,58 g) y W-etil-W-isopropilpropan-2-amina (0,804 ml) en diclorometano (8 mL) se enfrio con un bano de hielo. A continuacion, se anadio una solucion al 20% en peso de fosgeno en tolueno (0,850 ml) gota a gota. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyo con diclorometano y se lavo con NaHCO3 acuoso al 5%. La sustancia se absorbio a continuacion sobre sflice y se purifico en una columna de gel de sflice eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 368E
2-(1-(bis(4-metoxifenil)metil)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-4-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
A una solucion del Ejemplo 368D (250 mg) en N,N-dimetilformamida anhidra (6 mL) se le anadio hidruro de sodio (34,1 mg). La mezcla se agito a 50°C durante 30 minutos. A continuacion, se anadio yodometano (35,6 pl) y la mezcla se agito a 50°C durante la noche. La mezcla de reaccion se sofoco con agua (30 mL), a continuacion se extrajo con acetato de etilo. La solucion se seco (MgSO4), se filtro y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 368F
2-(1-(bis(4-metoxifenil)metil)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-4-iloxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo
Se cargo un matraz con el Ejemplo 368E (281 mg), N,N-dimetilformamida anhidra (6 mL) y piperazina (268 mg). La mezcla se agito a 75°C durante la noche. El disolvente se evaporo y el residuo se volvio a disolver en acetato de etilo. El producto bruto se purifico en una columna de gel de sflice eluyendo con metanol al 5% en diclorometano para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 368G
2-(1-(bis(4-metoxifenil)metil)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
A una solucion del Ejemplo 368F (275 mg) y el Ejemplo 60D (169 mg) en diclorometano anhidro (5 mL) se le anadio triacetoxiborohidruro de sodio (172 mg) en varias porciones a lo largo de 5 minutos. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se sofoco con una solucion acuosa al 5% de Na2CO3 (10 mL) y se extrajo con diclorometano. El producto bruto se purifico en una columna de gel de sflice eluyendo con acetato de etilo al 45% en hexano para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 368H
acido 2-(1-(bis(4-metoxifenil)metil)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de Ejemplo 368G por el Ejemplo 38G en el Ejemplo 38H.
Ejemplo 368I
2-(1-(bis(4-metoxifenil)metil)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-
dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-A/-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 368H por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H.
Ejemplo 368J
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-
4-il)oxi]-W-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Una solucion del Ejemplo 368I (140 mg) en diclorometano (10 mL) se enfrio con un bano de hielo. Se anadio acido trifluoroacetico (10 mL). Se permitio que la solucion resultante se templara a temperatura ambiente y se agito durante 48 horas. La solucion se concentro y el residuo se trituro con eter dietflico. El solido resultante se purifico mediante HPLC de fase inversa utilizando un sistema Waters Preparative LC4000 con una columna C18 Phenomenex Luna y una fase movil de agua-acetonitrilo tamponada con acetato de amonio para proporcionar el compuesto del tftulo. RMN H1 (500MHz, piridina-ds) 8 12,34 (s, 1H), 9,20 (d, 1H), 8,87 (t, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,01 (d, 1H), 6,86-6,79 (m, 3H), 6,74(d, 1H), 6,52 (dd, 1H), 3,96 (dd, 2H), 3,65 (s, 3H),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 369
2-[(6-amino-5-doropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-
ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
Ejemplo 369A
2- ((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 2-(aminometil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo por
3- (N-morfolinil)-1-propilamina en el Ejemplo 4A.
Ejemplo 369B
4- (morfolin-2-ilmetilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Una solucion del Ejemplo 369A (0,8 g) en cloruro de metileno (10 mL) y acido trifluoroacetico (10 mL) se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Los disolventes se evaporaron y el residuo se trituro con eter dietflico. El solido resultante se disolvio en una solucion acuosa al 5% de carbonato de sodio (20 mL). La mezcla se concentro hasta sequedad y el solido resultante se trituro con una solucion de metanol al 10% en cloruro de metileno varias veces. La evaporacion del disolvente organico proporciono el compuesto del tftulo.
Ejemplo 369C
4-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Una solucion del Ejemplo 369B (0,633 g) y (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (1,601 mL) en metanol anhidro (15 mL) y acido acetico (1,717 mL) se sometio a reflujo durante 30 minutos y se dejo enfriar a temperatura ambiente. A continuacion se anadio cianoborohidruro de sodio (0,377 g) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se concentro hasta sequedad. El residuo se mezclo con una solucion acuosa al 5% Na2CO3 (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo. El producto bruto se purifico en una columna de gel de sflice eluyendo con metanol de 5% a 10% en diclorometano para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 369D
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-
ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 318E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 369C por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 11,34 (s ancho, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 6,17 (s ancho, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,12 (m, 4H), 2,91 (m, 1H), 2,74 (m, 3H), 2,26 (m, 5H), 2,15 (m, 3H), 1,97 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H), 0,42 (m, 2H), 0,33 (m, 2H).
Ejemplo 370
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-
1-ciclopropilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
Ejemplo 370A
(R)-1 -ciclopropilpirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de (R)- pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo por (trans)-4- aminociclohexilcarbamato de terc-butilo en el Ejemplo 334A.
Ejemplo 370B
(R)-1-ciclopropilpirrolidin-3-amina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
(R)-4-(1-ciclopropilpirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 370B por 1 -isopropilpiperidinil-4-amina en el Ejemplo 41A.
Ejemplo 370D
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-
1- ciclopropilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 318E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 370C por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfoxido -da) 8 8,52 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 6,09 (s ancho, 2H), 4,27 (m, 1H), 3,09 (m, 4H), 3,01 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,76 (m, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,22 (m, 6H), 1,97 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H), 0,43 (m, 2H), 0,37 (m, 2H).
Ejemplo 371
2- [(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[[4-({4- fluoro-1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4-il}metoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida
Ejemplo 371A
4-((1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
A una suspension del Ejemplo 341C (0,100 g) y 1,3-difluoropropan-2-ona (0,025 g) en diclorometano (2 mL) se le anadio triacetoxiborohidruro de sodio (0,071 g). Al cabo de 15 minutos, se anadio gota a gota N,N-dimetilformamida hasta que aparecio una solucion de color naranja (~15 gotas). Despues de agitar durante la noche se anadieron 1,3- difluoropropan-2-ona y triacetoxiborohidruro de sodio adicionales. Al cabo de 3 horas, la reaccion se cargo en gel de sflice (Reveleris, 40 g) y se eluyo con un gradiente de metanol al 0,5-5%/diclorometano a lo largo de 30 minutos (flujo = 40 ml/minuto) para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 371B
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[[4-({4-
fluoro-1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4-il}metoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 318E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 371A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 12,05 - 10,74 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,50 (dd, 2H), 7,37 (d, 3H), 7,07 (d, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,18 (d, 3H), 4,62 (dd, 4H), 4,38 (d, 2H),
3,16 (s, 5H), 2,97-2,60 (m, 8H), 2,18 (s, 4H), 2,07- 1,60 (m, 6H), 1,42 (s, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 372
6-bromo-4-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran- 4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo
Ejemplo 372A
ester metflico de acido 2-(2,6-dibromo-piridin-4-iloxi)-4-fluoro-benzoico
Una solucion de 4-fluoro-2-hidroxibenzoato de metilo (2,00 g), 2,6-dibromo-4-nitropiridina (3,65 g), y carbonato de cesio (4,21 g) en N,N-dimetilformamida (100 mL) se calento a 55°C durante 16 horas, se enfrio, se anadio a agua, y se extrajo con acetato de etilo al 50% en hexanos. El extracto organico se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro, se concentro y se purifico mediante cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice utilizando acetato de etilo al 30-50% en hexanos.
Ejemplo 372B
ester metflico de acido 2-(2-bromo-6-terc-butoxicarbonilamino-piridin-4-iloxi)-4-fluoro-benzoico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El Ejemplo 372A (1400 mg), carbamate de terc-butilo (405 mg), y carbonato de cesio (1689 mg) se anadieron a 1,4- dioxano (24 mL). La solucion se desgasifico y se purgaron con nitrogeno tres veces. A continuacion se anadieron acetato de paladio (II) (39 mg) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (200 mg), y la solucion se calento a 80°C durante 2,5 horas, se enfrio, se anadio a agua, y se extrajo con acetato de etilo al 50% en hexanos. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro, se concentro y se purifico mediante cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice utilizando acetato de etilo al 10-20% en hexanos.
Ejemplo 372C
ester metflico de acido 2-(2-bromo-6-terc-butoxicarbonilamino-piridin-4-iloxi)-4-piperazin-1-il-benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 372B por el Ejemplo 342D en el Ejemplo 342E.
Ejemplo 372D
ester metflico de acido 2-(2-bromo-6-terc-butoxicarbonilamino-piridin-4-iloxi)-4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil- ciclohex-1-enilmetil]-piperazin-1-il}-benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 60D por 4'-clorobifenil-2-carboxaldel'ndo y el Ejemplo 372C por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el Ejemplo 1A.
Ejemplo 372E
acido 2-(2-bromo-6-terc-butoxicarbonilamino-piridin-4-iloxi)-4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil]- piperazin-1 -il}-benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 372D por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 372F
6-bromo-4-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran- 4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 372E por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 9,93 (s, 1H), 8,58 (s ancho, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,83 (dd, 1H), 6,63 (s ancho, 1H), 6,40 (d, 1H), 3,87 (dd, 2H), 3,35-3,25 (m, 8H), 2,85 (s ancho, 2H), 2,40-2,15 (m, 6H), 1,97 (s ancho, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,65 (d, 2H), 1,41 (t, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,36-1,22 (m, 2H), 0,95 (s, 6H).
Ejemplo 373
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(2,6-Bis-terc-butoxicarbonilamino-piridin-4-
il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 373A
ester metilico de acido 2-(2,6-bis-terc-butoxicarbonilamino-piridin-4-iloxi)-4-fluoro-benzoico El compuesto del tftulo se preparo durante la smtesis del Ejemplo 372B.
Ejemplo 373B
ester metilico de acido 2-(2,6-bis-terc-butoxicarbonilamino-piridin-4-iloxi)-4-piperazin-1-il-benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 373A por el Ejemplo 342D en el Ejemplo 342E.
Ejemplo 373C
ester metflico de acido 2-(2,6-bis-terc-butoxicarbonilamino-piridin-4-iloxi)-4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1- enilmetil]-piperazin-1-il}-benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 60D por 4'-clorobifenil-2-carboxaldel'ndo y el
-189-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 373B por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el Ejemplo 1A.
Ejemplo 373D
acido 2-(2,6-bis-terc-butoxicarbonilamino-piridin-4-iloxi)-4-{4-[2-(4-doro-fenil)-4,4-dimetil-cidohex-1-enilmetil]- piperazin-1 -il}-benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 373C por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 373E
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(2,6-Bis-terc-butoxicarbonilamino-piridin-4-
il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 373D por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 9,12 (s ancho, 2H), 8,57 (m, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,86 (s, 2H), 6,79 (dd, 1H), 6,56 (s ancho, 1H), 3,86 (dd, 2H), 3,27-3,18 (m, 8H), 2,79 (s ancho, 2H), 2,31-2,15 (m, 6H), 1,97 (s ancho, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,64 (d, 2H), 1,42 (t, 2H), 1,41 (s, 18H), 1,33-1,23 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 374
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[6-(ciclopropilamino)piridin-3-il]oxi}-N-({3-
nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 374A
2-(6-(ciclopropilamino)piridin-3-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de ciclopropilamina por carbamato de terc-butilo en el Ejemplo 377B.
Ejemplo 374B
2-(6-(ciclopropilamino)piridin-3-iloxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 374A por el Ejemplo 377E en el Ejemplo 377F.
Ejemplo 374C
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(6-(ciclopropilamino)piridin-3-iloxi)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 374B por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y el Ejemplo 60D por 4'-clorobifenil-2-carboxaldel'ndo en el Ejemplo 1A.
Ejemplo 374D
acido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(6-(ciclopropilamino)piridin-3- iloxi)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 374C por el Ejemplo 38G en el Ejemplo 38H. Ejemplo 374E
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[6-(ciclopropilamino)piridin-3-il]oxi}-N-({3-
nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 374D por el Ejemplo 110E en el Ejemplo 110F. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,54 (m, 2H), 7,85 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,36 (d, 2H),
7,17 (m, 2H), 7,06 (d, 2H), 6,60 (m, 3H), 6,13 (d, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,26 (m, 4H), 3,05 (s, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,18 (m, 6H), 1,92 (m, 3H), 1,61 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,94 (s, 6H), 0,68 (m, 2H), 0,41 (m, 2H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 375
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-({6-[(2,2-difluoroetil)amino]piridin-3-
il}oxi)-N-[(4-{[(4-metoxicidohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
Ejemplo 375A
2-(6-(2,2-difluoroetilamino)piridin-3-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 2,2-difluoroetanamina por carbamate de terc-butilo en el Ejemplo 377B.
Ejemplo 375B
2-(6-(2,2-difluoroetilamino)piridin-3-iloxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 375A por el Ejemplo 377E en el Ejemplo 377F.
Ejemplo 375C
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(6-(2,2-difluoroetilamino)piridin-3-iloxi)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 375B por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y el Ejemplo 60D por 4'-clorobifenil-2-carboxaldel'ndo en el Ejemplo 1A.
Ejemplo 375D
acido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(6-(2,2-difluoroetilamino)piridin-3- iloxi)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 375C por el Ejemplo 38G en el Ejemplo 38H.
Ejemplo 375E
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-({6-[(2,2-difluoroetil)amino]piridin-3-
il}oxi)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 375D por el Ejemplo 110E y el Ejemplo 345B por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 110F. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 8,52 (m, 2H), 7,84 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,87 (t, 1H), 6,60 (m, 2H), 6,10 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 3,05 (s, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,18 (m, 6H), 1,99 (m, 4H), 1,79 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,40 (t, 2H), 1,07 (m, 4H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 376
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-({6-[(2,2-difluoroetil)amino]piridin-3-il}oxi)-N-
({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 375D por el Ejemplo 110E en el Ejemplo 110F. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,55 (m, 2H), 7,86 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,35 (d, 2H),
7,18 (m, 2H), 7,06 (d, 2H), 6,89 (m, 1H), 6,61 (m, 2H), 6,10 (m, 2H), 3,85 (dd, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,06 (s, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,18 (m, 6H), 1,94 (m, 4H), 1,62 (d, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,28 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 377
2-{[5-cloro-6-(metilamino)piridin-3-il]oxi}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-
nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 377A
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
A una solucion de 6-cloropiridin-3-ol (2,41 g) en 2-metiltetrahidrofurano (20 mL) y N,N-dimetilformamida (4 mL) se le anadio ferc-butoxido de potasio (1,0M en tetrahidrofurano) (18,60 mL). La reaccion se agito durante 15 minutos, a continuacion se anadio 2,4-difluorobenzoato de metilo (3,52 g) en forma de una solucion en 2-metiltetrahidrofurano (2 mL). La reaccion se calento a continuacion a 80°C y se agito en una atmosfera de nitrogeno durante 3 dfas. La reaccion se enfrio, se diluyo con acetato de etilo (100 mL), se lavo con agua (50 mL), HCl acuoso 1 N (50 mL), y salmuera (50 mL), se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro, y se concentro. La cromatograffa sobre sflice (Reveleris, 80 g), eluyendo con acetato de etilo al 10%/hexanos proporciono el compuesto del tftulo.
Ejemplo 377B
2-(6-(terc-butoxicarbonilamino)piridin-3-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
Al Ejemplo 377A (3,30 g), carbamato de ferc-butilo (1,51 g) y carbonato de cesio (5,73 g) en dioxano (30 mL) se le anadio diacetoxipaladio (0,079 g) y (9,9-dimetil-9H-xanten-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (0,41 g) y la reaccion se calento a 85°C durante la noche en una atmosfera de nitrogeno. La reaccion se enfrio, se diluyo con acetato de etilo (100 mL) y se lavo con agua (75 mL) y salmuera (75 mL) se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro, y se concentro. La cromatograffa sobre sflice (Reveleris 80 g) eluyendo con acetato de etilo al 10%/hexanos a lo largo de 20 minutos proporciono el compuesto del tftulo.
Ejemplo 377C
2-(6-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)piridin-3-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
A una solucion del Ejemplo 377B (0,750 g) en N,N-dimetilformamida (5 mL) se le anadio hidruro de sodio (0,091 g). La reaccion se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente y a continuacion se anadio a la reaccion yodometano (0,142 mL) y se continuo agitando a temperatura ambiente durante 2 horas. La reaccion se sofoco con agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (75 mL). La capa organica se separo, se lavo con salmuera (50 mL), se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro, y se concentro. El residuo se cargo en gel de sflice (Reveleris, 40 g) y se eluyo con un gradiente de acetato de etilo al 5-15%/hexanos a lo largo de 30 minutos (flujo = 40 ml/min) para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 377D
4-fluoro-2-(6-(metilamino)piridin-3-iloxi)benzoato de metilo
Al Ejemplo 377C (0,714 g) en diclorometano (10 mL) se le anadio acido trifluoroacetico (1,5 mL). Despues de agitar durante 3 horas, la reaccion se concentro, se disolvio en diclorometano (100 mL), se lavo con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 75 mL) y salmuera (75 mL), se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro, y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 377E
2-(5-cloro-6-(metilamino)piridin-3-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
Una solucion del Ejemplo 377D (0,450 g) y N-clorosuccinimida(0,239 g) se agito en N,N-dimetilformamida (10 mL) a temperatura ambiente. La reaccion se agito durante 48 horas, se diluyo con acetato de etilo (100 mL), se lavo con agua (2 x 50 mL) y salmuera (50 mL), se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro, y se concentro. La cromatograffa sobre sflice (Reveleris 40 g) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 5-30%/hexanos a lo largo de 30 minutos (flujo = 40 ml/min) proporciono el compuesto del tftulo.
Ejemplo 377F
2-(5-cloro-6-(metilamino)piridin-3-iloxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo
Una solucion del Ejemplo 377E (0,230 g) y piperazina (0,255 g) en dimetilsulfoxido (3 mL) se calento a 85°C durante 1 hora. La reaccion se enfrio y se diluyo con acetato de etilo (75 mL). La capa organica se lavo con agua (3 x 50 mL) y salmuera (50 mL), se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro, y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 377G
2-(5-cloro-6-(metilamino)piridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
A una solucion del Ejemplo 377F (0,230 g) y el Ejemplo 60D (0,182 g) en diclorometano (2 mL) se le anadio triacetoxiborohidruro de sodio (0,194 g) y la reaccion se dejo agitando a temperatura ambiente durante la noche. La reaccion se sofoco con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (25 mL) y se extrajo en diclorometano (75 mL). La capa organica se lavo con salmuera (25 mL), se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro, y se concentro. La cromatograffa sobre sflice (Reveleris, 40 g) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 5-30%/hexanos a lo largo de 30 minutos proporciono el compuesto del tftulo.
Ejemplo 377H
acido 2-(5-cloro-6-(metilamino)piridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1- il)benzoico
A una solucion del Ejemplo 377G (0,295 g) en tetrahidrofurano (5 mL) y metanol (2 mL) se le anadio LiOH acuoso 1,0M (1,452 mL) y la reaccion se calento a 55°C. Despues de agitar durante 3 horas, la reaccion se enfrio, se diluyo con diclorometano (75 mL) y agua (15 mL) y se sofoco con HCl acuoso 1N (1,45 mL). La capa organica se separo, se lavo con salmuera (15 mL), se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro, y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 377I
2-[5-cloro-6-(metilamino)piridin-3-il]oxi}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-
nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 377H por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 11,52 - 11,16 (m, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,49 - 7,39 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,18 (d, 1H), 3,85 (d, 2H), 3,41 - 3,19 (m, 4H), 3,12 (s, 4H), 2,84 (d, 3H), 2,79 (s, 2H), 2,20 (d, 6H), 1,97 (s, 3H), 1,62 (d, 2H), 1,41 (d, 2H), 1,29 (dd, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 378
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[({4-[2-
fluoro-1-(fluorometil)etil]morfolin-2-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 378A
(4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il)metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de morfolin-2-ilmetilcarbamato de terc-butilo por piperazin-
1- carboxilato de terc-butilo y 1,3-difluoropropan-2-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldel'ndo en el Ejemplo 1A
Ejemplo 378B
(4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il)metanamina
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 378A por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. Ejemplo 378C
4-((4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 378B por 3-(N-morfolinil)-1-propilamina en el Ejemplo 4A.
Ejemplo 378D
2- [(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[({4-[2- fluoro-1-(fluorometil)etil]morfolin-2-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 318E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 378C por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfoxido -d6) 8 11,30 (s ancho, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H),
6,19 (d, 1H), 6,17 (s ancho, 2H), 4,68 (t, 2H), 4,56 (t, 2H), 3,83 (d, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,51 (m, 4H), 3,12 (m, 4H), 2,90 (d, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 2,57 (t, 1H), 2,42 (t, 1H), 2,25 (m, 4H), 2,17 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,40 (t, 2H),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
0,94 (s, 6H). Ejemplo 379
2-[(2-amino-6-bromopiridin-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-
4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El Ejemplo 372F (137 mg) se disolvio en diclorometano (2 mL), y se anadio acido trifluoroacetico (0,21 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas, se diluyo con diclorometano, se extrajo con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentro a vado para proporcionar el compuesto del tftulo. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,57 (s ancho, 1H), 8,48 (s ancho, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,80 (dd, 1H), 6,55 (s ancho, 1H), 6,23 (d, 2H), 6,03 (d, 1H), 5,59 (d, 1H), 3,86 (dd, 2H), 3,24 (m, 8H), 2,81 (s ancho, 2H), 2,35-2,15 (m, 6H), 1,97 (s ancho, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,65 (d, 2H), 1,42 (t, 2H), 1,35-1,21 (m, 2H), 0,95 (s, 6H).
Ejemplo 380
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(2,6-diaminopiridin-4-il)oxi]-N-({3-nitro-4-
[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 373E por el Ejemplo 372F en el Ejemplo 379. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,36 (d, 1H), 8,34 (t, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,36 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,97 (d, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,28 (d, 1H), 5,21 (s ancho, 4H), 3,84 (dd, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,76 (m, 2H), 2,29-2,15 (m, 8H), 1,98 (s ancho, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,63 (d, 2H), 1,41 (t, 2H), 1,341,17 (m, 2H), 0,95 (s, 6H).
Ejemplo 381
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[[3-nitro-4-
(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]sulfonil}benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 318E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 264A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,78 - 11,08 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,54 - 7,43 (m, 2H), 7,36 (d, 3H), 7,07 (d, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,18 (d, 3H), 4,13 (d, 2H), 3,88 (d, 2H), 3,35 (d, 2H), 3,14 (s, 4H), 2,99-2,78 (m, 2H), 2,08 (t, 9H), 1,66 (d, 2H), 1,45- 1,22 (m, 4H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 382
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[[4-({(3R)-
1- [2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida
Ejemplo 382A
(R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)piperidin-3-amina cloruro de hidrogeno
Una solucion de (R)-piperidin-3-ilcarbamato de ferc-butilo (0,500 g), 1,3-difluoropropan-2-ona (0,258 g) y triacetoxihidroborato de sodio (0,794 g) se agito en diclorometano (5 mL) durante la noche. La reaccion se sofoco con NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) y se extrajo con diclorometano (30 mL). La capa organica se lavo con salmuera (20 mL), se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro, y se concentro. La sustancia bruta se trato con HCl (4,0M dioxano, 2 mL) en metanol (2 mL). Despues de agitar durante 2 horas, la reaccion se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 382B
(R)-4-(1-(1,3-difluoropropan-2-il)piperidin-3-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Al Ejemplo 382A (0,590 g) y 4-cloro-3-nitrobencenosulfonamida (0,611 g) en dioxano (10 mL) se le anadio N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (1,641 mL) y la reaccion se calento a 90°C. La reaccion se concentro, se cargo en gel de sflice (Reveleris, 80 g) y se eluyo utilizando un gradiente de acetato de etilo de 35% a 100%/hexanos a lo largo de 30 minutos para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 382C
2- [(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[[4-({(3R)-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida
El compuesto del tftulo se prepare mediante la sustitucion del Ejemplo 318E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 382B por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 11,62 - 11,06 (m, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,47 - 7,32 (m, 4H), 7,19 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,18 (s, 3H), 4,64 (dt, 4H), 4,00 (s, 1H), 3,27 - 3,08 (m, 5H), 2,90 - 2,58 (m, 6H), 2,20 (d, 6H), 1,97 (s, 2H), 1,60 (s, 4H), 1,40 (s, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 383
5-bromo-4-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-
4- ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo
Ejemplo 383A
ester metilico de acido 2-(2-amino-5-bromo-piridin-4-iloxi)-4-fluoro-benzoico
El Ejemplo 271A (600 mg), bromuro de potasio (300 mg), y molibdato de amonio (85 mg) se anadieron a acido acetico (6 mL). Se anadio perborato tetrahidratado (387 mg). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas y se anadio a agua. El pH se ajusto a 12 utilizando hidroxido de sodio acuoso 1 M, y la solucion se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro, se concentro y se purifico mediante cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice utilizando acetato de etilo al 30-70% en hexanos.
Ejemplo 383B
ester metflico de acido 2-(5-bromo-2-terc-butoxicarbonilamino-piridin-4-iloxi)-4-fluoro-benzoico
El Ejemplo 383A (726 mg), dicarbonato de di-terc-butilo (557 mg), y 4-(dimetilamino)piridina (26 mg) se anadieron a acetonitrilo (15 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. La solucion se concentro y se purifico mediante cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice utilizando acetato de etilo al 20% en hexanos para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 383C
ester metflico de acido 2-(5-bromo-2-terc-butoxicarbonilamino-piridin-4-iloxi)-4-piperazin-1-il-benzoico
El compuesto del tftulo se prepare mediante la sustitucion del Ejemplo 383B por el Ejemplo 342D en el Ejemplo 342E.
Ejemplo 383D
ester metflico de acido 2-(5-bromo-2-terc-butoxicarbonilamino-piridin-4-iloxi)-4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil- ciclohex-1-enilmetil]-piperazin-1-il}-benzoico
El compuesto del tftulo se prepare mediante la sustitucion del Ejemplo 60D por 4'-clorobifenil-2-carboxaldel'ndo y el Ejemplo 383C por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el Ejemplo 1A.
Ejemplo 383E
acido 2-(5-bromo-2-terc-butoxicarbonilamino-piridin-4-iloxi)-4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil]- piperazin-1 -il}-benzoico
El compuesto del tftulo se prepare mediante la sustitucion del Ejemplo 383D por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 383F
5- bromo-4-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran- 4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se prepare mediante la sustitucion del Ejemplo 383E por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 9,62 (s ancho, 1H), 8,58 (s ancho, 1H), 8,48 (s ancho, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,15-6,98 (m, 4H), 6,82 (d, 1H), 6,62 (s ancho, 1H), 3,87 (d, 2H), 3,35-3,20 (m, 8H), 2,79 (m, 2H), 2,30-2,16 (m, 6H), 1,97 (s ancho, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,64 (d, 2H), 1,41 (t, 2H), 1,32 (s, 9H),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
1,30 (m, 2H), 0,95 (s, 6H).
Ejemplo 384
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(4-doro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi]-N-
({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 384A
ester metilico de acido 2-(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-fluoro-benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-B]piridin-5-ol por el Ejemplo 342C en el Ejemplo 342D.
Ejemplo 384B
ester metilico de acido 2-(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-piperazin-1-il-benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 384A por el Ejemplo 342D en el Ejemplo 342E.
Ejemplo 384C
ester metflico de acido 4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil]-piperazin-1-il}-2-(4-cloro-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-iloxi)-benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 60D por 4'-clorobifenil-2-carboxaldel'ndo y el Ejemplo 384B por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el Ejemplo 1A.
Ejemplo 384D
acido 4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil]-piperazin-1-il}-2-(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)- benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 384C por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. Ejemplo 384E
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi]-N-
({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 384D por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 12,07 (s, 1H), 8,60 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,50 (dd, 1H), 6,03 (d, 1H), 3,84 (dd, 2H), 3,26 (m, 4H), 3,13-2,96 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 2,16 (m, 6H), 1,95 (s ancho, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,61 (d, 2H), 1,38 (t, 2H), 1,36-1,21 (m, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 385
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-({6-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]piridin-3-il}oxi)benzamida
Ejemplo 385A
2-(6-(terc-butoxicarbonil(2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-3-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion de 1,1,1-trifluoro-2-yodoetano por yoduro de metilo en el Ejemplo 377C.
Ejemplo 385B
2-(6-(terc-butoxicarbonil(2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-3-iloxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 385A por el Ejemplo 377E en el Ejemplo
-196-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
2-(6-(terc-butoxicarbonil(2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 385B por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y el Ejemplo 60D por 4'-clorobifenil-2-carboxaldel'ndo en el Ejemplo 1A.
Ejemplo 385D
acido 2-(6-(terc-butoxicarbonil(2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 385C por el Ejemplo 38G en el Ejemplo 38H. Ejemplo 385E
5-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H- piranil)metilamino)fenilsulfonilcarbamoil)-fenoxi)piridin-2-il(2,2,2-trifluoroetil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 385D por el Ejemplo 110E en el Ejemplo 110F.
Ejemplo 385F
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-({6-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]piridin-3-il}oxi)benzamida
El Ejemplo 385E (20 mg) se disolvio en diclorometano anhidro y se anadio acido trifluoroacetico (0,1 mL). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El disolvente se separo a vacfo. El residuo se disolvio en acetato de etilo, se lavo con una solucion acuosa de NaHCO3 y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro, y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,56 (m, 2H), 7,86 (dd, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,08 (m, 3H), 6,63 (m, 2H), 6,13 (d, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,85 (dd, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,06 (s, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,18 (m, 6H), 1,97 (m, 3H), 1,61 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 386
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-
hidroxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
Ejemplo 386A
trans-4-(aminometil)ciclohexanol
El trans-(4-hidroxiciclohexil)metilcarbamato de terc-butilo (1 g) en diclorometano (10 ml) se trato con acido trifluoroacetico (10 ml) a 0°C durante dos horas. La mezcla de reaccion se concentro y el residuo se seco a vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 386B
4-(trans-(4-hidroxiciclohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 386A por 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el Ejemplo 1G.
Ejemplo 386C
Trans-2-(6-amino-5-cloropiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-((4-
hidroxiciclohexil)metilamino)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
1G por el Ejemplo 318E y el Ejemplo 386B. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,61 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,18 (s, 3H), 4,52 (d, 1H), 3,24 - 3,30 (m, 4H), 3,12 (s, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,25 (s, 4H), 2,17 (s, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,79 - 1,89 (m, 2H), 1,75 (d, 2H), 1,50 - 1,64 (m, 1H), 1,40 (t, 2H), 0,97 -1,17 (m, 4H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 387
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-
nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 387A
2-(6-amino-5-cloropiridin-3-iloxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo
Una solucion del Ejemplo 318C (8,90 g) y piperazina (10,34 g) en dimetilsulfoxido (100 mL) se calento a 85°C. Despues de agitar durante 3 horas, la mezcla de reaccion se enfrio, se diluyo con acetato de etilo (400 mL), se lavo con agua (2 x 250 mL) y salmuera (250 mL), se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro, y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 387B
2-(6-amino-5-cloropiridin-3-iloxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1- il)benzoato de metilo
A una solucion del Ejemplo 387A (0,344 g) y el Ejemplo 38E (0,238 g) en diclorometano (5 mL) se le anadio triacetoxihidroborato de sodio (0,302 g) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. La reaccion se sofoco con NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) y se extrajo con diclorometano (50 mL). Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron. La cromatograffa sobre sflice (Reveleris, 40 g) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 10-75%/hexanos a lo largo de 30 minutos (flujo = 40 ml/min) proporciono el compuesto del tftulo.
Ejemplo 387C
acido 2-(6-amino-5-cloropiridin-3-iloxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1- il)benzoico
A una solucion del Ejemplo 387B (0,300 g) en tetrahidrofurano (5 mL) y metanol (1 mL) se le anadio hidroxido de litio 1,0M (1,506 mL) y la suspension se calento a 55°C. Al cabo de 3 horas, la reaccion se enfrio, se diluyo con diclorometano (20 mL) y agua (10 mL), y se sofoco con HCl acuoso 1N (1,5 mL). La capa organica se separo y la capa acuosa se extrajo con 20 ml de diclorometano. Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (25 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 387D
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-
nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 387B por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,40 (s, 1H), 8,64 (t, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,47 -
7,35 (m, 4H), 7,23 (d, 1H), 7,19-7,11 (m, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,18 (s, 3H), 4,14 (s, 2H), 3,85 (dd, 2H), 3,44-3,21 (m, 4H), 3,11 (s, 4H), 2,87 (s, 2H), 2,24 (s, 4H), 2,16 (s, 2H), 1,91 (s, 1H), 1,63 (d, 2H), 1,38-1,15 (m, 8H).
Ejemplo 388
N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-
2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 277B por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 326A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,22 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,38 (m, 4H), 7,29 (d ancho, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,53 (d, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,07 (s muy ancho, 4H), 2,86 (s ancho, 2H), 2,25 (s muy ancho, 4H), 2,15 (s, 2H), 1,85 (m, 4H), 1,18 (s, 6H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
2-[(6-amino-5-doropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-
[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 318E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 332A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-da) 5 11,52 - 11,11 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,47 - 7,32 (m, 4H), 7,22 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,17 (s, 3H), 3,86 - 3,38 (m, 6H), 3,12 (s, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,61 (s, 1H), 2,21 (d, 6H), 1,97 (s, 3H), 1,65 (d, 1H), 1,40 (s, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 390
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[4-(4-
clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 387C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 326A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 5 11,94 - 11,04 (m, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,40 (d, 3H), 7,16 (d, 2H), 6,66 (d, 1H), 6,18 (d, 3H), 4,56 (d, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,77 (dd, 2H), 3,67 - 3,51 (m, 2H), 3,14 (s, 4H), 2,95 (s, 2H), 2,33 (s, 4H), 2,17 (s, 2H), 1,87 (td, 4H), 1,20 (s, 6H).
Ejemplo 391
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-[4-({9-(4-clorofenil)-3-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]-3-azaespiro[5,5]undec-8-en-8-
il}metil)piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 391A
4-(piperidin-1 -ilmetilen)piperidin-1 -carboxilato de bencilo
A una solucion de 4-formilpiperidin-1-carboxilato de bencilo (22,35 g) en tolueno (300 mL) se le anadio piperidina (11,55 g). La mezcla se agito a reflujo en una trampa Dean-Stark durante la noche. La mezcla se concentro a continuacion a vado y el residuo se utilizo directamente en la siguiente etapa.
Ejemplo 391B
9-oxo-3-azaespiro[5,5]undec-7-eno-3-carboxilato de bencilo
A una solucion del Ejemplo 391A bruto (35,5 g) en etanol (300 mL) se le anadio but-3-enona (8,71 g). La mezcla se agito a reflujo durante la noche. Se anadio acido acetico (50 mL) a la mezcla que se agito de nuevo a reflujo durante la noche. La mezcla se concentro a continuacion a vado y el residuo se diluyo con acetato de etilo (600 mL) y se lavo con agua, salmuera y se seco sobre Na2SO4. Despues de la filtracion y la evaporacion del disolvente, la cromatograffa de gel de sflice utilizando acetato de etilo al 5-20% en hexanos proporciono el compuesto del tftulo.
Ejemplo 391C
9-hidroxi-3-azaespiro[5,5]undecano-3-carboxilato de bencilo
El Ejemplo 391B (21 g) y tetrahidrofurano (160 mL) se anadieron a Pt-C humedo al 5% (3,15 g) en una botella de presion de 250 mL y la mezcla se agito durante 24 horas a 2,07 bares 30 de H2. La mezcla se filtro a traves de una membrana de nailon y se concentro para proporcionar el producto.
Ejemplo 391D
9-oxo-3-azaespiro[5,5]undecano-3-carboxilato de bencilo
A una solucion del Ejemplo 391C (23,66 g) en diclorometano (350mL) se le anadio Peryodinano de Dess-Martin (33,1 g). La mezcla se agito durante la noche. La mezcla se diluyo con acetato de etilo (600 mL) y se lavo con NaOH acuoso 2 N, agua, y salmuera. Despues de secar sobre Na2SO4, la mezcla se filtro y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 391E
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
9-cloro-8-formil-3-azaespiro[5,5]undec-8-eno-3-carboxilato de bencilo
Se anadio gota a gota oxicloruro de fosforo (5,68 mL) a una solucion enfriada (0°C) del Ejemplo 391D (18,37g) en N,N-dimetilformamida (20 mL) y diclorometano (80 mL). La mezcla se agito a continuacion durante la noche antes de diluirla con acetato de etilo (600mL) y se lavo con acetato de sodio acuoso, agua (3x), y salmuera y se seco sobre Na2SO4. Despues de la filtracion y la concentracion, el producto bruto se utilizo directamente en la siguiente reaccion sin purificacion adicional.
Ejemplo 391F
9-(4-clorofenil)-8-formil-3-azaespiro[5,5]undec-8-eno-3-carboxilato de bencilo
A una mezcla de acido 4-clorofenilboronico (11,34g, 72,5mmol), el Ejemplo 391E (21,01 g), acetato de paladio(II) (271 mg), K2CO3 (25,05 g) y bromuro de tetrabutilamonio (19,5 g) se le anadio agua (120 mL). La mezcla se agito a 50°C durante la noche. La mezcla se diluyo con acetato de etilo (400 mL) y se lavo con agua (3x) y salmuera y se seco sobre Na2SO4. Despues de la filtracion y la concentracion, el residuo se cargo en una columna y se eluyo con acetato de etilo al 5-20% en hexano para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 391G
8-((4-(3-(6-amino-5-cloropiridin-3-iloxi)-4-(metoxicarbonil)fenil)piperazin-1-il)metil)-9-(4-clorofenil)-3- azaespiro[5,5]undec-8-eno-3-carboxilato de bencilo
A una solucion del Ejemplo 387A (498 mg) en diclorometano (10 mL) se le anadio el Ejemplo 391F (582 mg) y triacetoxiborohidruro de sodio (436 mg). La mezcla se agito durante la noche. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (300 mL) y se lavo con NaOH acuoso 2 N y salmuera, y se seco sobre Na2SO4. La filtracion, la evaporacion del disolvente, y la cromatograffa ultrarrapida (metanol al 2% en diclorometano) proporcionaron el compuesto del tftulo.
Ejemplo 391H
2-(6-amino-5-cloropiridin-3-iloxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-azaespiro[5,5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
A una solucion del Ejemplo 391G (1,02 g) en etanol (20 mL) se le anadio Pd/C (10%, 150 mg). La mezcla se agito durante 5 horas. La mezcla se filtro y el producto filtrado se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 391I
acido 2-(6-amino-5-cloropiridin-3-iloxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-3-azaespiro[5,5]undec-8-en-8- il)metil)piperazin-1-il)benzoico
A una solucion del Ejemplo 391H (318 mg) en diclorometano (4 mL) se le anadio 1,3-difluoropropan-2-ona (282 mg) y acetoxiborohidruro de sodio (318 mg). La mezcla se agito durante la noche. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (300 mL) y se lavo con NaOH acuoso 2 N y salmuera, y se seco sobre Na2SO4. La filtracion y concentracion proporcionaron el producto bruto que se disolvio en tetrahidrofurano (10 mL), metanol (5 mL) y agua (5 mL). Se anadio LiOH^O (450 mg) y la mezcla se agito durante la noche. La mezcla se neutralizo con HCl acuoso 2 N y se extrajo con acetato de etilo (300 mL) y diclorometano (300 mL) respectivamente. Los extractos organicos se combinaron y se secaron sobre Na2SO4. La filtracion y la concentracion proporcionaron el compuesto del tftulo.
Ejemplo 391J
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-[4-({9-(4-clorofenil)-3-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]-3-azaespiro[5,5]undec-8-en-8- il}metil)piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[ (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 1H, remplazando el Ejemplo 1F por el Ejemplo 391I. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 8,62 (t, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,44 (d, 1H),
7,36 (m, 4H), 7,21 (d, 1H), 7,08 (m, 3H), 6,65 (dd, 1H), 6,17 (m, 3H), 4,69 (d, 2H), 4,53 (d, 2H), 3,85 (dd, 2H), 3,10 (m, 6H), 2,71 (m, 9H), 2,25 (m, 8H), 2,06 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,48 (m, 4H), 1,25 (m, 2H).
Ejemplo 392
2-(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaespiro[5,5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida Ejemplo 392A
acido 2-(6-amino-5-cloropiridin-3-iloxi)-4-(4-((9-(4-dorofenil)-3-isopropil-3-azaespiro[5,5]undec-8-en-8- il)metil)piperazin-1-il)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo como en el Ejemplo 391I remplazando difluoropropan-2-ona por acetona.
Ejemplo 392B
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[9-(4-dorofenil)-3-isopropil-3-azaespiro[5,5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-
il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como en el Ejemplo 1H remplazando el Ejemplo 1F por el Ejemplo 392A. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 8,40 (m, 2H), 7,71 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,38 (d, 3H), 7,11 (d, 4H), 7,00 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,28 (d, 1H), 5,88 (s, 2H), 3,84 (dd, 3H), 3,04 (m, 7H), 2,73 (m, 4H), 2,23 (m, 9H), 1,90 (m, 2H), 1,63 (m, 10H), 1,27 (m, 6H)
Ejemplo 393
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-[(5-doro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida
Ejemplo 393A
4-fluoro-4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El 4-etil-4-fluoropiperidin-1,4-dicarboxilato de 1 -terc-butilo (1,0 g) en tetrahidrofurano (10 mL) a 0°C se trato con una solucion 1 N de LiAlH4 en tetrahidrofurano (2,54 mL), se agito 2 horas a temperatura ambiente, se trato sucesivamente gota a gota con agua (0,2 mL) y una solucion acuosa 2 N de NaOH (0,6 mL) y se agito durante 1 hora. El solido se separo mediante filtracion a traves de un lecho de tierra de diatomeas, enjuagando con acetato de etilo. El producto filtrado se lavo con agua y salmuera, se seco (MgSO4), se filtro y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 393B
4- ((3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloxi)metil)-4-fluoropiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 393A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el Ejemplo 303A por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el Ejemplo 264A.
Ejemplo 393C
5- cloro-6-((4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida, 2^sal de acido trifluoroacetico
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 393B por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. Ejemplo 393D
5-cloro-6-((1-(2-(dimetilamino)acetil)-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
La 5-cloro-6-((4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida, 2^acido trifluoroacetico (0,131 g), cloruro de 2- (dimetilamino)acetilo, acido clorlddrico (0,139 g), y carbonato de sodio (0,048 g) se combinaron en un vial de 5 mL con N,N-dimetilformamida (3 mL) y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. Se anadio carbonato de sodio adicional (0,048 g) seguido de cloruro de 2-(dimetilamino)acetilo, acido clorhndrico (0,139 g) y se continuo agitando a lo largo de una segunda noche. La mezcla de reaccion se concentro a alto vado, se suspendio en CH2Cl2, se filtro, se concentro, se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice funcionalizado con amina con metanol de 0 a 4% en CH2Cl2 como eluyente y se seco en un horno de vado a 80°C.
Ejemplo 393E
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-[(5-cloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El compuesto del tftulo se prepare mediante la sustitucion del Ejemplo 318E por el Ejemplo 110E y el Ejemplo 393D por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 110F. RMN H1 (500 MHz, piridina-da) 8 9,14 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,09 (m, 2H), 6,73 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 4,66 (d, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,53 (d, 1H), 4,08 (d, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 3,11 (m, 5H), 2,80 (s, 2H), 2,33 (s, 6H), 2,29 (t, 2H), 2,19 (m, 4H), 2,06 (m, 2H), 1,99 (s, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,95 (s, 6H).
Ejemplo 394
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[[4-({(3R)-
1- [2-fluoro-1-(fluorometil)etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida
Este Ejemplo se prepare mediante la sustitucion de Ejemplo 318E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 357B por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,58 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,19 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,18 (m, 3H), 4,67 (d, 2H), 4,58 (d, 2H), 4,30 (m, 1H), 3,11 (m, 5H), 2,95 (m, 2H), 2,78 (m, 4H), 2,23 (m, 7H), 1,97 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 395
2- [(2-amino-5-bromopiridin-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-
4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Este Ejemplo se prepare mediante la sustitucion de Ejemplo 383F por el Ejemplo 372F en el Ejemplo 379. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,61 (t, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,82 (dd, 1H), 5,65 (s ancho, 1H), 5,93 (s ancho, 2H), 5,49 (s, 1H), 3,87 (dd, 2H), 3,31-3,19 (m, 8H), 2,84 (m, 2H), 2,40-2,15 (m, 6H), 1,99 (s ancho, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,64 (d, 2H), 1,42 (t, 2H), 1,35-1,21 (m, 2H), 0,95 (s, 6H).
Ejemplo 396
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4,4-
difluorociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
Ejemplo 396A
(4,4-difluorociclohexil)metilcarbamato de terc-butilo
El (4-oxociclohexil)metilcarbamato de terc-butilo (5 g) y trifluoruro de dietilaminoazufre (7,45 g) se agitaron en diclorometano (100 mL) durante 24 horas. La mezcla se sofoco con tampon de pH 7 (100 mL), y se vertio en eter (400 mL). La solucion resultante se separo, y la capa organica se lavo dos veces con agua y salmuera, y se concentro para proporcionar el producto bruto y fluoroolefina a una razon 3:2. El producto bruto se recogio en tetrahidrofurano (70 mL) y agua (30 mL), y se anadieron N-oxido de N-metilmorfolina (1,75 g) y OsO4 (solucion al 2,5% en peso en t-butanol), y la mezcla se agito durante 24 horas. A continuacion se anadio Na2S2O3 (10 g), y la mezcla se agito durante 30 minutos. La mezcla se diluyo a continuacion con eter (300 mL), y la solucion resultante se separo, y se enjuago dos veces con agua y salmuera, y se concentro. El producto bruto se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice utilizando acetato de etilo al 5-10% en hexanos para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 396B
(4,4-difluorociclohexil)metanamina
Una solucion del Ejemplo 396A(3 g) en diclorometano (35 mL), acido trifluoroacetico (15 mL), y trietilsilano (1 mL) se agito durante 2 horas. La solucion se concentro, a continuacion se condenso en tolueno, y se dejo a alto vacfo durante 24 horas. El semisolido se recogio en eter/hexano y se filtro para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de su sal de TFA.
Ejemplo 396C
4-((4,4-difluorociclohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este Ejemplo se prepare mediante la sustitucion de Ejemplo 396B por 1-isopropilpiperidin-4-amina en el Ejemplo 41A.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de Ejemplo 318E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 396C por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 8,67 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,17 (m, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,12 (m muy ancho, 4H), 2,80 (s ancho, 2H), 2,25 (m muy ancho, 4H), 2,17 (t ancho, 2H), 2,01 (m ancho, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,80 (m ancho, 5H), 1,40 (t, 2H), 1,28 (m ancho, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 397
dihidrogenofosfato de [3-cloro-5-(5-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[({3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)-2-iminopiridin-1(2H)-il]metilo
Una mezcla del Ejemplo 318F (93 mg), fosfato de di-terc-butil clorometilo (82 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,12 mL) en 3 mL de acetonitrilo se calento a 90°C en un sintetizador de microondas Biotage durante 3 horas, se enfrio y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (3 mL) y se anadio acido trifluoroacetico (2 mL). La solucion resultante se agito a temperatura ambiente y se concentro. El residuo se disolvio en una mezcla de dimetilsulfoxido y metanol, se purifico mediante HPLC, eluyendo con acetonitrilo al 40-55% en acido trifluoroacetico al 0,1% en agua a lo largo de 40 minutos. El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de una sal de TFA. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,67 (t, 1 H), 8,59 (d, 1 H), 8,21 (d, 1 H), 8,12 (d, 1 H), 7,89 (dd, 1 H), 7,50 (d, 1 H), 7,41 (d, 2 H), 7,28 (d, 1 H), 7,11 (d, 2 H), 6,74 (dd, 1 H), 6,39 (d, 1 H), 5,77 (d, 2 H), 3,86 (dd, 4 H), 3,32 - 3,42 (m, 4 H), 3,27 (dd, 4 H), 2,99 (s, 4 H), 2,23 (s, 2 H), 2,04 (s, 2 H), 1,91 (dd, 1 H), 1,63 (d, 2 H), 1,47 (t, 2 H), 1,20 - 1,33 (m, 2 H), 0,96 (s, 6 H).
Ejemplo 398
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-[4-({4'-cloro-3-[2-(dimetilamino)etoxi]-1,1'-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il]-N-({3-
nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 398A
4'-cloro-3-hidroxibifenil-2-carbaldel'ndo
El 2-bromo-6-hidroxibenzaldel'ndo (2,0 g), acido 4-clorofenilboronico (1,86 g) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,575 g) se suspendieron en una mezcla disolvente de dimetoxietano (7 mL), etanol (2 mL) y una solucion acuosa 2N de Na2CO3 (5 mL). La mezcla de reaccion se calento a 90°C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y se vertio en agua. La capa organica se lavo con agua y con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro, y se concentro. El solido resultante se trituro con metanol y se filtro para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 398B
4'-cloro-3-(2-(dimetilamino)etoxi)bifenil-2-carbaldel'ndo
El Ejemplo 398A (250 mg) y la sal hidrocloruro de 2-cloro-N,N-dimetiletanamina (310 mg) se disolvio en una mezcla disolvente de diclorometano (5 mL) y una solucion acuosa al 50% de hidroxido de sodio (0,5 mL), seguido de adicion de yoduro de tetrabutilamonio (79 mg). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua y salmuera. La fase organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro, y se concentro. La purificacion mediante una columna ultrarrapida se realizo con metanol al 0-5%/diclorometano para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 398C
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-[4-({4'-cloro-3-[2-(dimetilamino)etoxi]-1,1'-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il]-N-({3-
nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de Ejemplo 398B por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300 MHz, DMSO) 8 11,67 -11,61 (m, 1H), 9,91 -9,71 (m, 1H), 9,13 - 8,93 (m, 1H), 8,68- 8,65 (m, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,54 (d, 3H), 7,47 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,24 (d, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,71 - 6,64 (m, 1H), 6,21 (s, 2H), 4,45 (s, 8H), 3,83 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,31 (d, 6H), 2,92 (s, 4H), 1,99 - 1,82 (m, 1H), 1,60 (s, 2H),
1,36 -1,18 (m, 2H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-{[5-doro-6-({(3R)-1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]pirrolidin-3-il}metoxi)piridin-3-
il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida
Ejemplo 399A
(R)-5-doro-6-((1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El Ejemplo 400B (278 mg) y 1,3-difluoropropan-2-ona (94 mg) se suspendieron en 1,2-dicloroetano (10 mL). Se anadio gota a gota N,N-dimetilformamida (1,5 mL) hasta que se formo una suspension lechosa. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos seguida de la adicion de triacetoxiborohidruro de sodio (424 mg). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se separo a vado. La purificacion mediante una columna ultrarrapida con metanol al 2,5-5%/diclorometano proporciono el compuesto del tftulo.
Ejemplo 399B
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-{[5-cloro-6-({(3R)-1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]pirrolidin-3-il}metoxi)piridin-3-
il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de Ejemplo 318E por el Ejemplo 110E y el Ejemplo 399A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 110F. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 8,37 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,63 (dd, 1H), 6,27 (d, 1H), 5,92 (s ancho, 2H), 4,65 (m, 2H), 4,53 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 3,07 (s, 4H), 2,90 (m, 2H), 2,76 (m, 4H), 2,58 (m, 2H), 2,20 (m, 6H), 1,99 (m, 3H), 1,54 (m, 1H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 400
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-[(5-cloro-6-[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-
{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida
Ejemplo 400A
(R)-3-((3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de (R)- 3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el Ejemplo 303B.
Ejemplo 400B
(R)-5-cloro-6-(pirrolidin-3-ilmetoxi)piridin-3-sulfonamida
El Ejemplo 400A (480 mg) se disolvio en tetrahidrofurano anhidro (10 mL) seguido de la adicion de cloruro de hidrogeno en una solucion de dioxano (4M, 2,5 mL). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se separo a vado para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 400C
(R)-5-cloro-6-((1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Una mezcla de reaccion del Ejemplo 400B (353 mg), 1,1-difluoro-2-yodoetano (268 mg) y Na2CO3 (283 mg) en N,N- dimetilformamida (10 mL) se calento a 80°C durante la noche. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se diluyo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro, y se concentro. La purificacion mediante una columna ultrarrapida con metanol al 2,5- 3%/diclorometano proporciono el compuesto del tftulo.
Ejemplo 400D
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-[(5-cloro-6-[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-
{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de Ejemplo 318E por el Ejemplo 110E y el Ejemplo 400C por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 110F. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,37 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,62 (d, 1H),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 401
Trans-2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-
{[(4-cianociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
Ejemplo 401A
2-(trans-4-(aminometil)ciclohexil)acetonitrilo
A una solucion de (trans-4-(cianometil)ciclohexil)metilcarbamato de terc-butilo (500 mg) en diclorometano (5 mL) se le anadio lentamente acido trifluoroacetico (3 mL) a 0°C. La mezcla se templo a temperatura ambiente, se agito durante 1 hora y se concentro. El residuo se seco a vado para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 401B
4- ((trans-4-cianociclohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 401A por 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el Ejemplo 1G.
Ejemplo 401C
Trans-2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-
{[(4-cianociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 110F remplazando el Ejemplo 110E y el Ejemplo 1G por el Ejemplo 318E y el Ejemplo 401B. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,63 (t, 1H), 8,5 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,19 (s, 3H), 3,24-3,31 (m, 4H), 3,12 (s, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,58-2,69 (m, 1H), 2,25 (s, 4H), 2,17 (s, 2H), 1,92-2,07 (m, 4H), 1,79 (d, 2H), 1,60 - 1,73 (m, 1H), 1,34 - 1,55 (m, 4H), 0,97 - 1,12 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 402
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-fluoro-
6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)benzamida
Ejemplo 402A
5- bromo-3-fluoro-2-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridina
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de Ejemplo 296C por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y 5-bromo- 2,3-difluoropiridina por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el Ejemplo 264A.
Ejemplo 402B
5-fluoro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-ilcarbamato de terc-butilo
El Ejemplo 402A (0,658 g), carbamato de terc-butilo (0,300 g), acetato de paladio(II) (0,024 g), 4,5-bis(difenilfosfino)- 9,9-dimetilxanteno (0,093 g) y carbonato de cesio (1,044 g) se combinaron en un vial de 20 mL con dioxano (10,7 ml). El vial se purgo con nitrogeno, se tapo y se agito a 100°C durante la noche. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera, se seco (MgSO4), se filtro, se concentro y se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice con acetato de etilo al 20% en hexanos como eluyente.
Ejemplo 402C
cloruro de 5-fluoro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonilo
Enfriando con hielo, se anadio gota a gota cloruro de tionilo (1,563 mL) a lo largo de 20 minutos a agua (9 mL). La mezcla se agito durante 12 horas para proporcionar una solucion que contema SO2. Por separado, se anadio el Ejemplo 402B (0,295 g) a una mezcla de dioxano (3,2 mL) y HCl concentrado (8 ml) a 0°C. La solucion se agito durante 15 minutos, se trato con una solucion de nitrito de sodio (0,065 g) en agua (2 mL) gota a gota a 0°C y se
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
agito a 0°C durante 3 horas. La solucion que contema SO2 se enfrio a 0°C, se trato sucesivamente con cloruro de cobre(I) (0,042 g) y la mezcla diazotada, y se agito durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se extrajo a continuacion con acetato de etilo y la capa organica se seco (MgSO4), se filtro y se concentro. El residuo se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice con acetato de etilo al 5-10% en hexanos como eluyente.
Ejemplo 402D
5- fluoro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El Ejemplo 402C (0,08 g,) en isopropanol (2 mL) a 0°C se trato con hidroxido de amonio (1,70 mL) y se agito durante la noche. La mezcla de reaccion se concentro, se suspendio en agua, se filtro, se enjuago con agua y se seco a vado.
Ejemplo 402E
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-fluoro-
6- [(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de Ejemplo 402D por el Ejemplo 1 G y el Ejemplo 318E por el Ejemplo 110E en el Ejemplo 110F. RMN H1 (400 MHz, piridina-da) 8 9,05 (d, 1H), 8,49 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,09 (m, 2H), 6,73 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 4,59 (d, 2H), 3,81 (m, 4H), 3,12 (m, 4H),
2.80 (s, 2H), 2,29 (t, 2H), 2,18 (m, 4H), 1,99 (s, 2H), 1,88 (m, 4H), 1,41 (t, 2H), 0,95 (s, 6H).
Ejemplo 403
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-[(5-cloro-6-{[1-(2,2-difluoroetil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-
(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida
Ejemplo 403A
El Ejemplo 393C (0,263 g), 1,1-difluoro-2-yodoetano (0,23 g), y carbonato de sodio (0,254 g) se combinaron en un vial de 20 mL con N,N-dimetilformamida (6 mL) y la mezcla se agito a 70°C durante la noche. La mezcla de reaccion se concentro a alto vado, se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice con metanol al 0-5% en diclorometano como eluyente, y se seco durante la noche en un horno de vado a 80°C.
Ejemplo 403B
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-[(5-cloro-6-{[1-(2,2-difluoroetil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-
(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de Ejemplo 403A por el Ejemplo 1 G y el Ejemplo 318E por el Ejemplo 110E en el Ejemplo 110F. RMN H1 (400 MHz, piridina-ds) 8 9,15 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,09 (m, 2H), 6,72 (dd, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,18 (tt, 1H), 4,55 (d, 2H), 3,12 (m, 4H),
2.80 (m, 6H), 2,60 (td, 2H), 2,28 (t, 2H), 2,17 (m, 4H), 1,93 (m, 6H), 1,41 (t, 2H), 0,95 (s, 6H).
Ejemplo 404
2- [(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida
Ejemplo 404A
3- cloro-4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)bencenosulfonamida
A una solucion del Ejemplo 296C (0,175 g) en tetrahidrofurano (5 ml) se le anadio hidruro de sodio (0,209 g) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos. se le anadio 3-cloro-4-fluorobencenosulfonamida (0,273 g) y la reaccion se agito durante 3 horas. A la suspension espesa se le anadio tetrahidrofurano (2 ml) y N,N- dimetilformamida (3 ml). La reaccion se agito durante 3 horas a 60°C a continuacion se vertio en diclorometano (50 ml) y HCl acuoso 1 N (50 ml). La capa organica se lavo con salmuera (35 ml) se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro, y se concentro. La cromatograffa sobre sflice (Reveleris, 40 g) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 10-100%/hexanos a lo largo de 30 minutos (flujo = 40 ml/minuto) proporciono el compuesto del fftulo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de Ejemplo 318E por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 404A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H. RMN H1 (300 MHz, DMSO) 8 11,44 - 11,17 (m, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,35 (dd, 3H), 7,06 (d, 2H), 6,66 (d, 1H), 6,19 (d, 3H), 4,31 (d, 2H), 3,84 - 3,73 (m, 2H), 3,66 - 3,55 (m, 2H), 3,13 (s, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,26 (s, 4H), 2,17 (s, 2H), 2,02 - 1,74 (m, 6H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 405
2-[(6-amino-5-doropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[[6-({4-
fluoro-1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4-il}metoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}benzamida
Ejemplo 405A
5- nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-ol
El 3-(trifluorometil)piridin-2-ol (2,3 g) se anadio a acido sulfurico concentrado (15 mL) a 0°C. La mezcla se agito a 0°C durante 5 minutos. A esta solucion se le anadio acido nftrico (humeante, 6 mL) gota a gota a lo largo de 5 minutos. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas, y a continuacion se calento a 50°C durante 3 horas. Despues de enfriar, la mezcla de reaccion se vertio en hielo (200 g), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 se filtraron, y se concentraron a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 405B
2-cloro-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina
Una mezcla del Ejemplo 405A (1,69 g), pentacloruro de fosforo (2,03 g), y tricloruro de fosforilo (0,97 mL) se calento a 90°C durante 3 horas. Despues de enfriar, la mezcla de reaccion se vertio en hielo, y se extrajo con acetato de etilo tres veces. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografta en columna ultrarrapida sobre gel de sflice eluyendo con acetato de etilo\hexanos 1:9 para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 405C
Una mezcla de hierro (1,5 g) y cloruro de amonio (2,38 g) en agua (40 mL) se agito a temperatura ambiente durante 5 minutos. A esta suspension se le anadio el Ejemplo 405B en metanol (40 mL). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio mas hierro (1,8 g) a la mezcla de reaccion, y esta se agito durante otras 3 horas. El solido de la mezcla de reaccion se separo mediante filtracion, y el producto filtrado se repartio entre agua y acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografta en columna ultrarrapida sobre gel de sflice eluyendo con acetato de etilo\hexanos 1:4 para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 405D
cloruro de 6-cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-sulfonilo
Enfriando con hielo, se anadio gota a gota cloruro de tionilo (4 mL) a lo largo de 20 minutos a agua (27 mL). La mezcla se agito durante la noche durante 12 horas para proporcionar una solucion que contema SO2. Por separado, el Ejemplo 405C (1,14 g) en dioxano (5 mL) se anadio a HCl concentrado (20 mL) a 0°C. La solucion se agito durante 5 minutos. A esta suspension/solucion se le anadio nitrito de sodio (0,44 g) en agua (6 mL) gota a gota a 0°C. La solucion se agito a 0°C durante 3 horas. A la solucion que contema SO2 se le anadio cloruro de cobre(I) (0,115 g). A continuacion, a esta solucion se le anadio el Ejemplo 405C diazotado a 0°C. La solucion se agito durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografta en columna ultrarrapida sobre gel de sflice eluyendo con acetato de etilo\hexanos 1:20 para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 405E
6- cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
en el Ejemplo 305A.
Ejemplo 405F
4-fluoro-4-((5-sulfamoil-3-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de Ejemplo 405E por el Ejemplo 305A y el Ejemplo 341A por (1,4- dioxan-2-il)metanol en el Ejemplo 305B.
Ejemplo 405G
6-((4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de Ejemplo 405F por el Ejemplo 400A en el Ejemplo 400B.
Ejemplo 405H
6-((1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de Ejemplo 405G por el Ejemplo 400B en el Ejemplo 399A.
Ejemplo 405I
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[[6-({4- fluoro-1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4-il}metoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil} benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de Ejemplo 318E por el Ejemplo 110E y el Ejemplo 405H por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 110F. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 8,62 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,09 (m, 3H), 6,62 (dd, 1H), 6,29 (d, 1H), 5,86 (s ancho, 2H), 4,67 (d, 2H), 4,53 (m, 4H), 3,08 (m, 5H), 2,74 (m, 6H), 2,19 (m, 6H), 1,89 (m, 6H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 406
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-[2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]benzamida
Ejemplo 406A
2-(2-bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-
piran-4-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 110F remplazando el Ejemplo 110E por el Ejemplo 42C.
Ejemplo 406B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-[2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]benzamida
Una mezcla del Ejemplo 406A (57 mg), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc- butilo (27,7 mg), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (6,61 mg), K2CO3 (0,2 ml) en dimetoxietano/etanol/agua (7:2:3) se calento a 160°C durante 10 minutos en un sintetizador de microondas Biotage y se concentro. El residuo se disolvio en dimetilsulfoxido:metanol (1:1) y se purifico mediante HPLC, eluyendo con acetonitrilo al 40-65% en TFA 0,1% agua a lo largo de 40 minutos para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de una sal de TFA. La sal de TFA se disolvio en diclorometano y se lavo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo. rMn H1 (400 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 12,87 (s, 1H), 11,55 (s, 1H), 8,58 (t, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,59 - 7,67 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,00 - 7,11 (m, 5H), 6,73 (dd, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,08 (d, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,20 - 3,29 (m, 4H), 3,04 (s, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,17 (d, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,80 - 1,92 (m, 1H), 1,55 - 1,70 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,19-1,32 (m, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 407
2-[2-(2-aminopiridin-3-il)fenoxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-
- 208 -
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 406B remplazando 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo por 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2- ilcarbamato de terc-butilo. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,57 (t, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,18 (dd, 1H), 7,02 - 7,13 (m, 5H), 6,97 (t, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,61 - 6,67 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 3,84 (dd, 2H), 3,21 - 3,30 (m, 4H), 3,15 (s, 4H), 2,83 (s, 2H), 2,23 - 2,34 (m, 4H), 2,17 (s, 2H), 1,84-2,02 (m, 3H), 1,63 (dd, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,20- 1,33 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 408
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-[2-(1H-pirazol-5-il)fenoxi]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 406B remplazando 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo por acido 1H-pirazol-5-ilboronico. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 12,95 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,85 (s, 2H), 7,57 - 7,73 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,22 - 7,37 (m, 4H), 7,00 - 7,15 (m, 4H), 6,56 - 6,70 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 3,85 (dd, 2H), 3,21-3,28 (m, 4H), 3,02 (s, 4H), 2,70 - 2,85 (m, 2H), 2,10 - 2,30 (m, 5H), 1,83 - 1,99 (m, 3H), 1,62 (d, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,19 - 1,31 (m, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 409
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(4,4-difluorociclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-
clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida
Ejemplo 409A
(4,4-difluorociclohexil)metanol
El hidruro de litio y aluminio (0,24 g) se anadio a eter dietflico (15 mL), a lo que se anadio a continuacion gota a gota 4,4-difluorociclohexanocarboxilato de etilo (1,0 g) en eter dietflico (2 mL), y la reaccion se agito a reflujo en nitrogeno durante 4 horas. La reaccion se enfrio a 0°C, seguido de la adicion cuidadosa de agua (0,24 mL), NaOH acuoso 4N (0,24 mL), y agua adicional (0,72 mL). A continuacion se anadieron Na2SO4 y eter dietflico (40 mL) y la mezcla se agito durante 30 minutos. Despues de la filtracion a traves de tierra de diatomeas y la concentracion, el compuesto del tftulo se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Ejemplo 409B
5- cloro-6-((4,4-difluorociclohexil)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de Ejemplo 409A por (1,4-dioxan-2-il)metanol y el Ejemplo 303A por el Ejemplo 305A en el Ejemplo 305B.
Ejemplo 409C
2- [(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(4,4-difluorociclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de Ejemplo 318E por el Ejemplo 122C y el Ejemplo 409B por el
Ejemplo 11A en el Ejemplo 137. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 8,54 (s, 1H), 8,20 (2, 1H), 7,73 (d, 1H),
7,50 (d, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,07 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,22 (s, 1H), 6,13 (s ancho, 2H), 4,30 (d, 2H), 3,17 (m muy ancho, 4H), 2,98 (s muy ancho, 2h), 2,43 (m muy ancho, 4h), 2,18 (t ancho, 2H), 2,05 (m ancho, 3H), 1,98 (s, 2H), 1,8 (m ancho, 4H), 1,43 (t, 2H), 1,35 (m ancho, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 410
N-({5-cloro-6-[(4,4-difluorociclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-
3- il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de Ejemplo 277B por el Ejemplo 122C y el Ejemplo 409B por el
Ejemplo 11A en el Ejemplo 137. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,22 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,26 (d, 1H),
7,54 (d, 1H), 7,38 (m, 4H), 7,29 (d ancho, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,30 (d, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,05 (s muy ancho, 4H), 2,86 (s muy ancho, 2H), 2,25 (s muy ancho, 4H), 2,15 (s, 2H), 2,03 (m ancho, 2H),
1,96 (m ancho, 1H), 1,85 (m ancho, 4H), 1,36 (m, 2H), 1,18 (s, 6H).
Ejemplo 411
5 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4,4-difluorocidohexil)metil]amino}-3-
nitrofenil)sulfonil]-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de Ejemplo 154E por el Ejemplo 122C y el Ejemplo 396C por el Ejemplo 11A en el Ejemplo 137. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfoxido-da) 8 11,22 (s, 1H), 8,65 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 10 7,88 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,18 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,08 (s,
1H), 3,04 (m muy ancho, 4H), 2,76 (s ancho, 2H), 2,20 (m muy ancho, 4H), 2,13 (t ancho, 2H), 2,00 (m ancho, 3H), 1,95 (s, 2H), 1,81 (m ancho, 6H), 1,39 (t, 2H), 1,24 (m ancho, 2H), 0,91 (s, 6H).

Claims (5)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto o una de sus sales terapeuticamente aceptables, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(3-fluorofenoxi)-N-({4-[(3-morfolin-4-
    ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2-fluorofenoxi)-N-({4-[(3-morfolin-4-
    ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2-fluorofenoxi)-N-({4-[(2-morfolin-4-
    iletil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(3-fluorofenoxi)-N-({4-[(2-morfolin-4-
    iletil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-({4-[(2-morfolin-4-
    iletil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-
    nitrofenil)sulfonil]-2-(2-fluorofenoxi)benzamida;
    2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-
    [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida;
    2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-
    [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida;
    2-(2-dorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[3-(3-
    oxopiperazin-1-il)propil]amino}fenil)sulfonil]benzamida;
    2-(3-amino-5-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-
    [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-
    ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-[2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]benzamida;
    2-[2-(2-aminopiridin-3-il)fenoxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3- nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; and
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-
    ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-[2-(1H-pirazol-5-il)fenoxi]benzamida.
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1, o una de sus sales terapeuticamente aceptables, en donde el compuesto es 2-(3-amino-5-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida.
  3. 3. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto o sal terapeuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 y un excipiente.
  4. 4. El compuesto o sal terapeuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, para su uso en un metodo de tratamiento del cancer de vejiga, cancer de cerebro, cancer de mama, cancer de medula osea, cancer de cuello uterino, leucemia linfocftica cronica, cancer colorrectal, cancer de esofago, cancer hepatocelular, leucemia linfoblastica, linfoma folicular, una neoplasia linfoide con origen de celulas T o celulas B, melanoma, leucemia mielogena, mieloma, cancer oral, cancer de ovario, cancer de pulmon de celulas no pequenas, cancer de prostata, cancer de pulmon de celulas pequenas o cancer de bazo en un paciente mediante la administracion al paciente de una cantidad terapeuticamente eficaz de dicho compuesto o una de sus sales terapeuticamente aceptables.
  5. 5. El compuesto o sal terapeuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, y un agente terapeutico adicional o mas de un agente terapeutico adicional, para su uso en un metodo de tratamiento del cancer de vejiga, cancer de cerebro, cancer de mama, cancer de medula osea, cancer de cuello uterino, leucemia linfocftica cronica, cancer colorrectal, cancer de esofago, cancer hepatocelular, leucemia linfoblastica, linfoma folicular, una neoplasia linfoide con origen de celulas T o celulas B, melanoma, leucemia mielogena, mieloma, cancer oral, cancer de ovario, cancer de pulmon de celulas no pequenas, cancer de prostata, cancer de pulmon de celulas pequenas o cancer de bazo en un paciente mediante la administracion al paciente de una cantidad terapeuticamente eficaz de dicho compuesto o una de sus sales terapeuticamente aceptables y una cantidad terapeuticamente eficaz de dicho un agente terapeutico adicional o mas de un agente terapeutico adicional.
ES09768289.2T 2008-12-04 2009-12-04 Agentes inductores de la apoptosis para el tratamiento del cáncer y de enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias Active ES2622344T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11984408P 2008-12-04 2008-12-04
US119844P 2008-12-04
PCT/US2009/066722 WO2010065824A2 (en) 2008-12-04 2009-12-04 Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2622344T3 true ES2622344T3 (es) 2017-07-06

Family

ID=41809142

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09768289.2T Active ES2622344T3 (es) 2008-12-04 2009-12-04 Agentes inductores de la apoptosis para el tratamiento del cáncer y de enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias

Country Status (26)

Country Link
EP (2) EP2376197B1 (es)
JP (2) JP5699306B2 (es)
KR (2) KR101792640B1 (es)
CN (2) CN102307622B (es)
AU (1) AU2009322269B2 (es)
BR (1) BRPI0922314A2 (es)
CA (1) CA2744708C (es)
CL (1) CL2011001281A1 (es)
CO (1) CO6382143A2 (es)
CR (2) CR20170289A (es)
DO (2) DOP2011000155A (es)
EC (1) ECSP11011173A (es)
ES (1) ES2622344T3 (es)
IL (2) IL212879B (es)
MX (2) MX362778B (es)
MY (2) MY166546A (es)
NZ (1) NZ592802A (es)
PE (2) PE20151091A1 (es)
PH (1) PH12015502017A1 (es)
RU (1) RU2527450C2 (es)
SG (1) SG10201500678RA (es)
TW (2) TWI600643B (es)
UA (1) UA108193C2 (es)
UY (1) UY32681A (es)
WO (1) WO2010065824A2 (es)
ZA (1) ZA201103807B (es)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009061345A2 (en) 2007-11-07 2009-05-14 Cornell Research Foundation, Inc. Targeting cdk4 and cdk6 in cancer therapy
UA108193C2 (uk) * 2008-12-04 2015-04-10 Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань
US8557983B2 (en) 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20100160322A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
BRPI0922771A2 (pt) * 2008-12-05 2018-11-06 Abbott Lab agentes indutores de apoptose seletivos para bcl-2 para o tratamento de câncer e doenças imunes
MX2011007681A (es) 2009-01-19 2011-08-08 Abbott Lab Agentes inducidores de apoptosis para el tratamiento del cancer y enfermedades inmunes y autoinmunes.
KR102001418B1 (ko) * 2009-05-26 2019-07-19 애브비 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 암，면역 질환 및 자가면역 질환의 치료를 위한 아폽토시스-유도제
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
TWI520960B (zh) * 2010-05-26 2016-02-11 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑
AU2011261185A1 (en) 2010-06-03 2013-01-10 Pharmacyclics, Inc. The use of inhibitors of Bruton's tyrosine kinase (Btk)
UA113500C2 (xx) * 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
BR112013009093B1 (pt) * 2010-10-29 2022-04-19 Abbvie Inc Processo para a preparação de uma dispersão sólida contendo um agente indutor de apoptose
US8722657B2 (en) * 2010-11-23 2014-05-13 Abbvie Inc. Salts and crystalline forms of an apoptosis-inducing agent
KR20190109590A (ko) 2010-11-23 2019-09-25 애브비 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 선택적인 ｂｃｌ­２ 억제제를 사용하는 치료 방법
EP2714681B1 (en) 2011-05-25 2015-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Substituted sulfonamides useful as antiapoptotic bcl inhibitors
US8940737B2 (en) 2011-10-14 2015-01-27 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
AU2012325804B2 (en) * 2011-10-19 2017-09-07 Pharmacyclics Llc Use of inhibitors of Bruton's tyrosine kinase (Btk)
WO2013185202A1 (en) * 2012-06-14 2013-12-19 Beta Pharma Canada Inc Apoptosis inducers
KR20180088926A (ko) 2012-07-24 2018-08-07 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 티로신 키나제(btk)의 억제제에 대한 내성과 관련된 돌연변이
ES2677480T3 (es) * 2012-08-13 2018-08-02 Abbvie Inc. Agentes que inducen apoptosis
LT2970263T (lt) * 2013-03-13 2018-08-27 Abbvie Inc. Apoptozę sužadinančio agento gavimo būdas
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
CA2942528A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Pharmacyclics Inc. Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations
CN104250233B (zh) * 2014-08-29 2016-03-16 湖南华腾制药有限公司 一种4-叔丁氧羰基-2-环丙基吗啉的制备方法
SI3203840T1 (sl) 2014-10-06 2020-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatorji regulatorja transmembranske prevodnosti pri cistični fibrozi
US10195213B2 (en) 2015-03-13 2019-02-05 Unity Biotechnology, Inc. Chemical entities that kill senescent cells for use in treating age-related disease
AU2017240685B2 (en) 2016-03-31 2021-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
RU2744358C2 (ru) * 2016-08-05 2021-03-05 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Мичиган N-(фенилсульфонил) бензамиды и родственные соединения в качестве ингибиторов bcl-2
WO2018064632A1 (en) 2016-09-30 2018-04-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
MX2019006637A (es) 2016-12-09 2019-08-21 Vertex Pharma Modulador del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica composiciones farmaceuticas metodos de tratamiento y proceso para producir el modulador.
US11053239B2 (en) * 2017-01-07 2021-07-06 Fochon Pharmaceuticals, Ltd. Compounds as BLC-2-selective apoptosis-inducing agents
HRP20221158T1 (hr) 2017-04-18 2022-12-09 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Sredstva za izazivanje apoptoze
AU2018279646B2 (en) 2017-06-08 2023-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
EP3654969A1 (en) 2017-07-17 2020-05-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
JP7121794B2 (ja) 2017-08-02 2022-08-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピロリジン化合物を調製するためのプロセス
FI3672975T3 (fi) 2017-08-23 2023-06-28 Guangzhou Lupeng Pharmaceutical Company Ltd Kondensoituja heterosyklisiä johdannaisia bcl-2-inhibiittoreina neoplastisten sairauksien hoitamiseksi
AU2018351533B2 (en) 2017-10-19 2023-02-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of CFTR modulators
MX2020005753A (es) 2017-12-08 2020-08-20 Vertex Pharma Procesos para producir moduladores de regulador de conductancia transmembranal de fibrosis quistica.
MX2020007014A (es) 2018-01-10 2020-11-11 Recurium Ip Holdings Llc Compuestos de benzamida.
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
CN114369094B (zh) * 2018-03-30 2023-09-29 正大天晴药业集团股份有限公司 三氟甲基取代的磺酰胺类选择性bcl-2抑制剂
WO2019200246A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Alexander Russell Abela Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
BR112020022092A2 (pt) 2018-04-29 2021-02-02 Beigene, Ltd. compostos, método para tratar doenças apoptóticas desreguladas e composição farmacêutica
CN110772521A (zh) 2018-07-31 2020-02-11 苏州亚盛药业有限公司 Bcl-2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL抑制剂与BTK抑制剂的组合产品及其用途
TWI725488B (zh) 2018-07-31 2021-04-21 大陸商蘇州亞盛藥業有限公司 Bcl-2抑制劑與化療藥的組合產品及其在預防及/或治療疾病中的用途
US11554127B2 (en) 2018-07-31 2023-01-17 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Synergistic antitumor effect of Bcl-2 inhibitor combined with rituximab and/or bendamustine or Bcl-2 inhibitor combined with CHOP
TWI752335B (zh) 2018-07-31 2022-01-11 大陸商蘇州亞盛藥業有限公司 Bcl-2抑制劑與MDM2抑制劑的組合產品及其在預防及/或治療疾病中的用途
US20210315904A1 (en) 2018-08-22 2021-10-14 Newave Pharmaceutical Inc. Bcl-2 inhibitors
MX2021004856A (es) * 2018-10-29 2021-10-13 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd Sulfonamida sustituida con trifluorometilo como inhibidor selectivo de bcl-2.
CN109776414B (zh) * 2019-01-02 2022-04-22 山东大学 一种Bcl-2蛋白抑制剂及其制备方法和应用
EP3978494A4 (en) * 2019-05-24 2023-04-19 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. METHYL AND TRFLUOROMETHYL CONTAINING DISUBSTITUTED SULFONAMIDE SELECTIVE BCL-2 INHIBITORS
CN112661751B (zh) * 2019-10-16 2024-06-14 南京天印健华医药科技有限公司 作为bcl-2抑制剂的杂环化合物
EP4129998A4 (en) * 2020-04-29 2024-05-01 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. CRYSTAL OF A TRIFLUOROMETHYL/CHLORODISUBSTITUTED SULFONAMIDE SELECTIVE BCL-2 INHIBITOR
CN114736203A (zh) * 2021-01-07 2022-07-12 南京天印健华医药科技有限公司 作为bcl-2抑制剂的杂环化合物
US20240239792A1 (en) * 2021-04-13 2024-07-18 Appicine Therapeutics (Hk) Limited Modulators of bcl-2 or bcl-2/bcl-xl and uses thereof

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4126937A1 (de) * 1991-08-10 1993-02-11 Basf Ag Salicyl(thio)etherderivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung
AU2494792A (en) * 1991-08-19 1993-03-16 E.I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin ii receptor blocking imidazolinone derivatives
MY115155A (en) 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
ATE257829T1 (de) 1995-09-15 2004-01-15 Upjohn Co Aminoaryl oxazolidinone n-oxide
US20030220234A1 (en) 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
EP1918278A1 (en) * 1998-02-04 2008-05-07 Novartis AG Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
GB9918037D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
SK12842002A3 (sk) * 2000-03-21 2003-02-04 The Procter And Gamble Company Heterocyklický vedľajší reťazec obsahujúci N-substituované inhibítory metaloproteáz a farmaceutický prípravok s ich obsahom
UY26942A1 (es) * 2000-09-20 2002-04-26 Abbott Lab N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis
WO2005024636A1 (ja) 2003-09-04 2005-03-17 Hitachi Ulsi Systems Co., Ltd. 半導体装置
US7973161B2 (en) * 2003-11-13 2011-07-05 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
WO2005049593A2 (en) * 2003-11-13 2005-06-02 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
RU2263666C1 (ru) * 2004-04-08 2005-11-10 Общество с ограниченной ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" (ООО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия") Гетероциклилсульфиновые кислоты и их производные, фокусированная библиотека и фармацевтическая композиция
WO2005099353A2 (en) 2004-04-19 2005-10-27 Symed Labs Limited A novel process for the preparation of linezolid and related compounds
PT1768966E (pt) * 2004-06-17 2012-05-23 Infinity Discovery Inc Compostos e métodos para inibir a interacção de proteínas bcl com parceiros de ligação
DE602004020812D1 (de) 2004-07-20 2009-06-04 Symed Labs Ltd Neue zwischenprodukte für linezolid und verwandte verbindungen
US7511013B2 (en) 2004-09-29 2009-03-31 Amr Technology, Inc. Cyclosporin analogues and their pharmaceutical uses
AR052771A1 (es) 2004-09-30 2007-04-04 Tibotec Pharm Ltd Pirimidinas biciclicas inhibidoras del vhc
PL2757099T3 (pl) * 2005-05-12 2018-02-28 Abbvie Bahamas Limited Promotory apoptozy
TW200716636A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
US7514068B2 (en) 2005-09-14 2009-04-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Biphenyl-pyrazolecarboxamide compounds
US8796267B2 (en) 2006-10-23 2014-08-05 Concert Pharmaceuticals, Inc. Oxazolidinone derivatives and methods of use
US20080182845A1 (en) 2006-11-16 2008-07-31 Abbott Laboratories Method of preventing or treating organ, hematopoietic stem cell or bone marrow transplant rejection
KR101222412B1 (ko) 2007-02-15 2013-01-15 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｔａａｒ1 리간드로서의 2-아미노옥사졸린
KR20100105802A (ko) 2007-04-19 2010-09-29 콘서트 파마슈티컬즈, 인크. 중수소화된 모르폴리닐 화합물
US7531685B2 (en) 2007-06-01 2009-05-12 Protia, Llc Deuterium-enriched oxybutynin
US20090131485A1 (en) 2007-09-10 2009-05-21 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pirfenidone
US20090118238A1 (en) 2007-09-17 2009-05-07 Protia, Llc Deuterium-enriched alendronate
US20090082471A1 (en) 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched fingolimod
US20090088416A1 (en) 2007-09-26 2009-04-02 Protia, Llc Deuterium-enriched lapaquistat
WO2009045476A1 (en) 2007-10-02 2009-04-09 Concert Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinedione derivatives
US8410124B2 (en) 2007-10-18 2013-04-02 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated etravirine
US20090105338A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Protia, Llc Deuterium-enriched gabexate mesylate
US20090131363A1 (en) 2007-10-26 2009-05-21 Harbeson Scott L Deuterated darunavir
UA108193C2 (uk) * 2008-12-04 2015-04-10 Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань

Also Published As

Publication number Publication date
KR101792640B1 (ko) 2017-11-03
EP3112361A1 (en) 2017-01-04
MY166546A (en) 2018-07-16
CN102307622A (zh) 2012-01-04
WO2010065824A3 (en) 2010-10-07
EP2376197B1 (en) 2017-02-15
RU2527450C2 (ru) 2014-08-27
SG10201500678RA (en) 2015-03-30
CL2011001281A1 (es) 2011-11-11
MY179077A (en) 2020-10-27
DOP2011000155A (es) 2011-10-31
CA2744708A1 (en) 2010-06-10
CO6382143A2 (es) 2012-02-15
CR20170289A (es) 2017-09-01
CN106008466A (zh) 2016-10-12
KR20110099027A (ko) 2011-09-05
DOP2015000043A (es) 2015-04-30
CR20110352A (es) 2011-10-27
NZ592802A (en) 2013-07-26
JP2015107991A (ja) 2015-06-11
TW201026680A (en) 2010-07-16
IL212879B (en) 2018-07-31
CA2744708C (en) 2017-07-11
CN102307622B (zh) 2016-08-17
CN106008466B (zh) 2018-12-14
UA108193C2 (uk) 2015-04-10
MX362778B (es) 2019-02-11
ECSP11011173A (es) 2011-08-31
PH12015502017A1 (en) 2017-07-03
IL212879A0 (en) 2011-07-31
IL247183B (en) 2020-06-30
AU2009322269B2 (en) 2015-09-24
ZA201103807B (en) 2012-02-29
PE20120136A1 (es) 2012-03-25
RU2011127232A (ru) 2013-01-10
UY32681A (es) 2011-02-28
EP2376197A2 (en) 2011-10-19
MX2011005925A (es) 2011-06-16
TWI600643B (zh) 2017-10-01
BRPI0922314A2 (pt) 2020-11-17
WO2010065824A2 (en) 2010-06-10
JP2012511015A (ja) 2012-05-17
KR101683561B1 (ko) 2016-12-08
JP5699306B2 (ja) 2015-04-08
TWI600650B (zh) 2017-10-01
JP6034411B2 (ja) 2016-11-30
PE20151091A1 (es) 2015-09-05
AU2009322269A1 (en) 2011-06-30
KR20160140981A (ko) 2016-12-07
IL247183A0 (en) 2016-09-29
TW201538484A (zh) 2015-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2622344T3 (es) Agentes inductores de la apoptosis para el tratamiento del cáncer y de enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias
US9303025B2 (en) Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9029404B2 (en) Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
AU2015221495B2 (en) Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
KR101638805B1 (ko) 암 및 면역 질환 및 자가면역 질환의 치료를 위한 아폽토시스-유도제