KR101638805B1 - 암 및 면역 질환 및 자가면역 질환의 치료를 위한 아폽토시스-유도제 - Google Patents
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Abstract
항-아폽토시스 Bcl-2 단백질의 활성을 억제하는 화합물, 상기 화합물을 함유하는 조성물, 및 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질이 발현되는 질환을 치료하는 방법이 기재된다.
Description
본 출원은 2009년 12월 4일자로 출원된 미국 가출원 번호 제12/631,367호에 대해 우선권을 주장하며, 이의 전문을 참조로 인용한다.
본 발명은 Bcl-2 항-아폽토시스 단백질의 활성을 억제하는 화합물, 상기 화합물을 함유하는 조성물, 및 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질이 발현되는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
항-아폽토시스 Bcl-2 단백질은 다수의 질환과 관련된다. 따라서, 치료 분야에서는 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질의 활성을 억제하는 화합물이 요구되고 있다.
Bcl-2 단백질의 과발현은, 각종 암 및 면역계 장애에 있어서, 화학요법에 대한 내성, 임상 성과, 질환 진행, 전반적 예후 또는 이들의 조합과 관련이 있다.
방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 대장암, 식도암, 간세포암, 림프아구성 백혈병, 소포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프계 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암, 비장암 등에서의 Bcl-2 단백질의 연관성이 WO 제2005/049593호로 공개된 공동 소유의 PCT US 제2004/36770호 및 WO 제2005/024636호로 공개된 PCT US 제2004/37911호에 기술되어 있다.
면역 질환 및 자가면역 질환에서의 Bcl-2 단백질의 연관성이 문헌[참조: Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; and New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418]에 기술되어 있다. 관절염에서의 Bcl-2 단백질의 연관성이 공동 소유의 미국 가특허 출원 번호 제60/988,479호에 기재되어 있다. 골수 이식 거부에서의 Bcl-2 단백질의 연관성이 공동 소유의 미국 특허 출원 번호 제11/941,196호에 기재되어 있다.
따라서, 본 발명의 하나의 양태는 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질의 억제제로서 유용한 화합물 또는 이의 치료적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 프로드럭의 염에 관한 것으로, 상기 화합물은 화학식 I을 갖는다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
A1은 N 또는 C(A2)이고;
A2는 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고;
B1은 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고;
D1은 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고;
E1은 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고;
Y1은 H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, SO2R17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 또는 NHSO2R17이거나;
E1 및 Y1은, 이들이 부착된 원자들과 함께, 벤젠, 나프틸렌, 헤테로아렌 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
A2, B1 및 D1은 독립적으로 선택된 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이거나;
Y1 및 B1은, 이들이 부착된 원자들과 함께, 벤젠, 나프틸렌, 헤테로아렌 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
A2, D1 및 E1은 독립적으로 선택된 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이거나;
A2 및 B1은, 이들이 부착된 원자들과 함께, 벤젠, 나프틸렌, 헤테로아렌 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
D1, E1 및 Y1은 독립적으로 선택된 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이거나;
A2 및 D1은, 이들이 부착된 원자들과 함께, 벤젠, 나프탈렌, 헤테로아렌, 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
B1, E1 및 Y1은 독립적으로 선택된 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고;
R1은 R2, R3, R4 또는 R5이고;
R1A는 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐이고;
R2는 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R2A와 융합된 페닐이고; R2A는 사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알칸이고;
R3은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R3A와 융합된 헤테로아릴이고; R3A는 사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알칸이고;
R4는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R4A와 융합되며; R4A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R5는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I로 치환되며;
R6은 C2-C5-스피로알킬이고, 이들 각각은 치환되지 않거나 OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) 또는 N(CH3)2로 치환되며;
R6A 및 R6B는 독립적으로 선택된 알킬이거나, 이들이 부착된 N과 함께, R6C이고;
R6C는 아지리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-1-일이고, 이들 각각은, 대체되지 않거나 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체된 하나의 CH2 잔기를 가지며;
R7은 R8, R9, R10 또는 R11이고;
R8은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R8A와 융합된 페닐이고; R8A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R9는 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R9A와 융합된 헤테로아릴이고; R9A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R10은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R10A와 융합되며; R10A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R11은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, CO(O)R12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I로 치환되며;
R12는 R13, R14, R15 또는 R16이고;
R13은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R13A와 융합된 페닐이고; R13A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R14는 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R14A와 융합된 헤테로아릴이고; R14A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R15는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R15A와 융합되며; R15A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R16은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
R17은 R18, R19, R20 또는 R21이고;
R18은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R18A와 융합된 페닐이고; R18A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R19는 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R19A와 융합된 헤테로아릴이고; R19A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R20은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R20A와 융합되며; R20A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R21은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R22, OR22, SR22, S(O)R22, SO2R22, C(O)R22, CO(O)R22, OC(O)R22, OC(O)OR22, NH2, NHR22, N(R22)2, NHC(O)R22, NR22C(O)R22, NHS(O)2R22, NR22S(O)2R22, NHC(O)OR22, NR22C(O)OR22, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR22, NHC(O)N(R22)2, NR22C(O)NHR22, NR22C(O)N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR22, C(O)NHSO2R22, C(O)NR22SO2R22, SO2NH2, SO2NHR22, SO2N(R22)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR22, C(N)N(R22)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I로 치환되며;
R22는 R23, R24 또는 R25이고;
R23은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R23A와 융합된 페닐이고; R23A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R24는 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R24A와 융합된 헤테로아렌이고; R24A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R25는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R25A와 융합되며; R25A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
Z1은 R26 또는 R27이고;
Z2는 R28, R29 또는 R30이고;
Z1A 및 Z2A는 둘 다 부재하거나, 함께 CH2, CH2CH2 또는 Z12A를 형성하고;
Z12A는 NH, N(CH3), S, S(O) 또는 SO2에 의해 대체된 1개 또는 2개의 CH2 잔기를 갖는 C2-C6-알킬렌이고;
L1은 R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, C(O)R37, CO(O)R37, OC(O)R37, OC(O)OR37, NHR37, C(O)NH, C(O)NR37, C(O)NHOR37, C(O)NHSO2R37, SO2NH, SO2NHR37, C(N)NH, C(N)NHR37이고;
R26은 융합되지 않거나 벤젠 또는 헤테로아렌 또는 R26A와 융합된 페닐렌이고; R26A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R27은 융합되지 않거나 벤젠 또는 헤테로아렌 또는 R27A와 융합된 헤테로아릴렌이고; R27A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R28은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R28A와 융합된 페닐렌이고; R28A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R29는 융합되지 않거나 벤젠 또는 헤테로아렌 또는 R29A와 융합된 헤테로아릴렌이고; R29A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R30은 사이클로알킬렌, 사이클로알케닐렌, 헤테로사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌이고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R30A와 융합되며; R30A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R37은 결합이거나 또는 R37A이고;
R37A는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R37B, OR37B, SR37B, S(O)R37B, SO2R37B, C(O)R37B, CO(O)R37B, OC(O)R37B, OC(O)OR37B, NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC(O)R37B, NR37BC(O)R37B, NHS(O)2R37B, NR37BS(O)2R37B, NHC(O)OR37B, NR37BC(O)OR37B, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR37B, NHC(O)N(R37B)2, NR37BC(O)NHR37B, NR37BC(O)N(R37B)2, C(O)NH2, C(O)NHR37B, C(O)N(R37B)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR37B, C(O)NHSO2R37B, C(O)NR37BSO2R37B, SO2NH2, SO2NHR37B, SO2N(R37B)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR37B, C(N)N(R37B)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 및 I 치환체로 치환되며;
R37B는 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고;
Z3은 R38, R39 또는 R40이고;
R38은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R38A와 융합된 페닐이고; R38A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R39는 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R39A와 융합된 헤테로아릴이고; R39A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R40은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R40A와 융합되며; R40A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
여기서, R26 및 R27로 나타낸 상기 잔기들은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R41, OR41, SR41, S(O)R41, SO2R41, C(O)R41, CO(O)R41, OC(O)R41, OC(O)OR41, NH2, NHR41, N(R41)2, NHC(O)R41, NR41C(O)R41, NHS(O)2R41, NR41S(O)2R41, NHC(O)OR41, NR41C(O)OR41, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR41, NHC(O)N(R41)2, NR41C(O)NHR41, NR41C(O)N(R41)2, C(O)NH2, C(O)NHR41, C(O)N(R41)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR41, C(O)NHSO2R41, C(O)NR41SO2R41, SO2NH2, SO2NHR41, SO2N(R41)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR41, C(N)N(R41)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I로 치환(즉, Z1A 및 Z2A가 부재하는 경우)되거나 추가로 치환(즉, Z1A 및 Z2A가 존재하는 경우)되고;
R41은 R42, R43, R44 또는 R45이고;
R42는 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R42A와 융합된 페닐이고; R42A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R43은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R43A와 융합된 헤테로아릴이고; R43A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R44는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R44A와 융합되며; R44A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R45는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R46, OR46, SR46, S(O)R46, SO2R46, C(O)R46, CO(O)R46, OC(O)R46, OC(O)OR46, NH2, NHR46, N(R46)2, NHC(O)R46, NR46C(O)R46, NHS(O)2R46, NR46S(O)2R46, NHC(O)OR46, NR46C(O)OR46, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR46, NHC(O)N(R46)2, NR46C(O)NHR46, NR46C(O)N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR46, C(O)NHSO2R46, C(O)NR46SO2R46, SO2NH2, SO2NHR46, SO2N(R46)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR46, C(N)N(R46)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I로 치환되며;
R46은 알킬, 알케닐, 알키닐, R47, R48 또는 R49이고;
R47은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R47A와 융합된 페닐이고; R47A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R48은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R48A와 융합된 헤테로아릴이고; R48A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R49는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R49A와 융합되며; R49A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
여기서, R42, R42A, R43, R43A, R44, R44A, R47, R47A, R48, R48A, R49 및 R49A로 나타낸 상기 잔기들은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, NHC(O)R50, NR50C(O)R50, NHS(O)2R50, NR50S(O)2R50, NHC(O)OR50, NR50C(O)OR50, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR50, NHC(O)N(R50)2, NR50C(O)NHR50, NR50C(O)N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR50SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I로 독립적으로 치환되고;
R50은 R51, R52, R53 또는 R54이고;
R51은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R51A와 융합된 페닐이고; R51A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R52는 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R52A와 융합된 헤테로아릴이고; R52A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R53은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R53A와 융합되며; R53A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R54는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, C(O)R55, CO(O)R55, OC(O)R55, OC(O)OR55, NH2, NHR55, N(R55)2, NHC(O)R55, NR55C(O)R55, NHS(O)2R55, NR55S(O)2R55, NHC(O)OR55, NR55C(O)OR55, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55, NHC(O)N(R55)2, NR55C(O)NHR55, NR55C(O)N(R55)2, C(O)NH2, C(O)NHR55, C(O)N(R55)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR55, C(O)NHSO2R55, C(O)NR55SO2R55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR55, C(N)N(R55)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I로 치환되며;
R55는 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고;
여기서, 상기 사이클릭 잔기는 각각 독립적으로, 치환되지 않거나 추가로 치환되지 않거나, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 독립적으로 선택된 R57A, R57, OR57, SR57, S(O)R57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NR57C(O)R57, NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57, NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57, NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57, C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57, C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57, SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I로 치환되거나 추가로 치환되고;
R57A는 스피로사이클릴이고;
R57은 R58, R59, R60 또는 R61이고;
R58은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R58A와 융합된 페닐이고; R58A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R59는 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R59A와 융합된 헤테로아릴이고; R59A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R60은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R60A와 융합되며; R60A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R61은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R62, OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, CO(O)R62, OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62, NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62, NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62, NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62, C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62, C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I로 치환되며;
R62는 R63, R64, R65 또는 R66이고;
R63은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R63A와 융합된 페닐이고; R63A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R64는 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R64A와 융합된 헤테로아릴이고; R64A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R65는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R65A와 융합되며; R65A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R66은 알킬, 알케닐 또는 알케닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R67, OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67, C(O)R67, CO(O)R67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67, NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67S(O)2R67, NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67, NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67, C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67, SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되며;
R67은 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고;
여기서, R57A, R58, R59, R60, R63, R64, R65 및 R67로 나타낸 상기 잔기들은 치환되지 않거나, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R68, OR68, SR68, S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, CO(O)R68, OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68, NR68S(O)2R68, NHC(O)OR68, NR68C(O)OR68, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2, NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2, C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68, SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I로 치환되고;
R68은 R69, R70, R71 또는 R72이고;
R69는 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R69A와 융합된 페닐이고; R69A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R70은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R70A와 융합된 헤테로아릴이고; R70A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R71은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R71A와 융합되며; R71A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R72는 알킬, 알케닐 또는 알케닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R73, OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73, C(O)R73, CO(O)R73, OC(O)R73, OC(O)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73, NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73, NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73, C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I로 치환되며;
R73은 알킬, 알케닐, 알케닐, 페닐, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고;
R69, R70 및 R71로 나타낸 상기 잔기들은 치환되지 않거나, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I로 치환된다.
또 다른 양태는 화학식 II의 화합물 또는 이의 치료적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 II
상기 화학식 II에서,
R100은 R26 상의 치환체들에 대해 기술된 바와 같고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R101은 R42 상의 치환체들에 대해 기술된 바와 같고;
m은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
A1은 N 또는 C(A2)이고;
A2는 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고;
B1은 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고;
D1은 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고;
E1은 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고;
Y1은 H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, SO2R17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 또는 NHSO2R17이거나;
E1 및 Y1은, 이들이 부착된 원자들과 함께, 벤젠, 나프틸렌, 헤테로아렌 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
A2, B1 및 D1은 독립적으로 선택된 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이거나;
Y1 및 B1은, 이들이 부착된 원자들과 함께, 벤젠, 나프틸렌, 헤테로아렌 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
A2, D1 및 E1은 독립적으로 선택된 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이거나;
A2 및 B1은, 이들이 부착된 원자들과 함께, 벤젠, 나프틸렌, 헤테로아렌 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
D1, E1 및 Y1은 독립적으로 선택된 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이거나;
A2 및 D1은, 이들이 부착된 원자들과 함께, 벤젠, 나프탈렌, 헤테로아렌, 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
B1, E1 및 Y1은 독립적으로 선택된 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고;
R1은 R2, R3, R4 또는 R5이고;
R1A는 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐이고;
R2는 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R2A와 융합된 페닐이고; R2A는 사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알칸이고;
R3은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R3A와 융합된 헤테로아릴이고; R3A는 사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알칸이고;
R4는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R4A와 융합되며; R4A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R5는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I로 치환되며;
R6은 C2-C5-스피로알킬이고, 이들 각각은 치환되지 않거나 OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) 또는 N(CH3)2로 치환되며;
R6A 및 R6B는 독립적으로 선택된 알킬이거나, 이들이 부착된 N과 함께, R6C이고;
R6C는 아지리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-1-일이고, 이들 각각은, 대체되지 않거나 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체된 하나의 CH2 잔기를 가지며;
R7은 R8, R9, R10 또는 R11이고;
R8은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R8A와 융합된 페닐이고; R8A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R9는 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R9A와 융합된 헤테로아릴이고; R9A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R10은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R10A와 융합되며; R10A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R11은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, CO(O)R12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I로 치환되며;
R12는 R13, R14, R15 또는 R16이고;
R13은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R13A와 융합된 페닐이고; R13A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R14는 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R14A와 융합된 헤테로아릴이고; R14A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R15는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R15A와 융합되며; R15A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R16은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
R17은 R18, R19, R20 또는 R21이고;
R18은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R18A와 융합된 페닐이고; R18A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R19는 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R19A와 융합된 헤테로아릴이고; R19A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R20은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R20A와 융합되며; R20A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R21은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R22, OR22, SR22, S(O)R22, SO2R22, C(O)R22, CO(O)R22, OC(O)R22, OC(O)OR22, NH2, NHR22, N(R22)2, NHC(O)R22, NR22C(O)R22, NHS(O)2R22, NR22S(O)2R22, NHC(O)OR22, NR22C(O)OR22, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR22, NHC(O)N(R22)2, NR22C(O)NHR22, NR22C(O)N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR22, C(O)NHSO2R22, C(O)NR22SO2R22, SO2NH2, SO2NHR22, SO2N(R22)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR22, C(N)N(R22)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I로 치환되며;
R22는 R23, R24 또는 R25이고;
R23은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R23A와 융합된 페닐이고; R23A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R24는 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R24A와 융합된 헤테로아렌이고; R24A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R25는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R25A와 융합되며; R25A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
Z2는 R28, R29 또는 R30이고;
Z1A 및 Z2A는 둘 다 부재하거나, 함께 CH2, CH2CH2 또는 Z12A를 형성하고;
Z12A는 NH, N(CH3), S, S(O) 또는 SO2에 의해 대체된 1개 또는 2개의 CH2 잔기를 갖는 C2-C6-알킬렌이고;
L1은 R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, C(O)R37, CO(O)R37, OC(O)R37, OC(O)OR37, NHR37, C(O)NH, C(O)NR37, C(O)NHOR37, C(O)NHSO2R37, SO2NH, SO2NHR37, C(N)NH, C(N)NHR37이고;
R28은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R28A와 융합된 페닐렌이고; R28A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R29는 융합되지 않거나 벤젠 또는 헤테로아렌 또는 R29A와 융합된 헤테로아릴렌이고; R29A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R30은 사이클로알킬렌, 사이클로알케닐렌, 헤테로사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌이고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R30A와 융합되며; R30A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R37은 결합이거나 또는 R37A이고;
R37A는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R37B, OR37B, SR37B, S(O)R37B, SO2R37B, C(O)R37B, CO(O)R37B, OC(O)R37B, OC(O)OR37B, NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC(O)R37B, NR37BC(O)R37B, NHS(O)2R37B, NR37BS(O)2R37B, NHC(O)OR37B, NR37BC(O)OR37B, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR37B, NHC(O)N(R37B)2, NR37BC(O)NHR37B, NR37BC(O)N(R37B)2, C(O)NH2, C(O)NHR37B, C(O)N(R37B)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR37B, C(O)NHSO2R37B, C(O)NR37BSO2R37B, SO2NH2, SO2NHR37B, SO2N(R37B)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR37B, C(N)N(R37B)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 및 I 치환체로 치환되며;
R37B는 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고;
Z3은 R38, R39 또는 R40이고;
R38은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R38A와 융합된 페닐이고; R38A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R39는 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R39A와 융합된 헤테로아릴이고; R39A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R40은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R40A와 융합되며; R40A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
여기서, R42로 나타낸 상기 잔기는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, NHC(O)R50, NR50C(O)R50, NHS(O)2R50, NR50S(O)2R50, NHC(O)OR50, NR50C(O)OR50, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR50, NHC(O)N(R50)2, NR50C(O)NHR50, NR50C(O)N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR50SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I로 독립적으로 치환되고;
R50은 R51, R52, R53 또는 R54이고;
R51은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R51A와 융합된 페닐이고; R51A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R52는 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R52A와 융합된 헤테로아릴이고; R52A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R53은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R53A와 융합되며; R53A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R54는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, C(O)R55, CO(O)R55, OC(O)R55, OC(O)OR55, NH2, NHR55, N(R55)2, NHC(O)R55, NR55C(O)R55, NHS(O)2R55, NR55S(O)2R55, NHC(O)OR55, NR55C(O)OR55, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55, NHC(O)N(R55)2, NR55C(O)NHR55, NR55C(O)N(R55)2, C(O)NH2, C(O)NHR55, C(O)N(R55)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR55, C(O)NHSO2R55, C(O)NR55SO2R55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR55, C(N)N(R55)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I로 치환되며;
R55는 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고;
여기서, R26은 추가로 치환되지 않거나 추가로 치환되고, 각각의 상기 사이클릭 잔기는 독립적으로, 치환되지 않거나 추가로 치환되지 않거나, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 독립적으로 선택된 R57A, R57, OR57, SR57, S(O)R57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NR57C(O)R57, NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57, NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57, NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57, C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57, C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57, SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I로 치환되거나 추가로 치환되고;
R57A는 스피로사이클릴이고;
R57은 R58, R59, R60 또는 R61이고;
R58은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R58A와 융합된 페닐이고; R58A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R59는 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R59A와 융합된 헤테로아릴이고; R59A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R60은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R60A와 융합되며; R60A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R61은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R62, OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, CO(O)R62, OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62, NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62, NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62, NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62, C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62, C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I로 치환되며;
R62는 R63, R64, R65 또는 R66이고;
R63은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R63A와 융합된 페닐이고; R63A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R64는 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R64A와 융합된 헤테로아릴이고; R64A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R65는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R65A와 융합되며; R65A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R66은 알킬, 알케닐 또는 알케닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R67, OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67, C(O)R67, CO(O)R67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67, NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67S(O)2R67, NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67, NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67, C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67, SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되며;
R67은 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고;
여기서, R57A, R58, R59, R60, R63, R64, R65 및 R67로 나타낸 상기 잔기들은 치환되지 않거나, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R68, OR68, SR68, S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, CO(O)R68, OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68, NR68S(O)2R68, NHC(O)OR68, NR68C(O)OR68, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2, NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2, C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68, SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I로 치환되고;
R68은 R69, R70, R71 또는 R72이고;
R69는 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R69A와 융합된 페닐이고; R69A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R70은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R70A와 융합된 헤테로아릴이고; R70A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R71은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R71A와 융합되며; R71A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R72는 알킬, 알케닐 또는 알케닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R73, OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73, C(O)R73, CO(O)R73, OC(O)R73, OC(O)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73, NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73, NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73, C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I로 치환되며;
R73은 알킬, 알케닐, 알케닐, 페닐, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고;
R69, R70 및 R71로 나타낸 상기 잔기들은 치환되지 않거나, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I로 치환된다.
또 다른 양태는, A1이 C(A2)이고; A2가 H인, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양태는, A1이 C(A2) 또는 N이고; A2가 H이고; B1이 NHR1인, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양태는, A1이 C(A2) 또는 N이고; A2가 H이고; B1이 NHR1이고; D1이 H인, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양태는, A1이 C(A2) 또는 N이고; A2가 H이고; B1이 NHR1이고; D1이 H이고; E1이 H인, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양태는, A1이 C(A2) 또는 N이고; A2가 H이고; B1이 NHR1이고; D1이 H이고; E1이 H이고; Y1이 NO2인, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양태는,
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-((디메틸아미노)메틸)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(메틸아미노)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-클로로페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-클로로페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-클로로페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-니트로페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(하이드록시메틸)페녹시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-클로로페녹시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-클로로페녹시)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-클로로페녹시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-클로로페녹시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-클로로페녹시)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-클로로페녹시)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-((1-메틸-1H-인돌-4-일)옥시)벤즈아미드;
2-(3-(아세틸아미노)페녹시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(4-아미노페녹시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(3-아미노페녹시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-메톡시페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(디메틸아미노)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-시아노페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일)옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-((2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일)옥시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-(3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-(3-(디메틸아미노)프로필)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-(2-(디메틸아미노)에틸)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(5-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐카바모일)페녹시)-N,N-디메틸벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-((디메틸아미노)메틸)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(3-모르폴린-4-일페녹시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)페녹시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3,5-디클로로페녹시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-클로로페녹시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(4-아미노-3-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(2-브로모페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((3-메틸-1H-인다졸-4-일)옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2,3-디플루오로페녹시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(3-브로모페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-에틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2,3-디플루오로페녹시)-N-((3-니트로-4-((1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((7-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2,3-디플루오로페녹시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(4-아미노-3-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-((4'-클로로-4-(2-피롤리딘-1-일에틸)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2,3-디클로로페녹시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((3-메틸-1H-인다졸-4-일)옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헵트-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-((2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2,5-디클로로페녹시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로펜트-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((3-메틸-1H-인돌-4-일)옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((3-메틸-1H-인돌-4-일)옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2,5-디클로로페녹시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((1-메틸-1H-인돌-4-일)옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-모르폴린-4-일페녹시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-((3-(3-모르폴린-4-일-3-옥소프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈아미드;
2-(3-(벤질옥시)페녹시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-시아노페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((3-(3-모르폴린-4-일-3-옥소프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((3-(3-모르폴린-4-일프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-((디메틸아미노)메틸)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-(1H-이미다졸-1-일)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-니트로페녹시)-N-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
3급-부틸 4-(5-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)아미노)카보닐)페녹시)벤질(에틸)카바메이트;
3급-부틸 3-(5-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)아미노)카보닐)페녹시)벤질(에틸)카바메이트;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-((에틸아미노)메틸)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-((에틸아미노)메틸)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(4-(아세틸아미노)페녹시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
3급-부틸 4-(5-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)아미노)카보닐)페녹시)페닐카바메이트;
2-(1,1'-비페닐-2-일옥시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
3급-부틸 3-(5-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)아미노)카보닐)페녹시)페닐카바메이트;
2-(1,1'-비페닐-3-일옥시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(4-(벤질옥시)페녹시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-모르폴린-4-일페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일)옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
3급-부틸 4-(3-(5-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)아미노)카보닐)페녹시)페닐)피페라진-1-카복실레이트;
2-(3-(벤질옥시)페녹시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(3-(벤질옥시)페녹시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-((2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시)벤즈아미드;
2-(4-(벤질옥시)페녹시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
3급-부틸 4-(4-(5-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)아미노)카보닐)페녹시)페닐)피페라진-1-카복실레이트;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(3-피리딘-4-일페녹시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(4-피리딘-4-일페녹시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(4-피리딘-3-일페녹시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(메틸카바모일)페녹시)-N-(4-(3-모르폴리노프로필아미노)-3-니트로페닐설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-(4-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)-3-니트로페닐설포닐)-2-(3-(메틸카바모일)페녹시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((3-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(3-(하이드록시메틸)페녹시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((4-메톡시벤질)옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
N-(4-((4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)-3-니트로페닐설포닐)-2-(3-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드;
4-(4-(1-(4'-클로로비페닐-2-일)에틸)피페라진-1-일)-2-(2-클로로페녹시)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드;
N-{[4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(3,5-디클로로페녹시)페닐]설포닐}-4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3-플루오로페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3-플루오로페녹시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3-플루오로페녹시)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로펜틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(2,3-디플루오로페녹시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2-플루오로페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(2-플루오로페녹시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2-플루오로페녹시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2-플루오로페녹시)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2-플루오로페녹시)-N-({4-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3-플루오로페녹시)-N-({4-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로펜틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(3-플루오로페녹시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로펜틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(2,3-디플루오로페녹시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로펜틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(2-플루오로페녹시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2,3-디플루오로페녹시)-N-({4-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2,3-디플루오로페녹시)-N-[(3-니트로-4-{[1-(티엔-3-일메틸)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(2-플루오로페녹시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(3-플루오로페녹시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(4-플루오로페녹시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2,3-디플루오로페녹시)-N-[(4-{[1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2,3-디플루오로페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-({4-[(1-알릴피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2,3-디플루오로페녹시)벤즈아미드;
2-(3-클로로-2-플루오로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로-2-플루오로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로-2-플루오로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로-2-플루오로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로-6-플루오로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로-6-플루오로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2,3-디플루오로페녹시)-N-[(4-{[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(4-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[3-(메톡시메톡시)-2-메틸페녹시]-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3-하이드록시-2-메틸페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-브로모페녹시)-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3-요오도페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[1-(2-페닐에틸)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3,4-디클로로페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로-3,5-디플루오로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3-메톡시페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[3-(하이드록시메틸)페녹시]-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,4-디메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,4-디메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]피페리딘-4-일}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-(2-클로로-3-하이드록시페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[1-(3-페닐프로필)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-에틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3-하이드록시페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로-3-플루오로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로-3-플루오로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2-메톡시페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2-메틸페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3-메틸페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[6-(4-클로로페닐)-1,3-벤조디옥솔-5-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2,3-디플루오로페녹시)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({1-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(2-모르폴린-4-일에틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
N-[(4-{[(4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[3-(1H-피롤-2-일)페녹시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3-플루오로페녹시)-N-[(4-{[(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6,7-디플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6,7-디플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
3급-부틸 4-(5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)아미노]카보닐}페녹시)-1H-인돌-1-카복실레이트;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(디메틸아미노)사이클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(디에틸아미노)사이클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
트랜스-2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-{4-[1-(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)에틸]피페라진-1-일}-2-(2-클로로페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로-4-하이드록시페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로-4-하이드록시페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-4-일)옥시]-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-4-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로-4-하이드록시페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-({1,3-비스[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1H-인돌-4-일}옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-({3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1H-인돌-4-일}옥시)벤즈아미드;
2-(5-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-3-니트로페닐설포닐카바모일)페녹시)-N,N-디메틸벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)-2-{[2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-4-일]옥시}벤즈아미드;
2-(2-클로로-4-하이드록시페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-{[6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-일]옥시}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)-2-{[6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-일]옥시}벤즈아미드;
2-[(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)메톡시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6,7-디플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
3급-부틸 4-[(5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)아미노]카보닐}페녹시)메틸]-1,3-티아졸-2-일카바메이트;
2-[(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)메톡시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[3-(아세틸아미노)페녹시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[3-(아세틸아미노)페녹시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(2-클로로페닐)아미노]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-메톡시-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(2-클로로페닐)아미노]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
3급-부틸 5-[5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-({[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]아미노}카보닐)페녹시]-1H-인돌-1-카복실레이트;
2-[(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(3-니트로-4-{[3-(3-옥소피페라진-1-일)프로필]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6,7-디플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-[(6,7-디플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6,7-디플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(3-니트로-4-{[3-(3-옥소피페라진-1-일)프로필]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(2-하이드록시-1-테트라하이드로-2H-피란-4-일에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-{[4-({[4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-[(6-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6,7-디플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(3-니트로-4-{[1-(1,3-티아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(4-아미노-3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-[(4-{[(4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(4-{[(3S,4R)-3-하이드록시-1-(1,3-티아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-{[4-(모르폴린-4-일아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-(모르폴린-4-일아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[3-(3-옥소피페라진-1-일)프로필]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(6-아미노피리딘-3-일)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{1-[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]에틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-4-일)옥시]-N-[(3-니트로-4-{[3-(3-옥소피페라진-1-일)프로필]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(3-니트로-4-{[(3S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일메틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(3-니트로-4-{[(3R)-테트라하이드로-2H-피란-3-일메틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
3급-부틸 5-(5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)아미노]카보닐}페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트;
2-[(6-아미노피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-[(3-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(3-클로로-1H-인돌-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-[(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-[(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-4-일)옥시]-N-({4-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
3급-부틸 5-(5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)아미노]카보닐}페녹시)피리딘-2-일카바메이트;
3급-부틸 4-(5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)아미노]카보닐}페녹시)피리딘-2-일카바메이트;
2-[(6-아미노피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(5-브로모피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
3급-부틸 5-(5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)아미노]카보닐}페녹시)피리딘-3-일카바메이트;
2-[(5-아미노피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
3급-부틸 4-(5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)아미노]카보닐}페녹시)피리딘-2-일카바메이트;
2-[(3-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-하이드록시피리딘-3-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-{[6-(벤질옥시)피리딘-3-일]옥시}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-(1,4-디옥산-2-일메톡시)-3-니트로페닐]설포닐}-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
2-[(3-클로로-1H-인돌-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)-2-[(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일)옥시]벤즈아미드;
2-[(6-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-(1,4-디옥산-2-일메톡시)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-[(6-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,4-디옥산-2-일메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,4-디옥산-2-일메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
트랜스-2-[(6-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
트랜스-2-[(6-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
2-{[3-(2-아미노에틸)-1H-인돌-5-일]옥시}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-{[3-(2-아미노에틸)-1H-인돌-5-일]옥시}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-플루오로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-클로로-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(1,4-디옥산-2-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
N-{[5-브로모-6-(1,4-디옥산-2-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
트랜스-N-({5-브로모-6-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
2-(3-아미노-5-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(2-모르폴린-4-일에톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)옥시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-({5-브로모-6-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일)옥시]벤즈아미드;
트랜스-2-[(6-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[5-(4-클로로페닐)-2,3,6,7-테트라하이드로옥세핀-4-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
트랜스-2-[(6-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[5-(4-클로로페닐)-2,3,6,7-테트라하이드로옥세핀-4-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(4-모르폴린-4-일부트-2-이닐)옥시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(4-{[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-에티닐-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-에티닐-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
트랜스-2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)옥시]피리딘-3-일}설포닐)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-에틸모르폴린-3-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(3-니트로-4-{[(3S)-1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-3-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
트랜스-N-({5-브로모-6-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)옥시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(디사이클로프로필아미노)사이클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(3-니트로-4-{[4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)사이클로헥실]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(3-니트로-4-{[4-(4-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페라진-1-일)사이클로헥실]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(4-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(4-{[(4-하이드록시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-({3-[3-(디메틸아미노)프로필]-1H-인돌-4-일}옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-({3-[3-(디메틸아미노)프로필]-1H-인돌-4-일}옥시)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로프로필-4-플루오로피페리딘-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-4-일]옥시}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-(1,4-디옥산-2-일메톡시)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
트랜스-2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,4-디옥산-2-일메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-브로모피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-아미노-5-(5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)아미노]카보닐}페녹시)니코틴아미드;
2-[(6-아미노-5-시아노피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-{[6-(아세틸아미노)피리딘-3-일]옥시}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-({6-[(메틸설포닐)아미노]피리딘-3-일}옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({(3R)-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피롤리딘-3-일}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-브로모피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-브로모피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-브로모피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,4-디옥산-2-일메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-메틸피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-옥세탄-3-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-이소프로필피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
트랜스-2-[(6-아미노-5-브로모피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-4-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-사이클로프로필모르폴린-2-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-사이클로프로필피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({4-플루오로-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피페리딘-4-일}메톡시)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
3급-부틸 6-브로모-4-(5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)아미노]카보닐}페녹시)피리딘-2-일카바메이트;
3급-부틸 4-(5-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐카바모일)페녹시)피리딘-2,6-디일디카바메이트;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[6-(사이클로프로필아미노)피리딘-3-일]옥시}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-({6-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]피리딘-3-일}옥시)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-({6-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]피리딘-3-일}옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-{[5-클로로-6-(메틸아미노)피리딘-3-일]옥시}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[({4-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]모르폴린-2-일}메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(2-아미노-6-브로모피리딘-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(2,6-디아미노피리딘-4-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({(3R)-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피페리딘-3-일}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
3급-부틸 5-브로모-4-(5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)아미노]카보닐}페녹시)피리딘-2-일카바메이트;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-({6-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]피리딘-3-일}옥시)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-하이드록시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-[4-({9-(4-클로로페닐)-3-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]-3-아자스피로[5.5]운데크-8-엔-8-일}메틸)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[9-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-3-아자스피로[5.5]운데크-8-엔-8-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-[(5-클로로-6-{[1-(N,N-디메틸글리실)-4-플루오로피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({(3R)-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피롤리딘-3-일}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-[(2-아미노-5-브로모피리딘-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-[4-({4'-클로로-3-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-{[5-클로로-6-({(3R)-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피롤리딘-3-일}메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-[(5-클로로-6-{[(3R)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
트랜스-2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-시아노사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-플루오로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-[(5-클로로-6-{[1-(2,2-디플루오로에틸)-4-플루오로피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-({3-클로로-4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[6-({4-플루오로-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피페리딘-4-일}메톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-[2-(1H-피라졸-4-일)페녹시]벤즈아미드;
2-[2-(2-아미노피리딘-3-일)페녹시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-[2-(1H-피라졸-5-일)페녹시]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-({5-클로로-6-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
N-({3-클로로-4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
N-({3-클로로-4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]페닐}설포닐)-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드;
3급-부틸 5-[(4-{4-[({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)카바모일]-3-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]페닐}피페라진-1-일)메틸]-4-(4-클로로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트;
N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]-N-[(4-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-니트로-4-({[4-(옥세탄-3-일)모르폴린-2-일]메틸}아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-{[3-니트로-4-({[4-(옥세탄-3-일)모르폴린-2-일]메틸}아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]-N-[(4-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-클로로-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-[(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-4-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-4-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-[(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-4-일)옥시]벤즈아미드;
2-[(3-아미노-1H-인다졸-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(3-아미노-1H-인다졸-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(3-아미노-1H-인다졸-4-일)옥시]-N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
2-[(3-아미노-1H-인다졸-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]메톡시}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(3-아미노-1H-인다졸-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-클로로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]설포닐}-2-[(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-4-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-사이클로프로필모르폴린-2-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-[(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-4-일)옥시]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-니트로-4-(2-옥사스피로[3.5]논-7-일메톡시)페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2S)-4-사이클로프로필모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-({5-클로로-6-[(트랜스-1-플루오로-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-({5-클로로-6-[(시스-1-플루오로-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
2-[(3-아미노-1H-인다졸-4-일)옥시]-N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-[(3-클로로-1H-인다졸-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(시스-4-에틸-4-하이드록시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-니트로-4-({[(2S)-4-(옥세탄-3-일)모르폴린-2-일]메틸}아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-니트로-6-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]피리딘-3-일}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(2-옥사스피로[3.5]논-7-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[트랜스-4-(모르폴린-4-일)사이클로헥실]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[시스-4-(모르폴린-4-일)사이클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-({[4-(메톡시메틸)사이클로헥실]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(3R)-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(3S)-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
N-[4-({2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤조일}설파모일)-2-니트로페닐]모르폴린-4-카복스아미드;
N-[4-({2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤조일}설파모일)-2-니트로페닐]-4-시아노피페리딘-1-카복스아미드인 화학식 I의 화합물; 및 이들의 치료적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사산물에 관한 것이다.
또 다른 양태는 2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드; 및 이의 치료적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사산물에 관한 것이다.
또 다른 양태는 트랜스-2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드; 및 이의 치료적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사산물에 관한 것이다.
또 다른 양태는 2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(3R)-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드; 및 이의 치료적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사산물에 관한 것이다.
또 다른 양태는 트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(3-니트로-4-{[4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)사이클로헥실]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드; 및 이의 치료적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사산물에 관한 것이다.
또 다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(3-니트로-4-{[(3S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일메틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드; 및 이의 치료적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사산물에 관한 것이다.
또 다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-4-일)옥시]-N-[(3-니트로-4-{[3-(3-옥소피페라진-1-일)프로필]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드; 및 이의 치료적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사산물에 관한 것이다.
또 다른 양태는 2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드; 및 이의 치료적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사산물에 관한 것이다.
또 다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3,4-디클로로페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드; 및 이의 치료적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사산물에 관한 것이다.
또 다른 양태는 2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드; 및 이의 치료적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사산물에 관한 것이다.
또 다른 양태는 4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-(2-(디메틸아미노)에틸)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드; 및 이의 치료적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사산물에 관한 것이다.
또 다른 양태는 4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드; 및 이의 치료적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사산물에 관한 것이다.
또 다른 양태는 4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-클로로페녹시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드; 및 이의 치료적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사산물에 관한 것이다.
또 다른 양태는 4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드; 및 이의 치료적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사산물에 관한 것이다.
또 다른 양태는 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 대장암, 식도암, 간세포암, 림프아구성 백혈병, 소포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프계 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 만성 림프구성 백혈병, 골수종, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암의 치료를 위한 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 부형제 및 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 환자에서 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 대장암, 식도암, 간세포암, 림프아구성 백혈병, 소포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프계 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 만성 림프구성 백혈병, 골수종, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 상기 환자에게 투여함을 포함한다.
또 다른 양태는 환자에서 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 대장암, 식도암, 간세포암, 림프아구성 백혈병, 소포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프계 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 만성 림프구성 백혈병, 골수종, 소세포 폐암 또는 비장암을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 치료적 유효량의 하나의 추가의 치료제 또는 하나 초과의 추가의 치료제를 상기 환자에게 투여함을 포함한다.
발명의 상세한 설명
본 명세서에서 다양한 잔기들은 식별자들(숫자 및/또는 알파벳 위첨자를 갖는 대문자)로 나타내며, 특정하게 구현될 수 있다.
모든 잔기들 및 이들의 조합에 대해 적절한 원자가들이 유지되고, 하나를 초과하는 원자를 갖는 1가 잔기들은 좌측으로부터 우측으로 표기되고 이들의 왼쪽 말단을 통해 부착되며, 2가 잔기들 역시 좌측으로부터 우측으로 표기된다는 것을 이해해야 한다.
또한, 본 명세서에서 다양한 잔기의 특정 양태는 동일한 식별자를 갖는 또 다른 특정 양태와 동일하거나 상이할 수 있다는 것을 이해해야 한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알케닐"은 2개 내지 10개의 탄소를 함유하고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 쇄를 의미한다. 용어 "Cx-Cy 알킬"은 x개 내지 y개의 탄소 원자를 함유하는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 쇄를 의미한다. 용어 "C2-C4 알케닐"은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 그룹을 의미한다. 알케닐의 대표적인 예로는 부타-2,3-디에닐, 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 2-메틸-1-헵테닐 및 3-데세닐이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
용어 "알케닐렌"은 탄소수 2 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소로부터 유도된 2가 그룹을 의미하며, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유한다. 용어 "Cx-Cy 알킬렌"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 x개 내지 y개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 쇄로부터 유도된 2가 그룹을 의미한다. 알케닐렌의 대표적인 예로는 -CH=CH- 및 -CH2CH=CH-가 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 1개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 쇄를 의미한다. 용어 "Cx-Cy 알킬"은 x개 내지 y개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 의미한다. 예를 들면 "C2-C10 알킬"은 2개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 의미한다. 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
용어 "알킬렌"은 탄소수 1 내지 10, 예를 들면, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 쇄로부터 유도된 2가 그룹을 의미한다. 용어 "Cx-Cy 알킬렌"은 x개 내지 y개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 2가 그룹을 의미한다. 예를 들면 "C2-C6 알킬렌"은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 의미한다. 알킬렌의 예로는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- 및 -CH2CH(CH3)CH2-가 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알키닐"은 2개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 그룹을 의미한다. 용어 "Cx-Cy 알키닐"은 x개 내지 y개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 그룹을 의미한다. 알키닐의 대표적인 예로는 아세틸레닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-펜티닐 및 1-부티닐이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알키닐렌"은 2개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 그룹으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아릴"은 페닐을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "사이클릭 잔기"는 벤젠, 페닐, 페닐렌, 사이클로알칸, 사이클로알킬, 사이클로알킬렌, 사이클로알켄, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐렌, 사이클로알킨, 사이클로알키닐, 사이클로알키닐렌, 헤테로아렌, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알칸, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알켄, 헤테로사이클로알케닐 및 스피로알킬을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "사이클로알킬렌" 또는 사이클로알킬" 또는 "사이클로알칸"은 모노사이클릭 또는 브릿지된 탄화수소 환 시스템을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알킬은 3개 내지 8개의 탄소 원자, 0개의 헤테로원자 및 0개의 이중 결합을 함유하는 카보사이클릭 환 시스템이다. 모노사이클릭 환 시스템의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 포함된다. 모노사이클릭 환은 1개 또는 2개의 알킬렌 브릿지를 함유할 수 있으며, 이들 각각은 1개, 2개 또는 3개의 탄소 원자로 이루어지고, 이들 각각은 상기 환 시스템의 2개의 비-인접 탄소 원자들을 연결한다. 이러한 브릿지된 사이클로알킬 환 시스템의 비제한적인 예로는 비사이클로[3.1.1]헵탄, 비사이클로[2.2.1]헵탄, 비사이클로[2.2.2]옥탄, 비사이클로[3.2.2]노난, 비사이클로[3.3.1]노난, 비사이클로[4.2.1]노난, 트리사이클로[3.3.1.03,7]노난(옥타하이드로-2,5-메타노펜탈렌 또는 노르아다만탄) 및 트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸(아다만탄)이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 모노사이클릭 및 브릿지된 사이클로알킬은, 상기 환 시스템 내에 함유된 임의의 치환 가능한 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "사이클로알케닐렌" 또는 "사이클로알케닐" 또는 "사이클로알켄"은 모노사이클릭 또는 브릿지된 탄화수소 환 시스템을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알케닐은 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는다. 4원 환 시스템은 하나의 이중 결합을 갖고, 5원 또는 6원 환 시스템은 1개 또는 2개의 이중 결합을 가지며, 7원 또는 8원 환 시스템은 1개, 2개 또는 3개의 이중 결합을 갖는다. 모노사이클릭 사이클로알케닐 그룹의 대표적인 예로는 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 모노사이클릭 사이클로알케닐 환은 1개 또는 2개의 알킬렌 브릿지를 함유할 수 있으며, 이들 각각은 1개, 2개 또는 3개의 탄소 원자로 이루어지고, 이들 각각은 상기 환 시스템의 2개의 비-인접 탄소 원자들을 연결한다. 비사이클릭 사이클로알케닐 그룹의 대표적인 예로는 4,5,6,7-테트라하이드로-3aH-인덴, 옥타하이드로나프탈레닐 및 1,6-디하이드로-펜탈렌이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 모노사이클릭 및 브릿지된 사이클로알케닐은, 상기 환 시스템 내에 함유된 임의의 치환 가능한 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "사이클로알킨" 또는 "사이클로알키닐" 또는 "사이클로알키닐렌"은 모노사이클릭 또는 브릿지된 탄화수소 환 시스템을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알키닐은 8개 이상의 탄소 원자, 0개의 헤테로원자 및 1개 이상의 삼중 결합을 갖는다. 모노사이클릭 사이클로알키닐 환은 1개 또는 2개의 알킬렌 브릿지를 함유할 수 있으며, 이들 각각은 1개, 2개 또는 3개의 탄소 원자로 이루어지고, 이들 각각은 상기 환 시스템의 2개의 비-인접 탄소 원자들을 연결한다. 모노사이클릭 및 브릿지된 사이클로알키닐은, 상기 환 시스템 내에 함유된 임의의 치환 가능한 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로아렌" 또는 "헤테로아릴" 또는 "헤테로아릴렌"은 적어도 하나의 탄소 원자와 하나 이상의 독립적으로 선택된 질소, 산소 또는 황 원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 환을 의미한다. 본 발명의 헤테로아렌은 환의 임의의 인접 원자를 통해 결합되며, 단 적절한 원자가를 유지해야 한다. 헤테로아릴의 대표적인 예로는 푸라닐(푸란-2-일이 비제한적으로 포함됨), 이미다졸릴(1H-이미다졸-1-일이 비제한적으로 포함됨), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐(예를 들면, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일), 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐(티엔-2-일, 티엔-3-일이 비제한적으로 포함됨), 트리아졸릴 및 트리아지닐이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로사이클로알칸" 또는 "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클로알킬렌"은 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 및 0개의 이중 결합을 함유하는 모노사이클릭 또는 브릿지된 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 환을 의미한다. 모노사이클릭 및 브릿지된 헤테로사이클로알칸은, 상기 환 내에 함유된 임의의 치환 가능한 탄소 원자 또는 임의의 치환 가능한 질소 원자를 통해 모 분자 잔기에 연결된다. 헤테로사이클 환에서의 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클로알칸 그룹의 대표적인 예로는 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 디옥솔라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로티오피라닐, 옥세타닐, 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 아제티딘, 아제파닐, 아지리디닐, 디아제파닐, 디티올라닐, 디티아닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피라졸리디닐, 테트라하이드로티에닐, 티아디아졸리디닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐 및 트리티아닐이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로사이클로알켄" 또는 "헤테로사이클로알케닐" 또는 "헤테로사이클로알케닐렌"은 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 및 하나 이상의 이중 결합을 함유하는, 모노사이클릭 또는 브릿지된 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 환을 의미한다. 모노사이클릭 및 브릿지된 헤테로사이클로알켄은, 상기 환 내에 함유된 임의의 치환 가능한 탄소 원자 또는 임의의 치환 가능한 질소 원자를 통해 모 분자 잔기에 연결된다. 헤테로사이클 환에서의 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클로알켄 그룹의 대표적인 예로는 테트라하이드로옥소시닐, 1,4,5,6-테트라하이드로피리다지닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 디하이드로피라닐, 이미다졸리닐, 이소티아졸리닐, 옥사디아졸리닐, 이속사졸리닐, 옥사졸리닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피롤리닐, 티아디아졸리닐, 티아졸리닐 및 티오피라닐이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "페닐렌"은 페닐로부터 수소 원자를 제거하여 형성된 2가 라디칼을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "스피로알킬"은, 양쪽 말단이 동일한 탄소 원자에 부착되어 있는 알킬렌을 의미하며, C2-스피로알킬, C3-스피로알킬, C4-스피로알킬, C5-스피로알킬, C6-스피로알킬, C7-스피로알킬, C8-스피로알킬, C9-스피로알킬 등으로 예시된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "스피로헤테로알킬"은 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체된 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 대체되지 않거나 N으로 대체된 1개 또는 2개의 CH 잔기를 갖는 스피로알킬을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "스피로헤테로알케닐"은 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체된 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 대체되지 않거나 N으로 대체된 1개 또는 2개의 CH 잔기를 갖는 스피로알케닐을 의미하고, 또한 대체되지 않거나 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체된 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체된 1개 또는 2개의 CH 잔기를 갖는 스피로알케닐을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "스피로사이클로"는 동일한 탄소 원자 위의 2개의 치환체가, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 사이클로알칸, 헤테로사이클로알칸, 사이클로알켄 또는 헤테로사이클로알켄 환을 형성한 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "C2-C5-스피로알킬"은 C2-스피로알킬, C3-스피로알킬, C4-스피로알킬 및 C5-스피로알킬을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "C2-스피로알킬"은, 양쪽 말단이 동일한 CH2 잔기의 수소원자들을 대체한 에트-1,2-일렌을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "C3-스피로알킬"은, 양쪽 말단이 동일한 CH2 잔기의 수소원자들을 대체한 프로프-1,3-일렌을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "C4-스피로알킬"은, 양쪽 말단이 동일한 CH2 잔기의 수소원자들을 대체한 부트-1,4-일렌을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "C5-스피로알킬"은, 양쪽 말단이 동일한 CH2 잔기의 수소원자들을 대체한 펜트-1,5-일렌을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "C6-스피로알킬"은, 양쪽 말단이 동일한 CH2 잔기의 수소원자들을 대체하는 헥스-1,6-일렌을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "NH 보호 그룹"은 트리클로로에톡시카보닐, 트리브로모에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 파라-니트로벤질카보닐, 오르토-브로모벤질옥시카보닐, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 페닐아세틸, 포르밀, 아세틸, 벤조일, 3급-아밀옥시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 파라-메톡시벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질-옥시카보닐, 4-(페닐아조)벤질옥시카보닐, 2-푸르푸릴-옥시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 1,1-디메틸프로폭시-카보닐, 이소프로폭시카보닐, 프탈로일, 석시닐, 알라닐, 류실, 1-아다만틸옥시카보닐, 8-퀴놀릴옥시카보닐, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 2-니트로페닐티오, 메탄설포닐, 파라-톨루엔설포닐, N,N-디메틸아미노메틸렌, 벤질리덴, 2-하이드록시벤질리덴, 2-하이드록시-5-클로로벤질리덴, 2-하이드록시-1-나프틸-메틸렌, 3-하이드록시-4-피리딜메틸렌, 사이클로헥실리덴, 2-에톡시카보닐사이클로헥실리덴, 2-에톡시카보닐사이클로펜틸리덴, 2-아세틸사이클로헥실리덴, 3,3-디메틸-5-옥시사이클로-헥실리덴, 디페닐포스포릴, 디벤질포스포릴, 5-메틸-2-옥소-2H-1,3-디옥솔-4-일-메틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 및 트리페닐실릴을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "C(O)OH 보호 그룹"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 1,1-디메틸프로필, n-부틸, 3급-부틸, 페닐, 나프틸, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 파라-니트로벤질, 파라-메톡시벤질, 비스(파라-메톡시페닐)메틸, 아세틸메틸, 벤조일메틸, 파라-니트로벤조일메틸, 파라-브로모벤조일메틸, 파라-메탄설포닐벤조일메틸, 2-테트라하이드로피라닐 2-테트라하이드로푸라닐, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 프탈이미도메틸, 석신이미도메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 메틸티오메틸, 2-메틸티오에틸, 페닐티오메틸, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 3-메틸-3-부테닐, 알릴, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 3급-부틸디페닐실릴, 디페닐메틸실릴 및 3급-부틸메톡시페닐실릴을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "OH 또는 SH 보호 그룹"은 벤질옥시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐, 4-브로모벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 1,1-디메틸프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 이소부틸옥시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2,2,2-트리브로모에톡시카보닐, 2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐, 2-(페닐설포닐)에톡시카보닐, 2-(트리페닐포스포니오)에톡시카보닐, 2-푸르푸릴옥시카보닐, 1-아다만틸옥시카보닐, 비닐옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, S-벤질티오카보닐, 4-에톡시-1-나프틸옥시카보닐, 8-퀴놀릴옥시카보닐, 아세틸, 포르밀, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 페녹시아세틸, 피발로일, 벤조일, 메틸, 3급-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 3-메틸-3-부테닐, 알릴, 벤질 (페닐메틸), 파라-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 벤질옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로-에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 1-에톡시에틸, 메탄설포닐, 파라-톨루엔설포닐, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 3급-부틸디페닐실릴, 디페닐메틸실릴 및 3급-부틸메톡시페닐실릴을 의미한다.
화합물
본 발명의 화합물에는 기하 이성체들이 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 E 또는 Z 배열의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 함유할 수 있으며, 여기서, 칸-인골드-프렐로그 순위 규칙(Cahn-Ingold-Prelog Priority Rules)에 의해 결정된 바와 같이, 용어 "E"는 높은 차수의 치환체들이 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중 결합의 반대 면 위에 있음을 의미하고, 용어 "Z"는 높은 차수의 치환체들이 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중 결합의 동일 면 위에 있음을 의미한다. 본 발명의 화합물은 또한 "E" 및 "Z" 이성체들의 혼합물로서 존재할 수도 있다. 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 주위의 치환체들은 시스 또는 트랜스 배열로 표시된다. 또한, 본 발명은 아다만탄 환 시스템 주위의 치환체들의 배치로부터 수득되는 각종 이성체들 및 이들의 혼합물을 예상한다. 아다만탄 환 시스템 내의 단일 환 주위의 2개의 치환체는 Z 또는 E 상대 배열로 표시된다[참조예: C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org . Chem . 1998, 63, 2758-2760; and E. L. Eliel, and S.H. Wilen. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds. New York, NY: John Wiley & Sons, Inc].
본 발명의 화합물은 R 또는 S 배열의 비대칭 치환된 탄소 원자들을 함유하며, 여기서 용어 "R" 및 "S"는 문헌[참조: IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10]에서 정의된 바와 같다. 동일한 양의 R 및 S 배열을 갖는 비대칭 치환된 탄소 원자들을 갖는 화합물은 이들 탄소 원자들에서 라세미성이다. 하나의 배열을 다른 배열들에 비해 과량으로 갖는 원자는 더 높은 양, 바람직하게는 약 85% 내지 90%의 과량, 더욱 바람직하게는 약 95% 내지 99%의 과량, 특히 더 바람직하게는 약 99% 이상의 과량으로 존재하는 배열로 지정된다. 따라서, 본 발명은 라세미 혼합물, 상대 및 절대 입체이성체, 및 상대 및 절대 입체이성체들의 혼합물을 포함한다.
NH, C(O)OH, OH 또는 SH 잔기들을 함유하는 본 발명의 화합물은 이들에 부착된 프로드럭-형성 잔기들을 가질 수 있다. 프로드럭-형성 잔기는 생체 내에서 대사 과정에 의해 제거되고, 유리된 하이드록실, 아미노 또는 카복실산을 갖는 화합물을 방출한다. 프로드럭은 용해도 및/또는 소수도, 위장관내 흡수, 생체이용율, 조직 침투성, 및 청소율과 같은, 상기 화합물들의 약동학적 특성들을 조절하는 데 유용하다. 프로드럭-형성 잔기를 갖는 화합물의 하나의 예는 [3-클로로-5-(5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)아미노]카보닐}페녹시)-2-이미노피리딘-1(2H)-일]메틸 디하이드로겐 포스페이트(실시예 397)이며, 이는 2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드(실시예 318)의 프로드럭이다.
동위원소 풍부 화합물 또는 동위원소 표지된 화합물
본 발명의 화합물은, 자연에서 가장 풍부하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 하나 이상의 원자를 함유한 동위원소-표지된 형태 또는 동위원소-풍부 형태로 존재할 수 있다. 동위원소는 방사성 또는 비-방사성 동위원소일 수 있다. 수소, 탄소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드와 같은 원자의 동위원소로는 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 32P, 35S, 18F, 36Cl 및 125I가 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 상기 원자들 및/또는 기타 원자들의 다른 동위원소를 함유하는 화합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
또 다른 양태에서, 동위원소-표지된 화합물은 중수소(2H), 삼중수소(3H) 또는 14C 동위원소를 함유한다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 당업자에게 익히 공지된 일반적 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 동위원소-표지된 화합물은, 표지되지 않은 시약을, 용이하게 입수할 수 있는 동위원소-표지된 시약으로 대체하여, 본 명세서에 기술된 실시예 및 반응식에 기술된 방법을 실시함으로써 편리하게 제조될 수 있다. 몇몇 경우, 정상 원자를 이의 동위원소로 교환하기 위해 화합물을 동위원소-표지된 시약으로 처리할 수 있는데, 예를 들면, D2SO4/D2O와 같은 중수소 산의 작용에 의해 수소를 중수소로 교환할 수 있다. 상기한 것들에 추가로하여, 관련 방법들 및 중간체들은 예컨대 문헌[참조: Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); PCT 공보 WO 제1997010223호, WO 제2005099353호, WO 제1995007271호, WO 제2006008754호; US 특허 제7538189호, 제7534814호, 제7531685호, 제7528131호, 제7521421호, 제7514068호, 제7511013호; US 특허 출원 공보 제20090137457호, 제20090131485호, 제20090131363호, 제20090118238호, 제20090111840호, 제20090105338호, 제20090105307호, 제20090105147호, 제20090093422호, 제20090088416호 및 제20090082471호]에 기재되어 있으며 상기 방법들은 본 명세서에 참조로 인용된다.
본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 결합 검정에서 Bcl-2 억제제의 유효성을 측정하기 위한 표준으로서 사용될 수 있다. 동위원소-표지되지 않은 모 화합물의 작용 메커니즘과 대사 경로를 평가함으로써 해당 화합물의 생체내 대사 과정(metabolic fate)을 조사하기 위한 약제학적 연구에서 동위원소 함유 화합물이 사용되었다[참조: Blake et al. J. Pharm . Sci . 64, 3, 367-391 (1975)]. 이러한 대사 연구는 안전하고 효과적인 치료 약물의 설계시에 중요한데, 그 이유는, 생체내 활성 화합물이 환자에게 투여되기 때문이거나 또는 모 화합물로부터 생성되는 대사산물이 독성 또는 발암성인 것으로 나타나기 때문이다[참조: Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp . Radiopharmaceut ., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can . J. Physiol . Pharmacol ., 77, 79-88 (1999)].
또한, Bcl-2 활성과 관련된 질환 및 상태의 치료에는 "헤비 드럭(heavy drug)"이라 불리는 중수소화된 약물과 같은 비-방사성 동위원소 함유 약물이 사용될 수 있다. 화합물에 존재하는 동위원소의 양을 이의 자연 존재비 이상으로 높이는 것을 농축(enrichment)이라 부른다. 농축량의 예로는 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96몰% 내지 약 100몰%가 포함된다. 설치류 및 개를 포함하는 포유동물에서, 정상 원자의 약 15% 이하를 무거운 동위원소로 대체하는 것을 수일 내지 수주의 기간 동안 시행하고 유지하였으며, 최소의 부작용이 관찰되었다(참조: Czajka D M and Finkel A J, Ann. N. Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357). 사람의 체액에서 15% 내지 23%만큼 높은 양을 중수소로 급격히 대체하는 것은 독성을 유발하지 않는 것으로 밝혀졌다[참조: Blagojevic N et al., "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)].
약물의 안정한 동위원소 표지화는 pKa 및 지질 용해도와 같은 물리-화학적 성질을 변화시킬 수 있다. 이러한 효과 및 변화는, 동위원소 치환이 리간드-수용체 상호작용에 관련된 영역에 영향을 미치는 경우, 해당 약물 분자의 약력학적 반응에 영향을 미칠 수 있다. 안정한 동위원소-표지된 분자의 물리적 특성들 중의 몇 가지는 표지되지 않은 분자의 특성들과 상이한 반면, 화학적 및 생물학적 특성은 동일하며, 단, 하나의 중요한 예외로서, 무거운 동위원소의 질량 증가로 인해 무거운 동위원소와 또 다른 원자를 포함하는 임의의 결합은 가벼운 동위원소와 상기 원자 사이의 동일한 결합보다 더 강할 것이다. 따라서, 대사 또는 효소적 변형 부위에서의 동위원소의 도입은, 상기 반응들을 지체시켜, 비-동위원소 화합물에 관한 약동학적 프로파일 또는 효능을 잠재적으로 변화시킬 것이다.
아미드, 에스테르 및 프로드럭
프로드럭은 몇몇 확인된 바람직하지 못한 물리적 또는 생물학적 특성을 개선하기 위해 고안된 활성 약물의 유도체이다. 상기 물리적 특성은 일반적으로 용해도(너무 높거나 불충분한 지질용해도 또는 수용해도) 또는 이와 관련된 안정성이며, 문제가 되는 생물학적 특성은 너무 빠른 대사 또는 불량한 생체이용율을 포함하고, 이것 자체가 물리화학적 특성과 관련될 수 있다.
프로드럭은 일반적으로 a) 활성 약물의 에스테르, 헤미에스테르, 카보네이트 에스테르, 니트레이트 에스테르, 아미드, 하이드록삼산, 카바메이트, 이민, 만니히 염기, 포스페이트, 포스페이트 에스테르, 및 엔아민을 형성하거나, b) 상기 약물을 아조, 글리코사이드, 펩타이드 및 에테르 관능 그룹으로 관능화시키거나, c) 아미날, 헤미-아미날, 중합체, 염, 착물, 포스포르아미드, 아세탈, 헤미아세탈 및 케탈 형태의 약물을 사용함으로써 제조된다[참조예: Andrejus Korolkovas's, "Essentials of Medicinal Chemistry", John Wiley-Interscience Publications, John Wiley and Sons, New York (1988), pp. 97-118, 상기 문헌은 전문이 본 명세서에 참조로 인용됨].
에스테르는, 당업자에게 공지된 일반적인 방법에 의해 하이드록실 그룹 또는 카복시 그룹을 함유하는 화학식 I의 기질로부터 제조될 수 있다. 이들 화합물의 통상적 반응은 헤테로원자들 중의 하나를 또 다른 원자로 대체시키는 치환이며, 예를 들면 다음과 같다.
반응식 1
아미드는 아미노 그룹 또는 카복시 그룹을 함유하는 화학식 I의 기질로부터 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 또한, 에스테르를 아민 또는 암모니아와 반응시켜 아미드를 형성할 수도 있다.
반응식 2
화학식 I의 화합물로부터 아미드를 제조하는 또 다른 방법은 카복실산과 아민을 함께 가열하는 것이다.
반응식 3
상기 반응식 2 및 3에서, R 및 R'는 독립적으로 화학식 I의 기질, 알킬 또는 수소이다.
화학식 I의 화합물에서 A1, B1, D1, E1, Y1, L1, Z1A, Z2A, Z1, Z2 및 Z3에 적합한 그룹은 독립적으로 선택된다. 본 발명의 기술된 양태들은 조합될 수 있다. 이러한 조합은 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 사료된다. 예를 들어, 임의의 A1, B1, D1, E1, Y1, L1, Z1A, Z2A, Z1, Z2 및 Z3 중의 임의의 것에 대한 양태들은 또 다른 임의의 A1, B1, D1, E1, Y1, L1, Z1A, Z2A, Z1, Z2 및 Z3 중의 임의의 다른 것에 대해 정의된 양태들과 조합될 수 있는 것으로 사료된다.
따라서, 본 발명의 하나의 양태는 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질의 억제제로서 유용한 화합물 또는 이의 치료적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 프로드럭의 염에 관한 것으로, 상기 화합물은 화학식 I을 갖는다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
A1은 N 또는 C(A2)이고;
A2는 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고;
B1은 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고;
D1은 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고;
E1은 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고;
Y1은 H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, SO2R17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 또는 NHSO2R17이거나;
E1 및 Y1은, 이들이 부착된 원자들과 함께, 벤젠, 나프틸렌, 헤테로아렌 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
A2, B1 및 D1은 독립적으로 선택된 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이거나;
Y1 및 B1은, 이들이 부착된 원자들과 함께, 벤젠, 나프틸렌, 헤테로아렌 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
A2, D1 및 E1은 독립적으로 선택된 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이거나;
A2 및 B1은, 이들이 부착된 원자들과 함께, 벤젠, 나프틸렌, 헤테로아렌 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
D1, E1 및 Y1은 독립적으로 선택된 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이거나;
A2 및 D1은, 이들이 부착된 원자들과 함께, 벤젠, 나프탈렌, 헤테로아렌, 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
B1, E1 및 Y1은 독립적으로 선택된 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고;
R1은 R2, R3, R4 또는 R5이고;
R1A는 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐이고;
R2는 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R2A와 융합된 페닐이고; R2A는 사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알칸이고;
R3은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R3A와 융합된 헤테로아릴이고; R3A는 사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알칸이고;
R4는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R4A와 융합되며; R4A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R5는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I로 치환되며;
R6은 C2-C5-스피로알킬이고, 이들 각각은 치환되지 않거나 OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) 또는 N(CH3)2로 치환되며;
R6A 및 R6B는 독립적으로 선택된 알킬이거나, 이들이 부착된 N과 함께, R6C이고;
R6C는 아지리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-1-일이고, 이들 각각은, 대체되지 않거나 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체된 하나의 CH2 잔기를 가지며;
R7은 R8, R9, R10 또는 R11이고;
R8은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R8A와 융합된 페닐이고; R8A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R9는 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R9A와 융합된 헤테로아릴이고; R9A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R10은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R10A와 융합되며; R10A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R11은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, CO(O)R12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I로 치환되며;
R12는 R13, R14, R15 또는 R16이고;
R13은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R13A와 융합된 페닐이고; R13A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R14는 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R14A와 융합된 헤테로아릴이고; R14A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R15는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R15A와 융합되며; R15A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R16은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
R17은 R18, R19, R20 또는 R21이고;
R18은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R18A와 융합된 페닐이고; R18A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R19는 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R19A와 융합된 헤테로아릴이고; R19A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R20은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R20A와 융합되며; R20A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R21은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R22, OR22, SR22, S(O)R22, SO2R22, C(O)R22, CO(O)R22, OC(O)R22, OC(O)OR22, NH2, NHR22, N(R22)2, NHC(O)R22, NR22C(O)R22, NHS(O)2R22, NR22S(O)2R22, NHC(O)OR22, NR22C(O)OR22, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR22, NHC(O)N(R22)2, NR22C(O)NHR22, NR22C(O)N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR22, C(O)NHSO2R22, C(O)NR22SO2R22, SO2NH2, SO2NHR22, SO2N(R22)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR22, C(N)N(R22)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I로 치환되며;
R22는 R23, R24 또는 R25이고;
R23은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R23A와 융합된 페닐이고; R23A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R24는 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R24A와 융합된 헤테로아렌이고; R24A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R25는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R25A와 융합되며; R25A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
Z1은 R26 또는 R27이고;
Z2는 R28, R29 또는 R30이고;
Z1A 및 Z2A는 둘 다 부재하거나, 함께 CH2, CH2CH2 또는 Z12A를 형성하고;
Z12A는 NH, N(CH3), S, S(O) 또는 SO2에 의해 대체된 1개 또는 2개의 CH2 잔기를 갖는 C2-C6-알킬렌이고;
L1은 R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, C(O)R37, CO(O)R37, OC(O)R37, OC(O)OR37, NHR37, C(O)NH, C(O)NR37, C(O)NHOR37, C(O)NHSO2R37, SO2NH, SO2NHR37, C(N)NH, C(N)NHR37이고;
R26은 융합되지 않거나 벤젠 또는 헤테로아렌 또는 R26A와 융합된 페닐렌이고; R26A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R27은 융합되지 않거나 벤젠 또는 헤테로아렌 또는 R27A와 융합된 헤테로아릴렌이고; R27A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R28은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R28A와 융합된 페닐렌이고; R28A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R29는 융합되지 않거나 벤젠 또는 헤테로아렌 또는 R29A와 융합된 헤테로아릴렌이고; R29A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R30은 사이클로알킬렌, 사이클로알케닐렌, 헤테로사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌이고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R30A와 융합되며; R30A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R37은 결합이거나 또는 R37A이고;
R37A는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R37B, OR37B, SR37B, S(O)R37B, SO2R37B, C(O)R37B, CO(O)R37B, OC(O)R37B, OC(O)OR37B, NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC(O)R37B, NR37BC(O)R37B, NHS(O)2R37B, NR37BS(O)2R37B, NHC(O)OR37B, NR37BC(O)OR37B, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR37B, NHC(O)N(R37B)2, NR37BC(O)NHR37B, NR37BC(O)N(R37B)2, C(O)NH2, C(O)NHR37B, C(O)N(R37B)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR37B, C(O)NHSO2R37B, C(O)NR37BSO2R37B, SO2NH2, SO2NHR37B, SO2N(R37B)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR37B, C(N)N(R37B)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 및 I 치환체로 치환되며;
R37B는 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고;
Z3은 R38, R39 또는 R40이고;
R38은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R38A와 융합된 페닐이고; R38A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R39는 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R39A와 융합된 헤테로아릴이고; R39A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R40은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R40A와 융합되며; R40A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
여기서, R26 및 R27로 나타낸 상기 잔기들은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R41, OR41, SR41, S(O)R41, SO2R41, C(O)R41, CO(O)R41, OC(O)R41, OC(O)OR41, NH2, NHR41, N(R41)2, NHC(O)R41, NR41C(O)R41, NHS(O)2R41, NR41S(O)2R41, NHC(O)OR41, NR41C(O)OR41, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR41, NHC(O)N(R41)2, NR41C(O)NHR41, NR41C(O)N(R41)2, C(O)NH2, C(O)NHR41, C(O)N(R41)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR41, C(O)NHSO2R41, C(O)NR41SO2R41, SO2NH2, SO2NHR41, SO2N(R41)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR41, C(N)N(R41)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I로 치환(즉, Z1A 및 Z2A가 부재하는 경우)되거나 추가로 치환(즉, Z1A 및 Z2A가 존재하는 경우)되고;
R41은 R42, R43, R44 또는 R45이고;
R42는 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R42A와 융합된 페닐이고; R42A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R43은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R43A와 융합된 헤테로아릴이고; R43A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R44는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R44A와 융합되며; R44A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R45는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R46, OR46, SR46, S(O)R46, SO2R46, C(O)R46, CO(O)R46, OC(O)R46, OC(O)OR46, NH2, NHR46, N(R46)2, NHC(O)R46, NR46C(O)R46, NHS(O)2R46, NR46S(O)2R46, NHC(O)OR46, NR46C(O)OR46, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR46, NHC(O)N(R46)2, NR46C(O)NHR46, NR46C(O)N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR46, C(O)NHSO2R46, C(O)NR46SO2R46, SO2NH2, SO2NHR46, SO2N(R46)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR46, C(N)N(R46)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I로 치환되며;
R46은 알킬, 알케닐, 알키닐, R47, R48 또는 R49이고;
R47은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R47A와 융합된 페닐이고; R47A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R48은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R48A와 융합된 헤테로아릴이고; R48A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R49는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R49A와 융합되며; R49A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
여기서, R42, R42A, R43, R43A, R44, R44A, R47, R47A, R48, R48A, R49 및 R49A로 나타낸 상기 잔기들은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, NHC(O)R50, NR50C(O)R50, NHS(O)2R50, NR50S(O)2R50, NHC(O)OR50, NR50C(O)OR50, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR50, NHC(O)N(R50)2, NR50C(O)NHR50, NR50C(O)N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR50SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I로 독립적으로 치환되고;
R50은 R51, R52, R53 또는 R54이고;
R51은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R51A와 융합된 페닐이고; R51A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R52는 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R52A와 융합된 헤테로아릴이고; R52A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R53은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R53A와 융합되며; R53A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R54는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, C(O)R55, CO(O)R55, OC(O)R55, OC(O)OR55, NH2, NHR55, N(R55)2, NHC(O)R55, NR55C(O)R55, NHS(O)2R55, NR55S(O)2R55, NHC(O)OR55, NR55C(O)OR55, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55, NHC(O)N(R55)2, NR55C(O)NHR55, NR55C(O)N(R55)2, C(O)NH2, C(O)NHR55, C(O)N(R55)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR55, C(O)NHSO2R55, C(O)NR55SO2R55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR55, C(N)N(R55)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I로 치환되며;
R55는 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고;
여기서, 상기 사이클릭 잔기는 각각 독립적으로, 치환되지 않거나 추가로 치환되지 않거나, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 독립적으로 선택된 R57A, R57, OR57, SR57, S(O)R57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NR57C(O)R57, NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57, NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57, NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57, C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57, C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57, SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I로 치환되거나 추가로 치환되고;
R57A는 스피로사이클릴이고;
R57은 R58, R59, R60 또는 R61이고;
R58은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R58A와 융합된 페닐이고; R58A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R59는 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R59A와 융합된 헤테로아릴이고; R59A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R60은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R60A와 융합되며; R60A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R61은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R62, OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, CO(O)R62, OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62, NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62, NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62, NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62, C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62, C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I로 치환되며;
R62는 R63, R64, R65 또는 R66이고;
R63은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R63A와 융합된 페닐이고; R63A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R64는 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R64A와 융합된 헤테로아릴이고; R64A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R65는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R65A와 융합되며; R65A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R66은 알킬, 알케닐 또는 알케닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R67, OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67, C(O)R67, CO(O)R67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67, NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67S(O)2R67, NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67, NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67, C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67, SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되며;
R67은 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고;
여기서, R57A, R58, R59, R60, R63, R64, R65 및 R67로 나타낸 상기 잔기들은 치환되지 않거나, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R68, OR68, SR68, S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, CO(O)R68, OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68, NR68S(O)2R68, NHC(O)OR68, NR68C(O)OR68, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2, NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2, C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68, SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I로 치환되고;
R68은 R69, R70, R71 또는 R72이고;
R69는 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R69A와 융합된 페닐이고; R69A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R70은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R70A와 융합된 헤테로아릴이고; R70A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R71은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R71A와 융합되며; R71A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R72는 알킬, 알케닐 또는 알케닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R73, OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73, C(O)R73, CO(O)R73, OC(O)R73, OC(O)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73, NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73, NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73, C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I로 치환되며;
R73은 알킬, 알케닐, 알케닐, 페닐, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고;
R69, R70 및 R71로 나타낸 상기 잔기들은 치환되지 않거나, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I로 치환된다.
본 발명의 또 다른 양태는,
A1이 N 또는 C(A2)이고;
A2가 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고;
B1이 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고;
D1이 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고;
E1이 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고;
Y1이 H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, SO2R17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 또는 NHSO2R17이거나;
E1 및 Y1이, 이들이 부착된 원자들과 함께, 벤젠, 나프틸렌, 헤테로아렌 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
A2, B1 및 D1이 독립적으로 선택된 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이거나;
Y1 및 B1이, 이들이 부착된 원자들과 함께, 벤젠, 나프틸렌, 헤테로아렌 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
A2, D1 및 E1이 독립적으로 선택된 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이거나;
A2 및 B1이, 이들이 부착된 원자들과 함께, 벤젠, 나프틸렌, 헤테로아렌 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
D1, E1 및 Y1이 독립적으로 선택된 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이거나;
A2 및 D1이, 이들이 부착된 원자들과 함께, 벤젠, 나프탈렌, 헤테로아렌, 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
B1, E1 및 Y1이 독립적으로 선택된 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고;
R1이 R2, R3, R4 또는 R5이고;
R1A가 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐이고;
R2가 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R2A와 융합된 페닐이고; R2A가 사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알칸이고;
R3이 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R3A와 융합된 헤테로아릴이고; R3A가 사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알칸이고;
R4가 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각이 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R4A와 융합되며; R4A가 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R5가 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각이 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I로 치환되며;
R6이 C2-C5-스피로알킬이고, 이들 각각이 치환되지 않거나 OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) 또는 N(CH3)2로 치환되며;
R6A 및 R6B가 독립적으로 선택된 알킬이거나, 이들이 부착된 N과 함께, R6C이고;
R6C가 아지리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-1-일이고, 이들 각각은, 대체되지 않거나 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체된 하나의 CH2 잔기를 가지며;
R7이 R8, R9, R10 또는 R11이고;
R8이 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R8A와 융합된 페닐이고; R8A가 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R9가 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R9A와 융합된 헤테로아릴이고; R9A가 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R10이 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각이 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R10A와 융합되며; R10A가 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R11이 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각이 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, CO(O)R12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I로 치환되며;
R12가 R13, R14, R15 또는 R16이고;
R13이 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R13A와 융합된 페닐이고; R13A가 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R14가 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R14A와 융합된 헤테로아릴이고; R14A가 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R15는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고, 이들 각각이 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R15A와 융합되며; R15A가 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R16이 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
R17이 R18, R19, R20 또는 R21이고;
R18이 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R18A와 융합된 페닐이고; R18A가 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R19가 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R19A와 융합된 헤테로아릴이고; R19A가 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R20이 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각이 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R20A와 융합되며; R20A가 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R21이 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각이 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R22, OR22, SR22, S(O)R22, SO2R22, C(O)R22, CO(O)R22, OC(O)R22, OC(O)OR22, NH2, NHR22, N(R22)2, NHC(O)R22, NR22C(O)R22, NHS(O)2R22, NR22S(O)2R22, NHC(O)OR22, NR22C(O)OR22, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR22, NHC(O)N(R22)2, NR22C(O)NHR22, NR22C(O)N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR22, C(O)NHSO2R22, C(O)NR22SO2R22, SO2NH2, SO2NHR22, SO2N(R22)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR22, C(N)N(R22)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I로 치환되며;
R22가 R23, R24 또는 R25이고;
R23이 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R23A와 융합된 페닐이고; R23A가 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R24가 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R24A와 융합된 헤테로아렌이고; R24A가 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R25가 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각이 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R25A와 융합되며; R25A가 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
Z1이 R26 또는 R27이고;
Z2가 R28, R29 또는 R30이고;
Z1A 및 Z2A가 둘 다 부재하거나, 함께 CH2, CH2CH2 또는 Z12A를 형성하고;
Z12A가 NH, N(CH3), S, S(O) 또는 SO2에 의해 대체된 1개 또는 2개의 CH2 잔기를 갖는 C2-C6-알킬렌이고;
L1이 R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, C(O)R37, CO(O)R37, OC(O)R37, OC(O)OR37, NHR37, C(O)NH, C(O)NR37, C(O)NHOR37, C(O)NHSO2R37, SO2NH, SO2NHR37, C(N)NH, C(N)NHR37이고;
R26이 융합되지 않거나 벤젠 또는 헤테로아렌 또는 R26A와 융합된 페닐렌이고; R26A가 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R27이 융합되지 않거나 벤젠 또는 헤테로아렌 또는 R27A와 융합된 헤테로아릴렌이고; R27A가 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R28이 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R28A와 융합된 페닐렌이고; R28A가 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R29가 융합되지 않거나 벤젠 또는 헤테로아렌 또는 R29A와 융합된 헤테로아릴렌이고; R29A가 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R30이 사이클로알킬렌, 사이클로알케닐렌, 헤테로사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌이며, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R30A와 융합되며; R30A가 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R37이 결합이거나 또는 R37A이고;
R37A가 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고, 이들 각각이 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R37B, OR37B, SR37B, S(O)R37B, SO2R37B, C(O)R37B, CO(O)R37B, OC(O)R37B, OC(O)OR37B, NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC(O)R37B, NR37BC(O)R37B, NHS(O)2R37B, NR37BS(O)2R37B, NHC(O)OR37B, NR37BC(O)OR37B, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR37B, NHC(O)N(R37B)2, NR37BC(O)NHR37B, NR37BC(O)N(R37B)2, C(O)NH2, C(O)NHR37B, C(O)N(R37B)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR37B, C(O)NHSO2R37B, C(O)NR37BSO2R37B, SO2NH2, SO2NHR37B, SO2N(R37B)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR37B, C(N)N(R37B)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 및 I 치환체로 치환되며;
R37B가 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고;
Z3이 R38, R39 또는 R40이고;
R38이 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R38A와 융합된 페닐이고; R38A가 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R39가 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R39A와 융합된 헤테로아릴이고; R39A가 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R40이 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각이 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R40A와 융합되며; R40A가 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
여기서, R26 및 R27로 나타낸 상기 잔기들이 OR41로 치환되고;
R41이 R42, R43, R44 또는 R45이고;
R42가 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R42A와 융합된 페닐이고; R42A가 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R43이 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R43A와 융합된 헤테로아릴이고; R43A가 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R44가 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각이 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R44A와 융합되며; R44A가 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R45가 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각이 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R46, OR46, SR46, S(O)R46, SO2R46, C(O)R46, CO(O)R46, OC(O)R46, OC(O)OR46, NH2, NHR46, N(R46)2, NHC(O)R46, NR46C(O)R46, NHS(O)2R46, NR46S(O)2R46, NHC(O)OR46, NR46C(O)OR46, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR46, NHC(O)N(R46)2, NR46C(O)NHR46, NR46C(O)N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR46, C(O)NHSO2R46, C(O)NR46SO2R46, SO2NH2, SO2NHR46, SO2N(R46)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR46, C(N)N(R46)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I로 치환되며;
R46이 알킬, 알케닐, 알키닐, R47, R48 또는 R49이고;
R47이 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R47A와 융합된 페닐이고; R47A가 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R48이 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R48A와 융합된 헤테로아릴이고; R48A가 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R49가 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각이 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R49A와 융합되며; R49A가 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
여기서, R42, R42A, R43, R43A, R44, R44A, R47, R47A, R48, R48A, R49 및 R49A로 나타낸 상기 잔기들이 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, NHC(O)R50, NR50C(O)R50, NHS(O)2R50, NR50S(O)2R50, NHC(O)OR50, NR50C(O)OR50, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR50, NHC(O)N(R50)2, NR50C(O)NHR50, NR50C(O)N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR50SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I로 독립적으로 치환되고;
R50이 R51, R52, R53 또는 R54이고;
R51이 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R51A와 융합된 페닐이고; R51A가 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R52가 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R52A와 융합된 헤테로아릴이고; R52A가 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R53이 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각이 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R53A와 융합되며; R53A가 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R54가 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각이 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, C(O)R55, CO(O)R55, OC(O)R55, OC(O)OR55, NH2, NHR55, N(R55)2, NHC(O)R55, NR55C(O)R55, NHS(O)2R55, NR55S(O)2R55, NHC(O)OR55, NR55C(O)OR55, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55, NHC(O)N(R55)2, NR55C(O)NHR55, NR55C(O)N(R55)2, C(O)NH2, C(O)NHR55, C(O)N(R55)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR55, C(O)NHSO2R55, C(O)NR55SO2R55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR55, C(N)N(R55)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I로 치환되며;
R55가 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고;
여기서, 상기 사이클릭 잔기가 각각 독립적으로, 치환되지 않거나 추가로 치환되지 않거나, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 독립적으로 선택된 R57A, R57, OR57, SR57, S(O)R57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NR57C(O)R57, NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57, NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57, NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57, C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57, C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57, SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I로 치환되거나 추가로 치환되고;
R57이 R58, R59, R60 또는 R61이고;
R57A가 스피로사이클릴이고;
R58이 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R58A와 융합된 페닐이고; R58A가 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R59가 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R59A와 융합된 헤테로아릴이고; R59A가 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R60이 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각이 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R60A와 융합되며; R60A가 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R61이 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각이 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R62, OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, CO(O)R62, OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62, NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62, NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62, NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62, C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62, C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I로 치환되며;
R62가 R63, R64, R65 또는 R66이고;
R63이 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R63A와 융합된 페닐이고; R63A가 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R64가 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R64A와 융합된 헤테로아릴이고; R64A가 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R65가 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각이 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R65A와 융합되며; R65A가 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R66이 알킬, 알케닐 또는 알케닐이고, 이들 각각이 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R67, OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67, C(O)R67, CO(O)R67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67, NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67S(O)2R67, NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67, NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67, C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67, SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되며;
R67이 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고;
여기서, R57A, R58, R59, R60, R63, R64, R65 및 R67로 나타낸 상기 잔기들이 치환되지 않거나, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R68, OR68, SR68, S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, CO(O)R68, OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68, NR68S(O)2R68, NHC(O)OR68, NR68C(O)OR68, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2, NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2, C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68, SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I로 치환되고;
R68이 R69, R70, R71 또는 R72이고;
R69가 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R69A와 융합된 페닐이고; R69A가 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R70이 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R70A와 융합된 헤테로아릴이고; R70A가 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이며;
R71이 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각이 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R71A와 융합되며; R71A가 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R72가 알킬, 알케닐 또는 알케닐이고, 이들 각각이 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R73, OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73, C(O)R73, CO(O)R73, OC(O)R73, OC(O)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73, NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73, NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73, C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I로 치환되며;
R73이 알킬, 알케닐, 알케닐, 페닐, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고;
R69, R70 및 R71로 나타낸 상기 잔기들이 치환되지 않거나, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I로 치환되는, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, A1은 N이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, B1은 NHC(O)R1, NHSO2R1, OR1 또는 NHR1이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHSO2R1이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHC(O)R1이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 OR1이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHSO2R1이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHC(O)R1이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, D1은 H이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1이고; D1은 H이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHSO2R1이고; D1은 H이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHC(O)R1이고; D1은 H이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 OR1이고; D1은 H이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHSO2R1이고; D1은 H이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHC(O)R1이고; D1은 H이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, E1은 H이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHSO2R1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHC(O)R1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 OR1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHSO2R1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHC(O)R1이고; D1은 H이고; E1은 H이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, Y1은 H, CN, NO2, F, Cl, Br, CF3, R17 또는 SO2R17이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, Y1은 NO2이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, Y1은 Cl이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, Y1은 SO2R17이고; 여기서 R17은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, Y1은 SO2R17이고; 여기서 R17은 알킬이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, Y1은 R17이고; 여기서 R17은 알키닐이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 NO2 또는 SO2R17이고; 여기서 R17은 알킬 또는 알키닐이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 NO2이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 SO2R17이고; 여기서 R17은 3개의 F로 치환된 알킬이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 Cl이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 NO2 또는 SO2R17이고; 여기서 R17은 알킬 또는 알키닐이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 NO2이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 SO2R17이고; 여기서 R17은 3개의 F로 치환된 알킬이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 OR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 Cl이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, R1은 R2이고, R2는 페닐이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R1은 R2이고, R2는 NO2와 NHR57로 치환된 페닐이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, R1은 R4 또는 R5이다. 화학식 I의 하나의 양태에서, R1은 R4이다. 화학식 I의 하나의 양태에서, R1은 R5이다. 화학식 I의 하나의 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 I의 하나의 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이다. 화학식 I의 하나의 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 여기서 R4는 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 R57, NHR57 또는 N(R57)2로 치환된다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 R57로 치환되며; R57은 R60이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 R57로 치환되며; R57은 R60이고; R60은 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 R57로 치환되며; R57은 R60이고; R60은 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 모르폴리닐 또는 피페라지닐이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 N(R57)2로 치환된다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 N(R57)2로 치환된다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 N(R57)2로 치환되며; R57은 R61이고; R61은 치환되지 않은 알킬이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 N(R57)2로 치환되며; R57은 R60이고; R60은 치환되지 않은 사이클로알킬이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 NHR57로 치환된다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 NHR57로 치환된다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 NHR57로 치환되고; R57은 R60이고; R60은 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; R4는 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 R57로 치환된다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이고; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R57, SO2R57 또는 OH로 치환되며; R57은 R60 또는 R61이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이고; 상기 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐 환은 R57로 치환되며; R57은 R60 또는 R61이고; R60은 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이며; R61은 알킬이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이고; 상기 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐 환은 R57로 치환되며; R57은 R60이고; R60은 헤테로사이클로알킬이며, 상기 헤테로사이클로알킬은 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐 또는 옥세타닐이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이고; 상기 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐 환은 R57로 치환되며; R57은 R60이고; R60은 사이클로알킬이며, 상기 사이클로알킬은 사이클로프로필 또는 사이클로펜틸이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이고, 상기 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐 환은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R57로 치환되며; R57은 R61이고; R61은 알킬이며; 상기 알킬은 C1-알킬, C2-알킬 또는 C3-알킬이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이고, 상기 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐 환은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R57로 치환되며; R57은 R61이고; R61은 알킬이며; 상기 알킬은 C1-알킬, C2-알킬 또는 C3-알킬이고; 상기 C1-알킬, C2-알킬 또는 C3-알킬은 치환되지 않거나 치환된다.
화학식 I의 하나의 양태에서, R1은 R5이고; R5는 치환되지 않거나 치환된 알킬이다. 화학식 I의 하나의 양태에서, R1은 R5이고; R5는 치환되지 않거나 R7, OR7, N(R7)2 또는 OH로 치환된 알킬이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, R7은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 R10 또는 R11이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R7은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 R10이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R7은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 R11이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 디옥사닐, 피페리디닐, 피페리지닐 또는 피롤리디닐이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 테트라하이드로피라닐이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 모르폴리닐이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 사이클로알킬이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 사이클로헥실이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, R11은 치환되지 않은 알킬이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R11은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 메틸이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R11은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 알킬이다. 화학식 I의 또 다른 양태에서, R11은 OR12로 치환된 알킬이고, R12는 R16이며, R16은 알킬이다.
본 발명의 또 다른 양태는,
A1이 N 또는 C(A2)이고;
A2가 H이고;
B1이 OR1, NHC(O)R1, NHR1 또는 NHSO2R1이고;
D1이 H이고;
E1이 H이고;
Y1이 H, CN, NO2, F, Cl, Br, CF3, R17 또는 SO2R17이고;
R1이 R2, R4 또는 R5이고;
R2가 페닐이고;
R4가 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R5가 알킬 또는 알키닐이고, 이들 각각이 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7, OR7, N(R7)2, OH, F, Cl, Br 또는 I로 치환되며;
R7이 R10 또는 R11이고;
R10이 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R11이 알킬이며, 이들 각각이 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 F, Cl, Br 또는 I로 치환되며;
R17이 R21이고;
R21이 알킬 또는 알키닐이고, 이들 각각이 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 F, Cl, Br 또는 I로 치환되며;
Z1이 R26이고;
Z2가 R30이고;
Z1A 및 Z2A가 둘 다 부재하고;
L1이 R37이고;
R26이 페닐렌이고;
R30이 헤테로사이클로알킬렌이고;
R37이 R37A이고;
R37A가 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고, 이들 각각이 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 F, Cl, Br 및 I 치환체로 치환되며;
Z3이 R38 또는 R40이고;
R38이 융합되지 않거나 R38A와 융합된 페닐이고; R38A가 헤테로사이클로알칸이며;
R40이 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클로알케닐이고;
여기서, R26 및 R27로 나타낸 상기 잔기들이 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R41, OR41 또는 NHR41로 치환(즉, Z1A 및 Z2A가 부재하는 경우)되거나 추가로 치환(즉, Z1A 및 Z2A가 존재하는 경우)되고;
R41이 R42, R43 또는 R45이고;
R42이 융합되지 않거나 헤테로아렌 또는 R42A와 융합된 페닐이고; R42A가 헤테로사이클로알칸이며;
R43이 융합되지 않거나 헤테로아렌과 융합된 헤테로아릴이고;
R45가 알킬이고, 이들 각각이 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R46, F, Cl, Br 또는 I로 치환되며;
R46이 R47 또는 R48이고;
R47이 페닐이고;
R48이 헤테로아릴이고;
여기서, R42, R42A, R43, R43A, R44, R44A, R47, R47A, R48, R48A, R49 및 R49A로 나타낸 상기 잔기들이 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R50, OR50, CO(O)R50, NH2, NHR50, N(R50)2, NHC(O)R50, NHS(O)2R50, NHC(O)OR50, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, OH, (O), CN, NO2, CF3, F, Cl, Br 또는 I로 독립적으로 치환되고;
R50이 R51, R52, R53 또는 R54이고;
R51이 페닐이고;
R52가 헤테로아릴이고;
R53이 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R54가 알킬이고, 이들 각각이 치환되지 않거나 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R55, OR55, C(O)R55, NH2, NHR55, N(R55)2, NR55C(O)OR55, C(O)N(R55)2, OH, F, Cl, Br 또는 I로 치환되며;
R55가 알킬, 페닐 또는 헤테로사이클로알킬이고;
여기서, 상기 사이클릭 잔기가 각각 독립적으로, 치환되지 않거나 추가로 치환되지 않거나, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 독립적으로 선택된 R57A, R57, OR57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, NH2, NHR57, N(R57)2, OH, (O), CN, NO2, F, Cl, Br 또는 I로 치환되거나 추가로 치환되고;
R57A가 스피로사이클릴이고;
R57이 R58, R60 또는 R61이고;
R58이 페닐이고;
R60이 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R61이 알킬 또는 알케닐이고, 이들 각각이 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R62, OR62, N(R62)2, C(O)N(R62)2, OH, F, Cl, Br 또는 I로 치환되며;
R62가 R63, R64, R65 또는 R66이고;
R63이 페닐이고;
R64가 헤테로아릴이고;
R65가 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R66이 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 OR67, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환된 알킬이고;
R67이 알킬이고;
여기서, R57A, R58, R60, R63, R64 및 R65로 나타낸 상기 잔기들이 치환되지 않거나, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R68, F, Cl, Br 또는 I로 치환되고;
R68가 R71 또는 R72이고;
R71이 헤테로사이클로알킬이고;
R72가 치환되지 않거나 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 OR73, F, Cl, Br 또는 I로 치환된 알킬이고;
R73이 알킬인, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양태는,
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-((디메틸아미노)메틸)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(메틸아미노)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-클로로페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-클로로페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-클로로페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-니트로페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(하이드록시메틸)페녹시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-클로로페녹시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-클로로페녹시)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-클로로페녹시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-클로로페녹시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-클로로페녹시)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-클로로페녹시)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-((1-메틸-1H-인돌-4-일)옥시)벤즈아미드;
2-(3-(아세틸아미노)페녹시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(4-아미노페녹시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(3-아미노페녹시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-메톡시페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(디메틸아미노)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-시아노페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일)옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-((2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일)옥시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-(3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-(3-(디메틸아미노)프로필)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-(2-(디메틸아미노)에틸)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(5-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐카바모일)페녹시)-N,N-디메틸벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-((디메틸아미노)메틸)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(3-모르폴린-4-일페녹시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)페녹시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3,5-디클로로페녹시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-클로로페녹시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(4-아미노-3-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(2-브로모페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((3-메틸-1H-인다졸-4-일)옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2,3-디플루오로페녹시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(3-브로모페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-에틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2,3-디플루오로페녹시)-N-((3-니트로-4-((1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((7-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2,3-디플루오로페녹시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(4-아미노-3-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-((4'-클로로-4-(2-피롤리딘-1-일에틸)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2,3-디클로로페녹시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((3-메틸-1H-인다졸-4-일)옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헵트-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-((2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2,5-디클로로페녹시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로펜트-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((3-메틸-1H-인돌-4-일)옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((3-메틸-1H-인돌-4-일)옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2,5-디클로로페녹시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((1-메틸-1H-인돌-4-일)옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-모르폴린-4-일페녹시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-((3-(3-모르폴린-4-일-3-옥소프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈아미드;
2-(3-(벤질옥시)페녹시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-시아노페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((3-(3-모르폴린-4-일-3-옥소프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((3-(3-모르폴린-4-일프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-((디메틸아미노)메틸)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-(1H-이미다졸-1-일)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-니트로페녹시)-N-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
3급-부틸 4-(5-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)아미노)카보닐)페녹시)벤질(에틸)카바메이트;
3급-부틸 3-(5-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)아미노)카보닐)페녹시)벤질(에틸)카바메이트;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-((에틸아미노)메틸)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-((에틸아미노)메틸)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(4-(아세틸아미노)페녹시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
3급-부틸 4-(5-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)아미노)카보닐)페녹시)페닐카바메이트;
2-(1,1'-비페닐-2-일옥시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
3급-부틸 3-(5-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)아미노)카보닐)페녹시)페닐카바메이트;
2-(1,1'-비페닐-3-일옥시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(4-(벤질옥시)페녹시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-모르폴린-4-일페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일)옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
3급-부틸 4-(3-(5-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)아미노)카보닐)페녹시)페닐)피페라진-1-카복실레이트;
2-(3-(벤질옥시)페녹시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(3-(벤질옥시)페녹시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-((2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시)벤즈아미드;
2-(4-(벤질옥시)페녹시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
3급-부틸 4-(4-(5-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)아미노)카보닐)페녹시)페닐)피페라진-1-카복실레이트;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(3-피리딘-4-일페녹시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(4-피리딘-4-일페녹시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(4-피리딘-3-일페녹시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(메틸카바모일)페녹시)-N-(4-(3-모르폴리노프로필아미노)-3-니트로페닐설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-(4-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)-3-니트로페닐설포닐)-2-(3-(메틸카바모일)페녹시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((3-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(3-(하이드록시메틸)페녹시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((4-메톡시벤질)옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
N-(4-((4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)-3-니트로페닐설포닐)-2-(3-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드;
4-(4-(1-(4'-클로로비페닐-2-일)에틸)피페라진-1-일)-2-(2-클로로페녹시)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드;
N-{[4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(3,5-디클로로페녹시)페닐]설포닐}-4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3-플루오로페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3-플루오로페녹시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3-플루오로페녹시)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로펜틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(2,3-디플루오로페녹시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2-플루오로페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(2-플루오로페녹시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2-플루오로페녹시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2-플루오로페녹시)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2-플루오로페녹시)-N-({4-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3-플루오로페녹시)-N-({4-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로펜틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(3-플루오로페녹시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로펜틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(2,3-디플루오로페녹시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로펜틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(2-플루오로페녹시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2,3-디플루오로페녹시)-N-({4-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2,3-디플루오로페녹시)-N-[(3-니트로-4-{[1-(티엔-3-일메틸)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(2-플루오로페녹시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(3-플루오로페녹시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(4-플루오로페녹시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2,3-디플루오로페녹시)-N-[(4-{[1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2,3-디플루오로페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-({4-[(1-알릴피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2,3-디플루오로페녹시)벤즈아미드;
2-(3-클로로-2-플루오로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로-2-플루오로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로-2-플루오로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로-2-플루오로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로-6-플루오로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로-6-플루오로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2,3-디플루오로페녹시)-N-[(4-{[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(4-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[3-(메톡시메톡시)-2-메틸페녹시]-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3-하이드록시-2-메틸페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-브로모페녹시)-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3-요오도페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[1-(2-페닐에틸)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3,4-디클로로페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로-3,5-디플루오로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3-메톡시페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[3-(하이드록시메틸)페녹시]-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,4-디메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,4-디메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]피페리딘-4-일}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-(2-클로로-3-하이드록시페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[1-(3-페닐프로필)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-에틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3-하이드록시페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로-3-플루오로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로-3-플루오로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2-메톡시페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2-메틸페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3-메틸페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[6-(4-클로로페닐)-1,3-벤조디옥솔-5-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2,3-디플루오로페녹시)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({1-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(2-모르폴린-4-일에틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
N-[(4-{[(4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[3-(1H-피롤-2-일)페녹시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3-플루오로페녹시)-N-[(4-{[(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6,7-디플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6,7-디플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
3급-부틸 4-(5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)아미노]카보닐}페녹시)-1H-인돌-1-카복실레이트;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(디메틸아미노)사이클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(디에틸아미노)사이클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
트랜스-2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-{4-[1-(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)에틸]피페라진-1-일}-2-(2-클로로페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로-4-하이드록시페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로-4-하이드록시페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-4-일)옥시]-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-4-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로-4-하이드록시페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-({1,3-비스[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1H-인돌-4-일}옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-({3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1H-인돌-4-일}옥시)벤즈아미드;
2-(5-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-3-니트로페닐설포닐카바모일)페녹시)-N,N-디메틸벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)-2-{[2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-4-일]옥시}벤즈아미드;
2-(2-클로로-4-하이드록시페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-{[6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-일]옥시}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)-2-{[6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-일]옥시}벤즈아미드;
2-[(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)메톡시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6,7-디플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
3급-부틸 4-[(5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)아미노]카보닐}페녹시)메틸]-1,3-티아졸-2-일카바메이트;
2-[(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)메톡시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[3-(아세틸아미노)페녹시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[3-(아세틸아미노)페녹시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(2-클로로페닐)아미노]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-메톡시-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(2-클로로페닐)아미노]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
3급-부틸 5-[5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-({[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]아미노}카보닐)페녹시]-1H-인돌-1-카복실레이트;
2-[(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(3-니트로-4-{[3-(3-옥소피페라진-1-일)프로필]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6,7-디플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-[(6,7-디플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6,7-디플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(3-니트로-4-{[3-(3-옥소피페라진-1-일)프로필]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(2-하이드록시-1-테트라하이드로-2H-피란-4-일에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-{[4-({[4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-[(6-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6,7-디플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(3-니트로-4-{[1-(1,3-티아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(4-아미노-3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-[(4-{[(4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(4-{[(3S,4R)-3-하이드록시-1-(1,3-티아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-{[4-(모르폴린-4-일아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-(모르폴린-4-일아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[3-(3-옥소피페라진-1-일)프로필]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(6-아미노피리딘-3-일)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{1-[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]에틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-4-일)옥시]-N-[(3-니트로-4-{[3-(3-옥소피페라진-1-일)프로필]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(3-니트로-4-{[(3S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일메틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(3-니트로-4-{[(3R)-테트라하이드로-2H-피란-3-일메틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
3급-부틸 5-(5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)아미노]카보닐}페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트;
2-[(6-아미노피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-[(3-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(3-클로로-1H-인돌-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-[(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-[(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-4-일)옥시]-N-({4-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
3급-부틸 5-(5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)아미노]카보닐}페녹시)피리딘-2-일카바메이트;
3급-부틸 4-(5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)아미노]카보닐}페녹시)피리딘-2-일카바메이트;
2-[(6-아미노피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(5-브로모피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
3급-부틸 5-(5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)아미노]카보닐}페녹시)피리딘-3-일카바메이트;
2-[(5-아미노피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
3급-부틸 4-(5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)아미노]카보닐}페녹시)피리딘-2-일카바메이트;
2-[(3-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-하이드록시피리딘-3-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-{[6-(벤질옥시)피리딘-3-일]옥시}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-(1,4-디옥산-2-일메톡시)-3-니트로페닐]설포닐}-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
2-[(3-클로로-1H-인돌-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)-2-[(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일)옥시]벤즈아미드;
2-[(6-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-(1,4-디옥산-2-일메톡시)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-[(6-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,4-디옥산-2-일메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,4-디옥산-2-일메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
트랜스-2-[(6-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
트랜스-2-[(6-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
2-{[3-(2-아미노에틸)-1H-인돌-5-일]옥시}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-{[3-(2-아미노에틸)-1H-인돌-5-일]옥시}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-플루오로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-클로로-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(1,4-디옥산-2-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
N-{[5-브로모-6-(1,4-디옥산-2-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
트랜스-N-({5-브로모-6-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
2-(3-아미노-5-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(2-모르폴린-4-일에톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)옥시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-({5-브로모-6-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일)옥시]벤즈아미드;
트랜스-2-[(6-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[5-(4-클로로페닐)-2,3,6,7-테트라하이드로옥세핀-4-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
트랜스-2-[(6-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[5-(4-클로로페닐)-2,3,6,7-테트라하이드로옥세핀-4-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(4-모르폴린-4-일부트-2-이닐)옥시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(4-{[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-에티닐-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-에티닐-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
트랜스-2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)옥시]피리딘-3-일}설포닐)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-에틸모르폴린-3-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(3-니트로-4-{[(3S)-1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-3-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
트랜스-N-({5-브로모-6-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)옥시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(디사이클로프로필아미노)사이클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(3-니트로-4-{[4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)사이클로헥실]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(3-니트로-4-{[4-(4-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페라진-1-일)사이클로헥실]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(4-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(4-{[(4-하이드록시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-({3-[3-(디메틸아미노)프로필]-1H-인돌-4-일}옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-({3-[3-(디메틸아미노)프로필]-1H-인돌-4-일}옥시)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로프로필-4-플루오로피페리딘-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-4-일]옥시}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-(1,4-디옥산-2-일메톡시)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
트랜스-2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,4-디옥산-2-일메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-브로모피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-아미노-5-(5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)아미노]카보닐}페녹시)니코틴아미드;
2-[(6-아미노-5-시아노피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-{[6-(아세틸아미노)피리딘-3-일]옥시}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-({6-[(메틸설포닐)아미노]피리딘-3-일}옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({(3R)-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피롤리딘-3-일}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-브로모피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-브로모피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-브로모피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,4-디옥산-2-일메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-메틸피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-옥세탄-3-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-이소프로필피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
트랜스-2-[(6-아미노-5-브로모피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-4-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-사이클로프로필모르폴린-2-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-사이클로프로필피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({4-플루오로-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피페리딘-4-일}메톡시)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
3급-부틸 6-브로모-4-(5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)아미노]카보닐}페녹시)피리딘-2-일카바메이트;
3급-부틸 4-(5-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐카바모일)페녹시)피리딘-2,6-디일디카바메이트;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[6-(사이클로프로필아미노)피리딘-3-일]옥시}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-({6-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]피리딘-3-일}옥시)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-({6-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]피리딘-3-일}옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-{[5-클로로-6-(메틸아미노)피리딘-3-일]옥시}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[({4-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]모르폴린-2-일}메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(2-아미노-6-브로모피리딘-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(2,6-디아미노피리딘-4-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({(3R)-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피페리딘-3-일}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
3급-부틸 5-브로모-4-(5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)아미노]카보닐}페녹시)피리딘-2-일카바메이트;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-({6-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]피리딘-3-일}옥시)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-하이드록시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-[4-({9-(4-클로로페닐)-3-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]-3-아자스피로[5.5]운데크-8-엔-8-일}메틸)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[9-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-3-아자스피로[5.5]운데크-8-엔-8-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-[(5-클로로-6-{[1-(N,N-디메틸글리실)-4-플루오로피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({(3R)-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피롤리딘-3-일}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-[(2-아미노-5-브로모피리딘-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-[4-({4'-클로로-3-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-{[5-클로로-6-({(3R)-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피롤리딘-3-일}메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-[(5-클로로-6-{[(3R)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
트랜스-2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-시아노사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-플루오로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-[(5-클로로-6-{[1-(2,2-디플루오로에틸)-4-플루오로피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-({3-클로로-4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[6-({4-플루오로-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피페리딘-4-일}메톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-[2-(1H-피라졸-4-일)페녹시]벤즈아미드;
2-[2-(2-아미노피리딘-3-일)페녹시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-[2-(1H-피라졸-5-일)페녹시]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-({5-클로로-6-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
N-({3-클로로-4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
N-({3-클로로-4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]페닐}설포닐)-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드;
3급-부틸 5-[(4-{4-[({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)카바모일]-3-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]페닐}피페라진-1-일)메틸]-4-(4-클로로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트;
N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]-N-[(4-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-니트로-4-({[4-(옥세탄-3-일)모르폴린-2-일]메틸}아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-{[3-니트로-4-({[4-(옥세탄-3-일)모르폴린-2-일]메틸}아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]-N-[(4-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-클로로-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-[(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-4-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-4-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-[(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-4-일)옥시]벤즈아미드;
2-[(3-아미노-1H-인다졸-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(3-아미노-1H-인다졸-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(3-아미노-1H-인다졸-4-일)옥시]-N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
2-[(3-아미노-1H-인다졸-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]메톡시}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(3-아미노-1H-인다졸-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-클로로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]설포닐}-2-[(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-4-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-사이클로프로필모르폴린-2-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-[(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-4-일)옥시]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-니트로-4-(2-옥사스피로[3.5]논-7-일메톡시)페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2S)-4-사이클로프로필모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-({5-클로로-6-[(트랜스-1-플루오로-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-({5-클로로-6-[(시스-1-플루오로-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
2-[(3-아미노-1H-인다졸-4-일)옥시]-N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-[(3-클로로-1H-인다졸-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(시스-4-에틸-4-하이드록시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-니트로-4-({[(2S)-4-(옥세탄-3-일)모르폴린-2-일]메틸}아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-니트로-6-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]피리딘-3-일}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(2-옥사스피로[3.5]논-7-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[트랜스-4-(모르폴린-4-일)사이클로헥실]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[시스-4-(모르폴린-4-일)사이클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-({[4-(메톡시메틸)사이클로헥실]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(3R)-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(3S)-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
N-[4-({2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤조일}설파모일)-2-니트로페닐]모르폴린-4-카복스아미드;
N-[4-({2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤조일}설파모일)-2-니트로페닐]-4-시아노피페리딘-1-카복스아미드; 및 이들의 치료적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사산물에 관한 것이다.
또 다른 양태는 2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드; 및 이의 치료적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사산물에 관한 것이다.
또 다른 양태는 트랜스-2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드; 및 이의 치료적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사산물에 관한 것이다.
또 다른 양태는 [3-클로로-5-(5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)아미노]카보닐}페녹시)-2-이미노피리딘-1(2H)-일]메틸 디하이드로겐 포스페이트; 및 이의 치료적으로 허용되는 염 및 대사산물에 관한 것이다.
또 다른 양태는 2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(3R)-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드; 및 이의 치료적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사산물에 관한 것이다.
또 다른 양태는 트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(3-니트로-4-{[4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)사이클로헥실]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드; 및 이의 치료적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사산물에 관한 것이다.
또 다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(3-니트로-4-{[(3S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일메틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드; 및 이의 치료적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사산물에 관한 것이다.
또 다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-4-일)옥시]-N-[(3-니트로-4-{[3-(3-옥소피페라진-1-일)프로필]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드; 및 이의 치료적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사산물에 관한 것이다.
또 다른 양태는 2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드; 및 이의 치료적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사산물에 관한 것이다.
또 다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3,4-디클로로페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드; 및 이의 치료적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사산물에 관한 것이다.
또 다른 양태는 2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드; 및 이의 치료적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사산물에 관한 것이다.
또 다른 양태는 4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-(2-(디메틸아미노)에틸)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드; 및 이의 치료적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사산물에 관한 것이다.
또 다른 양태는 4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드; 및 이의 치료적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사산물에 관한 것이다.
또 다른 양태는 4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-클로로페녹시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드; 및 이의 치료적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사산물에 관한 것이다.
또 다른 양태는 4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드; 및 이의 치료적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사산물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 및 이의 치료적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사산물을 제공한다.
화학식 II
상기 화학식 II에서,
A1, B1, D1, E1, Y1, Z2, L1 및 Z3은 본 명세서에서 화학식 I에 대해 기술된 바와 같고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고, 이는 R26 상의 추가의 치환체들의 수를 나타내며;
R100은 R26 상의 치환체들에 대해 기술된 바와 같고;
m은 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 이는 R42 상의 치환체들의 수를 나타내며;
R101은 R42 상의 치환체들에 대해 기술된 바와 같다.
화학식 II의 하나의 양태에서, A1은 N이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이다.
화학식 II의 하나의 양태에서, B1은 NHC(O)R1, NHSO2R1, OR1 또는 NHR1이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHSO2R1이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHC(O)R1이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 OR1이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHSO2R1이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHC(O)R1이다.
화학식 II의 하나의 양태에서, D1은 H이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1이고; D1은 H이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHSO2R1이고; D1은 H이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHC(O)R1이고; D1은 H이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 OR1이고; D1은 H이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHSO2R1이고; D1은 H이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHC(O)R1이고; D1은 H이다.
화학식 II의 하나의 양태에서, E1은 H이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHSO2R1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHC(O)R1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 OR1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHSO2R1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHC(O)R1이고; D1은 H이고; E1은 H이다.
화학식 II의 하나의 양태에서, Y1은 H, CN, NO2, F, Cl, Br, CF3, R17 또는 SO2R17이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, Y1은 NO2이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, Y1은 Cl이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, Y1은 SO2R17이고; 여기서 R17은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, Y1은 SO2R17이고; 여기서 R17은 알킬이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, Y1은 R17이고; 여기서 R17은 알키닐이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 NO2 또는 SO2R17이고; 여기서 R17은 알킬 또는 알키닐이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 NO2이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 SO2R17이고; 여기서 R17은 3개의 F로 치환된 알킬이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 Cl이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 NO2 또는 SO2R17이고; 여기서 R17은 알킬 또는 알키닐이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 NO2이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 SO2R17이고; 여기서 R17은 3개의 F로 치환된 알킬이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 OR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 Cl이다.
화학식 II의 하나의 양태에서, R1은 R2이고, R2는 페닐이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R1은 R2이고, R2는 NO2와 NHR57로 치환된 페닐이다.
화학식 II의 하나의 양태에서, R1은 R4 또는 R5이다. 화학식 II의 하나의 양태에서, R1은 R4이다. 화학식 II의 하나의 양태에서, R1은 R5이다. 화학식 II의 하나의 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 II의 하나의 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이다. 화학식 II의 하나의 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이다.
화학식 II의 하나의 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 여기서 R4는 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 R57, NHR57 또는 N(R57)2로 치환된다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 R57로 치환되며; R57은 R60이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 R57로 치환되며; R57은 R60이고; R60은 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 R57로 치환되며; R57은 R60이고; R60은 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 모르폴리닐 또는 피페라지닐이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 N(R57)2로 치환된다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 N(R57)2로 치환된다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 N(R57)2로 치환되며; R57은 R61이고; R61은 치환되지 않은 알킬이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 N(R57)2로 치환되며; R57은 R60이고; R60은 치환되지 않은 사이클로알킬이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 NHR57로 치환된다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 NHR57로 치환된다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 NHR57로 치환되며; R57은 R60이고; R60은 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬이다.
화학식 II의 하나의 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 여기서 R4는 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 R57로 치환된다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이고; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R57, SO2R57 또는 OH로 치환되며; R57은 R60 또는 R61이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이고; 상기 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐 환은 R57로 치환되며; R57은 R60 또는 R61이고; R60은 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이며; R61은 알킬이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이고; 상기 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐 환은 R57로 치환되며; R57은 R60이고; R60은 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬은 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐 또는 옥세타닐이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이고; 상기 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐 환은 R57로 치환되며; R57은 R60이고; R60은 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬은 사이클로프로필 또는 사이클로펜틸이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이고; 상기 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐 환은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R57로 치환되며; R57은 R61이고; R61은 알킬이며; 상기 알킬은 C1-알킬, C2-알킬 또는 C3-알킬이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이고; 상기 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐 환은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R57로 치환되며; R57은 R61이고; R61은 알킬이며; 상기 알킬은 C1-알킬, C2-알킬 또는 C3-알킬이고; 상기 C1-알킬, C2-알킬, 또는 C3-알킬은 치환되지 않거나 치환된다.
화학식 II의 하나의 양태에서, R1은 R5이고; R5는 치환되지 않거나 치환된 알킬이다. 화학식 II의 하나의 양태에서, R1은 R5이고; R5는 치환되지 않거나 R7, OR7, N(R7)2 또는 OH로 치환된 알킬이다.
화학식 II의 하나의 양태에서, R7은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 R10 또는 R11이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R7은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 R10이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R7은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 R11이다.
화학식 II의 하나의 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 디옥사닐, 피페리디닐, 피페리지닐 또는 피롤리디닐이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 테트라하이드로피라닐이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 모르폴리닐이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 사이클로알킬이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 사이클로헥실이다.
화학식 II의 하나의 양태에서, R11은 치환되지 않은 알킬이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R11은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 메틸이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R11은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 알킬이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, R11은 OR12로 치환된 알킬이고; R12는 R16이며; R16은 알킬이다.
화학식 II의 하나의 양태에서, n은 0이고, m은 1이다. 화학식 II의 또 다른 양태에서, n은 0이고, m은 2이다.
또 다른 양태는,
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-((디메틸아미노)메틸)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(메틸아미노)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-클로로페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-클로로페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-클로로페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-니트로페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(하이드록시메틸)페녹시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-클로로페녹시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-클로로페녹시)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-클로로페녹시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-클로로페녹시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-클로로페녹시)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-클로로페녹시)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(3-(아세틸아미노)페녹시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(4-아미노페녹시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(3-아미노페녹시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-메톡시페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(디메틸아미노)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-시아노페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-(3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-(3-(디메틸아미노)프로필)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-(2-(디메틸아미노)에틸)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(5-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐카바모일)페녹시)-N,N-디메틸벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-((디메틸아미노)메틸)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(3-모르폴린-4-일페녹시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)페녹시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3,5-디클로로페녹시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-클로로페녹시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(4-아미노-3-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(2-브로모페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2,3-디플루오로페녹시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(3-브로모페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-에틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2,3-디플루오로페녹시)-N-((3-니트로-4-((1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2,3-디플루오로페녹시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(4-아미노-3-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-((4'-클로로-4-(2-피롤리딘-1-일에틸)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2,3-디클로로페녹시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헵트-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2,5-디클로로페녹시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로펜트-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2,5-디클로로페녹시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-모르폴린-4-일페녹시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(3-(벤질옥시)페녹시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-시아노페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-((디메틸아미노)메틸)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-(1H-이미다졸-1-일)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-니트로페녹시)-N-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
3급-부틸 4-(5-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)아미노)카보닐)페녹시)벤질(에틸)카바메이트;
3급-부틸 3-(5-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)아미노)카보닐)페녹시)벤질(에틸)카바메이트;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-((에틸아미노)메틸)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-((에틸아미노)메틸)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(4-(아세틸아미노)페녹시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
3급-부틸 4-(5-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)아미노)카보닐)페녹시)페닐카바메이트;
2-(1,1'-비페닐-2-일옥시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
3급-부틸 3-(5-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)아미노)카보닐)페녹시)페닐카바메이트;
2-(1,1'-비페닐-3-일옥시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(4-(벤질옥시)페녹시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-모르폴린-4-일페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
3급-부틸 4-(3-(5-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)아미노)카보닐)페녹시)페닐)피페라진-1-카복실레이트;
2-(3-(벤질옥시)페녹시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(3-(벤질옥시)페녹시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
2-(4-(벤질옥시)페녹시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
3급-부틸 4-(4-(5-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)아미노)카보닐)페녹시)페닐)피페라진-1-카복실레이트;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(3-피리딘-4-일페녹시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(4-피리딘-4-일페녹시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(4-피리딘-3-일페녹시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(메틸카바모일)페녹시)-N-(4-(3-모르폴리노프로필아미노)-3-니트로페닐설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-(4-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)-3-니트로페닐설포닐)-2-(3-(메틸카바모일)페녹시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(3-(하이드록시메틸)페녹시)벤즈아미드;
N-(4-((4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)-3-니트로페닐설포닐)-2-(3-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드;
4-(4-(1-(4'-클로로비페닐-2-일)에틸)피페라진-1-일)-2-(2-클로로페녹시)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드;
N-{[4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(3,5-디클로로페녹시)페닐]설포닐}-4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3-플루오로페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3-플루오로페녹시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3-플루오로페녹시)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로펜틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(2,3-디플루오로페녹시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2-플루오로페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(2-플루오로페녹시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2-플루오로페녹시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2-플루오로페녹시)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2-플루오로페녹시)-N-({4-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3-플루오로페녹시)-N-({4-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로펜틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(3-플루오로페녹시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로펜틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(2,3-디플루오로페녹시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로펜틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(2-플루오로페녹시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2,3-디플루오로페녹시)-N-({4-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2,3-디플루오로페녹시)-N-[(3-니트로-4-{[1-(티엔-3-일메틸)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(2-플루오로페녹시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(3-플루오로페녹시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(4-플루오로페녹시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2,3-디플루오로페녹시)-N-[(4-{[1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2,3-디플루오로페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-({4-[(1-알릴피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2,3-디플루오로페녹시)벤즈아미드;
2-(3-클로로-2-플루오로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로-2-플루오로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로-2-플루오로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로-2-플루오로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로-6-플루오로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로-6-플루오로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2,3-디플루오로페녹시)-N-[(4-{[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[3-(메톡시메톡시)-2-메틸페녹시]-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3-하이드록시-2-메틸페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-브로모페녹시)-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3-요오도페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[1-(2-페닐에틸)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3,4-디클로로페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로-3,5-디플루오로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3-메톡시페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[3-(하이드록시메틸)페녹시]-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,4-디메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,4-디메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]피페리딘-4-일}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-(2-클로로-3-하이드록시페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[1-(3-페닐프로필)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-에틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3-하이드록시페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로-3-플루오로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로-3-플루오로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2-메톡시페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2-메틸페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3-메틸페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[6-(4-클로로페닐)-1,3-벤조디옥솔-5-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2,3-디플루오로페녹시)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({1-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(2-모르폴린-4-일에틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
N-[(4-{[(4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[3-(1H-피롤-2-일)페녹시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3-플루오로페녹시)-N-[(4-{[(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(디메틸아미노)사이클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(디에틸아미노)사이클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
트랜스-2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-{4-[1-(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)에틸]피페라진-1-일}-2-(2-클로로페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로-4-하이드록시페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로-4-하이드록시페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로-4-하이드록시페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(5-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-3-니트로페닐설포닐카바모일)페녹시)-N,N-디메틸벤즈아미드;
2-(2-클로로-4-하이드록시페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[3-(아세틸아미노)페녹시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[3-(아세틸아미노)페녹시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(4-아미노-3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-(모르폴린-4-일아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[3-(3-옥소피페라진-1-일)프로필]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-(3-아미노-5-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-[2-(1H-피라졸-4-일)페녹시]벤즈아미드;
2-[2-(2-아미노피리딘-3-일)페녹시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-[2-(1H-피라졸-5-일)페녹시]벤즈아미드인 화학식 II의 화합물; 및 이들의 치료적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사산물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물 및 이의 치료적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사산물을 제공한다.
화학식 III
상기 화학식 III에서,
A1, B1, D1, E1, Y1, Z2, L1 및 Z3은 본 명세서에서 화학식 I에 대해 기술된 바와 같고,
n은 0, 1, 2 또는 3이고, 이는 R26 상의 추가의 치환체들의 수를 나타내며,
R100은 R26 상의 치환체들에 대해 기술된 바와 같고,
R102 중의 적어도 하나는 R42 및 R42A 상의 치환체들에 대해 기술된 바와 같은 치환체이고, 나머지는 H이다.
화학식 III의 하나의 양태에서, A1은 N이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이다.
화학식 III의 하나의 양태에서, B1은 NHC(O)R1, NHSO2R1, OR1 또는 NHR1이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHSO2R1이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHC(O)R1이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 OR1이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHSO2R1이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHC(O)R1이다.
화학식 III의 하나의 양태에서, D1은 H이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1이고; D1은 H이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHSO2R1이고; D1은 H이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHC(O)R1이고; D1은 H이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 OR1이고; D1은 H이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHSO2R1이고; D1은 H이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHC(O)R1이고; D1은 H이다.
화학식 III의 하나의 양태에서, E1은 H이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHSO2R1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHC(O)R1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 OR1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHSO2R1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHC(O)R1이고; D1은 H이고; E1은 H이다.
화학식 III의 하나의 양태에서, Y1은 H, CN, NO2, F, Cl, Br, CF3, R17 또는 SO2R17이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, Y1은 NO2이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, Y1은 Cl이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, Y1은 SO2R17이고; 여기서 R17은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, Y1은 SO2R17이고; 여기서 R17은 알킬이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, Y1은 R17이고; 여기서 R17은 알키닐이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 NO2 또는 SO2R17이고; 여기서 R17은 알킬 또는 알키닐이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 NO2이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 SO2R17이고; 여기서 R17은 3개의 F로 치환된 알킬이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 Cl이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고, Y1은 NO2 또는 SO2R17이고; 여기서 R17은 알킬 또는 알키닐이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고, Y1은 NO2이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고, Y1은 SO2R17이고; 여기서 R17은 3개의 F로 치환된 알킬이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 OR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고, Y1은 Cl이다.
화학식 III의 하나의 양태에서, R1은 R2이고, R2는 페닐이다. 화학식 III의 도 하나의 양태에서, R1은 R2이고, R2는 NO2와 NHR57로 치환되는 페닐이다.
화학식 III의 하나의 양태에서, R1은 R4 또는 R5이다. 화학식 III의 하나의 양태에서, R1은 R4이다. 화학식 III의 하나의 양태에서, R1은 R5이다. 화학식 III의 하나의 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 III의 하나의 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이다. 화학식 III의 하나의 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이다.
화학식 III의 하나의 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이고; 여기서 R4는 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 R57, NHR57 또는 N(R57)2로 치환된다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 R57로 치환되며; R57은 R60이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 R57로 치환되며; R57은 R60이고; R60은 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 R57로 치환되며; R57은 R60이고; R60은 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 모르폴리닐 또는 피페라지닐이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 N(R57)2로 치환된다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 N(R57)2로 치환된다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 N(R57)2로 치환되며; R57은 R61이고; R61은 치환되지 않은 알킬이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 N(R57)2로 치환되며; R57은 R60이고; R60은 치환되지 않은 사이클로알킬이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 NHR57로 치환된다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 NHR57로 치환된다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 NHR57로 치환되며; R57은 R60이고; R60은 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬이다.
화학식 III의 하나의 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 여기서 R4는 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 R57로 치환된다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이고; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R57, SO2R57 또는 OH로 치환되며; R57은 R60 또는 R61이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이고; 상기 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐 환은 R57로 치환되며; R57은 R60 또는 R61이고; R60은 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이며; R61은 알킬이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이고; 상기 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐 환은 R57로 치환되며; R57은 R60이고; R60은 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬은 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐 또는 옥세타닐이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이고; 상기 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐 환은 R57로 치환되며; R57은 R60이고; R60은 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬은 사이클로프로필 또는 사이클로펜틸이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이고; 상기 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐 환은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R57로 치환되며; R57은 R61이고; R61은 알킬이며; 상기 알킬은 C1-알킬, C2-알킬 또는 C3-알킬이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이고; 상기 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐 환은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R57로 치환되며; R57은 R61이고; R61은 알킬이며; 상기 알킬은 C1-알킬, C2-알킬 또는 C3-알킬이고; 상기 C1-알킬, C2-알킬 또는 C3-알킬은 치환되지 않거나 치환된다.
화학식 III의 하나의 양태에서, R1은 R5이고; R5는 치환되지 않거나 치환된 알킬이다. 화학식 III의 하나의 양태에서, R1은 R5이고, R5는 치환되지 않거나 R7, OR7, N(R7)2 또는 OH로 치환된 알킬이다.
화학식 III의 하나의 양태에서, R7은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 R10 또는 R11이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R7은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 R10이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R7은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 R11이다.
화학식 III의 하나의 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 디옥사닐, 피페리디닐, 피페리지닐 또는 피롤리디닐이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 테트라하이드로피라닐이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 모르폴리닐이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 사이클로알킬이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 사이클로헥실이다.
화학식 III의 하나의 양태에서, R11은 치환되지 않은 알킬이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R11은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 메틸이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R11은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 알킬이다. 화학식 III의 또 다른 양태에서, R11은 OR12로 치환된 알킬이고, R12는 R16이고, R16은 알킬이다.
화학식 III의 하나의 양태에서, n은 0이다.
또 다른 양태는,
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((7-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-((3-(3-모르폴린-4-일-3-옥소프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((3-(3-모르폴린-4-일-3-옥소프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((3-(3-모르폴린-4-일프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((3-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(4-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6,7-디플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6,7-디플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-{[6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-일]옥시}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)-2-{[6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-일]옥시}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6,7-디플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-메톡시-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
3급-부틸 5-[5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-({[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]아미노}카보닐)페녹시]-1H-인돌-1-카복실레이트;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(3-니트로-4-{[3-(3-옥소피페라진-1-일)프로필]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6,7-디플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-[(6,7-디플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6,7-디플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(3-니트로-4-{[3-(3-옥소피페라진-1-일)프로필]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(2-하이드록시-1-테트라하이드로-2H-피란-4-일에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-{[4-({[4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-[(6-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6,7-디플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(3-니트로-4-{[1-(1,3-티아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
N-[(4-{[(4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(4-{[(3S,4R)-3-하이드록시-1-(1,3-티아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-{[4-(모르폴린-4-일아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{1-[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]에틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(3-니트로-4-{[(3S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일메틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(3-니트로-4-{[(3R)-테트라하이드로-2H-피란-3-일메틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-[(3-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(3-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-(1,4-디옥산-2-일메톡시)-3-니트로페닐]설포닐}-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
2-[(6-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-(1,4-디옥산-2-일메톡시)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-[(6-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,4-디옥산-2-일메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,4-디옥산-2-일메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
트랜스-2-[(6-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
트랜스-2-[(6-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
2-{[3-(2-아미노에틸)-1H-인돌-5-일]옥시}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-{[3-(2-아미노에틸)-1H-인돌-5-일]옥시}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-클로로-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(1,4-디옥산-2-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
N-{[5-브로모-6-(1,4-디옥산-2-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
트랜스-N-({5-브로모-6-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(2-모르폴린-4-일에톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)옥시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-({5-브로모-6-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
트랜스-2-[(6-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[5-(4-클로로페닐)-2,3,6,7-테트라하이드로옥세핀-4-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
트랜스-2-[(6-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[5-(4-클로로페닐)-2,3,6,7-테트라하이드로옥세핀-4-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(4-모르폴린-4-일부트-2-이닐)옥시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(4-{[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-에티닐-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-에티닐-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)옥시]피리딘-3-일}설포닐)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-에틸모르폴린-3-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(3-니트로-4-{[(3S)-1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-3-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
트랜스-N-({5-브로모-6-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)옥시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(디사이클로프로필아미노)사이클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(3-니트로-4-{[4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)사이클로헥실]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(3-니트로-4-{[4-(4-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페라진-1-일)사이클로헥실]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(4-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(4-{[(4-하이드록시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로프로필-4-플루오로피페리딘-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({(3R)-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피롤리딘-3-일}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
N-({3-클로로-4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
N-({3-클로로-4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]페닐}설포닐)-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
3급-부틸 5-[(4-{4-[({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)카바모일]-3-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]페닐}피페라진-1-일)메틸]-4-(4-클로로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트;
N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-{[3-니트로-4-({[4-(옥세탄-3-일)모르폴린-2-일]메틸}아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드인 화학식 III의 화합물; 및 이들의 치료적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사산물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물 및 이의 치료적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사산물을 제공한다.
화학식 IV
상기 화학식 IV에서,
A1, B1, D1, E1, Y1, Z2, L1 및 Z3은 본 명세서에서 화학식 I에 대해 기술된 바와 같고,
n은 0, 1, 2 또는 3이고, 이는 R26 상의 추가의 치환체들의 수를 나타내며,
R100은 R26 상의 치환체들에 대해 기술된 바와 같고,
R102 중의 적어도 하나는 R42 및 R42A 상의 치환체들에 대해 기술된 치환체이고, 나머지는 H이다.
화학식 IV의 하나의 양태에서, A1은 N이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이다.
화학식 IV의 하나의 양태에서, B1은 NHC(O)R1, NHSO2R1, OR1 또는 NHR1이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHSO2R1이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHC(O)R1이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 OR1이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHSO2R1이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHC(O)R1이다.
화학식 IV의 하나의 양태에서, D1은 H이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1이고; D1은 H이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHSO2R1이고; D1은 H이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHC(O)R1이고; D1은 H이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 OR1이고; D1은 H이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHSO2R1이고; D1은 H이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHC(O)R1이고; D1은 H이다.
화학식 IV의 하나의 양태에서, E1은 H이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHSO2R1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHC(O)R1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 OR1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHSO2R1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHC(O)R1이고; D1은 H이고; E1은 H이다.
화학식 IV의 하나의 양태에서, Y1은 H, CN, NO2, F, Cl, Br, CF3, R17 또는 SO2R17이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, Y1은 NO2이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, Y1은 Cl이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, Y1은 SO2R17이고; 여기서 R17은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, Y1은 SO2R17이고; 여기서 R17은 알킬이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, Y1은 R17이고; 여기서 R17은 알키닐이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 NO2 또는 SO2R17이며; 여기서 R17은 알킬 또는 알키닐이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 NO2이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 SO2R17이며; 여기서 R17은 3개의 F로 치환된 알킬이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 Cl이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 NO2 또는 SO2R17이고; 여기서 R17은 알킬 또는 알키닐이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 NO2이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 SO2R17이고; 여기서 R17은 3개의 F로 치환된 알킬이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 OR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 Cl이다.
화학식 IV의 하나의 양태에서, R1은 R2이고, R2는 페닐이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R1은 R2이고, R2는 NO2와 NHR57로 치환된 페닐이다.
화학식 IV의 하나의 양태에서, R1은 R4 또는 R5이다. 화학식 IV의 하나의 양태에서, R1은 R4이다. 화학식 IV의 하나의 양태에서, R1은 R5이다. 화학식 IV의 하나의 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 IV의 하나의 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이다. 화학식 IV의 하나의 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이다.
화학식 IV의 하나의 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 여기서 R4는 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 R57, NHR57 또는 N(R57)2로 치환된다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 R57로 치환되며; R57은 R60이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 R57로 치환되며; R57은 R60이고; R60은 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 R57로 치환되며; R57은 R60이고; R60은 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 모르폴리닐 또는 피페라지닐이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 N(R57)2로 치환된다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 N(R57)2로 치환된다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 N(R57)2로 치환되며; R57은 R61이고; R61은 치환되지 않은 알킬이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 N(R57)2로 치환되며; R57은 R60이고; R60은 치환되지 않은 사이클로알킬이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 NHR57로 치환된다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 NHR57로 치환된다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 NHR57로 치환되며; R57은 R60이고; R60은 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬이다.
화학식 IV의 하나의 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 여기서 R4는 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 R57로 치환된다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이고; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R57, SO2R57 또는 OH로 치환되며; R57은 R60 또는 R61이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이고; 상기 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐 환은 R57로 치환되며; R57은 R60 또는 R61이고; R60은 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이며; R61은 알킬이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이고; 상기 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐 환은 R57로 치환되며; R57은 R60이고; R60은 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬은 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐 또는 옥세타닐이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이고; 상기 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐 환은 R57로 치환되며; R57은 R60이고; R60은 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬은 사이클로프로필 또는 사이클로펜틸이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이고; 상기 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐 환은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R57로 치환되며; R57은 R61이고; R61은 알킬이며; 상기 알킬은 C1-알킬, C2-알킬 또는 C3-알킬이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이고; 상기 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐 환은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R57로 치환되며; R57은 R61이고; R61은 알킬이며; 상기 알킬은 C1-알킬, C2-알킬 또는 C3-알킬이고; 상기 C1-알킬, C2-알킬 또는 C3-알킬은 치환되지 않거나 치환된다.
화학식 IV의 하나의 양태에서, R1은 R5이고; R5는 치환되지 않거나 치환된 알킬이다. 화학식 IV의 하나의 양태에서, R1은 R5이고; R5는 치환되지 않거나 R7, OR7, N(R7)2 또는 OH로 치환된 알킬이다.
화학식 IV의 하나의 양태에서, R7은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 R10 또는 R11이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R7은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 R10이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R7은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 R11이다.
화학식 IV의 하나의 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 디옥사닐, 피페리디닐, 피페리지닐 또는 피롤리디닐이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 테트라하이드로피라닐이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 모르폴리닐이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 사이클로알킬이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 사이클로헥실이다.
화학식 IV의 하나의 양태에서, R11은 치환되지 않은 알킬이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R11은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 메틸이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R11은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 알킬이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R11은 OR12로 치환된 알킬이고, R12는 R16이며, R16은 알킬이다.
화학식 IV의 하나의 양태에서, n은 0이다.
또 다른 양태는,
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-((1-메틸-1H-인돌-4-일)옥시)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((3-메틸-1H-인돌-4-일)옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((3-메틸-1H-인돌-4-일)옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((1-메틸-1H-인돌-4-일)옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
3급-부틸 4-(5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)아미노]카보닐}페녹시)-1H-인돌-1-카복실레이트;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-4-일)옥시]-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-4-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-({1,3-비스[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1H-인돌-4-일}옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-({3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1H-인돌-4-일}옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)-2-{[2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-4-일]옥시}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-4-일)옥시]-N-[(3-니트로-4-{[3-(3-옥소피페라진-1-일)프로필]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(3-클로로-1H-인돌-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-4-일)옥시]-N-({4-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(3-클로로-1H-인돌-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-({3-[3-(디메틸아미노)프로필]-1H-인돌-4-일}옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-({3-[3-(디메틸아미노)프로필]-1H-인돌-4-일}옥시)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드인 화학식 IV의 화합물; 및 이들의 치료적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사산물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 V의 화합물 및 이의 치료적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사산물을 제공한다.
화학식 V
상기 화학식 V에서,
A1, B1, D1, E1, Y1, Z2, L1 및 Z3은 본 명세서에서 화학식 I에 대해 기술된 바와 같고,
n은 0, 1, 2 또는 3이고, 이는 R26 상의 추가의 치환체들의 수를 나타내며,
R100은 R26 상의 치환체들에 대해 기술된 바와 같고,
R103 또는 R104 중의 적어도 하나는 R42 및 R42A 상의 치환체들에 대해 기술된 치환체이고, 나머지는 H이다.
화학식 V의 하나의 양태에서, A1은 N이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이다.
화학식 V의 하나의 양태에서, B1은 NHC(O)R1, NHSO2R1, OR1 또는 NHR1이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHSO2R1이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHC(O)R1이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 OR1이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHSO2R1이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHC(O)R1이다.
화학식 V의 하나의 양태에서, D1은 H이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1이고; D1은 H이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHSO2R1이고; D1은 H이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHC(O)R1이고; D1은 H이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 OR1이고; D1은 H이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHSO2R1이고; D1은 H이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHC(O)R1이고; D1은 H이다.
화학식 V의 하나의 양태에서, E1은 H이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHSO2R1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHC(O)R1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 OR1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHSO2R1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHC(O)R1이고; D1은 H이고; E1은 H이다.
화학식 V의 하나의 양태에서, Y1은 H, CN, NO2, F, Cl, Br, CF3, R17 또는 SO2R17이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, Y1은 NO2이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, Y1은 Cl이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, Y1은 SO2R17이고; 여기서 R17은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, Y1은 SO2R17이고; 여기서 R17은 알킬이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, Y1은 R17이고; 여기서 R17은 알키닐이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 NO2 또는 SO2R17이며; 여기서 R17은 알킬 또는 알키닐이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 NO2이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 SO2R17이며; 여기서 R17은 3개의 F로 치환된 알킬이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 Cl이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 NO2 또는 SO2R17이며; 여기서 R17은 알킬 또는 알키닐이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 NO2이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 SO2R17이며; 여기서 R17은 3개의 F로 치환된 알킬이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 OR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 Cl이다.
화학식 V의 하나의 양태에서, R1은 R2이고, R2는 페닐이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R1은 R2이고, R2는 NO2와 NHR57로 치환된 페닐이다.
화학식 V의 하나의 양태에서, R1은 R4 또는 R5이다. 화학식 V의 하나의 양태에서, R1은 R4이다. 화학식 V의 하나의 양태에서, R1은 R5이다. 화학식 V의 하나의 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 V의 하나의 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이다. 화학식 V의 하나의 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이다.
화학식 V의 하나의 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 여기서 R4는 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 R57, NHR57 또는 N(R57)2로 치환된다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 R57로 치환되며; R57은 R60이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 R57로 치환되며; R57은 R60이고; R60은 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 R57로 치환되며; R57은 R60이고; R60은 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 모르폴리닐 또는 피페라지닐이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 N(R57)2로 치환된다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 N(R57)2로 치환된다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 N(R57)2로 치환되며; R57은 R61이고; R61은 치환되지 않은 알킬이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 N(R57)2로 치환되며, R57은 R60이고; R60은 치환되지 않은 사이클로알킬이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 NHR57로 치환된다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 NHR57로 치환된다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 NHR57로 치환되며; R57은 R60이고; R60은 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬이다.
화학식 V의 하나의 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 여기서 R4는 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 R57로 치환된다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이고; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R57, SO2R57 또는 OH로 치환되며; R57은 R60 또는 R61이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이고; 상기 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐 환은 R57로 치환되며; R57은 R60 또는 R61이고; R60은 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이며; R61은 알킬이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이고; 상기 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐 환은 R57로 치환되며; R57은 R60이고; R60은 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬은 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐 또는 옥세타닐이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이고; 상기 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐 환은 R57로 치환되며; R57은 R60이고; R60은 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬은 사이클로프로필 또는 사이클로펜틸이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이고; 상기 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐 환은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R57로 치환되며; R57은 R61이고; R61은 알킬이며; 상기 알킬은 C1-알킬, C2-알킬 또는 C3-알킬이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이고; 상기 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐 환은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R57로 치환되며; R57은 R61이고; R61은 알킬이며; 상기 알킬은 C1-알킬, C2-알킬 또는 C3-알킬이고; 상기 C1-알킬, C2-알킬 또는 C3-알킬은 치환되지 않거나 치환된다.
화학식 V의 하나의 양태에서, R1은 R5이고; R5는 치환되지 않거나 치환된 알킬이다. 화학식 V의 하나의 양태에서, R1은 R5이고; R5는 치환되지 않거나 R7, OR7, N(R7)2 또는 OH로 치환된 알킬이다.
화학식 V의 하나의 양태에서, R7은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 R10 또는 R11이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R7은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 R10이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R7은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 R11이다.
화학식 V의 하나의 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 디옥사닐, 피페리디닐, 피페리지닐 또는 피롤리디닐이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 테트라하이드로피라닐이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 모르폴리닐이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 사이클로알킬이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 사이클로헥실이다.
화학식 V의 하나의 양태에서, R11은 치환되지 않은 알킬이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R11은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 메틸이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R11은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 알킬이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R11은 OR12로 치환된 알킬이고, R12는 R16이며, R16은 알킬이다.
화학식 V의 하나의 양태에서, n은 0이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, n은 0이고, R104는 NH2이고, R103 중의 하나는 Cl 또는 Br이고, 나머지는 H이다.
또 다른 양태는,
2-(6-아미노피리딘-3-일)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
3급-부틸 5-(5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)아미노]카보닐}페녹시)피리딘-2-일카바메이트;
3급-부틸 4-(5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)아미노]카보닐}페녹시)피리딘-2-일카바메이트;
2-[(6-아미노피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(5-브로모피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
3급-부틸 5-(5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)아미노]카보닐}페녹시)피리딘-3-일카바메이트;
2-[(5-아미노피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
3급-부틸 4-(5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)아미노]카보닐}페녹시)피리딘-2-일카바메이트;
2-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-하이드록시피리딘-3-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-{[6-(벤질옥시)피리딘-3-일]옥시}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-플루오로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
트랜스-2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-(1,4-디옥산-2-일메톡시)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
트랜스-2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,4-디옥산-2-일메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-브로모피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-아미노-5-(5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)아미노]카보닐}페녹시)니코틴아미드;
2-[(6-아미노-5-시아노피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-{[6-(아세틸아미노)피리딘-3-일]옥시}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-({6-[(메틸설포닐)아미노]피리딘-3-일}옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-브로모피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-브로모피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-브로모피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,4-디옥산-2-일메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-메틸피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-옥세탄-3-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-이소프로필피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
트랜스-2-[(6-아미노-5-브로모피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-사이클로프로필모르폴린-2-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-사이클로프로필피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({4-플루오로-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피페리딘-4-일}메톡시)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
3급-부틸 6-브로모-4-(5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)아미노]카보닐}페녹시)피리딘-2-일카바메이트;
3급-부틸 4-(5-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐카바모일)페녹시)피리딘-2,6-디일디카바메이트;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[6-(사이클로프로필아미노)피리딘-3-일]옥시}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-({6-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]피리딘-3-일}옥시)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-({6-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]피리딘-3-일}옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-{[5-클로로-6-(메틸아미노)피리딘-3-일]옥시}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[({4-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]모르폴린-2-일}메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(2-아미노-6-브로모피리딘-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(2,6-디아미노피리딘-4-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({(3R)-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피페리딘-3-일}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
3급-부틸 5-브로모-4-(5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)아미노]카보닐}페녹시)피리딘-2-일카바메이트;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-({6-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]피리딘-3-일}옥시)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-하이드록시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-[4-({9-(4-클로로페닐)-3-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]-3-아자스피로[5.5]운데크-8-엔-8-일}메틸)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[9-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-3-아자스피로[5.5]운데크-8-엔-8-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-[(5-클로로-6-{[1-(N,N-디메틸글리실)-4-플루오로피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({(3R)-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피롤리딘-3-일}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-[(2-아미노-5-브로모피리딘-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-[4-({4'-클로로-3-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-{[5-클로로-6-({(3R)-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피롤리딘-3-일}메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-[(5-클로로-6-{[(3R)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
트랜스-2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-시아노사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-플루오로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-[(5-클로로-6-{[1-(2,2-디플루오로에틸)-4-플루오로피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-({3-클로로-4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[6-({4-플루오로-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피페리딘-4-일}메톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-({5-클로로-6-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-니트로-4-({[4-(옥세탄-3-일)모르폴린-2-일]메틸}아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]메톡시}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-니트로-4-(2-옥사스피로[3.5]논-7-일메톡시)페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2S)-4-사이클로프로필모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-({5-클로로-6-[(트랜스-1-플루오로-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-({5-클로로-6-[(시스-1-플루오로-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(시스-4-에틸-4-하이드록시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-니트로-4-({[(2S)-4-(옥세탄-3-일)모르폴린-2-일]메틸}아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-니트로-6-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]피리딘-3-일}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(2-옥사스피로[3.5]논-7-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[트랜스-4-(모르폴린-4-일)사이클로헥실]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[시스-4-(모르폴린-4-일)사이클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-({[4-(메톡시메틸)사이클로헥실]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(3R)-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(3S)-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
N-[4-({2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤조일}설파모일)-2-니트로페닐]모르폴린-4-카복스아미드;
N-[4-({2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤조일}설파모일)-2-니트로페닐]-4-시아노피페리딘-1-카복스아미드인 화학식 V의 화합물; 및 이들의 치료적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사산물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 VI의 화합물 및 이의 치료적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사산물을 제공한다.
화학식 VI
상기 화학식 VI에서,
A1, B1, D1, E1, Y1, Z2, L1 및 Z3은 본 명세서에서 화학식 I에 대해 기술된 바와 같고,
n은 0, 1, 2 또는 3이고, 이는 R26 상의 추가의 치환체들의 수를 나타내며,
R100은 R26 상의 치환체들에 대해 기술된 바와 같고,
R102 중의 적어도 하나는 R42 및 R42A 상의 치환체들에 대해 기술된 치환체이고, 나머지는 H이다.
화학식 VI의 하나의 양태에서, A1은 N이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이다.
화학식 VI의 하나의 양태에서, B1은 NHC(O)R1, NHSO2R1, OR1 또는 NHR1이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHSO2R1이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHC(O)R1이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 OR1이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHSO2R1이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHC(O)R1이다.
화학식 VI의 하나의 양태에서, D1은 H이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1이고; D1은 H이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHSO2R1이고; D1은 H이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHC(O)R1이고; D1은 H이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 OR1이고; D1은 H이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHSO2R1이고; D1은 H이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHC(O)R1이고; D1은 H이다.
화학식 VI의 하나의 양태에서, E1은 H이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHSO2R1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHC(O)R1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 OR1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHSO2R1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHC(O)R1이고; D1은 H이고; E1은 H이다.
화학식 VI의 하나의 양태에서, Y1은 H, CN, NO2, F, Cl, Br, CF3, R17 또는 SO2R17이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, Y1은 NO2이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, Y1은 Cl이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, Y1은 SO2R17이고; 여기서 R17은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, Y1은 SO2R17이고; 여기서 R17은 알킬이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, Y1은 R17이고; 여기서 R17은 알키닐이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고, Y1은 NO2 또는 SO2R17이며; 여기서 R17은 알킬 또는 알키닐이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 NO2이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 SO2R17이며; 여기서 R17은 3개의 F로 치환된 알킬이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 Cl이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고, Y1은 NO2 또는 SO2R17이며; 여기서 R17은 알킬 또는 알키닐이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고, Y1은 NO2이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고, Y1은 SO2R17이며; 여기서 R17은 3개의 F로 치환된 알킬이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 OR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고, Y1은 Cl이다.
화학식 VI의 하나의 양태에서, R1은 R2이고, R2는 페닐이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, R1은 R2이고, R2는 NO2와 NHR57로 치환된 페닐이다.
화학식 VI의 하나의 양태에서, R1은 R4 또는 R5이다. 화학식 VI의 하나의 양태에서, R1은 R4이다. 화학식 VI의 하나의 양태에서, R1은 R5이다. 화학식 VI의 하나의 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 VI의 하나의 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이다. 화학식 VI의 하나의 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이다.
화학식 VI의 하나의 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 여기서 R4는 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 R57, NHR57 또는 N(R57)2로 치환된다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 R57로 치환되며; R57은 R60이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 R57로 치환되며; R57은 R60이고; R60은 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 R57로 치환되며; R57은 R60이고; R60은 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 모르폴리닐 또는 피페라지닐이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 N(R57)2로 치환된다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 N(R57)2로 치환된다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 N(R57)2로 치환되며; R57은 R61이고; R61은 치환되지 않은 알킬이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 N(R57)2로 치환되며; R57은 R60이고; R60은 치환되지 않은 사이클로알킬이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 NHR57로 치환된다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 NHR57로 치환된다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 NHR57로 치환되며; R57은 R60이고; R60은 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬이다.
화학식 VI의 하나의 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 여기서 R4는 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 R57로 치환된다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이고; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R57, SO2R57 또는 OH로 치환되며; R57은 R60 또는 R61이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이고; 상기 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐 환은 R57로 치환되며; R57은 R60 또는 R61이고; R60은 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이며; R61은 알킬이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이고; 상기 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐 환은 R57로 치환되며; R57은 R60이고; R60은 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬은 테트라하이드로피라닐 또는 옥세타닐이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이고; 상기 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐 환은 R57로 치환되며; R57은 R60이고; R60은 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬은 사이클로프로필 또는 사이클로펜틸이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이고; 상기 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐 환은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R57로 치환되며; R57은 R61이고; R61은 알킬이며; 상기 알킬은 C1-알킬, C2-알킬 또는 C3-알킬이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이고; 상기 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐 환은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R57로 치환되며; R57은 R61이고; R61은 알킬이며; 상기 알킬은 C1-알킬, C2-알킬 또는 C3-알킬이고; 상기 C1-알킬, C2-알킬 또는 C3-알킬은 치환되지 않거나 치환된다.
화학식 VI의 하나의 양태에서, R1은 R5이고; R5는 치환되지 않거나 치환된 알킬이다. 화학식 VI의 하나의 양태에서, R1은 R5이고; R5는 치환되지 않거나 R7, OR7, N(R7)2 또는 OH로 치환된 알킬이다.
화학식 VI의 하나의 양태에서, R7은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 R10 또는 R11이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, R7은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 R10이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, R7은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 R11이다.
화학식 VI의 하나의 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 디옥사닐, 피페리디닐, 피페리지닐 또는 피롤리디닐이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 테트라하이드로피라닐이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 모르폴리닐이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 사이클로알킬이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 사이클로헥실이다.
화학식 VI의 하나의 양태에서, R11은 치환되지 않은 알킬이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, R11은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 메틸이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, R11은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 알킬이다. 화학식 VI의 또 다른 양태에서, R11은 OR12로 치환된 알킬이고, R12는 R16이며, R16은 알킬이다.
화학식 VI의 하나의 양태에서, n은 0이다.
또 다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드인 화학식 VI의 화합물; 및 이의 치료적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사산물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 VII의 화합물 및 이의 치료적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사산물을 제공한다.
화학식 VII
상기 화학식 VII에서,
A1, B1, D1, E1, Y1, Z2, L1 및 Z3은 본 명세서에서 화학식 I에 대해 기술된 바와 같고,
n은 0, 1, 2 또는 3이고, 이는 R26 상의 추가의 치환체들의 수를 나타내며,
R100은 R26 상의 치환체들에 대해 기술된 바와 같고,
R102 중의 적어도 하나는 R42 및 R42A 상의 치환체들에 대해 기술된 치환체이고, 나머지는 H이다.
화학식 VII의 하나의 양태에서, A1은 N이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고, A2는 H이다.
화학식 VII의 하나의 양태에서, B1은 NHC(O)R1, NHSO2R1, OR1 또는 NHR1이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHSO2R1이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHC(O)R1이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 OR1이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHSO2R1이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHC(O)R1이다.
화학식 VII의 하나의 양태에서, D1은 H이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1이고; D1은 H이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHSO2R1이고; D1은 H이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHC(O)R1이고; D1은 H이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 OR1이고; D1은 H이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHSO2R1이고; D1은 H이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHC(O)R1이고; D1은 H이다.
화학식 VII의 하나의 양태에서, E1은 H이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHSO2R1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHC(O)R1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 OR1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHSO2R1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHC(O)R1이고; D1은 H이고; E1은 H이다.
화학식 VII의 하나의 양태에서, Y1은 H, CN, NO2, F, Cl, Br, CF3, R17 또는 SO2R17이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, Y1은 NO2이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, Y1은 Cl이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, Y1은 SO2R17이고; 여기서 R17은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, Y1은 SO2R17이고; 여기서 R17은 알킬이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, Y1은 R17이고; 여기서 R17은 알키닐이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 NO2 또는 SO2R17이며; 여기서 R17은 알킬 또는 알키닐이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 NO2이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고, Y1은 SO2R17이며; 여기서 R17은 3개의 F로 치환된 알킬이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 Cl이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고, Y1은 NO2 또는 SO2R17이며; 여기서 R17은 알킬 또는 알키닐이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고, Y1은 NO2이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고, Y1은 SO2R17이며; 여기서 R17은 3개의 F로 치환된 알킬이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 OR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고, Y1은 Cl이다.
화학식 VII의 하나의 양태에서, R1은 R2이고, R2는 페닐이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, R1은 R2이고, R2는 NO2와 NHR57로 치환된 페닐이다.
화학식 VII의 하나의 양태에서, R1은 R4 또는 R5이다. 화학식 VII의 하나의 양태에서, R1은 R4이다. 화학식 VII의 하나의 양태에서, R1은 R5이다. 화학식 VII의 하나의 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 VII의 하나의 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이다. 화학식 VII의 하나의 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이다.
화학식 VII의 하나의 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 여기서 R4는 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 R57, NHR57 또는 N(R57)2로 치환된다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 R57로 치환되며; R57은 R60이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 R57로 치환되며; R57은 R60이고; R60은 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 R57로 치환되며; R57은 R60이고; R60은 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 모르폴리닐 또는 피페라지닐이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 N(R57)2로 치환된다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 N(R57)2로 치환된다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 N(R57)2로 치환되며; R57은 R61이고; R61은 치환되지 않은 알킬이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 N(R57)2로 치환되며; R57은 R60이고; R60은 치환되지 않은 사이클로알킬이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 NHR57로 치환된다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 NHR57로 치환된다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고, R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 NHR57로 치환되며; R57은 R60이고; R60은 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬이다.
화학식 VII의 하나의 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 여기서 R4는 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 R57로 치환된다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이고; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R57, SO2R57 또는 OH로 치환되며; R57은 R60 또는 R61이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이고; 상기 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐 환은 R57로 치환되며; R57은 R60 또는 R61이고; R60은 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이며; R61은 알킬이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이고; 상기 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐 환은 R57로 치환되며; R57은 R60이고; R60은 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬은 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐 또는 옥세타닐이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이고; 상기 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐 환은 R57로 치환되며; R57은 R60이고; R60은 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬은 사이클로프로필 또는 사이클로펜틸이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이고; 상기 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐 환은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R57로 치환되며; R57은 R61이고; R61은 알킬이며; 상기 알킬은 C1-알킬, C2-알킬 또는 C3-알킬이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이고; 상기 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐 환은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R57로 치환되며; R57은 R61이고; R61은 알킬이며; 상기 알킬은 C1-알킬, C2-알킬 또는 C3-알킬이고; 상기 C1-알킬, C2-알킬 또는 C3-알킬은 치환되지 않거나 치환된다.
화학식 VII의 하나의 양태에서, R1은 R5이고; R5는 치환되지 않거나 치환된 알킬이다. 화학식 VII의 하나의 양태에서, R1은 R5이고; R5는 치환되지 않거나 R7, OR7, N(R7)2 또는 OH로 치환된 알킬이다.
화학식 VII의 하나의 양태에서, R7은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 R10 또는 R11이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, R7은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 R10이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, R7은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 R11이다.
화학식 VII의 하나의 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 디옥사닐, 피페리디닐, 피페리지닐 또는 피롤리디닐이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 테트라하이드로피라닐이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 모르폴리닐이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 사이클로알킬이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 사이클로헥실이다.
화학식 VII의 하나의 양태에서, R11은 치환되지 않은 알킬이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, R11은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 메틸이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, R11은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 알킬이다. 화학식 VII의 또 다른 양태에서, R11은 OR12로 치환된 알킬이고, R12는 R16이며, R16은 알킬이다.
화학식 VII의 하나의 양태에서, n은 0이다.
또 다른 양태는,
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((3-메틸-1H-인다졸-4-일)옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((3-메틸-1H-인다졸-4-일)옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]-N-[(4-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]-N-[(4-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드;
2-[(3-아미노-1H-인다졸-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(3-아미노-1H-인다졸-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(3-아미노-1H-인다졸-4-일)옥시]-N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
2-[(3-아미노-1H-인다졸-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(3-아미노-1H-인다졸-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(3-아미노-1H-인다졸-4-일)옥시]-N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-[(3-클로로-1H-인다졸-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드인 화학식 VII의 화합물; 및 이들의 치료적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사산물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 VIII의 화합물 및 이의 치료적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사산물을 제공한다.
화학식 VIII
상기 화학식 VIII에서,
A1, B1, D1, E1, Y1, Z2, L1 및 Z3은 본 명세서에서 화학식 I에 대해 기술된 바와 같고,
n은 0, 1, 2 또는 3이고, 이는 R26 상의 추가의 치환체들의 수를 나타내며,
R100은 R26 상의 치환체들에 대해 기술된 바와 같고,
R102 중 적어도 하나는 R42 및 R42A 상의 치환체들에 대해 기술된 치환체이고, 나머지는 H이다.
화학식 VIII의 하나의 양태에서, A1은 N이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이다.
화학식 VIII의 하나의 양태에서, B1은 NHC(O)R1, NHSO2R1, OR1 또는 NHR1이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHSO2R1이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHC(O)R1이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 OR1이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHSO2R1이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHC(O)R1이다.
화학식 VIII의 하나의 양태에서, D1은 H이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1이고; D1은 H이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHSO2R1이고; D1은 H이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHC(O)R1이고; D1은 H이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 OR1이고; D1은 H이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHSO2R1이고; D1은 H이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHC(O)R1이고; D1은 H이다.
화학식 VIII의 하나의 양태에서, E1은 H이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHSO2R1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHC(O)R1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 OR1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHSO2R1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHC(O)R1이고; D1은 H이고; E1은 H이다.
화학식 VIII의 하나의 양태에서, Y1은 H, CN, NO2, F, Cl, Br, CF3, R17 또는 SO2R17이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, Y1은 NO2이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, Y1은 Cl이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, Y1은 SO2R17이고; 여기서 R17은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, Y1은 SO2R17이고; 여기서 R17은 알킬이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, Y1은 R17이고; 여기서 R17은 알키닐이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 NO2 또는 SO2R17이며; 여기서 R17은 알킬 또는 알키닐이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 NO2이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고, Y1은 SO2R17이며; 여기서 R17은 3개의 F로 치환된 알킬이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 Cl이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고, Y1은 NO2 또는 SO2R17이며; 여기서 R17은 알킬 또는 알키닐이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고, Y1은 NO2이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고, Y1은 SO2R17이며; 여기서 R17은 3개의 F로 치환된 알킬이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, A1은 C(A2) 또는 N이고; A2는 H이고; B1은 OR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고, Y1은 Cl이다.
화학식 VIII의 하나의 양태에서, R1은 R2이고, R2는 페닐이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, R1은 R2이고, R2는 NO2와 NHR57로 치환된 페닐이다.
화학식 VIII의 하나의 양태에서, R1은 R4 또는 R5이다. 화학식 VIII의 하나의 양태에서, R1은 R4이다. 화학식 VIII의 하나의 양태에서, R1은 R5이다. 화학식 VIII의 하나의 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 VIII의 하나의 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이다. 화학식 VIII의 하나의 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이다.
화학식 VIII의 하나의 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 여기서 R4는 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 R57, NHR57 또는 N(R57)2로 치환된다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 R57로 치환되며, R57은 R60이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 R57로 치환되며; R57은 R60이고; R60은 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 R57로 치환되며; R57은 R60이고; R60은 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 모르폴리닐 또는 피페라지닐이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 N(R57)2로 치환된다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 N(R57)2로 치환된다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 N(R57)2로 치환되며; R57은 R61이고; R61은 치환되지 않은 알킬이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 N(R57)2로 치환되며; R57은 R60이고; R60은 치환되지 않은 사이클로알킬이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고, R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 NHR57로 치환된다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 NHR57로 치환된다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬 환은 사이클로헥실이고; 상기 사이클로헥실 환은 NHR57로 치환되며; R57은 R60이고; R60은 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬이다.
화학식 VIII의 하나의 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 여기서 R4는 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 R57로 치환된다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이고; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R57, SO2R57 또는 OH로 치환되며; R57은 R60 또는 R61이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이고; 상기 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐 환은 R57로 치환되며; R57은 R60 또는 R61이고; R60은 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이며; R61은 알킬이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이고; 상기 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐 환은 R57로 치환되며; R57은 R60이고; R60은 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬은 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐 또는 옥세타닐이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이고; 상기 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐 환은 R57로 치환되며; R57은 R60이고; R60은 사이클로알킬이며; 상기 사이클로알킬은 사이클로프로필 또는 사이클로펜틸이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이고; 상기 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐 환은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R57로 치환되며; R57은 R61이고; R61은 알킬이며; 상기 알킬은 C1-알킬, C2-알킬 또는 C3-알킬이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, R1은 R4이고; R4는 헤테로사이클로알킬이며; 상기 헤테로사이클로알킬 환은 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이고; 상기 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐 환은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R57로 치환되며; R57은 R61이고; R61은 알킬이며; 상기 알킬은 C1-알킬, C2-알킬 또는 C3-알킬이고; 상기 C1-알킬, C2-알킬 또는 C3-알킬은 치환되지 않거나 치환된다.
화학식 VIII의 하나의 양태에서, R1은 R5이고; R5는 치환되지 않거나 치환된 알킬이다. 화학식 VIII의 하나의 양태에서, R1은 R5이고; R5는 치환되지 않거나 R7, OR7, N(R7)2 또는 OH로 치환된 알킬이다.
화학식 VIII의 하나의 양태에서, R7은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 R10 또는 R11이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, R7은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 R10이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, R7은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 R11이다.
화학식 VIII의 하나의 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 디옥사닐, 피페리디닐, 피페리지닐 또는 피롤리디닐이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 테트라하이드로피라닐이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 모르폴리닐이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 사이클로알킬이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 사이클로헥실이다.
화학식 VIII의 하나의 양태에서, R11은 치환되지 않은 알킬이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, R11은 치환되지 않거나 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 메틸이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, R11은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치환된 알킬이다. 화학식 VIII의 또 다른 양태에서, R11은 OR12로 치환된 알킬이고, R12는 R16이며, R16은 알킬이다.
화학식 VIII의 하나의 양태에서, n은 0이다.
또 다른 양태는,
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-4-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-클로로-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-[(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-4-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-4-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-[(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-4-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-클로로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]설포닐}-2-[(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-4-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-사이클로프로필모르폴린-2-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-[(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-4-일)옥시]벤즈아미드인 화학식 VIII의 화합물; 및 이들의 치료적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사산물에 관한 것이다.
약제학적 조성물, 병용 요법, 치료 방법 및 투여
또 다른 양태는 화학식 I의 화합물 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
또 다른 양태는 포유동물에게 화학식 I의 화합물을 치료적으로 허용되는 양으로 투여함을 포함하는, 포유동물에서의 암의 치료 방법을 포함한다.
또 다른 양태는 포유동물에게 화학식 I의 화합물을 치료적으로 허용되는 양으로 투여함을 포함하는, 포유동물에서의 자가면역 질환의 치료 방법을 포함한다.
또 다른 양태는 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질이 발현되는 질환을 치료하기 위한 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 부형제 및 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질이 발현되는 환자에서의 질환을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 환자에게 화학식 I의 화합물을 치료적 유효량으로 투여함을 포함한다.
또 다른 양태는 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 대장암, 식도암, 간세포암, 림프아구성 백혈병, 소포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프계 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암을 치료하기 위한 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 부형제 및 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 환자에서 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 대장암, 식도암, 간세포암, 림프아구성 백혈병, 소포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프계 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 환자에게 화학식 I의 화합물을 치료적 유효량으로 투여함을 포함한다.
또 다른 양태는 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질이 발현된는 질환을 치료하기 위한 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 부형제 및 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 치료적 유효량의 하나의 추가의 치료제 또는 하나 초과의 추가의 치료제를 포함한다.
또 다른 양태는 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질이 발현되는 환자에서의 질환을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 치료적 유효량의 하나의 추가의 치료제 또는 하나 초과의 추가의 치료제를 투여함을 포함한다.
또 다른 양태는 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 대장암, 식도암, 간세포암, 림프아구성 백혈병, 소포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프계 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 만성 림프구성 백혈병, 골수종, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암을 치료하기 위한 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 부형제 및 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 치료적 유효량의 하나의 추가의 치료제 또는 하나 초과의 추가의 치료제를 포함한다.
또 다른 양태는 환자에서 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 대장암, 식도암, 간세포암, 림프아구성 백혈병, 소포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프계 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 만성 림프구성 백혈병, 골수종, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 치료적 유효량의 하나의 추가의 치료제 또는 하나 초과의 추가의 치료제를 투여함을 포함한다.
또한, 생체외 또는 생체내 대사 과정에 의해 생성된 화학식 I의 화합물의 대사산물도 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질과 관련된 질환을 치료하기 위한 유용성을 가질 수 있다.
또한, 생체외 또는 생체내에서 대사되어 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있는 특정 전구체 화합물들도, 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질의 발현과 관련된 질환을 치료하기 위한 유용성을 가질 수 있다.
화학식 I의 화합물은 산 부가염, 염기 부가염 또는 쯔비터이온으로서 존재할 수 있다. 상기 화합물의 염은 상기 화합물을 단리하는 동안 또는 상기 화합물을 정제한 후 제조된다. 상기 화합물의 산 부가염은 상기 화합물과 산과의 반응으로부터 유도된 것들이다. 예를 들어, 상기 화합물의 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 중탄산염, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 중황산염, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 디글루코네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글리세로포르페이트, 글루타메이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 락토비오네이트, 락테이트, 말리에이트, 메시틸렌설포네이트, 메탄설포네이트, 나프틸렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 과황산염, 인산염, 피크레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 트리클로로아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 파라-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트 및 이들의 프로드럭은 본 발명에 포함되는 것으로 사료된다. 상기 화합물의 염기 부가염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘과 같은 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과 화합물이 반응하여 유도된 것들이다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 협측, 안내, 경구, 삼투, 비경구(근육내, 복강내, 흉골내, 정맥내, 피하), 직장, 국소, 경피 또는 질내 투여될 수 있다.
치료적 유효량의 화학식 I의 화합물은 치료 대상, 치료하고자 하는 장애 및 이의 중증도, 상기 화합물을 함유한 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 치료 기간, 화합물 효력, 이의 청소율, 및 동시-투여되는 기타 약물의 존재 유무에 따라 달라진다. 환자에게 단일 용량으로 또는 분할된 용량으로 매일 투여되는 조성물을 제조하는 데 사용되는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.03 내지 약 200㎎/㎏(체중)이다. 단일 용량 조성물은 상기 양 또는 이의 약수(submultiple)들의 조합을 함유한다.
화학식 I의 화합물은 부형제와 함께 또는 부형제 없이 투여될 수 있다. 부형제로는, 예를 들면, 캡슐화 재료, 또는 흡수 촉진제, 산화방지제, 결합제, 완충제, 피복제, 착색제, 희석제, 붕해제, 유화제, 팽창제, 충전제, 풍미제, 보습제, 윤활제, 향료, 보존제, 추진제, 방출제, 멸균제, 감미제, 가용화제, 습윤제 및 이들의 혼합물과 같은 첨가제들이 포함된다.
고체 용량 형태로 경구 투여되는 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 제조를 위한 부형제로는, 예를 들면, 한천, 알긴산, 수산화알루미늄, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 1,3-부틸렌 글리콜, 카보머, 피마자유, 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 코코아 버터, 옥수수 전분, 옥수수유, 면실유, 크로스-포비돈, 디글리세라이드, 에탄올, 에틸 셀룰로오스, 에틸 라우레이트, 에틸 올레에이트, 지방산 에스테르, 젤라틴, 배아유, 글루코오스, 글리세롤, 땅콩유, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 이소프로판올, 등장성 염수, 락토오스, 수산화마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 맥아, 만니톨, 모노글리세라이드, 올리브유, 낙화생유, 인산칼륨 염, 감자 전분, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 링거액, 홍화씨유, 참깨유, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 인산나트륨 염, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 소르비톨, 대두유, 스테아르산, 스테아릴 푸마레이트, 수크로오스, 계면활성제, 활석, 트라가칸트, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 트리글리세라이드, 물 및 이들의 혼합물이 포함된다. 액체 투여 형태로 안내 또는 경구 투여되는 본 발명의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 제조를 위한 부형제로는, 예를 들어, 1,3-부틸렌 글리콜, 피마자유, 옥수수유, 면실유, 에탄올, 소르비탄의 지방산 에스테르, 배아유, 땅콩유, 글리세롤, 이소프로판올, 올리브유, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 참깨유, 물 및 이들의 혼합물이 포함된다. 삼투 투여되는 본 발명의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 제조를 위한 부형제로는, 예를 들어, 클로로플루오로하이드로카본, 에탄올, 물 및 이들의 혼합물이 포함된다. 비경구 투여되는 본 발명의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 제조를 위한 부형제로는, 예를 들어, 1,3-부탄디올, 피마자유, 옥수수유, 면실유, 덱스트로오스, 배아유, 땅콩유, 리포솜, 올레산, 올리브유, 낙화생유, 링거액, 홍화유, 참깨유, 대두유, U.S.P. 또는 등장성 염화나트륨 용액, 물 및 이들의 혼합물이 포함된다. 직장 또는 질 투여되는 본 발명의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 제조를 위한 부형제로는, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 및 이들의 혼합물이 포함된다.
화학식 I의 화합물은, 알킬화제, 신생혈관 억제제, 항체, 항대사산물, 항유사분열제, 항증식제, 항바이러스제, 오로라 키나아제 억제제, 기타 아폽토시스 촉진제(예를 들어, Bcl-xL, Bcl-w 및 Bfl-l) 억제제, 사멸 수용체 경로의 활성제, Bcr-Abl 키나아제 억제제, BiTE(Bi-Specific T cell Engager) 항체, 항체 약물 접합체, 생물학적 반응 개질제, 사이클린-의존성 키나아제 억제제, 세포 주기 억제제, 사이클로옥시게나제-2 억제제, DVD, 백혈병 바이러스성 종양유전자 상동체(ErbB2) 수용체 억제제, 성장 인자 억제제, 열 충격 단백질(HSP)-90 억제제, 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제, 호르몬 요법제, 면역제제, 아폽토시스 단백질 억제제(IAP)의 억제제, 삽입성 항생제, 키나아제 억제제, 키네신 억제제, Jak2 억제제, 포유동물 표적의 라파마이신 억제제, 마이크로RNA, 미토겐-활성화된 세포외 신호-조절 키나아제 억제제, 다가 결합 단백질, 비-스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 폴리 ADP(아데노신 디포스페이트)-리보스 폴리머라제(PARP) 억제제, 백금 화학요법제, 폴로-유사 키나아제(Plk) 억제제, 포스포이노시타이드-3 키나아제(PI3K) 억제제, 프로테오솜 억제제, 푸린 동족체, 피리미딘 동족체, 수용체 티로신 키나아제 억제제, 레티노이드/델토이드 식물 알칼로이드, 소형 억제성 리보핵산(siRNA), 토포아이소머라제 억제제, 유비퀴틴 리가아제 억제제 등과 함께 사용되고 이들 약제들 중 하나 이상과 병용될 때 유용할 것으로 예상된다.
BiTE 항체는 T-세포와 암 세포에 동시에 결합함으로써 T-세포가 암세포를 공격하도록 지시하는 이중-특이적 항체이다. 이후, T-세포는 표적 암세포를 공격한다. BiTE 항체의 예로는 아데카투맙(Micromet MT201), 블리나투모맙(Micromet MT103) 등이 포함된다. 이론에 구애됨 없이, T-세포가 표적 암세포의 아폽토시스를 도출하는 기전들 중의 하나는, 퍼포린 및 그랜자임 B를 포함하는 세포용해 과립 성분들의 엑소사이토시스에 의한 것이다. 이와 관련하여, Bcl-2는 퍼포린 및 그랜자임 B 둘 다에 의한 아폽토시스의 유도를 약화시키는 것으로 나타났다. 이들 데이타는, Bcl-2의 억제가, 암 세포를 표적화할 때 T-세포에 의해 도출되는 세포독성 효과를 향상시킬 수 있음을 시사한다[참조: V.R. Sutton, D.L. Vaux and J.A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783].
SiRNA는 내생성 RNA 염기 또는 화학적으로 개질된 뉴클레오타이드를 갖는 분자이다. 상기 개질물은 세포 활성을 파괴하지 않고, 오히려 증가된 안정성 및/또는 증가된 세포 효력을 부여한다. 화학적 개질물의 예로는 포스포로티오에이트 그룹, 2'-데옥시뉴클레오타이드, 2'-OCH3-함유 리보뉴클레오타이드, 2'-F-리보뉴클레오타이드, 2'-메톡시에틸 리보뉴클레오타이드, 이들의 병용물 등이 포함된다. siRNA는 다양한 길이(예: 10 내지 200bps) 및 구조(예: 헤어핀, 단일/이중 가닥, 벌지(bulge), 닉/갭(nick/gap), 미스매치(mismatch))를 가질 수 있고, 활성 유전자 침묵(active gene silencing)을 제공하도록 세포 내에서 처리된다. 이중 가닥 siRNA(dsRNA)는 각각의 가닥에 동일한 수의 뉴클레오타이드를 가질 수 있거나(평활 말단(blunt end)) 또는 비대칭 말단을 가질 수 있다(돌출부(overhang)). 1-2 뉴클레오타이드들의 돌출부는 센스 및/또는 안티센스 가닥 위에 존재하고, 뿐만 아니라, 주어진 가닥의 5'- 및/또는 3'-말단에 존재할 수 있다. 예를 들면, Mcl-l을 표적화하는 siRNA는 다중 종양 세포주에서 ABT-263(즉, N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸-1-사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(모르폴린-4-일)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드) 또는 ABT-737(즉, N-(4-(4-((4'-클로로(1,1'-비페닐)-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(디메틸아미노)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드)의 활성을 향상시키는 것으로 나타났다[참조: Tse et. al, Cancer Research 2008, 68(9), 3421 및 이의 참조문헌들].
다가 결합 단백질은 2개 이상의 항원 결합 부위를 포함하는 결합 단백질이다. 다가 결합 단백질은 3개 이상의 항원 결합 부위를 갖도록 조작되며 일반적으로 천연 항체가 아니다. 용어 "다중 특이적 결합 단백질"은 2개 이상의 관련된 또는 관련되지 않은 표적에 결합할 수 있는 결합 단백질을 의미한다. 이중 가변 도메인(DVD, dual variable domain) 결합 단백질은 2개 이상의 항원 결합 부위를 포함하는 4가 또는 다가 결합 단백질이다. 이러한 DVD는 단일 특이적(즉, 하나의 항원에 결합할 수 있다) 또는 다중 특이적(즉, 2개 이상의 항원에 결합할 수 있다)일 수 있다. 2개의 중쇄 DVD 폴리펩타이드 및 2개의 경쇄 DVD 폴리펩타이드를 포함하는 DVD 결합 단백질은 DVD Ig라 일컬어진다. DVD Ig의 각각의 절반은 하나의 중쇄 DVD 폴리펩타이드, 하나의 경쇄 DVD 폴리펩타이드 및 2개의 항원 결합 부위를 포함한다. 각각의 결합 부위는 하나의 중쇄 가변 도메인 및 하나의 경쇄 가변 도메인을 포함하고, 항원 결합 부위 하나당 6개의 CDR이 항원 결합에 관여하고 있다. 다중 특이적 DVD는 DLL4와 VEGF 또는 C-met와 EFGR 또는 ErbB3과 EGFR을 결합시키는 DVD 결합 단백질들을 포함한다.
알킬화제로는 알트레타민, AMD-473, AP-5280, 아파지퀴온, 벤다무스틴, 브로스탈리신, 부설판, 카보퀴온, 카무스틴(BCNU), 클로람부실, CLORETAZINE®(라로무스틴, VNP 40101M), 사이클로포스파미드, 데카르바진, 에스트라무스틴, 포테무스틴, 글루포스파미드, 이포스파미드, KW-2170, 로무스틴(CCNU), 마포스파미드, 멜팔란, 미토브로니톨, 미톨락톨, 니무스틴, 질소 머스타드 N-옥사이드, 라니무스틴, 테모졸로미드, 티오테파, TREANDA®(벤다무스틴), 트레오설판, 로포스파미드 등이 포함된다.
혈관신생 억제제로는 내피세포-특이적 수용체 티로신 키나아제(Tie-2) 억제제, 상피세포 성장 인자 수용체(EGFR) 억제제, 인슐린 성장 인자-2 수용체(IGFR-2) 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제-2(MMP-2) 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제-9(MMP-9) 억제제, 혈소판-유래 성장 인자 수용체(PDGFR) 억제제, 트롬보스폰딘 동족체, 혈관 내피세포 성장 인자 수용체 티로신 키나아제(VEGFR) 억제제 등이 포함된다.
항대사산물로는 ALIMTA®(페메트렉세드 이나트륨, LY231514, MTA), 5-아자시티딘, XELODA®(카페시타빈), 카르모푸르, LEUSTAT®(클라드리빈), 클로파라빈, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페트, 시토신 아라비노시드, 데시타빈, 데페록사민, 독시플루리딘, 에플로르니틴, EICAR(5-에티닐-1-β-D-리보푸라노실이미다졸-4-카복스아미드), 에노시타빈, 에트닐시티딘, 플루다라빈, 5-플루오로우라실 단독 또는 류코보린과의 병용물, GEMZAR®(겜시타빈), 하이드록시우레아, ALKERAN®(멜팔란), 머캅토푸린, 6-머캅토푸린 리보시드, 메토트렉세이트, 미코페놀산, 넬라라빈, 놀라트렉세드, 옥포스페트, 펠리트렉솔, 펜토스타틴, 랄티트렉세드, 리바비린, 트리아핀, 트리메트렉세이트, S-1, 티아조푸린, 테가푸르, TS-1, 비다라빈, UFT 등이 포함된다.
항바이러스제로는 리토나비르, 하이드록시클로로퀸 등이 포함된다.
오로라 키나아제 억제제로는 ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, 오로라 A-특이적 키나아제 억제제, 오로라 B-특이적 키나아제 억제제 및 판-오로라 키나아제 억제제 등이 포함된다.
Bcl-2 단백질 억제제로는 AT-101((-)고시폴), GENASENSE®(G3139 또는 오블리메르센(Bcl-2-표적 안티센스 올리고뉴클레오타이드)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-클로로(1,1'-비페닐)-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(디메틸아미노)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드)(ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸-1-사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(모르폴린-4-일)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드(ABT-263), GX-070(오바토클락스) 등이 포함된다.
Bcr-Abl 키나아제 억제제로는 DASATINIB®(BMS-354825), GLEEVEC®(이마티닙) 등이 포함된다.
CDK 억제제로는 AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, 플라보피리돌, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, 셀리시클리브(CYC-202, R-로스코비틴), ZK-304709 등이 포함된다.
COX-2 억제제로는 ABT-963, ARCOXIA®(에토리콕시브), BEXTRA®(발데콕시브), BMS347070, CELEBREX®(셀레콕시브), COX-189(루미라콕시브), CT-3, DERAMAXX®(데라콕시브), JTE-522, 4-메틸-2-(3,4-디메틸페닐)-1-(4-설파모일페닐-1H-피롤), MK-663(에토리콕시브), NS-398, 파레콕시브, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX®(로페콕시브) 등이 포함된다.
EGFR 억제제로는 ABX-EGF, 항-EGFR 이뮤노리포솜, EGF-백신, EMD-7200, ERBITUX®(세툭시맙), HR3, IgA 항체, IRESSA®(게피티닙), TARCEVA®(에를로티닙 또는 OSI-774), TP-38, EGFR 융합 단백질, TYKERB®(라파티닙) 등이 포함된다.
ErbB2 수용체 억제제로는 CP-724-714, CI-1033(카네르티닙), HERCEPTIN®(트라스투주맙), TYKERB®(라파티닙), OMNITARG®(2C4, 페투주맙), TAK-165, GW-572016(이오나파르닙), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2(HER2 백신), APC-8024(HER-2 백신), 항-HER/2neu 이중 특이적 항체, B7.her2IgG3, AS HER2 3관능성 이중 특이적 항체, mAB AR-209, mAB 2B-1 등이 포함된다.
히스톤 데아세틸라제 억제제로는 뎁시펩타이드, LAQ-824, MS-275, 트라폭신, 수베로일아닐리드 하이드록삼산(SAHA), TSA, 발프로산 등이 포함된다.
HSP-90 억제제로는 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, 겔다나마이신, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB®(HSP-90에 대한 사람 재조합 항체), NCS-683664, PU24FCl, PU-3, 라디시콜, SNX-2112, STA-9090 VER49009 등이 포함된다.
아폽토시스 단백질 억제제의 억제제로는 HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 등이 포함된다.
항체 약물 접합물로는 항-CD22-MC-MMAF, 항-CD22-MC-MMAE, 항-CD22-MCC-DMl, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75 등이 포함된다.
사멸 수용체 경로의 활성제로는 TRAIL; 또는 아포맙, 코나투무맙, ETR2-ST01, GDC0145, (렉사투무맙), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 및 트라스투주맙과 같은 TRAIL 또는 사멸 수용체(예: DR4 및 DR5)를 표적화하는 항체 또는 기타 약제가 포함된다.
키네신 억제제로는 AZD4877, ARRY-520와 같은 Eg5 억제제; GSK923295A와 같은 CENPE 억제제 등이 포함된다.
JAK-2 억제제로는 CEP-701(레사우르티닙), XLO19 및 INCBO18424 등이 포함된다.
MEK 억제제로는 ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 등이 포함된다.
mTOR 억제제로는 AP-23573, CCI-779, 에베롤리무스, RAD-001, 라파마이신, 템시롤리무스; 또는 PI-103, PP242, PP30, 토린 1을 포함하는 ATP-경쟁적 TORC1/TORC2 억제제 등이 포함된다.
비-스테로이드성 항-염증 약물로는 AMIGESIC®(살살레이트), DOLOBID®(디플루니살), MOTRIN®(이부프로펜), ORUDIS®(케토프로펜), RELAFEN®(나부메톤), FELDENE®(피록시캄), 이부프로펜 크림, ALEVE®(나프록센) 및 NAPROSYN®(나프록센), VOLTAREN®(디클로페낙), INDOCIN®(인도메타신), CLINORIL®(설린닥), TOLECTIN®(톨메틴), LODINE®(에토돌락), TORADOL®(케토롤락), DAYPRO®(옥사프로진) 등이 포함된다.
PDGFR 억제제로는 C-451 , CP-673, CP-868596 등이 포함된다.
백금 화학요법제로는 시스플라틴, ELOXATIN®(옥살리플라틴) 에프타플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴, PARAPLATIN®(카보플라틴), 사트라플라틴, 피코플라틴 등이 포함된다.
폴로-유사 키나아제 억제제로는 BI-2536 등이 포함된다.
포스포이노시타이드-3 키나아제(PI3K) 억제제로는 보르트만닌(wortmannin), LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 등이 포함된다.
트롬보스폰딘 동족체로는 ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 등이 포함된다.
VEGFR 억제제로는 AVASTIN®(베바시주맙), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™(혈관신생을 억제하는 리보자임, Ribozyme Pharmaceuticals(Boulder, CO.) 및 Chiron(Emeryville, CA)), 악시티닙(AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN(페가프타밉), NEXAVAR®(소라페닙, BAY43-9006), 파조파닙(GW-786034), 바탈라닙(PTK-787, ZK-222584), SUTENT®(수니티닙, SU-11248), VEGF 트랩, ZACTIMA™(반데타닙, ZD-6474) 등이 포함된다.
항생제로는 삽입성 항생제 아클라루비신, 악티노마이신 D, 암루비신, 안나마이신, 아드리아마이신, BLENOXANE®(블레오마이신), 다우노루비신, CAELYX® 또는 MYOCET®(리포솜성 독소루비신), 엘사미트루신, 에피루비신, 글라루비신, ZAVEDOS®(이다루비신), 미토마이신 C, 네모루비신, 네오카르지노스타틴, 페플로마이신, 피라루비신, 레베카마이신, 스티말라메르, 스트렙토조신, VALSTAR®(발루비신), 지노스타틴 등이 포함된다.
토포아이소머라제 억제제로는 아클라루비신, 9-아미노캄토테신, 아모나피드, 암사크린, 베카테카린, 벨로테칸, BN-80915, CAMPTOSAR®(이리노테칸 하이드로클로라이드), 캄프토테신, CARDIOXANE®(덱스라족신), 디플로모테칸, 에도테카린, ELLENCE® 또는 PHARMORUBICIN®(에피루비신), 에토포시드, 엑사테칸, 10-하이드록시캄프토테신, 기마테칸, 루르토테칸, 미톡산트론, 오라테신, 피라루비신, 픽산트론, 루비테칸, 소부족산, SN-38, 타플루포시드, 토포테칸 등이 포함된다.
항체로는 AVASTIN®(베바시주맙), CD40-특이적 항체, chTNT-1/B, 데노수맙, ERBITUX®(세툭시맙), HUMAX-CD4®(자놀리무맙), IGFlR-특이적 항체, 린투주맙, PANOREX®(에드레콜로맙), RENCAREX®(WX G250), RITUXAN®(리툭시맙), 티실리무맙, 트라스투지맙, CD20 항체 I형 및 II형, GA1O1, 오파투무맙, ABT-806(mAb-806), ErbB3 특이적 항체, BSG2 특이적 항체, DLL4 특이적 항체 및 C-met 특이적 항체 등이 포함된다.
호르몬 요법제로는 ARIMIDEX®(아나스트로졸), AROMASIN®(엑세메스탄), 아르족시펜, CASODEX®(비칼루타미드), CETROTIDE®(세트로렐릭스), 데가렐릭스, 데슬로렐린, DESOPAN®(트릴로스탄), 덱사메타손, DROGENIL®(플루타미드), EVISTA®(랄록시펜), AFEMA™(파드로졸), FARESTON®(토레미펜), FASLODEX®(풀베스트란트), FEMARA®(레트로졸), 포르메스탄, 글루코코르티코이드, HECTOROL®(독세르칼시페롤), RENAGEL®(세벨라메르 카보네이트), 라소폭시펜, 류프롤리드 아세테이트, MEGACE®(메게스테롤), MIFEPREX®(미페프리스톤), NILANDRON™(닐루타미드), NOLVADEX®(타목시펜 시트레이트), PLENAXIS™(아바렐릭스), 프레드니손, PROPECIA®(피나스테리드), 릴로스탄, SUPREFACT®(부세렐린), TRELSTAR®(황체 형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH)), VANTAS®(히스트렐린 임플란트), VETORYL®(트릴로스탄 또는 모드라스탄), ZOLADEX®(포스렐린, 고세렐린) 등이 포함된다.
델토이드 및 레티노이드로는 세오칼시톨(EB1089, CB1093), 렉사칼시트롤(KH1060), 펜레티니드, PANRETIN®(알리레티노인), ATRAGEN®(리포솜성 트레티노인), TARGRETIN®(벡사로텐), LGD-1550 등이 포함된다.
PARP 억제제로는 ABT-888(벨리파리브), 올라파리브, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 등이 포함된다.
식물 알칼로이드로는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈 등이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
프로테아솜 억제제로는 VELCADE®(보르테조밉), MG132, NPI-0052, PR-171 등이 포함된다.
면역제의 예로는 인터페론 및 기타의 면역-향상제가 포함된다. 인터페론으로는 인터페론 알파, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 베타, 인터페론 감마-1a, ACTIMMUNE®(인터페론 감마-1b) 또는 인터페론 감마-n1, 이들의 병용물 등이 포함된다. 기타의 약제로는 ALFAFERONE®(IFN-α), BAM-002(산화된 글루타티온), BEROMUN®(타소네르민), BEXXAR®(토시투모맙), CAMPATH®(알렘투주맙), CTLA4(세포독성 림프구 항원 4형), 데카르바진, 데닐류킨, 에프라투주맙, GRANOCYTE®(레노그라스팀), 렌티난, 백혈구 알파 인터페론, 이미퀴모드, MDX-010(항-CTLA-4), 흑색종 백신, 미투모맙, 몰그라모스팀, MYLOTARG™(겜투주맙 오조가미신), NEUPOGEN®(필그라스팀), OncoVAC-CL, OVAREX®(오레고보맙), 펨투모맙(Y-muHMFG1), PROVENGE®(시풀류셀-T), 사르가라모스팀, 시조필란, 테셀류킨, THERACYS®(바실루스 칼메트-게린(Bacillus Calmette-Guerin)), 우베니멕스, VIRULIZIN®(면역요법제, Lorus Pharmaceuticals), Z-1OO(마루야마(Maruyama)의 특이 물질(SSM)), WF-1O(테트라클로로데카옥사이드(TCDO)), PROLEUKIN®(알데스류킨), ZADAXIN®(티말파신), ZENAPAX®(다클리주맙), ZEVALIN®(90Y-이브리투모맙 티욱세탄) 등이 포함된다.
생물학적 반응 개질제는 살아있는 유기체의 방어 기전 또는 조직 세포의 생존, 성장 또는 분화와 같은 생물학적 반응들이 항-종양 활성을 갖도록 개질시키는 약제이며, 이에는 크레스틴, 렌티난, 시조피란, 피시바닐 PF-3512676(CpG-8954), 우베니멕스 등이 포함된다.
피리미딘 동족체로는 시타라빈(ara C 또는 아라비노사이드 C), 사이토신 아라비노사이드, 독시플루리딘, FLUDARA®(플루다라빈), 5-FU(5-플루오로우라실), 플록수리딘, GEMZAR®(겜시타빈), TOMUDEX®(라티트렉세드), TROXATYL™(트리아세틸우리딘 트록사시타빈) 등이 포함된다.
푸린 동족체로는 LANVIS®(티오구아닌) 및 PURI-NETHOL®(메캅토푸린)이 포함된다.
항유사분열제로는 바타불린, 에포틸론 D(KOS-862), N-(2-((4-하이드록시페닐)아미노)피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠설폰아미드, 익사베필론(BMS247550), 파클리탁셀, TAXOTERE®(도세탁셀), PNU100940(109881), 파투필론, XRP-9881(라로탁셀), 빈플루닌, ZK-EPO(합성 에포틸론) 등이 포함된다.
유비퀴틴 리가아제 억제제로는 누틀린스와 같은 MDM2 억제제, 및 MLN4924와 같은 NEDD8 억제제가 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 방사선요법의 효능을 향상시키는 방사선민감제로서 사용될 수 있다. 방사선요법의 예로는 외부 방사선치료, 원격치료, 근접치료, 밀봉 및 개봉된 선원 방사선치료 등이 포함된다.
또한, 화학식 I의 화합물은, ABRAXANE™(ABI-007), ABT-100(파르네실 트랜스퍼라제 억제제), ADVEXIN®(Ad5CMV-p53 백신), ALTOCOR® 또는 MEVACOR®(로바스타틴), AMPLIGEN®(폴리 I:폴리 C12U, 합성 RNA), APTOSYN®(엑시술린드), AREDIA®(파미드론산), 아르글라빈, L-아스파라기나제, 아타메스탄(1-메틸-3,17-디온-안드로스타-1,4-디엔), AVAGE®(타자로텐), AVE-8062(콤브레아스타틴 유도체), BEC2(미투모맙), 카켁틴 또는 카켁신(종양 괴사 인자), 칸백신(백신), CEAVAC®(암 백신), CELEUK®(셀모류킨), CEPLENE®(히스타민 디하이드로클로라이드), CERVARIX®(사람 유두종 바이러스 백신), CHOP®(C: CYTOXAN®(사이클로포스파미드); H: ADRIAMYCIN®(하이드록시 독소루비신); O: 빈크리스틴(ONCOVIN®); P: 프레드니손), CYPAT™(사이프로테론 아세테이트), 콤브레스타틴 A4P, DAB(389)EGF(His-Ala 링커를 통해 사람 상피세포 성장 인자에 융합된 디프테리아 독소의 촉매적 및 전위 도메인) 또는 TransMID-107R™(디프테리아 독소), 다카르바진, 닥티노마이신, 5,6-디메틸크산테논-4-아세트산(DMXAA), 에닐루라실, EVIZON™(스쿠알라민 락테이트), DIMERICINE®(T4N5 리포솜 로션), 디스코더몰라이드, DX-8951f(엑사테칸 메실레이트), 엔자스타우린, EPO906(에피틸론 B), GARDASIL®(4가 사람 유두종 바이러스(6형, 11형, 16형, 18형) 재조합 백신), GASTRIMMUNE®, GENASENSE®, GMK(갱글리오사이드 접합 백신), GVAX®(전립선암 백신), 할로푸기논, 히스테렐린, 하이드록시카바미드, 이반드론산, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR(신트레데킨 베수도톡스), IL-13-슈도모나스 엑소톡신, 인터페론-α, 인터페론-γ, JUNOVAN™ 또는 MEPACT™(미파무르티드), 로나파르닙, 5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트, 밀테포신(헥사데실포스포콜린), NEOVASTAT®(AE-941), NEUTREXIN®(트리메트렉세이트 글루쿠로네이트), NIPENT®(펜토스타틴), ONCONASE®(리보뉴클레아제 효소), ONCOPHAGE®(흑색종 백신 치료제), ONCOVAX®(IL-2 백신), ORATHECIN™(루비테칸), OSIDEM®(항체-기반 세포 약물), OVAREX® MAb(쥐과 단일클론 항체), 파클리탁셀, PANDIMEX™(20(S)프로토파낙사디올(aPPD) 및 20(S)프로토파낙사트리올(aPPT)을 포함하는 인삼으로부터의 비당체 사포닌), 파니투무맙, PANVAC®-VF(연구용 암 백신), 페가스파르가제, PEG 인터페론 A, 페녹소디올, 프로카바진, 레비마스타트, REMOVAB®(카투막소맙), REVLIMID®(레날리도미드), RSR13(에파프록시랄), SOMATULINE® LA(란레오티드), SORIATANE®(아시트레틴), 스타우로스포린(스트렙토마이세스 스타우로스포레스(Streptomyces staurospores)), 탈라보스타트(PT1OO), TARGRETIN®(벡사로텐), TAXOPREXIN®(DHA-파클리탁셀), TELCYTA®(칸포스파미드, TLK286), 테밀리펜, TEMODAR®(테모졸로미드), 테스밀리펜, 탈리도미드, THERATOPE®(STn-KLH), 티미탁(2-아미노-3,4-디하이드로-6-메틸-4-옥소-5-(4-피리딜티오)퀴나졸린 디하이드로클로라이드), TNFERADE™(아데노벡터: 종양 괴사 인자-α에 대한 유전자를 함유하는 DNA 담체), TRACLEER® 또는 ZAVESCA®(보센탄), 트레티노인(레틴-A), 테트란드린, TRISENOX®(삼산화비소), VIRULIZIN®, 우크라인(그레이터 셀란딘(greater celandine) 식물로부터의 알칼로이드 유도체), 비탁신(항-알파v베타3 항체), XCYTRIN®(모텍사핀 가돌리늄), XINLAY™(아트라센탄), XYOTAX™(파클리탁셀 폴리글루멕스), YONDELIS®(트라벡테딘), ZD-6126, ZINECARD®(덱스라족산), ZOMETA®(졸렌드론산), 조루비신 등과 같은 기타의 화학요법제와 병용될 수 있다.
데이타
항-아폽토시스 Bcl-2 단백질에 대한 결합제 및 억제제로서의 화학식 I의 화합물의 유용성의 측정은 시간 분해-형광 공명 에너지 전달(TR-FRET: Time Resolved-Fluorescence Resonance Energy Transfer) 검정을 이용하여 수행되었다. Tb-항-GST 항체는 인비트로겐(Invitrogen)(카탈로그 번호 PV4216)으로부터 구입하였다.
프로브 합성
모든 시약들은, 달리 명시되지 않는다면, 판매사로부터 수득된 그대로 사용되었다. 디이소프로필에틸아민(DIEA), 디클로로메탄(DCM), N-메틸피롤리돈(NMP), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), N-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 및 피페리딘을 포함하는 펩타이드 합성 시약들은 어플라이드 바이오시스템스, 인코포레이티드.(Applied Biosystems, Inc.)(ABI)(미국 캘리포니아주 포스터 시티에 소재) 또는 아메리칸 바이오어넬리티컬(American Bioanalytical)(미국 메사추세츠주 네이틱에 소재)로부터 수득되었다. 프리로딩된 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc) 아미노산 카트리지(Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmor-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH)는 ABI 또는 아나스펙(Anaspec)(미국 캘리포니아주 산 호세에 소재)으로부터 수득되었다. 펩타이드 합성 수지(Fmoc-Rink 아미드 MBHA 수지) 및 Fmoc-Lys(Mtt)-OH는 노바바이오켐(Novabiochem)(미국 캘리포니아주 샌 디에고에 소재)으로부터 수득되었다. 단일-이성체 6-카복시플루오레세인 석신이미딜 에스테르(6-FAM-NHS)는 아나스펙(Anaspec)사로부터 수득되었다. 트리플루오로아세트산(TFA)은 오크우드 프러덕츠(Oakwood Products)(미국 사우스캐롤라이나주 웨스트 콜롬비아에 소재)로부터 수득되었다. 티오아니솔, 페놀, 트리이소프로필실란(TIS), 3,6-디옥사-1,8-옥탄디티올(DODT) 및 이소프로판올은 알드리치 케미컬 캄파니(Aldrich Chemical Co.)(미국 위스콘신주 밀워키에 소재)로부터 수득되었다. 매트릭스-보조 레이저 탈착 이온화 질량 스펙트럼(MALDI-MS)은 어플라이드 바이오시스템스 보이저(Applied Biosystems Voyager) DE-PRO MS 상에서 기록되었다. 전기분무 질량-스팩트럼(ESI-MS)은 Finnigan SSQ7000(피니건 코포레이션(Finnigan Corp.), 미국 캘리포니아주 산 호세에 소재) 상에서 양이온 및 음이온 모드 둘 다에서 기록되었다.
고체-상
펩타이드
합성(
SPPS
)을 위한 일반적 방법
펩타이드는, 250μmol 규모의 Fastmoc™ 커플링 사이클을 사용하는 ABI 433A 펩타이드 합성 장치 상에서, 최대 250μmol 프리로딩된 왕(Wang) 수지/용기로 합성되었다. 형광단의 부착 위치를 제외하고, 1mmol 표준 Fmoc-아미노산을 함유한 프리로딩된 카트리지(여기서, 1mmol Fmoc-Lys(Mtt)-OH가 카트리지에 투입되었다)를, 전도도 피드백을 모니터링하면서 사용하였다. N-말단 아세틸화는 표준 커플링 조건하에 카트리지 내에서 1mmol 아세트산을 사용하여 달성되었다.
리신으로부터 4-메틸트리틸(Mtt)의 제거
상기 합성 장치로부터의 수지를 디클로로메탄으로 3회 세척하고 습윤된 상태로 두었다. 디클로로메탄:트리이소프로필실란:트리플루오로아세트산(95:4:1) 150㎖를 30분 동안 상기 수지 층(bed)에 걸쳐 유동시켰다. 상기 혼합물이 짙은 황색으로 변한 후 옅은 황색으로 퇴색되었다. N,N-디메틸포름아미드 100㎖를 15분 동안 상기 층에 걸쳐 유동시켰다. 이어서, 상기 수지를 N,N-디메틸포름아미드로 3회 세척하고 여과하였다. 닌하이드린 시험은 1급 아민에 대한 강한 신호를 나타냈다.
6-카복시플루오레세인-NHS(6-FAM-NHS)으로의 수지 표지화
상기 수지를 1% DIEA/N,N-디메틸포름아미드 중의 6-FAM-NHS 2당량으로 처리하고, 주위 온도에서 밤새 교반 또는 진탕하였다. 완료되면, 상기 수지를 배출하고, N,N-디메틸포름아미드로 3회 및 (1×DCM 및 1×메탄올)로 3회 세척하고 건조시켜 주황색 수지를 제공하였으며, 이는 닌하이드린 시험에 의해 음성을 나타내었다.
수지-결합된 펩타이드의 개열 및 탈보호를 위한 일반적 방법
펩타이드는, 80% TFA, 5% 물, 5% 티오아니솔, 5% 페놀, 2.5% TIS 및 2.5% EDT(1㎖/0.1g 수지)로 이루어진 개열 혼합제(cleavage cocktail) 중에서 3시간 동안 주위 온도에서 진탕시킴으로써, 상기 수지로부터 개열되었다. 상기 수지를 여과에 의해 제거하고, TFA로 2회 세정하였다. 상기 여액으로부터 TFA를 증발시키고, 상기 생성물을 에테르(10㎖/0.1g 수지)로 침전시키고, 원심분리에 의해 회수하고, 에테르(10㎖/0.1g 수지)로 2회 세척하고 건조시켜서, 조악한 펩타이드를 수득하였다.
펩타이드의 정제를 위한 일반적 방법
기공 크기 100Å의 Delta-Pak™ C18 15㎛ 입자들로 충전되고 아래에 열거된 구배 방법들 중 하나로 용리되는, 2개의 25×100㎜ 세그먼트를 함유한 방사형 압축 컬럼 상에서 Unipoint® 분석 소프트웨어를 실행하는 길슨(Gilson) 제조용 HPLC 시스템(길슨 인코포레이티드(Gilson, Inc.), 미국 위스콘신주 미들턴에 소재)으로 조악한 펩타이드를 정제하였다. 주입 1회당 조악한 펩타이드 용액(90% DMSO/물 중 10㎎/㎖) 1 내지 2㎖가 정제되었다. 각각의 실행으로부터의 생성물(들)을 함유한 피크들을 합치고 동결건조시켰다. 모든 제조 실행은 완충액 A: 0.1% TFA-물 및 완충액 B: 아세토니트릴의 용리액으로 20㎖/분에서 실행되었다.
분석용 HPLC를 위한 일반적 방법
기공 크기 120Å의 ODS-AQ 5㎛ 입자들로 충전되고 7분 동안 출발 조건에서 예비평형화된 후 아래에 열거된 구배 방법들 중 하나로 용리되는 4.6×250㎜ YMC 컬럼 상에서 HPLC 3D 켐스테이션(ChemStation) 소프트웨어 버전 A.03.04(휴렛-팩커드(Hewlett-Packard), 미국 캘리포니아주 팔로 알토에 소재)를 실행하는 다이오드-어레이 검측기 및 휴렛-팩커드 1046A 형광 검측기를 갖는 휴렛-팩커드 1200 시리즈 시스템으로 분석용 HPLC를 수행하였다. 용리액은 완충액 A: 0.1% TFA-물 및 완충액 B: 아세토니트릴이었다. 모든 구배에 대한 유동 속도는 1㎖/분이었다.
F- Bak: 펩타이드 프로브: 아세틸-(서열 동정 번호: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(서열 동정 번호: 2)INR-NH2
Fmoc-Rink 아미드 MBHA 수지를 일반적 펩타이드 합성 방법을 사용하여 연장시켜서, 보호된 수지-결합된 펩타이드(1.020g)를 제공하였다. Mtt 그룹을 제거하고, 6-FAM-NHS로 표지화하고, 상기된 바와 같이 개열 및 탈보호시켜, 조악한 생성물을 주황색 고체로서 제공하였다(0.37g). 이 생성물을 RP-HPLC로 정제하였다. 주 피크에 걸친 분획들을 분석용 RP-HPLC로 시험하고, 순수한 분획들을 단리하고 동결건조시켰고, 주 피크로부터 표제 화합물(0.0802g)이 황색 고체로서 수득되었다; MALDI-MS m/z = 2137.1 [(M+H)+].
펩타이드 프로브 F-Bak: 아세틸-(서열 동정 번호: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)- -(서열 동정 번호: 2)INR-NH2 의 또 다른 합성
플루오레세인(6-FAM)-표지된 리신을 제외하고, 프리로딩된 1mmol 아미노산 카트리지(여기서, 1mmol Fmoc-Lys(4-메틸트리틸)이 카트리지에 칭량되었다)를 사용하여 Fastmoc™ 커플링 사이클을 실행하는 어플라이드 바이오시스템스(Applied Biosystems) 433A 자동화 펩타이드 합성 장치에서, 0.25mmol Fmoc-Rink 아미드 MBHA 수지(노바바이오켐(Novabiochem)) 위에, 보호된 펩타이드를 조립하였다. 1mmol 아세트산을 카트리지에 넣고 상기된 바와 같이 커플링시킴으로써 N-말단 아세틸 그룹을 도입하였다. 4-메틸트리틸 그룹의 선택적 제거는, DCM:TIS:TFA(95:4:1)(v/v/v) 용액을 15분에 걸쳐 상기 수지를 통해 유동시킨 후 디메틸포름아미드의 유동으로 켄칭시켜서 달성하였다. 단일-이성체 6-카복시플루오레세인-NHS를 1% DIEA/N,N-디메틸포름아미드 중에서 리신 분지쇄와 반응시키고, 닌하이드린 시험에 의해 완결을 확인하였다. 상기 펩타이드를 상기 수지로부터 개열시키고, TFA:물:페놀:티오아니솔:트리이소프로필실란:3,6-디옥사-1,8-옥탄디티올(80:5:5:5:2.5:2.5)(v/v/v/v/v/v)로 처리함으로써 분지쇄들을 탈보호시키고, 조악한 펩타이드를 디에틸 에테르로 침전시킴으로써 회수하였다. 상기 조악한 펩타이드를 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하고, 이의 순도 및 동정을 분석용 역상 고성능 액체 크로마토그래피 및 매트릭스-보조 레이저-탈착 질량-분광계로 확인하였다(m/z = 2137.1 ((M+H)+)).
시간 분해-형광 공명 에너지 전달(TR-FRET) 검정
대표적인 화합물들을 50μM(2× 출발 농도; 10% DMSO)에서 출발하여 디메틸 설폭사이드(DMSO) 중에 순차적으로 희석시키고, 10㎕를 384-웰 플레이트로 옮겼다. 이어서, 단백질/프로브/항체 믹스 10㎕를 표 1에 열거된 최종 농도로 각각의 웰에 가하였다. 이어서, 상기 시료들을 진탕기에서 1분 동안 혼합하고, 실온에서 추가로 3시간 동안 항온처리하였다. 각각의 분석에 대해, 상기 프로브/항체 및 상기 단백질/프로브/항체를 각각 음성 대조물 및 양성 대조물로서 각각의 분석 플레이트에서 항온처리하였다. 340/35㎚ 여기 필터 및 520/525(F-Bak 펩타이드) 및 495/510㎚(Tb-표지된 항-히스타민 항체) 발광 필터를 사용하여 엔비전(Envision)(제조원: Perkin Elmer)에서 형광을 측정하였다. 억제 상수(Ki)가 하기 표 2에 기재되어 있으며, 이는 왕 방정식(Wang's equation)(참조: Wang Z-X., An Exact Mathematical Expression For Describing Competitive Binding Of Two Different Ligands To A Protein Molecule. FEBS Lett . 1995, 360:111-4)을 사용하여 측정되었다.
이어서, 상기 시료들을 진탕기에서 1분 동안 혼합하고, 실온에서 추가로 3시간 동안 항온처리하였다. 각각의 분석에 대해, 상기 프로브/항체 및 상기 단백질/프로브/항체를 각각 음성 대조물 및 양성 대조물로서 각각의 분석 플레이트에 포함시켰다. 340/35㎚ 여기 필터 및 520/525(F-Bak 펩타이드) 및 495/510㎚(Tb-표지된 항-히스티딘 항체) 발광 필터를 사용하는 엔비전(Envision)(제조원: Perkin Elmer)에서 형광을 측정하였다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 억제 상수(Ki)가 하기 표 2에 기재되어 있다. 화합물에 대한 Ki가 ">"(초과) 특정 수치로 나타난 경우, 이는, 결합 친화성 값이 사용된 검정의 검측 한계보다 더 크다는 것을 의미한다. 화합물에 대한 Ki가 "<"(미만) 특정 수치로 나타난 경우, 이는, 결합 친화성 값이 사용된 검정의 검측 한계보다 더 낮다는 것을 의미한다.
상기 억제 상수(Ki)는 효소-억제제 착물 또는 단백질/소분자 착물의 해리 상수이며, 여기서 상기 소분자는 하나의 단백질이 또 다른 단백질에 결합하는 것을 억제하고 있다. 따라서, 큰 Ki 값은 낮은 결합 친화성을 나타내고, 작은 Ki 값은 높은 결합 친화성을 나타낸다.
표 2의 데이타는 Bcl-2 단백질에 대한 Bak BH3 펩타이드 프로브의 억제에 대한 억제 상수를 보여주며, 본 발명에 따른 화합물이 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질에 대해 높은 결합 친화성을 갖는다는 것을 나타낸다. 따라서, 당해 화합물은 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질이 발현되는 질환의 치료에 유용할 것으로 예상된다.
또한, 화학식 I의 화합물은 Bcl-2에 결합하기 때문에, 화학식 I의 화합물은 Bcl-2와 밀접한 구조적 상동성을 갖는 항-아폽토시스 단백질들, 예를 들면, 항-아폽토시스 Bcl-XL, Bcl-w, Mcl-1 및 Bfl-1/A1 단백질에 대한 결합자(binder)로서 유용할 것으로 예상된다.
방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 대장암, 식도암, 간세포암, 림프아구성 백혈병, 소포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프계 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암, 만성 림프구성 백혈병, 골수종, 전립선암, 비장암 등에서의 Bcl-2 단백질의 연관성이 WO 제2005/049593호로 공개된 공동 소유의 PCT US 제2004/36770호, 및 WO 제2005/024636호로 공개된 PCT US 제2004/37911호에 기재되어 있다.
면역 질환 및 자가면역 질환에서의 Bcl-2 단백질의 연관성이 문헌[참조: Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; and New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418]에 기재되어 있다.
관절염에서의 Bcl-2 단백질의 연관성이 공동 소유의 미국 가특허 출원 번호 제60/988,479호에 기재되어 있다.
골수 이식 거부에서의 Bcl-2 단백질의 연관성이 공동 소유의 미국 특허 출원 번호 제11/941,196호(현 미국 공개 출원 제20080182845 A1호)에 기재되어 있다.
Bcl-2 단백질의 과발현은 각종 암 및 면역계 장애에 있어서 화학요법에 대한 내성, 임상 성과, 질환 진행, 전반적 예후 또는 이들의 조합과 관련이 있다. 암에는 청신경종, 급성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(단구성, 골수아구성, 선암종, 혈관육종, 성상 세포종, 골수단구성 및 전골수구성), 급성 t-세포 백혈병, 기저 세포 암종, 담관 암종, 방광암, 뇌암, 유방암(에스트로겐-수용체 양성 유방암을 포함함), 기관지원성 암종, 버킷 림프종, 자궁경부암, 연골육종, 척색종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 대장암, 두개인두종, 낭선암종, 이상증식 변화(이형성 및 변질형성), 배아암종, 자궁내막암, 내피육종, 상피종, 상피성 암종, 적백혈병, 식도암, 에스트로겐-수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판 증가증, 유잉 종양, 섬유육종, 위 암종, 생식 세포 고환암, 임신성 융모성 질환, 교아종, 두경부암, 중쇄 질환, 혈관모세포종, 간종양, 간세포암, 호르몬 비민감성 전립선암, 평활근육종, 지방육종, 폐암(소세포 폐암 및 비-소세포 폐암을 포함함), 림프관 내피육종, 림프관육종, 림프아구성 백혈병, 림프종(미만성 거대 B-세포 림프종, 소포성 림프종, 호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종을 포함한 림프종), 방광, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성 및 과증식성 장애, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프계 악성종양, 백혈병, 수질성 암종, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경아세포종, 희소돌기교종, 구강암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두상 선암종, 유두상 암종, 말초 T-세포 림프종, 송과체종, 진성 적혈구 증가증, 전립선암(호르몬-비민감성(불응성) 전립선암을 포함함), 직장암, 신장 세포 암종, 망막아세포종, 횡문근육종, 육종, 피지선 암종, 정상피종, 피부암, 소세포 폐암종, 고형 종양(암종 및 육종), 위암, 편평세포 암종, 활막종, 한선 암종, 고환암(생식 세포 고환암을 포함함), 갑상선암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia), 고환 종양, 자궁암, 윌름 종양 등과 같은 혈액 및 고형 종양 종류가 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
또한, 화학식 I의 화합물은 배아성 횡문근육종, 소아 급성 림프아구성 백혈병, 소아 급성 골수성 백혈병, 소아 폐포형 횡문근육종, 소아 역행성 상의세포종, 소아 역행성 대세포 림프종, 소아 역행성 수모세포종, 소아 중추신경계 비정형 유기형/간상 종양, 소아 양표현형 급성 백혈병, 소아 버킷 림프종, 원시 신경외배엽 종양과 같은 유잉 부류 종양의 소아 암, 소아 미만성 역행성 윌름 종양, 소아 양호 조직형 윌름 종양, 소아 교아종, 소아 수모세포종, 소아 신경아세포종, 소아 신경아세포종-유도된 골수세포종, 소아 전구-B-세포암(예를 들면, 백혈병), 소아 골육종, 소아 횡문근양 신장 종양, 소아 횡문근육종, 및 림프종 및 피부암과 같은 소아 T-세포암 등을 포함한 소아 암 또는 종양으로부터 유도된 Bcl-2 단백질 발현 세포의 성장을 억제할 것으로 예상된다.
자가면역 장애로는 후천성 면역결핍 증후군(AIDS), 자가면역 림프증식 증후군, 용혈성 빈혈, 염증성 질환 및 혈소판 감소증, 장기 이식과 관련된 급성 또는 만성 면역 질환, 에디슨병, 알레르기성 질환, 탈모증, 원형 탈모증, 동맥경화성 질환/동맥경화증, 죽상동맥경화증, 관절염(골관절염, 소아 만성 관절염, 패혈성 관절염, 라임 관절염, 건선성 관절염 및 반응성 관절염을 포함함), 자가면역 수포성 질환, 아베타리포프로테미아(abetalipoprotemia), 후천적 면역결핍-관련 질환, 장기 이식과 관련된 급성 면역 질환, 후천적 말단청색증, 급성 및 만성 기생충성 또는 감염성 질환, 급성 췌장염, 급성 신부전, 급성 류머티스열, 급성 횡단성 척추염, 선암종, 동맥 이소성 박동, 성인 (급성) 호흡곤란 증후군, AIDS 치매 복합증, 알코올성 간경변증, 알코올-유도된 간 손상, 알코올-유도성 간염, 알레르기성 결막염, 알레르기성 접촉성 피부염, 알레르기성 비염, 알레르기 및 천식, 동종이식 거부, 알파-1-항트립신 결핍증, 알츠하이머병, 근위축 측삭경화증, 빈혈증, 협심증, 폐 질환 관련 강직성 척추염, 척수 전각 세포 변성, 항체 매개된 세포독성, 항인지질 증후군, 항-수용체 과민반응, 대동맥류 및 말초동맥류, 대동맥 박리, 동맥 고혈압, 동맥경화증, 동정맥루, 관절증, 무력증, 천식, 운동 실조, 아토피 알레르기, (지속성 또는 발작성) 심박 세동, 심박 조동, 심방실 차단, 위축성 자가면역 갑상선 기능저하증, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 1형 자가면역 간염(전형적 자가면역 또는 루푸스양 간염), 자가면역 매개성 저혈당, 자가면역 호중구 감소증, 자가면역 혈소판 감소증, 자가면역 갑상선 질환, B 세포 림프종, 골 이식 거부, 골수 이식(BMT) 거부, 폐쇄성 세기관지염, 각 차단, 화상, 악액질, 심부정맥, 심장 기절 증후군, 심장 종양, 심근증, 심폐 바이패스 염증 반응, 연골 이식 거부, 소뇌 피질 변성, 소뇌 장애, 다원성 또는 다발성 심방 빈맥, 화학요법 관련 장애, 클라미디아, 쓸개즙 정체, 만성 알코올 중독증, 만성 활동성 간염, 만성 피로 증후군, 장기 이식과 관련된 만성 면역 질환, 만성 호산구성 폐렴, 만성 염증 병리, 만성 점막피부 칸디다증, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 만성 살리실산염 중독, 결장직장 공통 가변성 면역부전(공통 가변성 저감마글로불린혈증), 결막염, 간질성 폐 질환 관련 결합 조직 질환, 접촉성 피부염, 쿰스(Coombs) 양성 용혈성 빈혈, 폐 심장증, 크로이츠펠트-야콥병, 잠원성 자가면역 간염, 잠원성 섬유 폐포염, 배양 음성 패혈증, 낭성 섬유증, 사이토킨 요법 관련 장애, 크론병, 투사형 치매, 탈수초성 질환, 뎅기 출혈열, 피부염, 경피증, 피부외과 상태, 피부근염/다발성근염 관련 폐 질환, 당뇨병, 당뇨병증성 동맥경화성 질환, 진성 당뇨병, 미만성 루이체 질환, 확장성 심근증, 확장성 울혈성 심근증, 원판상 홍반성 루푸스, 기저핵 장애, 파종성 혈관내 응고증, 중년의 다운 증후군, 약물-유도성 간질성 폐 질환, 약물-유도성 간염, CNS 도파민 수용체 차단 약물에 의해 유도된 약물-유도성 운동 장애, 약물 감수성, 습진, 뇌척수염, 심내막염, 내분비 장애, 장병증성 활막염, 후두개염, 엡스타인-바 바이러스 감염, 피부홍통증, 추체외로 및 소뇌 장애, 가족성 혈구탐식성 림프조직구증, 태아 흉선 이식 거부, 프리드리히 실조증, 기능성 말초 동맥 장애, 여성 불임, 섬유증, 섬유성 폐 질환, 진균성 패혈증, 가스 괴저, 위궤양, 거대세포 동맥염, 사구체성 신염, 사구체신염, 굿패스쳐 증후군, 갑상선종성 자가면역 갑상선 기능저하증(하시모토병), 통풍성 관절염, 장기 또는 조직 이식편 거부, 이식편 대 숙주 질환, 그램 음성 패혈증, 그램 양성 패혈증, 세포내 미생물로 인한 육아종, 그룹 B 연쇄상구균(GBS) 감염, 그레이브병, 혈철소침착증 관련 폐 질환, 모세포 백혈병, 할러보든-스파츠병(Hallervorden-Spatz disease), 하시모토 갑상선염, 건초열, 심장 이식 거부, 혈색소침착증, 혈액성 암종(백혈병 및 림프종), 용혈성 빈혈, 용혈성 요독 증후군/혈전용해성 혈소판 감소성 자반증, 출혈, 헤노흐-쇤라인 자반증(Henoch-Schoenlein purpurea), A형 간염, B형 간염, C형 간염, HIV 감염/HIV 신경병증, 호지킨병, 부갑상선 기능저하증, 헌팅톤 무도병, 과운동성 운동 장애, 과민 반응, 과민성 폐렴, 갑상선 기능항진증, 저운동성 운동 장애, 시상하부-뇌하수체-부신 축 평가, 특발성 에디슨병, 특발성 백혈구 감소증, 특발성 폐 섬유증, 특발성 혈소판 감소증, 특이체질성 간 질환, 유아성 척수 근위축증, 감염성 질환, 대동맥의 염증, 염증성 장 질환, 인슐린 의존성 당뇨병, 간질성 폐렴, 홍채 모양체염/포도막염/시신경염, 허혈-재관류 손상, 허혈성 뇌졸중, 소아 악성 빈혈, 소아 류머티스 관절염, 소아 척수 근위축증, 카포시 육종, 가와사키병, 신장 이식 거부, 레지오넬라증, 레슈마니아증, 나병, 피질척수계 병변, 선상 IgA병, 지질혈증, 간 이식 거부, 라임병, 림프부종, 림프구성 침윤성 폐 질환, 말라리아, 남성 불임(특발성 또는 NOS), 악성 조직구 증식증, 악성 흑색종, 수막염, 수막구균혈증, 신장의 미세 혈관염, 편두통, 미토콘드리아 다발 계통 장애, 혼합성 결합 조직 질환 관련 폐 질환, 단클론성 감마병증, 다발성 골수종, 다발 계통 변성(멘셀(Mencel) 데저린-토마스(Dejerine-Thomas) 샤이-드래거(Shi-Drager) 및 마카도-조셉(Machado-Joseph)), 근육통성 뇌척수염/로열 프리병(Royal Free Disease), 중증 근무력증, 신장의 현미경적 혈관염, 마이코박테리움 아비움 인트라셀룰라레(mycobacterium avium intracellulare), 마이코박테리움 투베르쿨로시스(mycobacterium tuberculosis), 골수 이형성 증후군, 심근 경색증, 심근 허혈 장애, 비인두 암종, 신생아 만성 폐 질환, 신염, 신장증, 신증후군, 신경퇴행성 질환, 신경성 I형 근위축증, 호중구감소성 발열, 비-알코올성 지방간염, 복부 대동맥류 및 이의 분지들의 폐쇄, 폐쇄성 동맥 장애, 장기 이식 거부, 고환염/부고환염, 고환염/정관수술 반전, 기관비대증, 골관절증, 골다공증, 난소 부전, 췌장 이식 거부, 기생충성 질환, 부갑상선 이식 거부, 파킨슨병, 골반 염증 질환, 심상성 천포창, 낙엽성 천포창, 유천포창, 통년성 비염, 심낭 질환, 말초 죽상경화 질환, 말초 혈관 장애, 복막염, 악성 빈혈, 수정체성 포도막염, 폐포 자충 폐렴, 폐렴, POEMS 증후군(다발신경병증, 기관비대증, 내분비장애, 단클론성 감마병증 및 피부 변화 증후군), 관류후 증후군, 펌프후 증후군, MI 심장절개후 증후군, 감염후 간질성 폐 질환, 조기 난소 부전, 일차성 담즙성 간경변, 일차성 경화성 간염, 일차성 점액수종, 일차성 폐 고혈압, 일차성 경화성 담관염, 일차성 혈관염, 진행성 핵상 마비, 건선, 1형 건선, 2형 건선, 건선성 관절증, 결합 조직 질환의 이차성 폐 고혈압, 결절성 다발동맥염의 폐 징후, 염증후 간질성 폐 질환, 방사선 섬유증, 방사선 요법, 레이노드 현상 및 질환, 레프섬병, 규칙적 협소 QRS 심박 급속증, 라이터병, 신장 질환 NOS, 신혈관성 고혈압, 재관류 손상, 제한성 심근병증, 류머티스성 관절염 관련 간질성 폐 질환, 류머티스성 척추염, 유육종증, 슈미트 증후군(Schmidt's syndrome), 경피증, 노인 무도증, 루이체형 노인성 치매, 패혈증 증후군, 패혈성 쇼크, 혈청음성 관절병증, 쇼크, 겸상 적혈구 빈혈, 쇼그렌병 관련 폐 질환, 쇼그렌 증후군, 피부 동종이식 거부, 피부 변화 증후군, 소장 이식 거부, 정자 자가면역, 다발성 경화증(모든 아형들), 척수성 운동실조, 척수소뇌 변성증, 척추관절병증, 산발성 I형 다분비선 결핍증, 산발성 II형 다분비선 결핍증, 스틸병, 연쇄구균성 근육염, 뇌졸중, 소뇌의 구조적 병변, 아급성 경화성 범뇌염, 교감성 안염, 실신, 심혈관계 매독, 전신성 아나필락시스, 전신성 염증 반응 증후군, 전신성 소아 류머티스성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 전신성 홍반성 루푸스-관련 폐 질환, 전신성 경화증, 전신성 경화증-관련 간질성 폐 질환, T-세포 또는 FAB ALL, 타카야스병/동맥염, 모세혈관 확장증, Th2형 및 Th1형 매개성 질환, 폐색성 혈전혈관염, 혈소판 감소증, 갑상선염, 독성, 독소 쇼크 증후군, 이식, 외상/출혈, 2형 자가면역 간염(항-LKM 항체 간염), 흑색 극세포증을 동반한 B형 인슐린 저항, III형 과민 반응, IV형 과민증, 궤양성 결장염성 관절병증, 궤양성 대장염, 불안정성 협심증, 요독증, 요로성 패혈증, 두드러기, 포도막염, 심장 판막 질환, 정맥류성 정맥, 맥관염, 혈관염성 미만성 폐 질환, 정맥 질환, 정맥 혈전증, 심실 세동, 백반 급성 간 질환, 바이러스 및 진균 감염, 바이러스성 뇌염/무균성 수막염, 바이러스 관련 혈구탐식 증후군, 베게너 육아종증, 베르니케-코르사코프 증후군(Wernicke-Korsakoff syndrome), 윌슨병, 장기 또는 조직의 이종이식 거부, 예르시니아 및 살로넬라-관련 관절병 등이 포함된다.
반응식 및 실험
하기 약어들은 명시된 의미들을 갖는다. ADDP는 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘; AD-mix-β는 (DHQD)2PHAL, K3Fe(CN)6, K2CO3 및 K2SO4의 혼합물; 9-BBN는 9-보라비사이클로(3.3.1)노난; Boc는 3급-부톡시카보닐; (DHQD)2PHAL은 하이드로퀴니딘 1,4-프탈라진디일 디에틸 에테르; DBU는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔; DIBAL은 디이소부틸알루미늄 하이드라이드; DIEA는 디이소프로필에틸아민; DMAP는 N,N-디메틸아미노피리딘; DMF는 N,N-디메틸포름아미드; dmpe는 1,2-비스(디메틸포스피노)에탄; DMSO는 디메틸설폭사이드; dppb는 1,4-비스(디페닐포스피노)-부탄; dppe는 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄; dppf는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센; dppm은 1,1-비스(디페닐포스피노)메탄; EDACㆍHCl은 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드; Fmoc는 플루오레닐메톡시카보닐; HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N'N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; HMPA는 헥사메틸포스포라미드; IPA는 이소프로필 알코올; MP-BH3은 거대다공성 트리에틸암모늄 메틸폴리스티렌 시아노보로하이드라이드; TEA는 트리에틸아민; TFA는 트리플루오로아세트산; THF는 테트라하이드로푸란; NCS는 N-클로로석신이미드; NMM은 N-메틸모르폴린; NMP는 N-메틸피롤리딘; PPh3은 트리페닐포스핀을 의미한다.
하기 반응식은 본 발명의 절차 및 개념적 측면을 가장 유용하고 용이하게 이해시키는 설명인 것으로 사료되는 것을 제공하기 위해 제시된다. 본 발명의 화합물은 합성 화학 공정에 의해 제조될 수 있으며, 이의 예가 본 명세서에 기재되어 있다. 필요에 따라, 공정 단계들의 순서는 달라질 수 있고, 시약, 용매 및 반응 조건은 특정하게 언급된 바에 따라 대체될 수 있으며, 취약한 잔기들은 보호 및 탈보호될 수 있다는 것을 이해해야 한다.
반응식 1
화학식 4의 화합물을 반응식 1에 도시된 바와 같이 제조할 수 있으며, 이것을 반응식 8에 기재된 바와 같이 사용하여 본 발명의 대표적 화합물인 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. R이 알킬인 화학식 1의 화합물을, 에테르 또는 테트라하이드로푸란 등과 같은 용매 중에서, Z3L1MgX1(여기서, X1은 할라이드이다)를 사용하여 화학식 2의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 2의 화합물로부터, NaH 및 R57X2(여기서, X2는 할라이드이고, R57은 본 명세서에 기술된 바와 같다)와 같은 강염기를 사용하여 화학식 3의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 3의 화합물을 수성 NaOH 또는 LiOH로 처리하면 화학식 4의 화합물이 제공될 것이다.
반응식 2
반응식 2에 도시된 바와 같이, 화학식 5의 화합물을 화학식 6의 화합물 및 환원제와 반응시켜 화학식 7의 화합물을 제공할 수 있다. 환원제의 예로는 붕수소화나트륨, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 중합체 지지된 시아노보로하이드라이드 등이 포함된다. 상기 반응은 통상적으로 메탄올, 테트라하이드로푸란 및 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물 등과 같은 용매 중에서 수행된다. 화학식 8의 화합물을, 반응식 1에 기재된 바와 같이 화학식 7의 화합물로부터 제조할 수 있고, 이것을 반응식 8에 기재된 바와 같이 사용하여 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 3
화학식 9의 화합물을 화학식 10의 화합물(여기서, X는 할라이드 또는 트리플레이트이다) 및 염기와 반응시키면 화학식 11의 화합물이 제공될 것이다. 상기 반응에 유용한 염기로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등이 포함된다. 화학식 11의 화합물과 화학식 12의 화합물로부터, 당업자들에게 공지되고 문헌에서 용이하게 이용될 수 있는 스즈끼 커플링 조건을 사용하여 화학식 13의 화합물(여기서, Y는 Z3 상의 치환체들에 대해 본 명세서에 기술된 바와 같다)을 제조할 수 있다. 반응식 1에 기재된 바와 같이 화학식 14의 화합물을 화학식 13의 화합물로부터 제조할 수 있고, 이것을 반응식 8에 기재된 바와 같이 사용하여 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 4
반응식 4에 도시된 바와 같이, 화학식 15의 화합물과 화학식 16의 화합물(여기서, R은 알킬이고, R38은 본 명세서에 기술된 바와 같다)로부터 당업자들에게 공지되고 문헌에서 용이하게 이용될 수 있는 스즈끼 커플링 조건을 사용하여 화학식 17의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 17의 화합물을, 디에틸 에테르 또는 THF 등과 같은 용매 중에서 LiAlH4와 같은 환원제를 사용하여 화학식 18의 화합물로 환원시킬 수 있다. 화학식 18의 화합물로부터, 당업자들에게 공지되고 문헌에서 용이하게 이용될 수 있는 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난 또는 스원(Swern) 산화 조건을 사용하여 화학식 19의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 19의 화합물을 화학식 5의 화합물 및 환원제와 반응시켜 화학식 20의 화합물을 제공할 수 있다. 상기 환원제의 예로는 붕수소화나트륨, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 중합체 지지된 시아노보로하이드라이드 등이 포함된다. 상기 반응은 통상적으로 메탄올, 테트라하이드로푸란, 1,2-디클로로에탄 및 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물 등과 같은 용매 중에서 수행된다. 반응식 1에 기재된 바와 같이 화학식 21의 화합물을 화학식 20의 화합물로부터 제조할 수 있고, 이것을 반응식 8에 기재된 바와 같이 사용하여 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 5
반응식 5에 도시된 바와 같이, X1이 Cl, Br, I 또는 CF3SO3 -이고 R이 알킬인 화학식 22의 화합물을, 제1 염기의 존재 또는 부재하에 화학식 R41-OH의 화합물 및 촉매와 반응시켜, R이 알킬인 화학식 22의 화합물을 화학식 23의 화합물로 전환시킬 수 있다. 상기 촉매의 예로는 구리(I) 트리플루오로메탄설포네이트 톨루엔 착물, PdCl2, Pd(OAc)2 및 Pd2(dba)3이 포함된다. 상기 제1 염기의 예로는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4 및 이들의 혼합물이 포함된다.
또한, X1이 Cl, F 또는 NO2인 화학식 22의 화합물을 제1 염기의 존재하에 화학식 R41-OH의 화합물과 반응시켜, 화학식 22의 화합물이 화학식 23의 화합물로 전환될 수도 있다. 상기 제1 염기의 예로는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4 및 이들의 혼합물이 포함된다.
반응식 6
화학식 18의 화합물을 메실 클로라이드 및 염기(비제한적인 예를 들면, 트리에틸아민 등)와 반응시킨 후, N-t-부톡시카보닐피페라진과 반응시켜 화학식 24의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 24의 화합물을 트리에틸실란 및 트리플루오로아세트산과 반응시킴으로써 화학식 25의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 25의 화합물을 디메틸설폭사이드 등과 같지만 이에 한정되지 않는 용매 중에서 화학식 26의 화합물 및 HK2PO4와 반응시켜 화학식 27의 화합물을 제공할 수 있다. 반응식 1에 기재된 바와 같이 화학식 28의 화합물을 화학식 27의 화합물로부터 제조할 수 있고, 이것을 반응식 8에 기재된 바와 같이 사용하여 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 7
반응식 7에 도시된 바와 같이, 화학식 1의 화합물을 화학식 29의 적합한 트리페닐포스포늄 브로마이드 및 염기(비제한적인 예를 들면, 수소화나트륨 또는 n-부틸리튬 등)와 반응시켜 화학식 30의 화합물을 제공할 수 있다. 상기 반응은 통상적으로 THF 또는 DMSO와 같은 용매 중에서 수행된다. 반응식 1에 기재된 바와 같이 화학식 31의 화합물을 화학식 30의 화합물로부터 제조할 수 있고, 이것을 반응식 8에 기재된 바와 같이 사용하여 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 8
반응식 8에 도시된 바와 같이, 본 명세서에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 화학식 32의 화합물을 암모니아와 반응시킴으로써 화학식 33의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 33의 화합물을 제1 염기의 존재 또는 부재하에 화학식 4, 8, 14, 21, 28, 31 또는 38의 화합물 및 커플링제와 반응시킴으로써 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 상기 커플링제의 예로는 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카보디이미드 하이드로클로라이드, 1,1'-카보닐디이미다졸 및 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트가 포함된다. 상기 제1 염기의 예로는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 4-(디메틸아미노)피리딘 및 이들의 혼합물이 포함된다.
반응식 9
반응식 8에 기재된 바와 같이 제조된 화학식 33의 화합물은 또한, 화학식 34의 화합물 및 제1 염기와 반응시킴으로써 화학식 I의 화합물로 전환될 수도 있다. 상기 제1 염기의 예로는 수소화나트륨, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 4-(디메틸아미노)피리딘 및 이들의 혼합물이 포함된다.
반응식 10
반응식 10에 도시된 바와 같이, L이 결합, 알킬, O, S, S(O), S(O)2, NH 등인 화학식 35의 화합물을 화학식 36의 화합물과 반응시켜 화학식 37의 화합물을 제공할 수 있다. 상기 반응은 통상적으로 승온에서 디메틸설폭사이드 등과 같지만 이에 한정되지 않는 용매 중에 수행되고, 인산칼륨, 탄산칼륨 등과 같은 염기의 사용을 필요로 할 수 있다. 반응식 1에 기재된 바와 같이 화학식 38의 화합물을 화학식 37의 화합물로부터 제조할 수 있고, 이것을 반응식 8에 기재된 바와 같이 사용하여 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 11
X가 할라이드 또는 트리플레이트인 화학식 39A의 화합물 및 Y-B(OH)2로부터, 당업자들에게 공지되고 문헌에서 용이하게 이용될 수 있는 스즈끼 커플링 조건을 사용하여 화학식 39의 화합물(여기서, Y는 Z3 상의 치환체들에 대해 본 명세서에 기술된 바와 같다)을 제조할 수 있다. 화학식 39의 화합물을 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 및 환원제(예를 들면, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드)와 반응시켜 화학식 40의 화합물을 제공할 수 있다. 상기 반응은 통상적으로 메틸렌 클로라이드 등과 같은 용매 중에서 수행된다. 화학식 40의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 R57X(여기서, X는 할라이드이다) 및 NaH와 반응시킨 후, 수득된 물질을 디클로로메탄 중에서 트리에틸실란 및 트리플루오로아트산으로 처리함으로써 화학식 41의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 41의 화합물은 반응식 10(여기서, L1-Z3은 화학식 41에 도시된 바와 같다)에 기재된 바와 같이 사용될 수 있다.
반응식 12
반응식 12에 도시된 바와 같이, R57이 알킬인 치환된 피페라진-2-온을 디클로로메탄 중에서 화학식 6의 화합물 및 환원제(예를 들면, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드)와 반응시켜 화학식 42의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 42의 화합물을, 테트라하이드로푸란 등과 같은 용매 중에서 수소화알루미늄리튬 등과 같지만 이에 한정되지 않는 환원제를 사용하여 화학식 43의 화합물로 환원시킬 수 있다. 화학식 43의 화합물은 반응식 10(여기서, L1-Z3은 화학식 43에 도시된 바와 같다)에 기재된 바와 같이 사용될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 절차 및 개념적 측면을 가장 유용하고 용이하게 이해시키는 설명인 것으로 사료되는 것을 제공하기 위해 제시된다. 예시된 화합물들은 ACD/ChemSketch 버전 5.06(2001년 6월 5일, 어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트 인코포레이티드(Advanced Chemistry Development Inc.), 캐나다 온타리오주 토론토에 소재), ACD/ChemSketch 버전 12.01(2009년 5월 13일, 어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트 인코포레이티드, 캐나다 온타리오주 토론토에 소재), 또는 ChemDraw® 버전 9.0.5(캠브릿지소프트(CambridgeSoft), 미국 매사추세츠주 캠브릿지에 소재)를 사용하여 명명되었다. 중간체들은 ChemDraw® 버전 9.0.5(캠브릿지소프르, 미국 매사추세츠주 캠브릿지에 소재)를 사용하여 명명되었다.
실시예 1
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-((디메틸아미노)메틸)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 1A
3급-부틸 4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트
CH2Cl2(60㎖) 중의 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드(4.1g), 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트(4.23g) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(5.61g)를 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 메탄올로 처리하고, 에테르에 부었다. 상기 추출물을 물과 염수로 세척하고, 농축하였다. 상기 농축액을 실리카 겔 상에서 2 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하였다.
실시예 1B
1-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진
실시예 1A(3.0g) 및 트리에틸실란(1㎖)을 디클로로메탄(30㎖) 및 트리플루오로아세트산(30㎖) 중에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고, 에테르에 흡수시키고, 다시 농축하였다.
실시예 1C
메틸 2-브로모-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
메틸 2-브로모-4-플루오로벤조에이트(3g), 실시예 1B(4.43g) 및 K2CO3(3.56g)을 125℃에서 24시간 동안 DMSO(35㎖) 중에서 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(500㎖)에 흡수시키고, 물과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 농축액을 실리카 겔 상에서 5 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하였다.
실시예 1D
3-((디메틸아미노)메틸)페놀
CH2Cl2(10㎖) 중의 3-하이드록시벤즈알데하이드(1.0g), THF 중의 2M 디메틸아민(5㎖) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2g)를 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 메탄올로 처리하고, 실리카 겔 상에서 2 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하였다.
실시예 1E
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-((디메틸아미노)메틸)페녹시)벤조에이트
톨루엔(2㎖) 중의 실시예 1C(400㎎), 실시예 1D(260㎎), Cs2CO3(570㎎), 1-나프토산(2.96g), 구리(I) 트리플레이트-톨루엔 착물(245㎎), 에틸 아세테이트(9㎕) 및 4Å 체(30㎎)를 105℃에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100㎖) 및 물(40㎖)에 흡수시켰다. 층을 분리시키고, 상기 추출물을 Na2CO3 용액 및 염수로 2회 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 상기 농축액을 실리카 겔 상에서 25 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하였다.
실시예 1F
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-((디메틸아미노)메틸)페녹시)벤조산
실시예 1E(750㎎)를 80℃에서 4시간 동안 디옥산/1M NaOH(2:1) 25㎖ 중에서 교반하였다. 상기 용액을 냉각시키고, NaH2PO4 용액 및 농축 HCl에 의해 pH 4로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다.
실시예 1G
3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)벤젠설폰아미드
4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(2.18g), (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민(1.14g) 및 트리에틸아민(1g)을 THF(30㎖) 중에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, NaH2PO4 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 상기 생성물을 에틸 아세테이트로부터 연화(trituration)시켰다.
실시예 1H
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-((디메틸아미노)메틸)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 1F(128㎎), 실시예 1G(73㎎), 1-에틸-3-(3-(디메틸아미노)프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드(88㎎) 및 4-디메틸아미노피리딘(28㎎)을 CH2Cl2(3㎖) 중에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 실리카 겔 상에서 0 내지 10% 메탄올/에틸 아세테이트로 크로마토그래피하였다.
실시예 2
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(메틸아미노)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 2A
3-(메틸아미노)페놀
4-하이드록시벤즈알데하이드(2.0g) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(5.2g)의 CH2Cl2(60㎖) 중 용액에 에틸아민을 1시간 동안 버블링하고, 상기 혼합물을 마개로 막고, 24시간 동안 교반하였다. 1M NaOH 용액(10㎖)을 첨가한 후, 디-3급-부틸 디카보네이트(3.57g) 및 트리에틸아민(2.28㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 냉각시키고, NaH2PO4 용액 및 농축 HCl에 의해 pH 4로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 상기 농축액을 실리카 겔 상에서 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하였다.
실시예 2B
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(메틸아미노)페녹시)벤조에이트
톨루엔(5㎖) 중의 실시예 1C(457㎎), 실시예 2A(225㎎), 탄산세슘(595㎎), 구리(I) 트리플레이트 톨루엔 착물(41㎎) 및 에틸 아세테이트(0.016㎖)를 110℃에서 72시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 실리카 겔 상에서 5 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하였다.
실시예 2C
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(메틸아미노)페녹시)벤조산
본 실시예는 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 2B를 사용하여 제조하였다.
실시예 2D
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(메틸아미노)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
본 실시예는 실시예 1G에서 실시예 1F 대신 실시예 2C를 사용하여 제조하였다.
실시예 3
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 3A
에틸 4-플루오로-2-(2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)벤조에이트
에틸 2,4-디플루오로벤조에이트(1.14g), K3PO4(1.30g) 및 2-메틸-5-인돌올(0.90g)을 110℃에서 24시간 동안 디글라임(12㎖) 중에서 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 에테르에 부었다. 상기 용액을 1M NaOH 용액으로 3회 및 염수로 세척하고, 건조시켰다. 이어서, 상기 용액을 농축하였다. 상기 농축액을 실리카 겔 상에서 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하였다.
실시예 3B
메틸 4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)사이클로헥스-1-엔카복실레이트
0℃에서, 헥산-세척된 NaH(17g)의 디클로로메탄(700㎖) 중 현탁액에 5,5-디메틸-2-메톡시카보닐사이클로헥산온(38.5g)을 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 무수물(40㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 승온시키고, 24시간 동안 교반하였다. 상기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다.
실시예 3C
메틸 2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔카복실레이트
디메톡시에탄/메탄올(2:1)(600㎖) 중의 실시예 3B(62.15g), 4-클로로페닐보론산(32.24g), CsF(64g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(2g)을 24시간 동안 70℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 농축하였다. 에테르를 첨가하고, 상기 혼합물을 여과 및 농축하였다.
실시예 3D
(2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메탄올
LiBH4(13g), 실시예 3C(53.8g) 및 에테르(400㎖)의 혼합물에 메탄올(25㎖)을 시린지에 의해 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 빙냉하에 1N HCl로 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 물로 희석시키고, 에테르(3×100㎖)로 추출하였다. 상기 추출물을 건조시키고, 농축하였다. 상기 농축액을 실리카 겔 상에서 0 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하였다.
실시예 3E
3급-부틸 4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-카복실레이트
0℃에서, CH2Cl2(500㎖) 중의 실시예 3D(29.3g) 및 트리에틸아민(30㎖)에 메실 클로라이드(7.5㎖)를 시린지를 통해 첨가하고, 상기 혼합물을 1분 동안 교반하였다. N-3급-부톡시카보닐피페라진(25g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 상기 농축액을 실리카 겔 상에서 10 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하였다.
실시예 3F
1-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진
본 실시예는 실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 3E를 사용하여 제조하였다.
실시예 3G
에틸 4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)벤조에이트
실시예 3F(1008㎎), 실시예 3A(900㎎) 및 HK2PO4(550㎎)를 140℃에서 24시간 동안 DMSO(7㎖) 중에서 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 3회 세척하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 상기 농축액을 실리카 겔 상에서 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하였다.
실시예 3H
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)벤조산
본 실시예는 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 3G를 사용하여 제조하였다.
실시예 3I
4-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
본 실시예는 실시예 4A에서 3-(N-모르폴리닐)-1-프로필아민 대신 4-아미노-N-메틸피페리딘을 사용하여 제조하였다.
실시예 3J
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
본 실시예는 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 3H를, 실시예 1G 대신 실시예 3I를 사용하여 제조하였다.
실시예 4
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 4A
4-(3-모르폴리노프로필아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(550㎎), 3-(N-모르폴리닐)-1-프로필아민(1.00g) 및 트리에틸아민(1g)을 THF(30㎖) 중에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, NaH2PO4 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 상기 생성물을 에틸 아세테이트로부터 연화시켰다.
실시예 4B
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
본 실시예는 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 4A를, 실시예 1G 대신 실시예 3H를 사용하여 제조하였다.
실시예 5
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-클로로페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 5A
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-클로로페녹시)벤조에이트
본 실시예는 실시예 1E에서 실시예 1D 대신 2-클로로페놀을 사용하여 제조하였다.
실시예 5B
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-클로로페녹시)벤조산
본 실시예는 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 5A를 사용하여 제조하였다.
실시예 5C
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-클로로페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
본 실시예는 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 5B를 사용하여 제조하였다. 상기 조악한 생성물을 250×50㎜ C18 컬럼을 사용하여 20 내지 100% CH3CN 대 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산으로 용리시키는 제조용 HPLC로 정제하여, 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
실시예 6
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-클로로페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 6A
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-클로로페녹시)벤조에이트
본 실시예는 실시예 1E에서 실시예 1D 대신 3-클로로페놀을 사용하여 제조하였다.
실시예 6B
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-클로로페녹시)벤조산
본 실시예는 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 6A를 사용하여 제조하였다.
실시예 6C
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-클로로페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
본 실시예는 실시예 5C에서 실시예 5B 대신 실시예 6B를 사용하여 제조하였다.
실시예 7
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-클로로페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 7A
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-클로로페녹시)벤조에이트
본 실시예는 실시예 1E에서 실시예 1D 대신 4-클로로페놀을 사용하여 제조하였다.
실시예 7B
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-클로로페녹시)벤조산
본 실시예는 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 7A를 사용하여 제조하였다.
실시예 7C
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-클로로페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
본 실시예는 실시예 5C에서 실시예 5B 대신 실시예 7B를 사용하여 제조하였다.
실시예 8
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-니트로페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 8A
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-니트로페녹시)벤조에이트
본 실시예는 실시예 1E에서 실시예 1D 대신 3-니트로페놀을 사용하여 제조하였다.
실시예 8B
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-니트로페녹시)벤조산
본 실시예는 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 8A를 사용하여 제조하였다.
실시예 8C
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-니트로페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
본 실시예는 실시예 5C에서 실시예 5B 대신 실시예 8B를 사용하여 제조하였다.
실시예 9
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(하이드록시메틸)페녹시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 9A
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(하이드록시메틸)페녹시)벤조에이트
본 실시예는 실시예 1E에서 실시예 1D 대신 3-(하이드록시메틸)페놀을 사용하여 제조하였다.
실시예 9B
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(하이드록시메틸)페녹시)벤조산
본 실시예는 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 9A를 사용하여 제조하였다.
실시예 9C
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(하이드록시메틸)페녹시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
본 실시예는 실시예 1H에서, 실시예 5C에 따른 HPLC에 의해 정제를 수행한 것을 제외하고, 실시예 1F 대신 실시예 9B를, 실시예 1G 대신 실시예 4A를 사용하여 제조하였다.
실시예 10
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-클로로페녹시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
본 실시예는 실시예 1H에서, 실시예 5C에 따른 HPLC에 의해 정제를 수행한 것을 제외하고, 실시예 1F 대신 실시예 5B를, 실시예 1G 대신 실시예 4A를 사용하여 제조하였다.
실시예 11
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-클로로페녹시)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 11A
4-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
본 실시예는 실시예 4A에서 3-(N-모르폴리닐)-1-프로필아민 대신 3-(디메틸아미노)-1-프로필아민을 사용하여 제조하였다.
실시예 11B
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-클로로페녹시)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
본 실시예는 실시예 1H에서, 실시예 5C에 따른 HPLC에 의해 정제를 수행한 것을 제외하고, 실시예 1F 대신 실시예 5B를, 실시예 1G 대신 실시예 11A를 사용하여 제조하였다.
실시예 12
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-클로로페녹시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
본 실시예는 실시예 1H에서, 실시예 5C에 따른 HPLC에 의해 정제를 수행한 것을 제외하고, 실시예 1F 대신 실시예 6B를, 실시예 1G 대신 실시예 4A를 사용하여 제조하였다.
실시예 13
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-클로로페녹시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
본 실시예는 실시예 1H에서, 실시예 5C에 따른 HPLC에 의해 정제를 수행한 것을 제외하고, 실시예 1F 대신 실시예 7B를, 실시예 1G 대신 실시예 4A를 사용하여 제조하였다.
실시예 14
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-클로로페녹시)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
본 실시예는 실시예 1H에서, 실시예 5C에 따른 HPLC에 의해 정제를 수행한 것을 제외하고, 실시예 1F 대신 실시예 6B를, 실시예 1G 대신 실시예 11A를 사용하여 제조하였다.
실시예 15
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-클로로페녹시)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
본 실시예는 실시예 1H에서, 실시예 5C에 따른 HPLC에 의해 정제를 수행한 것을 제외하고, 실시예 1F 대신 실시예 7B를, 실시예 1G 대신 실시예 11A를 사용하여 제조하였다.
실시예 16
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-((1-메틸-1H-인돌-4-일)옥시)벤즈아미드
실시예 16A
1-(트리이소프로필실릴)-1H-인돌-4-올
4-벤질옥시인돌(1g)을 THF 중에서 60% 오일상 NaH(135㎎) 및 트리이소프로필실릴 클로라이드(1g)로 처리하고, 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 98/2)로 정제한 후, 에탄올(35㎖) 중에서 펄먼 촉매(Pearlman's catalyst)(0.19g) 및 수소 벌룬을 사용하여 탈벤질화시켰다.
실시예 16B
메틸 2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
본 실시예는 실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 16A를 사용하여 제조하였다. 에테르 형성으로부터의 조악한 물질을 THF/물(95/5) 중에서 테트라부틸 암모늄 플루오라이드를 사용하여 1시간 동안 탈실릴화시킨 후 정제하였다.
실시예 16C
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1-메틸-1H-인돌-4-일옥시)벤조에이트
THF(1㎖) 중의 실시예 16B(148㎎), 60% 오일상 NaH(9㎎) 및 요오드화메틸(57㎎)을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 실리카 겔 상에서 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하였다.
실시예 16D
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(1-메틸-1H-인돌-4-일옥시)벤조산
본 실시예는 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 16C를 사용하여 제조하였다.
실시예 16E
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-((1-메틸-1H-인돌-4-일)옥시)벤즈아미드
본 실시예는 실시예 1H에서, 실시예 5C에 따른 HPLC에 의해 정제를 수행한 것을 제외하고, 실시예 1G 대신 실시예 11A를, 실시예 1F 대신 실시예 16D를 사용함으로써 제조하였다
실시예 17
2-(3-(아세틸아미노)페녹시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 17A
메틸 2-(3-아세트아미도페녹시)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
본 실시예는 실시예 1E에서 실시예 1D 대신 3-아세트아미도페놀을 사용하여 제조하였다.
실시예 17B
2-(3-아세트아미도페녹시)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
본 실시예는 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 17A를 사용하여 제조하였다.
실시예 17C
2-(3-(아세틸아미노)페녹시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
본 실시예는 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 17B를 사용하여 제조하였다.
실시예 18
2-(4-아미노페녹시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 18A
메틸 2-(4-(3급-부톡시카보닐아미노)페녹시)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
본 실시예는 실시예 1E에서 실시예 1D 대신 N-3급-부톡시카보닐-4-아미노페놀을 사용하여 제조하였다.
실시예 18B
2-(4-(3급-부톡시카보닐아미노)페녹시)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
본 실시예는 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 18A를 사용하여 제조하였다.
실시예 18C
3급-부틸 4-(5-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐카바모일)페녹시)페닐카바메이트
본 실시예는 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 18B를 사용하여 제조하였다.
실시예 18D
2-(4-아미노페녹시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
본 실시예는 실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 18C를 사용하여 제조하였다.
실시예 19
2-(3-아미노페녹시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 19A
메틸 2-(3-(3급-부톡시카보닐아미노)페녹시)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
본 실시예는 실시예 1E에서 실시예 1D 대신 N-3급-부톡시카보닐-3-아미노페놀을 사용하여 제조하였다.
실시예 19B
2-(3-(3급-부톡시카보닐아미노)페녹시)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
본 실시예는 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 19A를 사용하여 제조하였다.
실시예 19C
3급-부틸 3-(5-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐카바모일)페녹시)페닐카바메이트
본 실시예는 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 19B를 사용하여 제조하였다.
실시예 19D
2-(3-아미노페녹시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
본 실시예는 실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 19C를 사용하여 제조하였다.
실시예 20
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-메톡시페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 20A
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-메톡시페녹시)벤조에이트
본 실시예는 실시예 1E에서 실시예 1D 대신 3-메톡시페놀을 사용하여 제조하였다.
실시예 20B
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-메톡시페녹시)벤조산
본 실시예는 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 20A를 사용하여 제조하였다.
실시예 20C
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-메톡시페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
본 실시예는 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 20B를 사용하여 제조하였다.
실시예 21
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(디메틸아미노)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 21A
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(디메틸아미노)페녹시)벤조에이트
본 실시예는 실시예 1E에서 실시예 1D 대신 3-(디메틸아미노)페놀을 사용하여 제조하였다.
실시예 21B
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(디메틸아미노)페녹시)벤조산
본 실시예는 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 21A를 사용하여 제조하였다.
실시예 21C
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(디메틸아미노)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
본 실시예는 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 21B를 사용하여 제조하였다.
실시예 22
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-시아노페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 22A
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-시아노페녹시)벤조에이트
본 실시예는 실시예 1E에서 실시예 1D 대신 3-시아노페놀을 사용하여 제조하였다.
실시예 22B
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-시아노페녹시)벤조산
자기 교반 막대가 장착된 10㎖ 마이크로웨이브 바이알에서 실시예 22A(0.081g)의 피리딘(2㎖) 중의 혼합물을 LiI(0.402g)로 처리하고, 질소로 플러싱하고, CEM 마이크로웨이브 반응기에서 30분 동안 120℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 농축하고, 1N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 상기 농축액을 실리카 겔 상에서 디클로로메탄 중의 0 내지 10% 메탄올의 구배로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 22C
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-시아노페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
본 실시예는 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 22B를 사용하여 제조하였다.
실시예 23
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 23A
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-메틸벤조[d]티아졸-6-일옥시)벤조에이트
본 실시예는 실시예 1E에서 실시예 1D 대신 2-메틸벤조티아졸-6-올을 사용하여 제조하였다.
실시예 23B
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-메틸벤조[d]티아졸-6-일옥시)벤조산
본 실시예는 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 23A를 사용하여 제조하였다.
실시예 23C
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
본 실시예는 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 23B를 사용하여 제조하였다.
실시예 24
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일)옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 24A
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-메틸벤조[d]티아졸-5-일옥시)벤조에이트
본 실시예는 실시예 1E에서 실시예 1D 대신 2-메틸벤조티아졸-5-올을 사용하여 제조하였다.
실시예 24B
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-메틸벤조[d]티아졸-5-일옥시)벤조산
본 실시예는 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 24A를 사용하여 제조하였다.
실시예 24C
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일)옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
본 실시예는 실시예 1H에서 실시예 1F 및 실시예 1G 대신 각각 실시예 24B 및 실시예 4A를 사용하여 제조하였다.
실시예 25
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-((2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일)옥시)벤즈아미드
본 실시예는 실시예 1H에서 실시예 1F 및 실시예 1G 대신 각각 실시예 24B 및 실시예 11A를 사용하여 제조하였다.
실시예 26
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-(3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 26A
3-(2-하이드록시페닐)-N,N-디메틸프로판아미드
크로만-2-온(444㎎)의 THF(1㎖) 중 용액을 디메틸아민(7.5㎖)으로 처리하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축하였다. 상기 농축액을 실리카 겔 소형 패드를 통해 여과하였다.
실시예 26B
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-(3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)페녹시)벤조에이트
본 실시예는 실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 26A를 사용하여 제조하였다.
실시예 26C
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-(3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)페녹시)벤조산
본 실시예는 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 26B를 사용하여 제조하였다.
실시예 26D
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-(3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
본 실시예는 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 26C를 사용하여 제조하였다.
실시예 27
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 27A
2-(2-하이드록시페닐)-N,N-디메틸아세트아미드
본 실시예는 실시예 26A에서 크로만-2-온 대신 벤조푸란-2(3H)-온을 사용하여 제조하였다.
실시예 27B
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)페녹시)벤조에이트
본 실시예는 실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 27A를 사용하여 제조하였다.
실시예 27C
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)페녹시)벤조산
본 실시예는 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 27B를 사용하여 제조하였다.
실시예 27D
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
본 실시예는 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 27C를 사용하여 제조하였다.
실시예 28
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-(3-(디메틸아미노)프로필)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 28A
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-(3-(디메틸아미노)프로필)페녹시)벤조에이트
실시예 26B(211㎎)의 THF(1.7㎖) 중 용액을 실온에서 보란(689㎕)으로 처리하고, 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 1N HCl로 켄칭시키고, 밤새 50℃로 가열하였다. 상기 용액을 농축하였다. 상기 농축액을 플래시 크로마토그래피(0 내지 5% 7N NH3/10% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하였다.
실시예 28B
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-(3-(디메틸아미노)프로필)페녹시)벤조산
본 실시예는 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 28A를 사용하여 제조하였다.
실시예 28C
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-(3-(디메틸아미노)프로필)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
본 실시예는 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 28B를 사용하여 제조하였다.
실시예 29
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-(2-(디메틸아미노)에틸)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 29A
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-(2-(디메틸아미노)에틸)페녹시)벤조에이트
본 실시예는 실시예 28A에서 실시예 26B 대신 실시예 27B를 사용하여 제조하였다.
실시예 29B
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-(2-(디메틸아미노)에틸)페녹시)벤조산
본 실시예는 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 29A를 사용하여 제조하였다.
실시예 29C
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-(2-(디메틸아미노)에틸)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
본 실시예는 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 29B를 사용하여 제조하였다.
실시예 30
2-(5-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐카바모일)페녹시)-N,N-디메틸벤즈아미드
실시예 30A
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-(디메틸카바모일)페녹시)벤조에이트
본 실시예는 실시예 1E에서 실시예 1D 대신 2-하이드록시-N,N-디메틸벤즈아미드를 사용하여 제조하였다.
실시예 30B
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-(디메틸카바모일)페녹시)벤조산
본 실시예는 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 30A를 사용하여 제조하였다.
실시예 30C
2-(5-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐카바모일)페녹시)-N,N-디메틸벤즈아미드
본 실시예는 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 30B를 사용하여 제조하였다.
실시예 31
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-((디메틸아미노)메틸)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 31A
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-((디메틸아미노)메틸)페녹시)벤조에이트
본 실시예는 실시예 28A에서 실시예 26B 대신 실시예 30A를 사용하여 제조하였다.
실시예 31B
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-((디메틸아미노)메틸)페녹시)벤조산
본 실시예는 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 31A를 사용하여 제조하였다.
실시예 31C
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-((디메틸아미노)메틸)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
본 실시예는 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 31B를 사용하여 제조하였다.
실시예 32
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(3-모르폴린-4-일페녹시)벤즈아미드
실시예 32A
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-모르폴리노페녹시)벤조에이트
본 실시예는 실시예 1E에서 실시예 1D 대신 3-모르폴리노페놀을 사용하여 제조하였다.
실시예 32B
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-모르폴리노페녹시)벤조산
본 실시예는 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 32A를 사용하여 제조하였다.
실시예 32C
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(3-모르폴린-4-일페녹시)벤즈아미드
본 실시예는 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 32B를, 실시예 1G 대신 실시예 11A를 사용하여 제조하였다.
실시예 33
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)페녹시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 33A
메틸 2-(3-(벤질옥시)페녹시)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
본 실시예는 실시예 1E에서 실시예 1D 대신 3-(벤질옥시)페놀을 사용하여 제조하였다.
실시예 33B
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-하이드록시페녹시)벤조에이트
CH2Cl2(5㎖) 중의 실시예 33A(510㎎)를 0℃로 냉각시키고, 1M BBr3/CH2Cl2(4㎖)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 NaHCO3 포화 용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 상기 농축액을 실리카 겔 상에서 0 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
실시예 33C
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(트리플루오로메틸설포닐옥시)페녹시)벤조에이트
THF(5㎖) 중의 실시예 33B(180㎎)를 -78℃로 냉각시키고, 1M 리튬 헥사메틸디실라자이드/THF 0.5㎖를 첨가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸설포닐)메탄설폰아미드(146㎎)로 처리하였다. 상기 혼합물을 밤새 실온으로 승온시키고, NH4Cl 포화 용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다.
실시예 33D
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)페녹시)벤조에이트
실시예 33C(60㎎), 2,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티아졸(36㎎) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(2㎎)을 디메톡시에탄:에탄올:2M Na2CO3 용액(7:2:2) 5㎖에 용해시켰다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 15분 동안 130℃로 가열하고, 농축하였다. 상기 농축액을 0 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
실시예 33E
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)페녹시)벤조산
본 실시예는 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 33D를 사용하여 제조하였다.
실시예 33F
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)페녹시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
본 실시예는 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 33E를, 실시예 1G 대신 실시예 4A를 사용하여 제조하였다.
실시예 34
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 34A
에틸 2-(2-클로로페녹시)-4-플루오로벤조에이트
본 실시예는 실시예 3A에서 2-메틸-5-인돌올 대신 2-클로로페놀을 사용하여 제조하였다.
실시예 34B
에틸 2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
본 실시예는 실시예 3G에서 실시예 3A 대신 실시예 34A를 사용하여 제조하였다.
실시예 34C
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
본 실시예는 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 34B를 사용하여 제조하였다.
실시예 34D
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
본 실시예는 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 34C를, 실시예 1G 대신 실시예 3I를 사용하여 제조하였다.
실시예 35
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3,5-디클로로페녹시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 35A
에틸 2-(3,5-디클로로페녹시)-4-플루오로벤조에이트
본 실시예는 실시예 3A에서 2-메틸-5-인돌올 대신 3,5-디클로로페놀을 사용하여 제조하였다.
실시예 35B
에틸 4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(3,5-디클로로페녹시)벤조에이트
본 실시예는 실시예 3G에서 실시예 3A 대신 실시예 35A를 사용하여 제조하였다.
실시예 35C
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(3,5-디클로로페녹시)벤조산
본 실시예는 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 35B를 사용하여 제조하였다.
실시예 35D
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3,5-디클로로페녹시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
본 실시예는 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 35C를, 실시예 1G 대신 실시예 3I를 사용하여 제조하였다.
실시예 36
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 36A
에틸 2-(3-클로로페녹시)-4-플루오로벤조에이트
본 실시예는 실시예 3A에서 2-메틸-5-인돌올 대신 2-클로로페놀을 사용하여 제조하였다.
실시예 36B
에틸 2-(3-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
본 실시예는 실시예 3G에서 실시예 3A 대신 실시예 36A를 사용하여 제조하였다.
실시예 36C
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
본 실시예는 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 36B를 사용하여 제조하였다.
실시예 36D
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
본 실시예는 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 36C를, 실시예 1G 대신 실시예 3I를 사용하여 제조하였다.
실시예 37
4-(4-((4'-클로로-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-클로로페녹시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 37A
4'-클로로-4-하이드록시비페닐-2-카브알데하이드
2-브로모-5-하이드록시벤즈알데하이드(20g), 4-클로로페닐보론산(17.1g) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(1.75g)을 디메톡시에탄:에탄올:2M Na2CO3 용액(7:2:2) 475㎖에 용해시켰다. 상기 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물과 염수로 잘 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 수득된 고체를 헥산:에테르 혼합물(2:1) 500㎖ 중에서 슬러리화시켰다. 여과에 의해 표제 화합물을 회수하였다.
실시예 37B
3급-부틸 4-((4'-클로로-4-하이드록시비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 실시예 37A를 사용하여 제조하였다.
실시예 37C
3급-부틸 4-((4'-클로로-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트
실시예 37B(2g), 2-클로로-N,N-디메틸에탄아민 염산염(2.15g) 및 탄산세슘(9.70g)을 N,N-디메틸포름아미드 10㎖ 중에서 합하였다. 수득된 혼합물을 밤새 80℃로 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물에 부었다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 물과 염수로 잘 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 조악한 물질을 에테르 100㎖ 중에서 슬러리화시키고, 여과에 의해 생성물을 수득하였다.
실시예 37D
2-(4'-클로로-2-(피페라진-1-일메틸)비페닐-4-일옥시)-N,N-디메틸에탄아민
표제 화합물은 실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 37C를 사용하여 제조하였다.
실시예 37E
에틸 4-(4-((4'-클로로-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-클로로페녹시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3A 대신 실시예 36A를, 실시예 3F 대신 실시예 37D를 사용하여 제조하였다.
실시예 37F
4-(4-((4'-클로로-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-클로로페녹시)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 37E를 사용하여 제조하였다.
실시예 37G
4-(4-((4'-클로로-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-클로로페녹시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 37F를, 실시예 1G 대신 실시예 3I를 사용하여 제조하였다.
실시예 38
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 38A
메틸 6,6-디메틸-4-옥소테트라하이드로-2H-피란-3-카복실레이트
헥산-세척된 NaH(0.72g, 60%)의 테트라하이드로푸란(30㎖) 중 현탁액에 2,2-디메틸디하이드로-2H-피란-4(3H)-온(2.0g)의 테트라하이드로푸란(20㎖) 중 용액을 첨가하였다. 상기 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 디메틸카보네이트(6.31㎖)를 시린지에 의해 적가하였다. 상기 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 상기 혼합물을 5% 수성 HCl로 산성화시키고, 디클로로메탄(100㎖×3)으로 추출하고, 물과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축한 후, 조악한 생성물을 컬럼 위에 로딩하고, 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트로 용리시켜 생성물을 수득하였다.
실시예 38B
메틸 6,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-5,6-디하이드로-2H-피란-3-카복실레이트
에테르(50㎖) 중의 NaH(0.983g, 미네랄 오일 중 60%, 헥산으로 3회 세척됨)의 냉각(0℃)된 교반 현탁액에 실시예 38A(3.2g)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 트리플산 무수물(4.2㎖)을 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 에테르(200㎖)로 희석시키고, 5% HCl, 물 및 염수로 세척하였다. Na2SO4로 건조시킨 후, 용매를 증발시켜서 조악한 생성물을 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 38C
메틸 4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-카복실레이트
실시예 38B(2.88g), 4-클로로페닐보론산(1.88g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.578g)의 톨루엔(40㎖) 및 에탄올(10㎖) 중 용액에 2N 수성 Na2CO3(10㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 에테르(300㎖)로 희석시키고, 물과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고, 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 컬럼 위에 로딩하고, 헥산 중의 3% 에틸 아세테이트로 용리시켜 생성물을 수득하였다.
실시예 38D
(4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)메탄올
실시예 38C(1.6g)의 에테르(20㎖) 중 용액에 LiAlH4(1.2g)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 5% 수성 HCl로 주의깊게 산성화시키고, 에틸 아세테이트(100㎖×3)로 추출하고, 합한 유기 층을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고, 용매를 증발시킨 후, 조악한 생성물을 컬럼 위에 로딩하고, 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트로 용리시켜 생성물을 수득하였다.
실시예 38E
4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-카브알데하이드
-78℃에서, 옥살릴 클로라이드(1.1g)의 디클로로메탄(30㎖) 중 용액에 디메틸설폭사이드(6.12㎖)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 실시예 38D(1.2g)의 디클로로메탄(10㎖) 중 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 트리에틸아민(10㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하고, 온도를 실온으로 상승시켰다. 상기 혼합물을 에테르(300㎖)로 희석시키고, 물과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고, 용매를 증발시킨 후, 조악한 생성물을 컬럼 위에 로딩하고, 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트로 용리시켜 생성물을 수득하였다.
실시예 38F
메틸 2-(2-클로로페녹시)-4-(피페라진-1-일)벤조에이트
본 실시예는 실시예 3G에서 실시예 3F 대신 피페라진을, 실시예 3A 대신 실시예 34A를 사용하여 제조하였다.
실시예 38G
메틸 2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 38E(100㎎) 및 실시예 38F(177㎎)의 디클로로메탄(10㎖) 중 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(154㎎)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석시키고, 2중량% 수성 NaOH, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 후, 용매를 진공 증발시키고, 잔류물을 컬럼 위에 로딩하고, 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트로 용리시켜 생성물을 수득하였다.
실시예 38H
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 38G(254㎎)의 테트라하이드로푸란(4㎖), 메탄올(2㎖) 및 물(2㎖) 중 용액에 LiOH H2O(126㎎)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 5% 수성 HCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석시켰다. 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고 용매를 증발시켜서 생성물을 수득하였다.
실시예 38I
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 및 실시예 1G 대신 각각 실시예 38H 및 실시예 3I를 사용하여 제조하였다.
실시예 39
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 39A
2-(3-(벤질옥시)페녹시)-N,N-디메틸에탄아민
3-(벤질옥시)페놀(2.002g), 2-클로로-N,N-디메틸에탄아민(1.459g)의 N,N-디메틸포름아미드(50㎖) 중 용액을 탄산세슘(3.91g)으로 처리하고, 50℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 및 1N 수성 NaOH로 희석시키고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 잔류물을 플래시 크로마토그래피(5% 7N NH3/메탄올-디클로로메탄)로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 39B
3-(2-(디메틸아미노)에톡시)페놀
실시예 39A(450㎎)를 에틸 아세테이트(10㎖)에 용해시켰다. 플라스크를 질소로 3회 플러싱한 후, 10% Pd/C(45㎎)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 수소 1atm하에 실온에서 밤새 유지시켰다. 상기 혼합물을 여과 및 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 소형 패드를 통해 여과하고, 추가로 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다.
실시예 39C
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)페녹시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 39B를 사용하여 제조하였다.
실시예 39D
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)페녹시)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 39C를 사용하여 제조하였다.
실시예 39E
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 39D를 사용하여 제조하였다.
실시예 40
2-(4-아미노-3-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 40A
에틸 2-(4-아미노-3-클로로페녹시)-4-플루오로벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3A에서 2-메틸-5-인돌올 대신 4-아미노-3-클로로페놀을 사용하여 제조하였다.
실시예 40B
에틸 2-(4-아미노-3-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 1C에서 메틸-2-브로모-4-플루오로벤조에이트 대신 실시예 40A를, 실시예 1B 대신 실시예 3F를 사용하여 제조하였다.
실시예 40C
2-(4-아미노-3-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 40B를 사용하여 제조하였다.
실시예 40D
2-(4-아미노-3-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 40C를, 실시예 1G 대신 실시예 3I를 사용하여 제조하였다.
실시예 41
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 41A
4-(1-이소프로필피페리딘-4-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드(1.664g), 트리에틸아민(2㎖) 및 1-이소프로필피페리딘-4-아민(1g)의 디옥산(10㎖) 중 용액을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체 물질을 여과하였다. 고체 물질을 20% 메탄올/디클로로메탄으로 세척하고, 상기 혼합물을 진공 건조시켜서 생성물을 제공하였다.
실시예 41B
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 34C를, 실시예 1G 대신 실시예 41A를 사용하여 제조하였다.
실시예 42
2-(2-브로모페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 42A
에틸 2-(2-브로모페녹시)-4-플루오로벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3A에서 2-메틸-5-인돌올 대신 2-브로모페놀을 사용하여 제조하였다.
실시예 42B
에틸 2-(2-브로모페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3A 대신 실시예 42A를 사용하여 제조하였다.
실시예 42C
2-(2-브로모페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 42B를 사용하여 제조하였다.
실시예 42D
2-(2-브로모페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 42C를, 실시예 1G 대신 실시예 3I를 사용하여 제조하였다.
실시예 43
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 43A
에틸 2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)사이클로헥스-1-엔카복실레이트
표제 화합물은 실시예 38A를 에틸 2-옥소사이클로헥산카복실레이트로 대체하여 실시예 38B에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 43B
에틸 2-(4-클로로페닐)사이클로헥스-1-엔카복실레이트
표제 화합물은 실시예 38B를 실시예 43A로 대체하여 실시예 38C에서 기술된 바와 같이 제조하였다.
실시예 43C
(2-(4-클로로페닐)사이클로헥스-1-에닐)메탄올
표제 화합물은 실시예 38C를 실시예 43B로 대체하여 실시예 38D에서 기술된 바와 같이 제조하였다.
실시예 43D
2-(4-클로로페닐)사이클로헥스-1-엔카브알데하이드
표제 화합물은 실시예 38D를 실시예 43C로 대체하여 실시예 38E에서 기술된 바와 같이 제조하였다.
실시예 43E
메틸 2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 38E를 실시예 43D로 대체하여 실시예 38G에서 기술된 바와 같이 제조하였다.
실시예 43F
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 38G를 실시예 43E로 대체하여 실시예 38H에서 기술된 바와 같이 제조하였다.
실시예 43G
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1F 및 실시예 1G를 각각 실시예 43F 및 실시예 3I로 대체하여 실시예 1H에서 기술된 바와 같이 제조하였다.
실시예 44
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((3-메틸-1H-인다졸-4-일)옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 44A
4-메톡시-3-메틸-1H-인다졸
1-(2-플루오로-6-메톡시페닐)에탄온(1g), 하이드라진(1.04g) 및 나트륨 아세테이트(0.49g)의 톨루엔(10㎖) 중 용액을 72시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고, DMSO(8㎖)에 흡수시키고, 24시간 동안 135℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(200㎖)에 붓고, 물(3회)과 염수로 세정하였다. 유기 층을 농축하고, 실리카 겔 상에서 10 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 크로마토그래피하였다.
실시예 44B
3-메틸-1H-인다졸-4-올
실시예 44A(0.71g)의 디클로로메탄(30㎖) 중 용액에 1M BBr3 용액(6.57㎖)을 첨가하고, 상기 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 메탄올을 서서히 첨가하여 상기 반응물을 켄칭시키고, 상기 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 상에서 10% 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피하였다.
실시예 44C
에틸 4-플루오로-2-(3-메틸-1H-인다졸-4-일옥시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3A에서 2-메틸-5-인돌올 대신 실시예 44B를 사용하여 제조하였다.
실시예 44D
에틸 4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-메틸-1H-인다졸-4-일옥시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 1C에서 메틸-2-브로모-4-플루오로벤조에이트 대신 실시예 44C를, 실시예 1B 대신 실시예 3F를 사용하여 제조하였다.
실시예 44E
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-메틸-1H-인다졸-4-일옥시)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 40B를 사용하여 제조하였다.
실시예 44F
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((3-메틸-1H-인다졸-4-일)옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 44E를, 실시예 1G 대신 실시예 4A를 사용하여 제조하였다.
실시예 45
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2,3-디플루오로페녹시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 45A
에틸 2-(2,3-디플루오로페녹시)-4-플루오로벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3A에서 2-메틸-5-인돌올 대신 2,3-디플루오로페놀을 사용하여 제조하였다.
실시예 45B
에틸 4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(2,3-디플루오로페녹시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3A 대신 실시예 45A를 사용하여 제조하였다.
실시예 45C
본 실시예는 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 45B를 사용하여 제조하였다.
실시예 45D
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2,3-디플루오로페녹시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 45C를, 실시예 1G 대신 실시예 3I를 사용하여 제조하였다.
실시예 46
2-(3-브로모페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 46A
에틸 2-(3-브로모페녹시)-4-플루오로벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3A에서 2-메틸-5-인돌올 대신 3-브로모페놀을 사용하여 제조하였다.
실시예 46B
에틸 2-(3-브로모페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3A 대신 실시예 46A를 사용하여 제조하였다.
실시예 46C
2-(3-브로모페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 46B를 사용하여 제조하였다.
실시예 46D
2-(3-브로모페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 46C를, 실시예 1G 대신 실시예 3I를 사용하여 제조하였다.
실시예 47
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-에틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 47A
4-(1-에틸피페리딘-4-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물은 실시예 41A에서 1-이소프로필피페리딘-4-아민 대신 1-에틸피페리딘-4-아민을 사용하여 제조하였다.
실시예 47B
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-에틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 34C를, 실시예 1G 대신 실시예 47A를 사용하여 제조하였다.
실시예 48
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 48A
4-(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물은 실시예 41A에서 1-이소프로필피페리딘-4-아민 대신 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일아민을 사용하여 제조하였다.
실시예 48B
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 34C를, 실시예 1G 대신 실시예 48A를 사용하여 제조하였다.
실시예 49
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2,3-디플루오로페녹시)-N-((3-니트로-4-((1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 49A
3급-부틸 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일카바메이트
3급-부틸 피페리딘-4-일카바메이트(45g) 및 디하이드로-2H-피란-4(3H)-온(24.74g)의 디클로로메탄(1000㎖) 중 혼합물을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(61.9g)로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 교반하고, 1M 수산화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 농축액을 실리카 겔 상에서 10 내지 20% 메탄올/디클로로메탄으로 플래시 컬럼 크로마토그래피하였다.
실시예 49B
1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-아민 디하이드로클로라이드 염
실시예 49A(52.57g)의 디클로로메탄(900㎖) 중 용액을 4M 수성 HCl(462㎖)로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 격렬하게 혼합하고, 농축하였다.
실시예 49C
3-니트로-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
실시예 49B(22.12g), 물(43㎖) 및 트리에틸아민(43.6㎖)의 1,4-디옥산(300㎖) 중 혼합물을 실온에서 실시예 49B가 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 이어서, 상기 용액을 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드(20.3g)로 처리하고, 16시간 동안 90℃로 가열하고, 냉각시키고, 농축하였다. 10% 메탄올/디클로로메탄을 첨가하고, 미세 현탁액이 존재할 때까지 용액을 실온에서 격렬하게 교반한 후, 상기 혼합물을 여과하였다.
실시예 49D
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2,3-디플루오로페녹시)-N-((3-니트로-4-((1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 45C를, 실시예 1G 대신 실시예 49C를 사용하여 제조하였다.
실시예 50
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((7-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 50A
((3-플루오로-4-니트로페녹시)메틸렌)디벤젠
브로모디페닐메탄(3.5g) 및 3-플루오로-4-니트로페놀을 N,N-디메틸포름아미드(30㎖)에 용해시킨 후, K2CO3(4.2g)을 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 층을 2M 수성 Na2CO3 및 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축한 후, 조악한 물질을 1.5 내지 2.0% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 50B
5-(벤즈하이드릴옥시)-7-플루오로-1H-인돌
실시예 50A(2.0g)를 테트라하이드로푸란(60㎖)에 용해시킨 후, 이 용액을 -40℃로 냉각시켰다. 이어서, 온도를 -30℃ 이하로 유지시키면서 1.0M 비닐마그네슘 브로마이드/테트라하이드로푸란(21㎖)을 적가하였다. 상기 반응물을 -40℃에서 90분 동안 교반하고, 포화 NH4Cl과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축한 후, 조악한 물질을 2.5 내지 3.0% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 50C
7-플루오로-1H-인돌-5-올
실시예 50B(240㎎)를 에틸 아세테이트(1㎖) 및 메탄올(9㎖)에 용해시킨 후, 탄소 담지 수산화팔라듐(35㎎)을 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 수소 벌룬하에 90분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하여 조악한 생성물을 수득하고, 이것을 추가로 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다.
실시예 50D
에틸 4-플루오로-2-(7-플루오로-1H-인돌-5-일옥시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3A에서 2-메틸-5-인돌올 대신 실시예 50C를 사용하여 제조하였다.
실시예 50E
에틸 4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(7-플루오로-1H-인돌-5-일옥시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3A 대신 실시예 50D를 사용하여 제조하였다.
실시예 50F
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(7-플루오로-1H-인돌-5-일옥시)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 50E를 사용하여 제조하였다.
실시예 50G
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((7-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
실시예 50F(35㎎), 실시예 3I(17㎎), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카보디이미드 하이드로클로라이드(21㎎) 및 4-디메틸아미노피리딘(14㎎)을 CH2Cl2(1.5㎖) 중에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 농축하고, 조악한 물질을 250×50㎜ C18 컬럼을 사용하여 20 내지 100% CH3CN 대 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산으로 용리시키는 제조용 HPLC로 정제하여, 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
실시예 51
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2,3-디플루오로페녹시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 45C를, 실시예 1G 대신 실시예 4A를 사용하여 제조하였다.
실시예 52
2-(4-아미노-3-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 40C를, 실시예 1G 대신 실시예 4A를 사용하여 제조하였다.
실시예 53
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-((4'-클로로-4-(2-피롤리딘-1-일에틸)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 53A
메틸 5-포르밀-2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)벤조에이트
0℃에서, CH2Cl2 150㎖ 중의 메틸 5-포르밀-2-하이드록시벤조에이트(7.5g)에 트리플산 무수물(7.74㎖)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 교반하고, 3시간에 걸쳐 실온으로 승온시켰다. 상기 반응 혼합물을 CH2Cl2(150㎖)로 희석시키고, 염수로 3회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 53B
메틸 4'-클로로-4-포르밀비페닐-2-카복실레이트
실시예 53A(14.5g), 4-클로로페닐보론산(6.88g), CsF(12.2g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 조악한 생성물을 에틸 아세테이트(250㎖)에 흡수시키고, 1M 수성 NaOH(3회) 및 염수로 세척하고, 농축하고, 실리카 겔 상에서 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하였다.
실시예 53C
메틸 4'-클로로-4-(2-옥소에틸)비페닐-2-카복실레이트
-78℃에서, (메톡시메틸)디페닐포스핀 옥사이드(1.62g)의 테트라하이드로푸란 40㎖ 중 용액에 리튬 디이소프로필아미드(2M, 3.3㎖)를 첨가하고, 3분 동안 교반한 후, 실시예 53B(1.57g)를 첨가하고, 용액을 실온으로 승온시켰다. NaH(230㎎) 및 N,N-디메틸포름아미드 40㎖를 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 60℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, NaH2PO4 포화 수용액에 부었다. 수득된 용액을 에테르로 2회 추출하고, 합한 추출물을 물(2회) 및 염수로 세척하고, 농축하였다. 엔올 에테르의 조악한 혼합물을 1M 수성 HCl(50㎖) 및 디옥산(50㎖)에 흡수시키고, 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, NaHCO3 용액에 부었다. 수득된 용액을 에테르로 2회 추출하고, 합한 추출물을 물과 염수로 세척하고, 농축하였다. 상기 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 53D
메틸 4'-클로로-4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)비페닐-2-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 실시예 53C를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 피롤리딘을 사용하여 제조하였다.
실시예 53E
(4'-클로로-4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)비페닐-2-일)메탄올
0℃에서, 실시예 53D(0.89g)의 디클로로메탄(30㎖) 중 용액에 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(헥산 중 1M, 7.8㎖)를 첨가하고, 상기 반응물을 20분 동안 교반하였다. 메탄올을 서서히 첨가하여 반응물을 켄칭시킨 후, 1M 수성 NaOH(50㎖)에 부었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 상기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다.
실시예 53F
4'-클로로-4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)비페닐-2-카브알데하이드
실시예 53E(0.85g) 및 데스-마틴 페리오디난(1.26g)을 디클로로메탄(40㎖) 중에서 90분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 메탄올(5㎖)로 켄칭시키고, 농축하고, 실리카 겔 상에서 10 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하였다.
실시예 53G
3급-부틸 4-(3-(3-클로로페녹시)-4-(에톡시카보닐)페닐)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 1C에서 메틸 2-브로모-4-플루오로벤조에이트 대신 실시예 36A를, 실시예 1B 대신 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 제조하였다.
실시예 53H
에틸 2-(3-클로로페녹시)-4-(피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 53G를 사용하여 제조하였다.
실시예 53I
에틸 4-(4-((4'-클로로-4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-클로로페녹시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 실시예 53F를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 53H를 사용하여 제조하였다.
실시예 53J
4-(4-((4'-클로로-4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-클로로페녹시)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 53I를 사용하여 제조하였다.
실시예 53K
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-((4'-클로로-4-(2-피롤리딘-1-일에틸)-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 53J를 사용하여 제조하였다.
실시예 54
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2,3-디클로로페녹시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 54A
에틸 2-(2,3-디클로로페녹시)-4-플루오로벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3A에서 2-메틸-5-인돌올 대신 2,3-디클로로페놀을 사용하여 제조하였다.
실시예 54B
에틸 2-(2,3-디클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3A 대신 실시예 54A를 사용하여 제조하였다.
실시예 54C
2-(2,3-디클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 54B를 사용하여 제조하였다.
실시예 54D
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2,3-디클로로페녹시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 54C를, 실시예 1G 대신 실시예 3I를 사용하여 제조하였다.
실시예 55
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((3-메틸-1H-인다졸-4-일)옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 44E를, 실시예 1G 대신 실시예 3I를 사용하여 제조하였다.
실시예 56
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헵트-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 56A
(Z)-메틸 2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)사이클로헵트-1-엔카복실레이트
표제 화합물은 실시예 38A를 메틸 2-옥소사이클로헵탄카복실레이트로 대체하여 실시예 38B에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 56B
(Z)-메틸 2-(4-클로로페닐)사이클로헵트-1-엔카복실레이트
표제 화합물은 실시예 38B를 실시예 56A로 대체하여 실시예 38C에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 56C
(Z)-(2-(4-클로로페닐)사이클로헵트-1-에닐)메탄올
표제 화합물은 실시예 38C를 실시예 56B로 대체하여 실시예 38D에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 56D
(Z)-2-(4-클로로페닐)사이클로헵트-1-엔카브알데하이드
표제 화합물은 실시예 38D를 실시예 56C로 대체하여 실시예 38E에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 56E
(Z)-메틸 2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헵트-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 38E를 실시예 56D로 대체하여 실시예 38G에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 56F
(Z)-2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헵트-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 38G를 실시예 56E로 대체하여 실시예 38H에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 56G
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헵트-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1F 및 실시예 1G를 각각 실시예 56F 및 실시예 3I로 대체하여 실시예 1H에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 57
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤즈아미드
실시예 57A
에틸 4-플루오로-2-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3A에서 2-메틸-5-인돌올 대신 3-(트리플루오로메틸)페놀을 사용하여 제조하였다.
실시예 57B
에틸 4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3A 대신 실시예 57A를 사용하여 제조하였다.
실시예 57C
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조산
본 실시예는 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 57B를 사용하여 제조하였다..
실시예 57D
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 57C를, 실시예 1G 대신 실시예 3I를 사용하여 제조하였다.
실시예 58
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-((2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시)벤즈아미드
실시예 58A
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일옥시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 1E에서 실시예 1D 대신 3,4-디하이드로-5-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온을 사용하여 제조하였다.
실시예 58B
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일옥시)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 58A를 사용하여 제조하였다.
실시예 58C
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-((2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 58B를, 실시예 1G 대신 실시예 11A를 사용하여 제조하였다.
실시예 59
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 34C를, 실시예 1G 대신 실시예 131D를 사용하여 제조하였다.
실시예 60
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2,5-디클로로페녹시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 60A
에틸 2-(2,5-디클로로페녹시)-4-플루오로벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3A에서 2-메틸-5-인돌올 대신 2,5-디클로로페놀을 사용하여 제조하였다.
실시예 60B
에틸 2-(2,5-디클로로페녹시)-4-(피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3F 대신 피페라진을, 실시예 3A 대신 실시예 60A를 사용하여 제조하였다.
실시예 60C
2-클로로-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔카브알데하이드
250㎖ 환저 플라스크에 디클로로메탄(30㎖) 중의 N,N-디메틸포름아미드(3.5㎖)를 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. 상기 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 포스포릴 트리클로라이드(4㎖)를 적가하였다. 상기 용액을 실온으로 승온시키고, 3,3-디메틸사이클로헥산온(5.5㎖)을 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃ 나트륨 아세테이트 용액(25g, 물 50㎖ 중 용액)으로 켄칭시켰다. 수성 층을 에테르(3×200㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 건조시켰다.
실시예 60D
2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔카브알데하이드
1ℓ 환저 플라스크에 물(100㎖) 중의 실시예 60C(6.8g), 4-클로로페닐보론산(6.5g) 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.2g)를 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 탄산칼륨(15g) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(10g)를 첨가하였다. 진공 및 질소 처리에 의해 탈기시킨 후, 상기 혼합물을 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실리카 겔을 통해 여과한 후, 에테르(4×200㎖)를 사용하여 생성물을 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 농축하고, 실리카 상에서 0 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 60E
에틸 4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(2,5-디클로로페녹시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 실시예 60D를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 60B를 사용하여 제조하였다.
실시예 60F
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(2,5-디클로로페녹시)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 60E를 사용하여 제조하였다.
실시예 60G
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2,5-디클로로페녹시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 60F를, 실시예 1G 대신 실시예 3I를 사용하여 제조하였다.
실시예 61
2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 61A
에틸 2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-4-플루오로벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3A에서 2-메틸-5-인돌올 대신 2-클로로-4-플루오로페놀을 사용하여 제조하였다.
실시예 61B
에틸 2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-4-(피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3F 대신 피페라진을, 실시예 3A 대신 실시예 61A를 사용하여 제조하였다.
실시예 61C
에틸 2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 실시예 60D를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 61B를 사용하여 제조하였다.
실시예 61D
2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 61C를 사용하여 제조하였다.
실시예 61E
2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 61D를, 실시예 1G 대신 실시예 3I를 사용하여 제조하였다.
실시예 62
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로펜트-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 62A
메틸 4,4-디메틸-2-옥소사이클로펜탄카복실레이트
본 화합물은 WO 제2006/035061호(53쪽)에 따라 제조하였다.
실시예 62B
메틸 4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)사이클로펜트-1-엔카복실레이트
표제 화합물은 실시예 38A를 실시예 62A로 대체하여 실시예 38B에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 62C
에틸 2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로펜트-1-엔카복실레이트
표제 화합물은 실시예 38B를 실시예 62B로 대체하여 실시예 38C에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 62D
(2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로펜트-1-에닐)메탄올
표제 화합물은 실시예 38C를 실시예 62C로 대체하여 실시예 38D에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 62E
2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로펜트-1-엔카브알데하이드
표제 화합물은 실시예 38D를 실시예 62D로 대체하여 실시예 38E에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 62F
메틸 2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로펜트-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 38E를 실시예 62E로 대체하여 실시예 38G에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 62G
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로펜트-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 38G를 실시예 62F로 대체하여 실시예 38H에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 62H
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로펜트-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1F 및 실시예 1G를 각각 실시예 62G 및 실시예 3I로 대체하여 실시예 1H에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 63
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((3-메틸-1H-인돌-4-일)옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 63A
에틸 4-플루오로-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일옥시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3A에서 2-메틸-5-인돌올 대신 3-메틸-4-인돌올을 사용하여 제조하였다.
실시예 63B
에틸 4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일옥시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 1C에서 메틸-2-브로모-4-플루오로벤조에이트 대신 실시예 63A를, 실시예 1B 대신 실시예 3F를 사용하여 제조하였다.
실시예 63C
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-메틸-1H-인돌-4-일옥시)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 63B를 사용하여 제조하였다.
실시예 63D
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((3-메틸-1H-인돌-4-일)옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 63C를, 실시예 1G 대신 실시예 4A를 사용하여 제조하였다.
실시예 64
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 64A
에틸 2-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-4-플루오로벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3A에서 2-메틸-5-인돌올 대신 2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페놀을 사용하여 제조하였다.
실시예 64B
에틸 2-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3A 대신 실시예 64A를 사용하여 제조하였다.
실시예 64C
2-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 64B를 사용하여 제조하였다.
실시예 64D
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 64C를, 실시예 1G 대신 실시예 3I를 사용하여 제조하였다.
실시예 65
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 65A
4-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(1.26g) 및 1-사이클로프로필피페리딘-4-아민(0.802g)의 테트라하이드로푸란(20㎖) 중 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(2.22g) 및 4-디메틸아미노피리딘(35㎎)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석시키고, 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축한 후, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 컬럼 위에 로딩하고, 디클로로메탄(500㎖), 디클로로메탄 중의 10% 메탄올 중의 5% 7N NH3(1.5ℓ)으로 용리시켜 생성물을 수득하였다.
실시예 65B
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1F 및 실시예 1G를 각각 실시예 34C 및 실시예 65A로 대체하여 실시예 1H에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 66
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((3-메틸-1H-인돌-4-일)옥시)-N-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 63C를, 실시예 1G 대신 실시예 3I를 사용하여 제조하였다.
실시예 67
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2,5-디클로로페녹시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 60D를, 실시예 1G 대신 실시예 4A를 사용하여 제조하였다.
실시예 68
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((1-메틸-1H-인돌-4-일)옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 50G에서 실시예 50F 대신 실시예 16D를, 실시예 3I 대신 실시예 4A를 사용하여 제조하였다.
실시예 69
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-모르폴린-4-일페녹시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 32B를, 실시예 1G 대신 실시예 4A를 사용하여 제조하였다.
실시예 70
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-((3-(3-모르폴린-4-일-3-옥소프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈아미드
실시예 70A
(Z)-3급-부틸 5-(벤질옥시)-3-(3-모르폴리노-3-옥소프로프-1-에닐)-1H-인돌-1-카복실레이트
3급-부틸 5-(벤질옥시)-3-브로모-1H-인돌-1-카복실레이트(2.011g), 1-모르폴리노프로프-2-엔-1-온(0.776g), 팔라듐 아세테이트(31㎎), 트리-o-톨릴포스핀(187㎎) 및 트리에틸아민(1.14㎖)의 N,N-디메틸포름아미드(14㎖) 중 혼합물을 질소 분위기하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 염화암모늄으로 희석시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 잔류물을 플래시 크로마토그래피(80% 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 70B
3급-부틸 5-하이드록시-3-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)-1H-인돌-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 39B에서 실시예 39A 대신 실시예 70A를 사용하여 제조하였다.
실시예 70C
3급-부틸 5-(5-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(메톡시카보닐)페녹시)-3-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)-1H-인돌-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 70B를 사용하여 제조하였다.
실시예 70D
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)-1H-인돌-5-일옥시)벤조에이트
실시예 70C(300㎎)의 디옥산(2㎖) 중 용액을 농축 수성 염화수소(0.378㎖)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 용액을 농축하고, 잔류물을 추가로 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다.
실시예 70E
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)-1H-인돌-5-일옥시)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 70D를 사용하여 제조하였다.
실시예 70F
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-((3-(3-모르폴린-4-일-3-옥소프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 70E를, 실시예 1G 대신 실시예 11A를 사용하여 제조하였다.
실시예 71
2-(3-(벤질옥시)페녹시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 71A
2-(3-(벤질옥시)페녹시)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 33A를 사용하여 제조하였다.
실시예 71B
2-(3-(벤질옥시)페녹시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 71A를 사용하여 제조하였다.
실시예 72
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-시아노페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 72A
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-시아노페녹시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 1E에서 실시예 1D 대신 4-시아노페놀을 사용하여 제조하였다.
실시예 72B
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-시아노페녹시)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 72A를 사용하여 제조하였다.
실시예 72C
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-시아노페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1G 대신 실시예 72B를 사용하여 제조하였다.
실시예 73
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((3-(3-모르폴린-4-일-3-옥소프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 70E를 사용하여 제조하였다.
실시예 74
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((3-(3-모르폴린-4-일프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 74A
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(3-모르폴리노프로필)-1H-인돌-5-일옥시)벤조에이트
실시예 70C(107㎎)를 무수 테트라하이드로푸란(0.7㎖)에 용해시킨 후, 1M 보란/테트라하이드로푸란 용액(0.57㎖)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 1N HCl 수용액(1.5㎖)으로 켄칭시켰다. 수득된 용액을 밤새 50℃로 가열하였다. 용매를 진공 제거하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 10 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 생성물을 수득하였다.
실시예 74B
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(3-모르폴리노프로필)-1H-인돌-5-일옥시)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 74A를 사용하여 제조하였다.
실시예 74C
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((3-(3-모르폴린-4-일프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 74B를 사용하여 제조하였다.
실시예 75
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-((디메틸아미노)메틸)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 75A
4-((디메틸아미노)메틸)페놀
표제 화합물은 실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 4-하이드록시벤즈알데하이드를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 디메틸아민을 사용하여 제조하였다.
실시예 75B
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-((디메틸아미노)메틸)페녹시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 75A를 사용하여 제조하였다.
실시예 75C
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-((디메틸아미노)메틸)페녹시)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 75B를 사용하여 제조하였다.
실시예 75D
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-((디메틸아미노)메틸)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 75C를 사용하여 제조하였다.
실시예 76
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-(1H-이미다졸-1-일)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 76A
메틸 2-(4-(1H-이미다졸-1-일)페녹시)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 1E에서 실시예 1D 대신 4-(1H-이미다졸-1-일)페놀을 사용하여 제조하였다.
실시예 76B
2-(4-(1H-이미다졸-1-일)페녹시)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 76A를 사용하여 제조하였다.
실시예 76C
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-(1H-이미다졸-1-일)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 76B를 사용하여 제조하였다.
실시예 77
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-니트로페녹시)-N-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 77A
4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(300㎖) 및 아세트산(15㎖) 중의 4-아미노벤젠설폰아미드(6.80g), 테트라하이드로피란-4-카복스알데하이드(4.96g) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(16.74g)를 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 농축하고, 에틸 아세테이트에 흡수시켰다. 수득된 용액을 물과 염수로 세척하고, 농축하고, 실리카 겔 상에서 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하였다.
실시예 77B
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-니트로페녹시)-N-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트
표제 화합물은 실시예 50G에서 실시예 50F 대신 실시예 8B를, 실시예 3I 대신 실시예 77A를 사용하여 제조하였다.
실시예 78
3급-부틸 4-(5-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((((3-니트로-4((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)아미노)카보닐)페녹시)벤질(에틸)카바메이트
실시예 78A
3급-부틸 에틸(4-하이드록시벤질)카바메이트
4-하이드록시벤즈알데하이드(2.0g) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(5.2g)의 디클로로메탄(60㎖) 중 용액에 디에틸아민 기체를 포화될 때까지 버블링하였다. 반응 플라스크를 마개로 막고, 상기 반응물을 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 1M NaOH(10㎖)를 첨가한 후, 디-3급-부틸 디카보네이트(3.57g) 및 트리에틸아민(2.28㎖)을 첨가하고, 상기 반응물을 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 NaH2PO4 포화 용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 농축하였다. 상기 조악한 생성물을 실리카 겔 상에서 20% 에틸 아세테이트/헥산 용리액을 사용하여 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다.
실시예 78B
메틸 2-(4-((3급-부톡시카보닐(에틸)아미노)메틸)페녹시)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 표제 화합물은 실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 78A를 사용하여 제조하였다.
실시예 78C
2-(4-((3급-부톡시카보닐(에틸)아미노)메틸)페녹시)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 78B를 사용하여 제조하였다.
실시예 78D
3급-부틸 4-(5-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐카바모일)페녹시)벤질(에틸)카바메이트
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 78C를 사용하여 제조하였다.
실시예 79
3급-부틸 3-(5-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)아미노)카보닐)페녹시)벤질(에틸)카바메이트
실시예 79A
3급-부틸 에틸(4-하이드록시벤질)카바메이트
표제 화합물은 실시예 78A에서 4-하이드록시벤즈알데하이드 대신 3-하이드록시벤즈알데하이드를 사용하여 제조하였다.
실시예 79B
메틸 2-(3-((3급-부톡시카보닐(에틸)아미노)메틸)페녹시)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 79A를 사용하여 제조하였다.
실시예 79C
2-(3-((3급-부톡시카보닐(에틸)아미노)메틸)페녹시)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 79B를 사용하여 제조하였다.
실시예 79D
3급-부틸 3-(5-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐카바모일)페녹시)벤질(에틸)카바메이트
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 79C를 사용하여 제조하였다.
실시예 80
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-((에틸아미노)메틸)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 78D를 사용하여 제조하였다.
실시예 81
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-((에틸아미노)메틸)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 79D를 사용하여 제조하였다.
실시예 82
2-(4-(아세틸아미노)페녹시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 82A
메틸 2-(4-아세트아미도페녹시)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 1E에서 실시예 1D 대신 4-아세트아미도페놀을 사용하여 제조하였다.
실시예 82B
2-(4-아세트아미도페녹시)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 82A를 사용하여 제조하였다.
실시예 82C
2-(4-(아세틸아미노)페녹시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1G 대신 실시예 82B를 사용하여 제조하였다.
실시예 83
3급-부틸 4-(5-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)아미노)카보닐)페녹시)페닐카바메이트
본 실시예는 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 18B를 사용하여 제조하였다.
실시예 84
2-(1,1'-비페닐-2-일옥시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 84A
메틸 2-(비페닐-2-일옥시)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 1E에서 실시예 1D 대신 2-페닐페놀을 사용하여 제조하였다.
실시예 84B
2-(비페닐-2-일옥시)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 84A를 사용하여 제조하였다.
실시예 84C
2-(1,1'-비페닐-2-일옥시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트
표제 화합물은 실시예 50G에서 실시예 50F 대신 실시예 84B를, 실시예 3I 대신 실시예 1G를 사용하여 제조하였다.
실시예 85
3급-부틸 3-(5-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)아미노)카보닐)페녹시)페닐카바메이트
표제 화합물은 실시예 19C에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 86
2-(1,1'-비페닐-3-일옥시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 86A
메틸 2-(비페닐-3-일옥시)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 1E에서 실시예 1D 대신 3-페닐페놀을 사용하여 제조하였다.
실시예 86B
2-(비페닐-3-일옥시)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 86A를 사용하여 제조하였다.
실시예 86C
2-(1,1'-비페닐-3-일옥시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트
표제 화합물은 실시예 50G에서 실시예 50F 대신 실시예 86B를, 실시예 3I 대신 실시예 1G를 사용하여 제조하였다.
실시예 87
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 87A
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)페녹시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 1E에서 실시예 1D 대신 4-(2-(디메틸아미노)에틸)페놀을 사용하여 제조하였다.
실시예 87B
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)페녹시)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 87A를 사용하여 제조하였다.
실시예 87C
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 87B를 사용하여 제조하였다.
실시예 88
2-(4-(벤질옥시)페녹시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 88A
메틸 2-(4-(벤질옥시)페녹시)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 1E에서 실시예 1D 대신 4-(벤질옥시)페놀을 사용하여 제조하였다.
실시예 88B
2-(4-(벤질옥시)페녹시)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 88A를 사용하여 제조하였다.
실시예 88C
2-(4-(벤질옥시)페녹시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 88B를 사용하여 제조하였다.
실시예 89
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-모르폴린-4-일페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 32B를 사용하여 제조하였다.
실시예 90
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일)옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 24B를 사용하여 제조하였다.
실시예 91
3급-부틸 4-(3-(5-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)아미노)카보닐)페녹시)페닐)피페라진-1-카복실레이트
실시예 91A
3급-부틸 4-(3-(5-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(메톡시카보닐)페녹시)페닐)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 1E에서 실시예 1D 대신 1-(3-하이드록시-페닐)-피페라진-4-카복실산 3급-부틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
실시예 91B
2-(3-(4-(3급-부톡시카보닐)피페라진-1-일)페녹시)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 91A를 사용하여 제조하였다.
실시예 91C
3급-부틸 4-(3-(5-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)아미노)카보닐)페녹시)페닐)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 91B를 사용하여 제조하였다.
실시예 92
2-(3-(벤질옥시)페녹시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 71A를, 실시예 1G 대신 실시예 11A를 사용하여 제조하였다.
실시예 93
2-(3-(벤질옥시)페녹시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 71A를, 실시예 1G 대신 실시예 4A를 사용하여 제조하였다.
실시예 94
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 94A
4-(2-(4-(벤질옥시)페녹시)에틸)모르폴린
표제 화합물은 실시예 39A에서 2-클로로-N,N-디메틸에탄아민 대신 4-(2-클로로에틸)모르폴린을, 3-(벤질옥시)페놀 대신 4-(벤질옥시)페놀을 사용하여 제조하였다.
실시예 94B
4-(2-모르폴리노에톡시)페놀
표제 화합물은 실시예 39B에서 실시예 39A 대신 실시예 94A를 사용하여 제조하였다.
실시예 94C
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-(2-모르폴리노에톡시)페녹시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 94B를 사용하여 제조하였다.
실시예 94D
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-(2-모르폴리노에톡시)페녹시)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 94C를 사용하여 제조하였다.
실시예 94E
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 94D를 사용하여 제조하였다.
실시예 95
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)-2-((2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 58B를 사용하여 제조하였다.
실시예 96
2-(4-(벤질옥시)페녹시)-4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 88B를, 실시예 1G 대신 실시예 4A를 사용하여 제조하였다.
실시예 97
3급-부틸 4-(4-(5-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)아미노)카보닐)페녹시)페닐)피페라진-1-카복실레이트
실시예 97A
3급-부틸 4-(4-(5-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(메톡시카보닐)페녹시)페닐)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 1E에서 실시예 1D 대신 1-(4-하이드록시-페닐)-피페라진-4-카복실산 3급-부틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
실시예 97B
2-(4-(4-(3급-부톡시카보닐)피페라진-1-일)페녹시)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 97A를 사용하여 제조하였다.
실시예 97C
3급-부틸 4-(4-(5-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)아미노)카보닐)페녹시)페닐)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 97B를, 실시예 1G 대신 실시예 4A를 사용하여 제조하였다.
실시예 98
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(3-피리딘-4-일페녹시)벤즈아미드
실시예 98A
4-(3-(벤질옥시)페닐)피리딘
표제 화합물은 실시예 33D에서 실시예 33C 대신 1-(벤질옥시)-3-브로모벤젠을, 2,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티아졸 대신 피리딘-4-일보론산을 사용하여 제조하였다.
실시예 98B
3-(피리딘-4-일)페놀
표제 화합물은 실시예 33B에서 실시예 33A 대신 실시예 98A를 사용하여 제조하였다.
실시예 98C
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(피리딘-4-일)페녹시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 98B를 사용하여 제조하였다.
실시예 98D
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(피리딘-4-일)페녹시)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 98C를 사용하여 제조하였다.
실시예 98E
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(3-피리딘-4-일페녹시)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 98D를, 실시예 1G 대신 실시예 4A를 사용하여 제조하였다.
실시예 99
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(4-피리딘-4-일페녹시)벤즈아미드
실시예 99A
4-(4-(벤질옥시)페닐)피리딘
표제 화합물은 실시예 33D에서 실시예 33C 대신 1-(벤질옥시)-4-브로모벤젠을, 2,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티아졸 대신 피리딘-4-일보론산을 사용하여 제조하였다.
실시예 99B
4-(피리딘-4-일)페놀
표제 화합물은 실시예 33B에서 실시예 33A 대신 실시예 99A를 사용하여 제조하였다.
실시예 99C
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-(피리딘-4-일)페녹시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 99B를 사용하여 제조하였다.
실시예 99D
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-(피리딘-4-일)페녹시)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 99C를 사용하여 제조하였다.
실시예 99E
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(4-피리딘-4-일페녹시)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 99D를, 실시예 1G 대신 실시예 4A를 사용하여 제조하였다.
실시예 100
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(4-피리딘-3-일페녹시)벤즈아미드
실시예 100A
3-(4-(벤질옥시)페닐)피리딘
표제 화합물은 실시예 33D에서 실시예 33C 대신 1-(벤질옥시)-4-브로모벤젠을, 2,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티아졸 대신 피리딘-3-일보론산을 사용하여 제조하였다.
실시예 100B
4-(피리딘-4-일)페놀
표제 화합물은 실시예 33B에서 실시예 33A 대신 실시예 100A를 사용하여 제조하였다.
실시예 100C
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-(피리딘-4-일)페녹시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 100B를 사용하여 제조하였다.
실시예 100D
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-(피리딘-4-일)페녹시)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 100C를 사용하여 제조하였다.
실시예 100E
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(4-피리딘-3-일페녹시)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 100D를, 실시예 1G 대신 실시예 4A를 사용하여 제조하였다.
실시예 101
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 101A
2-(4-(벤질옥시)페녹시)-N,N-디메틸아세트아미드
표제 화합물은 실시예 39A에서 2-클로로-N,N-디메틸에탄아민 대신 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드를, 3-(벤질옥시)페놀 대신 4-(벤질옥시)페놀을 사용하여 제조하였다.
실시예 101B
2-(4-하이드록시페녹시)-N,N-디메틸아세트아미드
표제 화합물은 실시예 39B에서 실시예 39A 대신 실시예 101A를 사용하여 제조하였다.
실시예 101C
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시)페녹시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 101B를 사용하여 제조하였다.
실시예 101D
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시)페녹시)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 101C를 사용하여 제조하였다.
실시예 101E
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 101D를 사용하여 제조하였다.
실시예 102
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 102A
메틸 4-브로모-2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일옥시)벤조에이트
1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-올(296㎎), 메틸 4-브로모-2-플루오로벤조에이트(311㎎) 및 탄산칼륨(553㎎)을 디메틸설폭사이드 중에서 합하고, 밤새 90℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물과 염수로 잘 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다.
실시예 102B
메틸 4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일옥시)벤조에이트
실시예 102A(480㎎) 및 실시예 1B(457㎎)를 마이크로웨이브 바이알에서 디메톡시에탄(7.5㎖)에 흡수시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(37㎎), 2-(디-3급-부틸포스피노)비페닐(48㎎) 및 삼염기성 인산칼륨(423㎎)을 첨가하였다. 바이알을 뚜껑으로 덮고, CEM 디스커버(Discover) 마이크로웨이브 반응기에서 30분 동안 150℃로 가열하였다. 조악한 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하였다. 이 물질을 디메틸설폭사이드:메탄올(1:1)에 용해시키고, HPLC로 정제하였다.
실시예 102C
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일옥시)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 102B를 사용하여 제조하였다.
실시예 102D
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)-N-((4-((3-모르폴린-4-일프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 102C를, 실시예 1G 대신 실시예 4A를 사용하여 제조하였다.
실시예 103
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(메틸카바모일)페녹시)-N-(4-(3-모르폴리노프로필아미노)-3-니트로페닐설포닐)벤즈아미드
실시예 103A
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(메틸카바모일)페녹시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 1E에서 실시예 1D 대신 3-하이드록시-N-메틸벤즈아미드를 사용하여 제조하였다.
실시예 103B
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(메틸카바모일)페녹시)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 103A를 사용하여 제조하였다.
실시예 103C
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(메틸카바모일)페녹시)-N-(4-(3-모르폴리노프로필아미노)-3-니트로페닐설포닐) 벤즈아미드 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
표제 화합물은 실시예 50G에서 실시예 50F 대신 실시예 103B를, 실시예 3I 대신 실시예 4A를 사용하여 제조하였다.
실시예 104
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-(4-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)-3-니트로페닐설포닐)-2-(3-(메틸카바모일)페녹시)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 50G에서 실시예 50F 대신 실시예 103B를, 실시예 3I 대신 실시예 11A를 사용하여 제조하였다.
실시예 105
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 105A
2-(3-(벤질옥시)페녹시)-N,N-디메틸아세트아미드
표제 화합물은 실시예 39A에서 2-클로로-N,N-디메틸에탄아민 대신 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드를 사용하여 제조하였다.
실시예 105B
2-(3-하이드록시페녹시)-N,N-디메틸아세트아미드
표제 화합물은 실시예 39B에서 실시예 39A 대신 실시예 105A를 사용하여 제조하였다.
실시예 105C
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시)페녹시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 105B를 사용하여 제조하였다.
실시예 105D
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시)페녹시)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 105C를 사용하여 제조하였다.
실시예 105E
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시)페녹시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 105D를 사용하여 제조하였다.
실시예 106
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((3-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 106A
(Z)-3급-부틸 5-(벤질옥시)-3-(3-(디메틸아미노)-3-옥소프로프-1-에닐)-1H-인돌-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 70A에서 1-모르폴리노프로프-2-엔-1-온 대신 N,N-디메틸아크릴아미드를 사용하여 제조하였다.
실시예 106B
3급-부틸 3-(3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)-5-하이드록시-1H-인돌-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 39B에서 실시예 39A 대신 실시예 106A를 사용하여 제조하였다.
실시예 106C
3급-부틸 5-(5-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(메톡시카보닐)페녹시)-3-(3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)-1H-인돌-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 1E에서 실시예 1D 대신 실시예 106B를 사용하여 제조하였다.
실시예 106D
메틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-인돌-5-일옥시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 74A에서 실시예 70C 대신 실시예 106C를 사용하여 제조하였다.
실시예 106E
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-인돌-5-일옥시)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 106D를 사용하여 제조하였다.
실시예 106F
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((3-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 106E를 사용하여 제조하였다.
실시예 107
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-(3-(하이드록시메틸)페녹시)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 50G에서 실시예 50F 대신 실시예 9A를, 실시예 3I 대신 실시예 11A를 사용하여 제조하였다.
실시예 108
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((4-메톡시벤질)옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
실시예 108A
4-플루오로-2-(4-메톡시-벤질옥시)-벤조산 메틸 에스테르
메틸 4-플루오로-2-하이드록시벤조에이트(1661㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(50㎖)에 첨가하였다. 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60%, 430㎎)을 첨가하고, 용액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 1-(브로모메틸)-4-메톡시벤젠(2061㎎)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 3일간 교반하고, 0.01M 수성 HCl에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 2회 세척하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 진공 제거하였다.
실시예 108B
4-[4-(4'-클로로-비페닐-2-일메틸)-피페라진-1-일]-2-(4-메톡시-벤질옥시)-벤조산 메틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 1C에서 메틸 2-브로모-4-플루오로벤조에이트 대신 실시예 108A를 사용하여 제조하였다.
실시예 108C
4-[4-(4'-클로로-비페닐-2-일메틸)-피페라진-1-일]-2-(4-메톡시-벤질옥시)-벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 108B를 사용하여 제조하였다.
실시예 108D
4-(4-((4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-((4-메톡시벤질)옥시)-N-((3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 108C를 사용하여 제조하였다.
실시예 109
N-[(4-{[(4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 109A
4-((4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드, 4-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-아민, 염산 및 트리에틸아민의 디옥산(10㎖) 중 혼합물을 밤새 110℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 물(10㎖)로 희석시키고, 여과하였다.
실시예 109B
N-(4-((4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)-3-니트로페닐설포닐)-2-(3-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 6B를, 실시예 1G 대신 실시예 109A를 사용하여 제조하였다.
실시예 110
4-{4-[1-(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)에틸]피페라진-1-일}-2-(2-클로로페녹시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 110A
1-(4'-클로로비페닐-2-일)에탄온
1-(2-브로모페닐)에탄온(3.1g) 4-클로로페닐보론산(2.92g), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(1.202g) 및 Na2CO3(3.30g)의 디메톡시에탄/에탄올/물(7:2:3)(50㎖) 중 혼합물을 3시간 동안 100℃로 가열하고, 농축하였다. 상기 농축액을 디클로로메탄(30㎖)에 현탁시키고, 여과하였다. 상기 여액을 실리카 겔 컬럼 위에 로딩하고, 0% 내지 50% 디클로로메탄/헥산으로 플래시 크로마토그래피하였다.
실시예 110B
3급-부틸 4-(1-(4'-클로로비페닐-2-일)에틸)피페라진-1-카복실레이트
실시예 110A(1.9g)의 디클로로메탄(3㎖) 중 혼합물을 1M 염화티타늄(IV)/디클로로메탄(9.06㎖)으로 처리하고, 0℃로 냉각시키고, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트(3.07g)로 처리하고, 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고, 메탄올(5㎖) 중의 NaCNBH3(0.828g)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하고, 수성 NaOH로 중화시키고, 농축하였다. 상기 농축액을 에틸 아세테이트로 처리하고, 여과하였다. 유기 여액을 물로 세척하고, 농축하였다. 상기 농축액을 메탄올/트리플루오로아세트산/디메틸설폭사이드에 용해시키고, 역상 C18 컬럼 위에 로딩하고, 0.1% 트리플루오로아세트산 물 중의 0 내지 80% 아세토니트릴로 70분에 걸쳐 용리시켰다.
실시예 110C
1-(1-(4'-클로로비페닐-2-일)에틸)피페라진
0℃에서, 실시예 110B(650㎎)의 디클로로메탄(6㎖) 중 용액에 트리플루오로아세트산(6㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 50분 동안 교반하고, 농축하였다. 상기 농축액을 디클로로메탄에 용해시키고, 수성 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다.
실시예 110D
에틸 4-(4-(1-(4'-클로로비페닐-2-일)에틸)피페라진-1-일)-2-(2-클로로페녹시)벤조에이트
디메틸설폭사이드(15㎖) 중의 실시예 110C(252㎎) 및 에틸 2-(2-클로로페녹시)-4-플루오로벤조에이트(272㎎)를 인산수소칼륨(219㎎)으로 처리하고, 135℃에서 밤새 교반하고, 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하고, 농축하였다. 상기 농축액을 디클로로메탄에 용해시키고, 실리카 겔 컬럼 위에 로딩하고, 디클로로메탄 중의 5% 10M 암모니아 메탄올로 용리시켰다.
실시예 110E
4-(4-(1-(4'-클로로비페닐-2-일)에틸)피페라진-1-일)-2-(2-클로로페녹시)벤조산
실시예 110D(300㎎)의 테트라하이드로푸란(10㎖) 및 메탄올(10㎖) 중 혼합물을 50℃에서 10% NaOH(2,085㎕)로 처리하고, 밤새 교반하고, HCl로 중화시키고, 농축하였다. 상기 농축액을 물에 흡수시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다.
실시예 110F
4-{4-[1-(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)에틸]피페라진-1-일}-2-(2-클로로페녹시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 110E(65mg), 실시예 1G (74.9㎎) 및 4-디메틸아미노피리딘(58㎎)의 디클로로메탄(5㎖) 중 혼합물에 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카보디이미드 하이드로클로라이드(45.5㎎)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 농축하였다. 상기 농축액을 RP HPLC(0.1% 트리플루오로아세트산 물 중의 10 내지 70% 아세토니트릴, 70분)로 정제하였다. 상기 생성물을 함유하는 분획들을 농축하고, 농축액을 디클로로메탄으로 희석시키고, 수성 NaHCO3로 중화시키고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다.
실시예 111
N-{[4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(3,5-디클로로페녹시)페닐]설포닐}-4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로벤즈아미드
실시예 111A
4-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-3-니트로벤조산
에틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트(2.13g) 및 1-메틸피페리딘-4-아민(1.14g)의 테트라하이드로푸란(40㎖) 중 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(5㎖)을 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(300㎖)에 용해시키고, 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 테트라하이드로푸란(20㎖), 메탄올(10㎖) 및 물(10㎖)에 용해시켰다. 이어서, LiOH H2O(2g)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 농축하고, 잔류물을 5% 수성 HCl로 중화시켰다. 침전물을 여과하고, 염수로 세척하고, 진공 건조시켜서 생성물을 수득하였다.
실시예 111B
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-플루오로벤젠설폰아미드
2,4-디플루오로벤젠설폰아미드(1.56g) 및 1-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진(2.32g)의 디메틸설폭사이드(20㎖) 중 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(5㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(300㎖)로 희석시키고, 물(3회)과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고, 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 컬럼 위에 로딩하고, 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트로 용리시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 111C
N-(4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-플루오로페닐설포닐)-4-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-3-니트로벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1E 및 실시예 1F를 각각 실시예 111A 및 실시예 111B로 대체하여 실시예 1G에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 111D
N-{[4-{4-[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(3,5-디클로로페녹시)페닐]설포닐}-4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로벤즈아미드
3,5-디클로로페놀(81㎎) 및 실시예 111C(72㎎)의 디글라임(3㎖) 중 용액에 K2HPO4(53㎎)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 CEM 디스커버 마이크로웨이브 반응기에서 2시간 동안 200℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, RP HPLC(0.1% 트리플루오로아세트산 물 중의 10 내지 70% 아세토니트릴, 70분)로 정제하였다. 상기 생성물을 함유하는 분획들을 농축하고, 상기 농축액을 디클로로메탄으로 희석시키고, 수성 NaHCO3로 중화시키고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다.
실시예 112
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3-플루오로페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 112A
에틸 4-플루오로-2-(3-플루오로페녹시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3A에서 2-메틸-5-인돌올 대신 3-플루오로페놀을 사용하여 제조하였다.
실시예 112B
에틸 4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-플루오로페녹시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3A 대신 실시예 112A를 사용하여 제조하였다.
실시예 112C
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-플루오로페녹시)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 112B를 사용하여 제조하였다.
실시예 112D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3-플루오로페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 112C를, 실시예 1G 대신 실시예 3I를 사용하여 제조하였다.
실시예 113
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3-플루오로페녹시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 112C를, 실시예 1G 대신 실시예 49C를 사용하여 제조하였다.
실시예 114
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3-플루오로페녹시)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 112C를, 실시예 1G 대신 실시예 4A를 사용하여 제조하였다.
실시예 115
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 34C를, 실시예 1G 대신 실시예 49C를 사용하여 제조하였다.
실시예 116
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 34C를, 실시예 1G 대신 실시예 4A를 사용하여 제조하였다.
실시예 117
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로펜틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 117A
4-(1-사이클로펜틸피페리딘-4-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물은 실시예 4A에서 3-(N-모르폴리닐)-1-프로필아민 대신 1-사이클로펜틸피페리딘-4-아민을 사용하여 제조하였다.
실시예 117B
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로펜틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 34C를, 실시예 1G 대신 실시예 117A를 사용하여 제조하였다.
실시예 118
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 118A
에틸 4-플루오로-2-(4-플루오로페녹시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3A에서 2-메틸-5-인돌올 대신 4-플루오로페놀을 사용하여 제조하였다.
실시예 118B
에틸 4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페녹시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3A 대신 실시예 118A를 사용하여 제조하였다.
실시예 118C
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페녹시)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 118B를 사용하여 제조하였다.
실시예 118D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 118C를, 실시예 1G 대신 실시예 3I를 사용하여 제조하였다.
실시예 119
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1F 및 실시예 1G를 각각 실시예 36C 및 실시예 65A로 대체하여 실시예 1H에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 120
2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 61D를, 실시예 1G 대신 실시예 4A를 사용하여 제조하였다.
실시예 121
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(2,3-디플루오로페녹시)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 45C를, 실시예 1G 대신 실시예 65A를 사용하여 제조하였다.
실시예 122
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2-플루오로페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 122A
메틸 4-플루오로-2-(2-플루오로페녹시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3A에서 2-메틸-5-인돌올 대신 2-플루오로페놀을 사용하여 제조하였다.
실시예 122B
메틸 4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-플루오로페녹시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3A 대신 실시예 122A를 사용하여 제조하였다.
실시예 122C
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-플루오로페녹시)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 122B를 사용하여 제조하였다.
실시예 122D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2-플루오로페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 122C를, 실시예 1G 대신 실시예 3I를 사용하여 제조하였다.
실시예 123
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(2-플루오로페녹시)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 122C를, 실시예 1G 대신 실시예 65A를 사용하여 제조하였다.
실시예 124
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2-플루오로페녹시)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 122C를, 실시예 1G 대신 실시예 49C를 사용하여 제조하였다.
실시예 125
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2-플루오로페녹시)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 122C를, 실시예 1G 대신 실시예 4A를 사용하여 제조하였다.
실시예 126
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2-플루오로페녹시)-N-({4-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 126A
4-(2-모르폴리노에틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물은 실시예 4A에서 3-(N-모르폴리닐)-1-프로필아민 대신 2-(N-모르폴리닐)-2-에틸아민을 사용하여 제조하였다.
실시예 126B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2-플루오로페녹시)-N-({4-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 122C를, 실시예 1G 대신 실시예 126A를 사용하여 제조하였다.
실시예 127
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 36C를, 실시예 1G 대신 실시예 49C를 사용하여 제조하였다.
실시예 128
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 36C를, 실시예 1G 대신 실시예 4A를 사용하여 제조하였다.
실시예 129
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3-플루오로페녹시)-N-({4-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 112C를, 실시예 1G 대신 실시예 126A를 사용하여 제조하였다.
실시예 130
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로펜틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 36C를, 실시예 1G 대신 실시예 117A를 사용하여 제조하였다.
실시예 131
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 131A
(2-플루오로페닐)(트리플루오로메틸)설판
25℃에서, N,N-디메틸포름아미드(80㎖) 중의 메틸 비올로겐 하이드로클로라이드(1.17g)를 트리플루오로메틸 요오다이드로 포화시키고, 2-플루오로벤젠티올(9.7㎖) 및 트리에틸아민(20㎖)으로 처리하고, 24시간 동안 교반하고, 물(240㎖)로 희석시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 상기 추출물을 1M 수성 NaOH, 포화 염화암모늄 및 염수로 세척하고, 농축하였다.
실시예 131B
1-플루오로-2-(트리플루오로메틸설포닐)벤젠
25℃에서, 사염화탄소:아세토니트릴:물(1:1:2)(800㎖) 중의 실시예 131A(17.346g)를 과요오드산나트륨(56.8g) 및 염화루테늄(III) 수화물(183㎎)로 처리하고, 18시간 동안 교반하고, 디클로로메탄(100㎖)으로 희석시키고, 규조토(Celite®)를 통해 여과하였다. 상기 여액을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 상기 농축액을 실리카 겔을 통해 여과하였다.
실시예 131C
4-플루오로-3-(트리플루오로메틸설포닐)벤젠설폰아미드
클로로설폰산(32.8㎖) 중의 실시예 131B(37.3g)를 120℃에서 18시간 동안 교반하고, 25℃로 냉각시키고, 분쇄된 얼음 위에 피페팅하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 상기 추출물을 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하였다. -78℃에서 상기 조악한 생성물을 이소프로판올(706㎖)에 흡수시키고, 1시간에 걸쳐 수산화암모늄(98㎖)으로 처리하고, 1시간 동안 교반하고, 6M 수성 HCl(353㎖)로 켄칭시키고, 25℃로 승온시키고, 농축하였다. 상기 농축액을 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 농축액을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켰다.
실시예 131D
4-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-3-(트리플루오로메틸설포닐)벤젠설폰아미드
표제 화합물은 실시예 4A에서 3-(N-모르폴리닐)-1-프로필아민 대신 1-메틸-4-아미노피페리딘을, 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 131C를 사용하여 제조하였다.
실시예 131E
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 36C를, 실시예 1G 대신 실시예 131D를 사용하여 제조하였다.
실시예 132
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(3-플루오로페녹시)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 112C를, 실시예 1G 대신 실시예 65A를 사용하여 제조하였다.
실시예 133
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로펜틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(2,3-디플루오로페녹시)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 45C를, 실시예 1G 대신 실시예 117A를 사용하여 제조하였다.
실시예 134
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로펜틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(2-플루오로페녹시)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 122C를, 실시예 1G 대신 실시예 117A를 사용하여 제조하였다.
실시예 135
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2,3-디플루오로페녹시)-N-({4-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 45C를, 실시예 1G 대신 실시예 126A를 사용하여 제조하였다.
실시예 136
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2,3-디플루오로페녹시)-N-[(3-니트로-4-{[1-(티엔-3-일메틸)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 136A
4-(2-니트로-4-설파모일-페닐아미노)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
3급-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트(8.63g)를 1,4-디옥산(250㎖)에 용해시키고, 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드(6.00g)를 첨가한 후, 트리에틸아민(10.60㎖)을 첨가하였다. 상기 용액을 20시간 동안 90℃로 가열한 후 냉각시켰다. 용매를 진공 제거하고, 이 물질을 실리카 겔 상에서 50% 에틸 아세테이트/헥산으로부터 100% 에틸 아세테이트로 증가시키고 추가로 20% 메탄올/디클로로메탄으로 증가시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 136B
3-니트로-4-(피페리딘-4-일아미노)-벤젠설폰아미드
표제 화합물은 실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 136A를 사용하여 제조하였다.
실시예 136C
3-니트로-4-(1-(티오펜-3-일메틸)피페리딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
표제 화합물은 실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 티오펜-3-카브알데하이드를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 136B를 사용하여 제조하였다.
실시예 136D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2,3-디플루오로페녹시)-N-[(3-니트로-4-{[1-(티엔-3-일메틸)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 45C를, 실시예 1G 대신 실시예 136C를 사용하여 제조하였다.
실시예 137
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(2-플루오로페녹시)벤즈아미드
실시예 122C(203㎎), 실시예 11A(124㎎), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카보디이미드 하이드로클로라이드(142㎎) 및 4-디메틸아미노피리딘(90㎎)을 CH2Cl2(8㎖) 중에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 농축하고, 조악한 물질을 C18 컬럼(250×50㎜, 10μ)을 사용하여 물 중의 20 내지 100% CH3CN 대 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산으로 용리시키는 제조용 HPLC로 정제하여, 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. 상기 염을 디클로로메탄(6㎖)에 용해시키고, 50% 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 138
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(3-플루오로페녹시)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 137에서 실시예 122C 대신 실시예 112C를 사용하여 제조하였다.
실시예 139
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(4-플루오로페녹시)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 137에서 실시예 122C 대신 실시예 118C를 사용하여 제조하였다.
실시예 140
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2,3-디플루오로페녹시)-N-[(4-{[1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 140A
4-(2-니트로-4-설파모일-페닐아미노)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
3급-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트(8.63g)를 1,4-디옥산(250㎖)에 용해시키고, 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드(6.00g)를 첨가한 후, 트리에틸아민(10.60㎖)을 첨가하였다. 상기 용액을 20시간 동안 90℃로 가열한 후 냉각시켰다. 용매를 진공 제거하고, 이 물질을 실리카 겔 상에서 50% 에틸 아세테이트/헥산으로부터 100% 에틸 아세테이트로 증가시키고 추가로 20% 메탄올/디클로로메탄으로 증가시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 140B
3-니트로-4-(피페리딘-4-일아미노)-벤젠설폰아미드
표제 화합물은 실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 140A를 사용하여 제조하였다.
실시예 140C
4-[1-(2-플루오로-에틸)-피페리딘-4-일아미노]-3-니트로-벤젠설폰아미드
실시예 140B(1000㎎)에 N,N-디메틸포름아미드(10㎖)를 첨가하였다. 1-플루오로-2-요오도에탄(462㎎) 및 트리에틸아민(1.18㎖)을 첨가하고, 용액을 16시간 동안 70℃로 가열하였다. 용매를 진공 제거하고, 이 물질을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트로부터 10% 메탄올/디클로로메탄로 증가시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 140D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2,3-디플루오로페녹시)-N-[(4-{[1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 45C를, 실시예 1G 대신 실시예 140C를 사용하여 제조하였다.
실시예 141
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 36C를, 실시예 1G 대신 실시예 126A를 사용하여 제조하였다.
실시예 142
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 137에서 실시예 122C 대신 실시예 36C를 사용하여 제조하였다.
실시예 143
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 143A
4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-3-니트로-벤젠설폰아미드
표제 화합물은 실시예 140A에서 3급-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트 대신 1-(3-아미노프로필)-4-메틸피페라진을 사용하여 제조하였다.
실시예 143B
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 36C를, 실시예 1G 대신 실시예 143A를 사용하여 제조하였다.
실시예 144
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 144A
메틸 2-(3-클로로페녹시)-4-(피페라진-1-일)벤조에이트
본 실시예는 실시예 3G에서 실시예 3F 대신 피페라진을, 실시예 3A 대신 실시예 36A를 사용하여 제조하였다.
실시예 144B
메틸 2-(3-클로로페녹시)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
본 실시예는 실시예 38G에서 실시예 38F 대신 실시예 144A를 사용하여 제조하였다.
실시예 144C
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 38G를 실시예 144B로 대체하여 실시예 38H에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 144D
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1F 및 실시예 1G를 각각 실시예 144C 및 실시예 3I로 대체하여 실시예 1H에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 145
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2,3-디플루오로페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 145A
메틸 2-(2,3-디플루오로페녹시)-4-(피페라진-1-일)벤조에이트
본 실시예는 실시예 3G에서 실시예 3F 대신 피페라진을, 실시예 3A 대신 실시예 45A를 사용하여 제조하였다.
실시예 145B
메틸 2-(2,3-디플루오로페녹시)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
본 실시예는 실시예 38G에서 실시예 38F 대신 실시예 145A를 사용하여 제조하였다.
실시예 145C
4-(4-((4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2,3-디플루오로페녹시)벤조산
표제 화합물은 실시예 38G를 실시예 145B로 대체하여 실시예 38H에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 145D
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2,3-디플루오로페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1F 및 실시예 1G를 각각 실시예 145C 및 실시예 3I로 대체하여 실시예 1H에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 146
N-({4-[(1-알릴피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2,3-디플루오로페녹시)벤즈아미드
실시예 146A
4-(1-알릴피페리딘-4-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
3-니트로-4-(피페리딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드(0.27g), 트리에틸아민(0.2㎖) 및 3-브로모프로프-1-엔(0.1g)을 N,N-디메틸포름아미드(5㎖)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 건조시켰다. 상기 혼합물을 실리카 겔 상에서 0 내지 20% 메탄올/디클로로메탄으로 크로마토그래피하였다.
실시예 146B
N-({4-[(1-알릴피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2,3-디플루오로페녹시)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 45C를, 실시예 1G 대신 실시예 146A를 사용하여 제조하였다.
실시예 147
2-(3-클로로-2-플루오로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 147A
메틸 2-(3-클로로-2-플루오로페녹시)-4-플루오로벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3A에서 2-메틸-5-인돌올 대신 3-클로로-2-플루오로페놀을 사용하여 제조하였다.
실시예 147B
에틸 2-(3-클로로-2-플루오로페녹시)-4-(피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3F 대신 피페라진을, 실시예 3A 대신 실시예 147A를 사용하여 제조하였다.
실시예 147C
에틸 2-(3-클로로-2-플루오로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 실시예 60D를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 147B를 사용하여 제조하였다.
실시예 147D
2-(3-클로로-2-플루오로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 147C를 사용하여 제조하였다.
실시예 147E
2-(3-클로로-2-플루오로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 147D를, 실시예 1G 대신 실시예 3I를 사용하여 제조하였다.
실시예 148
2-(3-클로로-2-플루오로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 147D를, 실시예 1G 대신 실시예 4A를 사용하여 제조하였다.
실시예 149
2-(3-클로로-2-플루오로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 149A
3-니트로-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로필아미노)벤젠설폰아미드
표제 화합물은 실시예 4A에서 3-(N-모르폴리닐)-1-프로필아민 대신 3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-아민을 사용하여 제조하였다.
실시예 149B
2-(3-클로로-2-플루오로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 147D를, 실시예 1G 대신 실시예 149A를 사용하여 제조하였다.
실시예 150
2-(3-클로로-2-플루오로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 147D를, 실시예 1G 대신 실시예 126A를 사용하여 제조하였다.
실시예 151
2-(2-클로로-6-플루오로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 151A
메틸 2-(2-클로로-6-플루오로페녹시)-4-플루오로벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3A에서 2-메틸-5-인돌올 대신 2-클로로-6-플루오로페놀을 사용하여 제조하였다.
실시예 151B
메틸 2-(2-클로로-6-플루오로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3A 대신 실시예 151A를 사용하여 제조하였다.
실시예 151C
2-(2-클로로-6-플루오로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 151B를 사용하여 제조하였다.
실시예 151D
2-(2-클로로-6-플루오로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 151C를, 실시예 1G 대신 실시예 3I를 사용하여 제조하였다.
실시예 152
2-(2-클로로-6-플루오로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 151C를, 실시예 1G 대신 실시예 49C를 사용하여 제조하였다.
실시예 154
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 154A
6-플루오로-1H-인돌-5-올
표제 화합물은 WO 제02/12227호(78쪽)에 따라 2-플루오로-4-니트로페놀로부터 제조하였다.
실시예 154B
메틸 4-플루오로-2-(6-플루오로-1H-인돌-5-일옥시)벤조에이트
표제 화합물은 2-메틸-5-인돌올을 실시예 154A로 대체하여 실시예 3A에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 154C
메틸 2-(6-플루오로-1H-인돌-5-일옥시)-4-(피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3F 및 실시예 3A를 각각 피페라진 및 실시예 154B로 대체하여 실시예 3G에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 154D
메틸 4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(6-플루오로-1H-인돌-5-일옥시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 38F 및 실시예 38E를 각각 실시예 154C 및 실시예 60D로 대체하여 실시예 38G에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 154E
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(6-플루오로-1H-인돌-5-일옥시)벤조산
표제 화합물은 실시예 38G를 실시예 154D로 대체하여 실시예 38H에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 154F
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1F 및 실시예 1G를 각각 실시예 154E 및 실시예 3I로 대체하여 실시예 1H에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 155
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 155A
4-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물은 실시예 4A에서 3-(N-모르폴리닐-1-프로필아민 대신 4-아미노메틸-N-메틸피페리딘을 사용하여 제조하였다.
실시예 155B
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 36C를, 실시예 1G 대신 실시예 155A를 사용하여 제조하였다.
실시예 156
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2,3-디플루오로페녹시)-N-[(4-{[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 45C를, 실시예 1G 대신 실시예 155A를 사용하여 제조하였다.
실시예 157
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(4-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 157A
4-플루오로-1H-인돌-5-올
표제 화합물은 WO 제02/12227호(78쪽)에 따라 2-플루오로-4-니트로페놀로부터 제조하였다.
실시예 157B
메틸 4-플루오로-2-(4-플루오로-1H-인돌-5-일옥시)벤조에이트
표제 화합물은 2-메틸-5-인돌올을 실시예 157A로 대체하여 실시예 3A에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 157C
메틸 2-(4-플루오로-1H-인돌-5-일옥시)-4-(피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3F 및 실시예 3A를 각각 피페라진 및 실시예 157B로 대체하여 실시예 3G에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 157D
메틸 4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-플루오로-1H-인돌-5-일옥시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 38F 및 실시예 38E를 각각 실시예 157C 및 실시예 60D로 대체하여 실시예 38G에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 157E
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-플루오로-1H-인돌-5-일옥시)벤조산
표제 화합물은 실시예 38G를 실시예 157D로 대체하여 실시예 38H에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 157F
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(4-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1F 및 실시예 1G를 각각 실시예 157E 및 실시예 3I로 대체하여 실시예 1H에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 158
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[3-(메톡시메톡시)-2-메틸페녹시]-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 158A
에틸 4-플루오로-2-(3-하이드록시-2-메틸페녹시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3A에서 2-메틸-5-인돌올 대신 2-메틸벤젠-1,3-디올을 사용하여 제조하였다.
실시예 158B
에틸 4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-하이드록시-2-메틸페녹시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3A 대신 실시예 158A를 사용하여 제조하였다.
실시예 158C
에틸 4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(메톡시메톡시)-2-메틸페녹시)벤조에이트
실시예 158B(0.6g), 클로로(메톡시)메탄(0.18g) 및 탄산세슘(0.9g)의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드(15㎖)에 현탁시켰다. 이것을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 조악한 생성물을 250×50㎜ C18 컬럼을 사용하여 20 내지 100% CH3CN 대 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산으로 용리시키는 제조용 HPLC로 정제하였다.
실시예 158D
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(메톡시메톡시)-2-메틸페녹시)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 158C를 사용하여 제조하였다.
실시예 158E
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[3-(메톡시메톡시)-2-메틸페녹시]-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 158D를, 실시예 1G 대신 실시예 3I를 사용하여 제조하였다.
실시예 159
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3-하이드록시-2-메틸페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
10㎖ 마이크로웨이브 튜브에 테트라하이드로푸란(4㎖) 중의 실시예 158E(54㎎) 및 염화수소(메탄올 중 1.25M)(0.5㎖)를 첨가하여 용액을 수득하였다. 상기 혼합물을 CEM 디스커버 마이크로웨이브 반응기에서 20분 동안 60℃에서 교반하였다. 용매를 진공 건조시키고, 조악한 생성물을 250×50㎜ C18 컬럼을 사용하여 20 내지 100% CH3CN 대 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산으로 용리시키는 제조용 HPLC로 정제하였다. 상기 트리플루오로아세트산 염을 암모늄과 함께 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 Na2CO3로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하여 유리 염기 생성물을 수득하였다.
실시예 160
2-(3-브로모페녹시)-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 160A
메틸 2-(3-브로모페녹시)-4-플루오로벤조에이트
표제 화합물은 2-메틸-5-인돌올을 3-브로모페놀로 대체하여 실시예 3A에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 160B
메틸 2-(3-브로모페녹시)-4-(피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3F 및 실시예 3A를 각각 피페라진 및 실시예 160A로 대체하여 실시예 3G에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 160C
메틸 2-(3-브로모페녹시)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 38F를 실시예 160B로 대체하여 실시예 38G에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 160D
2-(3-브로모페녹시)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 38G를 실시예 160C로 대체하여 실시예 38H에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 160E
2-(3-브로모페녹시)-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1F 및 실시예 1G를 각각 실시예 160D 및 실시예 3I로 대체하여 실시예 1H에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 161
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3-요오도페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 161A
메틸 4-플루오로-2-(3-요오도페녹시)벤조에이트
표제 화합물은 2-메틸-5-인돌올을 3-요오도페놀로 대체하여 실시예 3A에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 161B
메틸 2-(3-요오도페녹시)-4-(피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3F 및 실시예 3A를 각각 피페라진 및 실시예 161A로 대체하여 실시예 3G에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 161C
메틸 4-(4-((4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-요오도페녹시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 38F를 실시예 161B로 대체하여 실시예 38G에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 161D
4-(4-((4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-요오도페녹시)벤조산
표제 화합물은 실시예 38G를 실시예 161C로 대체하여 실시예 38H에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 161E
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3-요오도페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1F 및 실시예 1G를 각각 실시예 161D 및 실시예 3I로 대체하여 실시예 1H에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 162
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 162A
3급-부틸 4-(2-니트로-4-설파모일페닐아미노)피페리딘-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 4A에서 3-(N-모르폴리닐)-1-프로필아민 대신 3급-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트를 사용하여 제조하였다.
실시예 162B
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 36C를, 실시예 1G 대신 실시예 162A를 사용하여 제조하였다.
실시예 162C
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-(피페리딘-4-일아미노)페닐설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 162B를 사용하여 제조하였다.
실시예 162D
N-(4-(1-(2-(3급-부틸디메틸실릴옥시)에틸)피페리딘-4-일아미노)-3-니트로페닐설포닐)-2-(3-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1A에서 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 162C를, 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 2-(3급-부틸디메틸실릴옥시)아세트알데하이드를 사용하여 제조하였다.
실시예 162E
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 162D(270㎎)의 무수 테트라하이드로푸란(5㎖) 및 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(5㎖, 테트라하이드로푸란 중 1M) 중 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하였다. 상기 잔류물을 C18 컬럼 상에서 40 내지 70% 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산/물의 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. 상기 트리플루오로아세테이트 염을 디클로로메탄(6㎖)에 용해시키고, 50% 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 163
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[1-(2-페닐에틸)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1A에서 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 162C를, 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 2-페닐아세트알데하이드를 사용하여 제조하였다.
실시예 164
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3,4-디클로로페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 164A
에틸 2-(3,4-디클로로페녹시)-4-플루오로벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3A에서 2-메틸-5-인돌올 대신 2,3-디클로로페놀을 사용하여 제조하였다.
실시예 164B
에틸 2-(3,4-디클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3A 대신 실시예 164A를 사용하여 제조하였다.
실시예 164C
2-(3,4-디클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 164B를 사용하여 제조하였다.
실시예 164D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3,4-디클로로페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 164C를, 실시예 1G 대신 실시예 3I를 사용하여 제조하였다.
실시예 165
2-(2-클로로-3,5-디플루오로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 165A
에틸 2-(2-클로로-3,5-디플루오로페녹시)-4-플루오로벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3A에서 2-메틸-5-인돌올 대신 2-클로로-3,5-디플루오로페놀을 사용하여 제조하였다.
실시예 165B
에틸 2-(2-클로로-3,5-디플루오로페녹시)-4-(피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3F 대신 피페라진을, 실시예 3A 대신 실시예 165A를 사용하여 제조하였다.
실시예 165C
에틸 2-(2-클로로-3,5-디플루오로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 실시예 60D를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 165B를 사용하여 제조하였다.
실시예 165D
2-(2-클로로-3,5-디플루오로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 165C를 사용하여 제조하였다.
실시예 165E
2-(2-클로로-3,5-디플루오로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 165D를, 실시예 1G 대신 실시예 3I를 사용하여 제조하였다.
실시예 166
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3-메톡시페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 166A
에틸 4-플루오로-2-(3-메톡시페녹시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3A에서 2-메틸-5-인돌올 대신 3-메톡시페놀을 사용하여 제조하였다.
실시예 166B
에틸 4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-메톡시페녹시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3A 대신 실시예 166A를 사용하여 제조하였다.
실시예 166C
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-메톡시페녹시)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 166B를 사용하여 제조하였다.
실시예 166D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3-메톡시페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 137에서 실시예 122C 대신 실시예 166C를, 실시예 11A 대신 실시예 3I를 사용하여 제조하였다.
실시예 167
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[3-(하이드록시메틸)페녹시]-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 167A
메틸 4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-포르밀페녹시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 1E에서 실시예 1D 대신 3-하이드록시벤즈알데하이드를, 실시예 1C 대신 실시예 214A를 사용하여 제조하였다.
실시예 167B
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-포르밀페녹시)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 167A를 사용하여 제조하였다.
실시예 167C
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-포르밀페녹시)-N-(4-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-3-니트로페닐설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 167B를, 실시예 1G 대신 실시예 3I를 사용하여 제조하였다.
실시예 167D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[3-(하이드록시메틸)페녹시]-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 167C(107㎎)를 에탄올(3㎖) 및 테트라하이드로푸란(9㎖)에 용해시키고, NaBH4(13㎎)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 2N 수성 HCl(0.67㎖)을 주의깊게 첨가한 후, 상기 반응물을 농축하고, 조악한 물질을 C18 컬럼(250×50㎜, 10μ)을 사용하여 20 내지 100% CH3CN 대 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산의 구배로 용리시키는 제조용 HPLC로 정제하여, 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. 상기 염을 디클로로메탄(6㎖)에 용해시키고, 50% 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 168
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,4-디메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 168A
3급-부틸 4-(벤질옥시카보닐아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트
1-(3급-부톡시카보닐)-4-메틸피페리딘-4-카복실산(5.0g), 디페닐포스포릴 아자이드(DPPA, 4.58㎖), 트리에틸아민(2.86㎖) 및 벤질 알코올(4.26㎖)을 톨루엔(45㎖) 중에서 24시간 동안 110℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 농축하고, 실리카 겔 상에서 10% 에틸 아세테이트/헥산 용리액을 사용하여 크로마토그래피하여 순수한 생성물을 수득하였다.
실시예 168B
3급-부틸 4-아미노-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트
실시예 168A(4.5g) 및 에탄올(100㎖)을 250㎖ SS 압력 병에서 20% 습윤 Pd(OH)2-C(0.900g)에 첨가하고, 30psi 및 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 나일론 막을 통해 여과하고 농축하여 생성물을 수득하였다.
실시예 168C
3급-부틸 4-메틸-4-(2-니트로-4-설파모일페닐아미노)피페리딘-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 4A에서 3-(N-모르폴리닐)-1-프로필아민 대신 실시예 168B를 사용하여 제조하였다.
실시예 168D
4-(4-메틸피페리딘-4-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물은 실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 168C를 사용하여 제조하였다.
실시예 168E
4-(1,4-디메틸피페리딘-4-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
아세토니트릴(20㎖) 중의 실시예 168D(1.33g), 요오도메탄(0.29㎖) 및 트리에틸아민(0.65㎖)을 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 상에서 10% 메탄올/디클로로메탄 용리액을 사용하여 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다.
실시예 168F
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,4-디메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 34C를, 실시예 1G 대신 실시예 168E를 사용하여 제조하였다.
실시예 169
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,4-디메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 36C를, 실시예 1G 대신 실시예 168E를 사용하여 제조하였다.
실시예 170
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]피페리딘-4-일}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 162C(100㎎), 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄(52㎎), 탄산세슘(70㎎)의 N,N-디메틸포름아미드 중 혼합물을 밤새 60℃로 가열하였다. 용매를 진공 제거하였다. 상기 잔류물을 C18 컬럼 상에서 40 내지 70% 아세토니트릴/0.1% TFA/물의 구배를 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. 상기 TFA 염을 디클로로메탄(6㎖)에 용해시키고, 50% 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 171
2-(2-클로로-3-하이드록시페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 171A
2-클로로-3-(메톡시메톡시)페놀
표제 화합물은 실시예 158C에서 실시예 158B 대신 2-클로로벤젠-1,3-디올을 사용하여 제조하였다.
실시예 171B
메틸 2-(2-클로로-3-(메톡시메톡시)페녹시)-4-플루오로벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3A에서 2-메틸-5-인돌올 대신 실시예 171A를 사용하여 제조하였다.
실시예 171C
메틸 2-(2-클로로-3-(메톡시메톡시)페녹시)-4-(피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3F 대신 피페라진을, 실시예 3A 대신 실시예 171B를 사용하여 제조하였다.
실시예 171D
메틸 2-(2-클로로-3-(메톡시메톡시)페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 실시예 60D를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 171C를 사용하여 제조하였다.
실시예 171E
2-(2-클로로-3-(메톡시메톡시)페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 171D를 사용하여 제조하였다.
실시예 171F
2-(2-클로로-3-(메톡시메톡시)페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(4-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-3-니트로페닐설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 171E를, 실시예 1G 대신 실시예 3I를 사용하여 제조하였다.
실시예 171G
2-(2-클로로-3-하이드록시페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 159에서 실시예 158 대신 실시예 171F를 사용하여 제조하였다.
실시예 172
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[1-(3-페닐프로필)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1A에서 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 162C를, 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 3-페닐프로파날을 사용하여 제조하였다.
실시예 173
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 170에서 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄 대신 1-브로모-2-메톡시에탄을 사용하여 제조하였다.
실시예 174
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-에틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 36C를, 실시예 1G 대신 실시예 47A를 사용하여 제조하였다.
실시예 175
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 36C를, 실시예 1G 대신 실시예 41A를 사용하여 제조하였다.
실시예 176
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3-하이드록시페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 176A
에틸 2-(3-하이드록시페녹시)-4-플루오로벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3A에서 2-메틸-5-인돌올 대신 레소르시놀을 사용하여 제조하였다.
실시예 176B
에틸 2-(3-하이드록시페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3A 대신 실시예 176A를 사용하여 제조하였다.
실시예 176C
에틸 4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(메톡시메톡시)페녹시)벤조에이트
실시예 176B(0.295g), 메톡시메틸 클로라이드(0.117㎖) 및 탄산세슘(0.334g)의 N,N-디메틸포름아미드(3㎖) 중 현탁액을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 물 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2회)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 조악한 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 5% 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 생성물을 제공하였다.
실시예 176D
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(메톡시메톡시)페녹시)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 176C를 사용하여 제조하였다.
실시예 176E
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(메톡시메톡시)페녹시)-N-(4-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-3-니트로페닐설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 176D를, 실시예 1G 대신 실시예 3I를 사용하여 제조하였다.
실시예 176F
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3-하이드록시페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 176E(35.5㎎)의 테트라하이드로푸란(3㎖) 및 HCl(메탄올 중 1.25M, 2㎖) 중 현탁액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 생성물을 농축하였다. 상기 조악한 생성물을 RP HPLC(C8, 30% 내지 100% CH3CN/물/0.1% TFA)로 정제하여, 생성물을 수득하였다.
실시예 177
2-(2-클로로-3-플루오로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 177A
2-클로로-3-플루오로페놀
0℃에서 2-클로로-3-플루오로페닐보론산(5.0g)의 테트라하이드로푸란(50㎖) 및 1M 수성 NaOH(30㎖) 중 용액에 30% 과산화수소 용액(4㎖)을 첨가하고, 상기 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 Na2S2O3 포화 수용액으로 켄칭시키고, 농축 수성 HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 농축하고, 실리카 겔 상에서 10% 에틸 아세테이트/헥산 용리액을 사용하여 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다.
실시예 177B
메틸 2-(2-클로로-3-플루오로페녹시)-4-플루오로벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3A에서 2-메틸-5-인돌올 대신 실시예 177A를, 에틸 2,4-디플루오로벤조에이트 대신 메틸 2,4-디플루오로벤조에이트를 사용하여 제조하였다.
실시예 177C
메틸 2-(2-클로로-3-플루오로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 1C에서 메틸 2-브로모-4-플루오로벤조에이트 대신 실시예 177B를, 실시예 1B 대신 실시예 3F를 사용하여 제조하였다.
실시예 177D
2-(2-클로로-3-플루오로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 177C를 사용하여 제조하였다.
실시예 177E
2-(2-클로로-3-플루오로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 177D를, 실시예 1G 대신 실시예 3I를 사용하여 제조하였다.
실시예 178
2-(2-클로로-3-플루오로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 177D를, 실시예 1G 대신 실시예 49C를 사용하여 제조하였다.
실시예 179
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 137에서 실시예 122C 대신 실시예 34C를 사용하여 제조하였다.
실시예 180
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2-메톡시페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 180A
에틸 4-플루오로-2-(2-메톡시페녹시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3A에서 2-메틸-5-인돌올 대신 2-메톡시페놀을 사용하여 제조하였다.
실시예 180B
에틸 4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-메톡시페녹시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3A 대신 실시예 180A를 사용하여 제조하였다.
실시예 180C
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-메톡시페녹시)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 180B를 사용하여 제조하였다.
실시예 180D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2-메톡시페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 137에서 실시예 122C 대신 실시예 180C를, 실시예 11A 대신 실시예 3I를 사용하여 제조하였다.
실시예 181
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2-메틸페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 181A
에틸 4-플루오로-2-(2-메틸페녹시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3A에서 2-메틸-5-인돌올 대신 2-메틸페놀을 사용하여 제조하였다.
실시예 181B
에틸 4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-메틸페녹시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3A 대신 실시예 181A를 사용하여 제조하였다.
실시예 181C
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-메틸페녹시)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 181B를 사용하여 제조하였다.
실시예 181D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2-메틸페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 137에서 실시예 122C 대신 실시예 181C를, 실시예 11A 대신 실시예 3I를 사용하여 제조하였다.
실시예 182
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3-메틸페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 182A
에틸 4-플루오로-2-(3-메틸페녹시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3A에서 2-메틸-5-인돌올 대신 3-메틸페놀을 사용하여 제조하였다.
실시예 182B
에틸 4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-메틸페녹시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3A 대신 실시예 182A를 사용하여 제조하였다.
실시예 182C
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-메틸페녹시)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 182B를 사용하여 제조하였다.
실시예 182D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3-메틸페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 137에서 실시예 122C 대신 실시예 182C를, 실시예 11A 대신 실시예 3I를 사용하여 제조하였다.
실시예 183
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[6-(4-클로로페닐)-1,3-벤조디옥솔-5-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 183A
6-(4-클로로페닐)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카브알데하이드
6-브로모벤조[d][1,3]디옥솔-5-카브알데하이드(4.6g), 4-클로로페닐보론산(3.78g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.232g)의 톨루엔(80㎖) 및 메탄올(30㎖) 중 용액에 2N 수성 Na2CO3(30㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 에테르(400㎖)로 희석시키고, 물과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고, 용매를 농축한 후, 잔류물을 컬럼 위에 로딩하고, 헥산 중의 3% 에틸 아세테이트로 용리시켜 생성물을 수득하였다.
실시예 183B
메틸 2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 38E를 실시예 183A로 대체하여 실시예 38G에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 183C
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 38G를 실시예 183B로 대체하여 실시예 38H에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 183D
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[6-(4-클로로페닐)-1,3-벤조디옥솔-5-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1F 및 실시예 1G를 각각 실시예 183C 및 실시예 3I로 대체하여 실시예 1H에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 184
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 184A
4-(4-메틸피페라진-1-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물은 실시예 4A에서 3-(N-모르폴리닐)-1-프로필아민 대신 4-메틸피페라진-1-아민을 사용하여 제조하였다.
실시예 184B
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 34C를, 실시예 1G 대신 실시예 184A를 사용하여 제조하였다.
실시예 185
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 38H를, 실시예 1G 대신 실시예 184A를 사용하여 제조하였다.
실시예 186
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(2,3-디플루오로페녹시)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 145B를, 실시예 1G 대신 실시예 184A를 사용하여 제조하였다.
실시예 187
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 187A
3급-부틸 4-(4-(N-(2-(3-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조일)설파모일)-2-니트로페닐아미노)피페리딘-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 36C를, 실시예 1G 대신 실시예 162A를 사용하여 제조하였다.
실시예 187B
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-(피페리딘-4-일아미노)페닐설포닐)벤즈아미드
실시예 187A를 TFA(0.5㎖)로 처리하고, 6시간 동안 교반하였다. 상기 생성물을 농축하고, RP HPLC(C8, 30% 내지 100% CH3CN/물/0.1% TFA)로 정제하였다.
실시예 187C
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 187B(50㎎), 사이클로프로판카브알데하이드(100㎎) 및 MP-CNBH3 수지(0.2g, 2.43mmol/g)의 디클로로메탄(4㎖)/메탄올(3㎖) 중 현탁액을 실온에서 16시간 동안 진탕하였다. 상기 생성물을 여과하고, 디클로로메탄/메탄올로 세척하고, 농축하였다. 상기 조악한 생성물을 RP HPLC(C8, 30% 내지 100% CH3CN/물/0.1% TFA)로 정제하여, 생성물을 수득하였다.
실시예 188
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 188A
3급-부틸 4-(4-(N-(2-(2-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조일)설파모일)-2-니트로페닐아미노)피페리딘-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 34C를, 실시예 1G 대신 실시예 162A를 사용하여 제조하였다.
실시예 188B
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-(피페리딘-4-일아미노)페닐설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 187B에서 실시예 187A 대신 실시예 188A를 사용하여 제조하였다.
실시예 188C
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 187C에서 실시예 187B 대신 실시예 188B를 사용하여 제조하였다.
실시예 189
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({1-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 170에서 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄 대신 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드를 사용하여 제조하였다.
실시예 190
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(2-모르폴린-4-일에틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1A에서 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 162C를, 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 2-모르폴리노아세트알데하이드를 사용하여 제조하였다.
실시예 191
N-[(4-{[(4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 191A
4-((4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물은 실시예 1G에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 4-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-아민을 사용하여 제조하였다.
실시예 191B
N-[(4-{[(4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 34C를, 실시예 1G 대신 실시예 191A를 사용하여 제조하였다.
실시예 192
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 192A
표제 화합물은 실시예 1G에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 4-(아미노메틸)-1-메틸피페리딘-4-올을 사용하여 제조하였다.
실시예 192B
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 34C를, 실시예 1G 대신 실시예 192A를 사용하여 제조하였다.
실시예 193
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1F 및 실시예 1G를 각각 실시예 154E 및 실시예 49C로 대체하여 실시예 1H에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 194
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 194A
(S)-3급-부틸 3-(2-니트로-4-설파모일페닐아미노)피롤리딘-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 140A에서 3급-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트를 사용하여 제조하였다.
실시예 194B
(S)-3급-부틸 3-(4-(N-(2-(3-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조일)설파모일)-2-니트로페닐아미노)피롤리딘-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1G 대신 실시예 194A를, 실시예 1F 대신 실시예 36C를 사용하여 제조하였다.
실시예 194C
(S)-2-(3-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-(피롤리딘-3-일아미노)페닐설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 194B를 사용하여 제조하였다.
실시예 194D
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 194C(470㎎)의 테트라하이드로푸란(3㎖) 및 아세트산(1㎖) 중 용액에 37% 포름알데하이드/물 용액(0.42㎖) 및 MP-CNBH3 수지(947㎎, 2.38mmol/g)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 수지를 여과한 후, 상기 반응 혼합물을 농축하였다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트, 이어서 3 내지 10% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 용리시키는 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 195
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 195A
(R)-3급-부틸 3-(2-니트로-4-설파모일페닐아미노)피롤리딘-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 140A에서 3급-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트 대신 (R)-3급-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트를 사용하여 제조하였다.
실시예 195B
(R)-3급-부틸 3-(4-(N-(2-(3-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조일)설파모일)-2-니트로페닐아미노)피롤리딘-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1G 대신 실시예 195A를, 실시예 1F 대신 실시예 36C를 사용하여 제조하였다.
실시예 195C
(R)-2-(3-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-(피롤리딘-3-일아미노)페닐설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 195B를 사용하여 제조하였다.
실시예 195D
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 194D에서 실시예 194C 대신 실시예 195C를 사용하여 제조하였다.
실시예 197
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[3-(1H-피롤-2-일)페녹시]벤즈아미드
실시예 161(0.095g), 1-(3급-부톡시카보닐)-1H-피롤-2-일보론산(0.025g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.012g) 및 CsF(0.046g)의 디메톡시에탄(2㎖) 및 메탄올(1㎖) 중 혼합물을 CEM 디스커버 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다(80℃, 20분). 상기 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 이어서, 상기 잔류물을 4N HCl/디옥산으로 처리하였다. 용매를 제거하고, 상기 잔류물을 역상 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 198
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(3-플루오로페녹시)-N-[(4-{[(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 112C를, 실시예 1G 대신 실시예 192A를 사용하여 제조하였다.
실시예 199
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 36C를, 실시예 1G 대신 실시예 184A를 사용하여 제조하였다.
실시예 200
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6,7-디플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 200A
2,3-디플루오로-4-니트로페놀
아세트산 중 48% HBr(60㎖) 및 30% HBr(30㎖) 중의 2,3-디플루오로-4-니트로아니솔(10g) 용액을 120℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(3×200㎖)로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고 용매를 증발시켜서 생성물을 수득하였다.
실시예 200B
6,7-디플루오로-1H-인돌-5-올
표제 화합물은 2-플루오로-4-니트로페놀을 실시예 200A로 대체하여 실시예 154A에서와 같이 제조하였다.
실시예 200C
메틸 2-(6,7-디플루오로-1H-인돌-5-일옥시)-4-플루오로벤조에이트
표제 화합물은 2-메틸-5-인돌올 대신 실시예 200B를 사용함으로써 실시예 3A에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 200D
메틸 2-(6,7-디플루오로-1H-인돌-5-일옥시)-4-(피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3F 및 실시예 3A를 각각 피페라진 및 실시예 200C로 대체하여 실시예 3G에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 200E
메틸 4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(6,7-디플루오로-1H-인돌-5-일옥시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 38F 및 실시예 38E를 실시예 200D 및 실시예 60D로 대체하여 실시예 38G에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 200F
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(6,7-디플루오로-1H-인돌-5-일옥시)벤조산
표제 화합물은 실시예 38G를 실시예 200E로 대체하여 실시예 38H에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 200G
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6,7-디플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1F 및 실시예 1G를 각각 실시예 200F 및 실시예 3I로 대체하여 실시예 1H에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 201
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6,7-디플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1F 및 실시예 1G를 각각 실시예 200F 및 실시예 49C로 대체하여 실시예 1H에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 202
3급-부틸 4-(5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)아미노]카보닐}페녹시)-1H-인돌-1-카복실레이트
실시예 202A
에틸 2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-플루오로벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3A에서 2-메틸-5-인돌올 대신 4-하이드록시인돌을 사용하여 제조하였다.
실시예 202B
에틸 2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3A 대신 실시예 202A를 사용하여 제조하였다.
실시예 202C
2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 202B를 사용하여 제조하였다.
실시예 202D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-4-일옥시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 202C를, 실시예 1G 대신 실시예 3I를 사용하고, 크로마토그래피에 2 내지 10% 메탄올/CH2Cl2를 사용하여 제조하였다.
실시예 202E
3급-부틸 4-(5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)아미노]카보닐}페녹시)-1H-인돌-1-카복실레이트 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
실시예 202D(0.58g)를 CH2Cl2(30㎖)에 용해시킨 후, 디-3급-부틸 디카보네이트(0.14g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.02g)을 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하고, 조악한 물질을 250×50㎜ C18 컬럼을 사용하여 20 내지 100% CH3CN 대 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산으로 용리시키는 제조용 HPLC로 정제하여, 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
실시예 203
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(디메틸아미노)사이클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 203A
4-(4-(디메틸아미노)사이클로헥실아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물은 실시예 41A에서 1-이소프로필피페리딘-4-아민 대신 N1,N1-디메틸사이클로헥산-1,4-디아민을 사용하여 제조하였다.
실시예 203B
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(디메틸아미노)사이클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 36C를, 실시예 1G 대신 실시예 203A를 사용하여 제조하였다.
실시예 204
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(디에틸아미노)사이클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 204A
4-(4-(디에틸아미노)사이클로헥실아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물은 실시예 41A에서 1-이소프로필피페리딘-4-아민 대신 N1,N1-디에틸사이클로헥산-1,4-디아민을 사용하여 제조하였다.
실시예 204B
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디에틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(디에틸아미노)사이클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 36C를, 실시예 1G 대신 실시예 204A를 사용하여 제조하였다.
실시예 205
트랜스-2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 205A
트랜스-4-(4-모르폴리노사이클로헥실아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물은 실시예 41A에서 1-이소프로필피페리딘-4-아민 대신 트랜스 4-모르폴리노사이클로헥산아민을 사용하여 제조하였다.
실시예 205B
트랜스-2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 36C를, 실시예 1G 대신 실시예 205A를 사용하여 제조하였다.
실시예 206
4-{4-[1-(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)에틸]피페라진-1-일}-2-(2-클로로페녹시)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 122C를 실시예 로 대체하고, 실시예 11A를 실시예 3I로 대체하여 실시예 137에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 207
2-(2-클로로-4-하이드록시페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 207A
2-클로로-4-(메톡시메톡시)페놀
표제 화합물은 실시예 158C에서 실시예 158B 대신 2-클로로벤젠-1,4-디올을 사용하여 제조하였다.
실시예 207B
에틸 2-(2-클로로-4-(메톡시메톡시)페녹시)-4-플루오로벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3A에서 2-메틸-5-인돌올 대신 실시예 207A를 사용하여 제조하였다.
실시예 207C
에틸 2-(2-클로로-4-(메톡시메톡시)페녹시)-4-플루오로벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3F 대신 피페라진을, 실시예 3A 대신 실시예 207B를 사용하여 제조하였다.
실시예 207D
에틸 2-(2-클로로-4-(메톡시메톡시)페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 실시예 60D를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 207C를 사용하여 제조하였다.
실시예 207E
2-(2-클로로-4-(메톡시메톡시)페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 207D를 사용하여 제조하였다.
실시예 207F
2-(2-클로로-4-(메톡시메톡시)페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(4-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-3-니트로페닐설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 207E를, 실시예 1G 대신 실시예 3I를 사용하여 제조하였다.
실시예 207G
2-(2-클로로-4-하이드록시페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 159에서 실시예 158 대신 실시예 207F를 사용하여 제조하였다.
실시예 208
2-(2-클로로-4-하이드록시페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 208A
2-(2-클로로-4-(메톡시메톡시)페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일아미노)-3-니트로페닐설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 207E를, 실시예 1G 대신 실시예 184A를 사용하여 제조하였다.
실시예 208B
2-(2-클로로-4-하이드록시페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 159에서 실시예 158E 대신 실시예 208A를 사용하여 제조하였다.
실시예 209
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-4-일)옥시]-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 209A
6-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르
메톡시화나트륨 용액(메탄올 중 25중량%, 22.25㎖) 및 메탄올(52㎖)을 플라스크에 첨가하고, 아세토니트릴/드라이아이스욕을 사용하여 -20℃로 냉각시켰다. 에틸 2-아지도아세테이트(에탄올 중 25중량%, 50.3g) 및 4-플루오로-2-메톡시벤즈알데하이드(5.00g, 에틸 2-아지도아세테이트 용액에 용해됨)를, -20℃에서 교반 중인 메톡시화나트륨 용액에 적가하였다. 그 다음, 상기 용액을 -20℃에서 3.5시간 동안 교반하고 이어서 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 얼음에 붓고, 진공 여과하고, 물로 세척하였다. 여과된 고체를 크실렌(100㎖)에 흡수시키고, 염수로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 여과하였다. 별도의 플라스크에서 크실렌(50㎖)을 환류시켰다. 여과된 물질을 함유한 크실렌 용액을 환류 중인 크실렌에 적가하였다. 이어서, 상기 용액을 5시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 16시간 동안 냉동기에 넣어두었다. 상기 침전물을 여과시켰다. 상기 여액의 용적을 진공에서 감소시켜서 침전물의 2차 수확물을 생성하고, 이것을 헥산, 이어서 5% 에틸 아세테이트/헥산으로 세척하고, 1차 여액으로부터의 물질과 합하였다.
실시예 209B
6-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카복실산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 209A를 사용하여 제조하였다.
실시예 209C
6-플루오로-4-메톡시-1H-인돌
실시예 209B(1,775㎎)를 N-메틸피롤리디논(75㎖)에 용해시키고, 구리 분말(2,157㎎)을 첨가하였다. 상기 구리 분말이 현탁된 채 유지되도록 용액을 교반하고, 상기 용액을 각각 교반 막대를 함유하는 9개의 마이크로웨이브 반응기 바이알에 나누어 넣었다. 각각의 바이알을 CEM 디스커버 마이크로웨이브 반응기에서 25분 동안 교반하면서 260℃로 가열하였다. 바이알들을 합하고, 물에 첨가하고, 에틸 에테르로 추출하였다. 에테르를 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 상기 용액을 여과하고, 여액을 농축하고, 실리카 겔 상에서 10% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 209D
6-플루오로-1H-인돌-4-올
염화알루미늄(727㎎)을 디클로로메탄(20㎖)에 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 벤질머캅탄(4,512㎎)을 첨가하였다. 디클로로메탄(5㎖)에 용해된 실시예 209C(600㎎)를 적가하였다. 상기 용액을 0℃에서 30분 동안 혼합하였다. 벤질머캅탄(451㎎) 및 염화알루미늄(727㎎)을 첨가하고, 용액을 0℃에서 75분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 1M 수성 HCl을 첨가하여 켄칭시켰다. 상기 용액을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과한 후, 여액을 농축하고, 실리카 겔 상에서 5% 에틸 아세테이트/헥산으로부터 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 증가시키고 다시 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 증가시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 209E
4-플루오로-2-(6-플루오로-1H-인돌-4-일옥시)-벤조산 에틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 3A에서 2-메틸-5-인돌올 대신 실시예 209D를 사용하여 제조하였다.
실시예 209F
4-{4-[2-(4-클로로-페닐)-4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐메틸]-피페라진-1-일}-2-(6-플루오로-1H-인돌-4-일옥시)-벤조산 에틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3A 대신 실시예 209E를 사용하여 제조하였다.
실시예 209G
4-{4-[2-(4-클로로-페닐)-4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐메틸]-피페라진-1-일}-2-(6-플루오로-1H-인돌-4-일옥시)-벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 209F를 사용하여 제조하였다.
실시예 209H
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-4-일)옥시]-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 209G를, 실시예 1G 대신 실시예 3I를 사용하여 제조하였다.
실시예 210
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-4-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 209G를, 실시예 1G 대신 실시예 49C를 사용하여 제조하였다.
실시예 211
2-(2-클로로-4-하이드록시페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 211A
4-(4-메틸피페라진-1-일아미노)-3-(트리플루오로메틸설포닐)벤젠설폰아미드
표제 화합물은 실시예 4A에서 3-(N-모르폴리닐)-1-프로필아민 대신 4-메틸피페라진-1-아민을, 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 131C를 사용하여 제조하였다.
실시예 211B
2-(2-클로로-4-(메톡시메톡시)페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일아미노)-3-(트리플루오로메틸설포닐)페닐설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 207E를, 실시예 1G 대신 실시예 211A를 사용하여 제조하였다.
실시예 211C
2-(2-클로로-4-하이드록시페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일아미노)-3-(트리플루오로메틸설포닐)페닐설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 159에서 실시예 158E 대신 실시예 211B를 사용하여 제조하였다.
실시예 212
2-({1,3-비스[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1H-인돌-4-일}옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 212A
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 202C를, 실시예 1G 대신 실시예 11A를 사용하여 제조하였다.
실시예 212B
2-({1,3-비스[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1H-인돌-4-일}옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 212A(0.25g)를 메탄올(0.60㎖)에 용해시키고, 여기에 37%(중량) 포름알데하이드/물(0.22㎖) 및 1-메틸피페라진(0.33㎖)을 첨가하였다. 상기 반응물을 2시간 동안 60℃로 가열한 후, 냉각시키고, 농축하였다. 상기 조악한 물질을 C18 컬럼(250×50㎜, 10μ)을 사용하여 20 내지 100% CH3CN 대 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산의 구배로 용리시키는 제조용 HPLC로 정제하여, 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. 상기 염을 디클로로메탄(6㎖)에 용해시키고, 50% 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 213
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-({3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1H-인돌-4-일}옥시)벤즈아미드
메탄올(0.30㎖) 중의 실시예 212A(0.13g)에 37%(중량) 포름알데하이드/물(0.022㎖) 및 1-메틸피페라진(0.035㎖)을 첨가하였다. 상기 반응물을 50분 동안 60℃로 가열한 후, 냉각시키고, 농축하였다. 상기 조악한 물질을 C18 컬럼(250×50㎜, 10μ)을 사용하여 20 내지 100% CH3CN 대 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산의 구배로 용리시키는 제조용 HPLC로 정제하여, 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. 상기 염을 디클로로메탄(6㎖)에 용해시키고, 50% 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 214
2-(5-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-3-니트로페닐설포닐카바모일)페녹시)-N,N-디메틸벤즈아미드
실시예 214A
메틸 2-브로모-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 1C에서 실시예 1B 대신 실시예 3F를 사용하여 제조하였다.
실시예 214B
메틸 4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-(디메틸카바모일)페녹시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 1E에서 실시예 1C 대신 실시예 214A를, 실시예 1D 대신 2-하이드록시-N,N-디메틸벤즈아미드를 사용하여 제조하였다.
실시예 214C
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-(디메틸카바모일)페녹시)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 214B를 사용하여 제조하였다.
실시예 214D
2-(5-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-3-니트로페닐설포닐카바모일)페녹시)-N,N-디메틸벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 214C를, 실시예 1G 대신 실시예 3I를 사용하여 제조하였다.
실시예 215
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)-2-{[2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-4-일]옥시}벤즈아미드
실시예 215A
메틸 2-(3-아미노-2-메틸페녹시)-4-플루오로벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3A에서 2-메틸-5-인돌올 대신 3-아미노-2-메틸페놀을 사용하여 제조하였다.
실시예 215B
(E)-메틸 2-(3-(1-클로로-2,2,2-트리플루오로에틸리덴아미노)-2-메틸페녹시)-4-플루오로벤조에이트
0℃에서, 트리에틸아민(0.476g)과 트리페닐포스핀(3.05g)의 CCl4(10㎖) 중 혼합물에 트리플루오로아세트산(0.477g)을 적가하였다. 상기 용액을 10분 동안 교반하였다. 이 용액에 CCl4(5㎖) 중의 실시예 215A(1.08g)를 첨가하였다. 상기 용액을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트/헥산(3:7)으로 희석시켰다. 상기 고체를 여과하고, 여액을 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산(1:10)으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 215C
(E)-메틸 2-(2-(브로모메틸)-3-(1-클로로-2,2,2-트리플루오로에틸리덴아미노)페녹시)-4-플루오로벤조에이트
실시예 215B(1.4g), N-브로모석신이미드(0.671g) 및 과산화벤조일(0.044g)의 CCl4(20㎖) 중 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 고체를 여과하였다. 이어서, 여액을 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산(1:20)으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 215D
메틸 4-플루오로-2-(2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-4-일옥시)벤조에이트
0℃에서 테트라하이드로푸란(10㎖) 중의 마그네슘(0.081g)을 테트라하이드로푸란(5㎖) 중의 실시예 215C(1.3g)로 적가 처리하였다. 첨가를 마친 후, 2개의 I2 결정을 반응물에 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 마그네슘이 소실되기 시작했다. 상기 반응물을 실온에서 6시간 동안 추가로 교반하였다. 상기 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산(1:4)으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 215E
메틸 4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-4-일옥시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3A 대신 실시예 215D를 사용하여 제조하였다.
실시예 215F
실시예 215E(0.13g) 및 요오드화리튬(0.534g)의 피리딘(2㎖) 중 혼합물을 CEM 디스커버 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다(130℃, 30분). 피리딘을 진공 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 이어서, 잔류물을 역상 제조용 HPLC로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 215G
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)-2-{[2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-4-일]옥시}벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 215F를, 실시예 1G 대신 실시예 49C를 사용하여 제조하였다.
실시예 216
2-(2-클로로-4-하이드록시페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 216A
2-(2-클로로-4-(메톡시메톡시)페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일아미노)페닐설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 207E를, 실시예 1G 대신 실시예 49C를 사용하여 제조하였다.
실시예 216B
2-(2-클로로-4-하이드록시페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 159에서 실시예 158E 대신 실시예 216A를 사용하여 제조하였다.
실시예 217
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-{[6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-일]옥시}벤즈아미드
실시예 217A
4-니트로-2-(트리플루오로메틸)페놀
표제 화합물은 2,3-디플루오로-4-니트로아니솔을 2-트리플루오로메틸-4-니트로아니솔로 대체하여 실시예 200A에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 217B
6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-올
표제 화합물은 WO 제02/12227호(78쪽)에서 2-플루오로-4-니트로페놀의 제법과 유사하게 제조하였다.
실시예 217C
메틸 4-플루오로-2-(6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-일옥시)벤조에이트
표제 화합물은 2-메틸-5-인돌올을 실시예 217B로 대체하여 실시예 3A에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 217D
메틸 4-(피페라진-1-일)-2-(6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-일옥시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3F 및 실시예 3A를 각각 피페라진 및 실시예 217C로 대체하여 실시예 3G에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 217E
메틸 4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-일옥시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 38F 및 실시예 38E를 각각 실시예 217D 및 실시예 60D로 대체하여 실시예 38G에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 217F
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-일옥시)벤조산
표제 화합물은 실시예 38G를 실시예 217E로 대체하여 실시예 38H에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 217G
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-{[6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-일]옥시}벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1F 및 실시예 1G를 각각 실시예 217F 및 실시예 3I로 대체하여 실시예 1H에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 218
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)-2-{[6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-일]옥시}벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1F 및 실시예 1G를 각각 실시예 217F 및 실시예 49C로 대체하여 실시예 1H에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 219
2-[(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)메톡시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 219A
메틸 2-((2-아미노티아졸-4-일)메톡시)-4-플루오로벤조에이트
메틸 4-플루오로-2-하이드록시벤조에이트(552㎎), 4-(클로로메틸)티아졸-2-아민 염산(600㎎) 및 Cs2CO3(2.64g)의 N,N-디메틸포름아미드 15㎖ 중 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(2회)로 추출하고, 물(2회) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중의 10 내지 50% 에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하여 크로마토그래피하였다.
실시예 219B
메틸 2-((2-아미노티아졸-4-일)메톡시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3A 대신 실시예 219A를 사용하여 제조하였다.
실시예 219C
메틸 2-((2-(3급-부톡시카보닐아미노)티아졸-4-일)메톡시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 219B(280㎎), 4-(디메틸아미노)피리딘(2.94㎎), 트리에틸아민(81㎕)의 테트라하이드로푸란 10㎖ 중 용액에 실온에서 디-3급-부틸 디카보네이트(134㎕)의 테트라하이드로푸란 3㎖ 중 용액을 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 오일 잔류물을 실리카 겔 상에서 25 내지 60% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하였다.
실시예 219D
2-((2-(3급-부톡시카보닐아미노)티아졸-4-일)메톡시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 219C를 사용하여 제조하였다.
실시예 219E
3급-부틸 4-((5-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-니트로-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일아미노)페닐설포닐카바모일)페녹시)메틸)티아졸-2-일카바메이트
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 219D를, 실시예 1G 대신 실시예 49C를 사용하여 제조하였다.
실시예 219F
2-((2-아미노티아졸-4-일)메톡시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일아미노)페닐설포닐)벤즈아미드
본 실시예는 실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 219E를 사용하여 제조하였다.
실시예 220
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6,7-디플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1F 및 실시예 1G를 각각 실시예 200F 및 실시예 184A로 대체하여 실시예 1H에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 221
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 154E를, 실시예 1G 대신 실시예 184A를 사용하여 제조하였다.
실시예 222
3급-부틸 4-[(5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)아미노]카보닐}페녹시)메틸]-1,3-티아졸-2-일카바메이트
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 219D를, 실시예 1G 대신 실시예 3I를 사용하여 제조하였다.
실시예 223
2-[(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)메톡시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 222를 사용하여 제조하였다.
실시예 224
2-[3-(아세틸아미노)페녹시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 224A
메틸 2-(3-아세트아미도페녹시)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 1E에서 실시예 1D 대신 3-아세트아미도페놀을 사용하여 제조하였다.
실시예 224B
2-(3-아세트아미도페녹시)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 224A를 사용하여 제조하였다.
실시예 224C
2-[3-(아세틸아미노)페녹시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 224B를 사용하여 제조하였다.
실시예 225
2-[3-(아세틸아미노)페녹시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 224B를, 실시예 1G 대신 실시예 49C를 사용하여 제조하였다.
실시예 226
2-[(2-클로로페닐)아미노]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 226A
메틸 4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-클로로페닐아미노)벤조에이트
실시예 214A(500㎎), 탄산세슘(429㎎), 팔라듐(II) 아세테이트(21㎎), rac-BINAP(2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸)(58.5㎎) 및 톨루엔(6.4㎖)의 용액을 N2로 탈기시켰다. 상기 용액을 115℃에서 5분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2-클로로아닐린(144㎎)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 N2로 다시 탈기시키고, 115℃에서 45분 동안 교반하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 상기 조악한 물질을 실리카 겔 상에서 디클로로메탄/1% 메탄올로 용리시키는 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 226B
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-클로로페닐아미노)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 226A를 사용하여 제조하였다.
실시예 226C
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(2-클로로페닐아미노)-N-(3-니트로-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일아미노)페닐설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 226B를, 실시예 1G 대신 실시예 49C를 사용하여 제조하였다.
실시예 227
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-메톡시-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 227A
6-메톡시-1H-인돌-5-올
5-(벤질옥시)-6-메톡시-1H-인돌(3.00g)을 압력 병에서 메탄올(100㎖) 및 에틸 아세테이트(100㎖)에 첨가하였다. 탄소 담지 수산화팔라듐(0.832g)을 첨가하고, 상기 용액을 30psi의 수소하에 실온에서 40분 동안 진탕하였다. 상기 혼합물을 나일론 막을 통해 여과하고, 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 상기 용액을 실리카 겔 패드 상에서 여과하고, 여액으로부터 진공하에 용매를 제거하였다.
실시예 227B
4-플루오로-2-(6-메톡시-1H-인돌-5-일옥시)-벤조산 메틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 3A에서 에틸 2,4-디플루오로벤조에이트 대신 메틸 2,4-디플루오로벤조에이트를, 2-메틸-5-인돌올 대신 실시예 227A를 사용하여 제조하였다.
실시예 227C
2-(6-메톡시-1H-인돌-5-일옥시)-4-피페라진-1-일-벤조산 메틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3F 대신 피페라진을, 실시예 3A 대신 실시예 227B를 사용하여 제조하였다.
실시예 227D
4-{4-[2-(4-클로로-페닐)-4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐메틸]-피페라진-1-일}-2-(6-메톡시-1H-인돌-5-일옥시)-벤조산 메틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 실시예 60D를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 227C를 사용하여 제조하였다.
실시예 227E
4-{4-[2-(4-클로로-페닐)-4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐메틸]-피페라진-1-일}-2-(6-메톡시-1H-인돌-5-일옥시)-벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 227D를 사용하여 제조하였다.
실시예 227F
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-메톡시-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 227E를, 실시예 1G 대신 실시예 49C를 사용하여 제조하였다.
실시예 229
2-[(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 229A
메틸 2-(2-아미노벤조[d]티아졸-6-일옥시)-4-플루오로벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3A에서 2-메틸-5-인돌올 대신 2-아미노벤조[d]티아졸-6-올을 사용하여 제조하였다.
실시예 229B
메틸 2-(2-아미노벤조[d]티아졸-6-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3A 대신 실시예 229A를 사용하여 제조하였다.
실시예 229C
메틸 2-(2-(3급-부톡시카보닐아미노)벤조[d]티아졸-6-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 219C에서 실시예 219B 대신 실시예 229B를 사용하여 제조하였다.
실시예 229D
2-(2-(3급-부톡시카보닐아미노)벤조[d]티아졸-6-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 229C를 사용하여 제조하였다.
실시예 229E
3급-부틸 6-(5-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-3-니트로페닐설포닐카바모일)페녹시)벤조[d]티아졸-2-일카바메이트
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 229D를, 실시예 1G 대신 실시예 3I를 사용하여 제조하였다.
실시예 229F
2-[(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 229E를 사용하여 제조하였다.
실시예 230
2-[(2-클로로페닐)아미노]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 226B를, 실시예 1G 대신 실시예 3I를 사용하여 제조하였다.
실시예 231
3급-부틸 5-[5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-({[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]아미노}카보닐)페녹시]-1H-인돌-1-카복실레이트
실시예 231A
에틸 2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-플루오로벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3A에서 2-메틸-5-인돌올 대신 5-하이드록시인돌을 사용하여 제조하였다.
실시예 231B
에틸 2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3A 대신 실시예 231A를 사용하여 제조하였다.
실시예 231C
2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 231B를 사용하여 제조하였다.
실시예 231D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 231C를, 실시예 1G 대신 실시예 11A를 사용하고, 크로마토그래피에서 2 내지 10% 메탄올/CH2Cl2를 사용하여 제조하였다.
실시예 231E
3급-부틸 5-[5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-({[(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]아미노}카보닐)페녹시]-1H-인돌-1-카복실레이트 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
표제 화합물은 실시예 202E에서 실시예 202D 대신 실시예 231D를 사용하여 제조하였다.
실시예 232
2-[(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 232A
3급-부틸 6-(5-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-니트로-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일아미노)페닐설포닐카바모일)페녹시)벤조[d]티아졸-2-일카바메이트
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 229D를, 실시예 1G 대신 실시예 49C를 사용하여 제조하였다.
실시예 232B
2-[(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 232A를 사용하여 제조하였다.
실시예 233
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(3-니트로-4-{[3-(3-옥소피페라진-1-일)프로필]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 137에서 실시예 122C 대신 실시예 154E를, 실시예 11A 대신 실시예 254A를 사용하여 제조하였다.
실시예 234
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 137에서 실시예 122C 대신 실시예 154E를, 실시예 11A 대신 실시예 205A를 사용하여 제조하였다.
실시예 235
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6,7-디플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 137에서 실시예 122C 대신 실시예 200F를, 실시예 11A 대신 실시예 205A를 사용하여 제조하였다.
실시예 236
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
실시예 236A
3급-부틸 1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일카바메이트
표제 화합물은 실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 사이클로프로판카브알데하이드를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 3급-부틸 피페리딘-4-일카바메이트를 사용하여 제조하였다.
실시예 236B
1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-아민 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
표제 화합물은 실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 236A를 사용하여 제조하였다.
실시예 236C
4-(1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물은 실시예 41A에서 4-(1-이소프로필피페리딘-4-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 236B를 사용하여 제조하였다.
실시예 236D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 154E를, 실시예 1G 대신 실시예 236C를 사용하여 제조하였다.
실시예 237
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-[(6,7-디플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 200F를, 실시예 1G 대신 실시예 236C를 사용하여 제조하였다.
실시예 238
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 154E를 사용하여 제조하였다.
실시예 239
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6,7-디플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(3-니트로-4-{[3-(3-옥소피페라진-1-일)프로필]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 137에서 실시예 122C 대신 실시예 200F를, 실시예 11A 대신 실시예 254A를 사용하여 제조하였다.
실시예 240
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(2-하이드록시-1-테트라하이드로-2H-피란-4-일에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 240A
N-(4-클로로-3-니트로페닐설포닐)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(6-플루오로-1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 137에서 실시예 122C 대신 실시예 154E를, 실시예 11A 대신 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드를 사용하여 제조하였다.
실시예 240B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(2-하이드록시-1-테트라하이드로-2H-피란-4-일에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 240A(150㎎)를 디옥산(1.8㎖)에 용해시킨 후, 2-아미노-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄올(35㎎) 및 트리에틸아민(0.078㎖)을 첨가하였다. 상기 반응물을 20시간 동안 110℃로 가열하였다. 상기 반응물을 농축하고, 조악한 물질을 C18 컬럼(250×50㎜, 10μ)을 사용하여 20 내지 100% CH3CN 대 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산의 구배로 용리시키는 제조용 HPLC로 정제하여, 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. 상기 염을 디클로로메탄(6㎖)에 용해시키고, 50% 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 241
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-{[4-({[4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 241A
4-((4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물은 실시예 1G에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 (4-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 사용하여 제조하였다.
실시예 241B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-{[4-({[4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 154E를, 실시예 1G 대신 실시예 241A를 사용하여 제조하였다.
실시예 242
2-[(6-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 242A
에틸 2-(4-아미노-2-클로로페녹시)-4-플루오로벤조에이트
에틸 2,4-디플루오로벤조에이트(6.48g) 및 4-아미노-2-클로로페놀(5.0g)의 디글라임(40㎖) 중 용액에 K3PO4(7.39g)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(300㎖)로 희석시키고, 물과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 상기 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 위에 로딩하고, 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트로 용리시켜 생성물을 수득하였다.
실시예 242B
에틸 2-(4-아미노-2-클로로-5-요오도페녹시)-4-플루오로벤조에이트
실시예 242A(8.15g)의 디클로로메탄(60㎖) 중 용액에 비스(피리딘)요오도늄 테트라플루오로보레이트(9.79g)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석시키고, 수성 Na2S2O3, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 상기 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 위에 로딩하고, 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트로 용리시켜 순수한 생성물을 수득하였다.
실시예 242C
에틸 2-(4-아미노-2-클로로-5-((트리메틸실릴)에티닐)페녹시)-4-플루오로벤조에이트
실시예 242B(3.0g), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(242㎎), CuI(66㎎)의 트리에틸아민(30㎖) 중 혼합물에 트리메틸실릴아세틸렌(2.2g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석시키고, 수성 NH4Cl, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 상기 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 위에 로딩하고, 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트로 용리시켜 순수한 생성물을 수득하였다.
실시예 242D
에틸 2-(4-아미노-2-클로로-5-에티닐페녹시)-4-플루오로벤조에이트
실시예 242C(2.69g)의 메탄올(20㎖) 중 용액에 CsF(5g)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(200㎖)에 용해시키고, 물과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 상기 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다.
실시예 242E
에틸 2-(6-클로로-1H-인돌-5-일옥시)-4-플루오로벤조에이트
실시예 242D(1.0g)의 에탄올(20㎖) 중 용액에 NaAuCl4ㆍ2H2O(60㎎)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석시키고, 물과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 상기 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 위에 로딩하고, 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트로 용리시켜 순수한 생성물을 수득하였다.
실시예 242F
에틸 2-(6-클로로-1H-인돌-5-일옥시)-4-(피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3F 및 실시예 3A를 각각 피페라진 및 실시예 242E로 대체하여 실시예 3G에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 242G
에틸 2-(6-클로로-1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 38F 및 실시예 38E를 실시예 242F 및 실시예 60D로 대체하여 실시예 38G에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 242H
2-(6-클로로-1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 38G를 실시예 242G로 대체하여 실시예 38H에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 242I
2-[(6-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1F 및 실시예 1G를 각각 실시예 242H 및 실시예 49C로 대체하여 실시예 1H에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 243
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6,7-디플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1F를 실시예 200F로 대체하여 실시예 1H에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 244
2-[(6-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1F 및 실시예 1G를 각각 실시예 242H 및 실시예 184A로 대체하여 실시예 1H에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 245
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(3-니트로-4-{[1-(1,3-티아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 245A
3급-부틸 1-(티아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일카바메이트
표제 화합물은 실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카브알데하이드 대신 티아졸-4-카브알데하이드를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 3급-부틸 피페리딘-4-일카바메이트를 사용하여 제조하였다.
실시예 245B
표제 화합물은 실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 245A를 사용하여 제조하였다.
실시예 245C
3-니트로-4-(1-(티아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
표제 화합물은 실시예 1G에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 실시예 245B를 사용하여 제조하였다.
실시예 245D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(3-니트로-4-{[1-(1,3-티아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 154E를, 실시예 1G 대신 실시예 245C를 사용하여 제조하였다.
실시예 246
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 36C를 사용하여 제조하였다.
실시예 247
2-(4-아미노-3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 40C를 사용하여 제조하였다.
실시예 248
N-[(4-{[(4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 154E를, 실시예 1G 대신 실시예 191A를 사용하여 제조하였다.
실시예 249
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(4-{[(3S,4R)-3-하이드록시-1-(1,3-티아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 249A
3급-부틸 (3S,4R)-1-벤질-3-하이드록시피페리딘-4-일카바메이트(0.42g) 및 탄소 담지 수산화팔라듐(0.095g)의 에탄올(15㎖) 중 혼합물을 H2 벌룬으로 수소화시켰다. 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 상기 고체를 여과하고, 여액을 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 249B
3급-부틸 (3R,4S)-3-하이드록시-1-(티아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일카바메이트
표제 화합물은 실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카브알데하이드 대신 티아졸-4-카브알데하이드를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 249A를 사용하여 제조하였다.
실시예 249C
(3R,4S)-4-아미노-1-(티아졸-4-일메틸)피페리딘-3-올
표제 화합물은 실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 249B를 사용하여 제조하였다.
실시예 249D
4-((3S,4R)-3-하이드록시-1-(티아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물은 실시예 1G에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 실시예 249C를 사용하여 제조하였다.
실시예 249E
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(4-{[(3S,4R)-3-하이드록시-1-(1,3-티아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 154E를, 실시예 1G 대신 실시예 249D를 사용하여 제조하였다.
실시예 250
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 250A
4-((4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물은 실시예 1G에서 (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 (4-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 사용하여 제조하였다.
실시예 250B
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 34C를, 실시예 1G 대신 실시예 250A를 사용하여 제조하였다.
실시예 251
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 240B에서 2-아미노-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄올 대신 테트라하이드로-2H-피란-4-아민을 사용하여 제조하였다.
실시예 252
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-{[4-(모르폴린-4-일아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 252A
4-(모르폴리노아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물은 실시예 41A에서 4-(1-이소프로필피페리딘-4-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 모르폴린-4-아민을 사용하여 제조하였다.
실시예 252B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-{[4-(모르폴린-4-일아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 154E를, 실시예 1G 대신 실시예 252A를 사용하여 제조하였다.
실시예 253
2-(3-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-(모르폴린-4-일아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 36C를, 실시예 1G 대신 실시예 252A를 사용하여 제조하였다.
실시예 254
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[3-(3-옥소피페라진-1-일)프로필]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 254A
3-니트로-4-[3-(3-옥소-피페라진-1-일)-프로필아미노]-벤젠설폰아미드
표제 화합물은 실시예 140A에서 3급-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트 대신 4-(3-아미노프로필)-피페라진-2-온을 사용하여 제조하였다.
실시예 254B
2-(2-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[3-(3-옥소피페라진-1-일)프로필]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 5B를, 실시예 1G 대신 실시예 254A를 사용하여 제조하였다.
실시예 255
2-(6-아미노피리딘-3-일)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 255A
메틸 2-(6-아미노피리딘-3-일옥시)-4-플루오로벤조에이트
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(1.039g), CsF(1.956g), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(0.301g) 및 메틸 2-브로모-4-플루오로벤조에이트(1.0g)의 디메톡시에탄-메탄올(1:1) 50㎖ 중 혼합물을 2.5시간 동안 80℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 25 내지 80% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하였다.
실시예 255B
메틸 2-(6-아미노피리딘-3-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3A 대신 실시예 255A를 사용하여 제조하였다.
실시예 255C
메틸 2-(6-(3급-부톡시카보닐아미노)피리딘-3-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 219C에서 실시예 219B 대신 실시예 255B를 사용하여 제조하였다.
실시예 255D
2-(6-(3급-부톡시카보닐아미노)피리딘-3-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 255C를 사용하여 제조하였다.
실시예 255E
3급-부틸 5-(5-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-니트로-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일아미노)페닐설포닐카바모일)페녹시)피리딘-2-일카바메이트
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 255D를, 실시예 1G 대신 실시예 49C를 사용하여 제조하였다.
실시예 255F
2-(6-아미노피리딘-3-일)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 255E를 사용하여 제조하였다.
실시예 256
4-(4-{1-[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]에틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 256A
메틸 4-(4-(1-(2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)에틸)피페라진-1-일)-2-(6-플루오로-1H-인돌-5-일옥시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 34A를 실시예 154B로 대체하여 실시예 110D에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 256B
4-(4-(1-(2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)에틸)피페라진-1-일)-2-(6-플루오로-1H-인돌-5-일옥시)벤조산
표제 화합물은 실시예 110D를 실시예 256A로 대체하여 실시예 110E에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 256C
4-(4-{1-[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]에틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 110E를 실시예 256B로 대체하여 실시예 110F에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 257
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-4-일)옥시]-N-[(3-니트로-4-{[3-(3-옥소피페라진-1-일)프로필]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 209G를, 실시예 1G 대신 실시예 254A를 사용하여 제조하였다.
실시예 258
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(3-니트로-4-{[(3S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일메틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 258A
표제 화합물은 실시예 1G에서 1-(테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 (테트라하이드로-2H-피란-3-일)메탄아민을 사용하여 제조하였다.
실시예 258B
(S)-3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸아미노)벤젠설폰아미드
실시예 258A의 라세미 혼합물을 AD 컬럼(직경 21㎜×길이 250㎜) 상에서 15분에 걸쳐 10 내지 30% 0.1% 디에틸아민 메탄올/CO2의 구배(오븐 온도: 40℃; 유속: 40㎖/분)를 사용하여 키랄 SFC에 의해 분할하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 258C
(R)-3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸아미노)벤젠설폰아미드
실시예 258A의 라세미 혼합물을 AD 컬럼(직경 21㎜×길이 250㎜) 상에서 15분에 걸쳐 10 내지 30% 0.1% 디에틸아민 메탄올/CO2의 구배(오븐 온도: 40℃; 유속: 40㎖/분)를 사용하여 키랄 SFC에 의해 분할하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 258D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(3-니트로-4-{[(3S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일메틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 110E 및 실시예 1G를 각각 실시예 154E 및 실시예 258B로 대체하여 실시예 110F에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 259
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(3-니트로-4-{[(3R)-테트라하이드로-2H-피란-3-일메틸]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 110E 및 실시예 1G를 각각 실시예 154E 및 실시예 258C로 대체하여 실시예 110F에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 260
3급-부틸 5-(5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)아미노]카보닐}페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
실시예 260A
3급-부틸 5-하이드록시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-올, 염산(1.0g), 디-3급-부틸 디카보네이트(1.27g) 및 1.0N 수성 NaOH(14.5㎖)의 디옥산(20㎖) 중 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성 층을 5% 수성 HCl로 중화시켰다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 260B
3급-부틸 5-(2-(에톡시카보닐)-5-플루오로페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 3A에서 2-메틸-5-인돌올 대신 실시예 260A를 사용하여 제조하였다.
실시예 260C
3급-부틸 5-(5-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(에톡시카보닐)페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3A 대신 실시예 260B를 사용하여 제조하였다.
실시예 260D
2-(2-(3급-부톡시카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 260C를 사용하여 제조하였다.
실시예 260E
2-(2-(3급-부톡시카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산 3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)벤젠설폰산 무수물
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 260D를 사용하여 제조하였다.
실시예 261
2-[(6-아미노피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 261A
4-플루오로-2-(6-니트로-피리딘-3-일옥시)-벤조산 메틸 에스테르
메틸 4-플루오로-2-하이드록시벤조에이트(3.00g), 5-클로로-2-니트로피리딘(3.08g) 및 탄산칼륨(4.87g)을 디메틸 설폭사이드(50㎖)에 첨가하고, 1시간 동안 110℃로 가열하고, 냉각시키고, 물에 첨가하고, 에틸 에테르로 추출하였다. 에테르를 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 상기 용액을 여과 및 농축하고, 실리카 겔 상에서 10% 에틸 아세테이트/헥산으로부터 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 증가시키고 다시 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 증가시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 261B
2-(6-아미노-피리딘-3-일옥시)-4-플루오로-벤조산 메틸 에스테르
실시예 261A(1015㎎), 사이클로헥센(3.52㎖, 2853㎎) 및 10% 탄소 상 팔라듐(100㎎)을 에탄올(12㎖) 및 에틸 아세테이트(4㎖)에 첨가하고, 3시간 동안 75℃로 가열하였다. 상기 용액을 냉각시키고, 규조토 상에서 진공 여과하였다. 용매를 진공 제거하였다.
실시예 261C
2-(6-아미노-피리딘-3-일옥시)-4-{4-[2-(4-클로로-페닐)-4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐메틸]-피페라진-1-일}-벤조산 메틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3A 대신 실시예 261B를 사용하여 제조하였다.
실시예 261D
2-(6-아미노-피리딘-3-일옥시)-4-{4-[2-(4-클로로-페닐)-4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐메틸]-피페라진-1-일}-벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 261C를 사용하여 제조하였다.
실시예 261E
2-[(6-아미노피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 261D를, 실시예 1G 대신 실시예 49C를 사용하여 제조하였다.
실시예 262
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 262A
메틸 5,5-디메틸-2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)사이클로헥스-1-엔카복실레이트
표제 화합물은 실시예 3B에서 5,5-디메틸-2-메톡시카보닐사이클로헥산온 대신 4,4-디메틸-2-메톡시카보닐사이클로헥산온을 사용하여 제조하였다.
실시예 262B
메틸 2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-엔카복실레이트
표제 화합물은 실시예 3C에서 실시예 3B 대신 실시예 262A를 사용하여 제조하였다.
실시예 262C
(2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메탄올
표제 화합물은 실시예 3D에서 실시예 3C 대신 실시예 262B를 사용하여 제조하였다.
실시예 262D
2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-엔카브알데하이드
표제 화합물은 실시예 53E를 실시예 262C로 대체하여 실시예 53F에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 262E
3급-부틸 4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물은 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드를 실시예 262D로 대체하여 실시예 1A에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 262F
1-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진
표제 화합물은 실시예 110B를 실시예 262E로 대체하여 실시예 110C에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 262G
메틸 4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(6-플루오로-1H-인돌-5-일옥시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 34A 및 실시예 110C를 각각 실시예 154B 및 실시예 262F로 대체하여 실시예 110D에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 262H
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(6-플루오로-1H-인돌-5-일옥시)벤조산
표제 화합물은 실시예 110D를 실시예 262G로 대체하여 실시예 110E에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 262I
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 110E를 실시예 262H로 대체하여 실시예 110F에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 263
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 263A
4-(2-메톡시에틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물은 실시예 4A에서 3-(N-모르폴리닐)-1-프로필아민 대신 2-메톡시에탄아민을 사용하여 제조하였다.
실시예 263B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 154E를, 실시예 1G 대신 실시예 263A를 사용하여 제조하였다.
실시예 264
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 264A
3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(20㎖) 중의 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(2.0g)을 60% NaH(1.377g)로 처리하였다. 상기 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이 용액에 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(2.84g)를 분할 첨가하였다. 상기 반응물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고, 10% HCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트에 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중의 20% 내지 60% 에틸 아세테이트로 용리시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 264B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]설포닐}벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 154E를, 실시예 1G 대신 실시예 264A를 사용하여 제조하였다.
실시예 265
2-[(3-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 265A
에틸 2-(1H-인돌-5-일옥시)-4-플루오로벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3A에서 2-메틸-5-인돌올 대신 5-인돌올을 사용하여 제조하였다.
실시예 265B
에틸 2-(3-클로로-1H-인돌-5-일옥시)-4-플루오로벤조에이트
N-클로로-석신이미드(160㎎)를 실시예 265A(300㎎)의 톨루엔(10㎖) 중 용액에 분할 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상에서 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 265C
에틸 2-(3-클로로-1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3A 대신 실시예 265B를 사용하여 제조하였다.
실시예 265D
2-(3-클로로-1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 265C를 사용하여 제조하였다.
실시예 265E
2-(3-클로로-1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 265D를 사용하여 제조하였다.
실시예 266
2-[(3-클로로-1H-인돌-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 266A
에틸 2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-플루오로벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3A에서 2-메틸-5-인돌올 대신 4-인돌올을 사용하여 제조하였다.
실시예 266B
에틸 2-(3-클로로-1H-인돌-4-일옥시)-4-플루오로벤조에이트
표제 화합물은 실시예 265B에서 실시예 265A 대신 실시예 266A를 사용하여 제조하였다.
실시예 266C
에틸 2-(3-클로로-1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3A 대신 실시예 266B를 사용하여 제조하였다.
실시예 266D
2-(3-클로로-1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 266C를 사용하여 제조하였다.
실시예 266E
2-(3-클로로-1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 266D를 사용하여 제조하였다.
실시예 267
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-[(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
실시예 265E(38㎎)의 에탄올(5㎖) 및 1N 수성 HCl(5㎖) 중 용액을 85℃에서 7시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 농축하였다. 상기 잔류물을 C18 컬럼 상에서 암모늄 아세테이트 완충액과 함께 물-아세토니트릴 구배를 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 268
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-[(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일)옥시]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 267에서 실시예 265E 대신 실시예 266E를 사용하여 제조하였다.
실시예 269
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-4-일)옥시]-N-({4-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 209G를, 실시예 1G 대신 실시예 263A를 사용하여 제조하였다.
실시예 270
3급-부틸 5-(5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)아미노]카보닐}페녹시)피리딘-2-일카바메이트
실시예 270A
메틸 2-(6-(비스(3급-부톡시카보닐)아미노)피리딘-3-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 261C(1,080㎎)를 아세토니트릴(12㎖)에 용해시키고, 4-디메틸아미노피리딘(47㎎) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(462㎎)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 16시간 동안 혼합하고, 용매의 용적을 감소시키고, 이 물질을 실리카 겔 상에서 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 270B
2-(6-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-3-일옥시)-4-{4-[2-(4-클로로-페닐)-4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐메틸]-피페라진-1-일}-벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 270A를 사용하여 제조하였다.
실시예 270C
3급-부틸 5-(5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)아미노]카보닐}페녹시)피리딘-2-일카바메이트
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 270B를 사용하여 제조하였다.
실시예 271
3급-부틸 4-(5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)아미노]카보닐}페녹시)피리딘-2-일카바메이트
실시예 271A
2-(2-아미노-피리딘-4-일옥시)-4-플루오로-벤조산 메틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 3A에서, 130℃로 가열한 것을 제외하고, 에틸 2,4-디플루오로벤조에이트 대신 메틸 2,4-디플루오로벤조에이트를, 2-메틸-5-인돌올 대신 2-아미노피리딘-4-올을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 271B
2-(2-아미노-피리딘-4-일옥시)-4-{4-[2-(4-클로로-페닐)-4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐메틸]-피페라진-1-일}-벤조산 메틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3A 대신 실시예 271A를 사용하여 제조하였다.
실시예 271C
메틸 2-(2-(비스(3급-부톡시카보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 270A에서 실시예 261C 대신 실시예 271B를 사용하여 제조하였다.
실시예 271D
2-(2-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-4-일옥시)-4-{4-[2-(4-클로로-페닐)-4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐메틸]-피페라진-1-일}-벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 271C를 사용하여 제조하였다.
실시예 271E
3급-부틸 4-(5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)아미노]카보닐}페녹시)피리딘-2-일카바메이트
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 271D를, 실시예 1G 대신 실시예 49C를 사용하여 제조하였다.
실시예 272
2-[(6-아미노피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 270C를 사용하여 제조하였다.
실시예 273
2-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 271E를 사용하여 제조하였다.
실시예 274
2-[(5-브로모피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 274A
메틸 2-(5-브로모피리딘-3-일옥시)-4-플루오로벤조에이트
5-브로모피리딘-3-올(1.060g)의 2-메틸테트라하이드로푸란(15㎖) 중 용액에 3급-부톡시화칼륨(6.09㎖, 테트라하이드로푸란 중 1.0M)을 적가하였다. 5분 동안 교반한 후, 메틸 2,4-디플루오로벤조에이트(1.049g)를 2-메틸테트라하이드로푸란(2㎖) 중의 용액으로서 첨가하고, 상기 반응물을 75℃로 가열하였다. N,N-디메틸포름아미드(2㎖)를 반응물에 첨가하고, 상기 반응물을 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석시키고, 물(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 5% 내지 35% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피(SF40-80)로 생성물을 수득하였다.
실시예 274B
메틸 2-(5-브로모피리딘-3-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3A 대신 실시예 274A를 사용하여 제조하였다.
실시예 274C
2-(5-브로모피리딘-3-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 274B를 사용하여 제조하였다.
실시예 274D
2-[(5-브로모피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 274C를 사용하여 제조하였다.
실시예 275
2-[(6-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 275A
에틸 2-(6-클로로-1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 38F를 실시예 242F로 대체하여 실시예 38G에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 275B
2-(6-클로로-1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 38G를 실시예 275A로 대체하여 실시예 38H에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 275C
2-[(6-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1F 및 실시예 1G를 각각 실시예 275B 및 실시예 1G로 대체하여 실시예 1H에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 276
2-[(6-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1F를 실시예 242H로 대체하여 실시예 1H에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 277
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 277A
메틸 4-(4-((4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(6-플루오로-1H-인돌-5-일옥시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 38F를 실시예 154C로 대체하여 실시예 38G에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 277B
4-(4-((4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(6-플루오로-1H-인돌-5-일옥시)벤조산
표제 화합물은 실시예 38G를 실시예 277A로 대체하여 실시예 38H에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 277C
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1F를 실시예 277B로 대체하여 실시예 1H에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 278
3급-부틸 5-(5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)아미노]카보닐}페녹시)피리딘-3-일카바메이트
실시예 278A
메틸 2-(5-(3급-부톡시카보닐아미노)피리딘-3-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 274B(0.135g), 3급-부틸 카바메이트(0.028g) 및 탄산세슘(0.106g)을 디옥산(2㎖) 중에서 함께 혼합하였다. 디아세톡시팔라듐(2.425㎎) 및 (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀)(0.012g)을 첨가하고, 상기 반응물을 질소로 탈기시킨 후, 밀폐시키고, 85℃로 가열하였다. 상기 반응물을 16시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 실리카 겔(40g) 위에 로딩하고, 0.5% 내지 7.5% 메탄올/디클로로메탄의 구배를 사용하여 용리시켜 생성물을 수득하였다.
실시예 278B
2-(5-(3급-부톡시카보닐아미노)피리딘-3-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 278A를 사용하여 제조하였다.
실시예 278C
3급-부틸 5-(5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)아미노]카보닐}페녹시)피리딘-3-일 카바메이트
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 278B를 사용하여 제조하였다.
실시예 279
2-[(5-아미노피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
디클로로메탄(2㎖) 중의 실시예 278C(0.050g)에 트리플루오로아세트산(0.061㎖)을 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 교반하였다. 19시간 동안 교반한 후, 상기 반응물을 농축하고, 이후 높은 진공하에 건조시켰다. 상기 잔류물을 디클로로메탄(1㎖)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(0.028㎖)으로 중화시켰다. 상기 용액을 실리카 겔(GraceResolv 12g) 위에 로딩하고, 생성물을 0.5% 메탄올/디클로로메탄으로부터 5% 메탄올/디클로로메탄의 구배(유속= 30㎖/분)를 사용하여 30분에 걸쳐 용리시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 280
3급-부틸 4-(5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)아미노]카보닐}페녹시)피리딘-2-일카바메이트
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 271D를 사용하여 제조하였다.
실시예 281
2-[(3-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 265D를, 실시예 1G 대신 실시예 49C를 사용하여 제조하였다.
실시예 282
2-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 280를 사용하여 제조하였다.
실시예 283
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-하이드록시피리딘-3-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 283A
메틸 2-(6-(벤질옥시)피리딘-3-일옥시)-4-플루오로벤조에이트
2-메틸테트라하이드로푸란(20㎖) 중의 6-(벤질옥시)피리딘-3-올(1.10g)에 3급-부톡시화칼륨(5.47㎖, 테트라하이드로푸란 중 1.0M)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 2-메틸테트라하이드로푸란(2㎖) 중 메틸 2,4-디플루오로벤조에이트(1.035g)를 첨가하고, 상기 반응물을 1시간 동안 75℃로 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(150㎖)로 희석시키고, 물(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 5% 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피(SF40-80g)로 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 283B
메틸 2-(6-(벤질옥시)피리딘-3-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3A 대신 실시예 283A를 사용하여 제조하였다.
실시예 283C
2-(6-(벤질옥시)피리딘-3-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 283B를 사용하여 제조하였다.
실시예 283D
2-{[6-(벤질옥시)피리딘-3-일]옥시}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 283C를 사용하여 제조하였다.
실시예 283E
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(6-하이드록시피리딘-3-일옥시)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드
디클로로메탄(1㎖) 중 2-(6-(벤질옥시)피리딘-3-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드(0.132g)에 트리플루오로아세트산(0.33㎖)을 첨가하고, 상기 반응물을 질소에서 바이알 내에 밀폐시키고, 40℃로 가열하였다. 16시간 동안 교반한 후, 상기 반응물을 냉각시키고, 디클로로메탄(50㎖)으로 희석시키고, 탄산나트륨(2×25㎖)으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 0.3% 내지 3% 메탄올/디클로로메탄의 구배(유속= 36㎖/분)로 30분에 걸쳐 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피(GraceResolv 12g)로 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 284
2-{[6-(벤질옥시)피리딘-3-일]옥시}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 283D에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 285
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-(1,4-디옥산-2-일메톡시)-3-니트로페닐]설포닐}-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
실시예 285A
4-((1,4-디옥산-2-일)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(30㎖) 중의 (1,4-디옥산-2-일)메탄올(380㎎)을 실온에서 30분 동안 수소화나트륨(60%, 245㎎)으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음욕에서 냉각시키고, 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(675㎎)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 추가의 수소화나트륨(60%, 245㎎)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 얼음물(3㎖)로 켄칭시켰다. 탁한 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 상기 잔류물을 메탄올로 연화시켜서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 285
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-(1,4-디옥산-2-일메톡시)-3-니트로페닐]설포닐}-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 110E 및 실시예 1G를 각각 실시예 154E 및 실시예 285A로 대체하여 실시예 110F에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 286
2-[(3-클로로-1H-인돌-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 266D를, 실시예 1G 대신 실시예 184A를 사용하여 제조하였다.
실시예 287
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일)옥시]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 267에서 실시예 265E 대신 실시예 286를 사용하여 제조하였다.
실시예 288
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일)옥시]벤즈아미드
실시예 288A
2-(3-클로로-1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(4-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-3-니트로페닐설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 266D를, 실시예 1G 대신 실시예 3I를 사용하여 제조하였다.
실시예 288B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일)옥시]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 267에서 실시예 265E 대신 실시예 288A를 사용하여 제조하였다.
실시예 289
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)-2-[(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일)옥시]벤즈아미드
실시예 289A
2-(3-클로로-1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일아미노)페닐설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 266D를, 실시예 1G 대신 실시예 49C를 사용하여 제조하였다.
실시예 289B
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일아미노)페닐설포닐)-2-(2-옥소인돌린-4-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 267에서 실시예 265E 대신 실시예 289A를 사용하여 제조하였다.
실시예 290
2-[(6-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-(1,4-디옥산-2-일메톡시)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1F 및 실시예 1G를 각각 실시예 242H 및 실시예 285A로 대체하여 실시예 1H에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 291
2-[(6-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,4-디옥산-2-일메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 291A
4-((1,4-디옥산-2-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물은 3-(N-모르폴리닐)-1-프로필아민을 C-[1,4]디옥산-2-일-메틸아민으로 대체하여 실시예 4A에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 291B
2-[(6-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,4-디옥산-2-일메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1F 및 실시예 1G를 각각 실시예 242H 및 실시예 291A로 대체하여 실시예 1H에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 292
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,4-디옥산-2-일메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1F 및 실시예 1G를 각각 실시예 154E 및 실시예 291A로 대체하여 실시예 1H에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 293
트랜스-2-[(6-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1F 및 실시예 1G를 각각 실시예 242H 및 실시예 205A로 대체하여 실시예 1H에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 294
트랜스-2-[(6-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1F 및 실시예 1G를 각각 실시예 275B 및 실시예 205A로 대체하여 실시예 1H에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 295
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1F 및 실시예 1G를 각각 실시예 277B 및 실시예 205A로 대체하여 실시예 1H에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 296
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 296A
1,6-디옥사스피로[2.5]옥탄-2-카보니트릴
디하이드로-2H-피란-4(3H)-온(10.0g) 및 2-클로로아세토니트릴(7.5g)의 3급-부탄올(10㎖) 중 혼합물을 20분에 걸쳐 1.0N 3급-부톡시화칼륨(100㎖)으로 적가 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이것을 물(10㎖) 및 10% 수성 HCl(20㎖)로 희석시켰다. 상기 반응 혼합물을 이의 초기 용적의 1/3로 농축하고, 디에틸 에테르로 4회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중의 20 내지 40% 에틸 아세테이트로 용리시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 296B
2-(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-하이드록시아세토니트릴
실시예 296A(11.5g)를 폴리프로필렌 병 안에서 디클로로메탄(40㎖)에 용해시켰다. 상기 병을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 70% 불화수소-피리딘(10.3㎖)을 서서히 첨가하였다. 상기 용액을 3시간에 걸쳐 실온으로 승온시키고, 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3에 부었다. 기체 발생이 멈출 때까지 추가의 고체 NaHCO3을 사용하여 용액을 주의깊게 중화시켰다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 3회(각 150㎖) 추출하였다. 합한 유기 층을 1% 수성 HCl 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하여 목적 화합물을 수득하고, 이것을 후속 반응에 직접 사용하였다.
실시예 296C
(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올
2-프로판올(150㎖) 및 물(37㎖) 중의 실시예 296B(11.8g)를 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 붕수소화나트륨(4.2g)을 첨가하였다. 상기 용액을 교반하고, 3시간에 걸쳐 실온으로 승온시켰다. 상기 반응물을 아세톤으로 켄칭시키고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 투명 액체를 경사 분리에 의해 고체로부터 분리시켰다. 추가의 에틸 아세테이트를 사용하여 고체를 세척하고 경사 분리시켰다. 합한 유기 용액들을 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 20 내지 40% 에틸 아세테이트-헥산으로 용리시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 296D
4-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(20㎖) 중의 실시예 296C(2.0g)를 60% NaH(1.3g)로 처리하였다. 상기 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이 용액에 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(2.8g)를 분할 첨가하였다. 상기 반응물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고, 10% 수성 HCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중의 20% 내지 60% 에틸 아세테이트로 용리시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 296E
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 137에서 실시예 122C 대신 실시예 154E를, 실시예 11A 대신 실시예 296D를 사용하여 제조하였다.
실시예 297
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 137에서 실시예 122C 대신 실시예 277B를, 실시예 11A 대신 실시예 296D를 사용하여 제조하였다.
실시예 298
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 137에서 실시예 122C 대신 실시예 277B를, 실시예 11A 대신 실시예 301B를 사용하여 제조하였다.
실시예 299
2-{[3-(2-아미노에틸)-1H-인돌-5-일]옥시}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 299A
3급-부틸 2-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)에틸카바메이트
3-(2-아미노에틸)-1H-인돌-5-올, 하이드로클로라이드(5g)의 디클로로메탄(100㎖) 중 현탁액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(3.19g)을 첨가한 후, 디-3급-부틸 디카보네이트(5.64g)의 디클로로메탄(10㎖) 중 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소하에 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 수득된 용액을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 조악한 물질을 실리카 겔 상에서 1-5% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 정제하였다.
실시예 299B
에틸 2-(3-(2-(3급-부톡시카보닐아미노)에틸)-1H-인돌-5-일옥시)-4-플루오로벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3A에서 2-메틸-5-인돌올 대신 실시예 299A를 사용하여 제조하였다.
실시예 299C
에틸 2-(3-(2-(3급-부톡시카보닐아미노)에틸)-1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3A 대신 실시예 299B를 사용하여 제조하였다.
실시예 299D
2-(3-(2-(3급-부톡시카보닐아미노)에틸)-1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 299C를 사용하여 제조하였다.
실시예 299E
3급-부틸 2-(5-(5-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐카바모일)페녹시)-1H-인돌-3-일)에틸카바메이트
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 299D를 사용하여 제조하였다.
실시예 299F
2-{[3-(2-아미노에틸)-1H-인돌-5-일]옥시}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 299E(146.6㎎)의 디클로로메탄(10㎖) 중 용액을 얼음욕에서 냉각시키고, 2,2,2-트리플루오로아세트산(5㎖)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소에서 15분 동안 교반하고, 얼음욕을 제거하고, 상기 반응물을 주위 온도로 회복시켰다. 상기 반응물을 1.5시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 상기 조악한 물질을 아세토니트릴 중의 암모늄 아세테이트 완충액으로 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 300
2-{[3-(2-아미노에틸)-1H-인돌-5-일]옥시}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 300A
3급-부틸 2-(5-(5-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일아미노)-3-니트로페닐설포닐카바모일)페녹시)-1H-인돌-3-일)에틸카바메이트
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 299D를, 실시예 1G 대신 실시예 184A를 사용하여 제조하였다.
실시예 300B
2-{[3-(2-아미노에틸)-1H-인돌-5-일]옥시}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 299F에서 실시예 299E 대신 실시예 300A를 사용하여 제조하였다.
실시예 301
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
실시예 301A
테트라하이드로푸란(20㎖) 중의 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(0.65g)을 60% 수소화나트륨(0.895g)으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이 용액에 실시예 305A(1.519g)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이것을 물에 붓고, 10% 수성 HCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중의 20% 내지 60% 에틸 아세테이트로 용리시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 301B
N,N-디메틸포름아미드(2㎖) 중의 실시예 301A(0.702g), 디시아노아연(0.129g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.231g)을 3회의 진공/질소 주기를 통해 탈기시켰다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 120℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중의 20% 내지 60% 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)으로 용리시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 301C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 154E를, 실시예 1G 대신 실시예 301B를 사용하여 제조하였다.
실시예 302
2-[(6-아미노-5-플루오로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 302A
메틸 2-(6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일옥시)-4-플루오로벤조에이트
6-클로로-5-플루오로피리딘-3-올(0.977g)의 2-메틸테트라하이드로푸란(12㎖) 중 용액에 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트(테트라하이드로푸란 중 1.0M, 7.28㎖)를 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 메틸 2,4-디플루오로벤조에이트(1.710g)를 2-메틸테트라하이드로푸란(2㎖) 중 용액으로서 첨가한 후, N,N-디메틸포름아미드(2㎖)를 첨가하고, 이후 반응물을 질소 분위기하에 75℃로 가열하였다. 밤새 교반한 후, 상기 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석시키고, 물(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 2% 내지 15% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피(GraceResolv 40g)로 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 302B
메틸 2-(6-(3급-부톡시카보닐아미노)-5-플루오로피리딘-3-일옥시)-4-플루오로벤조에이트
메틸 2-(6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일옥시)-4-플루오로벤조에이트(0.875g), 3급-부틸 카바메이트(0.410g), 탄산세슘(1.427g), 디아세톡시팔라듐(0.033g) 및 (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀)(0.169g)을 디옥산(10㎖)에 첨가하였다. 상기 반응물을 질소로 탈기시킨 후, 밀폐시켰다. 이어서, 상기 반응물을 85℃로 가열하였다. 16시간 동안 교반한 후, 상기 반응물을 냉각시키고, 물(25㎖)로 희석시키고, 생성물을 디클로로메탄(2×25㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 5% 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피(GraceResolv 40g)로 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 302C
메틸 2-(6-(3급-부톡시카보닐아미노)-5-플루오로피리딘-3-일옥시)-4-(피페라진-1-일)벤조에이트
메틸 2-(6-(3급-부톡시카보닐아미노)-5-플루오로피리딘-3-일옥시)-4-플루오로벤조에이트(0.170g) 및 피페라진(0.154g)을 디메틸설폭사이드(2㎖)에 용해시키고, 85℃로 가열하였다. 1시간 후, 상기 반응물을 냉각시키고, 디클로로메탄(75㎖)에 붓고, 물(30㎖)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 302D
메틸 2-(6-(3급-부톡시카보닐아미노)-5-플루오로피리딘-3-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 1A에서 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 302C를, 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 실시예 60D를 사용하여 제조하였다.
실시예 302E
2-(6-(3급-부톡시카보닐아미노)-5-플루오로피리딘-3-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 302D를 사용하여 제조하였다.
실시예 302F
3급-부틸 5-(5-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐카바모일)페녹시)-3-플루오로피리딘-2-일카바메이트
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 302E를 사용하여 제조하였다.
실시예 302G
2-(6-아미노-5-플루오로피리딘-3-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드
디클로로메탄(2㎖) 중의 실시예 302F(0.115g)에 TFA(0.276㎖)를 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 상기 반응물을 농축하고, 디클로로메탄(50㎖)에 용해시키고, 수성 포화 NaHCO3(30㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 0.5% 내지 3% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피(GraceResolv 12g)로 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 303
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-클로로-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
실시예 303A
5,6-디클로로피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물은 실시예 305A에서 5-브로모-6-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드 대신 5,6-디클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드를 사용하여 제조하였다.
실시예 303B
5-클로로-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물은 실시예 305B에서 실시예 305A 대신 실시예 303A를, (1,3-디옥산-4-일)메탄올 대신 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 사용하여 제조하였다.
실시예 303C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-클로로-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 137에서 실시예 122C 대신 실시예 154E를, 실시예 11A 대신 실시예 303B를 사용하여 제조하였다.
실시예 304
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일)옥시]벤즈아미드
실시예 304A
4-플루오로-2-(1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-5-일옥시)-벤조산 메틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 3A에서, 130℃로 가열한 것을 제외하고, 에틸 2,4-디플루오로벤조에이트 대신 메틸 2,4-디플루오로벤조에이트를, 2-메틸-5-인돌올 대신 5-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 사용하여 제조하였다.
실시예 304B
4-{4-[2-(4-클로로-페닐)-4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐메틸]-피페라진-1-일}-2-(1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-5-일옥시)-벤조산 메틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3A 대신 실시예 304A를 사용하여 제조하였다.
실시예 304C
4-{4-[2-(4-클로로-페닐)-4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐메틸]-피페라진-1-일}-2-(1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-5-일옥시)-벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 304B를 사용하여 제조하였다.
실시예 304D
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일)옥시]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 304C를, 실시예 1G 대신 실시예 205A를 사용하여 제조하였다.
실시예 305
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(1,4-디옥산-2-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
실시예 305A
5-브로모-6-클로로피리딘-3-설폰아미드
메탄올(20㎖) 중의 5-브로모-6-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드(8.2g)를 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 7N NH3/메탄올(80㎖)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 저온에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 생성물을 수득하였다.
실시예 305B
6-((1,4-디옥산-2-일)메톡시)-5-브로모피리딘-3-설폰아미드
테트라하이드로푸란(10㎖) 중의 (1,4-디옥산-2-일)메탄올(211㎎)을 60% 수소화나트륨(125㎎)으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이 용액에 실시예 305A(211㎎)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이것을 물에 붓고, 10% 수성 HCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하여 생성물을 수득하였다.
실시예 305C
6-((1,4-디옥산-2-일)메톡시)-5-시아노피리딘-3-설폰아미드
실시예 305B(100㎎), 디시아노아연(20㎎) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(40㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(0.5㎖) 중 혼합물을 3회의 진공/질소 주기를 통해 탈기시켰다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 120℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 2% 내지 5% 메탄올/디클로로메탄으로 용리시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 305D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(1,4-디옥산-2-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 154E를, 실시예 1G 대신 실시예 305C를 사용하여 제조하였다.
실시예 306
N-{[5-브로모-6-(1,4-디옥산-2-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 154E를, 실시예 1G 대신 실시예 305B를 사용하여 제조하였다.
실시예 307
트랜스-N-({5-브로모-6-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
실시예 307A
트랜스-5-브로모-6-((1r,4r)-4-모르폴리노사이클로헥실아미노)피리딘-3-설폰아미드
실시예 305A(1.0g), 트랜스 4-모르폴리노사이클로헥산아민(0.95g) 및 트리에틸아민(3.08㎖)의 무수 디옥산(20㎖) 중 혼합물을 밤새 110℃로 가열하였다. 유기 용매를 진공 제거하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 2% 내지 8% 메탄올/디클로로메탄으로 용리시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 307B
트랜스-N-({5-브로모-6-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 154E를, 실시예 1G 대신 실시예 307A를 사용하여 제조하였다.
실시예 308
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
실시예 308A
5-브로모-6-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물은 실시예 301A에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올 대신 실시예 296C를 사용하여 제조하였다.
실시예 308B
5-시아노-6-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물은 실시예 301B에서 실시예 301A 대신 실시예 308A를 사용하여 제조하였다.
실시예 308C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 154E를, 실시예 1G 대신 실시예 308B를 사용하여 제조하였다.
실시예 309
2-(3-아미노-5-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 309A
2-(3-클로로-5-니트로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
1-브로모-3-클로로-5-니트로벤젠(0.51g), 비스(피나콜라토)디보란(0.60g), 칼륨 아세테이트(0.63g) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.09g)을 디메틸포름아미드(5.3㎖)와 합하고, 질소로 플러싱하고, 밤새 60℃로 가열하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 상에서 용리액으로서 헥산 중의 5 내지 10% 에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다.
실시예 309B
3-클로로-5-니트로페놀
테트라하이드로푸란(10㎖) 중 실시예 309A(0.5g)를 4N 수산화나트륨 수용액(2.65㎖)으로 처리하고, 4시간 동안 50℃로 가열하고, 0℃로 냉각시키고, 30% 과산화수소 수용액(0.65㎖)으로 적가 처리하고, 실온으로 승온시키면서 밤새 교반한 후, 티오황산나트륨 포화 수용액으로 켄칭시켰다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트와 1N 수산화나트륨 수용액 사이에 분배시키고, 유기 부분을 제외시켰다. 수성 층을 2N HCl 수용액에 의해 pH 4로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(2×100㎖)로 추출하였다. 이들 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 상에서 용리액으로서 헥산 중의 5 내지 10% 에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다.
실시예 309C
메틸 2-(3-클로로-5-니트로페녹시)-4-플루오로벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3A에서 에틸 2,4-디플루오로벤조에이트 대신 메틸 2,4-디플루오로벤조에이트를, 2-메틸-5-인돌올 대신 실시예 309B를 사용하여 제조하였다.
실시예 309D
메틸 2-(3-아미노-5-클로로페녹시)-4-플루오로벤조에이트
메탄올 및 테트라하이드로푸란의 1:1 혼합물(9.5㎖) 중의 실시예 309C(0.31g)를 염화주석(II) 이수화물(1.06g)로 처리하고, 4시간 동안 65℃로 가열하고, 셀라이트 패드를 통해 에틸 아세테이트로 세정하면서 여과하였다. 상기 여액을 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 상에서 용리액으로서 헥산 중의 10 내지 20% 에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다.
실시예 309E
메틸 2-(3-아미노-5-클로로페녹시)-4-(피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3F 대신 피페라진을, 실시예 3A 대신 실시예 309D를 사용하여 제조하였다.
실시예 309F
1-클로로-4-(2-(클로로메틸)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-에닐)벤젠
0℃에서 테트라하이드로푸란(5㎖) 중의 실시예 3D(0.251g)를 N,N-디이소프로필에틸아민(0.524㎖) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.086㎖)로 순차적으로 처리한 후, 1.5시간 동안 교반하였다. 추가의 N,N-디이소프로필에틸아민(0.524㎖) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.086㎖)를 첨가하고, 다시 1시간 동안 계속 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 상기 농축액을 디에틸 에테르 및 디클로로메탄의 1:1 혼합물 중에 슬러리화시키고, 반응하지 않은 실시예 3D를 여과하여 제거하였다. 상기 여액을 농축하였다. 상기 혼합물을 디에틸 에테르와 함께 와동시키고, 액체를 3회 경사 분리시켰다. 경사 분리된 디에틸 에테르 혼합물을 농축하고, 진공 건조시켜서 생성물을 수득하였다.
실시예 309G
메틸 2-(3-아미노-5-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
N,N-디메틸포름아미드(2㎖) 중의 실시예 309F(0.109g)를 실시예 309E(0.15g) 및 탄산세슘(0.264g)으로 처리하고, 주위 온도에서 이틀 밤 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 상에서 용리액으로서 디클로로메탄 중의 0 내지 5% 아세톤으로 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다.
실시예 309H
2-(3-아미노-5-클로로페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 309G를 사용하여 제조하였다.
실시예 309I
2-(3-아미노-5-클로로페녹시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 309H를 사용하여 제조하였다.
실시예 310
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(2-모르폴린-4-일에톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
실시예 310A
5-브로모-6-(2-모르폴리노에톡시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물은 실시예 301A에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올 대신 2-모르폴리노에탄올을 사용하여 제조하였다.
실시예 310B
5-시아노-6-(2-모르폴리노에톡시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물은 실시예 301B에서 실시예 301A 대신 실시예 310A를 사용하여 제조하였다.
실시예 310C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-시아노-6-(2-모르폴린-4-일에톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 154E를, 실시예 1G 대신 실시예 310B를 사용하여 제조하였다.
실시예 311
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)옥시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 311A
트랜스-4-(4-아미노사이클로헥실옥시)-3-니트로벤젠설폰아미드
3급-부틸 4-하이드록시사이클로헥실카바메이트(0.250g)의 테트라하이드로푸란(5㎖) 중 용액에 수소화나트륨(0.186g)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(0.256g)를 테트라하이드로푸란(1㎖) 중 용액으로서 첨가하였다. 상기 반응물을 1.5시간 동안 60℃로 가열하고, 냉각시키고, 디클로로메탄(100㎖)과 물(25㎖)의 혼합물에 부었다. 수성 층을 1N 수성 HCl에 의해 pH ~4로 조절하고, 유기 층을 분리시키고, 염수(50㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔(GraceResolv 40g) 위에 로딩하고, 0.5% 내지 7.5% 메탄올/디클로로메탄의 구배를 사용하여 30분에 걸쳐 용리시켰다. 이 고체를 실온에서 1시간 동안 HCl(디옥산 중 4.0M, 5㎖)로 즉시 처리하고 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 311B
트랜스-4-(4-모르폴리노사이클로헥실옥시)-3-니트로벤젠설폰아미드
N,N-디메틸포름아미드(3㎖) 중의 실시예 311A(0.220g) 및 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄(0.177g)에 트리에틸아민(0.338㎖)을 첨가하고, 상기 반응물을 5시간 동안 70℃로 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 수득된 침전물을 여과하여 제거하였다. 상기 반응물을 농축하고, 실리카 겔 위에 로딩하고, 0.5% 내지 7.5% 메탄올/디클로로메탄의 구배를 사용하여 용리시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 311C
트랜스-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(4-(4-모르폴리노사이클로헥실옥시)-3-니트로페닐설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 154E를, 실시예 1G 대신 실시예 311B를 사용하여 제조하였다.
실시예 312
N-({5-브로모-6-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
실시예 312A
5-브로모-6-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일아미노)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물은 실시예 307A에서 트랜스 4-모르폴리노사이클로헥산아민 대신 실시예 49B를 사용하여 제조하였다.
실시예 312B
N-({5-브로모-6-[(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 154E를, 실시예 1G 대신 실시예 312A를 사용하여 제조하였다.
실시예 313
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일)옥시]벤즈아미드
실시예 313A
2-(3-클로로-1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(4-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-3-니트로페닐설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 266D를, 실시예 1G 대신 실시예 296D를 사용하여 제조하였다.
실시예 313B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일)옥시]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 267에서 실시예 265E 대신 실시예 313A를 사용하여 제조하였다.
실시예 314
트랜스-2-[(6-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[5-(4-클로로페닐)-2,3,6,7-테트라하이드로옥세핀-4-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 314A
옥세판-4-온
테트라하이드로-2H-피란-4-온(5g)을 산화바륨(0.85g)의 존재하에 메탄올(30㎖)에 넣었다. 니트로소메틸우레탄(6.6g)을 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 첨가하는 동안, 산화바륨(1.0g)을 소량씩 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 메탄올을 증발시킨 후, 디에틸 에테르를 잔류물에 첨가하였고, 침전물이 형성되었다. 상기 혼합물을 여과하고, 디에틸 에테르를 증발시켜서 생성물을 수득하였다.
실시예 314B
(Z)-5-클로로-2,3,6,7-테트라하이드로옥세핀-4-카브알데하이드
실시예 314A(4.2g)의 N,N-디메틸포름아미드(12㎖) 및 디클로로메탄(30㎖) 중 냉각(0℃) 용액에 옥시염화인(3.45㎖)을 적가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 에틸 아세테이트(300㎖)로 희석시키고, 수성 나트륨 아세테이트, 물(3회) 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축한 후, 조악한 생성물을 추가로 정제하지 않고 후속 반응에 직접 사용하였다.
실시예 314C
(Z)-5-(4-클로로페닐)-2,3,6,7-테트라하이드로옥세핀-4-카브알데하이드
4-클로로페닐보론산(6.10g), 실시예 314B(5.2g), 팔라듐(II) 아세테이트(146mg, 0.65mmol), K2CO3(13.5g) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(10.5g)의 혼합물에 물(200㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(400㎖)로 희석시키고, 물(3회)과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축한 후, 잔류물을 컬럼 위에 로딩하고, 헥산 중의 5 내지 20% 에틸 아세테이트로 용리시켜 순수한 생성물을 수득하였다.
실시예 314D
(Z)-에틸 2-(6-클로로-1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((5-(4-클로로페닐)-2,3,6,7-테트라하이드로옥세핀-4-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 38F 및 실시예 38E를 실시예 242F 및 실시예 314C로 대체하여 실시예 38G에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 314E
(Z)-2-(6-클로로-1H-인돌-5-일옥시)-4-(4-((5-(4-클로로페닐)-2,3,6,7-테트라하이드로옥세핀-4-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 34B를 실시예 314D로 대체하여 실시예 38G에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 314F
트랜스-4-(4-모르폴리노사이클로헥실아미노)-3-(트리플루오로메틸설포닐)벤젠설폰아미드
표제 화합물은 실시예 4A에서 3-(N-모르폴리닐)-1-프로필아민 대신 트랜스 4-모르폴리노사이클로헥산아민을, 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 131C를 사용하여 제조하였다.
실시예 314G
트랜스-2-[(6-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[5-(4-클로로페닐)-2,3,6,7-테트라하이드로옥세핀-4-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1F 및 실시예 1G를 각각 실시예 314E 및 실시예 314F로 대체하여 실시예 1H에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 315
트랜스-2-[(6-클로로-1H-인돌-5-일)옥시]-4-(4-{[5-(4-클로로페닐)-2,3,6,7-테트라하이드로옥세핀-4-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1F 및 실시예 1G를 각각 실시예 314E 및 실시예 205A로 대체하여 실시예 1H에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 316
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1F 및 실시예 1G를 각각 실시예 277B 및 실시예 184A로 대체하여 실시예 1H에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 317
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(4-모르폴린-4-일부트-2-이닐)옥시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 317A
4-모르폴리노부트-2-인-1-올
톨루엔(15㎖) 중의 모르폴린(4.36g) 용액에 톨루엔(5㎖) 중의 4-클로로부트-2-인-1-올(2.09g)을 첨가하였다. 상기 용액을 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 고체를 여과하였다. 상기 여액을 진공 증류시켜서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 317B
4-(4-모르폴리노부트-2-이닐옥시)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물은 실시예 264A에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올 대신 실시예 317A를 사용하여 제조하였다.
실시예 317C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(4-모르폴린-4-일부트-2-이닐)옥시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 154E를, 실시예 1G 대신 실시예 317B를 사용하여 제조하였다.
실시예 318
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 318A
메틸 4-플루오로-2-(6-니트로피리딘-3-일옥시)벤조에이트
메틸 4-플루오로-2-하이드록시벤조에이트(23.5g) 및 2-니트로-5-클로로피리딘(21.9g)의 N,N-디메틸포름아미드(120㎖) 중 용액에 탄산세슘(45g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(800㎖)로 희석시키고, 물(3회)과 염수로 세척하였다. Na2SO4로 건조시키고 여과한 후, 용매를 진공 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(2% 에틸 아세테이트/디클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 318B
메틸 2-(6-아미노피리딘-3-일옥시)-4-플루오로벤조에이트
실시예 318A(12.995g) 및 메탄올(150㎖)을 250㎖ SS 압력 병에서 Ra-Ni(물 습윤)(6.50g)에 첨가하고, 30psi 및 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 나일론 막을 통해 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 318C
메틸 2-(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일옥시)-4-플루오로벤조에이트
실시예 318B(3.0g) 및 1-클로로피롤리딘-2,5-디온(1.680g)을 실온에서 질소하에 16시간 동안 N,N-디메틸포름아미드(30㎖)과 함께 교반하였다. 상기 반응물을 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석시키고, 물(75㎖)과 염수(75㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 5% 내지 35% 에틸 아세테이트/헥산의 구배(유속= 40㎖/분)로 40분에 걸쳐 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피(GraceResolv 80g)로 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 318D
메틸 2-(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일옥시)-4-(피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 318C(8.90g) 및 피페라진(10.34g)의 디메틸설폭사이드(100㎖) 중 용액을 85℃로 가열하였다. 3시간 동안 교반한 후, 상기 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(400㎖)로 희석시키고, 물(2×250㎖) 및 염수(250㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 318E
2-클로로-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔카브알데하이드
250㎖ 환저 플라스크에서 N,N-디메틸포름아미드(3.5㎖)를 디클로로메탄(30㎖)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 포스포릴 트리클로라이드(4㎖)를 적가하였다. 상기 용액을 실온으로 승온시키고, 3,3-디메틸사이클로헥산온(5.5㎖)을 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 나트륨 아세테이트의 0℃ 용액(물 50㎖ 중의 25g)에 의해 켄칭시켰다. 수성 층을 에테르(3×200㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 건조시켰다.
실시예 318F
2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔카브알데하이드
1ℓ 환저 플라스크에 물(100㎖) 중의 실시예 324E(6.8g), 4-클로로페닐보론산(6.5g) 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.2g)를 가하여 현탁액을 수득하였다. 탄산칼륨(15g) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(10g)를 첨가하였다. 진공 및 질소 처리에 의해 탈기시킨 후, 상기 혼합물을 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실리카 겔을 통해 여과한 후, 에테르(4×200㎖)를 사용하여 생성물을 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 농축하고, 실리카 상에서 0 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 318G
메틸 2-(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 318D(9.0g)의 디클로로메탄(75㎖) 중 용액에 실시예 318F(7.40g)를 디클로로메탄(25㎖) 중의 용액으로서 첨가하였다. 상기 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(7.89g)를 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 포화 NaHCO3(100㎖)로 켄칭시키고, 디클로로메탄(3×100㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 10% 내지 75% 에틸 아세테이트/헥산의 구배(유속= 90㎖/분)로 40분에 걸쳐 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피(Reveleris 330g)에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 318H
2-(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 318G(12.5g)의 테트라하이드로푸란(50㎖) 및 메탄올(25㎖) 중 용액에 수산화리튬(1.0M, 52.5㎖)을 첨가하고, 상기 반응물을 55℃로 가열하였다. 상기 반응물을 4시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 디클로로메탄(300㎖) 및 물(50㎖)로 희석시키고, 1N 수성 HCl(1.0M, 50㎖)로 켄칭시켰다. 유기 층을 분리시키고, 염수(100㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 318I
3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)벤젠설폰아미드
4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(2.18g), (테트라하이드로피란-4-일)메틸아민(1.14g) 및 트리에틸아민(1g)을 테트라하이드로푸란(30㎖) 중에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, NaH2PO4 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 상기 생성물을 에틸 아세테이트로부터 연화시켰다.
실시예 318J
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 318H(7.18g), 실시예 318I(3.89g) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(4.53g)의 현탁액을 디클로로메탄(50㎖) 중에서 15분 동안 함께 교반하였다. N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(3.55g)를 한번에 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 질소 분위기하에 36시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 디클로로메탄(250㎖)으로 희석시키고, 포화 염화암모늄(3×200㎖)으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 조악한 물질을 실리카 겔 컬럼(Reveleris 330g) 위에 로딩하고, 0.5% 내지 2.5%의 구배(유속= 120㎖/분)를 사용하여 45분에 걸쳐 용리시켰다. 생성물을 함유한 분획들을 합하고 농축시켰다. 아세토니트릴(100㎖)을 첨가하고, 생성물을 온화하게 가열하면서 용해시켰다. 상기 용액을 냉각시키고, 수득된 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴(20㎖)로 세척하고, 85℃의 진공 오븐에서 2일간 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 319
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(4-{[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 319A
4-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일아미노)-3-니트로-벤젠설폰아미드
표제 화합물은 실시예 140A에서 3급-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트 대신 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민을 사용하여 제조하였다.
실시예 319B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(4-{[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 154E를, 실시예 1G 대신 실시예 319A를 사용하여 제조하였다.
실시예 320
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일)옥시]벤즈아미드
실시예 320A
트랜스-2-(3-클로로-1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(4-(4-모르폴리노사이클로헥실아미노)-3-니트로페닐설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 266D를, 실시예 1G 대신 실시예 205A를 사용하여 제조하였다.
실시예 320B
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일)옥시]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 267에서 실시예 265E 대신 실시예 320A를 사용하여 제조하였다.
실시예 321
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일)옥시]벤즈아미드
실시예 321A
2-(3-클로로-1H-인돌-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(4-(2-메톡시에틸아미노)-3-니트로페닐설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 266D를, 실시예 1G 대신 실시예 263A를 사용하여 제조하였다.
실시예 321B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일)옥시]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 267에서 실시예 265E 대신 실시예 321A를 사용하여 제조하였다.
실시예 322
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-에티닐-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
실시예 322A
6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-5-((트리이소프로필실릴)에티닐)피리딘-3-설폰아미드
실시예 301B(0.176g), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.176g), 요오드화구리(I)(0.010g), N,N-디메틸아세트아미드(2.5㎖) 및 트리에틸아민(0.105㎖)을 합하고, 질소로 플러싱하고, 2분 동안 교반하였다. (트리이소프로필)아세틸렌(0.135㎖)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 다시 질소로 플러싱하고, 밤새 60℃로 가열하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 상에서 용리액으로서 헥산 중의 10 내지 30% 에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다.
실시예 322B
5-에티닐-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
테트라하이드로푸란(3㎖) 중의 실시예 322A(0.205g)를 주위 온도에서 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(테트라하이드로푸란 중 1M)(0.906㎖)로 처리하고, 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 추가의 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(테트라하이드로푸란 중 1M)(1.8㎖)를 첨가하고, 상기 혼합물을 45분 동안 40℃로 가열하였다. 고체 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(0.253g)를 첨가하고, 30분 동안 계속 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 농축한 후, 실리카 겔 상에서 디클로로메탄 중의 0 내지 2% 메탄올을 용리액으로 사용하여 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다.
실시예 322C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-에티닐-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 154E를, 실시예 1G 대신 실시예 322B를 사용하여 제조하였다.
실시예 323
4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-에티닐-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 277B를, 실시예 1G 대신 실시예 322B를 사용하여 제조하였다.
실시예 324
트랜스-2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 324A
메틸 4-플루오로-2-(6-니트로피리딘-3-일옥시)벤조에이트
메틸 4-플루오로-2-하이드록시벤조에이트(23.5g) 및 2-니트로-5-클로로피리딘(21.9g)의 N,N-디메틸포름아미드(120㎖) 중 용액에 탄산세슘(45g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(800㎖)로 희석시키고, 물(3x) 및 염수로 세척하였다. Na2SO4로 건조시키고 여과한 후, 용매를 진공 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(2% 에틸 아세테이트/디클로로메탄)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 324B
메틸 2-(6-아미노피리딘-3-일옥시)-4-플루오로벤조에이트
실시예 324A(12.995g) 및 메탄올(150㎖)을 250㎖ SS 압력 병에서 Ra-Ni(물 습윤)(6.50g)에 첨가하고, 30psi 및 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 나일론 막을 통해 여과하고 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 324C
메틸 2-(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일옥시)-4-플루오로벤조에이트
실시예 324B(3.0g) 및 1-클로로피롤리딘-2,5-디온(1.680g)을 실온에서 질소하에 N,N-디메틸포름아미드(30㎖) 중에서 16시간 동안 함께 교반하였다. 상기 반응물을 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석시키고, 물(75㎖) 및 염수(75㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 5% 내지 35% 에틸 아세테이트/헥산의 구배(유속= 40㎖/분)로 40분에 걸쳐 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피(GraceResolv 80g)에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 324D
메틸 2-(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일옥시)-4-(피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 324C(8.90g) 및 피페라진(10.34g)의 디메틸설폭사이드(100㎖) 중 용액을 85℃로 가열하였다. 3시간 동안 교반한 후, 상기 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(400㎖)로 희석시키고, 물(2×250㎖) 및 염수(250㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 324E
2-클로로-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔카브알데하이드
250㎖ 환저 플라스크에 디클로로메탄(30㎖) 중의 N,N-디메틸포름아미드(3.5㎖)를 가하였다. 상기 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 포스포릴 트리클로라이드(4㎖)를 적가하였다. 상기 용액을 실온으로 승온시키고, 3,3-디메틸사이클로헥산온(5.5㎖)을 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 나트륨 아세테이트의 0℃ 용액(물 50㎖ 중의 25g)으로 켄칭시켰다. 수성 층을 에테르(3×200㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 진공 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 324F
2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔카브알데하이드
1ℓ 환저 플라스크에 물(100㎖) 중의 실시예 324E(6.8g), 4-클로로페닐보론산(6.5g) 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.2g)를 가하여 현탁액을 수득하였다. 탄산칼륨(15g) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(10g)를 첨가하였다. 진공 및 질소 처리에 의해 탈기시킨 후, 상기 혼합물을 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실리카 겔을 통해 여과한 후, 에테르(4×200㎖)를 사용하여 생성물을 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 농축하고, 실리카 상에서 0 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 324G
메틸 2-(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 324D(9.0g)의 디클로로메탄(75㎖) 중 용액에 실시예 324F(7.40g)를 디클로로메탄(25㎖) 중의 용액으로서 첨가하였다. 상기 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(7.89g)를 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 포화 NaHCO3(100㎖)로 켄칭시키고, 디클로로메탄(3×100㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 0% 내지 75% 에틸 아세테이트/헥산의 구배(유속= 90㎖/분)로 40분에 걸쳐 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피(Reveleris 330g)에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 324H
2-(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 324G(12.5g)의 테트라하이드로푸란(50㎖) 및 메탄올(25㎖) 중 용액에 수산화리튬(1.0M, 52.5㎖)을 첨가하고, 상기 반응물을 55℃로 가열하였다. 상기 반응물을 4시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 디클로로메탄(300㎖) 및 물(50㎖)로 희석시키고, 1N 수성 HCl(1.0M, 50㎖)로 켄칭시켰다. 유기 층을 분리시키고, 염수(100㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 324I
3급-부틸 트랜스-4-모르폴리노사이클로헥실카바메이트
3급-부틸 트랜스-4-아미노사이클로헥실카바메이트(20.32g), 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄(14.30㎖) 및 트리에틸아민(33.0㎖)의 N,N-디메틸포름아미드(200㎖) 중 용액을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하고, 상기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 탄산나트륨 용액(15% 수성)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 324J
트랜스-4-모르폴리노사이클로헥산아민 비스 하이드로클로라이드
실시예 324I(19.2g)의 디클로로메탄(100㎖) 중 용액에 HCl(100㎖, 디옥산 중 4M)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에테르로 희석시키고, 고체 염을 여과 제거하고, 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 324K
4-(트랜스-4-모르폴리노사이클로헥실아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 324J(1.00g) 및 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(0.90g)의 테트라하이드로푸란(15㎖) 중 현탁액에 디이소프로필에틸아민(4.75㎖)을 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 여과하고, 상기 고체를 디클로로메탄으로 세척하였다. 상기 반응 혼합물을 상기 세척액과 합하고 농축하였다. 수득된 고체를 디클로로메탄으로 연화시키고 여과하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 324L
트랜스-2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 324H(0.72g), 실시예 324K(0.48g), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카보디이미드 하이드로클로라이드(0.36g) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(0.45g)의 현탁액을 디클로로메탄(5㎖) 중에서 교반하였다. 1시간 후, N,N-디메틸포름아미드(10방울)를 첨가하고, 상기 반응물을 밤새 교반하였다. 추가량의 N,N-디메틸포름아미드(2㎖) 및 디클로로메탄(5㎖)을 상기 반응물에 첨가하고, 추가로 24시간 동안 계속 교반하였다. 상기 반응물을 실리카 겔(Reveleris 330g) 위에 로딩하고, 0.5% 내지 7.5% 메탄올/디클로로메탄의 구배(유속= 100㎖/분)를 사용하여 40분에 걸쳐 용리시켰다. 수득된 고체를 60℃에서 1시간 동안 아세토니트릴로 연화시키고, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 75℃의 진공 오븐에서 밤새 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 326
N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
실시예 326A
5-클로로-6-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물은 실시예 305B에서 실시예 305A 대신 실시예 303A를, (1,3-디옥산-4-일)메탄올 대신 실시예 296C를 사용하여 제조하였다.
실시예 326B
N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 137에서 실시예 122C 대신 실시예 154E를, 실시예 11A 대신 실시예 326A를 사용하여 제조하였다.
실시예 327
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 및 실시예 1G 대신 각각 실시예 154E 및 실시예 65A를 사용하여 제조하였다.
실시예 328
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-에틸모르폴린-3-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
실시예 328A
(4-에틸모르폴린-3-일)메탄올
N,N-디메틸포름아미드 중의 모르폴린-3-일메탄올(500㎎) 및 요오도에탄(666㎎)을 K2CO3(1.1g)로 밤새 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 328B
4-((4-에틸모르폴린-3-일)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물은 (1,4-디옥산-2-일)메탄올을 실시예 328A로 대체하여 실시예 285A에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 328C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-에틸모르폴린-3-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 110E 및 실시예 1G를 각각 실시예 154E 및 실시예 328B로 대체하여 실시예 110F에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 329
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(3-니트로-4-{[(3S)-1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-3-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 329A
(S)-3급-부틸 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-3-일카바메이트
표제 화합물은 실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 디하이드로-2H-피란-4(3H)-온을, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 피페리딘-3-일카바메이트를 사용하여 제조하였다.
실시예 329B
(S)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-3-아민
표제 화합물은 실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 329A를 사용하여 제조하였다.
실시예 329C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(3-니트로-4-{[(3S)-1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페리딘-3-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 240B에서 2-아미노-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄올 대신 실시예 329B를 사용하여 제조하였다.
실시예 330
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 318H를, 실시예 1G 대신 실시예 296D를 사용하여 제조하였다.
실시예 331
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
실시예 331A
3-니트로-4-(디옥시도티오모르폴리노아미노)벤젠설폰아미드
표제 화합물은 실시예 4A에서 3-(N-모르폴리닐)-1-프로필아민 대신 4-아미노티오모르폴린-1,1-디옥사이드를 사용하여 제조하였다.
실시예 331B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 154E를, 실시예 1G 대신 실시예 331A를 사용하여 제조하였다.
실시예 332
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 332A
3-니트로-4-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸아미노)벤젠설폰아미드
표제 화합물은 실시예 4A에서 3-(N-모르폴리닐)-1-프로필아민 대신 2-아미노메틸-테트라하이드로푸란을 사용하여 제조하였다.
실시예 332B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 154E를, 실시예 1G 대신 실시예 332A를 사용하여 제조하였다.
실시예 333
트랜스-N-({5-브로모-6-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)옥시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
실시예 333A
트랜스-4-모르폴리노사이클로헥산올
트랜스-4-아미노사이클로헥산올(0.5g), 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄(1.07g) 및 트리에틸아민(2.42㎖)을 무수 아세토니트릴(20㎖)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 밤새 60℃로 가열하였다. 유기 용매를 진공 제거하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 디클로로메탄 중의 7-10% 메탄올로 용리시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 333B
트랜스-5-브로모-6-(4-모르폴리노사이클로헥실옥시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물은 실시예 305B에서 (1,4-디옥산-2-일)메탄올 대신 실시예 333A를 사용하여 제조하였다.
실시예 333C
트랜스-N-({5-브로모-6-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)옥시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 154E를, 실시예 1G 대신 실시예 333B를 사용하여 제조하였다.
실시예 334
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(디사이클로프로필아미노)사이클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
실시예 334A
3급-부틸 (트랜스)-4-(디사이클로프로필아미노)사이클로헥실카바메이트
3급-부틸 (트랜스)-4-아미노사이클로헥실카바메이트(1g), 분자체 3A(1g), 아세트산(2.67㎖), (1-에톡시사이클로프로폭시)트리메틸실란(3.74㎖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.880g)의 건조 메탄올(10㎖) 중 현탁액을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 불용 물질들을 여과하고, 수득된 용액을 수성 NaOH(6M)에 의해 pH 14로 염기성화시키고, 에테르로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 상기 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔 80g, 30 내지 100% 아세톤/헥산)로 정제하여, 생성물을 제공하였다.
실시예 334B
(트랜스)-N1,N1-디사이클로프로필사이클로헥산-1,4-디아민 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
표제 화합물은 실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 334A를 사용하여 제조하였다.
실시예 334C
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(디사이클로프로필아미노)사이클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
실시예 240A(0.14g), 실시예 334B(0.110g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.303㎖)의 디옥산(3㎖) 중 현탁액을 100℃에서 3일간 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고, RP HPLC(C8, 30% 내지 100% CH3CN/물/0.1% TFA)로 정제하였다.
실시예 335
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(3-니트로-4-{[4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)사이클로헥실]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 335A
3급-부틸 (트랜스)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)사이클로헥실카바메이트
표제 화합물은 실시예 1A에서 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 3급-부틸 (트랜스)-4-아미노사이클로헥실카바메이트를, 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 디하이드로-2H-피란-4(3H)-온을 사용하여 제조하였다.
실시예 335B
(트랜스)-N1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)사이클로헥산-1,4-디아민 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
표제 화합물은 실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 335A를 사용하여 제조하였다.
실시예 335C
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(3-니트로-4-{[4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)사이클로헥실]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 334C에서 실시예 334B 대신 실시예 335B를 사용하여 제조하였다.
실시예 336
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(3-니트로-4-{[4-(4-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페라진-1-일)사이클로헥실]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 336A
3급-부틸 4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-카복실레이트
이소프로폭시화티타늄(IV)(16.20㎖) 중에서 24시간 동안 실온에서 교반된 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트(5.15g) 및 디하이드로-2H-피란-4(3H)-온(3.05g)의 용액에 메탄올(5㎖)을 첨가한 후, 붕수소화나트륨(2.092g)을 주의깊게 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 물/NaOH 용액으로 켄칭시키고, 에테르로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하여 생성물을 수득하였다. 상기 조악한 생성물을 후속 단계에 사용하였다.
실시예 336B
1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 336A(3.92g)의 에테르 중 용액에 HCl(25㎖, 에테르 중 2M)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 고체 생성물을 여과하고, 건조시키고, 추가로 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다.
실시예 336C
트랜스-3급-부틸 4-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)사이클로헥실카바메이트
이소프로폭시화티타늄(IV)(2.410㎖) 중에서 24시간 동안 실온에서 교반된 실시예 336B(1g) 및 3급-부틸 4-옥소사이클로헥실카바메이트(0.877g)의 용액에 메탄올(2㎖)을 첨가한 후, 붕수소화나트륨(0.311g)을 주의깊게 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 에테르로 추출하고, 건조시키고, 농축하였다. 상기 조악한 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카 80g, 50% 내지 100% 아세톤/헥산)로 정제하여, 생성물을 제공하였다.
실시예 336D
트랜스-4-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)사이클로헥산아민 트리스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
표제 화합물은 실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 336C를 사용하여 제조하였다.
실시예 336E
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(3-니트로-4-{[4-(4-테트라하이드로-2H-피란-4-일피페라진-1-일)사이클로헥실]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 334C에서 실시예 334B 대신 실시예 336D를 사용하여 제조하였다.
실시예 337
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(4-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 337A
(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸 메탄설포네이트
실시예 296C(1.4g), 메탄설포닐 클로라이드(1.054㎖), 트리에틸아민(2.99㎖) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(0.051g)의 CH2Cl2(20㎖) 중 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 농축하고, 실리카 겔 상에서 용리액으로서 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다.
실시예 337B
2-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온
실시예 337A(1.8g) 및 칼륨 프탈이미드(2.356g)의 N,N-디메틸포름아미드(30㎖) 중 혼합물을 밤새 150℃로 가열하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 상에서 용리액으로서 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다.
실시예 337C
(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민
실시예 337B(1.4g) 및 하이드라진(1.548㎖)의 에탄올(40㎖) 중 혼합물을 밤새 70℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2(200㎖)로 슬러리화시키고, 고체를 여과하여 제거하였다. 상기 여액을 농축하고, 실리카 겔 상에서 용리액으로서 에틸 아세테이트/메탄올/NH4OH(100:5:1)로 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다.
실시예 337D
4-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(0.44g), 실시예 337C(0.266g) 및 트리에틸아민(1.11㎖)의 테트라하이드로푸란(10㎖) 중 혼합물을 밤새 70℃로 가열하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 상에서 용리액으로서 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다.
실시예 337E
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(4-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 154E를, 실시예 1G 대신 실시예 337D를 사용하여 제조하였다.
실시예 338
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-[(4-{[(4-하이드록시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 240A(153㎎), 트랜스-4-(아미노메틸)사이클로헥산올(73.5㎎) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.16㎖)의 디옥산(2㎖) 중 혼합물을 20시간 동안 100℃로 가열하고, 농축하였다. 상기 잔류물을 디메틸설폭사이드-메탄올(1:1)에 용해시키고, 0.1% TFA 물 중의 40% 내지 65% 아세토니트릴로 40분에 걸쳐 용리시키는 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 339
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-({3-[3-(디메틸아미노)프로필]-1H-인돌-4-일}옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 339A
메틸 2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-플루오로벤조에이트
메틸 2,4-디플루오로벤조에이트(1.53g), K3PO4(1.89g) 및 4-하이드록시인돌(1.08g)을 디글라임(12㎖) 중에서 24시간 동안 110℃에서 교반하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 에테르에 부었다. 상기 용액을 1M NaOH 수용액으로 3회 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 이어서, 상기 용액을 농축하고, 조악한 생성물을 실리카 겔 상에서 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하였다.
실시예 339B
메틸 2-(1H-인돌-4-일옥시)-4-(피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 339A(1425㎎), 피페라진(452㎎) 및 HK2PO4(958㎎)를 디메틸설폭사이드(20㎖) 중에서 24시간 동안 140℃에서 교반하였다. 상기 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 3회 세척하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 상기 조악한 생성물을 실리카 겔 상에서 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배로 크로마토그래피하였다.
실시예 339C
메틸 2-(3-브로모-1H-인돌-4-일옥시)-4-(피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 339B(1g)의 디클로로메탄(50㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(5㎖) 중 용액을 얼음욕에서 냉각시켰다. N-브로모석신이미드(0.582g)를 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도로 승온시키면서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 농축하고, 조악한 생성물을 실리카 겔 상에서 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배로 크로마토그래피하였다.
실시예 339D
3급-부틸 3-브로모-4-(5-(4-(3급-부틸옥시카보닐)피페라진-1-일)-2-(메톡시카보닐)페녹시)-1H-인돌-1-카복실레이트
실시예 339C(388㎎) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(590㎎)를 아세토니트릴(20㎖)과 디클로로메탄(20㎖)의 혼합물에 용해시켰다. N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.165㎖)을 첨가한 후, N,N-디메틸피리딘-4-아민(33.0㎎)을 첨가하고, 상기 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 농축하고, 조악한 생성물을 실리카 겔 플러그 상에서 헥산 중의 15% 에틸 아세테이트로 정제하였다.
실시예 339E
E(E)-3급-부틸 4-(3-(3-(3-(디메틸아미노)프로프-1-에닐)-1H-인돌-4-일옥시)-4-(메톡시카보닐)페닐)피페리진-1-카복실레이트
1,2-디메톡시에탄(3.0㎖)과 물(1.5㎖)의 혼합물 중의 실시예 339D(175㎎), (E)-N,N-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프로프-2-엔-1-아민(103㎎), 탄산나트륨(73.5㎎) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(9.74㎎)의 혼합물을 CEM 디스커버 마이크로웨이브 반응기에서 30분 동안 150℃로 가열하였다. 상기 반응물을 염수와 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 조악한 생성물을 실리카 겔 상에서 7N 메탄올성 암모니아/메틸렌 클로라이드 구배로 정제하였다.
실시예 339F
3급-부틸 4-(3-(3-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-인돌-4-일옥시)-4-(메톡시카보닐)페닐)피페리진-1-카복실레이트
실시예 339E(715㎎) 및 5% 탄소 담지 팔라듐(143㎎)의 메탄올(20㎖) 중 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 30psi에서 수소화시켰다. 상기 반응 혼합물을 여과 및 농축하고, 조악한 생성물을 실리카 겔 상에서 7N 메탄올성 암모니아/메틸렌 클로라이드로 크로마토그래피하였다.
실시예 339G
메틸 2-(3-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-인돌-4-일옥시)-4-(피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 339F(484㎎)의 디클로로메탄(22㎖) 중 용액을 얼음욕에서 냉각시키고, 2,2,2-트리플루오로아세트산(11㎖)을 첨가하였다. 상기 반응물을 2시간 동안 교반하고, 농축하고, 조악한 생성물을 실리카 겔 상에서 7N 메탄올성 암모니아/메틸렌 클로라이드로 크로마토그래피하였다.
실시예 339H
메틸 4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-인돌-4-일옥시)벤조에이트
실시예 339G(285㎎) 및 실시예 60D(171㎎)의 디클로로메탄(20㎖) 중 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(208㎎)를 수분에 걸쳐 분할 첨가하였다. 상기 반응물을 주위 온도에서 72시간 동안 교반하고, 중탄산나트륨 포화 수용액(100㎖)을 서서히 첨가하여 켄칭시키고, 메틸렌 클로라이드(75㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 조악한 생성물을 실리카 겔 상에서 7N 메탄올성 암모니아/메틸렌 클로라이드로 정제하였다.
실시예 339I
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-인돌-4-일옥시)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 399H를 사용하여 제조하였다.
실시예 399J
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-({3-[3-(디메틸아미노)프로필]-1H-인돌-4-일}옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 339I를 사용하여 제조하였다.
실시예 340
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-({3-[3-(디메틸아미노)프로필]-1H-인돌-4-일}옥시)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 339I를, 실시예 1G 대신 실시예 184A를 사용하여 제조하였다.
실시예 341
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로프로필-4-플루오로피페리딘-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
실시예 341A
3급-부틸 4-플루오로-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트
0℃에서 테트라하이드로푸란(5㎖) 중의 1-3급-부틸 4-에틸 4-플루오로피페리딘-1,4-디카복실레이트(1.0g)를 1.0N LiAlH4(2.54㎖)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(0.6㎖)을 반응 혼합물에 적가한 후, 2N 수성 NaOH(0.2㎖)를 첨가하였다. 상기 반응물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 상기 고체를 셀라이트 팩을 통해 여과하여 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 상기 여액을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하여 생성물을 수득하였다.
실시예 341B
3급-부틸 4-플루오로-4-((2-니트로-4-설파모일페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 264A에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올 대신 실시예 341A를 사용하여 제조하였다.
실시예 341C
4-((4-플루오로피페리딘-4-일)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물은 실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 341B를 사용하여 제조하였다.
실시예 341D
4-((1-사이클로프로필-4-플루오로피페리딘-4-일)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
메탄올(3㎖) 중의 실시예 341C(0.24g)에 3Å 분자체(0.1g)를 첨가한 후, 아세트산(0.31㎖), (1-에톡시사이클로프로폭시)트리메틸실란(0.64㎖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.148g)를 순차적으로 첨가하였다. 상기 반응물을 환류하에 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 위에 로딩하였다. 건조시킨 후, 상기 컬럼을 에틸 아세테이트/메탄올/NH4OH(100:2:0.2)로 용리시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 341E
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로프로필-4-플루오로피페리딘-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 154E를, 실시예 1G 대신 실시예 341D를 사용하여 제조하였다.
실시예 342
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-4-일]옥시}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 342A
4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1H-벤조트리아졸
테트라하이드로푸란(250㎖) 중의 4-하이드록시벤조트리아졸(5.000g)에 수소화나트륨(60%, 0.932g)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 20분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 3급-부틸디메틸클로로실란(5.860g)을 첨가하고, 용액을 실온으로 승온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 추가의 수소화나트륨(60%, 0.500g)을 첨가하고, 용액을 15분 동안 교반하고, 추가의 3급-부틸디메틸클로로실란(3.000g)을 첨가하고, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 용액을 포화 수성 염화암모늄에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 상에서 20 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 342B
4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-(4-메톡시-벤질)-1H-벤조트리아졸
디메틸포름아미드(40㎖) 중의 실시예 342A(2.00g)에 수소화나트륨(60%, 0.353g)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 10분 동안 혼합하고, 4-메톡시벤질 클로라이드(1.382g)를 첨가하였다. 상기 용액을 16시간 동안 80℃로 가열하고, 냉각시키고, 물에 첨가하고, 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 추출하였다. 상기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 상에서 10% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 342C
1-(4-메톡시-벤질)-1H-벤조트리아졸-4-올
실시예 342B(2.59g)의 테트라하이드로푸란(40㎖) 중 용액에 테트라암모늄 플루오라이드(테트라하이드로푸란 중 1M, 21.03㎖)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 2시간 동안 혼합하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 용액을 실리카 겔 패드 상에서 진공 여과하였다. 상기 여액을 농축하고, 실리카 겔 상에서 35% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 342D
4-플루오로-2-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-벤조트리아졸-4-일옥시]-벤조산 메틸 에스테르
실시예 342C(990㎎) 및 메틸 2,4-디플루오로벤조에이트(734㎎)의 디글라임(40㎖) 중 용액에 3급-부톡시화칼륨(테트라하이드로푸란 중 1M, 4.07㎖)을 첨가하였다. 상기 용액을 16시간 동안 100℃로 가열하고, 냉각시키고, 포화 염화암모늄에 첨가하고, 70% 에틸 아세테이트/헥산으로 추출하였다. 상기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 상에서 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 342E
2-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-벤조트리아졸-4-일옥시]-4-피페라진-1-일-벤조산 메틸 에스테르
실시예 342D(650㎎)의 디메틸설폭사이드(12㎖) 중 용액에 피페라진(618㎎)을 첨가하였다. 상기 용액을 1시간 동안 100℃로 가열하고, 냉각시키고, 디클로로메탄에 첨가하고, 물로 3회 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 제거하였다.
실시예 342F
4-{4-[2-(4-클로로-페닐)-4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐메틸]-피페라진-1-일}-2-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-벤조트리아졸-4-일옥시]-벤조산 메틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 실시예 60D를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 342E를 사용하여 제조하였다.
실시예 342G
4-{4-[2-(4-클로로-페닐)-4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐메틸]-피페라진-1-일}-2-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-벤조트리아졸-4-일옥시]-벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 342F를 사용하여 제조하였다.
실시예 342H
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-4-일]옥시}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 342G를 사용하여 제조하였다.
실시예 343
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 318H를, 실시예 1G 대신 실시예 184A를 사용하여 제조하였다.
실시예 344
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-(1,4-디옥산-2-일메톡시)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 318H를, 실시예 1G 대신 실시예 285A를 사용하여 제조하였다.
실시예 345
트랜스-2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 345A
(4-메톡시사이클로헥실)메탄아민
에탄올(10㎖) 중의 (4-메톡시페닐)메탄아민(1g)을 50℃에서 16시간 동안 H2 분위기(500psi)하에 5% Rh-Al2O3(99.8㎎)로 처리하였다. 추가의 5% Rh-Al2O3(0.4g)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 H2 분위기(500psi)하에 교반하였다. 불용성 물질을 여과하고, 여액을 농축하여 시스 및 트랜스 생성물의 혼합물을 오일로서 제공하고, 이것을 추가로 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다.
실시예 345B
4-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(20㎖) 중의 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(1.098g) 및 실시예 345A(1g)를 디이소프로필에틸아민(0.871㎖)으로 밤새 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하고, 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산 중의 40 내지 55% 아세토니트릴로 25분에 걸쳐 용리시켜 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 345C
트랜스-2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 110E 및 실시예 1G를 각각 실시예 318H 및 실시예 345B로 대체하여 실시예 110F에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 346
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,4-디옥산-2-일메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 318H를, 실시예 1G 대신 실시예 291A를 사용하여 제조하였다.
실시예 347
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 347A
4-(3-모르폴리노프로필아미노)-3-(트리플루오로메틸설포닐)벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(15㎖) 중의 3-모르폴리노프로판-1-아민(376㎎), 실시예 131C(800㎎) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(1.4㎖)을 3시간 동안 55℃로 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 347B
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 318H를, 실시예 1G 대신 실시예 347A를 사용하여 제조하였다.
실시예 348
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 348A
4-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-3-(트리플루오로메틸설포닐)벤젠설폰아미드
실시예 296C(0.500g)의 테트라하이드로푸란(5㎖) 중 용액에 수소화나트륨(0.596g)을 첨가하였다. 테트라하이드로푸란(25㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 실시예 131C(1.145g)를 테트라하이드로푸란(5㎖) 중의 용액으로서 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 상기 반응물을 1N 수성 HCl(50㎖)과 디클로로메탄(200㎖) 사이에 분배시켰다. 디클로로메탄 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 수득된 고체를 실리카 겔(Reveleris 80g) 상에서 0.5% 내지 7.5% 메탄올/디클로로메탄의 구배(유속= 40㎖/분)로 30분에 걸쳐 용리시키는 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 348B
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 318H를, 실시예 1G 대신 실시예 348A를 사용하여 제조하였다.
실시예 349
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 110F에서 실시예 1G 대신 실시예 326A를, 실시예 110E 대신 실시예 318H를 사용하여 제조하였다.
실시예 350
2-[(6-아미노-5-브로모피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 350A
메틸 2-(6-아미노-5-브로모피리딘-3-일옥시)-4-플루오로벤조에이트
실시예 318B(1.6g)의 N,N-디메틸포름아미드(50㎖) 중 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, N-브로모석신이미드(1.195g)의 N,N-디메틸포름아미드(10㎖) 중 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 빙냉 NaHCO3 포화 수용액으로 켄칭시켰다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 조악한 물질을 30 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산으로 플래시 컬럼 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 350B
메틸 2-(6-아미노-5-브로모피리딘-3-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3A 대신 실시예 350A를 사용하여 제조하였다.
실시예 350C
2-(6-아미노-5-브로모피리딘-3-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 38H에서 실시예 38G 대신 실시예 350B를 사용하여 제조하였다.
실시예 350D
2-[(6-아미노-5-브로모피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 110F에서 실시예 110E 대신 실시예 350C를 사용하여 제조하였다.
실시예 351
2-아미노-5-(5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)아미노]카보닐}페녹시)니코틴아미드
실시예 351A
메틸 2-(6-아미노-5-시아노피리딘-3-일옥시)-4-플루오로벤조에이트
실시예 350A(150㎎), 시안화아연(28㎎) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(61㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(0.5㎖)에 용해시키고, N2로 3회 플러싱하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 120℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 상을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 조악한 물질을 실리카 겔 상에서 2.5 내지 5% 메탄올/디클로로메탄으로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 351B
메틸 2-(6-아미노-5-시아노피리딘-3-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3A 대신 실시예 351A를 사용하여 제조하였다.
실시예 351C
2-(6-아미노-5-카바모일피리딘-3-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 38H에서 실시예 38G 대신 실시예 351B를 사용하여 제조하였다.
실시예 351D
2-아미노-5-(5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)아미노]카보닐}페녹시)니코틴아미드
표제 화합물은 실시예 110F에서 실시예 110E 대신 실시예 351C를 사용하여 제조하였다.
실시예 352
2-[(6-아미노-5-시아노피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 352A
2-(6-아미노-5-시아노피리딘-3-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 38H에서 실시예 38G 대신 실시예 351B를 사용하여 제조하였다.
실시예 352B
2-[(6-아미노-5-시아노피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 110F에서 실시예 110E 대신 실시예 352A를 사용하여 제조하였다.
실시예 353
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 353A
(R)-3급-부틸 1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일카바메이트
(R)-3급-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트(500㎎)를 20㎖ 바이알 안에서 1,1-디플루오로-2-요오도에탄(618㎎) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(1.4㎖)과 함께 N,N-디메틸포름아미드(6㎖) 중에 합하였다. 상기 반응물을 48시간 동안 70℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 중의 0 내지 5% 메탄올의 구배로 용리시키는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 353B
(R)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-아민
표제 화합물은 실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 353A를 사용하여 제조하였다.
실시예 353C
(R)-4-(1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물은 실시예 4A에서 3-(N-모르폴리닐)-1-프로필아민 대신 실시예 353B를 사용하여 제조하였다.
실시예 353D
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 318H를, 실시예 1G 대신 실시예 353C를 사용하여 제조하였다.
실시예 354
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 318H를, 실시예 1G 대신 실시예 131D를 사용하여 제조하였다.
실시예 355
2-{[6-(아세틸아미노)피리딘-3-일]옥시}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 355A
메틸 2-(6-아미노피리딘-3-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3A 대신 실시예 318B를 사용하여 제조하였다.
실시예 355B
메틸 2-(6-아세트아미도피리딘-3-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 355A(200㎎)를 무수 테트라하이드로푸란(5㎖)에 용해시킨 후, 트리에틸아민(0.15㎖) 및 아세틸 클로라이드(0.3㎖)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 제거하였다. 상기 잔류물을 20 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산으로 플래시 컬럼 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 355C
2-(6-아세트아미도피리딘-3-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 38H에서 실시예 38G 대신 실시예 355B를 사용하여 제조하였다.
실시예 355D
2-{[6-(아세틸아미노)피리딘-3-일]옥시}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 110F에서 실시예 110E 대신 실시예 355C를 사용하여 제조하였다.
실시예 356
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-({6-[(메틸설포닐)아미노]피리딘-3-일}옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 356A
메틸 4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(6-(메틸설폰아미도)피리딘-3-일옥시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 355B에서 아세틸 클로라이드 대신 메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 제조하였다.
실시예 356B
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(6-(메틸설폰아미도)피리딘-3-일옥시)벤조산
표제 화합물은 실시예 38H에서 실시예 38G 대신 실시예 356A를 사용하여 제조하였다.
실시예 356C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-({6-[(메틸설포닐)아미노]피리딘-3-일}옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 110F에서 실시예 110E 대신 실시예 356B를 사용하여 제조하였다.
실시예 357
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({(3R)-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피롤리딘-3-일}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
실시예 357A
(R)-1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)피롤리딘-3-아민
(R)-3급-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트(0.500g) 및 1,3-디플루오로프로판-2-온(0.278g)의 디클로로메탄(5㎖) 중 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.853g)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 상기 반응물을 NaHCO3 포화 용액(5㎖)으로 켄칭시켰다. 상기 생성물을 디클로로메탄(25㎖)으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 수득된 조악한 물질을 HCl(디옥산 중 4.0M, 4㎖) 및 메탄올(1㎖)로 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 357B
(R)-4-(1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)피롤리딘-3-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(3.0㎖) 중의 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(0.272g) 및 (R)-1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)피롤리딘-3-아민(0.195g)에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.512㎖)을 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 교반하였다. 6시간 동안 교반한 후, 상기 반응물을 농축하고, 실리카 겔(Reveleris 40g) 위에 로딩하고, 상기 생성물을 30분에 걸쳐 25% 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 357C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({(3R)-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피롤리딘-3-일}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 154E를, 실시예 1G 대신 실시예 357B를 사용하여 제조하였다.
실시예 358
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 318H를, 실시예 1G 대신 실시예 65A를 사용하여 제조하였다.
실시예 359
2-[(6-아미노-5-브로모피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 110F에서 실시예 110E 대신 실시예 350C를, 실시예 1G 대신 실시예 184A를 사용하여 제조하였다.
실시예 360
2-[(6-아미노-5-브로모피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 110F에서 실시예 110E 대신 실시예 350C를, 실시예 1G 대신 실시예 296D를 사용하여 제조하였다.
실시예 361
2-[(6-아미노-5-브로모피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,4-디옥산-2-일메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 110F에서 실시예 110E 대신 실시예 350C를, 실시예 1G 대신 실시예 291A를 사용하여 제조하였다.
실시예 362
2-[(6-아미노-5-메틸피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 362A
메틸 2-(6-아미노-5-메틸피리딘-3-일옥시)-4-플루오로벤조에이트
실시예 350A(260㎎), 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀(25㎎) 및 팔라듐(II) 아세테이트(7㎎)를 무수 테트라하이드로푸란(2㎖)에 현탁시켰다. 상기 혼합물을 N2로 3회 플러싱하고, 실온에서 5분 동안 교반한 후, 메틸아연(II) 클로라이드(0.45㎖)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 상을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 잔류물을 60 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산으로 플래시 컬럼 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 362B
메틸 2-(6-아미노-5-메틸피리딘-3-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3A 대신 실시예 362A를 사용하여 제조하였다.
실시예 362C
2-(6-아미노-5-메틸피리딘-3-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 38H에서 실시예 38G 대신 실시예 362B를 사용하여 제조하였다.
실시예 362D
2-[(6-아미노-5-메틸피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 110F에서 실시예 110E 대신 실시예 362C를 사용하여 제조하였다.
실시예 363
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 318H를, 실시예 1G 대신 실시예 337D를 사용하여 제조하였다.
실시예 364
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-옥세탄-3-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 364A
3급-부틸 1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일카바메이트
표제 화합물은 실시예 1A에서 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 3급-부틸 피페리딘-4-일카바메이트를, 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 옥세탄-3-온을 사용하여 제조하였다.
실시예 364B
1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-아민
표제 화합물은 실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 364A를 사용하여 제조하였다.
실시예 364C
3-니트로-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
표제 화합물은 실시예 41A에서 1-이소프로필피페리디닐-4-아민 대신 실시예 364B를 사용하여 제조하였다.
실시예 364D
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-옥세탄-3-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 318H를, 실시예 1G 대신 실시예 364C를 사용하여 제조하였다.
실시예 365
2-[(6-아미노-5-이소프로필피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 365A
메틸 2-(6-아미노-5-이소프로필피리딘-3-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 362A에서 실시예 350A 대신 실시예 350B를, 메틸아연(II) 클로라이드 대신 이소프로필아연(II) 클로라이드를 사용하여 제조하였다.
실시예 365B
2-(6-아미노-5-이소프로필피리딘-3-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 38H에서 실시예 38G 대신 실시예 365A를 사용하여 제조하였다.
실시예 365C
2-[(6-아미노-5-이소프로필피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 110F에서 실시예 110E 대신 실시예 365B를 사용하여 제조하였다.
실시예 366
2-[(6-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 366A
메틸 2-(6-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 362A에서 실시예 350A 대신 실시예 350B를, 메틸아연(II) 클로라이드 대신 사이클로프로필아연(II) 클로라이드를 사용하여 제조하였다.
실시예 366B
2-(6-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 38H에서 실시예 38G 대신 실시예 366A를 사용하여 제조하였다.
실시예 366C
2-[(6-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 110F에서 실시예 110E 대신 실시예 366B를 사용하여 제조하였다.
실시예 367
트랜스-2-[(6-아미노-5-브로모피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 110F에서 실시예 110E 대신 실시예 350C를, 실시예 1G 대신 실시예 345B를 사용하여 제조하였다.
실시예 368
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-4-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 368A
메틸 4-플루오로-2-(3-플루오로-2-니트로페녹시)벤조에이트
메틸 4-플루오로-2-하이드록시벤조에이트(1.225g)의 무수 테트라하이드로푸란(25㎖) 중 용액에 3급-부톡시화칼륨(0.808g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 1,3-디플루오로-2-니트로벤젠(0.955g)의 테트라하이드로푸란(6㎖) 중 용액을 적가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 1시간, 이어서 80℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(40㎖)로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서 헥산 중의 25% 에틸 아세테이트로 용리시켜 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 368B
메틸 2-(3-(비스(4-메톡시페닐)메틸아미노)-2-니트로페녹시)-4-플루오로벤조에이트
실시예 368A(1.33g), 비스(4-메톡시페닐)메탄아민(1.046g) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(1.127㎖)의 무수 1-메틸-2-피롤리디논(20㎖) 중 용액을 120℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물(100㎖)에 흡수시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 잔류물을 실리카 상에 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 헥산 중의 25% 에틸 아세테이트로 용리시키는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 368C
메틸 2-(2-아미노-3-(비스(4-메톡시페닐)메틸아미노)페녹시)-4-플루오로벤조에이트
실시예 368B(1.1g)의 메탄올 중 용액을 실온에서 60psi의 H2에서 라니 Ni로 수소화시켰다. 여과된 용액을 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 368D
메틸 2-(1-(비스(4-메톡시페닐)메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일옥시)-4-플루오로벤조에이트
실시예 368C(0.58g) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.804㎖)의 디클로로메탄(8㎖) 중 용액을 얼음욕으로 냉각시켰다. 이어서, 톨루엔 중 20중량% 포스겐 용액(0.850㎖)을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 5% 수성 NaHCO3로 세척하였다. 이어서, 이 물질을 실리카 상에 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트로 용리시켜 정제함으로써 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 368E
메틸 2-(1-(비스(4-메톡시페닐)메틸)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일옥시)-4-플루오로벤조에이트
실시예 368D(250㎎)의 무수 N,N-디메틸포름아미드(6㎖) 중 용액에 수소화나트륨(34.1㎎)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 요오도메탄(35.6㎕)을 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(30㎖)로 켄칭시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 368F
메틸 2-(1-(비스(4-메톡시페닐)메틸)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일옥시)-4-(피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 368E(281㎎), 무수 N,N-디메틸포름아미드(6㎖) 및 피페라진(268㎎)을 플라스크에 넣었다. 상기 혼합물을 75℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시켰다. 상기 조악한 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용리시켜 정제함으로써 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 368G
메틸 2-(1-(비스(4-메톡시페닐)메틸)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 368F(275㎎) 및 실시예 60D(169㎎)의 무수 디클로로메탄(5㎖) 중 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(172㎎)를 5분에 걸쳐 수회 분할 첨가하였다. 수득된 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 5% Na2CO3 수용액(10㎖)으로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 조악한 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 헥산 중의 45% 에틸 아세테이트로 용리시켜 정제함으로써 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 368H
2-(1-(비스(4-메톡시페닐)메틸)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
본 실시예는 실시예 38H에서 실시예 38G 대신 실시예 368G를 사용하여 제조하였다.
실시예 368I
2-(1-(비스(4-메톡시페닐)메틸)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드
본 실시예는 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 368H를 사용하여 제조하였다.
실시예 368J
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-4-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 368I(140㎎)의 디클로로메탄(10㎖) 중 용액을 얼음욕으로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(10㎖)을 첨가하였다. 수득된 용액을 실온으로 승온시키고, 48시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연화시켰다. 수득된 고체를 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18 컬럼 및 암모늄 아세테이트로 완충된 물-아세토니트릴 이동상을 갖는 워터스 워터스 프리페러티브(Waters Preparative) LC4000 시스템을 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 369
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-사이클로프로필모르폴린-2-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 369A
3급-부틸 2-((2-니트로-4-설파모일페닐아미노)메틸)모르폴린-4-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 4A에서 3-(N-모르폴리닐)-1-프로필아민 대신 3급-부틸 2-(아미노메틸)모르폴린-4-카복실레이트를 사용하여 제조하였다.
실시예 369B
4-(모르폴린-2-일메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 369A(0.8g)의 메틸렌 클로라이드(10㎖) 및 트리플루오로아세트산(10㎖) 중 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연화시켰다. 수득된 고체를 5% 탄산나트륨 수용액(20㎖)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 농축 건조시키고, 수득된 고체를 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드 용액으로 수회 연화시켰다. 유기 용매를 증발시켜서 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 369C
4-((4-사이클로프로필모르폴린-2-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 369B(0.633g) 및 (1-에톡시사이클로프로폭시)트리메틸실란(1.601㎖)의 무수 메탄올(15㎖) 및 아세트산(1.717㎖) 중 용액을 30분 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.377g)를 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 상기 잔류물을 5% Na2CO3 수용액(25㎖)과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 조악한 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 디클로로메탄 중의 5% 내지 10% 메탄올로 용리시켜 정제함으로써 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 369D
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-사이클로프로필모르폴린-2-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 318H를, 실시예 1G 대신 실시예 369C를 사용하여 제조하였다.
실시예 370
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-사이클로프로필피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 370A
(R)-3급-부틸 1-사이클로프로필피롤리딘-3-일카바메이트
표제 화합물은 실시예 334A에서 3급-부틸 (트랜스)-4-아미노사이클로헥실카바메이트 대신 (R)-3급-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트를 사용하여 제조하였다.
실시예 370B
(R)-1-사이클로프로필피롤리딘-3-아민
표제 화합물은 실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 370A를 사용하여 제조하였다.
실시예 370C
(R)-4-(1-사이클로프로필피롤리딘-3-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물은 실시예 41A에서 1-이소프로필피페리디닐-4-아민 대신 실시예 370B를 사용하여 제조하였다.
실시예 370D
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-사이클로프로필피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 318H를, 실시예 1G 대신 실시예 370C를 사용하여 제조하였다.
실시예 371
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({4-플루오로-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피페리딘-4-일}메톡시)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 371A
4-((1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)-4-플루오로피페리딘-4-일)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 341C(0.100g) 및 1,3-디플루오로프로판-2-온(0.025g)의 디클로로메탄(2㎖) 중 현탁액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.071g)를 첨가하였다. 15분 후, 주황색 용액이 수득될 때까지 N,N-디메틸포름아미드를 적가하였다(약 15방울). 밤새 교반한 후, 추가의 1,3-디플루오로프로판-2-온 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 첨가하였다. 3시간 후, 상기 반응물을 실리카 겔(Reveleris 40g) 위에 로딩하고, 30분에 걸쳐 0.5 내지 5% 메탄올/디클로로메탄의 구배(유속= 40㎖/분)로 용리시켜 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 371B
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({4-플루오로-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피페리딘-4-일}메톡시)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 318H를, 실시예 1G 대신 실시예 371A를 사용하여 제조하였다.
실시예 372
3급-부틸 6-브로모-4-(5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)아미노]카보닐}페녹시)피리딘-2-일카바메이트
실시예 372A
2-(2,6-디브로모-피리딘-4-일옥시)-4-플루오로-벤조산 메틸 에스테르
메틸 4-플루오로-2-하이드록시벤조에이트(2.00g), 2,6-디브로모-4-니트로피리딘(3.65g) 및 탄산세슘(4.21g)의 N,N-디메틸포름아미드(100㎖) 중 용액을 16시간 동안 55℃로 가열하고, 냉각시키고, 물에 첨가하고, 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 상에서 헥산 중의 30 내지 50% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 372B
2-(2-브로모-6-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-4-일옥시)-4-플루오로-벤조산 메틸 에스테르
실시예 372A(1400㎎), 3급-부틸 카바메이트(405㎎) 및 탄산세슘(1689㎎)을 1,4-디옥산(24㎖)에 첨가하였다. 상기 용액을 탈기시키고, 질소로 3회 플러싱하였다. 팔라듐(II) 아세테이트(39㎎) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(200㎎)을 첨가하고, 용액을 2.5시간 동안 80℃로 가열하고, 냉각시키고, 물에 첨가하고, 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 추출하였다. 상기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 상에서 10 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 372C
2-(2-브로모-6-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-4-일옥시)-4-피페라진-1-일-벤조산 메틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 342E에서 실시예 342D 대신 실시예 372B를 사용하여 제조하였다.
실시예 372D
2-(2-브로모-6-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-4-일옥시)-4-{4-[2-(4-클로로-페닐)-4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐메틸]-피페라진-1-일}-벤조산 메틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 실시예 60D를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 372C를 사용하여 제조하였다.
실시예 372E
2-(2-브로모-6-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-4-일옥시)-4-{4-[2-(4-클로로-페닐)-4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐메틸]-피페라진-1-일}-벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 372D를 사용하여 제조하였다.
실시예 372F
3급-부틸 6-브로모-4-(5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)아미노]카보닐}페녹시)피리딘-2-일카바메이트
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 372E를 사용하여 제조하였다.
실시예 373
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(2,6-비스-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-4-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 373A
2-(2,6-비스-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-4-일옥시)-4-플루오로-벤조산 메틸 에스테르
상기 표제 화합물은 실시예 372B가 합성되는 동안에 제조되었다.
실시예 373B
2-(2,6-비스-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-4-일옥시)-4-피페라진-1-일-벤조산 메틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 342E에서 실시예 342D 대신 실시예 373A를 사용하여 제조하였다.
실시예 373C
2-(2,6-비스-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-4-일옥시)-4-{4-[2-(4-클로로-페닐)-4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐메틸]-피페라진-1-일}-벤조산 메틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 실시예 60D를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 373B를 사용하여 제조하였다.
실시예 373D
2-(2,6-비스-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-4-일옥시)-4-{4-[2-(4-클로로-페닐)-4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐메틸]-피페라진-1-일}-벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 373C를 사용하여 제조하였다.
실시예 373E
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(2,6-비스-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-4-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 373D를 사용하여 제조하였다.
실시예 374
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[6-(사이클로프로필아미노)피리딘-3-일]옥시}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 374A
메틸 2-(6-(사이클로프로필아미노)피리딘-3-일옥시)-4-플루오로벤조에이트
표제 화합물은 실시예 377B에서 3급-부틸 카바메이트 대신 사이클로프로필 아민을 사용하여 제조하였다.
실시예 374B
메틸 2-(6-(사이클로프로필아미노)피리딘-3-일옥시)-4-(피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 377F에서 실시예 377E 대신 실시예 374A를 사용하여 제조하였다.
실시예 374C
메틸 4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(6-(사이클로프로필아미노)피리딘-3-일옥시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 1A에서 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 374B를, 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 실시예 60D를 사용하여 제조하였다.
실시예 374D
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(6-(사이클로프로필아미노)피리딘-3-일옥시)벤조산
표제 화합물은 실시예 38H에서 실시예 38G 대신 실시예 374C를 사용하여 제조하였다.
실시예 374E
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[6-(사이클로프로필아미노)피리딘-3-일]옥시}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 110F에서 실시예 110E 대신 실시예 374D를 사용하여 제조하였다.
실시예 375
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-({6-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]피리딘-3-일}옥시)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 375A
메틸 2-(6-(2,2-디플루오로에틸아미노)피리딘-3-일옥시)-4-플루오로벤조에이트
표제 화합물은 실시예 377B에서 3급-부틸 카바메이트 대신 2,2-디플루오로에탄아민을 사용하여 제조하였다.
실시예 375B
메틸 2-(6-(2,2-디플루오로에틸아미노)피리딘-3-일옥시)-4-(피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 377F에서 실시예 377E 대신 실시예 375A를 사용하여 제조하였다.
실시예 375C
메틸 4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(6-(2,2-디플루오로에틸아미노)피리딘-3-일옥시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 1A에서 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 375B를, 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 실시예 60D를 사용하여 제조하였다.
실시예 375D
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(6-(2,2-디플루오로에틸아미노)피리딘-3-일옥시)벤조산
표제 화합물은 실시예 38H에서 실시예 38G 대신 실시예 375C를 사용하여 제조하였다.
실시예 375E
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-({6-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]피리딘-3-일}옥시)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 110F에서 실시예 110E 대신 실시예 375D를, 실시예 1G 대신 실시예 345B를 사용하여 제조하였다.
실시예 376
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-({6-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]피리딘-3-일}옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 110F에서 실시예 110E 대신 실시예 375D를 사용하여 제조하였다.
실시예 377
2-{[5-클로로-6-(메틸아미노)피리딘-3-일]옥시}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 377A
메틸 2-(6-클로로피리딘-3-일옥시)-4-플루오로벤조에이트
6-클로로피리딘-3-올(2.41g)의 2-메틸테트라하이드로푸란(20㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(4㎖) 중 용액에 3급-부톡시화칼륨(테트라하이드로푸란 중 1.0M)(18.60㎖)을 첨가하였다. 상기 반응물을 15분 동안 교반한 후, 메틸 2,4-디플루오로벤조에이트(3.52g)를 2-메틸테트라하이드로푸란(2㎖) 중의 용액으로서 첨가하였다. 이어서, 상기 반응물을 80℃로 가열하고, 질소 분위기에서 3일간 교반하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석시키고, 물(50㎖), 1N 수성 HCl(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피(Reveleris 80g)로 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 377B
메틸 2-(6-(3급-부톡시카보닐아미노)피리딘-3-일옥시)-4-플루오로벤조에이트
디옥산(30㎖) 중의 실시예 377A(3.30g), 3급-부틸 카바메이트(1.51g) 및 탄산세슘(5.73g)에 디아세톡시팔라듐(0.079g) 및 (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀)(0.41g)을 첨가하고, 상기 반응물을 질소 분위기에서 밤새 85℃로 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석시키고, 물(75㎖) 및 염수(75㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 20분에 걸쳐 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피(Reveleris 80g)로 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 377C
메틸 2-(6-(3급-부톡시카보닐(메틸)아미노)피리딘-3-일옥시)-4-플루오로벤조에이트
실시예 377B(0.750g)의 N,N-디메틸포름아미드(5㎖) 중 용액에 수소화나트륨(0.091g)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 요오도메탄(0.142㎖)을 반응물에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 상기 반응물을 물(25㎖)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(75㎖)로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 염수(50㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔(Reveleris 40g) 위에 로딩하고, 30분에 걸쳐 5 내지 15% 에틸 아세테이트/헥산의 구배(유속= 40㎖/분)로 용리시켜 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 377D
메틸 4-플루오로-2-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일옥시)벤조에이트
디클로로메탄(10㎖) 중의 실시예 377C(0.714g)에 트리플루오로아세트산(1.5㎖)을 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 상기 반응물을 농축하고, 디클로로메탄(100㎖)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3(2×75㎖) 및 염수(75㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 377E
메틸 2-(5-클로로-6-(메틸아미노)피리딘-3-일옥시)-4-플루오로벤조에이트
실시예 377D(0.450g) 및 N-클로로석신이미드(0.239g)의 용액을 실온에서 N,N-디메틸포름아미드(10㎖) 중에 함께 교반하였다. 상기 반응물을 48시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석시키고, 물(2×50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 30분에 걸쳐 5-30% 에틸 아세테이트/헥산의 구배(유속= 40㎖/분)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피(Reveleris 40g)로 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 377F
메틸 2-(5-클로로-6-(메틸아미노)피리딘-3-일옥시)-4-(피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 377E(0.230g) 및 피페라진(0.255g)의 디메틸설폭사이드(3㎖) 중 용액을 1시간 동안 85℃로 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(75㎖)로 희석시켰다. 유기 층을 물(3×50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 377G
메틸 2-(5-클로로-6-(메틸아미노)피리딘-3-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 377F(0.230g) 및 실시예 60D(0.182g)의 디클로로메탄(2㎖) 중 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.194g)를 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 NaHCO3 포화 수용액(25㎖)으로 켄칭시키고, 디클로로메탄(75㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 염수(25㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 30분에 걸쳐 5-30% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피(Reveleris 40g)로 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 377H
2-(5-클로로-6-(메틸아미노)피리딘-3-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 377G(0.295g)의 테트라하이드로푸란(5㎖) 및 메탄올(2㎖) 중 용액에 1.0M 수성 LiOH(1.452㎖)를 첨가하고, 상기 반응물을 55℃로 가열하였다. 3시간 동안 교반한 후, 상기 반응물을 냉각시키고, 디클로로메탄(75㎖) 및 물(15㎖)로 희석시키고, 1N 수성 HCl(1.45㎖)로 켄칭시켰다. 유기 층을 분리시키고, 염수(15㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 377I
2-{[5-클로로-6-(메틸아미노)피리딘-3-일]옥시}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 377H를 사용하여 제조하였다.
실시예 378
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[({4-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]모르폴린-2-일}메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 378A
3급-부틸 (4-(1,3-디플루오로프로판-2-일)모르폴린-2-일)메틸카바메이트
표제 화합물은 실시예 1A에서 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 3급-부틸 모르폴린-2-일메틸카바메이트를, 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 1,3-디플루오로프로판-2-온을 사용하여 제조하였다.
실시예 378B
(4-(1,3-디플루오로프로판-2-일)모르폴린-2-일)메탄아민
표제 화합물은 실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 378A를 사용하여 제조하였다.
실시예 378C
4-((4-(1,3-디플루오로프로판-2-일)모르폴린-2-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물은 실시예 4A에서 3-(N-모르폴리닐)-1-프로필아민 대신 실시예 378B를 사용하여 제조하였다.
실시예 378D
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[({4-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]모르폴린-2-일}메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 318H를, 실시예 1G 대신 실시예 378C를 사용하여 제조하였다.
실시예 379
2-[(2-아미노-6-브로모피리딘-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 372F(137㎎)를 디클로로메탄(2㎖)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(0.21㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 380
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(2,6-디아미노피리딘-4-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 379에서 실시예 372F 대신 실시예 373E를 사용하여 제조하였다.
실시예 381
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]설포닐}벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 318H를, 실시예 1G 대신 실시예 264A를 사용하여 제조하였다.
실시예 382
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({(3R)-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피페리딘-3-일}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 382A
(R)-1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)피페리딘-3-아민 하이드로겐 클로라이드
(R)-3급-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(0.500g), 1,3-디플루오로프로판-2-온(0.258g) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.794g)의 용액을 밤새 디클로로메탄(5㎖) 중에서 함께 교반하였다. 상기 반응물을 포화 수성 NaHCO3(10㎖)로 켄칭시키고, 디클로로메탄(30㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 염수(20㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 조악한 물질을 메탄올(2㎖) 중에서 HCl(4.0M 디옥산, 2㎖)로 처리하였다. 2시간 동안 교반한 후, 상기 반응물을 농축하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 382B
(R)-4-(1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)피페리딘-3-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
디옥산(10㎖) 중의 실시예 382A(0.590g) 및 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드(0.611g)에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(1.641㎖)을 첨가하고, 상기 반응물을 90℃로 가열하였다. 상기 반응물을 농축하고, 실리카 겔(Reveleris 80g) 위에 로딩하고, 30분에 걸쳐 35% 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산의 구배를 사용하여 용리시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 382C
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({(3R)-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피페리딘-3-일}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 318H를, 실시예 1G 대신 실시예 382B를 사용하여 제조하였다.
실시예 383
3급-부틸 5-브로모-4-(5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)아미노]카보닐}페녹시)피리딘-2-일카바메이트
실시예 383A
2-(2-아미노-5-브로모-피리딘-4-일옥시)-4-플루오로-벤조산 메틸 에스테르
실시예 271A(600㎎), 브롬화칼륨(300㎎) 및 몰리브덴산암모늄(85㎎)을 아세트산(6㎖)에 첨가하였다. 과붕산나트륨 사수화물(387㎎)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 물에 첨가하였다. 1M 수성 수산화나트륨을 사용하여 pH를 12로 조절하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 상에서 30 내지 70% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 383B
2-(5-브로모-2-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-4-일옥시)-4-플루오로-벤조산 메틸 에스테르
실시예 383A(726㎎), 디-3급-부틸 디카보네이트(557㎎) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(26㎎)을 아세토니트릴(15㎖)에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축하고, 실리카 겔 상에서 20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 383C
2-(5-브로모-2-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-4-일옥시)-4-피페라진-1-일-벤조산 메틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 342E에서 실시예 342D 대신 실시예 383B를 사용하여 제조하였다.
실시예 383D
2-(5-브로모-2-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-4-일옥시)-4-{4-[2-(4-클로로-페닐)-4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐메틸]-피페라진-1-일}-벤조산 메틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 실시예 60D를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 383C를 사용하여 제조하였다.
실시예 383E
2-(5-브로모-2-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-4-일옥시)-4-{4-[2-(4-클로로-페닐)-4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐메틸]-피페라진-1-일}-벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 383D를 사용하여 제조하였다.
실시예 383F
3급-부틸 5-브로모-4-(5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)아미노]카보닐}페녹시)피리딘-2-일카바메이트
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 383E를 사용하여 제조하였다.
실시예 384
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 384A
2-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-플루오로-벤조산 메틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 342D에서 실시예 342C 대신 4-클로로-1H-피롤로[2,3-B]피리딘-5-올을 사용하여 제조하였다.
실시예 384B
2-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-피페라진-1-일-벤조산 메틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 342E에서 실시예 342D 대신 실시예 384A를 사용하여 제조하였다.
실시예 384C
4-{4-[2-(4-클로로-페닐)-4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐메틸]-피페라진-1-일}-2-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-벤조산 메틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 실시예 60D를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 384B를 사용하여 제조하였다.
실시예 384D
4-{4-[2-(4-클로로-페닐)-4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐메틸]-피페라진-1-일}-2-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 384C를 사용하여 제조하였다.
실시예 384E
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 384D를 사용하여 제조하였다.
실시예 385
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-({6-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]피리딘-3-일}옥시)벤즈아미드
실시예 385A
메틸 2-(6-(3급-부톡시카보닐(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일옥시)-4-플루오로벤조에이트
표제 화합물은 실시예 377C에서 요오드화메틸 대신 1,1,1-트리플루오로-2-요오도에탄을 사용하여 제조하였다.
실시예 385B
메틸 2-(6-(3급-부톡시카보닐(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일옥시)-4-(피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 377F에서 실시예 377E 대신 실시예 385A를 사용하여 제조하였다.
실시예 385C
메틸 2-(6-(3급-부톡시카보닐(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 1A에서 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 385B를, 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 실시예 60D를 사용하여 제조하였다.
실시예 385D
2-(6-(3급-부톡시카보닐(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 38H에서 실시예 38G 대신 실시예 385C를 사용하여 제조하였다.
실시예 385E
3급-부틸 5-(5-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피라닐)메틸아미노)페닐설포닐카바모일)-페녹시)피리딘-2-일(2,2,2-트리플루오로에틸)카바메이트
표제 화합물은 실시예 110F에서 실시예 110E 대신 실시예 385D를 사용하여 제조하였다.
실시예 385F
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-({6-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]피리딘-3-일}옥시)벤즈아미드
실시예 385E(20㎎)를 무수 디클로로메탄에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(0.1㎖)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하였다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 386
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-하이드록시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 386A
트랜스-4-(아미노메틸)사이클로헥산올
디클로로메탄(10㎖) 중의 3급-부틸 트랜스-(4-하이드록시사이클로헥실)메틸카바메이트(1g)를 0℃에서 2시간 동안 트리플루오로아세트산(10㎖)으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 진공 건조시켜서 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 386B
4-(트랜스-(4-하이드록시사이클로헥실)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물은 실시예 1G에서 1-(테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 실시예 386A를 사용하여 제조하였다.
실시예 386C
트랜스-2-(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(4-((4-하이드록시사이클로헥실)메틸아미노)-3-니트로페닐설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 110E 및 실시예 1G를 각각 실시예 318H 및 실시예 386B로 대체하여 실시예 110F에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 387
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 387A
메틸 2-(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일옥시)-4-(피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 318C(8.90g) 및 피페라진(10.34g)의 디메틸설폭사이드(100㎖) 중 용액을 85℃로 가열하였다. 3시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(400㎖)로 희석시키고, 물(2×250㎖) 및 염수(250㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 387B
메틸 2-(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일옥시)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 387A(0.344g) 및 실시예 38E(0.238g)의 디클로로메탄(5㎖) 중 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.302g)를 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 포화 수성 NaHCO3(10㎖)로 켄칭시키고, 디클로로메탄(50㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 30분에 걸쳐 10 내지 75% 에틸 아세테이트/헥산의 구배(유속= 40㎖/분)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피(Reveleris 40g)로 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 387C
2-(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일옥시)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 387B(0.300g)의 테트라하이드로푸란(5㎖) 및 메탄올(1㎖) 중 용액에 1.0M 수산화리튬(1.506㎖)을 첨가하고, 현탁액을 55℃로 가열하였다. 3시간 후, 상기 반응물을 냉각시키고, 디클로로메탄(20㎖) 및 물(10㎖)로 희석시키고, 1N 수성 HCl(1.5㎖)로 켄칭시켰다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 디클로로메탄 20㎖로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 387D
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 387B를 사용하여 제조하였다.
실시예 388
N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 277B를, 실시예 1G 대신 실시예 326A를 사용하여 제조하였다.
실시예 389
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 318H를, 실시예 1G 대신 실시예 332A를 사용하여 제조하였다.
실시예 390
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 387C를, 실시예 1G 대신 실시예 326A를 사용하여 제조하였다.
실시예 391
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-[4-({9-(4-클로로페닐)-3-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]-3-아자스피로[5.5]운데크-8-엔-8-일}메틸)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 391A
벤질 4-(피페리딘-1-일메틸렌)피페리딘-1-카복실레이트
벤질 4-포르밀피페리딘-1-카복실레이트(22.35g)의 톨루엔(300㎖) 중 용액에 피페리딘(11.55g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)에서 밤새 환류하에 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 후속 단계에 직접 사용하였다.
실시예 391B
벤질 9-옥소-3-아자스피로[5.5]운데크-7-엔-3-카복실레이트
조대한 실시예 391A(35.5g)의 에탄올(300㎖) 중 용액에 부트-3-에논(8.71g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 아세트산(50㎖)을 상기 혼합물에 첨가하고, 다시 환류하에 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(600㎖)로 희석시키고, 물과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고, 용매를 증발시킨 후, 5 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 391C
벤질 9-하이드록시-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카복실레이트
실시예 391B(21g) 및 테트라하이드로푸란(160㎖)을 250㎖ SS 압력 병에서 습윤 5% Pt-C(3.15g)에 첨가하고, 상기 혼합물을 30psi의 H2에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 나일론 막을 통해 여과하고 농축하여 생성물을 수득하였다.
실시예 391D
벤질 9-옥소-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카복실레이트
실시예 391C(23.66g)의 디클로로메탄(350㎖) 중 용액에 데스-마틴 페리오디난(33.1g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(600㎖)로 희석시키고, 2N 수성 NaOH, 물 및 염수로 세척하였다. Na2SO4로 건조시킨 후, 상기 혼합물을 여과 및 농축하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 391E
벤질 9-클로로-8-포르밀-3-아자스피로[5.5]운데크-8-엔-3-카복실레이트
실시예 391D(18.37g)의 N,N-디메틸포름아미드(20㎖) 및 디클로로메탄(80㎖) 중의 냉각(0℃)된 용액에 옥시염화인(5.68㎖)을 적가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 밤새 교반한 후, 에틸 아세테이트(600㎖)로 희석시키고, 수성 나트륨 아세테이트, 물(3회) 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축한 후, 조악한 생성물을 추가로 정제하지 않고 후속 반응에 직접 사용하였다.
실시예 391F
벤질 9-(4-클로로페닐)-8-포르밀-3-아자스피로[5.5]운데크-8-엔-3-카복실레이트
4-클로로페닐보론산(11.34g, 72.5mmol), 실시예 391E(21.01g), 팔라듐(II) 아세테이트(271㎎), K2CO3(25.05g) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(19.5g)의 혼합물에 물(120㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(400㎖)로 희석시키고, 물(3회)과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축한 후, 잔류물을 컬럼 위에 로딩하고, 헥산 중의 5 내지 20% 에틸 아세테이트로 용리시켜 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 391G
벤질 8-((4-(3-(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일옥시)-4-(메톡시카보닐)페닐)피페라진-1-일)메틸)-9-(4-클로로페닐)-3-아자스피로[5.5]운데크-8-엔-3-카복실레이트
실시예 387A(498㎎)의 디클로로메탄(10㎖) 중 용액에 실시예 391F(582㎎) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(436㎎)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(300㎖)로 희석시키고, 2N 수성 NaOH 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고, 용매를 증발시킨 후, 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 2% 메탄올)로 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 391H
메틸 2-(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일옥시)-4-(4-( (9-(4-클로로페닐)-3-아자스피로[5.5]운데크-8-엔-8-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 391G(1.02g)의 에탄올(20㎖) 중 용액에 Pd/C(10%, 150㎎)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 391I
2-(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일옥시)-4-(4-( (9-(4-클로로페닐)-3-(1,3-디플루오로프로판-2-일)-3-아자스피로[5.5]운데크-8-엔-8-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 391H(318㎎)의 디클로로메탄(4㎖) 중 용액에 1,3-디플루오로프로판-2-온(282㎎) 및 아세톡시붕수소화나트륨(318㎎)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(300㎖)로 희석시키고, 2N 수성 NaOH 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축하여 조악한 생성물을 수득하고, 이것을 테트라하이드로푸란(10㎖), 메탄올(5㎖) 및 물(5㎖)에 용해시켰다. LiOHㆍH2O(450㎎)을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 2N 수성 HCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트(300㎖) 및 디클로로메탄(300㎖)으로 각각 추출하였다. 상기 유기 추출물을 합하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 391J
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-[4-({9-(4-클로로페닐)-3-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]-3-아자스피로[5.5]운데크-8-엔-8-일}메틸)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1F를 실시예 391I로 대체하여 실시예 1H에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 392
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[9-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-3-아자스피로[5.5]운데크-8-엔-8-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 392A
2-(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일옥시)-4-(4-((9-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-3-아자스피로[5.5]운데크-8-엔-8-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 디플루오로프로판-2-온을 아세톤으로 대체하여 실시예 391I에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 392B
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[9-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-3-아자스피로[5.5]운데크-8-엔-8-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1F를 실시예 392A로 대체하여 실시예 1H에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 393
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-[(5-클로로-6-{[1-(N,N-디메틸글리실)-4-플루오로피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 393A
3급-부틸 4-플루오로-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트
테트라하이드로푸란(10㎖) 중의 1-3급-부틸 4-에틸 4-플루오로피페리딘-1,4-디카복실레이트(1.0g)를 0℃에서 테트라하이드로푸란(2.54㎖) 중의 1N LiAlH4 용액으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물(0.2㎖) 및 2N NaOH 수용액(0.6㎖)으로 순차적으로 적가 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 고체를 규조토 패드를 통해 여과하여 제거하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 상기 여액을 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 393B
3급-부틸 4-((3-클로로-5-설파모일피리딘-2-일옥시)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 264A에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올 대신 실시예 393A를, 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 303A를 사용하여 제조하였다.
실시예 393C
5-클로로-6-((4-플루오로피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드, 2ㆍ트리플루오로아세트산 염
표제 화합물은 실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 393B를 사용하여 제조하였다.
실시예 393D
5-클로로-6-((1-(2-(디메틸아미노)아세틸)-4-플루오로피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
5-클로로-6-((4-플루오로피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드, 2ㆍ트리플루오로아세트산(0.131g), 2-(디메틸아미노)아세틸 클로라이드, 염산(0.139g) 및 탄산나트륨(0.048g)을 5㎖ 바이알 안에서 N,N-디메틸포름아미드(3㎖)와 합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 탄산나트륨(0.048g)을 첨가한 후, 2-(디메틸아미노)아세틸 클로라이드, 염산(0.139g)을 첨가하고, 2차로 밤새 계속 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 높은 진공하에 농축하고, CH2Cl2 중에 슬러리화시키고, 여과하고, 농축하고, 아민 관능화된 실리카 겔 상에서 용리액으로서 CH2Cl2 중의 0 내지 4% 메탄올로 크로마토그래피하고, 80℃의 진공 오븐에서 건조시켰다.
실시예 393E
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-[(5-클로로-6-{[1-(N,N-디메틸글리실)-4-플루오로피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 110F에서 실시예 110E 대신 실시예 318H를, 실시예 1G 대신 실시예 393D를 사용하여 제조하였다.
실시예 394
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({(3R)-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피롤리딘-3-일}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드
본 실시예는 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 318H를, 실시예 1G 대신 실시예 357B를 사용하여 제조하였다.
실시예 395
2-[(2-아미노-5-브로모피리딘-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
본 실시예는 실시예 379에서 실시예 372F 대신 실시예 383F를 사용하여 제조하였다.
실시예 396
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 396A
3급-부틸 (4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸카바메이트
3급-부틸 (4-옥소사이클로헥실)메틸카바메이트(5g) 및 디에틸아미노설퍼트리플루오라이드(7.45g)를 디클로로메탄(100㎖) 중에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 pH 7 완충액(100㎖)으로 켄칭시키고, 에테르(400㎖)에 부었다. 수득된 용액을 분리시키고, 유기 층을 물과 염수로 2회 세척하고, 농축하여 조악한 생성물과 플루오로올레핀을 3:2 비율로 수득하였다. 상기 조악한 생성물을 테트라하이드로푸란(70㎖) 및 물(30㎖)에 흡수시키고, N-메틸모르폴린-N-옥사이드(1.75g) 및 OsO4(3급-부탄올 중 2.5중량% 용액)를 첨가하고, 상기 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 이어서, Na2S2O3(10g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 에테르(300㎖)로 희석시키고, 수득된 용액을 분리시키고, 물과 염수로 2회 세정하고, 농축하였다. 상기 조악한 생성물을 실리카 겔 상에서 5 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 크로마토그래피함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 396B
(4,4-디플루오로사이클로헥실)메탄아민
디클로로메탄(35㎖), 트리플루오로아세트산(15㎖) 및 트리에틸실란(1㎖) 중의 실시예 396A(3g)의 용액을 2시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축한 후, 톨루엔으로부터 응축시키고, 높은 진공하에 24시간 동안 방치하였다. 상기 반고체를 에테르/헥산에 흡수시키고 여과하여 표제 화합물을 이의 TFA 염으로서 수득하였다.
실시예 396C
4-((4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
본 실시예는 실시예 41A에서 1-이소프로필피페리딘-4-아민 대신 실시예 396B를 사용하여 제조하였다.
실시예 396D
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
본 실시예는 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 318H를, 실시예 1G 대신 실시예 396C를 사용하여 제조하였다.
실시예 397
[3-클로로-5-(5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)아미노]카보닐}페녹시)-2-이미노피리딘-1(2H)-일]메틸 디하이드로겐 포스페이트
실시예 318F(93㎎), 디-3급-부틸 클로로메틸 포스페이트(82㎎) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.12㎖)의 아세토니트릴 3㎖ 중 혼합물을 바이오티지(Biotage) 마이크로웨이브 합성 장치에서 3시간 동안 90℃로 가열하고, 냉각시키고, 농축하였다. 상기 잔류물을 디클로로메탄(3㎖)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2㎖)을 첨가하였다. 수득된 용액을 실온에서 교반하고, 농축하였다. 상기 잔류물을 디메틸설폭사이드와 메탄올의 혼합물에 용해시키고, 40분에 걸쳐 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산 중의 40 내지 55% 아세토니트릴로 용리시키는 HPLC로 정제하였다. 표제 화합물이 TFA 염으로서 수득되었다.
실시예 398
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-[4-({4'-클로로-3-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 398A
4'-클로로-3-하이드록시비페닐-2-카브알데하이드
2-브로모-6-하이드록시벤즈알데하이드(2.0g), 4-클로로페닐보론산(1.86g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.575g)을 디메톡시에탄(7㎖), 에탄올(2㎖) 및 2N Na2CO3 수용액(5㎖)의 혼합 용매 중에 현탁시켰다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 90℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물에 부었다. 유기 층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 수득된 고체를 메탄올로 연화시키고 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 398B
4'-클로로-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)비페닐-2-카브알데하이드
실시예 398A(250㎎) 및 2-클로로-N,N-디메틸에탄아민 하이드로클로라이드 염(310㎎)을 디클로로메탄(5㎖)과 50% 수산화나트륨 수용액(0.5㎖)의 혼합 용매에 용해시킨 후, 테트라부틸암모늄 요오다이드(79㎎)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물과 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 0 내지 5% 메탄올/디클로로메탄으로 플래시 컬럼 정제를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 398C
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-[4-({4'-클로로-3-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,1'-비페닐-2-일}메틸)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
본 실시예는 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 398B를 사용하여 제조하였다.
실시예 399
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-{[5-클로로-6-({(3R)-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피롤리딘-3-일}메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 399A
(R)-5-클로로-6-((1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)피롤리딘-3-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
실시예 400B(278㎎) 및 1,3-디플루오로프로판-2-온(94㎎)을 1,2-디클로로에탄(10㎖) 중에 현탁시켰다. 유백색 현탁액이 형성될 때까지 N,N-디메틸포름아미드(1.5㎖)를 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(424㎎)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 제거하였다. 2.5 내지 5% 메탄올/디클로로메탄으로 플래시 컬럼 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 399B
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-{[5-클로로-6-({(3R)-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피롤리딘-3-일}메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드
본 실시예는 실시예 110F에서 실시예 110E 대신 실시예 318H를, 실시예 1G 대신 실시예 399A를 사용하여 제조하였다.
실시예 400
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-[(5-클로로-6-{[(3R)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 400A
(R)-3급-부틸 3-((3-클로로-5-설파모일피리딘-2-일옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
본 실시예는 실시예 303B에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올 대신 (R)-3급-부틸 3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트를 사용하여 제조하였다.
실시예 400B
(R)-5-클로로-6-(피롤리딘-3-일메톡시)피리딘-3-설폰아미드
실시예 400A(480㎎)를 무수 테트라하이드로푸란(10㎖)에 용해시킨 후, 디옥산 중의 염화수소 용액(4M, 2.5㎖)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 제거하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 400C
(R)-5-클로로-6-((1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
실시예 400B(353㎎), 1,1-디플루오로-2-요오도에탄(268㎎) 및 Na2CO3(283㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(10㎖) 중 반응 혼합물을 밤새 80℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 상을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 2.5 내지 3% 메탄올/디클로로메탄으로 플래시 컬럼 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 400D
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-[(5-클로로-6-{[(3R)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드
본 실시예는 실시예 110F에서 실시예 110E 대신 실시예 318H를, 실시예 1G 대신 실시예 400C를 사용하여 제조하였다.
실시예 401
트랜스-2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-시아노사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 401A
2-(트랜스-4-(아미노메틸)사이클로헥실)아세토니트릴
0℃에서 3급-부틸 (트랜스-4-(시아노메틸)사이클로헥실)메틸카바메이트(500㎎)의 디클로로메탄(5㎖) 중 용액에 트리플루오로아세트산(3㎖)을 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 승온시키고, 1시간 동안 교반하고, 농축하였다. 상기 잔류물을 진공 건조시켜서 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 401B
4-((트랜스-4-시아노사이클로헥실)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물은 실시예 1G에서 1-(테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 실시예 401A를 사용하여 제조하였다.
실시예 401C
트랜스-2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-시아노사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 110E 및 실시예 1G를 실시예 318E 및 실시예 401B로 대체하여 실시예 110F에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 402
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-플루오로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)벤즈아미드
실시예 402A
5-브로모-3-플루오로-2-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘
본 실시예는 실시예 264A에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올 대신 실시예 296C를, 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 5-브로모-2,3-디플루오로피리딘을 사용하여 제조하였다.
실시예 402B
3급-부틸 5-플루오로-6-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-일카바메이트
실시예 402A(0.658g), 3급-부틸 카바메이트(0.300g), 팔라듐(II) 아세테이트(0.024g), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(0.093g) 및 탄산세슘(1.044g)을 20㎖ 바이알 안에서 디옥산(10.7㎖)과 합하였다. 바이알을 질소로 플러싱하고, 마개로 막고 100℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 상에서 용리액으로서 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트로 크로마토그래피하였다.
실시예 402C
5-플루오로-6-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-설포닐 클로라이드
빙냉하에, 티오닐 클로라이드(1.563㎖)를 20분에 걸쳐 물(9㎖)에 적가하였다. 상기 혼합물을 12시간 동안 교반하여 SO2-함유 용액을 수득하였다. 이와 별도로, 0℃에서 실시예 402B(0.295g)를 디옥산(3.2㎖)과 농축 HCl(8㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 용액을 15분 동안 교반하고, 0℃에서 물(2㎖) 중의 아질산나트륨(0.065g) 용액으로 적가 처리하고, 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 SO2-함유 용액을 0℃로 냉각시키고, 염화구리(I)(0.042g) 및 디아조화 혼합물로 순차적으로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 용리액으로서 헥산 중의 5 내지 10% 에틸 아세테이트로 크로마토그래피하였다.
실시예 402D
5-플루오로-6-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
0℃에서 이소프로판올(2㎖) 중의 실시예 402C(0.08g)를 수산화암모늄(1.70㎖)으로 처리하고, 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 물 중에서 슬러리화시키고, 여과하고, 물로 세정하고, 진공 건조시켰다.
실시예 402E
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-플루오로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)벤즈아미드
본 실시예는 실시예 110F에서 실시예 1G 대신 실시예 402D를, 실시예 110E 대신 실시예 318H를 사용하여 제조하였다.
실시예 403
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-[(5-클로로-6-{[1-(2,2-디플루오로에틸)-4-플루오로피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 403A
실시예 393C(0.263g), 1,1-디플루오로-2-요오도에탄(0.23g) 및 탄산나트륨(0.254g)을 20㎖ 바이알 안에서 N,N-디메틸포름아미드(6㎖)와 합하고, 상기 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 높은 진공하에 농축하고, 실리카 겔 상에서 용리액으로서 디클로로메탄 중의 0 내지 5% 메탄올로 크로마토그래피하고, 80℃의 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다.
실시예 403B
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-[(5-클로로-6-{[1-(2,2-디플루오로에틸)-4-플루오로피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드
본 실시예는 실시예 110F에서 실시예 1G 대신 실시예 403A를, 실시예 110E 대신 실시예 318H를 사용하여 제조하였다.
실시예 404
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-({3-클로로-4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 404A
3-클로로-4-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠설폰아미드
실시예 296C(0.175g)의 테트라하이드로푸란(5㎖) 중 용액에 수소화나트륨(0.209g)을 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 3-클로로-4-플루오로벤젠설폰아미드(0.273g)를 첨가하고, 상기 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 걸쭉한 현탁액에 테트라하이드로푸란(2㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(3㎖)를 첨가하였다. 상기 반응물을 60℃에서 3시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄(50㎖) 및 1N 수성 HCl(50㎖)에 부었다. 유기 층을 염수(35㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 30분에 걸쳐 10 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산의 구배(유속= 40㎖/분)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피(Reveleris 40g)로 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 404B
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-({3-클로로-4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드
본 실시예는 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 318H를, 실시예 1G 대신 실시예 404A를 사용하여 제조하였다.
실시예 405
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[6-({4-플루오로-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피페리딘-4-일}메톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}벤즈아미드
실시예 405A
5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올
0℃에서 3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올(2.3g)을 농축 황산(15㎖)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 이 용액에 질산(발연, 6㎖)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 3시간 동안 50℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 얼음(200g)에 붓고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 405B
2-클로로-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘
실시예 405A(1.69g), 오염화인(2.03g) 및 포스포릴 트리클로라이드(0.97㎖)의 혼합물을 3시간 동안 90℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 상기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산(1:9)으로 용리시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 405C
철(1.5g) 및 염화암모늄(2.38g)의 물(40㎖) 중 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이 현탁액에 메탄올(40㎖) 중의 실시예 405B를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 철(1.8g)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 추가로 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 고체를 여과하고, 여액을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산(1:4)으로 용리시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 405D
6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-설포닐 클로라이드
빙냉하에, 티오닐 클로라이드(4㎖)를 20분에 걸쳐 물(27㎖)에 적가하였다. 상기 혼합물을 12시간 동안 밤새 교반하여 SO2 함유 용액을 수득하였다. 이와 별도로, 0℃에서 디옥산(5㎖) 중의 실시예 405C(1.14g)를 농축 HCl(20㎖)에 첨가하였다. 상기 용액을 5분 동안 교반하였다. 0℃에서 이 현탁액/용액에 물(6㎖) 중의 아질산나트륨(0.44g)을 적가하였다. 상기 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. SO2 함유 용액에 염화구리(I)(0.115g)를 첨가하였다. 이어서, 0℃에서 이 용액에 디아조화된 실시예 405C를 첨가하였다. 상기 용액을 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산(1:20)으로 용리시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 405E
6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-설폰아미드
본 실시예는 실시예 305A에서 5-브로모-6-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드 대신 실시예 405D를 사용하여 제조하였다.
실시예 405F
3급-부틸 4-플루오로-4-((5-설파모일-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
본 실시예는 실시예 305B에서 실시예 305A 대신 실시예 405E를, (1,4-디옥산-2-일)메탄올 대신 실시예 341A를 사용하여 제조하였다.
실시예 405G
6-((4-플루오로피페리딘-4-일)메톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-설폰아미드
본 실시예는 실시예 400B에서 실시예 400A 대신 실시예 405F를 사용하여 제조하였다.
실시예 405H
6-((1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)-4-플루오로피페리딘-4-일)메톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-설폰아미드
본 실시예는 실시예 399A에서 실시예 400B 대신 실시예 405G를 사용하여 제조하였다.
실시예 405I
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[6-({4-플루오로-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피페리딘-4-일}메톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}벤즈아미드
본 실시예는 실시예 110F에서 실시예 110E 대신 실시예 318H를, 실시예 1G 대신 실시예 405H를 사용하여 제조하였다.
실시예 406
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-[2-(1H-피라졸-4-일)페녹시]벤즈아미드
실시예 406A
2-(2-브로모페녹시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 110E를 실시예 42C로 대체하여 실시예 110F에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 406B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-[2-(1H-피라졸-4-일)페녹시]벤즈아미드
실시예 406A(57㎎), 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트(27.7㎎), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(6.61㎎), K2CO3(0.2㎖)의 디메톡시에탄/에탄올/물(7:2:3) 중 혼합물을 바이오티지 마이크로웨이브 합성 장치에서 10분 동안 160℃로 가열하고, 농축하였다. 상기 잔류물을 디메틸설폭사이드:메탄올(1:1)에 용해시키고, 40분에 걸쳐 0.1% TFA 물 중의 40 내지 65% 아세토니트릴로 용리시키는 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 제공하였다. TFA 염을 디클로로메탄에 용해시키고, NaHCO3 포화 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 407
2-[2-(2-아미노피리딘-3-일)페녹시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트를 3급-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일카바메이트로 대체하여 실시예 406B에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 408
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-[2-(1H-피라졸-5-일)페녹시]벤즈아미드
표제 화합물은 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트를 1H-피라졸-5-일보론산으로 대체하여 실시예 406B에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 409
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-({5-클로로-6-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 409A
(4,4-디플루오로사이클로헥실)메탄올
수소화알루미늄리튬(0.24g)을 디에틸 에테르(15㎖)에 첨가한 후, 여기에 디에틸 에테르(2㎖) 중의 에틸 4,4-디플루오로사이클로헥산카복실레이트(1.0g)를 적가하고, 상기 반응물을 질소에서 4시간 동안 환류하에 교반하였다. 상기 반응물을 0℃로 냉각시킨 후, 물(0.24㎖), 4N 수성 NaOH(0.24㎖) 및 추가의 물(0.72㎖)을 첨가하였다. 이어서, Na2SO4 및 디에틸 에테르(40㎖)를 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 규조토를 통해 여과하고 농축한 후, 표제 화합물을 추가로 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다.
실시예 409B
5-클로로-6-((4,4-디플루오로사이클로헥실)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
본 실시예는 실시예 305B에서 (1,4-디옥산-2-일)메탄올 대신 실시예 409A를, 실시예 305A 대신 실시예 303A를 사용하여 제조하였다.
실시예 409C
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-({5-클로로-6-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드
본 실시예는 실시예 137에서 실시예 122C 대신 실시예 318H를, 실시예 11A 대신 실시예 409B를 사용하여 제조하였다.
실시예 410
N-({5-클로로-6-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
본 실시예는 실시예 137에서 실시예 122C 대신 실시예 277B를, 실시예 11A 대신 실시예 409B를 사용하여 제조하였다.
실시예 411
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
본 실시예는 실시예 137에서 실시예 122C 대신 실시예 154E를, 실시예 11A 대신 실시예 396C를 사용하여 제조하였다.
실시예 412
N-({3-클로로-4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
실시예 412A
3-클로로-4-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠설폰아미드
표제 화합물은 실시예 296D에서 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 4-플루오로-3-클로로벤젠설폰아미드를 사용하고, 테트라하이드로푸란 대신 디메틸포름아미드를 사용하여 제조하였다.
실시예 412B
N-({3-클로로-4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 137에서 실시예 11A 대신 실시예 412A를, 실시예 122C 대신 실시예 154E를 사용하여 제조하였다.
실시예 413
N-({3-클로로-4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]페닐}설포닐)-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 137에서 실시예 11A 대신 실시예 412A를, 실시예 122C 대신 실시예 277B를 사용하여 제조하였다.
실시예 414
N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드
실시예 414A
4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-6-플루오로-1H-인다졸
테트라하이드로푸란(20㎖) 중의 6-플루오로-1H-인다졸-4-올(0.91g)을 60% 수소화나트륨(0.251g)으로 처리하였다. 10분 후, 3급-부틸클로로디메틸실란(0.992g)을 첨가하였다. 상기 용액을 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 414B
4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-6-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸
테트라하이드로푸란(20㎖) 중의 실시예 414A(1.32g)를 60% 수소화나트륨(0.215g)으로 처리하였다. 10분 후, (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란(1.03g)을 첨가하였다. 상기 용액을 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 2가지 이성체의 혼합물로서 수득하였다.
실시예 414C
6-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-4-올
테트라하이드로푸란(15㎖) 중의 실시예 414B(1.8g) 및 1.0N 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(13.6㎖)의 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 414D
메틸 4-플루오로-2-(6-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-4-일옥시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3A에서 2-메틸-5-인돌올 대신 실시예 414C를, 에틸 2,4-디플루오로벤조에이트 대신 메틸 2,4-디플루오로벤조에이트를 사용하여 제조하였다.
실시예 414E
메틸 4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(6-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-4-일옥시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3A 대신 실시예 414D를 사용하여 제조하였다.
실시예 414F
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(6-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-4-일옥시)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 414E를 사용하여 제조하였다.
실시예 414G
6-((트랜스-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)사이클로헥실)메톡시)-5-클로로피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물은 실시예 305B에서 (1,4-디옥산-2-일)메탄올 대신 (트랜스-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)사이클로헥실)메탄올을, 실시예 305A 대신 실시예 303A를 사용하여 제조하였다.
실시예 414H
N-(6-((트랜스-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)사이클로헥실)메톡시)-5-클로로피리딘-3-일설포닐)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(6-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 414F를, 실시예 1G 대신 실시예 414G를 사용하여 제조하였다.
실시예 414I
N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드
테트라하이드로푸란(10㎖) 중의 실시예 414H(0.22g)를 1.0N 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(10㎖)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 60℃로 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 잔류물을 페노메넥스(Phenomenex) 제조용 컬럼(Luna, 5μ, C18(2), 250×21.20㎜, 5Å)으로, 0.1% 트리플루오로아세트산과 함께 물 중의 20 내지 80% 아세토니트릴로 용리시키는 역상 길슨 제조용 HPLC 시스템에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 농축하고, 상기 농축물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 수성 NaHCO3으로 중화시키고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다.
실시예 415
N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드
실시예 415A
N-(5-클로로-6-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-일설포닐)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(6-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 414F를, 실시예 1G 대신 실시예 326A를 사용하여 제조하였다.
실시예 415B
N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 414I에서 실시예 414H 대신 실시예 415A를 사용하여 제조하였다.
실시예 416
3급-부틸 5-[(4-{4-[({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)카바모일]-3-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]페닐}피페라진-1-일)메틸]-4-(4-클로로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
실시예 416A
3급-부틸 4-클로로-3-포르밀-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
0℃의 N,N-디메틸포름아미드(3.87㎖)에, 온도를 5℃ 이하로 유지시키면서 POCl3(3.73㎖)을 적가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 얼음욕에서 냉각시켰다. 3급-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(4.98g)를 디클로로메탄(20㎖) 중의 용액으로서 서서히 첨가하였다. 첨가를 마친 후, 얼음욕을 제거하고, 상기 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음 및 고체 나트륨 아세테이트 위에 붓고, 15분 동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 추출물을 물과 염수로 잘 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 416B
3급-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-포르밀-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
실시예 416A(5.2g), 4-클로로페닐보론산(2.015g) 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.055g)를 물 중에서 합하여 현탁액을 수득하였다. 탄산칼륨(4.41g) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(1.979g)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 45℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 승온시키고, 에틸 아세테이트 200 내지 300㎖로 희석시켰다. 유기 층을 물과 염수로 잘 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하고, 10% 에틸 아세테이트/헥산으로부터 40% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
실시예 416C
3급-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(3-(6-플루오로-1H-인돌-5-일옥시)-4-(메톡시카보닐)페닐)피페라진-1-일)메틸)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 1A에서 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 실시예 416B를, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 154C를 사용하여 제조하였다.
실시예 416D
4-(4-((1-(3급-부톡시카보닐)-4-(4-클로로페닐)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(6-플루오로-1H-인돌-5-일옥시)벤조산
표제 화합물은 실시예 38H에서 실시예 38G 대신 실시예 416C를 사용하여 제조하였다.
실시예 416E
3급-부틸 5-[(4-{4-[({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)카바모일]-3-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]페닐}피페라진-1-일)메틸]-4-(4-클로로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 416D를, 실시예 1G 대신 실시예 326A를 사용하여 제조하였다.
실시예 417
N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
실시예 417A
N-(5-클로로-6-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-일설포닐)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(6-플루오로-1H-인돌-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 416E를 사용하여 제조하였다.
실시예 417B
N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1A에서 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 417A를, 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 1,3-디플루오로프로판-2-온을 사용하여 제조하였다.
실시예 418
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]-N-[(4-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 418A
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 414F를, 실시예 1G 대신 실시예 337D를 사용하여 제조하였다.
실시예 418B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]-N-[(4-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 414I에서 실시예 414H 대신 실시예 418A를 사용하여 제조하였다.
실시예 419
N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드
실시예 419A
6-(벤질옥시)-2,3-디플루오로벤즈알데하이드
N,N-디메틸포름아미드(15㎖) 중의 2,3-디플루오로-6-하이드록시벤즈알데하이드(0.93g), (브로모메틸)벤젠(1.11g) 및 탄산칼륨(1.22g)의 혼합물을 밤새 70℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 419B
4-(벤질옥시)-7-플루오로-1H-인다졸
디메톡시에탄(10㎖) 중의 실시예 419A(1.45g), o-메틸하이드록실아민, 염산(0.488g) 및 탄산칼륨(0.888g)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 부분적으로 제거하였다. 이 용액에 하이드라진 수화물(5㎖)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다(110 ℃). 용매를 제거하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 419C
4-(벤질옥시)-7-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸
표제 화합물은 실시예 414B에서 실시예 414A 대신 실시예 418B를 사용하여 제조하였다.
실시예 419D
7-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-4-올
에탄올(20㎖) 중의 실시예 419C(1.25g) 및 5% 탄소 담지 팔라듐(0.35g)의 혼합물을 수소 벌룬으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 고체를 여과 제거하였다. 상기 여액을 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 419E
메틸 4-플루오로-2-(7-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-4-일옥시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3A에서 2-메틸-5-인돌올 대신 실시예 419D를, 에틸 2,4-디플루오로벤조에이트 대신 메틸 2,4-디플루오로벤조에이트를 사용하여 제조하였다.
실시예 419F
메틸 4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(7-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-4-일옥시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3A 대신 실시예 419E를 사용하여 제조하였다.
실시예 419G
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 419F를 사용하여 제조하였다.
실시예 419H
본 실시예는 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 419G를, 실시예 1G 대신 실시예 414G를 사용하여 제조하였다.
실시예 419I
N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드
실시예 419H(185㎎)를 트리플루오로아세트산(1.8㎖) 및 물(0.2㎖)에 용해시키고, 실온에서 90분 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 1,4-디옥산(2㎖)에 용해시키고, 1M 수산화나트륨(1㎖)으로 처리하고, 상기 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 페노메넥스 제조용 컬럼(Luna, 5μ, C18(2), 250×21.20㎜, 5Å)으로, 0.1% 트리플루오로아세트산과 함께 물 중의 20 내지 80% 아세토니트릴로 용리시키는 역상 길슨 제조용 HPLC 시스템에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 농축하고, 상기 농축물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 수성 NaHCO3으로 중화시키고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다.
실시예 420
N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드
실시예 420A
N-(5-클로로-6-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-일설포닐)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(7-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 419G를, 실시예 1G 대신 실시예 326A를 사용하여 제조하였다.
실시예 420B
N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 419I에서 실시예 419H 대신 실시예 420A를 사용하여 제조하였다.
실시예 421
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-니트로-4-({[4-(옥세탄-3-일)모르폴린-2-일]메틸}아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 421A
3급-부틸(4-(옥세탄-3-일)모르폴린-2-일)메틸카바메이트
디클로로메탄(5㎖) 중의 3급-부틸 모르폴린-2-일메틸카바메이트(0.50g)의 용액에 옥세탄-3-온(0.20g)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.735g)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 상기 반응물을 디클로로메탄(50㎖)으로 희석시키고, NaHCO3 포화 용액(50㎖)으로 켄칭시켰다. 유기 층을 분리시키고, 염수(40㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 0.5% 내지 5% 메탄올/디클로로메탄의 구배(유속= 40㎖/분)로 40분에 걸쳐 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피(Reveleris 80g)에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 421B
(4-(옥세탄-3-일)모르폴린-2-일)메탄아민
표제 화합물은 실시예 1B에서 실시예 1A 대신 실시예 421A를 사용하여 제조하였다.
실시예 421C
3-니트로-4-((4-(옥세탄-3-일)모르폴린-2-일)메틸아미노)벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(5㎖) 중의 실시예 421B(5㎖) 및 디이소프로필에틸아민(1.24㎖)의 용액에 3-니트로-4-((4-(옥세탄-3-일)모르폴린-2-일)메틸아미노)벤젠설폰아미드(0.45g)를 첨가하였다. 상기 반응물을 밤새 교반하고, 농축하고, 실리카 겔(Reveleris 80g) 위에 로딩하고, 0.75% 내지 7.5% 메탄올/디클로로메탄의 구배(유속= 40㎖/분)를 사용하여 40분에 걸쳐 용리시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 421D
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-니트로-4-({[4-(옥세탄-3-일)모르폴린-2-일]메틸}아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 318H를, 실시예 1G 대신 실시예 421C를 사용하여 제조하였다.
실시예 422
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-{[3-니트로-4-({[4-(옥세탄-3-일)모르폴린-2-일]메틸}아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 154E를, 실시예 1G 대신 실시예 421C를 사용하여 제조하였다.
실시예 423
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]-N-[(4-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 423A
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 419G를, 실시예 1G 대신 실시예 337D를 사용하여 제조하였다.
실시예 423B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]-N-[(4-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 419I에서 실시예 419H 대신 실시예 423A를 사용하여 제조하였다.
실시예 424
N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드
실시예 424A
4-(하이드록시메틸)-1-메틸사이클로헥산올
0℃에서 테트라하이드로푸란(15㎖) 중의 4-(하이드록시메틸)사이클로헥산온(800㎎)을 테트라하이드로푸란 중의 3M 메틸마그네슘 클로라이드(6.24㎖)로 처리하였다. 상기 반응물을 2시간에 걸쳐 실온으로 승온시키고, 메탄올 및 물로 켄칭시켰다. 수득된 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 현탁시켰다. 상기 침전물을 여과 제거하고, 여액을 농축시켰다. 상기 잔류물을 헥산 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트로 용리시키는 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 424B
5-클로로-6-((트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
N,N-디메틸포름아미드(8㎖) 중의 실시예 424A(970㎎) 및 5,6-디클로로피리딘-3-설폰아미드(1.6g)를 실온에서 2일간 수소화나트륨(1.8g, 60%)으로 처리하였다. 상기 반응물을 물로 켄칭시켰다. 수득된 혼합물을 묽은 HCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 잔류물을 0.1% 트리플루오로아세트산 물 중의 30 내지 45% 아세토니트릴로 용리시키는 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 424C
N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드
디클로로메탄(6㎖) 중의 실시예 424B(88㎎), 실시예 414F(157㎎), 4-디메틸아미노피리딘(107㎎) 및 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카보디이미드 하이드로클로라이드(51㎎)의 혼합물을 밤새 교반하고, 농축하였다. 상기 잔류물을 테트라하이드로푸란 중의 1M 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 용액(10㎖)에 용해시켰다. 수득된 혼합물을 8시간 동안 환류시키고, 농축하였다. 상기 잔류물을 0.1% 트리플루오로아세트산 물 중의 40% 내지 70% 아세토니트릴로 40분에 걸쳐 용리시키는 역상 길슨 HPLC에 의해 정제하였다. 목적하는 분획들을 농축하여 아세토니트릴을 제거하고, NaHCO3으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 디클로로메탄 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 및 건조시켜, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 425
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-클로로-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-[(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-4-일)옥시]벤즈아미드
실시예 425A
2-(1-(비스(4-메톡시페닐)메틸)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일옥시)-N-(5-클로로-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-일설포닐)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 368H를, 실시예 1G 대신 실시예 303B를 사용하여 제조하였다.
실시예 425B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-클로로-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-[(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-4-일)옥시]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 368J에서 실시예 368I 대신 실시예 425A를 사용하여 제조하였다.
실시예 426
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-4-일)옥시]벤즈아미드
실시예 426A
2-(1-(비스(4-메톡시페닐)메틸)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)--N-(4-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-3-니트로페닐설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 368H를, 실시예 1G 대신 실시예 296D를 사용하여 제조하였다.
실시예 426B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-4-일)옥시]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 368J에서 실시예 368I 대신 실시예 426A를 사용하여 제조하였다.
실시예 427
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-[(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-4-일)옥시]벤즈아미드
실시예 427A
2-(1-(비스(4-메톡시페닐)메틸)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(4-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸아미노)-3-니트로페닐설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 368H를, 실시예 1G 대신 실시예 345B를 사용하여 제조하였다.
실시예 427B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-[(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-4-일)옥시]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 368J에서 실시예 368I 대신 실시예 427A를 사용하여 제조하였다.
실시예 428
2-[(3-아미노-1H-인다졸-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 428A
메틸 2-(2-시아노-3-플루오로페녹시)-4-플루오로벤조에이트
디메틸 설폭사이드(150㎖) 중의 메틸 4-플루오로-2-하이드록시벤조에이트(10.5g), 2,6-디플루오로벤조니트릴(17.17g) 및 Cs2CO3(22.12g)의 혼합물을 2시간 동안 90℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 고체를 헥산/에틸 아세테이트(7:3)(300㎖)로 연화시켰다. 상기 여액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중의 15% 내지 25% 에틸 아세테이트로부터 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 428B
메틸 2-(3-아미노-1H-인다졸-4-일옥시)-4-플루오로벤조에이트
디옥산(150㎖) 중의 실시예 428A(14.8g), 하이드라진 일수화물(2.74㎖) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(18㎖)의 혼합물을 밤새 90℃로 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중의 80% 내지 100% 에틸 아세테이트로부터 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 428C
메틸 2-(3-아미노-1H-인다졸-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3A 대신 실시예 428B를 사용하여 제조하였다.
실시예 428D
2-(3-아미노-1H-인다졸-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 428C를 사용하여 제조하였다.
실시예 428E
2-(3-(비스(3급-부톡시카보닐)아미노)-1-(3급-부톡시카보닐)-1H-인다졸-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
테트라하이드로푸란(10㎖) 중의 실시예 428D(0.4g), 디-3급-부틸 디카보네이트(0.492g), 트리에틸아민(2.0㎖) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.042g)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하여, 표제 화합물을 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 후속 반응에 사용하였다.
실시예 428F
3급-부틸 3-(비스(3급-부톡시카보닐)아미노)-4-(5-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)-3-니트로페닐설포닐카바모일)페녹시)-1H-인다졸-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 428E를, 실시예 1G 대신 실시예 337D를 사용하여 제조하였다.
실시예 428G
2-[(3-아미노-1H-인다졸-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 428F(0.10g)의 조악한 생성물을 디클로로메탄/트리플루오로아세트산(1:1)(10㎖)으로 처리하였다. 상기 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 페노메넥스 제조용 컬럼(Luna, 5μ, C18(2), 250×21.20㎜, 5Å)으로, 0.1% 트리플루오로아세트산과 함께 물 중의 20 내지 80% 아세토니트릴로 용리시키는 역상 길슨 제조용 HPLC 시스템에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 농축하고, 상기 농축물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 수성 NaHCO3으로 중화시키고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다.
실시예 429
2-[(3-아미노-1H-인다졸-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 429A
3급-부틸 3-(비스(3급-부톡시카보닐)아미노)-4-(5-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-3-니트로페닐설포닐카바모일)페녹시)-1H-인다졸-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 428E를, 실시예 1G 대신 실시예 296D를 사용하여 제조하였다.
실시예 429B
2-[(3-아미노-1H-인다졸-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 428G에서 실시예 428F 대신 실시예 429A를 사용하여 제조하였다.
실시예 430
2-[(3-아미노-1H-인다졸-4-일)옥시]-N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 430A
3급-부틸 3-(비스(3급-부톡시카보닐)아미노)-4-(2-(5-클로로-6-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-3-일설포닐카바모일)-5-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)페녹시)-1H-인다졸-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 428E를, 실시예 1G 대신 실시예 326A를 사용하여 제조하였다.
실시예 430B
2-[(3-아미노-1H-인다졸-4-일)옥시]-N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 428G에서 실시예 428F 대신 실시예 430A를 사용하여 제조하였다.
실시예 431
2-[(3-아미노-1H-인다졸-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 431A
3급-부틸 3-(비스(3급-부톡시카보닐)아미노)-4-(5-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐카바모일)페녹시)-1H-인다졸-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 428E를 사용하여 제조하였다.
실시예 431B
2-[(3-아미노-1H-인다졸-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 428G에서 실시예 428F 대신 실시예 431A를 사용하여 제조하였다.
실시예 432
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]메톡시}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 432A
4-((4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(1.5㎖) 및 아세트산(0.5㎖) 중의 실시예 341C(72㎎)의 용액에 옥세탄-3-온(14㎎) 및 MP-시아노보로하이드라이드(2.38mmol/g, 162㎎)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 반응물을 여과하고, 여액을 진공 농축하였다. 상기 잔류물을 에테르 중에서 슬러리화시키고, 생성물을 여과에 의해 수집하였다.
실시예 432B
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]메톡시}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1G 대신 실시예 432A를, 실시예 1F 대신 실시예 318H를 사용하여 제조하였다.
실시예 433
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 433A
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(6-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-4-일옥시)-N-(4-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-3-니트로페닐설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 414F를, 실시예 1G 대신 실시예 296D를 사용하여 제조하였다.
실시예 433B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 414I에서 실시예 414H 대신 실시예 433A를 사용하여 제조하였다.
실시예 434
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 434A
3급-부틸(4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸카바메이트
-78℃에서, 테트라하이드로푸란(40㎖) 중의 3급-부틸(4-옥소사이클로헥실)메틸카바메이트(1.7g)의 격렬하게 교반되는 용액에 에테르 중의 1.6M 메틸리튬(14.02㎖)을 적가하였다. 첨가를 마친 후, 상기 혼합물을 -78℃에서 1.2시간 동안 교반하고, 차가운 NH4Cl 수용액에 부었다. 수득된 혼합물을 디클로로메탄(3×100㎖)으로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 디클로로메탄 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리시키는 아날로직스(Analogix) 정제 시스템 상에 로딩시켜 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 434B
4-(아미노메틸)-1-메틸사이클로헥산올
0℃에서 디클로로메탄(5㎖) 중의 실시예 434A(1.3g)를 트리플루오로아세트산(2.1㎖) 및 몇 방울의 물로 1시간 동안 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 후속 단계에 직접 사용하였다.
실시예 434C
4-((트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(15㎖) 중의 실시예 434B(732㎎) 및 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(1.1g)를 트리에틸아민으로 밤새 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 0.1% 트리플루오로아세트산 물 용액 중의 30% 내지 50% CH3CN으로 용리시키는 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 434D
4-((시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(15㎖) 중의 실시예 434B(732㎎) 및 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(1.1g)를 TEA로 밤새 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 0.1% 트리플루오로아세트산 물 용액 중의 30% 내지 50% CH3CN으로 용리시키는 역상 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 434E
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 110E 및 실시예 1G를 각각 실시예 318H 및 실시예 434C로 대체하여 실시예 110F에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 435
2-[(3-아미노-1H-인다졸-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 435A
3급-부틸 3-(비스(3급-부톡시카보닐)아미노)-4-(5-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-2-(4-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸아미노)-3-니트로페닐설포닐카바모일)페녹시)-1H-인다졸-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 428E를, 실시예 1G 대신 실시예 345B를 사용하여 제조하였다.
실시예 435B
2-[(3-아미노-1H-인다졸-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 428G에서 실시예 428F 대신 실시예 435A를 사용하여 제조하였다.
실시예 436
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 436A
4-((시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(40㎖) 중의 실시예 424A(732㎎) 및 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(1.2g)를 60% 수소화나트륨(1.6g)으로 3일간 처리하였다. 상기 반응물을 물로 켄칭시켰다. 수득된 혼합물을 묽은 HCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 잔류물을 0.1% 트리플루오로아세트산 물 중의 30 내지 50% 아세토니트릴로 용리시키는 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 436B
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 318H를, 실시예 1G 대신 실시예 436A를 사용하여 제조하였다.
실시예 437
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 110E 및 실시예 1G를 각각 실시예 318H 및 실시예 434D로 대체하여 실시예 110F에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 438
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-클로로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]설포닐}-2-[(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-4-일)옥시]벤즈아미드
실시예 438A
3-클로로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠 설폰아미드
표제 화합물은 실시예 404A에서 실시예 296C 대신 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 사용하여 제조하였다.
실시예 438B
2-(1-(비스(4-메톡시페닐)메틸)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일옥시)-N-(3-클로로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)페닐설포닐)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 368H를, 실시예 1G 대신 실시예 438A를 사용하여 제조하였다.
실시예 438C
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-클로로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]설포닐}-2-[(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-4-일)옥시]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 368J에서 실시예 368I 대신 실시예 438B를 사용하여 제조하였다.
실시예 439
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-사이클로프로필모르폴린-2-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-[(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-4-일)옥시]벤즈아미드
실시예 439A
2-(1-(비스(4-메톡시페닐)메틸)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)--N-(4-((4-사이클로프로필모르폴린-2-일)메틸아미노)-3-니트로페닐설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 368H를, 실시예 1G 대신 실시예 369C를 사용하여 제조하였다.
실시예 439B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-사이클로프로필모르폴린-2-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-[(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-4-일)옥시]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 368J에서 실시예 368I 대신 실시예 439A를 사용하여 제조하였다.
실시예 440
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-니트로-4-(2-옥사스피로[3.5]논-7-일메톡시)페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 440A
디에틸 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8,8-디카복실레이트
500㎖ 환저 플라스크를 디이소프로필아민(16㎖) 및 테트라하이드로푸란(311㎖)으로 충전시켰다. 상기 용액을 N2하에 -78℃로 냉각시키고, n-부틸리튬(헥산 중 2.5M, 44.8㎖)을 첨가하였다. 상기 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 에틸 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(20g)를 테트라하이드로푸란 용액(약 10㎖)으로서 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 에틸 클로로포르메이트(9㎖)를 용매 없이 첨가하였다. -78℃에서 10분 동안 교반한 후, 상기 반응물을 2시간에 걸쳐 실온으로 승온시켰다. 상기 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 디에틸 에테르로 희석시켰다. 층을 분리시키고, 수성 층을 디에틸 에테르로 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 회전 증발에 의해 농축하였다. 상기 잔류물을 정규상 플래시 컬럼 크로마토그래피(Analogix, 0 내지 65% 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다.
실시예 440B
1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8,8-디일디메탄올
1ℓ 환저 플라스크에 실시예 440A(26.6g) 및 테트라하이드로푸란(310㎖)을 가하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 수소화알루미늄리튬(테트라하이드로푸란 중 2M, 62㎖)을 시린지를 통해 첨가하였다. 상기 반응물을 실온으로 승온시키고, 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 물 4.7㎖, 10% NaOH 4.7㎖ 및 물 14㎖로 서서히 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 염이 형성될 때까지 교반한 후, 수펠코(Supelco) 90mm 실리카 겔 뷰흐너 깔대기를 통해 여과하였다. 상기 여액을 회전 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 정규상 플래시 컬럼 크로마토그래피(Analogix, 0 내지 80% 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다.
실시예 440C
2,8,11-트리옥사-디스피로[3.2.4]트리데칸
1ℓ 환저 플라스크에 테트라하이드로푸란(321㎖) 중의 실시예 440B(13g)를 가하였다. 상기 혼합물을 N2하에 -78℃로 냉각시키고, n-부틸리튬(25.7㎖)을 시린지를 통해 적가하였다. 첨가를 마친 후, 상기 혼합물을 30분 동안 교반하고, 톨루엔-2-설포닐 클로라이드(12.25g)의 테트라하이드로푸란 용액을 첨가 깔대기를 통해 첨가하였다. 상기 반응물을 밤새 교반하고, 실온으로 점진적으로 승온시켰다. 상기 반응물을 다시 -78℃로 냉각시키고, n-부틸리튬(25.7㎖)을 첨가한 후, 실온으로 승온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 디에틸 에테르로 희석시켰다. 층을 분리시키고, 수성 층을 디에틸 에테르로 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 회전 증발에 의해 농축하였다. 상기 잔류물을 정규상 플래시 컬럼 크로마토그래피(Analogix, 0 내지 20% 아세톤/헥산)에 의해 정제하였다.
실시예 440D
2-옥사스피로[3.5]노난-7-온
500㎖ 환저 플라스크에 80% 아세트산(200㎖) 중의 실시예 440C(11g)를 가하였다. 상기 반응물을 65℃로 가열하고, 약 4시간 동안 교반하였다. 아세트산과 물의 대부분을 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 정규상 플래시 컬럼 크로마토그래피(Analogix, 0 내지 65% 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다.
실시예 440E
7-메틸렌-2-옥사스피로[3.5]노난
250㎖ 환저 플라스크에 테트라하이드로푸란(35.7㎖) 중의 메틸트리페닐포스포늄 요오다이드(4.33g)를 가하였다. 상기 현탁액을 -15℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(헥산 중 2.5M, 4.28㎖)을 적가하고, 상기 반응물을 -15℃에서 40분 동안 교반하고, 실시예 440D(1g)를 테트라하이드로푸란(약 5㎖) 용액으로서 첨가하였다. 상기 반응물을 -15℃에서 약 15분 동안 교반하고, 실온으로 승온시켰다. 1.5시간 후, 상기 반응이 완결되었고, 이것을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 디에틸 에테르로 희석시켰다. 층을 분리시키고, 수성 층을 디에틸 에테르로 추출하였다(2x). 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 회전 증발에 의해 농축하였다. 상기 잔류물을 정규상 크로마토그래피(Analogix, 0 내지 50% 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다.
실시예 440F
2-옥사스피로[3.5]노난-7-일메탄올
25㎖ 환저 플라스크에 실시예 440E(568㎎) 및 테트라하이드로푸란(4.11㎖)을 가하였다. 9-보라비사이클로[3.3.1]노난(테트라하이드로푸란 중 0.5M, 24.7㎖)을 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 에탄올(11㎖)에 이어 NaOH(5M, 4.11㎖)를 첨가한 후, 과산화수소(2.1㎖)를 첨가하였다. 상기 반응물을 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 에탄올 및 테트라하이드로푸란의 대부분을 회전 증발에 의해 제거하고, 조악한 물질을 물과 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3x)로 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 회전 증발에 의해 농축하였다. 상기 잔류물을 정규상 플래시 컬럼 크로마토그래피(Analogix, 0 내지 70% 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다.
실시예 440G
4-(2-옥사스피로[3.5]노난-7-일메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물은 실시예 264A에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올 대신 실시예 440F를 사용하여 제조하였다.
실시예 440H
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-니트로-4-(2-옥사스피로[3.5]논-7-일메톡시)페닐]설포닐}벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1G 대신 실시예 440G를, 실시예 1F 대신 실시예 318H를 사용하여 제조하였다.
실시예 441
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 441A
에틸 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트
톨루엔(100㎖) 중의 에틸 4-옥소사이클로헥산카복실레이트(31.8g)의 용액에 에틸렌 글리콜(36.5㎖) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.426g)을 첨가하였다. 상기 2상 혼합물을 주위 온도에서 72시간 동안 신속하게 교반하였다. 상기 반응물을 물(900㎖)로 희석시키고, 에테르(900㎖)로 추출하였다. 유기 층을 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과한 후, 고 진공 농축에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 441B
1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일메탄올
테트라하이드로푸란(400㎖) 중의 수소화알루미늄리튬(8.19g)의 현탁액에 테트라하이드로푸란(75㎖) 중의 실시예 441A(37.8g)의 용액을 서서히 적가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음욕에서 냉각시키고, 물(8㎖)로 매우 서서히 켄칭시켰다. 이어서, 4N 수산화나트륨(8㎖), 에테르(200㎖), 물(24㎖), 에테르(500㎖) 및 무수 황산나트륨(250g)을 순차적으로 첨가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 신속하게 교반한 후, 여과하였다. 상기 여액을 농축하여 표제 화합물을 단리시켰다.
실시예 441C
8-(벤질옥시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
테트라하이드로푸란(170㎖) 중의 수소화나트륨(60% 오일 분산액)(8.86g)의 현탁액에 테트라하이드로푸란(100㎖) 중의 실시예 441B(30.52g)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반하고, 브롬화벤질(24㎖)을 첨가하였다. 72시간 동안 교반한 후, 상기 반응물을 염화암모늄 포화 용액(400㎖)으로 켄칭시키고, 에테르(500㎖)로 희석시켰다. 층을 분리시키고, 수성 층을 에테르(2×150㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 조악한 생성물을 실리카 겔 상에서 0, 10, 15, 75% 에틸 아세테이트/헥산 단계 구배로 용리시켜 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 441D
4-(벤질옥시메틸)사이클로헥산온
디옥산(500㎖) 중의 실시예 441C(43.02g)의 용액에 물(125㎖) 및 2M 염산(90㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 18시간 동안 85℃로 가열하였다. 냉각 직후, 상기 반응 혼합물을 염수(1500㎖), 중탄산나트륨 포화 용액(300㎖) 및 에테르(1000㎖)로 희석시켰다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 조악한 생성물을 실리카 겔 상에서 5, 15, 25, 50% 에틸 아세테이트/헥산 단계 구배로 용리시켜 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 441E
트랜스-4-(벤질옥시메틸)-1-메틸사이클로헥산올
톨루엔(1100㎖) 중의 2,6-디-3급-부틸-4-메틸페놀(83.4g)에, 메탄 방출 및 적은 발열을 제어하도록 다소 주의하면서 (헥산 중의) 2.0M (CH3)3Al(95㎖)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 N2하에 75분 동안 교반한 후, -77℃로 냉각시켰다. 온도를 -74℃ 이하로 유지시키면서, 톨루엔(15㎖) 중의 실시예 441D(14g)의 용액을 적가하였다. 이어서, 온도를 -65℃ 이하로 유지시키면서, 메틸리튬(디에틸 에테르 중 1.6M)(120㎖)을 적가하였다. 수득된 혼합물을 -77℃에서 N2하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 플라스크를 톨루엔으로 세정하면서, 상기 반응 혼합물을 1N 수성 HCl(1600㎖)에 부었다. 유기 층을 염수로 세척하고, 합한 수성 층을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 상기 농축물을 구형 실리카 겔 650g 상에서 헥산/에틸 아세테이트(80/20) 2.5ℓ, 이어서 헥산/에틸 아세테이트(75/25) 3.0ℓ 및 최종적으로 헥산/에틸 아세테이트(70/30) 4.0ℓ를 용리액으로 사용하여 크로마토그래피함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 441F
트랜스-4-(하이드록시메틸)-1-메틸사이클로헥산올
실시예 441E(12.6g) 및 에탄올(120㎖)을 500㎖ SS 압력 병에서 습윤 20% Pd(OH)2/C(1.260g)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 30psi 수소 기체하에 교반하였다. 5분째에 수소 흡수가 멈추었다. 상기 혼합물을 에탄올로 세정하면서 나일론 막을 통해 여과하였다. 상기 여액을 농축한 후, 톨루엔(100㎖)과 함께 공비시켜 임의의 잔류 에탄올을 제거하였다. 상기 농축물을 40분 동안 고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 441G
4-((트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물은 실시예 264A에서 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올 대신 실시예 441F를 사용하여 제조하였다.
실시예 441H
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 318H를, 실시예 1G 대신 실시예 441G를 사용하여 제조하였다.
실시예 442
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2S)-4-사이클로프로필모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 442A
(R)-3급-부틸 2-(토실옥시메틸)모르폴린-4-카복실레이트
디클로로메탄(50㎖) 중의 (R)-3급-부틸 2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카복실레이트(1g)의 용액에 트리에틸아민(1.604㎖) 및 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(1.097g)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 질소하에 72시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 메틸렌 클로라이드(50㎖) 및 염수(100㎖)로 희석시켰다. 염수 층을 메틸렌 클로라이드(75㎖)으로 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 조악한 물질을 실리카 겔 컬럼 상에서 15 내지 65% 에틸 아세테이트/헥산 구배로 용리시켜 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 442B
(R)-3급-부틸 2-(아지도메틸)모르폴린-4-카복실레이트
무수 N,N-디메틸포름아미드(10㎖) 중의 실시예 442A(1.66g, 4.47mmol) 및 아지드화나트륨(0.581g, 8.94mmol)의 용액을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 농축 건조시켰다. 상기 잔류물을 5% 탄산나트륨 수용액에 흡수시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 442C
(S)-3급-부틸 2-(아미노메틸)모르폴린-4-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 442B(1g)를 메탄올(50㎖) 중에서 60psi의 수소하에 습윤 20% 탄소 담지 팔라듐으로 1시간 동안 수소화시킴으로써 수득하였다. 상기 혼합물을 나일론 막을 통해 여과하고, 농축하여, 생성물을 수득하였다.
실시예 442D
(S)-3급-부틸 2-((2-니트로-4-설파모일페닐아미노)메틸)모르폴린-4-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 4A에서 3-(N-모르폴리닐)-1-프로필아민 대신 실시예 442C를 사용하여 제조하였다.
실시예 442E
(R)-4-(모르폴린-2-일메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물은 실시예 369B에서 실시예 369A 대신 실시예 442D를 사용하여 제조하였다.
실시예 442F
(S)-4-((4-사이클로프로필모르폴린-2-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물은 실시예 369C에서 실시예 369B 대신 실시예 442E를 사용하여 제조하였다.
실시예 442G
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2S)-4-사이클로프로필모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 110F에서 실시예 110E 대신 실시예 318H를, 실시예 1G 대신 실시예 442F를 사용하여 제조하였다.
실시예 443
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-({5-클로로-6-[(트랜스-1-플루오로-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 443A
1,5,8-트리옥사디스피로[2.2.2.4]도데칸
1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온(6.25g)의 디메틸 설폭사이드(40㎖) 용액을 디메틸 설폭사이드(50㎖) 중의 트리메틸설폭소늄 요오다이드(8.8g) 및 3급-부톡시화칼륨(4.5g)의 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 얼음물 위에 붓고, 디에틸 에테르(3×200㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 농축하여 조악한 생성물을 수득하였다.
실시예 443B
(8-플루오로-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메탄올
0℃에서, 디클로로메탄(10㎖) 중의 피리딘 하이드로플루오라이드(4g)의 용액을 폴리에틸렌 병에서 디클로로메탄(20㎖) 중의 실시예 443A(1.7g)의 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 얼음물과 Na2CO3의 혼합물 위에 주의깊게 붓고, 에틸 아세테이트(2×300㎖)로 추출하였다. 물과 염수로 세척한 후, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 농축하여 조악한 생성물을 수득하였다.
실시예 443C
5-클로로-6-((8-플루오로-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
N,N-디메틸포름아미드(5㎖) 중의 실시예 443B(500㎎)의 용액에 실온에서 NaH(미네랄 오일 중 65%, 252㎎)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 5,6-디클로로피리딘-3-설폰아미드(0.6g)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 수성 NH4Cl 위에 붓고, 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 카트리지에 로딩하고, 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트로 용리시켜 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 443D
5-클로로-6-((1-플루오로-4-옥소사이클로헥실)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
아세톤(10㎖) 중의 실시예 443C(1.6g) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(1.2g)의 용액에 물(2㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 바이오티지 이니시에이터(Biotage Initiator) 마이크로웨이브 반응기에서 100℃에서 10분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄(300㎖)으로 희석시키고, 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 농축하여 조악한 생성물을 수득하였다.
실시예 443E
5-클로로-6-((트랜스-1-플루오로-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
0℃에서, 테트라하이드로푸란(30㎖) 중의 실시예 443D(1.2g)의 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드 용액(5㎖, 에테르 중 3.0M)을 적가하였다. 첨가 직후, 반응 혼합물이 응고되었다. 추가의 테트라하이드로푸란(10㎖)을 상기 혼합물에 첨가하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 상기 혼합물을 수성 NH4Cl 위에 붓고, 에틸 아세테이트(3×300㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 잔류물을 디메틸 설폭사이드/메탄올(20㎖, 1:1)에 용해시키고, HPLC(HPLC 조건: 길슨, C18(100A) 250×121.2㎜(10㎛), 조건: 0.1% 트리플루오로아세트산과 함께 물 중의 20% 내지 45% 아세토니트릴) 위에 로딩하였다.
실시예 443F
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-({5-클로로-6-[(트랜스-1-플루오로-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 318H를, 실시예 1G 대신 실시예 443E를 사용하여 제조하였다.
실시예 444
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-({5-클로로-6-[(시스-1-플루오로-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 444A
5-클로로-6-((시스-1-플루오로-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
실시예 443E에서 표제 화합물이 또한 생성되었다.
실시예 444B
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-({5-클로로-6-[(시스-1-플루오로-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 318H를, 실시예 1G 대신 실시예 444A를 사용하여 제조하였다.
실시예 445
2-[(3-아미노-1H-인다졸-4-일)옥시]-N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 445A
에틸 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트
톨루엔(100㎖) 중의 에틸 4-옥소사이클로헥산카복실레이트(31.8g)의 용액에 에틸렌 글리콜(36.5㎖) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.426g)을 첨가하였다. 상기 2상 혼합물을 주위 온도에서 72시간 동안 신속하게 교반하였다. 상기 반응물을 물(900㎖)로 희석시키고, 에테르(900㎖)로 추출하였다. 유기 층을 중탄산나트륨 포화 용액과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 고 진공하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 445B
1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일메탄올
테트라하이드로푸란(400㎖) 중의 수소화알루미늄리튬(8.19g)의 현탁액에 테트라하이드로푸란(75㎖) 중의 실시예 445A(37.8g)의 용액을 서서히 적가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음욕에서 냉각시키고, 물(8㎖)로 매우 서서히 켄칭시켰다. 이어서, 4N 수산화나트륨(8㎖), 에테르(200㎖), 물(24㎖), 에테르(500㎖) 및 무수 황산나트륨(250g)을 순차적으로 첨가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 신속하게 교반한 후, 여과하였다. 상기 여액을 농축하여 표제 화합물을 단리시켰다.
실시예 445C
8-(벤질옥시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
테트라하이드로푸란(170㎖) 중의 수소화나트륨(60% 오일 분산액)(8.86g)의 현탁액에 테트라하이드로푸란(100㎖) 중의 실시예 445B(30.52g)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반하고, 벤질 브로마이드(24㎖)를 첨가하였다. 72시간 동안 교반한 후, 상기 반응물을 염화암모늄 포화 용액(400㎖)으로 켄칭시키고, 에테르(500㎖)로 희석시켰다. 층을 분리시키고, 수성 층을 에테르(2×150㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 조악한 생성물을 실리카 겔 상에서 0, 10, 15, 75% 에틸 아세테이트/헥산 단계 구배로 용리시켜 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 445D
4-(벤질옥시메틸)사이클로헥산온
디옥산(500㎖) 중의 실시예 445C(43.02g)의 용액에 물(125㎖) 및 2M 염산(90㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 18시간 동안 85℃로 가열하였다. 냉각 직후, 상기 반응 혼합물을 염수(1500㎖), 중탄산나트륨 포화 용액(300㎖) 및 에테르(1000㎖)로 희석시켰다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 조악한 생성물을 실리카 겔 상에서 5, 15, 25, 50% 에틸 아세테이트/헥산 단계 구배로 용리시켜 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 445E
트랜스-4-(벤질옥시메틸)-1-메틸사이클로헥산올
톨루엔(1100㎖) 중의 2,6-디-3급-부틸-4-메틸페놀(83.4g)에, 메탄 방출 및 적은 발열을 제어하도록 다소 주의하면서 (헥산 중의) 2.0M 트리메틸알루미늄(95㎖)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 N2하에 75분 동안 교반한 후, -77℃로 냉각시켰다. 온도를 -74℃ 이하로 유지시키면서, 톨루엔(15㎖) 중의 실시예 445D(14g)의 용액을 적가하였다. 이어서, 온도를 -65℃ 이하로 유지시키면서, 메틸리튬(디에틸 에테르 중 1.6M)(120㎖)을 적가하였다. 수득된 혼합물을 -77℃에서 N2하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 플라스크를 톨루엔으로 세정하면서, 상기 반응 혼합물을 1N 수성 HCl(1600㎖)에 부었다. 유기 층을 염수로 세척하고, 합한 수성 층을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 상기 농축물을 구형 실리카 겔 650g 상에서 헥산/에틸 아세테이트(80/20) 2.5ℓ, 이어서 헥산/에틸 아세테이트(75/25) 3.0ℓ 및 최종적으로 헥산/에틸 아세테이트(70/30) 4.0ℓ를 용리액으로 사용하여 크로마토그래피함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 445F
트랜스-4-(하이드록시메틸)-1-메틸사이클로헥산올
실시예 445E(12.6g) 및 에탄올(120㎖)을 500㎖ SS 압력 병에서 20% Pd(OH)2/C(습윤)(1.260g)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 30psi 수소 기체하에 교반하였다. 5분째에 수소 흡수가 멈추었다. 상기 혼합물을 에탄올로 세정하면서 나일론 막을 통해 여과하였다. 상기 여액을 농축한 후, 톨루엔(100㎖)과 함께 공비시켜 임의의 잔류 에탄올을 제거하였다. 상기 농축물을 40분 동안 고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 445G
5-클로로-6-((트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물은 실시예 305A에서 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 303A를, (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올 대신 실시예 445F를 사용하여 제조하였다.
실시예 445H
3급-부틸 3-(비스(3급-부톡시카보닐)아미노)-4-(2-(5-클로로-6-((트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시)피리딘-3-일설포닐카바모일)-5-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)페녹시)-1H-인다졸-1-카복실레이트
본 실시예는 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 428E를, 실시예 1G 대신 실시예 445G를 사용하여 제조하였다.
실시예 445I
2-[(3-아미노-1H-인다졸-4-일)옥시]-N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 428G에서 실시예 428F 대신 실시예 445H를 사용하여 제조하였다.
실시예 446
N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-[(3-클로로-1H-인다졸-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 446A
메틸 2-(3-아미노-2-메틸페녹시)-4-플루오로벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3A에서 2-메틸-5-인돌올 대신 3-아미노-2-메틸페놀을, 에틸 2,4-디플루오로벤조에이트 대신 메틸 2,4-디플루오로벤조에이트를 사용하여 제조하였다.
실시예 446B
메틸 2-(1-아세틸-1H-인다졸-4-일옥시)-4-플루오로벤조에이트
톨루엔(20㎖) 중의 실시예 446A(1.0g), 아세트산 무수물(0.734㎖) 및 칼륨 아세테이트(0.428g)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 플라스크에 아질산이소아밀(1.03㎖)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 446C
실시예 446B(5.2g)를 테트라하이드로푸란(100㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 실온에서 LiOH 일수화물(물 25㎖ 중 0.73g)을 적가하였다. 상기 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 5% 수성 HCl(5㎖)로 켄칭시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산(3:7)으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 446D
메틸 2-(3-클로로-1H-인다졸-4-일옥시)-4-플루오로벤조에이트
N,N-디메틸포름아미드(8㎖) 중의 실시예 446C(0.91g) 및 Cs2CO3(1.04g)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이 용액에 1-클로로피롤리딘-2,5-디온(0.467g)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산(3:7)으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 446E
메틸 2-(3-클로로-1H-인다졸-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 3G에서 실시예 3A 대신 실시예 446D를 사용하여 제조하였다.
실시예 446F
2-(3-클로로-1H-인다졸-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 1F에서 실시예 1E 대신 실시예 446E를 사용하여 제조하였다.
실시예 446G
2-(1-(3급-부톡시카보닐)-3-클로로-1H-인다졸-4-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물은 실시예 428E에서 실시예 428D 대신 실시예 446F를 사용하여 제조하였다.
실시예 446H
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 446G를, 실시예 1G 대신 실시예 445G를 사용하여 제조하였다.
실시예 446I
N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-[(3-클로로-1H-인다졸-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 428G에서 실시예 428F 대신 실시예 446H를 사용하여 제조하였다.
실시예 447
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(시스-4-에틸-4-하이드록시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 447A
벤질(4-에틸-4-하이드록시사이클로헥실)메틸카바메이트
-78℃에서, 테트라하이드로푸란(20㎖) 중의 벤질(4-옥소사이클로헥실)메틸카바메이트(1g)의 격렬하게 교반되는 용액에 에테르 중의 1M 에틸마그네슘 브로마이드(11.48㎖)를 서서히 첨가하였다. 첨가를 마친 후, 상기 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 0℃로 승온시키고, 얼음욕에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 차가운 NH4Cl 수용액으로 켄칭시켰다. 상기 침전물을 여과 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 상기 여액을 농축시켰다. 상기 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 아날로직스 정제 시스템 위에 로딩하고, 디클로로메탄 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리시켜 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 447B
4-(아미노메틸)-1-에틸사이클로헥산올
테트라하이드로푸란(15㎖) 중의 실시예 447A(500㎎) 및 10% Pd/C(100㎎)의 혼합물을 H2하에 3시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 447C
4-((시스-4-에틸-4-하이드록시사이클로헥실)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란 중의 실시예 447B(270㎎) 및 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(417㎎)를 트리에틸아민(0.8㎖)으로 밤새 처리하였다. 상기 반응물을 물로 켄칭시켰다. 수득된 혼합물을 묽은 HCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 잔류물을 0.1% 트리플루오로아세트산 물 중의 40 내지 55% 아세토니트릴로 용리시키는 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 447D
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(시스-4-에틸-4-하이드록시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 110E 및 실시예 1G를 각각 실시예 318H 및 실시예 447C로 대체하여 실시예 110F에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 448
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-니트로-4-({[(2S)-4-(옥세탄-3-일)모르폴린-2-일]메틸}아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 448A
(S)-3-니트로-4-((4-(옥세탄-3-일)모르폴린-2-일)메틸아미노)벤젠설폰아미드
환저 플라스크를 실시예 442E(1.012g), 무수 메탄올(15㎖) 및 아세트산(2.75㎖)으로 충전시켰다. 옥세탄-3-온(0.461g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.603g)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고, 잔류물을 5% Na2CO3 수용액(15㎖)에 흡수시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 조악한 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 CH2Cl2 중의 5% 및 10% 메탄올로 용리시켜 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 448B
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-니트로-4-({[(2S)-4-(옥세탄-3-일)모르폴린-2-일]메틸}아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 110F에서 실시예 1G 대신 실시예 448A를, 실시예 110E 대신 실시예 318H를 사용하여 제조하였다.
실시예 449
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-니트로-6-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]피리딘-3-일}설포닐)벤즈아미드
실시예 449A
6-아미노-5-니트로피리딘-3-설폰산
진한 H2SO4(80㎖) 중의 6-아미노피리딘-3-설폰산(20g)을 이것이 완전히 용해될 때까지 50℃로 가열하였다. 이 용액에 발연 HNO3을 20분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 속도는 내부 온도가 55℃를 초과하지 않도록 느리게 유지시켰다. 첨가를 마친 후, 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 이것을 실온으로 냉각시킨 후, 얼음 150g에 부었다. 상기 혼합물을 다시 1시간 동안 교반하였다. 전체 플라스크를 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 다시 2시간 동안 유지시켰다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하였다. 상기 고체를 차가운 물/에탄올(1:1)(20㎖)에 이어, 디에틸 에테르(10㎖)로 세척하였다. 상기 고체를 진공 오븐 중에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 449B
6-하이드록시-5-니트로피리딘-3-설폰산
0℃에서, 진한 HCl(37%, 12㎖) 및 물(50㎖) 중의 실시예 449A(4.0g)를 물(8㎖) 중의 아질산나트륨(1.19g)으로 적가 처리하였다. 첨가를 마친 후, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 물을 증류 제거시켜 거의 건조된 잔류물을 수득하였다. 이것을 실온으로 냉각시킨 후, 에탄올/물(1:1) 용액(20㎖)을 첨가하였다. 수득된 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 1시간 동안 유지시켰다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 449C
6-클로로-5-니트로피리딘-3-설포닐 클로라이드
실시예 449B(2.6g), PCl5(5.91g) 및 POCl3(10㎖)의 혼합물을 4시간 동안 120℃로 가열하였다. 초기 현탁액은 투명한 용액이 되었다. 과량의 POCl3을 증류 제거시켰다. 이것을 실온으로 냉각시킨 후, 잔류물을 분쇄된 얼음 50g에 부었다. 상기 고체를 에틸 아세테이트 중에서 추출하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조악한 생성물을 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다.
실시예 449D
6-클로로-5-니트로피리딘-3-설폰아미드
테트라하이드로푸란(10㎖) 중의 실시예 449C를 -10℃로 냉각시켰다. 이 용액에 진한 수산화암모늄(0.82㎖)을 적가하였다. 상기 용액을 -10℃에서 10분 동안 교반하였다. 실온에서 용매를 감압하에 제거하였다. 상기 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 449E
5-니트로-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물은 실시예 337D에서 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 449D를, 실시예 337C 대신 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민을 사용하여 제조하였다.
실시예 449F
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-니트로-6-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]피리딘-3-일}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 110F에서 실시예 1G 대신 실시예 449E를, 실시예 110E 대신 실시예 318H를 사용하여 제조하였다.
실시예 450
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(2-옥사스피로[3.5]논-7-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 450A
7-(아지도메틸)-2-옥사스피로[3.5]노난
250㎖ 환저 플라스크에 테트라하이드로푸란(75.0㎖) 중의 실시예 440F(350㎎)를 가하여 무색 용액을 수득하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리페닐포스핀(2.94g), 디이소프로필 아조디카복실레이트(2.18㎖) 및 디페닐포스포르아지데이트(2.32㎖)를 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란의 대부분을 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 정규상 플래시 컬럼 크로마토그래피(Analogix, 0 내지 20% 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다.
실시예 450B
2-옥사스피로[3.5]노난-7-일메탄아민
50㎖ 환저 플라스크에 10% 탄소 담지 팔라듐(58.7㎎)을 가하였다. 상기 플라스크를 N2로 플러싱하고, 실시예 450A(400㎎)를 메탄올 용액(10.5㎖)으로서 첨가하였다. 이어서, 상기 플라스크를 (벌룬을 통해) H2로 수회 플러싱하고, 2시간 동안 45℃로 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 규조토를 통해 여과하고, 여액을 회전 증발에 의해 농축하였다. 상기 잔류물을 추가로 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다.
실시예 450C
4-(2-옥사스피로[3.5]노난-7-일메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물은 실시예 1G에서 1-(테트라하이드로피란-4-일)메틸아민 대신 실시예 450B를 사용하여 제조하였다. 이 경우, 생성물은 정규상 플래시 컬럼 크로마토그래피(Analogix, 0.4 내지 4% 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제되었다.
실시예 450D
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(2-옥사스피로[3.5]논-7-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1G 대신 실시예 450C를, 실시예 1F 대신 실시예 318H를 사용하여 제조하였다.
실시예 451
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[트랜스-4-(모르폴린-4-일)사이클로헥실]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 451A
3급-부틸 트랜스-4-((2-니트로-4-설파모일페닐아미노)메틸)사이클로헥실카바메이트
테트라하이드로푸란(5㎖) 중의 3급-부틸 트랜스-4-(아미노메틸)사이클로헥실카바메이트 HCl(1.0g) 및 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(0.83g)의 현탁액에 디이소프로필에틸아민(1.98㎖)을 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 에틸 아세테이트(75㎖)로 희석시키고, 포화 염화암모늄(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 수득된 고체를 디클로로메탄(50㎖)으로 연화시키고, 여과하고, 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 451B
4-((트랜스-4-아미노사이클로헥실)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
실시예 451A(1.0g)에 HCl(디옥산 중 4.0M, 1.7㎖)을 첨가하였다. 상기 물질이 서서히 용해된 후, 상기 용액으로부터 생성물이 침전되었다. 2시간 동안 교반한 후, 상기 반응물을 농축시키고; 고체를 디에틸 에테르(10㎖)로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 451C
4-((트랜스-4-모르폴리노사이클로헥실)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
N,N-디메틸포름아미드(7㎖) 중의 실시예 451B(0.85g) 및 디이소프로필에틸아민(2.03㎖)의 용액에 비스(2-브로모에틸)에테르(0.54g)를 N,N-디메틸포름아미드(1㎖) 중의 용액으로서 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 밤새 70℃로 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석시키고, 물(50㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 0.75% 내지 7.5%의 구배(유속= 80㎖/분)로 30분에 걸쳐 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피(Revleris 120g)에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 451D
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[트랜스-4-(모르폴린-4-일)사이클로헥실]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 318H를, 실시예 1G 대신 실시예 451C를 사용하여 제조하였다.
실시예 452
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[시스-4-(모르폴린-4-일)사이클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 452A
시스-3급-부틸 4-메틸-4-모르폴리노사이클로헥실카바메이트
N,N-디메틸포름아미드(15㎖) 중의 3급-부틸 시스-4-아미노사이클로헥실카바메이트(1.5g), 비스(2-브로모에틸)에테르(1.06㎖) 및 트리에틸아민(2.4㎖)의 용액을 질소하에 20시간 동안 70℃로 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 1M Na2CO3에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 175g 구형 실리카 겔 상에서 CHCl3/메탄올/진한 NH4OH(98/2/0.5)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 452B
시스-4-모르폴리노사이클로헥산아민, 염산
실시예 452A(600㎎)를 디옥산 중 4N HCl 20㎖에 15분 동안 슬러리화시켰다. 디클로로메탄(20㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 농축하고, 고 진공하에 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 452C
4-(시스-4-모르폴리노사이클로헥실아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물은 실시예 41A에서 1-이소프로필피페리딘-4-아민 대신 실시예 452B를 사용하여 제조하였다.
실시예 452D
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[시스-4-(모르폴린-4-일)사이클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 318H를, 실시예 1G 대신 실시예 452C를 사용하여 제조하였다.
실시예 453
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드
실시예 453A
5-브로모-6-((트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물은 실시예 305B에서 (1,4-디옥산-2-일)메탄올 대신 실시예 445F를 사용하여 제조하였다.
실시예 453B
5-시아노-6-((트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물은 실시예 305C에서 실시예 305B 대신 실시예 453A를 사용하여 제조하였다.
실시예 453C
4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(5-시아노-6-((트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시)피리딘-3-일설포닐)-2-(6-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 414F를, 실시예 1G 대신 실시예 453B를 사용하여 제조하였다.
실시예 453D
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 414I에서 실시예 414H 대신 실시예 453C를 사용하여 제조하였다.
실시예 454
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-({[4-(메톡시메틸)사이클로헥실]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 454A
(4,4-디에톡시사이클로헥실)메탄올
테트라하이드로푸란(60㎖) 중의, 문헌(참조: Eur J Org Chem, 2008, 5, 895)의 공정에 따라 합성된 에틸 4,4-디에톡시사이클로헥산카복실레이트(6.67g)를 0℃에서 1시간 동안 테트라하이드로푸란(14.5㎖) 중의 2M 수소화알루미늄리튬으로 처리하였다. 물(3㎖)을 서서히 첨가하여 상기 반응물을 켄칭시켰다. 상기 침전물을 여과 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 상기 여액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 454B
1,1-디에톡시-4-(메톡시메틸)사이클로헥산
테트라하이드로푸란(20㎖) 중의 실시예 454A(665㎎)를 30분 동안 NaH(394㎎)로 처리한 후, CH3I(0.267㎖)를 서서히 첨가하였다. 수득된 혼합물을 밤새 교반하고, 상기 반응물을 몇 방울의 물로 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물에 현탁시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고, 디클로로메탄 중의 0 내지 15% 에틸 아세테이트로 용리시켜 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 454C
4-(메톡시메틸)사이클로헥산온
물(3㎖) 및 아세트산(12㎖)의 혼합물 중의 실시예 454B(2.2g)를 2시간 동안 65℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하였다. 상기 잔류물을 물 및 포화 수성 NaHCO3과 혼합하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 디클로로메탄 층을 Na2CO3으로 건조시키고, 여과 및 농축하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 454D
4-(메톡시메틸)사이클로헥산카보니트릴
디메톡시에탄(3㎖) 및 무수 에탄올(0.1㎖) 중의 실시예 454C(1.18g) 및 톨루엔설포닐메틸 이소시아나이드(2.268g)의 냉각된(-10℃) 용액에 3급-부톡시화칼륨(2.235g)을 분할 첨가하였다. 온도를 5℃ 이하로 유지시키면서 상기 반응 혼합물을 30분 동안 계속 교반하고, 실온으로 승온시키고, 30분 동안 35℃로 가열한 후, 실온에 2시간 동안 두었다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물-염수에 용해시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 디클로로메탄 층을 디클로로메탄 중의 5% 에틸 아세테이트로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 454E
(4-(메톡시메틸)사이클로헥실)메탄아민
테트라하이드로푸란(15㎖) 중의 실시예 454D(460㎎)의 용액에 테트라하이드로푸란(2.252㎖) 중의 2M 수소화알루미늄리튬을 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 1시간 동안 환류시키고, 냉각시켰다. 수산화나트륨(2M 용액 2㎖) 및 물(5㎖)을 첨가하였다. 상기 고체를 여과 제거하고, 에테르로 세척하였다. 상기 여액을 농축시켰다. 상기 잔류물을 디클로로메탄(50㎖)과 혼합하고, 수득된 혼합물을 Na2CO3으로 건조시키고, 여과 및 농축하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 454F
4-((4-(메톡시메틸)사이클로헥실)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(10㎖) 중의 실시예 454E(450㎎) 및 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(693㎎)를 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴, 메탄올 및 물의 혼합물에 현탁시켰다. 상기 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 454G
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-({[4-(메톡시메틸)사이클로헥실]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 110E 및 실시예 1G를 각각 실시예 318H 및 실시예 454F로 대체하여 실시예 110F에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 455
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(3R)-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 455A
(R)-3급-부틸 1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일카바메이트
표제 화합물은 실시예 1A에서 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 (R)-3급-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트를, 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 3-옥세타논을 사용하여 제조하였다.
실시예 455B
(R)-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-아민
디클로로메탄(2㎖) 중의 실시예 455A(0.7g)의 용액에 트리플루오로아세트산(2.2㎖)을 첨가하였다. 상기 반응물을 4시간 동안 교반하고, 농축하였다. 상기 농축물을 메탄올/CH2Cl2(1:1)로 미리 세척된 이온 교환 컬럼(Bond Elut Plexa 컬럼, 제조원: Varian) 위에 로딩하였다. 상기 트리플루오로아세트산을 메탄올/CH2Cl2(1:1)로 씻어 흘려보냈다. 이어서, 상기 컬럼을 메탄올 중의 7N NH3으로 용리시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 455C
(R)-3-니트로-4-(1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일아미노)벤젠설폰아미드
표제 화합물은 실시예 41A에서 1-이소프로필피페리딘-4-아민 대신 실시예 455B를 사용하여 제조하였다.
실시예 455D
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(3R)-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 318H를, 실시예 1G 대신 실시예 455C를 사용하여 제조하였다.
실시예 456
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(3S)-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 456A
(S)-3급-부틸 1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일카바메이트
표제 화합물은 실시예 1A에서 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트를, 4'-클로로비페닐-2-카복스알데하이드 대신 3-옥세타논을 사용하여 제조하였다.
실시예 456B
(S)-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-아민
표제 화합물은 실시예 455B에서 실시예 455A 대신 실시예 456A를 사용하여 제조하였다.
실시예 456C
(S)-3-니트로-4-(1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일아미노)벤젠설폰아미드
표제 화합물은 실시예 41A에서 1-이소프로필피페리딘-4-아민 대신 실시예 456B를 사용하여 제조하였다.
실시예 456D
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(3S)-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1H에서 실시예 1F 대신 실시예 318H를, 실시예 1G 대신 실시예 456C를 사용하여 제조하였다.
실시예 457
N-[4-({2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤조일}설파모일)-2-니트로페닐]모르폴린-4-카복스아미드
실시예 457A
모르폴린-4-카복스아미드
메탄올(10㎖) 중의 모르폴린-4-카보닐 클로라이드(2.0g)의 용액 및 메탄올(5㎖) 중의 7N NH3을 45℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고, 고체를 진공하에 건조시켰다.
실시예 457B
N-(2-니트로-4-설파모일페닐)모르폴린-4-카복스아미드
표제 화합물은 실시예 296D에서 실시예 296C 대신 실시예 457A를 사용하여 제조하였다.
실시예 457C
N-(4-(N-(2-(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조일)설파모일)-2-니트로페닐)모르폴린-4-카복스아미드
표제 화합물은 실시예 110F에서 실시예 110E 대신 실시예 318H를, 실시예 1G 대신 실시예 457B를 사용하여 제조하였다.
실시예 458
N-[4-({2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤조일}설파모일)-2-니트로페닐]-4-시아노피페리딘-1-카복스아미드
실시예 458A
4-시아노피페리딘-1-카복스아미드
포스겐(톨루엔 중 20중량%, 3.16㎖) 및 디클로로메탄(10㎖)을 함유하는 환저 플라스크를 얼음욕으로 냉각시켰다. 디클로로메탄(5㎖) 중의 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(1.393㎖) 및 피페리딘-4-카보니트릴(0.441g)의 용액을 시린지를 통해 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 농축 건조시켰다. 상기 잔류물을 메탄올(10㎖) 및 메탄올 중 7N NH3 2㎖에 용해시켰다. 상기 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류 고체를 염수(5㎖)와 혼합하고, 에틸 아세테이트(8×25㎖)로 추출하였다. 상기 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 상기 조악한 물질을 실리카 겔 컬럼 상에서 CH2Cl2 중의 5 내지 10% 메탄올로 용리시켜 정제하였다.
실시예 458B
4-시아노-N-(2-니트로-4-설파모일페닐)피페리딘-1-카복스아미드
표제 화합물은 실시예 296D에서 실시예 296C 대신 실시예 458A를 사용하여 제조하였다.
실시예 458C
N-(4-(N-(2-(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조일)설파모일)-2-니트로페닐)-4-시아노피페리딘-1-카복스아미드
표제 화합물은 실시예 110F에서 실시예 110E 대신 실시예 318H를, 실시예 1G 대신 실시예 458B를 사용하여 제조하였다.
Claims (24)
- 하기 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 치료학적으로 허용되는 염:
N-({3-클로로-4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
N-({3-클로로-4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]페닐}설포닐)-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드;
3급-부틸 5-[(4-{4-[({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)카바모일]-3-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]페닐}피페라진-1-일)메틸]-4-(4-클로로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트;
N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[4-(4-클로로페닐)-1-(1,3-디플루오로프로판-2-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]-N-[(4-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-니트로-4-({[4-(옥세탄-3-일)모르폴린-2-일]메틸}아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-{[3-니트로-4-({[4-(옥세탄-3-일)모르폴린-2-일]메틸}아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]-N-[(4-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[5-클로로-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-일]설포닐}-2-[(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-4-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-[(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-4-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-[(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-4-일)옥시]벤즈아미드;
2-[(3-아미노-1H-인다졸-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(3-아미노-1H-인다졸-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(3-아미노-1H-인다졸-4-일)옥시]-N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
2-[(3-아미노-1H-인다졸-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]메톡시}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(3-아미노-1H-인다졸-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-클로로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]설포닐}-2-[(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-4-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-사이클로프로필모르폴린-2-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-[(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-4-일)옥시]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-니트로-4-(2-옥사스피로[3.5]논-7-일메톡시)페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2S)-4-사이클로프로필모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-({5-클로로-6-[(트랜스-1-플루오로-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-({5-클로로-6-[(시스-1-플루오로-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
2-[(3-아미노-1H-인다졸-4-일)옥시]-N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-[(3-클로로-1H-인다졸-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(시스-4-에틸-4-하이드록시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-니트로-4-({[(2S)-4-(옥세탄-3-일)모르폴린-2-일]메틸}아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-니트로-6-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]피리딘-3-일}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(2-옥사스피로[3.5]논-7-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[트랜스-4-(모르폴린-4-일)사이클로헥실]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[시스-4-(모르폴린-4-일)사이클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-({[4-(메톡시메틸)사이클로헥실]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(3R)-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(3S)-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
N-[4-({2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤조일}설파모일)-2-니트로페닐]모르폴린-4-카복스아미드; 또는
N-[4-({2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤조일}설파모일)-2-니트로페닐]-4-시아노피페리딘-1-카복스아미드. - 부형제 및 치료적 유효량의 제1항의 화합물 또는 이의 치료학적으로 허용되는 염을 포함하는, 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 대장암, 식도암, 간세포암, 림프아구성 백혈병, 소포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프계 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
- 제2항에 있어서, 하나의 추가의 치료제 또는 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20130035991A KR20130035991A (ko) | 2013-04-09 |
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005049593A2 (en) | 2003-11-13 | 2005-06-02 | Abbott Laboratories | N-acylsulfonamide apoptosis promoters |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005049593A2 (en) | 2003-11-13 | 2005-06-02 | Abbott Laboratories | N-acylsulfonamide apoptosis promoters |
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