TW202337461A - Rbp4抑制劑之錠劑調配物及使用方法 - Google Patents

Rbp4抑制劑之錠劑調配物及使用方法 Download PDF

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Abstract

本發明提供雜環衍生物化合物及包含該等化合物之錠劑醫藥組合物，其可用於治療視黃醇結合蛋白(retinal binding protein) (RBP4)相關疾病，諸如黃斑部病變及類似者。

Description

RBP4抑制劑之錠劑調配物及使用方法
於醫學技術中對有效治療與視黃醇結合蛋白4 (RBP4)相關聯之視覺疾病及病症存在需求。
本文中提供用於降低RBP4之血清或血漿濃度之調配物。
本文中提供錠劑醫藥組合物，其包含： (i)     式(I)化合物，其醫藥上可接受之鹽、結晶、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體： 式(I) 其中： 各R 1獨立地為鹵素、鹵烷基或烷基； R 2為-H、-OH或鹵素； p為0、1、2、3、4或5； A具有以下結構： 其中： α、β、χ及δ各獨立地係不存在或存在，且當存在時，各為鍵； X為C； Z 1為S、O或N； Z 2為S、O、N或NR 3； R 3為H、C 1-C 4烷基或氧雜環丁烷；且 B為經取代或未經取代之稠合5-、6-或7-員環結構；及 (ii)至少一種賦形劑，其中該賦形劑包括崩解劑、分散聚合物、稀釋劑、助流劑及潤滑劑中之一或多者。本文中進一步提供醫藥組合物，其中A具有以下結構 其中： n為0、1或2； α、β、χ、δ、ε及ϕ各獨立地係不存在或存在，且當存在時，各為鍵； Z 1為S、O或N； Z 2為S、O、N或NR 3， 其中R 3為H、C 1-C 4烷基或氧雜環丁烷； X為C； Y 1、Y 2、Y 3及每次出現的Y 4各獨立地為CR 4、C(R 5) 2、NR 6、O、N、SO 2或-(C=O)-，其中： R 4為H、鹵素、C 1-C 10烷基、C 1-C 10環烷基、-O(C 1-C 10烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 10烷基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH (C 1-C 4烷基)、-C(O)N(C 1-C 4烷基) 2、-NHC(O)NH(C 1-C 10烷基)、-NHC(O)N(C 1-C 4烷基) 2、-SO 2NH(C 1-C 10烷基)、-SO 2N(C 1-C l0烷基) 2、-CN或-CF 3； R 5為H或C 1-C 10烷基；且 R 6為H、C 1-C 10烷基、C 3-C 6環烷基、-(C 1-C 10伸烷基)CF 3、-(C 1-C 10伸烷基)OCH 3、-(C 1-C 10伸烷基)-鹵素、-SO 2(C 1-C 10烷基)、-SO 2(C 1-C 10伸烷基)-CF 3、-SO 2(C 1-C 10伸烷基)OCH 3、-SO 2(C 1-C 10伸烷基)-鹵素、-C(O)(C 1-C 10烷基)、-C(O)(C 1-C 10伸烷基)CF 3、-C(O)(C 1-C 10伸烷基)OCH 3、-C(O)(C 1-C 10伸烷基)-鹵素、-C(O)NH(C 1-C 10烷基)、-C(O)N(C 1-C 10烷基) 2、-(C 1-C 10烷基)C(O)OH、-C(O)NH 2或氧雜環丁烷。本文中進一步提供醫藥組合物，其中A具有以下結構 其中： n為0； R 3為H、C 1-C 4烷基或氧雜環丁烷； Y 1及Y 3各為CH 2或C(CH 3) 2； Y 2為O、SO 2或NR 6；且 R 6為H、C 1-C 4烷基、C 3-C 6環烷基、-(C 1-C 4伸烷基)CF 3、-(C 1-C 4伸烷基)OCH 3、-(C 1-C 4伸烷基)-鹵素、-SO 2(C 1-C 4烷基)、-SO 2(C 1-C 4伸烷基)-CF 3、-SO 2(C 1-C 4伸烷基)OCH 3、-SO 2(C 1-C 4伸烷基)-鹵素、-C(O)(C 1-C 4烷基)、-C(O)(C 1-C 4伸烷基)CF 3、-C(O)(C 1-C 4伸烷基)OCH 3、-C(O)(C 1-C 4伸烷基)-鹵素、-C(O)NH(C 1-C 4烷基)、-C(O)N(C 1-C 4烷基) 2、-(C 1-C 4伸烷基)C(O)OH、-C(O)NH 2或氧雜環丁烷。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該式(I)化合物具有以下結構： ，或其醫藥上可接受之鹽、結晶、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該式(I)化合物以約1至約200 mg或約5至約25 mg之劑型有效降低RBP4濃度。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該式(I)化合物為微粉化結晶。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該式(I)化合物為多晶型物，其展示具有以在6.7、9.3、14.1、17.2、23.5、27.1及/或29.0處之° 2θ (+/- 0.5° 2θ)表示之至少三個特徵峰的x-射線粉末繞射圖。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該式(I)化合物係非晶型。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該至少一種賦形劑包括崩解劑。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該崩解劑選自包含以下之群：瓊脂、藻素、碳酸鈣、羧甲基纖維素、纖維素、羥丙基纖維素、經低取代之羥丙基纖維素、黏土、交聯羧甲基纖維素鈉(CCNa)、交聯聚維酮、樹膠、矽酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶纖維素(MCC)、波拉克林(polacrilin)鉀、藻酸鈉、澱粉乙醇酸鈉、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、木薯澱粉及其組合。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該崩解劑包括CCNa、MCC、交聯聚維酮、木薯澱粉或其組合。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該崩解劑佔該醫藥組合物之約0.01至99重量%、1至50重量%，或2至20重量%。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該CCNa或MCC佔該醫藥組合物之約0.75重量%或3重量%。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該至少一種賦形劑包括分散聚合物。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該分散聚合物選自包含以下之群：羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基甲基纖維素-乙酸酯琥珀酸酯(HPMC-AS)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素乙酸酯、羥乙基乙基纖維素、聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇、聚乙二醇聚丙二醇共聚物、聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)、聚乙烯聚乙烯醇共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物及其組合。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該式(I)化合物係非晶型及/或分子分散於該分散聚合物中。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該分散聚合物包括HPC、HPMC或二者。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該分散聚合物包括HPMC、HPMC-AS、PVP或其組合。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該分散聚合物為該醫藥組合物之約0.01至99重量%、1至50重量%或2至20重量%。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該HPC或HPMC為該醫藥組合物之約6重量%。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該HPMC、HPMC-AS或PVP為該醫藥組合物之約10重量%或20重量%。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該至少一種賦形劑包含以該醫藥組合物之重量計約0.75% CCNa、MCC、交聯聚維酮或木薯澱粉及以該醫藥組合物之重量計約6% HPC。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該至少一種賦形劑包含以該醫藥組合物之重量計約0.75% CCNa、MCC、交聯聚維酮或木薯澱粉及以該醫藥組合物之重量計約10% HPMC。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該至少一種賦形劑包含以該醫藥組合物之重量計約0.75% CCNa、MCC、交聯聚維酮或木薯澱粉及以該醫藥組合物之重量計約20% HPMC。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該式(I)化合物為 ，或其醫藥上可接受之鹽、結晶、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該至少一種賦形劑包括稀釋劑、黏合劑、抗黏著劑、填料、甜味劑、潤濕劑、助流劑、潤滑劑、或表面活性劑、或其任何組合。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該式(I)化合物未調配成用於延遲釋放。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該至少一種賦形劑未調配成用於延遲釋放。本文中進一步提供醫藥組合物，其進一步包含外部塗層。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該外部塗層佔該醫藥組合物之約0.01至99重量%、1至50重量%或2至20重量%。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該外部塗層不引起該式(I)化合物及/或該至少一種賦形劑之延遲釋放。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該稀釋劑包括MCC、乳糖單水合物(LMH)或二者。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該黏合劑包括MCC、HPC或二者。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該抗黏著劑包括膠體二氧化矽(CSD)、硬脂酸鎂或二者。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該助流劑包括CSD。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該潤滑劑包括硬脂酸鎂。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該至少一種賦形劑包括MCC、LMH、HPC、CCNa、CSD及硬脂酸鎂中之一或多者。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該至少一種賦形劑包括MCC、LMH、HPC、CCNa、CSD及硬脂酸鎂中之兩者或更多者。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該稀釋劑充當黏合劑及/或崩解劑。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該抗黏著劑充當助流劑或潤滑劑。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該醫藥組合物之乾重量為約0.1 mg至約400 mg。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該式(I)化合物佔該醫藥組合物之約1至99.99重量%、約10至80重量%、或約20至60重量%。本文中進一步提供醫藥組合物，其包含1至10重量%之該式(I)化合物。本文中進一步提供醫藥組合物，其包含0.1至1.5重量%之CCNa。本文中進一步提供醫藥組合物，其包含1至10重量%之HPC。本文中進一步提供醫藥組合物，其包含15至60重量%之MCC。本文中進一步提供醫藥組合物，其包含15至60重量%之LMH。本文中進一步提供醫藥組合物，其包含0.1至2重量%之硬脂酸鎂。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該醫藥組合物在25℃下於其他大氣條件中儲存約1週、2週、3週、4週、10週、20週、30週、40週、一年、兩年或三年後不展示化學穩定性之實質喪失、降解及/或分解。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該醫藥組合物在25℃下於其他大氣條件中儲存約1週、2週、3週、4週、10週、20週、30週、40週、一年、兩年或三年後不展示該式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、結晶、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體或該至少一種賦形劑之化學穩定性之實質喪失、降解及/或分解。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該醫藥組合物在40℃下於其他大氣條件中儲存約1週、2週、3週、4週、10週、20週、30週、40週或一年後不展示化學穩定性之實質喪失、降解及/或分解。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該醫藥組合物在40℃下於其他大氣條件中儲存約1週、2週、3週、4週、10週、20週、30週、40週或一年後不展示該式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、結晶、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體或該至少一種賦形劑之化學穩定性之實質喪失、降解及/或分解。本文中進一步提供醫藥組合物，其中至少約5重量%、10重量%、25重量%、50重量%、75重量%、80重量%、90重量%、95重量%或100重量%之該醫藥組合物於約pH 7及25℃之水性介質中放置約5分鐘、10分鐘、20分鐘、30分鐘、40分鐘、50分鐘或一小時後解離或溶解。本文中進一步提供醫藥組合物，其中至少約5重量%、10重量%、25重量%、50重量%、75重量%、80重量%、90重量%、95重量%或100重量%之該醫藥組合物在37℃於模擬胃液中放置約5分鐘、10分鐘、20分鐘、30分鐘、40分鐘、50分鐘或一小時後解離或溶解。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該水性介質包括水。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該醫藥組合物在37℃下被放入以50 rpm之II型USP裝置中之900 mL模擬胃液介質中。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該至少一種賦形劑佔該醫藥組合物之約0.01至99重量%、1至50重量%或2至20重量%。
本文中提供一種治療眼病之方法，其包括向有需要個體投與治療上有效量之本文中所述之醫藥組合物。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該眼病為藉由視網膜中之過量脂褐質累積表徵之疾病。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該以過量脂褐質累積表徵之疾病包括年齡相關黃斑部病變、乾躁(萎縮性)年齡相關黃斑部病變、青少年黃斑部病變(斯特格氏病(Stargardt disease))、貝斯特氏病(Best disease)、成人卵黃樣黃斑病變、地圖樣萎縮、類斯特格氏黃斑營養不良、糖尿病性視網膜病變或ABCA4基因相關聯之視網膜病。
本文中提供降低個體中之RBP4之血清或血漿濃度之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之本文中之醫藥組合物。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該醫藥組合物之該治療上有效量包括約0.1 mg至約400 mg該式(I)化合物。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該醫藥組合物之該治療上有效量包括約0.5 mg至約50 mg該式(I)化合物。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該醫藥組合物之該治療上有效量包括約0.1 mg、約0.5 mg、約1 mg、約5 mg、約10 mg、約25 mg、約50 mg、約100 mg、約200 mg或約400 mg該式(I)化合物。本文中進一步提供醫藥組合物，其中每日一次、兩次、三次或四次投與該醫藥組合物。本文中進一步提供醫藥組合物，其中每日、每隔一天、每隔一天一週三次、每2週、每3週、每4週、每5週、每3天、每4天、每5天、每6天、每週一次、每週兩次、每週3次、每週4次、每週5次、每週6次、每月一次、每月兩次、每月3次、每2個月一次、每3個月一次、每4個月一次、每5個月一次或每6個月一次投與該醫藥組合物。本文中進一步提供醫藥組合物，其中每日一次投與該醫藥組合物。本文中進一步提供醫藥組合物，其中經口投與該醫藥組合物。本文中進一步提供醫藥組合物，其中該個體之血清或血漿RBP4濃度於治療後降低至低於1 μM。本文中進一步提供製造錠劑醫藥組合物之方法，其包括以下步驟：(i)將本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、崩解劑、分散聚合物、兩種稀釋劑、助流劑及潤滑劑通過30目篩共同過篩；(ii)將來自步驟(i)之該等經過篩材料裝載至摻合機中及摻合第一時間段；(iii)卸載來自步驟(ii)之該等經摻合材料及通過30目篩過篩；(iv)將來自步驟(iii)之該等經過篩材料添加至摻合機中並摻合第二時間段；(v)將助流劑及該潤滑劑通過60目篩共同過篩及將來自該步驟(iv)之該等經摻合材料用摻合機潤滑第三時間段；(vi)將來自步驟(v)之該等經潤滑材料藉由碾壓來造粒；(vii)將該潤滑劑通過60目篩過篩及用來自該步驟(vi)之經造粒材料潤滑第四時間段；及(viii)將來自該步驟(vii)之該等材料壓縮成該錠劑醫藥組合物。本文中進一步提供方法，該等方法進一步包括將該製造之錠劑醫藥組合物包裝至瓶中。本文中進一步提供方法，其中該崩解劑包括瓊脂、藻素、碳酸鈣、羧甲基纖維素、纖維素、羥丙基纖維素、經低取代之羥丙基纖維素、黏土、交聯羧甲基纖維素鈉(CCNa)、交聯聚維酮、樹膠、矽酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶纖維素(MCC)、波拉克林鉀、藻酸鈉、澱粉乙醇酸鈉、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、木薯澱粉或其組合。本文中進一步提供方法，其中該分散聚合物包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基甲基纖維素-乙酸酯琥珀酸酯(HPMC-AS)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素乙酸酯、羥乙基乙基纖維素、聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇、聚乙二醇聚丙二醇共聚物、聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)、聚乙烯聚乙烯醇共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物或其組合。本文中進一步提供方法，其中該稀釋劑包括CCNa、HPC、MCC、LMH、CSD、硬脂酸鎂或其組合。本文中進一步提供方法，其中該助流劑包括膠體二氧化矽、滑石、玉米澱粉、金屬矽酸鹽、高碳數脂肪酸金屬鹽、金屬氧化物、鹼土金屬鹽、金屬氫氧化物或其組合。本文中進一步提供方法，其中該潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鋁、白胺酸、山嵛酸甘油酯、氫化植物油、硬脂醯基富馬酸鈉或其任何組合。本文中進一步提供方法，其中該步驟(ii)中之摻合係在15 rpm下進行15分鐘。本文中進一步提供方法，其中該步驟(iv)中之摻合係在15 rpm下進行15分鐘。本文中進一步提供方法，其中該步驟(v)中之摻合係在15 rpm下進行5分鐘。本文中進一步提供方法，其中該步驟(vii)中之摻合係在15 rpm下進行5分鐘。本文中進一步提供方法，其中該步驟(vi)係在約2至約5 MPa之輥壓力，約0.3至約4 mm之輥間隙，約3至約7 rpm之輥速及/或約18至約81 rpm之進給螺桿速度下進行。本文中進一步提供方法，其中該步驟(vi)係在約3 MPa之輥壓力，約2 mm之輥間隙，約4 rpm之輥速及/或約20 rpm之進給螺桿速度下進行。本文中進一步提供方法，其中該步驟(viii)係使用約6.0 mm之圓形沖頭，在約20至約30 rpm之旋轉速度，約1.0至約3.5 mm之厚度標度，約3.0至約10.0 mm之填充深度標度，及/或約3.0至約10.0 kN之主壓縮力下進行。本文中進一步提供方法，其中該步驟(viii)係在約30 rpm之旋轉速度，約2.0 mm之厚度標度，約6.0 mm之填充深度標度，及/或約7.0 kN之主壓縮力下進行。本文中進一步提供方法，其中步驟(vi)之該等經潤滑材料之容積密度為約0.45至約0.6 g/ml。本文中進一步提供方法，其中步驟(vi)之該等經潤滑材料之容積密度為約0.5 g/ml。本文中進一步提供方法，其中根據該方法製造之該錠劑醫藥組合物為約92.5至約107.5 mg。本文中進一步提供方法，其中根據該方法製造之該錠劑醫藥組合物為約100 mg。本文中進一步提供方法，其中根據該方法製造之該錠劑醫藥組合物包含約2.7至約3.3 mm之厚度。本文中進一步提供方法，其中根據該方法製造之該錠劑醫藥組合物包含約3.0 mm之厚度。本文中進一步提供方法，其中根據該方法製造之該錠劑醫藥組合物包含約45至約95 N之硬度。本文中進一步提供方法，其中根據該方法製造之該錠劑醫藥組合物包含約70 N之硬度。本文中進一步提供方法，其中根據該方法製造之該錠劑醫藥組合物包含不超過1.0重量%之易碎性。本文中進一步提供方法，其中根據該方法製造之該錠劑醫藥組合物包含不超過15分鐘之崩解時間。本文中進一步提供方法，其中該等兩種稀釋劑中之至少一者充當黏合劑及/或崩解劑。本文中進一步提供方法，其中該助流劑充當抗黏著劑。本文中進一步提供方法，其中該潤滑劑充當抗黏著劑。本文中進一步提供方法，其中用於步驟(ii)、(iv)及(v)中之該等摻合機中之至少一者為約100 L之箱式摻合機。本文中進一步提供方法，其中該包裝步驟係使用約45 ml之HDPE瓶進行且該HDPE瓶含有30片該製造之錠劑醫藥組合物。本文中進一步提供方法，該等方法進一步包括於步驟(iv)後，自該摻合機之約10個位置各者取約98.5至約295.5 mg之該等經摻合材料的樣品。本文中進一步提供方法，其中該樣品為約197 mg。本文中進一步提供方法，其中進行該取樣使得所有個別分析係於平均值±10% (絕對)內且RSD%及NMT為約5%。本文中進一步提供方法，其中於步驟(v)後，測試來自步驟(v)之該等經潤滑材料之BD及/或TD使得所得密度為約0.5 g/ml或自約0.45至約0.6 g/ml。本文中進一步提供方法，其中用於步驟(v)中之該潤滑劑係顆粒內的。本文中進一步提供方法，其中用於步驟(vii)中之該潤滑劑係顆粒外的。本文中進一步提供方法，其中該崩解劑選自包含以下之群：瓊脂、藻素、碳酸鈣、羧甲基纖維素、纖維素、羥丙基纖維素、經低取代之羥丙基纖維素、黏土、交聯羧甲基纖維素鈉(CCNa)、交聯聚維酮、樹膠、矽酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶纖維素(MCC)、波拉克林鉀、藻酸鈉、澱粉乙醇酸鈉、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、木薯澱粉及其組合。本文中進一步提供方法，其中該分散聚合物選自包含以下之群：羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基甲基纖維素-乙酸酯琥珀酸酯(HPMC-AS)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素乙酸酯、羥乙基乙基纖維素、聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇、聚乙二醇聚丙二醇共聚物、聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)、聚乙烯聚乙烯醇共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物及其組合。本文中進一步提供方法，其中該式(I)化合物具有以下結構： ，或其醫藥上可接受之鹽、結晶、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。本文中進一步提供方法，其中該崩解劑、分散聚合物、兩種稀釋劑、助流劑及潤滑劑各為該錠劑醫藥組合物之約0.01至99重量%、1至50重量%、或2至20重量%。本文中進一步提供方法，其中該式(I)化合物為該錠劑醫藥組合物之約1至99.99重量%、約10至80重量%、或約20至60重量%。本文中進一步提供方法，其中該錠劑醫藥組合物之乾重量為約0.1 mg至約400 mg。
本文中提供降低個體中之RBP4之血清或血漿濃度之方法，其包括向該個體投與包含治療上有效量之具有結構 之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、結晶、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體及至少一種賦形劑之錠劑醫藥組合物，其中該醫藥組合物係以約5 mg之量投與；其中該醫藥組合物係每日投與；其中該個體中之RBP4之血清或血漿含量降低至低於1 μM。
本文中提供醫藥組合物，其包含來自表31至38之式1至140中之任一者。本文中提供降低個體中之RBP4之血清或血漿濃度之方法，其包括向該個體投與本文中所述之錠劑藥物。
本文中提供治療個體之年齡相關黃斑部病變、乾躁(萎縮性)年齡相關黃斑部病變、青少年黃斑部病變(斯特格氏病)、貝斯特氏病、成人卵黃樣黃斑病變、地圖樣萎縮、類斯特格氏黃斑營養不良、糖尿病性視網膜病變或ABCA4基因相關聯之視網膜病之方法，其包括向該個體投與本文中所述之錠劑藥物。 以引用的方式併入
出於本文中識別之特定目的，本說明書中提及之所有出版物、專利及專利申請案係以引用的方式併入本文中。
交互參照
本申請案主張2021年11月23日申請之美國臨時專利申請案第63/282,540號之權益，其全文係以引用的方式併入。
如本文中及隨附申請專利範圍中所用，除非上下文另有明確指定，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包含複數個提及物。因此，例如，提及「一劑」包含複數個此等劑，及提及「該單元」包含提及一或多個單元(或複數個單元)及為熟習此項技術者已知之其等效物，等等。當本文中針對物理性質(諸如分子量)或化學性質(諸如化學式)使用範圍時，意欲包含範圍之所有組合及子組合及其中特定實施例。當提及數字或數值範圍時，術語「約」意指所提及之數字或數值範圍為實驗變量內(或統計實驗誤差內)之近似值，及因此於一些實例中，該數字或數值範圍將在指定數字或數值範圍之1%與15%之間變化。術語「包括(comprising)」 (及相關術語，諸如「包括(comprise)」或「包括(comprises)」或「具有」或「包含」)不意欲排除於其他某些實施例中，例如，本文中所述之物質、組合物、方法或製程或類似者之任何組成之實施例「由所述特徵組成」或「基本上由所述特徵組成」。 定義
如本說明書及隨附申請專利範圍中所用，除非相反指定，否則下列術語具有以下指定之含義。
「胺基」係指-NH 2基團。
「氰基」係指-CN基團。
「硝基」係指-NO 2基團。
「氧雜」係指-O-基團。
「側氧基」係指=O基團。
「側硫基」係指=S基團。
「亞胺基」係指=N-H基團。
「肟基」係指=N-OH基團。
「肼基」係指=N-NH 2基團。
「烷基」係指僅由碳及氫原子組成之不含有不飽和之具有1至15個碳原子之直鏈或分支鏈烴鏈基團(例如，C 1-C 15烷基)。於某些實施例中，烷基包含1至13個碳原子(例如，C 1-C 13烷基)。於某些實施例中，烷基包含1至8個碳原子(例如，C 1-C 8烷基)。於其他實施例中，烷基包含1至5個碳原子(例如，C 1-C 5烷基)。於其他實施例中，烷基包含1至4個碳原子(例如，C 1-C 4烷基)。於其他實施例中，烷基包含1至3個碳原子(例如，C 1-C 3烷基)。於其他實施例中，烷基包含1至2個碳原子(例如，C 1-C 2烷基)。於其他實施例中，烷基包含1個碳原子(例如，C 1烷基)。於其他實施例中，烷基包含5至15個碳原子(例如，C 5-C 15烷基)。於其他實施例中，烷基包含5至8個碳原子(例如，C 5-C 8烷基)。於其他實施例中，烷基包含2至5個碳原子(例如，C 2-C 5烷基)。於其他實施例中，烷基包含3至5個碳原子(例如，C 3-C 5烷基)。於其他實施例中，該烷基選自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(異丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(第二丁基)、2-甲基丙基(異丁基)、1,1-二甲基乙基(第三丁基)、1-戊基(正戊基)。烷基藉由單鍵連接至分子之其餘部分。除非本說明書中另有明確指定，否則烷基視情況經下列取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、側硫基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-OR a、-SR a、-OC(O)-R a、-N(R a) 2、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR a、-OC(O)-N(R a) 2、-N(R a)C(O)R a、-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-S(O) tOR a(其中t為1或2)、-S(O) tR a(其中t為1或2)及-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中各R a獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)。
「烷氧基」係指透過式-O-烷基之氧原子鍵結之基團，其中烷基為如上所定義之烷基鏈。
「烯基」係指僅由碳及氫原子組成之含有至少一個碳-碳雙鍵且具有2至12個碳原子之直鏈或分支鏈烴鏈基團。於某些實施例中，烯基包含2至8個碳原子。於其他實施例中，烯基包含2至4個碳原子。烯基藉由單鍵連接至分子之其餘部分，例如，乙烯基(ethenyl) (即，乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基及類似者。除非本說明書中另有明確指定，否則烯基視情況經下列取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、側硫基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-OR a、-SR a、-OC(O)-R a、-N(R a) 2、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR a、-OC(O)-N(R a) 2、-N(R a)C(O)R a、-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-S(O) tOR a(其中t為1或2)、-S(O) tR a(其中t為1或2)及-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中各R a獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)。
「炔基」係指僅由碳及氫原子組成之含有至少一個碳-碳三鍵之具有2至12個碳原子之直鏈或分支鏈烴鏈基團。於某些實施例中，炔基包含2至8個碳原子。於其他實施例中，炔基包含2至6個碳原子。於其他實施例中，炔基包含2至4個碳原子。炔基藉由單鍵連接至分子之其餘部分，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及類似者。除非本說明書中另有明確指定，否則炔基視情況經下列取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、側硫基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-OR a、-SR a、-OC(O)-R a、-N(R a) 2、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR a、-OC(O)-N(R a) 2、-N(R a)C(O)R a、-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-S(O) tOR a(其中t為1或2)、-S(O) tR a(其中t為1或2)及-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中各R a獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)。
「伸烷基」或「伸烷基鏈」係指僅由碳及氫組成之不含有不飽和且具有1至12個碳原子之將分子之其餘部分連接至自由基的直鏈或分支鏈二價烴鏈，例如，亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸正丁基及類似者。伸烷基鏈透過單鍵連接至分子之其餘部分及透過單鍵連接至自由基。伸烷基鏈至分子之其餘部分及至自由基之連接點係透過伸烷基鏈中之一個碳或透過鏈內之任兩個碳。於某些實施例中，伸烷基包含1至8個碳原子(例如，C 1-C 8伸烷基)。於其他實施例中，伸烷基包含1至5個碳原子(例如，C 1-C 5伸烷基)。於其他實施例中，伸烷基包含1至4個碳原子(例如，C 1-C 4伸烷基)。於其他實施例中，伸烷基包含1至4個碳原子(例如，C 1-C 4伸烷基)。於其他實施例中，伸烷基包含1至3個碳原子(例如，C 1-C 3伸烷基)。於其他實施例中，伸烷基包含1至2個碳原子(例如，C 1-C 2伸烷基)。於其他實施例中，伸烷基包含1個碳原子(例如，C 1伸烷基)。於其他實施例中，伸烷基包含5至8個碳原子(例如，C 5-C 8伸烷基)。於其他實施例中，伸烷基包含2至5個碳原子(例如，C 2-C 5伸烷基)。於其他實施例中，伸烷基包含3至5個碳原子(例如，C 3-C 5伸烷基)。除非本說明書中另有明確指定，否則伸烷基鏈視情況經下列取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、側硫基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-OR a、-SR a、-OC(O)-R a、-N(R a) 2、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR a、-OC(O)-N(R a) 2、-N(R a)C(O)R a、-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-S(O) tOR a(其中t為1或2)、-S(O) tR a(其中t為1或2)及-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中各R a獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)。
「伸烯基」或「伸烯基鏈」係指僅由碳及氫組成之含有至少一個碳-碳雙鍵且具有2至12個碳原子之將分子之其餘部分連接至自由基的直鏈或分支鏈二價烴鏈。伸烯基鏈透過單鍵連接至分子之其餘部分及透過單鍵連接至自由基。於某些實施例中，伸烯基包含2至8個碳原子(例如，C 2-C 8伸烯基)。於其他實施例中，伸烯基包含2至5個碳原子(例如，C 2-C 5伸烯基)。於其他實施例中，伸烯基包含2至4個碳原子(例如，C 2-C 4伸烯基)。於其他實施例中，伸烯基包含2至3個碳原子(例如，C 2-C 3伸烯基)。於其他實施例中，伸烯基包含5至8個碳原子(例如，C 5-C 8伸烯基)。於其他實施例中，伸烯基包含2至5個碳原子(例如，C 2-C 5伸烯基)。於其他實施例中，伸烯基包含3至5個碳原子(例如，C 3-C 5伸烯基)。除非本說明書中另有明確指定，否則伸烯基鏈視情況經下列取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、側硫基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-OR a、-SR a、-OC(O)-R a、-N(R a) 2、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR a、-OC(O)-N(R a) 2、-N(R a)C(O)R a、-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-S(O) tOR a(其中t為1或2)、-S(O) tR a(其中t為1或2)及-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中各R a獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)。
「伸炔基」或「伸炔基鏈」係指僅由碳及氫組成之含有至少一個碳-碳三鍵且具有2至12個碳原子之將分子之其餘部分連接至自由基的直鏈或分支鏈二價烴鏈。伸炔基鏈透過單鍵連接至分子之其餘部分及透過單鍵連接至自由基。於某些實施例中，伸炔基包含2至8個碳原子(例如，C 2-C 8伸炔基)。於其他實施例中，伸炔基包含2至5個碳原子(例如，C 2-C 5伸炔基)。於其他實施例中，伸炔基包含2至4個碳原子(例如，C 2-C 4伸炔基)。於其他實施例中，伸炔基包含2至3個碳原子(例如，C 2-C 3伸炔基)。於其他實施例中，伸炔基包含2個碳原子(例如，C 2伸炔基)。於其他實施例中，伸炔基包含5至8個碳原子(例如，C 5-C 8伸炔基)。於其他實施例中，伸炔基包含3至5個碳原子(例如，C 3-C 5伸炔基)。除非本說明書中另有明確指定，否則伸炔基鏈視情況經下列取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、側硫基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-OR a、-SR a、-OC(O)-R a、-N(R a) 2、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR a、-OC(O)-N(R a) 2、-N(R a)C(O)R a、-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-S(O) tOR a(其中t為1或2)、-S(O) tR a(其中t為1或2)及-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中各R a獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)。
「芳基」係指源自芳族單環或多環烴環體系之藉由自環碳原子移除一個氫原子之基團。該芳族單環或多環烴環體系僅含有氫及5至18個碳原子，其中該環體系中之環中之至少一者係完全不飽和，即，其根據休克爾(Hückel)理論含有環狀離域(4n+2) π-電子體系。衍生芳基之環體系包括(但不限於)諸如苯、茀、二氫茚、茚、四氫萘及萘之基團。除非本說明書中另有明確指定，否則術語「芳基」及前綴「芳-」 (諸如於「芳烷基」中)意欲包括視情況經獨立地選自以下之一或多個取代基取代之芳基：烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、氰基、硝基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情況經取代之芳炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之碳環基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基烷基、-R b-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tOR a(其中t為1或2)及-R b-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中各R a獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、環烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、環烷基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)，各R b獨立地為直接鍵或直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且R c為直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且其中除非另有指定，否則以上取代基各者未經取代。
「芳烷基」係指式-R c-芳基之基團，其中R c為如上所定義之伸烷基鏈，例如，亞甲基、伸乙基及類似者。芳烷基之伸烷基鏈部分視情況經取代，如上針對伸烷基鏈所述。芳烷基之芳基部分視情況經取代，如上針對芳基所述。
「芳烯基」係指式-R d-芳基之基團，其中R d為如上所定義之伸烯基鏈。芳烯基之芳基部分視情況經取代，如上針對芳基所述。芳烯基之伸烯基鏈部分視情況經取代，如上針對伸烯基所定義。
「芳炔基」係指式-R e-芳基之基團，其中R e為如上所定義之伸炔基鏈。芳炔基之芳基部分視情況經取代，如上針對芳基所述。芳炔基之伸炔基鏈部分視情況經取代，如上針對伸炔基鏈所定義。
「芳烷氧基」係指透過式-O-R c-芳基之氧原子鍵結之基團，其中R c為如上所定義之伸烷基鏈，例如，亞甲基、伸乙基及類似者。芳烷氧基之伸烷基鏈部分視情況經取代，如上針對伸烷基鏈所述。芳烷氧基之芳基部分視情況經取代，如上針對芳基所述。
「碳環基」係指僅由碳及氫原子組成之穩定非芳族單環或多環烴基，其包括具有3至15個碳原子之稠合或橋接環體系。於某些實施例中，碳環基包含3至10個碳原子。於其他實施例中，碳環基包含5至7個碳原子。碳環基藉由單鍵連接至分子之其餘部分。碳環基係飽和(即，僅含有單一C-C鍵)或不飽和(即，含有一或多個雙鍵或三鍵)。完全飽和碳環基亦稱作「環烷基」。單環烷基之實例包括(例如)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。不飽和碳環基亦稱作「環烯基」。單環烯基之實例包括(例如)環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。多環碳環基包括(例如)金剛烷基、降冰片基(即，雙環[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氫萘基、7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚烷基及類似者。除非本說明書中另有明確指定，否則術語「碳環基」意欲包括視情況經獨立地選自以下之一或多個取代基取代之碳環基：烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、側氧基、側硫基、氰基、硝基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情況經取代之芳炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之碳環基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基烷基、-R b-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tOR a(其中t為1或2)及-R b-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中各R a獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、環烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、環烷基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)，各R b獨立地為直接鍵或直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且R c為直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且其中除非另有指定，否則以上取代基各者未經取代。
「碳環基烷基」係指式-R c-碳環基之基團，其中R c為如上所定義之伸烷基鏈。該伸烷基鏈及該碳環基視情況經取代，如上所定義。
「碳環基炔基」係指式-R c-碳環基之基團，其中R c為如上所定義之伸炔基鏈。該伸炔基鏈及該碳環基視情況經取代，如上所定義。
「碳環基烷氧基」係指透過式-O-R c-碳環基之氧原子鍵結之基團，其中R c為如上所定義之伸烷基鏈。該伸烷基鏈及該碳環基視情況經取代，如上所定義。
如本文中所用，「羧酸生物電等排體」係指展示與羧酸部分相似物理、生物及/或化學性質之官能基或部分。羧酸生物電等排體之實例包括(但不限於)： 及類似者。
「鹵基」或「鹵素」係指溴、氯、氟或碘取代基。
「氟烷基」係指經如上所定義之一或多個氟基團取代之如上所定義之烷基，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基及類似者。於一些實施例中，該氟烷基之烷基部分視情況經取代，如上針對烷基所定義。
「雜環基」係指包含2至12個碳原子及選自氮、氧及硫之1至6個雜原子之穩定3-至18-員非芳族環基團。除非本說明書中另有明確指定，否則該雜環基為單環、雙環、三環或四環體系，其視情況包含稠合或橋接環體系。雜環基中之雜原子視情況經氧化。一或多個氮原子(若存在的話)視情況經季銨化。該雜環基係部分或完全飽和。該雜環基透過該(等)環中之任何原子連接至分子之其餘部分。此等雜環基之實例包括(但不限於)二氧雜環戊烷基、噻吩并[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌𠯤基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、噁唑啶基、哌啶基、哌𠯤基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫哌喃基、硫嗎啉基、噻嗎啉基、1-側氧基-硫嗎啉基及1,1-二側氧基-硫嗎啉基。除非本說明書中另有明確指定，否則術語「雜環基」意欲包括視情況經選自以下之一或多個取代基取代之如上所定義之雜環基：烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、側氧基、側硫基、氰基、硝基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情況經取代之芳炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之碳環基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基烷基、-R b-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tOR a(其中t為1或2)及-R b-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中各R a獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、環烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、環烷基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)，各R b獨立地為直接鍵或直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且R c為直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且其中除非另有指定，否則以上取代基各者未經取代。
「 N-雜環基」或「N連接之雜環基」係指含有至少一個氮之如上所定義之雜環基且其中雜環基至分子之其餘部分之連接點係透過該雜環基中之氮原子。 N-雜環基視情況經取代，如上針對雜環基所述。此等 N-雜環基之實例包括(但不限於) 1-嗎啉基、1-哌啶基、1-哌𠯤基、1-吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑啉基及咪唑啶基。
「 C-雜環基」或「C連接之雜環基」係指含有至少一個雜原子之如上所定義之雜環基且其中雜環基至分子之其餘部分之連接點係透過該雜環基中之碳原子。 C-雜環基視情況經取代，如上針對雜環基所述。此等 C-雜環基之實例包括(但不限於) 2-嗎啉基、2-或3-或4-哌啶基、2-哌𠯤基、2-或3-吡咯啶基及類似者。
「雜環基烷基」係指式-R c-雜環基之基團，其中R c為如上所定義之伸烷基鏈。若雜環基為含氮雜環基，則該雜環基視情況在氮原子處連接至烷基。該雜環基烷基之伸烷基鏈視情況經取代，如上針對伸烷基鏈所定義。該雜環基烷基之雜環基部分視情況經取代，如上針對雜環基所定義。
「雜環基烷氧基」係指透過式-O-R c-雜環基之氧原子鍵結之基團，其中R c為如上所定義之伸烷基鏈。若雜環基為含氮雜環基，則該雜環基視情況在氮原子處連接至烷基。該雜環基烷氧基之伸烷基鏈視情況經取代，如上針對伸烷基鏈所定義。該雜環基烷氧基之雜環基部分視情況經取代，如上針對雜環基所定義。
「雜芳基」係指衍生自包含2至17個碳原子及選自氮、氧及硫之1至6個雜原子之3-至18-員芳環基的基團。如本文中所用，該雜芳基為單環、雙環、三環或四環體系，其中該環體系中之環中之至少一者係完全不飽和，即，其根據休克爾理論含有環狀離域(4n+2) π-電子。雜芳基包含稠合或橋接環體系。雜芳基中之該(等)雜原子視情況經氧化。一或多個氮原子(若存在的話)視情況經季銨化。雜芳基透過該(等)環中之任何原子連接至分子之其餘部分。雜芳基之實例包括(但不限於)氮雜環庚烷基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[ b][1,4]二氧雜環庚烷基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并二噁英基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯酚呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、環戊并[d]嘧啶基、6,7-二氫-5H-環戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氫苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氫苯并[h]噌啉基、6,7-二氫-5H-苯并[6,7]環庚并[1,2-c]嗒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛并[d]嗒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛并[d]吡啶基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲嗪基、異噁唑基、5,8-羥甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧雜氮雜環庚烷基、噁唑基、氧雜環丙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1 H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹噁啉基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、5,6,7,8-四氫喹唑啉基、5,6,7,8-四氫苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氫吡啶并[4,5-c]嗒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基及噻吩基(thiophenyl/thienyl)。除非本說明書中另有明確指定，否則術語「雜芳基」意欲包括視情況經選自以下之一或多個取代基取代之如上所定義之雜芳基：烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、鹵烯基、鹵炔基、側氧基、側硫基、氰基、硝基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情況經取代之芳炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之碳環基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基烷基、-R b-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tOR a(其中t為1或2)及-R b-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中各R a獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、環烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、環烷基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)，各R b獨立地為直接鍵或直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且R c為直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且其中除非另有指定，否則以上取代基各者未經取代。
「 N-雜芳基」係指含有至少一個氮之如上所定義之雜芳基且其中雜芳基至分子之其餘部分之連接點係透過該雜芳基中之氮原子。 N-雜芳基視情況經取代，如上針對雜芳基所述。
「 C-雜芳基」係指如上所定義之雜芳基且其中雜芳基至分子之其餘部分之連接點係透過該雜芳基中之碳原子。 C-雜芳基視情況經取代，如上針對雜芳基所述。
「雜芳基烷基」係指式-R c-雜芳基之基團，其中R c為如上所定義之伸烷基鏈。若雜芳基為含氮雜芳基，則該雜芳基視情況在氮原子處連接至烷基。雜芳基烷基之伸烷基鏈視情況經取代，如上針對伸烷基鏈所定義。雜芳基烷基之雜芳基部分視情況經取代，如上針對雜芳基所定義。
「雜芳基烷氧基」係指透過式-O-R c-雜芳基之氧原子鍵結之基團，其中R c為如上所定義之伸烷基鏈。若雜芳基為含氮雜芳基，則該雜芳基視情況在氮原子處連接至烷基。雜芳基烷氧基之伸烷基鏈視情況經取代，如上針對伸烷基鏈所定義。雜芳基烷氧基之雜芳基部分視情況經取代，如上針對雜芳基所定義。
於一些實施例中，本文中所揭示之化合物含有一或多個不對稱中心及因此產生對映異構體、非對映異構體及根據絕對立體化學定義之其他立體異構形式，如( R)-或( S)-。除非另有指定，否則意欲本文中所揭示化合物之所有立體異構形式涵蓋於本發明。當本文中所述化合物含有烯烴雙鍵時，及除非另有指定，否則意欲本發明包含 E及Z幾何異構體(例如，順式或反式)二者。同樣，亦意欲包含所有可能異構體，以及其外消旋及光學純形式，及所有互變異構形式。術語「幾何異構體」係指烯烴雙鍵之 E或Z幾何異構體(例如，順式或反式)。術語「位置異構體」係指圍繞中心環之結構異構體，諸如圍繞苯環之鄰位異構體、間位異構體及對位異構體。
「互變異構體」係指其中質子自分子之一個原子遷移至相同分子之另一原子係可能的分子。於某些實施例中，本文中呈現之化合物呈互變異構體存在。於互變異構係可能之情況下，互變異構體之化學平衡將存在。互變異構體之精確比率取決於若干因素，包括物理狀態、溫度、溶劑、及pH。互變異構平衡之一些實例包括：
於一些實施例中，本文中所揭示之化合物以不同濃化同位素形式使用，例如，於 2H、 3H、 11C、 13C及/或 14C之內容物中濃化。於一個特定實施例中，化合物於至少一個位置中氘化。此等經氘化形式可藉由美國專利第5,846,514號及第6,334,997號中所述之程序製備。如美國專利第5,846,514號及第6,334,997號中所述，氘化可提高代謝穩定性及或功效，因此增加藥物之作用持續時間。
除非另有指定，否則本文中所述之結構意欲包含僅在存在一或多個同位素濃化原子下不同之化合物。例如，具有除了氫經氘或氚置換，或碳經 13C-或 14C-濃化碳置換外之本發明結構之化合物係於本發明之範圍內。
本發明之化合物視情況含有非天然比率之構成此等化合物之一或多個原子之原子同位素。例如，化合物可利用同位素，諸如，例如，氘( 2H)、氚( 3H)、碘-125 ( 125I)或碳-14 ( 14C)標記。全部考慮經 2H、 11C、 13C、 14C、 15C、 12N、 13N、 15N、 16N、 16O、 17O、 14F、 15F、 16F、 17F、 18F、 33S、 34S、 35S、 36S、 35Cl、 37Cl、 79Br、 81Br、 125I之同位素置換。本發明之化合物之所有同位素變型(無論是否具放射性)包含於本發明之範圍內。
於某些實施例中，本文中所揭示之化合物具有 1H原子中之一些或所有經 2H置換。含氘化合物之合成方法係此項技術中已知及包括(僅經由非限制性實例)下列合成方法。
經氘取代之化合物係使用各種方法，諸如Dean, Dennis C.編輯. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [在以下中：Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000，第110頁；George W.、Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21；及Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32中所述合成。
氘代起始物質係易得及經受本文中所述之合成方法以提供含氘化合物之合成。大量含氘試劑及構建組塊係購自化學品供應商，諸如Aldrich Chemical Co.。
適用於親核取代反應之氘轉移試劑(諸如碘甲烷-d 3(CD 3I))係易得且可採用以將經氘取代之碳原子在親核取代反應條件下轉移至反應基質。僅舉例而言，於以下反應圖中說明CD 3I之使用。
採用氘轉移試劑，諸如氘代鋰鋁(LiAlD 4)以將氘在反應條件下轉移至反應基質。僅舉例而言，於以下反應圖中說明LiAlD 4之使用。
採用氘氣及鈀觸媒以還原不飽和碳-碳鍵聯及進行芳基碳-鹵素鍵之還原置換，如(僅舉例而言)於以下反應圖中所說明。
於一個實施例中，本文中所揭示之化合物含有一個氘原子。於另一實施例中，本文中所揭示之化合物含有兩個氘原子。於另一實施例中，本文中所揭示之化合物含有三個氘原子。於另一實施例中，本文中所揭示之化合物含有四個氘原子。於另一實施例中，本文中所揭示之化合物含有五個氘原子。於另一實施例中，本文中所揭示之化合物含有六個氘原子。於另一實施例中，本文中所揭示之化合物含有超過六個氘原子。於另一實施例中，本文中所揭示之化合物經氘原子完全取代且不含有不可交換 1H氫原子。於一個實施例中，氘併入之含量係藉由合成方法測定，其中經氘代合成構建組塊係用作起始物質。
整篇本說明書、實例及申請專利範圍，存在之各種組分係以比率，例如1:2、1:3、1:4或1:5及類似者表述。除非另有指定，否則此等比率係指各組分之重量比率。
「醫藥上可接受之鹽」包括酸及鹼加成鹽二者。本文中所述之雜環RBP4抑制化合物中之任一者之醫藥上可接受之鹽意欲包含任何及所有醫藥上適宜鹽形式。本文中所述化合物之較佳醫藥上可接受之鹽為醫藥上可接受之酸加成鹽及醫藥上可接受之鹼加成鹽。
「醫藥上可接受之酸加成鹽」係指保留游離鹼之生物有效性及性質之彼等鹽，其非生物上或原本非所需，且其與無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸及類似者形成。亦包含與有機酸，諸如脂族單羧酸及二羧酸、經苯基取代之烷酸、羥基烷酸、烷二酸、芳族酸、脂族及芳族磺酸等形成之鹽，及包括(例如)乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及類似者。因此，示例性鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸單氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、酞酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽及類似者。亦考慮胺基酸之鹽，諸如精胺酸鹽、葡糖酸鹽及半乳糖醛酸鹽(參見，例如，Berge S.M.等人，「Pharmaceutical Salts」， Journal of Pharmaceutical Science,66:1-19 (1997))。於一些實施例中，鹼性化合物之酸加成鹽根據熟習技工熟悉之方法及技術藉由使游離鹼形式與足夠量之所需酸接觸以產生鹽來製備。
「醫藥上可接受之鹼加成鹽」係指保留游離酸之生物有效性及性質之彼等鹽，其非生物上或原本非所需。此等鹽係自無機鹼或有機鹼添加至游離酸中來製備。於一些實施例中，醫藥上可接受之鹼加成鹽係利用金屬或胺，諸如鹼金屬及鹼土金屬或有機胺形成。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽及類似者。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺、經取代之胺，包括天然產生之經取代之胺、環胺及鹼性離子交換樹脂，例如，異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡因(procaine)、 N,N-二苄基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、海巴明(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、伸乙基二苯胺、 N-甲基葡糖胺、葡萄胺糖、甲基葡糖胺、可可鹼、嘌呤、哌𠯤、哌啶、 N-乙基哌啶、聚胺樹脂及類似者。參見Berge等人，見上。
如本文中所用，「治療(treatment/treating)」、「緩和」或「改善」可互換使用。此等術語係指獲得有益或所需結果(包括但不限於治療性效益及/或預防性效益)之方法。藉由「治療性效益」意指正在治療之潛在病症之根除或改善。同樣，治療性效益係利用與潛在病症相關聯之生理學症狀中之一或多者之根除或改善達成使得於患者中觀察到改善，儘管患者仍患有潛在病症。針對預防性效益，於一些實施例中，向有發展特定疾病之風險之患者或向報告疾病之生理學症狀中之一或多者之患者投與組合物，儘管尚未進行此疾病之診斷。
「前藥」意欲指示於一些實施例中在生理條件下或藉由溶劑分解轉化成本文中所述之生物活性化合物之化合物。因此，術語「前藥」係指醫藥上可接受之生物活性化合物之前驅體。當向個體投與時，前藥通常係不活潑，但是於活體內轉化成活性化合物，例如，藉由水解。前藥化合物通常提供於哺乳動物有機體中之溶解度、組織相容性或延遲釋放之優點(參見，例如，Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985)，第7至9、21至24頁(Elsevier, Amsterdam)。
前藥之討論於Higuchi, T.等人，「Pro‑drugs as Novel Delivery Systems」，A.C.S. Symposium Series，第14卷，及Bioreversible Carriers in Drug Design，編輯Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中提供。
術語「前藥」亦意欲包含任何共價鍵結載體，當向哺乳動物個體投與此前藥時，該載體於活體內釋放活性化合物。如本文中所述之活性化合物之前藥係藉由以某種方式改性存在於活性化合物中之官能基使得改性於常規操作中或於活體內裂解成母體活性化合物來製備。前藥包括其中羥基、胺基或巰基鍵結至任何基團之化合物，當向哺乳動物個體投與活性化合物之前藥時，該基團裂解以各自形成游離羥基、游離胺基或游離巰基。前藥之實例包括(但不限於)活性化合物中之醇或胺官能基之乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物及類似者。
整篇本說明書及申請專利範圍，描述x-射線粉末繞射(XRPD)峰。除非另有指定，否則本申請案中之XRPD峰值係指使用銅源利用1.5406埃之波長獲得之彼等。
如本文中所用，「化合物1」或「CMPD-1」係指如 表 1中所指示之1號化合物。化合物1具有以下結構 。  化合物1亦由其完整化學名稱1-(3-(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)乙-1-酮提及。 RBP4 抑制化合物
於一些實施例中，本文中提供RBP4抑制化合物及包含該等化合物之醫藥組合物。標的化合物及組合物可用於抑制RPB4及用於治療眼疾病或病症，諸如年齡相關黃斑部病變、乾躁(萎縮性)年齡相關黃斑部病變、青少年黃斑部病變(斯特格氏病)、貝斯特氏病、成人卵黃樣黃斑病變、地圖樣萎縮、類斯特格氏黃斑營養不良、糖尿病性視網膜病變或ABCA4基因相關聯之視網膜病。
本文中所提供之一些實施例描述用於治療代謝疾病或病症之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體，其具有式(I)之結構： 式(I) 其中： 各R 1獨立地為鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環烷基、-COR 7、-CON(R 7) 2、視情況經取代之(C 0-C 4伸烷基)-CN、視情況經取代之(C 0-C 4伸烷基)-OR 7、視情況經取代之(C 0-C 4伸烷基)-N(R 7) 2、視情況經取代之(C 0-C 4伸烷基)N(R 8)-COR 7、視情況經取代之(C 0-C 4伸烷基)-SO 2N(R 7) 2、視情況經取代之(C 0-C 4伸烷基)-SO 2R 7、視情況經取代之(C 0-C 4伸烷基)N(R 8)-SO 2N(R 7) 2或視情況經取代之(C 0-C 4伸烷基)N(R 8)-SO 2R 7； 各R 7獨立地選自H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之碳環基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基烷基；或兩個R 7基團與其所連接之氮一起接合以形成視情況經取代之N-雜環基； 各R 8獨立地選自H或視情況經取代之烷基； R 2為-H、-OH、視情況經取代之烷基或鹵素； p為0、1、2、3、4或5； A具有以下結構： 其中： α、β、χ及δ各獨立地係不存在或存在，且當存在時，各為鍵； X為C； Z 1為S、O或N； Z 2為S、O、N或NR 3； R 3為H、視情況經取代之烷基或氧雜環丁烷；且 B為經取代或未經取代之稠合5-、6-或7-員環結構。
本文中所提供之一些實施例描述化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體，其具有式(I)之結構，其中：  各R 1獨立地為鹵素、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 3-6環烷基、視情況經取代之C 2-6雜環基、視情況經取代之C 3-10雜環烷基、-COR 7、-CON(R 7) 2、視情況經取代之(C 0-C 4伸烷基)-CN、視情況經取代之(C 0-C 4伸烷基)-OR 7、視情況經取代之(C 0-C 4伸烷基)-N(R 7) 2、視情況經取代之(C 0-C 4伸烷基)N(R 8)-COR 7、視情況經取代之(C 0-C 4伸烷基)-SO 2N(R 7) 2、視情況經取代之(C 0-C 4伸烷基)-SO 2R 7、視情況經取代之(C 0-C 4伸烷基)N(R 8)-SO 2N(R 7) 2或視情況經取代之(C 0-C 4伸烷基)N(R 8)-SO 2R 7； 各R 7獨立地選自H、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 3-6碳環基、視情況經取代之C 3-10碳環基烷基、視情況經取代之C 2-6雜環基、視情況經取代之C 2-10雜環基烷基；或兩個R 7基團與其所連接之氮一起接合以形成視情況經取代之C 2-6N-雜環基； 各R 8獨立地選自H或視情況經取代之C 1-6烷基； R 2為-H、-OH、視情況經取代之C 1-6烷基或鹵素； p為0、1、2、3、4或5； A具有以下結構： 其中： α、β、χ及δ各獨立地係不存在或存在，且當存在時，各為鍵； X為C； Z 1為S、O或N； Z 2為S、O、N或NR 3； R 3為H、視情況經取代之C 1-6烷基或氧雜環丁烷；且 B為經取代或未經取代之稠合5-、6-或7-員環結構。
本文中所提供之某些實施例描述化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體，其具有式(I)之結構，其中：  各R 1獨立地為鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、C 2-6雜環基、C 3-10雜環烷基、-COR 7、-CON(R 7) 2、(C 0-C 4伸烷基)-CN、(C 0-C 4伸烷基)-OR 7、(C 0-C 4伸烷基)-N(R 7) 2、(C 0-C 4伸烷基)N(R 8)-COR 7、(C 0-C 4伸烷基)-SO 2N(R 7) 2、(C 0-C 4伸烷基)-SO 2R 7、(C 0-C 4伸烷基)N(R 8)-SO 2N(R 7) 2或(C 0-C 4伸烷基)N(R 8)-SO 2R 7； 各R 7獨立地選自H、C 1-6烷基、C 3-6碳環基、C 3-10碳環基烷基、C 2-6雜環基、C 2-10雜環基烷基；或兩個R 7基團與其所連接之氮一起接合以形成C 2-6N-雜環基； 各R 8獨立地選自H或C 1-6烷基； R 2為-H、-OH、C 1-6烷基或鹵素； p為0、1、2、3、4或5； A具有以下結構： 其中： α、β、χ及δ各獨立地係不存在或存在，且當存在時，各為鍵； X為C； Z 1為S、O或N； Z 2為S、O、N或NR 3； R 3為H、C 1-6烷基或氧雜環丁烷；且 B為經取代或未經取代之稠合5-、6-或7-員環結構。
本文中所提供之一些實施例描述化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體，其具有式(I)之結構，其中：  各R 1獨立地為鹵素、鹵烷基或烷基； R 2為-H、-OH或鹵素； p為0、1、2、3、4或5； A具有以下結構： 其中： α、β、χ及δ各獨立地係不存在或存在，且當存在時，各為鍵； X為C； Z 1為S、O或N； Z 2為S、O、N或NR 3； R 3為H、C 1-C 4烷基或氧雜環丁烷；且 B為經取代或未經取代之稠合5-、6-或7-員環結構。
本文中所提供之某些實施例描述化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體，其具有式(I)之結構，其中：  各R 1獨立地為Br、Cl、F、C 1-6氟烷基或C 1-6烷基； R 2為-H、-OH、Br、Cl或F； p為0、1、2、3、4或5； A具有以下結構： 其中： α、β、χ及δ各獨立地係不存在或存在，且當存在時，各為鍵； X為C； Z 1為S、O或N； Z 2為S、O、N或NR 3； R 3為H、C 1-C 4烷基或氧雜環丁烷；且 B為經取代或未經取代之稠合5-、6-或7-員環結構。
針對式(I)之實施例中之任一者及所有，取代基選自所列替代物之子集。
於一些實施例中，各R 1獨立地為鹵素、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 3-6環烷基、視情況經取代之C 2-6雜環基、視情況經取代之C 3-10雜環烷基、-COR 7、-CON(R 7) 2、視情況經取代之(C 0-C 4伸烷基)-CN、視情況經取代之(C 0-C 4伸烷基)-OR 7、視情況經取代之(C 0-C 4伸烷基)-N(R 7) 2、視情況經取代之(C 0-C 4伸烷基)N(R 8)-COR 7、視情況經取代之(C 0-C 4伸烷基)-SO 2N(R 7) 2、視情況經取代之(C 0-C 4伸烷基)-SO 2R 7、視情況經取代之(C 0-C 4伸烷基)N(R 8)-SO 2N(R 7) 2或視情況經取代之(C 0-C 4伸烷基)N(R 8)-SO 2R 7。於某些實施例中，各R 1獨立地為鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、C 2-6雜環基、C 3-10雜環烷基、-COR 7、-CON(R 7) 2、(C 0-C 4伸烷基)-CN、(C 0-C 4伸烷基)-OR 7、(C 0-C 4伸烷基)-N(R 7) 2、(C 0-C 4伸烷基)N(R 8)-COR 7、(C 0-C 4伸烷基)-SO 2N(R 7) 2、(C 0-C 4伸烷基)-SO 2R 7、(C 0-C 4伸烷基)N(R 8)-SO 2N(R 7) 2或(C 0-C 4伸烷基)N(R 8)-SO 2R 7。於一些實施例中，各R 1獨立地為鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-COR 7、-CON(R 7) 2、(C 0-C 4伸烷基)-CN、(C 0-C 4伸烷基)-OR 7或(C 0-C 4伸烷基)-N(R 7) 2。於其他實施例中，各R 1獨立地為(C 0-C 4伸烷基)N(R 8)-COR 7、(C 0-C 4伸烷基)-SO 2N(R 7) 2、(C 0-C 4伸烷基)-SO 2R 7、(C 0-C 4伸烷基)N(R 8)-SO 2N(R 7) 2或(C 0-C 4伸烷基)N(R 8)-SO 2R 7。於一些實施例中，各R 1獨立地為鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-COR 7、-CON(R 7) 2、-CN、(C 0-C 4伸烷基)-OR 7或(C 0-C 4伸烷基)-N(R 7) 2。於一些實施例中，各R 1獨立地為鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、或-CN。於某些實施例中，各R 1獨立地為F、Br、Cl、C 1-6鹵烷基或C 1-6烷基。於特定實施例中，各R 1獨立地為F或CF 3。
於一些實施例中，各R 7獨立地選自H、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 3-6碳環基、視情況經取代之C 3-10碳環基烷基、視情況經取代之C 2-6雜環基、視情況經取代之C 2-10雜環基烷基；或兩個R 7基團與其所連接之氮一起接合以形成視情況經取代之C 2-6N-雜環基。於一些實施例中，各R 7獨立地選自H、C 1-6烷基、C 3-6碳環基、C 3-10碳環基烷基、C 2-6雜環基、C 2-10雜環基烷基；或兩個R 7基團與其所連接之氮一起接合以形成C 2-6N-雜環基。於一些實施例中，各R 7獨立地選自H、C 1-6烷基或C 3-6碳環基。於某些實施例中，兩個R 7基團與其所連接之氮一起接合以形成視情況經取代之C 2-6N-雜環基。於一些實施例中，各R 7獨立地選自H或C 1-6烷基。於一些實施例中，各R 7為H或Me。
於一些實施例中，各R 8獨立地選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基。於一些實施例中，各R 8獨立地選自H或C 1-6烷基。於一些實施例中，各R 8獨立地選自H或Me。於一些實施例中，各R 8為H。
於一些實施例中，p為0、1、2、3或4。於一些實施例中，p為0、1、2或3。於一些實施例中，p為0、1或2。於一些實施例中，p為0或1。於一些實施例中，p為1、2或3。於一些實施例中，p為1或2。於一些實施例中，p為1、2、3或4。於一些實施例中，p為2、3或4。於一些實施例中，p為2或3。於一些實施例中，p為0。於一些實施例中，p為1。於一些實施例中，p為2。於一些實施例中，p為3。於一些實施例中，p為4。於一些實施例中，p為5。於一些實施例中，p為1。
於一些實施例中，R 2為-H、-OH、視情況經取代之烷基或鹵素。於一些實施例中，R 2為-H、-OH、烷基、鹵烷基或鹵素。於一些實施例中，R 2為-H、-OH、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或鹵素。於一些實施例中，R 2為-H、-OH、Me、CF 3或鹵素。於一些實施例中，R 2為-H、-OH、Me、CF 3、Cl或F。於一些實施例中，R 2為-H、-OH、Me、CF 3或F。於一些實施例中，R 2為-H、-OH或鹵素。於一些實施例中，R 2為-H、-OH或F。於一些實施例中，R 2為-H。於一些實施例中，R 2為-OH。於一些實施例中，R 2為F。於一些實施例中，R 2為Cl。
於一些實施例中，當α存在時，Z 1為O或S，Z 2為N，X為C，χ係存在，且β及δ係不存在。於其他實施例中，當α不存在時，Z 1為N，Z 2為NR 3，X為C，β及δ係存在，且χ係不存在。於某些實施例中，當α不存在時，Z 1為N，Z 2為O或S，X為C，β及δ係存在，且χ係不存在。
於一些實施例中，A具有以下結構 其中： n為0、1或2； α、β、χ、δ、ε及ϕ各獨立地係不存在或存在，且當存在時，各為鍵； Z 1為S、O或N； Z 2為S、O、N或NR 3， 其中R 3為H、C 1-C 4烷基或氧雜環丁烷； X為C； Y 1、Y 2、Y 3及每次出現的Y 4各獨立地為CR 4、C(R 5) 2、NR 6、O、N、SO 2或-(C=O)-，其中： R 4為H、鹵素、C 1-C 10烷基、C 1-C 10環烷基、-O(C 1-C 10烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 10烷基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH (C 1-C 4烷基)、-C(O)N(C 1-C 4烷基) 2、-NHC(O)NH(C 1-C 10烷基)、-NHC(O)N(C 1-C 4烷基) 2、-SO 2NH(C 1-C 10烷基)、-SO 2N(C 1-C l0烷基) 2、-CN或-CF 3； R 5為H或C 1-C 10烷基；且 R 6為H、C 1-C 10烷基、C 3-C 6環烷基、-(C 1-C 10伸烷基)CF 3、-(C 1-C 10伸烷基)OCH 3、-(C 1-C 10伸烷基)-鹵素、-SO 2(C 1-C 10烷基)、-SO 2(C 1-C 10伸烷基)-CF 3、-SO 2(C 1-C 10伸烷基)OCH 3、-SO 2(C 1-C 10伸烷基)-鹵素、-C(O)(C 1-C 10烷基)、-C(O)(C 1-C 10伸烷基)CF 3、-C(O)(C 1-C 10伸烷基)OCH 3、-C(O)(C 1-C 10伸烷基)-鹵素、-C(O)NH(C 1-C 10烷基)、-C(O)N(C 1-C 10烷基) 2、-(C 1-C 10伸烷基)C(O)OH、-C(O)NH 2或氧雜環丁烷。
於一些實施例中，當α存在時，Z 1為O或S，Z 2為N，X為C，χ係存在，且β及δ係不存在。於其他實施例中，當α不存在時，Z 1為N，Z 2為N，X為C，β及δ係存在，且χ係不存在。於某些實施例中，當α不存在時，Z 1為N，Z 2為O或S，X為C，β及δ係存在，且χ係不存在。於另外實施例中，當ε及ϕ各存在時，n = 1，且Y 1、Y 2、Y 3及Y 4各獨立地為-CR 4-或N。於其他實施例中，當ε及ϕ各不存在時，n = 0、1或2，Y 1、Y 2、Y 3及每次出現的Y 4各獨立地為C(R 5) 2、NR 6、O或SO 2。
於一些實施例中，β及δ係存在。於一些實施例中，α、χ、ε及ϕ係不存在。於一些實施例中，Z 1為N。於一些實施例中，Z 2為O、S或NR 3；其中R 3為H、C 1-C 4烷基或氧雜環丁烷。於一些實施例中，X為C。於某些實施例中，β及δ係存在；α、χ、ε及ϕ係不存在；Z 1為N；Z 2為O、S或NR 3；R 3為H、C 1-C 4烷基或氧雜環丁烷；且X為C。
於一些實施例中，β、δ、ε及ϕ係存在。於一些實施例中，α及χ係不存在。於一些實施例中，Z 1為N。於一些實施例中，Z 2為O或NR 3，其中R 3為H、C 1-C 4烷基或氧雜環丁烷。於一些實施例中，X為C。於某些實施例中，β、δ、ε及ϕ係存在；α及χ係不存在；Z 1為N；Z 2為O或NR 3；R 3為H、C 1-C 4烷基或氧雜環丁烷；且X為C。
於一些實施例中，A具有以下結構： 其中： n為0； R 3為H、C 1-C 4烷基或氧雜環丁烷； Y 1及Y 3各為CH 2或C(CH 3) 2； Y 2為O、SO 2或NR 6；且 R 6為H、C 1-C 4烷基、C 3-C 6環烷基、-(C 1-C 4伸烷基)CF 3、-(C 1-C 4伸烷基)OCH 3、-(C 1-C 4伸烷基)-鹵素、-SO 2(C 1-C 4烷基)、-SO 2(C 1-C 4伸烷基)-CF 3、-SO 2(C 1-C 4伸烷基)OCH 3、-SO 2(C 1-C 4伸烷基)-鹵素、-C(O)(C 1-C 4烷基)、-C(O)(C 1-C 4伸烷基)CF 3、-C(O)(C 1-C 4伸烷基)OCH 3、-C(O)(C 1-C 4伸烷基)-鹵素、-C(O)NH(C 1-C 4烷基)、-C(O)N(C 1-C 4烷基) 2、-(C 1-C 4伸烷基)C(O)OH、-C(O)NH 2或氧雜環丁烷。
於一些實施例中，A具有以下結構： n為1； R 3為H、C 1-C 4烷基或氧雜環丁烷； Y 1及Y 4為CH 2或C(CH 3) 2； Y 2及Y 3各為CH 2或C(CH 3) 2、O、SO 2或NR 6；且 R 6為H、C 1-C 4烷基、C 3-C 6環烷基、-(C 1-C 4伸烷基)CF 3、-(C 1-C 4伸烷基)OCH 3、-(C 1-C 4伸烷基)-鹵素、-SO 2(C 1-C 4烷基)、-SO 2(C 1-C 4伸烷基)-CF 3、-SO 2(C 1-C 4伸烷基)OCH 3、-SO 2(C 1-C 4伸烷基)-鹵素、-C(O)(C 1-C 4烷基)、-C(O)(C 1-C 4伸烷基)CF 3、-C(O)(C 1-C 4伸烷基)OCH 3、-C(O)(C 1-C 4伸烷基)-鹵素、-C(O)NH(C 1-C 4烷基)、-C(O)N(C 1-C 4烷基) 2、-(C 1-C 4伸烷基)C(O)OH、-C(O)NH 2或氧雜環丁烷。
於一些實施例中，A具有以下結構： n為2； R 3為H、C 1-C 4烷基或氧雜環丁烷； Y 1及Y 4為CH 2或C(CH 3) 2； Y 2及Y 3各為CH 2或C(CH 3) 2、O、SO 2或NR 6；且 R 6為H、C 1-C 4烷基、C 3-C 6環烷基、-(C 1-C 4伸烷基)CF 3、-(C 1-C 4伸烷基)OCH 3、-(C 1-C 4伸烷基)-鹵素、-SO 2(C 1-C 4烷基)、-SO 2(C 1-C 4伸烷基)-CF 3、-SO 2(C 1-C 4伸烷基)OCH 3、-SO 2(C 1-C 4伸烷基)-鹵素、-C(O)(C 1-C 4烷基)、-C(O)(C 1-C 4伸烷基)CF 3、-C(O)(C 1-C 4伸烷基)OCH 3、-C(O)(C 1-C 4伸烷基)-鹵素、-C(O)NH(C 1-C 4烷基)、-C(O)N(C 1-C 4烷基) 2、-(C 1-C 4伸烷基)C(O)OH、-C(O)NH 2或氧雜環丁烷。
於一些實施例中，A具有以下結構：
於其他實施例中，A具有以下結構：
於某些實施例中，A具有以下結構：
於某些實施例中，A具有以下結構：
於某些實施例中，A具有以下結構： 。
於某些實施例中，A具有以下結構： 。
於一些實施例中，R 6為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、-(C 1-C 6伸烷基)CF 3、-(C 1-C 6伸烷基)OCH 3、-(C 1-C 6伸烷基)-鹵素、-SO 2-C 1-C 6烷基、-SO 2(C 1-C 6伸烷基)-CF 3、-SO 2(C 1-C 6伸烷基)OCH 3、-SO 2(C 1-C 6伸烷基)-鹵素、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6伸烷基)CF 3、-C(O)(C 1-C 6伸烷基)OCH 3、-C(O)(C 1-C 6伸烷基)-鹵素、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)C(O)OH、-C(O)NH 2或氧雜環丁烷。於一些實施例中，R 6為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、-(C 1-C 6伸烷基)CF 3、-(C 1-C 6伸烷基)OCH 3、-(C 1-C 6伸烷基)-鹵素、-SO 2-C 1-C 6烷基、-SO 2(C 1-C 6伸烷基)-CF 3、-SO 2(C 1-C 6伸烷基)OCH 3、-SO 2(C 1-C 6伸烷基)-鹵素、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 1-C 6伸烷基)CF 3、-C(O)(C 1-C 6伸烷基)OCH 3、-C(O)(C 1-C 6伸烷基)-鹵素、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-(C 1-C 6伸烷基)C(O)OH、-C(O)NH 2或氧雜環丁烷。於一些實施例中，R 6為-C(O)(C 1-C 6烷基)。於一些實施例中，R 6為H、C 1-C 4烷基、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2CH(CH 3) 2、t-Bu、-CH 2OCH 3、-CH 2CF 3、-CH 2Cl、-CH 2F、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2CF 3、-CH 2CH 2Cl、-CH 2CH 2F、 、-SO 2CH 3、-SO 2CH 2CH 3、-SO 2CH 2CH 2CH 3、-SO 2CH(CH 3) 2、-SO 2CH 2CH(CH 3) 2、-SO 2(t-Bu)、-SO 2CH 2OCH 3、-SO 2CH 2CF 3、-SO 2CH 2Cl、-SO 2CH 2F、-SO 2CH 2CH 2OCH 3、-SO 2CH 2CH 2CF 3、-SO 2CH 2CH 2Cl、-SO 2CH 2CH 2F、 、C(O)CH 3、C(O)CH 2CH 3、-C(O)CH 2CH 2CH 3、-C(O)CH(CH 3) 2、-C(O)CH 2CH(CH 3) 2、-C(O)t-Bu、-C(O)CH 2OCH 3、-C(O)CH 2CF 3、-C(O)CH 2Cl、-C(O)CH 2F、-C(O)CH 2CH 2OCH 3、-C(O)CH 2CH 2CF 3、-C(O)CH 2CH 2Cl、-C(O)CH 2CH 2F、 、 或 。於一些實施例中，R 6為-C(O)(C 1-C 6烷基)。於一些實施例中，R 6為H、C 1-C 4烷基、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2CH(CH 3) 2、t-Bu、-CH 2OCH 3、-CH 2CF 3、-CH 2Cl、-CH 2F、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2CF 3、-CH 2CH 2Cl、-CH 2CH 2F、或 。於其他實施例中，R 6為-SO 2CH 3、-SO 2CH 2CH 3、-SO 2CH 2CH 2CH 3、-SO 2CH(CH 3) 2、-SO 2CH 2CH(CH 3) 2、-SO 2(t-Bu)、-SO 2CH 2OCH 3、-SO 2CH 2CF 3、-SO 2CH 2Cl、-SO 2CH 2F、-SO 2CH 2CH 2OCH 3、-SO 2CH 2CH 2CF 3、-SO 2CH 2CH 2Cl、-SO 2CH 2CH 2F、或 。於某些實施例中，R 6為C(O)CH 3、C(O)CH 2CH 3、-C(O)CH 2CH 2CH 3、-C(O)CH(CH 3) 2、-C(O)CH 2CH(CH 3) 2、-C(O)t-Bu、-C(O)CH 2OCH 3、-C(O)CH 2CF 3、-C(O)CH 2Cl、-C(O)CH 2F、-C(O)CH 2CH 2OCH 3、-C(O)CH 2CH 2CF 3、-C(O)CH 2CH 2Cl、-C(O)CH 2CH 2F、 、 或 。
於一些實施例中，A具有以下結構： 其中： Y 1、Y 2、Y 3及每次出現的Y 4各獨立地為CR 4或N； 其中： R 4為H、鹵素、C 1-C 10烷基、C 1-C 10環烷基、-O(C 1-C 10烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 10烷基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-C 4烷基)、-C(O)N(C 1-C 4烷基) 2、-NHC(O)NH(C 1-C 10烷基)、-NHC(O)N(C 1-C 4烷基) 2、-SO 2NH(C 1-C 10烷基)、-SO 2N(C 1-C l0烷基) 2、-CN或-CF 3。
於一些實施例中，Y 1、Y 2、Y 3及Y 4為CH。於一些實施例中，Y 1、Y 2、Y 3為CH且Y 4為N。於一些實施例中，Y 1、Y 2、Y 4為CH且Y 3為N。於一些實施例中，Y 1、Y 3、Y 4為CH且Y 2為N。於一些實施例中，Y 2、Y 3、Y 4為CH且Y 1為N。
於某些實施例中，A具有以下結構：
於一些實施例中，R 3為H、鹵素、C 1-C 10烷基、C 1-C 10環烷基、-O(C 1-C 10烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 10烷基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-C 4烷基)、-C(O)N(C 1-C 4烷基) 2、-NHC(O)NH(C 1-C 10烷基)、-NHC(O)N(C 1-C 4烷基) 2、-SO 2NH(C 1-C 10烷基)、-SO 2N(C 1-C l0烷基) 2、-CN或-CF 3。於一些實施例中，R 3為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6環烷基、-O(C 1-C 6烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-C 4烷基)、-C(O)N(C 1-C 4烷基) 2、-NHC(O)NH(C 1-C 6烷基)、-NHC(O)N(C 1-C 4烷基) 2、-SO 2NH(C 1-C 6烷基)、-SO 2N(C 1-C 6烷基) 2、-CN或-CF 3。於一些實施例中，R 4為H、鹵素、C 1-C 4烷基、C 3-C 6環烷基、-O(C 1-C 4烷基)、-CN、-CF 3、-C(O)OH、-C(O)NH 2、-C(O)N(CH 3) 2、-C(O)NHCH 3或-NHC(O)N(CH 3) 2。於一些實施例中，R 4為H、鹵素、甲基、甲氧基、-CN、-CF 3、-C(O)N(CH 3) 2、-C(O)NHCH 3或-C(O)Me。
於一些實施例中， 表 1中提供式(I)之雜環化合物。 表 1
化合物編號 名稱 結構
1 1-(3-(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)乙-1-酮
2 1-(3-(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基)乙-1-酮
12 (4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(6-乙基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)甲酮
13 (4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(5-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)甲酮
14 1-(3-(4-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)乙-1-酮
17 (4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(5-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)甲酮
22 3-(4-(3,5-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-N-甲基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺
23 (6-(環丙基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
26 (4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(5-新戊基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)甲酮
27 (4-(2-氯-5-氟苯基)哌啶-1-基)(5-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)甲酮
31 3-(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-N-甲基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺
32 (4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(6-新戊基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)甲酮
35 1-(3-(4-(3,5-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)乙-1-酮
38 1-(3-(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-3-甲基丁-1-酮
39 1-(3-(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)丙-1-酮
41 3-(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲腈
44 (4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)甲酮
52 3-(4-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-N-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲醯胺
57 3-(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲腈
63 (4-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)甲酮
67 1-(3-(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙-1-酮
69 3-(4-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-N-甲基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺
70 (4-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(5-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)甲酮
75 (4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)甲酮
76 (4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)甲酮
82 1-(3-(4-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)乙-1-酮
84 1-(3-(4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)乙-1-酮
85 1-(3-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)乙-1-酮
88 (5-(環丙基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)(4-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
於某些實施例中，式(I)之雜環化合物為1-(3-(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)乙-1-酮；1-(3-(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基)乙-1-酮；(4-(3-氟-2,5-雙(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)甲酮；(4-(2-氯-3-氟苯基)哌啶-1-基)(5-(2-甲氧基乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)甲酮；(4-(2-氯-3-氟苯基)哌啶-1-基)(5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)甲酮；(4-(2-氯-3-氟苯基)哌啶-1-基)(5-(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)甲酮；(4-(2-氯-3-氟苯基)哌啶-1-基)(5-(氧雜環丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)甲酮；(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)甲酮；(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)甲酮；(4-(2-氯-3-氟苯基)哌啶-1-基)(5-(環丙基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)甲酮；(4-(2-氯-3-氟苯基)哌啶-1-基)(5-乙基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)甲酮；(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(6-乙基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)甲酮；(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(5-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)甲酮；1-(3-(4-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)乙-1-酮；(4-(3-氟-2,5-雙(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)甲酮；(4-(2-氯-3-氟苯基)哌啶-1-基)(6-(環丙基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)甲酮；(4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(5-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)甲酮；(4-(2-氯-3-氟苯基)哌啶-1-基)(5-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)甲酮；(4-(2-氯-3-氟苯基)哌啶-1-基)(6-(氧雜環丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)甲酮；3-(4-(2-氯-3-氟苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲腈(4-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(5-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)甲酮；3-(4-(3,5-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-N-甲基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(6-(環丙基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；3-(4-(3,5-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯；(4-(3,5-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)甲酮；(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(5-新戊基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)甲酮；(4-(2-氯-5-氟苯基)哌啶-1-基)(5-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)甲酮；(4-(3,5-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(6-(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)甲酮；3-(4-(3,5-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲腈；(4-(3,5-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(6-(氧雜環丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)甲酮；3-(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-N-甲基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺；(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(6-新戊基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)甲酮；(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(6-(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)甲酮；3-(4-(2-氯-3-氟苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯；1-(3-(4-(3,5-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)乙-1-酮；(6-(環丙基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)(4-(3,5-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(6-(2-甲氧基乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)甲酮；1-(3-(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-3-甲基丁-1-酮；1-(3-(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)丙-1-酮；1-(3-(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-2-甲基丙-1-酮；3-(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲腈；(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(6-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)甲酮；(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(5-(2-甲氧基乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)甲酮；(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)甲酮；3-(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-N-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲醯胺；(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(6-(氧雜環丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)甲酮；3-(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯；2-(3-(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)乙酸；(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(5-(氧雜環丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)甲酮；(5-(環丙基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(5-乙基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)甲酮；3-(4-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-N-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲醯胺；(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)甲酮；3-(4-(3,5-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸甲酯；(4-(3,5-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(5-乙基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)甲酮；(4-(3,5-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(5-(2-甲氧基乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)甲酮；3-(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲腈；3-(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸甲酯；(4-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(6-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)甲酮；(6-乙基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)(4-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(4-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(5-(氧雜環丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)甲酮；(4-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(5-(2-甲氧基乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)甲酮；(4-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(5-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)甲酮；(4-(2-氯-5-氟苯基)哌啶-1-基)(4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)甲酮；咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(4-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)甲酮；1-(3-(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙-1-酮；(5-乙基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)(4-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；3-(4-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-N-甲基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺；(4-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(5-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)甲酮；(4-(3,5-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)甲酮；(4-(3,5-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)甲酮；(4-(2-氯-3-氟苯基)哌啶-1-基)(4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)甲酮；(4-(2-氯-3-氟苯基)哌啶-1-基)(4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)甲酮；(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)甲酮；(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)甲酮；(4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)甲酮；(4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)甲酮；(4-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)甲酮；(4-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)甲酮；1-(3-(4-(2-氯-3-氟苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)乙-1-酮；1-(3-(4-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)乙-1-酮；1-(3-(4-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)乙-1-酮；1-(3-(4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)乙-1-酮；1-(3-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)乙-1-酮；(4-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)甲酮；(4-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(5-(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)甲酮；(5-(環丙基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)(4-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；3-(4-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸甲酯；3-(4-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲腈；1-(3-(4-(2-氯-5-氟苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)乙-1-酮；(4-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)甲酮；2-(3-(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)乙酸第三丁酯；3-(4-(3,5-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯；3-(4-(3,5-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲酸第三丁酯；3-(4-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯；3-(4-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯；3-(4-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲酸第三酯；3-(4-(2-氯-3-氟苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯；3-(4-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲酸第三丁酯；3-(4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯；3-(4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲酸第三丁酯；3-(4-(2-氯-5-氟苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯；3-(4-(2-氯-5-氟苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲酸第三丁酯；3-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲酸第三丁酯；3-(4-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲酸第三丁酯；3-(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯；3-(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲酸第三丁酯；3-(4-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯；3-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯；3-(4-(2-氯-3-氟苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲酸第三丁酯；(6,6-二甲基-1,4,6,7-四氫哌喃并[4,3-c]吡唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(6,6-二氧負離子基-1,4,5,7-四氫硫代哌喃并[3,4-c]吡唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(1,4,6,7-四氫哌喃并[4,3-c]吡唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；1-乙基-N,N-二甲基-3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺；(5-(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(6-(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(5-氯-1H-吲唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(6-氯-1H-吲唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(5-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；1-(3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙-1-酮；(4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(6-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(1-乙基-6-氟-1H-吲唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(6-氟-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；1-(3-(4-氟-4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙-1-酮；(5-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(6-氟-1H-吲唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(6-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；1-(3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)乙-1-酮；(5-氟-1H-吲唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(5-((氯甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(5-(2-甲氧基乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(4-氟-4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)甲酮；1-(3-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)乙-1-酮；(1-乙基-5-氟-1H-吲唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-酮；3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-酮； 6-甲基-3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-酮；5-甲基-3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-酮；(5,5-二氧負離子基-1,4,6,7-四氫硫代哌喃并[4,3-c]吡唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(1-甲基-5-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(1-甲基-6-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；1-(1-乙基-3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)乙-1-酮；(5-(甲氧基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(6-(甲氧基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(5-甲氧基-1H-吲唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(5-(氧雜環丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(5-異丁基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；1-(3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)丙-1-酮；(5-乙基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；3-甲基-1-(3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)丁-1-酮；2-甲基-1-(3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)丙-1-酮；2,2-二甲基-1-(3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)丙-1-酮；(5-(異丙基磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(5-(異丁基磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(5-(乙基磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1H-吲唑-5-甲腈；(7-氯-1H-吲唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(6-(2-甲氧基乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；3,3,3-三氟-1-(3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)丙-1-酮；(5-(第三丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(5-異丙基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；N-甲基-3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲醯胺；N-甲基-3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺；(5-溴-1H-吲唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲酸第三丁酯；3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯；(5-氟-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(7-氟-1H-吲唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(5-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(1-乙基-5-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(1-乙基-6-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；1-(1-甲基-3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙-1-酮；1-(1-甲基-3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)乙-1-酮；N,N-二甲基-3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲醯胺；N,N-二甲基-3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺；(1-甲基-5,5-二氧負離子基-1,4,6,7-四氫硫代哌喃并[4,3-c]吡唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(1,6,6-三甲基-1,4,6,7-四氫哌喃并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮；(1-甲基-1,4,6,7-四氫哌喃并[4,3-c]吡唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；2-甲基-1-(3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)丙-1-酮；(6-(異丙基磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(6-(乙基磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；1-(3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)丙-1-酮；2-甲氧基-1-(3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙-1-酮；3,3,3-三氟-1-(3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)丙-1-酮；(1H-吲唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(1-甲基-1H-吲唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(6-(氧雜環丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(6-(第三丁基磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；2,2-二甲基-1-(3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)丙-1-酮；(6-(第三丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(6-(異丁基磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；3-甲基-1-(3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)丁-1-酮；(6-異丁基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(6-異丙基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(6-乙基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(5-(第三丁基磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮； 3-(4-氟-4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯；(4-羥基-4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲酮；1-(3-(4-羥基-4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙-1-酮；3-(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-N-甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲醯胺；(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(5-新戊基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)甲酮；(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(5-(氧雜環丁烷-3-基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)甲酮；(5-(環丙基甲基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(5-乙基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)甲酮；1-(3-(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基)-3-甲基丁-1-酮；1-(3-(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基)-2-甲基丙-1-酮；(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(5-吡啶甲醯基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)甲酮；3-(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲腈；(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(5-(2-甲氧基乙基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)甲酮；(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(5-(3,3,3-三氟丙基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)甲酮；(5-苯甲醯基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮； 3-(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酸甲酯；(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)甲酮；(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(5-(2,2,2-三氟乙基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)甲酮；(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(5-(吡咯啶-1-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)甲酮；(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(5-異菸鹼醯基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)甲酮；(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(5-菸鹼醯基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)甲酮；(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(5-(哌啶-1-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)甲酮；(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(5-(哌𠯤-1-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)甲酮；1-(3-(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基)丙-1-酮；(5,5-二氧負離子基-4,6-二氫-1H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(4,6-二氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(1-乙基-5-(甲磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(1-甲基-5-(甲磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；2-甲氧基-1-(3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基)乙-1-酮；(5-(2-甲氧基乙基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；3,3,3-三氟-1-(3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基)丙-1-酮；(5-(氧雜環丁烷-3-基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(5-(異丁基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(5-(異丙基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(5-(乙基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酸第三丁酯；(5-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(5-(甲磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；1-(3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基)乙-1-酮；(5-(第三丁基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(5-(第三丁基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(5-異丁基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(5-異丙基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(5-乙基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；N-甲基-3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲醯胺；1-(1-甲基-3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基)乙-1-酮；2,2-二甲基-1-(3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基)丙-1-酮；3-甲基-1-(3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基)丁-1-酮；2-甲基-1-(3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基)丙-1-酮；1-(3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基)丙-1-酮；N,N-二甲基-3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲醯胺；(5-(2,2,2-三氟乙基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(5-(甲氧基甲基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；4-(3-(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯；3-(4-(3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酸第三丁酯；(5,5-二氧負離子基-4,6,7,8-四氫-1H-硫雜環庚三烯并[4,3-c]吡唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(4,6,7,8-四氫-1H-氧雜環庚三烯并[4,3-c]吡唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；N-甲基-3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-4,6,7,8-四氫吡唑[4,3-c]氮雜環庚烷-5(1H)-甲醯胺；(5-(2,2,2-三氟乙基)-1,4,5,6,7,8-六氫吡唑[4,3-c]氮雜環庚烷-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(5-(第三丁基磺醯基)-1,4,5,6,7,8-六氫吡唑[4,3-c]氮雜環庚烷-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；2,2-二甲基-1-(3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-4,6,7,8-四氫吡唑[4,3-c]氮雜環庚烷-5(1H)-基)丙-1-酮；(5-(第三丁基)-1,4,5,6,7,8-六氫吡唑[4,3-c]氮雜環庚烷-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(5-(異丁基磺醯基)-1,4,5,6,7,8-六氫吡唑[4,3-c]氮雜環庚烷-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；3-甲基-1-(3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-4,6,7,8-四氫吡唑[4,3-c]氮雜環庚烷-5(1H)-基)丁-1-酮；(5-異丁基-1,4,5,6,7,8-六氫吡唑[4,3-c]氮雜環庚烷-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(5-(異丙基磺醯基)-1,4,5,6,7,8-六氫吡唑[4,3-c]氮雜環庚烷-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；2-甲基-1-(3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-4,6,7,8-四氫吡唑[4,3-c]氮雜環庚烷-5(1H)-基)丙-1-酮；(1-乙基-5-(甲磺醯基)-1,4,5,6,7,8-六氫吡唑[4,3-c]氮雜環庚烷-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；1-(1-甲基-3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-4,6,7,8-四氫吡唑[4,3-c]氮雜環庚烷-5(1H)-基)乙-1-酮；(5-(甲氧基甲基)-1,4,5,6,7,8-六氫吡唑[4,3-c]氮雜環庚烷-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(5-甲基-1,4,5,6,7,8-六氫吡唑[4,3-c]氮雜環庚烷-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(5-異丙基-1,4,5,6,7,8-六氫吡唑[4,3-c]氮雜環庚烷-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(5-(乙基磺醯基)-1,4,5,6,7,8-六氫吡唑[4,3-c]氮雜環庚烷-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；1-(3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-4,6,7,8-四氫吡唑[4,3-c]氮雜環庚烷-5(1H)-基)丙-1-酮；(5-乙基-1,4,5,6,7,8-六氫吡唑[4,3-c]氮雜環庚烷-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(5-(甲磺醯基)-1,4,5,6,7,8-六氫吡唑[4,3-c]氮雜環庚烷-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；1-(3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-4,6,7,8-四氫吡唑[4,3-c]氮雜環庚烷-5(1H)-基)乙-1-酮；(1,4,5,6,7,8-六氫吡唑[4,3-c]氮雜環庚烷-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(1-甲基-5-(甲磺醯基)-1,4,5,6,7,8-六氫吡唑[4,3-c]氮雜環庚烷-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(1-甲基-1,4,5,6,7,8-六氫吡唑[4,3-c]氮雜環庚烷-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；N,N-二甲基-3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-4,6,7,8-四氫吡唑[4,3-c]氮雜環庚烷-5(1H)-甲醯胺；(5-(2-甲氧基乙基)-1,4,5,6,7,8-六氫吡唑[4,3-c]氮雜環庚烷-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；2-甲氧基-1-(3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-4,6,7,8-四氫吡唑[4,3-c]氮雜環庚烷-5(1H)-基)乙-1-酮；3,3,3-三氟-1-(3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-4,6,7,8-四氫吡唑[4,3-c]氮雜環庚烷-5(1H)-基)丙-1-酮；(5-(氧雜環丁烷-3-基)-1,4,5,6,7,8-六氫吡唑[4,3-c]氮雜環庚烷-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-4,6,7,8-四氫吡唑[4,3-c]氮雜環庚烷-5(1H)-甲酸第三丁酯；(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-2-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(6-氟咪唑并[1,2-b]嗒嗪-2-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(6-(吡咯并-1-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-2-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(6-環丙基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-2-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(6-甲氧基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-2-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-2-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒嗪-2-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；咪唑并[1,2-b]嗒嗪-2-基(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(1H-苯并[d]咪唑并l-2-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(4-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)甲酮；(4-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(6-(2-甲氧基乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)甲酮；6-甲基-2-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)嘧啶-4-甲酸；6-甲基-2-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)嘧啶-4-甲酸甲酯；N-(環丙基磺醯基)-2-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)苯甲醯胺；N-(苯基磺醯基)-2-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)苯甲醯胺；N-(甲磺醯基)-2-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)苯甲醯胺；3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)苯甲醯胺；2-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)苯甲醯胺；4-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)苯甲酸；3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)苯甲酸；2-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)苯甲酸；4-(4-(2-(第三丁基)苯基)哌啶-1-羰基)苯甲酸；2-(4-(2-(第三丁基)苯基)哌啶-1-羰基)苯甲酸；3-(4-(2-(第三丁基)苯基)哌啶-1-羰基)苯甲酸；4-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)苯甲醯胺；1-(3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-4,7-二氫異噻唑并[5,4-c]吡啶-6(5H)-基)乙-1-酮；(4,5,6,7-四氫異噻唑并[5,4-c]吡啶-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(4,5,6,7-四氫異噻唑并[4,5-c]吡啶-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；1-(3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-6,7-二氫異噁唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)乙-1-酮；1-(3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-4,7-二氫異噁唑并[5,4-c]吡啶-6(5H)-基)乙-1-酮；(4,5,6,7-四氫異噁唑并[4,5-c]吡啶-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；苯并[c]異噻唑-3-基(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；苯并[d]噻唑-2-基(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；苯并[d]異噁唑-3-基(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；1-(3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-6,7-二氫異噻唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)乙-1-酮；苯并[d]噁唑-2-基(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；氧雜環丁烷-3-基(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；2-(2-羥基苯基)-1-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)乙-1-酮；(4-(2-(第三丁基)苯基)哌啶-1-基)(四氫噻吩-2-基)甲酮；外消旋-(2R,3R)-2-(4-(2-(第三丁基)苯基)哌啶-1-羰基)-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；(2R,4R)-2-(4-(2-(第三丁基)苯基)哌啶-1-羰基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸酯；胺基磺酸2-(2-側氧基-2-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)乙基)苯酯；(4-(2-(第三丁基)苯基)哌啶-1-基)(1,1-二氧負離子基四氫噻吩-2-基)甲酮；外消旋-(4-(2-(第三丁基)苯基)哌啶-1-基)((2R,3R)-3-羥基吡咯啶-2-基)甲酮；外消旋-(4-(2-(第三丁基)苯基)哌啶-1-基)((2R,4R)-4-羥基吡咯啶-2-基)甲酮；外消旋-(R)-1-(2-(4-(2-(第三丁基)苯基)哌啶-1-羰基)吡咯并-1-基)乙-1-酮；(6-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(5-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(5-(1H-咪唑并l-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(5-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(6-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(6-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(6-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(6-(1H-咪唑并l-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(1H-吲哚-2-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(1H-吡唑-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(1H-1,2,3-三唑-5-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；吡嗪-2-基(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(6-甲氧基嗒嗪-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(6-甲基嗒嗪-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；(6-氯嗒嗪-3-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；嗒嗪-3-基(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；嗒嗪-4-基(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酸；或3-側氧基-3-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)丙酸。 化合物之製 法
用於本文中所述化學反應中之化合物係根據熟習此項技術者已知之有機合成技術，自市售化學品及/或自化學文獻中所述之化合物開始製備。「市售化學品」係獲自標準商業來源，包括Acros Organics (Pittsburgh, PA)、Aldrich Chemical (Milwaukee, WI，包含Sigma Chemical及Fluka)、Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, UK)、Avocado Research (Lancashire, U.K.)、BDH Inc. (Toronto, Canada)、Bionet (Cornwall, U.K.)、Chemservice Inc. (West Chester, PA)、Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY)、Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY)、Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA)、Fisons Chemicals (Leicestershire, UK)、Frontier Scientific (Logan, UT)、ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA)、Key Organics (Cornwall, U.K.)、Lancaster Synthesis (Windham, NH)、Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, U.K.)、Parish Chemical Co. (Orem, UT)、Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN)、Polyorganix (Houston, TX)、Pierce Chemical Co. (Rockford, IL)、Riedel de Haen AG (Hanover, Germany)、Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ)、TCI America (Portland, OR)、Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD)及Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, VA)。
詳述可用於製備本文中所述化合物之反應物之合成或提供描述製備之文章之參考的適宜參考書及論文包括(例如) 「Synthetic Organic Chemistry」，John Wiley & Sons, Inc., New York；S. R. Sandler等人，「Organic Functional Group Preparations」，第2版，Academic Press, New York, 1983；H. O. House，「Modern Synthetic Reactions」，第2版，W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972；T. L. Gilchrist，「Heterocyclic Chemistry」，第2版，John Wiley & Sons, New York, 1992；J. March，「Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure」，第4版，Wiley-Interscience, New York, 1992。詳述可用於製備本文中所述化合物之反應物之合成或提供描述製備之文章之參考的另外適宜參考書及論文包括(例如) Fuhrhop, J.及Penzlin G. 「Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials」，第二次修訂及擴大版本(1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5；Hoffman, R.V. 「Organic Chemistry, An Intermediate Text」 (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5；Larock, R. C. 「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations」第2版(1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4；March, J. 「Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure」第4版(1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2；Otera, J. (編輯) 「Modern Carbonyl Chemistry」 (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1；Patai, S. 「Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups」 (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9；Solomons, T. W. G. 「Organic Chemistry」第7版(2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0；Stowell, J.C., 「Intermediate Organic Chemistry」第2版(1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2；「Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia」 (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X，分8卷；「Organic Reactions」 (1942-2000) John Wiley & Sons，分超過55卷；及「Chemistry of Functional Groups」 John Wiley & Sons，分73卷。
或者，特定及類似反應物可透過藉由美國化學會化學文摘服務(Chemical Abstract Service of the American Chemical Society)準備好之已知化學品及反應之指數識別，該等指數於主要公共及大學圖書館中，以及透過線上資料庫可得(針對更多細節聯繫美國化學會，Washington, D.C.)。目錄中已知但是非市售之化學品視情況藉由定制化學合成房製備，其中許多標準化學供應房(例如，以上所列彼等)提供定制合成服務。關於本文中所述之雜環RBP4抑制化合物之醫藥鹽之製備及選擇的參考文獻為P. H. Stahl及C. G. Wermuth 「Handbook of Pharmaceutical Salts」，Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002。 視黃醇結合蛋白 4 (RBP4)
視黃醇結合蛋白4 (RBP4) (血液中之唯一視黃醇轉運蛋白)係自脂肪細胞及肝臟分泌。降低RBP4之含量可導致脂褐質之累積之減少，其導致如年齡相關黃斑部病變、乾躁(萎縮性)年齡相關黃斑部病變、青少年黃斑部病變(斯特格氏病)、貝斯特氏病、成人卵黃樣黃斑病變、地圖樣萎縮、類斯特格氏黃斑營養不良、糖尿病性視網膜病變或ABCA4基因相關聯之視網膜病之疾病之視力喪失。於一些實例中，降低RBP4減少脂褐質於視網膜中之累積。於一些實施例中，本文中所述之化合物及調配物降低血清或血漿RBP4及因此延遲或停止因脂褐質於視網膜中之過量累積之視力喪失。
於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體48小時後，RBP4之血清或血漿含量自基線減少至少30%。於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體48小時後，RBP4之血清或血漿含量自基線減少至少40%。於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體48小時後，RBP4之血清或血漿含量自基線減少至少50%。於其他實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體48小時後，RBP4之血清或血漿含量自基線減少至少65%。於某些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體48小時後，RBP4之血清或血漿含量自基線減少至少80%。於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體48小時後，RBP4之血清或血漿含量自基線減少至少85%。
於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體36小時後，RBP4之血清或血漿含量自基線減少至少30%。於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體36小時後，RBP4之血清或血漿含量自基線減少至少40%。於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體36小時後，RBP4之血清或血漿含量自基線減少至少50%。於其他實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體36小時後，RBP4之血清或血漿含量自基線減少至少65%。於某些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體36小時後，RBP4之血清或血漿含量自基線減少至少80%。於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體36小時後，RBP4之血清或血漿含量自基線減少至少85%。
於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體24小時後，RBP4之血清或血漿含量自基線減少至少30%。於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體24小時後，RBP4之血清或血漿含量自基線減少至少40%。於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體24小時後，RBP4之血清或血漿含量自基線減少至少50%。於其他實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體24小時後，RBP4之血清或血漿含量自基線減少至少65%。於某些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體24小時後，RBP4之血清或血漿含量自基線減少至少80%。於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體24小時後，RBP4之血清或血漿含量自基線減少至少85%。
於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體12小時後，RBP4之血清或血漿含量自基線減少至少30%。於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體12小時後，RBP4之血清或血漿含量自基線減少至少40%。於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體12小時後，RBP4之血清或血漿含量自基線減少至少50%。於其他實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體12小時後，RBP4之血清或血漿含量自基線減少至少65%。於某些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體12小時後，RBP4之血清或血漿含量自基線減少至少80%。於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體12小時後，RBP4之血清或血漿含量自基線減少至少85%。
於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體6小時後，RBP4之血清或血漿含量自基線減少至少20%。於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體6小時後，RBP4之血清或血漿含量自基線減少至少25%。於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體6小時後，RBP4之血清或血漿含量自基線減少至少30%。於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體6小時後，RBP4之血清或血漿含量自基線減少至少40%。於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體6小時後，RBP4之血清或血漿含量自基線減少至少50%。於其他實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體6小時後，RBP4之血清或血漿含量自基線減少至少65%。於某些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體6小時後，RBP4之血清或血漿含量自基線減少至少80%。於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體6小時後，RBP4之血清或血漿含量自基線減少至少85%。
於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體48小時後，RBP4之血清或血漿含量降低至少1 mg/dL。於其他實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體48小時後，RBP4之血清或血漿含量降低至少2 mg/dL。於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體48小時後，RBP4之血清或血漿含量降低至少5 mg/dL。於某些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體48小時後，RBP4之血清或血漿含量降低至少10 mg/dL。於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體48小時後，RBP4之血清或血漿含量降低至少15 mg/dL。
於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體36小時後，RBP4之血清或血漿含量降低至少1 mg/dL。於其他實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體36小時後，RBP4之血清或血漿含量降低至少2 mg/dL。於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體36小時後，RBP4之血清或血漿含量降低至少5 mg/dL。於某些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體36小時後，RBP4之血清或血漿含量降低至少10 mg/dL。於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體36小時後，RBP4之血清或血漿含量降低至少15 mg/dL。
於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體24小時後，RBP4之血清或血漿含量降低至少1 mg/dL。於其他實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體24小時後，RBP4之血清或血漿含量降低至少2 mg/dL。於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體24小時後，RBP4之血清或血漿含量降低至少5 mg/dL。於某些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體24小時後，RBP4之血清或血漿含量降低至少10 mg/dL。於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體24小時後，RBP4之血清或血漿含量降低至少15 mg/dL。
於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體12小時後，RBP4之血清或血漿含量降低至少1 mg/dL。於其他實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體12小時後，RBP4之血清或血漿含量降低至少2 mg/dL。於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體12小時後，RBP4之血清或血漿含量降低至少5 mg/dL。於某些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體12小時後，RBP4之血清或血漿含量降低至少10 mg/dL。於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體12小時後，RBP4之血清或血漿含量降低至少15 mg/dL。
於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體6小時後，RBP4之血清或血漿含量降低至少1 mg/dL。於其他實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體6小時後，RBP4之血清或血漿含量降低至少2 mg/dL。於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體6小時後，RBP4之血清或血漿含量降低至少5 mg/dL。於某些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體6小時後，RBP4之血清或血漿含量降低至少10 mg/dL。於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體6小時後，RBP4之血清或血漿含量降低至少15 mg/dL。
於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體後，RBP4之血清或血漿含量降低至低於1 μM。於其他實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體6小時後，RBP4之血清或血漿含量降低至低於1 μM。於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體12小時後，RBP4之血清或血漿含量降低至低於1 μM。於某些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體24小時後，RBP4之血清或血漿含量降低至低於1 μM。於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體36小時後，RBP4之血清或血漿含量降低至低於1 μM。
於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體後，RBP4之血清或血漿含量降低至低於1.5 μM。於其他實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體6小時後，RBP4之血清或血漿含量降低至低於1.5 μM。於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體12小時後，RBP4之血清或血漿含量降低至低於1.5 μM。於某些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體24小時後，RBP4之血清或血漿含量降低至低於1.5 μM。於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體36小時後，RBP4之血清或血漿含量降低至低於1.5 μM。
於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體後，RBP4之血清或血漿含量降低至低於2 μM。於其他實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體6小時後，RBP4之血清或血漿含量降低至低於2 μM。於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體12小時後，RBP4之血清或血漿含量降低至低於2 μM。於某些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體24小時後，RBP4之血清或血漿含量降低至低於2 μM。於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體36小時後，RBP4之血清或血漿含量降低至低於2 μM。
於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體後，RBP4之血清或血漿含量降低至低於1 mM。於其他實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體6小時後，RBP4之血清或血漿含量降低至低於1 mM。於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體12小時後，RBP4之血清或血漿含量降低至低於1 mM。於某些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體24小時後，RBP4之血清或血漿含量降低至低於1 mM。於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體36小時後，RBP4之血清或血漿含量降低至低於1 mM。
於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體後，RBP4之血清或血漿含量降低至低於1.5 mM。於其他實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體6小時後，RBP4之血清或血漿含量降低至低於1.5 mM。於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體12小時後，RBP4之血清或血漿含量降低至低於1.5 mM。於某些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體24小時後，RBP4之血清或血漿含量降低至低於1.5 mM。於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體36小時後，RBP4之血清或血漿含量降低至低於1.5 mM。
於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體後，RBP4之血清或血漿含量降低至低於2 mM。於其他實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體6小時後，RBP4之血清或血漿含量降低至低於2 mM。於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體12小時後，RBP4之血清或血漿含量降低至低於2 mM。於某些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體24小時後，RBP4之血清或血漿含量降低至低於2 mM。於一些實施例中，於投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體36小時後，RBP4之血清或血漿含量降低至低於2 mM。 治療方法
於一些實施例中，當向有需要個體投與時，本文中所揭示之化合物係用於治療或改善與更改之RBP4路徑相關聯之疾病。於一些情況下，當向有需要個體投與時，本文中所揭示之化合物係用於治療或改善與更改之RBP4路徑相關聯之疾病之影響。與更改之RBP4相關聯之示例性疾病包括眼病。於一些實例中，該眼病藉由視網膜中之過量脂褐質累積表徵。於一些實例中，當向有需要個體投與時，本文中所揭示之化合物係用於治療或改善眼病。示例性眼病包括年齡相關黃斑部病變、乾躁(萎縮性)年齡相關黃斑部病變、青少年黃斑部病變(斯特格氏病)、貝斯特氏病、成人卵黃樣黃斑病變、地圖樣萎縮、類斯特格氏黃斑營養不良、糖尿病性視網膜病變或ABCA4基因相關聯之視網膜病。 年齡相關黃斑部病變
年齡相關黃斑部病變(AMD)為常見眼睛病狀及為50歲及更大人群之視力喪失之首要原因。其引起對黃斑(視網膜中心附近之小點及針對敏銳中心視力所需之眼睛之一部分)之損傷。隨著AMD進展，在視力中心附近之模糊區域為常見症狀。隨著時間流逝，模糊區域可生長得更大及個體可於其中心視力中發展空白點。
本文中所提供之一些實施例描述本文中所述之式(I)化合物用於治療有需要個體之AMD之用途。於一些實施例中，式(I)化合物抑制AMD。於某些實施例中，式(I)化合物阻止AMD或其臨床症狀之發展。於某些實施例中，式(I)化合物減少AMD或其臨床症狀之發展。於某些實施例中，式(I)化合物減輕個體之AMD。於某些實施例中，式(I)化合物引起AMD之消退、逆轉或改善。於某些實施例中，式(I)化合物減少AMD臨床症狀之數目、頻率、持續時間或嚴重度。
於一些實施例中，預防性地使用式(I)化合物。於某些實施例中，式(I)化合物係用於預防或降低發展AMD之風險。於某些實施例中，式(I)化合物引起AMD之臨床症狀不於可易感於AMD但是尚未經歷或顯示AMD之症狀之個體中發展。 乾躁 ( 萎縮性 ) 年齡相關黃斑部病變
黃斑部病變之約85%至90%之病例為「乾躁」(萎縮性)型。估計全球62.9百萬個體患有此形式之AMD；其中8百萬為美國人。由於預期壽命增加及目前人口統計學，預計此數目到2020年增加三倍。目前不存在對乾躁AMD之經FDA批准之治療。鑑於缺少治療及高流行，針對乾躁AMD之藥物之開發係極其重要。臨床上，萎縮性AMD表示緩慢進展之神經退化性病症，其中特定神經元(棒狀及錐形感光器)於稱作黃斑之視網膜之中心部分死亡。組織病理學及臨床造影研究指示，乾躁AMD中之感光器退化係藉由位於感光器下方及對此等感光神經元細胞提供關鍵代謝支援之視網膜色素上皮細胞(RPE)之異常觸發。實驗及臨床資料指示，細胞毒性自發螢光脂質-蛋白質-類視黃醇聚集體(脂褐質)於RPE中過量累積為乾躁AMD之主要觸發者。RPE脂褐質之主要細胞毒性組分為吡啶鎓雙類視黃醇A2E。另外細胞毒性雙類視黃醇為isoA2E、atRAL di-PE及A2-DHP-PE。A2E及其他脂褐質雙類視黃醇，諸如A2-DHP-PE (A2-二氫吡啶-磷脂醯基乙醇胺)及atRALdi-PE (全反式-視黃醇二聚體-磷脂醯基乙醇胺)之形成於感光器細胞中以非酶促方式開始及認為為正常運作視覺循環之副產物。
本文中所提供之一些實施例描述本文中所述之式(I)化合物用於治療有需要個體之乾躁(萎縮性) AMD的用途。於一些實施例中，式(I)化合物抑制乾躁(萎縮性) AMD。於某些實施例中，式(I)化合物阻止乾躁(萎縮性) AMD或其臨床症狀之發展。於某些實施例中，式(I)化合物減少乾躁(萎縮性) AMD或其臨床症狀之發展。於某些實施例中，式(I)化合物減輕個體之乾躁(萎縮性) AMD。於某些實施例中，式(I)化合物引起乾躁(萎縮性) AMD之消退、逆轉或改善。於某些實施例中，式(I)化合物減少乾躁(萎縮性) AMD臨床症狀之數目、頻率、持續時間或嚴重度。
於一些實施例中，預防性地使用式(I)化合物。於某些實施例中，式(I)化合物係用於預防或降低發展乾躁(萎縮性) AMD之風險。於某些實施例中，式(I)化合物引起乾躁(萎縮性) AMD之臨床症狀不於可易感於乾躁(萎縮性) AMD但是尚未經歷或顯示乾躁(萎縮性) AMD之症狀之個體中發展。 青少年黃斑部病變 ( 斯特格氏病 )
斯特格氏病(STGD)為青少年發作之黃斑部病變之遺傳形式。STGD藉由脂褐質於視網膜中之急劇累積表徵。STGD與ABCA4基因之缺陷相關。認為脂褐質雙類視黃醇之過量產生為由ABCA4基因之隱性突變引起之單基因STGD的唯一生物化學觸發者。症狀包括波浪視覺、盲點、模糊、深度知覺喪失、對強光敏感、色覺受損及難以適應昏暗光。症狀通常在20歲之前發展。
本文中所提供之一些實施例描述本文中所述之式(I)化合物用於治療有需要個體之STGD的用途。於一些實施例中，式(I)化合物抑制STGD。於某些實施例中，式(I)化合物阻止STGD或其臨床症狀之發展。於某些實施例中，式(I)化合物減少STGD或其臨床症狀之發展。於某些實施例中，式(I)化合物減輕個體之STGD。於某些實施例中，式(I)化合物引起STGD之消退、逆轉或改善。於某些實施例中，式(I)化合物減少STGD臨床症狀之數目、頻率、持續時間或嚴重度。
於一些實施例中，預防性地使用式(I)化合物。於某些實施例中，式(I)化合物係用於預防或降低發展STGD之風險。於某些實施例中，式(I)化合物引起STGD之臨床症狀不於可易感於STGD但是尚未經歷或顯示STGD之症狀之個體中發展。 貝斯特氏病
卵黃樣營養不良或貝斯特氏病為涉及視網膜色素上皮細胞(RPE)之遺傳性視網膜營養不良，及導致黃斑之特徵雙側黃色「蛋黃」外觀。此疾病傾向於在童年或成年早期呈現。貝斯特氏病係由BEST1基因之突變引起，該基因編碼跨膜蛋白斑萎蛋白(bestrophin) 1。該等突變導致脂褐質在視網膜外部與視網膜色素上皮細胞之間建立。
本文中所提供之一些實施例描述本文中所述之式(I)化合物用於治療有需要個體之貝斯特氏病的用途。於一些實施例中，式(I)化合物抑制貝斯特氏病。於某些實施例中，式(I)化合物阻止貝斯特氏病或其臨床症狀之發展。於某些實施例中，式(I)化合物減少貝斯特氏病或其臨床症狀之發展。於某些實施例中，式(I)化合物減輕個體之貝斯特氏病。於某些實施例中，式(I)化合物引起貝斯特氏病之消退、逆轉或改善。於某些實施例中，式(I)化合物減少貝斯特氏病臨床症狀之數目、頻率、持續時間或嚴重度。
於一些實施例中，預防性地使用式(I)化合物。於某些實施例中，式(I)化合物係用於預防或降低發展貝斯特氏病之風險。於某些實施例中，式(I)化合物引起貝斯特氏病之臨床症狀不於可易感於貝斯特氏病但是尚未經歷或顯示貝斯特氏病之症狀之個體中發展。 地圖樣萎縮
地圖樣萎縮為慢性進行性黃斑部病變及可看作晚期年齡相關黃斑部病變(AMD)之部分。該病狀導致中心盲點及視力永久喪失。該疾病藉由外部視網膜組織、視網膜色素上皮細胞及脈絡膜血管層之局部邊界清晰萎縮表徵。
本文中所提供之一些實施例描述本文中所述之式(I)化合物用於治療有需要個體之地圖樣萎縮的用途。於一些實施例中，式(I)化合物抑制地圖樣萎縮。於某些實施例中，式(I)化合物阻止地圖樣萎縮或其臨床症狀之發展。於某些實施例中，式(I)化合物減少地圖樣萎縮或其臨床症狀之發展。於某些實施例中，式(I)化合物減輕個體之地圖樣萎縮。於某些實施例中，式(I)化合物引起地圖樣萎縮之消退、逆轉或改善。於某些實施例中，式(I)化合物減少地圖樣萎縮臨床症狀之數目、頻率、持續時間或嚴重度。
於一些實施例中，預防性地使用式(I)化合物。於某些實施例中，式(I)化合物係用於預防或降低發展地圖樣萎縮之風險。於某些實施例中，式(I)化合物引起地圖樣萎縮之臨床症狀不於可易感於地圖樣萎縮但是尚未經歷或顯示地圖樣萎縮之症狀之個體中發展。 成人卵黃樣黃斑病變
成人卵黃樣黃斑病變為可引起進行性視力喪失之眼病症。此病狀引起脂褐質於黃斑下面之細胞中之累積。該病狀通常於40歲後顯現。該病狀可由RDS及VMD2基因之突變引起。
本文中所提供之一些實施例描述本文中所述之式(I)化合物用於治療有需要個體之成人卵黃樣黃斑病變的用途。於一些實施例中，式(I)化合物抑制成人卵黃樣黃斑病變。於某些實施例中，式(I)化合物阻止成人卵黃樣黃斑病變或其臨床症狀之發展。於某些實施例中，式(I)化合物減少成人卵黃樣黃斑病變或其臨床症狀之發展。於某些實施例中，式(I)化合物減輕個體之成人卵黃樣黃斑病變。於某些實施例中，式(I)化合物引起成人卵黃樣黃斑病變之消退、逆轉或改善。於某些實施例中，式(I)化合物減少成人卵黃樣黃斑病變臨床症狀之數目、頻率、持續時間或嚴重度。
於一些實施例中，預防性地使用式(I)化合物。於某些實施例中，式(I)化合物係用於預防或降低發展成人卵黃樣黃斑病變之風險。於某些實施例中，式(I)化合物引起成人卵黃樣黃斑病變之臨床症狀不於可易感於成人卵黃樣黃斑病變但是尚未經歷或顯示成人卵黃樣黃斑病變之症狀之個體中發展。 類斯特格氏黃斑營養不良
類斯特格氏黃斑營養不良之症狀及呈現與斯特格氏病相似，但是通常較斯特格氏病在童年更晚期出現。類斯特格氏黃斑營養不良與EVOVL4基因之突變相關。
本文中所提供之一些實施例描述本文中所述之式(I)化合物用於治療有需要個體之類斯特格氏黃斑營養不良的用途。於一些實施例中，式(I)化合物抑制類斯特格氏黃斑營養不良。於某些實施例中，式(I)化合物阻止類斯特格氏黃斑營養不良或其臨床症狀之發展。於某些實施例中，式(I)化合物減少類斯特格氏黃斑營養不良或其臨床症狀之發展。於某些實施例中，式(I)化合物減輕個體之類斯特格氏黃斑營養不良。於某些實施例中，式(I)化合物引起類斯特格氏黃斑營養不良之消退、逆轉或改善。於某些實施例中，式(I)化合物減少類斯特格氏黃斑營養不良臨床症狀之數目、頻率、持續時間或嚴重度。
於一些實施例中，預防性地使用式(I)化合物。於某些實施例中，式(I)化合物係用於預防或降低發展類斯特格氏黃斑營養不良之風險。於某些實施例中，式(I)化合物引起類斯特格氏黃斑營養不良之臨床症狀不於可易感於類斯特格氏黃斑營養不良但是尚未經歷或顯示類斯特格氏黃斑營養不良之症狀之個體中發展。 糖尿病性視網膜病變
糖尿病性視網膜病變為影響眼睛之糖尿病併發症。其可由對眼睛後面之感光組織之血管的損傷引起，及可最終引起失明。當視網膜中之新血管無法生長時，可引起糖尿病性視網膜病變。糖尿病性視網膜病變亦可自變成受損及關閉之血管產生，其引起視網膜中之新的異常血管之生長。
本文中所提供之一些實施例描述本文中所述之式(I)化合物用於治療有需要個體之糖尿病性視網膜病變的用途。於一些實施例中，式(I)化合物抑制糖尿病性視網膜病變。於某些實施例中，式(I)化合物阻止糖尿病性視網膜病變或其臨床症狀之發展。於某些實施例中，式(I)化合物減少糖尿病性視網膜病變或其臨床症狀之發展。於某些實施例中，式(I)化合物減輕個體之糖尿病性視網膜病變。於某些實施例中，式(I)化合物引起糖尿病性視網膜病變之消退、逆轉或改善。於某些實施例中，式(I)化合物減少糖尿病性視網膜病變臨床症狀之數目、頻率、持續時間或嚴重度。
於一些實施例中，預防性地使用式(I)化合物。於某些實施例中，式(I)化合物係用於預防或降低發展糖尿病性視網膜病變之風險。於某些實施例中，式(I)化合物引起糖尿病性視網膜病變之臨床症狀不於可易感於糖尿病性視網膜病變但是尚未經歷或顯示糖尿病性視網膜病變之症狀之個體中發展。 ABCA4 基因相關聯之視網膜病
ATP結合盒亞家族A成員4 (ABCA4)為於人類及其他真核細胞中藉由ABCA4基因編碼之蛋白質。ABCA4蛋白幾乎只在視網膜中表現及牽涉斯特格氏病及其他眼病，包括(但不限於)眼底黃色斑點症、視錐桿細胞營養不良、色素性視網膜炎及年齡相關黃斑部病變。減少之ABCA4活性與毒性類視黃醇及脂褐質之過量累積相關。於一些實例中，此等突變藉由將個體之DNA或RNA定序來檢測。
本文中所提供之一些實施例描述本文中所述之式(I)化合物用於治療有需要個體之ABCA4基因相關聯之視網膜病的用途。於一些實施例中，式(I)化合物抑制ABCA4基因相關聯之視網膜病。於某些實施例中，式(I)化合物阻止ABCA4基因相關聯之視網膜病或其臨床症狀之發展。於某些實施例中，式(I)化合物減少ABCA4基因相關聯之視網膜病或其臨床症狀之發展。於某些實施例中，式(I)化合物減輕個體之ABCA4基因相關聯之視網膜病。於某些實施例中，式(I)化合物引起ABCA4基因相關聯之視網膜病之消退、逆轉或改善。於某些實施例中，式(I)化合物減少ABCA4基因相關聯之視網膜病臨床症狀之數目、頻率、持續時間或嚴重度。
於一些實施例中，預防性地使用式(I)化合物。於某些實施例中，式(I)化合物係用於預防或降低發展ABCA4基因相關聯之視網膜病之風險。於某些實施例中，式(I)化合物引起ABCA4基因相關聯之視網膜病之臨床症狀不於可易感於ABCA4基因相關聯之視網膜病但是尚未經歷或顯示ABCA4基因相關聯之視網膜病之症狀之個體中發展。 醫藥組合物
於某些實施例中，如本文中所述之式(I)化合物可與基於所選投與途徑及如(例如)於 Remington: The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro，第21版，Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))中所述之標準醫藥實務選擇之醫藥上適宜或可接受之載劑(本文中亦稱作醫藥上適宜(或可接受)賦形劑、生理上適宜(或可接受)賦形劑、或生理上適宜(或可接受)載劑)組合。
本文中提供醫藥組合物，其包含至少一種雜環RBP4抑制化合物或其醫藥上可接受之鹽、結晶、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體，連同一或多種醫藥上可接受之載劑。若載劑與組合物之其他成分相容且不對組合物之接受者(即，個體或患者)有害，則該(等)載劑(或賦形劑)係可接受或適宜。
一個實施例提供醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、結晶、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體，及至少一種賦形劑。於一個實施例中，該醫藥組合物係以用於口服投與之劑型提供，其包含本文中所提供之化合物及一或多種醫藥上可接受之賦形劑或載劑。
於某些實施例中，本文中所揭示之醫藥組合物可呈錠劑、丸劑、顆粒、膠囊或其變型之形式。於某些實施例中，本文中揭示錠劑醫藥組合物。於某些實施例中，該錠劑醫藥組合物可包含式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於某些實施例中，該錠劑醫藥組合物中之式(I)化合物可包含本文中所揭示之式(I)化合物。於某些實施例中，該錠劑醫藥組合物可包含至少一種賦形劑。
雖然本發明之實施例可詳述與錠劑醫藥組合物相關之限制、量、百分比、性質、組成、製程及/或方法，但是其不意欲限制本發明之範圍。熟習此項技術者應瞭解，與錠劑醫藥組合物相關之限制、量、百分比、性質、組成、製程及/或方法可適用於醫藥組合物之其他形式，諸如丸劑醫藥組合物、顆粒醫藥組合物、膠囊醫藥組合物或其變型。
於某些實施例中，如由式(I)所述之雜環RBP4抑制化合物係實質上純，因為其含有小於約5%，或小於約1%，或小於約0.1%之其他有機小分子，諸如未反應之中間體或例如於合成方法之步驟中之一或多者中創建的合成副產物。
適宜劑型包括(例如)錠劑、丸劑、顆粒或硬或軟明膠、甲基纖維素或容易溶解於消化道中之另一適宜材料之膠囊。於一些實施例中，使用適宜無毒固體載劑，其包括(例如)醫藥級甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂及類似者。(參見，例如， Remington: The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro，第21版，Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))。
於一些實施例中，本文中所提供之醫藥組合物以錠劑、丸劑、顆粒或膠囊形式調配用於口服投與。於一些實施例中，該醫藥調配物經調配成錠劑。於一些實施例中，該醫藥調配物經調配成膠囊。於一些實施例中，錠劑包含固體載劑或佐劑。於一些實施例中，視情況包含生理鹽水溶液、右旋糖或其他糖類溶液或甘醇。於一些實施例中，膠囊包含固體載劑，諸如明膠。
於另一實施例中，該等醫藥組合物以用於非經腸投與之劑型提供，其包含本文中所提供之化合物，及一或多種醫藥上可接受之賦形劑或載劑。於一些實施例中，包含防腐劑、穩定劑、緩衝劑、抗氧化劑及/或其他添加劑。 組合物
於某些實施例中，本文中揭示錠劑醫藥組合物。於某些實施例中，該錠劑醫藥組合物可包含式(I)化合物，其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於某些實施例中，該錠劑醫藥組合物中之式(I)化合物可包括本文中所揭示之式(I)化合物。於某些實施例中，該錠劑醫藥組合物可包含至少一種賦形劑。
於某些實施例中，該錠劑醫藥組合物之式(I)化合物可以約1至約200 mg，例如，約1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、16 mg、17 mg、18 mg、19 mg、20 mg、21 mg、22 mg、23 mg、24 mg、25 mg、26 mg、27 mg、28 mg、29 mg、30 mg、31 mg、32 mg、33 mg、34 mg、35 mg、36 mg、37 mg、38 mg、39 mg、40 mg、41 mg、42 mg、43 mg、44 mg、45 mg、46 mg、47 mg、48 mg、49 mg、50 mg、51 mg、52 mg、53 mg、54 mg、55 mg、56 mg、57 mg、58 mg、59 mg、60 mg、61 mg、62 mg、63 mg、64 mg、65 mg、66 mg、67 mg、68 mg、69 mg、70 mg、71 mg、72 mg、73 mg、74 mg、75 mg、76 mg、77 mg、78 mg、79 mg、80 mg、81 mg、82 mg、83 mg、84 mg、85 mg、86 mg、87 mg、88 mg、89 mg、90 mg、91 mg、92 mg、93 mg、94 mg、95 mg、96 mg、97 mg、98 mg、99 mg、100 mg、101 mg、102 mg、103 mg、104 mg、105 mg、106 mg、107 mg、108 mg、109 mg、110 mg、111 mg、112 mg、113 mg、114 mg、115 mg、116 mg、117 mg、118 mg、119 mg、120 mg、121 mg、122 mg、123 mg、124 mg、125 mg、126 mg、127 mg、128 mg、129 mg、130 mg、131 mg、132 mg、133 mg、134 mg、135 mg、136 mg、137 mg、138 mg、139 mg、140 mg、141 mg、142 mg、143 mg、144 mg、145 mg、146 mg、147 mg、148 mg、149 mg、150 mg、151 mg、152 mg、153 mg、154 mg、155 mg、156 mg、157 mg、158 mg、159 mg、160 mg、161 mg、162 mg、163 mg、164 mg、165 mg、166 mg、167 mg、168 mg、169 mg、170 mg、171 mg、172 mg、173 mg、174 mg、175 mg、176 mg、177 mg、178 mg、179 mg、180 mg、181 mg、182 mg、183 mg、184 mg、185 mg、186 mg、187 mg、188 mg、189 mg、190 mg、191 mg、192 mg、193 mg、194 mg、195 mg、196 mg、197 mg、198 mg、199 mg、或約200 mg、或於其間之任何量之劑型有效降低RBP4濃度。
於某些實施例中，該錠劑醫藥組合物之式(I)化合物可以約2至約100 mg，例如，2 mg、2.5 mg、3 mg、3.5 mg、4 mg、4.5 mg、5 mg、5.5 mg、6 mg、6.5 mg、7 mg、7.5 mg、8 mg、8.5 mg、9 mg、9.5 mg、10 mg、10.5 mg、11 mg、11.5 mg、12 mg、12.5 mg、13 mg、13.5 mg、14 mg、14.5 mg、15 mg、15.5 mg、16 mg、16.5 mg、17 mg、17.5 mg、18 mg、18.5 mg、19 mg、19.5 mg、20 mg、20.5 mg、21 mg、21.5 mg、22 mg、22.5 mg、23 mg、23.5 mg、24 mg、24.5 mg、25 mg、25.5 mg、26 mg、26.5 mg、27 mg、27.5 mg、28 mg、28.5 mg、29 mg、29.5 mg、30 mg、30.5 mg、31 mg、31.5 mg、32 mg、32.5 mg、33 mg、33.5 mg、34 mg、34.5 mg、35 mg、35.5 mg、36 mg、36.5 mg、37 mg、37.5 mg、38 mg、38.5 mg、39 mg、39.5 mg、40 mg、40.5 mg、41 mg、41.5 mg、42 mg、42.5 mg、43 mg、43.5 mg、44 mg、44.5 mg、45 mg、45.5 mg、46 mg、46.5 mg、47 mg、47.5 mg、48 mg、48.5 mg、49 mg、49.5 mg、50 mg、50.5 mg、51 mg、51.5 mg、52 mg、52.5 mg、53 mg、53.5 mg、54 mg、54.5 mg、55 mg、55.5 mg、56 mg、56.5 mg、57 mg、57.5 mg、58 mg、58.5 mg、59 mg、59.5 mg、60 mg、60.5 mg、61 mg、61.5 mg、62 mg、62.5 mg、63 mg、63.5 mg、64 mg、64.5 mg、65 mg、65.5 mg、66 mg、66.5 mg、67 mg、67.5 mg、68 mg、68.5 mg、69 mg、69.5 mg、70 mg、70.5 mg、71 mg、71.5 mg、72 mg、72.5 mg、73 mg、73.5 mg、74 mg、74.5 mg、75 mg、75.5 mg、76 mg、76.5 mg、77 mg、77.5 mg、78 mg、78.5 mg、79 mg、79.5 mg、80 mg、80.5 mg、81 mg、81.5 mg、82 mg、82.5 mg、83 mg、83.5 mg、84 mg、84.5 mg、85 mg、85.5 mg、86 mg、86.5 mg、87 mg、87.5 mg、88 mg、88.5 mg、89 mg、89.5 mg、90 mg、90.5 mg、91 mg、91.5 mg、92 mg、92.5 mg、93 mg、93.5 mg、94 mg、94.5 mg、95 mg、95.5 mg、96 mg、96.5 mg、97 mg、97.5 mg、98 mg、98.5 mg、99 mg、99.5 mg、或100 mg、或於其間之任何量之劑型有效降低RBP4濃度。
於某些實施例中，該錠劑醫藥組合物之式(I)化合物可以約1至約50 mg，例如，約1 mg、約1.5 mg、約2 mg、約2.5 mg、約3 mg、約3.5 mg、約4 mg、4.2 mg、4.4 mg、4.6 mg、4.8 mg、5 mg、5.2 mg、5.4 mg、5.6 mg、5.8 mg、6 mg、6.2 mg、6.4 mg、6.6 mg、6.8 mg、7 mg、7.2 mg、7.4 mg、7.6 mg、7.8 mg、8 mg、8.2 mg、8.4 mg、8.6 mg、8.8 mg、9 mg、9.2 mg、9.4 mg、9.6 mg、9.8 mg、10 mg、10.2 mg、10.4 mg、10.6 mg、10.8 mg、11 mg、11.2 mg、11.4 mg、11.6 mg、11.8 mg、12 mg、12.2 mg、12.4 mg、12.6 mg、12.8 mg、13 mg、13.2 mg、13.4 mg、13.6 mg、13.8 mg、14 mg、14.2 mg、14.4 mg、14.6 mg、14.8 mg、15 mg、15.2 mg、15.4 mg、15.6 mg、15.8 mg、16 mg、16.2 mg、16.4 mg、16.6 mg、16.8 mg、17 mg、17.2 mg、17.4 mg、17.6 mg、17.8 mg、18 mg、18.2 mg、18.4 mg、18.6 mg、18.8 mg、19 mg、19.2 mg、19.4 mg、19.6 mg、19.8 mg、20 mg、20.2 mg、20.4 mg、20.6 mg、20.8 mg、21 mg、21.2 mg、21.4 mg、21.6 mg、21.8 mg、22 mg、22.2 mg、22.4 mg、22.6 mg、22.8 mg、23 mg、23.2 mg、23.4 mg、23.6 mg、23.8 mg、24 mg、24.2 mg、24.4 mg、24.6 mg、24.8 mg、25 mg、25.2 mg、25.4 mg、25.6 mg、25.8 mg、26 mg、26.2 mg、26.4 mg、26.6 mg、26.8 mg、27 mg、27.2 mg、27.4 mg、27.6 mg、27.8 mg、28 mg、28.2 mg、28.4 mg、28.6 mg、28.8 mg、29 mg、29.2 mg、29.4 mg、29.6 mg、29.8 mg、30 mg、30.2 mg、30.4 mg、30.6 mg、30.8 mg、31 mg、31.2 mg、31.4 mg、31.6 mg、31.8 mg、32 mg、32.2 mg、32.4 mg、32.6 mg、32.8 mg、33 mg、33.2 mg、33.4 mg、33.6 mg、33.8 mg、34 mg、34.2 mg、34.4 mg、34.6 mg、34.8 mg、35 mg、35.2 mg、35.4 mg、35.6 mg、35.8 mg、36 mg、36.2 mg、36.4 mg、36.6 mg、36.8 mg、37 mg、37.2 mg、37.4 mg、37.6 mg、37.8 mg、38 mg、38.2 mg、38.4 mg、38.6 mg、38.8 mg、39 mg、39.2 mg、39.4 mg、39.6 mg、39.8 mg、40 mg、40.2 mg、40.4 mg、40.6 mg、40.8 mg、41 mg、41.2 mg、41.4 mg、41.6 mg、41.8 mg、42 mg、42.2 mg、42.4 mg、42.6 mg、42.8 mg、43 mg、43.2 mg、43.4 mg、43.6 mg、43.8 mg、44 mg、44.2 mg、44.4 mg、44.6 mg、44.8 mg、45 mg、45.2 mg、45.4 mg、45.6 mg、45.8 mg、46 mg、46.2 mg、46.4 mg、46.6 mg、46.8 mg、47 mg、47.2 mg、47.4 mg、47.6 mg、47.8 mg、48 mg、48.2 mg、48.4 mg、48.6 mg、48.8 mg、49 mg、49.2 mg、49.4 mg、49.6 mg、49.8 mg、或50 mg、或於其間之任何量之劑型有效降低RBP4濃度。
於某些實施例中，該錠劑醫藥組合物之式(I)化合物可以約1至約25 mg，例如，約1 mg、1.2 mg、1.4 mg、1.5 mg、1.7 mg、2 mg、2.2 mg、2.4 mg、2.5 mg、2.7 mg、2.9 mg、3.0 mg、3.2 mg、3.4 mg、3.5 mg、3.7 mg、3.9 mg、4.0 mg、4.2 mg、4.4 mg、4.6 mg、4.8 mg、5 mg、5.1 mg、5.2 mg、5.3 mg、5.4 mg、5.5 mg、5.6 mg、5.7 mg、5.8 mg、5.9 mg、6 mg、6.1 mg、6.2 mg、6.3 mg、6.4 mg、6.5 mg、6.6 mg、6.7 mg、6.8 mg、6.9 mg、7 mg、7.1 mg、7.2 mg、7.3 mg、7.4 mg、7.5 mg、7.6 mg、7.7 mg、7.8 mg、7.9 mg、8 mg、8.1 mg、8.2 mg、8.3 mg、8.4 mg、8.5 mg、8.6 mg、8.7 mg、8.8 mg、8.9 mg、9 mg、9.1 mg、9.2 mg、9.3 mg、9.4 mg、9.5 mg、9.6 mg、9.7 mg、9.8 mg、9.9 mg、10 mg、10.1 mg、10.2 mg、10.3 mg、10.4 mg、10.5 mg、10.6 mg、10.7 mg、10.8 mg、10.9 mg、11 mg、11.1 mg、11.2 mg、11.3 mg、11.4 mg、11.5 mg、11.6 mg、11.7 mg、11.8 mg、11.9 mg、12 mg、12.1 mg、12.2 mg、12.3 mg、12.4 mg、12.5 mg、12.6 mg、12.7 mg、12.8 mg、12.9 mg、13 mg、13.1 mg、13.2 mg、13.3 mg、13.4 mg、13.5 mg、13.6 mg、13.7 mg、13.8 mg、13.9 mg、14 mg、14.1 mg、14.2 mg、14.3 mg、14.4 mg、14.5 mg、14.6 mg、14.7 mg、14.8 mg、14.9 mg、15 mg、15.1 mg、15.2 mg、15.3 mg、15.4 mg、15.5 mg、15.6 mg、15.7 mg、15.8 mg、15.9 mg、16 mg、16.1 mg、16.2 mg、16.3 mg、16.4 mg、16.5 mg、16.6 mg、16.7 mg、16.8 mg、16.9 mg、17 mg、17.1 mg、17.2 mg、17.3 mg、17.4 mg、17.5 mg、17.6 mg、17.7 mg、17.8 mg、17.9 mg、18 mg、18.1 mg、18.2 mg、18.3 mg、18.4 mg、18.5 mg、18.6 mg、18.7 mg、18.8 mg、18.9 mg、19 mg、19.1 mg、19.2 mg、19.3 mg、19.4 mg、19.5 mg、19.6 mg、19.7 mg、19.8 mg、19.9 mg、20 mg、20.1 mg、20.2 mg、20.3 mg、20.4 mg、20.5 mg、20.6 mg、20.7 mg、20.8 mg、20.9 mg、21 mg、21.1 mg、21.2 mg、21.3 mg、21.4 mg、21.5 mg、21.6 mg、21.7 mg、21.8 mg、21.9 mg、22 mg、22.1 mg、22.2 mg、22.3 mg、22.4 mg、22.5 mg、22.6 mg、22.7 mg、22.8 mg、22.9 mg、23 mg、23.1 mg、23.2 mg、23.3 mg、23.4 mg、23.5 mg、23.6 mg、23.7 mg、23.8 mg、23.9 mg、24 mg、24.1 mg、24.2 mg、24.3 mg、24.4 mg、24.5 mg、24.6 mg、24.7 mg、24.8 mg、24.9 mg、或25 mg、或於其間之任何量之劑型有效降低RBP4濃度。
於某些實施例中，本文中所揭示之錠劑醫藥組合物之式(I)化合物可為微粉化結晶。於某些實施例中，本文中所揭示之錠劑醫藥組合物之式(I)化合物可為多晶型物，其展示具有以在6.7、9.3、14.1、17.2、23.5、27.1及/或29.0處之° 2θ (+/- 0.5° 2θ)表示之至少三個特徵峰的X-射線粉末繞射圖。於某些實施例中，本文中所揭示之錠劑醫藥組合物之式(I)化合物可係非晶型。
於某些實施例中，本文中所揭示之錠劑醫藥組合物之至少一種賦形劑可包括崩解劑。於實施例中，該崩解劑可選自包含以下之群：瓊脂、藻素、碳酸鈣、羧甲基纖維素、纖維素、羥丙基纖維素、經低取代之羥丙基纖維素、黏土、交聯羧甲基纖維素鈉(CCNa)、交聯聚維酮、樹膠、矽酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶纖維素(MCC)、波拉克林鉀、藻酸鈉、澱粉乙醇酸鈉、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、木薯澱粉及其組合。於實施例中，該崩解劑可包括CCNa、MCC或二者。
於實施例中，本文中所揭示之錠劑醫藥組合物之崩解劑可為該錠劑醫藥組合物之約0.01重量%至約99重量%，例如，約0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.10%、0.11%、0.12%、0.13%、0.14%、0.15%、0.16%、0.17%、0.18%、0.19%、0.20%、0.21%、0.22%、0.23%、0.24%、0.25%、0.26%、0.27%、0.28%、0.29%、0.30%、0.31%、0.32%、0.33%、0.34%、0.35%、0.36%、0.37%、0.38%、0.39%、0.40%、0.41%、0.42%、0.43%、0.44%、0.45%、0.46%、0.47%、0.48%、0.49%、0.50%、0.51%、0.52%、0.53%、0.54%、0.55%、0.56%、0.57%、0.58%、0.59%、0.60%、0.61%、0.62%、0.63%、0.64%、0.65%、0.66%、0.67%、0.68%、0.69%、0.70%、0.71%、0.72%、0.73%、0.74%、0.75%、0.76%、0.77%、0.78%、0.79%、0.80%、0.81%、0.82%、0.83%、0.84%、0.85%、0.86%、0.87%、0.88%、0.89%、0.90%、0.91%、0.92%、0.93%、0.94%、0.95%、0.96%、0.97%、0.98%、0.99%、1.00%、1.10%、1.20%、1.30%、1.40%、1.50%、1.60%、1.70%、1.80%、1.90%、2.00%、2.10%、2.20%、2.30%、2.40%、2.50%、2.60%、2.70%、2.80%、2.90%、3.00%、3.10%、3.20%、3.30%、3.40%、3.50%、3.60%、3.70%、3.80%、3.90%、4.00%、4.10%、4.20%、4.30%、4.40%、4.50%、4.60%、4.70%、4.80%、4.90%、5.00%、5.10%、5.20%、5.30%、5.40%、5.50%、5.60%、5.70%、5.80%、5.90%、6.00%、6.10%、6.20%、6.30%、6.40%、6.50%、6.60%、6.70%、6.80%、6.90%、7.00%、7.10%、7.20%、7.30%、7.40%、7.50%、7.60%、7.70%、7.80%、7.90%、8.00%、8.10%、8.20%、8.30%、8.40%、8.50%、8.60%、8.70%、8.80%、8.90%、9.00%、9.10%、9.20%、9.30%、9.40%、9.50%、9.60%、9.70%、9.80%、9.90%、10.00%、11.00%、12.00%、13.00%、14.00%、15.00%、16.00%、17.00%、18.00%、19.00%、20.00%、21.00%、22.00%、23.00%、24.00%、25.00%、26.00%、27.00%、28.00%、29.00%、30.00%、31.00%、32.00%、33.00%、34.00%、35.00%、36.00%、37.00%、38.00%、39.00%、40.00%、41.00%、42.00%、43.00%、44.00%、45.00%、46.00%、47.00%、48.00%、49.00%、50.00%、51.00%、52.00%、53.00%、54.00%、55.00%、56.00%、57.00%、58.00%、59.00%、60.00%、61.00%、62.00%、63.00%、64.00%、65.00%、66.00%、67.00%、68.00%、69.00%、70.00%、71.00%、72.00%、73.00%、74.00%、75.00%、76.00%、77.00%、78.00%、79.00%、80.00%、81.00%、82.00%、83.00%、84.00%、85.00%、86.00%、87.00%、88.00%、89.00%、90.00%、91.00%、92.00%、93.00%、94.00%、95.00%、96.00%、97.00%、98.00%、或99.00%、或於其間之任何百分比。以上所列之各種百分比可適用於瓊脂、藻素、碳酸鈣、羧甲基纖維素、纖維素、羥丙基纖維素、經低取代之羥丙基纖維素、黏土、交聯羧甲基纖維素鈉(CCNa)、交聯聚維酮、樹膠、矽酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶纖維素(MCC)、波拉克林鉀、藻酸鈉、澱粉乙醇酸鈉、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、木薯澱粉及其組合。
於實施例中，本文中所揭示之錠劑醫藥組合物之崩解劑可為該錠劑醫藥組合物之約0.01重量%至約99重量%，例如，約0.01%至約1%、約0.01%至約2%、約0.01%至約3%、約0.01%至約4%、約0.01%至約5%、約0.01%至約6%、約0.01%至約7%、約0.01%至約8%、約0.01%至約9%、約0.01%至約10%、約0.01%至約20%、約0.01%至約30%、約0.01%至約40%、約0.01%至約50%、約0.01%至約60%、約0.01%至約70%、約0.01%至約80%、約0.01%至約90%、約0.01%至約99%、約0.1%至約1%、約0.1%至約2%、約0.1%至約3%、約0.1%至約4%、約0.1%至約5%、約0.1%至約6%、約0.1%至約7%、約0.1%至約8%、約0.1%至約9%、約0.1%至約10%、約0.1%至約20%、約0.1%至約30%、約0.1%至約40%、約0.1%至約50%、約0.1%至約60%、約0.1%至約70%、約0.1%至約80%、約0.1%至約90%、約0.1%至約99%、約1%至約10%、約1%至約20%、約1%至約30%、約1%至約40%、約1%至約50%、約1%至約60%、約1%至約70%、約1%至約80%、約1%至約90%、約1%至約99%、約2%至約10%、約2%至約20%、約2%至約30%、約2%至約40%、約2%至約50%、約2%至約60%、約2%至約70%、約2%至約80%、約2%至約90%、約2%至約99%、約5%至約10%、約5%至約20%、約5%至約30%、約5%至約40%、約5%至約50%、約5%至約60%、約5%至約70%、約5%至約80%、約5%至約90%、約5%至約99%、約10%至約20%、約10%至約30%、約10%至約40%、約10%至約50%、約10%至約60%、約10%至約70%、約10%至約80%、約10%至約90%、約10%至約99%、約20%至約30%、約20%至約40%、約20%至約50%、約20%至約60%、約20%至約70%、約20%至約80%、約20%至約90%、約20%至約99%、約30%至約40%、約30%至約50%、約30%至約60%、約30%至約70%、約30%至約80%、約30%至約90%、約30%至約99%、約40%至約50%、約40%至約60%、約40%至約70%、約40%至約80%、約40%至約90%、約40%至約99%、約50%至約60%、約50%至約70%、約50%至約80%、約50%至約90%、約50%至約99%、約60%至約70%、約60%至約80%、約60%至約90%、約60%至約99%、約70%至約80%、約70%至約90%、約70%至約99%、約80%至約90%、約80%至約99%、約90%至約99%。以上所列之各種範圍可適用於瓊脂、藻素、碳酸鈣、羧甲基纖維素、纖維素、羥丙基纖維素、經低取代之羥丙基纖維素、黏土、交聯羧甲基纖維素鈉(CCNa)、交聯聚維酮、樹膠、矽酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶纖維素(MCC)、波拉克林鉀、藻酸鈉、澱粉乙醇酸鈉、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、木薯澱粉及其組合。
於實施例中，本文中所揭示之錠劑醫藥組合物之崩解劑可包括CCNa。於實施例中，該CCNa可為該錠劑醫藥組合物之約0.75重量%。於實施例中，該CCNa可為該錠劑醫藥組合物之約3重量%。於實施例中，該CCNa可為該錠劑醫藥組合物之本文中所揭示之任何其他重量%。
於實施例中，本文中所揭示之錠劑醫藥組合物之至少一種賦形劑可包括分散聚合物。於實施例中，該分散聚合物可包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基甲基纖維素-乙酸酯琥珀酸酯(HPMC-AS)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素乙酸酯、羥乙基乙基纖維素、聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇、聚乙二醇聚丙二醇共聚物、聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)、聚乙烯聚乙烯醇共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物或其組合。於實施例中，本文中所揭示之錠劑醫藥組合物之式(I)化合物可係非晶型且分子分散於分散聚合物中。於實施例中，分散聚合物可包括HPC。於實施例中，分散聚合物可包括HPMC。
於實施例中，本文中所揭示之錠劑醫藥組合物之分散聚合物可為該錠劑醫藥組合物之約0.01重量%至約99重量%，例如，約0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.10%、0.11%、0.12%、0.13%、0.14%、0.15%、0.16%、0.17%、0.18%、0.19%、0.20%、0.21%、0.22%、0.23%、0.24%、0.25%、0.26%、0.27%、0.28%、0.29%、0.30%、0.31%、0.32%、0.33%、0.34%、0.35%、0.36%、0.37%、0.38%、0.39%、0.40%、0.41%、0.42%、0.43%、0.44%、0.45%、0.46%、0.47%、0.48%、0.49%、0.50%、0.51%、0.52%、0.53%、0.54%、0.55%、0.56%、0.57%、0.58%、0.59%、0.60%、0.61%、0.62%、0.63%、0.64%、0.65%、0.66%、0.67%、0.68%、0.69%、0.70%、0.71%、0.72%、0.73%、0.74%、0.75%、0.76%、0.77%、0.78%、0.79%、0.80%、0.81%、0.82%、0.83%、0.84%、0.85%、0.86%、0.87%、0.88%、0.89%、0.90%、0.91%、0.92%、0.93%、0.94%、0.95%、0.96%、0.97%、0.98%、0.99%、1.00%、1.10%、1.20%、1.30%、1.40%、1.50%、1.60%、1.70%、1.80%、1.90%、2.00%、2.10%、2.20%、2.30%、2.40%、2.50%、2.60%、2.70%、2.80%、2.90%、3.00%、3.10%、3.20%、3.30%、3.40%、3.50%、3.60%、3.70%、3.80%、3.90%、4.00%、4.10%、4.20%、4.30%、4.40%、4.50%、4.60%、4.70%、4.80%、4.90%、5.00%、5.10%、5.20%、5.30%、5.40%、5.50%、5.60%、5.70%、5.80%、5.90%、6.00%、6.10%、6.20%、6.30%、6.40%、6.50%、6.60%、6.70%、6.80%、6.90%、7.00%、7.10%、7.20%、7.30%、7.40%、7.50%、7.60%、7.70%、7.80%、7.90%、8.00%、8.10%、8.20%、8.30%、8.40%、8.50%、8.60%、8.70%、8.80%、8.90%、9.00%、9.10%、9.20%、9.30%、9.40%、9.50%、9.60%、9.70%、9.80%、9.90%、10.00%、11.00%、12.00%、13.00%、14.00%、15.00%、16.00%、17.00%、18.00%、19.00%、20.00%、21.00%、22.00%、23.00%、24.00%、25.00%、26.00%、27.00%、28.00%、29.00%、30.00%、31.00%、32.00%、33.00%、34.00%、35.00%、36.00%、37.00%、38.00%、39.00%、40.00%、41.00%、42.00%、43.00%、44.00%、45.00%、46.00%、47.00%、48.00%、49.00%、50.00%、51.00%、52.00%、53.00%、54.00%、55.00%、56.00%、57.00%、58.00%、59.00%、60.00%、61.00%、62.00%、63.00%、64.00%、65.00%、66.00%、67.00%、68.00%、69.00%、70.00%、71.00%、72.00%、73.00%、74.00%、75.00%、76.00%、77.00%、78.00%、79.00%、80.00%、81.00%、82.00%、83.00%、84.00%、85.00%、86.00%、87.00%、88.00%、89.00%、90.00%、91.00%、92.00%、93.00%、94.00%、95.00%、96.00%、97.00%、98.00%、或99.00%、或於其間之任何百分比。以上所列之各種百分比可適用於羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基甲基纖維素-乙酸酯琥珀酸酯(HPMC-AS)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素乙酸酯、羥乙基乙基纖維素、聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇、聚乙二醇聚丙二醇共聚物、聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)、聚乙烯聚乙烯醇共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物或其組合。
於實施例中，本文中所揭示之錠劑醫藥組合物之分散聚合物可為該錠劑醫藥組合物之約0.01重量%至約99重量%，例如，約0.01%至約1%、約0.01%至約2%、約0.01%至約3%、約0.01%至約4%、約0.01%至約5%、約0.01%至約6%、約0.01%至約7%、約0.01%至約8%、約0.01%至約9%、約0.01%至約10%、約0.01%至約20%、約0.01%至約30%、約0.01%至約40%、約0.01%至約50%、約0.01%至約60%、約0.01%至約70%、約0.01%至約80%、約0.01%至約90%、約0.01%至約99%、約0.1%至約1%、約0.1%至約2%、約0.1%至約3%、約0.1%至約4%、約0.1%至約5%、約0.1%至約6%、約0.1%至約7%、約0.1%至約8%、約0.1%至約9%、約0.1%至約10%、約0.1%至約20%、約0.1%至約30%、約0.1%至約40%、約0.1%至約50%、約0.1%至約60%、約0.1%至約70%、約0.1%至約80%、約0.1%至約90%、約0.1%至約99%、約1%至約10%、約1%至約20%、約1%至約30%、約1%至約40%、約1%至約50%、約1%至約60%、約1%至約70%、約1%至約80%、約1%至約90%、約1%至約99%、約2%至約10%、約2%至約20%、約2%至約30%、約2%至約40%、約2%至約50%、約2%至約60%、約2%至約70%、約2%至約80%、約2%至約90%、約2%至約99%、約5%至約10%、約5%至約20%、約5%至約30%、約5%至約40%、約5%至約50%、約5%至約60%、約5%至約70%、約5%至約80%、約5%至約90%、約5%至約99%、約10%至約20%、約10%至約30%、約10%至約40%、約10%至約50%、約10%至約60%、約10%至約70%、約10%至約80%、約10%至約90%、約10%至約99%、約20%至約30%、約20%至約40%、約20%至約50%、約20%至約60%、約20%至約70%、約20%至約80%、約20%至約90%、約20%至約99%、約30%至約40%、約30%至約50%、約30%至約60%、約30%至約70%、約30%至約80%、約30%至約90%、約30%至約99%、約40%至約50%、約40%至約60%、約40%至約70%、約40%至約80%、約40%至約90%、約40%至約99%、約50%至約60%、約50%至約70%、約50%至約80%、約50%至約90%、約50%至約99%、約60%至約70%、約60%至約80%、約60%至約90%、約60%至約99%、約70%至約80%、約70%至約90%、約70%至約99%、約80%至約90%、約80%至約99%、約90%至約99%。以上所列之各種範圍可適用於羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基甲基纖維素-乙酸酯琥珀酸酯(HPMC-AS)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素乙酸酯、羥乙基乙基纖維素、聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇、聚乙二醇聚丙二醇共聚物、聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)、聚乙烯聚乙烯醇共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物或其組合。
於某些實施例中，分散聚合物可包括HPC。於實施例中，該 HPC可為本文中所揭示之錠劑醫藥組合物之約6重量%。於某些實施例中，分散聚合物可包括HPMC。於某些實施例中，HPMC可為本文中所揭示之錠劑醫藥組合物之約10重量%。於某些實施例中，HPMC可為本文中所揭示之錠劑醫藥組合物之約20重量%。於某些實施例中，至少一種賦形劑可包括本文中所揭示之錠劑醫藥組合物之約0.75重量%之CCNa及約6重量%之HPC二者。於某些實施例中，至少一種賦形劑可包括本文中所揭示之錠劑醫藥組合物之約0.75重量%之CCNa及約10重量%之HPMC二者。於某些實施例中，至少一種賦形劑可包括本文中所揭示之錠劑醫藥組合物之約0.75重量%之CCNa及約20重量%之HPMC二者。
於某些實施例中，分散聚合物可包括PVP。於某些實施例中，HPMC可為本文中所揭示之錠劑醫藥組合物之約10重量%。於某些實施例中，PVP可為本文中所揭示之錠劑醫藥組合物之約20重量%。於某些實施例中，至少一種賦形劑可包括本文中所揭示之錠劑醫藥組合物之約0.75重量%之CCNa及約6重量%之PVP二者。於某些實施例中，至少一種賦形劑可包括本文中所揭示之錠劑醫藥組合物之約0.75重量%之CCNa及約10重量%之PVP二者。於某些實施例中，至少一種賦形劑可包括本文中所揭示之錠劑醫藥組合物之約0.75重量%之CCNa及約20重量%之PVP二者。
於某些實施例中，至少一種賦形劑可包括崩解劑、分散聚合物、稀釋劑、黏合劑、抗黏著劑、填料、甜味劑、潤濕劑、助流劑、潤滑劑或表明活性劑、或其任何組合。於某些實施例中，稀釋劑可包括微晶纖維素(MCC)、乳糖單水合物(LMH)或二者。於實施例中，黏合劑可包括MCC、HPC或二者。於某些實施例中，抗黏著劑可包括膠體二氧化矽(CSD)、硬脂酸鎂或二者。於某些實施例中，助流劑可包括CSD。於某些實施例中，潤滑劑可包括硬脂酸鎂。於某些實施例中，潤滑劑可係顆粒內或顆粒外。於某些實施例中，至少一種賦形劑可包括MCC、LMH、HPC、CCNa、CSD及硬脂酸鎂。於某些實施例中，稀釋劑可充當黏合劑及/或崩解劑。於某些實施例中，MCC可充當黏合劑及/或崩解劑。於某些實施例中，抗黏著劑可充當助流劑或潤滑劑。於某些實施例中，CSD可充當助流劑。於某些實施例中，硬脂酸鎂可充當潤滑劑。於某些實施例中，錠劑醫藥組合物之式(I)化合物可未調配成用於延遲釋放。於某些實施例中，至少一種賦形劑中之至少一者可未調配成用於延遲釋放。於某些實施例中，至少一種賦形劑各者可未調配成用於延遲釋放。
於實施例中，本文中所揭示之錠劑醫藥組合物之稀釋劑可為該錠劑醫藥組合物之約0.01重量%至約99重量%，例如，約0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.10%、0.11%、0.12%、0.13%、0.14%、0.15%、0.16%、0.17%、0.18%、0.19%、0.20%、0.21%、0.22%、0.23%、0.24%、0.25%、0.26%、0.27%、0.28%、0.29%、0.30%、0.31%、0.32%、0.33%、0.34%、0.35%、0.36%、0.37%、0.38%、0.39%、0.40%、0.41%、0.42%、0.43%、0.44%、0.45%、0.46%、0.47%、0.48%、0.49%、0.50%、0.51%、0.52%、0.53%、0.54%、0.55%、0.56%、0.57%、0.58%、0.59%、0.60%、0.61%、0.62%、0.63%、0.64%、0.65%、0.66%、0.67%、0.68%、0.69%、0.70%、0.71%、0.72%、0.73%、0.74%、0.75%、0.76%、0.77%、0.78%、0.79%、0.80%、0.81%、0.82%、0.83%、0.84%、0.85%、0.86%、0.87%、0.88%、0.89%、0.90%、0.91%、0.92%、0.93%、0.94%、0.95%、0.96%、0.97%、0.98%、0.99%、1.00%、1.10%、1.20%、1.30%、1.40%、1.50%、1.60%、1.70%、1.80%、1.90%、2.00%、2.10%、2.20%、2.30%、2.40%、2.50%、2.60%、2.70%、2.80%、2.90%、3.00%、3.10%、3.20%、3.30%、3.40%、3.50%、3.60%、3.70%、3.80%、3.90%、4.00%、4.10%、4.20%、4.30%、4.40%、4.50%、4.60%、4.70%、4.80%、4.90%、5.00%、5.10%、5.20%、5.30%、5.40%、5.50%、5.60%、5.70%、5.80%、5.90%、6.00%、6.10%、6.20%、6.30%、6.40%、6.50%、6.60%、6.70%、6.80%、6.90%、7.00%、7.10%、7.20%、7.30%、7.40%、7.50%、7.60%、7.70%、7.80%、7.90%、8.00%、8.10%、8.20%、8.30%、8.40%、8.50%、8.60%、8.70%、8.80%、8.90%、9.00%、9.10%、9.20%、9.30%、9.40%、9.50%、9.60%、9.70%、9.80%、9.90%、10.00%、11.00%、12.00%、13.00%、14.00%、15.00%、16.00%、17.00%、18.00%、19.00%、20.00%、21.00%、22.00%、23.00%、24.00%、25.00%、26.00%、27.00%、28.00%、29.00%、30.00%、31.00%、32.00%、33.00%、34.00%、35.00%、36.00%、37.00%、38.00%、39.00%、40.00%、41.00%、42.00%、43.00%、44.00%、45.00%、46.00%、47.00%、48.00%、49.00%、50.00%、51.00%、52.00%、53.00%、54.00%、55.00%、56.00%、57.00%、58.00%、59.00%、60.00%、61.00%、62.00%、63.00%、64.00%、65.00%、66.00%、67.00%、68.00%、69.00%、70.00%、71.00%、72.00%、73.00%、74.00%、75.00%、76.00%、77.00%、78.00%、79.00%、80.00%、81.00%、82.00%、83.00%、84.00%、85.00%、86.00%、87.00%、88.00%、89.00%、90.00%、91.00%、92.00%、93.00%、94.00%、95.00%、96.00%、97.00%、98.00%、或99.00%、或於其間之任何百分比。以上所列之各種百分比可適用於微晶纖維素(MCC)、乳糖單水合物(LMH)或二者。於實施例中，該稀釋劑可包括該錠劑醫藥組合物之約43.25重量%之MCC。於實施例中，該稀釋劑可包括該錠劑醫藥組合物之約43.50重量%之LMH。於實施例中，該稀釋劑可包括該錠劑醫藥組合物之約43.25重量%之MCC及該錠劑醫藥組合物之約43.50重量%之LMH。
於實施例中，本文中所揭示之錠劑醫藥組合物之稀釋劑可為該錠劑醫藥組合物之約0.01重量%至約99重量%，例如，約0.01%至約1%、約0.01%至約2%、約0.01%至約3%、約0.01%至約4%、約0.01%至約5%、約0.01%至約6%、約0.01%至約7%、約0.01%至約8%、約0.01%至約9%、約0.01%至約10%、約0.01%至約20%、約0.01%至約30%、約0.01%至約40%、約0.01%至約50%、約0.01%至約60%、約0.01%至約70%、約0.01%至約80%、約0.01%至約90%、約0.01%至約99%、約0.1%至約1%、約0.1%至約2%、約0.1%至約3%、約0.1%至約4%、約0.1%至約5%、約0.1%至約6%、約0.1%至約7%、約0.1%至約8%、約0.1%至約9%、約0.1%至約10%、約0.1%至約20%、約0.1%至約30%、約0.1%至約40%、約0.1%至約50%、約0.1%至約60%、約0.1%至約70%、約0.1%至約80%、約0.1%至約90%、約0.1%至約99%、約1%至約10%、約1%至約20%、約1%至約30%、約1%至約40%、約1%至約50%、約1%至約60%、約1%至約70%、約1%至約80%、約1%至約90%、約1%至約99%、約2%至約10%、約2%至約20%、約2%至約30%、約2%至約40%、約2%至約50%、約2%至約60%、約2%至約70%、約2%至約80%、約2%至約90%、約2%至約99%、約5%至約10%、約5%至約20%、約5%至約30%、約5%至約40%、約5%至約50%、約5%至約60%、約5%至約70%、約5%至約80%、約5%至約90%、約5%至約99%、約10%至約20%、約10%至約30%、約10%至約40%、約10%至約50%、約10%至約60%、約10%至約70%、約10%至約80%、約10%至約90%、約10%至約99%、約20%至約30%、約20%至約40%、約20%至約50%、約20%至約60%、約20%至約70%、約20%至約80%、約20%至約90%、約20%至約99%、約30%至約40%、約30%至約50%、約30%至約60%、約30%至約70%、約30%至約80%、約30%至約90%、約30%至約99%、約40%至約50%、約40%至約60%、約40%至約70%、約40%至約80%、約40%至約90%、約40%至約99%、約50%至約60%、約50%至約70%、約50%至約80%、約50%至約90%、約50%至約99%、約60%至約70%、約60%至約80%、約60%至約90%、約60%至約99%、約70%至約80%、約70%至約90%、約70%至約99%、約80%至約90%、約80%至約99%、約90%至約99%。以上所列之各種範圍可適用於微晶纖維素(MCC)、乳糖單水合物(LMH)或二者。
於實施例中，本文中所揭示之錠劑醫藥組合物之黏合劑可為該錠劑醫藥組合物之約0.01重量%至約99重量%，例如，約0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.10%、0.11%、0.12%、0.13%、0.14%、0.15%、0.16%、0.17%、0.18%、0.19%、0.20%、0.21%、0.22%、0.23%、0.24%、0.25%、0.26%、0.27%、0.28%、0.29%、0.30%、0.31%、0.32%、0.33%、0.34%、0.35%、0.36%、0.37%、0.38%、0.39%、0.40%、0.41%、0.42%、0.43%、0.44%、0.45%、0.46%、0.47%、0.48%、0.49%、0.50%、0.51%、0.52%、0.53%、0.54%、0.55%、0.56%、0.57%、0.58%、0.59%、0.60%、0.61%、0.62%、0.63%、0.64%、0.65%、0.66%、0.67%、0.68%、0.69%、0.70%、0.71%、0.72%、0.73%、0.74%、0.75%、0.76%、0.77%、0.78%、0.79%、0.80%、0.81%、0.82%、0.83%、0.84%、0.85%、0.86%、0.87%、0.88%、0.89%、0.90%、0.91%、0.92%、0.93%、0.94%、0.95%、0.96%、0.97%、0.98%、0.99%、1.00%、1.10%、1.20%、1.30%、1.40%、1.50%、1.60%、1.70%、1.80%、1.90%、2.00%、2.10%、2.20%、2.30%、2.40%、2.50%、2.60%、2.70%、2.80%、2.90%、3.00%、3.10%、3.20%、3.30%、3.40%、3.50%、3.60%、3.70%、3.80%、3.90%、4.00%、4.10%、4.20%、4.30%、4.40%、4.50%、4.60%、4.70%、4.80%、4.90%、5.00%、5.10%、5.20%、5.30%、5.40%、5.50%、5.60%、5.70%、5.80%、5.90%、6.00%、6.10%、6.20%、6.30%、6.40%、6.50%、6.60%、6.70%、6.80%、6.90%、7.00%、7.10%、7.20%、7.30%、7.40%、7.50%、7.60%、7.70%、7.80%、7.90%、8.00%、8.10%、8.20%、8.30%、8.40%、8.50%、8.60%、8.70%、8.80%、8.90%、9.00%、9.10%、9.20%、9.30%、9.40%、9.50%、9.60%、9.70%、9.80%、9.90%、10.00%、11.00%、12.00%、13.00%、14.00%、15.00%、16.00%、17.00%、18.00%、19.00%、20.00%、21.00%、22.00%、23.00%、24.00%、25.00%、26.00%、27.00%、28.00%、29.00%、30.00%、31.00%、32.00%、33.00%、34.00%、35.00%、36.00%、37.00%、38.00%、39.00%、40.00%、41.00%、42.00%、43.00%、44.00%、45.00%、46.00%、47.00%、48.00%、49.00%、50.00%、51.00%、52.00%、53.00%、54.00%、55.00%、56.00%、57.00%、58.00%、59.00%、60.00%、61.00%、62.00%、63.00%、64.00%、65.00%、66.00%、67.00%、68.00%、69.00%、70.00%、71.00%、72.00%、73.00%、74.00%、75.00%、76.00%、77.00%、78.00%、79.00%、80.00%、81.00%、82.00%、83.00%、84.00%、85.00%、86.00%、87.00%、88.00%、89.00%、90.00%、91.00%、92.00%、93.00%、94.00%、95.00%、96.00%、97.00%、98.00%、或99.00%、或於其間之任何百分比。以上所列之各種百分比可適用於MCC、HPC或二者。於實施例中，黏合劑可包括該錠劑醫藥組合物之約43.25重量%之MCC。於實施例中，黏合劑可包括該錠劑醫藥組合物之約6重量%之HPC。於實施例中，黏合劑可包括該錠劑醫藥組合物之約43.25重量%之MCC及該錠劑醫藥組合物之約6重量%之HPC。
於實施例中，本文中所揭示之錠劑醫藥組合物之黏合劑可為該錠劑醫藥組合物之約0.01重量%至約99重量%，例如，約0.01%至約1%、約0.01%至約2%、約0.01%至約3%、約0.01%至約4%、約0.01%至約5%、約0.01%至約6%、約0.01%至約7%、約0.01%至約8%、約0.01%至約9%、約0.01%至約10%、約0.01%至約20%、約0.01%至約30%、約0.01%至約40%、約0.01%至約50%、約0.01%至約60%、約0.01%至約70%、約0.01%至約80%、約0.01%至約90%、約0.01%至約99%、約0.1%至約1%、約0.1%至約2%、約0.1%至約3%、約0.1%至約4%、約0.1%至約5%、約0.1%至約6%、約0.1%至約7%、約0.1%至約8%、約0.1%至約9%、約0.1%至約10%、約0.1%至約20%、約0.1%至約30%、約0.1%至約40%、約0.1%至約50%、約0.1%至約60%、約0.1%至約70%、約0.1%至約80%、約0.1%至約90%、約0.1%至約99%、約1%至約10%、約1%至約20%、約1%至約30%、約1%至約40%、約1%至約50%、約1%至約60%、約1%至約70%、約1%至約80%、約1%至約90%、約1%至約99%、約2%至約10%、約2%至約20%、約2%至約30%、約2%至約40%、約2%至約50%、約2%至約60%、約2%至約70%、約2%至約80%、約2%至約90%、約2%至約99%、約5%至約10%、約5%至約20%、約5%至約30%、約5%至約40%、約5%至約50%、約5%至約60%、約5%至約70%、約5%至約80%、約5%至約90%、約5%至約99%、約10%至約20%、約10%至約30%、約10%至約40%、約10%至約50%、約10%至約60%、約10%至約70%、約10%至約80%、約10%至約90%、約10%至約99%、約20%至約30%、約20%至約40%、約20%至約50%、約20%至約60%、約20%至約70%、約20%至約80%、約20%至約90%、約20%至約99%、約30%至約40%、約30%至約50%、約30%至約60%、約30%至約70%、約30%至約80%、約30%至約90%、約30%至約99%、約40%至約50%、約40%至約60%、約40%至約70%、約40%至約80%、約40%至約90%、約40%至約99%、約50%至約60%、約50%至約70%、約50%至約80%、約50%至約90%、約50%至約99%、約60%至約70%、約60%至約80%、約60%至約90%、約60%至約99%、約70%至約80%、約70%至約90%、約70%至約99%、約80%至約90%、約80%至約99%、約90%至約99%。以上所列之各種範圍可適用於MCC、HPC或二者。
於實施例中，本文中所揭示之錠劑醫藥組合物之抗黏著劑可為該錠劑醫藥組合物之約0.01重量%至約99重量%，例如，約0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.10%、0.11%、0.12%、0.13%、0.14%、0.15%、0.16%、0.17%、0.18%、0.19%、0.20%、0.21%、0.22%、0.23%、0.24%、0.25%、0.26%、0.27%、0.28%、0.29%、0.30%、0.31%、0.32%、0.33%、0.34%、0.35%、0.36%、0.37%、0.38%、0.39%、0.40%、0.41%、0.42%、0.43%、0.44%、0.45%、0.46%、0.47%、0.48%、0.49%、0.50%、0.51%、0.52%、0.53%、0.54%、0.55%、0.56%、0.57%、0.58%、0.59%、0.60%、0.61%、0.62%、0.63%、0.64%、0.65%、0.66%、0.67%、0.68%、0.69%、0.70%、0.71%、0.72%、0.73%、0.74%、0.75%、0.76%、0.77%、0.78%、0.79%、0.80%、0.81%、0.82%、0.83%、0.84%、0.85%、0.86%、0.87%、0.88%、0.89%、0.90%、0.91%、0.92%、0.93%、0.94%、0.95%、0.96%、0.97%、0.98%、0.99%、1.00%、1.10%、1.20%、1.30%、1.40%、1.50%、1.60%、1.70%、1.80%、1.90%、2.00%、2.10%、2.20%、2.30%、2.40%、2.50%、2.60%、2.70%、2.80%、2.90%、3.00%、3.10%、3.20%、3.30%、3.40%、3.50%、3.60%、3.70%、3.80%、3.90%、4.00%、4.10%、4.20%、4.30%、4.40%、4.50%、4.60%、4.70%、4.80%、4.90%、5.00%、5.10%、5.20%、5.30%、5.40%、5.50%、5.60%、5.70%、5.80%、5.90%、6.00%、6.10%、6.20%、6.30%、6.40%、6.50%、6.60%、6.70%、6.80%、6.90%、7.00%、7.10%、7.20%、7.30%、7.40%、7.50%、7.60%、7.70%、7.80%、7.90%、8.00%、8.10%、8.20%、8.30%、8.40%、8.50%、8.60%、8.70%、8.80%、8.90%、9.00%、9.10%、9.20%、9.30%、9.40%、9.50%、9.60%、9.70%、9.80%、9.90%、10.00%、11.00%、12.00%、13.00%、14.00%、15.00%、16.00%、17.00%、18.00%、19.00%、20.00%、21.00%、22.00%、23.00%、24.00%、25.00%、26.00%、27.00%、28.00%、29.00%、30.00%、31.00%、32.00%、33.00%、34.00%、35.00%、36.00%、37.00%、38.00%、39.00%、40.00%、41.00%、42.00%、43.00%、44.00%、45.00%、46.00%、47.00%、48.00%、49.00%、50.00%、51.00%、52.00%、53.00%、54.00%、55.00%、56.00%、57.00%、58.00%、59.00%、60.00%、61.00%、62.00%、63.00%、64.00%、65.00%、66.00%、67.00%、68.00%、69.00%、70.00%、71.00%、72.00%、73.00%、74.00%、75.00%、76.00%、77.00%、78.00%、79.00%、80.00%、81.00%、82.00%、83.00%、84.00%、85.00%、86.00%、87.00%、88.00%、89.00%、90.00%、91.00%、92.00%、93.00%、94.00%、95.00%、96.00%、97.00%、98.00%、或99.00%、或於其間之任何百分比。以上所列之各種百分比可適用於CSD、硬脂酸鎂或二者。於實施例中，抗黏著劑可包括該錠劑醫藥組合物之約0.5重量%之CSD。於實施例中，抗黏著劑可包括該錠劑醫藥組合物之約1.0重量%之硬脂酸鎂。於實施例中，抗黏著劑可包括該錠劑醫藥組合物之約0.5重量%之CSD及該錠劑醫藥組合物之約1.0重量%之硬脂酸鎂。
於實施例中，本文中所揭示之錠劑醫藥組合物之抗黏著劑可為該錠劑醫藥組合物之約0.01重量%至約99重量%，例如，約0.01%至約1%、約0.01%至約2%、約0.01%至約3%、約0.01%至約4%、約0.01%至約5%、約0.01%至約6%、約0.01%至約7%、約0.01%至約8%、約0.01%至約9%、約0.01%至約10%、約0.01%至約20%、約0.01%至約30%、約0.01%至約40%、約0.01%至約50%、約0.01%至約60%、約0.01%至約70%、約0.01%至約80%、約0.01%至約90%、約0.01%至約99%、約0.1%至約1%、約0.1%至約2%、約0.1%至約3%、約0.1%至約4%、約0.1%至約5%、約0.1%至約6%、約0.1%至約7%、約0.1%至約8%、約0.1%至約9%、約0.1%至約10%、約0.1%至約20%、約0.1%至約30%、約0.1%至約40%、約0.1%至約50%、約0.1%至約60%、約0.1%至約70%、約0.1%至約80%、約0.1%至約90%、約0.1%至約99%、約1%至約10%、約1%至約20%、約1%至約30%、約1%至約40%、約1%至約50%、約1%至約60%、約1%至約70%、約1%至約80%、約1%至約90%、約1%至約99%、約2%至約10%、約2%至約20%、約2%至約30%、約2%至約40%、約2%至約50%、約2%至約60%、約2%至約70%、約2%至約80%、約2%至約90%、約2%至約99%、約5%至約10%、約5%至約20%、約5%至約30%、約5%至約40%、約5%至約50%、約5%至約60%、約5%至約70%、約5%至約80%、約5%至約90%、約5%至約99%、約10%至約20%、約10%至約30%、約10%至約40%、約10%至約50%、約10%至約60%、約10%至約70%、約10%至約80%、約10%至約90%、約10%至約99%、約20%至約30%、約20%至約40%、約20%至約50%、約20%至約60%、約20%至約70%、約20%至約80%、約20%至約90%、約20%至約99%、約30%至約40%、約30%至約50%、約30%至約60%、約30%至約70%、約30%至約80%、約30%至約90%、約30%至約99%、約40%至約50%、約40%至約60%、約40%至約70%、約40%至約80%、約40%至約90%、約40%至約99%、約50%至約60%、約50%至約70%、約50%至約80%、約50%至約90%、約50%至約99%、約60%至約70%、約60%至約80%、約60%至約90%、約60%至約99%、約70%至約80%、約70%至約90%、約70%至約99%、約80%至約90%、約80%至約99%、約90%至約99%。以上所列之各種範圍可適用於CSD、硬脂酸鎂或二者。
於實施例中，本文中所揭示之錠劑醫藥組合物之助流劑可為該錠劑醫藥組合物之約0.01重量%至約99重量%，例如，約0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.10%、0.11%、0.12%、0.13%、0.14%、0.15%、0.16%、0.17%、0.18%、0.19%、0.20%、0.21%、0.22%、0.23%、0.24%、0.25%、0.26%、0.27%、0.28%、0.29%、0.30%、0.31%、0.32%、0.33%、0.34%、0.35%、0.36%、0.37%、0.38%、0.39%、0.40%、0.41%、0.42%、0.43%、0.44%、0.45%、0.46%、0.47%、0.48%、0.49%、0.50%、0.51%、0.52%、0.53%、0.54%、0.55%、0.56%、0.57%、0.58%、0.59%、0.60%、0.61%、0.62%、0.63%、0.64%、0.65%、0.66%、0.67%、0.68%、0.69%、0.70%、0.71%、0.72%、0.73%、0.74%、0.75%、0.76%、0.77%、0.78%、0.79%、0.80%、0.81%、0.82%、0.83%、0.84%、0.85%、0.86%、0.87%、0.88%、0.89%、0.90%、0.91%、0.92%、0.93%、0.94%、0.95%、0.96%、0.97%、0.98%、0.99%、1.00%、1.10%、1.20%、1.30%、1.40%、1.50%、1.60%、1.70%、1.80%、1.90%、2.00%、2.10%、2.20%、2.30%、2.40%、2.50%、2.60%、2.70%、2.80%、2.90%、3.00%、3.10%、3.20%、3.30%、3.40%、3.50%、3.60%、3.70%、3.80%、3.90%、4.00%、4.10%、4.20%、4.30%、4.40%、4.50%、4.60%、4.70%、4.80%、4.90%、5.00%、5.10%、5.20%、5.30%、5.40%、5.50%、5.60%、5.70%、5.80%、5.90%、6.00%、6.10%、6.20%、6.30%、6.40%、6.50%、6.60%、6.70%、6.80%、6.90%、7.00%、7.10%、7.20%、7.30%、7.40%、7.50%、7.60%、7.70%、7.80%、7.90%、8.00%、8.10%、8.20%、8.30%、8.40%、8.50%、8.60%、8.70%、8.80%、8.90%、9.00%、9.10%、9.20%、9.30%、9.40%、9.50%、9.60%、9.70%、9.80%、9.90%、10.00%、11.00%、12.00%、13.00%、14.00%、15.00%、16.00%、17.00%、18.00%、19.00%、20.00%、21.00%、22.00%、23.00%、24.00%、25.00%、26.00%、27.00%、28.00%、29.00%、30.00%、31.00%、32.00%、33.00%、34.00%、35.00%、36.00%、37.00%、38.00%、39.00%、40.00%、41.00%、42.00%、43.00%、44.00%、45.00%、46.00%、47.00%、48.00%、49.00%、50.00%、51.00%、52.00%、53.00%、54.00%、55.00%、56.00%、57.00%、58.00%、59.00%、60.00%、61.00%、62.00%、63.00%、64.00%、65.00%、66.00%、67.00%、68.00%、69.00%、70.00%、71.00%、72.00%、73.00%、74.00%、75.00%、76.00%、77.00%、78.00%、79.00%、80.00%、81.00%、82.00%、83.00%、84.00%、85.00%、86.00%、87.00%、88.00%、89.00%、90.00%、91.00%、92.00%、93.00%、94.00%、95.00%、96.00%、97.00%、98.00%、或99.00%、或於其間之任何百分比。以上所列之各種百分比可適用於CSD。於實施例中，助流劑可包括該錠劑醫藥組合物之約0.5重量%之CSD。
於實施例中，本文中所揭示之錠劑醫藥組合物之助流劑可為該錠劑醫藥組合物之約0.01重量%至約99重量%，例如，約0.01%至約1%、約0.01%至約2%、約0.01%至約3%、約0.01%至約4%、約0.01%至約5%、約0.01%至約6%、約0.01%至約7%、約0.01%至約8%、約0.01%至約9%、約0.01%至約10%、約0.01%至約20%、約0.01%至約30%、約0.01%至約40%、約0.01%至約50%、約0.01%至約60%、約0.01%至約70%、約0.01%至約80%、約0.01%至約90%、約0.01%至約99%、約0.1%至約1%、約0.1%至約2%、約0.1%至約3%、約0.1%至約4%、約0.1%至約5%、約0.1%至約6%、約0.1%至約7%、約0.1%至約8%、約0.1%至約9%、約0.1%至約10%、約0.1%至約20%、約0.1%至約30%、約0.1%至約40%、約0.1%至約50%、約0.1%至約60%、約0.1%至約70%、約0.1%至約80%、約0.1%至約90%、約0.1%至約99%、約1%至約10%、約1%至約20%、約1%至約30%、約1%至約40%、約1%至約50%、約1%至約60%、約1%至約70%、約1%至約80%、約1%至約90%、約1%至約99%、約2%至約10%、約2%至約20%、約2%至約30%、約2%至約40%、約2%至約50%、約2%至約60%、約2%至約70%、約2%至約80%、約2%至約90%、約2%至約99%、約5%至約10%、約5%至約20%、約5%至約30%、約5%至約40%、約5%至約50%、約5%至約60%、約5%至約70%、約5%至約80%、約5%至約90%、約5%至約99%、約10%至約20%、約10%至約30%、約10%至約40%、約10%至約50%、約10%至約60%、約10%至約70%、約10%至約80%、約10%至約90%、約10%至約99%、約20%至約30%、約20%至約40%、約20%至約50%、約20%至約60%、約20%至約70%、約20%至約80%、約20%至約90%、約20%至約99%、約30%至約40%、約30%至約50%、約30%至約60%、約30%至約70%、約30%至約80%、約30%至約90%、約30%至約99%、約40%至約50%、約40%至約60%、約40%至約70%、約40%至約80%、約40%至約90%、約40%至約99%、約50%至約60%、約50%至約70%、約50%至約80%、約50%至約90%、約50%至約99%、約60%至約70%、約60%至約80%、約60%至約90%、約60%至約99%、約70%至約80%、約70%至約90%、約70%至約99%、約80%至約90%、約80%至約99%、約90%至約99%。以上所列之各種範圍可適用於CSD。
於實施例中，本文中所揭示之錠劑醫藥組合物之潤滑劑可為該錠劑醫藥組合物之約0.01重量%至約99重量%，例如，約0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.10%、0.11%、0.12%、0.13%、0.14%、0.15%、0.16%、0.17%、0.18%、0.19%、0.20%、0.21%、0.22%、0.23%、0.24%、0.25%、0.26%、0.27%、0.28%、0.29%、0.30%、0.31%、0.32%、0.33%、0.34%、0.35%、0.36%、0.37%、0.38%、0.39%、0.40%、0.41%、0.42%、0.43%、0.44%、0.45%、0.46%、0.47%、0.48%、0.49%、0.50%、0.51%、0.52%、0.53%、0.54%、0.55%、0.56%、0.57%、0.58%、0.59%、0.60%、0.61%、0.62%、0.63%、0.64%、0.65%、0.66%、0.67%、0.68%、0.69%、0.70%、0.71%、0.72%、0.73%、0.74%、0.75%、0.76%、0.77%、0.78%、0.79%、0.80%、0.81%、0.82%、0.83%、0.84%、0.85%、0.86%、0.87%、0.88%、0.89%、0.90%、0.91%、0.92%、0.93%、0.94%、0.95%、0.96%、0.97%、0.98%、0.99%、1.00%、1.10%、1.20%、1.30%、1.40%、1.50%、1.60%、1.70%、1.80%、1.90%、2.00%、2.10%、2.20%、2.30%、2.40%、2.50%、2.60%、2.70%、2.80%、2.90%、3.00%、3.10%、3.20%、3.30%、3.40%、3.50%、3.60%、3.70%、3.80%、3.90%、4.00%、4.10%、4.20%、4.30%、4.40%、4.50%、4.60%、4.70%、4.80%、4.90%、5.00%、5.10%、5.20%、5.30%、5.40%、5.50%、5.60%、5.70%、5.80%、5.90%、6.00%、6.10%、6.20%、6.30%、6.40%、6.50%、6.60%、6.70%、6.80%、6.90%、7.00%、7.10%、7.20%、7.30%、7.40%、7.50%、7.60%、7.70%、7.80%、7.90%、8.00%、8.10%、8.20%、8.30%、8.40%、8.50%、8.60%、8.70%、8.80%、8.90%、9.00%、9.10%、9.20%、9.30%、9.40%、9.50%、9.60%、9.70%、9.80%、9.90%、10.00%、11.00%、12.00%、13.00%、14.00%、15.00%、16.00%、17.00%、18.00%、19.00%、20.00%、21.00%、22.00%、23.00%、24.00%、25.00%、26.00%、27.00%、28.00%、29.00%、30.00%、31.00%、32.00%、33.00%、34.00%、35.00%、36.00%、37.00%、38.00%、39.00%、40.00%、41.00%、42.00%、43.00%、44.00%、45.00%、46.00%、47.00%、48.00%、49.00%、50.00%、51.00%、52.00%、53.00%、54.00%、55.00%、56.00%、57.00%、58.00%、59.00%、60.00%、61.00%、62.00%、63.00%、64.00%、65.00%、66.00%、67.00%、68.00%、69.00%、70.00%、71.00%、72.00%、73.00%、74.00%、75.00%、76.00%、77.00%、78.00%、79.00%、80.00%、81.00%、82.00%、83.00%、84.00%、85.00%、86.00%、87.00%、88.00%、89.00%、90.00%、91.00%、92.00%、93.00%、94.00%、95.00%、96.00%、97.00%、98.00%、或99.00%、或於其間之任何百分比。以上所列之各種百分比可適用於硬脂酸鎂。於實施例中，潤滑劑可包括該錠劑醫藥組合物之約1.0重量%之硬脂酸鎂。
於實施例中，本文中所揭示之錠劑醫藥組合物之潤滑劑可為該錠劑醫藥組合物之約0.01重量%至約99重量%，例如，約0.01%至約1%、約0.01%至約2%、約0.01%至約3%、約0.01%至約4%、約0.01%至約5%、約0.01%至約6%、約0.01%至約7%、約0.01%至約8%、約0.01%至約9%、約0.01%至約10%、約0.01%至約20%、約0.01%至約30%、約0.01%至約40%、約0.01%至約50%、約0.01%至約60%、約0.01%至約70%、約0.01%至約80%、約0.01%至約90%、約0.01%至約99%、約0.1%至約1%、約0.1%至約2%、約0.1%至約3%、約0.1%至約4%、約0.1%至約5%、約0.1%至約6%、約0.1%至約7%、約0.1%至約8%、約0.1%至約9%、約0.1%至約10%、約0.1%至約20%、約0.1%至約30%、約0.1%至約40%、約0.1%至約50%、約0.1%至約60%、約0.1%至約70%、約0.1%至約80%、約0.1%至約90%、約0.1%至約99%、約1%至約10%、約1%至約20%、約1%至約30%、約1%至約40%、約1%至約50%、約1%至約60%、約1%至約70%、約1%至約80%、約1%至約90%、約1%至約99%、約2%至約10%、約2%至約20%、約2%至約30%、約2%至約40%、約2%至約50%、約2%至約60%、約2%至約70%、約2%至約80%、約2%至約90%、約2%至約99%、約5%至約10%、約5%至約20%、約5%至約30%、約5%至約40%、約5%至約50%、約5%至約60%、約5%至約70%、約5%至約80%、約5%至約90%、約5%至約99%、約10%至約20%、約10%至約30%、約10%至約40%、約10%至約50%、約10%至約60%、約10%至約70%、約10%至約80%、約10%至約90%、約10%至約99%、約20%至約30%、約20%至約40%、約20%至約50%、約20%至約60%、約20%至約70%、約20%至約80%、約20%至約90%、約20%至約99%、約30%至約40%、約30%至約50%、約30%至約60%、約30%至約70%、約30%至約80%、約30%至約90%、約30%至約99%、約40%至約50%、約40%至約60%、約40%至約70%、約40%至約80%、約40%至約90%、約40%至約99%、約50%至約60%、約50%至約70%、約50%至約80%、約50%至約90%、約50%至約99%、約60%至約70%、約60%至約80%、約60%至約90%、約60%至約99%、約70%至約80%、約70%至約90%、約70%至約99%、約80%至約90%、約80%至約99%、約90%至約99%。以上所列之各種範圍可適用於硬脂酸鎂。
於某些實施例中，本文中所揭示之錠劑醫藥組合物可包含外部塗層。於實施例中，本文中所揭示之錠劑醫藥組合物之外部塗層可為該錠劑醫藥組合物之約0.01重量%至約99重量%，例如，約0.01%至約1%、約0.01%至約2%、約0.01%至約3%、約0.01%至約4%、約0.01%至約5%、約0.01%至約6%、約0.01%至約7%、約0.01%至約8%、約0.01%至約9%、約0.01%至約10%、約0.01%至約20%、約0.01%至約30%、約0.01%至約40%、約0.01%至約50%、約0.01%至約60%、約0.01%至約70%、約0.01%至約80%、約0.01%至約90%、約0.01%至約99%、約0.1%至約1%、約0.1%至約2%、約0.1%至約3%、約0.1%至約4%、約0.1%至約5%、約0.1%至約6%、約0.1%至約7%、約0.1%至約8%、約0.1%至約9%、約0.1%至約10%、約0.1%至約20%、約0.1%至約30%、約0.1%至約40%、約0.1%至約50%、約0.1%至約60%、約0.1%至約70%、約0.1%至約80%、約0.1%至約90%、約0.1%至約99%、約1%至約10%、約1%至約20%、約1%至約30%、約1%至約40%、約1%至約50%、約1%至約60%、約1%至約70%、約1%至約80%、約1%至約90%、約1%至約99%、約2%至約10%、約2%至約20%、約2%至約30%、約2%至約40%、約2%至約50%、約2%至約60%、約2%至約70%、約2%至約80%、約2%至約90%、約2%至約99%、約5%至約10%、約5%至約20%、約5%至約30%、約5%至約40%、約5%至約50%、約5%至約60%、約5%至約70%、約5%至約80%、約5%至約90%、約5%至約99%、約10%至約20%、約10%至約30%、約10%至約40%、約10%至約50%、約10%至約60%、約10%至約70%、約10%至約80%、約10%至約90%、約10%至約99%、約20%至約30%、約20%至約40%、約20%至約50%、約20%至約60%、約20%至約70%、約20%至約80%、約20%至約90%、約20%至約99%、約30%至約40%、約30%至約50%、約30%至約60%、約30%至約70%、約30%至約80%、約30%至約90%、約30%至約99%、約40%至約50%、約40%至約60%、約40%至約70%、約40%至約80%、約40%至約90%、約40%至約99%、約50%至約60%、約50%至約70%、約50%至約80%、約50%至約90%、約50%至約99%、約60%至約70%、約60%至約80%、約60%至約90%、約60%至約99%、約70%至約80%、約70%至約90%、約70%至約99%、約80%至約90%、約80%至約99%、約90%至約99%。於實施例中，錠劑醫藥組合物之外部塗層可不引起式(I)化合物及/或至少一種賦形劑之延遲釋放。
於某些實施例中，本文中所揭示之錠劑醫藥組合物之乾重量可為約0.1 mg至約400 mg，例如，約0.1 mg、0.2 mg、0.3 mg、0.4 mg、0.5 mg、0.6 mg、0.7 mg、0.8 mg、0.9 mg、1 mg、1.1 mg、1.2 mg、1.3 mg、1.4 mg、1.5 mg、1.6 mg、1.7 mg、1.8 mg、1.9 mg、2 mg、2.1 mg、2.2 mg、2.3 mg、2.4 mg、2.5 mg、2.6 mg、2.7 mg、2.8 mg、2.9 mg、3 mg、3.1 mg、3.2 mg、3.3 mg、3.4 mg、3.5 mg、3.6 mg、3.7 mg、3.8 mg、3.9 mg、4 mg、4.1 mg、4.2 mg、4.3 mg、4.4 mg、4.5 mg、4.6 mg、4.7 mg、4.8 mg、4.9 mg、5 mg、5.1 mg、5.2 mg、5.3 mg、5.4 mg、5.5 mg、5.6 mg、5.7 mg、5.8 mg、5.9 mg、6 mg、6.1 mg、6.2 mg、6.3 mg、6.4 mg、6.5 mg、6.6 mg、6.7 mg、6.8 mg、6.9 mg、7 mg、7.1 mg、7.2 mg、7.3 mg、7.4 mg、7.5 mg、7.6 mg、7.7 mg、7.8 mg、7.9 mg、8 mg、8.1 mg、8.2 mg、8.3 mg、8.4 mg、8.5 mg、8.6 mg、8.7 mg、8.8 mg、8.9 mg、9 mg、9.1 mg、9.2 mg、9.3 mg、9.4 mg、9.5 mg、9.6 mg、9.7 mg、9.8 mg、9.9 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、16 mg、17 mg、18 mg、19 mg、20 mg、21 mg、22 mg、23 mg、24 mg、25 mg、26 mg、27 mg、28 mg、29 mg、30 mg、31 mg、32 mg、33 mg、34 mg、35 mg、36 mg、37 mg、38 mg、39 mg、40 mg、41 mg、42 mg、43 mg、44 mg、45 mg、46 mg、47 mg、48 mg、49 mg、50 mg、51 mg、52 mg、53 mg、54 mg、55 mg、56 mg、57 mg、58 mg、59 mg、60 mg、61 mg、62 mg、63 mg、64 mg、65 mg、66 mg、67 mg、68 mg、69 mg、70 mg、71 mg、72 mg、73 mg、74 mg、75 mg、76 mg、77 mg、78 mg、79 mg、80 mg、81 mg、82 mg、83 mg、84 mg、85 mg、86 mg、87 mg、88 mg、89 mg、90 mg、91 mg、92 mg、93 mg、94 mg、95 mg、96 mg、97 mg、98 mg、99 mg、100 mg、102 mg、104 mg、106 mg、108 mg、110 mg、112 mg、114 mg、116 mg、118 mg、120 mg、122 mg、124 mg、126 mg、128 mg、130 mg、132 mg、134 mg、136 mg、138 mg、140 mg、142 mg、144 mg、146 mg、148 mg、150 mg、152 mg、154 mg、156 mg、158 mg、160 mg、162 mg、164 mg、166 mg、168 mg、170 mg、172 mg、174 mg、176 mg、178 mg、180 mg、182 mg、184 mg、186 mg、188 mg、190 mg、192 mg、194 mg、196 mg、198 mg、200 mg、202 mg、204 mg、206 mg、208 mg、210 mg、212 mg、214 mg、216 mg、218 mg、220 mg、222 mg、224 mg、226 mg、228 mg、230 mg、232 mg、234 mg、236 mg、238 mg、240 mg、242 mg、244 mg、246 mg、248 mg、250 mg、252 mg、254 mg、256 mg、258 mg、260 mg、262 mg、264 mg、266 mg、268 mg、270 mg、272 mg、274 mg、276 mg、278 mg、280 mg、282 mg、284 mg、286 mg、288 mg、290 mg、292 mg、294 mg、296 mg、298 mg、300 mg、302 mg、304 mg、306 mg、308 mg、310 mg、312 mg、314 mg、316 mg、318 mg、320 mg、322 mg、324 mg、326 mg、328 mg、330 mg、332 mg、334 mg、336 mg、338 mg、340 mg、342 mg、344 mg、346 mg、348 mg、350 mg、352 mg、354 mg、356 mg、358 mg、360 mg、362 mg、364 mg、366 mg、368 mg、370 mg、372 mg、374 mg、376 mg、378 mg、380 mg、382 mg、384 mg、386 mg、388 mg、390 mg、392 mg、394 mg、396 mg、398 mg、或400 mg、或於其間之任何量。
於實施例中，式(I)化合物可為該錠劑醫藥組合物之約1重量%至約99.99重量%，例如，約1%至約10%、約1%至約20%、約1%至約30%、約1%至約40%、約1%至約50%、約1%至約60%、約1%至約70%、約1%至約80%、約1%至約90%、約1%至約99%、約1%至約99.99%、約10%至約20%、約10%至約30%、約10%至約40%、約10%至約50%、約10%至約60%、約10%至約70%、約10%至約80%、約10%至約90%、約10%至約99%、約10%至約99.99%、約20%至約30%、約20%至約40%、約20%至約50%、約20%至約60%、約20%至約70%、約20%至約80%、約20%至約90%、約20%至約99%、約20%至約99.99%、約30%至約40%、約30%至約50%、約30%至約60%、約30%至約70%、約30%至約80%、約30%至約90%、約30%至約99%、約30%至約99.99%、約40%至約50%、約40%至約60%、約40%至約70%、約40%至約80%、約40%至約90%、約40%至約99%、約40%至約99.99%、約50%至約60%、約50%至約70%、約50%至約80%、約50%至約90%、約50%至約99%、約50%至約99.99%、約60%至約70%、約60%至約80%、約60%至約90%、約60%至約99%、約60%至約99.99%、約70%至約80%、約70%至約90%、約70%至約99%、約70%至約99.99%、約80%至約90%、約80%至約99%、約80%至約99.99%、約90%至約99%、約90%至約99.99%、或約99%至約99.99%。
於某些實施例中，本文中所揭示之錠劑醫藥組合物可於約25℃下於其他大氣條件下儲存約1週、2週、3週、4週、10週、20週、30週、40週、一年、兩年、或三年、或於其間之任何時間段後不展示氧化、化學穩定性喪失、實質降解及/或分解。於某些實施例中，錠劑醫藥組合物之儲存條件可包括相對濕度。於某些實施例中，錠劑醫藥組合物之儲存條件可包括約60%或約75%之相對濕度。
於某些實施例中，本文中所揭示之錠劑醫藥組合物可於約25℃下於其他大氣條件下儲存約1週、2週、3週、4週、10週、20週、30週、40週、一年、兩年、或三年、或於其間之任何時間段後不展示式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、結晶、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體，或至少一種賦形劑之實質降解、化學穩定性喪失、分解及/或氧化。於某些實施例中，錠劑醫藥組合物之儲存條件可包括相對濕度。於某些實施例中，錠劑醫藥組合物之儲存條件可包括約60%或約75%之相對濕度。
於某些實施例中，本文中所揭示之錠劑醫藥組合物可於約40℃下於其他大氣條件下儲存約1週、2週、3週、4週、10週、20週、30週、40週、或一年、兩年、或三年、或於其間之任何時間段後不展示氧化、化學穩定性喪失、實質降解及/或分解。於某些實施例中，錠劑醫藥組合物之儲存條件可包括相對濕度。於某些實施例中，錠劑醫藥組合物之儲存條件可包括約60%或約75%之相對濕度。在高於室溫之溫度下儲存錠劑醫藥組合物係用於在更長時間段內近似儲存錠劑，因為高溫加速錠劑之不穩定性及/或加速非所需化學反應。
於某些實施例中，本文中所揭示之錠劑醫藥組合物可於約40℃下於其他大氣條件下儲存約1週、2週、3週、4週、10週、20週、30週、40週、一年、兩年、或三年、或於其間之任何時間段後不展示式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、結晶、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體，或至少一種賦形劑之實質降解、化學穩定性喪失、分解及/或氧化。於某些實施例中，錠劑醫藥組合物之儲存條件可包括相對濕度。於某些實施例中，錠劑醫藥組合物之儲存條件可包括約60%或約75%之相對濕度。在高於室溫之溫度下儲存錠劑醫藥組合物係用於在更長時間段內近似儲存錠劑，因為高溫加速錠劑之不穩定性及/或加速非所需化學反應。
於某些實施例中，至少約5重量%、5.50重量%、6.00重量%、6.50重量%、7.00重量%、7.50重量%、8.00重量%、8.50重量%、9.00重量%、9.50重量%、10.00重量%、10.50重量%、11.00重量%、11.50重量%、12.00重量%、12.50重量%、13.00重量%、13.50重量%、14.00重量%、14.50重量%、15.00重量%、15.50重量%、16.00重量%、16.50重量%、17.00重量%、17.50重量%、18.00重量%、18.50重量%、19.00重量%、19.50重量%、20.00重量%、20.50重量%、21.00重量%、21.50重量%、22.00重量%、22.50重量%、23.00重量%、23.50重量%、24.00重量%、24.50重量%、25.00重量%、25.50重量%、26.00重量%、26.50重量%、27.00重量%、27.50重量%、28.00重量%、28.50重量%、29.00重量%、29.50重量%、30.00重量%、30.50重量%、31.00重量%、31.50重量%、32.00重量%、32.50重量%、33.00重量%、33.50重量%、34.00重量%、34.50重量%、35.00重量%、35.50重量%、36.00重量%、36.50重量%、37.00重量%、37.50重量%、38.00重量%、38.50重量%、39.00重量%、39.50重量%、40.00重量%、40.50重量%、41.00重量%、41.50重量%、42.00重量%、42.50重量%、43.00重量%、43.50重量%、44.00重量%、44.50重量%、45.00重量%、45.50重量%、46.00重量%、46.50重量%、47.00重量%、47.50重量%、48.00重量%、48.50重量%、49.00重量%、49.50重量%、50.00重量%、50.50重量%、51.00重量%、51.50重量%、52.00重量%、52.50重量%、53.00重量%、53.50重量%、54.00重量%、54.50重量%、55.00重量%、55.50重量%、56.00重量%、56.50重量%、57.00重量%、57.50重量%、58.00重量%、58.50重量%、59.00重量%、59.50重量%、60.00重量%、60.50重量%、61.00重量%、61.50重量%、62.00重量%、62.50重量%、63.00重量%、63.50重量%、64.00重量%、64.50重量%、65.00重量%、65.50重量%、66.00重量%、66.50重量%、67.00重量%、67.50重量%、68.00重量%、68.50重量%、69.00重量%、69.50重量%、70.00重量%、70.50重量%、71.00重量%、71.50重量%、72.00重量%、72.50重量%、73.00重量%、73.50重量%、74.00重量%、74.50重量%、75.00重量%、75.50重量%、76.00重量%、76.50重量%、77.00重量%、77.50重量%、78.00重量%、78.50重量%、79.00重量%、79.50重量%、80.00重量%、80.50重量%、81.00重量%、81.50重量%、82.00重量%、82.50重量%、83.00重量%、83.50重量%、84.00重量%、84.50重量%、85.00重量%、85.50重量%、86.00重量%、86.50重量%、87.00重量%、87.50重量%、88.00重量%、88.50重量%、89.00重量%、89.50重量%、90.00重量%、90.50重量%、91.00重量%、91.50重量%、92.00重量%、92.50重量%、93.00重量%、93.50重量%、94.00重量%、94.50重量%、95.00重量%、95.50重量%、96.00重量%、96.50重量%、97.00重量%、97.50重量%、98.00重量%、98.50重量%、99.00重量%、99.50重量%、或約100.00重量%、或於其間之任何量之本文中所揭示之錠劑醫藥組合物於放入約pH 7及25℃之水性介質中約5分鐘後解離或溶解。於某些實施例中，該水性介質可包括水。
於某些實施例中，至少約5重量%、5.50重量%、6.00重量%、6.50重量%、7.00重量%、7.50重量%、8.00重量%、8.50重量%、9.00重量%、9.50重量%、10.00重量%、10.50重量%、11.00重量%、11.50重量%、12.00重量%、12.50重量%、13.00重量%、13.50重量%、14.00重量%、14.50重量%、15.00重量%、15.50重量%、16.00重量%、16.50重量%、17.00重量%、17.50重量%、18.00重量%、18.50重量%、19.00重量%、19.50重量%、20.00重量%、20.50重量%、21.00重量%、21.50重量%、22.00重量%、22.50重量%、23.00重量%、23.50重量%、24.00重量%、24.50重量%、25.00重量%、25.50重量%、26.00重量%、26.50重量%、27.00重量%、27.50重量%、28.00重量%、28.50重量%、29.00重量%、29.50重量%、30.00重量%、30.50重量%、31.00重量%、31.50重量%、32.00重量%、32.50重量%、33.00重量%、33.50重量%、34.00重量%、34.50重量%、35.00重量%、35.50重量%、36.00重量%、36.50重量%、37.00重量%、37.50重量%、38.00重量%、38.50重量%、39.00重量%、39.50重量%、40.00重量%、40.50重量%、41.00重量%、41.50重量%、42.00重量%、42.50重量%、43.00重量%、43.50重量%、44.00重量%、44.50重量%、45.00重量%、45.50重量%、46.00重量%、46.50重量%、47.00重量%、47.50重量%、48.00重量%、48.50重量%、49.00重量%、49.50重量%、50.00重量%、50.50重量%、51.00重量%、51.50重量%、52.00重量%、52.50重量%、53.00重量%、53.50重量%、54.00重量%、54.50重量%、55.00重量%、55.50重量%、56.00重量%、56.50重量%、57.00重量%、57.50重量%、58.00重量%、58.50重量%、59.00重量%、59.50重量%、60.00重量%、60.50重量%、61.00重量%、61.50重量%、62.00重量%、62.50重量%、63.00重量%、63.50重量%、64.00重量%、64.50重量%、65.00重量%、65.50重量%、66.00重量%、66.50重量%、67.00重量%、67.50重量%、68.00重量%、68.50重量%、69.00重量%、69.50重量%、70.00重量%、70.50重量%、71.00重量%、71.50重量%、72.00重量%、72.50重量%、73.00重量%、73.50重量%、74.00重量%、74.50重量%、75.00重量%、75.50重量%、76.00重量%、76.50重量%、77.00重量%、77.50重量%、78.00重量%、78.50重量%、79.00重量%、79.50重量%、80.00重量%、80.50重量%、81.00重量%、81.50重量%、82.00重量%、82.50重量%、83.00重量%、83.50重量%、84.00重量%、84.50重量%、85.00重量%、85.50重量%、86.00重量%、86.50重量%、87.00重量%、87.50重量%、88.00重量%、88.50重量%、89.00重量%、89.50重量%、90.00重量%、90.50重量%、91.00重量%、91.50重量%、92.00重量%、92.50重量%、93.00重量%、93.50重量%、94.00重量%、94.50重量%、95.00重量%、95.50重量%、96.00重量%、96.50重量%、97.00重量%、97.50重量%、98.00重量%、98.50重量%、99.00重量%、99.50重量%、或約100.00重量%、或於其間之任何量之本文中所揭示之錠劑醫藥組合物於放入約pH 7及25℃之水性介質中約10分鐘後解離或溶解。於某些實施例中，該水性介質可包括水。
於某些實施例中，至少約5重量%、5.50重量%、6.00重量%、6.50重量%、7.00重量%、7.50重量%、8.00重量%、8.50重量%、9.00重量%、9.50重量%、10.00重量%、10.50重量%、11.00重量%、11.50重量%、12.00重量%、12.50重量%、13.00重量%、13.50重量%、14.00重量%、14.50重量%、15.00重量%、15.50重量%、16.00重量%、16.50重量%、17.00重量%、17.50重量%、18.00重量%、18.50重量%、19.00重量%、19.50重量%、20.00重量%、20.50重量%、21.00重量%、21.50重量%、22.00重量%、22.50重量%、23.00重量%、23.50重量%、24.00重量%、24.50重量%、25.00重量%、25.50重量%、26.00重量%、26.50重量%、27.00重量%、27.50重量%、28.00重量%、28.50重量%、29.00重量%、29.50重量%、30.00重量%、30.50重量%、31.00重量%、31.50重量%、32.00重量%、32.50重量%、33.00重量%、33.50重量%、34.00重量%、34.50重量%、35.00重量%、35.50重量%、36.00重量%、36.50重量%、37.00重量%、37.50重量%、38.00重量%、38.50重量%、39.00重量%、39.50重量%、40.00重量%、40.50重量%、41.00重量%、41.50重量%、42.00重量%、42.50重量%、43.00重量%、43.50重量%、44.00重量%、44.50重量%、45.00重量%、45.50重量%、46.00重量%、46.50重量%、47.00重量%、47.50重量%、48.00重量%、48.50重量%、49.00重量%、49.50重量%、50.00重量%、50.50重量%、51.00重量%、51.50重量%、52.00重量%、52.50重量%、53.00重量%、53.50重量%、54.00重量%、54.50重量%、55.00重量%、55.50重量%、56.00重量%、56.50重量%、57.00重量%、57.50重量%、58.00重量%、58.50重量%、59.00重量%、59.50重量%、60.00重量%、60.50重量%、61.00重量%、61.50重量%、62.00重量%、62.50重量%、63.00重量%、63.50重量%、64.00重量%、64.50重量%、65.00重量%、65.50重量%、66.00重量%、66.50重量%、67.00重量%、67.50重量%、68.00重量%、68.50重量%、69.00重量%、69.50重量%、70.00重量%、70.50重量%、71.00重量%、71.50重量%、72.00重量%、72.50重量%、73.00重量%、73.50重量%、74.00重量%、74.50重量%、75.00重量%、75.50重量%、76.00重量%、76.50重量%、77.00重量%、77.50重量%、78.00重量%、78.50重量%、79.00重量%、79.50重量%、80.00重量%、80.50重量%、81.00重量%、81.50重量%、82.00重量%、82.50重量%、83.00重量%、83.50重量%、84.00重量%、84.50重量%、85.00重量%、85.50重量%、86.00重量%、86.50重量%、87.00重量%、87.50重量%、88.00重量%、88.50重量%、89.00重量%、89.50重量%、90.00重量%、90.50重量%、91.00重量%、91.50重量%、92.00重量%、92.50重量%、93.00重量%、93.50重量%、94.00重量%、94.50重量%、95.00重量%、95.50重量%、96.00重量%、96.50重量%、97.00重量%、97.50重量%、98.00重量%、98.50重量%、99.00重量%、99.50重量%、或約100.00重量%、或於其間之任何量之本文中所揭示之錠劑醫藥組合物於放入約pH 7及25℃之水性介質中約20分鐘後解離或溶解。於某些實施例中，該水性介質可包括水。
於某些實施例中，至少約5重量%、5.50重量%、6.00重量%、6.50重量%、7.00重量%、7.50重量%、8.00重量%、8.50重量%、9.00重量%、9.50重量%、10.00重量%、10.50重量%、11.00重量%、11.50重量%、12.00重量%、12.50重量%、13.00重量%、13.50重量%、14.00重量%、14.50重量%、15.00重量%、15.50重量%、16.00重量%、16.50重量%、17.00重量%、17.50重量%、18.00重量%、18.50重量%、19.00重量%、19.50重量%、20.00重量%、20.50重量%、21.00重量%、21.50重量%、22.00重量%、22.50重量%、23.00重量%、23.50重量%、24.00重量%、24.50重量%、25.00重量%、25.50重量%、26.00重量%、26.50重量%、27.00重量%、27.50重量%、28.00重量%、28.50重量%、29.00重量%、29.50重量%、30.00重量%、30.50重量%、31.00重量%、31.50重量%、32.00重量%、32.50重量%、33.00重量%、33.50重量%、34.00重量%、34.50重量%、35.00重量%、35.50重量%、36.00重量%、36.50重量%、37.00重量%、37.50重量%、38.00重量%、38.50重量%、39.00重量%、39.50重量%、40.00重量%、40.50重量%、41.00重量%、41.50重量%、42.00重量%、42.50重量%、43.00重量%、43.50重量%、44.00重量%、44.50重量%、45.00重量%、45.50重量%、46.00重量%、46.50重量%、47.00重量%、47.50重量%、48.00重量%、48.50重量%、49.00重量%、49.50重量%、50.00重量%、50.50重量%、51.00重量%、51.50重量%、52.00重量%、52.50重量%、53.00重量%、53.50重量%、54.00重量%、54.50重量%、55.00重量%、55.50重量%、56.00重量%、56.50重量%、57.00重量%、57.50重量%、58.00重量%、58.50重量%、59.00重量%、59.50重量%、60.00重量%、60.50重量%、61.00重量%、61.50重量%、62.00重量%、62.50重量%、63.00重量%、63.50重量%、64.00重量%、64.50重量%、65.00重量%、65.50重量%、66.00重量%、66.50重量%、67.00重量%、67.50重量%、68.00重量%、68.50重量%、69.00重量%、69.50重量%、70.00重量%、70.50重量%、71.00重量%、71.50重量%、72.00重量%、72.50重量%、73.00重量%、73.50重量%、74.00重量%、74.50重量%、75.00重量%、75.50重量%、76.00重量%、76.50重量%、77.00重量%、77.50重量%、78.00重量%、78.50重量%、79.00重量%、79.50重量%、80.00重量%、80.50重量%、81.00重量%、81.50重量%、82.00重量%、82.50重量%、83.00重量%、83.50重量%、84.00重量%、84.50重量%、85.00重量%、85.50重量%、86.00重量%、86.50重量%、87.00重量%、87.50重量%、88.00重量%、88.50重量%、89.00重量%、89.50重量%、90.00重量%、90.50重量%、91.00重量%、91.50重量%、92.00重量%、92.50重量%、93.00重量%、93.50重量%、94.00重量%、94.50重量%、95.00重量%、95.50重量%、96.00重量%、96.50重量%、97.00重量%、97.50重量%、98.00重量%、98.50重量%、99.00重量%、99.50重量%、或約100.00重量%、或於其間之任何量之本文中所揭示之錠劑醫藥組合物於放入約pH 7及25℃之水性介質中約30分鐘後解離或溶解。於某些實施例中，該水性介質可包括水。
於某些實施例中，至少約5重量%、5.50重量%、6.00重量%、6.50重量%、7.00重量%、7.50重量%、8.00重量%、8.50重量%、9.00重量%、9.50重量%、10.00重量%、10.50重量%、11.00重量%、11.50重量%、12.00重量%、12.50重量%、13.00重量%、13.50重量%、14.00重量%、14.50重量%、15.00重量%、15.50重量%、16.00重量%、16.50重量%、17.00重量%、17.50重量%、18.00重量%、18.50重量%、19.00重量%、19.50重量%、20.00重量%、20.50重量%、21.00重量%、21.50重量%、22.00重量%、22.50重量%、23.00重量%、23.50重量%、24.00重量%、24.50重量%、25.00重量%、25.50重量%、26.00重量%、26.50重量%、27.00重量%、27.50重量%、28.00重量%、28.50重量%、29.00重量%、29.50重量%、30.00重量%、30.50重量%、31.00重量%、31.50重量%、32.00重量%、32.50重量%、33.00重量%、33.50重量%、34.00重量%、34.50重量%、35.00重量%、35.50重量%、36.00重量%、36.50重量%、37.00重量%、37.50重量%、38.00重量%、38.50重量%、39.00重量%、39.50重量%、40.00重量%、40.50重量%、41.00重量%、41.50重量%、42.00重量%、42.50重量%、43.00重量%、43.50重量%、44.00重量%、44.50重量%、45.00重量%、45.50重量%、46.00重量%、46.50重量%、47.00重量%、47.50重量%、48.00重量%、48.50重量%、49.00重量%、49.50重量%、50.00重量%、50.50重量%、51.00重量%、51.50重量%、52.00重量%、52.50重量%、53.00重量%、53.50重量%、54.00重量%、54.50重量%、55.00重量%、55.50重量%、56.00重量%、56.50重量%、57.00重量%、57.50重量%、58.00重量%、58.50重量%、59.00重量%、59.50重量%、60.00重量%、60.50重量%、61.00重量%、61.50重量%、62.00重量%、62.50重量%、63.00重量%、63.50重量%、64.00重量%、64.50重量%、65.00重量%、65.50重量%、66.00重量%、66.50重量%、67.00重量%、67.50重量%、68.00重量%、68.50重量%、69.00重量%、69.50重量%、70.00重量%、70.50重量%、71.00重量%、71.50重量%、72.00重量%、72.50重量%、73.00重量%、73.50重量%、74.00重量%、74.50重量%、75.00重量%、75.50重量%、76.00重量%、76.50重量%、77.00重量%、77.50重量%、78.00重量%、78.50重量%、79.00重量%、79.50重量%、80.00重量%、80.50重量%、81.00重量%、81.50重量%、82.00重量%、82.50重量%、83.00重量%、83.50重量%、84.00重量%、84.50重量%、85.00重量%、85.50重量%、86.00重量%、86.50重量%、87.00重量%、87.50重量%、88.00重量%、88.50重量%、89.00重量%、89.50重量%、90.00重量%、90.50重量%、91.00重量%、91.50重量%、92.00重量%、92.50重量%、93.00重量%、93.50重量%、94.00重量%、94.50重量%、95.00重量%、95.50重量%、96.00重量%、96.50重量%、97.00重量%、97.50重量%、98.00重量%、98.50重量%、99.00重量%、99.50重量%、或約100.00重量%、或於其間之任何量之本文中所揭示之錠劑醫藥組合物於放入約pH 7及25℃之水性介質中約40分鐘後解離或溶解。於某些實施例中，該水性介質可包括水。
於某些實施例中，至少約5重量%、5.50重量%、6.00重量%、6.50重量%、7.00重量%、7.50重量%、8.00重量%、8.50重量%、9.00重量%、9.50重量%、10.00重量%、10.50重量%、11.00重量%、11.50重量%、12.00重量%、12.50重量%、13.00重量%、13.50重量%、14.00重量%、14.50重量%、15.00重量%、15.50重量%、16.00重量%、16.50重量%、17.00重量%、17.50重量%、18.00重量%、18.50重量%、19.00重量%、19.50重量%、20.00重量%、20.50重量%、21.00重量%、21.50重量%、22.00重量%、22.50重量%、23.00重量%、23.50重量%、24.00重量%、24.50重量%、25.00重量%、25.50重量%、26.00重量%、26.50重量%、27.00重量%、27.50重量%、28.00重量%、28.50重量%、29.00重量%、29.50重量%、30.00重量%、30.50重量%、31.00重量%、31.50重量%、32.00重量%、32.50重量%、33.00重量%、33.50重量%、34.00重量%、34.50重量%、35.00重量%、35.50重量%、36.00重量%、36.50重量%、37.00重量%、37.50重量%、38.00重量%、38.50重量%、39.00重量%、39.50重量%、40.00重量%、40.50重量%、41.00重量%、41.50重量%、42.00重量%、42.50重量%、43.00重量%、43.50重量%、44.00重量%、44.50重量%、45.00重量%、45.50重量%、46.00重量%、46.50重量%、47.00重量%、47.50重量%、48.00重量%、48.50重量%、49.00重量%、49.50重量%、50.00重量%、50.50重量%、51.00重量%、51.50重量%、52.00重量%、52.50重量%、53.00重量%、53.50重量%、54.00重量%、54.50重量%、55.00重量%、55.50重量%、56.00重量%、56.50重量%、57.00重量%、57.50重量%、58.00重量%、58.50重量%、59.00重量%、59.50重量%、60.00重量%、60.50重量%、61.00重量%、61.50重量%、62.00重量%、62.50重量%、63.00重量%、63.50重量%、64.00重量%、64.50重量%、65.00重量%、65.50重量%、66.00重量%、66.50重量%、67.00重量%、67.50重量%、68.00重量%、68.50重量%、69.00重量%、69.50重量%、70.00重量%、70.50重量%、71.00重量%、71.50重量%、72.00重量%、72.50重量%、73.00重量%、73.50重量%、74.00重量%、74.50重量%、75.00重量%、75.50重量%、76.00重量%、76.50重量%、77.00重量%、77.50重量%、78.00重量%、78.50重量%、79.00重量%、79.50重量%、80.00重量%、80.50重量%、81.00重量%、81.50重量%、82.00重量%、82.50重量%、83.00重量%、83.50重量%、84.00重量%、84.50重量%、85.00重量%、85.50重量%、86.00重量%、86.50重量%、87.00重量%、87.50重量%、88.00重量%、88.50重量%、89.00重量%、89.50重量%、90.00重量%、90.50重量%、91.00重量%、91.50重量%、92.00重量%、92.50重量%、93.00重量%、93.50重量%、94.00重量%、94.50重量%、95.00重量%、95.50重量%、96.00重量%、96.50重量%、97.00重量%、97.50重量%、98.00重量%、98.50重量%、99.00重量%、99.50重量%、或約100.00重量%、或於其間之任何量之本文中所揭示之錠劑醫藥組合物於放入約pH 7及25℃之水性介質中約50分鐘後解離或溶解。於某些實施例中，該水性介質可包括水。
於某些實施例中，至少約5重量%、5.50重量%、6.00重量%、6.50重量%、7.00重量%、7.50重量%、8.00重量%、8.50重量%、9.00重量%、9.50重量%、10.00重量%、10.50重量%、11.00重量%、11.50重量%、12.00重量%、12.50重量%、13.00重量%、13.50重量%、14.00重量%、14.50重量%、15.00重量%、15.50重量%、16.00重量%、16.50重量%、17.00重量%、17.50重量%、18.00重量%、18.50重量%、19.00重量%、19.50重量%、20.00重量%、20.50重量%、21.00重量%、21.50重量%、22.00重量%、22.50重量%、23.00重量%、23.50重量%、24.00重量%、24.50重量%、25.00重量%、25.50重量%、26.00重量%、26.50重量%、27.00重量%、27.50重量%、28.00重量%、28.50重量%、29.00重量%、29.50重量%、30.00重量%、30.50重量%、31.00重量%、31.50重量%、32.00重量%、32.50重量%、33.00重量%、33.50重量%、34.00重量%、34.50重量%、35.00重量%、35.50重量%、36.00重量%、36.50重量%、37.00重量%、37.50重量%、38.00重量%、38.50重量%、39.00重量%、39.50重量%、40.00重量%、40.50重量%、41.00重量%、41.50重量%、42.00重量%、42.50重量%、43.00重量%、43.50重量%、44.00重量%、44.50重量%、45.00重量%、45.50重量%、46.00重量%、46.50重量%、47.00重量%、47.50重量%、48.00重量%、48.50重量%、49.00重量%、49.50重量%、50.00重量%、50.50重量%、51.00重量%、51.50重量%、52.00重量%、52.50重量%、53.00重量%、53.50重量%、54.00重量%、54.50重量%、55.00重量%、55.50重量%、56.00重量%、56.50重量%、57.00重量%、57.50重量%、58.00重量%、58.50重量%、59.00重量%、59.50重量%、60.00重量%、60.50重量%、61.00重量%、61.50重量%、62.00重量%、62.50重量%、63.00重量%、63.50重量%、64.00重量%、64.50重量%、65.00重量%、65.50重量%、66.00重量%、66.50重量%、67.00重量%、67.50重量%、68.00重量%、68.50重量%、69.00重量%、69.50重量%、70.00重量%、70.50重量%、71.00重量%、71.50重量%、72.00重量%、72.50重量%、73.00重量%、73.50重量%、74.00重量%、74.50重量%、75.00重量%、75.50重量%、76.00重量%、76.50重量%、77.00重量%、77.50重量%、78.00重量%、78.50重量%、79.00重量%、79.50重量%、80.00重量%、80.50重量%、81.00重量%、81.50重量%、82.00重量%、82.50重量%、83.00重量%、83.50重量%、84.00重量%、84.50重量%、85.00重量%、85.50重量%、86.00重量%、86.50重量%、87.00重量%、87.50重量%、88.00重量%、88.50重量%、89.00重量%、89.50重量%、90.00重量%、90.50重量%、91.00重量%、91.50重量%、92.00重量%、92.50重量%、93.00重量%、93.50重量%、94.00重量%、94.50重量%、95.00重量%、95.50重量%、96.00重量%、96.50重量%、97.00重量%、97.50重量%、98.00重量%、98.50重量%、99.00重量%、99.50重量%、或約100.00重量%、或於其間之任何量之本文中所揭示之錠劑醫藥組合物於放入約pH 7及25℃之水性介質中約1小時後解離或溶解。於某些實施例中，該水性介質可包括水。
於某些實施例中，至少約5重量%、5.50重量%、6.00重量%、6.50重量%、7.00重量%、7.50重量%、8.00重量%、8.50重量%、9.00重量%、9.50重量%、10.00重量%、10.50重量%、11.00重量%、11.50重量%、12.00重量%、12.50重量%、13.00重量%、13.50重量%、14.00重量%、14.50重量%、15.00重量%、15.50重量%、16.00重量%、16.50重量%、17.00重量%、17.50重量%、18.00重量%、18.50重量%、19.00重量%、19.50重量%、20.00重量%、20.50重量%、21.00重量%、21.50重量%、22.00重量%、22.50重量%、23.00重量%、23.50重量%、24.00重量%、24.50重量%、25.00重量%、25.50重量%、26.00重量%、26.50重量%、27.00重量%、27.50重量%、28.00重量%、28.50重量%、29.00重量%、29.50重量%、30.00重量%、30.50重量%、31.00重量%、31.50重量%、32.00重量%、32.50重量%、33.00重量%、33.50重量%、34.00重量%、34.50重量%、35.00重量%、35.50重量%、36.00重量%、36.50重量%、37.00重量%、37.50重量%、38.00重量%、38.50重量%、39.00重量%、39.50重量%、40.00重量%、40.50重量%、41.00重量%、41.50重量%、42.00重量%、42.50重量%、43.00重量%、43.50重量%、44.00重量%、44.50重量%、45.00重量%、45.50重量%、46.00重量%、46.50重量%、47.00重量%、47.50重量%、48.00重量%、48.50重量%、49.00重量%、49.50重量%、50.00重量%、50.50重量%、51.00重量%、51.50重量%、52.00重量%、52.50重量%、53.00重量%、53.50重量%、54.00重量%、54.50重量%、55.00重量%、55.50重量%、56.00重量%、56.50重量%、57.00重量%、57.50重量%、58.00重量%、58.50重量%、59.00重量%、59.50重量%、60.00重量%、60.50重量%、61.00重量%、61.50重量%、62.00重量%、62.50重量%、63.00重量%、63.50重量%、64.00重量%、64.50重量%、65.00重量%、65.50重量%、66.00重量%、66.50重量%、67.00重量%、67.50重量%、68.00重量%、68.50重量%、69.00重量%、69.50重量%、70.00重量%、70.50重量%、71.00重量%、71.50重量%、72.00重量%、72.50重量%、73.00重量%、73.50重量%、74.00重量%、74.50重量%、75.00重量%、75.50重量%、76.00重量%、76.50重量%、77.00重量%、77.50重量%、78.00重量%、78.50重量%、79.00重量%、79.50重量%、80.00重量%、80.50重量%、81.00重量%、81.50重量%、82.00重量%、82.50重量%、83.00重量%、83.50重量%、84.00重量%、84.50重量%、85.00重量%、85.50重量%、86.00重量%、86.50重量%、87.00重量%、87.50重量%、88.00重量%、88.50重量%、89.00重量%、89.50重量%、90.00重量%、90.50重量%、91.00重量%、91.50重量%、92.00重量%、92.50重量%、93.00重量%、93.50重量%、94.00重量%、94.50重量%、95.00重量%、95.50重量%、96.00重量%、96.50重量%、97.00重量%、97.50重量%、98.00重量%、98.50重量%、99.00重量%、99.50重量%、或約100.00重量%、或於其間之任何量之本文中所揭示之錠劑醫藥組合物在37℃下於模擬胃液中約5分鐘後解離或溶解，例如，當於37℃下於以50 rpm之II型USP裝置中之900 mL模擬胃液中測試時。
於某些實施例中，至少約5重量%、5.50重量%、6.00重量%、6.50重量%、7.00重量%、7.50重量%、8.00重量%、8.50重量%、9.00重量%、9.50重量%、10.00重量%、10.50重量%、11.00重量%、11.50重量%、12.00重量%、12.50重量%、13.00重量%、13.50重量%、14.00重量%、14.50重量%、15.00重量%、15.50重量%、16.00重量%、16.50重量%、17.00重量%、17.50重量%、18.00重量%、18.50重量%、19.00重量%、19.50重量%、20.00重量%、20.50重量%、21.00重量%、21.50重量%、22.00重量%、22.50重量%、23.00重量%、23.50重量%、24.00重量%、24.50重量%、25.00重量%、25.50重量%、26.00重量%、26.50重量%、27.00重量%、27.50重量%、28.00重量%、28.50重量%、29.00重量%、29.50重量%、30.00重量%、30.50重量%、31.00重量%、31.50重量%、32.00重量%、32.50重量%、33.00重量%、33.50重量%、34.00重量%、34.50重量%、35.00重量%、35.50重量%、36.00重量%、36.50重量%、37.00重量%、37.50重量%、38.00重量%、38.50重量%、39.00重量%、39.50重量%、40.00重量%、40.50重量%、41.00重量%、41.50重量%、42.00重量%、42.50重量%、43.00重量%、43.50重量%、44.00重量%、44.50重量%、45.00重量%、45.50重量%、46.00重量%、46.50重量%、47.00重量%、47.50重量%、48.00重量%、48.50重量%、49.00重量%、49.50重量%、50.00重量%、50.50重量%、51.00重量%、51.50重量%、52.00重量%、52.50重量%、53.00重量%、53.50重量%、54.00重量%、54.50重量%、55.00重量%、55.50重量%、56.00重量%、56.50重量%、57.00重量%、57.50重量%、58.00重量%、58.50重量%、59.00重量%、59.50重量%、60.00重量%、60.50重量%、61.00重量%、61.50重量%、62.00重量%、62.50重量%、63.00重量%、63.50重量%、64.00重量%、64.50重量%、65.00重量%、65.50重量%、66.00重量%、66.50重量%、67.00重量%、67.50重量%、68.00重量%、68.50重量%、69.00重量%、69.50重量%、70.00重量%、70.50重量%、71.00重量%、71.50重量%、72.00重量%、72.50重量%、73.00重量%、73.50重量%、74.00重量%、74.50重量%、75.00重量%、75.50重量%、76.00重量%、76.50重量%、77.00重量%、77.50重量%、78.00重量%、78.50重量%、79.00重量%、79.50重量%、80.00重量%、80.50重量%、81.00重量%、81.50重量%、82.00重量%、82.50重量%、83.00重量%、83.50重量%、84.00重量%、84.50重量%、85.00重量%、85.50重量%、86.00重量%、86.50重量%、87.00重量%、87.50重量%、88.00重量%、88.50重量%、89.00重量%、89.50重量%、90.00重量%、90.50重量%、91.00重量%、91.50重量%、92.00重量%、92.50重量%、93.00重量%、93.50重量%、94.00重量%、94.50重量%、95.00重量%、95.50重量%、96.00重量%、96.50重量%、97.00重量%、97.50重量%、98.00重量%、98.50重量%、99.00重量%、99.50重量%、或約100.00重量%、或於其間之任何量之本文中所揭示之錠劑醫藥組合物在37℃下於模擬胃液中約10分鐘後解離或溶解，例如，當於37℃下於以50 rpm之II型USP裝置中之900 mL模擬胃液中測試時。
於某些實施例中，至少約5重量%、5.50重量%、6.00重量%、6.50重量%、7.00重量%、7.50重量%、8.00重量%、8.50重量%、9.00重量%、9.50重量%、10.00重量%、10.50重量%、11.00重量%、11.50重量%、12.00重量%、12.50重量%、13.00重量%、13.50重量%、14.00重量%、14.50重量%、15.00重量%、15.50重量%、16.00重量%、16.50重量%、17.00重量%、17.50重量%、18.00重量%、18.50重量%、19.00重量%、19.50重量%、20.00重量%、20.50重量%、21.00重量%、21.50重量%、22.00重量%、22.50重量%、23.00重量%、23.50重量%、24.00重量%、24.50重量%、25.00重量%、25.50重量%、26.00重量%、26.50重量%、27.00重量%、27.50重量%、28.00重量%、28.50重量%、29.00重量%、29.50重量%、30.00重量%、30.50重量%、31.00重量%、31.50重量%、32.00重量%、32.50重量%、33.00重量%、33.50重量%、34.00重量%、34.50重量%、35.00重量%、35.50重量%、36.00重量%、36.50重量%、37.00重量%、37.50重量%、38.00重量%、38.50重量%、39.00重量%、39.50重量%、40.00重量%、40.50重量%、41.00重量%、41.50重量%、42.00重量%、42.50重量%、43.00重量%、43.50重量%、44.00重量%、44.50重量%、45.00重量%、45.50重量%、46.00重量%、46.50重量%、47.00重量%、47.50重量%、48.00重量%、48.50重量%、49.00重量%、49.50重量%、50.00重量%、50.50重量%、51.00重量%、51.50重量%、52.00重量%、52.50重量%、53.00重量%、53.50重量%、54.00重量%、54.50重量%、55.00重量%、55.50重量%、56.00重量%、56.50重量%、57.00重量%、57.50重量%、58.00重量%、58.50重量%、59.00重量%、59.50重量%、60.00重量%、60.50重量%、61.00重量%、61.50重量%、62.00重量%、62.50重量%、63.00重量%、63.50重量%、64.00重量%、64.50重量%、65.00重量%、65.50重量%、66.00重量%、66.50重量%、67.00重量%、67.50重量%、68.00重量%、68.50重量%、69.00重量%、69.50重量%、70.00重量%、70.50重量%、71.00重量%、71.50重量%、72.00重量%、72.50重量%、73.00重量%、73.50重量%、74.00重量%、74.50重量%、75.00重量%、75.50重量%、76.00重量%、76.50重量%、77.00重量%、77.50重量%、78.00重量%、78.50重量%、79.00重量%、79.50重量%、80.00重量%、80.50重量%、81.00重量%、81.50重量%、82.00重量%、82.50重量%、83.00重量%、83.50重量%、84.00重量%、84.50重量%、85.00重量%、85.50重量%、86.00重量%、86.50重量%、87.00重量%、87.50重量%、88.00重量%、88.50重量%、89.00重量%、89.50重量%、90.00重量%、90.50重量%、91.00重量%、91.50重量%、92.00重量%、92.50重量%、93.00重量%、93.50重量%、94.00重量%、94.50重量%、95.00重量%、95.50重量%、96.00重量%、96.50重量%、97.00重量%、97.50重量%、98.00重量%、98.50重量%、99.00重量%、99.50重量%、或約100.00重量%、或於其間之任何量之本文中所揭示之錠劑醫藥組合物在37℃下於模擬胃液中約20分鐘後解離或溶解，例如，當於37℃下於以50 rpm之II型USP裝置中之900 mL模擬胃液中測試時。
於某些實施例中，至少約5重量%、5.50重量%、6.00重量%、6.50重量%、7.00重量%、7.50重量%、8.00重量%、8.50重量%、9.00重量%、9.50重量%、10.00重量%、10.50重量%、11.00重量%、11.50重量%、12.00重量%、12.50重量%、13.00重量%、13.50重量%、14.00重量%、14.50重量%、15.00重量%、15.50重量%、16.00重量%、16.50重量%、17.00重量%、17.50重量%、18.00重量%、18.50重量%、19.00重量%、19.50重量%、20.00重量%、20.50重量%、21.00重量%、21.50重量%、22.00重量%、22.50重量%、23.00重量%、23.50重量%、24.00重量%、24.50重量%、25.00重量%、25.50重量%、26.00重量%、26.50重量%、27.00重量%、27.50重量%、28.00重量%、28.50重量%、29.00重量%、29.50重量%、30.00重量%、30.50重量%、31.00重量%、31.50重量%、32.00重量%、32.50重量%、33.00重量%、33.50重量%、34.00重量%、34.50重量%、35.00重量%、35.50重量%、36.00重量%、36.50重量%、37.00重量%、37.50重量%、38.00重量%、38.50重量%、39.00重量%、39.50重量%、40.00重量%、40.50重量%、41.00重量%、41.50重量%、42.00重量%、42.50重量%、43.00重量%、43.50重量%、44.00重量%、44.50重量%、45.00重量%、45.50重量%、46.00重量%、46.50重量%、47.00重量%、47.50重量%、48.00重量%、48.50重量%、49.00重量%、49.50重量%、50.00重量%、50.50重量%、51.00重量%、51.50重量%、52.00重量%、52.50重量%、53.00重量%、53.50重量%、54.00重量%、54.50重量%、55.00重量%、55.50重量%、56.00重量%、56.50重量%、57.00重量%、57.50重量%、58.00重量%、58.50重量%、59.00重量%、59.50重量%、60.00重量%、60.50重量%、61.00重量%、61.50重量%、62.00重量%、62.50重量%、63.00重量%、63.50重量%、64.00重量%、64.50重量%、65.00重量%、65.50重量%、66.00重量%、66.50重量%、67.00重量%、67.50重量%、68.00重量%、68.50重量%、69.00重量%、69.50重量%、70.00重量%、70.50重量%、71.00重量%、71.50重量%、72.00重量%、72.50重量%、73.00重量%、73.50重量%、74.00重量%、74.50重量%、75.00重量%、75.50重量%、76.00重量%、76.50重量%、77.00重量%、77.50重量%、78.00重量%、78.50重量%、79.00重量%、79.50重量%、80.00重量%、80.50重量%、81.00重量%、81.50重量%、82.00重量%、82.50重量%、83.00重量%、83.50重量%、84.00重量%、84.50重量%、85.00重量%、85.50重量%、86.00重量%、86.50重量%、87.00重量%、87.50重量%、88.00重量%、88.50重量%、89.00重量%、89.50重量%、90.00重量%、90.50重量%、91.00重量%、91.50重量%、92.00重量%、92.50重量%、93.00重量%、93.50重量%、94.00重量%、94.50重量%、95.00重量%、95.50重量%、96.00重量%、96.50重量%、97.00重量%、97.50重量%、98.00重量%、98.50重量%、99.00重量%、99.50重量%、或約100.00重量%、或於其間之任何量之本文中所揭示之錠劑醫藥組合物在37℃下於模擬胃液中約30分鐘後解離或溶解，例如，當於37℃下於以50 rpm之II型USP裝置中之900 mL模擬胃液中測試時。
於某些實施例中，至少約5重量%、5.50重量%、6.00重量%、6.50重量%、7.00重量%、7.50重量%、8.00重量%、8.50重量%、9.00重量%、9.50重量%、10.00重量%、10.50重量%、11.00重量%、11.50重量%、12.00重量%、12.50重量%、13.00重量%、13.50重量%、14.00重量%、14.50重量%、15.00重量%、15.50重量%、16.00重量%、16.50重量%、17.00重量%、17.50重量%、18.00重量%、18.50重量%、19.00重量%、19.50重量%、20.00重量%、20.50重量%、21.00重量%、21.50重量%、22.00重量%、22.50重量%、23.00重量%、23.50重量%、24.00重量%、24.50重量%、25.00重量%、25.50重量%、26.00重量%、26.50重量%、27.00重量%、27.50重量%、28.00重量%、28.50重量%、29.00重量%、29.50重量%、30.00重量%、30.50重量%、31.00重量%、31.50重量%、32.00重量%、32.50重量%、33.00重量%、33.50重量%、34.00重量%、34.50重量%、35.00重量%、35.50重量%、36.00重量%、36.50重量%、37.00重量%、37.50重量%、38.00重量%、38.50重量%、39.00重量%、39.50重量%、40.00重量%、40.50重量%、41.00重量%、41.50重量%、42.00重量%、42.50重量%、43.00重量%、43.50重量%、44.00重量%、44.50重量%、45.00重量%、45.50重量%、46.00重量%、46.50重量%、47.00重量%、47.50重量%、48.00重量%、48.50重量%、49.00重量%、49.50重量%、50.00重量%、50.50重量%、51.00重量%、51.50重量%、52.00重量%、52.50重量%、53.00重量%、53.50重量%、54.00重量%、54.50重量%、55.00重量%、55.50重量%、56.00重量%、56.50重量%、57.00重量%、57.50重量%、58.00重量%、58.50重量%、59.00重量%、59.50重量%、60.00重量%、60.50重量%、61.00重量%、61.50重量%、62.00重量%、62.50重量%、63.00重量%、63.50重量%、64.00重量%、64.50重量%、65.00重量%、65.50重量%、66.00重量%、66.50重量%、67.00重量%、67.50重量%、68.00重量%、68.50重量%、69.00重量%、69.50重量%、70.00重量%、70.50重量%、71.00重量%、71.50重量%、72.00重量%、72.50重量%、73.00重量%、73.50重量%、74.00重量%、74.50重量%、75.00重量%、75.50重量%、76.00重量%、76.50重量%、77.00重量%、77.50重量%、78.00重量%、78.50重量%、79.00重量%、79.50重量%、80.00重量%、80.50重量%、81.00重量%、81.50重量%、82.00重量%、82.50重量%、83.00重量%、83.50重量%、84.00重量%、84.50重量%、85.00重量%、85.50重量%、86.00重量%、86.50重量%、87.00重量%、87.50重量%、88.00重量%、88.50重量%、89.00重量%、89.50重量%、90.00重量%、90.50重量%、91.00重量%、91.50重量%、92.00重量%、92.50重量%、93.00重量%、93.50重量%、94.00重量%、94.50重量%、95.00重量%、95.50重量%、96.00重量%、96.50重量%、97.00重量%、97.50重量%、98.00重量%、98.50重量%、99.00重量%、99.50重量%、或約100.00重量%、或於其間之任何量之本文中所揭示之錠劑醫藥組合物在37℃下於模擬胃液中約40分鐘後解離或溶解，例如，當於37℃下於以50 rpm之II型USP裝置中之900 mL模擬胃液中測試時。
於某些實施例中，至少約5重量%、5.50重量%、6.00重量%、6.50重量%、7.00重量%、7.50重量%、8.00重量%、8.50重量%、9.00重量%、9.50重量%、10.00重量%、10.50重量%、11.00重量%、11.50重量%、12.00重量%、12.50重量%、13.00重量%、13.50重量%、14.00重量%、14.50重量%、15.00重量%、15.50重量%、16.00重量%、16.50重量%、17.00重量%、17.50重量%、18.00重量%、18.50重量%、19.00重量%、19.50重量%、20.00重量%、20.50重量%、21.00重量%、21.50重量%、22.00重量%、22.50重量%、23.00重量%、23.50重量%、24.00重量%、24.50重量%、25.00重量%、25.50重量%、26.00重量%、26.50重量%、27.00重量%、27.50重量%、28.00重量%、28.50重量%、29.00重量%、29.50重量%、30.00重量%、30.50重量%、31.00重量%、31.50重量%、32.00重量%、32.50重量%、33.00重量%、33.50重量%、34.00重量%、34.50重量%、35.00重量%、35.50重量%、36.00重量%、36.50重量%、37.00重量%、37.50重量%、38.00重量%、38.50重量%、39.00重量%、39.50重量%、40.00重量%、40.50重量%、41.00重量%、41.50重量%、42.00重量%、42.50重量%、43.00重量%、43.50重量%、44.00重量%、44.50重量%、45.00重量%、45.50重量%、46.00重量%、46.50重量%、47.00重量%、47.50重量%、48.00重量%、48.50重量%、49.00重量%、49.50重量%、50.00重量%、50.50重量%、51.00重量%、51.50重量%、52.00重量%、52.50重量%、53.00重量%、53.50重量%、54.00重量%、54.50重量%、55.00重量%、55.50重量%、56.00重量%、56.50重量%、57.00重量%、57.50重量%、58.00重量%、58.50重量%、59.00重量%、59.50重量%、60.00重量%、60.50重量%、61.00重量%、61.50重量%、62.00重量%、62.50重量%、63.00重量%、63.50重量%、64.00重量%、64.50重量%、65.00重量%、65.50重量%、66.00重量%、66.50重量%、67.00重量%、67.50重量%、68.00重量%、68.50重量%、69.00重量%、69.50重量%、70.00重量%、70.50重量%、71.00重量%、71.50重量%、72.00重量%、72.50重量%、73.00重量%、73.50重量%、74.00重量%、74.50重量%、75.00重量%、75.50重量%、76.00重量%、76.50重量%、77.00重量%、77.50重量%、78.00重量%、78.50重量%、79.00重量%、79.50重量%、80.00重量%、80.50重量%、81.00重量%、81.50重量%、82.00重量%、82.50重量%、83.00重量%、83.50重量%、84.00重量%、84.50重量%、85.00重量%、85.50重量%、86.00重量%、86.50重量%、87.00重量%、87.50重量%、88.00重量%、88.50重量%、89.00重量%、89.50重量%、90.00重量%、90.50重量%、91.00重量%、91.50重量%、92.00重量%、92.50重量%、93.00重量%、93.50重量%、94.00重量%、94.50重量%、95.00重量%、95.50重量%、96.00重量%、96.50重量%、97.00重量%、97.50重量%、98.00重量%、98.50重量%、99.00重量%、99.50重量%、或約100.00重量%、或於其間之任何量之本文中所揭示之錠劑醫藥組合物在37℃下於模擬胃液中約50分鐘後解離或溶解，例如，當於37℃下於以50 rpm之II型USP裝置中之900 mL模擬胃液中測試時。
於某些實施例中，至少約5重量%、5.50重量%、6.00重量%、6.50重量%、7.00重量%、7.50重量%、8.00重量%、8.50重量%、9.00重量%、9.50重量%、10.00重量%、10.50重量%、11.00重量%、11.50重量%、12.00重量%、12.50重量%、13.00重量%、13.50重量%、14.00重量%、14.50重量%、15.00重量%、15.50重量%、16.00重量%、16.50重量%、17.00重量%、17.50重量%、18.00重量%、18.50重量%、19.00重量%、19.50重量%、20.00重量%、20.50重量%、21.00重量%、21.50重量%、22.00重量%、22.50重量%、23.00重量%、23.50重量%、24.00重量%、24.50重量%、25.00重量%、25.50重量%、26.00重量%、26.50重量%、27.00重量%、27.50重量%、28.00重量%、28.50重量%、29.00重量%、29.50重量%、30.00重量%、30.50重量%、31.00重量%、31.50重量%、32.00重量%、32.50重量%、33.00重量%、33.50重量%、34.00重量%、34.50重量%、35.00重量%、35.50重量%、36.00重量%、36.50重量%、37.00重量%、37.50重量%、38.00重量%、38.50重量%、39.00重量%、39.50重量%、40.00重量%、40.50重量%、41.00重量%、41.50重量%、42.00重量%、42.50重量%、43.00重量%、43.50重量%、44.00重量%、44.50重量%、45.00重量%、45.50重量%、46.00重量%、46.50重量%、47.00重量%、47.50重量%、48.00重量%、48.50重量%、49.00重量%、49.50重量%、50.00重量%、50.50重量%、51.00重量%、51.50重量%、52.00重量%、52.50重量%、53.00重量%、53.50重量%、54.00重量%、54.50重量%、55.00重量%、55.50重量%、56.00重量%、56.50重量%、57.00重量%、57.50重量%、58.00重量%、58.50重量%、59.00重量%、59.50重量%、60.00重量%、60.50重量%、61.00重量%、61.50重量%、62.00重量%、62.50重量%、63.00重量%、63.50重量%、64.00重量%、64.50重量%、65.00重量%、65.50重量%、66.00重量%、66.50重量%、67.00重量%、67.50重量%、68.00重量%、68.50重量%、69.00重量%、69.50重量%、70.00重量%、70.50重量%、71.00重量%、71.50重量%、72.00重量%、72.50重量%、73.00重量%、73.50重量%、74.00重量%、74.50重量%、75.00重量%、75.50重量%、76.00重量%、76.50重量%、77.00重量%、77.50重量%、78.00重量%、78.50重量%、79.00重量%、79.50重量%、80.00重量%、80.50重量%、81.00重量%、81.50重量%、82.00重量%、82.50重量%、83.00重量%、83.50重量%、84.00重量%、84.50重量%、85.00重量%、85.50重量%、86.00重量%、86.50重量%、87.00重量%、87.50重量%、88.00重量%、88.50重量%、89.00重量%、89.50重量%、90.00重量%、90.50重量%、91.00重量%、91.50重量%、92.00重量%、92.50重量%、93.00重量%、93.50重量%、94.00重量%、94.50重量%、95.00重量%、95.50重量%、96.00重量%、96.50重量%、97.00重量%、97.50重量%、98.00重量%、98.50重量%、99.00重量%、99.50重量%、或約100.00重量%、或於其間之任何量之本文中所揭示之錠劑醫藥組合物在37℃下於模擬胃液中約1小時後解離或溶解，例如，當於37℃下於以50 rpm之II型USP裝置中之900 mL模擬胃液中測試時。
於某些實施例中，本文中所揭示之錠劑醫藥組合物之至少一種賦形劑可為該錠劑醫藥組合物之約0.01重量%至約99重量%，例如，約0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.10%、0.11%、0.12%、0.13%、0.14%、0.15%、0.16%、0.17%、0.18%、0.19%、0.20%、0.21%、0.22%、0.23%、0.24%、0.25%、0.26%、0.27%、0.28%、0.29%、0.30%、0.31%、0.32%、0.33%、0.34%、0.35%、0.36%、0.37%、0.38%、0.39%、0.40%、0.41%、0.42%、0.43%、0.44%、0.45%、0.46%、0.47%、0.48%、0.49%、0.50%、0.51%、0.52%、0.53%、0.54%、0.55%、0.56%、0.57%、0.58%、0.59%、0.60%、0.61%、0.62%、0.63%、0.64%、0.65%、0.66%、0.67%、0.68%、0.69%、0.70%、0.71%、0.72%、0.73%、0.74%、0.75%、0.76%、0.77%、0.78%、0.79%、0.80%、0.81%、0.82%、0.83%、0.84%、0.85%、0.86%、0.87%、0.88%、0.89%、0.90%、0.91%、0.92%、0.93%、0.94%、0.95%、0.96%、0.97%、0.98%、0.99%、1.00%、1.10%、1.20%、1.30%、1.40%、1.50%、1.60%、1.70%、1.80%、1.90%、2.00%、2.10%、2.20%、2.30%、2.40%、2.50%、2.60%、2.70%、2.80%、2.90%、3.00%、3.10%、3.20%、3.30%、3.40%、3.50%、3.60%、3.70%、3.80%、3.90%、4.00%、4.10%、4.20%、4.30%、4.40%、4.50%、4.60%、4.70%、4.80%、4.90%、5.00%、5.10%、5.20%、5.30%、5.40%、5.50%、5.60%、5.70%、5.80%、5.90%、6.00%、6.10%、6.20%、6.30%、6.40%、6.50%、6.60%、6.70%、6.80%、6.90%、7.00%、7.10%、7.20%、7.30%、7.40%、7.50%、7.60%、7.70%、7.80%、7.90%、8.00%、8.10%、8.20%、8.30%、8.40%、8.50%、8.60%、8.70%、8.80%、8.90%、9.00%、9.10%、9.20%、9.30%、9.40%、9.50%、9.60%、9.70%、9.80%、9.90%、10.00%、11.00%、12.00%、13.00%、14.00%、15.00%、16.00%、17.00%、18.00%、19.00%、20.00%、21.00%、22.00%、23.00%、24.00%、25.00%、26.00%、27.00%、28.00%、29.00%、30.00%、31.00%、32.00%、33.00%、34.00%、35.00%、36.00%、37.00%、38.00%、39.00%、40.00%、41.00%、42.00%、43.00%、44.00%、45.00%、46.00%、47.00%、48.00%、49.00%、50.00%、51.00%、52.00%、53.00%、54.00%、55.00%、56.00%、57.00%、58.00%、59.00%、60.00%、61.00%、62.00%、63.00%、64.00%、65.00%、66.00%、67.00%、68.00%、69.00%、70.00%、71.00%、72.00%、73.00%、74.00%、75.00%、76.00%、77.00%、78.00%、79.00%、80.00%、81.00%、82.00%、83.00%、84.00%、85.00%、86.00%、87.00%、88.00%、89.00%、90.00%、91.00%、92.00%、93.00%、94.00%、95.00%、96.00%、97.00%、98.00%、或99.00%、或於其間之任何百分比。於實施例中，以上所列之各種百分比可適用於崩解劑、分散聚合物、稀釋劑、黏合劑、抗黏著劑、填料、甜味劑、潤濕劑、助流劑、潤滑劑、或表面活性劑、或其任何組合。於實施例中，本文中所揭示之錠劑醫藥組合物之至少一種賦形劑可包括約43.25% MCC、約43.50% LMH、約6.00% HPC、約0.75% CCNa、約0.54% CSD及約1.00%硬脂酸鎂，均以該錠劑醫藥組合物之重量計。
於某些實施例中，本文中所揭示之錠劑醫藥組合物之至少一種賦形劑可為該錠劑醫藥組合物之約0.01重量%至約99重量%，例如，約0.01%至約1%、約0.01%至約2%、約0.01%至約3%、約0.01%至約4%、約0.01%至約5%、約0.01%至約6%、約0.01%至約7%、約0.01%至約8%、約0.01%至約9%、約0.01%至約10%、約0.01%至約20%、約0.01%至約30%、約0.01%至約40%、約0.01%至約50%、約0.01%至約60%、約0.01%至約70%、約0.01%至約80%、約0.01%至約90%、約0.01%至約99%、約0.1%至約1%、約0.1%至約2%、約0.1%至約3%、約0.1%至約4%、約0.1%至約5%、約0.1%至約6%、約0.1%至約7%、約0.1%至約8%、約0.1%至約9%、約0.1%至約10%、約0.1%至約20%、約0.1%至約30%、約0.1%至約40%、約0.1%至約50%、約0.1%至約60%、約0.1%至約70%、約0.1%至約80%、約0.1%至約90%、約0.1%至約99%、約1%至約10%、約1%至約20%、約1%至約30%、約1%至約40%、約1%至約50%、約1%至約60%、約1%至約70%、約1%至約80%、約1%至約90%、約1%至約99%、約2%至約10%、約2%至約20%、約2%至約30%、約2%至約40%、約2%至約50%、約2%至約60%、約2%至約70%、約2%至約80%、約2%至約90%、約2%至約99%、約5%至約10%、約5%至約20%、約5%至約30%、約5%至約40%、約5%至約50%、約5%至約60%、約5%至約70%、約5%至約80%、約5%至約90%、約5%至約99%、約10%至約20%、約10%至約30%、約10%至約40%、約10%至約50%、約10%至約60%、約10%至約70%、約10%至約80%、約10%至約90%、約10%至約99%、約20%至約30%、約20%至約40%、約20%至約50%、約20%至約60%、約20%至約70%、約20%至約80%、約20%至約90%、約20%至約99%、約30%至約40%、約30%至約50%、約30%至約60%、約30%至約70%、約30%至約80%、約30%至約90%、約30%至約99%、約40%至約50%、約40%至約60%、約40%至約70%、約40%至約80%、約40%至約90%、約40%至約99%、約50%至約60%、約50%至約70%、約50%至約80%、約50%至約90%、約50%至約99%、約60%至約70%、約60%至約80%、約60%至約90%、約60%至約99%、約70%至約80%、約70%至約90%、約70%至約99%、約80%至約90%、約80%至約99%、約90%至約99%。於實施例中，以上所列之各種範圍可適用於崩解劑、分散聚合物、稀釋劑、黏合劑、抗黏著劑、填料、甜味劑、潤濕劑、助流劑、潤滑劑、或表面活性劑、或其任何組合。
於某些實施例中，該分散聚合物為HPMC-AS。HPMC-AS可為任何等級，包括HPMC-AS，LF；HPMC-AS，M；HPMC-AS，H；HPMC-AS，HF；及HPMC-AS，HG。HPMC-AS亦可具有任何黏度，包括低、正常及高。於某些實施例中，該分散聚合物包括HPMC-AS，LF。於某些實施例中，該分散聚合物包括HPMC-AS，M。於某些實施例中，該分散聚合物包括HPMC-AS，HF。於某些實施例中，該分散聚合物包括HPMC-AS，HG。於一些實施例中，指示「L」、「M」或「H」各自係指HPMC主鏈上之乙醯基與琥珀醯基取代基之低、中等或高比率。於一些實施例中，指示「F」或「G」各自係指細或顆粒粒子尺寸。
於某些實施例中，指定HPMC-AS之粒子等級，諸如L、M或H。於一些實施例中，該等級係指HPMC主鏈上之乙醯基與琥珀醯基取代基之比率，其中「L」等級為低比率，「M」等級為中比率，且「H」等級為高比率。於一些實施例中，HPMC-AS，L包含約5至9%之乙醯基含量及約14至18%之琥珀醯基含量。於一些實施例中，該HPMC-AS，L進一步包含約20至24%之甲氧基含量及約5至9%之羥丙基含量。於一些實施例中，HPMC-AS，M包含約7至11%之乙醯基含量及約10至14%之琥珀醯基含量。於一些實施例中，該HPMC-AS，M進一步包含約21至25%之甲氧基含量及約5至9%之羥丙基含量。於一些實施例中，HPMC-AS，H包含約10至14%之乙醯基含量及約4至8%之琥珀醯基含量。於一些實施例中，該HPMC-AS，H進一步包含22至26%之甲氧基含量及約60至10%之羥丙基含量。此段落中提及之百分比係指以HPMC-AS組合物之重量計之百分比。
於某些實施例中，該分散聚合物為HPMC。於某些實施例中，該HPMC為HPMC衍生物。該HPMC或HPMC衍生物可具有任何等級，包括低、正常或高黏度等級。適宜HPMC或HPMC衍生物之非限制性實例包括Methocel™ K100M、K15M、F4M、E4M、K4M、K100LV、K3、E15LV、E15LN、E15CLV、E50、E5、E5LV、E3及E3LV (購自Dow Chemical, Midland Mich.)。於某些實施例中，該分散聚合物為HPMC E3LV。 賦形劑
於某些實施例中，本文中所揭示之錠劑醫藥組合物可包含至少一種賦形劑。於某些實施例中，該至少一種賦形劑可包括崩解劑、分散聚合物、稀釋劑、黏合劑、抗黏著劑、填料、甜味劑、潤濕劑、助流劑、潤滑劑、或表面活性劑、或其任何組合。 填料
於某些實施例中，本文中所揭示之錠劑醫藥組合物可進一步包含填料。填料可為與式(I)化合物不具反應性之任何生物相容物質。填料之非限制性實例包括乳糖單水合物、甘露醇、山梨醇、纖維素、磷酸鈣、澱粉、糖、纖維素、改性纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙酸纖維素、微晶纖維素、磷酸氫鈣、蔗糖、乳糖、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、或其任何組合。
於某些實施例中，該填料佔該醫藥組合物之約0.01至99重量%。於某些實施例中，該填料佔該醫藥組合物之約10重量%。於某些實施例中，該填料佔該醫藥組合物之約20重量%。於某些實施例中，該填料佔該醫藥組合物之約30重量%。於某些實施例中，該填料佔該醫藥組合物之約40重量%。於某些實施例中，該填料佔該醫藥組合物之約50重量%。於某些實施例中，該填料佔該醫藥組合物之約60重量%。於某些實施例中，該填料佔該醫藥組合物之約70重量%。於某些實施例中，該填料佔該醫藥組合物之約80重量%。於某些實施例中，該填料佔該醫藥組合物之約90重量%。
於某些實施例中，該填料佔該醫藥組合物之至多約10重量%。於某些實施例中，該填料佔該醫藥組合物之至多約20重量%。於某些實施例中，該填料佔該醫藥組合物之至多約30重量%。於某些實施例中，該填料佔該醫藥組合物之至多約40重量%。於某些實施例中，該填料佔該醫藥組合物之至多約50重量%。於某些實施例中，該填料佔該醫藥組合物之至多約60重量%。於某些實施例中，該填料佔該醫藥組合物之至多約70重量%。於某些實施例中，該填料佔該醫藥組合物之至多約80重量%。於某些實施例中，該填料佔該醫藥組合物之至多約90重量%。
於某些實施例中，該填料佔該醫藥組合物之至少約10重量%。於某些實施例中，該填料佔該醫藥組合物之至少約20重量%。於某些實施例中，該填料佔該醫藥組合物之至少約30重量%。於某些實施例中，該填料佔該醫藥組合物之至少約40重量%。於某些實施例中，該填料佔該醫藥組合物之至少約50重量%。於某些實施例中，該填料佔該醫藥組合物之至少約60重量%。於某些實施例中，該填料佔該醫藥組合物之至少約70重量%。於某些實施例中，該填料佔該醫藥組合物之至少約80重量%。於某些實施例中，該填料佔該醫藥組合物之至少約90重量%。 甜味劑
於某些實施例中，本文中所揭示之錠劑醫藥組合物進一步包含甜味劑。甜味劑之非限制性實例包括水溶性甜味劑，諸如單醣、二醣及多醣，諸如木糖、核糖、葡萄糖(右旋糖)、甘露糖、半乳糖、果糖(fructose/levulose)、蔗糖(糖)、高果糖玉米糖漿、麥芽糖、轉化糖(源自蔗糖之果糖及葡萄糖之混合物)、部分水解澱粉、玉米糖漿固體及二氫查爾酮；水溶性人工甜味劑，諸如可溶性糖精鈉(即，糖精鈉或糖精鈣鹽)、環磺酸鹽、3,4-二氫-6-甲基-1,2,3-噁噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物之鈉、銨或鈣鹽、3,4-二氫-6-甲基-1,2,3-噁噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物之鉀鹽(安賽蜜(acesulfame)-K)、糖精之游離酸形式及類似者；二肽基甜味劑，諸如L-天冬胺酸源甜味劑，諸如L-天冬胺醯基-L-苯丙胺酸甲酯(巴斯巴甜(aspartame))、L-α-天冬胺醯基-N-(2,2,4,4-四甲基-3-硫雜環丁烷藉)-D-丙胺醯胺水合物、L-天冬胺醯基-L-苯基甘油及L-天冬胺醯基-L-2,5-二氫苯基甘油之甲酯、L-天冬胺醯基-2,5-二氫-L-苯丙胺酸、L-天冬胺醯基-L-(1-環己烯基)-丙胺酸、及類似者；及衍生自天然產生之水溶性甜味劑之水溶性甜味劑，諸如普通糖(蔗糖)之氯化衍生物，例如，稱作三氯蔗糖。
於某些實施例中，該甜味劑佔該醫藥組合物之約0.01至99重量%。於某些實施例中，該甜味劑佔該醫藥組合物之約10重量%。於某些實施例中，該甜味劑佔該醫藥組合物之約20重量%。於某些實施例中，該甜味劑佔該醫藥組合物之約30重量%。於某些實施例中，該甜味劑佔該醫藥組合物之約40重量%。於某些實施例中，該甜味劑佔該醫藥組合物之約50重量%。於某些實施例中，該甜味劑佔該醫藥組合物之約60重量%。於某些實施例中，該甜味劑佔該醫藥組合物之約70重量%。於某些實施例中，該甜味劑佔該醫藥組合物之約80重量%。於某些實施例中，該甜味劑佔該醫藥組合物之約90重量%。
於某些實施例中，該甜味劑佔該醫藥組合物之至多約10重量%。於某些實施例中，該甜味劑佔該醫藥組合物之至多約20重量%。於某些實施例中，該甜味劑佔該醫藥組合物之至多約30重量%。於某些實施例中，該甜味劑佔該醫藥組合物之至多約40重量%。於某些實施例中，該甜味劑佔該醫藥組合物之至多約50重量%。於某些實施例中，該甜味劑佔該醫藥組合物之至多約60重量%。於某些實施例中，該甜味劑佔該醫藥組合物之至多約70重量%。於某些實施例中，該甜味劑佔該醫藥組合物之至多約80重量%。於某些實施例中，該甜味劑佔該醫藥組合物之至多約90重量%。
於某些實施例中，該甜味劑佔該醫藥組合物之至少約10重量%。於某些實施例中，該甜味劑佔該醫藥組合物之至少約20重量%。於某些實施例中，該甜味劑佔該醫藥組合物之至少約30重量%。於某些實施例中，該甜味劑佔該醫藥組合物之至少約40重量%。於某些實施例中，該甜味劑佔該醫藥組合物之至少約50重量%。於某些實施例中，該甜味劑佔該醫藥組合物之至少約60重量%。於某些實施例中，該甜味劑佔該醫藥組合物之至少約70重量%。於某些實施例中，該甜味劑佔該醫藥組合物之至少約80重量%。於某些實施例中，該甜味劑佔該醫藥組合物之至少約90重量%。 崩解劑
於某些實施例中，錠劑醫藥組合物進一步包含崩解劑。崩解劑之非限制性實例包括瓊脂、藻素、碳酸鈣、羧甲基纖維素、纖維素、羥丙基纖維素、經低取代之羥丙基纖維素、黏土、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、樹膠、矽酸鎂鋁、甲基纖維素、波拉克林鉀、藻酸鈉、澱粉乙醇酸鈉、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、木薯澱粉、或其任何組合。
於某些實施例中，該崩解劑佔該醫藥組合物之約0.01至99重量%。於某些實施例中，該崩解劑佔該醫藥組合物之約10重量%。於某些實施例中，該崩解劑佔該醫藥組合物之約20重量%。於某些實施例中，該崩解劑佔該醫藥組合物之約30重量%。於某些實施例中，該崩解劑佔該醫藥組合物之約40重量%。於某些實施例中，該崩解劑佔該醫藥組合物之約50重量%。於某些實施例中，該崩解劑佔該醫藥組合物之約60重量%。於某些實施例中，該崩解劑佔該醫藥組合物之約70重量%。於某些實施例中，該崩解劑佔該醫藥組合物之約80重量%。於某些實施例中，該崩解劑佔該醫藥組合物之約90重量%。
於某些實施例中，該崩解劑佔該醫藥組合物之至多約10重量%。於某些實施例中，該崩解劑佔該醫藥組合物之至多約20重量%。於某些實施例中，該崩解劑佔該醫藥組合物之至多約30重量%。於某些實施例中，該崩解劑佔該醫藥組合物之至多約40重量%。於某些實施例中，該崩解劑佔該醫藥組合物之至多約50重量%。於某些實施例中，該崩解劑佔該醫藥組合物之至多約60重量%。於某些實施例中，該崩解劑佔該醫藥組合物之至多約70重量%。於某些實施例中，該崩解劑佔該醫藥組合物之至多約80重量%。於某些實施例中，該崩解劑佔該醫藥組合物之至多約90重量%。
於某些實施例中，該崩解劑佔該醫藥組合物之至少約10重量%。於某些實施例中，該崩解劑佔該醫藥組合物之至少約20重量%。於某些實施例中，該崩解劑佔該醫藥組合物之至少約30重量%。於某些實施例中，該崩解劑佔該醫藥組合物之至少約40重量%。於某些實施例中，該崩解劑佔該醫藥組合物之至少約50重量%。於某些實施例中，該崩解劑佔該醫藥組合物之至少約60重量%。於某些實施例中，該崩解劑佔該醫藥組合物之至少約70重量%。於某些實施例中，該崩解劑佔該醫藥組合物之至少約80重量%。於某些實施例中，該崩解劑佔該醫藥組合物之至少約90重量%。 分散聚合物
於某些實施例中，錠劑醫藥組合物進一步包含分散聚合物。分散聚合物之非限制性實例包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(HPMC-AS)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素乙酸酯、羥乙基乙基纖維素、聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇、聚乙二醇聚丙二醇共聚物、聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)、聚乙烯聚乙烯醇共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、或其組合。
於某些實施例中，該分散聚合物佔該醫藥組合物之約0.01至99重量%。於某些實施例中，該分散聚合物佔該醫藥組合物之約10重量%。於某些實施例中，該分散聚合物佔該醫藥組合物之約20重量%。於某些實施例中，該分散聚合物佔該醫藥組合物之約30重量%。於某些實施例中，該分散聚合物佔該醫藥組合物之約40重量%。於某些實施例中，該分散聚合物佔該醫藥組合物之約50重量%。於某些實施例中，該分散聚合物佔該醫藥組合物之約60重量%。於某些實施例中，該分散聚合物佔該醫藥組合物之約70重量%。於某些實施例中，該分散聚合物佔該醫藥組合物之約80重量%。於某些實施例中，該分散聚合物佔該醫藥組合物之約90重量%。
於某些實施例中，該分散聚合物佔該醫藥組合物之至多約10重量%。於某些實施例中，該分散聚合物佔該醫藥組合物之至多約20重量%。於某些實施例中，該分散聚合物佔該醫藥組合物之至多約30重量%。於某些實施例中，該分散聚合物佔該醫藥組合物之至多約40重量%。於某些實施例中，該分散聚合物佔該醫藥組合物之至多約50重量%。於某些實施例中，該分散聚合物佔該醫藥組合物之至多約60重量%。於某些實施例中，該分散聚合物佔該醫藥組合物之至多約70重量%。於某些實施例中，該分散聚合物佔該醫藥組合物之至多約80重量%。於某些實施例中，該分散聚合物佔該醫藥組合物之至多約90重量%。
於某些實施例中，該分散聚合物佔該醫藥組合物之至少約10重量%。於某些實施例中，該分散聚合物佔該醫藥組合物之至少約20重量%。於某些實施例中，該分散聚合物佔該醫藥組合物之至少約30重量%。於某些實施例中，該分散聚合物佔該醫藥組合物之至少約40重量%。於某些實施例中，該分散聚合物佔該醫藥組合物之至少約50重量%。於某些實施例中，該分散聚合物佔該醫藥組合物之至少約60重量%。於某些實施例中，該分散聚合物佔該醫藥組合物之至少約70重量%。於某些實施例中，該分散聚合物佔該醫藥組合物之至少約80重量%。於某些實施例中，該分散聚合物佔該醫藥組合物之至少約90重量%。 潤濕劑
於某些實施例中，本文中所揭示之錠劑醫藥組合物進一步包含潤濕劑。潤濕劑之非限制性實例包括月桂基硫酸鈉、鯨蠟基硬脂醇、聚西托醇(cetomacrogol)乳化蠟、明膠、酪蛋白、多庫酯鈉、苯紮氯銨、硬脂酸鈣、聚乙二醇、磷酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酯、阿拉伯樹膠、膽固醇、黃蓍膠、聚氧乙烯20硬脂醯基醚、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、PEG化氫化蓖麻油、脂肪酸之脫水山梨醇酯、維生素E或生育酚衍生物、維生素E TPGS、生育酚酯、卵磷脂、磷脂及其衍生物、泊洛沙姆(poloxamer)、硬脂酸、油酸、十八烯醇、鯨蠟醇、單甘油酯及二甘油酯、脂肪酸之丙二醇酯、脂肪酸之甘油酯、棕櫚醯基硬脂酸乙二醇酯、聚氧甘油酯、單辛酸丙二酯、單月桂酸丙二酯、烷基芳基聚醚醇及聚油酸甘油酯或其組合。
於某些實施例中，該潤濕劑佔該醫藥組合物之約0.01至99重量%。於某些實施例中，該潤濕劑佔該醫藥組合物之約10重量%。於某些實施例中，該潤濕劑佔該醫藥組合物之約20重量%。於某些實施例中，該潤濕劑佔該醫藥組合物之約30重量%。於某些實施例中，該潤濕劑佔該醫藥組合物之約40重量%。於某些實施例中，該潤濕劑佔該醫藥組合物之約50重量%。於某些實施例中，該潤濕劑佔該醫藥組合物之約60重量%。於某些實施例中，該潤濕劑佔該醫藥組合物之約70重量%。於某些實施例中，該潤濕劑佔該醫藥組合物之約80重量%。於某些實施例中，該潤濕劑佔該醫藥組合物之約90重量%。
於某些實施例中，該潤濕劑佔該醫藥組合物之至多約10重量%。於某些實施例中，該潤濕劑佔該醫藥組合物之至多約20重量%。於某些實施例中，該潤濕劑佔該醫藥組合物之至多約30重量%。於某些實施例中，該潤濕劑佔該醫藥組合物之至多約40重量%。於某些實施例中，該潤濕劑佔該醫藥組合物之至多約50重量%。於某些實施例中，該潤濕劑佔該醫藥組合物之至多約60重量%。於某些實施例中，該潤濕劑佔該醫藥組合物之至多約70重量%。於某些實施例中，該潤濕劑佔該醫藥組合物之至多約80重量%。於某些實施例中，該潤濕劑佔該醫藥組合物之至多約90重量%。
於某些實施例中，該潤濕劑佔該醫藥組合物之至少約10重量%。於某些實施例中，該潤濕劑佔該醫藥組合物之至少約20重量%。於某些實施例中，該潤濕劑佔該醫藥組合物之至少約30重量%。於某些實施例中，該潤濕劑佔該醫藥組合物之至少約40重量%。於某些實施例中，該潤濕劑佔該醫藥組合物之至少約50重量%。於某些實施例中，該潤濕劑佔該醫藥組合物之至少約60重量%。於某些實施例中，該潤濕劑佔該醫藥組合物之至少約70重量%。於某些實施例中，該潤濕劑佔該醫藥組合物之至少約80重量%。於某些實施例中，該潤濕劑佔該醫藥組合物之至少約90重量%。 助流劑
於某些實施例中，本文中所揭示之錠劑醫藥組合物進一步包含助流劑。助流劑之非限制性實例包括膠體二氧化矽、滑石、玉米澱粉、金屬矽酸鹽、高碳數脂肪酸金屬鹽、金屬氧化物、鹼土金屬鹽、及金屬氫氧化物或其任何組合。
於某些實施例中，該助流劑佔該醫藥組合物之約0.01至99重量%。於某些實施例中，該助流劑佔該醫藥組合物之約10重量%。於某些實施例中，該助流劑佔該醫藥組合物之約20重量%。於某些實施例中，該助流劑佔該醫藥組合物之約30重量%。於某些實施例中，該助流劑佔該醫藥組合物之約40重量%。於某些實施例中，該助流劑佔該醫藥組合物之約50重量%。於某些實施例中，該助流劑佔該醫藥組合物之約60重量%。於某些實施例中，該助流劑佔該醫藥組合物之約70重量%。於某些實施例中，該助流劑佔該醫藥組合物之約80重量%。於某些實施例中，該助流劑佔該醫藥組合物之約90重量%。
於某些實施例中，該助流劑佔該醫藥組合物之至多約10重量%。於某些實施例中，該助流劑佔該醫藥組合物之至多約20重量%。於某些實施例中，該助流劑佔該醫藥組合物之至多約30重量%。於某些實施例中，該助流劑佔該醫藥組合物之至多約40重量%。於某些實施例中，該助流劑佔該醫藥組合物之至多約50重量%。於某些實施例中，該助流劑佔該醫藥組合物之至多約60重量%。於某些實施例中，該助流劑佔該醫藥組合物之至多約70重量%。於某些實施例中，該助流劑佔該醫藥組合物之至多約80重量%。於某些實施例中，該助流劑佔該醫藥組合物之至多約90重量%。
於某些實施例中，該助流劑佔該醫藥組合物之至少約10重量%。於某些實施例中，該助流劑佔該醫藥組合物之至少約20重量%。於某些實施例中，該助流劑佔該醫藥組合物之至少約30重量%。於某些實施例中，該助流劑佔該醫藥組合物之至少約40重量%。於某些實施例中，該助流劑佔該醫藥組合物之至少約50重量%。於某些實施例中，該助流劑佔該醫藥組合物之至少約60重量%。於某些實施例中，該助流劑佔該醫藥組合物之至少約70重量%。於某些實施例中，該助流劑佔該醫藥組合物之至少約80重量%。於某些實施例中，該助流劑佔該醫藥組合物之至少約90重量%。 潤滑劑
於某些實施例中，本文中所揭示之錠劑醫藥組合物進一步包含潤滑劑。潤滑劑之非限制性實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鋁、卵磷脂、山嵛酸甘油酯、氫化植物油、硬脂醯基富馬酸鈉、或其任何組合。
於某些實施例中，該潤滑劑佔該醫藥組合物之約0.01至99重量%。於某些實施例中，該潤滑劑佔該醫藥組合物之約10重量%。於某些實施例中，該潤滑劑佔該醫藥組合物之約20重量%。於某些實施例中，該潤滑劑佔該醫藥組合物之約30重量%。於某些實施例中，該潤滑劑佔該醫藥組合物之約40重量%。於某些實施例中，該潤滑劑佔該醫藥組合物之約50重量%。於某些實施例中，該潤滑劑佔該醫藥組合物之約60重量%。於某些實施例中，該潤滑劑佔該醫藥組合物之約70重量%。於某些實施例中，該潤滑劑佔該醫藥組合物之約80重量%。於某些實施例中，該潤滑劑佔該醫藥組合物之約90重量%。
於某些實施例中，該潤滑劑佔該醫藥組合物之至多約10重量%。於某些實施例中，該潤滑劑佔該醫藥組合物之至多約20重量%。於某些實施例中，該潤滑劑佔該醫藥組合物之至多約30重量%。於某些實施例中，該潤滑劑佔該醫藥組合物之至多約40重量%。於某些實施例中，該潤滑劑佔該醫藥組合物之至多約50重量%。於某些實施例中，該潤滑劑佔該醫藥組合物之至多約60重量%。於某些實施例中，該潤滑劑佔該醫藥組合物之至多約70重量%。於某些實施例中，該潤滑劑佔該醫藥組合物之至多約80重量%。於某些實施例中，該潤滑劑佔該醫藥組合物之至多約90重量%。
於某些實施例中，該潤滑劑佔該醫藥組合物之至少約10重量%。於某些實施例中，該潤滑劑佔該醫藥組合物之至少約20重量%。於某些實施例中，該潤滑劑佔該醫藥組合物之至少約30重量%。於某些實施例中，該潤滑劑佔該醫藥組合物之至少約40重量%。於某些實施例中，該潤滑劑佔該醫藥組合物之至少約50重量%。於某些實施例中，該潤滑劑佔該醫藥組合物之至少約60重量%。於某些實施例中，該潤滑劑佔該醫藥組合物之至少約70重量%。於某些實施例中，該潤滑劑佔該醫藥組合物之至少約80重量%。於某些實施例中，該潤滑劑佔該醫藥組合物之至少約90重量%。 表面活性劑
於某些實施例中，錠劑醫藥組合物進一步包含表面活性劑。表面活性劑之非限制性實例包括十二烷基硫酸鈉(SDS)、月桂基硫酸鈉(SLS)、蓖麻酸大甘油酯(Kolliphor EL®或Cremophor EL®)、癸醯己醯基聚氧-8甘油酯(Labrasol®)、月桂醯基聚氧-6甘油酯(Labrafil® M 2130 CS)、月桂醯基聚氧-32甘油酯(Gelucire® 44/14)、聚乙二醇單硬脂酸酯(Gelucire® 48/16)、聚氧乙烯氫化蓖麻油60 (HCO-60)、聚山梨醇酯80 (Tween®-80)、聚乙二醇單月桂酸脫水山梨醇酯(Tween®-20)、聚氧乙烯三油酸脫水山梨醇酯(Tween®-85)、聚氧乙烯三油酸甘油酯(tagot-TO)、單油酸脫水山梨醇酯(Span®-80)、單月桂酸脫水山梨醇酯(Span®-20)、或其任何組合。
於某些實施例中，該表面活性劑佔該醫藥組合物之約0.01至99重量%。於某些實施例中，該表面活性劑佔該醫藥組合物之約10重量%。於某些實施例中，該表面活性劑佔該醫藥組合物之約20重量%。於某些實施例中，該表面活性劑佔該醫藥組合物之約30重量%。於某些實施例中，該表面活性劑佔該醫藥組合物之約40重量%。於某些實施例中，該表面活性劑佔該醫藥組合物之約50重量%。於某些實施例中，該表面活性劑佔該醫藥組合物之約60重量%。於某些實施例中，該表面活性劑佔該醫藥組合物之約70重量%。於某些實施例中，該表面活性劑佔該醫藥組合物之約80重量%。於某些實施例中，該表面活性劑佔該醫藥組合物之約90重量%。
於某些實施例中，該表面活性劑佔該醫藥組合物之至多約10重量%。於某些實施例中，該表面活性劑佔該醫藥組合物之至多約20重量%。於某些實施例中，該表面活性劑佔該醫藥組合物之至多約30重量%。於某些實施例中，該表面活性劑佔該醫藥組合物之至多約40重量%。於某些實施例中，該表面活性劑佔該醫藥組合物之至多約50重量%。於某些實施例中，該表面活性劑佔該醫藥組合物之至多約60重量%。於某些實施例中，該表面活性劑佔該醫藥組合物之至多約70重量%。於某些實施例中，該表面活性劑佔該醫藥組合物之至多約80重量%。於某些實施例中，該表面活性劑佔該醫藥組合物之至多約90重量%。
於某些實施例中，該表面活性劑佔該醫藥組合物之至少約10重量%。於某些實施例中，該表面活性劑佔該醫藥組合物之至少約20重量%。於某些實施例中，該表面活性劑佔該醫藥組合物之至少約30重量%。於某些實施例中，該表面活性劑佔該醫藥組合物之至少約40重量%。於某些實施例中，該表面活性劑佔該醫藥組合物之至少約50重量%。於某些實施例中，該表面活性劑佔該醫藥組合物之至少約60重量%。於某些實施例中，該表面活性劑佔該醫藥組合物之至少約70重量%。於某些實施例中，該表面活性劑佔該醫藥組合物之至少約80重量%。於某些實施例中，該表面活性劑佔該醫藥組合物之至少約90重量%。 製造錠劑醫藥組合物之方法
本文中描述製造本文中所揭示之錠劑醫藥組合物，諸如包含式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、結晶、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體及至少一種賦形劑之彼等之方法。本文中所提供之方法可用於製備本文中所揭示之錠劑醫藥組合物。
於某些實施例中，製造本文中所揭示之錠劑醫藥組合物之方法可包含步驟(i)，將式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、結晶、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體及至少一種賦形劑通過30目篩共同過篩。於某些實施例中，該至少一種賦形劑可包括崩解劑、分散聚合物、兩種稀釋劑、助流劑及潤滑劑。
於某些實施例中，該崩解劑可選自包含以下之群：瓊脂、藻素、碳酸鈣、羧甲基纖維素、纖維素、羥丙基纖維素、經低取代之羥丙基纖維素、黏土、交聯羧甲基纖維素鈉(CCNa)、交聯聚維酮、樹膠、矽酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶纖維素(MCC)、波拉克林鉀、藻酸鈉、澱粉乙醇酸鈉、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、木薯澱粉及其組合。
於某些實施例中，該分散聚合物可選自包含以下之群：羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基甲基纖維素-乙酸酯琥珀酸酯(HPMC-AS)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素乙酸酯、羥乙基乙基纖維素、聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇、聚乙二醇聚丙二醇共聚物、聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)、聚乙烯聚乙烯醇共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物及其組合。
於某些實施例中，該崩解劑可包括CCNa。於某些實施例中，該分散聚合物可包括HPC及/或HPMC。於某些實施例中，該等兩種稀釋劑可包括MCC及LMH。於某些實施例中，該助流劑可包括CSD。於某些實施例中，該潤滑劑可包括硬脂酸鎂。於某些實施例中，該崩解劑、分散聚合物、兩種稀釋劑、助流劑及潤滑劑可包括CCNa、HPC、MCC、LMH、CSD及硬脂酸鎂。於某些實施例中，該潤滑劑可係顆粒內及/或顆粒外。於某些實施例中，兩種稀釋劑中之至少一者可充當黏合劑及/或崩解劑。於某些實施例中，該助流劑可充當抗黏著劑。於某些實施例中，該潤滑劑可充當抗黏著劑。
於某些實施例中，該崩解劑、分散聚合物、兩種稀釋劑、助流劑及潤滑劑各可為根據本文中所揭示之方法製造之錠劑醫藥組合物之約0.01至99重量%，例如，約0.01%至約1%、約0.01%至約2%、約0.01%至約3%、約0.01%至約4%、約0.01%至約5%、約0.01%至約6%、約0.01%至約7%、約0.01%至約8%、約0.01%至約9%、約0.01%至約10%、約0.01%至約20%、約0.01%至約30%、約0.01%至約40%、約0.01%至約50%、約0.01%至約60%、約0.01%至約70%、約0.01%至約80%、約0.01%至約90%、約0.01%至約99%、約0.1%至約1%、約0.1%至約2%、約0.1%至約3%、約0.1%至約4%、約0.1%至約5%、約0.1%至約6%、約0.1%至約7%、約0.1%至約8%、約0.1%至約9%、約0.1%至約10%、約0.1%至約20%、約0.1%至約30%、約0.1%至約40%、約0.1%至約50%、約0.1%至約60%、約0.1%至約70%、約0.1%至約80%、約0.1%至約90%、約0.1%至約99%、約1%至約10%、約1%至約20%、約1%至約30%、約1%至約40%、約1%至約50%、約1%至約60%、約1%至約70%、約1%至約80%、約1%至約90%、約1%至約99%、約2%至約10%、約2%至約20%、約2%至約30%、約2%至約40%、約2%至約50%、約2%至約60%、約2%至約70%、約2%至約80%、約2%至約90%、約2%至約99%、約5%至約10%、約5%至約20%、約5%至約30%、約5%至約40%、約5%至約50%、約5%至約60%、約5%至約70%、約5%至約80%、約5%至約90%、約5%至約99%、約10%至約20%、約10%至約30%、約10%至約40%、約10%至約50%、約10%至約60%、約10%至約70%、約10%至約80%、約10%至約90%、約10%至約99%、約20%至約30%、約20%至約40%、約20%至約50%、約20%至約60%、約20%至約70%、約20%至約80%、約20%至約90%、約20%至約99%、約30%至約40%、約30%至約50%、約30%至約60%、約30%至約70%、約30%至約80%、約30%至約90%、約30%至約99%、約40%至約50%、約40%至約60%、約40%至約70%、約40%至約80%、約40%至約90%、約40%至約99%、約50%至約60%、約50%至約70%、約50%至約80%、約50%至約90%、約50%至約99%、約60%至約70%、約60%至約80%、約60%至約90%、約60%至約99%、約70%至約80%、約70%至約90%、約70%至約99%、約80%至約90%、約80%至約99%、或約90%至約99%。
於某些實施例中，製造錠劑醫藥組合物之方法可進一步包含步驟(ii)，將來自步驟(i)之經過篩材料裝入摻合機中及摻合第一時間段。該第一時間段可為約0.5至約60 min，例如，約0.5 min、1 min、1.5 min、2 min、2.5 min、3 min、3.5 min、4 min、4.5 min、5 min、5.5 min、6 min、6.5 min、7 min、7.5 min、8 min、8.5 min、9 min、9.5 min、10 min、10.5 min、11 min、11.5 min、12 min、12.5 min、13 min、13.5 min、14 min、14.5 min、15 min、15.5 min、16 min、16.5 min、17 min、17.5 min、18 min、18.5 min、19 min、19.5 min、20 min、20.5 min、21 min、21.5 min、22 min、22.5 min、23 min、23.5 min、24 min、24.5 min、25 min、25.5 min、26 min、26.5 min、27 min、27.5 min、28 min、28.5 min、29 min、29.5 min、30 min、30.5 min、31 min、31.5 min、32 min、32.5 min、33 min、33.5 min、34 min、34.5 min、35 min、35.5 min、36 min、36.5 min、37 min、37.5 min、38 min、38.5 min、39 min、39.5 min、40 min、40.5 min、41 min、41.5 min、42 min、42.5 min、43 min、43.5 min、44 min、44.5 min、45 min、45.5 min、46 min、46.5 min、47 min、47.5 min、48 min、48.5 min、49 min、49.5 min、50 min、50.5 min、51 min、51.5 min、52 min、52.5 min、53 min、53.5 min、54 min、54.5 min、55 min、55.5 min、56 min、56.5 min、57 min、57.5 min、58 min、58.5 min、59 min、59.5 min、60 min、31 min、32 min、33 min、34 min、35 min、36 min、37 min、38 min、39 min、40 min、41 min、42 min、43 min、44 min、45 min、46 min、47 min、48 min、49 min、50 min、51 min、52 min、53 min、54 min、55 min、56 min、57 min、58 min、59 min、或約60 min、或於其間之任何持續時間。於某些實施例中，該第一時間段可為約15 min。於某些實施例中，步驟(ii)中之摻合可在15 rpm下進行15 min。
於某些實施例中，製造錠劑醫藥組合物之方法可進一步包含步驟(iii)，卸載來自步驟(ii)之經摻合材料及通過30目篩過篩。於某些實施例中，該方法可進一步包含步驟(iv)，將來自步驟(iii)之經過篩材料添加至摻合機中並摻合第二時間段。該第二時間段可為約0.5至約60 min，例如，約0.5 min、1 min、1.5 min、2 min、2.5 min、3 min、3.5 min、4 min、4.5 min、5 min、5.5 min、6 min、6.5 min、7 min、7.5 min、8 min、8.5 min、9 min、9.5 min、10 min、10.5 min、11 min、11.5 min、12 min、12.5 min、13 min、13.5 min、14 min、14.5 min、15 min、15.5 min、16 min、16.5 min、17 min、17.5 min、18 min、18.5 min、19 min、19.5 min、20 min、20.5 min、21 min、21.5 min、22 min、22.5 min、23 min、23.5 min、24 min、24.5 min、25 min、25.5 min、26 min、26.5 min、27 min、27.5 min、28 min、28.5 min、29 min、29.5 min、30 min、30.5 min、31 min、31.5 min、32 min、32.5 min、33 min、33.5 min、34 min、34.5 min、35 min、35.5 min、36 min、36.5 min、37 min、37.5 min、38 min、38.5 min、39 min、39.5 min、40 min、40.5 min、41 min、41.5 min、42 min、42.5 min、43 min、43.5 min、44 min、44.5 min、45 min、45.5 min、46 min、46.5 min、47 min、47.5 min、48 min、48.5 min、49 min、49.5 min、50 min、50.5 min、51 min、51.5 min、52 min、52.5 min、53 min、53.5 min、54 min、54.5 min、55 min、55.5 min、56 min、56.5 min、57 min、57.5 min、58 min、58.5 min、59 min、59.5 min、60 min、31 min、32 min、33 min、34 min、35 min、36 min、37 min、38 min、39 min、40 min、41 min、42 min、43 min、44 min、45 min、46 min、47 min、48 min、49 min、50 min、51 min、52 min、53 min、54 min、55 min、56 min、57 min、58 min、59 min、或約60 min、或於其間之任何持續時間。於某些實施例中，該第二時間段可為約15 min。於某些實施例中，步驟(iv)中之摻合可在15 rpm下進行15 min。
於某些實施例中，製造錠劑醫藥組合物之方法可進一步包含步驟(v)，將助流劑及潤滑劑通過60目篩共同過篩及將來自步驟(iv)之經摻合材料用摻合機潤滑第三時間段。該第三時間段可為約0.5至約60 min，例如，約0.5 min、1 min、1.5 min、2 min、2.5 min、3 min、3.5 min、4 min、4.5 min、5 min、5.5 min、6 min、6.5 min、7 min、7.5 min、8 min、8.5 min、9 min、9.5 min、10 min、10.5 min、11 min、11.5 min、12 min、12.5 min、13 min、13.5 min、14 min、14.5 min、15 min、15.5 min、16 min、16.5 min、17 min、17.5 min、18 min、18.5 min、19 min、19.5 min、20 min、20.5 min、21 min、21.5 min、22 min、22.5 min、23 min、23.5 min、24 min、24.5 min、25 min、25.5 min、26 min、26.5 min、27 min、27.5 min、28 min、28.5 min、29 min、29.5 min、30 min、30.5 min、31 min、31.5 min、32 min、32.5 min、33 min、33.5 min、34 min、34.5 min、35 min、35.5 min、36 min、36.5 min、37 min、37.5 min、38 min、38.5 min、39 min、39.5 min、40 min、40.5 min、41 min、41.5 min、42 min、42.5 min、43 min、43.5 min、44 min、44.5 min、45 min、45.5 min、46 min、46.5 min、47 min、47.5 min、48 min、48.5 min、49 min、49.5 min、50 min、50.5 min、51 min、51.5 min、52 min、52.5 min、53 min、53.5 min、54 min、54.5 min、55 min、55.5 min、56 min、56.5 min、57 min、57.5 min、58 min、58.5 min、59 min、59.5 min、60 min、31 min、32 min、33 min、34 min、35 min、36 min、37 min、38 min、39 min、40 min、41 min、42 min、43 min、44 min、45 min、46 min、47 min、48 min、49 min、50 min、51 min、52 min、53 min、54 min、55 min、56 min、57 min、58 min、59 min、或約60 min、或於其間之任何持續時間。於某些實施例中，該第三時間段可為約5 min。於某些實施例中，步驟(v)中之摻合可在15 rpm下進行5 min。於某些實施例中，用於步驟(v)中之潤滑劑可係顆粒內。於某些實施例中，可測試來自步驟(v)之經潤滑材料之容積密度及振實密度(BD/TD)。於實施例中，來自步驟(v)之經潤滑材料之BD/TD可為約0.45 g/ml至約0.60 g/ml。於某些實施例中，來自步驟(v)之經潤滑材料之BD/TD可為約0.50 g/ml。
於某些實施例中，製造錠劑醫藥組合物之方法可進一步包含步驟(vi)，將來自步驟(v)之經潤滑材料藉由輥壓實來造粒。於某些實施例中，該步驟(vi)可在約2至約5MPa，例如，約2 MPa、2.1 MPa、2.2 MPa、2.3 MPa、2.4 MPa、2.5 MPa、2.6 MPa、2.7 MPa、2.8 MPa、2.9 MPa、3 MPa、3.1 MPa、3.2 MPa、3.3 MPa、3.4 MPa、3.5 MPa、3.6 MPa、3.7 MPa、3.8 MPa、3.9 MPa、4 MPa、4.1 MPa、4.2 MPa、4.3 MPa、4.4 MPa、4.5 MPa、4.6 MPa、4.7 MPa、4.8 MPa、4.9 MPa、或5 MPa之輥壓力或於之間之任何壓力下進行。於某些實施例中，該步驟(vi)可在約3 MPa之輥壓力下進行。於某些實施例中，該步驟(vi)可在約0.3至約4 mm，例如，約0.3 mm、0.4 mm、0.5 mm、0.6 mm、0.7 mm、0.8 mm、0.9 mm、1 mm、1.1 mm、1.2 mm、1.3 mm、1.4 mm、1.5 mm、1.6 mm、1.7 mm、1.8 mm、1.9 mm、2 mm、2.1 mm、2.2 mm、2.3 mm、2.4 mm、2.5 mm、2.6 mm、2.7 mm、2.8 mm、2.9 mm、3 mm、3.1 mm、3.2 mm、3.3 mm、3.4 mm、3.5 mm、3.6 mm、3.7 mm、3.8 mm、3.9 mm、或4 mm、或於其間之任何值之輥間隙下進行。於某些實施例中，該步驟(vi)可在約2.0 mm之輥間隙下進行。於某些實施例中，該步驟(vi)可在約3至約7 rpm，例如，約3 rpm、3.1 rpm、3.2 rpm、3.3 rpm、3.4 rpm、3.5 rpm、3.6 rpm、3.7 rpm、3.8 rpm、3.9 rpm、4 rpm、4.1 rpm、4.2 rpm、4.3 rpm、4.4 rpm、4.5 rpm、4.6 rpm、4.7 rpm、4.8 rpm、4.9 rpm、5 rpm、5.1 rpm、5.2 rpm、5.3 rpm、5.4 rpm、5.5 rpm、5.6 rpm、5.7 rpm、5.8 rpm、5.9 rpm、6 rpm、6.1 rpm、6.2 rpm、6.3 rpm、6.4 rpm、6.5 rpm、6.6 rpm、6.7 rpm、6.8 rpm、6.9 rpm、或7 rpm之輥速，或於其間之任何速度下進行。於某些實施例中，該步驟(vi)可在約4.0 rpm之輥速下進行。於某些實施例中，該步驟(vi)可在約18至約81 rpm，例如，約18 rpm、19 rpm、20 rpm、21 rpm、22 rpm、23 rpm、24 rpm、25 rpm、26 rpm、27 rpm、28 rpm、29 rpm、30 rpm、31 rpm、32 rpm、33 rpm、34 rpm、35 rpm、36 rpm、37 rpm、38 rpm、39 rpm、40 rpm、41 rpm、42 rpm、43 rpm、44 rpm、45 rpm、46 rpm、47 rpm、48 rpm、49 rpm、50 rpm、51 rpm、52 rpm、53 rpm、54 rpm、55 rpm、56 rpm、57 rpm、58 rpm、59 rpm、60 rpm、61 rpm、62 rpm、63 rpm、64 rpm、65 rpm、66 rpm、67 rpm、68 rpm、69 rpm、70 rpm、71 rpm、72 rpm、73 rpm、74 rpm、75 rpm、76 rpm、77 rpm、78 rpm、79 rpm、80 rpm、或81 rpm之進給螺桿速度或於其間之任何速度下進行。於某些實施例中，該步驟(vi)可在約20 rpm之進給螺桿速度下進行。於某些實施例中，該步驟(vi)可在約3 MPa之輥壓力，約2 mm之輥間隙，約4 rpm之輥速，及約20 rpm之進給螺桿速度下進行。於某些實施例中，來自步驟(vi)之經潤滑材料之容積密度可為約0.45至約0.6 g/ml。於某些實施例中，步驟(vi)之經潤滑材料之容積密度可為約0.5 g/ml。
於某些實施例中，製造錠劑醫藥組合物之方法可進一步包含步驟(vii)，將潤滑劑通過60目篩過篩及將來自步驟(vi)之經造粒材料潤滑第四時間段。該第四時間段可為約0.5至約60 min，例如，約0.5 min、1 min、1.5 min、2 min、2.5 min、3 min、3.5 min、4 min、4.5 min、5 min、5.5 min、6 min、6.5 min、7 min、7.5 min、8 min、8.5 min、9 min、9.5 min、10 min、10.5 min、11 min、11.5 min、12 min、12.5 min、13 min、13.5 min、14 min、14.5 min、15 min、15.5 min、16 min、16.5 min、17 min、17.5 min、18 min、18.5 min、19 min、19.5 min、20 min、20.5 min、21 min、21.5 min、22 min、22.5 min、23 min、23.5 min、24 min、24.5 min、25 min、25.5 min、26 min、26.5 min、27 min、27.5 min、28 min、28.5 min、29 min、29.5 min、30 min、30.5 min、31 min、31.5 min、32 min、32.5 min、33 min、33.5 min、34 min、34.5 min、35 min、35.5 min、36 min、36.5 min、37 min、37.5 min、38 min、38.5 min、39 min、39.5 min、40 min、40.5 min、41 min、41.5 min、42 min、42.5 min、43 min、43.5 min、44 min、44.5 min、45 min、45.5 min、46 min、46.5 min、47 min、47.5 min、48 min、48.5 min、49 min、49.5 min、50 min、50.5 min、51 min、51.5 min、52 min、52.5 min、53 min、53.5 min、54 min、54.5 min、55 min、55.5 min、56 min、56.5 min、57 min、57.5 min、58 min、58.5 min、59 min、59.5 min、60 min、31 min、32 min、33 min、34 min、35 min、36 min、37 min、38 min、39 min、40 min、41 min、42 min、43 min、44 min、45 min、46 min、47 min、48 min、49 min、50 min、51 min、52 min、53 min、54 min、55 min、56 min、57 min、58 min、59 min、或約60 min、或於其間之任何持續時間。於某些實施例中，該第四時間段可為約5 min。於某些實施例中，步驟(vii)中之潤滑可在15 rpm下進行5 min。於某些實施例中，用於步驟(vii)中之潤滑可係顆粒外。
於某些實施例中，製造錠劑醫藥組合物之方法可進一步包含步驟(viii)，將來自步驟(vii)之材料壓縮成錠劑醫藥組合物。於某些實施例中，該步驟(viii)可使用約6.0 mm之圓形沖頭進行。於某些實施例中，該步驟(viii)可在約20至約30 rpm，例如，約20 rpm、21 rpm、22 rpm、23 rpm、24 rpm、25 rpm、26 rpm、27 rpm、28 rpm、29 rpm或30 rpm之旋轉速度下或於其間之任何速度下進行。於某些實施例中，該步驟(viii)可在約30 rpm之旋轉速度下進行。於某些實施例中，該步驟(viii)可使用約1.0至約3.5 mm，例如，約1 mm、1.1 mm、1.2 mm、1.3 mm、1.4 mm、1.5 mm、1.6 mm、1.7 mm、1.8 mm、1.9 mm、2 mm、2.1 mm、2.2 mm、2.3 mm、2.4 mm、2.5 mm、2.6 mm、2.7 mm、2.8 mm、2.9 mm、3 mm、3.1 mm、3.2 mm、3.3 mm、3.4 mm、或約3.5 mm、或於其間之值之厚度標度進行。於某些實施例中，該步驟(viii)可使用約2.0 mm之厚度標度進行。於某些實施例中，該步驟(viii)可使用約3.0至約10.0 mm，例如，約3 mm、3.1 mm、3.2 mm、3.3 mm、3.4 mm、3.5 mm、3.6 mm、3.7 mm、3.8 mm、3.9 mm、4 mm、4.1 mm、4.2 mm、4.3 mm、4.4 mm、4.5 mm、4.6 mm、4.7 mm、4.8 mm、4.9 mm、5 mm、5.1 mm、5.2 mm、5.3 mm、5.4 mm、5.5 mm、5.6 mm、5.7 mm、5.8 mm、5.9 mm、6 mm、6.1 mm、6.2 mm、6.3 mm、6.4 mm、6.5 mm、6.6 mm、6.7 mm、6.8 mm、6.9 mm、7 mm、7.1 mm、7.2 mm、7.3 mm、7.4 mm、7.5 mm、7.6 mm、7.7 mm、7.8 mm、7.9 mm、8 mm、8.1 mm、8.2 mm、8.3 mm、8.4 mm、8.5 mm、8.6 mm、8.7 mm、8.8 mm、8.9 mm、9 mm、9.1 mm、9.2 mm、9.3 mm、9.4 mm、9.5 mm、9.6 mm、9.7 mm、9.8 mm、9.9 mm、或約10 mm、或於其間之任何值之填充深度標度進行。於某些實施例中，該步驟(viii)可使用約6.0 mm之填充深度標度進行。於某些實施例中，該步驟(viii)可在約3.0至約10.0 kN，例如，約3 kN、3.1 kN、3.2 kN、3.3 kN、3.4 kN、3.5 kN、3.6 kN、3.7 kN、3.8 kN、3.9 kN、4 kN、4.1 kN、4.2 kN、4.3 kN、4.4 kN、4.5 kN、4.6 kN、4.7 kN、4.8 kN、4.9 kN、5 kN、5.1 kN、5.2 kN、5.3 kN、5.4 kN、5.5 kN、5.6 kN、5.7 kN、5.8 kN、5.9 kN、6 kN、6.1 kN、6.2 kN、6.3 kN、6.4 kN、6.5 kN、6.6 kN、6.7 kN、6.8 kN、6.9 kN、7 kN、7.1 kN、7.2 kN、7.3 kN、7.4 kN、7.5 kN、7.6 kN、7.7 kN、7.8 kN、7.9 kN、8 kN、8.1 kN、8.2 kN、8.3 kN、8.4 kN、8.5 kN、8.6 kN、8.7 kN、8.8 kN、8.9 kN、9 kN、9.1 kN、9.2 kN、9.3 kN、9.4 kN、9.5 kN、9.6 kN、9.7 kN、9.8 kN、9.9 kN、或約10 kN之主壓縮力或於其間之任何壓力下進行。於某些實施例中，該步驟(viii)可在約7.0 kN之主壓縮力下進行。於某些實施例中，該步驟(viii)可在約30 rpm之旋轉速度，約2.0 mm之厚度標度，約6.0 mm之填充深度標度，及約7.0 kN之主壓縮力下進行。
於某些實施例中，根據本文中所揭示之方法製造之錠劑醫藥組合物可為約92.5至約107.5 mg。於某些實施例中，根據本文中所揭示之方法製造之錠劑醫藥組合物可為約100 mg。於某些實施例中，根據本文中所揭示之方法製造之錠劑醫藥組合物可包含約2.7至約3.3 mm，例如，約2.7 mm、2.8 mm、2.9 mm、3.0 mm、3.1 mm、3.2 mm或3.3 mm之厚度、或於其間之任何厚度。於某些實施例中，根據本文中所揭示之方法製造之錠劑醫藥組合物可包含約3.0 mm之厚度。於某些實施例中，根據本文中所揭示之方法製造之錠劑醫藥組合物可包含約45至約95 N，例如，約45 N、46 N、47 N、48 N、49 N、50 N、51 N、52 N、53 N、54 N、55 N、56 N、57 N、58 N、59 N、60 N、61 N、62 N、63 N、64 N、65 N、66 N、67 N、68 N、69 N、70 N、71 N、72 N、73 N、74 N、75 N、76 N、77 N、78 N、79 N、80 N、81 N、82 N、83 N、84 N、85 N、86 N、87 N、88 N、89 N、90 N、91 N、92 N、93 N、94 N、或約95 N之硬度、或於其間之任何硬度。於某些實施例中，根據本文中所揭示之方法製造之錠劑醫藥組合物可包含約70 N之硬度。於實施例中，根據本文中所揭示之方法製造之錠劑醫藥組合物之硬度之量測可使用標準USP協定＜1217＞進行。
於某些實施例中，根據本文中所揭示之方法製造之錠劑醫藥組合物可包含不超過1.0重量%，例如，約0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.10%、0.11%、0.12%、0.13%、0.14%、0.15%、0.16%、0.17%、0.18%、0.19%、0.20%、0.21%、0.22%、0.23%、0.24%、0.25%、0.26%、0.27%、0.28%、0.29%、0.30%、0.31%、0.32%、0.33%、0.34%、0.35%、0.36%、0.37%、0.38%、0.39%、0.40%、0.41%、0.42%、0.43%、0.44%、0.45%、0.46%、0.47%、0.48%、0.49%、0.50%、0.51%、0.52%、0.53%、0.54%、0.55%、0.56%、0.57%、0.58%、0.59%、0.60%、0.61%、0.62%、0.63%、0.64%、0.65%、0.66%、0.67%、0.68%、0.69%、0.70%、0.71%、0.72%、0.73%、0.74%、0.75%、0.76%、0.77%、0.78%、0.79%、0.80%、0.81%、0.82%、0.83%、0.84%、0.85%、0.86%、0.87%、0.88%、0.89%、0.90%、0.91%、0.92%、0.93%、0.94%、0.95%、0.96%、0.97%、0.98%、或約0.99%、或介於0%與1.0%之間之任何百分比之易碎性。於實施例中，根據本文中所揭示之方法製造之錠劑醫藥組合物之易碎性之量測可使用標準USP協定＜1216＞進行。
於某些實施例中，根據本文中所揭示之方法製造之錠劑醫藥組合物可包含不超過15 min，例如，約0.1 min、0.2 min、0.3 min、0.4 min、0.5 min、0.6 min、0.7 min、0.8 min、0.9 min、1 min、1.1 min、1.2 min、1.3 min、1.4 min、1.5 min、1.6 min、1.7 min、1.8 min、1.9 min、2 min、2.1 min、2.2 min、2.3 min、2.4 min、2.5 min、2.6 min、2.7 min、2.8 min、2.9 min、3 min、3.1 min、3.2 min、3.3 min、3.4 min、3.5 min、3.6 min、3.7 min、3.8 min、3.9 min、4 min、4.1 min、4.2 min、4.3 min、4.4 min、4.5 min、4.6 min、4.7 min、4.8 min、4.9 min、5 min、5.1 min、5.2 min、5.3 min、5.4 min、5.5 min、5.6 min、5.7 min、5.8 min、5.9 min、6 min、6.1 min、6.2 min、6.3 min、6.4 min、6.5 min、6.6 min、6.7 min、6.8 min、6.9 min、7 min、7.1 min、7.2 min、7.3 min、7.4 min、7.5 min、7.6 min、7.7 min、7.8 min、7.9 min、8 min、8.1 min、8.2 min、8.3 min、8.4 min、8.5 min、8.6 min、8.7 min、8.8 min、8.9 min、9 min、9.1 min、9.2 min、9.3 min、9.4 min、9.5 min、9.6 min、9.7 min、9.8 min、9.9 min、10 min、10.1 min、10.2 min、10.3 min、10.4 min、10.5 min、10.6 min、10.7 min、10.8 min、10.9 min、11 min、11.1 min、11.2 min、11.3 min、11.4 min、11.5 min、11.6 min、11.7 min、11.8 min、11.9 min、12 min、12.1 min、12.2 min、12.3 min、12.4 min、12.5 min、12.6 min、12.7 min、12.8 min、12.9 min、13 min、13.1 min、13.2 min、13.3 min、13.4 min、13.5 min、13.6 min、13.7 min、13.8 min、13.9 min、14 min、14.1 min、14.2 min、14.3 min、14.4 min、14.5 min、14.6 min、14.7 min、14.8 min、14.9 min、或約14.99 min、或介於0與15 min之間之任何持續時間之崩解時間。於實施例中，根據本文中所揭示之方法製造之錠劑醫藥組合物之崩解時間之量測可使用標準USP協定＜701＞進行。
於某些實施例中，製造本文中所揭示之錠劑醫藥組合物之方法可進一步包含步驟(ix)，將來自步驟(viii)之製造之錠劑醫藥組合物包裝至瓶中。於某些實施例中，該步驟(ix)可使用約45 ml之HDPE瓶進行且該HDPE瓶含有30片製造之錠劑醫藥組合物。於某些實施例中，用於製造本文中所揭示之錠劑醫藥組合物之方法之步驟(ii)、(iv)及(v)中之摻合機中的至少一者可為約100 L之箱式摻合機。
於某些實施例中，於步驟(iv)後，製造本文中所揭示之錠劑醫藥組合物之方法可進一步包含步驟(x)，將來自摻合機之約10個位置各者之經摻合材料取樣。於某些實施例中，於步驟(x)中取得之樣品可為約98.5至約295.5 mg，例如，約98.5 mg、99 mg、99.5 mg、100 mg、100.5 mg、101 mg、101.5 mg、102 mg、102.5 mg、103 mg、103.5 mg、104 mg、104.5 mg、105 mg、105.5 mg、106 mg、106.5 mg、107 mg、107.5 mg、108 mg、108.5 mg、109 mg、109.5 mg、110 mg、110.5 mg、111 mg、111.5 mg、112 mg、112.5 mg、113 mg、113.5 mg、114 mg、114.5 mg、115 mg、115.5 mg、116 mg、116.5 mg、117 mg、117.5 mg、118 mg、118.5 mg、119 mg、119.5 mg、120 mg、120.5 mg、121 mg、121.5 mg、122 mg、122.5 mg、123 mg、123.5 mg、124 mg、124.5 mg、125 mg、125.5 mg、126 mg、126.5 mg、127 mg、127.5 mg、128 mg、128.5 mg、129 mg、129.5 mg、130 mg、130.5 mg、131 mg、131.5 mg、132 mg、132.5 mg、133 mg、133.5 mg、134 mg、134.5 mg、135 mg、135.5 mg、136 mg、136.5 mg、137 mg、137.5 mg、138 mg、138.5 mg、139 mg、139.5 mg、140 mg、140.5 mg、141 mg、141.5 mg、142 mg、142.5 mg、143 mg、143.5 mg、144 mg、144.5 mg、145 mg、145.5 mg、146 mg、146.5 mg、147 mg、147.5 mg、148 mg、148.5 mg、149 mg、149.5 mg、150 mg、150.5 mg、151 mg、151.5 mg、152 mg、152.5 mg、153 mg、153.5 mg、154 mg、154.5 mg、155 mg、155.5 mg、156 mg、156.5 mg、157 mg、157.5 mg、158 mg、158.5 mg、159 mg、159.5 mg、160 mg、160.5 mg、161 mg、161.5 mg、162 mg、162.5 mg、163 mg、163.5 mg、164 mg、164.5 mg、165 mg、165.5 mg、166 mg、166.5 mg、167 mg、167.5 mg、168 mg、168.5 mg、169 mg、169.5 mg、170 mg、170.5 mg、171 mg、171.5 mg、172 mg、172.5 mg、173 mg、173.5 mg、174 mg、174.5 mg、175 mg、175.5 mg、176 mg、176.5 mg、177 mg、177.5 mg、178 mg、178.5 mg、179 mg、179.5 mg、180 mg、180.5 mg、181 mg、181.5 mg、182 mg、182.5 mg、183 mg、183.5 mg、184 mg、184.5 mg、185 mg、185.5 mg、186 mg、186.5 mg、187 mg、187.5 mg、188 mg、188.5 mg、189 mg、189.5 mg、190 mg、190.5 mg、191 mg、191.5 mg、192 mg、192.5 mg、193 mg、193.5 mg、194 mg、194.5 mg、195 mg、195.5 mg、196 mg、196.5 mg、197 mg、197.5 mg、198 mg、198.5 mg、199 mg、199.5 mg、200 mg、200.5 mg、201 mg、201.5 mg、202 mg、202.5 mg、203 mg、203.5 mg、204 mg、204.5 mg、205 mg、205.5 mg、206 mg、206.5 mg、207 mg、207.5 mg、208 mg、208.5 mg、209 mg、209.5 mg、210 mg、210.5 mg、211 mg、211.5 mg、212 mg、212.5 mg、213 mg、213.5 mg、214 mg、214.5 mg、215 mg、215.5 mg、216 mg、216.5 mg、217 mg、217.5 mg、218 mg、218.5 mg、219 mg、219.5 mg、220 mg、220.5 mg、221 mg、221.5 mg、222 mg、222.5 mg、223 mg、223.5 mg、224 mg、224.5 mg、225 mg、225.5 mg、226 mg、226.5 mg、227 mg、227.5 mg、228 mg、228.5 mg、229 mg、229.5 mg、230 mg、230.5 mg、231 mg、231.5 mg、232 mg、232.5 mg、233 mg、233.5 mg、234 mg、234.5 mg、235 mg、235.5 mg、236 mg、236.5 mg、237 mg、237.5 mg、238 mg、238.5 mg、239 mg、239.5 mg、240 mg、240.5 mg、241 mg、241.5 mg、242 mg、242.5 mg、243 mg、243.5 mg、244 mg、244.5 mg、245 mg、245.5 mg、246 mg、246.5 mg、247 mg、247.5 mg、248 mg、248.5 mg、249 mg、249.5 mg、250 mg、250.5 mg、251 mg、251.5 mg、252 mg、252.5 mg、253 mg、253.5 mg、254 mg、254.5 mg、255 mg、255.5 mg、256 mg、256.5 mg、257 mg、257.5 mg、258 mg、258.5 mg、259 mg、259.5 mg、260 mg、260.5 mg、261 mg、261.5 mg、262 mg、262.5 mg、263 mg、263.5 mg、264 mg、264.5 mg、265 mg、265.5 mg、266 mg、266.5 mg、267 mg、267.5 mg、268 mg、268.5 mg、269 mg、269.5 mg、270 mg、270.5 mg、271 mg、271.5 mg、272 mg、272.5 mg、273 mg、273.5 mg、274 mg、274.5 mg、275 mg、275.5 mg、276 mg、276.5 mg、277 mg、277.5 mg、278 mg、278.5 mg、279 mg、279.5 mg、280 mg、280.5 mg、281 mg、281.5 mg、282 mg、282.5 mg、283 mg、283.5 mg、284 mg、284.5 mg、285 mg、285.5 mg、286 mg、286.5 mg、287 mg、287.5 mg、288 mg、288.5 mg、289 mg、289.5 mg、290 mg、290.5 mg、291 mg、291.5 mg、292 mg、292.5 mg、293 mg、293.5 mg、294 mg、294.5 mg、295 mg、或約295.5 mg、或於其間之任何量。於某些實施例中，於步驟(x)中自摻合機之各位置取得之樣品可為約197.0 mg。於某些實施例中，可進行將經摻合材料取樣之步驟(x)使得所有個別分析係於平均值±10% (絕對)內且RSD%及NMT為約5%。
於某些實施例中，式(I)化合物可為根據本文中所揭示之方法製造之錠劑醫藥組合物之約1重量%至約99.99重量%，例如，約1%至約10%、約1%至約20%、約1%至約30%、約1%至約40%、約1%至約50%、約1%至約60%、約1%至約70%、約1%至約80%、約1%至約90%、約1%至約99%、約1%至約99.99%、約10%至約20%、約10%至約30%、約10%至約40%、約10%至約50%、約10%至約60%、約10%至約70%、約10%至約80%、約10%至約90%、約10%至約99%、約10%至約99.99%、約20%至約30%、約20%至約40%、約20%至約50%、約20%至約60%、約20%至約70%、約20%至約80%、約20%至約90%、約20%至約99%、約20%至約99.99%、約30%至約40%、約30%至約50%、約30%至約60%、約30%至約70%、約30%至約80%、約30%至約90%、約30%至約99%、約30%至約99.99%、約40%至約50%、約40%至約60%、約40%至約70%、約40%至約80%、約40%至約90%、約40%至約99%、約40%至約99.99%、約50%至約60%、約50%至約70%、約50%至約80%、約50%至約90%、約50%至約99%、約50%至約99.99%、約60%至約70%、約60%至約80%、約60%至約90%、約60%至約99%、約60%至約99.99%、約70%至約80%、約70%至約90%、約70%至約99%、約70%至約99.99%、約80%至約90%、約80%至約99%、約80%至約99.99%、約90%至約99%、約90%至約99.99%、或約99%至約99.99%。
於某些實施例中，根據本文中所揭示之方法製造之錠劑醫藥組合物之乾重量可為約0.1 mg至約400 mg，例如，約0.1 mg、0.2 mg、0.3 mg、0.4 mg、0.5 mg、0.6 mg、0.7 mg、0.8 mg、0.9 mg、1 mg、1.1 mg、1.2 mg、1.3 mg、1.4 mg、1.5 mg、1.6 mg、1.7 mg、1.8 mg、1.9 mg、2 mg、2.1 mg、2.2 mg、2.3 mg、2.4 mg、2.5 mg、2.6 mg、2.7 mg、2.8 mg、2.9 mg、3 mg、3.1 mg、3.2 mg、3.3 mg、3.4 mg、3.5 mg、3.6 mg、3.7 mg、3.8 mg、3.9 mg、4 mg、4.1 mg、4.2 mg、4.3 mg、4.4 mg、4.5 mg、4.6 mg、4.7 mg、4.8 mg、4.9 mg、5 mg、5.1 mg、5.2 mg、5.3 mg、5.4 mg、5.5 mg、5.6 mg、5.7 mg、5.8 mg、5.9 mg、6 mg、6.1 mg、6.2 mg、6.3 mg、6.4 mg、6.5 mg、6.6 mg、6.7 mg、6.8 mg、6.9 mg、7 mg、7.1 mg、7.2 mg、7.3 mg、7.4 mg、7.5 mg、7.6 mg、7.7 mg、7.8 mg、7.9 mg、8 mg、8.1 mg、8.2 mg、8.3 mg、8.4 mg、8.5 mg、8.6 mg、8.7 mg、8.8 mg、8.9 mg、9 mg、9.1 mg、9.2 mg、9.3 mg、9.4 mg、9.5 mg、9.6 mg、9.7 mg、9.8 mg、9.9 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、16 mg、17 mg、18 mg、19 mg、20 mg、21 mg、22 mg、23 mg、24 mg、25 mg、26 mg、27 mg、28 mg、29 mg、30 mg、31 mg、32 mg、33 mg、34 mg、35 mg、36 mg、37 mg、38 mg、39 mg、40 mg、41 mg、42 mg、43 mg、44 mg、45 mg、46 mg、47 mg、48 mg、49 mg、50 mg、51 mg、52 mg、53 mg、54 mg、55 mg、56 mg、57 mg、58 mg、59 mg、60 mg、61 mg、62 mg、63 mg、64 mg、65 mg、66 mg、67 mg、68 mg、69 mg、70 mg、71 mg、72 mg、73 mg、74 mg、75 mg、76 mg、77 mg、78 mg、79 mg、80 mg、81 mg、82 mg、83 mg、84 mg、85 mg、86 mg、87 mg、88 mg、89 mg、90 mg、91 mg、92 mg、93 mg、94 mg、95 mg、96 mg、97 mg、98 mg、99 mg、100 mg、102 mg、104 mg、106 mg、108 mg、110 mg、112 mg、114 mg、116 mg、118 mg、120 mg、122 mg、124 mg、126 mg、128 mg、130 mg、132 mg、134 mg、136 mg、138 mg、140 mg、142 mg、144 mg、146 mg、148 mg、150 mg、152 mg、154 mg、156 mg、158 mg、160 mg、162 mg、164 mg、166 mg、168 mg、170 mg、172 mg、174 mg、176 mg、178 mg、180 mg、182 mg、184 mg、186 mg、188 mg、190 mg、192 mg、194 mg、196 mg、198 mg、200 mg、202 mg、204 mg、206 mg、208 mg、210 mg、212 mg、214 mg、216 mg、218 mg、220 mg、222 mg、224 mg、226 mg、228 mg、230 mg、232 mg、234 mg、236 mg、238 mg、240 mg、242 mg、244 mg、246 mg、248 mg、250 mg、252 mg、254 mg、256 mg、258 mg、260 mg、262 mg、264 mg、266 mg、268 mg、270 mg、272 mg、274 mg、276 mg、278 mg、280 mg、282 mg、284 mg、286 mg、288 mg、290 mg、292 mg、294 mg、296 mg、298 mg、300 mg、302 mg、304 mg、306 mg、308 mg、310 mg、312 mg、314 mg、316 mg、318 mg、320 mg、322 mg、324 mg、326 mg、328 mg、330 mg、332 mg、334 mg、336 mg、338 mg、340 mg、342 mg、344 mg、346 mg、348 mg、350 mg、352 mg、354 mg、356 mg、358 mg、360 mg、362 mg、364 mg、366 mg、368 mg、370 mg、372 mg、374 mg、376 mg、378 mg、380 mg、382 mg、384 mg、386 mg、388 mg、390 mg、392 mg、394 mg、396 mg、398 mg、或約400 mg、或於其間之任何量。於某些實施例中，根據本文中所揭示之方法製造之錠劑醫藥組合物之乾重量可為約100 mg。
於製造錠劑醫藥組合物之方法之某些實施例中，該分散聚合物可選自包括以下之群：羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基甲基纖維素-乙酸酯琥珀酸酯(HPMC-AS或HPMCAS)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素乙酸酯、羥乙基乙基纖維素、聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇、聚乙二醇聚丙二醇共聚物、聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)、聚乙烯聚乙烯醇共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、及其衍生物或組合。於某些實施例中，該分散聚合物為HPMC-AS。於某些實施例中，該分散聚合物為HPMC。於某些實施例中，該分散聚合物為PVP。
於一些實施例中，該分散聚合物可為特定等級之HPMC-AS。於一些實施例中，該分散聚合物為HPMC-AS，L。於一些實施例中，該分散聚合物為HPMC-AS，M。於一些實施例中，該分散聚合物為HPMC-AS，H。於一些實施例中，該分散聚合物為PVP。於一些實施例中，該PVP具有約7000道爾頓(Dalton)至約11000道爾頓之分子量。
於某些實施例中，該式(I)化合物具有以下結構： ，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於某些實施例中，該式(I)化合物具有以下結構： ，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體，其經調配成錠劑醫藥組合物。 化合物 1 之多晶型物
本文中提供化合物1之新穎獨特多晶型物。本文中將此多晶型物描述為「形式C」。發現此多晶型物容易自實例部分中提供之各種方法製備。形式C為具有高熱力學穩定性之結晶固體，使得其非常適用於化合物1之醫藥調配物。
本文中提供具有X-射線粉末繞射圖之化合物1之多晶型物，該X-射線粉末繞射圖顯示在許多°2θ處之多個峰，包含在約6.7、9.3、14.1、17.2、23.5、27.1及/或29.0處之限制。除非另有指定，否則本申請案中之XRPD峰值係指使用銅源利用1.5406埃之波長獲得之彼等。
於一個態樣中，本文中提供具有以下結構之式(I)化合物之多晶型物 其中該式(I)化合物展示具有以在6.7、9.3、14.1、17.2、23.5、27.1及/或29.0處之° 2θ (+/- 0.5° 2θ)表示之至少三個特徵峰的x-射線粉末繞射圖。於一些實施例中，該多晶型物展示具有以在6.7、9.3、14.1、17.2、23.5、27.1及/或29.0處之° 2θ (+/- 0.5° 2θ)表示之至少四個特徵峰的x-射線粉末繞射圖。於一些實施例中，該多晶型物展示具有以在6.7、9.3、14.1、17.2、23.5、27.1及/或29.0處之° 2θ (+/- 0.5° 2θ)表示之至少五個特徵峰的x-射線粉末繞射圖。於一些實施例中，該多晶型物展示具有以在6.7、9.3、14.1、17.2、23.5、27.1及/或29.0處之° 2θ (+/- 0.5° 2θ)表示之至少六個特徵峰的x-射線粉末繞射圖。於一些實施例中，該多晶型物展示具有以在6.7、9.3、14.1、17.2、23.5、27.1及/或29.0處之° 2θ (+/- 0.5° 2θ)表示之特徵峰的x-射線粉末繞射圖。
於一個態樣中，本文中提供具有以下結構之式(I)化合物之多晶型物 其中該多晶型物展示具有以在6.7、9.3、14.1、17.2、23.5、27.1及/或29.0處之° 2θ (+/- 1.0° 2θ)表示之至少三個特徵峰的x-射線粉末繞射圖。於一些實施例中，該多晶型物展示具有以在6.7、9.3、14.1、17.2、23.5、27.1及/或29.0處之° 2θ (+/- 1.0° 2θ)表示之至少四個特徵峰的x-射線粉末繞射圖。於一些實施例中，該多晶型物展示具有以在6.7、9.3、14.1、17.2、23.5、27.1及/或29.0處之° 2θ (+/- 1.0° 2θ)表示之至少五個特徵峰的x-射線粉末繞射圖。於一些實施例中，該多晶型物展示具有以在6.7、9.3、14.1、17.2、23.5、27.1及/或29.0處之° 2θ (+/- 1.0° 2θ)表示之至少六個特徵峰的x-射線粉末繞射圖。於一些實施例中，該多晶型物展示具有以在6.7、9.3、14.1、17.2、23.5、27.1及/或29.0處之° 2θ (+/- 1.0° 2θ)表示之特徵峰的x-射線粉末繞射圖。
於一個態樣中，本文中提供具有以下結構之式(I)化合物之多晶型物 其中該多晶型物展示具有以在6.7、9.3、14.1、17.2、23.5、27.1及/或29.0處之° 2θ (+/- 0.2° 2θ)表示之至少三個特徵峰的x-射線粉末繞射圖。於一些實施例中，該多晶型物展示具有以在6.7、9.3、14.1、17.2、23.5、27.1及/或29.0處之° 2θ (+/- 0.2° 2θ)表示之至少四個特徵峰的x-射線粉末繞射圖。於一些實施例中，該多晶型物展示具有以在6.7、9.3、14.1、17.2、23.5、27.1及/或29.0處之° 2θ (+/- 0.2° 2θ)表示之至少五個特徵峰的x-射線粉末繞射圖。於一些實施例中，該多晶型物展示具有以在6.7、9.3、14.1、17.2、23.5、27.1及/或29.0處之° 2θ (+/- 0.2° 2θ)表示之至少六個特徵峰的x-射線粉末繞射圖。於一些實施例中，該多晶型物展示具有以在6.7、9.3、14.1、17.2、23.5、27.1及/或29.0處之° 2θ (+/- 0.2° 2θ)表示之特徵峰的x-射線粉末繞射圖。
於一些實施例中，該多晶型物展示包含以在6.7、9.3及14.1處之° 2θ (+/- 0.2° 2θ)表示之特徵峰的x-射線粉末繞射圖。於一些實施例中，該多晶型物展示包含以在6.7、9.3及17.2處之° 2θ (+/- 0.2° 2θ)表示之特徵峰的x-射線粉末繞射圖。於一些實施例中，該多晶型物展示包含以在6.7、9.3及23.5處之° 2θ (+/- 0.2° 2θ)表示之特徵峰的x-射線粉末繞射圖。於一些實施例中，該多晶型物展示包含以在6.7、9.3及27.1處之° 2θ (+/- 0.2° 2θ)表示之特徵峰的x-射線粉末繞射圖。於一些實施例中，該多晶型物展示包含以在6.7、9.3及29.0處之° 2θ (+/- 0.2° 2θ)表示之特徵峰的x-射線粉末繞射圖。
於一些實施例中，該多晶型物展示包含以在6.7、14.1及17.2處之° 2θ (+/- 0.2° 2θ)表示之特徵峰的x-射線粉末繞射圖。於一些實施例中，該多晶型物展示包含以在6.7、14.1及23.5處之° 2θ (+/- 0.2° 2θ)表示之特徵峰的x-射線粉末繞射圖。於一些實施例中，該多晶型物展示包含以在6.7、14.1及27.1處之° 2θ (+/- 0.2° 2θ)表示之特徵峰的x-射線粉末繞射圖。於一些實施例中，該多晶型物展示包含以在6.7、14.1及29.0處之° 2θ (+/- 0.2° 2θ)表示之特徵峰的x-射線粉末繞射圖。
於一些實施例中，該多晶型物展示包含以在9.3、14.1及17.2處之° 2θ (+/- 0.2° 2θ)表示之特徵峰的x-射線粉末繞射圖。於一些實施例中，該多晶型物展示包含以在9.3、14.1及23.5處之° 2θ (+/- 0.2° 2θ)表示之特徵峰的x-射線粉末繞射圖。於一些實施例中，該多晶型物展示包含以在9.3、14.1及27.1處之° 2θ (+/- 0.2° 2θ)表示之特徵峰的x-射線粉末繞射圖。於一些實施例中，該多晶型物展示包含以在9.3、14.1及29.0處之° 2θ (+/- 0.2° 2θ)表示之特徵峰的x-射線粉末繞射圖。
於一些實施例中，該多晶型物展示包含以在14.1、17.2及23.5處之° 2θ (+/- 0.2° 2θ)表示之特徵峰的x-射線粉末繞射圖。於一些實施例中，該XRPD圖進一步包含在29.0 (+/- 0.2° 2θ)處之峰。於一些實施例中，該XRPD圖進一步包含在27.1 (+/- 0.2° 2θ)處之峰。於一些實施例中，該XRPD圖進一步包含在9.3 (+/- 0.2° 2θ)處之峰。於一些實施例中，該XRPD圖進一步包含在6.7 (+/- 0.2° 2θ)處之峰。
於一些實施例中，該多晶型物展示包含以在9.3、17.2、23.5及27.1處之° 2θ (+/- 0.2° 2θ)表示之特徵峰的x-射線粉末繞射圖。於一些實施例中，該XRPD圖進一步包含在14.1 (+/- 0.2° 2θ)處之峰。於一些實施例中，該XRPD圖進一步包含在29.0 (+/- 0.2° 2θ)處之峰。於一些實施例中，該XRPD圖進一步包含在6.7 (+/- 0.2° 2θ)處之峰。
於一些實施例中，該多晶型物展示包含以在6.7、9.3、17.2及23.5處之° 2θ (+/- 0.2° 2θ)表示之特徵峰的x-射線粉末繞射圖。於一些實施例中，該XRPD圖進一步包含在14.1 (+/- 0.2° 2θ)處之峰。於一些實施例中，該XRPD圖進一步包含在29.0 (+/- 0.2° 2θ)處之峰。於一些實施例中，該XRPD圖進一步包含在27.1 (+/- 0.2° 2θ)處之峰。
於一些實施例中，該多晶型物展示包含以在6.7、9.3、17.2、23.5及27.1處之° 2θ (+/- 0.2° 2θ)表示之特徵峰的x-射線粉末繞射圖。於一些實施例中，該XRPD圖進一步包含在14.1 (+/- 0.2° 2θ)處之峰。於一些實施例中，該XRPD圖進一步包含在29.0 (+/- 0.2° 2θ)處之峰。
於一些實施例中，該多晶型物展示包含以在6.7、9.3、17.2、23.5及27.1處之° 2θ (+/- 0.5° 2θ)表示之特徵峰的x-射線粉末繞射圖。於一些實施例中，該XRPD圖進一步包含在14.1 (+/- 0.5° 2θ)處之峰。於一些實施例中，該XRPD圖進一步包含在29.0 (+/- 0.5° 2θ)處之峰。
於一些實施例中，該多晶型物展示在約228℃之吸熱之示差掃描量熱法(DSC)。 給藥方法及治療方案
如本文中所述之包含式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、結晶、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體及至少一種賦形劑之錠劑醫藥組合物之劑量取決於患者之狀況，即，疾病之階段、一般健康狀態、年齡及其他因素變化。
醫藥組合物係以適於待治療(或預防)之疾病之方式投與。投與之適宜劑量及適宜持續時間及頻率將藉由此等因素，如患者之狀況、患者之疾病之類型及嚴重度、活性成分之特定形式、及投與方法決定。一般而言，適宜劑量及治療方案以足以提供治療及/或預防效益(例如，改善之臨床結果)或減輕症狀嚴重度之量提供該(等)組合物。最佳劑量一般使用實驗模型及/或臨床試驗測定。最佳劑量取決於患者之身體質量、體重或血容積。
於一個實施例中，本文中所述之錠劑醫藥組合物係用於製備用於治療哺乳動物之疾病或病狀之藥劑，該哺乳動物將自投與所揭示之錠劑醫藥組合物中之任一者受益。治療需要此治療之哺乳動物之本文中所述之疾病或病狀中之任一者的方法涉及以治療上有效量向該哺乳動物投與包含至少一種本文中所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、活性代謝物、前藥或醫藥上可接受之溶劑合物之醫藥組合物。
於某些實施例中，投與含有本文中所述之該(等)化合物之組合物用於預防性及/或治療性治療。於某些治療性應用中，以足以治癒或至少部分阻止疾病或病狀之症狀中之至少一者之量向已患有該疾病或病狀之患者投與該等組合物。用於此用途之有效量取決於疾病或病狀之嚴重度及原因、先前療法、患者之健康狀態、體重及對藥物之反應、及治療醫師之判斷。治療上有效量視情況藉由包括(但不限於)劑量遞增及/或劑量範圍臨床試驗之方法確定。
於預防性應用中，向疑似或原本具有特定疾病、病症或病狀之風險之患者投與含有本文中所述化合物之組合物。此量經定義為「預防上有效量或劑量」。於此用途中，精確量亦取決於患者之健康狀態、體重及類似者。當於患者中使用時，用於此用途之有效量將取決於疾病、病症或病狀之嚴重度及原因、先前療法、患者之健康狀態及對藥物之反應、及治療醫師之判斷。於一個態樣中，預防性治療包括向哺乳動物投與包含本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物以預防疾病或病狀之症狀之返回，其中該哺乳動物先前經歷正在治療之疾病之至少一種症狀且目前有所緩解。
於患者之狀況不改善之某些實施例中，在醫生之裁量後，長期進行化合物之投與，即，持續延長之時間段(包含患者之整個生命持續時間)以改善或以其他方式控制或限制患者之疾病或病狀之症狀。
於本發明之另一態樣中，本文中揭示治療眼病之方法。該方法包括向有需要個體投與治療上有效量之本文中所揭示之錠劑醫藥組合物。於某些實施例中，錠劑醫藥組合物可經口投與。於某些實施例中，該錠劑醫藥組合物可包含本文中所揭示之式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、結晶、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體及至少一種賦形劑。
於本發明之另一態樣中，本文中揭示一種降低個體中之RBP4之血清濃度之方法。該方法包括向該個體投與本文中所揭示之錠劑醫藥組合物。於實施例中，該錠劑醫藥組合物可包含治療上有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、結晶、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體及至少一種賦形劑。於某些實施例中，該錠劑醫藥組合物可包含治療上有效量之具有以下結構之化合物 ，或其醫藥上可接受之鹽、結晶、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體及至少一種賦形劑。
於某些實施例中，該眼病可為藉由視網膜中之過量脂褐質累積表徵之疾病。於某些實施例中，以過量脂褐質累積表徵之疾病可為年齡相關黃斑部病變、乾躁(萎縮性)年齡相關黃斑部病變、青少年黃斑部病變(斯特格氏病)、貝斯特氏病、成人卵黃樣黃斑病變、地圖樣萎縮、類斯特格氏黃斑營養不良、糖尿病性視網膜病變或ABCA4基因相關聯之視網膜病。
於某些實施例中，本文中所揭示之錠劑醫藥組合物之治療上有效量可包含約0.1 mg至約400 mg式(I)化合物，例如，約0.1 mg、0.2 mg、0.3 mg、0.4 mg、0.5 mg、0.6 mg、0.7 mg、0.8 mg、0.9 mg、1 mg、1.1 mg、1.2 mg、1.3 mg、1.4 mg、1.5 mg、1.6 mg、1.7 mg、1.8 mg、1.9 mg、2 mg、2.1 mg、2.2 mg、2.3 mg、2.4 mg、2.5 mg、2.6 mg、2.7 mg、2.8 mg、2.9 mg、3 mg、3.1 mg、3.2 mg、3.3 mg、3.4 mg、3.5 mg、3.6 mg、3.7 mg、3.8 mg、3.9 mg、4 mg、4.1 mg、4.2 mg、4.3 mg、4.4 mg、4.5 mg、4.6 mg、4.7 mg、4.8 mg、4.9 mg、5 mg、5.1 mg、5.2 mg、5.3 mg、5.4 mg、5.5 mg、5.6 mg、5.7 mg、5.8 mg、5.9 mg、6 mg、6.1 mg、6.2 mg、6.3 mg、6.4 mg、6.5 mg、6.6 mg、6.7 mg、6.8 mg、6.9 mg、7 mg、7.1 mg、7.2 mg、7.3 mg、7.4 mg、7.5 mg、7.6 mg、7.7 mg、7.8 mg、7.9 mg、8 mg、8.1 mg、8.2 mg、8.3 mg、8.4 mg、8.5 mg、8.6 mg、8.7 mg、8.8 mg、8.9 mg、9 mg、9.1 mg、9.2 mg、9.3 mg、9.4 mg、9.5 mg、9.6 mg、9.7 mg、9.8 mg、9.9 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、16 mg、17 mg、18 mg、19 mg、20 mg、21 mg、22 mg、23 mg、24 mg、25 mg、26 mg、27 mg、28 mg、29 mg、30 mg、31 mg、32 mg、33 mg、34 mg、35 mg、36 mg、37 mg、38 mg、39 mg、40 mg、41 mg、42 mg、43 mg、44 mg、45 mg、46 mg、47 mg、48 mg、49 mg、50 mg、51 mg、52 mg、53 mg、54 mg、55 mg、56 mg、57 mg、58 mg、59 mg、60 mg、61 mg、62 mg、63 mg、64 mg、65 mg、66 mg、67 mg、68 mg、69 mg、70 mg、71 mg、72 mg、73 mg、74 mg、75 mg、76 mg、77 mg、78 mg、79 mg、80 mg、81 mg、82 mg、83 mg、84 mg、85 mg、86 mg、87 mg、88 mg、89 mg、90 mg、91 mg、92 mg、93 mg、94 mg、95 mg、96 mg、97 mg、98 mg、99 mg、100 mg、102 mg、104 mg、106 mg、108 mg、110 mg、112 mg、114 mg、116 mg、118 mg、120 mg、122 mg、124 mg、126 mg、128 mg、130 mg、132 mg、134 mg、136 mg、138 mg、140 mg、142 mg、144 mg、146 mg、148 mg、150 mg、152 mg、154 mg、156 mg、158 mg、160 mg、162 mg、164 mg、166 mg、168 mg、170 mg、172 mg、174 mg、176 mg、178 mg、180 mg、182 mg、184 mg、186 mg、188 mg、190 mg、192 mg、194 mg、196 mg、198 mg、200 mg、202 mg、204 mg、206 mg、208 mg、210 mg、212 mg、214 mg、216 mg、218 mg、220 mg、222 mg、224 mg、226 mg、228 mg、230 mg、232 mg、234 mg、236 mg、238 mg、240 mg、242 mg、244 mg、246 mg、248 mg、250 mg、252 mg、254 mg、256 mg、258 mg、260 mg、262 mg、264 mg、266 mg、268 mg、270 mg、272 mg、274 mg、276 mg、278 mg、280 mg、282 mg、284 mg、286 mg、288 mg、290 mg、292 mg、294 mg、296 mg、298 mg、300 mg、302 mg、304 mg、306 mg、308 mg、310 mg、312 mg、314 mg、316 mg、318 mg、320 mg、322 mg、324 mg、326 mg、328 mg、330 mg、332 mg、334 mg、336 mg、338 mg、340 mg、342 mg、344 mg、346 mg、348 mg、350 mg、352 mg、354 mg、356 mg、358 mg、360 mg、362 mg、364 mg、366 mg、368 mg、370 mg、372 mg、374 mg、376 mg、378 mg、380 mg、382 mg、384 mg、386 mg、388 mg、390 mg、392 mg、394 mg、396 mg、398 mg、或約400 mg、或於其間之任何量。
於某些實施例中，本文中所揭示之錠劑醫藥組合物之治療上有效量可包含約0.1 mg至約400 mg式(I)化合物，例如，約0.1至約0.5 mg、約0.1至約1 mg、約0.1至約5 mg、約0.1至約10 mg、約0.1至約25 mg、約0.1至約50 mg、約0.1至約100 mg、約0.1至約200 mg、約0.1至約400 mg、約0.5至約1 mg、約0.5至約5 mg、約0.5至約10 mg、約0.5至約25 mg、約0.5至約50 mg、約0.5至約100 mg、約0.5至約200 mg、約0.5至約400 mg、約1至約5 mg、約1至約10 mg、約1至約25 mg、約1至約50 mg、約1至約100 mg、約1至約200 mg、約1至約400 mg、約5至約10 mg、約5至約25 mg、約5至約50 mg、約5至約100 mg、約5至約200 mg、約5至約400 mg、約10至約25 mg、約10至約50 mg、約10至約100 mg、約10至約200 mg、約10至約400 mg、約25至約50 mg、約25至約100 mg、約25至約200 mg、約25至約400 mg、約50至約100 mg、約50至約200 mg、約50至約400 mg、約100至約200 mg、約100至約400 mg、或約200至約400 mg。於實施例中，本文中所揭示之錠劑醫藥組合物之治療上有效量可包含約0.1 mg、約0.5 mg、約1 mg、約5 mg、約10 mg、約25 mg、約50 mg、約100 mg、約200 mg、或約400 mg之式(I)化合物。
錠劑醫藥組合物之口服劑量範圍可自約1.0 mg至約1000 mg，每天一至四次，或更多。於某些實施例中，本文中所揭示之錠劑醫藥組合物可每日一次、兩次、三次或四次投與。於某些實施例中，本文中所揭示之錠劑醫藥組合物可每日、每隔一天、每隔一天每週3次、每2週、每3週、每4週、每5週、每3天、每4天、每5天、每6天、每週、每2週、每週3次、每週4次、每週5次、每週6次、每月一次、每月兩次、每月3次、每2個月一次、每3個月一次、每4個月一次、每5個月一次或每6個月一次投與。
於實施例中，本文中所揭示之錠劑醫藥組合物之投與可為每日一次、兩次、三次、四次或更多次持續一天至若干天、幾週、幾個月及甚至幾年之時程，及甚至可持續患者之生命。於實施例中，說明性給藥方案可持續至少約30分鐘、1小時、2小時、4小時、8小時、16小時、1天、1週、約1至4週、約1至8週、1至12週、1至16週、1至20週、1至24週、1至36週、1至48週、1至52週、1至60週、1至72週、1至84週、1至96週、1週至1年、1週至2年、1週至3年、1週至4年、1週至5年、或更長之時間。於實施例中，劑量可持續至少約1、2、4、6、8、12、24、36、48、60、72、84或96週之時間。於實施例中，劑量可持續約12、24、36、48、60、72、84或96週之時間。於實施例中，劑量可持續至少約1年、2年、3年、4年或5年之時間。於實施例中，劑量可持續約1年、2年、3年、4年或5年之時間。於某些實施例中，利用本文中所揭示之方法治療之個體之血清RBP4濃度可於治療後降低至低於1 mM。
一般而言，然而，針對成人治療採用之劑量通常於0.01 mg至5000 mg/天之範圍內。於某些實施例中，口服劑量範圍自約0.1 mg至約20 mg/天。於某些實施例中，口服劑量範圍自約0.5 mg至約50 mg/天。於某些實施例中，口服劑量範圍自約1 mg至約10 mg/天。於一個態樣中，針對成人治療採用之劑量為約1 mg至約1000 mg/天。於一個實施例中，所需劑量以同時或以適宜間隔投與之單劑量或分開劑量(例如，以兩個、三個、四個或更多個子劑量/天)方便地呈現。
於一些實施例中，以約0.1 mg、約0.5 mg、約1 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約105 mg、約110 mg、約115 mg、約120 mg、約125 mg、約130 mg、約135 mg、約140 mg、約145 mg、約150 mg、約155 mg、約160 mg、約165 mg、約170 mg、約175 mg、約180 mg、約185 mg、約190 mg、約195 mg、約200 mg、約225 mg、約240 mg、約250 mg、約275 mg、約300 mg、約325 mg、約350 mg、約375 mg、約400 mg、約425 mg、約450 mg、約475 mg、或約500 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以約0.1 mg、約0.5 mg、約1 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg或約20 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至多約0.1 mg、至多約0.5 mg、至多約1 mg、至多約5 mg、至多約10 mg、至多約15 mg、至多約20 mg、至多約25 mg、至多約30 mg、至多約35 mg、至多約40 mg、至多約45 mg、至多約50 mg、至多約55 mg、至多約60 mg、至多約65 mg、至多約70 mg、至多約75 mg、至多約80 mg、至多約85 mg、至多約90 mg、至多約95 mg、至多約100 mg、至多約105 mg、至多約110 mg、至多約115 mg、至多約120 mg、至多約125 mg、至多約130 mg、至多約135 mg、至多約140 mg、至多約145 mg、至多約150 mg、至多約155 mg、至多約160 mg、至多約165 mg、至多約170 mg、至多約175 mg、至多約180 mg、至多約185 mg、至多約190 mg、至多約195 mg、至多約200 mg、至多約225 mg、至多約240 mg、至多約250 mg、至多約275 mg、至多約300 mg、至多約325 mg、至多約350 mg、至多約375 mg、至多約400 mg、至多約425 mg、至多約450 mg、至多約475 mg、或至多約500 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至多約0.1 mg、至多約0.5 mg、至多約1 mg、至多約5 mg、至多約10 mg、至多約15 mg或至多約20 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至少0.1 mg、至少0.5 mg、至少1 mg、至少5 mg、至少10 mg、至少15 mg、至少20 mg、至少25 mg、至少30 mg、至少35 mg、至少40 mg、至少45 mg、至少50 mg、至少55 mg、至少60 mg、至少65 mg、至少70 mg、至少75 mg、至少80 mg、至少85 mg、至少90 mg、至少95 mg、至少100 mg、至少105 mg、至少110 mg、至少115 mg、至少120 mg、至少125 mg、至少130 mg、至少135 mg、至少140 mg、至少145 mg、至少150 mg、至少155 mg、至少160 mg、至少165 mg、至少170 mg、至少175 mg、至少180 mg、至少185 mg、至少190 mg、至少195 mg、至少200 mg、至少225 mg、至少240 mg、至少250 mg、至少275 mg、至少300 mg、至少325 mg、至少350 mg、至少375 mg、至少400 mg、至少425 mg、至少450 mg、至少475 mg、或至少500 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至少0.1 mg、至少0.5 mg、至少1 mg、至少5 mg、至少10 mg、至少15 mg、至少20 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。
於一些實施例中，以約0.1 mg、約0.5 mg、約1 mg、約5 mg、約10 mg、約25 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、或約400 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以約0.1 mg、約0.5 mg、約1 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、或約20 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至多0.1 mg、至多0.5 mg、至多1 mg、至多5 mg、至多10 mg、至多25 mg、至多50 mg、至多100 mg、或至多200 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至少0.1 mg、至少0.5 mg、至少1 mg、至少5 mg、至少10 mg、至少25 mg、至少50 mg、至少100 mg、或至少200 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。
於一些實施例中，以約0.1 mg/天、約0.5 mg/天、約1 mg/天、約5 mg/天、約10 mg/天、約15 mg/天、約20 mg/天、約25 mg/天、約50 mg/天、約75 mg/天、約100 mg/天、約150 mg/天、約200 mg/天、或約400 mg/天之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以約0.1 mg/天、約0.5 mg/天、約1 mg/天、約5 mg/天、約10 mg/天、約25 mg/天、或約50 mg/天之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至多0.1 mg/天、至多0.5 mg/天、至多1 mg/天、至多5 mg/天、至多10 mg/天、至多25 mg/天、至多50 mg/天、至多100 mg/天、或至多200 mg/天之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至少0.1 mg/天、至少0.5 mg/天、至少1 mg/天、至少5 mg/天、至少10 mg/天、至少25 mg/天、至少50 mg/天、至少100 mg/天、或至少200 mg/天之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。
於一些實施例中，以約1 mg至約20 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以約1 mg至約10 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以約0.1 mg至約20 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以約0.5 mg至約50 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以約0.1 mg至約10 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以約0.1 mg至約100 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以約1 mg至約500 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。
於一些實施例中，以至多400 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至多200 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至多150 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至多100 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至多75 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至多50 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至多25 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至多10 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至多5 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至多1 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至多0.5 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至多0.1 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。
於一些實施例中，以至多400 mg/天之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至多200 mg/天之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至多150 mg/天之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至多100 mg/天之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至多75 mg/天之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至多50 mg/天之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至多25 mg/天之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至多10 mg/天之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至多5 mg/天之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至多1 mg/天之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至多0.5 mg/天之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至多0.1 mg/天之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。
於一些實施例中，以約400 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以約200 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以約150 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以約100 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以約75 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以約50 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以約25 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以約10 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以約5 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以約1 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以約0.5 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以約0.1 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。
於一些實施例中，以約400 mg/天之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以約200 mg/天之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以約150 mg/天之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以約100 mg/天之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以約75 mg/天之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以約50 mg/天之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以約25 mg/天之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以約10 mg/天之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以約5 mg/天之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以約1 mg/天之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以約0.5 mg/天之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以約0.1 mg/天之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。
於一些實施例中，以至少約400 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至少約200 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至少約150 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至少約100 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至少約75 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至少約50 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至少約25 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至少約10 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至少約5 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至少約1 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至少約0.5 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至少約0.1 mg之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。
於一些實施例中，以至少約400 mg/天之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至少約200 mg/天之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至少約150 mg/天之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至少約100 mg/天之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至少約75 mg/天之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至少約50 mg/天之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至少約25 mg/天之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至少約10 mg/天之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至少約5 mg/天之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至少約1 mg/天之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至少約0.5 mg/天之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，以至少約0.1 mg/天之量向個體或患者投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。
於一個實施例中，適用於本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之每日劑量為約0.01至約50 mg/kg體重。於某些實施例中，每日劑量為約0.01至約25、約0.01至約1、約0.1至約5、約1至約10、約1至約5、約0.5至約5或約5至約50 mg/kg體重。於一些實施例中，劑型中之活性物之每日劑量或量低於或高於本文中所指定之範圍，基於關於個別治療方案之許多變量。於各種實施例中，每日劑量及單位劑量係取決於許多變量，包括(但不限於)所用化合物之活性、待治療之疾病或病狀、投與模式、個別個體之要求、正在治療之疾病或病狀之嚴重度及從業者之判斷更改。
一旦患者之病狀之改善發生，若必要，則投與維持劑量。隨後，於特定實施例中，將作為症狀函數之投與之劑量或頻率或二者降低至保持改善之疾病、病症或病狀之水平。然而，於某些實施例中，患者需要基於任何症狀之復發長期間歇治療。
此等治療方案之毒性及治療功效藉由標準醫藥程序於細胞培養物或實驗動物中測定，包括(但不限於) LD50及ED50之測定。在毒性與治療效應之間之劑量比率為治療指數及將其表示為LD50與ED50之間之比率。於某些實施例中，獲自細胞培養分析及動物研究之資料係用於調配用於哺乳動物(包括人類)之治療上有效每日劑量範圍及/或治療上有效單位劑量量。於一些實施例中，本文中所述化合物之每日劑量量位於包含具有最小毒性之ED50之循環濃度之範圍內。於某些實施例中，每日劑量範圍及/或單位劑量量於此範圍內變化，取決於所採用之劑型及所利用之投與途徑。
於以上提及之態樣中之任一者中，為另外實施例，其中本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽之有效量：(a)向哺乳動物全身投與；及/或(b)向哺乳動物經口投與；及/或(c)向哺乳動物經靜脈內投與；及/或(d)藉由注射向哺乳動物投與；及/或(e)向哺乳動物局部投與；及/或(f)向哺乳動物非全身或局部投與。於一些實施例中，向有需要個體經口或非經腸投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。如本文中所用，非經腸投與包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內、滑膜內、膀胱內及皮下投與。於一些實施例中，向有需要個體經口或經靜脈內投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，向有需要個體經口投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。於一些實施例中，向有需要個體經靜脈內投與式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。
錠劑調配物可導致式I)化合物之增加之全身暴露。於一些實例中，Cmax為至少20、30、40、50、60、70、80、90或至少100 ng/mL。於一些實例中，Cmax為20至150、20至200、20至100、20至75、50至300、50至200、50至150、50至250、75至200、75至300、100至200、100至300、100至250、100至150、150至300、150至250、或200至300 ng/mL 。於一些實例中，AUC 0-last為至少200、500、750、1000、1250、1500、1750、2000、2250、2500、2750、或至少3000 ng·h/mL。於一些實例中，AUC 0-last為200至3000、200至2000、200至1500、200至1000、200至750、200至500、500至3000、500至2500、500至2000、500至1000、750至3000、750至2000、1000至4000、1000至5000、1000至3000、1000至2500、1500至3000、1500至2500、2000至5000、2000至3000、或2000至4000 ng·h/mL。
於以上提及之態樣中之任一者中，為另外實施例，其包括有效量之化合物之單投與，其包含另外實施例，其中(i)每天一次投與化合物；或(ii)歷時一天之跨度向哺乳動物多次(例如，每日兩次、三次、四次或更多次)投與化合物。於一些實施例中，每日、每隔一天、每隔一天每週3次、每2週、每3週、每4週、每5週、每3天、每4天、每5天、每6天、每週、每2週、每週3次、每週4次、每週5次、每週6次、每月一次、每月兩次、每月3次、每2個月一次、每3個月一次、每4個月一次、每5個月一次或每6個月一次投與本文中所述之式(I)化合物。於一些實施例中，每日投與本文中所述之雜環RBP4抑制化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。
於以上提及之態樣中之任一者中，為另外實施例，其包括有效量之化合物之多次投與，其包含另外實施例，其中(i)連續或間隙投與化合物：以單劑量；(ii)多次投與之間之時間為每6小時；(iii)每8小時向哺乳動物投與化合物；(iv)每12小時向哺乳動物投與化合物；(v)每24小時向哺乳動物投與化合物。
於患者之狀態的確改善之某些實施例中，暫時減少或暫時停止正在投與之藥物之劑量持續某個時間長度(例如，「藥物假期」)。於特定實施例中，藥物假期之長度介於2天與1年之間，包括(僅舉例而言) 2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或超過28天。在藥物假期期間之劑量減少為(僅舉例而言) 10%至100%，包括(僅舉例而言) 10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%及100%。於另外或替代實施例中，該方法包括藥物假期，其中暫時停止化合物之投與或暫時減少正在投與之化合物之劑量；在藥物假期結束時，恢復化合物之給藥。於一個實施例中，藥物假期之長度自2天至7天變化。於一個實施例中，藥物假期之長度為7天。於一個實施例中，藥物假期之長度為14天。於一個實施例中，藥物假期之長度為28天。
於一些實施例中，式(I)化合物係呈醫藥組合物投與。於以上提及之態樣中之任一者中，為另外實施例，其中向個體投與呈醫藥組合物之式(I)化合物，該醫藥組合物包括包含式(I)化合物之錠劑醫藥組合物。於一些實施例中，以約0.1 mg、約0.5 mg、約1 mg、約5 mg、約10 mg、約25 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、或約400 mg之量向個體或患者投與呈醫藥組合物之式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體，該醫藥組合物包括包含式(I)化合物之錠劑醫藥組合物。於一些實施例中，以約0.1 mg、約0.5 mg、約1 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、或約20 mg之量向個體或患者投與呈醫藥組合物之式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體，該醫藥組合物包括包含式(I)化合物之錠劑醫藥組合物。於一些實施例中，以至多0.1 mg、至多0.5 mg、至多1 mg、至多5 mg、至多10 mg、至多25 mg、至多50 mg、至多100 mg、或至多200 mg之量向個體或患者投與作為醫藥組合物之部分之式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體，該醫藥組合物包括包含式(I)化合物之錠劑醫藥組合物。於一些實施例中，以至少0.1 mg、至少0.5 mg、至少1 mg、至少5 mg、至少10 mg、至少25 mg、至少50 mg、至少100 mg、或至少200 mg之量向個體或患者投與呈醫藥組合物之式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體，該醫藥組合物包括包含式(I)化合物之錠劑醫藥組合物。
於一些實施例中，以約0.1 mg之量向個體或患者投與呈醫藥組合物之式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體，該醫藥組合物包括包含式(I)化合物之錠劑醫藥組合物。於一些實施例中，以約0.5 mg之量向個體或患者投與呈醫藥組合物之式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體，該醫藥組合物包括包含式(I)化合物之錠劑醫藥組合物。於一些實施例中，以約1 mg之量向個體或患者投與呈醫藥組合物之式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體，該醫藥組合物包括包含式(I)化合物之錠劑醫藥組合物。於一些實施例中，以約5 mg之量向個體或患者投與呈醫藥組合物之式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體，該醫藥組合物包括包含式(I)化合物之錠劑醫藥組合物。於一些實施例中，以約10 mg之量向個體或患者投與呈醫藥組合物之式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體，該醫藥組合物包括包含式(I)化合物之錠劑醫藥組合物。於一些實施例中，以約15 mg之量向個體或患者投與呈醫藥組合物之式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體，該醫藥組合物包括包含式(I)化合物之錠劑醫藥組合物。於一些實施例中，以約20 mg之量向個體或患者投與呈醫藥組合物之式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體，該醫藥組合物包括包含式(I)化合物之錠劑醫藥組合物。
於一些實施例中，以約1 mg至約20 mg之量向個體或患者投與呈醫藥組合物之式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體，該醫藥組合物包括包含式(I)化合物之錠劑醫藥組合物。於一些實施例中，以約1 mg至約100 mg之量向個體或患者投與呈醫藥組合物之式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體，該醫藥組合物包括包含式(I)化合物之錠劑醫藥組合物。於一些實施例中，以約1 mg至約500 mg之量向個體或患者投與呈醫藥組合物之式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體，該醫藥組合物包括包含式(I)化合物之錠劑醫藥組合物。於一些實施例中，以約0.1 mg至約1000 mg之量向個體或患者投與呈醫藥組合物之式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體，該醫藥組合物包括包含式(I)化合物之錠劑醫藥組合物。於一些實施例中，以約0.1 mg至約20 mg之量向個體或患者投與呈醫藥組合物之式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體，該醫藥組合物包括包含式(I)化合物之錠劑醫藥組合物。 實例
下列實例係出於說明本發明之各種實施例之目的提供且不意欲以任何方式限制本發明。本發明實例連同本文中所述之方法目前代表較佳實施例，係示例性，且不意欲為對本發明之範圍之限制。其中變化及包含於如由申請專利範圍之範圍所定義之本發明之精神內之其他用途將對熟習此項技術者發生。 實例 1 ：膠囊及錠劑調配物中之化合物 I 之藥物動力學 (PK) 及藥效動力學 (PD)
此實例說明含API之膠囊調配物及五種類型之錠劑調配物中之化合物1於單次口服(PO)投與後於雄性食蟹獼猴中的藥物動力學(PK)及藥效動力學(PD)。於各劑量後長達24小時監測血漿中之化合物1 (試驗品)及視黃醇結合蛋白4 (RBP4)之濃度。
表 2列出所測試之式(I)化合物之資訊。 表 2. 所 測試化合物 1 之資訊
試驗品 批號 M.W. F.W. 式 純度 儲存條件
化合物1 a CR-C18031554- F19801M 456.42 456.42 C 21H 21F 5N 4O 2 97.22% RT
a針對含API之膠囊調配物，將化合物手工填充至0號中。 HPMC膠囊在試驗設施現場。RT：室溫。 表 3. 所測試化合物 1 錠劑調配物之資訊及對應批號
錠劑調配物 * 批號 儲存條件
3% CCNa (1) D-2010FP283501-02 RT
0.75% CCNa (2) D-2011FP283501-01 RT
0.75% CCNa + 6% HPC (3) D-2011FP283501-03 RT
0.75% CCNa + 10% HPMC (4) D-2011FP283501-04 RT
0.75% CCNa + 20% HPMC (5) D-2011FP283501-05 RT
RT：室溫；CCNa：交聯羧甲基纖維素鈉；HPC：羥丙基纖維素；HPMC：羥丙基甲基纖維素。 *除了表3中所列之成分外，表3中所列之五種錠劑調配物含有下列另外成分： (1)45.625% MCC，45.625% LMH，0.25% CSD，0.5%硬脂酸鎂，5%化合物1； (2)46.625% MCC，46.625% LMH，0.25% CSD，0.75%硬脂酸鎂，5%化合物1； (3)43.5% MCC，43.5% LMH，0.25% CSD，1.00%硬脂酸鎂，5%化合物1； (4)41.5% MCC，41.5% LMH，0.25% CSD，1.00%硬脂酸鎂，5%化合物1； (5)36.5% MCC，36.5% LMH，0.25% CSD，1.00%硬脂酸鎂，5%化合物1。所有以上百分比係基於錠劑調配物之重量計。
試驗系統及研究設計係如下。將總計4隻雄性非初始食蟹獼猴分配至該研究(年齡：≥2歲及體重：2.5至4 kg)。各動物在各階段開始時接受單劑量之膠囊或錠劑及總共存在6個階段。相同動物，動物編號C1001、C1002、C1003及C1004係用於各階段，在各階段之給藥期間具有最少5天清除期，除了動物編號C1002、動物紋身編號C1708339 (將其用另一非初始食蟹獼猴替換)、動物紋身編號C1703319 (由於在第3階段發生之給藥失敗)。結果，動物紋身編號C1708339係用於第1及第2階段，動物紋身編號C1703319係用於第3至6階段。在給藥之前使所有動物禁食過夜，在給藥4小時後恢復食物。 表 4中顯示研究設計之細節及 表 5中顯示PK/PD樣品收集時間點。 表 4. 化合物 1 錠劑調配物 PK/PD 研究之設計
階段編號 試驗品 調配物 * 劑量水平 (mg/ 動物 ) 給藥途徑 備註
P1 化合物1 微粉化含API之0號HPMC膠囊 5 PO 1個膠囊/動物
P2 化合物1 3% CCNa 5 PO 1個錠劑/動物
P3 化合物1 0.75% CCNa 5 PO 1個錠劑/動物
P4 化合物1 0.75% CCNa + 6% HPC 5 PO 1個錠劑/動物
P5 化合物1 0.75% CCNa + 10% HPMC 5 PO 1個錠劑/動物
P6 化合物1 0.75% CCNa + 20% HPMC 5 PO 1個錠劑/動物
註釋：4隻雄性非初始食蟹獼猴係用於6個階段各者中。 *針對五種錠劑調配物之成分之完整列表，請參考表3。 表 5. 研究之各階段之 PK/PD 樣品收集時間點
階段編號 動物之數目 PK 採樣時間點 (h) PD 採樣時間點 (h)
給藥前 0.5 1 2 4 8 12 24 給藥前 8 24
P1 4 P P P P P P P P Se Se Se
P2 4 P P P P P P P P Se Se Se
P3 4 P P P P P P P P Se Se Se
P4 4 P P P P P P P P Se Se Se
P5 4 P P P P P P P P Se Se Se
P6 4 P P P P P P P P Se Se Se
註釋：4隻雄性非初始食蟹獼猴係用於6個階段各者中。 P：血漿；Se：血清。
在研究啟動之前對動物進行身體檢查以證實其健康。每日兩次進行臨床觀察(約9:30 a.m.及4:00 p.m.)。亦進行針對一般健康及外觀之籠側觀察。在給藥日，亦在各樣品收集時間點之前及之後觀察動物。記錄一般狀況、行為、活動、排泄、呼吸或整個研究注意到之其他不尋常觀察。
投與途徑為經由膠囊或錠劑口服。根據下列步驟投與劑量調配物：(1)戴上皮革保護手套及打開動物之口；(2)使用丸劑槍以將一個膠囊或錠劑放在舌根外；(3)合上動物之顎以幫助吞嚥；(4)經由注射器將10 mL水注射至口中；(5)藉由摩擦動物頸來促進吞嚥；及(6)於投與水後，檢查動物口以確保膠囊/錠劑已被吞下。
針對PK研究，在指定採樣時間點自外周血管收集血液，如 表 5中所示。在各時間點，將約0.5 mL血液收集至含有K2-EDTA作為抗凝劑之管中。將所有血液樣品放在濕冰上及處理成血漿。將樣品在3,200 x g下在2至8℃下於收集之一小時內離心10分鐘。將約0.2 mL血漿轉移至經標記之聚丙烯微量離心管中及於冰箱中(-60℃或更低)冷凍儲存直至液相層析法/串聯質譜法(LC-MS/MS)分析。
針對PD研究，在指定採樣時間點自外周血管收集血液，如 表 5中所示。將約1 mL血液收集至血清分離管中及允許凝塊30分鐘。將樣品在1000×g下離心15分鐘。將一式兩份之約0.2 mL血清轉移至經標記之聚丙烯微量離心管中及於冰箱中(-60℃或更低)冷凍儲存直至PD分析。
針對PK數據分析，使化合物1之個別血漿濃度數據經歷使用Phoenix WinNonlin TM(版本6.3，Pharsight, Mountain View, CA)之非隔室藥物動力學分析。血漿峰值濃度(C max)及對應時間峰值(T max)直接自各階段之血漿濃度/時間曲線取得。使用線性/對數梯形法則計算終末半衰期(T 1/2)、自時間0至最後可定量濃度之平均殘留時間(MRT) (MRT 0-last)及自時間0至無窮之平均殘留時間(MRT) (MRT 0-inf)、自時間0至最後可定量濃度之血漿濃度-時間曲線下面積(AUC) (AUC 0-last)及自時間0外推至無窮之AUC (AUC 0-inf)。將所有值以三個有效數字報告及意指三個有效數字。使用名義採樣時間計算所有藥物動力學參數，因為不存在實際與名義採樣時間之間之偏差大於5%的情況。
針對PD數據分析，獲得個別血清視黃醇結合蛋白4 (RBP4)濃度及針對各階段計算平均值。為闡明在不同調配物之間之藥理學效應，計算RBP4自基線(即，給藥前含量)減少之含量。為解釋不同基線含量，將所有數據標準化及表示為RBP4自基線減少之百分比(%)，亦針對各階段計算平均值。
所有動物於一生研究中耐受測試化合物1。在研究之一生期間未觀察到不良效應。關於於猴中之PK，於向雄性食蟹獼猴口服投與呈不同錠劑調配物或呈膠囊之化合物1後，計算所有六個階段之化合物1之平均血漿濃度及於 表 6中列出。六個階段之選定藥物動力學參數示於 表 7中。於 圖 1中說明與含API之膠囊相比，錠劑調配物各者之化合物1之平均血漿濃度相對於時間藥物動力學曲線。 表 6. 第 1 至 6 階段之在指定 PK 採樣時間點化合物 1 之平均血漿濃度 (ng/mL)
第 1 階段 第 2 階段 第 3 階段 第 4 階段 第 5 階段 第 6 階段
調配物 含 API 之膠囊 錠劑 3% CCNa 錠劑 0.75% CCNa 錠劑 0.75% CCNa + 6% HPC 錠劑 0.75% CCNa + 10% HPMC 錠劑 0.75% CCNa + 20% HPMC
時間 (h) 平均值 SD 平均值 SD 平均值 SD 平均值 SD 平均值 SD 平均值 SD
0.00 BQL ND 2.64 0.750 2.46 0.535 1.53 ND 3.38 0.431 2.48 1.07
0.500 1.86 ND 8.50 2.71 3.89 1.79 14.0 18.3 10.7 7.38 4.28 2.60
1.00 35.5 10.0 54.5 13.5 22.9 14.5 51.9 31.2 63.8 38.6 30.0 10.5
2.00 57.5 18.2 71.8 21.9 69.4 10.8 84.4 25.0 96.7 28.0 80.3 14.0
4.00 62.7 20.3 68.3 19.6 82.7 21.5 87.9 38.3 94.6 31.6 71.1 12.6
8.00 53.5 12.4 75.5 14.0 74.1 15.7 81.2 26.7 90.6 21.3 71.0 8.94
12.0 49.4 10.7 59.7 12.5 54.2 9.74 57.4 14.1 68.6 11.1 52.5 11.1
24.0 28.8 5.25 32.8 7.80 39.0 12.4 29.5 10.8 44.4 16.7 37.0 14.8
BQL：低於定量下限 ND：未測定 表 7. 化合物 1 錠劑 / 膠囊調配物 ( 第 1 至 6 階段 ) 各者之 PK 參數 計算值
階段編號 / 調配物
PK 參數 第 1 階段 第 2 階段 第 3 階段 第 4 階段 第 5 階段 第 6 階段
含 API 之膠囊 錠劑 3% CCNa 錠劑 0.75% CCNa 錠劑 0.75% CCNa + 6% HPC 錠劑 0.75% CCNa + 10% HPMC 錠劑 0.75% CCNa + 20% HPMC
Rsq_adj -- -- -- -- -- --
用於T 1/2之點數 ND 3.00 ND ND ND ND
Cmax (ng/mL) 66.2 83.5 92.9 108 116 82.4
T max(h) 4.00 6.50 4.50 3.75 3.75 5.00
T 1/2(h) 26.6 13.6 35.4 18.4 20.5 14.8
T last(h) 24.0 24.0 24.0 24.0 24.0 24.0
AUC 0-last(ng.h/mL) 1074 1315 1325 1368 1638 1272
AUC 0-inf(ng.h/mL) 2228 1967 3690 2271 3193 1926
MRT 0-last(h) 11.1 10.9 11.0 10.2 10.8 10.9
MRT 0-inf(h) 39.3 21.6 52.1 27.4 31.4 22.6
AUC Extra(%) 48.1 32.5 51.1 33.3 40.2 33.0
AUMC Extra(%) 79.0 65.4 79.3 61.7 69.9 65.4
ND：未測定
亦針對所研究之不同調配物測定化合物1之藥效動力學(PK)。測定生物標誌物RBP4跨六個階段在給藥前及給藥後8小時及24小時之平均濃度。於 表 8中概述結果及於 圖 2中說明與含API之膠囊相比，錠劑調配物各者之平均RBP4濃度相對於時間藥效動力學曲線。計算跨不同階段之平均RBP4抑制%。於 表 9中顯示結果及於 圖 3中說明RBP4在給藥後至多24小時之減少曲線。 表 8. 第 1 至 6 階段在指定 PD 採樣時間點之平均血清 RBP4 濃度 (ng/mL)
第 1 階段 第 2 階段 第 3 階段 第 4 階段 第 5 階段 第 6 階段
調配物 含 API 之膠囊 錠劑 3% CCNa 錠劑 0.75% CCNa 錠劑 0.75% CCNa + 6% HPC 錠劑 0.75% CCNa + 10% HPMC 錠劑 0.75% CCNa + 20% HPMC
時間 (h) 平均值 SD 平均值 SD 平均值 SD 平均值 SD 平均值 SD 平均值 SD
0.00 17600 1639 19650 2317 18675 2699 14850 3001 15850 3154 16600 3314
8.00 3760 841 4288 1561 4410 1841 2890 1426 3428 1644 3583 1661
24.0 3695 775 5358 1760 3903 441 3618 693 4195 1085 4148 936
定量下限(LLOQ)：1.56 ng/mL；定量上限(HLOQ)：100 ng/mL；最小所需稀釋(MRD)：1000倍。 表 9. 針對化合物 1 錠劑 / 膠囊調配物 ( 第 1 至 6 階段 ) 各者在指定 PD 採樣時間點自基線之平均血清 RBP4 減少 (%)
第 1 階段 第 2 階段 第 3 階段 第 4 階段 第 5 階段 第 6 階段
調配物 含 API 之膠囊 錠劑 3% CCNa 錠劑 0.75% CCNa 錠劑 0.75% CCNa + 6% HPC 錠劑 0.75% CCNa + 10% HPMC 錠劑 0.75% CCNa + 20% HPMC
時間 (h) 平均值 SD 平均值 SD 平均值 SD 平均值 SD 平均值 SD 平均值 SD
0.00 基線 a N/A 基線 a N/A 基線 a N/A 基線 a N/A 基線 a N/A 基線 a N/A
8.00 78.76 3.67 78.57 5.13 77.01 6.28 81.17 5.69 79.08 5.58 79.18 5.27
24.0 79.16 2.54 72.99 7.48 78.95 2.32 75.49 3.26 73.73 1.71 74.28 8.14
a基線經定義為各調配物之100%對比。
此實例證實，含API之膠囊調配物及五種類型之錠劑調配物中之化合物1於單次口服投與後於雄性食蟹獼猴中之PK及PD。於總共6階段研究中研究五種錠劑調配物及與含API之膠囊調配物相比。PK結果指示化合物1在不同調配物(即，在不同階段)下之全身暴露無顯著差異。
雖然在不同調配物之間不存在顯著變化，但是含API之膠囊調配物(第1階段)展示最低全身暴露(C max：66.2 ± 16.4 ng/mL及AUC 0-last：1074 ± 227 ng·h/mL)。各自表示錠劑調配物3% CCNa、0.75% CCNa及0.75% CCNa + 20% HPMC之第2、3及6階段顯示與第1階段相比更高全身暴露，但是與第4階段(0.75% CCNa + 6% HPC)及第5階段(0.75% CCNa + 10% HPMC)相比更低全身暴露。第4階段證實與第5階段可比較的C max及稍微更低暴露水平(AUC 0-last)而無任何顯著差異。第4階段之AUC水平與第2、3及6階段可比較(AUC 0-last：1368 ± 330 ng·h/mL相對於1315 ± 238、1325 ± 218及1272 ± 198 ng·h/mL)。
不同錠劑調配物中之化合物1之PD亦藉由測定所有階段之RBP4在給藥前及給藥後8小時及24小時之血清濃度(ng/mL)來評價。為闡明在不同錠劑調配物之間之藥理學效應，計算RBP4減少之平均水平及與含API之膠囊調配物相比。為解釋不同基線血清RBP4濃度，將所有數據標準化及以RBP4自基線減少之百分比(%)計算。雖然第1階段含API之膠囊指示在給藥24小時後之最高血清RBP4減少% (79.16 ± 2.54%)及第2階段顯示最低血清RBP4減少% (72.99 ± 7.48%)，但是所有五個錠劑調配物階段顯示與含API之膠囊調配物可比較的RBP4減少曲線。跨所研究之六個階段未觀察到顯著差異。 實例 2 ：錠劑之 GMP 批次之溶解資料
此實例說明含有化合物1之錠劑醫藥組合物之GMP批次之溶解曲線。此錠劑批次係根據本文中所揭示之方法製備及含有下列成分：以錠劑調配物之重量計，5%化合物1、43.25% MCC、43.5% LMH、6% HPC、0.75 CCNa、0.5% CSD及1.00%硬脂酸鎂。在測試時之5 min、10 min、15 min、30 min、45 min、60 min及90 min時間點(± 5%)評估此等錠劑之溶解曲線( 表 10)。 表 11之溶解測試係在長期條件(1個月)下在25 ± 2℃之溫度及60 ± 5%之相對濕度下進行。 表 12之溶解測試係在加速儲存條件(1個月)下在40 ± 2℃之溫度及75 ± 5%之相對濕度下進行。 表 10. 錠劑之溶解曲線(25 ± 2℃/60 ± 5%/初始/溶解(HPLC))
時間點 Max 平均值 Min RSD SD 容器 1 容器 2 容器 3 容器 4 容器 5 容器 6
05 Min 51% 46% 40% 9% 4% 47% 40% 43% 46% 51% 50%
10 Min 72% 65% 61% 6% 4% 67% 61% 61% 64% 67% 72%
15 Min 82% 75% 70% 6% 4% 75% 72% 70% 74% 76% 82%
30 Min 93% 87% 82% 4% 4% 86% 84% 82% 86% 89% 93%
45 Min 96% 92% 88% 4% 3% 91% 90% 88% 92% 96% 96%
60 Min 98% 95% 91% 3% 3% 94% 94% 91% 95% 98% 98%
90 Min 100% 98% 97% 1% 1% 98% 98% 98% 97% 100% 99%
RSD：相對標準偏差；SD：標準偏差 表 11. 錠劑之溶解曲線 ( 25 ± 2℃/60 ± 5%/1M/ 溶解 (HPLC))
時間點 Max 平均值 Min RSD SD 容器 1 容器 2 容器 3 容器 4 容器 5 容器 6
05 Min 60% 53% 49% 7% 4% 51% 60% 49% 52% 53% 54%
10 Min 81% 75% 72% 4% 3% 74% 81% 73% 76% 72% 74%
15 Min 89% 84% 82% 4% 3% 82% 89% 85% 86% 82% 83%
30 Min 97% 93% 91% 3% 2% 92% 97% 95% 94% 91% 91%
45 Min 99% 97% 95% 2% 2% 97% 99% 99% 97% 96% 95%
60 Min 101% 99% 98% 1% 1% 100% 100% 101% 99% 98% 98%
90 Min 102% 101% 99% 1% 1% 100% 100% 102% 99% 99% 101%
RSD：相對標準偏差；SD：標準偏差 表 12. 錠劑之溶解曲線 ( 40 ± 2℃/75 ± 5%/1M/ 溶解 (HPLC))
時間點 Max 平均值 Min RSD SD 容器1 容器2 容器3 容器4 容器5 容器6
05 Min 61% 55% 50% 7% 4% 51% 56% 61% 54% 55% 50%
10 Min 80% 77% 73% 4% 3% 74% 79% 80% 77% 78% 73%
15 Min 87% 85% 83% 2% 2% 83% 87% 87% 85% 86% 83%
30 Min 96% 94% 92% 1% 1% 93% 96% 95% 94% 95% 92%
45 Min 99% 97% 96% 1% 1% 96% 99% 98% 98% 98% 96%
60 Min 101% 99% 98% 1% 1% 98% 101% 99% 99% 99% 98%
90 Min 103% 100% 99% 1% 1% 99% 103% 100% 101% 100% 100%
RSD：相對標準偏差；SD：標準偏差 實例 3 ：錠劑之非 GMP 批次之溶解資料
此實例說明包含化合物1之錠劑醫藥組合物之非GMP批次之溶解曲線。此錠劑批次係根據本文中所揭示之方法製備，其含有與實例2中之錠劑相同之成分及在測試時之5 min、10 min、15 min、30 min、45 min、60 min及90 min時間點於以60 rpm之USP ＜711＞ II型裝置(槳)中於900 ml含有0.25%十二烷基硫酸鈉SDS之乙酸鈉(NaAc)緩衝溶液(pH 4.5)中評估其溶解曲線。針對 表 14 、 15 、 17 及 18中之錠劑，在25 ± 2℃與60 ± 5%之相對濕度下進行測試，及針對 表 16 及 19中之錠劑，在40 ± 2℃與75 ± 5%之相對濕度下進行測試。 表 14 及 17之錠劑係利用乾燥劑測試及 表 15 、 16 、 18 及 19之錠劑係不利用乾燥劑測試。針對 表 14 及 17中之錠劑利用乾燥劑進行測試及針對 表 15 、 16 、 18 及 19中之錠劑不利用乾燥劑進行測試。錠劑在各時間點(例如，1M = 1個月，3M = 3個月等)釋放%之數據示於 表 13 至 19中。 表 13. 錠劑之溶解曲線
錠劑編號 \ 釋放 % 5 min 10 min 15 min 30 min 45 min 60 min 90 min ( 無窮， 250 rpm / 30 min) 錠劑重量 (mg)
1 53 75 85 93 97 99 100 101.08
2 57 76 85 95 99 100 100 102.05
3 55 71 80 91 97 99 100 100.11
4 48 68 77 87 93 96 101 102.42
5 57 76 84 94 98 99 100 102.41
6 55 79 88 95 98 98 99 100.82
平均 % 54 74 83 93 97 99 100    N/A
Max. % 57 79 88 95 99 100 101
Min. % 48 68 77 87 93 96 99
SD % 3 4 4 3 2 1 1
RSD % 6 5 5 3 2 1 1
RSD：相對標準偏差；SD：標準偏差 表 14. 錠劑之溶解曲線(1M 25 ± 2℃/60 ± 5%RH (利用乾燥劑))
錠劑編號 \ 釋放 % 5 min 10 min 15 min 30 min 45 min 60 min 90 min ( 無窮， 250 rpm / 30 min) 錠劑重量 (mg)
1 60 79 87 93 96 98 99 101.20
2 47 67 77 86 91 94 100 100.94
3 60 79 87 95 98 100 101 101.17
4 53 71 79 87 90 92 98 99.39
5 53 71 79 88 92 94 97 99.57
6 63 85 91 96 97 97 98 99.21
平均 % 56 75 83 91 94 96 99    N/A
Max. % 63 85 91 96 98 100 101
Min. % 47 67 77 86 90 92 97
SD % 6 7 6 4 3 3 2
RSD % 10 9 7 5 4 3 2
RSD：相對標準偏差；SD：標準偏差 表 15. 錠劑之溶解曲線(1M 25 ± 2℃/60 ± 5%RH (不利用乾燥劑))
錠劑編號 \ 釋放 % 5 min 10 min 15 min 30 min 45 min 60 min 90 min ( 無窮， 250 rpm / 30 min) 錠劑重量 (mg)
1 55 77 86 93 96 98 98 101/44
2 52 72 79 88 91 94 98 100.76
3 56 78 86 96 99 99 100 102.12
4 56 76 82 91 95 97 99 103.07
5 55 72 78 88 93 95 97 101.54
6 48 79 89 97 100 100 101 104.30
平均 % 54 75 83 92 96 97 99    N/A
Max. % 56 79 89 97 100 100 101
Min. % 48 72 78 88 91 94 97
SD % 3 3 4 4 3 2 1
RSD % 6 4 5 4 3 2 1
RSD：相對標準偏差；SD：標準偏差 表 16. 錠劑之溶解曲線(1M 40 ± 2℃/75 ± 5%RH (不利用乾燥劑))
錠劑編號 \ 釋放 % 5 min 10 min 15 min 30 min 45 min 60 min 90 min ( 無窮， 250 rpm / 30 min) 錠劑重量 (mg)
1 52 72 80 90 97 99 100 105.59
2 51 76 86 95 98 98 99 102.81
3 49 74 83 93 96 97 98 101.20
4 56 80 88 96 98 99 99 102.95
5 47 67 77 88 94 97 99 102.77
6 54 79 89 97 99 100 100 103.54
平均 % 51 74 84 93 97 98 99    N/A
Max. % 56 80 89 97 99 100 100
Min. % 47 67 77 88 94 97 98
SD % 3 5 5 4 2 1 1
RSD % 6 6 6 4 2 1 1
RSD：相對標準偏差；SD：標準偏差 表 17. 錠劑之溶解曲線(3M 25 ± 2℃/60 ± 5%RH (利用乾燥劑))
錠劑編號 \ 釋放 % 5 min 10 min 15 min 30 min 45 min 60 min 90 min ( 無窮， 250 rpm / 30 min) 錠劑重量 (mg)
1 54 72 80 87 90 92 99 102.63
2 54 72 79 86 91 93 98 103.02
3 57 75 82 91 94 96 98 102.38
4 55 73 80 87 90 92 94 98.13
5 53 70 77 85 89 91 97 102.05
6 47 73 83 92 96 98 99 103.59
平均 % 53 72 80 88 92 94 98    N/A
Max. % 57 75 83 92 96 98 99
Min. % 47 70 77 85 89 91 94
SD % 3 2 2 3 3 3 2
RSD % 6 2 3 3 3 3 2
RSD：相對標準偏差；SD：標準偏差 表 18. 錠劑之溶解曲線(3M 25 ± 2℃/60 ± 5%RH (不利用乾燥劑))
錠劑編號 \ 釋放 % 5 min 10 min 15 min 30 min 45 min 60 min 90 min ( 無窮， 250 rpm / 30 min) 錠劑重量 (mg)
1 53 76 86 95 98 98 99 103.21
2 48 64 71 80 85 88 94 101.50
3 53 70 78 90 97 99 99 104.14
4 44 64 74 85 90 92 95 102.89
5 47 63 71 84 91 95 97 102.46
6 52 73 83 91 95 98 99 102.42
平均 % 49 68 77 88 92 95 97    N/A
Max. % 53 76 86 95 98 99 99
Min. % 44 63 71 80 85 88 94
SD % 3 6 6 6 5 4 2
RSD % 7 8 8 6 5 4 2
RSD：相對標準偏差；SD：標準偏差 表 19. 錠劑之溶解曲線(3M 40 ± 2℃/75 ± 5%RH (不利用乾燥劑))
錠劑編號 \ 釋放 % 5 min 10 min 15 min 30 min 45 min 60 min 90 min ( 無窮， 250 rpm / 30 min) 錠劑重量 (mg)
1 47 71 84 92 94 96 97 102.67
2 56 74 84 94 97 97 97 102.90
3 45 64 74 86 92 94 96 100.76
4 48 67 77 87 93 95 97 101.53
5 45 65 77 89 96 100 103 103.61
6 56 79 88 95 97 98 99 104.64
平均 % 49 70 80 90 95 97 98    N/A
Max. % 56 79 88 95 97 100 103
Min. % 45 64 74 86 92 94 96
SD % 5 6 5 4 2 2 2
RSD % 11 8 7 4 2 2 2
RSD：相對標準偏差；SD：標準偏差 實例 4 ：膠囊及錠劑之穩定性資料
此實例說明包含化合物1之膠囊及包含化合物1之錠劑之化學穩定性。 表 20 至 25為膠囊之測試結果及 表 26 至 29為錠劑之測試結果。 表 20 ：來自 25 mg 膠囊之使用中穩定性研究之結果
屬性 說明 初始 儲存條件 2 週 4 週
外觀 (TM.795) 含有灰白色至白色粉末之無物理缺陷之白色膠囊 符合    25℃/60% RH    40℃/75% RH 符合    符合 符合    符合
藉由UPLC之分析 (TM.05064) 90.0-110.0% 96.5% 25℃/60% RH    40℃/75% RH 96.4%    96.0% 96.2%    95.7%
藉由UPLC之純度 (TM.05064) ≥95.0% 97.1% 25℃/60% RH    40℃/75% RH 97.1%    97.1% 97.1%    97.1%
總雜質 (TM.05064) ≤5.0% 2.8% 25℃/60% RH    40℃/75% RH 2.8%    2.8% 2.8%    2.8%
崩解 (TM.05056) 報告結果(min) 平均值(n=6) 3.56、4.36、6.44、4.11、10.05、7.04 平均：6.06 min 25℃/60% RH                40℃/75% RH 2.57、3.09、3.26、3.49、3.38、3.58 平均：3.30 min    3.12、4.11、4.12、3.15、3.18、4.01 平均：3.42 min 4.21、4.05、3.36、4.44、3.41、3.58 平均：4.04 min    3.51、4.21、4.19、4.01、4.38、4.26 平均：4.16 min
含水量 (卡爾費休(Karl Fischer)) ≤5.0% 0.19% 25℃/60% RH    40℃/75% RH 0.13%    0.13% 0.13%    0.12%
XRPD (TM.60) 晶型C 符合 25℃/60% RH    40℃/75% RH 符合    符合 符合    符合
RH =相對濕度；TM =測試方法；UPLC =超效液相層析法；XRPD = x-射線粉末繞射。 表 21 ：來自 25 mg 膠囊之使用中穩定性研究之雜質之結果
屬性 說明 RRT 初始 2 週 4 週
25℃/ 60% RH 40℃/ 75% RH 25℃/ 60% RH 40℃/ 75% RH
報告雜質 (TM.05064) 報告所有結果 ≥0.05%    0.68 0.92 0.94 0.97 1.2% 0.05% 0.95% 0.61% 1.2% ＜0.05% 0.95% 0.65% 1.2% ＜0.05% 0.95% 0.65% 1.2% ＜0.05% 0.95% 0.62% 1.2% ＜0.05% 0.95% 0.62%
RH =相對濕度；RRT =相對滯留時間；TM =測試方法。 表 22 ：來自 100 mg 膠囊之使用中穩定性研究之結果
屬性 說明 初始 儲存條件 2 週 4 週
外觀 (TM.795) 含有灰白色至白色粉末之無物理缺陷之白色膠囊 符合    25℃/60% RH    40℃/75% RH 符合    符合 符合    符合
藉由UPLC之分析 (TM.05064) 90.0-110.0% 95.8% 25℃/60% RH    40℃/75% RH 96.4%    96.5% 95.8%    95.8%
藉由UPLC之純度 (TM.05064) ≥95.0% 97.1% 25℃/60% RH    40℃/75% RH 97.1%    97.1% 97.1%    97.1%
總雜質 (TM.05064) ≤5.0% 2.8% 25℃/60% RH    40℃/75% RH 2.8%    2.8% 2.8%    2.8%
崩解 (TM.05056) 報告結果(min) 平均(n=6) 4.38、3.59、5.02、3.05、5.10、4.48 平均：4.27 min 25℃/60% RH                40℃/75% RH 3.41、3.55、4.26、4.17、4.04、3.51 平均：4.02 min    3.07、3.23、3.02、3.44、3.23、3.56 平均：3.26 min 3.19、4.13、4.29、4.19、3.51、4.11 平均：4.04 min    3.47、3.55、3.41、4.11、4.01、4.44 平均：4.03 min
含水量 (卡爾費休) ≤5.0% 0.18% 25℃/60% RH    40℃/75% RH 0.13%    0.15% 0.13%    0.13%
XRPD (TM.60) 晶型C 符合 25℃/60% RH    40℃/75% RH 符合    符合 符合    符合
RH =相對濕度；TM =測試方法；UPLC =超效液相層析法；XRPD = x-射線粉末繞射。 表 23 ：來自 100 mg 膠囊之使用中穩定性研究之雜質之結果
屬性 說明 RRT 初始 2 週 4 週
25℃/ 60% RH 40℃/ 75% RH 25℃/ 60% RH 40℃/ 75% RH
報告雜質 (TM.05064) 報告所有結果 ≥0.05% 0.68 0.94 0.97 1.2% 0.95% 0.62% 1.2% 0.95% 0.65% 1.2% 0.96% 0.65% 1.2% 0.95% 0.62% 1.2% 0.95% 0.62%
縮略語：RH =相對濕度；RRT =相對滯留時間；TM =測試方法。 表 24 ：來自 200 mg 膠囊之使用中穩定性研究之結果
屬性 說明 初始 儲存條件 2 週 4 週
外觀 (TM.795) 含有灰白色至白色粉末之無物理缺陷之白色膠囊 符合    25℃/60% RH    40℃/75% RH 符合    符合 符合    符合
藉由UPLC之分析 (TM.05064) 90.0-110.0% 96.4% 25℃/60% RH    40℃/75% RH 96.6%    96.0% 95.8%    95.8%
藉由UPLC之純度 (TM.05064) ≥95.0% 97.1% 25℃/60% RH    40℃/75% RH 97.1%    97.1% 97.1%    97.1%
總雜質 (TM.05064) ≤5.0% 2.8% 25℃/60% RH    40℃/75% RH 2.8%    2.8% 2.8%    2.8%
崩解 (TM.05056) 報告結果(min) 平均(n=6) 5.40、7.54、4.15、3.21、9.07、6.36 平均：6.08 min 25℃/60% RH                40℃/75% RH 4.01、4.31、4.21、 4.51、3.59、3.46 平均：4.15 min    3.47、3.55、4.11, 3.49、3.38、4.21 平均：3.57 min 3.41、3.56、4.58, 4.23、4.50、3.54 平均：4.17 min    4.12、3.46、4.23、4.19、3.52、4.02 平均：4.05 min
含水量 (卡爾費休) ≤5.0% 0.17% 25℃/60% RH    40℃/75% RH 0.12%    0.14% 0.14%    0.12%
XRPD (TM.60) 晶型C 符合 25℃/60% RH    40℃/75% RH 符合    符合 符合    符合
RH =相對濕度；TM =測試方法；UPLC =超效液相層析法；XRPD = x-射線粉末繞射。 表 25 ：來自 200 mg 膠囊之使用中穩定性研究之雜質之結果
屬性 說明 RRT 初始 2 週 4 週
25℃/ 60% RH 40℃/ 75% RH 25℃/ 60% RH 40℃/ 75% RH
報告雜質 (TM.05064) 報告所有結果 ≥0.05% 0.68 0.94 0.97 1.2% 0.95% 0.61% 1.2% 0.95% 0.65% 1.2% 0.95% 0.65% 1.2% 0.95% 0.62% 1.2% 0.95% 0.63%
RH =相對濕度；RRT =相對滯留時間；TM =測試方法。 表 26 ：非 GMP 活性錠劑之穩定性研究之結果
屬性 初始 儲存 條件 1M 3M
外觀 白色圓形未包衣錠劑，無可見缺陷或變色 25 ± 2℃/60 ± 5%RH (利用乾燥劑) 白色圓形未包衣錠劑，無可見缺陷或變色 白色圓形未包衣錠劑，無可見缺陷或變色
分析 100.9% 100.2% 100.6%
總雜質 2.75% 2.71% 2.67%
溶解 在45 min時97%釋放 在45 min時94%釋放 在45 min時92%釋放
含水量 5.3% 4.5% 4.2%
崩解 Max: 2 min Min: 1 min 平均：2 min Max: 3 min Min: 2 min 平均：3 min Max: 2 min Min: 2 min 平均：2 min
硬度 Max: 58 N Min: 43 N 平均：50 N Max: 65 N Min: 53 N 平均：60 N Max: 67 N Min: 50 N 平均：60 N
易碎性 0.1% 0.1% ---
XRPD 形式A於DP中未檢測到 形式A於DP中未檢測到 ---
屬性 初始 儲存 條件 1M 3M
外觀 白色圓形未包衣錠劑，無可見缺陷或變色 25 ± 2℃/60 ± 5%RH (不利用乾燥劑) 白色圓形未包衣錠劑，無可見缺陷或變色 白色圓形未包衣錠劑，無可見缺陷或變色
分析 100.9% 100.5% 100.6%
總雜質 2.75% 2.73% 2.68%
溶解 在45 min時97%釋放 在45 min時96%釋放 在45 min時92%釋放
含水量 5.3% 5.2% 4.9%
崩解 Max: 2 min Min: 1 min 平均：2 min Max: 2 min Min: 2 min 平均：2 min Max: 2 min Min: 1 min 平均：2 min
硬度 Max: 58 N Min: 43 N 平均：50 N Max: 71 N Min: 53 N 平均：59 N Max: 59 N Min: 51 N 平均：54 N
易碎性 0.1% 0.1% ---
XRPD 形式A於DP中未檢測到 形式A於DP中未檢測到 ---
屬性 初始 儲存 條件 1M 3M
外觀 白色圓形未包衣錠劑，無可見缺陷或變色 40 ± 2℃/75 ± 5%RH (不利用乾燥劑) 白色圓形未包衣錠劑，無可見缺陷或變色 白色圓形未包衣錠劑，無可見缺陷或變色
分析 100.9% 101.1% 100.3%
總雜質 2.75% 2.69% 2.63%
溶解 在45 min時97%釋放 在45 min時97%釋放 在45 min時95%釋放
含水量 5.3% 4.7% 5.1%
崩解 Max: 2 min Min: 1 min 平均：2 min Max: 2 min Min: 2 min 平均：2 min Max: 3 min Min: 2 min 平均：2 min
硬度 Max: 58 N Min: 43 N 平均：50 N Max: 64 N Min: 48 N 平均：54 N Max: 61 N Min: 48 N 平均：56 N
易碎性 0.1% 0.1% ---
XRPD 形式A於DP中未檢測到 形式A於DP中未檢測到 形式A於DP中未檢測到
DP，藥物產品；XRPD，x-射線粉末繞射 表 27 ：來自非 GMP 活性錠劑之穩定性研究之個別雜質的結果
屬性 初始 儲存條件 1M 3M
個別雜質 RRT 0.682 (C18031554-E): 1.18% 25 ± 2℃/ 60 ± 5% RH (利用乾燥劑) RRT 0.679 (C18031554-E): 1.17% RRT 0.683 (C18031554-E): 1.17%
RRT 0.940: 0.22% RRT 0.940: 0.23% RRT 0.940: 0.23%
RRT 0.966: 0.16% RRT 0.966: 0.16% RRT0.966: 0.16%
RRT 0.972: 1.00% RRT 0.972: 1.00% RRT 0.972: 1.00%
RRT 0.980: 0.18% RRT 0.980: 0.15% RRT 0.979: 0.12%
屬性 初始 儲存條件 1M 3M
個別雜質 RRT 0.682 (C18031554-E): 1.18% 25 ± 2℃/ 60 ± 5% RH (不利用乾燥劑) RRT 0.680 (C18031554-E): 1.17% RRT 0.683 (C18031554-E): 1.17%
RRT 0.940: 0.22% RRT 0.940: 0.23% RRT 0.940: 0.23%
RRT 0.966: 0.16% RRT 0.966: 0.16% RRT 0.966: 0.16%
RRT 0.972: 1.00% RRT 0.972: 1.00% RRT 0.972: 1.01%
RRT 0.980: 0.18% RRT 0.980: 0.17% RRT 0.980: 0.12%
屬性 初始 儲存條件 1M 3M
個別雜質 RRT 0.682 (C18031554-E): 1.18% 40 ± 2℃/ 75 ± 5% RH (不利用乾燥劑) RRT 0.680 (C18031554-E): 1.13% RRT 0.683 (C18031554-E): 1.10%
RRT 0.940: 0.22% RRT 0.940: 0.22% RRT 0.940: 0.23%
RRT 0.966: 0.16% RRT 0.966: 0.16% RRT 0.966: 0.16%
RRT 0.972: 1.00% RRT 0.972: 1.00% RRT 0.972: 1.02%
RRT 0.980: 0.18% RRT 0.980: 0.17% RRT 0.980: 0.13%
RRT，相對滯留時間 表 28 ： GMP 活性錠劑之穩定性研究之結果
屬性 初始 儲存條件 1M
外觀 白色圓形未包衣錠劑，無可見缺陷或變色 25 ± 2℃/ 60 ± 5%RH    白色圓形未包衣錠劑，無可見缺陷或變色
分析    102.2% 101.3%
總雜質    1.56% 1.47%
溶解 在45 min時92%釋放 在45 min時97%釋放
含水量    5.3% 5.1%
崩解 Max: 2 min Min: 1 min 平均：1 min    Max: 2 min Min: 1 min 平均：2 min
硬度 Max: 58 N Min: 49 N 平均：52 N ---
易碎性    0.0% ---
XRPD 形式A於DP中未檢測到 形式A於DP中未檢測到
微生物限度 TAMC: ＜ 50 cfu/g ---
TYMC: ＜ 50 cfu/g ---
E.coli：不存在/g    ---
外觀 白色圓形未包衣錠劑，無可見缺陷或變色 40 ± 2℃/ 75 ± 5%RH 白色圓形未包衣錠劑，無可見缺陷或變色
分析 102.2% 101.2%
總雜質 1.56% 1.35%
溶解 在45 min時92%釋放 在45 min時97%釋放
含水量 5.3% 4.9%
崩解 Max: 2 min Min: 1 min 平均：1 min Max: 2 min Min: 1 min 平均：1 min
硬度 Max: 58 N Min: 49 N 平均：52 N ---
易碎性 0.0% ---
XRPD 形式A於DP中未檢測到 形式A於DP中未檢測到
微生物限度 TAMC: ＜ 50 cfu/g ---
TYMC: ＜ 50 cfu/g ---
E.coli：不存在/g ---
DP =藥物產品；XRPD，x-射線粉末繞射；TAMC，總好氧微生物計數；TYMC，總酵母及黴菌計數； E.coli，大腸桿菌 。 表 29 ：來自 GMP 活性錠劑之穩定性研究之個別雜質的結果
屬性 初始 儲存條件 1M
個別雜質 RRT 0.679 (C18031554-E): 0.55% 25 ± 2℃/ 60 ± 5%RH    RRT 0.693 (C18031554-E): 0.53%
RRT 0.940: 0.73% RRT 0.943: 0.67%
RRT 0.973: 0.16% RRT 0.974: 0.16%
RRT 0.979: 0.11% RRT 0.979: 0.10%
屬性 初始 儲存條件 1M
個別雜質 RRT 0.679 (C18031554-E): 0.55% 40 ± 2℃/ 75 ± 5%RH RRT 0.693 (C18031554-E): 0.52%
RRT 0.940: 0.73% RRT 0.943: 0.67%
RRT 0.973: 0.16% RRT 0.974: 0.16%
RRT 0.979: 0.11%
RRT，相對滯留時間 實例 5 ：錠劑之製造製程
此實例說明針對本文中所揭示之錠劑調配物執行之製造製程。自該方法製造之錠劑含有化合物1。步驟(i)：將化合物1、MCC、LMH、HPC及CCNa通過30目篩共同過篩。步驟(ii)：將來自步驟(i)之經過篩材料裝載至100 L摻合機中及在15 rpm下摻合15 min。步驟(iii)：卸載來自步驟(ii)之經摻合材料及通過30目篩過篩。步驟(iv)：將來自步驟(iii)之經過篩材料添加至100 L摻合機中及在15 rpm下摻合15 min。步驟(v)：將CSD及顆粒內硬脂酸鎂通過60目篩共同過篩及將來自步驟(iv)之經摻合材料用100 L摻合機在15 rpm下潤滑5 min。步驟(vi)：將來自步驟(v)之經潤滑材料藉由輥壓實在3 MPa之輥壓力，2.0 mm之輥間隙，4.0 rpm之輥速，20 rpm之進給螺桿速度下造粒及產生0.5 g/ml之容積密度。步驟(vii)：將顆粒內硬脂酸鎂通過60目篩過篩及將來自步驟(vi)之經造粒材料在15 rpm下潤滑5 min。步驟(viii)：使用6.0 mm圓形沖頭在30 rpm之旋轉速度，2.0 mm之厚度標度，6.0 mm之填充深度標度及7.0 kN之主壓縮力下將來自步驟(vii)之材料壓縮成錠劑醫藥組合物。自步驟(viii)產生之錠劑為100 mg且具有3.00 mm之厚度，70 N之硬度，不超過1.0重量%之易碎性，及小於15 min之崩解時間。步驟(ix)：將製造之錠劑包裝至45 HDPE中及將瓶用30個錠劑填充。於步驟(iv)後，藉由自摻合機之10個位置各者採樣來進行採樣。來自各位置之樣品為約197 mg及進行採樣使得所有個別分析係於平均值±10% (絕對)內且RSD%及NMT為約5%。於步驟(v)後，藉由自箱取約30 g經潤滑之顆粒摻合物來測試經潤滑之摻合物之BD/TD以測試容積密度(BD)、振實密度(TD)及壓縮指數參數。可接受之密度為約0.50 g/ml或於0.45至0.60 g/ml之範圍內。標準協定USP ＜701＞係用於測定崩解。標準協定USP ＜1217＞係用於測定硬度。標準協定USP ＜1216＞係用於測定易碎性。 實例 6 ：錠劑之配方
下列為根據本文中所揭示之方法製造之含有化合物1之錠劑之配方，如 表 30中所示。 表 30 ：錠劑調配物
成分 以錠劑之重量計之百分比
化合物1 5.00
CCNa 0.75
HPC 6.00
MCC 43.25
LMH 43.50
CSD 0.50
硬脂酸鎂 1.00
總計 100%
此實例說明根據表30中之調配物之一批包含2 mg化合物1之錠劑醫藥組合物的溶解曲線。此錠劑批次係根據本文中所揭示之方法製備，其含有與實例6中之錠劑相同之成分及在測試時之5 min、10 min、15 min、30 min、45 min、60 min及90 min時間點於以60 rpm之USP ＜711＞ II型裝置(槳)中於900 ml含有0.25%十二烷基硫酸鈉(SDS)之乙酸鈉(NaAc)緩衝溶液(pH 4.5)中評估其溶解曲線。針對 表 31 、 32 、 33 、 34 、 35 、 36 、 37 、 38 、 39 、 40 及 41中之錠劑，在25 ± 2℃與60 ± 5%之相對濕度下進行測試，及針對 表 42 、 43 及 44中之錠劑，在40 ± 2℃與75 ± 5%之相對濕度下進行測試。針對 表 45中之錠劑，在30 ± 2℃與65 ± 5%之相對濕度下進行測試。 表 32 、 33 、 34 、 35 及 36之錠劑係利用乾燥劑測試及 表 37 、 38 、 39 、 40 及 41之錠劑不利用乾燥劑測試。針對 表 32 、 33 、 34 、 35 及 36中之錠劑利用乾燥劑進行測試及針對 表 37 、 38 、 39 、 40 及 41中之錠劑不利用乾燥劑進行測試。 表 42 、 43 、 44 及 45之錠劑不利用乾燥劑測試。錠劑在各時間點釋放百分比之數據示於 表 31 至 45中。測試儲存1個月(1M)、3個月(3M)、6個月(6M)、9個月(9M)及12個月(12M)之錠劑。亦測試含有2.5 mg及5 mg化合物1之錠劑及得到相似曲線。 表 31. 錠劑之溶解曲線
錠劑編號 \ 釋放 % 5 min 10 min 15 min 30 min 45 min 60 min 90 min ( 無窮， 250 rpm / 30min) 錠劑重量 (mg)
1 51 74 85 97 101 102 102 41.36
2 59 86 93 100 102 102 102 41.46
3 44 78 91 101 103 104 105 42.21
4 51 82 91 99 101 102 103 41.58
5 55 83 93 100 102 102 102 41.48
6 52 80 90 97 100 100 100 40.91
平均 % 52 80 90 99 101 102 102    N/A
Max. % 59 86 93 101 103 104 105
Min. % 44 74 85 97 100 100 100
SD % 5 4 3 2 1 1 1
RSD % 10 5 4 3 2 1 1
RSD：相對標準偏差；SD：標準偏差 表 32. 錠劑之溶解曲線 ( 25 ± 2℃/60 ± 5%RH /1M/ 溶解 (HPLC))
錠劑編號 \ 釋放 % 5 min 10 min 15 min 30 min 45 min 60 min 90 min ( 無窮， 250 rpm / 30min) 錠劑重量 (mg)
1 61 82 89 96 98 98 98 41.97
2 59 84 91 96 98 99 99 41.96
3 60 89 94 99 100 101 101 41.91
4 57 86 92 97 98 99 99 41.22
5 49 79 89 99 101 101 102 42.70
6 53 84 92 99 101 102 102 42.82
平均 % 57 84 91 98 99 100 100    N/A
Max. % 61 89 94 99 101 102 102
Min. % 49 79 89 96 98 98 98
SD % 5 3 2 1 1 2 2
RSD % 8 4 2 1 1 2 2
表 33. 錠劑之溶解曲線 ( 25 ± 2℃/60 ± 5%RH/3M/ 溶解 (HPLC))
錠劑編號 \ 釋放 % 5 min 10 min 15 min 30 min 45 min 60 min 90 min ( 無窮， 250 rpm / 30min) 錠劑重量 (mg)
1 48 77 90 98 100 100 101 42.33
2 58 80 88 97 99 99 99 42.09
3 44 70 81 91 95 96 97 40.91
4 45 68 79 89 92 95 98 41.79
5 47 68 78 89 93 97 98 41.59
6 59 85 92 97 98 98 99 41.42
平均 % 50 75 85 93 96 98 99    N/A
Max. % 59 85 92 96 100 100 101
Min. % 44 68 78 89 92 95 97
SD % 6 7 6 4 3 2 1
RSD % 13 10 7 5 3 2 1
表 34. 錠劑之溶解曲線 ( 25 ± 2℃/60 ± 5%RH/6M/ 溶解 (HPLC))
錠劑編號 \ 釋放 % 5 min 10 min 15 min 30 min 45 min 60 min 90 min ( 無窮， 250 rpm / 30min) 錠劑重量 (mg)
1 64 88 95 100 102 103 103 42.26
2 55 76 87 97 101 102 103 43.68
3 54 72 83 98 103 104 104 43.02
4 54 76 86 96 100 102 102 42.46
5 48 73 84 94 98 100 100 41.43
6 46 70 81 92 99 101 102 42.53
平均 % 54 76 86 96 101 102 102    N/A
Max. % 64 88 95 100 102 104 104
Min. % 46 70 81 92 98 100 100
SD % 6 6 5 3 2 1 1
RSD % 12 8 5 3 2 1 1
表 35. 錠劑之溶解曲線 ( 25 ± 2℃ /60 ± 5% RH/9M/ 溶解 (HPLC))
錠劑編號 \ 釋放 % 5 min 10 min 15 min 30 min 45 min 60 min 90 min ( 無窮， 250 rpm / 30min) 錠劑重量 (mg)
1 31 65 79 91 97 100 102 42.61
2 53 82 93 99 100 101 101 42.08
3 46 72 85 95 98 99 99 41.30
4 47 73 84 96 98 99 99 41.35
5 39 64 76 91 97 98 99 41.05
6 51 79 90 96 98 99 99 41.14
平均 % 45 73 84 95 98 99 100    N/A
Max. % 53 82 93 99 100 101 102
Min. % 31 64 76 91 97 98 99
SD % 8 7 6 3 1 1 1
RSD % 18 10 7 3 1 1 1
表 36. 錠劑之溶解曲線 ( 25 ± 2℃ /60 ± 5% RH/12M/ 溶解 (HPLC))
錠劑編號 \ 釋放 % 5 min 10 min 15 min 30 min 45 min 60 min 90 min ( 無窮， 250 rpm / 30min) 錠劑重量 (mg)
1 68 90 95 99 100 101 101 40.49
2 47 71 80 93 98 100 101 40.40
3 58 85 94 102 104 105 105 42.20
4 62 80 87 99 102 103 103 41.40
5 54 75 85 98 102 103 104 41.43
6 53 80 91 98 101 102 102 41.01
平均 % 57 80 89 98 101 102 103    N/A
Max. % 68 90 95 102 104 105 105
Min. % 47 71 80 93 98 100 101
SD % 7 7 6 3 2 2 2
RSD % 13 8 6 3 2 2 2
表 37. 錠劑之溶解曲線 ( 25 ± 2℃ /60 ± 5% RH/1M/ 溶解 (HPLC))
錠劑編號 \ 釋放 % 5 min 10 min 15 min 30 min 45 min 60 min 90 min ( 無窮， 250 rpm / 30min) 錠劑重量 (mg)
1 48 78 88 97 100 100 101 41.55
2 61 85 92 99 102 103 103 42.32
3 62 87 94 100 102 102 102 42.24
4 48 80 90 98 101 102 102 42.10
5 46 76 85 94 98 99 100 41.20
6 50 80 90 99 102 103 104 43.58
平均 % 52 81 90 98 101 102 102    N/A
Max. % 26 87 94 100 102 103 104
Min. % 46 76 85 94 98 99 100
SD % 7 4 3 2 2 2 2
RSD % 13 5 3 2 2 2 2
表 38. 錠劑之溶解曲線 ( 25 ± 2℃ /60 ± 5% RH/3M/ 溶解 (HPLC))
錠劑編號 \ 釋放 % 5 min 10 min 15 min 30 min 45 min 60 min 90 min ( 無窮， 250 rpm / 30min) 錠劑重量 (mg)
1 49 70 80 91 95 96 96 41.23
2 61 82 89 96 97 98 98 42.22
3 54 82 90 94 99 99 100 42.63
4 60 81 89 94 98 99 99 42.50
5 52 76 48 94 97 98 98 42.35
6 65 86 92 96 98 98 98 42.28
平均 % 57 80 87 95 97 98 98    N/A
Max. % 65 86 92 96 99 99 100
Min. % 49 70 80 91 95 96 96
SD % 6 6 4 2 1 1 1
RSD % 11 7 5 2 1 1 1
表 39. 錠劑之溶解曲線 ( 25 ± 2℃ /60 ± 5% RH/6M/ 溶解 (HPLC))
錠劑編號 \ 釋放 % 5 min 10 min 15 min 30 min 45 min 60 min 90 min ( 無窮， 250 rpm / 30min) 錠劑重量 (mg)
1 51 78 88 96 99 100 101 42.61
2 49 76 89 99 102 104 104 43.26
3 46 72 83 95 99 101 102 43.49
4 50 68 78 95 100 101 102 43.41
5 43 68 80 94 100 102 103 43.84
6 57 82 91 99 101 102 102 44.41
平均 % 49 74 85 96 100 102 102    N/A
Max. % 57 82 91 99 102 104 104
Min. % 43 68 78 94 99 100 101
SD % 5 6 5 2 1 1 1
RSD % 10 8 6 2 1 1 1
表 40. 錠劑之溶解曲線 ( 25 ± 2℃ /60 ± 5% RH/9M/ 溶解 (HPLC))
錠劑編號 \ 釋放 % 5 min 10 min 15 min 30 min 45 min 60 min 90 min ( 無窮， 250 rpm / 30min) 錠劑重量 (mg)
1 53 79 88 95 97 98 99 41.93
2 37 66 80 94 97 100 102 43.01
3 45 72 81 93 97 98 99 42.01
4 44 72 83 94 98 99 100 42.49
5 48 68 80 97 100 101 101 43.12
6 48 74 84 9.3 95 96 96 41.04
平均 % 46 72 83 94 97 99 99    N/A
Max. % 53 79 88 97 100 101 102
Min. % 37 66 80 93 95 96 96
SD % 5 5 3 1 1 2 2
RSD % 11 6 4 1 1 2 2
表 41. 錠劑之溶解曲線 ( 25 ± 2℃ /60 ± 5% RH/12M/ 溶解 (HPLC))
錠劑編號 \ 釋放 % 5 min 10 min 15 min 30 min 45 min 60 min 90 min ( 無窮， 250 rpm / 30min) 錠劑重量 (mg)
1 57 84 91 98 100 100 100 41.19
2 51 77 87 96 99 99 99 40.99
3 44 68 80 93 99 101 102 42.14
4 49 73 82 93 98 99 99 40.89
5 47 70 79 91 94 98 100 41.61
6 62 84 91 96 98 98 98 40.42
平均 % 53 76 85 95 98 99 100    N/A
Max. % 62 84 91 98 100 101 102
Min. % 44 68 79 91 96 98 98
SD % 7 7 5 3 1 1 1
RSD % 13 9 6 3 1 1 1
表 42. 錠劑之溶解曲線 ( 40 ± 2℃ /75 ± 5% RH/1M/ 溶解 (HPLC))
錠劑編號 \ 釋放 % 5 min 10 min 15 min 30 min 45 min 60 min 90 min ( 無窮， 250 rpm / 30min) 錠劑重量 (mg)
1 53 80 90 99 101 102 103 42.58
2 57 81 90 99 102 104 105 44.05
3 55 81 90 98 100 102 102 42.11
4 43 78 88 98 101 103 103 43.04
5 46 71 83 100 104 105 106 44.98
6 50 79 88 97 102 103 104 44.23
平均 % 50 78 88 99 102 103 104    N/A
Max. % 57 81 90 100 104 105 106
Min. % 43 71 83 97 100 102 102
SD % 5 4 3 1 1 1 2
RSD % 11 5 3 2 1 1 2
表 43. 錠劑之溶解曲線 ( 40 ± 2℃ /75 ± 5% RH/6M/ 溶解 (HPLC))
錠劑編號 \ 釋放 % 5 min 10 min 15 min 30 min 45 min 60 min 90 min ( 無窮， 250 rpm / 30min) 錠劑重量 (mg)
1 57 80 88 95 97 97 98 42.59
2 53 75 83 91 95 96 98 41.71
3 47 72 82 91 94 95 96 41.59
4 35 71 82 93 98 100 102 43.71
5 46 70 78 88 94 96 100 42.93
6 48 70 78 88 94 96 100 41.79
平均 % 48 73 82 91 95 97 98    N/A
Max. % 57 80 88 95 98 100 102
Min. % 35 70 78 88 93 95 96
SD % 8 4 3 3 2 2 2
RSD % 16 6 4 3 2 2 2
表 44. 錠劑之溶解曲線 ( 40 ± 2℃ /75 ± 5% RH/12M/ 溶解 (HPLC))
錠劑編號 \ 釋放 % 5 min 10 min 15 min 30 min 45 min 60 min 90 min ( 無窮， 250 rpm / 30min) 錠劑重量 (mg)
1 30 74 86 97 101 103 104 44.88
2 43 75 85 94 98 99 101 43.81
3 40 68 80 93 97 99 101 44.06
4 39 69 80 91 96 97 99 42.73
5 34 68 80 91 97 99 102 44.01
6 36 66 79 92 98 101 103 45.30
平均 % 37 70 82 93 98 100 102    N/A
Max. % 43 75 86 97 101 103 104
Min. % 30 66 79 91 96 98 99
SD % 4 4 3 2 2 2 2
RSD % 12 5 4 2 2 2 2
表 45. 錠劑之溶解曲線 ( 30 ± 2℃ /65 ± 5% RH/12M/ 溶解 (HPLC))
錠劑編號 \ 釋放 % 5 min 10 min 15 min 30 min 45 min 60 min 90 min ( 無窮， 250 rpm / 30min) 錠劑重量 (mg)
1 58 83 92 99 102 102 103 42.12
2 37 65 77 92 98 100 102 41.52
3 47 76 87 97 100 100 101 41.29
4 39 64 74 87 94 98 101 41.40
5 46 71 82 95 99 100 101 41.26
6 45 72 86 95 98 100 101 41.02
平均 % 45 72 83 96 98 100 101    N/A
Max. % 58 83 92 99 102 102 103
Min. % 37 64 74 87 94 98 101
SD % 7 6 4 3 2 1 1
RSD % 16 10 8 4 3 1 1
實例 7 ： STGD1 小兒科患者之治療
將具有與常染色體隱性斯特格氏病(STGD1) (包含ABCA4基因之至少兩個致病突變及限定病變尺寸)相關聯之症狀之年齡10至20歲之10名患者用式(I)化合物(例如，化合物1)之錠劑醫藥組合物或安慰劑治療至多18個月。主要結果為PK/PD及RBP4減少。按照熟習技工熟知之方法分析該等結果。 實例 8 ： STGD1 患者之治療
將具有與常染色體隱性斯特格氏病(STGD1) (包含ABCA4基因之至少兩個致病突變及限定病變尺寸)相關聯之症狀之年齡12至40歲之120名患者隨機分配以接受式(I)化合物(例如，化合物1)之錠劑醫藥組合物或安慰劑至多18個月。主要結果為PK/PD、RBP4減少及藉由前位(en face)SD-OCT量測之橢球帶缺陷之面積之平均變化率，如藉由頻域-光學相干斷層掃描術(SD-OCT)所量測。按照熟習技工熟知之方法分析該等結果。 實例 9 ：人類之 ( 乾躁 ) 年齡相關黃斑部病變 (AMD) 之治療
將具有與乾躁AMD相關聯之症狀之100名至少18歲患者隨機分配以接受式(I)化合物(例如，化合物1)之錠劑醫藥組合物或護理標準持續至多48週。主要結果為地圖樣萎縮(GA，mm 2)尺寸自基線之變化，視網膜德魯森體積(mm 3)自基線之變化，黃斑敏感性(DB)之變化，單目閱讀速度自基線之變化(單詞/min)。按照熟習技工熟知之方法分析該等結果。 實例 10 ：人類之 ( 濕 ) 年齡相關黃斑部病變 (AMD) 之治療
將具有與新生血管/濕AMD，包括繼發於年齡相關黃斑部病變(AMD)之活性原發性或復發性中心凹下脈絡膜新生血管(CNV)相關聯之症狀的100名至少50歲患者隨機分配以接受式(I)化合物(例如，化合物1)之錠劑醫藥組合物或護理標準持續至多48週。主要結果為在第16週使用早期治療糖尿病性視網膜病變研究(Early Treatment Diabetic Retinopathy Study/ETDRS)協定量測之最佳矯正視力評分的變化。次要結果為與基線相比，在第16週於經最佳矯正視力評分中個體增加＞/=15個字母的百分比，如使用ETDRS協定所量測；最佳矯正視力評分隨時間(16週)自基線之平均變化，如使用ETDRS協定所量測；藉由眼科檢查及或自發報告(在第48週)識別之眼部不良事件之發生率及嚴重度；藉由OCT評估之視網膜中心亞場厚度及視網膜病變厚度自基線至第4、8、12及16週之變化；藉由身體檢查、生命體征變化、臨床實驗室異常及或自發報告(在第48週)識別之全身不良事件之發生率及嚴重度；及在第16週FFA上之病變尺寸自基線之變化。按照熟習技工熟知之方法分析該等結果。 實例 11 ：人類之貝斯特氏病之治療
將具有與貝斯特氏病或藉由基因BEST1之突變引起之其他眼病相關聯之症狀的50名至少18歲患者隨機分配以接受式(I)化合物(例如，化合物1)之錠劑醫藥組合物或護理標準持續至多24個月。主要結果為在第12個月如藉由OCT所量測之中心視網膜厚度與基線相比之平均變化及在第12個月在螢光素血管造影術期間見到之洩露面積如與基線相比之變化。按照熟習技工熟知之方法分析該等結果。 實例 12 ：人類之成人卵黃樣黃斑病變之治療
將具有與成人卵黃樣黃斑病變相關聯之症狀之50名至少18歲患者隨機分配以接受式(I)化合物(例如，化合物1)之錠劑醫藥組合物或護理標準持續至多24個月。主要結果為在第12個月如藉由OCT所量測之中心視網膜厚度與基線相比之平均變化及在第12個月在螢光素血管造影術期間見到之洩露面積如與基線相比之變化。按照熟習技工熟知之方法分析該等結果。 實例 13 ：人類之糖尿病性視網膜病變之治療
將具有與糖尿病性視網膜病變相關之症狀之50名45至75歲患者隨機分配以接受式(I)化合物(例如，化合物1)之錠劑醫藥組合物或護理標準持續至多24個月。主要結果為藉由ETDRS (早期治療糖尿病性視網膜病變研究)量表評估之最佳矯正視力(BCVA)；藉由頻域光學相干斷層掃描術(SD-OCT)評估之視網膜神經纖維層(RNFL)、神經節細胞層(GCL)、視網膜厚度及中心視網膜厚度；及藉由彩色眼底攝影評估之微動脈瘤周轉。在第0、6、12、18及24個月評估結果。按照熟習技工熟知之方法分析該等結果。 實例 14 ：人類地圖樣萎縮之治療
將具有與地圖樣萎縮相關聯之症狀之50名至少50歲患者隨機分配以接受式(I)化合物(例如，化合物1)之錠劑醫藥組合物或護理標準持續至多12個月。主要結果為在第24週平方根地圖樣萎縮(GA)病變尺寸自基線之變化，如藉由FAF (眼底自發螢光)所量測。自基線之正變化指示地圖樣萎縮病變區域之尺寸之增加(惡化；疾病進展)。按照熟習技工熟知之方法分析該等結果。 實例 15 ：錠劑之配方
下列為根據本文中所揭示之方法製造之含有化合物1之錠劑的配方，如 表 46中所示。 表 46 ：錠劑調配物
配方 錠劑中之成分重量 %
化合物 1 CCNa HPC MCC LMH CSD 硬脂酸鎂
1 5 0.75 6 43.25 43.5 0.5 1
2 7 0.75 3 44.25 43.5 0.5 1
3 10 0.75 3 43.25 41.5 0.5 1
4 15 0.75 3 39.5 40.25 0.5 1
5 5 0 6 45 42.5 0.5 1
6 7 0 6 43 42.5 0.5 1
7 5 0 6 43.75 43.75 0.5 1
8 7 0 6 42.75 42.75 0.5 1
9 5 0 6 43.75 43.75 1.5 0
10 7 0 6 42.75 42.75 1.5 0
11 5 0 6 43.75 43.75 1 0.5
12 7 0 6 42.75 42.75 1 0.5
13 5 0.75 6 43.75 43.75 0.75 0
14 7 0.75 6 42.75 42.75 0.75 0
15 5 0.75 3 45.75 44.75 0.75 0
16 5 0.75 4 44.75 44.75 0.75 0
17 5 0.75 8 42.75 42.75 0.75 0
18 5 0.75 0 46.75 46.75 0.75 0
19 5 0.75 6 43.75 43.75 0.5 0.25
20 7 0.75 6 42.75 42.75 0.5 0.25
21 5 0.75 3 45.75 44.75 0.5 0.25
22 5 0.75 4 44.75 44.75 0.5 0.25
23 5 0.75 8 42.75 42.75 0.5 0.25
24 5 0.75 0 46.75 46.75 0.5 0.25
25 5 0.75 3 43.25 43.25 0.5 2
26 7 0.75 3 43.25 43.25 0.75 2
27 10 0.75 3 42 42 0.25 2
28 15 0.75 3 39 39.75 0.5 2
29 5 1 6 43.25 43.25 0.5 1
30 7 1 6 43.25 41.25 0.5 1
下列為根據本文中所揭示之方法製造之含有化合物1之錠劑的配方，如 表 47中所示。 表 47 ：錠劑調配物
配方 錠劑中之成分重量 %
化合物 1 CCNa HPMC MCC LMH CSD 硬脂酸鎂
31 5 0.75 6 43.25 43.5 0.5 1
32 7 0.75 3 44.25 43.5 0.5 1
33 10 0.75 3 43.25 41.5 0.5 1
34 15 0.75 3 39.5 40.25 0.5 1
35 5 0 6 45 42.5 0.5 1
36 7 0 6 43 42.5 0.5 1
37 5 0 6 43.75 43.75 0.5 1
38 7 0 6 42.75 42.75 0.5 1
39 5 0 6 43.75 43.75 1.5 0
40 7 0 6 42.75 42.75 1.5 0
41 5 0 6 43.75 43.75 1 0.5
42 7 0 6 42.75 42.75 1 0.5
43 5 0.75 6 43.75 43.75 0.75 0
44 7 0.75 6 42.75 42.75 0.75 0
45 5 0.75 3 45.75 44.75 0.75 0
46 5 0.75 4 44.75 44.75 0.75 0
47 5 0.75 8 42.75 42.75 0.75 0
48 5 0.75 0 46.75 46.75 0.75 0
49 5 0.75 6 43.75 43.75 0.5 0.25
50 7 0.75 6 42.75 42.75 0.5 0.25
51 5 0.75 3 45.75 44.75 0.5 0.25
52 5 0.75 4 44.75 44.75 0.5 0.25
53 5 0.75 8 42.75 42.75 0.5 0.25
54 5 0.75 0 46.75 46.75 0.5 0.25
55 5 0.75 3 43.25 43.25 0.5 2
56 7 0.75 3 43.25 43.25 0.75 2
57 10 0.75 3 42 42 0.25 2
58 15 0.75 3 39 39.75 0.5 2
59 5 1 6 43.25 43.25 0.5 1
60 7 1 6 43.25 41.25 0.5 1
下列於 表 48中為根據本文中所揭示之方法製造之含有化合物1之錠劑的配方。 表 48 ：錠劑調配物
配方 錠劑中之成分重量 %
化合物 1 CMC HPC MCC LMH CSD 硬脂酸鎂
61 5 0.75 6 43.25 43.5 0.5 1
62 7 0.75 3 44.25 43.5 0.5 1
63 10 0.75 3 43.25 41.5 0.5 1
64 15 0.75 3 39.5 40.25 0.5 1
65 5 0 6 45 42.5 0.5 1
66 7 0 6 43 42.5 0.5 1
67 5 0 6 43.75 43.75 0.5 1
68 7 0 6 42.75 42.75 0.5 1
69 5 0 6 43.75 43.75 1.5 0
70 7 0 6 42.75 42.75 1.5 0
71 5 0 6 43.75 43.75 1 0.5
72 7 0 6 42.75 42.75 1 0.5
73 5 0.75 6 43.75 43.75 0.75 0
74 7 0.75 6 42.75 42.75 0.75 0
75 5 0.75 3 45.75 44.75 0.75 0
76 5 0.75 4 44.75 44.75 0.75 0
77 5 0.75 8 42.75 42.75 0.75 0
78 5 0.75 0 46.75 46.75 0.75 0
79 5 0.75 6 43.75 43.75 0.5 0.25
80 7 0.75 6 42.75 42.75 0.5 0.25
81 5 0.75 3 45.75 44.75 0.5 0.25
82 5 0.75 4 44.75 44.75 0.5 0.25
83 5 0.75 8 42.75 42.75 0.5 0.25
84 5 0.75 0 46.75 46.75 0.5 0.25
85 5 0.75 3 43.25 43.25 0.5 2
86 7 0.75 3 43.25 43.25 0.75 2
87 10 0.75 3 42 42 0.25 2
88 15 0.75 3 39 39.75 0.5 2
89 5 1 6 43.25 43.25 0.5 1
90 7 1 6 43.25 41.25 0.5 1
下列於 表 49中為根據本文中所揭示之方法製造之含有化合物1之錠劑的配方。 表 49 ：錠劑調配物
配方 錠劑中之成分重量 %
化合物 1 藻酸鈉 PVP MCC LMH CSD 硬脂酸鋅
91 5 0.75 6 43.25 43.5 0.5 1
92 7 0.75 3 44.25 43.5 0.5 1
93 10 0.75 3 43.25 41.5 0.5 1
94 15 0.75 3 39.5 40.25 0.5 1
95 5 0 6 45 42.5 0.5 1
96 7 0 6 43 42.5 0.5 1
97 5 0 6 43.75 43.75 0.5 1
98 7 0 6 42.75 42.75 0.5 1
99 5 0 6 43.75 43.75 1.5 0
100 7 0 6 42.75 42.75 1.5 0
101 5 0 6 43.75 43.75 1 0.5
102 7 0 6 42.75 42.75 1 0.5
103 5 0.75 6 43.75 43.75 0.75 0
104 7 0.75 6 42.75 42.75 0.75 0
105 5 0.75 3 45.75 44.75 0.75 0
106 5 0.75 4 44.75 44.75 0.75 0
107 5 0.75 8 42.75 42.75 0.75 0
108 5 0.75 0 46.75 46.75 0.75 0
109 5 0.75 6 43.75 43.75 0.5 0.25
110 7 0.75 6 42.75 42.75 0.5 0.25
111 5 0.75 3 45.75 44.75 0.5 0.25
112 5 0.75 4 44.75 44.75 0.5 0.25
113 5 0.75 8 42.75 42.75 0.5 0.25
114 5 0.75 0 46.75 46.75 0.5 0.25
115 5 0.75 3 43.25 43.25 0.5 2
116 7 0.75 3 43.25 43.25 0.75 2
117 10 0.75 3 42 42 0.25 2
118 15 0.75 3 39 39.75 0.5 2
119 5 1 6 43.25 43.25 0.5 1
120 7 1 6 43.25 41.25 0.5 1
下列於 表 50中為根據本文中所揭示之方法製造之含有化合物1之錠劑的配方。 表 50 ：錠劑調配物
配方 錠劑中之成分重量 %
化合物 1 CCNa HPC MCC LMH CSD 硬脂酸鋁
121 5 0.75 6 43.25 43.5 0.5 1
122 7 0.75 3 44.25 43.5 0.5 1
123 10 0.75 3 43.25 41.5 0.5 1
124 15 0.75 3 39.5 40.25 0.5 1
125 5 0 6 45 42.5 0.5 1
126 7 0 6 43 42.5 0.5 1
127 5 0 6 43.75 43.75 0.5 1
128 7 0 6 42.75 42.75 0.5 1
129 5 0 6 43.75 43.75 1.5 0
130 7 0 6 42.75 42.75 1.5 0
131 5 0 6 43.75 43.75 1 0.5
132 7 0 6 42.75 42.75 1 0.5
133 5 0.75 6 43.75 43.75 0.75 0
134 7 0.75 6 42.75 42.75 0.75 0
135 5 0.75 3 45.75 44.75 0.75 0
136 5 0.75 4 44.75 44.75 0.75 0
137 5 0.75 8 42.75 42.75 0.75 0
138 5 0.75 0 46.75 46.75 0.75 0
139 5 0.75 6 43.75 43.75 0.5 0.25
140 7 0.75 6 42.75 42.75 0.5 0.25
141 5 0.75 3 45.75 44.75 0.5 0.25
142 5 0.75 4 44.75 44.75 0.5 0.25
143 5 0.75 8 42.75 42.75 0.5 0.25
144 5 0.75 0 46.75 46.75 0.5 0.25
145 5 0.75 3 43.25 43.25 0.5 2
146 7 0.75 3 43.25 43.25 0.75 2
147 10 0.75 3 42 42 0.25 2
148 15 0.75 3 39 39.75 0.5 2
149 5 1 6 43.25 43.25 0.5 1
150 7 1 6 43.25 41.25 0.5 1
下列於 表 51中為根據本文中所揭示之方法製造之含有化合物1之錠劑的配方。 表 51 ：錠劑調配物
配方 錠劑中之成分重量 %
化合物 1 瓊脂 HPMC 交聯聚維酮 LMH CSD 硬脂酸鋅
151 5 0.75 6 43.25 43.5 0.5 1
152 7 0.75 3 44.25 43.5 0.5 1
153 10 0.75 3 43.25 41.5 0.5 1
154 15 0.75 3 39.5 40.25 0.5 1
155 5 0 6 45 42.5 0.5 1
156 7 0 6 43 42.5 0.5 1
157 5 0 6 43.75 43.75 0.5 1
158 7 0 6 42.75 42.75 0.5 1
159 5 0 6 43.75 43.75 1.5 0
160 7 0 6 42.75 42.75 1.5 0
161 5 0 6 43.75 43.75 1 0.5
162 7 0 6 42.75 42.75 1 0.5
163 5 0.75 6 43.75 43.75 0.75 0
164 7 0.75 6 42.75 42.75 0.75 0
165 5 0.75 3 45.75 44.75 0.75 0
166 5 0.75 4 44.75 44.75 0.75 0
167 5 0.75 8 42.75 42.75 0.75 0
168 5 0.75 0 46.75 46.75 0.75 0
169 5 0.75 6 43.75 43.75 0.5 0.25
170 7 0.75 6 42.75 42.75 0.5 0.25
171 5 0.75 3 45.75 44.75 0.5 0.25
172 5 0.75 4 44.75 44.75 0.5 0.25
173 5 0.75 8 42.75 42.75 0.5 0.25
174 5 0.75 0 46.75 46.75 0.5 0.25
175 5 0.75 3 43.25 43.25 0.5 2
176 7 0.75 3 43.25 43.25 0.75 2
177 10 0.75 3 42 42 0.25 2
178 15 0.75 3 39 39.75 0.5 2
179 5 1 6 43.25 43.25 0.5 1
180 7 1 6 43.25 41.25 0.5 1
下列為根據本文中所揭示之方法製造之含有化合物1之錠劑的配方，如 表 52中所示。 表 52 ：錠劑調配物
配方 錠劑中之成分重量 %
化合物 1 矽酸鎂鋁 HPC MCC LMH CSD 硬脂酸鎂
181 5 0.75 6 43.25 43.5 0.5 1
182 7 0.75 3 44.25 43.5 0.5 1
183 10 0.75 3 43.25 41.5 0.5 1
184 15 0.75 3 39.5 40.25 0.5 1
185 5 0 6 45 42.5 0.5 1
186 7 0 6 43 42.5 0.5 1
187 5 0 6 43.75 43.75 0.5 1
188 7 0 6 42.75 42.75 0.5 1
189 5 0 6 43.75 43.75 1.5 0
190 7 0 6 42.75 42.75 1.5 0
191 5 0 6 43.75 43.75 1 0.5
192 7 0 6 42.75 42.75 1 0.5
193 5 0.75 6 43.75 43.75 0.75 0
194 7 0.75 6 42.75 42.75 0.75 0
195 5 0.75 3 45.75 44.75 0.75 0
196 5 0.75 4 44.75 44.75 0.75 0
197 5 0.75 8 42.75 42.75 0.75 0
198 5 0.75 0 46.75 46.75 0.75 0
199 5 0.75 6 43.75 43.75 0.5 0.25
200 7 0.75 6 42.75 42.75 0.5 0.25
201 5 0.75 3 45.75 44.75 0.5 0.25
202 5 0.75 4 44.75 44.75 0.5 0.25
203 5 0.75 8 42.75 42.75 0.5 0.25
204 5 0.75 0 46.75 46.75 0.5 0.25
205 5 0.75 3 43.25 43.25 0.5 2
206 7 0.75 3 43.25 43.25 0.75 2
207 10 0.75 3 42 42 0.25 2
208 15 0.75 3 39 39.75 0.5 2
209 5 1 6 43.25 43.25 0.5 1
210 7 1 6 43.25 41.25 0.5 1
下列為根據本文中所揭示之方法製造之含有化合物1之錠劑的配方，如 表 53中所示。 表 53 ：錠劑調配物
配方 錠劑中之成分重量 %
化合物 1 碳酸鈣 甲基纖維素 MCC LMH CSD 硬脂酸鎂
211 5 0.75 6 43.25 43.5 0.5 1
212 7 0.75 3 44.25 43.5 0.5 1
213 10 0.75 3 43.25 41.5 0.5 1
214 15 0.75 3 39.5 40.25 0.5 1
215 5 0 6 45 42.5 0.5 1
216 7 0 6 43 42.5 0.5 1
217 5 0 6 43.75 43.75 0.5 1
218 7 0 6 42.75 42.75 0.5 1
219 5 0 6 43.75 43.75 1.5 0
220 7 0 6 42.75 42.75 1.5 0
221 5 0 6 43.75 43.75 1 0.5
222 7 0 6 42.75 42.75 1 0.5
223 5 0.75 6 43.75 43.75 0.75 0
224 7 0.75 6 42.75 42.75 0.75 0
225 5 0.75 3 45.75 44.75 0.75 0
226 5 0.75 4 44.75 44.75 0.75 0
227 5 0.75 8 42.75 42.75 0.75 0
228 5 0.75 0 46.75 46.75 0.75 0
229 5 0.75 6 43.75 43.75 0.5 0.25
230 7 0.75 6 42.75 42.75 0.5 0.25
231 5 0.75 3 45.75 44.75 0.5 0.25
232 5 0.75 4 44.75 44.75 0.5 0.25
233 5 0.75 8 42.75 42.75 0.5 0.25
234 5 0.75 0 46.75 46.75 0.5 0.25
235 5 0.75 3 43.25 43.25 0.5 2
236 7 0.75 3 43.25 43.25 0.75 2
237 10 0.75 3 42 42 0.25 2
238 15 0.75 3 39 39.75 0.5 2
239 5 1 6 43.25 43.25 0.5 1
240 7 1 6 43.25 41.25 0.5 1
於隨附申請專利範圍中特定闡述本發明之新穎特徵。本發明之特徵及優點之更佳理解將藉由參考闡述說明性實施例之下列實施方式(其中利用本發明之原理)及附圖獲得，該等附圖中：
圖 1說明式(I)化合物之五種不同錠劑調配物及含API之膠囊調配物的藥物動力學譜。標記y-軸為式(I)化合物之濃度(ng/ml，1至1000，以log10間隔)；標記x-軸為時間(小時，0至24，以4小時間隔)。圖例：第1階段：含API之膠囊(實心菱形)；第2階段：3% CCNa (空心正方形)；第3階段：0.75% CCNa (實心圓)；第4階段：0.75% CCNa + 6% HPC (空心三角形)；第5階段：0.75% CCNa + 10% HPMC (X’s)；第6階段：0.75% CCNa + 20% HPMC (空心圓)。
圖 2說明式(I)化合物之五種錠劑調配物及含API之膠囊調配物的藥效動力學譜。標記y-軸為平均RBP4濃度(ng/ml，1至25000，以5000單位間隔)；標記x-軸為時間(小時，0至24，以4小時間隔)。圖例：第1階段：含API之膠囊(實心菱形)；第2階段：3% CCNa (空心正方形)；第3階段：0.75% CCNa (實心圓)；第4階段：0.75% CCNa + 6% HPC (空心三角形)；第5階段：0.75% CCNa + 10% HPMC (X’s)；第6階段：0.75% CCNa + 20% HPMC (空心圓)。
圖 3說明式(I)化合物之五種錠劑調配物及含API之膠囊調配物的血清RBP4降低譜。標記y-軸為平均RBP4含量(%，0至100，以10%間隔)；標記x-軸為時間(小時，0至24，以4小時間隔)。圖例：第1階段：含API之膠囊(實心菱形)；第2階段：3% CCNa (空心正方形)；第3階段：0.75% CCNa (實心圓)；第4階段：0.75% CCNa + 6% HPC (空心三角形)；第5階段：0.75% CCNa + 10% HPMC (X’s)；第6階段：0.75% CCNa + 20% HPMC (空心圓)。

Claims (109)

  1. 一種錠劑醫藥組合物，其包含： (i)式(I)化合物，其醫藥上可接受之鹽、結晶、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體： 式(I) 其中： 各R 1獨立地為鹵素、鹵烷基或烷基； R 2為-H、-OH或鹵素； p為0、1、2、3、4或5； A具有以下結構： 其中： α、β、χ及δ各獨立地係不存在或存在，且當存在時，各為鍵； X為C； Z 1為S、O或N； Z 2為S、O、N或NR 3； R 3為H、C 1-C 4烷基或氧雜環丁烷；且 B為經取代或未經取代之稠合5-、6-或7-員環結構；及 (ii)至少一種賦形劑，其中該賦形劑包括崩解劑、分散聚合物、稀釋劑、助流劑及潤滑劑中之一或多者。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中A具有以下結構 其中： n為0、1或2； α、β、χ、δ、ε及ϕ各獨立地係不存在或存在，且當存在時，各為鍵； Z 1為S、O或N； Z 2為S、O、N或NR 3， 其中R 3為H、C 1-C 4烷基或氧雜環丁烷； X為C； Y 1、Y 2、Y 3及每次出現的Y 4各獨立地為CR 4、C(R 5) 2、NR 6、O、N、SO 2或-(C=O)-，其中： R 4為H、鹵素、C 1-C 10烷基、C 1-C 10環烷基、-O(C 1-C 10烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 10烷基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH (C 1-C 4烷基)、-C(O)N(C 1-C 4烷基) 2、-NHC(O)NH(C 1-C 10烷基)、-NHC(O)N(C 1-C 4烷基) 2、-SO 2NH(C 1-C 10烷基)、-SO 2N(C 1-C l0烷基) 2、-CN或-CF 3； R 5為H或C 1-C 10烷基；且 R 6為H、C 1-C 10烷基、C 3-C 6環烷基、-(C 1-C 10伸烷基)CF 3、-(C 1-C 10伸烷基)OCH 3、-(C 1-C 10伸烷基)-鹵素、-SO 2(C 1-C 10烷基)、-SO 2(C 1-C 10伸烷基)-CF 3、-SO 2(C 1-C 10伸烷基)OCH 3、-SO 2(C 1-C 10伸烷基)-鹵素、-C(O)(C 1-C 10烷基)、-C(O)(C 1-C 10伸烷基)CF 3、-C(O)(C 1-C 10伸烷基)OCH 3、-C(O)(C 1-C 10伸烷基)-鹵素、-C(O)NH(C 1-C 10烷基)、-C(O)N(C 1-C 10烷基) 2、-(C 1-C 10烷基)C(O)OH、-C(O)NH 2或氧雜環丁烷。
  3. 如請求項1之醫藥組合物，其中A具有以下結構 其中： n為0； R 3為H、C 1-C 4烷基或氧雜環丁烷； Y 1及Y 3各為CH 2或C(CH 3) 2； Y 2為O、SO 2或NR 6；且 R 6為H、C 1-C 4烷基、C 3-C 6環烷基、-(C 1-C 4伸烷基)CF 3、-(C 1-C 4伸烷基)OCH 3、-(C 1-C 4伸烷基)-鹵素、-SO 2(C 1-C 4烷基)、-SO 2(C 1-C 4伸烷基)-CF 3、-SO 2(C 1-C 4伸烷基)OCH 3、-SO 2(C 1-C 4伸烷基)-鹵素、-C(O)(C 1-C 4烷基)、-C(O)(C 1-C 4伸烷基)CF 3、-C(O)(C 1-C 4伸烷基)OCH 3、-C(O)(C 1-C 4伸烷基)-鹵素、-C(O)NH(C 1-C 4烷基)、-C(O)N(C 1-C 4烷基) 2、-(C 1-C 4伸烷基)C(O)OH、-C(O)NH 2或氧雜環丁烷。
  4. 如請求項1之醫藥組合物，其中該式(I)化合物具有以下結構： ，或其醫藥上可接受之鹽、結晶、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。
  5. 如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其中該式(I)化合物以約1至約200 mg或約5至約25 mg之劑型有效降低RBP4濃度。
  6. 如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其中該式(I)化合物為微粉化結晶。
  7. 如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其中該式(I)化合物為多晶型物，其展示具有以在6.7、9.3、14.1、17.2、23.5、27.1及/或29.0處之° 2θ (+/- 0.5° 2θ)表示之至少三個特徵峰的X-射線粉末繞射圖。
  8. 如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其中該式(I)化合物係非晶型。
  9. 如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其中該至少一種賦形劑包括崩解劑。
  10. 如請求項9之醫藥組合物，其中該崩解劑選自包含以下之群：瓊脂、藻素、碳酸鈣、羧甲基纖維素、纖維素、羥丙基纖維素、經低取代之羥丙基纖維素、黏土、交聯羧甲基纖維素鈉(CCNa)、交聯聚維酮、樹膠、矽酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶纖維素(MCC)、波拉克林(polacrilin)鉀、藻酸鈉、澱粉乙醇酸鈉、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、木薯澱粉及其組合。
  11. 如請求項9或10之醫藥組合物，其中該崩解劑包括CCNa、MCC、交聯聚維酮、木薯澱粉或其組合。
  12. 如請求項9至11之醫藥組合物，其中該崩解劑佔該醫藥組合物之約0.01至99重量%、1至50重量%，或2至20重量%。
  13. 如請求項11之醫藥組合物，其中該CCNa或MCC佔該醫藥組合物之約0.75重量%或3重量%。
  14. 如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其中該至少一種賦形劑包括分散聚合物。
  15. 如請求項14之醫藥組合物，其中該分散聚合物選自包含以下之群：羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基甲基纖維素-乙酸酯琥珀酸酯(HPMC-AS)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素乙酸酯、羥乙基乙基纖維素、聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇、聚乙二醇聚丙二醇共聚物、聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)、聚乙烯聚乙烯醇共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物及其組合。
  16. 如請求項14或15之醫藥組合物，其中該式(I)化合物係非晶型及/或分子分散於該分散聚合物中。
  17. 如請求項14或15之醫藥組合物，其中該分散聚合物包括HPC、HPMC或二者。
  18. 如請求項14或15之醫藥組合物，其中該分散聚合物包括HPMC、HPMC-AS、PVP或其組合。
  19. 如請求項14至18中任一項之醫藥組合物，其中該分散聚合物佔該醫藥組合物之約0.01至99重量%、1至50重量%或2至20重量%。
  20. 如請求項17之醫藥組合物，其中該HPC或HPMC佔該醫藥組合物之約6重量%。
  21. 如請求項18之醫藥組合物，其中該HPMC、HPMC-AS或PVP佔該醫藥組合物之約10重量%或20重量%。
  22. 如請求項1至16中任一項之醫藥組合物，其中該至少一種賦形劑包含以該醫藥組合物之重量計約0.75% CCNa、MCC、交聯聚維酮或木薯澱粉及以該醫藥組合物之重量計約6% HPC。
  23. 如請求項1至16中任一項之醫藥組合物，其中該至少一種賦形劑包含以該醫藥組合物之重量計約0.75% CCNa、MCC、交聯聚維酮或木薯澱粉及以該醫藥組合物之重量計約10% HPMC。
  24. 如請求項1至16中任一項之醫藥組合物，其中該至少一種賦形劑包含以該醫藥組合物之重量計約0.75% CCNa、MCC、交聯聚維酮或木薯澱粉及以該醫藥組合物之重量計約20% HPMC。
  25. 如請求項14至24中任一項之醫藥組合物，其中該式(I)化合物為 ， 或其醫藥上可接受之鹽、結晶、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。
  26. 如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其中該至少一種賦形劑包括稀釋劑、黏合劑、抗黏著劑、填料、甜味劑、潤濕劑、助流劑、潤滑劑、或表面活性劑、或其任何組合。
  27. 如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其中該式(I)化合物未調配成用於延遲釋放。
  28. 如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其中該至少一種賦形劑未調配成用於延遲釋放。
  29. 如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其進一步包含外部塗層。
  30. 如請求項29之醫藥組合物，其中該外部塗層佔該醫藥組合物之約0.01至99重量%、1至50重量%或2至20重量%。
  31. 如請求項29或30之醫藥組合物，其中該外部塗層不引起該式(I)化合物及/或該至少一種賦形劑之延遲釋放。
  32. 如請求項26至31中任一項之醫藥組合物，其中該稀釋劑包括MCC、乳糖單水合物(LMH)或二者。
  33. 如請求項26至31中任一項之醫藥組合物，其中該黏合劑包括MCC、HPC或二者。
  34. 如請求項26至31中任一項之醫藥組合物，其中該抗黏著劑包括膠體二氧化矽(CSD)、硬脂酸鎂或二者。
  35. 如請求項26至31中任一項之醫藥組合物，其中該助流劑包括CSD。
  36. 如請求項26至31中任一項之醫藥組合物，其中該潤滑劑包括硬脂酸鎂。
  37. 如請求項26至36中任一項之醫藥組合物，其中該至少一種賦形劑包括MCC、LMH、HPC、CCNa、CSD及硬脂酸鎂中之一或多者。
  38. 如請求項37之醫藥組合物，其中該至少一種賦形劑包括MCC、LMH、HPC、CCNa、CSD及硬脂酸鎂中之兩者或更多者。
  39. 如請求項26至38中任一項之醫藥組合物，其中該稀釋劑充當黏合劑及/或崩解劑。
  40. 如請求項26至39中任一項之醫藥組合物，其中該抗黏著劑充當助流劑或潤滑劑。
  41. 如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物之乾重量為約0.1 mg至約400 mg。
  42. 如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其中該式(I)化合物佔該醫藥組合物之約1至99.99重量%、約10至80重量%、或約20至60重量%。
  43. 如請求項1至42中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物在25℃下於其他大氣條件中儲存約1週、2週、3週、4週、10週、20週、30週、40週、一年、兩年或三年後不展示化學穩定性之實質喪失、降解及/或分解。
  44. 如請求項1至42中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物在25℃下於其他大氣條件中儲存約1週、2週、3週、4週、10週、20週、30週、40週、一年、兩年或三年後不展示該式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、結晶、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體、或該至少一種賦形劑之化學穩定性之實質喪失、降解及/或分解。
  45. 如請求項1至42中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物在40℃下於其他大氣條件中儲存約1週、2週、3週、4週、10週、20週、30週、40週或一年後不展示化學穩定性之實質喪失、降解及/或分解。
  46. 如請求項1至42中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物在40℃下於其他大氣條件中儲存約1週、2週、3週、4週、10週、20週、30週、40週或一年後不展示該式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、結晶、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體、或該至少一種賦形劑之化學穩定性之實質喪失、降解及/或分解。
  47. 如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其中至少約5重量%、10重量%、25重量%、50重量%、75重量%、80重量%、90重量%、95重量%或100重量%之該醫藥組合物於約pH 7及25℃之水性介質中放置約5分鐘、10分鐘、20分鐘、30分鐘、40分鐘、50分鐘或一小時後已解離或溶解。
  48. 如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其中至少約5重量%、10重量%、25重量%、50重量%、75重量%、80重量%、90重量%、95重量%或100重量%之該醫藥組合物在37℃下於模擬胃液中放置約5分鐘、10分鐘、20分鐘、30分鐘、40分鐘、50分鐘或一小時後已解離或溶解。
  49. 如請求項47之醫藥組合物，其中該水性介質包括水。
  50. 如請求項48之醫藥組合物，其中該醫藥組合物在37℃下被放入以50 rpm之II型USP裝置中之900 mL模擬胃液介質中。
  51. 如請求項1至50之醫藥組合物，其中該至少一種賦形劑佔該醫藥組合物之約0.01至99重量%、1至50重量%或2至20重量%。
  52. 一種治療眼病之方法，其包括向有需要個體投與治療上有效量之如前述請求項中任一項之醫藥組合物。
  53. 如請求項52之方法，其中該眼病為以視網膜中之過量脂褐質累積表徵之疾病。
  54. 如請求項53之方法，其中以過量脂褐質累積表徵之該疾病包括年齡相關黃斑部病變、乾躁(萎縮性)年齡相關黃斑部病變、青少年黃斑部病變(斯特格氏病(Stargardt Disease))、貝斯特氏病(Best disease)、成人卵黃樣黃斑病變、地圖樣萎縮、類斯特格氏黃斑營養不良、糖尿病性視網膜病變或ABCA4基因相關聯之視網膜病。
  55. 一種降低個體中之RBP4之血清或血漿濃度之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之如請求項1至51中任一項之醫藥組合物。
  56. 如請求項52至55中任一項之方法，其中該醫藥組合物之該治療上有效量包括約0.1 mg至約400 mg該式(I)化合物。
  57. 如請求項52至56中任一項之方法，其中該醫藥組合物之該治療上有效量包括約0.5 mg至約50 mg該式(I)化合物。
  58. 如請求項52至57中任一項之方法，其中該醫藥組合物之該治療上有效量包括約0.1 mg、約0.5 mg、約1 mg、約5 mg、約10 mg、約25 mg、約50 mg、約100 mg、約200 mg或約400 mg該式(I)化合物。
  59. 如請求項52至58中任一項之方法，其中每日一次、兩次、三次或四次投與該醫藥組合物。
  60. 如請求項52至58中任一項之方法，其中每日、每隔一天、每隔一天一週三次、每2週、每3週、每4週、每5週、每3天、每4天、每5天、每6天、每週一次、每週兩次、每週3次、每週4次、每週5次、每週6次、每月一次、每月兩次、每月3次、每2個月一次、每3個月一次、每4個月一次、每5個月一次或每6個月一次投與該醫藥組合物。
  61. 如請求項52至58中任一項之方法，其中每日一次投與該醫藥組合物。
  62. 如請求項52至61中任一項之方法，其中經口投與該醫藥組合物。
  63. 如請求項52至62中任一項之方法，其中該個體之血清或血漿RBP4濃度於治療後降低至低於1 μM。
  64. 一種製造錠劑醫藥組合物之方法，其包括以下步驟： (i)將如請求項1至4中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、崩解劑、分散聚合物、兩種稀釋劑、助流劑及潤滑劑通過30目篩共同過篩； (ii)將來自步驟(i)之該等經過篩材料裝載至摻合機中及摻合第一時間段； (iii)卸載來自步驟(ii)之該等經摻合材料及通過30目篩過篩； (iv)將來自步驟(iii)之該等經過篩材料添加至摻合機中並摻合第二時間段； (v)將助流劑及該潤滑劑通過60目篩共同過篩及將來自該步驟(iv)之該等經摻合材料用摻合機潤滑第三時間段； (vi)將來自步驟(v)之該等經潤滑材料藉由碾壓來造粒； (vii)將該潤滑劑通過60目篩過篩及用來自該步驟(vi)之經造粒材料潤滑第四時間段；及 (viii)將來自該步驟(vii)之該等材料壓縮成該錠劑醫藥組合物。
  65. 如請求項64之方法，其進一步包括將該製造之錠劑醫藥組合物包裝至瓶中。
  66. 如請求項64之方法，其中該崩解劑包括瓊脂、藻素、碳酸鈣、羧甲基纖維素、纖維素、羥丙基纖維素、經低取代之羥丙基纖維素、黏土、交聯羧甲基纖維素鈉(CCNa)、交聯聚維酮、樹膠、矽酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶纖維素(MCC)、波拉克林鉀、藻酸鈉、澱粉乙醇酸鈉、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、木薯澱粉或其組合。
  67. 如請求項64之方法，其中該分散聚合物包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基甲基纖維素-乙酸酯琥珀酸酯(HPMC-AS)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素乙酸酯、羥乙基乙基纖維素、聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇、聚乙二醇聚丙二醇共聚物、聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)、聚乙烯聚乙烯醇共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物或其組合。
  68. 如請求項64之方法，其中該稀釋劑包括CCNa、HPC、MCC、LMH、CSD、硬脂酸鎂或其組合。
  69. 如請求項64之方法，其中該助流劑包括膠體二氧化矽、滑石、玉米澱粉、金屬矽酸鹽、高碳數脂肪酸金屬鹽、金屬氧化物、鹼土金屬鹽、金屬氫氧化物或其組合。
  70. 如請求項64之方法，其中該潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鋁、白胺酸、山嵛酸甘油酯、氫化植物油、硬脂醯基富馬酸鈉或其任何組合。
  71. 如請求項64之方法，其中步驟(ii)中之該摻合係在15 rpm下進行15分鐘。
  72. 如請求項64之方法，其中步驟(iv)中之該摻合係在15 rpm下進行15分鐘。
  73. 如請求項64之方法，其中步驟(v)中之該摻合係在15 rpm下進行5分鐘。
  74. 如請求項64之方法，其中步驟(vii)中之該摻合係在15 rpm下進行5分鐘。
  75. 如請求項64之方法，其中該步驟(vi)係在約2至約5 MPa之輥壓力，約0.3至約4 mm之輥間隙，約3至約7 rpm之輥速及/或約18至約81 rpm之進給螺桿速度下進行。
  76. 如請求項64之方法，其中該步驟(vi)係在約3 MPa之輥壓力，約2 mm之輥間隙，約4 rpm之輥速及/或約20 rpm之進給螺桿速度下進行。
  77. 如請求項64之方法，其中該步驟(viii)係使用約6.0 mm之圓形沖頭，在約20至約30 rpm之旋轉速度，約1.0至約3.5 mm之厚度標度，約3.0至約10.0 mm之填充深度標度，及/或約3.0至約10.0 kN之主壓縮力下進行。
  78. 如請求項64之方法，其中該步驟(viii)係在約30 rpm之旋轉速度，約2.0 mm之厚度標度，約6.0 mm之填充深度標度，及/或約7.0 kN之主壓縮力下進行。
  79. 如請求項64之方法，其中步驟(vi)之該等經潤滑材料之容積密度為約0.45至約0.6 g/ml。
  80. 如請求項64之方法，其中步驟(vi)之該等經潤滑材料之容積密度為約0.5 g/ml。
  81. 如請求項64之方法，其中根據該方法製造之該錠劑醫藥組合物為約92.5至約107.5 mg。
  82. 如請求項64之方法，其中根據該方法製造之該錠劑醫藥組合物為約100 mg。
  83. 如請求項64之方法，其中根據該方法製造之該錠劑醫藥組合物包含約2.7至約3.3 mm之厚度。
  84. 如請求項64之方法，其中根據該方法製造之該錠劑醫藥組合物包含約3.0 mm之厚度。
  85. 如請求項64之方法，其中根據該方法製造之該錠劑醫藥組合物包含約45至約95 N之硬度。
  86. 如請求項64之方法，其中根據該方法製造之該錠劑醫藥組合物包含約70 N之硬度。
  87. 如請求項64之方法，其中根據該方法製造之該錠劑醫藥組合物包含不超過1.0重量%之易碎性。
  88. 如請求項64之方法，其中根據該方法製造之該錠劑醫藥組合物包含不超過15分鐘之崩解時間。
  89. 如請求項64之方法，其中該等兩種稀釋劑中之至少一者充當黏合劑及/或崩解劑。
  90. 如請求項64之方法，其中該助流劑充當抗黏著劑。
  91. 如請求項64之方法，其中該潤滑劑充當抗黏著劑。
  92. 如請求項64之方法，其中用於步驟(ii)、(iv)及(v)中之該等摻合機中之至少一者為約100 L之箱式摻合機。
  93. 如請求項65之方法，其中該包裝步驟係使用約45 ml之HDPE瓶進行且該HDPE瓶含有30片該製造之錠劑醫藥組合物。
  94. 如請求項64之方法，其進一步包括於步驟(iv)後，自該摻合機之約10個位置各者取約98.5至約295.5 mg之該等經摻合材料的樣品。
  95. 如請求項94之方法，其中該樣品為約197 mg。
  96. 如請求項94或95之方法，其中進行該取樣使得所有個別分析係於平均值±10% (絕對)內且RSD%及NMT為約5%。
  97. 如請求項64之方法，其進一步包括於步驟(v)後，測試來自步驟(v)之該等經潤滑材料之BD及/或TD使得所得密度為約0.5 g/ml或自約0.45至約0.6 g/ml。
  98. 如請求項64之方法，其中用於步驟(v)中之該潤滑劑係顆粒內的。
  99. 如請求項64之方法，其中用於步驟(vii)中之該潤滑劑係顆粒外的。
  100. 如請求項64之方法，其中該崩解劑選自包含以下之群：瓊脂、藻素、碳酸鈣、羧甲基纖維素、纖維素、羥丙基纖維素、經低取代之羥丙基纖維素、黏土、交聯羧甲基纖維素鈉(CCNa)、交聯聚維酮、樹膠、矽酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶纖維素(MCC)、波拉克林鉀、藻酸鈉、澱粉乙醇酸鈉、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、木薯澱粉及其組合。
  101. 如請求項64之方法，其中該分散聚合物選自包含以下之群：羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基甲基纖維素-乙酸酯琥珀酸酯(HPMC-AS)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素乙酸酯、羥乙基乙基纖維素、聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇、聚乙二醇聚丙二醇共聚物、聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)、聚乙烯聚乙烯醇共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物及其組合。
  102. 如請求項64至101中任一項之方法，其中該式(I)化合物具有以下結構： ，或其醫藥上可接受之鹽、結晶、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。
  103. 如請求項64至102中任一項之方法，其中該崩解劑、分散聚合物、兩種稀釋劑、助流劑及潤滑劑各佔該錠劑醫藥組合物之約0.01至99重量%、1至50重量%、或2至20重量%。
  104. 如請求項64至103中任一項之方法，其中該式(I)化合物佔該錠劑醫藥組合物之約1至99.99重量%、約10至80重量%、或約20至60重量%。
  105. 如請求項64至104中任一項之方法，其中該錠劑醫藥組合物之乾重量為約0.1 mg至約400 mg。
  106. 一種降低個體中之RBP4之血清或血漿濃度之方法，其包括向該個體投與包含治療上有效量之具有該結構 之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、結晶、溶劑合物、多晶型物、前藥、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體及至少一種賦形劑之錠劑醫藥組合物， 其中該醫藥組合物係以約5 mg之量投與； 其中該醫藥組合物係每日投與； 其中該個體中之RBP4之血清或血漿含量降低至低於1 μM。
  107. 一種醫藥組合物，其包含來自表31至38之式1至140中之任一者。
  108. 一種降低個體中之RBP4之血清或血漿濃度之方法，其包括向該個體投與如請求項107之錠劑藥物。
  109. 一種治療個體之年齡相關黃斑部病變、乾躁(萎縮性)年齡相關黃斑部病變、青少年黃斑部病變(斯特格氏病)、貝斯特氏病、成人卵黃樣黃斑病變、地圖樣萎縮、類斯特格氏黃斑營養不良、糖尿病性視網膜病變或ABCA4基因相關聯之視網膜病之方法，其包括向該個體投與如請求項107之錠劑藥物。
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