TWI834795B - 15-pgdh抑制劑 - Google Patents

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TWI834795B
TWI834795B TW109100385A TW109100385A TWI834795B TW I834795 B TWI834795 B TW I834795B TW 109100385 A TW109100385 A TW 109100385A TW 109100385 A TW109100385 A TW 109100385A TW I834795 B TWI834795 B TW I834795B
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alkoxy
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瀬戸茂樹
山田仁美
齋藤佳史
倉崎晴彰
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日商杏林製藥股份有限公司
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Abstract

本發明之課題在於提供具有15-PGDH抑制作用的化合物。 本發明之解決手段在於一般式(1)所示化合物或其藥理學所容許之鹽。

Description

15-PGDH抑制劑
本發明係關於可用作為醫藥品之具有15-PGDH抑制活性的衍生物、或其藥理學上所容許之鹽、含有其之醫藥品組成物及其醫藥用途。
15-羥基前列腺素去氫酶(15-PGDH)，係活性前列腺素(PGD2、PGE1、PGE2、PGF2α、PGI2等)、羥基二十四碳四烯酸(HETE)、及消炎性脂質介質(RvD1、RvD2、RvE1、MaR1、LXA4等)(以下將此等總稱為15-PGDH之基質)之不活化(例如，對PGE2之15位羥基之氧化反應進行催化而轉換為15-酮PGE2)的重要酵素。藉15-PGDH所氧化之15-PGDH之基質的15-氧基衍生物，通常其生物學活性較15-羥基分子低。人體酵素係由HPGD基因所編碼，由具有29kDa之次單元的均二聚體所構成。酵素係屬於短鏈去氫酶/還原酶酵素(SDR)經進化性保存的超家族。目前為止，已鑑定出2種型之15-PGDH(SDR36C1)、NAD+依存性I型15-PGDH及II型NADP依存性15-PGDH(CBR1、SDR21C1)。然而，CBR1對基質之親和性低，故教示了活體內之活性可能幾乎起因於I型15-PGDH(參照非專利文獻1)。
此等前列腺素(PGD2、PGE1、PGE2、PGF2α、PGI2等)、HETE、及消炎性脂質介質(RvD1、RvD2、RvE1、MaR1、LXA4等)係分別經由存在於目標細胞上之特異受體而顯示作用。對應於15-PGDH之基質的受體，係於活體內之表現部位分別不同而廣泛分佈，視受體之種類多樣性、信號傳達之多樣性、表現分佈之多樣性，而於活體內之功能亦呈多樣性。
例如，PGE1係作用於血管及血小板，顯示因血管擴張作用所造成的血流增加作用或血小板凝集抑制作用，故已知為可用於治療慢性動脈閉塞症(血栓閉塞性脈管炎(TAO)、閉塞性動脈硬化症(ASO))或皮膚潰瘍等的藥物。PGF2α係具有子宮收縮作用或眼壓降低作用(例如參照非專利文獻2)，其衍生物被使用作為青光眼治療藥。PGD2已知係藉由強化肺血管屏蔽機能，而抑制炎症(例如參照非專利文獻3)。又，PGE2係具有血管擴張作用，與血壓或疼痛、骨形成及細胞增殖、幹細胞分化有關，而兼具有抗纖維化、抗炎症作用等多樣化作用(例如參照非專利文獻2、4、5)。PGI2已知具有血小板活性化之抑制作用與血管平滑肌之鬆弛作用，其衍生物被使用作為慢性動脈閉塞症或原發性肺高血壓症的治療藥。 又，亦有以PGE2及PGI2之產生增加為機制的胃潰瘍治療藥(例如參照非專利文獻6)。
消炎性脂質介質(RvD1、RvD2、RvE1、MaR1、LXA4等)係抑制嗜中性球之遊走、活性化，促進嗜中性球的細胞淍亡。並藉由提高不伴隨炎症性細胞激素分泌的巨噬細胞之吞噬能力，而有效地去除殘存於炎症部位之細胞淍亡嗜中性球、組織碎屑。藉由此等作用，使炎症積極地消抑，保持活性恆常性(例如參照非專利文獻7)。 此等消炎性脂質介質已報告於各種病態模式(小鼠肺炎症模式(參照非專利文獻8)、大腸炎模式(參照非專利文獻9)、肝損傷模式(參照非專利文獻10))中顯示藥效。
15-PGDH由於屬於對如此於活體內與許多作用相關之15-PGDH之基質進行不活性化的重要酵素，故15-PGDH抑制劑可使用於防止或治療與15-PGDH及/或15-PGDH之基質相關之疾病，及/或希望於被試驗體中增加15-PGDH之基質水準的情況。
如上述般，15-PGDH之基質係包括具有抗纖維化作用、抗炎症作用、血流改善作用、增殖促進作用、幹細胞增加促進作用、平滑肌收縮/鬆弛作用、免疫抑制作用、骨代謝作用者。因此，15-PGDH抑制劑可有效地治療或預防：纖維症(肺纖維症(特發性肺纖維症等)、肝纖維症、腎纖維症、心肌纖維症、硬皮症、骨髓纖維症等)、炎症性疾病(慢性閉塞性肺病(COPD)、急性肺損傷、敗血症、氣喘及肺病之惡化、炎症性腸疾病(潰瘍性大腸炎、克隆氏症等)、消化管潰瘍(NSAIDs起因性潰瘍等)、自體發炎性疾病(貝賽特氏症等)、血管炎症候群、急性肝損傷、急性腎損傷、非酒精性脂肪肝(NASH)、異位性皮膚炎、乾癬、間質性膀胱炎、前列腺炎症候群(慢性前列腺炎/慢性骨盤痛症候群等)等)、循環器官疾病(肺高血壓症、狹心症、心肌梗塞、心臟衰竭、缺血性心臟損傷、慢性腎臟病、腎衰竭、腦中風、末梢循環障礙等)、創傷(糖尿病性潰瘍、燙傷、褥瘡、包括史帝文生－強生症候群之急性黏膜損傷性疾病的急性黏膜傷害，主要與烷化劑、DNA合成抑制劑、DNA旋轉酶抑制劑、代謝抗拮劑般之抗癌化學療法，或者細胞性或體液性免疫療法、或放射線、移植物對抗宿主疾病相關的黏膜傷害(黏膜炎或口內炎)等)、自體免疫性疾病(多發性硬化症、類風濕性關節炎等)、移植物對抗宿主疾病(GVHD)、發毛、骨質疏鬆症、耳科疾病(聽力損失、耳鳴、暈眩、平衡失調等)、眼科疾病(青光眼、乾眼症等)、糖尿病、低活動膀胱、嗜中性球減少症、幹細胞及骨髓移植或臟器移植之植入促進、神經新生及神經細胞死亡(精神神經疾病、神經損傷、神經毒性障礙、神經性疼痛、神經退化性疾病)、肌肉再生(肌萎縮症、肌肉萎縮症、肌損傷)、子宮頸成熟。
目前，作為具有15-PGDH抑制作用的化合物，專利文獻1揭示有於雙鍵上具有經胺基及烷基取代之硫原子的式(I)化合物。
 [化1]
又，揭示有具有含取代基之羰甲基的四唑衍生物(專利文獻2)、四氫噻唑-2,4-二酮衍生物(專利文獻3)，於專利文獻4揭示有喹唑啉衍生物、吡咯衍生物、㗁唑啶衍生物、四氫噻唑衍生物等。
然而，此等化合物在基本化學構造式方面與本發明化合物相異。又，當然此等化合物並不涵括於本案請求項中。 [先前技術文獻] [非專利文獻]
[非專利文獻1]TTai HH等人，Prostaglandins Other Lipid Mediat.，2002年、68-69卷、p483-493. [非專利文獻2]清水猛史等人，耳鼻臨床，2007年、100卷、3號、p157-166. [非專利文獻3]Takahisa Murata等人，PNAS，2013年、110卷、13號、p5205-5210. [非專利文獻4]Trista E. North等人，Nature，2007年、447卷、7147號、1007-1011. [非專利文獻5]Paul D. Bozyk等人，Am J Respir Cell Mol Biol 2011年、45卷、445-452. [非專利文獻6]M. Kinoshita等人，J. Pharmacol. Exp. Ther.，1995年、275卷、1號、p494-501. [非專利文獻7]有田 誠等人，日鼻誌，2012年、51卷、1號、p60-62. [非專利文獻8]Zenglin Liao等人，Respiratory Research，2012年、13卷、p110-121. [非專利文獻9]Allisson Freire Bento等人，J Immunol.，2011年、187卷、1957-1969. [非專利文獻10]Xiahong Chen等人，Immunopharmacol. Immunotoxicol.，2016年、38卷、2號、61-67. [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2013/158649號 [專利文獻2]國際公開第2003/090699號 [專利文獻3]日本專利特開2007-99775號 [專利文獻4]日本專利特開2014-55193號
(發明所欲解決之問題)
目前，作為對上述各種病態之預防及治療藥，尚未出現具有優越的15-PGDH抑制作用、並可成為充分滿足之醫藥品的化合物。
本發明之目的在於提供具有15-PGDH抑制作用的化合物。 (解決問題之技術手段)
本案發明人等經潛心研究，結果發現下述一般式(1)所示化合物(以下亦稱為化合物(1))具有優越之15-PGDH抑制作用，遂完成本發明。
亦即，本發明係如下述。 [1]一種一般式(1)所示化合物或其藥理學所容許之鹽，
[化2] [式(1)中， Q1 為-C(R1 )=C(R2 )-、-C(R3 )=N-、-N=C(R3 )-或硫原子； Q2 為C(R4 )或氮原子； Q3 為-(CH2 )m -(CR5 R6 )n -(CH2 )p -； Q4 為單鍵、亞甲基、氧原子、硫原子、SO基、SO2 基、亞甲基氧基、二氟亞甲基、或NR7 基； G1 為亦可分別具有選自A群之1個以上取代基的苯基、5員芳香族雜環基、6員芳香族雜環基、環原子數包含8個~10個之縮合雜環基(其中，6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶環除外)、C3 ~C8 環烷基或3~8員雜環烷基； G2 為-C(=O)-NR8 R9 、-C(=O)-NR10 R11 、-C(=O)-CHR12 R13 、-CH(OH)-CHR12 R13 、-S-CHR12 R13 、-S(=O)-CHR12 R13 或-SO2 -CHR12 R13 ； R1 及R2 可為相同或相異，為氫原子、鹵原子，或者為亦可分別具有選自C群之1個以上取代基的C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基或C3 ~C8 環烷基； R3 為氫原子，或者為亦可分別具有選自C群之1個以上取代基的C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基或C3 ~C8 環烷基； R4 為氫原子、鹵原子，或者為亦可分別具有選自C群之1個以上取代基的C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基或C3 ~C8 環烷基； R5 及R6 可為相同或相異，為氫原子、鹵原子，或者為亦可分別具有選自C群之1個以上取代基的C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基或C3 ~C8 環烷基； R7 為氫原子，或者為亦可分別具有選自C群之1個以上取代基的C1 ~C6 烷基、C3 ~C8 環烷基、C1 ~C6 烷基羰基、苯基、5員芳香族雜環基或6員芳香族雜環基； R8 及R9 可為相同或相異，為氫原子，或者為亦可分別具有選自B群之1個以上取代基的C1 ~C6 烷基或C3 ~C8 環烷基； 其中，R8 或R9 之一者為氫原子時，另一者為具有選自鹵原子、羥基、羧基、C1 ~C6 烷基羰基、C1 ~C6 烷氧基、及C1 ~C6 烷氧基羰基之1個以上取代基的C1 ~C6 烷基； R10 與R11 係與此等所鍵結之氮原子一起，為亦可具有選自B群之1個以上取代基的包含環原子數3個~11個的含氮雜環烷基； R12 與R13 可為相同或相異，為亦可分別具有選自B群之1個以上取代基的C1 ~C6 烷基、C3 ~C8 環烷基或3~8員雜環烷基； 或者，R12 與R13 係與此等所鍵結之碳原子一起，為亦可具有選自B群之1個以上取代基的C3 ~C8 環烷基； A群包含鹵原子、羥基、羰基、腈基、羧基、甲醯基、側氧基(=O)，及亦可分別具有選自A1群之1個以上取代基的C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷基羰基、C1 ~C6 烷氧基、C1 ~C6 烷氧基羰基、C1 ~C6 烷基磺醯基、C1 ~C6 烷基磺醯基胺基、C3 ~C8 環烷基、C3 ~C8 環烷基羰基、C3 ~C8 環烷氧基、C3 ~C8 環烷基磺醯基、C3 ~C8 環烷基磺醯基胺基、含氧原子之3~8員雜環烷基、3~8員雜環烷基羰基、3~8員雜環烷基胺基、3~8員雜環烷基胺基羰基，及亦可分別於胺基具有1個或2個之亦可具有選自A1群之1個以上取代基的C1 ~C6 烷基的胺基、胺基羰基、胺基磺醯基，及亦可分別具有選自B群之1個以上取代基的苯基、5員芳香族雜環基、6員芳香族雜環基； A1群包含鹵原子、羥基、羰基、腈基、羧基、甲醯基、側氧基(=O)，及亦可分別具有選自A2群之1個以上取代基的C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷基羰基、C1 ~C6 烷氧基、C1 ~C6 烷氧基羰基、C1 ~C6 烷基磺醯基、C1 ~C6 烷基磺醯基胺基、C3 ~C8 環烷基、3~8員雜環烷基、3~8員雜環烷基羰基、3~8員雜環烷基胺基、3~8員雜環烷基胺基羰基，及亦可分別具有1個或2個之亦可具有選自A2群之1個以上取代基的C1 ~C6 烷基的胺基羰基、胺基，及亦可分別具有選自B群之1個以上取代基的苯基、5員芳香族雜環基、6員芳香族雜環基； A2群包含鹵原子、羥基、腈基、羧基、甲醯基、側氧基(=O)、C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷基羰基、C1 ~C6 烷氧基、C1 ~C6 烷氧基羰基、C1 ~C6 烷基磺醯基胺基、5員芳香族雜環基、6員芳香族雜環基及3~8員雜環烷基； B群包含鹵原子、羥基、腈基、羰基、側氧基(=O)、羧基、C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 炔基、鹵素C1 ~C6 烷基、羥基C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷基羰基、C1 ~C6 烷氧基、鹵素C1 ~C6 烷氧基、C1 ~C6 烷氧基羰基、C1 ~C6 烷氧基C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基羰基C1 ~C6 烷基、C3 ~C8 環烷基、C3 ~C8 環烷基羰基、C3 ~C8 環烷氧基、亦可具有1或2個之C1 ~C6 烷基的胺基羰基、C1 ~C6 烷基磺醯基、亦可具有1或2個C1 ~C6 烷基的胺基磺醯基、C1 ~C6 烷基磺醯基胺基、及亦可具有1或2個C1 ~C6 烷基的胺基； C群包含鹵原子、羥基、腈基、羧基、C1 ~C6 烷基羰基、C1 ~C6 烷氧基、C1 ~C6 烷氧基羰基、亦可具有1或2個C1 ~C6 烷基的胺基羰基、亦可具有1或2個C1 ~C6 烷基的胺基、及3~8員雜環烷基； m、n、p分別為0、1或2，m+n+p為2~5之整數。] [2]如[1]之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中，一般式(1)所示化合物為選自由以下A1)、A2)及A3)所構成之群之式所示的化合物：
[化3] [式A1)、A2)及A3)中， Q1 為-C(R1 )=C(R2 )-、-C(R3 )=N-、-N=C(R3 )-或硫原子； Q2 為C(R4 )或氮原子； Q3 為-(CH2 )m -(CR5 R6 )n -(CH2 )p -； Q4 為單鍵、亞甲基、氧原子、硫原子、SO基、SO2 基、亞甲基氧基、二氟亞甲基、或NR7 基； X為-C(=O)-、-CH(OH)-、-S-、-SO-或-SO2 -； G1 為亦可分別具有選自A群之1個以上取代基的苯基、6員芳香族雜環基、環原子數包含8個~10個之縮合雜環(其中，6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶環除外)基； R1 及R2 可為相同或相異，為氫原子、鹵原子，或者為亦可分別具有選自C群之1個以上取代基的C1 ~C3 烷基、C1 ~C3 烷氧基或C3 ~C8 環烷基； R3 為氫原子，或者為亦可分別具有選自C群之1個以上取代基的C1 ~C3 烷基或C1 ~C3 烷氧基； R4 為氫原子、鹵原子，或者為亦可分別具有選自C群之1個以上取代基的C1 ~C3 烷基、C1 ~C3 烷氧基或C3 ~C8 環烷基； R5 及R6 可為相同或相異，為氫原子、鹵原子，或者為亦可分別具有選自C群之1個以上取代基的C1 ~C3 烷基或C1 ~C3 烷氧基； R7 為氫原子、或亦可具有選自C群之1個以上取代基的C1 ~C3 烷基； R8 及R9 可為相同或相異，為氫原子、或亦可具有選自B群之1個以上取代基的C1 ~C6 烷基； 其中，R8 或R9 之一者為氫原子時，另一者為具有選自B群之1個以上取代基的C1 ~C6 烷基； R10 與R11 係與此等所鍵結之氮原子一起，為亦可具有選自B群之1個以上取代基的包含環原子數3個~11個的含氮雜環烷基； 該含氮雜環烷基為單環、縮合二環、或者亦可含有交聯環或螺環的二環； 該含氮雜環烷基亦可進一步含有選自氮原子、氧原子、硫原子的1個~3個雜原子； R12 與R13 係與此等所鍵結之碳原子一起，為亦可具有選自B群之1個以上取代基的C3 ~C8 環烷基； m、n、p分別為0、1或2，m+n+p為2~5之整數。] [3]如[2]之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中，一般式(1)所示化合物為選自由以下A1a)、A1b)、A2a)、A2b)、A2c)、A2d)、A2e)、A3a)及A3b)所構成之群之式所示的化合物：
[化4] [式A1a)、A1b)、A2a)、A2b)、A2c)、A2d)、A2e)、A3a)及A3b)中，R1 及R2 可為相同或相異，為氫原子、鹵原子、C1 ~C3 烷基、C1 ~C3 烷氧基或C3 ~C8 環烷基； R3 為氫原子、C1 ~C3 烷基或C1 ~C3 烷氧基； R4 為氫原子、鹵原子、C1 ~C3 烷基、C1 ~C3 烷氧基或C3 ~C8 環烷基； R7 為氫原子或C1 ~C3 烷基。] [4]如[3]之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中，一般式(1)中，G2 之-CONR10 R11 中之NR10 R11 為選自由以下之B1)~B20)所構成之群的基；
[化5] [式B1)~B20)中，R14 、R15 及R16 為相同或相異，為氫原子或選自B1群之取代基； R14 及R15 亦可取代於式中之任一環上； Y為亞甲基、氧原子、硫原子或N-R17 基； R17 為氫原子、或亦可具有選自D群之1個以上取代基的C1 ~C3 烷基； B1群包含鹵原子、羥基、羰基、羧基、C1 ~C6 烷基、鹵C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷基羰基、C1 ~C6 烷氧基、鹵C1 ~C6 烷氧基、C1 ~C6 烷氧基羰基、C1 ~C6 烷基磺醯基胺基、亦可具有1個或2個之C1 ~C6 烷基的胺基羰基、亦可具有1或2個之C1 ~C6 烷基的胺基、及3~8員雜環烷基； D群包含鹵原子、羥基、羧基、C1 ~C6 烷基羰基、C1 ~C6 烷氧基、C1 ~C6 烷氧基羰基、亦可具有1或2個C1 ~C6 烷基的胺基羰基、C1 ~C6 烷基磺醯基、亦可具有1或2個C1 ~C6 烷基的胺基磺醯基、C1 ~C6 烷基磺醯基胺基、亦可具有1或2個C1 ~C6 烷基的胺基、及3~8員雜環烷基； q、r分別為0、1、2或3；]或 G2 之-CHR12 R13 為以下C1)所示基：
[化6] [式C1)中，R14 及R15 為相同或相異，為氫原子或選自B1群之取代基； R14 及R15 亦可取代於式中之任一環上； r為0、1、2或3。] [5]如[4]之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中，一般式(1)中，G1 為選自由以下G1a)、G1b)、G1c)、G1d)、G1e)、G1f)、G1g)、G1h)、G1i)、G1j)、G1k)、G1l)、G1m)、G1n)、G1o)、G1p)、G1q)、G1r)、G1s)、G1t)、G1u)、G1v)、G1w)、G1x)、G1y)、G1z)、G1A)、G1B)、G1C)、G1D)、G1E)、G1F)、G1G)、G1H)、G1I)、G1J)、G1K)、G1L)、G1M)、G1N)、G1O)、G1P)、G1Q)、G1R)、G1S)及G1T)所構成之群的基： [化7]
[式G1a)、G1b)、G1c)、G1d)、G1e)、G1f)、G1g)、G1h)、G1i)、G1j)、G1k)、G1l)、G1m)、G1n)、G1o)、G1p)、G1q)、G1r)、G1s)、G1t)、G1u)、G1v)、G1w)、G1x)、G1y)、G1z)、G1A)、G1B)、G1C)、G1D)、G1E)、G1F)、G1G)、G1H)、G1I)、G1J)、G1K)、G1L)、G1M)、G1N)、G1O)、G1P)、G1Q)、G1R)、G1S)及G1T)中，R18 為氫原子或C1 ~C3 烷基； R19 為氫原子、含有氧原子之3~8員雜環烷基，或者為亦可分別具有選自C群之1個以上取代基的C3 ~C8 環烷基、羥基C1 ~C6 烷基、苯基、苯基C1 ~C3 烷基、6員芳香族雜環基、6員芳香族雜環C1 ~C3 烷基、C1 ~C3 烷基、鹵C1 ~C3 烷基或C1 ~C3 烷氧基C1 ~C3 烷基； R20 為氫原子、鹵原子、羥基、腈基、羧基、甲醯基，或者為亦可分別具有選自A3群之1個以上取代基的C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷基羰基、C1 ~C6 烷氧基、C1 ~C6 烷氧基羰基、C1 ~C6 烷基磺醯基胺基、C1 ~C6 烷基磺醯基、C3 ~C8 環烷基、3~8員雜環烷基羰基、3~8員雜環烷基胺基、或3~8員雜環烷基胺基羰基，或者為亦可具有1或2個之可具有選自B1群之1個以上取代基的C1 ~C6 烷基的胺基羰基，或者為亦可分別具有選自B1群之1個以上取代基的5員芳香族雜環基、或6員芳香族雜環基； R21 為氫原子、鹵原子、羥基、腈基、羧基、甲醯基，或者為亦可分別具有選自B1群之1個以上取代基的C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷基羰基、C1 ~C6 烷氧基、C1 ~C6 烷氧基羰基、C1 ~C6 烷基磺醯基胺基、C1 ~C6 烷基磺醯基、C3 ~C8 環烷基、3~8員雜環烷基羰基、3~8員雜環烷基胺基、或3~8員雜環烷基胺基羰基，或者為亦可分別於胺基具有1或2個之可具有選自A3群之1個以上取代基的C1 ~C6 烷基的胺基或胺基羰基，或者為亦可分別具有選自B1群之1個以上取代基的5員芳香族雜環基、或6員芳香族雜環基； R20 及R21 亦可取代於式中之任一環上； R22 及R23 為相同或相異，為氫原子、鹵原子或C1 ~C3 烷基； R24 為氫原子、或選自B1群之取代基； A3群包含鹵原子、羥基、腈基、羧基、甲醯基、C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷基羰基、C1 ~C6 烷氧基、C1 ~C6 烷氧基羰基及C1 ~C6 烷基磺醯基胺基。] [6]如[5]之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中，一般式(1)所示化合物為選自由以下A1aa)、A1ba)、A2aa)、A2ba)、A2ca)、A2da)、A2ea)、A3aa)及A3ba)所構成之群之式所示的化合物：
[化8] [式A1aa)、A1ba)、A2aa)、A2ba)、A2ca)、A2da)、A2ea)、A3aa)及A3ba)中，Q3 為-(CH2 )m -(CR5 R6 )n -(CH2 )p -； Q5 為亞甲基、氧原子、硫原子或NR7 基； Q6 為單鍵、亞甲基、氧原子、硫原子、SO基、SO2 基、亞甲基氧基或NR7 基； R8 及R9 可為相同或相異，為氫原子、或亦可具有選自D1群之1個以上取代基的C1 ~C6 烷基； 其中，R8 或R9 之一者為氫原子時，另一者為具有選自D1群之1個以上取代基的C1 ~C6 烷基； R5 及R6 可為相同或相異，為氫原子、鹵原子，或者為亦可分別具有選自D1群之1個以上取代基的C1 ~C3 烷基或C1 ~C3 烷氧基； R14 及R15 可為相同或相異，為氫原子、鹵原子、羥基、羰基、羧基、C1 ~C6 烷基、鹵C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷基羰基、C1 ~C6 烷氧基、鹵C1 ~C6 烷氧基、C1 ~C6 烷氧基羰基、C1 ~C6 烷基磺醯基胺基、亦可具有1或2個C1 ~C6 烷基的胺基羰基、亦可具有1或2個C1 ~C6 烷基的胺基、或3~8員雜環烷基； m、n、p分別為0、1或2，m+n+p為2~5之整數； r為0、1、2或3； D1群包含鹵原子、羥基、羧基、C1 ~C6 烷基羰基、C1 ~C6 烷氧基及C1 ~C6 烷氧基羰基。] [7]如[6]之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中，一般式(1)中，G1 為選自由以下G1aa)、G1ba)、G1ca)、G1fa)、G1ga)、G1ha)、G1ia)、G1la)、G1oa)、G1pa)、G1qa)、G1va)、G1wa)、G1xa)、G1ya)及G1Aa)所構成之群的基：
[化9] [式G1aa)、G1ba)、G1ca)、G1fa)、G1ga)、G1ha)、G1ia)、G1la)、G1oa)、G1pa)、G1qa)、G1va)、G1wa)、G1xa)、G1ya)及G1Aa)中，R19 為氫原子、含有氧原子之3~8員雜環烷基，或者為亦可分別具有選自C群之1個以上取代基的C3 ~C8 環烷基、羥基C1 ~C6 烷基、苯基、苯基C1 ~C3 烷基、6員芳香族雜環基、6員芳香族雜環C1 ~C3 烷基、C1 ~C3 烷基、鹵C1 ~C3 烷基或C1 ~C3 烷氧基C1 ~C3 烷基； R20 為氫原子、鹵原子、羥基、腈基、羧基、甲醯基，或者為亦可分別具有選自A3群之1個以上取代基的C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷基羰基、C1 ~C6 烷氧基、C1 ~C6 烷氧基羰基、C1 ~C6 烷基磺醯基胺基、C1 ~C6 烷基磺醯基、C3 ~C8 環烷基、3~8員雜環烷基羰基、3~8員雜環烷基胺基、或3~8員雜環烷基胺基羰基，或者為亦可具有1或2個之可具有選自B1群之1個以上取代基的C1 ~C6 烷基的胺基羰基，或者為亦可分別具有選自B1群之1個以上取代基的5員芳香族雜環基、或6員芳香族雜環基； R21 為氫原子、鹵原子、羥基、腈基、羧基、甲醯基，或者為亦可分別具有選自B1群之1個以上取代基的C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷基羰基、C1 ~C6 烷氧基、C1 ~C6 烷氧基羰基、C1 ~C6 烷基磺醯基胺基、C1 ~C6 烷基磺醯基、C3 ~C8 環烷基、3~8員雜環烷基羰基、3~8員雜環烷基胺基、或3~8員雜環烷基胺基羰基，或者為亦可分別於胺基具有1或2個之可具有選自A3群之1個以上取代基的C1 ~C6 烷基的胺基或胺基羰基，或者為亦可分別具有選自B1群之1個以上取代基的5員芳香族雜環基、或6員芳香族雜環基； R22 為氫原子、鹵原子或C1 ~C3 烷基。] [8]如[7]之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中，一般式(1)中，G2 之-CONR10 R11 中之NR10 R11 為選自由以下之B1a)、B2a)、B4a)、B5a)、B7a)、B8a)、B9a)、B10a)、B11a)、B13a)及B16a)所構成之群的基； [化10] [式B1a)、B2a)、B4a)、B5a)、B7a)、B8a)、B9a)、B10a)、B11a)、B13a)及B16a)中，R14 及R15 可為相同或相異，為氫原子、鹵原子、羥基、腈基、羧基、C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷基羰基、C1 ~C6 烷氧基、C1 ~C6 烷氧基羰基、或鹵C1 ~C6 烷基； R14 及R15 亦可取代於式中之任一環上； q、r分別為0、1、2或3；] G2 之-CHR12 R13 為以下C1a)所示基： [化11] [式C1a)中，R14 及R15 可為相同或相異，為氫原子、鹵原子、羥基、腈基、羧基、C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷基羰基、C1 ~C6 烷氧基、C1 ~C6 烷氧基羰基或鹵C1 ~C6 烷基； R14 及R15 亦可取代於式中之任一環上； r為0、1、2或3。] [9]如[8]之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中，一般式(1)所示化合物為選自由以下A2aa)、A2ba)及A3ba)所構成之群之式所示的化合物： [化12]
[式A2aa)、A2ba)及A3ba)中，Q6 為單鍵、亞甲基、氧原子、亞甲基氧基或NR7 基； Q3 為-(CH2 )m -(CR5 R6 )n -(CH2 )p -； R5 及R6 可為相同或相異，為氫原子、鹵原子、C1 ~C3 烷基、C1 ~C3 烷氧基或鹵C1 ~C3 烷基； m、n、p分別為0、1或2，m+n+p為2~5之整數。] [10]如[9]之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中，一般式(1)所示化合物為選自由以下A2aaa)、A2baa)、A2caa)及A2daa)所構成之群之式所示的化合物： [化13]
[式A2aaa)及A2baa)中，G1 為選自由以下G1aa)、G1fa)、G1ga)、G1ia)、G1pa)、G1qa)及G1ya)所構成之群之基： [化14]
Q3 為-(CH2 )m -(CR5 R6 )n -(CH2 )p -； Q6 為單鍵、亞甲基、氧原子或NR7 基； R1 及R2 可為相同或相異，為氫原子、鹵原子、或C1 ~C3 烷基； R3 為氫原子或C1 ~C3 烷基； R4 為氫原子、鹵原子、或C1 ~C3 烷基； R14 及R15 可為相同或相異，為氫原子、氟原子、氯原子、C1 ~C3 烷基或鹵C1 ~C6 烷基； R5 及R6 可為相同或相異，為氫原子、鹵原子、或C1 ~C3 烷基； R19 為氫原子、C1 ~C3 烷基、C3 ~C8 環烷基、羥基C1 ~C6 烷基、鹵C1 ~C3 烷基、C1 ~C6 烷氧基C1 ~C3 烷基、C1 ~C6 烷氧基羰基C1 ~C3 烷基、或3~8員雜環烷基C1 ~C3 烷基； R20 為氫原子、鹵原子、腈基、羧基、甲醯基、羥基C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基羰基、或亦可具有1或2個C1 ~C6 烷基的胺基羰基； R21 為氫原子或鹵原子； R22 為氫原子或C1 ~C3 烷基； m、n、p分別為0、1或2，m+n+p為2~5之整數。] [11]如[1]之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中，一般式(1)所示化合物為具有選自以下所示構造的化合物： [化15] [化16] [化17] [化18] [化19] [化20] [化21] [化22] [化23] [化24] [化25] [化26] [化27] [化28] [化29] [化30] [化31] [化32] 。 [12]一種醫藥，係含有[1]至[11]中任一項之化合物或其藥理學所容許之鹽作為有效成分。 [13]一種15-PGDH抑制劑，係含有[1]至[11]中任一項之化合物或其藥理學所容許之鹽作為有效成分。 [14]一種治療或預防方法，係投予[1]至[11]中任一項之化合物或其藥理學所容許之鹽，以治療或預防纖維症(肺纖維症(特發性肺纖維症等)、肝纖維症、腎纖維症、心肌纖維症、硬皮症、骨髓纖維症等)、炎症性疾病(慢性閉塞性肺病(COPD)、急性肺損傷、敗血症、氣喘及肺病之惡化、炎症性腸疾病(潰瘍性大腸炎、克隆氏症等)、消化管潰瘍(NSAIDs起因性潰瘍等)、自體發炎性疾病(貝賽特氏症等)、血管炎症候群、急性肝損傷、急性腎損傷、非酒精性脂肪肝(NASH)、異位性皮膚炎、乾癬、間質性膀胱炎、前列腺炎症候群(慢性前列腺炎/慢性骨盤痛症候群等)等)、循環器官疾病(肺高血壓症、狹心症、心肌梗塞、心臟衰竭、缺血性心臟損傷、慢性腎臟病、腎衰竭、腦中風、末梢循環障礙等)、創傷(糖尿病性潰瘍、燙傷、褥瘡、包括史帝文生－強生症候群之急性黏膜損傷性疾病的急性黏膜傷害，主要與烷化劑、DNA合成抑制劑、DNA旋轉酶抑制劑、代謝抗拮劑般之抗癌化學療法，或者細胞性或體液性免疫療法、或放射線、移植物對抗宿主疾病相關的黏膜傷害(黏膜炎或口內炎)等)、自體免疫性疾病(多發性硬化症、類風濕性關節炎等)、移植物對抗宿主疾病(GVHD)、發毛、骨質疏鬆症、耳科疾病(聽力損失、耳鳴、暈眩、平衡失調等)、眼科疾病(青光眼、乾眼症等)、糖尿病、低活動膀胱、嗜中性球減少症、幹細胞及骨髓移植或臟器移植之植入促進、神經新生及神經細胞死亡(精神神經疾病、神經損傷、神經毒性障礙、神經性疼痛、神經退化性疾病)、肌肉再生(肌萎縮症、肌肉萎縮症、肌損傷)、及子宮頸成熟中之一種或二種以上。 [15]一種[1]至[11]中任一項之化合物或其藥理學所容許之鹽的使用，係用於製造用於治療或預防下述者之醫藥：纖維症(肺纖維症(特發性肺纖維症等)、肝纖維症、腎纖維症、心肌纖維症、硬皮症、骨髓纖維症等)、炎症性疾病(慢性閉塞性肺病(COPD)、急性肺損傷、敗血症、氣喘及肺病之惡化、炎症性腸疾病(潰瘍性大腸炎、克隆氏症等)、消化管潰瘍(NSAIDs起因性潰瘍等)、自體發炎性疾病(貝賽特氏症等)、血管炎症候群、急性肝損傷、急性腎損傷、非酒精性脂肪肝(NASH)、異位性皮膚炎、乾癬、間質性膀胱炎、前列腺炎症候群(慢性前列腺炎/慢性骨盤痛症候群等)等)、循環器官疾病(肺高血壓症、狹心症、心肌梗塞、心臟衰竭、缺血性心臟損傷、慢性腎臟病、腎衰竭、腦中風、末梢循環障礙等)、創傷(糖尿病性潰瘍、燙傷、褥瘡、包括史帝文生－強生症候群之急性黏膜損傷性疾病的急性黏膜傷害，主要與烷化劑、DNA合成抑制劑、DNA旋轉酶抑制劑、代謝抗拮劑般之抗癌化學療法，或者細胞性或體液性免疫療法、或放射線、移植物對抗宿主疾病相關的黏膜傷害(黏膜炎或口內炎)等)、自體免疫性疾病(多發性硬化症、類風濕性關節炎等)、移植物對抗宿主疾病(GVHD)、發毛、骨質疏鬆症、耳科疾病(聽力損失、耳鳴、暈眩、平衡失調等)、眼科疾病(青光眼、乾眼症等)、糖尿病、低活動膀胱、嗜中性球減少症、幹細胞及骨髓移植或臟器移植之植入促進、神經新生及神經細胞死亡(精神神經疾病、神經損傷、神經毒性障礙、神經性疼痛、神經退化性疾病)、肌肉再生(肌萎縮症、肌肉萎縮症、肌損傷)、及子宮頸成熟中之一種或二種以上。 [16]一種醫藥組成物，係含有[1]至[11]中任一項之化合物或其藥理學所容許之鹽、及藥學上所容許之載體者，其係使用於下述者之治療或預防：纖維症(肺纖維症(特發性肺纖維症等)、肝纖維症、腎纖維症、心肌纖維症、硬皮症、骨髓纖維症等)、炎症性疾病(慢性閉塞性肺病(COPD)、急性肺損傷、敗血症、氣喘及肺病之惡化、炎症性腸疾病(潰瘍性大腸炎、克隆氏症等)、消化管潰瘍(NSAIDs起因性潰瘍等)、自體發炎性疾病(貝賽特氏症等)、血管炎症候群、急性肝損傷、急性腎損傷、非酒精性脂肪肝(NASH)、異位性皮膚炎、乾癬、間質性膀胱炎、前列腺炎症候群(慢性前列腺炎/慢性骨盤痛症候群等)等)、循環器官疾病(肺高血壓症、狹心症、心肌梗塞、心臟衰竭、缺血性心臟損傷、慢性腎臟病、腎衰竭、腦中風、末梢循環障礙等)、創傷(糖尿病性潰瘍、燙傷、褥瘡、包括史帝文生－強生症候群之急性黏膜損傷性疾病的急性黏膜傷害，主要與烷化劑、DNA合成抑制劑、DNA旋轉酶抑制劑、代謝抗拮劑般之抗癌化學療法，或者細胞性或體液性免疫療法、或放射線、移植物對抗宿主疾病相關的黏膜傷害(黏膜炎或口內炎)等)、自體免疫性疾病(多發性硬化症、類風濕性關節炎等)、移植物對抗宿主疾病(GVHD)、發毛、骨質疏鬆症、耳科疾病(聽力損失、耳鳴、暈眩、平衡失調等)、眼科疾病(青光眼、乾眼症等)、糖尿病、低活動膀胱、嗜中性球減少症、幹細胞及骨髓移植或臟器移植之植入促進、神經新生及神經細胞死亡(精神神經疾病、神經損傷、神經毒性障礙、神經性疼痛、神經退化性疾病)、肌肉再生(肌萎縮症、肌肉萎縮症、肌損傷)及子宮頸成熟中之一種或二種以上。
說明本說明書中之用語。 本說明書中所示「Cn ~Cm 」，意指碳數n~m個，n及m分別獨立為自然數，m為大於n之數字。例如「C1 ~C6 」意指碳數1~6個。
本說明書中所示「鹵原子」，意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。較佳為氟原子或氯原子。
本說明書中所示「5員環芳香族雜環基」，意指於環內含有選自硫原子、氧原子、氮原子之1~4個原子的5員環芳香族雜環基。作為5員環芳香族雜環基，可舉例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮呯基、吡唑基、咪唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-㗁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基等。
本說明書中所示「6員環芳香族雜環基」，意指於環內含有1~4個氮原子的6員環芳香族雜環基。作為6員環芳香族雜環基，可舉例如吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基等。
本說明書所示「環原子數包含8個~10個的縮合雜環基」，意指構成環之原子之數為8個~10個，構成環之原子中含有選自硫原子、氧原子、氮原子中的1~5個雜原子，於環中亦可含有1~5個雙鍵，於環取代基上亦可含有1~3個側氧基，屬於縮環式的芳香環基或非芳香環基(其中，6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶環除外)。作為環原子數為8個~10個的縮合雜環基，可舉例如噻吩并苯硫基、噻吩并呋喃基、噻吩并咪唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并異㗁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑基、苯并苯硫基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、噻唑并吡啶基、㗁唑并吡𠯤基、四氫苯并苯硫基、四氫苯并呋喃基、二氫苯并㗁唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、3-側氧基-2,3-二氫苯并[d]異㗁唑基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、7-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、1-側氧基異吲哚基、1,3-二側氧基異吲哚基、1,1-二氧-3-側氧基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑基、1,1-二氧-3-側氧基-2,3-二氫苯并[b]苯硫基、1,1-二氧苯并[d]異噻唑基、苯并[d]異㗁唑基、1-側氧基-1,2-二氫異喹啉基、4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉基、4-側氧基-3,4-二氫吡啶并[3,2-d]嘧啶基、4-側氧基-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶基、8-側氧基-7,8-二氫-1,7-啶基、8-側氧基-7,8-二氫-2,7-啶基、5-側氧基-5,6-二氫-1,6-啶基、1-側氧基-1,2-二氫呔𠯤基、1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉基、噻吩并[3,2-b]苯硫基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、喹啉基、喹㗁啉基、啶基、8-側氧基吡咯并[2,3-d]嗒𠯤基、2-側氧基異吲哚啉基、異喹啉基等。
本說明書所示「亞甲基」係意指CH2 基。
本說明書所示「羰基」係意指C=O基。
本說明書所示「側氧基」係意指=O基。
本說明書所示「甲醯基」係意指-CHO基。
本說明書所示「C1 ~C6 烷基」係意指碳數1~6個之直鏈或分枝鏈烷基。可舉例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、己基、異己基等。 本說明書所示「C1 ~C6 炔基」係意指至少1個三鍵及碳數1~6個的直鏈或分枝鏈炔基。可舉例如乙炔基、2-丙炔基、丁炔基、5-戊炔基、己炔基等。
本說明書所示「C1 ~C6 烷基羰基」係意指由具有碳原子1~6個的直鏈或分枝鏈脂肪族羧酸所衍生的烷基羰基，意指C1 ~C6 烷基-C(=O)-基。作為C1 ~C6 烷基羰基，可舉例如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基、異丁基羰基、第二丁基羰基、第三丁基羰基、戊基羰基、異戊基羰基、新戊基羰基、1-甲基丁基羰基、2-甲基丁基羰基、1,2-二甲基丙基羰基、己基羰基、異己基羰基等。
本說明書所示「C1 ~C6 烷氧基」係意指碳數1~6個的直鏈或分枝鏈烷氧基，意指C1 ~C6 烷基-O-基。可舉例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基等。
本說明書所示「C1 ~C6 烷氧基羰基」係意指碳數1~6個的直鏈或分枝鏈烷氧基羰基，意指C1 ~C6 烷基-O-C(=O)-基。可舉例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、異丁氧基羰基、丁氧基羰基、第二丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等。
本說明書所示「C1 ~C6 烷基磺醯基」係意指由具有碳原子1~6個的直鏈或分枝鏈烷基磺醯基，意指C1 ~C6 烷基-SO2 -基。可舉例如甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、異丁基磺醯基、第二丁基磺醯基、第三丁基磺醯基等。
本說明書所示「C1 ~C6 烷基磺醯基胺基」係意指胺基之1個氫原子被C1 ~C6 烷基磺醯基所取代的胺基，意指C1 ~C6 烷基-SO2 NH-基。可舉例如甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基、丙基磺醯基胺基、異丙基磺醯基胺基、丁基磺醯基胺基、異丁基磺醯基胺基、第二丁基磺醯基胺基、第三丁基磺醯基胺基等。
本說明書所示「C3 ~C8 環烷基」係意指碳數3~8個之單環性飽和脂環式烴基。可舉例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。
本說明書所示「C3 ~C8 環烷基羰基」係意指由具有碳原子3~8個的單環性飽和脂環式烴羧酸所衍生的環烷基羰基，意指C3 ~C8 環烷基-C(=O)-基。作為C3 ~C8 環烷基羰基，可舉例如環丙基羰基、環丁基羰基、環戊基羰基、環己基羰基、環庚基羰基、環辛基羰基等。
本說明書所示「C3 ~C8 環烷基磺醯基」係意指具有碳原子3~8個的環烷基-SO2 -基。可舉例如環丙基磺醯基、環丁基磺醯基、環戊基磺醯基、環己基磺醯基、環庚基磺醯基、環辛基磺醯基等。
本說明書所示「C3 ~C8 環烷基磺醯基胺基」係意指胺基之1個氫原子被C3 ~C8 環烷基磺醯基所取代的胺基，意指C3 ~C8 環烷基-SO2 NH-基。可舉例如環丙基磺醯基胺基、環丁基磺醯基胺基、環戊基磺醯基胺基、環己基磺醯基胺基、環庚基磺醯基胺基、環辛基磺醯基胺基等。
本說明書所示「包含環原子數3個~11個之含氮雜環烷基」係意指於環狀構造中含有1個以上氮原子，進而亦可具有氧原子或硫原子的飽和或非芳香族不飽和的單環式、二環式、或三環式之具有3、4、5、6、7、8、9或10個環員的雜環烷基。 包含環原子數3個~11個之含氮雜環烷基，亦可進一步與6員芳香族烴環或6員芳香族雜環縮合。又，包含環原子數3個~11個之含氮雜環烷基可為交聯型、螺型。作為包含環原子數3個~11個之含氮雜環烷基，可舉例如吖基、吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、吖基、氮雜環辛烷基(azocanyl)、二氫吡咯基、四氫吡啶基、哌𠯤基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧化硫代嗎啉基、1,1-二氧化硫代嗎啉基、㗁吖呯基(oxazepinyl)、噻吖基(thiazepanyl)、1-氧化-1,4-噻吖基、1,1-二氧化-1,4-噻吖基、1,4-二吖基、1,4-氧氮雜環辛烷基(1,4-oxazocanyl)、1,5-氧氮雜環辛烷基、八氫吲哚啉基、八氫異吲哚啉基、八氫環戊[c]吡咯基、3-吖雙環[3,2,0]庚基、3-吖雙環[3,1,0]己基、5-吖雙環[2,1,1]己基、2-吖雙環[2,1,1]己基、2-吖雙環[4,1,0]庚基、3-吖雙環[4,1,0]庚基、2-吖雙環[4,2,0]辛基、3-吖雙環[4,2,0]辛基、八氫-1H-環戊[c]吡啶基、3-吖雙環[3,1,1]庚基、2-吖雙環[2,2,1]庚基、6-吖雙環[3,1,1]庚基、8-吖雙環[3,2,1]辛基、3-吖雙環[3,2,1]辛基、6-吖雙環[3,2,1]辛基、4-吖雙環[2,4]庚基、5-吖雙環[2,4]庚基、1-側氧基-5-吖雙環[2,4]庚基、5-吖雙環[3,4]辛基、6-吖雙環[3,4]辛基、2-側氧基-6-吖雙環[3,4]辛基、1-側氧基-6-吖雙環[3,4]辛基、1-吖雙環[4,4]壬基、2-吖雙環[4,4]壬基、2-側氧基-7-吖雙環[4,4]壬基、1-側氧基-7-吖雙環[4,4]壬基、2-吖雙環[4,5]癸基、8-側氧基-2-吖雙環[4,5]癸基、7-側氧基-2-吖雙環[4,5]癸基、6-側氧基-2-吖雙環[4,5]癸基、2-吖雙環[4,6]十一烷基、4-吖雙環[2,5]辛基、5-吖雙環[2,5]辛基、6-吖雙環[2,5]辛基、1-側氧基-5-吖雙環[2,5]辛基、4-側氧基-7-吖雙環[2,5]辛基、1-側氧基-6-吖雙環[2,5]辛基、5-吖雙環[3,5]壬基、6-吖雙環[3,5]壬基、7-吖雙環[3,5]壬基、1-側氧基-6-吖雙環[3,5]壬基、2-側氧基-6-吖雙環[3,5]壬基、2-側氧基-5-吖雙環[3,5]壬基、2-側氧基-7-吖雙環[3,5]壬基、7-吖雙環[4,5]癸基、8-吖雙環[4,5]癸基、2-吖雙環[5,5]十一烷基、3-吖雙環[5,5]十一烷基等。作為6員芳香族烴環或6員芳香族雜環系經縮合的包含環原子數3個~11個之含氮雜環烷基，可舉例如吲哚啉基、異吲哚啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]吖呯基、2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]吖呯基、2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]吖呯基、2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、1,2,3,4-四氫-1,8-啶基、1,2,3,4-四氫-1,7-啶基、1,2,3,4-四氫-1,6-啶基、1,2,3,4-四氫-1,5-啶基、5,6,7,8-四氫-1,6-啶基、1,2,3,4-四氫-2,6-啶基、1,2,3,4-四氫-2,7-啶基、5,6,7,8-四氫-1,7-啶基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤基、2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]㗁吖呯基、2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噻吖呯基、2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]㗁吖呯基等。
本說明書所示「3~8員雜環烷基」係意指：獨立含有選自由N、N-氧化物、O、S、SO及SO2 所構成之群之1~4個之環內雜原子，亦可具有1~3個羰基，於環內亦可具有1個雙鍵的單環式、二環式、或三環式之具有3、4、5、6、7或8個環員的雜環烷基。 3~8員雜環烷基亦可進一步與6員芳香族烴環或6員芳香族雜環縮合。又，3~8員雜環烷基可為交聯型、螺型。作為3~8員雜環烷基，可舉例如吖基、吖呾基、氧基、氧呾基、四氫-2H-哌喃基、二氫哌喃基、哌喃基、四氫呋喃基、咪唑基、二氫吡唑基、二氫咪唑基、二氫㗁二唑基、四氫噻唑基、吡咯啶基、哌啶基、吖基、氮雜環辛烷基、二氫吡咯基、四氫吡啶基、哌𠯤基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧化硫代嗎啉基、1,1-二氧化硫代嗎啉基、㗁吖呯基、噻吖基、1-氧化-1,4-噻吖基、1,1-二氧化-1,4-噻吖基、1,4-二吖基、1,4-氧氮雜環辛烷基、1,5-氧氮雜環辛烷基、八氫環戊[c]吡咯基、3-吖雙環[3,2,0]庚基、3-吖雙環[3,1,0]己基、5-吖雙環[2,1,1]己基、2-吖雙環[2,1,1]己基、2-吖雙環[4,1,0]庚基、3-吖雙環[4,1,0]庚基、2-吖雙環[4,2,0]辛基、3-吖雙環[4,2,0]辛基、3-吖雙環[3,1,1]庚基、2-吖雙環[2,2,1]庚基、6-吖雙環[3,1,1]庚基、8-吖雙環[3,2,1]辛基、3-吖雙環[3,2,1]辛基、6-吖雙環[3,2,1]辛基、4-吖雙環[2,4]庚基、5-吖雙環[2,4]庚基、1-側氧基-5-吖雙環[2,4]庚基、5-吖雙環[3,4]辛基、6-吖雙環[3,4]辛基、2-側氧基-6-吖雙環[3,4]辛基、1-側氧基-6-吖雙環[3,4]辛基、4-吖雙環[2,5]辛基、5-吖雙環[2,5]辛基、6-吖雙環[2,5]辛基、1-側氧基-5-吖雙環[2,5]辛基、4-側氧基-7-吖雙環[2,5]辛基、1-側氧基-6-吖雙環[2,5]辛基等。作為6員芳香族烴環或6員芳香族雜環系經縮合的3~8員雜環烷基，可舉例如吲哚啉基、異吲哚啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]吖呯基、2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]吖呯基、2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]吖呯基、2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、1,2,3,4-四氫-1,8-啶基、1,2,3,4-四氫-1,7-啶基、1,2,3,4-四氫-1,6-啶基、1,2,3,4-四氫-1,5-啶基、5,6,7,8-四氫-1,6-啶基、1,2,3,4-四氫-2,6-啶基、1,2,3,4-四氫-2,7-啶基、5,6,7,8-四氫-1,7-啶基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤基、2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]㗁吖呯基、2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噻吖呯基、2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]㗁吖呯基等。 本說明書所示「含有氧原子之3~8員雜環烷基」係意指含有1個以上環內氧原子的3~8員雜環烷基。作為含有氧原子之3~8員雜環烷基，可舉例如氧基、氧呾基、四氫-2H-哌喃基、二氫哌喃基、哌喃基、四氫呋喃基、二氫㗁二唑基、嗎啉基、㗁吖呯基、1,4-㗁氮雜環辛烷基、1,5-㗁氮雜環辛烷基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤基、2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]㗁吖呯基、2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]㗁吖呯基等。
本說明書所示「3~8員雜環烷基羰基」係意指3~8員雜環烷基-C(=O)-基。作為3~8員雜環烷基羰基，可舉例如吖基羰基、吖呾基羰基、氧呾基羰基、咪唑基羰基、噻唑基羰基、吡咯啶基羰基、哌啶基羰基、哌𠯤基羰基、嗎啉基羰基、硫代嗎啉基羰基、二氫吡唑基羰基、二氫吡咯基羰基、二氫咪唑基羰基、二氫㗁二唑基羰基、二氫哌喃基羰基、哌喃基羰基、四氫吡𠯤基羰基、吖基羰基、二吖基羰基、㗁吖基羰基、噻吖基羰基、四氫二吖呯基羰基等。
本說明書所示「3~8員雜環烷基胺基」係意指3~8員雜環烷基-NH-基。作為3~8員雜環烷基胺基，可舉例如吖基胺基、吖呾基胺基、氧呾基胺基、咪唑基胺基、噻唑基胺基、吡咯啶基胺基、哌啶基胺基、哌𠯤基胺基、嗎啉基胺基、硫代嗎啉基胺基、二氫吡唑基胺基、二氫吡咯基胺基、二氫咪唑基胺基、二氫㗁二唑基胺基、二氫哌喃基胺基、哌喃基胺基、四氫吡𠯤基胺基、吖基胺基、二吖基胺基、㗁吖基胺基、噻吖基胺基、四氫二吖呯基胺基等。
本說明書所示「3~8員雜環烷基胺基羰基」係意指3~8員雜環烷基-NHC(=O)-基。作為3~8員雜環烷基胺基羰基，可舉例如吖基胺基羰基、吖呾基胺基羰基、氧呾基胺基羰基、咪唑基胺基羰基、噻唑基胺基羰基、吡咯啶基胺基羰基、哌啶基胺基羰基、哌𠯤基胺基羰基、嗎啉基胺基羰基、硫代嗎啉基胺基羰基、二氫吡唑基胺基羰基、二氫吡咯基胺基羰基、二氫咪唑基胺基羰基、二氫㗁二唑基胺基羰基、二氫哌喃基胺基羰基、哌喃基胺基羰基、四氫吡𠯤基胺基羰基、吖基胺基羰基、二吖基胺基羰基、㗁吖基胺基羰基、噻吖基胺基羰基、四氫二吖呯基胺基羰基等。
本說明書所示「C3 ~C8 環烷基」係意指碳數3~8個之單環性飽和脂環式烴環烷氧基，意指C3 ~C8 環烷基-O-基。可舉例如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基、環辛氧基等。
本說明書所示「鹵C1 ~C6 烷基」係意指經1~5個同種或不同種之鹵原子取代的C1 ~C6 烷基。作為鹵C1 ~C6 烷基，可舉例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2,2-二氟乙基、1,1-二氟乙基、1,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、2,2,2-三氯乙基、3-氟丙基、2-氟丙基、1-氟丙基、3,3-二氟丙基、2,2-二氟丙基、1,1-二氟丙基、4-氟丁基、5-氟戊基、6-氟己基等。
本說明書所示「鹵C1 ~C6 烷氧基」係意指經1~5個同種或不同種之鹵原子取代的C1 ~C6 烷氧基。作為鹵C1 ~C6 烷氧基，可舉例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2,2-二氟乙氧基、1,1-二氟乙氧基、1,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,2,2,2-五氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、3-氟丙氧基、2-氟丙氧基、1-氟丙氧基、3,3-二氟丙氧基、2,2-二氟丙氧基、1,1-二氟丙氧基、4-氟丁氧基、5-氟戊氧基、6-氟己氧基等。
本說明書所示「羥基C1 ~C6 烷基」係意指經羥基取代的C1 ~C6 烷基。作為羥基C1 ~C6 烷基，可舉例如2-羥基乙基、1-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基丙基、1-羥基丙基、4-羥基丁基、3-羥基丁基、2-羥基丁基、1-羥基丁基、5-羥基戊基、6-羥基己基等。
本說明書所示「C7 ~C10 芳烷基」係意指經苯基取代的C1 ~C4 烷基。作為C7 ~C10 芳烷基，可舉例如苄基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、1-苯基丙基、4-苯基丁基等。
本說明書所示「亦可具有1或2個C1 ~C6 烷基的胺基」係意指胺基之1個或2個氫原子亦可被碳數1~6個之直鏈烷基或分枝鏈烷基取代的胺基。可舉例如胺基、甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺基、異丁基胺基、第二丁基胺基、第三丁基胺基、戊基胺基、異戊基胺基、新戊基胺基、1-甲基丁基胺基、2-甲基丁基胺基、1,2-二甲基丙基胺基、己基胺基、異己基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、N-乙基-N-甲基胺基、N-乙基-N-丙基胺基等。
本說明書所示「亦可具有1或2個C1 ~C6 烷基的胺基羰基」係意指胺基之1個或2個氫原子亦可被碳數1~6個之直鏈烷基或分枝鏈烷基取代的胺基羥基。可舉例如胺基羥基、甲基胺基羥基、乙基胺基羥基、丙基胺基羥基、異丙基胺基羥基、丁基胺基羥基、異丁基胺基羥基、第二丁基胺基羥基、第三丁基胺基羥基、戊基胺基羥基、異戊基胺基羥基、新戊基胺基羥基、1-甲基丁基胺基羥基、2-甲基丁基胺基羥基、1,2-二甲基丙基胺基羥基、己基胺基羥基、異己基胺基羥基、二甲基胺基羥基、二乙基胺基羥基、N-乙基-N-甲基胺基羥基、N-乙基-N-丙基胺基羥基等。
本說明書所示「亦可具有1或2個C1 ~C6 烷基的胺基磺醯基」係意指胺基之1個或2個氫原子亦可被碳數1~6個之直鏈烷基或分枝鏈烷基取代的胺基磺醯基。可舉例如胺基磺醯基、甲基胺基磺醯基、乙基胺基磺醯基、丙基胺基磺醯基、異丙基胺基磺醯基、丁基胺基磺醯基、異丁基胺基磺醯基、第二丁基胺基磺醯基、第三丁基胺基磺醯基、戊基胺基磺醯基、異戊基胺基磺醯基、新戊基胺基磺醯基、1-甲基丁基胺基磺醯基、2-甲基丁基胺基磺醯基、1,2-二甲基丙基胺基磺醯基、己基胺基磺醯基、異己基胺基磺醯基、二甲基胺基磺醯基、二乙基胺基磺醯基、N-乙基-N-甲基胺基磺醯基、N-乙基-N-丙基胺基磺醯基等。
以下更詳細地說明本實施形態。
以下，針對一般式所具有之官能基的定義，係引用已記載之定義而省略說明。所引用之定義係指以下所記載實施形態之說明中所記載的定義。
本實施形態係關於下述一般式(1)所示化合物或其藥理學所容許之鹽。
 [化33]
一般式(1)中，Q1 為-C(R1 )=C(R2 )-、-C(R3 )=N-、或硫原子； Q2 為C(R4 )或氮原子； Q3 為-(CH2 )m -(CR5 R6 )n -(CH2 )p -； Q4 為單鍵、亞甲基、氧原子、硫原子、SO基、SO2 基、亞甲基氧基、二氟亞甲基、或NR7 基； G1 為亦可分別具有選自A群之1個以上取代基的苯基、5員芳香族雜環基、6員芳香族雜環基、環原子數包含8個~10個之縮合雜環基(其中，6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶環除外)、C3 ~C8 環烷基或3~8員雜環烷基； G2 為-C(=O)-NR8 R9 、-C(=O)-NR10 R11 、-C(=O)-CHR12 R13 、-CH(OH)-CHR12 R13 、-S-CHR12 R13 、-S(=O)-CHR12 R13 或-SO2 -CHR12 R13 ； R1 及R2 可為相同或相異，為氫原子、鹵原子，或者為亦可分別具有選自C群之1個以上取代基的C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基或C3 ~C8 環烷基； R3 為氫原子，或者為亦可分別具有選自C群之1個以上取代基的C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基或C3 ~C8 環烷基； R4 為氫原子、鹵原子，或者為亦可分別具有選自C群之1個以上取代基的C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基或C3 ~C8 環烷基； R5 及R6 可為相同或相異，為氫原子、鹵原子，或者為亦可分別具有選自C群之1個以上取代基的C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基或C3 ~C8 環烷基； R7 為氫原子，或者為亦可分別具有選自C群之1個以上取代基的C1 ~C6 烷基、C3 ~C8 環烷基、C1 ~C6 烷基羰基、苯基、5員芳香族雜環基或6員芳香族雜環基； R8 及R9 可為相同或相異，為氫原子，或者為亦可分別具有選自B群之1個以上取代基的C1 ~C6 烷基或C3 ~C8 環烷基； 其中，R8 或R9 之一者為氫原子時，另一者為具有選自鹵原子、羥基、羧基、C1 ~C6 烷基羰基、C1 ~C6 烷氧基、及C1 ~C6 烷氧基羰基之1個以上取代基的C1 ~C6 烷基； R10 與R11 係與此等所鍵結之氮原子一起，為亦可具有選自B群之1個以上取代基的包含環原子數3個~11個的含氮雜環烷基； R12 與R13 可為相同或相異，為亦可分別具有選自B群之1個以上取代基的C1 ~C6 烷基、C3 ~C8 環烷基或3~8員雜環烷基； 或者，R12 與R13 係與此等所鍵結之碳原子一起，為亦可具有選自B群之1個以上取代基的C3 ~C8 環烷基； A群包含鹵原子、羥基、羰基、腈基、羧基、甲醯基、側氧基(=O)，及亦可分別具有選自A1群之1個以上取代基的C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷基羰基、C1 ~C6 烷氧基、C1 ~C6 烷氧基羰基、C1 ~C6 烷基磺醯基、C1 ~C6 烷基磺醯基胺基、C3 ~C8 環烷基、C3 ~C8 環烷基羰基、C3 ~C8 環烷氧基、C3 ~C8 環烷基磺醯基、C3 ~C8 環烷基磺醯基胺基、含氧原子之3~8員雜環烷基、3~8員雜環烷基羰基、3~8員雜環烷基胺基、3~8員雜環烷基胺基羰基，及亦可分別於胺基具有1個或2個之亦可具有選自A1群之1個以上之取代基的C1 ~C6 烷基的胺基、胺基羰基、胺基磺醯基，及亦可分別具有選自B群之1個以上之取代基的苯基、5員芳香族雜環基、6員芳香族雜環基； A1群包含鹵原子、羥基、羰基、腈基、羧基、甲醯基、側氧基(=O)，及亦可分別具有選自A2群之1個以上取代基的C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷基羰基、C1 ~C6 烷氧基、C1 ~C6 烷氧基羰基、C1 ~C6 烷基磺醯基、C1 ~C6 烷基磺醯基胺基、C3 ~C8 環烷基、3~8員雜環烷基、3~8員雜環烷基羰基、3~8員雜環烷基胺基、3~8員雜環烷基胺基羰基，及亦可分別具有1個或2個之亦可具有選自A2群之1個以上取代基的C1 ~C6 烷基的胺基羰基、胺基，及亦可分別具有選自B群之1個以上取代基的苯基、5員芳香族雜環基、6員芳香族雜環基； A2群包含鹵原子、羥基、腈基、羧基、甲醯基、側氧基(=O)、C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷基羰基、C1 ~C6 烷氧基、C1 ~C6 烷氧基羰基、C1 ~C6 烷基磺醯基胺基、5員芳香族雜環基、6員芳香族雜環基及3~8員雜環烷基； B群包含鹵原子、羥基、腈基、羰基、側氧基(=O)、羧基、C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 炔基、鹵素C1 ~C6 烷基、羥基C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷基羰基、C1 ~C6 烷氧基、鹵素C1 ~C6 烷氧基、C1 ~C6 烷氧基羰基、C1 ~C6 烷氧基C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基羰基C1 ~C6 烷基、C3 ~C8 環烷基、C3 ~C8 環烷基羰基、C3 ~C8 環烷氧基、亦可具有1或2個之C1 ~C6 烷基的胺基羰基、C1 ~C6 烷基磺醯基、亦可具有1或2個C1 ~C6 烷基的胺基磺醯基、C1 ~C6 烷基磺醯基胺基、及亦可具有1或2個C1 ~C6 烷基的胺基； C群包含鹵原子、羥基、腈基、羧基、C1 ~C6 烷基羰基、C1 ~C6 烷氧基、C1 ~C6 烷氧基羰基、亦可具有1或2個C1 ~C6 烷基的胺基羰基、亦可具有1或2個C1 ~C6 烷基的胺基、及3~8員雜環烷基； m、n、p分別為0、1或2，m+n+p為2~5之整數。
本實施態樣之化合物(1)或其藥理學所容許之鹽中，較佳之化合物係如下述。
一般式(1)所示化合物較佳為選自由以下A1a)、A1b)、A2a)、A2b)、A2c)、A2d)、A2e)、A3a)及A3b)所構成之群之式所示的化合物。
 [化34]
一般式(1)中，較佳係G2 之-CONR10 R11 中之NR10 R11 為選自由以下之B1)~B20)所構成之群的基；或G2 之-CHR12 R13 為以下C1)所示基。
[化35]
一般式(1)所示化合物更佳為選自由以下A1aa)、A1ba)、A2aa)、A2ba)、A2ca)、A2da)、A2ea)、A3aa)及A3ba)所構成之群之式所示的化合物。
 [化36]
一般式(1)中，G1 較佳為選自以下G1a)、G1b)、G1c)、G1d)、G1e)、G1f)、G1g)、G1h)、G1i)、G1j)、G1k)、G1l)、G1m)、G1n)、G1o)、G1p)、G1q)、G1r)、G1s)、G1t)、G1u)、G1v)、G1w)、G1x)、G1y)、G1z)、G1A)、G1B)、G1C)、G1D)、G1E)、G1F)、G1G)、G1H)、G1I)、G1J)、G1K)、G1L)、G1M)、G1N)、G1O)、G1P)、G1Q)、G1R)、G1S)及G1T)的基。
[化37]
一般式(1)中，G1 更佳為選自以下G1aa)、G1ba)、G1ca)、G1fa)、G1ga)、G1ha)、G1ia)、G1la)、G1oa)、G1pa)、G1qa)、G1va)、G1wa)、G1xa)、G1ya)及G1Aa)的基。
 [化38]
R1 及R2 較佳為相同或相異，為氫原子、鹵原子，或者為亦可分別具有選自C群之1個以上取代基的C1 ~C3 烷基、C1 ~C3 烷氧基或C3 ~C8 環烷基； R1 及R2 更佳為相同或相異，為氫原子、鹵原子、C1 ~C3 烷基、C1 ~C3 烷氧基或C3 ~C8 環烷基； R3 較佳為氫原子，或者為亦可分別具有選自C群之1個以上取代基的C1 ~C3 烷基或C1 ~C3 烷氧基； R3 更佳為氫原子、C1 ~C3 烷基或C1 ~C3 烷氧基； R4 較佳為氫原子、鹵原子，或者為亦可分別具有選自C群之1個以上取代基的C1 ~C3 烷基、C1 ~C3 烷氧基或C3 ~C8 環烷基； R4 更佳為氫原子、鹵原子、C1 ~C3 烷基、C1 ~C3 烷氧基或C3 ~C8 環烷基； R5 及R6 較佳為相同或相異，為氫原子、鹵原子，或者為亦可分別具有選自C群之1個以上取代基的C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基或C3 ~C8 環烷基； R5 及R6 更佳為相同或相異，為氫原子、鹵原子，或者為亦可分別具有選自C群之1個以上取代基的C1 ~C3 烷基或C1 ~C3 烷氧基； R7 較佳為相同或相異，為氫原子，或者為亦可分別具有選自C群之1個以上取代基的C1 ~C6 烷基或C3 ~C8 環烷基； R7 較佳為氫原子、或亦可具有選自C群之1個以上取代基的C1 ~C3 烷基； R7 最佳為氫原子或C1 ~C3 烷基。 R8 及R9 較佳為相同或相異，為氫原子、或亦可具有選自B群之1個以上取代基的C1 ~C6 烷基； 其中，R8 或R9 之一者為氫原子時，另一者為具有選自B群之1個以上取代基的C1 ~C6 烷基； R8 及R9 更佳為相同或相異，為氫原子、或亦可具有選自D1群之1個以上取代基的C1 ~C6 烷基； 其中，R8 或R9 之一者為氫原子時，另一者為具有選自D1群之1個以上取代基的C1 ~C6 烷基； R10 與R11 較佳係與此等所鍵結之氮原子一起，為亦可具有選自B群之1個以上取代基的包含環原子數3個~11個的含氮雜環烷基； 該含氮雜環烷基為單環、縮合二環、或者亦可含有交聯環或螺環的二環； 該含氮雜環烷基亦可進一步含有選自氮原子、氧原子、硫原子的1個~3個雜原子； R12 與R13 較佳係與此等所鍵結之碳原子一起，為亦可具有選自B群之1個以上取代基的C3 ~C8 環烷基； R14 及R15 較佳為相同或相異，為氫原子、鹵原子、羥基、腈基、羧基、C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷基羰基、C1 ~C6 烷氧基、C1 ~C6 烷氧基羰基、或鹵C1 ~C6 烷基； R14 及R15 亦可取代於式中之任一環上； R16 為氫原子、或亦可具有選自D群之1個以上取代基的C1 ~C3 烷基； R17 及R18 較佳為相同或相異，為氫原子、鹵原子、或亦可具有選自D1群之1個以上取代基的C1 ~C3 烷基或C1 ~C3 烷氧基； R17 及R18 更佳為相同或相異，為氫原子、鹵原子、C1 ~C3 烷基、C1 ~C3 烷氧基、或鹵C1 ~C3 烷基； R19 較佳為氫原子、含有氧原子之3~8員雜環烷基，或者為亦可分別具有選自C群之1個以上取代基的C3 ~C8 環烷基、羥基C1 ~C6 烷基苯基、苯基C1 ~C3 烷基、6員芳香族雜環基、6員芳香族雜環C1 ~C3 烷基、C1 ~C3 烷基或C1 ~C3 烷氧基C1 ~C3 烷基； R20 較佳為氫原子、鹵原子、羥基、腈基、羧基、甲醯基，或者為亦可分別具有選自A3群之1個以上取代基的C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷基羰基、C1 ~C6 烷氧基、C1 ~C6 烷氧基羰基、C1 ~C6 烷基磺醯基胺基、C1 ~C6 烷基磺醯基、C3 ~C8 環烷基、3~8員雜環烷基羰基、3~8員雜環烷基胺基、或3~8員雜環烷基胺基羰基，或者為亦可具有1或2個之可具有選自B1群之1個以上取代基的C1 ~C6 烷基的胺基羰基，或者為亦可分別具有選自B1群之1個以上取代基的5員芳香族雜環基、或6員芳香族雜環基； R21 為氫原子、鹵原子、羥基、腈基、羧基、甲醯基，或者為亦可分別具有選自B1群之1個以上取代基的C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷基羰基、C1 ~C6 烷氧基、C1 ~C6 烷氧基羰基、C1 ~C6 烷基磺醯基胺基、C1 ~C6 烷基磺醯基、C3 ~C8 環烷基、3~8員雜環烷基羰基、3~8員雜環烷基胺基、或3~8員雜環烷基胺基羰基，或者為亦可分別於胺基具有1或2個之可具有選自A3群之1個以上取代基的C1 ~C6 烷基的胺基或胺基羰基，或者為亦可分別具有選自B1群之1個以上取代基的5員芳香族雜環基、或6員芳香族雜環基； R20 及R21 亦可取代於式中之任一環上； R22 及R23 較佳為相同或相異，為氫原子、鹵原子或C1 ~C3 烷基； R24 為氫原子、或選自B1群之1個以上取代基； Y較佳為亞甲基、氧原子、硫原子或N-R16 基； Q5 較佳為亞甲基、氧原子、或硫原子； Q6 較佳為單鍵、亞甲基、氧原子、硫原子、SO基、SO2 基、亞甲基氧基、二氟亞甲基或NR7 基；更佳為單鍵、亞甲基、氧原子或亞甲基氧基。 m、n、p分別為0、1或2，m+n+p為2~5之整數。 q、r較佳為0、1、2或3。 A群包含鹵原子、羥基、羰基、腈基、羧基、甲醯基、側氧基(=O)，及亦可分別具有選自A1群之1個以上取代基的C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷基羰基、C1 ~C6 烷氧基、C1 ~C6 烷氧基羰基、C1 ~C6 烷基磺醯基、C1 ~C6 烷基磺醯基胺基、C3 ~C8 環烷基、C3 ~C8 環烷基羰基、C3 ~C8 環烷氧基、C3 ~C8 環烷基磺醯基、C3 ~C8 環烷基磺醯基胺基、含氧原子之3~8員雜環烷基、3~8員雜環烷基羰基、3~8員雜環烷基胺基、3~8員雜環烷基胺基羰基，及亦可分別於胺基具有1個或2個之亦可具有選自A1群之1個以上之取代基的C1 ~C6 烷基的胺基、胺基羰基、胺基磺醯基，及亦可分別具有選自B群之1個以上取代基的苯基、5員芳香族雜環基、6員芳香族雜環基。 A1群包含鹵原子、羥基、羰基、腈基、羧基、甲醯基、側氧基(=O)，及亦可分別具有選自A2群之1個以上取代基的C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷基羰基、C1 ~C6 烷氧基、C1 ~C6 烷氧基羰基、C1 ~C6 烷基磺醯基、C1 ~C6 烷基磺醯基胺基、C3 ~C8 環烷基、3~8員雜環烷基、3~8員雜環烷基羰基、3~8員雜環烷基胺基、3~8員雜環烷基胺基羰基，及亦可具有1個或2個之亦可分別具有選自A2群之1個以上取代基的C1 ~C6 烷基的胺基羰基、胺基，及亦可分別具有選自B群之1個以上之取代基的苯基、5員芳香族雜環基、6員芳香族雜環基。 A2群包含鹵原子、羥基、腈基、羧基、甲醯基、側氧基(=O)、C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷基羰基、C1 ~C6 烷氧基、C1 ~C6 烷氧基羰基、C1 ~C6 烷基磺醯基胺基、5員芳香族雜環基、6員芳香族雜環基及3~8員雜環烷基； A3群包含鹵原子、羥基、腈基、羧基、側氧基(=O)、甲醯基、C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 炔基、C1 ~C6 烷基羰基、C1 ~C6 烷氧基、C1 ~C6 烷氧基羰基及C1 ~C6 烷基磺醯基胺基。 B群包含鹵原子、羥基、腈基、羰基、羧基、C1 ~C6 烷基、鹵素C1 ~C6 烷基、羥基C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷基羰基、C1 ~C6 烷氧基、鹵素C1 ~C6 烷氧基、C1 ~C6 烷氧基羰基、C1 ~C6 烷氧基C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基羰基C1 ~C6 烷基、C3 ~C8 環烷基、C3 ~C8 環烷基羰基、C3 ~C8 環烷氧基、亦可具有1或2個之C1 ~C6 烷基的胺基羰基、C1 ~C6 烷基磺醯基、亦可具有1或2個C1 ~C6 烷基的胺基磺醯基、C1 ~C6 烷基磺醯基胺基、及亦可具有1或2個C1 ~C6 烷基的胺基。 B1群包含鹵原子、羥基、腈基、羰基、羧基、C1 ~C6 烷基、鹵C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷基羰基、C1 ~C6 烷氧基、鹵C1 ~C6 烷氧基、C1 ~C6 烷氧基羰基、C1 ~C6 烷基磺醯基胺基、亦可具有1個或2個之C1 ~C6 烷基的胺基羰基、亦可具有1或2個之C1 ~C6 烷基的胺基、及3~8員雜環烷基。 C群包含鹵原子、羥基、羧基、C1 ~C6 烷基羰基、C1 ~C6 烷氧基、C1 ~C6 烷氧基羰基、亦可具有1或2個C1 ~C6 烷基的胺基羰基、亦可具有1或2個C1 ~C6 烷基的胺基、及3~8員雜環烷基。 D群包含鹵原子、羥基、羧基、C1 ~C6 烷基羰基、C1 ~C6 烷氧基、C1 ~C6 烷氧基羰基、亦可具有1或2個C1 ~C6 烷基的胺基羰基、C1 ~C6 烷基磺醯基、亦可具有1或2個C1 ~C6 烷基的胺基磺醯基、C1 ~C6 烷基磺醯基胺基、亦可具有1或2個C1 ~C6 烷基的胺基、及3~8員雜環烷基。 D1群包含鹵原子、羥基、羧基、C1 ~C6 烷基羰基、C1 ~C6 烷氧基及C1 ~C6 烷氧基羰基。
本實施形態之較佳化合物，可舉例如以下化合物。
[化39] [化40] [化41] [化42] [化43] [化44] [化45] [化46] [化47] [化48] [化49] [化50] [化51] [化52] [化53] [化54] [化55] [化56]
本實施形態之化合物(1)可視需要依照常法作成其藥理學所容許之鹽。所謂藥理學所容許之鹽，意指與藥學上所容許之非毒性鹼或酸(例如無機或有機鹼或者無機或有機酸)的鹽。
作為由藥學上所容許之非毒性鹼所衍生的鹽，可舉例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等之與無機鹼的鹽，與哌啶、嗎啉、吡咯啶、精胺酸、離胺酸等有機鹼的鹽。
作為由藥學上所容許之非毒性酸所衍生的鹽，可舉例如與鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸等之礦物酸的酸加成鹽，與甲酸、乙酸、三氟乙酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、硬脂酸、棕櫚酸等有機酸的酸加成鹽。
進而，本實施形態之化合物(1)或其藥理學所容許之鹽，有時亦依水合物或溶媒合物之型式存在。包括上述具體記載之較佳化合物在內，上述一般式(1)所示衍生物或其鹽所形成的任意水合物及溶媒合物，均涵括於本發明範圍內。作為可形成溶媒合物的溶媒，可舉例如甲醇、乙醇、2-丙醇、丙酮、醋酸乙酯、二氯甲烷、二異丙基醚等。
本實施形態之化合物(1)或其藥理學所容許之鹽中，除了消旋物之外，亦包括光學活性物、立體異構物或旋轉異構物。
在本實施形態之化合物(1)為具有1個以上不對稱碳原子之光學異構物的情況，本實施形態之化合物(1)可為各個不對稱碳原子之立體配置為R配置或S配置的任一種立體配置。又，所有光學異構物均涵括於本發明內，亦涵括此等光學異構物的混合物。再者，光學活性物之混合物中，由等量之各光學異構物所構成的消旋物亦涵括於本發明範圍內。在本實施形態之化合物(1)為消旋物之固體或結晶的情況，消旋物、消旋混合物及消旋固溶物亦涵括於本發明範圍內。
本實施形態之化合物(1)中，在存在幾何異構物的情況，本發明亦包含其幾何異構物之任一者。 本實施形態之化合物(1)中，在存在互變異構物的情況，本發明亦包含其互變異構物之任一者。 又，其藥理學所容許之鹽亦包括質子互變異構物。
本實施形態之化合物(1)、或其藥理學所容許之鹽中，經同位素(例如3 H、14 C、35 S等)等標記的化合物亦涵括於本發明之化合物中。 再者，將1 H轉換為2 H(D)的氘轉換物亦涵括於本發明之化合物中。
本實施形態之化合物(1)的化合物名，係使用ChemDraw Professional version 15.0.0.106(PerkinElmer Informatics, Inc.(註冊商標))所作成。
本實施形態中所謂「15-PGDH抑制作用」，係指對15-羥基前列腺素去氫酶(15-PGDH)進行抑制的作用；該15-羥基前列腺素去氫酶(15-PGDH)係活性前列腺素(PGD2、PGE1、PGE2、PGF2α、PGI2等)、羥基二十四碳四烯酸(HETE)、及消炎性脂質介質(RvD1、RvD2、RvE1、MaR1、LXA4等)(以下將此等總稱為15-PGDH之基質)之不活化(例如，對PGE2之15位羥基之氧化反應進行催化而轉換為15-酮PGE2)的重要酵素。
本實施形態之化合物(1)或其藥理學所容許之鹽，例如藉由抑制15-PGDH而抑制PGE2的分解。其結果，本實施形態之化合物(1)或其藥理學所容許之鹽可應用於與15-PGDH之基質之不活化相關的疾病。15-PGDH抑制劑可用作為纖維症(肺纖維症(特發性肺纖維症等)、肝纖維症、腎纖維症、心肌纖維症、硬皮症、骨髓纖維症等)、炎症性疾病(慢性閉塞性肺病(COPD)、急性肺損傷、敗血症、氣喘及肺病之惡化、炎症性腸疾病(潰瘍性大腸炎、克隆氏症等)、消化管潰瘍(NSAIDs起因性潰瘍等)、自體發炎性疾病(貝賽特氏症等)、血管炎症候群、急性肝損傷、急性腎損傷、非酒精性脂肪肝(NASH)、異位性皮膚炎、乾癬、間質性膀胱炎、前列腺炎症候群(慢性前列腺炎/慢性骨盤痛症候群等)等)、循環器官疾病(肺高血壓症、狹心症、心肌梗塞、心臟衰竭、缺血性心臟損傷、慢性腎臟病、腎衰竭、腦中風、末梢循環障礙等)、創傷(糖尿病性潰瘍、燙傷、褥瘡、包括史帝文生－強生症候群之急性黏膜損傷性疾病的急性黏膜傷害，主要與烷化劑、DNA合成抑制劑、DNA旋轉酶抑制劑、代謝抗拮劑般之抗癌化學療法，或者細胞性或體液性免疫療法、或放射線、移植物對抗宿主疾病相關的黏膜傷害(黏膜炎或口內炎)等)、自體免疫性疾病(多發性硬化症、類風濕性關節炎等)、移植物對抗宿主疾病(GVHD)、發毛、骨質疏鬆症、耳科疾病(聽力損失、耳鳴、暈眩、平衡失調等)、眼科疾病(青光眼、乾眼症等)、糖尿病、低活動膀胱、嗜中性球減少症、幹細胞及骨髓移植或臟器移植之植入促進、神經新生及神經細胞死亡(精神神經疾病、神經損傷、神經毒性障礙、神經性疼痛、神經退化性疾病)、肌肉再生(肌萎縮症、肌肉萎縮症、肌損傷)及子宮頸成熟中之一種或二種以上的治療藥或其預防藥。
本實施形態之化合物(1)的製造方法 本實施形態之化合物(1)或其藥理學所容許之鹽，可依照以下流程1~31詳述之方法或根據其之方法、或者其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。
本實施形態之化合物(1)可藉各種合成法製造。接著說明本發明之化合物(1)之代表性製造法。製造中間體有時係視需要依照常法以鹽進行製造。加熱亦有使用微波照射的情況。
流程1
[化57]
式中，Q1 、Q2 、Q3 、Q4 、G1 及G2 係與上述定義同義；L1 為氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、硼酸衍生物。
步驟1-1 此步驟係使化合物(2)與化合物(3)反應而製造化合物(1)的步驟。 化合物(1)係例如在化合物(3)之L1 為溴原子或碘原子的情況，可藉由通常之Buchwald-Hartwig交叉偶合反應條件，例如於溶媒中、鈀試藥及鹼的存在下，使化合物(2)與化合物(3)反應而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如四氫呋喃、1,4-二㗁烷、苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、水、其等之混合溶媒等。作為所使用之鈀試藥，可舉例如參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、醋酸鈀(II)、雙(三第三丁基膦)二鈀(0)等。作為所使用之鹼，可舉例如第三丁氧化鈉、第三丁氧化鉀、甲氧化鈉、甲氧化鉀、乙氧化鈉、乙氧化鉀、碳酸銫、碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸鉀等。尚且，此步驟中視需要亦可添加4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基 (Xantphos)、2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基聯苯(RuPhos)、2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(SPhos)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(XPhos)、三第三丁基膦等之配位子進行。反應溫度通常為室溫~溶媒回流溫度。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。 又，化合物(1)係例如在化合物(3)之L1 為硼酸衍生物的情況，可藉由通常之Chan-Lam-Evans偶合反應條件，例如於溶媒中、銅試藥的存在下、鹼存在或不存在下，使化合物(2)與化合物(3)反應而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、苯、甲苯、其等之混合溶媒等。作為所使用之銅試藥，可舉例如醋酸銅(II)等。作為所使用之鹼，可舉例如三乙基胺、吡啶、二異丙基乙基胺等。尚且，此步驟中視需要亦可添加分子篩4A等乾燥劑而進行。反應溫度通常為室溫~溶媒回流溫度。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。 化合物(1)係例如在L1 為碘原子或溴原子的情況，可藉由通常之Goldberg胺基化反應條件，例如於溶媒中、銅試藥、鹼的存在下、配位子之存在或不存在下，使化合物(2)與化合物(3)反應而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如1,4-二㗁烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、其等之混合溶媒等。作為所使用之銅試藥，可舉例如碘化銅(I)、溴化銅(I)、銅等。作為所使用之鹼，可舉例如磷酸鉀、磷酸鈉、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉等。作為所使用之配位子，可舉例如N,N’-二甲基乙二胺、四甲基乙二胺等。反應溫度通常為室溫~溶媒回流溫度。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。 又，化合物(1)例如可藉由以L1 作為脫離基的親核取代反應進行製造。作為脫離基，可舉例如氟原子、氯原子。此反應係於溶媒中、或不使用溶媒，於酸或鹼存在或不存在下，使化合物(2)與化合物(3)反應而可實施。作為所使用之溶媒，可舉例如N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、水、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、乙醇、其等之混合溶媒等。作為所使用之酸，可舉例如氫氯酸、對甲苯磺酸、甲磺酸等。作為所使用之鹼，可舉例如三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、碳酸鉀、碳酸銫等。反應溫度通常為室溫~溶媒回流溫度。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
於此，於上述化合物(2)為化合物(2a)所示時，化合物(2a)可依照流程2所示之方法或根據其之方法、或者其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。
流程2
[化58]
式中，Q1 、Q2 、Q3 、Q4 、R5 、R6 、R8 、R9 、R10 及R11 係與上述定義同義；Q3a 表示-(CH2 )m -(CR5 R6 )n -(CH2 )p1 -；m、n、p1分別為0、1或2，m+n+p1表示2~4之整數；G2a 表示-C(=O)-NR8 R9 、-C(=O)-NR10 R11 ；L2 表示氯原子、溴原子、碘原子；Y1 表示C1 ~C6 醯基或C1 ~C6 烷氧基羰基；Y2 表示C1 ~C6 烷基或亦可具有1個以上鹵原子的苯基。
步驟2-1 此步驟係使化合物(4)之2級醯胺還原為2級胺而製造化合物(5)的步驟。化合物(5)可例如於溶媒中，對化合物(4)使用硼烷-四氫呋喃錯合物、或硼烷-二甲基硫錯合物等進行還原反應而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如四氫呋喃、1,4-二㗁烷等。反應溫度通常可依-20℃~溶媒回流溫度實施，較佳係依0℃~室溫進行。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟2-2 此步驟係對化合物(6)導入鹵原子而製造化合物(5)的步驟。化合物(5)可例如於溶媒中、鹵化劑存在下，藉由使化合物(6)進行反應而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如乙腈、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、其等之混合溶媒等。作為所使用之鹵化劑，在例如為溴化劑的情況，可舉例如N-溴琥珀醯亞胺、溴等。反應溫度通常可依-20℃~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟2-3 此步驟係藉由對化合物(6)之胺基導入烷氧基羰基或醯基而製造化合物(7)的步驟。化合物(7)可例如於溶媒中或不使用溶媒，於鹼存在或不存在下，使烷氧基羰氧化劑或醯基化劑與化合物(6)進行反應而製造。作為所使用之烷氧基羰基化劑，可舉例如二第三丁基二碳酸酯等。作為所使用之醯基化劑，可舉例如醋酸酐、乙醯氯等。作為反應所使用之溶媒，可舉例如二氯甲烷、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、其等之混合溶媒等。又，於此反應中使用鹼的情況，可使用三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、N,N-二甲基-4-胺基吡啶等。反應溫度通常可依0℃~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟2-4 此步驟係藉由對化合物(5)之胺基導入烷氧基羰基或醯基而製造化合物(8)的步驟。此步驟可根據上述步驟2-3進行。
步驟2-5 此步驟係藉由對化合物(7)導入鹵原子而製造化合物(8)的步驟。此步驟可根據上述步驟2-2進行。
步驟2-6 此步驟係使化合物(8)之L2 轉換為烷氧基羰基或亦可具有1個以上鹵原子之苯氧基羰基，而製造化合物(9)的步驟。 化合物(9)係在Y2 為C1 ~C6 烷基的情況，可藉由於溶媒中、鈀試藥及鹼的存在下，於一氧化碳環境下使化合物(8)反應而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如甲醇、乙醇、丙醇等醇類，此外亦可於此等醇中混合N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、水等而使用。作為所使用之鈀試藥，可舉例如[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)、二氯甲烷加成物等。作為所使用之鹼，可舉例如三乙基胺、二異丙基乙基胺等。反應溫度通常為室溫~溶媒回流溫度。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。 又，化合物(9)係在Y2 為亦可具有1個以上鹵原子之苯基的情況，可藉由於溶媒中、鈀試藥及鹼的存在下，使甲酸苯酯衍生物與化合物(8)反應而製造。作為所使用之甲酸苯酯衍生物，可舉例如甲酸苯酯、甲酸2,4,6-三氯苯酯等。作為所使用之溶媒，可舉例如甲苯、苯、1,4-二㗁烷等之外，亦可於此等混合N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸等而使用。作為所使用之鈀試藥，可舉例如醋酸鈀(II)等。作為所使用之鹼，可舉例如三乙基胺、二異丙基乙基胺等。尚且，此步驟中，視需要亦可添加4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基 (Xantphos)、2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基聯苯(RuPhos)、2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(SPhos)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(XPhos)、三第三丁基膦等之配位子進行。反應溫度通常為室溫~溶媒回流溫度。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟2-7 此步驟係將化合物(9)之烷氧基羰基或醯基去除而製造化合物(10)的步驟。 化合物(10)可例如於溶媒中或不使用溶媒，對化合物(9)使用酸進行處理而製造。作為反應所使用之溶媒，可舉例如二氯甲烷、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、甲醇、乙醇、水、其等之混合溶媒等。作為所使用之酸，可使用三氟乙酸、氫氯酸等。反應溫度通常可依-20℃~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。 又，化合物(10)例如可藉由於溶媒中，對化合物(9)使用鹼進行處理而製造。作為反應所使用之溶媒，可舉例如甲醇、乙醇、水、四氫呋喃、其等之混合溶媒等。作為所使用之鹼，可使用甲氧化鈉、甲氧化鉀、乙氧化鈉、乙氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。反應溫度通常可依0℃~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。又，此反應中視溶媒或鹼而有伴隨酯交換反應的情形。例如，在使用甲醇作為溶媒、使用甲氧化鈉作為鹼的情況，所製造之化合物(10)中，可獲得全部或一部分被轉換為CO2 Me的化合物。
步驟2-8 此步驟係藉由將化合物(11)之2級醯胺還原為2級胺而製造化合物(10)的步驟。此步驟可根據上述步驟2-1進行。
步驟2-9 此步驟係藉由對化合物(10)之酯部位進行水解而製造化合物(12)的步驟。 化合物(12)可依通常之酯水解反應條件，例如於溶媒中，使化合物(10)於鹼存在下進行反應而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、其等之混合溶媒等。作為所使用之鹼，可舉例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等之鹼金屬鹽。反應溫度通常可依0℃~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。 又，化合物(12)係在例如化合物(10)之Y2 為第三丁基等的情況，可於酸存在下進行反應而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如水、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、二氯甲烷、其等之混合溶媒等。作為所使用之酸，可使用三氟乙酸、氫氯酸等。反應溫度通常可依0℃~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟2-10 此步驟係藉由化合物(12)與化合物(13a)或化合物(13b)之縮合反應而製造化合物(2a)的步驟。 化合物(2a)可例如於溶媒中、縮合劑存在下、且鹼存在或不存在下，使化合物(12)與化合物(13a)或化合物(13b)反應而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二氯甲烷、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、其等之混合溶媒等。作為所使用之縮合劑，可舉例如1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓、3-氧化六氟磷酸酯(HATU)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(EDCI)、二環己基碳二亞胺(DCC)等。作為所使用之鹼，可舉例如三乙基胺、二異丙基乙基胺等。又，視需要可添加N,N-二甲基-4-胺基吡啶、吡啶、1-羥基苯并三唑(HOBT)等作為反應促進劑。反應溫度通常可依0℃~溶媒回流溫度實施，較佳係依0℃~30℃進行。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。 又，化合物(2a)可例如於溶媒存在或不存在下，使化合物(12)與亞硫醯氯等反應而作成醯氯物後，於溶媒中、鹼存在或不存在下與化合物(13a)或化合物(13b)進行反應而製造。醯氯製造所使用之溶媒，可舉例如二氯甲烷、甲苯、四氫呋喃等。反應溫度通常可依0℃~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。作為與化合物(13a)或化合物(13b)進行反應所使用之溶媒，可舉例如二氯甲烷、甲苯、四氫呋喃、1,4-二㗁烷等。作為所使用之鹼，可舉例如三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶等。反應溫度通常可依0℃~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟2-11 此步驟係藉由使化合物(10)與化合物(13a)或化合物(13b)反應而製造化合物(2a)的步驟。 化合物(2a)係例如於溶媒中、鹼存在或不存在下，使化合物(10)與化合物(13a)或化合物(13b)反應而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如甲苯、二甲苯、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二氯甲烷、其等之混合溶媒等。作為所使用之鹼，可舉例如三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶等。反應溫度通常可依0℃~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。 又，此步驟係在將化合物(10)之酯部位水解後，接著藉由與化合物(13a)或化合物(13b)的縮合反應亦可製造。化合物(2a)可藉由連續進行上述步驟2-9與步驟2-10而製造。
步驟2-12 此步驟係藉由使化合物(9)與化合物(13a)或化合物(13b)反應而製造化合物(14)的步驟。此步驟可根據上述步驟2-11進行。
步驟2-13 此步驟係藉由將化合物(14)之烷氧基羰基或醯基去除而製造化合物(2a)的步驟。此步驟可根據上述步驟2-7進行。
步驟2-14 此步驟係藉由使化合物(9)與化合物(13a)或化合物(13b)反應後，接著將烷氧基羰基或醯基去除，而製造化合物(2a)的步驟。化合物(2a)可藉由連續進行上述步驟2-12與步驟2-13而製造。
於此，於上述化合物(2)係在由化合物(2b)或化合物(2c)所示的情況，化合物(2b)或化合物(2c)可依照流程3所示方法或根據其之方法、或者其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。
流程3
[化59]
式中，Q1 、Q2 、Q3 、Q4 、R12 、R13 及L2 係與上述定義同義。
步驟3-1 此步驟係使化合物(5)與化合物(15)反應而製造化合物(2b)的步驟。化合物(2b)可例如於溶媒中，使用烷基鋰鹽等將化合物(5)鋰化後，與化合物(15)進行反應而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如四氫呋喃、二乙基醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二㗁烷、其等之混合溶媒等。作為所使用之烷基鋰鹽，可舉例如正丁基鋰、第二丁基鋰等。反應溫度通常可依-78℃~50℃實施，較佳係依-78℃~20℃進行。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟3-2 此步驟係使化合物(2b)之酮部分還原而製造具有羥基之化合物(2c)的步驟。化合物(2c)可例如於溶媒中，藉由對化合物(2b)使金屬氫化物等還原劑作用而製造。作為所使用之金屬氫化物，可舉例如氫化硼鈉等。作為溶媒，除可單獨使用甲醇、乙醇等醇系溶媒之外，亦可使用此等溶媒與二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1,4-二㗁烷等之混合溶媒。反應溫度通常可依-78℃~溶媒回流溫度實施，較佳係依-20℃~20℃進行。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
於此，於上述化合物(2)為化合物(2d)所示的情況，化合物(2d)可依照流程4所示方法或根據其之方法、或者其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。
流程4
[化60]
式中，Q1 、Q2 、Q3 、Q4 、R12 、R13 、L2 及Y1 係與上述定義同義。
步驟4-1 此步驟係使化合物(8)與化合物(16)反應而製造化合物(17)的步驟。 化合物(17)係例如在化合物(8)之L2 為溴原子或碘原子的情況，可藉由於溶媒中、鈀試藥及鹼的存在下，使化合物(8)與化合物(16)反應而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如四氫呋喃、1,4-二㗁烷、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、其等之混合溶媒等。作為所使用之鈀試藥，可舉例如參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、醋酸鈀(II)、雙(三第三丁基膦)二鈀(0)等。作為所使用之鹼，可舉例如三乙基胺、二異丙基乙基胺等。作為所使用之配位子，可舉例如4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基 (Xantphos)、2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基聯苯(RuPhos)、2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(SPhos)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(XPhos)、三第三丁基膦等。反應溫度通常為室溫~溶媒回流溫度。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟4-2 此步驟係將化合物(17)之烷氧基羰基或醯基去除而製造化合物(2d)的步驟。此步驟可根據上述步驟2-7進行。
於此，於上述化合物(9)為化合物(9a)所示的情況，化合物(9a)可依照流程5所示之方法或根據其之方法、或者其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。
流程5
[化61]
式中，Q1 、Q2 、Q3 、L2 、Y1 及Y2 係與上述定義同義；L3 及L4 為相同或相異，表示氯原子、溴原子、碘原子、甲磺醯氧基。
步驟5-1 此步驟係藉由對化合物(18)之胺基導入烷氧基羰基或醯基而製造化合物(19)的步驟。此步驟可根據上述步驟2-3進行。
步驟5-2 此步驟係藉由使化合物(19)與化合物(20)反應而製造化合物(9a)的步驟。化合物(9a)係於溶媒中、鹼的存在下，使化合物(19)與化合物(20)反應而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、二甲基亞碸、其等之混合溶媒等。作為所使用之鹼，可舉例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀等。反應溫度通常可依室溫~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟5-3 此步驟係藉由對化合物(21)之胺基導入烷氧基羰基或醯基而製造化合物(22)的步驟。此步驟可根據上述步驟2-3進行。
步驟5-4 此步驟係藉由使化合物(22)與化合物(20)反應而製造化合物(8a)的步驟。此步驟可根據上述步驟5-2進行。
步驟5-5 此步驟係藉由將化合物(8a)之L2 轉換為烷氧基羰基或芳氧基羰基而製造化合物(9a)的步驟。此步驟可根據上述步驟2-6進行。
於此，於上述化合物(10)為化合物(10a)所示的情況，化合物(10a)可依照流程6所示之方法或根據其之方法、或者其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。
流程6
[化62]
式中，Q1 、Q2 、Q3 、L3 、L4 及Y2 係與上述定義同義。
步驟6-1 此步驟係將化合物(23)之醛基氧化而製造化合物(24)的步驟。化合物(24)可例如於溶媒中，使胺磺酸及亞氯酸鈉與化合物(23)反應而製造。所使用之溶媒，可舉例如四氫呋喃、1,4-二㗁烷、二甲基亞碸、水、其等之混合溶媒等。反應溫度通常可依-20℃~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟6-2 此步驟係將化合物(24)硝化而製造化合物(25)的步驟。化合物(25)可例如以乙酸作為溶媒，使適當濃度之硝酸水溶液與化合物(24)反應而製造。所使用之硝酸水溶液的濃度通常為50~80%。反應溫度通常可依-20℃~溶媒回流溫度實施，較佳係依0℃~30℃進行。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟6-3 此步驟係藉由化合物(25)之酯化反應而製造化合物(26)的步驟。化合物(26)可於醇溶媒中、氫氯酸或亞硫醯氯等存在下，使化合物(25)反應而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如甲醇、乙醇、丙醇等。反應溫度通常可依0℃~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟6-4 此步驟係藉由化合物(27)之脫甲基化反應而製造化合物(26)的步驟。化合物(26)可例如以吡啶作為溶媒，使碘化鋰作用而製造。反應溫度通常可依室溫~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟6-5 此步驟係使化合物(26)與化合物(20)反應而製造化合物(28)的步驟。化合物(28)可例如於溶媒中、鹼存在下，藉由使化合物(26)與化合物(20)反應而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、二甲基亞碸、其等之混合溶媒等。作為所使用之鹼，可舉例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、氫化鈉等。反應溫度通常可依0℃~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟6-6 此步驟係使化合物(26)與化合物(29)反應而製造化合物(28)的步驟。化合物(28)可例如使化合物(26)於溶媒中，於光延反應所使用之試藥的存在下與化合物(29)反應而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如四氫呋喃等。作為光延反應所使用之試藥，可舉例如偶氮二羧酸二異丙酯、偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸雙(2-甲氧基乙基)酯、三苯基膦、三丁基膦等。反應溫度通常可依-78℃~溶媒回流溫度實施，較佳係依0℃~30℃進行。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟6-7 此步驟係使化合物(28)之硝基還原為胺基後，接著伴隨L3 之脫離的閉環步驟而製造化合物(10a)的步驟。化合物(10a)可例如於溶媒中、酸存在下，使還原鐵與化合物(28)反應而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如四氫呋喃、1,4-二㗁烷等。作為所使用之酸可舉例如乙酸等，亦可使用乙酸作為溶媒。反應溫度通常可依室溫~溶媒回流溫度實施。尚且，為了使伴隨L3 之脫離的閉環步驟完成，通常必須為60℃~150℃之溫度。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟6-8 此步驟係藉由使化合物(28)之硝基還原為胺基而製造化合物(30)的步驟。 化合物(30)可例如於溶媒中、酸存在或不存在下，使還原鐵或鋅等與化合物(28)反應而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如四氫呋喃、1,4-二㗁烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、水、其等之混合溶媒等。作為所使用之酸，可舉例如乙酸、氯化銨、甲酸銨、氫氯酸等，亦可使用乙酸作為溶媒。反應溫度通常可依室溫~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。 又，化合物(30)可例如於溶媒中，藉由使氯化錫(II)與化合物(28)反應而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如乙醇、甲醇、水、四氫呋喃、1,4-二㗁烷等。又，此步驟中視需要亦可添加氫氯酸等之酸而進行。反應溫度通常可依室溫~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。 又，化合物(30)可例如於溶媒中、氫源存在下，使用鈀碳等使化合物(28)反應而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如四氫呋喃、1,4-二㗁烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、水、其等之混合溶媒等。作為所使用之氫源，可舉例如氫、甲酸銨等。反應溫度通常可依室溫~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟6-9 此步驟係藉由伴隨L3 之脫離的閉環反應，由化合物(30)製造化合物(10a)的步驟。化合物(10a)可於溶媒中、鹼存在下，由化合物(30)製造。作為所使用之溶媒，可舉例如乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、二甲基亞碸、其等之混合溶媒等。作為所使用之鹼，可舉例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、1,8-二吖雙環[5,4,0]-7-十一烯等。反應溫度通常可依室溫~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
於此，於上述化合物(11)為化合物(11a)所示的情況，化合物(11a)可依照流程7所示之方法或根據其之方法、或者其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。
流程7
[化63]
式中，Q1 、Q2 、Q3a 及Y2 係與上述定義同義；Y3 表示C1 ~C6 烷基。
步驟7-1 此步驟係藉由使化合物(26)與化合物(31)反應而製造化合物(32)的步驟。此步驟可根據上述步驟6-6進行。
步驟7-2 此步驟係將化合物(32)之硝基還原為胺基後，接著藉由閉環反應，製造化合物(11a)的步驟。此步驟中，將硝基還原為胺基的步驟可根據上述步驟6-8進行。又，閉環反應亦有在由硝基轉換為胺基的反應條件下迅速進行的情形，但通常需要進一步加熱。加熱之溫度通常為50℃~溶媒回流溫度。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟7-3 此步驟係將化合物(32)之硝基還原為胺基而製造化合物(33)的步驟。此步驟可根據上述步驟6-8進行。
步驟7-4 此步驟係藉由化合物(33)之分子內縮合反應而製造化合物(11a)的步驟。 化合物(11a)可例如於溶媒中、酸存在下，由化合物(33)製造。作為所使用之溶媒，可舉例如甲苯、二甲苯、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、其等之混合溶媒等。作為所使用之酸，可舉例如對甲苯磺酸、乙酸等。反應溫度通常為室溫~溶媒回流溫度。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。 又，化合物(11a)亦可於溶媒中、鹼存在下，由化合物(33)製造。作為所使用之溶媒，可舉例如乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、二甲基亞碸、其等之混合溶媒等。作為所使用之鹼，可舉例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、1,8-二吖雙環[5,4,0]-7-十一烯等。反應溫度通常可依室溫~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
於此，於上述化合物(11)為化合物(11b)所示的情況，化合物(11b)可依照流程8所示之方法或根據其之方法、或者其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。
流程8
[化64]
式中，Q1 、Q2 、Q3a 、Y2 及Y3 係與上述定義同義。
步驟8-1 此步驟係藉由使化合物(34)之氟原子藉由化合物(35)進行親核取代反應而製造化合物(36)的步驟。化合物(36)可於溶媒中、鹼存在下，由化合物(34)製造。作為所使用之溶媒，可舉例如乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、二甲基亞碸、其等之混合溶媒等。作為所使用之鹼，可舉例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、1,8-二吖雙環[5,4,0]-7-十一烯等。反應溫度通常可依0℃~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟8-2 此步驟係將化合物(36)之硝基還原為胺基後，接著藉由閉環反應，製造化合物(11b)的步驟。此步驟可根據上述步驟7-2進行。
步驟8-3 此步驟係將化合物(36)之硝基還原為胺基，製造化合物(37)的步驟。此步驟可根據上述步驟6-8進行。
步驟8-4 此步驟係藉由化合物(37)之分子內縮合反應，製造化合物(11b)的步驟。此步驟可根據上述步驟7-4進行。
於此，於上述化合物(2)為化合物(2aa)所示的情況，化合物(2aa)可依照流程9所示之方法或根據其之方法、或者其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。
流程9
[化65]
式中，Q1 、Q2 、Q3 、R8 、R9 、R10 、R11 、Q3a 、G2a 、Y2 及Y3 係與上述定義同義。
步驟9-1 此步驟係由化合物(37)製造化合物(38)的步驟。化合物(38)可例如於溶媒中，對化合物(37)使用硼烷-四氫呋喃錯合物、或硼烷-二甲基硫錯合物等進行還原反應而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如四氫呋喃、1,4-二㗁烷等。反應溫度通常可依-20℃~溶媒回流溫度實施，較佳係依0℃~室溫進行。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟9-2 此步驟係藉由對化合物(38)之酯部分進水解而製造化合物(39)的步驟。此步驟可根據上述步驟2-9進行。
步驟9-3 此步驟係藉由化合物(39)與化合物(13a)或化合物(13b)的縮合反應而製造化合物(40)的步驟。此步驟可根據上述步驟2-10進行。
步驟9-4 此步驟係藉由將化合物(40)之羥基取代為溴原子而製造化合物(41)的步驟。化合物(41)可例如於溶媒中或無溶媒中，使三溴化磷作用而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如氯仿、四氫呋喃等。反應溫度通常可依-78℃~溶媒回流溫度實施，較佳係依0℃~80℃進行。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟9-5 此步驟係藉由伴隨溴原子脫離的閉環反應而由化合物(41)製造化合物(2aa)的步驟。此步驟可根據上述步驟6-9進行。
於此，於上述化合物(1)為化合物(1a)所示的情況，化合物(1a)可依照流程10所示之方法或根據其之方法、或者其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。
流程10
[化66]
式中，Q1 、Q2 、Q3 、Q4 、R8 、R9 、R10 、R11 、G1 、G2a 、L1 、L2 、Y1 及Y2 係與上述定義同義。
步驟10-1 此步驟係使化合物(10)與化合物(3)反應而製造化合物(42)的步驟。此步驟可根據上述步驟1-1進行。
步驟10-2 此步驟係使化合物(5)與化合物(3)反應而製造化合物(43)的步驟。此步驟可根據上述步驟1-1進行。
步驟10-3 此步驟係將化合物(43)之L2 轉換為烷氧基羰基或芳氧基羰基而製造化合物(42)的步驟。此步驟可根據上述步驟2-6進行。
步驟10-4 此步驟係藉由將化合物(42)之酯部位進行水解而製造化合物(44)的步驟。此步驟可根據上述步驟2-9進行。
步驟10-5 此步驟係藉由使化合物(10)與化合物(3)反應後，進行所得化合物(42)之酯部位之水解而製造化合物(44)的步驟。此步驟可藉由連續進行上述步驟10-1與步驟10-4而製造。
步驟10-6 此步驟係藉由化合物(44)與化合物(13a)或化合物(13b)的縮合反應而製造化合物(1a)的步驟。此步驟可根據上述步驟2-10進行。
步驟10-7 此步驟係藉由使化合物(42)與化合物(13a)或化合物(13b)反應而製造化合物(1a)的步驟。此步驟可根據上述步驟2-11進行。
步驟10-8 此步驟係藉由連續進行上述步驟2-12、步驟2-13、步驟1-1之一連串反應，而由化合物(9)製造化合物(1a)的步驟。
於此，於上述化合物(42)為化合物(42a)所示的情況，化合物(42a)可依照流程11所示之方法或根據其之方法、或者其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。
流程11
[化67]
式中，Q1 、Q2 、Q3 、G1 、L3 、L4 及Y2 係與上述定義同義。
步驟11-1 此步驟係藉由化合物(18)與化合物(45)之還原性胺基化反應而製造化合物(46)的步驟。化合物(46)可例如於溶媒中、酸存在或不存在下，使還原劑作用而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二㗁烷等。作為所使用之還原劑，可舉例如氫化三乙醯氧基硼鈉、氰基氫化硼鈉、氫化硼鈉等。作為所使用之酸，可舉例如乙酸等。反應溫度通常可依0℃~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟11-2 此步驟係藉由使化合物(46)與化合物(20)反應而製造化合物(42a)的步驟。此步驟可根據上述步驟5-2進行。
於此，於上述化合物(42)為化合物(42c)所示的情況，化合物(42c)可依照流程12所示之方法或根據其之方法、或者其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。
流程12
[化68]
式中，Q1 、Q2 、Q3 、G1 及Y2 係與上述定義同義；R4a 表示C1 ~C6 烷基或C3 ~C8 環烷基；L5 表示氯原子、溴原子、碘原子、甲磺醯氧基；L6 表示硼酸衍生物等。
步驟12-1 此步驟係藉由化合物(42b)與化合物(47)的反應而製造化合物(42c)的步驟。化合物(42c)可藉由通常之鈴木偶合反應條件，例如於溶媒中、鈀試藥及鹼存在下，使化合物(42b)與化合物(47)反應而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如四氫呋喃、1,4-二㗁烷、苯、甲苯、乙醇、丙醇、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、水、其等之混合溶媒等。作為所使用之鈀試藥，可舉例如二氯雙(三苯基膦)鈀、肆(三苯基膦)鈀等。作為所使用之鹼，可舉例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銫、磷酸鈉、磷酸鉀等。又，視需要亦可添加(2-聯苯基)二第三丁基膦(Johnphos)、2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(SPhos)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(XPhos)等之配位子。反應溫度通常為室溫~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
於此，於上述化合物(3)為化合物(3a)、化合物(3b)、化合物(3c)或化合物(3d)所示的情況，化合物(3a)、化合物(3b)、化合物(3c)或化合物(3d)可依照流程13所示之方法或根據其之方法、或者其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。
流程13
[化69]
式中，L1 、L3 及L6 係與上述定義同義；L7 表示氟原子、氯原子；M1 表示亦可具有選自後述E群之1個以上取代基的C1 ~C6 烷基、C3 ~C8 環烷基、含有氧原子之3~8員雜環烷基； M2 表示C1 ~C6 烷基、C3 ~C8 環烷基、苯基、5員芳香族雜環基、6員芳香族雜環基、雜環基； E群表示鹵原子、C1 ~C6 烷基、C3 ~C8 環烷基、C1 ~C6 烷氧基、C1 ~C6 烷氧基羰基、3~8員雜環烷基、亦可具有2個C1 ~C6 烷基的胺基羰基、亦可具有2個C1 ~C6 烷基的胺基、亦可具有1個以上鹵原子或C1 ~C6 烷氧基的苯基、5員芳香族雜環基、6員芳香族雜環基。
步驟13-1 此步驟係使化合物(48)與肼反應而製造化合物(49)的步驟。化合物(49)可例如於溶媒中、鹼存在下，使化合物(48)與肼或其水合物反應而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、甲醇、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、二甲基亞碸、其等之混合溶媒等。反應溫度通常可依0℃~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟13-2 此步驟係藉由對化合物(49)導入羰基使其環化而製造化合物(3a)的步驟。化合物(3a)可例如於溶媒中、鹼存在或不存在下，使化合物(49)與成為羰基源之化合物反應而製造。所使用之羰基源，可舉例如1,1’-羰基二咪唑、三光氣、光氣二聚物等。作為所使用之溶媒，可舉例如乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、二甲基亞碸、其等之混合溶媒等。作為所使用之鹼，可舉例如三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶等。反應溫度通常可依0℃~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。 作為本發明中之副反應，在使用1,1’-羰基二咪唑作為羰基源，且化合物(3a)具有容易接受親核反應之原子、例如氟原子等的情況，有時將獲得經咪唑基取代的化合物(3a)。
步驟13-3 此步驟係藉由使化合物(3a)與化合物(50)反應而製造化合物(3b)的步驟。化合物(3b)可於溶媒中、鹼存在下，使化合物(3a)與化合物(50)反應而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、二甲基亞碸、其等之混合溶媒等。作為所使用之鹼，可舉例如氫化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、1,8-二吖雙環[5,4,0]-7-十一烯等。反應溫度通常可依0℃~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟13-4 此步驟係使化合物(3a)與化合物(51)反應而製造化合物(3c)的步驟。化合物(3a)可藉由通常之Chan-Lam-Evans偶合反應條件，例如於溶媒中、銅試藥的存在下、鹼存在或不存在下，使化合物(51)與化合物(3a)反應而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、苯、甲苯、其等之混合溶媒等。作為所使用之銅試藥，可舉例如醋酸銅(II)等。作為所使用之鹼，可舉例如三乙基胺、吡啶、二異丙基乙基胺等。尚且，此步驟中視需要亦可添加分子篩4A等乾燥劑而進行。反應溫度通常為室溫~溶媒回流溫度。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟13-5 此步驟係藉由化合物(3a)之烷基化反應而製造化合物(3d)的步驟。化合物(3d)可於溶媒中、鹼存在下，使化合物(3a)與2,2-二甲基氧反應而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、乙腈、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、二甲基亞碸、其等之混合溶媒等。作為所使用之鹼，可舉例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、1,8-二吖雙環[5,4,0]-7-十一烯等。反應溫度通常可依室溫~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟13-6 此步驟係藉由連續進行上述步驟13-1、步驟13-2、步驟13-3之一連串反應而由化合物(48)製造化合物(3b)的步驟。
於此，於上述化合物(1)為化合物(1ba)、化合物(1bb)所示的情況，化合物(1ba)、化合物(1bb)可依照流程14所示之方法或根據其之方法、或者其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。
流程14
[化70]
式中，Q1 、Q2 、Q3 、Q4 、G2 、L1 、L3 及M1 係與上述定義同義。
步驟14-1 此步驟係由化合物(3e)製造化合物(3f)的步驟。化合物(3f)可於溶媒中，使羥基胺與化合物(3e)反應而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如1,4-二㗁烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、其等之混合溶媒等。反應溫度通常可依0℃~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟14-2 此步驟係藉由化合物(3f)之分子內縮合反應而製造化合物(3g)的步驟。化合物(3g)可例如藉由於溶媒中、1,1’-碳二咪唑或亞硫醯氯存在下，使化合物(3f)反應而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如1,4-二㗁烷、四氫呋喃、二氯甲烷、其等之混合溶媒等。又，視需要可添加三乙基胺等。反應溫度通常可依室溫~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟14-3 此步驟係藉由使化合物(3g)與化合物(50)反應而製造化合物(3h)或化合物(3i)之其中一者、或化合物(3h)與化合物(3i)之兩者的步驟。此步驟可根據上述步驟13-3進行。
步驟14-4 此步驟係藉由使化合物(3h)與化合物(2)反應而製造化合物(1ba)的步驟。此步驟可根據上述步驟1-1進行。
步驟14-5 此步驟係藉由連續進行上述步驟14-1、步驟14-2、步驟14-3、步驟14-4之一連串反應，由化合物(3a)製造化合物(1ba)的步驟。
步驟14-6 此步驟係藉由使化合物(3i)與化合物(2)反應而製造化合物(1bb)的步驟。此步驟可根據上述步驟1-1進行。
步驟14-7 此步驟係藉由連續進行上述步驟14-1、步驟14-2、步驟14-3、步驟14-6之一連串反應，由化合物(3a)製造化合物(1bb)的步驟。
於此，於上述化合物(23)為化合物(23a)或化合物(23b)所示的情況，化合物(23a)或化合物(23b)可依照流程15所示之方法或根據其之方法、或者其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。
流程15
[化71]
式中，Q1 、Q2 及L3 係與上述定義同義；R1a 表示C1 ~C6 烷基；R4b 表示C1 ~C6 烷基。
步驟15-1 此步驟係藉由使化合物(52)與化合物(53)反應，製造化合物(23a)的步驟。此步驟可根據上述步驟13-3進行。
步驟15-2 此步驟係藉由使化合物(54)與化合物(55)反應，製造化合物(23b)的步驟。此步驟可根據上述步驟13-3進行。
於此，於上述化合物(8)為化合物(8d)所示的情況，化合物(8d)可依照流程16所示之方法或根據其之方法、或者其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。
流程16
[化72]
式中，Q1 、Q2 、Q4 、L2 及Y1 係與上述定義同義。
步驟16-1 此步驟係由化合物(8b)製造化合物(8c)的步驟。化合物(8c)可於溶媒中，使四氧化鋨與化合物(8b)於再氧化劑的存在或不存在下反應而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如乙腈、水、第三丁醇、其等之混合溶媒等。作為所使用之再氧化劑，可舉例如N-甲基氧化嗎啉、三甲基氧化胺、第三丁基過氧化氫、鐵氰化鉀等。反應溫度通常可依0℃~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟16-2 此步驟係由化合物(8c)製造化合物(8e)的步驟。化合物(8e)可於溶媒中，使過碘酸鈉或過碘酸與化合物(8c)反應而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如水、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、其等之混合溶媒等。反應溫度通常可依0℃~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟16-3 此步驟係由化合物(8e)製造化合物(8d)的步驟。化合物(8d)可於溶媒中，使氟化劑與化合物(8e)反應而製造。作為所使用之氟化劑，可舉例如三氟化N,N-二甲基胺基硫、去氧氟試劑(Deoxo-Fluor)、PhenoFluor等。作為所使用之溶媒，可舉例如甲苯、苯等。反應溫度通常可依0℃~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟16-4 此步驟係藉由連續進行上述步驟16-2與步驟16-3之一連串反應，由化合物(8c)製造化合物(8d)的步驟。
於此，於上述化合物(8)為化合物(8f)所示的情況，化合物(8f)可依照流程17所示之方法或根據其之方法、或者其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。
流程17
[化73]
式中，Q1 、Q2 、Q3a 、L2 、L3 、Y1 及Y3 係與上述定義同義。
步驟17-1 此步驟係由化合物(56)與化合物(57)製造化合物(8f)的步驟。化合物(8f)可於溶媒中、鹼存在下，藉由使化合物(56)與化合物(57)反應而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、四氫呋喃、其等之混合溶媒等。作為所使用之鹼，可舉例如氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫等。反應溫度通常可依0℃~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
於此，於上述化合物(3)為化合物(3k)所示的情況，化合物(3k)可依照流程18所示之方法或根據其之方法、或者其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。
流程18
[化74]
式中，L1 及M1 係與上述定義同義；A1 表示碳原子或氮原子；A2 表示碳原子或氮原子；A3 表示碳原子或氮原子。
步驟18-1 此步驟係藉由化合物(3j)與化合物(58)之縮合反應而製造化合物(3k)的步驟。化合物(3k)可例如於溶媒中、縮合劑存在下、且鹼存在或不存在下，使化合物(3j)與化合物(58)反應而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二氯甲烷、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、其等之混合溶媒等。作為所使用之縮合劑，可舉例如1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓、3-氧化六氟磷酸酯(HATU)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(EDCI)、二環己基碳二亞胺(DCC)等。作為所使用之鹼，可舉例如三乙基胺、二異丙基乙基胺等。又，視需要可添加N,N-二甲基-4-胺基吡啶、吡啶、1-羥基苯并三唑(HOBT)等作為反應促進劑。反應溫度通常可依0℃~溶媒回流溫度實施，較佳係依0℃~30℃進行。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
於此，於上述化合物(3)為化合物(3m)所示的情況，化合物(3m)可依照流程19所示之方法或根據其之方法、或者其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。
流程19
[化75]
式中，L1 、A1 、A2 、A3 及M1 係與上述定義同義；Y4 表示C1 ~C6 烷基或芳基。
步驟19-1 此步驟係藉由化合物(31)之溴化反應製造化合物(59)的步驟。化合物(59)可例如於溶媒中、溴化劑存在下、自由基起始劑存在或不存在下，使化合物(31)反應而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、其等之混合溶媒等。作為所使用之溴化劑，可舉例如N-溴琥珀醯亞胺、溴等。作為所使用之自由基起始劑，可舉例如偶氮異丁腈、1,1’-偶氮雙(環己烷甲腈)等。反應溫度通常可依0℃~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟19-2 此步驟係藉由伴隨溴原子與Y4 OH之脫離的閉環反應，由化合物(59)與化合物(60)製造化合物(3m)的步驟。化合物(3m)可於溶媒中、鹼存在下，由化合物(59)與化合物(60)製造。作為所使用之溶媒，可舉例如四氫呋喃、1,4-二㗁烷、甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸、其等之混合溶媒等。作為所使用之鹼，可舉例如三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、1,8-二吖雙環[5,4,0]-7-十一烯、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等。反應溫度通常可依0℃~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟19-3 此步驟係藉由連續進行上述步驟19-1與步驟19-2之一連串反應，由化合物(31)製造化合物(3m)的步驟。
於此，於上述化合物(13)為化合物(13ba)所示的情況，化合物(13ba)可依照流程20所示之方法或根據其之方法、或者其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。
流程20
[化76]
式中，M3 表示C1 ~C6 烷基。
步驟20-1 此步驟係藉由化合物(61)之烷基磺醯基化反應製造化合物(62)的步驟。化合物(62)可於溶媒中、鹼存在下，使化合物(61)與烷基磺醯基化劑反應而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氫呋喃、其等之混合溶媒等。作為所使用之鹼，可舉例如三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶等。作為所使用之烷基磺醯基化劑，可舉例如甲磺醯氯、乙磺醯氯等。反應溫度通常可依0℃~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟20-2 此步驟係藉由將化合物(62)之烷氧磺醯基藉由氟原子取代，製造化合物(63)的步驟。化合物(63)可於溶媒中、四丁基氟化銨存在下，使化合物(62)反應而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如四氫呋喃、1,4-二㗁烷、其等之混合溶媒等。反應溫度通常可依0℃~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟20-3 此步驟係將化合物(63)之第三丁氧基羰基去除，製造化合物(13ba)的步驟。化合物(13ba)可例如於溶媒中或不使用溶媒，對化合物(63)使用酸進行處理而製造。作為反應所使用之溶媒，可舉例如二氯甲烷、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、甲醇、乙醇、水、其等之混合溶媒等。作為所使用之酸，可使用三氟乙酸、氫氯酸等。反應溫度通常可依0℃~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
於此，於上述化合物(1)為化合物(1e)或化合物(1f)所示的情況，化合物(1e)或化合物(1f)可依照流程21所示之方法或根據其之方法、或者其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。
流程21
[化77]
式中，Q1 、Q2 、Q3 、Q4 、G1 及G2 係與上述定義同義；L8 表示氯原子或溴原子；Y5 表示C1 ~C6 烷基或芳基；M4 表示氫原子或C1 ~C6 烷基；M5 表示氫原子或C1 ~C6 烷基；M6 表示C1 ~C6 烷基。
步驟21-1 此步驟係藉由將化合物(1c)之酯部分進行水解，製造化合物(1d)的步驟。此步驟可根據上述步驟2-9進行。
步驟21-2 此步驟係藉由化合物(1d)與化合物(64)的縮合反應而製造化合物(1e)的步驟。此步驟可根據上述步驟2-10進行。
步驟21-3 此步驟係由化合物(1c)製造化合物(1f)的步驟。化合物(1f)可例如於溶媒中，使化合物(1c)與化合物(65)反應而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如二乙基醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二㗁烷、其等之混合溶媒等。反應溫度通常可依-80℃~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
於此，於上述化合物(1)為化合物(1da)所示的情況，化合物(1da)可依照流程22所示之方法或根據其之方法、或者其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。
流程22
[化78]
式中，Q1 、Q2 、Q3 、Q4 、R8 、R9 、R10 、R11 、G1 及G2a 係與上述定義同義；Y2a 表示C1 ~C6 烷基。
步驟22-1 此步驟係將化合物(66)之烷基酯部位水解而製造化合物(67)的步驟。 化合物(67)可例如於溶媒中，使化合物(66)於鹼存在下反應而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、其等之混合溶媒等。作為所使用之鹼，可使用氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等之鹼金屬鹽。反應溫度通常可依0℃~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟22-2 此步驟係藉由化合物(67)與化合物(13a)或化合物(13b)的縮合反應，製造化合物(68)的步驟。此步驟可根據上述步驟2-10進行。
步驟22-3 此步驟係藉由將化合物(68)之第三丁氧酯部位水解，製造化合物(1da)的步驟。化合物(1da)可於溶媒存在或不存在下、使化合物(68)於酸存在下反應而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如水、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、二氯甲烷、其等之混合溶媒等。作為所使用之酸，可舉例如三氯乙酸、氫氯酸等。反應溫度通常可依0℃~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟22-4 此步驟係藉由連續進行上述步驟22-1、步驟22-2、步驟22-3之一連串反應，由化合物(66)製造化合物(1da)的步驟。
於此，於上述化合物(1)為化合物(1ga)或化合物(1gb)所示的情況，化合物(1ga)或化合物(1gb)可依照流程23所示之方法或根據其之方法、或者其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。
流程23
[化79]
式中，Q1 、Q2 、Q3 、G1 及G2a 係與上述定義同義。
步驟23-1 此步驟係將化合物(1g)之硫原子氧化而製造化合物(1ga)或化合物(1gb)的步驟。化合物(1ga)或化合物(1gb)可例如於溶媒中，使化合物(1g)與過氧化物反應而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如二氯甲烷、醋酸乙酯、水、其等之混合溶媒等。作為所使用之過氧化物，可使用3-氯過苯甲酸、過氧化氫水等。反應溫度通常可依0℃~溶媒回流溫度實施，較佳依0℃~室溫進行。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
於此，於上述化合物(1)為化合物(1ha)或化合物(1hb)所示的情況，化合物(1ha)或化合物(1hb)可依照流程24所示之方法或根據其之方法、或者其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。
流程24
[化80]
式中，Q1 、Q2 、Q3 、Q4 、G1 、R12 及R13 係與上述定義同義。
步驟24-1 此步驟係藉由將化合物(1h)之硫原子氧化而製造化合物(1ha)或化合物(1hb)的步驟。此步驟可根據上述步驟23-1進行。
於此，於上述化合物(1)為化合物(1j)所示的情況，化合物(1j)可依照流程25所示之方法或根據其之方法、或者其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。
流程25
[化81]
式中，Q1 、Q2 、Q3 、Q4 、G1 、R12 及R13 係與上述定義同義。
步驟25-1 此步驟係將化合物(1i)之酮部分還原而製造具有羥基之化合物(1j)的步驟。此步驟可根據上述步驟3-2進行。
於此，於上述化合物(1)為化合物(1ka)所示的情況，化合物(1ka)可依照流程26所示之方法或根據其之方法、或者其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。
流程26
[化82]
式中，Q1 、Q2 、Q3 、Q4 、G1 及L3 係與上述定義同義；M7 表示C1 ~C6 烷基。
步驟26-1 此步驟係藉由使化合物(1k)與化合物(69)反應，製造化合物(1ka)的步驟。化合物(1ka)可於溶媒中、鹼存在下，使化合物(1k)與化合物(69)反應而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、二甲基亞碸、其等之混合溶媒等。作為所使用之鹼，可舉例如氫化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀等。反應溫度通常可依0℃~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
於此，於上述化合物(1)為化合物(1m)所示的情況，化合物(1m)可依照流程27所示之方法或根據其之方法、或者其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。
流程27
[化83]
式中，Q1 、Q2 、Q3 、Q4 、G1 及L3 係與上述定義同義；R8a 表示C1 ~C6 烷基或C3 ~C8 環烷基；R9a 表示C1 ~C6 烷基。
步驟27-1 此步驟係藉由使化合物(70)與化合物(71)反應，製造化合物(1m)的步驟。化合物(1m)可於溶媒中、鹼存在下，使化合物(70)與化合物(71)反應而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、二甲基亞碸、其等之混合溶媒等。作為所使用之鹼，可舉例如氫化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀等。反應溫度通常可依0℃~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
於此，上述化合物(1)可依照流程28所示之方法或根據其之方法、或者其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。
流程28
[化84]
式中，Q1 、Q2 、Q3 、Q4 、G1 及G2 係與上述定義同義；L9 表示C7 ~C10 芳烷基。
步驟28-1 此步驟係將化合物(1n)之L9 去除而製造化合物(1)的步驟。化合物(1)可例如於溶媒存在或不存在下，使化合物(1n)於酸存在下反應而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如水、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、二氯甲烷、其等之混合溶媒等。作為所使用之酸，可舉例如三氟乙酸、氫氯酸等。反應溫度通常可依0℃~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
於此，於上述化合物(1)為化合物(1p)或化合物(1q)所示的情況，化合物(1p)或化合物(1q)可依照流程29所示之方法或根據其之方法、或者其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。
流程29
[化85]
式中，Q1 、Q2 、Q3 、Q4 、G2 及L1 係與上述定義同義。
步驟29-1 此步驟係藉由連續進行上述步驟13-5與步驟1-1之一連串反應，由化合物(3a)製造化合物(1p)的步驟。
步驟29-2 此步驟係藉由連續進行上述步驟13-4、步驟1-1之一連串反應，由化合物(3a)製造化合物(1q)的步驟。
於此，於上述化合物(1)為化合物(1d)所示的情況，化合物(1d)可依照流程30所示之方法或根據其之方法、或者其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。
流程30
[化86]
式中，Q1 、Q2 、Q3 、Q4 、G1 、G2 及Y5 係與上述定義同義。
步驟30-1 此步驟係藉由使化合物(2)與化合物(3n)反應後，接著進行酯部位之水解反應而製造化合物(1d)的步驟。 化合物(2)與化合物(3n)之反應，可於溶媒中或不使用溶媒、酸或鹼之存在或不存在下實施。作為所使用之溶媒，可舉例如N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、水、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、乙醇、其等之混合溶媒等。作為所使用之酸，可舉例如氫氯酸、對甲苯磺酸、甲磺酸等。作為所使用之鹼，可舉例如三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、碳酸鉀、碳酸銫等。反應溫度通常可依室溫~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。又，接著之酯部位的水解反應可根據上述步驟2-9進行。
於此，於上述化合物(1)為化合物(1ra)所示的情況，化合物(1ra)可依照流程31所示之方法或根據其之方法、或者其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。
流程31
[化87]
式中，Q1 、Q2 、Q3 、Q4 及G2 係與上述定義同義。
步驟31-1 此步驟係藉由化合物(1r)之甲基化反應而製造化合物(1ra)的步驟。化合物(1ra)可例如於溶媒中，使化合物(1r)於鹵與甲基化劑存在下反應而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷、其等之混合溶媒等。作為所使用之鹼，可舉例如雙(三甲基矽基)醯胺鈉等。作為所使用之甲基化劑，可舉例如碘化甲基、二甲基硫酸等。反應溫度通常可依-78℃~室溫實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
於此，於上述化合物(3)為化合物(3pa)、化合物(3qa)、化合物(3ra)、化合物(3sa)、化合物(3ta)或化合物(3tb)所示的情況，化合物(3pa)、化合物(3qa)、化合物(3ra)、化合物(3sa)、化合物(3ta)或化合物(3tb)可依照流程32所示之方法或根據其之方法、或者其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。
流程32
[化88]
式中，A1 、A2 、A3 、L1 、L3 及M1 係與上述定義同義。
步驟32-1 此步驟係藉由使化合物(3p)與化合物(50)反應而製造化合物(3pa)的步驟。此步驟可根據上述步驟13-3進行。
步驟32-2 此步驟係藉由使化合物(3q)與化合物(50)反應而製造化合物(3qa)的步驟。此步驟可根據上述步驟13-3進行。
步驟32-3 此步驟係藉由使化合物(3r)與化合物(50)反應而製造化合物(3ra)的步驟。此步驟可根據上述步驟13-3進行。
步驟32-4 此步驟係藉由使化合物(3s)與化合物(50)反應而製造化合物(3sa)的步驟。此步驟可根據上述步驟13-3進行。
步驟32-5 此步驟係藉由使化合物(3t)與化合物(50)反應而製造化合物(3ta)或化合物(3tb)之其中一者、或化合物(3ta)與化合物(3tb)之兩者的步驟。此步驟可根據上述步驟13-3進行。
於此，於上述化合物(1)為化合物(1sa)、化合物(1sb)、化合物(1sc)或化合物(1sd)所示的情況，化合物(1sa)、化合物(1sb)、化合物(1sc)或化合物(1sd)可依照流程33所示之方法或根據其之方法、或者其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。
流程33
[化89]
式中，G1 、G2 、L3 、L6 、L8 、M1 、M2 、Q1 、Q2 、Q3 及Q4 係與上述定義同義；M8 表示C1 ~C6 烷基羰基、C1 ~C6 烷基磺醯基、C3 ~C8 環烷基羰基、C3 ~C8 環烷基磺醯基。
步驟33-1 此步驟係藉由使化合物(1s)與化合物(50)反應而製造化合物(1sa)的步驟。此步驟可根據上述步驟13-3進行。
步驟33-2 此步驟係藉由使化合物(1s)與化合物(51)反應而製造化合物(1sb)的步驟。此步驟可根據上述步驟13-4進行。
步驟33-3 此步驟係藉由化合物(1s)之羥基甲基化反應而製造化合物(1sc)的步驟。化合物(1sc)可例如於溶媒中，使化合物(1s)於鹼存在或不存在下，與甲醛反應而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷、丙酮、甲醇、乙醇、水、其等之混合溶媒等。作為所使用之鹼，可舉例如氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉等。反應溫度通常可依0℃~室溫實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟33-4 此步驟係藉由化合物(1s)之醯基化或磺醯基化反應而製造化合物(1sd)的步驟。 化合物(1sd)可例如於溶媒中、鹼存在下，藉由使化合物(1s)與化合物(72)或化合物(73)反應而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如二氯甲烷、氯仿、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、二甲基亞碸、其等之混合溶媒等。作為所使用之鹼，可舉例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、1,8-二吖雙環[5,4,0]-7-十一烯等。反應溫度通常可依0℃~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
於此，於上述化合物(1)為化合物(1ta)、化合物(1tb)、化合物(1tc)、化合物(1ua)或化合物(1ub)所示的情況，化合物(1ta)、化合物(1tb)、化合物(1tc)、化合物(1ua)或化合物(1ub)可依照流程34所示之方法或根據其之方法、或者其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。
流程34
[化90]
式中，G1 、G2 、L8 、M3 、M4 、M5 、M8 、Q1 、Q2 、Q3 及Q4 係與上述定義同義。
步驟34-1 此步驟係將化合物(1t)之第三丁氧基羰基去除而製造化合物(1ta)的步驟。化合物(1ta)可例如於溶媒存在或不存在下，使化合物(1t)於酸存在下反應而製造。作為反應所使用之溶媒，可舉例如水、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、二氯甲烷、其等之混合溶媒等。作為所使用之酸，可使用三氟乙酸、氫氯酸等。反應溫度通常可依0℃~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟34-2 此步驟係藉由化合物(1ta)之醯基化或磺醯基化反應而製造化合物(1tb)的步驟。此步驟可根據上述步驟33-4進行。
步驟34-3 此步驟係藉由化合物(1ta)之還原性甲基化反應而製造化合物(1tc)的步驟。化合物(1tc)可例如於溶媒存在或不存在下，使化合物(1ta)於乙酸或乙酸酐存在下，與甲醛反應後，藉由使還原劑作用而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如四氫呋喃、1,4-二㗁烷、二氯甲烷、其等之混合溶媒等。作為所使用之還原劑，可舉例如氫化三乙醯氧基硼鈉、氰基氫化硼鈉、氫化硼鈉等。反應溫度通常可依0℃~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟34-4 此步驟係藉由將化合物(1u)之第三丁基酯部位水解而製造化合物(1ua)的步驟。此步驟可根據上述步驟22-3進行。
步驟34-5 此步驟係藉由化合物(1ua)與化合物(64)的縮合反應而製造化合物(1ub)的步驟。此步驟可根據上述步驟2~10進行。
於此，於上述化合物(10)為化合物(10ba)所示的情況，化合物(10ba)可依照流程35所示之方法或根據其之方法、或者其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。
流程35
[化91]
式中，L2 、L3 、M1 、Q1 、Q2 、Q3 、Q3a 及Y2a 係與上述定義同義。
步驟35-1 此步驟係藉由使化合物(4aa)與化合物(50)反應而製造化合物(4ab)的步驟。此步驟可根據上述步驟13-3進行。
步驟35-2 此步驟係將化合物(4ab)之2級醯胺還原為2級胺而製造化合物(5aa)的步驟。此步驟可根據上述步驟2-1進行。
步驟35-3 此步驟係藉由化合物(5aa)之乙醯基化反應而製造化合物(74)的步驟。化合物(74)可例如於溶媒中、鹼存在下，使化合物(5aa)與乙酸酐或乙醯氯反應而製造。作為反應所使用之溶媒，可舉例如二氯甲烷、氯仿、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、二甲基亞碸、其等之混合溶媒等。作為所使用之鹼，可舉例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、1,8-二吖雙環[5,4,0]-7-十一烯等。反應溫度通常可依0℃~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟35-4 此步驟係由化合物(4aa)製造化合物(74)的步驟。化合物(74)可藉由連續進行上述步驟35-1與步驟35-2與步驟35-3而製造。
步驟35-5 此步驟係藉由使化合物(74)之L2 轉換為烷氧基羰基，同時將取代於氮原子之乙醯基去除而製造化合物(10ba)的步驟。 化合物(10ba)可藉由於溶媒中、鈀試藥及鹼的存在下，於一氧化碳環境下使化合物(74)反應而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如甲醇、乙醇、丙醇等醇類，此外亦可於此等醇中混合N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、水等而使用。作為所使用之鈀試藥，可舉例如[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)、二氯甲烷加成物等。作為所使用之鹼，可舉例如三乙基胺、二異丙基乙基胺等。反應溫度通常為室溫~溶媒回流溫度。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
於此，於上述化合物(1)為化合物(1va)、化合物(1vb)、化合物(1vc)或化合物(1vd)所示的情況，化合物(1va)、化合物(1vb)、化合物(1vc)或化合物(1vd)可依照流程36所示之方法或根據其之方法、或者其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。
[化92]
式中，L1 、L2 、L3 、L8 、M1 、M2 、M8 、G1 、G2a 、Q1 、Q2 、Q3 、Q3a 、R8 、R9 、R10 、R11 及Y2 係與上述定義同義。
步驟36-1 此步驟係藉由將化合物(4aa)之2級醯胺還原為2級胺而製造化合物(5ab)的步驟。此步驟可根據上述步驟2-1進行。
步驟36-2 此步驟係藉由對化合物(5aa)導入第三丁氧基羰基而製造化合物(75)的步驟。化合物(75)可例如於溶媒中、鹼存在下，使化合物(5ab)與二碳酸二第三丁酯反應而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如二氯甲烷、氯仿、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、二甲基亞碸、其等之混合溶媒等。作為所使用之鹼，可舉例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、1,8-二吖雙環[5,4,0]-7-十一烯等。反應溫度通常可依0℃~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟36-3 此步驟係將化合物(4aa)之2級胺醯還原為2級胺，獲得化合物(5ab)後，接著進行第三丁氧基羰基的導入反應而製造化合物(75)的步驟。化合物(75)可藉由連續進行上述步驟36-1與步驟36-2而製造。
步驟36-4 此步驟係將化合物(75)之L2 轉換為烷氧基羰基的反應，藉由發生作為副反應之取代於一氮原子上的第三丁氧基的脫離反應，進而生成化合物(10bb)的步驟。此步驟可根據上述步驟2-1進行。
步驟36-5 此步驟係使化合物(10bb)與化合物(3)進行偶合反應者，藉由於本反應條件下發生化合物(10bb)之酯基之水解反應、及第三丁氧基之脫離反應作為副反應，進而生成化合物(44a)的步驟。此步驟可根據上述步驟1-1進行。
步驟36-6 此步驟係藉由化合物(44a)與化合物(13a)或化合物(13b)的縮合反應而製造化合物(1va)的步驟。此步驟可根據上述步驟2-10進行。
步驟36-7 此步驟係藉由連續進行化合物(75)之伴隨第三丁氧基羰基的烷氧基羰基化反應、所得化合物(10bb)之伴隨酯基水解反應與第三丁氧基脫離反應的與化合物(3)的偶合反應、所得化合物(44a)與化合物(13a)或化合物(13b)之縮合反應而製造化合物(1va)的步驟。化合物(1va)可藉由連續進行上述步驟36-4與步驟36-5與步驟36-6而製造。
步驟36-8 此步驟係藉由使化合物(1va)與化合物(50)反應而製造化合物(1va)的步驟。此步驟可根據上述步驟13-3進行。
步驟36-9 此步驟係藉由使化合物(1va)與化合物(76)反應而製造化合物(1vc)的步驟。此步驟可根據上述步驟1-1進行。
步驟36-10 此步驟係藉由化合物(1va)之醯基化或磺醯基化反應而製造化合物(1vd)的步驟。此步驟可根據上述步驟33-4進行。
於此，於上述化合物(13)為化合物(13bb)所示的情況，化合物(13bb)可依照流程37所示之方法或根據其之方法、或者其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。
流程37
[化93]
步驟37-1 此步驟係藉由將化合物(61)之一級醇氧化而製造化合物(77)的步驟。化合物(77)可於溶媒中，依由醇氧化為醛之通常之氧化條件，藉由例如戴斯-馬丁(Dess-Martin)氧化、氯鉻酸吡啶鎓(PCC)氧化、二鉻酸吡啶鎓(PDC)氧化、斯文(Swern)氧化、2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(TEMPO)氧化、過釕酸四丙基銨(TPAP)氧化、Parikh-Doering氧化等，可製造化合物(61)。作為所使用之溶媒，可舉例如二氯甲烷、氯仿、其等之混合溶媒等。作為所使用之氧化劑，可舉例如戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinan、DMP)、氯鉻酸鎓(PCC)、二鉻酸吡啶鎓(PDC)、草醯氯與二甲基亞碸、2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(TEMPO)、過釕酸四丙基銨(TPAP)、三氧化硫吡啶錯合物與二甲基亞碸等。又，視需要可添加三乙基胺等之鹼。又，作為再氧化劑，可加入二乙酸碘苯、次氯酸鈉等。反應溫度通常可依-78℃~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟37-2 此步驟係藉由將化合物(77)之醛基利用2個氟原子取代而製造化合物(78)的步驟。化合物(78)可於溶媒中、三氟化二乙基胺基硫(DAST)存在下，與化合物(77)反應而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如二氯甲烷、其等之混合溶媒等。反應溫度通常可依0℃~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
步驟37-3 此步驟係將化合物(78)之第三丁氧基羰基去除而製造化合物(13bb)的步驟。此步驟可根據上述步驟20-3進行。
於此，於上述化合物(1)為化合物(1wb)所示的情況，化合物(1wb)可依照流程38所示之方法或根據其之方法、或者其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。
[化94]
步驟38-1 此步驟係藉由將化合物(1wa)之一級醇氧化而製造化合物(79)或化合物(80)、或製造其兩者的步驟。此步驟可根據上述步驟37-1進行。
步驟38-2 此步驟係藉由化合物(79)或化合物(80)之脫水反應而製造化合物(1wb)的步驟。化合物(1wb)可於溶媒中、酸觸媒存在下，使化合物(79)或化合物(80)反應而製造。作為所使用之酸觸媒，可舉例如三氟乙酸、氫氯酸、硫酸等。作為所使用之溶媒，可舉例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯、其等之混合溶媒等。反應溫度通常可依0℃~溶媒回流溫度實施。反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~3日。
本實施形態之化合物(1)之藥理學所容許之鹽，可使用本實施形態之化合物(1)依照常法製造。
上述所示流程，係製造本實施形態之化合物(1)或其製造中間體的方法的例示。此等亦可進行各種變更成為本領域中具有通常知識者可輕易理解的流程。
又，在視官能基種類而需要保護基的情況，亦可依常法適當組合實施導入及脫離之操作。關於保護基之種類、導入、脫離，可舉例如Theodra W. Green & Peter G. M. Wuts編著，「Greene’ s Protective Groups in Organic Synthesis」，fourth edition，Wiley-Interscience，2006年記載之方法。
用於製造本實施形態之化合物(1)或其藥理學所容許之鹽的中間體，係視需要亦可藉由本技術領域中具通常知識者所周知之單離、精製手段的溶媒萃取、晶析、再結晶、層析、製備高效液體層析等，進行單離、精製。
本實施形態中所謂「15-PGDH抑制作用」係指藉由對15-PGDH作用而顯示抑制活性。
本實施形態之化合物(1)或其藥理學所容許之鹽，係於例如15-PGDH酵素抑制試驗或小鼠肺組織之15-PGDH抑制活性評價試驗中，顯示強力之抑制活性。從而，本實施形態之化合物(1)或其藥理學所容許之鹽可用作為纖維症(肺纖維症(特發性肺纖維症等)、肝纖維症、腎纖維症、心肌纖維症、硬皮症、骨髓纖維症等)、炎症性疾病(慢性閉塞性肺病(COPD)、急性肺損傷、敗血症、氣喘及肺病之惡化、炎症性腸疾病(潰瘍性大腸炎、克隆氏症等)、消化管潰瘍(NSAIDs起因性潰瘍等)、自體發炎性疾病(貝賽特氏症等)、血管炎症候群、急性肝損傷、急性腎損傷、非酒精性脂肪肝(NASH)、異位性皮膚炎、乾癬、間質性膀胱炎、前列腺炎症候群(慢性前列腺炎/慢性骨盤痛症候群等)等)、循環器官疾病(肺高血壓症、狹心症、心肌梗塞、心臟衰竭、缺血性心臟損傷、慢性腎臟病、腎衰竭、腦中風、末梢循環障礙等)、創傷(糖尿病性潰瘍、燙傷、褥瘡、包括史帝文生－強生症候群之急性黏膜損傷性疾病的急性黏膜傷害，主要與烷化劑、DNA合成抑制劑、DNA旋轉酶抑制劑、代謝抗拮劑般之抗癌化學療法，或者細胞性或體液性免疫療法、或放射線、移植物對抗宿主疾病相關的黏膜傷害(黏膜炎或口內炎)等)、自體免疫性疾病(多發性硬化症、類風濕性關節炎等)、移植物對抗宿主疾病(GVHD)、發毛、骨質疏鬆症、耳科疾病(聽力損失、耳鳴、暈眩、平衡失調等)、眼科疾病(青光眼、乾眼症等)、糖尿病、低活動膀胱、嗜中性球減少症、幹細胞及骨髓移植或臟器移植之植入促進、神經新生及神經細胞死亡(精神神經疾病、神經損傷、神經毒性障礙、神經性疼痛、神經退化性疾病)、肌肉再生(肌萎縮症、肌肉萎縮症、肌損傷)、及子宮頸成熟的治療藥或預防藥。
再者，亦可用於製造用於治療或預防纖維症(肺纖維症(特發性肺纖維症等)、肝纖維症、腎纖維症、心肌纖維症、硬皮症、骨髓纖維症等)、炎症性疾病(慢性閉塞性肺病(COPD)、急性肺損傷、敗血症、氣喘及肺病之惡化、炎症性腸疾病(潰瘍性大腸炎、克隆氏症等)、消化管潰瘍(NSAIDs起因性潰瘍等)、自體發炎性疾病(貝賽特氏症等)、血管炎症候群、急性肝損傷、急性腎損傷、非酒精性脂肪肝(NASH)、異位性皮膚炎、乾癬、間質性膀胱炎、前列腺炎症候群(慢性前列腺炎/慢性骨盤痛症候群等)等)、循環器官疾病(肺高血壓症、狹心症、心肌梗塞、心臟衰竭、缺血性心臟損傷、慢性腎臟病、腎衰竭、腦中風、末梢循環障礙等)、創傷(糖尿病性潰瘍、燙傷、褥瘡、包括史帝文生－強生症候群之急性黏膜損傷性疾病的急性黏膜傷害，主要與烷化劑、DNA合成抑制劑、DNA旋轉酶抑制劑、代謝抗拮劑般之抗癌化學療法，或者細胞性或體液性免疫療法、或放射線、移植物對抗宿主疾病相關的黏膜傷害(黏膜炎或口內炎)等)、自體免疫性疾病(多發性硬化症、類風濕性關節炎等)、移植物對抗宿主疾病(GVHD)、發毛、骨質疏鬆症、耳科疾病(聽力損失、耳鳴、暈眩、平衡失調等)、眼科疾病(青光眼、乾眼症等)、糖尿病、低活動膀胱、嗜中性球減少症、幹細胞及骨髓移植或臟器移植之植入促進、神經新生及神經細胞死亡(精神神經疾病、神經損傷、神經毒性障礙、神經性疼痛、神經退化性疾病)、肌肉再生(肌萎縮症、肌肉萎縮症、肌損傷)、及子宮頸成熟的醫藥。
再者，含有本實施形態之化合物(1)作為有效成分的醫藥，可使用作為例如有關15-PGDH的各種病態(纖維症(肺纖維症(特發性肺纖維症等)、肝纖維症、腎纖維症、心肌纖維症、硬皮症、骨髓纖維症等)、炎症性疾病(慢性閉塞性肺病(COPD)、急性肺損傷、敗血症、氣喘及肺病之惡化、炎症性腸疾病(潰瘍性大腸炎、克隆氏症等)、消化管潰瘍(NSAIDs起因性潰瘍等)、自體發炎性疾病(貝賽特氏症等)、血管炎症候群、急性肝損傷、急性腎損傷、非酒精性脂肪肝(NASH)、異位性皮膚炎、乾癬、間質性膀胱炎、前列腺炎症候群(慢性前列腺炎/慢性骨盤痛症候群等)等)、循環器官疾病(肺高血壓症、狹心症、心肌梗塞、心臟衰竭、缺血性心臟損傷、慢性腎臟病、腎衰竭、腦中風、末梢循環障礙等)、創傷(糖尿病性潰瘍、燙傷、褥瘡、包括史帝文生－強生症候群之急性黏膜損傷性疾病的急性黏膜傷害，主要與烷化劑、DNA合成抑制劑、DNA旋轉酶抑制劑、代謝抗拮劑般之抗癌化學療法，或者細胞性或體液性免疫療法、或放射線、移植物對抗宿主疾病相關的黏膜傷害(黏膜炎或口內炎)等)、自體免疫性疾病(多發性硬化症、類風濕性關節炎等)、移植物對抗宿主疾病(GVHD)、發毛、骨質疏鬆症、耳科疾病(聽力損失、耳鳴、暈眩、平衡失調等)、眼科疾病(青光眼、乾眼症等)、糖尿病、低活動膀胱、嗜中性球減少症、幹細胞及骨髓移植或臟器移植之植入促進、神經新生及神經細胞死亡(精神神經疾病、神經損傷、神經毒性障礙、神經性疼痛、神經退化性疾病)、肌肉再生(肌萎縮症、肌肉萎縮症、肌損傷)、及子宮頸成熟)的預防或治劑。
含有本實施形態之化合物(1)或其藥理學所容許之鹽的醫藥 含有本實施形態之化合物(1)或其藥理學所容許之鹽作為有效成分的醫藥，可配合用法而作成各種劑型。作為此種劑型，可舉例如散劑、顆粒劑、細粒劑、乾糖漿顆粒劑、錠劑、膠囊劑、注射劑、液劑、軟膏劑、栓劑、貼附劑、舌下劑等，依經口或非經口進行投予。
此等醫藥係配合其劑形依公知手法，可構成為含有作為有效成分之本實施形態之化合物(1)或其藥理學所容許之鹽、藥理學所容許之添加劑的醫藥組成物。作為該醫藥組成物所含有的添加物，可舉例如賦型劑、崩解劑、結合劑、滑澤劑、稀釋劑、緩衝劑、等張化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩定化劑、溶解輔助劑等。該醫藥組成物可藉由與本發明之化合物(1)或其藥理學所容許之鹽適當混合，或將化合物(1)或其藥理學所容許之鹽藉添加物稀釋、溶解而進行調劑。又，在與15-PGDH抑制劑以外之藥劑組合使用的情況，各活性成分可同時或個別地、藉由與上述同樣地進行製劑化而製造。
本實施形態之醫藥可全身性或局部性地，藉由經口或非經口(經鼻、經肺、靜脈內、直腸內、皮下、肌肉、經皮等)進行投予。
在將含有本實施形態之化合物(1)或其藥理學所容許之鹽作為有效成分的醫藥組成物使用於實際治療的情況，屬於其有效成分之本實施形態之化合物(1)或其藥理學所容許之鹽的投予量，係由患者之年齡、性別、體重、疾病及治療程度等而適當決定。例如，在經口投予的情況，可依成人(設為體重60kg)每1日約0.03~1000mg/體之範圍，一次或分為數次適當投予。作成經口劑之每1日之投予量較佳為0.06~540mg/體、更佳0.18~180mg/體。在非經口投予的情況，成人每1日約0.01~300mg之範圍，一次或分為數次適當投予。作成非經口劑之每1日之投予量較佳為0.01~100mg/體、更佳0.06~60mg/體。又，本實施形態之化合物(1)或其藥理學所容許之鹽的投予量，可配合15-PGDH抑制劑以外之藥劑的投予量進行減量。 [實施例]
以下根據試驗例、實施例及參考例，更詳細說明本發明。又，由於用於製造化合物(1)之原料化合物中亦包含新穎化合物，故關於原料化合物之製造例亦依參考例型式進行說明。本發明並不限定於下述實施例記載之化合物，在不脫離本發明範圍的範圍內亦可變更。
各參考例、各實施例、各表中所使用之記號中，1 HNMR意指氫核磁共振光譜，CDCl3 意指氯仿-d、DMSO-d6 意指二甲基亞碸-d6 。LRMS(ESI)、LRMS(EI)、LRMS(CI)、LRMS(FI)分別意指藉由電灑游離法、電子游離法、化學游離法、場致電離法所測定的低分解能質量分析光譜數據。
構造式中，梯型之實線或虛線係表示光學活性物中之相對配置，並非表示絕對配置。粗線之實線或虛線係表示藉由消旋體及消旋體之分割所得的光學活性物中之相對配置。
＜參考例1-1＞
[化95]
5-羥基-2-甲氧基苯醛 對2,5-二羥基苯醛(2.50g)與碘甲烷(1.24mL)之N,N-二甲基甲醯胺(36.2mL)溶液將碳酸鉀(8.26g)於冰冷下加入，其後於室溫攪拌5小時。對反應液依序加入水、6mol/L氫氯酸水溶液而調整為pH=1後，藉乙酸乙酯萃取。將萃取液於無水硫酸鈉上乾燥後，對其減壓濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=2：1)精製，得到標題化合物(1.57g)。
＜參考例1-2＞
[化96]
3-羥基-2-甲氧基苯醛 使用對應之羥基苯醛衍生物及反應劑，依與參考例1-1相同的方法，合成標題化合物。
＜參考例2-1＞
[化97]
5-羥基-2-甲氧基苯甲酸 對5-羥基-2-甲氧基苯醛(1.96g)加入水(250mL)、四氫呋喃(125mL)與二甲基亞碸(12.5mL)使其溶解，將胺磺酸(4.41g)之水溶液(50mL)及次氯酸鈉(3.80g)之水溶液(50mL)於0℃依序加入，其後攪拌1小時。將反應液藉二乙基醚萃取，將萃取液於無水硫酸鈉上乾燥後，對其減壓濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(2.06g)。
＜參考例2-2＞
[化98]
3-羥基-2-甲氧基苯甲酸 使用對應之苯醛衍生物及反應劑，依與參考例2-1相同的方法，合成標題化合物。
＜參考例3-1＞
[化99]
5-羥基-2-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯 對5-羥基-2-甲氧基苯甲酸(2.05g)之乙酸(50mL)溶液，將70%硝酸水溶液(0.80mL)於室溫歷時5分鐘加入後，於室溫攪拌12小時。將反應液減壓濃縮，所得殘渣以甲醇(60mL)稀釋，將亞硫醯氯(1.80mL)以0℃歷時5分鐘加入，其後於室溫攪拌12小時，將反應液減壓濃縮，將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=3：1)精製，得到標題化合物(698mg)。
使用對應之起始物質及反應劑，與參考例3-1同樣地進行，得到以下參考例3-2至3-4。此等構造及光譜數據如以下之表所示。
[表1]
＜參考例4-1＞
[化100]
5-(2-溴乙氧基)-2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯 將5-羥基-2-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯(692mg)、1,2-二溴乙烷(1.10mL)、碳酸鉀(2.11g)之乙腈(31mL)懸浮液加熱回流8小時。對反應液依序加入水、1mol/L氫氯酸水溶液而調整為pH=1後，藉乙酸乙酯萃取。將萃取液於無水硫酸鈉上乾燥後，將其減壓濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=7：3)精製，得到標題化合物(748mg)。
使用對應之起始物質及反應劑，與參考例4-1同樣地進行，得到以下參考例4-2至4-4。此等構造及光譜數據如以下之表所示。
[表2]
＜參考例5-1＞
[化101]
6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-羧酸甲酯 將5-(2-溴乙氧基)-2-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯(734mg)與還原鐵(615mg)懸浮於四氫呋喃(3.7mL)與乙酸(1.5mL)中，以70℃加熱攪拌3小時。將反應液以矽藻土過濾，將固體以經加熱之醋酸乙酯與乙醇洗淨。對濾液加入飽和碳酸氫鈉水溶液而調整為pH=10後，藉乙酸乙酯萃取。將萃取液於無水硫酸鈉上乾燥後，將其減壓濃縮。將殘渣溶解於N,N-二甲基甲醯胺(11mL)，加入碳酸鉀(1.21g)後，以100℃加熱攪拌2小時。將反應液以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1)精製，得到標題化合物(428mg)。
使用對應之起始物質及反應劑，與參考例5-1同樣地進行，得到以下參考例5-2至5-4。此等構造及光譜數據如以下之表所示。
[表3]
＜參考例6-1＞
 [化102]
(5-溴-3-羥基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯 對2-胺基-5-溴吡啶-3-醇(5.00g)與二碳酸二第三丁酯(7.05g)之二氯甲烷(26mL)懸浮液，將三乙基胺(4.50mL)依室溫加入。反應液於室溫攪拌8小時後，將其減壓濃縮。將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=4：1)精製，得到標題化合物(6.99g)。
＜參考例7-1＞
 [化103]
8-甲基3,4-二氫苯并[b][1,4]㗁吖呯-5,8(2H)二羧酸5-(第三丁基)酯 對4-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-羥基苯甲酸甲酯(1.00g)之二甲基亞碸(19mL)溶液，將碳酸鉀(2.59g)與1,3-二溴丙烷(1.53mL)依室溫加入後，以100℃攪拌3小時。將反應液藉矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=3：1)精製，得到標題化合物(398mg)。
使用對應之起始物質及反應劑，與參考例7-1同樣地進行，得到以下參考例7-2至7-9。此等構造及光譜數據如以下之表所示。
[表4]
[表5]
＜參考例8-1＞
[化104]
2,3-二氫-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-4,7-二羧酸4-(第三丁基) 7-乙基酯 對7-溴-2,3-二氫-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-4-羧酸第三丁酯(20.0g)，將[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(5.19g)、三乙基胺(17.7mL)、乙醇(320mL)、N,N-二甲基甲醯胺(32mL)於室溫加入，將此混合物於一氧化碳環境下，以70℃攪拌12小時。將反應液以矽藻土過濾後，將濾液減壓濃縮。將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=3：1)精製，得到標題化合物(17.2g)。
使用對應之起始物質及反應劑，與參考例8-1同樣地進行，得到以下參考例8-2至8-12。此等構造及光譜數據如以下之表所示。
[表6]
[表7]
＜參考例9-1＞
[化105]
2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]㗁吖呯-8-羧酸甲酯 對3,4-二氫苯并[b][1,4]㗁吖呯-5,8(2H)-二羧酸5-(第三丁基) 8-甲基酯(390mg)之二氯甲烷(1.3ml)溶液，將三氟乙酸(0.60mL)溶液依室溫加入。將此反應液於室溫攪拌24小時後，將其減壓濃縮。將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=3：1)精製，得到標題化合物(266mg)。
使用對應之起始物質及反應劑，與參考例9-1同樣地進行，得到以下參考例9-2至9-10。此等構造及光譜數據如以下之表所示。
[表8]
[表9]
＜參考例10-1＞
[化106]
(S)-3-(3-甲氧基-2-甲基-3-側氧基丙氧基)-4-硝基苯甲酸甲酯 對3-羥基-4-硝基苯甲酸甲酯(2.00g)與(S)-3-羥基-2-甲基丙酸甲酯(1.70mL)與三苯基膦(4.04g)的四氫呋喃(40mL)溶液，將偶氮二羧酸二異丙酯(3.10mL)依室溫加入。將此反應混合物於室溫再攪拌6小時後，以乙酸乙酯稀釋，藉飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和食鹽水依序洗淨。對有機層加入無水硫酸鈉使其乾燥後，過濾並將濾液減壓濃縮。將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=3：1)精製，得到標題化合物(2.57g)。
使用對應之起始物質及反應劑，與參考例10-1同樣地進行，得到以下參考例10-2至10-4。此等構造及光譜數據如以下之表所示。
[表10]
＜參考例11-1＞
[化107]
3-((2-乙氧基-2-側氧基乙基)硫基)-4-硝基苯甲酸甲酯 於3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(4.00g)與碳酸鉀(3.34g)之N,N-二甲基甲醯胺(100mL)懸浮液中，將2-巰基乙酸乙酯(2.20g)於0℃加入。使此反應液升溫至室溫，再攪拌3小時。將反應液以矽藻土過濾後，將濾液減壓濃縮。將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=7：3)精製，得到標題化合物(5.61g)。
＜參考例11-2＞
[化108]
3-((3-甲氧基-3-側氧基丙基)硫基)-4-硝基苯甲酸甲酯 使用對應之起始物質及反應劑，與參考例11-1同樣地進行，合成標題化合物。
＜參考例12-1＞
[化109]
(S)-3-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-二氫苯并[b][1,4]㗁吖呯-8-羧酸甲酯 於(S)-3-(3-甲氧基-2-甲基-3-側氧基丙氧基)-4-硝基苯甲酸甲酯(3.60g)，將還原鐵(3.38g)、1,4-二㗁烷(20mL)、乙酸(8.0mL)於室溫加入並懸浮，以120℃加熱攪拌6小時。將反應液冷卻至室溫後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液而調整為pH=10後，以矽藻土過濾，將固體藉經加熱之乙酸乙酯洗淨。將萃取液於無水硫酸鈉上乾燥後，將其減壓濃縮。將殘渣藉矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1)精製，得到標題化合物(417mg)。
使用對應之起始物質及反應劑，與參考例12-1同樣地進行，得到以下參考例12-2至12-5。此等構造及光譜數據如以下之表所示。
[表11]
＜參考例13-1＞
[化110]
(R)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]㗁吖呯-8-羧酸甲酯 對(S)-3-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]㗁吖呯-8-羧酸甲酯(2.09g)之四氫呋喃(18mL)溶液，將硼烷-四氫呋喃錯合物(27mL、1mol/L四氫呋喃溶液)依0℃加入。將此反應混合物於室溫再攪拌2小時後，加水停止反應。藉乙酸乙酯萃取，將有機層藉無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾並將濾液減壓濃縮。將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=3：1)精製，得到標題化合物(1.53g)。
使用對應之起始物質及反應劑，與參考例13-1同樣地進行，得到以下參考例13-2至13-7。此等構造及光譜數據如以下之表所示。
[表12]
＜參考例14-1＞
[化111]
6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-羧酸 將6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-羧酸甲酯(200mg)溶解於四氫呋喃(3.6mL)與甲醇(3.6mL)中，將1mol/L氫氧化鋰水溶液(3.6mL)於室溫加入，以70℃攪拌3小時。將反應液減壓濃縮，對所得殘渣加入6mol/L氫氯酸水溶液調整為pH=4。濾取析出之生成物，得到標題化合物(151mg)。
使用對應之起始物質及反應劑，與參考例14-1同樣地進行，得到以下參考例14-2至14-35。此等構造及光譜數據如以下之表所示。
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
＜參考例15-1＞
[化112]
(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)(哌啶-1-基)甲酮 將6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-羧酸(50.0mg)與亞硫醯氯(0.40mL)之混合物以70℃加熱攪拌30分鐘。將反應液減壓濃縮，將使殘渣溶解於四氫呋喃(1mL)者，於冰冷下加入至哌啶(1.00mL)之四氫呋喃(1mL)溶液中。其後，將反應液於室溫攪拌3小時後，將其減壓濃縮。將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(68.1mg)。
＜參考例15-2＞
[化113]
(8-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)(哌啶-1-基)甲酮 使用對應之羧酸衍生物及反應劑，依與參考例15-1相同之方法，合成標題化合物。
＜參考例16-1＞
[化114]
(8-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)(哌啶-1-基)甲酮 對8-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-羧酸(60.0mg)之N,N-二甲基甲醯胺(1.4mL)溶液，將哌𠯤(56.0μL)與1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯(130mg)與二異丙基乙基胺(100μL)於室溫加入後，再於室溫攪拌12小時。將反應混合物減壓濃縮，將殘渣藉矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=4：1)精製，得到標題化合物(78.8mg)。
使用對應之起始物質及反應劑，與參考例16-1同樣地進行，得到以下參考例16-2至16-26。此等構造及光譜數據如以下之表所示。
[表20]
[表21]
[表22]
[表23]
[表24]
＜參考例17-1＞
[化115]
(6-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)(哌啶-1-基)甲酮 將6-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-羧酸甲酯(56.0mg)溶解於四氫呋喃(1.0mL)與甲醇(1.0mL)，將1mol/L氫氧化鋰水溶液(1.0mL)於室溫加入，於室溫攪拌12小時、接著於60℃攪拌2小時。對反應液加入6mol/L氫氯酸水溶液而調整為pH=4後，將其減壓濃縮。將所得殘渣溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1.2mL)，並將哌啶(49.0μL)與1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯(113mg)與二異丙基乙基胺(85.0μL)依室溫加入後，再於室溫攪拌12小時。將反應混合物減壓濃縮，將殘渣藉矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：4)精製，得到標題化合物(61.5mg)。
使用對應之起始物質及反應劑，與參考例17-1同樣地進行，得到以下參考例17-2。此構造及光譜數據如以下之表所示。
[表25]
＜參考例18-1＞
[化116]
(4-胺基-3-((3-溴丙基)硫基)苯基)(哌啶-1-基)甲酮 於(4-胺基-3-((3-羥基丙基)硫基)苯基)(哌啶-1-基)甲酮(1.26g)之氯仿(8.5mL)溶液，將三溴化磷(1.22mL)依0℃加入，其後於室溫攪拌1小時、接著於60℃攪拌2小時。將反應液注入至冰水中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液而調整為pH=10後，藉乙酸乙酯萃取。將有機層藉無水硫酸鈉乾燥後，過濾並將濾液減壓濃縮。將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1)精製，得到標題化合物(1.10g)。
＜參考例19-1＞
[化117]
哌啶-1-基(2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噻呯-8-基)甲酮 對(4-胺基-3-((3-溴丙基)硫基)苯基)(哌啶-1-基)甲酮(914mg)之二甲基亞碸(5mL)溶液加入氫氧化鉀(215mg)，以100℃攪拌5小時。將反應液減壓濃縮，將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1)精製，得到標題化合物(410mg)。
＜參考例20-1＞
[化118]
4-(4-第三丁氧基羰基)苯基)-8-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-羧酸甲酯 將8-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-羧酸甲酯(341mg)、4-碘苯甲酸第三丁酯(684mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(68.6mg)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基 (Xantphos)(86.8mg)及第三丁氧化鈉(288mg)之甲苯(15mL)溶液，以85℃攪拌2小時後，過濾反應液並將濾液減壓濃縮。將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=5：95~20：80)精製，得到標題化合物(394mg)。
使用對應之起始物質及反應劑，與參考例20-1同樣地進行，得到以下參考例20-2至20-10。此等構造及光譜數據如以下之表所示。
[表26]
[表27]
[表28]
＜參考例21-1＞
[化119]
4-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-8-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-羧酸甲酯 將4-(4-第三丁氧基羰基)苯基)-8-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-羧酸甲酯(80.0mg)、三甲基硼氧烴三聚物(49.7mg)、肆(三苯基膦)鈀(0)(45.8mg)及碳酸鉀(109mg)之1,4-二㗁烷(2.0mL)溶液加熱回流7.5小時後，加入1,4-二㗁烷(4mL)。對反應液加入三甲基硼氧烴三聚物(49.7mg)、肆(三苯基膦)鈀(0)(45.8mg)及碳酸鉀(109mg)，加熱回流9.5小時後，將反應液減壓濃縮。將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=5：95~20：80)精製，得到標題化合物(53.1mg)。
＜參考例21-2＞
[化120]
4-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-8-環丙基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-羧酸甲酯 使用對應之起始物質及反應劑，依與參考例21-1相同的方法，合成標題化合物。
＜參考例22-1＞
[化121]
4-羥基-5-硝基噻吩-2-羧酸乙酯 對4-甲氧基-5-硝基噻吩-2-羧酸乙酯(701mg；文獻已知化合物US20130324501)之吡啶(30.3mL)溶液，加入碘化鋰(4.05g)。以100℃攪拌2.5小時後，將反應液加入至1mol/L鹽酸(100mL)中。藉二氯甲烷(10mL×5)萃取，合併有機層，藉4mol/L鹽酸(35mL×3)及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，得到赤茶色固體之標題化合物(505mg)。
＜參考例23-1＞
[化122]
5-胺基-4-(2-氯乙氧基)噻吩-2-羧酸乙酯 將4-(2-氯乙氧基)-5-硝基噻吩-2-羧酸乙酯(617mg)及還原鐵(614mg)的乙酸(44mL)溶液，以60℃攪拌40分鐘後，將反應液以矽藻土過濾。將濾液減壓濃縮，將殘渣藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：乙烷=10：90~50：50)精製，得到標題化合物(507mg)。
＜參考例24-1＞
[化123]
3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-6-羧酸乙酯 對5-胺基-4-(2-氯乙氧基)噻吩-2-羧酸乙酯(481mg)之N,N-二甲基乙醯胺(38mL)溶液，加入碳酸鉀(530mg)。將反應溶液以100℃攪拌1小時後，將反應液於冰冷下加入至0.2mol/L鹽酸中。以乙酸乙酯萃取，合併有機層，藉硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，將殘渣藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=5：95~35：65)精製，得到標題化合物(266mg)。
＜參考例25-1＞
[化124]
4-((4-(第三丁氧基羰基)環己基)胺基)-3羥基苯甲酸甲酯 對4-胺基-3-羥基苯甲酸甲酯(1.00g)與4-側氧基環己烷-1-羧酸第三丁酯(991mg)之四氫呋喃(50mL)溶液，加入乙酸(2.8mL)。以65℃攪拌1.5小時後，對反應液於室溫下加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.59g)，以65℃攪拌4小時。將反應液加入至飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)中，藉乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機層，藉硫酸鈉進行乾燥。過濾並將濾液減壓濃縮，將殘渣藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=10：90~40：60)精製，得到標題化合物(1.12g)。
＜參考例25-2＞
[化125]
4-(環己基胺基)-3-羥基苯甲酸甲酯 使用對應之起始物質及反應劑，依與參考例25-1相同的方法，合成標題化合物。
＜參考例26-1＞
[化126]
[化127]
異構物A：6-碘-2-甲基苯并[d]異㗁唑-3(2H)-酮 異構物B：6-碘-3-甲氧基苯并[d]異㗁唑 對2-羥基-4-碘苯甲酸甲酯(7.75 g；市售物)之1,4-二㗁烷(200 mL)溶液，依室溫加入羥基胺(50 mL)。於室溫攪拌3日後，對反應液加入水與乙酸乙酯，分離為有機層與水層。使用濃鹽酸，將水層調製為酸性。藉乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨，藉硫酸鈉進行乾燥。過濾並將濾液減壓濃縮，得到含有N,2-二羥基-4-碘苯醯胺的粗製生成物(11.8 g)。 對含有N,2-二羥基-4-碘苯醯胺的粗製生成物(11.8 g)的四氫呋喃(200 mL)溶液，加入1,1’-羰基二咪唑(13.6 g)。將反應液加熱回流1.5小時後，加入水與乙酸乙酯，分為有機層與水層。使用濃鹽酸，將水層調製為酸性。藉乙酸乙酯萃取，以水與飽和食鹽水洗淨，藉硫酸鎂進行乾燥。過濾並將濾液減壓濃縮，得到含有6-碘苯并[d]異㗁唑-3(2H)-酮的粗製生成物(4.08 g)。 對含有6-碘苯并[d]異㗁唑-3(2H)-酮的粗製生成物(461mg)之N,N-二甲基甲醯胺(5.9mL)溶液加入碘化甲基(219μL)。對反應液依室溫加入碳酸鉀(486mg)，於室溫攪拌5小時。過濾並將濾液減壓濃縮，將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=5：95~100：0)精製，得到6-碘-2-甲基苯并[d]異㗁唑-3(2H)-酮(104mg)與6-碘-3-甲氧基苯并[d]異㗁唑(111mg)。 6-碘-2-甲基苯并[d]異㗁唑-3(2H)-酮 6-碘-3-甲氧基苯并[d]異㗁唑
使用對應之起始物質及反應劑，與參考例26-1同樣地進行，得到以下參考例26-2(異構物A與異構物B)。此等構造及光譜數據如以下之表所示。
[表29]
＜參考例27-1＞
[化128]
7-碘-2-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 對7-碘-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(203 mg；習知文獻WO2011057757A1)之N,N-二甲基甲醯胺(2.6 mL)溶液加入碘化甲基(96μL)。對反應液於室溫加入碳酸鉀(214 mg)，於室溫攪拌2小時。對反應液加水，濾取析出之固體，溶解於二氯甲烷(5 mL)並藉硫酸鈉進行乾燥。過濾並將濾液減壓濃縮，將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=10：90~65：35)精製，得到標題化合物(122mg)。
使用對應之起始物質及反應劑，與參考例27-1同樣地進行，得到以下參考例27-2至27-32。此等構造及光譜數據如以下之表所示。
[表30]
[表31]
[表32]
[表33]
[表34]
＜參考例28-1＞
[化129]
4-(2-乙基-3-側氧基-2,3-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-7-羧酸乙酯 將3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-7-羧酸乙酯(339mg)、2-乙基-7-碘-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(474mg)、乙酸鈀(II)(18.3mg)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(58.1mg)及碳酸銫(1.59g)的甲苯(16mL)溶液，於加熱回流下攪拌3小時後，將反應液過濾並將濾液減壓濃縮。將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=10：90~100：0)精製，得到標題化合物(498mg)。
使用對應之起始物質及反應劑，與參考例28-1同樣地進行，得到以下參考例28-2至28-6。此等構造及光譜數據如以下之表所示。
[表35]
[表36]
＜參考例29-1＞
[化130]
7-溴-2,2-二甲基-2,3-二氫-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-4-羧酸第三丁酯 將7-溴-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤(633mg)與二碳酸二第三丁酯(2.84g)的混合物以80℃攪拌5小時。將反應混合物藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：5)精製，得到標題化合物(925mg)。
使用對應之起始物質及反應劑，與參考例29-1同樣地進行，得到以下參考例29-2至29-4。此等構造及光譜數據如以下之表所示。
[表37]
＜參考例30-1＞
[化131]
4-(2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-7-羧酸 將3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-7-羧酸乙酯(1.02g)、7-碘-2-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(1.48g)、醋酸鈀(II)(55.0mg)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(175mg)與碳酸銫(4.79g)的甲苯(49mL)溶液加熱回流3小時。將反應液以矽藻土過濾，對濾液加入活性碳(55mg)與QuadraPureTM MPA(26mg)後，加熱回流1小時。將此混合物以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮，得到4-(2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-7-羧酸乙酯的粗製生成物(2.09g)。 對所得4-(2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-7-羧酸乙酯之粗製生成物(2.09g)之四氫呋喃(80mL)、及甲醇(20mL)的混合溶液，依室溫加入1mol/L氫氧化鋰水溶液(4.9mL)。將反應液以45℃攪拌4小時後，於室溫攪拌13.7小時。對反應液依室溫加入1mol/L氫氧化鋰水溶液(490μL)。將反應液依45℃攪拌2.5小時後，對反應液依室溫加入1mol/L氫氯酸水溶液(5.4mL)。將反應溶液減壓濃縮，以水洗淨後，藉乙酸乙酯洗淨，得到標題化合物(1.59g)。
使用對應之起始物質及反應劑，與參考例30-1同樣地進行，得到以下參考例30-2至30-3。此等構造及光譜數據如以下之表所示。
[表38]
[表39]
＜參考例31-1＞
[化132]
3-氯-2-肼基-4-碘吡啶 對3-氯-2-氟-4-碘吡啶(257mg)之乙醇(2.6mL)溶液，加入肼1水合物(514μL)。於室溫攪拌0.5小時，並於50℃加熱攪拌1小時後，對反應液添加冰水，濾取析出之固體，藉此獲得標題化合物(245mg)。
使用對應之起始物質及反應劑，與參考例31-1同樣地進行，得到以下參考例31-2至31-3。此等構造及光譜數據如以下之表所示。
[表40]
＜參考例32-1＞
[化133]
8-氯-7-碘-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-(2H)-酮 對3-氯-2-肼基-4-碘吡啶(240mg)之乙腈(4.8mL)溶液，加入1,1’-羰基二咪唑(173mg)並於室溫攪拌8.3小時。對反應液添加冰水，濾取析出之固體而獲得標題化合物(242mg)。
使用對應之起始物質及反應劑，與參考例32-1同樣地進行，得到以下參考例32-2。此構造及光譜數據如以下之表所示。
[表41]
＜參考例33-1＞
[化134]
7-碘-2-(吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-(2H)-酮 對7-碘-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-(2H)-酮(131mg)之二氯甲烷(20mL)與甲醇(4mL)的混合溶液，加入三乙基胺(209μL)、吡啶-2-異硼酸(92.3mg)。對反應液於室溫加入乙酸銅(II)(136mg)後，加熱回流13.5小時。將反應液減壓濃縮，將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=5：95~100：0，接著甲醇：乙酸乙酯=0：100~20：80)精製，得到標題化合物(8.4mg)。
＜參考例34-1＞
[化135]
1-(8-溴-3-羥基-3-(羥基甲基)-3,4-二氫吡啶并[3,2-b][1,4]㗁吖呯-5(2H)-基)乙烷-1-酮 對1-(8-溴-3-亞甲基-3,4-二氫吡啶并[3,2-b][1,4]㗁吖呯-5(2H)-基)乙烷-1-酮(111mg)之丙酮(3.6mL)與水(0.4mL)的混合物，依室溫加入四氧化鋨(2.5wt%第三丁醇溶液，160μL)、N-甲基氧化嗎啉(68.9mg)，以60℃攪拌3小時後，對反應液添加亞硫酸氫鈉(40mg)之水溶液(30mL)。藉二氯甲烷萃取，合併有機層，以飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鈉上進行乾燥，過濾並將濾液減壓濃縮，將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=10：90~100：0、接著甲醇：乙酸乙酯=0：100~20：80)精製，得到標題化合物(115mg)。
＜參考例35-1＞
[化136]
1-(8-溴-3,3-二氟-3,4-二氫吡啶并[3,2-b][1,4]㗁吖呯-5(2H)-基)乙烷-1-酮 對1-(8-溴-3-羥基-3-(羥基甲基)-3,4-二氫吡啶并[3,2-b][1,4]㗁吖呯-5(2H)-基)乙烷-1-酮(114mg)的丙酮(13.5mL)與水(4.5mL)的混合溶液，加入過碘酸鈉(385mg)。於室溫攪拌5小時後，對反應溶液添加水。藉二氯甲烷與甲醇之混合溶媒進行萃取，合併有機層，以飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鈉上進行乾燥，過濾並將濾液減壓濃縮，將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=10：90~100：0)精製，得到5-乙醯基-8-溴-4,5-二氫吡啶并[3,2-b][1,4]㗁吖呯-3(2H)-酮之粗製生成物(118mg)。於所得5-乙醯基-8-溴-4,5-二氫吡啶并[3,2-b][1,4]㗁吖呯-3(2H)-酮之粗製生成物(71.1mg)之二氯甲烷(12mL)溶液中，依室溫加入三氟化N,N-二乙基胺基硫(131μL)。於室溫攪拌2.5小時後，對反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液。藉二氯甲烷萃取，合併有機層，以飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鈉上進行乾燥，過濾並將濾液減壓濃縮，將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=0：100~100：0)精製，得到標題化合物(39.3mg)。
＜參考例36-1＞
[化137]
5-乙醯基-3,3-二氟-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-b][1,4]㗁吖呯-8-羧酸-2,4,6-三氯苯酯 對1-(8-溴-3,3-二氟-3,4-二氫吡啶并[3,2-b][1,4]㗁吖呯-5(2H)-基)乙烷-1-酮(38.3mg)、乙酸鈀(2.8mg)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基 (Xantphos)(14.5mg)及二異丙基乙基胺(63.8μL)的甲苯(2.6mL)溶液，依85℃將甲酸2,4,6-三氯苯酯(56.4mg)之甲苯(1.3mL)溶液歷時1小時滴下，以85℃攪拌1.5小時。對反應液加入二異丙基乙基胺(63.8μL)後，將甲酸2,4,6-三氯苯酯(56.4mg)之甲苯(1.3mL)溶液歷時1小時滴下。以85℃攪拌0.5小時後，將反應液減壓濃縮，將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=5：95~50：50)精製，得到標題化合物(47.4mg)。
使用對應之起始物質及反應劑，與參考例36-1同樣地進行，得到以下參考例36-2至36-3。此等構造及光譜數據如以下之表所示。
[表42]
＜參考例37-1＞
[化138]
(S)-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-7-基)(3-甲基哌啶-1-基)甲酮 對(S)-3-甲基哌啶鹽酸鹽(814mg)之四氫呋喃(10mL)溶液，加入三乙基胺(2.79mL)、N,N-二甲基-4-胺基吡啶(30.5mg)、及4-乙醯基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-7-羧酸2,4,6-三氯苯基酯(2.01g)。以45℃攪拌8.3小時後，對反應液加入三乙基胺(1.4mL)。以45℃攪拌1.5小時後，對反應液加入甲醇(6mL)與氫氧化鈉(701mg)之水溶液(6mL)。依室溫攪拌7.3小時後，對反應液加入氫氧化鉀(420mg)之水溶液(6mL)。依室溫攪拌16小時後，對反應液加入1mol/L氫氯酸水溶液(12.5mL)。藉乙酸乙酯萃取，合併有機層，以飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鈉上進行乾燥。過濾並將濾液減壓濃縮，將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=20：80~100：0)精製，得到標題化合物(1.28g)。
使用對應之起始物質及反應劑，與參考例37-1同樣地進行，得到以下參考例37-2至37-3。此等構造及光譜數據如以下之表所示。
[表43]
＜參考例38-1＞
[化139]
2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-b][1,4]㗁吖呯-8-羧酸甲酯 對5-乙醯基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-b][1,4]㗁吖呯-8-羧酸2,4,6-三氯苯酯(1.10g)之甲醇(13.2mL)懸浮液滴下對5mol/L甲氧化鈉甲醇溶液(1.06mL)，依40℃攪拌17.5小時。對反應液於冰冷下加入3mol/L氫氯酸水溶液後，以二氯甲烷洗淨。將有機層藉1mol/L氫氯酸水溶液萃取，合併所萃取之水層。對此水層加入2mol/L氫氧化鈉水溶液由pH10調節為12，藉二氯甲烷萃取。合併所萃取的有機層，於無水硫酸鈉上進行乾燥。藉由減壓濃縮，得到標題化合物(446mg)。
＜參考例39-1＞
[化140]
4-溴-2-氟-N-(2-甲氧基乙基)苯醯胺 對4-溴-2-氟苯甲酸(500mg)之N,N-二甲基甲醯胺(22.9mL)溶液，加入2-甲氧基乙烷-1-胺(236μL)、二異丙基乙基胺(1.94mL)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯(1.04g)，依室溫攪拌6小時。將反應液減壓濃縮，藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=20：80~100：0)精製，得到標題化合物(599mg)。
使用對應之起始物質及反應劑，與參考例39-1同樣地進行，得到以下參考例39-2至39-5。此等構造及光譜數據如以下之表所示。
[表44]
[表45]
＜參考例40-1＞
[化141]
2-(溴甲基)-6-氯菸鹼酸乙酯 對6-氯-2-甲基菸鹼酸乙酯(500mg)之四氯化碳(5mL)溶液，於室溫加入N-溴琥珀醯亞胺(490mg)與偶氮雙異丁腈(4.2mg)後，將反應混合物加熱回流4小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮。將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1)精製，得到標題化合物(713mg)。
使用對應之起始物質及反應劑，與參考例40-1同樣地進行，得到以下參考例40-2。此構造及光譜數據如以下之表所示。
[表46]
＜參考例41-1＞
[化142]
5-溴-2-(2-乙氧基乙基)異吲哚啉-1-酮 對4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(500mg)之四氫呋喃(8.1mL)溶液，加入2-乙氧基乙烷-1-胺(341μL)、二異丙基乙基胺(827μL)，於室溫攪拌21小時。將反應液減壓濃縮，將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=20：80~80：20)精製，得到標題化合物(431mg)。
使用對應之起始物質及反應劑，與參考例41-1同樣地進行，得到以下參考例41-2至41-15。此等構造及光譜數據如以下之表所示。
[表47]
[表48]
[表49]
＜參考例42-1＞
[化143]
3-溴-5,6,7,8-四氫-9H-吡啶并[2,3-b]吖呯-9-羧酸第三丁酯 對5,6,7,8-四氫-9H-吡啶并[2,3-b]吖呯-9-羧酸第三丁酯(749mg)之乙腈(6mL)溶液，於室溫加入N-溴琥珀醯亞胺(644mg)。將反應液於40℃攪拌3小時，接著於80℃攪拌8小時。將反應液減壓濃縮。將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=3：1)精製，得到標題化合物(534mg)。
＜參考例43-1＞
[化144]
7-溴-1,5-二氫吡啶并[2,3-e][1,4]㗁吖呯-2(3H)-酮 於2-羥基乙酸乙酯(5.50mL)之N,N-二甲基甲醯胺(200mL)溶液中，將氫氧化鈉(60%油懸浮，2.30g)於0℃下加入。將反應液以0℃攪拌0.5小時後，將5-溴-3-(溴甲基)吡啶-2-胺鹽酸鹽(10.0g)歷時10分鐘加入後，以0℃攪拌0.5小時，接著於室溫攪拌3小時。對反應液加水。濾取析出之固體，獲得標題化合物(2.06g)。
＜參考例44-1＞
[化145]
7-(環己基硫基)-2,3-二氫-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-4-羧酸第三丁酯 對7-溴-2,3-二氫-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-4-羧酸第三丁酯(765mg)之1,4-二㗁烷(24mL)溶液，將環己烷硫醇(0.36mL)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(111mg)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基 (Xantphos)(140mg)及二異丙基乙基胺(0.85mL)於室溫下加入後，以90℃攪拌5小時。將反應液冷卻至室溫後，將其減壓濃縮。將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=5：1)精製，得到標題化合物(984mg)。
使用對應之起始物質及反應劑，與參考例44-1同樣地進行，得到以下參考例44-2。此構造及光譜數據如以下之表所示。
[表50]
＜參考例45-1＞
[化146]
7-(環己基硫基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤 將7-(環己基硫基)-2,3-二氫-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-4-羧酸第三丁酯(300mg)與4mol/L氫氯酸1,4-二㗁烷溶液(2.0mL)之混合物於室溫攪拌3小時。將反應液減壓濃縮，將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1)精製，得到標題化合物(219 mg)。
使用對應之起始物質及反應劑，與參考例45-1同樣地進行，得到以下參考例45-2。此構造及光譜數據如以下之表所示。
[表51]
＜參考例46-1＞
[化147]
環己基(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-7-基)甲酮 對7-溴-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤(2.15g)之四氫呋喃(20mL)溶液，將正丁基鋰(2.6mol/L四氫呋喃溶液，10.0mL)依-78℃歷時30分鐘滴下後，再攪拌1小時。對此溶液將N-乙氧基-N-甲基環己烷碳醯胺(4.50g)歷時10分鐘於-78℃加入。將反應液緩慢升溫至0℃，依0℃攪拌0.5小時。對反應液加入水與6mol/L氫氯酸水溶液而將pH調節為4。藉乙酸乙酯萃取，於無水硫酸鈉上進行乾燥。將反應液減壓濃縮，將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1)精製，得到標題化合物(1.41 g)。
使用對應之起始物質及反應劑，與參考例46-1同樣地進行，得到以下參考例46-2。此構造及光譜數據如以下之表所示。
[表52]
＜參考例47-1＞
[化148]
(S)-3-(氟甲基)哌啶鹽酸鹽 對(S)-3-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(3.23g)之二氯甲烷(30mL)溶液，將三乙基胺(4.20mL)與乙磺醯氯(2.14mL)於冰冷下加入。將反應液歷時3小時緩慢升溫至室溫。藉氯仿稀釋反應液後，依序藉10%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，於無水硫酸鈉上進行乾燥。將反應液減壓濃縮，將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1)精製，得到(S)-3-(((乙基磺醯基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(5.95g)。
將(S)-3-(((乙基磺醯基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.50g)與氟化四丁基銨(1mol/L四氫呋喃溶液，26.0mL)之混合物，依80℃攪拌12小時。將反應液以氯仿稀釋後，依序藉10%檸檬酸水溶液、飽和食鹽水洗淨後，於無水硫酸鈉上進行乾燥。將反應液減壓濃縮，將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=3：1)精製，得到(S)-3-(氟甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(914 mg)。
將(S)-3-(氟甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(903mg)與4mol/L氫氯酸1,4-二㗁烷溶液(11.0mL)之混合物於室溫攪拌12小時。將反應液減壓濃縮，得到標題化合物(655mg)。
使用對應之起始物質及反應劑，與參考例47-1同樣地進行，得到以下參考例47-2。此構造及光譜數據如以下之表所示。
[表53]
＜參考例48-1＞
[化149]
(S)-3-(二氟甲基)哌啶鹽酸鹽 將(S)-3-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(3.23g)溶解於二氯甲烷(125mL)。加入戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinan、DMP)(7.00g)，於室溫攪拌1.5小時。對反應液加入10%硫代硫酸鈉水溶液(125mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(125mL)並攪拌30分鐘後，藉二氯甲烷萃取。合併有機層，藉飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，於無水硫酸鈉上進行乾燥。餾除溶媒，得到(S)-3-甲醯基哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.91g)。
於反應容器中加入二氯甲烷(53.5mL)，依-20℃滴下三氟化二乙基胺基硫(DAST)(4.00mL)。接著，加入(S)-3-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.67g)之二氯甲烷(9.00mL)溶液後，攪拌5小時。將反應液加入至經冰冷的飽和碳酸氫鈉水溶液中後，藉二氯甲烷萃取。合併有機層，藉飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，於無水硫酸鈉上進行乾燥。將反應液減壓濃縮，將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=10：90~50：50)精製，得到(S)-3-(二氟甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.27 g)。
於(S)-3-(二氟甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.26g)之1,4-二㗁烷(26.8 mL)溶液，加入4 mol/L氫氯酸1,4-二㗁烷溶液(26.8mL)，於室溫攪拌4小時。將反應液減壓餾除，得到標題化合物(919 mg)。
使用對應之起始物質及反應劑，與參考例48-1同樣地進行，得到以下參考例48-2。此構造及光譜數據如以下之表所示。
[表54]
＜參考例49-1＞
[化150]
6-氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-1,2-二氫-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮 於6-氯-4-甲基菸鹼酸甲酯(1.86g)之四氯化碳(74mL)溶液，依室溫加入N-溴琥珀醯亞胺(NBS)(2.14g)與過氧化苯甲醯(129mg)後，以85℃攪拌6小時。將反應液減壓濃縮，將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=0：100~20：80)精製，得到含有4-(溴甲基)-6-氯菸鹼酸甲酯的混合物(582mg)。 對含有4-(溴甲基)-6-氯菸鹼酸甲酯的混合物(580mg)的甲醇(20 mL)溶液，於室溫依序加入二異丙基乙基胺(701μL)、(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(310μL)。於室溫攪拌7.5小時後，將反應液減壓濃縮，將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=10：90~80：20)精製，得到標題化合物(378 mg)。
＜參考例50-1＞
[化151]
1-(7-溴-1-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]哌𠯤-4(1H)-基)乙烷-1-酮 對7-溴-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]哌𠯤-2(1H)-酮(228mg)之N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)溶液，於室溫加入氫化鈉(22mg)。於室溫攪拌3小時後，加入碘化甲基(31μL)。於室溫攪拌2小時後，加入N,N-二甲基甲醯胺(15.0mL)。於室溫攪拌17.5小時後，加入氫化鈉(22mg)。於室溫攪拌20分鐘後，加入碘化甲基(31μL)。於室溫攪拌7.5小時後，對反應溶液加入飽和氯化銨水溶液，藉乙酸乙酯萃取，合併有機層，以飽和食鹽水洗淨後，於無水硫酸鈉上進行乾燥。將反應液減壓濃縮，得到含有7-溴-1-甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]哌𠯤-2(1H)-酮的混合物(174mg)。 於得到含有7-溴-1-甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]哌𠯤-2(1H)-酮的混合物(174mg)的四氫呋喃(7.2mL)溶液，依室溫加入硼烷-二甲基硫錯合物(720μL)。於室溫攪拌22.5小時後，於加熱回流下攪拌5小時。對反應液加入甲醇後，將其減壓濃縮，得到含有7-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]哌𠯤的混合物(173mg)。 對含有7-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]哌𠯤的混合物(173mg)，加入吡啶(1mL)與乙酸酐(1mL)。於室溫攪拌2.5小時後，將反應液減壓濃縮，將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=10：90~100：0)精製，得到標題化合物(43.0mg)。
＜參考例51-1＞
[化152]
1-甲基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]哌𠯤-7-羧酸乙酯 於1-(7-溴-1-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]哌𠯤-4(1H)-基)乙烷-1-酮(115 mg)之乙醇(4.3mL)溶液中，加入二異丙基乙基胺(289μL)、[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(34.7mg)。將此混合物於一氧化碳環境下依85℃攪拌9小時。將反應液減壓濃縮，將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=5：95~100：0)精製，得到標題化合物(68.0mg)。
＜參考例52-1＞
[化153]
7-溴-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]哌𠯤-1,4-二羧酸二第三丁酯 於7-溴-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]哌𠯤-2(1H)-酮(3.08 g)之四氫呋喃(135mL)溶液，依室溫加入硼烷-二甲基硫錯合物(3.8mL)。於加熱回流下攪拌2小時後，對反應液加入乙醇(20mL)與1 mol/L氫氧化鈉水溶液(80mL)。於85℃攪拌2小時後，藉矽藻土過濾。將濾液藉乙酸乙酯萃取，合併有機層，於無水硫酸鈉上進行乾燥。將反應液減壓濃縮，對所得殘渣之二氯甲烷(100mL)溶液，於室溫加入二碳酸三第三丁酯(5.89g)、N,N-二甲基-4-胺基吡啶(82.5mg)。於室溫攪拌14.5小時後，將反應液減壓濃縮，將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=0：100~50：50)精製，得到標題化合物(2.69 g)。
＜參考例53-1＞
[化154]
7-碘-5-甲氧基-2-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 對2-氟-4-碘-6-甲氧基吡啶(228mg)之乙醇(2.3mL)溶液，依室溫加入肼1水合物(456μL)。以50℃攪拌8小時後，對反應液加冰水，濾取析出之固體，藉此獲得含有2-肼基-4-碘-6-甲氧基吡啶的混合物(111mg)。 對含有2-肼基-4-碘-6-甲氧基吡啶的混合物(111mg)的乙腈(2.5 mL)溶液，加入1,1’-羰基二咪唑(81.2 mg)。依室溫攪拌2.6日後，對反應液加冰水，濾取析出之固體，藉此獲得含有7-碘-5-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮的混合物(93.3 mg)。 對含有7-碘-5-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮的混合物(93.3mg)的N,N-二甲基甲醯胺(1.2mL)溶液，於室溫加入碳酸鉀(88.5 mg)、碘化甲基(40μL)。於室溫攪拌1小時後，對反應液加入N,N-二甲基甲醯胺(1.2mL)。於室溫攪拌17小時後，對反應液加入四氫呋喃(1.0mL)，於加熱回流下，攪拌40分鐘。對反應液加冰水，濾取析出之固體，獲得標題化合物(70.9 mg)。
＜參考例54-1＞
[化155]
5-(1H-咪唑-1-基)-7-碘-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 對2-氟-6-肼基-4-碘吡啶(225mg)之乙腈(4.5mL)溶液，加入1,1’-羰基二咪唑(174mg)。於室溫攪拌1.6日後，對反應液加冰水，濾取析出之固體，藉此獲得標題化合物(141mg)。
＜實施例1-1＞
[化156]
4-(6-甲氧基-7-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4-基)苯甲酸甲酯 對(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)(哌啶-1-基)甲酮(62.0mg)之甲苯(1.2mL)溶液，將4-碘苯甲酸甲酯(89.0mg)與參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(11.0mg)與4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基 (Xantphos)(13.0mg)與第三丁氧化鈉(43.1mg)於室溫下加入後，以90℃加熱攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，濾取不溶物後，將其減壓濃縮。將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1)精製，得到標題化合物(67.7 mg)。
使用對應之起始物質及反應劑，與實施例1-1同樣地進行，得到以下實施例1-2至1-270。此構造及光譜數據如以下之表所示。
[表55]
[表56]
[表57]
[表58]
[表59]
[表60]
[表61]
[表62]
[表63]
[表64]
[表65]
[表66]
[表67]
[表68]
[表69]
[表70]
[表71]
[表72]
[表73]
[表74]
[表75]
[表76]
[表77]
[表78]
[表79]
[表80]
[表81]
[表82]
[表83]
[表84]
[表85]
[表86]
[表87]
[表88]
[表89]
[表90]
[表91]
[表92]
[表93]
[表94]
[表95]
[表96]
[表97]
[表98]
[表99]
[表100]
＜實施例2-1＞
[化157]
4-(6-甲氧基-7-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4-基)苯甲酸 對4-(6-甲氧基-7-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4-基)苯甲酸甲酯(61.9mg)之甲醇(1.5mL)溶液，將2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.45mL)於室溫下加入後，以50℃攪拌3小時。將反應液減壓濃縮，對所得殘渣加入1 mol/L氫氯酸水溶液而調整為pH=2。濾取析出之生成物，得到標題化合物(51.9mg)。
使用對應之起始物質及反應劑，與實施例2-1同樣地進行，得到以下實施例2-2至2-38。此構造及光譜數據如以下之表所示。
[表101]
[表102]
[表103]
[表104]
[表105]
[表106]
[表107]
[表108]
＜實施例3-1＞
[化158]
(4-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮 對(4,4-二氟哌啶-1-基)(3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)甲酮(56.5mg)之甲苯(2mL)溶液，將5-(4-溴苯基)-1H-四唑(67.6mg)與雙(三第三丁基膦)鈀(0)(10.5mg)與第三丁氧化鈉(58.0mg)於室溫下加入後，以100℃加熱攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，對反應液加入6mol/L氫氯酸水溶液調整為pH=4。將其混合物減壓濃縮，將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=9：1)精製，得到標題化合物(22.0mg)。
＜實施例4-1＞
[化159]
4-(8-甲基-7-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4-基)苯甲酸 對4-(8-甲基-7-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4-基)苯甲酸第三丁酯(30.1mg)之二氯甲烷(1.0mL)溶液，加入三氟乙酸(0.5mL)。於室溫攪拌4小時後，將反應液減壓濃縮，得到標題化合物(23.9mg)。
使用對應之起始物質及反應劑，與實施例4-1同樣地進行，得到以下實施例4-2至4-21。此構造及光譜數據如以下之表所示。
[表109]
[表110]
[表111]
[表112]
＜實施例5-1＞
[化160]
2-甲氧基-4-(7-(1,2,3,6-四氫吡啶-1-羰基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4-基)苯醯胺 將2-甲氧基-4-(7-(1,2,3,6-四氫吡啶-1-羰基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4-基)苯甲酸(50.0mg)與亞硫醯氯(0.5mL)之混合物於室溫攪拌12小時。將反應液減壓濃縮，對所得殘渣加入四氫呋喃(1mL)，接著將7mol/L氨甲醇溶液(2mL)於室溫下加入。將此混合物於室溫攪拌5小時後，將其減壓濃縮，將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇=10：1)精製，得到標題化合物(11.2 mg)。
使用對應之起始物質及反應劑，與實施例5-1同樣地進行，得到以下實施例5-2至5-3。此構造及光譜數據如以下之表所示。
[表113]
＜實施例6-1＞
[化161]
4-(7-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4-基)-2-甲氧基-N-甲基苯醯胺 對4-(7-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4-基)-2-甲氧基苯甲酸(30.0mg)與2mol/L甲基胺四氫呋喃(1mL)的四氫呋喃(0.5mL)懸浮液，將1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯(32.0mg)與二異丙基乙基胺(24.0μL)於室溫下加入後，再於室溫攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮，將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇=20：1)精製，得到標題化合物(12.8mg)。
使用對應之起始物質及反應劑，與實施例6-1同樣地進行，得到以下實施例6-2至6-22。此構造及光譜數據如以下之表所示。
[表114]
[表115]
[表116]
[表117]
＜實施例7-1＞
[化162]
4-(1-氧化-7-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噻𠯤-4-基)苯甲酸甲酯 對4-(7-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噻𠯤-4-基)苯甲酸甲酯(90 mg)之二氯甲烷(1.2mL)溶液，將3-氯過苯甲酸(56.0mg)於0℃下加入。將反應液升溫至室溫，再攪拌2小時，將其減壓濃縮。將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(88.1 mg)。
使用對應之起始物質及反應劑，與實施例7-1同樣地進行，得到以下實施例7-2至7-10。此構造及光譜數據如以下之表所示。
[表118]
[表119]
[表120]
＜實施例8-1＞
[化163]
4-(8-甲基-7-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4-基)苯甲酸第三丁酯 對4-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-8-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-羧酸(29.1mg)的N,N-二甲基甲醯胺(0.8mL)溶液，加入哌啶(8.6μL)及二異丙基乙基胺(29.4μL)。對反應液添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯(32.9mg)後，於室溫攪拌2.5小時。將反應液藉矽膠管柱層析法(甲醇：水=5：95~65：35~90：10~100：0)精製，得到標題化合物(31.9mg)。
使用對應之起始物質及反應劑，與實施例8-1同樣地進行，得到以下實施例8-2至8-231。此構造及光譜數據如以下之表所示。
[表121]
[表122]
[表123]
[表124]
[表125]
[表126]
[表127]
[表128]
[表129]
[表130]
[表131]
[表132]
[表133]
[表134]
[表135]
[表136]
[表137]
[表138]
[表139]
[表140]
[表141]
[表142]
[表143]
[表144]
[表145]
[表146]
[表147]
[表148]
[表149]
[表150]
[表151]
[表152]
[表153]
[表154]
[表155]
[表156]
[表157]
[表158]
[表159]
[表160]
[表161]
[表162]
＜實施例9-1＞
[化164]
4-(8-環丙基-7-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4-基)苯甲酸 對4-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-8-環丙基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-羧酸甲酯(31.4mg)之四氫呋喃(1.0mL)溶液，加入1mol/L氫氧化鋰水溶液(0.23mL)後，於室溫攪拌4小時，於65℃攪拌3.5小時，於70℃攪拌9小時。對反應液加入1mol/L氫氧化鋰水溶液(0.23mL)後，加熱回流10小時。於室溫攪拌5.5日，對反應液添加1mol/L鹽酸(460μL)後，將其減壓濃縮，以水洗淨殘渣。將殘渣溶解於乙酸乙酯，以硫酸鈉乾燥。過濾並將濾液減壓濃縮，得到含有4-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-8-環丙基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-羧酸的粗製生成物(17.1mg)。 對含有4-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-8-環丙基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-羧酸的粗製生成物(17.1mg)的N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)溶液，加入哌啶(6.4μL)及二異丙基乙基胺(22.1μL)。對反應液添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯(24.6mg)後，於室溫攪拌2.5小時。將反應液減壓濃縮，將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=5：95至30：70)精製，得到含有4-(8-環丙基-7-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4-基)苯甲酸第三丁酯的混合物(12.5mg)。 對含有4-(8-環丙基-7-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4-基)苯甲酸第三丁酯的混合物(12.5mg)的二氯甲烷(0.5 mL)溶液，加入三氟乙酸(0.25mL)，於室溫攪拌2.5小時後，將反應液減壓濃縮，將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(乙腈：水=5：95至60：40至80：20)精製，得到標題化合物(10.1 mg)。
＜實施例10-1＞
[化165]
(4-(4-(2-羥基丙烷-2-基)苯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)(哌啶-1-基)甲酮 對(4-(7-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4-基)苯甲酸甲酯(46.2mg)的四氫呋喃(1.2mL)溶液，於冰冷下添加甲基溴化鎂(100μL；3mol/L二乙基醚溶液)後，攪拌50分鐘。於室溫攪拌13.5小時後，添加甲基溴化鎂(100μL；3mol/L二乙基醚溶液)，於室溫攪拌23.5小時。對反應液添加飽和氯化銨水溶液(5mL)與水(5mL)，藉乙酸乙酯(10mL×2)萃取。合併有機層，以硫酸鈉乾燥後，將其過濾，將濾液減壓濃縮。將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=10：90至80：20)精製，得到標題化合物(30.8 mg)。
使用對應之起始物質及反應劑，與實施例10-1同樣地進行，得到以下實施例10-2至10-3。此構造及光譜數據如以下之表所示。
[表163]
＜實施例11-1＞
[化166]
6-(7-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4-基)菸鹼酸甲酯 將(3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)(哌啶-1-基)甲酮(103mg)、6-溴菸鹼酸甲酯(108mg；市售物)、乙酸鈀(II)(4.7mg)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(15.0mg)與碳酸銫(163mg)的甲苯(4.2mL)溶液，依外溫105℃攪拌3小時後，於加熱回流下攪拌8小時。將反應液減壓濃縮，將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=10：90至80：20至100：0)精製，得到標題化合物(35.7 mg)。
使用對應之起始物質及反應劑，與實施例11-1同樣地進行，得到以下實施例11-2至11-7。此構造及光譜數據如以下之表所示。
[表164]
[表165]
＜實施例12-1＞
[化167]
4-(6-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氫-4H-噻吩并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-4-基)苯甲酸第三丁酯 對4-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-6-羧酸乙酯(60.5mg)之四氫呋喃(3.1mL)溶液，加入氫氧化鋰(19.5 mg))之水(1 mL)溶液後，於室溫攪拌2.5小時，於40℃攪拌0.5小時，於65℃攪拌3小時，於70℃攪拌9小時。對反應液加入1mol/L鹽酸(465μL)後，減壓濃縮，得到含有4-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-6-羧酸的粗製生成物(57.7mg)。 對含有4-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-6-羧酸的粗製生成物(57.7mg)的N,N-二甲基甲醯胺(0.8mL)溶液，加入哌啶(16.8μL)及二異丙基乙基胺(57.8μL)。對反應液添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯(64.6mg)後，攪拌0.5小時。將反應液藉矽膠管柱層析法(甲醇：水=5：95至60：40至100：0)精製，得到標題化合物(41.1 mg)。
＜實施例13-1＞
[化168]
(4-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)苯并[d]異㗁唑-6-基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-7-基)(哌啶-1-基)甲酮 對2-羥基-4-碘苯甲酸甲酯(7.75g；市售物)之1,4-二㗁烷(200mL)溶液，依室溫加入羥基胺(50mL)。於室溫攪拌3日後，對反應液加水與乙酸乙酯，將有機層與水層分開。使用濃鹽酸，將水層調製為酸性。藉乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾並將濾液減壓濃縮，得到含有N,2-二羥基-4-碘苯醯胺的粗製生成物(11.8g)。 對含有N,2-二羥基-4-碘苯醯胺的粗製生成物(11.8 g)的四氫呋喃(200mL)溶液，加入1,1’-羰基二咪唑(13.6g)。將反應液加熱回流1.5小時後，加入水與乙酸乙酯，將有機層與水分開。使用濃鹽酸，將水層調製為酸性。藉乙酸乙酯萃取，以水與飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。過濾並將濾液減壓濃縮，得到含有6-碘苯并[d]異㗁唑-3(2H)-酮的粗製生成物(4.08g)。 對含有6-碘苯并[d]異㗁唑-3(2H)-酮的粗製生成物(300mg))的N,N-二甲基甲醯胺(5.8mL)溶液加入4-甲氧基氯甲苯(235μL)。對反應液於室溫加入碳酸鉀(477mg)，於室溫攪拌17小時。將反應液加入至水中，藉乙酸乙酯萃取。合併有機層，以硫酸鈉乾燥。過濾並將濾液減壓濃縮，將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=0：100至30：70)精製，得到含有6-碘-3-((4-甲氧基苄基)氧基)苯并[d]異㗁唑的混合物(165mg)。 將(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-7-基)(哌啶-1-基)甲酮(30.0mg)、含有6-碘-3-((4-甲氧基苄基)氧基)苯并[d]異㗁唑的混合物(69.4mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(11.0 mg)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基 (Xantphos)(14.0mg)及第三丁氧化鈉(23.3mg)的甲苯(0.8mL)溶液，以85℃攪拌1小時後，過濾反應液並將濾液減壓濃縮。將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=5：95至100：0至乙酸乙酯：甲醇=50：50)精製，得到標題化合物(62.4mg)。
＜實施例14-1＞
[化169]
6-(7-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氫-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-4-基)苯并[d]異㗁唑-3(2H)-酮 於(4-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)苯并[d]㗁異唑-6-基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-7-基)(哌啶-1-基)甲酮(60.6mg)的二氯甲烷(2.4mL)溶液，依室溫加入三氟乙酸(1.2mL)。於室溫攪拌5小時後，將反應液減壓濃縮。將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(甲醇：水=10：90至30：70至100：0)精製，得到標題化合物(10.2mg)。
使用對應之起始物質及反應劑，與實施例14-1同樣地進行，得到以下實施例14-2至14-10。此構造及光譜數據如以下之表所示。
[表166]
[表167]
＜實施例15-1＞
[化170]
2-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-(7-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氫-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 對7-碘-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(183mg；文獻已知WO2011057757A1)之N,N-二甲基甲醯胺(1.8mL)溶液，加入碳酸鉀(193mg)。對反應液於室溫加入2,2-二甲基氧(125μL)，以120℃攪拌40分鐘。於微波照射下，以120℃攪拌30分鐘。對反應液加水，藉乙酸乙酯萃取，合併有機層，以硫酸鈉乾燥。過濾並將濾液減壓濃縮，將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=10：90至100：0至乙酸乙酯：甲醇=90：10)精製，得到含有2-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-碘-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮的混合物(34.7mg)。 將(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-7-基)(哌啶-1-基)甲酮(24.7mg)、含有2-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-碘-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮的混合物(34.7mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(4.6 mg)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基 (Xantphos)(5.8mg)及第三丁氧化鈉(19.2mg)的甲苯(2mL)溶液，以85℃攪拌1.5小時後，將反應液過濾並將濾液減壓濃縮。將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=30：70至100：0至乙酸乙酯：甲醇=85：15)精製，得到標題化合物(35.9mg)。
＜實施例16-1＞
[化171]
異構物A 2,3-二甲基-5-(7-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氫-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-4-基)-異吲哚啉-1-酮 異構物B 2,3-二甲基-5-(7-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氫-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-4-基)-異吲哚啉-1-酮 於2-甲基-5-(7-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氫-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-4-基)-異吲哚啉-1-酮(75.0mg)的四氫呋喃(3.5mL)溶液中，加入碘化甲基(13.1μL)。於反應液依-78℃加入雙(三甲基矽基)醯胺鈉(229μL；1.0M四氫呋喃溶液)，以-78℃攪拌20分鐘後，對反應液加入飽和氯化銨水溶液。藉二氯甲烷萃取(3mL×3)，合併有機層，藉硫酸鈉進行乾燥。過濾並將濾液減壓濃縮，將殘渣藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=50：50~100：0至乙酸乙酯：甲醇=90：10)精製，得到標題化合物之混合物(35.6mg)。將所得混合物使用光學活性管柱(CHIRALPAK IA：Daicel化學)藉由高效液體層析法(IPA，流速3mL/min)精製，分別依分析條件(流速0.3mL/min)下之保持時間28.1分鐘之異構物A(10.8mg)與保持時間42.9分鐘之異構物B(11.2mg)而獲得。 異構物A 異構物B
＜實施例17-1＞
[化172]
N-甲基-4-(2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-N-丙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-7-碳醯胺 對4-(2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-N-丙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-7-碳醯胺(25.0 mg)之N,N-二甲基甲醯胺(0.8 mL)溶液，依室溫加入氫化鈉(3.0 mg)，接著加入碘化甲基(8.5μL)。於室溫攪拌3.5小時後，對反應液添加飽和氯化銨水溶液。將反應液藉矽膠管柱層析法(甲醇：水=5：95~100：0，進而依另一管柱，乙酸乙酯：己烷=30：70至100：0，接著甲醇：乙酸乙酯=0：100~10：90)精製，得到標題化合物(19.8 mg)。
使用對應之起始物質及反應劑，與實施例17-1同樣地進行，得到以下實施例17-2至17-3。此構造及光譜數據如以下之表所示。
[表168]
＜實施例18-1＞
[化173]
(R)-7-(7-(3-甲氧基哌啶-1-羰基)-2,3-二氫-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-4-基)-2-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 對(R)-7-(7-(3-羥基哌啶-1-羰基)-2,3-二氫-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-4-基)-2-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(36.3mg)之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液，於室溫加入氫化鈉(3.9mg)，接著加入碘化甲基(6.1μL)。於室溫攪拌5.5小時後，將反應液藉矽膠管柱層析法(甲醇：水=5：95至100：0)精製，得到標題化合物(27.0mg)。
使用對應之起始物質及反應劑，與實施例18-1同樣地進行，得到以下實施例18-2。此構造及光譜數據如以下之表所示。
[表169]
＜實施例19-1＞
[化174]
7-(7-(環己基(羥基)甲基)- 2,3-二氫-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-4-基)-2-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 對7-(7-(環己烷羰基)-2,3-二氫-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-4-基)-2-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(35.0mg)的甲醇(1mL)懸浮液，於室溫加入氫化硼鈉(6.8mg)。於室溫攪拌1小時後，對反應液加水，再於室溫攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(35.0mg)。
使用對應之起始物質及反應劑，與實施例19-1同樣地進行，得到以下實施例19-2至19-4。此等構造及光譜數據如以下之表所示。
[表170]
＜實施例20-1＞
[化175]
2-氟-4-(7-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氫-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-4-基)苯甲酸 將(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-7-基)(哌啶-1-基)甲酮(100mg)與2,4-二氟苯甲酸乙酯(607μL)與碳酸銫(394mg)的N,N-二甲基甲醯胺(3mL)溶液，於微波照射下，以80℃攪拌3小時，再以130℃攪拌2.5小時。將反應液注入至水。藉乙酸乙酯萃取，合併有機層，以無水硫酸鈉乾燥。過濾並將濾液減壓濃縮，將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=5：95至60：40)精製，得到2-氟-4-(7-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氫-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-4-基)苯甲酸乙酯的粗製生成物(135mg)。對所得之2-氟-4-(7-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氫-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-4-基)苯甲酸乙酯的粗製生成物(135mg)的四氫呋喃(5.3mL)溶液，於室溫加入1mol/L氫氧化鋰水溶液(1.96mL)。於室溫攪拌17.3小時後，將反應液減壓濃縮。將所得殘渣以乙酸乙酯洗淨後，添加1mol/L氫氯酸水溶液(1.96mL)，藉乙酸乙酯萃取，合併有機層，於無水硫酸鈉上進行乾燥。過濾並將濾液減壓濃縮，將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(甲醇：水=5：95至100：0)精製，以乙酸乙酯洗淨，得到標題化合物(27.9mg)。
＜實施例21-1＞
[化176]
2-苯基-7-(7-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氫-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 對7-碘-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(131mg)的二氯甲烷(20mL)溶液加入三乙基胺(209μL)。對反應液，於室溫加入甲醇(4mL)、苯基硼酸(91.4mg)及乙酸銅(II)(136mg)。於室溫攪拌1.5小時後，加熱回流13.5小時。將反應液減壓濃縮，將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=5：95至100：0)精製，得到7-碘-2-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮之粗製生成物(3.5mg)。將所得7-碘-2-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮之粗製生成物(3.5mg)、(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-7-基)(哌啶-1-基)甲酮(2.6mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.5mg)與4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基 (Xantphos)(0.6mg)與第三丁氧化鈉(2.0mg)之1,4-二㗁烷(1.0mL)溶液，加熱回流4.5小時後，將其減壓濃縮。將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=30：70至100：0)精製，藉二乙基醚洗淨，得到標題化合物(3.1mg)。
＜實施例22-1＞
[化177]
7-(3,3-二氟-8-(哌啶-1-羰基)-3,4-二氫吡啶并[3,2-b][1,4]㗁吖呯-5(2H)-酮)-2-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 對5-乙醯基-3,3-二氟-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-b][1,4]㗁吖呯-8-羧酸2,4,6-三氯苯基酯(47.4mg)的四氫呋喃(1mL)溶液，加入三乙基胺(24μL)、N,N-二甲基-4-胺基吡啶(0.7mg)、哌啶(13.7μL)。以45℃攪拌6小時後，對反應液依室溫加入甲醇(0.6mL)、氫氧化鉀(16.1mg)之水溶液(0.6mL)。於室溫攪拌21.2小時後，加入1mol/L氫氯酸水溶液(287μL)。將反應液減壓濃縮，藉乙酸乙酯萃取，合併有機層，以飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鈉上進行乾燥。減壓濃縮，得到(3,3-二氟-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-b][1,4]㗁吖呯-8-基)(哌啶-1-基)甲酮的粗製生成物(40.3mg)。 將所得(3,3-二氟-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-b][1,4]㗁吖呯-8-基)(哌啶-1-基)甲酮的粗製生成物(40.3mg)、7-碘-2-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(38.0mg)、參(二亞苄基丙酮(二鈀(0)(5.3mg)與4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基 (Xantphos)(6.7mg)與第三丁氧化鈉(22.1mg)的1,4-二㗁烷(1.2mL)溶液，以85℃攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=10：90至100：0，接著甲醇：乙酸乙酯=0：100至10：90)精製，得到標題化合物(18.8mg)。
＜實施例23-1＞
[化178]
異構物A 7-(7-(2-吖雙環[4,1,0]庚烷-2-羰基)-2,3-二氫-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-4-基)-2-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 異構物B 7-(7-(2-吖雙環[4,1,0]庚烷-2-羰基)-2,3-二氫-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-4-基)-2-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 將消旋混合物之7-(7-(2-吖雙環[4,1,0]庚烷-2-羰基)-2,3-二氫-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-4-基)-2-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(77.9mg)，使用光學活性管柱(CHIRALPAK IA：Daicel化學)藉由高效液體層析法(乙醇：二氯甲烷=5：95，流速7.5mL/min)精製，分別依分析條件(流速0.5mL/min)下之保持時間11.8分鐘之異構物A(21.0mg)與保持時間13.9分鐘之異構物B(17.0mg)獲得。 異構物A： 異構物B：
使用對應之起始物質及反應劑，與實施例23-1同樣地進行，得到以下實施例23-2的異構物A與異構物B。此等構造及光譜數據如以下之表所示。
[表171]
＜實施例24-1＞
[化179]
(4-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)(哌啶-1-基)甲酮 將(3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)(哌啶-1-基)甲酮(50.0mg)與7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(50.0mg)的乙醇(2mL)溶液於室溫攪拌24小時。將反應混合物減壓濃縮，將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇=9：1)精製，得到標題化合物(74.0mg)。
使用對應之起始物質及反應劑，與實施例24-1同樣地進行，得到以下實施例24-2至24-3。此構造及光譜數據如以下之表所示。
[表172]
＜實施例25-1＞
[化180]
5-(7-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2,3-二氫-4H-吡啶并[3,2-b]㗁𠯤-4-基)-2-(羥基甲基)異吲哚啉-1-酮 於5-(7-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2,3-二氫-4H-吡啶并[3,2-b]㗁𠯤-4-基)異吲哚啉-1-酮(141mg)的四氫呋喃(2.0mL)溶液，依室溫加入甲醛(37%水溶液，30μL)與氫氧化鉀(48%水溶液，10μL)，直接攪拌1小時。將反應混合物注入至冰水中後，藉乙酸乙酯萃取。合併萃取之有機層並以飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鈉上進行乾燥。將反應混合物減壓濃縮，將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇=10：1)精製，得到標題化合物(117mg)。
＜實施例26-1＞
[化181]
2-環丙基-7-(6-(哌啶-1-羰基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 對7-(6-(哌啶-1-羰基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(41.0mg)之甲苯(540μL)懸浮液，加入環丙基硼酸(27.8mg)、乙酸銅(39.2mg)、吡啶(72μL)、三乙基胺(72μL)，於微波照射下，以140℃攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮，將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=40：60至乙酸乙酯：甲醇=80：20)精製，得到標題化合物(10.1mg)。
使用對應之起始物質及反應劑，與實施例26-1同樣地進行，得到以下實施例26-2。此構造及光譜數據如以下之表所示。
[表173]
＜實施例27-1＞
[化182]
2-(4-氟苄基)-7-(7-哌啶-1-羰基)-2,3-二氫-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 對7-(7-哌啶-1-羰基)-2,3-二氫-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(41.8mg)之N,N-二甲基甲醯胺(500μL)溶液，於室溫下加入1-(溴甲基)-4-氟苯(22.9mg)後，加入氫化鈉(4.8mg)，以室溫攪拌22小時。將反應混合物藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=10：90至100：0)精製，得到標題化合物(29.7mg)。
使用對應之起始物質及反應劑，與實施例27-1同樣地進行，得到以下實施例27-2至27-8。此等構造及光譜數據如以下之表所示。
[表174]
[表175]
＜實施例28-1＞
[化183]
2-甲基-7-(7-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]哌𠯤-4(1H)-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 對7-溴-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]哌𠯤-1,4-二羧酸二第三丁酯(2.69g)之乙醇(70mL)與N,N-二甲基甲醯胺(70mL)的混合溶液，於室溫下加入[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(795mg)、三乙基胺(3.62mL)，將此混合物於一氧化碳環境下，於加熱回流下攪拌3小時後，將反應液減壓濃縮。將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=0：100至100：0)精製，得到含有3,4-二氫吡啶并[2,3-b]哌𠯤-1,7(2H)-二羧酸(7-乙基)酯的混合物(1.51g)。 對含有7-乙基3,4-二氫吡啶并[2,3-b]哌𠯤-1,7(2H)-二羧酸1-(第三丁基)酯的混合物(1.51g)與7-碘-2-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(946mg)的1,4-二㗁烷(31mL)溶液，加入參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(143mg)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基 (Xantphos)(181mg)及第三丁氧化鈉(1.50 g)後，於加熱回流下攪拌1.5小時。將反應液減壓濃縮，以二氯甲烷洗淨，濾取固體。所得固體以甲醇洗淨，將濾液減壓濃縮，藉乙酸乙酯洗淨，得到含有2-(2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]哌𠯤-7-羧酸鈉鹽的混合物(1.62g)。 對含有2-(2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]哌𠯤-7-羧酸鈉鹽的混合物(469mg)的N,N-二甲基甲醯胺(7.2 mL)溶液，加入哌啶(428μL)、二異丙基乙基胺(1.22mL)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯(658 mg)，以室溫攪拌6小時後，將反應液注入至水中。藉二氯甲烷萃取，合併有機層並藉無水硫酸鈉乾燥。將其減壓濃縮後，將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=10：90至100：0，甲醇：乙酸乙酯=0：100至20：80)精製，得到標題化合物(306 mg)。
使用對應之起始物質及反應劑，與實施例28-1同樣地進行，得到以下實施例28-2。此構造及光譜數據如以下之表所示。
[表176]
＜實施例29-1＞
[化184]
2-甲基-7-(1-甲基-7-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]哌𠯤-4(1H)-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 對2-甲基-7-(7-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]哌𠯤-4(1H)-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(48.4mg)之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液，依室溫加入氫化鈉(5.9mg)，接著加入碘甲烷(15.3μL)。依室溫攪拌4日後，將反應液藉矽膠管柱層析法(甲醇：水=10：90至100：0)精製，得到標題化合物(10.4mg)。
使用對應之起始物質及反應劑，與實施例29-1同樣地進行，得到以下實施例29-2至29-5。此等構造及光譜數據如以下之表所示。
[表177]
＜實施例30-1＞
[化185]
7-(7-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1-苯基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]哌𠯤-4(1H)-基)-2-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 將7-(7-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]哌𠯤-4(1H)-基)-2-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(50.0mg)、溴苯(14.7μL)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(5.3mg)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基 (Xantphos)(6.7mg)、碳酸銫(113mg)的1,4-二㗁烷(2mL)溶液，於加熱回流下攪拌7小時後，將其減壓濃縮。將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(甲醇：乙酸乙酯 =0：100至20：80)精製，藉乙醇洗淨，得到標題化合物(47.7mg)。
使用對應之起始物質及反應劑，與實施例30-1同樣地進行，得到以下實施例30-2至30-5。此構造及光譜數據如以下之表所示。
[表178]
＜實施例31-1＞
[化186]
N-(2-(4-(7-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氫-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-4-基)苯基)丙烷-2-基)乙醯胺 對(4-(4-(2-胺基丙烷-2-基)苯基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-7-基)(哌啶-1-基)甲酮(38.0mg)、三乙基胺(41.8μL)之二氯甲烷(1.0mL)溶液，於室溫加入乙醯氯(7.1μL)。將反應液藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=30：70至100：0至乙酸乙酯：甲醇=80：20)精製，藉二乙基醚與己烷之混合液洗淨，得到標題化合物(18.8mg)。
使用對應之起始物質及反應劑，與實施例31-1同樣地進行，得到以下實施例31-2。此構造及光譜數據如以下之表所示。
[表179]
＜實施例32-1＞
[化187]
2-甲基-7-(7-(3-(甲基胺基)哌啶-1-羰基)-2,3-二氫-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮三氟乙酸鹽 對甲基(1-(4-(2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-7-羰基)哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(165mg)的二氯甲烷(3.2mL)溶液，依室溫加入三氟乙酸(1.6mL)。於室溫攪拌2.5小時後，將反應液減壓濃縮。將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=50：50至100：0到乙酸乙酯：甲醇=80：20)精製，得到標題化合物(133mg)。
＜實施例33-1＞
[化188]
7-(7-(3-(二甲基胺基)哌啶-1-羰基)-2,3-二氫-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-4-基)-2-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 對2-甲基-7-(7-(3-(甲基胺基)哌啶-1-羰基)-2,3-二氫-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮三氟乙酸鹽(56.1mg)之四氫呋喃(1.3mL)溶液，於室溫加入對甲醛(18.2mg)。於室溫攪拌5分鐘後，加入乙酸(375μL)，以65℃攪拌3小時。對反應液於室溫下加入氫化三乙醯氧基硼鈉(140mg)。以65℃攪拌4小時後，對反應液加入飽和碳酸氫鈉水溶液後，將反應液減壓濃縮，將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(甲醇：水=5：95至100：0)精製，得到標題化合物(41.0mg)。
＜實施例34-1＞
[化189]
N-甲基-N-(1-(4-(2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-7-羰基)哌啶-3-基)乙醯胺 對2-甲基-7-(7-(3-(甲基胺基)哌啶-1-羰基)-2,3-二氫-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮三氟乙酸鹽(42.1mg)、三乙基胺(41.5μL)之二氯甲烷(1.0mL)溶液，於室溫下加入乙醯氯(7.8μL)。於室溫攪拌7小時後，將反應液減壓濃縮。將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(甲醇：水=5：95至100：0)精製，得到標題化合物(31.8mg)。
＜實施例35-1＞
[化190]
(4-(2-甲基-3-側氧-2,3-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-7-羰基)-L-脯胺酸 對(4-(2-甲基-3-側氧-2,3-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-7-羰基)-L-脯胺酸第三丁酯(167mg)的二氯甲烷(3mL)溶液，依室溫加入三氟乙酸(1.5mL)。於室溫攪拌24小時後，將反應液減壓濃縮。將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(甲醇：水=5：95至100：0)精製，以二乙基醚洗淨，得到標題化合物(104mg)。
使用對應之起始物質及反應劑，與實施例35-1同樣地進行，得到以下實施例35-2。此構造及光譜數據如以下之表所示。
[表180]
＜實施例36-1＞
[化191]
(S)-1-(4-(2-甲基-3-側氧-2,3-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-7-羰基)吡咯啶-2-碳醯胺 對(4-(2-甲基-3-側氧-2,3-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-7-羰基)-L-脯胺酸(50.9mg)、氯化銨(12.8mg)、二異丙基乙基胺(102μL)之N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)溶液，加入1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯(50.2mg)，於室溫攪拌4.5小時。將反應混合物藉矽膠管柱層析法(甲醇：水=5：95至100：0)精製，得到標題化合物(5.7mg)。
使用對應之起始物質及反應劑，與實施例36-1同樣地進行，得到以下實施例36-2。此構造及光譜數據如以下之表所示。
[表181]
＜實施例37-1＞
[化192]
2-甲基-7-(7-(1,2,3,4-四氫吡啶-1-羧基)-2,3-二氫-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 對N-(5-羥基戊基)-4-(2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-7-碳醯胺(41.2mg)加入二氯甲烷(2.00mL)及三乙基胺(41.8μL)，並將其冰冷。於冰冷下加入三氧化硫吡啶錯合物(52.5mg)之二甲基亞碸(1.20mL)溶液，升溫至室溫後攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，將所得殘渣藉矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0至90：10)精製後，對所得殘渣加入異丙基醚(5mL)及丙酮(3mL)使其固化。濾取所得固體，得到4-(2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫--[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-N-(5-側氧基戊基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-7-碳醯胺(14.9mg)。 對所得4-(2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫--[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-N-(5-側氧基戊基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-7-碳醯胺(20.5mg)加入二氯甲烷(1.00mL)及三氟乙酸(1滴)，於加熱回流下攪拌1小時。將反應液藉矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0至90：10)精製後，對所得殘渣加入異丙基醚(5mL)及丙酮(3mL)使其固化。濾取所得固體，得到標題化合物(7.8mg)。
接著針對本發明化合物，藉由試驗例表示可證明其有用性的成績。
＜試驗例1＞ 15-PGDH酵素抑制試驗 於含有0.01%TWEEN20(Sigma)及0.01%牛γ球蛋白(bovine gamma globulin，Sigma)的50mM Tris-HCl(三羥甲基氨基甲烷-鹽酸，Tris(hydroxymethyl)aminomethane-HCl)(pH8.0)中，將試驗化合物及4nM重組人類15-PGDH (R&D systems)添加至384孔黑色平底免疫分析盤(384 Flat Bottom Black Plate，Corning，3820)並於室溫靜置12分鐘後，加入30μM PGE2 (Cayman Chemical)及1mM NAD+(Sigma)開始反應。反應開始經60分鐘後，依激發波長340nm、螢光波長440nm藉Synergy 2(BioTeck)進行測定。將取代試驗化合物及NAD+而添加了分析用緩衝液時所得的螢光信號設為100%，將添加了NAD+時所得之信號設為0%，由試驗化合物之濃度-反應曲線將顯示50%抑制的濃度設為IC50 值。尚且，表中，表記係IC50 值＜10nM：+++、10nM≦IC50 值＜100nM：++、100nM≦IC50 值：+
[表182]
[表183]
[表184]
[表185]
[表186]
[表187]
[表188]
[表189]
[表190]
[表191]
[表192]
[表193]
[表194]
[表195]
[表196]
[表197]
[表198]
由以上之表可知，本發明之化合物(1)或其藥理學所容許之鹽顯示強力之15-PGDH抑制作用。
＜試驗例2＞ 疾病模式試驗 材料及方法 動物 由Charles River Laboratories購入9週齡之雌C57BL/6J小鼠，於10週齡時使用。小鼠係於管理了溫度(標準範圍：20~26℃)、相對濕度(標準範圍：30~70%)及12小時之明暗周期(上午7:00至下午7:00的照明)的環境條件下飼育。給予小鼠自由的飼料(CE-2；CLEA Japan)及飲水。本試驗所使用之動物實驗均依照杏林製藥WATARASE創藥中心之實驗動物照護及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee)的規範實施。
慢性DSS誘發小鼠結腸炎模式 DSS[M.W. 36~50 kDa (591-18791，批編號Q6182)]係由MP Biomedicals購入。於DSS投予日(第1日)，秤量DSS粉末，使用高壓釜滅菌水調製3%DSS溶液。於各籠內之給水瓶中填充100mL之DSS溶液，每3日交換重新調製的溶液。對DSS非處理群給予不含DSS之同量高壓釜滅菌水。為了確認急性結腸炎後之恢復期，於第5日將DSS溶液交換為通常飲水，並每2日交換(第7日、第9日、第11日)。
[表199] ‧群構成表
群 DSS 投予 化合物投予量 (mg/kg/day) 動物數 (匹)
DSS非處理群 高壓釜滅菌水 溶媒(0.5%MC) 0 8-10
DSS處理對照群 3%DSS溶液 溶媒(0.5%MC) 0 8-10
化合物投予群 3%DSS溶液 化合物懸浮液 20 8-10
化合物投予 於試驗管裝入5個不鏽鋼珠(直徑3mm)，使用ShakeMaster Auto ver. 2.0(BMS-A20TP；Biomedial Science)依1100rpm處理5分鐘，將化合物均質地粉碎。接著，對經粉碎之化合物加入0.5%甲基纖維素(0.5%MC)，使用ShakeMaster依1100rpm處理5分鐘進行懸浮，製作適當濃度的化合物懸浮液。進行超音波處理5分鐘後，在使用前將此等懸浮液以4℃保存。投予量設為10mL/kg。於第5日傍晚開始投予，一日二次將化合物懸浮液或溶媒經口投予至小鼠。
疾病活動性指標(DAI)分數之測定 DAI分數係依第10日至第12日之3個參數(糞便硬度(腹瀉)、出血(糞便中之血液)及體重減少率)之分數的總和算出。 各參數之分數定義如以下。 糞便硬度：0(正常)、1(軟便)、2(腹瀉便)、3(如水般之腹瀉) 出血：0(無血液)、1(糞便外側有出血)、2(糞便內部有出血)、3(直腸出血) 體重減少率：0(＜5%)、1(5-10%)、2(10-15%)、3(＞15%) (將小鼠於個別之籠中飼養15~30分鐘並採集糞便。)
改善率之計算 藉由以下之式，算出各化合物投予群之DAI分數的改善率。 改善群=100-((化合物投予群之分數-DSS非處理群之分數之平均)/(DSS處理對照群之分數之平均-DSS非處理群之分數之平均))×100 尚且，表記係改善率30%~50%為+、＞50%為++。
試驗中所使用之4化合物，均改善率為+或++。
如由以上可理解般，可知本發明之化合物(1)或其藥理學所容許之鹽在投予至生物體內的情況，亦對疾病顯示優越的治療或預防效果。 (產業上之可利用性)
本發明之化合物係藉由強力之15-PGDH抑制作用，可用作為纖維症(肺纖維症(特發性肺纖維症等)、肝纖維症、腎纖維症、心肌纖維症、硬皮症、骨髓纖維症等)、炎症性疾病(慢性閉塞性肺病(COPD)、急性肺損傷、敗血症、氣喘及肺病之惡化、炎症性腸疾病(潰瘍性大腸炎、克隆氏症等)、消化管潰瘍(NSAIDs起因性潰瘍等)、自體發炎性疾病(貝賽特氏症等)、血管炎症候群、急性肝損傷、急性腎損傷、非酒精性脂肪肝(NASH)、異位性皮膚炎、乾癬、間質性膀胱炎、前列腺炎症候群(慢性前列腺炎/慢性骨盤痛症候群等)等)、循環器官疾病(肺高血壓症、狹心症、心肌梗塞、心臟衰竭、缺血性心臟損傷、慢性腎臟病、腎衰竭、腦中風、末梢循環障礙等)、創傷(糖尿病性潰瘍、燙傷、褥瘡、包括史帝文生－強生症候群之急性黏膜損傷性疾病的急性黏膜傷害，主要與烷化劑、DNA合成抑制劑、DNA旋轉酶抑制劑、代謝抗拮劑般之抗癌化學療法，或者細胞性或體液性免疫療法、或放射線、移植物對抗宿主疾病相關的黏膜傷害(黏膜炎或口內炎)等)、自體免疫性疾病(多發性硬化症、類風濕性關節炎等)、移植物對抗宿主疾病(GVHD)、發毛、骨質疏鬆症、耳科疾病(聽力損失、耳鳴、暈眩、平衡失調等)、眼科疾病(青光眼、乾眼症等)、糖尿病、低活動膀胱、嗜中性球減少症、幹細胞及骨髓移植或臟器移植之植入促進、神經新生及神經細胞死亡(精神神經疾病、神經損傷、神經毒性障礙、神經性疼痛、神經退化性疾病)、肌肉再生(肌萎縮症、肌肉萎縮、肌損傷)及子宮頸成熟等的治療藥或其預防藥。

Claims (11)

  1. 一種由以下A1a)、A1b)、A2a)、A2b)、A2c)、A2d)、A2e)、A3a)或A3b)所示化合物或其藥理學所容許之鹽，
    Figure 109100385-A0305-02-0429-1
     [式A1a)、A1b)、A2a)、A2b)、A2c)、A2d)、A2e)、A3a)或A3b)中，Q3為-(CH2)m-(CR5R6)n-(CH2)p-；Q4為單鍵、亞甲基、氧原子、硫原子、SO基、SO2基、亞甲基氧基、二氟亞甲基、或NR7基；X為-C(=O)-、-CH(OH)-、-S-、-SO-或-SO2-；R1及R2可為相同或相異，為氫原子、鹵原子、C1~C3烷基、C1~C3烷氧基或C3~C8環烷基；R3為氫原子、C1~C3烷基或C1~C3烷氧基；R4為氫原子、鹵原子、C1~C3烷基、C1~C3烷氧基或C3~C8環烷基；R5及R6可為相同或相異，為氫原子、鹵原子，或者為亦可分別具有選自C群之1個以上取代基的C1~C3烷基或C1~C3烷氧基；R7為氫原子或C1~C3烷基； R8及R9可為相同或相異，為氫原子、或亦可具有選自B群之1個以上取代基的C1~C6烷基；其中，R8或R9之一者為氫原子時，另一者為具有選自B群之1個以上取代基的C1~C6烷基；m、n、p分別為0、1或2，m+n+p為2~5之整數；B群包含鹵原子、羥基、腈基、羰基、側氧基(=O)、羧基、C1~C6烷基、C1~C6炔基、鹵素C1~C6烷基、羥基C1~C6烷基、C1~C6烷基羰基、C1~C6烷氧基、鹵素C1~C6烷氧基、C1~C6烷氧基羰基、C1~C6烷氧基C1~C6烷基、C1~C6烷氧基羰基C1~C6烷基、C3~C8環烷基、C3~C8環烷基羰基、C3~C8環烷氧基、亦可具有1或2個之C1~C6烷基的胺基羰基、C1~C6烷基磺醯基、亦可具有1或2個C1~C6烷基的胺基磺醯基、C1~C6烷基磺醯基胺基、及亦可具有1或2個C1~C6烷基的胺基；-CONR10R11中之NR10R11為選自由以下之B1)~B20)所構成之群的基：[化2]
    Figure 109100385-A0305-02-0431-2
     [式B1)~B20)中，R14、R15及R16為相同或相異，為氫原子或選自B1群之取代基；R14及R15亦可取代於式中之任一環上；Y為亞甲基、氧原子、硫原子或N-R17基；R17為氫原子、或亦可具有選自D群之1個以上取代基的C1~C3烷基；B1群包含鹵原子、羥基、羰基、羧基、C1~C6烷基、鹵C1~C6烷基、C1~C6烷基羰基、C1~C6烷氧基、鹵C1~C6烷氧基、C1~C6烷氧基羰基、C1~C6烷基磺醯基胺基、亦可具有1個或2個之C1~C6烷基的胺基羰基、亦可具有1或2個之C1~C6烷基的胺基、及3~8員雜環烷基；D群包含鹵原子、羥基、羧基、C1~C6烷基羰基、C1~C6烷氧基、C1~C6烷氧基羰基、亦可具有1或2個C1~C6烷基的胺基羰基、C1~C6烷基磺醯基、亦可具有1或2個C1~C6烷基的胺基磺醯基、C1~C6烷基磺醯基胺基、 亦可具有1或2個C1~C6烷基的胺基、及3~8員雜環烷基；q、r分別為0、1、2或3；]或-CHR12R13為以下C1)所示基：
    Figure 109100385-A0305-02-0432-3
     [式C1)中，R14、R15及R16為相同或相異，為氫原子或選自B1群之取代基；r為0、1、2或3]；G1為選自由以下G1a)、G1b)、G1c)、G1d)、G1e)、G1f)、G1g)、G1h)、G1i)、G1j)、G1k)、G1l)、G1m)、G1n)、G1o)、G1p)、G1q)、G1r)、G1s)、G1t)、G1u)、G1v)、G1w)、G1x)、G1y)、G1z)、G1A)、G1B)、G1C)、G1D)、G1E)、G1F)、G1G)、G1H)、G1I)、G1J)、G1K)、G1L)、G1M)、G1N)、G1O)、G1P)、G1Q)、G1R)、G1S)及G1T)所構成之群的基：[化4]
    Figure 109100385-A0305-02-0433-4
     [式G1a)、G1b)、G1c)、G1d)、G1e)、G1f)、G1g)、G1h)、G1i)、G1j)、G1k)、G1l)、G1m)、G1n)、G1o)、G1p)、G1q)、G1r)、G1s)、G1t)、G1u)、G1v)、G1w)、G1x)、G1y)、G1z)、G1A)、G1B)、G1C)、G1D)、G1E)、G1F)、G1G)、G1H)、G1I)、G1J)、G1K)、G1L)、G1M)、G1N)、G1O)、G1P)、G1Q)、G1R)、G1S)及G1T)中，R18為氫原子或C1~C3烷基；R19為氫原子、含有氧原子之3~8員雜環烷基，或者為亦可分別具有選自C群之1個以上取代基的C3~C8環烷基、羥基C1~C6烷基、苯基、苯基C1~C3烷基、6員芳香族雜環基、6員芳香族雜環C1~C3烷基、C1~C3烷基、鹵C1~C3烷基或C1~C3烷氧基C1~C3烷基；R20為氫原子、鹵原子、羥基、腈基、羧基、甲醯基，或者為亦可分別具有選自A3群之1個以上取代基的C1~C6烷基、C1~C6烷基羰基、C1~C6烷氧基、C1~C6烷氧基羰基、C1~C6烷基磺醯基胺基、C1~C6烷基磺醯基、C3~C8環烷基、3~8員雜環烷基羰基、3~8員雜環烷基胺基、或3~8員雜環烷基胺基羰基，或者為亦可具有1或2個之可具有選自B1群之1個以上取代基的C1~C6烷基的胺基羰基，或者為亦可分別具有選自B1群之1個以上取代基的5員芳香族雜環基、或6員芳香族雜環基；R21為氫原子、鹵原子、羥基、腈基、羧基、甲醯基，或者為亦可分別具有選自B1群之1個以上取代基的C1~C6烷基、C1~C6烷基羰基、C1~C6烷氧基、C1~C6烷氧基羰基、C1~C6烷基磺醯基胺基、C1~C6烷基磺醯基、C3~C8環烷基、3~8員雜環烷基羰基、3~8員雜環烷基胺基、或3~8員雜環烷基胺基羰基，或者為亦可分別於胺基具有1或2個之可具有選自A3 群之1個以上取代基的C1~C6烷基的胺基或胺基羰基，或者為亦可分別具有選自B1群之1個以上取代基的5員芳香族雜環基、或6員芳香族雜環基；R20及R21亦可取代於式中之任一環上；R22及R23為相同或相異，為氫原子、鹵原子或C1~C3烷基；R24為氫原子、或選自B1群之取代基；C群包含鹵原子、羥基、腈基、羧基、C1~C6烷基羰基、C1~C6烷氧基、C1~C6烷氧基羰基、亦可具有1或2個C1~C6烷基的胺基羰基、亦可具有1或2個C1~C6烷基的胺基、及3~8員雜環烷基；A3群包含鹵原子、羥基、腈基、羧基、甲醯基、C1~C6烷基、C1~C6烷基羰基、C1~C6烷氧基、C1~C6烷氧基羰基及C1~C6烷基磺醯基胺基]。
  2. 如請求項1之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中，上述化合物為選自由以下A1aa)、A1ba)、A2aa)、A2ba)、A2ca)、A2da)、A2ea)、A3aa)及A3ba)所構成之群之式所示的化合物：
    Figure 109100385-A0305-02-0435-5
     [式A1aa)、A1ba)、A2aa)、A2ba)、A2ca)、A2da)、A2ea)、A3aa)及A3ba)中，Q3為-(CH2)m-(CR5R6)n-(CH2)p-；Q5為亞甲基、氧原子、硫原子或NR7基；Q6為單鍵、亞甲基、氧原子、硫原子、SO基、SO2基、亞甲基氧基或NR7基；R8及R9可為相同或相異，為氫原子、或亦可具有選自D1群之1個以上取代基的C1~C6烷基；其中，R8或R9之一者為氫原子時，另一者為具有選自D1群之1個以上取代基的C1~C6烷基；R5及R6可為相同或相異，為氫原子、鹵原子，或者為亦可分別具有選自D1群之1個以上取代基的C1~C3烷基或C1~C3烷氧基；R14及R15可為相同或相異，為氫原子、鹵原子、羥基、羰基、羧基、C1~C6烷基、鹵C1~C6烷基、C1~C6烷基羰基、C1~C6烷氧基、鹵C1~C6烷氧基、C1~C6烷氧基羰基、C1~C6烷基磺醯基胺基、亦可具有1或2個C1~C6烷基的胺基羰基、亦可具有1或2個C1~C6烷基的胺基、或3~8員雜環烷基；m、n、p分別為0、1或2，m+n+p為2~5之整數；r為0、1、2或3；D1群包含鹵原子、羥基、羧基、C1~C6烷基羰基、C1~C6烷氧基及C1~C6烷氧基羰基]。
  3. 如請求項2之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中，G1為選自由以下G1aa)、G1ba)、G1ca)、G1fa)、G1ga)、G1ha)、G1ia)、 G1la)、G1oa)、G1pa)、G1qa)、G1va)、G1wa)、G1xa)、G1ya)及G1Aa)所構成之群的基：
    Figure 109100385-A0305-02-0437-6
     [式G1aa)、G1ba)、G1ca)、G1fa)、G1ga)、G1ha)、G1ia)、G1la)、G1oa)、G1pa)、G1qa)、G1va)、G1wa)、G1xa)、G1ya)及G1Aa)中，R19為氫原子、含有氧原子之3~8員雜環烷基，或者為亦可分別具有選自C群之1個以上取代基的C3~C8環烷基、羥基C1~C6烷基、苯基、苯基C1~C3烷基、6員芳香族雜環基、6員芳香族雜環C1~C3烷基、C1~C3烷基、鹵C1~C3烷基或C1~C3烷氧基C1~C3烷基；R20為氫原子、鹵原子、羥基、腈基、羧基、甲醯基，或者為亦可分別具有選自A3群之1個以上取代基的C1~C6烷基、C1~C6烷基羰基、C1~C6烷氧基、C1~C6烷氧基羰基、C1~C6烷基磺醯基胺基、C1~C6烷基磺醯基、C3~C8環烷基、3~8員雜環烷基羰基、3~8員雜環烷基胺基、或3~8員雜環烷基胺基羰基，或者為亦可具有1或2個之可具有選自B1群之1個以上取代基的C1~C6烷基的胺基羰基，或者為亦可分別具有選自B1群之1個以上取代基的5員芳香族雜環基、或6員芳香族雜環基； R21為氫原子、鹵原子、羥基、腈基、羧基、甲醯基，或者為亦可分別具有選自B1群之1個以上取代基的C1~C6烷基、C1~C6烷基羰基、C1~C6烷氧基、C1~C6烷氧基羰基、C1~C6烷基磺醯基胺基、C1~C6烷基磺醯基、C3~C8環烷基、3~8員雜環烷基羰基、3~8員雜環烷基胺基、或3~8員雜環烷基胺基羰基，或者為亦可分別於胺基具有1或2個之可具有選自A3群之1個以上取代基的C1~C6烷基的胺基或胺基羰基，或者為亦可分別具有選自B1群之1個以上取代基的5員芳香族雜環基、或6員芳香族雜環基；R22為氫原子、鹵原子或C1~C3烷基]。
  4. 如請求項3之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中，-CONR10R11中之NR10R11為選自由以下之B1a)、B2a)、B4a)、B5a)、B7a)、B8a)、B9a)、B10a)、B11a)、B13a)及B16a)所構成之群的基；
    Figure 109100385-A0305-02-0438-7
     [式B1a)、B2a)、B4a)、B5a)、B7a)、B8a)、B9a)、B10a)、B11a)、B13a)及B16a)中，R14及R15可為相同或相異，為氫原子、鹵原子、羥基、腈基、羧基、C1~C6烷基、C1~C6烷基羰基、C1~C6烷氧基、C1~C6烷氧基羰基、或鹵C1~C6烷基；R14及R15亦可取代於式中之任一環上； q、r分別為0、1、2或3；]-CHR12R13為以下C1a)所示基：
    Figure 109100385-A0305-02-0439-8
     [式C1a)中，R14及R15可為相同或相異，為氫原子、鹵原子、羥基、腈基、羧基、C1~C6烷基、C1~C6烷基羰基、C1~C6烷氧基、C1~C6烷氧基羰基或鹵C1~C6烷基；R14及R15亦可取代於式中之任一環上；r為0、1、2或3]。
  5. 如請求項4之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中，上述化合物為選自由以下A2aa)、A2ba)及A3ba)所構成之群之式所示的化合物：
    Figure 109100385-A0305-02-0439-9
     [式A2aa)、A2ba)及A3ba)中，Q6為單鍵、亞甲基、氧原子、亞甲基氧基或NR7基；Q3為-(CH2)m-(CR5R6)n-(CH2)p-；R5及R6可為相同或相異，為氫原子、鹵原子、C1~C3烷基、C1~C3烷氧基或鹵C1~C3烷基； m、n、p分別為0、1或2，m+n+p為2~5之整數]。
  6. 如請求項5之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中，上述化合物為選自由以下A2aaa)、A2baa)、A2caa)及A2daa)所構成之群之式所示的化合物：
    Figure 109100385-A0305-02-0440-10
     [式A2aaa)及A2baa)中，G1為選自由以下G1aa)、G1fa)、G1ga)、G1ia)、G1pa)、G1qa)及G1ya)所構成之群之基：
    Figure 109100385-A0305-02-0440-11
     Q3為-(CH2)m-(CR5R6)n-(CH2)p-；Q6為單鍵、亞甲基、氧原子或NR7基；R1及R2可為相同或相異，為氫原子、鹵原子、或C1~C3烷基；R3為氫原子或C1~C3烷基；R4為氫原子、鹵原子、或C1~C3烷基；R14及R15可為相同或相異，為氫原子、氟原子、氯原子、C1~C3烷基或 鹵C1~C6烷基；R5及R6可為相同或相異，為氫原子、鹵原子、或C1~C3烷基；R19為氫原子、C1~C3烷基、C3~C8環烷基、羥基C1~C6烷基、鹵C1~C3烷基、C1~C3烷氧基C1~C3烷基、C1~C6烷氧基羰基C1~C3烷基、或3~8員雜環烷基C1~C3烷基；R20為氫原子、鹵原子、腈基、羧基、甲醯基、羥基C1~C6烷基、C1~C6烷氧基羰基、或亦可具有1或2個C1~C6烷基的胺基羰基；R21為氫原子或鹵原子；R22為氫原子或C1~C3烷基；m、n、p分別為0、1或2，m+n+p為2~5之整數]。
  7. 如請求項1之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中，上述化合物為具有選自以下所示構造的化合物：
    Figure 109100385-A0305-02-0442-12
    Figure 109100385-A0305-02-0443-13
    Figure 109100385-A0305-02-0444-14
    Figure 109100385-A0305-02-0445-15
    Figure 109100385-A0305-02-0446-16
    Figure 109100385-A0305-02-0447-17
    Figure 109100385-A0305-02-0448-18
    Figure 109100385-A0305-02-0449-19
    Figure 109100385-A0305-02-0450-20
    Figure 109100385-A0305-02-0451-21
    Figure 109100385-A0305-02-0452-22
    Figure 109100385-A0305-02-0453-23
    Figure 109100385-A0305-02-0454-24
    Figure 109100385-A0305-02-0455-25
    Figure 109100385-A0305-02-0456-26
    Figure 109100385-A0305-02-0457-27
    Figure 109100385-A0305-02-0458-28
    Figure 109100385-A0305-02-0459-29
  8. 一種醫藥，係含有請求項1至7中任一項之化合物或其藥理學所容許之鹽作為有效成分。
  9. 一種15-PGDH抑制劑，係含有請求項1至7中任一項之化合物或其藥理學所容許之鹽作為有效成分。
  10. 一種請求項1至7中任一項之化合物或其藥理學所容許之鹽的用途，係用於製造用於治療下述者之醫藥：纖維症、炎症性疾病、循環器官疾病、創傷、自體免疫性疾病、移植物對抗宿主疾病(GVHD)、發毛、骨質疏鬆症、耳科疾病、眼科疾病、嗜中性球減少症、糖尿病、低活動膀胱、幹細胞及骨髓移植或臟器移植之植入促進、神經新生及神經細胞死亡、肌肉再生、及子宮頸成熟中之一種或二種以上。
  11. 一種醫藥組成物，係含有請求項1至7中任一項之化合物或其藥理學所容許之鹽、及藥學上所容許之載體者，其係使用於下述者之治療：纖維症、炎症性疾病、循環器官疾病、創傷、自體免疫性疾病、移植物對抗宿主疾病(GVHD)、發毛、骨質疏鬆症、耳科疾病、眼科疾病、嗜中性球減少症、糖尿病、低活動膀胱、幹細胞及骨髓移植或臟器移植之植入促進、神經新生及神經細胞死亡、肌肉再生、及子宮頸成熟中之一種或二種以上。
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