CN113226310B - 15-pgdh抑制剂 - Google Patents

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Abstract

问题：为提供具有15‑PGDH抑制效果的化合物。方案：由通式(1)代表的化合物或其药理学可接受的盐。

Description

15-PGDH抑制剂
技术领域
本发明涉及可用作药物的具有15-PGDH抑制活性的衍生物、其药理学可接受的盐、含有其的药物组合物及其医疗用途。
背景技术
15-羟基前列腺素脱氢酶(15-PGDH)是一种酶，它对活性前列腺素(PGD2，PGE1，PGE2，PGF2α，PGI2等)、羟基二十碳四烯酸(HETE)和炎症消退脂质介质(RvD1，RvD2，RvE1，MaR1，LXA4等)(下文通称为15-PGDH底物)的失活(例如，通过催化PGE2的15位羟基的氧化反应转化为15-酮-PGE2)具有重要作用。已被15-PGDH氧化的15-PGDH底物的15-氧代衍生物通常具有比15-羟基分子低的生物活性。人类酶由HPGD基因编码，并且由具有29kDa亚基的同型二聚体组成。该酶属于短链脱氢酶/还原酶(SDR)的进化保守超家族。迄今，已经鉴定了两种类型的15-PGDH(SDR36C1)，即NAD+-依赖性I型15-PGDH和II型NADP-依赖性15-PGDH(CBR1，SDR21C1)。CBR1对底物的亲和力低，因此据建议体内活性主要归因于I型15-PGDH(参见非专利文献1)。
这些前列腺素(PGD2、PGE1、PGE2、PGF2α、PGI2等)、HETE和炎症消退脂质介质(RvD1、RvD2、RvE1、MaR1、LXA4等)中的每一种通过存在于靶细胞上的特异性受体显示其功能。对应于15-PGDH底物的受体在活体中广泛差异性分布，并且受体类型的多样性、信号传递的多样性和表达分布的多样性表现为活体中作用的多样性。
例如，PGE1作用于血管和血小板，基于血管舒张作用和血小板聚集抑制作用而表现出血流增加效果，因此已知是治疗慢性动脉闭塞(血栓闭塞性脉管炎(TAO)或闭塞性动脉硬化(ASO))、皮肤溃疡等的有用药物。PGF2α具有子宫收缩作用和降眼压作用(例如，参见非专利文献2)，其衍生物用作青光眼的治疗剂。已知PGD2通过增强肺血管的屏障功能来抑制炎症(参见，例如，非专利文献3)。此外，PGE2具有血管扩张作用，还具有多种功能，包括涉及血压、疼痛、骨形成和细胞生长、干细胞分化、以及抗纤维化和抗炎作用(参见，例如，非专利文献2、4和5)。已知PGI2对血小板活化具有抑制作用，对血管平滑肌具有松弛作用，其衍生物用作慢性动脉闭塞和原发性肺动脉高压的治疗剂。
此外，还有一种胃溃疡增加PGE2和PGI2的治疗剂(参见，例如，非专利文献6)。
炎症消退脂质介质(RvD1、RvD2、RvE1、MaR1、LXA4等)抑制嗜中性粒细胞的迁移/活化，并加速嗜中性粒细胞的凋亡。此外，它们对于通过增加巨噬细胞的吞噬活性来有效去除残留在炎症部位的凋亡嗜中性粒细胞/组织碎片是重要的。这些功能促进炎症并维持生物体内平衡(参见，例如，非专利文献7)。
据报道，这些炎症消退脂质介质在各种类型的病理模型(例如小鼠肺部炎症模型(参见非专利文献8)、结肠炎模型(参见非专利文献9)和肝损伤模型(参见非专利文献10))中显示药用功效。
因为15-PGDH是15-PGDH的底物失活中重要的一种酶，其牵扯活体中如此许多的效果，为预防或治疗与15-PGDH和/或15-PGDH底物相关的疾病，和/或当受试者中增加15-PGDH的底物水平是优选的时候，可以使用15-PGDH抑制剂。
如上所述，15-PGDH的一些底物具有抗纤维化作用、抗炎作用、血流改善作用、生长加速作用、干细胞增加作用、平滑肌收缩/松弛作用、免疫抑制作用和骨代谢作用。因此，15-PGDH抑制剂可有效治疗或预防纤维化(如肺纤维化(特发性肺纤维化等)，肝纤维化，肾纤维化，心肌纤维化，硬皮病和骨髓纤维化)，炎性疾病(如慢性阻塞性肺病(COPD)，急性肺损伤，脓毒症，哮喘和肺病的恶化，炎症性肠病(如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)，消化性溃疡(如NSAID诱导的溃疡)，自身炎性疾病(如贝切特氏病)，血管炎综合征，急性肝损伤，急性肾损伤，非酒精性脂肪肝(NASH)，特应性皮炎，牛皮癣，间质性膀胱炎，前列腺炎综合征(如慢性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征))，心血管疾病(如肺动脉高压，心绞痛，心肌梗死，心力衰竭，缺血性心脏病，慢性肾病，肾衰竭，脑卒中和周围循环紊乱)，创伤(如糖尿病性溃疡，烧伤，压迫性溃疡，急性粘膜损伤，包括斯-约二氏综合征，粘膜损伤(如粘膜炎或口腔炎)与抗癌化疗剂有关的，主要地如烷化剂，DNA合成抑制剂，DNA回旋酶抑制剂或抗代谢物，细胞或体液免疫疗法或放射线，或移植物抗宿主疾病)，自身免疫性疾病(如多发性硬化或类风湿性关节炎)，移植物抗宿主疾病(GVHD)，毛发生长(hair growth)，骨质疏松症，耳病(如听力损失，耳鸣，眩晕和平衡失调)，眼病(如青光眼和干眼)，糖尿病，膀胱活动低下症(underactive bladder)，中性白细胞减少，在干细胞或骨髓移植或器官移植中的植入物促进，神经发生和神经细胞死亡(如精神神经疾病，神经病，神经毒性疾病，神经性疼痛和神经变性疾病)，肌肉再生(如肌肉萎缩，肌营养不良和肌肉损伤)，和宫颈成熟。
目前，作为具有15-PGDH抑制作用的化合物，专利文献1公开了由式(I)表示的化合物，其在双键上具有氨基和烷基取代的硫原子：
[式1]
此外，公开了具有带取代基的羰基甲基的四唑衍生物(专利文献2)和噻唑烷-2,4-二酮衍生物(专利文献3)，并且专利文献4公开了喹唑啉衍生物、吡咯衍生物、噁唑烷衍生物、噻唑烷衍生物等。
然而，这些化合物具有与本发明化合物不同的基本化学结构式。不用说，这些化合物不包括在本申请的所附权利要求中。
[文献列表]
[非专利文献]
[非专利文献 1] TTai HH et al., Prostaglandins Other Lipid Mediat.,2002, vol. 68-69, pp. 483-493
[非专利文献 2] Takeshi Shimizu, et al., The Oto-rhino-andlaryngological clinic, 2007, vol. 100, No. 3, pp. 157-166
[非专利文献 3] Takahisa Murata et al., PNAS, 2013, vol. 110, No. 13,pp. 5205-5210
[非专利文献 4] Trista E. North et al., Nature, 2007, vol. 447, No.7147, 1007-1011
[非专利文献 5] Paul D. Bozyk et al., Am J Respir Cell Mol Biol 2011,vol 45, 445-452
[非专利文献 6] M. Kinoshita et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995,vol. 275, No. 1, pp. 494-501
[非专利文献 7] Makoto Arita et al., The Journal of Japan RhinologicSociety, 2012, vol. 51, No. 1, pp. 60-62
[非专利文献 8] Zenglin Liao et al., Respiratory Research 2012, vol.13, pp. 110-121
[非专利文献 9] Allisson Freire Bento et al., J Immunol. 2011, vol.187, 1957-1969
[非专利文献 10] Xiahong Chen et al., Immunopharmacol. Immunotoxicol.2016, vol. 38, No. 2, 61-67
[专利文献]
[专利文献 1] 国际公开 No. WO2013/158649
[专利文献 2] 国际公开 No. WO2003/090699
[专利文献 3] 日本专利公开No. 2007-99775
[专利文献 4] 日本专利公开No. 2014-55193。
发明内容
技术问题
作为对抗上面描述的各种医学病症的预防和治疗剂，可以是具有优异的15-PGDH抑制作用的足够满意的药物的化合物迄今为止尚未被发现。
本发明的目的是提供具有15-PGDH抑制作用的化合物。
要解决的技术问题
作为进行认真研究的结果，本发明人已经发现由以下通式(1)表示的化合物(以下有时称为化合物(1))具有优异的15-PGDH抑制作用，并且因此完成了本发明。
具体地，本发明提供以下方面：
[1]由以下通式(1)表示的化合物，或其药理学可接受的盐：
[式2]
其中Q1是-C(R1)=C(R2)-，-C(R3)=N-，-N=C(R3)-或硫原子；
Q2是C(R4)或氮原子；
Q3是-(CH2)m-(CR5R6)n-(CH2)p-；
Q4是单键，亚甲基基团，氧原子，硫原子，SO基团，SO2基团，亚甲基氧基基团，二氟亚甲基基团，或NR7基团；
G1是苯基基团，5元芳族杂环基团，6元芳族杂环基团，具有8至10个环原子的稠合的杂环基团(排除6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶环)，C3-C8环烷基基团或3至8元杂环烷基基团，各个任选具有一个或多个选自组A的取代基；
G2是-C(=O)-NR8R9，-C(=O)-NR10R11，-C(=O)-CHR12R13，-CH(OH)-CHR12R13，-S-CHR12R13，-S(=O)-CHR12R13或-SO2-CHR12R13；
R1和R2是相同或不同的，并且是氢原子，卤素原子，或C1-C6烷基基团，C1-C6烷氧基基团或C3-C8环烷基基团，各个任选具有一个或多个选自C组的取代基；
R3是氢原子，或C1-C6烷基基团，C1-C6烷氧基基团或C3-C8环烷基基团，各个任选具有一个或多个选自C组的取代基；
R4是氢原子，卤素原子，或C1-C6烷基基团，C1-C6烷氧基基团或C3-C8环烷基基团，各个任选具有一个或多个选自C组的取代基；
R5和R6是相同或不同的，并且是氢原子，卤素原子，或C1-C6烷基基团，C1-C6烷氧基基团或C3-C8环烷基基团，各个任选具有一个或多个选自C组的取代基；
R7是氢原子，或C1-C6烷基基团，C3-C8环烷基基团，C1-C6烷基羰基基团，苯基基团，5元芳族杂环基团或6元芳族杂环基团，各个任选具有一个或多个选自C组的取代基；
R8和R9是相同或不同的，并且是氢原子，或C1-C6烷基基团或C3-C8环烷基基团，各个任选具有一个或多个选自B组的取代基；
当R8和R9中的一个是氢原子时，另一个是C1-C6烷基基团，其具有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子，羟基基团，羧基基团，C1-C6烷基羰基基团，C1-C6烷氧基基团和C1-C6烷氧羰基基团；
R10和R11，与它们所连接到的氮原子一起，是具有3至11个环原子的含氮的杂环烷基基团任选具有一个或多个选自B组的取代基；
R12和R13是相同或不同的，并且是C1-C6烷基基团，C3-C8环烷基基团或3至8元杂环烷基基团，各个任选具有一个或多个选自B组的取代基；或
R12和R13，与它们所连接到的碳原子一起，是C3-C8环烷基基团，任选具有一个或多个选自B组的取代基；
A组由以下构成：卤素原子，羟基基团，羰基(carbonyl)基团，腈基团，羧基基团，甲酰基(formyl)基团，氧代基团(=O)；和C1-C6烷基基团，C1-C6烷基羰基基团，C1-C6烷氧基基团，C1-C6烷氧羰基基团，C1-C6烷基磺酰基基团，C1-C6烷基磺酰基氨基基团，C3-C8环烷基基团，C3-C8环烷基羰基基团，C3-C8环烷氧基基团，C3-C8环烷基磺酰基基团，C3-C8环烷基磺酰基氨基基团，3至8元包含氧原子的杂环烷基基团，3至8元杂环烷基羰基基团，3至8元杂环烷基氨基基团和3至8元杂环烷基氨基羰基基团，各个任选具有一个或多个选自A1组的取代基；氨基基团，氨基羰基基团和氨基磺酰基基团，各个在氨基基团中任选具有一或二个任选具有一个或多个选自A1组的取代基的C1-C6烷基基团；和苯基基团，5元芳族杂环基团和6元芳族杂环基团，各个任选具有一个或多个选自B组的取代基；
A1组由以下构成：卤素原子，羟基基团，羰基(carbonyl)基团，腈基团，羧基基团，甲酰基(formyl)基团，氧代基团(=O)；和C1-C6烷基基团，C1-C6烷基羰基基团，C1-C6烷氧基基团，C1-C6烷氧羰基基团，C1-C6烷基磺酰基基团，C1-C6烷基磺酰基氨基基团，C3-C8环烷基基团，3至8元杂环烷基基团，3至8元杂环烷基羰基基团，3至8元杂环烷基氨基基团和3至8元杂环烷基氨基羰基基团，各个任选具有一个或多个选自A2组的取代基；氨基羰基基团和氨基基团，各个任选具有一或二个任选具有一个或多个选自A2组的取代基的C1-C6烷基基团；和苯基基团，5元芳族杂环基团和6元芳族杂环基团，各个任选具有一个或多个选自B组的取代基；
A2组由以下构成：卤素原子，羟基基团，腈基团，羧基基团，甲酰基基团，氧代基团(=O)，C1-C6烷基基团，C1-C6烷基羰基基团，C1-C6烷氧基基团，C1-C6烷氧羰基基团，C1-C6烷基磺酰基氨基基团，5元芳族杂环基团，6元芳族杂环基团，和3至8元杂环烷基基团；
B组由以下构成：卤素原子，羟基基团，腈基团，羰基基团，氧代基团(=O)，羧基基团，C1-C6烷基基团，C1-C6炔基基团，卤代C1-C6烷基基团，羟基C1-C6烷基基团，C1-C6烷基羰基基团，C1-C6烷氧基基团，卤代C1-C6烷氧基基团，C1-C6烷氧羰基基团，C1-C6烷氧基C1-C6烷基基团，C1-C6烷氧羰基C1-C6烷基基团，C3-C8环烷基基团，C3-C8环烷基羰基基团，C3-C8环烷氧基基团，任选具有一或二个C1-C6烷基基团的氨基羰基基团，C1-C6烷基磺酰基基团，任选具有一或二个C1-C6烷基基团的氨基磺酰基基团，C1-C6烷基磺酰基氨基基团和任选具有一或二个C1-C6烷基基团的氨基基团；
C组由以下构成：卤素原子，羟基基团，腈基团，羧基基团，C1-C6烷基羰基基团，C1-C6烷氧基基团，C1-C6烷氧羰基基团，任选具有一或二个C1-C6烷基基团的氨基羰基基团，任选具有一或二个C1-C6烷基基团的氨基基团，和3至8元杂环烷基基团；和
m、n、和p中的每一个是0、1或2，和m+n+p是2至5的整数。
[2]根据[1]的化合物，或其药理学可接受的盐，
其中由通式(1)表示的化合物是由选自以下A1)，A2)和A3)的式子表示的化合物：
[式3]
其中Q1是-C(R1)=C(R2)-，-C(R3)=N-，-N=C(R3)-或硫原子；
Q2是C(R4)或氮原子；
Q3是-(CH2)m-(CR5R6)n-(CH2)p-；
Q4是单键，亚甲基基团，氧原子，硫原子，SO基团，SO2基团，亚甲基氧基基团，二氟亚甲基基团，或NR7基团；
X是-C(=O)-，-CH(OH)-，-S-，-SO-或-SO2-；
G1是苯基基团，6元芳族杂环基团或具有8至10个环原子的稠合的杂环基团(排除6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶环)，各个任选具有一个或多个选自组A的取代基；
R1和R2是相同或不同的，并且是氢原子，卤素原子，或C1-C3烷基基团，C1-C3烷氧基基团或C3-C8环烷基基团，各个任选具有一个或多个选自C组的取代基；
R3是氢原子，或C1-C3烷基基团或C1-C3烷氧基基团，各个任选具有一个或多个选自C组的取代基；
R4是氢原子，卤素原子，或C1-C3烷基基团，C1-C3烷氧基基团或C3-C8环烷基基团，各个任选具有一个或多个选自C组的取代基；
R5和R6是相同或不同的，并且是氢原子，卤素原子，或C1-C3烷基基团或C1-C3烷氧基基团，各个任选具有一个或多个选自C组的取代基；
R7是氢原子，或任选具有一个或多个选自C组的取代基的C1-C3烷基基团；
R8和R9是相同或不同的，并且是氢原子，或任选具有一个或多个选自B组的取代基的C1-C6烷基基团；
当R8和R9中的一个是氢原子时，另一个是具有一个或多个选自B组的取代基的C1-C6烷基基团；
R10和R11，与它们所连接到的氮原子一起，是具有3至11个环原子的含氮的杂环烷基基团任选具有一个或多个选自B组的取代基；
含氮的杂环烷基基团是单环的，稠合二环的，或任选包括桥环或螺环的二环的；
含氮的杂环烷基基团进一步任选具有1至3个选自氮原子，氧原子和硫原子的杂原子；
R12和R13，与它们所连接到的碳原子一起，是C3-C8环烷基基团，任选具有一个或多个选自B组的取代基；
m、n和p中的每一个是0、1或2，和m+n+p是2至5的整数。
[3]根据[2]的化合物，或其药理学可接受的盐，
其中由通式(1)表示的化合物是由选自以下A1a)，A1b)，A2a)，A2b)，A2c)，A2d)，A2e)，A3a)和A3b)的式子表示的化合物：
[式4]
其中R1和R2是相同或不同的，并且是氢原子，卤素原子，C1-C3烷基基团，C1-C3烷氧基基团或C3-C8环烷基基团；
R3是氢原子，C1-C3烷基基团或C1-C3烷氧基基团；
R4是氢原子，卤素原子，C1-C3烷基基团，C1-C3烷氧基基团或C3-C8环烷基基团；和
R7是氢原子或C1-C3烷基基团。
[4]根据[3]的化合物，或其药理学可接受的盐，
其中通式(1)中的G2的CONR10R11中的NR10R11是选自以下B1)至B20)的基团：
[式5]
其中R14，R15和R16是相同或不同的，并且是氢原子或选自B1组的取代基；
任选地在式中的任何环中进行R14和R15取代；
Y是亚甲基基团，氧原子，硫原子或N-R17基团；
R17是氢原子或任选具有一个或多个选自D组的取代基的C1-C3烷基基团；
B1组由以下组成：卤素原子，羟基基团，羰基基团，羧基基团，C1-C6烷基基团，卤代C1-C6烷基基团，C1-C6烷基羰基基团，C1-C6烷氧基基团，卤代C1-C6烷氧基基团，C1-C6烷氧羰基基团，C1-C6烷基磺酰基氨基基团，任选具有一或二个C1-C6烷基基团的氨基羰基基团，任选具有一或二个C1-C6烷基基团的氨基基团，和3至8元杂环烷基基团；
D组由以下构成：卤素原子，羟基基团，羧基基团，C1-C6烷基羰基基团，C1-C6烷氧基基团，C1-C6烷氧羰基基团，任选具有一或二个C1-C6烷基基团的氨基羰基基团，C1-C6烷基磺酰基基团，任选具有一或二个C1-C6烷基基团的氨基磺酰基基团，C1-C6烷基磺酰基氨基基团，任选具有一或二个C1-C6烷基基团的氨基基团，和3至8元杂环烷基基团；和
q和r中的每一个是0，1，2或3，或
G2的-CHR12R13是由以下C1)表示的基团：
[式6]
其中R14和R15是相同或不同的，并且是氢原子或选自B1组的取代基；
任选地在式中的任何环中进行R14和R15取代；和
r是0，1，2或3。
[5]根据[4]的化合物，或其药理学可接受的盐，
其中通式(1)中的G1是选自以下的G1a)，G1b)，G1c)，G1d)，G1e)，G1f)，G1g)，G1h)，G1i)，G1j)，G1k)，G1l)，G1m)，G1n)，G1o)，G1p)，G1q)，G1r)，G1s)，G1t)，G1u)，G1v)，G1w)，G1x)，G1y)，G1z)，G1A)，G1B)，G1C)，G1D)，G1E)，G1F)，G1G)，G1H)，G1I)，G1J)，G1K)，G1L)，G1M)，G1N)，G1O)，G1P)，G1Q)，G1R)，G1S)和G1T)的基团：
[式7]
其中R18是氢原子或C1-C3烷基基团；
R19是氢原子，3至8元包含氧原子的杂环烷基基团，或C3-C8环烷基基团，羟基C1-C6烷基基团，苯基基团，苯基C1-C3烷基基团，6元芳族杂环基团，6元芳族杂环C1-C3烷基基团，C1-C3烷基基团，卤代C1-C3烷基基团或C1-C3烷氧基C1-C3烷基基团，各个任选具有一个或多个选自C组的取代基；
R20是氢原子，卤素原子，羟基基团，腈基团，羧基基团，甲酰基基团；或C1-C6烷基基团，C1-C6烷基羰基基团，C1-C6烷氧基基团，C1-C6烷氧羰基基团，C1-C6烷基磺酰基氨基基团，C1-C6烷基磺酰基基团，C3-C8环烷基基团，3至8元杂环烷基羰基基团，3至8元杂环烷基氨基基团或3至8元杂环烷基氨基羰基基团，各个任选具有一个或多个选自A3组的取代基；任选具有一或二个C1-C6烷基基团的氨基羰基基团，任选具有一个或多个选自B1组的取代基；或5元芳族杂环基团或6元芳族杂环基团，各个任选具有一个或多个选自B1组的取代基；
R21是氢原子，卤素原子，羟基基团，腈基团，羧基基团，甲酰基基团；或C1-C6烷基基团，C1-C6烷基羰基基团，C1-C6烷氧基基团，C1-C6烷氧羰基基团，C1-C6烷基磺酰基氨基基团，C1-C6烷基磺酰基基团，C3-C8环烷基基团，3至8元杂环烷基羰基基团，3至8元杂环烷基氨基基团或3至8元杂环烷基氨基羰基基团，各个任选具有一个或多个选自B1组的取代基；氨基基团或氨基羰基基团，各个在氨基基团中任选具有一或二个任选具有一个或多个选自A3组的取代基的C1-C6烷基基团；或5元芳族杂环基团或6元芳族杂环基团，各个任选具有一个或多个选自B1组的取代基；
任选地在式中的任何环中进行R20和R21取代；
R22和R23是相同或不同的，并且是氢原子，卤素原子或C1-C3烷基基团；
R24是氢原子或选自B1组的取代基；和
A3组由以下组成卤素原子，羟基基团，腈基团，羧基基团，甲酰基基团，C1-C6烷基基团，C1-C6烷基羰基基团，C1-C6烷氧基基团，C1-C6烷氧羰基基团和C1-C6烷基磺酰基氨基基团。
[6]根据[5]的化合物，或其药理学可接受的盐，
其中由通式(1)表示的化合物是由选自以下A1aa)，A1ba)，A2aa)，A2ba)，A2ca)，A2da)，A2ea)，A3aa)和A3ba)的式子表示的化合物：
[式8]
其中Q3是-(CH2)m-(CR5R6)n-(CH2)p-；
Q5是亚甲基基团，氧原子，硫原子或NR7基团；
Q6是单键，亚甲基基团，氧原子，硫原子，SO基团，SO2基团，亚甲基氧基基团或NR7基团；
R8和R9是相同或不同的，并且是氢原子或C1-C6烷基基团，任选具有一个或多个选自D1组的取代基；
当R8和R9中的一个是氢原子时，另一个是具有一个或多个选自D1组取代基的C1-C6烷基基团；
R5和R6是相同或不同的，并且是氢原子，卤素原子，或C1-C3烷基基团或C1-C3烷氧基基团，各个任选具有一个或多个选自D1组的取代基；
R14和R15是相同或不同的，并且是氢原子，卤素原子，羟基基团，羰基基团，羧基基团，C1-C6烷基基团，卤代C1-C6烷基基团，C1-C6烷基羰基基团，C1-C6烷氧基基团，卤代C1-C6烷氧基基团，C1-C6烷氧羰基基团，C1-C6烷基磺酰基氨基基团，任选具有一或二个C1-C6烷基基团的氨基羰基基团，任选具有一或二个C1-C6烷基基团的氨基基团，或3至8元杂环烷基基团；
m、n和p中的每一个是0、1或2，和m+n+p是2至5的整数；
r是0，1，2或3；和
D1组由以下组成：卤素原子，羟基基团，羧基基团，C1-C6烷基羰基基团，C1-C6烷氧基基团和C1-C6烷氧羰基基团。
[7]根据[6]的化合物，或其药理学可接受的盐，
其中通式(1)中的G1是选自以下的G1aa)，G1ba)，G1ca)，G1fa)，G1ga)，G1ha)，G1ia)，G1la)，G1oa)，G1pa)，G1qa)，G1va)，G1wa)，G1xa)，G1ya)和G1Aa)的基团：
[式9]
其中R19是氢原子，3至8元包含氧原子的杂环烷基基团，或C3-C8环烷基基团，羟基C1-C6烷基基团，苯基基团，苯基C1-C3烷基基团，6元芳族杂环基团，6元芳族杂环C1-C3烷基基团，C1-C3烷基基团，卤代C1-C3烷基基团或C1-C3烷氧基C1-C3烷基基团，各个任选具有一个或多个选自C组的取代基；
R20是氢原子，卤素原子，羟基基团，腈基团，羧基基团，甲酰基基团；或C1-C6烷基基团，C1-C6烷基羰基基团，C1-C6烷氧基基团，C1-C6烷氧羰基基团，C1-C6烷基磺酰基氨基基团，C1-C6烷基磺酰基基团，C3-C8环烷基基团，3至8元杂环烷基羰基基团，3至8元杂环烷基氨基基团或3至8元杂环烷基氨基羰基基团，各个任选具有一个或多个选自A3组的取代基；任选具有一或二个C1-C6烷基基团的氨基羰基基团，任选具有一个或多个选自B1组的取代基；或5元芳族杂环基团或6元芳族杂环基团，各个任选具有一个或多个选自B1组的取代基；
R21是氢原子，卤素原子，羟基基团，腈基团，羧基基团，甲酰基基团；或C1-C6烷基基团，C1-C6烷基羰基基团，C1-C6烷氧基基团，C1-C6烷氧羰基基团，C1-C6烷基磺酰基氨基基团，C1-C6烷基磺酰基基团，C3-C8环烷基基团，3至8元杂环烷基羰基基团，3至8元杂环烷基氨基基团或3至8元杂环烷基氨基羰基基团，各个任选具有一个或多个选自B1组的取代基；氨基基团或氨基羰基基团，各个在氨基基团中任选具有一或二个任选具有一个或多个选自A3组的取代基的C1-C6烷基基团；或5元芳族杂环基团或6元芳族杂环基团，各个任选具有一个或多个选自B1组的取代基；和
R22是氢原子，卤素原子或C1-C3烷基基团。
[8]根据[7]的化合物，或其药理学可接受的盐，
其中通式(1)中的G2的CONR10R11中的NR10R11是选自以下B1a)，B2a)，B4a)，B5a)，B7a)，B8a)，B9a)，B10a)，B11a)，B13a)和B16a)的基团：
[式10]
其中R14和R15是相同或不同的，并且是氢原子，卤素原子，羟基基团，腈基团，羧基基团，C1-C6烷基基团，C1-C6烷基羰基基团，C1-C6烷氧基基团，C1-C6烷氧羰基基团或卤代C1-C6烷基基团；
任选地在式中的任何环中进行R14和R15取代；和
q和r中的每一个是0，1，2或3，和
G2的-CHR12R13是由以下C1a)表示的基团：
[式11]
其中R14和R15是相同或不同的，并且是氢原子，卤素原子，羟基基团，腈基团，羧基基团，C1-C6烷基基团，C1-C6烷基羰基基团，C1-C6烷氧基基团，C1-C6烷氧羰基基团或卤代C1-C6烷基基团；
任选地在式中的任何环中进行R14和R15取代；和
r是0，1，2或3。
[9]根据[8]的化合物，或其药理学可接受的盐，
其中由通式(1)表示的化合物是由选自以下A2aa)，A2ba)和A3ba)的式子表示的化合物：
[式12]
其中Q6是单键，亚甲基基团，氧原子，亚甲基氧基基团或NR7基团；
Q3是-(CH2)m-(CR5R6)n-(CH2)p-；
R5和R6是相同或不同的，并且是氢原子，卤素原子，C1-C3烷基基团，C1-C3烷氧基基团或卤代C1-C3烷基基团；和
m、n和p中的每一个是0、1或2，和m+n+p是2至5的整数。
[10]根据[9]的化合物，或其药理学可接受的盐，
其中由通式(1)表示的化合物是由选自以下A2aaa)，A2baa)，A2caa)和A2daa)的式子表示的化合物：
[式13]
其中G1是选自以下G1aa)，G1fa)，G1ga)，G1ia)，G1pa)，G1qa)和G1ya)的基团：
[式14]
Q3是-(CH2)m-(CR5R6)n-(CH2)p-；
Q6是单键，亚甲基基团，氧原子，或NR7基团；
R1和R2是相同或不同的，并且是氢原子，卤素原子或C1-C3烷基基团；
R3是氢原子或C1-C3烷基基团；
R4是氢原子，卤素原子或C1-C3烷基基团；
R14和R15是相同或不同的，并且是氢原子，氟原子，氯原子，C1-C3烷基基团或卤代C1-C3烷基基团；
R5和R6是相同或不同的，并且是氢原子，卤素原子或C1-C3烷基基团；
R19是氢原子，C1-C3烷基基团，C3-C8环烷基基团，羟基C1-C6烷基基团，C1-C6烷氧基C1-C3烷基基团，C1-C6烷氧羰基C1-C3烷基基团或3至8元杂环烷基C1-C3烷基基团；
R20是氢原子，卤素原子，腈基团，羧基基团，甲酰基基团，羟基C1-C6烷基基团，C1-C6烷氧羰基基团或任选具有一或二个C1-C6烷基基团的氨基羰基基团；
R21是氢原子或卤素原子；
R22是氢原子或C1-C3烷基基团；和
m、n和p中的每一个是0、1或2，和m+n+p是2至5的整数。
[11]根据[1]的化合物，或其药理学可接受的盐，
其中由通式(1)表示的化合物是具有选自以下结构的结构的化合物：
[式15]
[式16]
[式17]
[式18]
[式19]
[式20]
[式21]
[式22]
[式23]
[式24]
[式25]
[式26]
[式27]
[式28]
[式29]
[式30]
[式31]
[式32]
[12]一种药物，其包括，作为活性成分，根据[1]-[11]中任一项的化合物，或其药理学可接受的盐。
[13]一种15-PGDH抑制剂，其包括，作为活性成分，根据[1]-[11]中任一项的化合物，或其药理学可接受的盐。
[14]用于治疗或预防纤维化(如肺纤维化(特发性肺纤维化等)，肝纤维化，肾纤维化，心肌纤维化，硬皮病和骨髓纤维化)，炎性疾病(如慢性阻塞性肺病(COPD)，急性肺损伤，脓毒症，哮喘和肺病的恶化，炎症性肠病(如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)，消化性溃疡(如NSAID诱导的溃疡)，自身炎性疾病(如贝切特氏病)，血管炎综合征，急性肝损伤，急性肾损伤，非酒精性脂肪肝(NASH)，特应性皮炎，牛皮癣，间质性膀胱炎，前列腺炎综合征(如慢性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征))，心血管疾病(如肺动脉高压，心绞痛，心肌梗死，心力衰竭，缺血性心脏病，慢性肾病，肾衰竭，脑卒中和周围循环紊乱)，创伤(如糖尿病性溃疡，烧伤，压迫性溃疡，急性粘膜损伤，包括斯-约二氏综合征，粘膜损伤(如粘膜炎或口腔炎)与抗癌化疗剂有关的，主要地如烷化剂，DNA合成抑制剂，DNA回旋酶抑制剂或抗代谢物，细胞或体液免疫疗法或放射线，或移植物抗宿主疾病)，自身免疫性疾病(如多发性硬化或类风湿性关节炎)，移植物抗宿主疾病(GVHD)，毛发生长(hair growth)，骨质疏松症，耳病(如听力损失，耳鸣，眩晕和平衡失调)，眼病(如青光眼和干眼)，糖尿病，膀胱活动低下症(underactive bladder)，中性白细胞减少，在干细胞或骨髓移植或器官移植中的植入物促进，神经发生和神经细胞死亡(如精神神经疾病，神经病，神经毒性疾病，神经性疼痛和神经变性疾病)，肌肉再生(如肌肉萎缩，肌营养不良和肌肉损伤)，和宫颈成熟中的一种、两种或更多种的方法，包括给予根据[1]至[11]中任一项的化合物或其药理学可接受的盐。
[15]根据[1]至[11]中任一项的化合物或其药理学可接受的盐用于制备用于治疗或预防纤维化(如肺纤维化(特发性肺纤维化等)，肝纤维化，肾纤维化，心肌纤维化，硬皮病和骨髓纤维化)，炎性疾病(如慢性阻塞性肺病(COPD)，急性肺损伤，脓毒症，哮喘和肺病的恶化，炎症性肠病(如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)，消化性溃疡(如NSAID诱导的溃疡)，自身炎性疾病(如贝切特氏病)，血管炎综合征，急性肝损伤，急性肾损伤，非酒精性脂肪肝(NASH)，特应性皮炎，牛皮癣，间质性膀胱炎，前列腺炎综合征(如慢性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征))，心血管疾病(如肺动脉高压，心绞痛，心肌梗死，心力衰竭，缺血性心脏病，慢性肾病，肾衰竭，脑卒中和周围循环紊乱)，创伤(如糖尿病性溃疡，烧伤，压迫性溃疡，急性粘膜损伤，包括斯-约二氏综合征，粘膜损伤(如粘膜炎或口腔炎)与抗癌化疗剂有关的，主要地如烷化剂，DNA合成抑制剂，DNA回旋酶抑制剂或抗代谢物，细胞或体液免疫疗法或放射线，或移植物抗宿主疾病)，自身免疫性疾病(如多发性硬化或类风湿性关节炎)，移植物抗宿主疾病(GVHD)，毛发生长(hair growth)，骨质疏松症，耳病(如听力损失，耳鸣，眩晕和平衡失调)，眼病(如青光眼和干眼)，糖尿病，膀胱活动低下症(underactive bladder)，中性白细胞减少，在干细胞或骨髓移植或器官移植中的植入物促进，神经发生和神经细胞死亡(如精神神经疾病，神经病，神经毒性疾病，神经性疼痛和神经变性疾病)，肌肉再生(如肌肉萎缩，肌营养不良和肌肉损伤)，和宫颈成熟中的一种、两种或更多种的药物的用途。
[16]药物组合物，其包含根据[1]至[11]中任一项的化合物或药理学可接受的盐，和药理学可接受的载体，用于治疗或预防纤维化(如肺纤维化(特发性肺纤维化等)，肝纤维化，肾纤维化，心肌纤维化，硬皮病和骨髓纤维化)，炎性疾病(如慢性阻塞性肺病(COPD)，急性肺损伤，脓毒症，哮喘和肺病的恶化，炎症性肠病(如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)，消化性溃疡(如NSAID诱导的溃疡)，自身炎性疾病(如贝切特氏病)，血管炎综合征，急性肝损伤，急性肾损伤，非酒精性脂肪肝(NASH)，特应性皮炎，牛皮癣，间质性膀胱炎，前列腺炎综合征(如慢性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征))，心血管疾病(如肺动脉高压，心绞痛，心肌梗死，心力衰竭，缺血性心脏病，慢性肾病，肾衰竭，脑卒中和周围循环紊乱)，创伤(如糖尿病性溃疡，烧伤，压迫性溃疡，急性粘膜损伤，包括斯-约二氏综合征，粘膜损伤(如粘膜炎或口腔炎)与抗癌化疗剂有关的，主要地如烷化剂，DNA合成抑制剂，DNA回旋酶抑制剂或抗代谢物，细胞或体液免疫疗法或放射线，或移植物抗宿主疾病)，自身免疫性疾病(如多发性硬化或类风湿性关节炎)，移植物抗宿主疾病(GVHD)，毛发生长(hair growth)，骨质疏松症，耳病(如听力损失，耳鸣，眩晕和平衡失调)，眼病(如青光眼和干眼)，糖尿病，膀胱活动低下症(underactive bladder)，中性白细胞减少，在干细胞或骨髓移植或器官移植中的植入物促进，神经发生和神经细胞死亡(如精神神经疾病，神经病，神经毒性疾病，神经性疼痛和神经变性疾病)，肌肉再生(如肌肉萎缩，肌营养不良和肌肉损伤)，和宫颈成熟中的一种、两种或更多种。
具体实施方案
将描述在此使用的术语。
如本文中所用的术语“Cn-Cm”是指n到m的碳数，n和m分别是独立的自然数，m是比n大的数。例如，“C1-C6”是指1-6的碳数。
如本文中所用的术语“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。优选地，它是氟原子或氯原子。
如本文中所用的术语“5元芳族杂环基团”是指在环中含有1至4个选自硫原子、氧原子和氮原子的原子的5元芳族杂环基团。5元芳族杂环基团的实例包括呋喃基基团，噻嗯基基团，吡咯基基团，氮杂卓基基团，吡唑基基团，咪唑基基团，噁唑基基团，异噁唑基基团，噻唑基基团，异噻唑基基团，1,2,3-噁二唑基基团，三唑基基团，四唑基基团和噻二唑基基团。
如本文中所用的术语“6元芳族杂环基团”是指在环中含有1至4个氮原子的6元芳族杂环基团。6元芳族杂环基团的实例包括吡啶基基团，哒嗪基基团，嘧啶基基团和吡嗪基基团。
术语“具有8至10个环原子的稠合的杂环基团”是指稠合的芳环基团或非芳环基团，其具有8至10个构成环的原子，在构成环的原子中包含1至5个选自硫原子，氧原子和氮原子的杂原子，在环中任选包含1至5个双链，并且任选包含1至3个作为环取代基的氧代基团(排除6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶环)。具有8至10个环原子的稠合的杂环基团的实例包括噻吩并噻吩基基团，噻吩并呋喃基基团，噻吩并咪唑基基团，苯并呋喃基基团，异苯并呋喃基基团，苯并噁唑基基团，苯并异噁唑基基团，苯并噻唑基基团，苯并异噻唑基基团，苯并咪唑基基团，苯并噻吩基基团，吲哚啉基基团，异吲哚啉基基团，吲唑基基团，噻唑并吡啶基基团，噁唑并吡嗪基基团，四氢苯并噻吩基基团，四氢苯并呋喃基基团，二氢苯并噁唑基基团，咪唑并[1,2-a]吡啶基基团，3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基基团，3-氧代-2,3-二氢苯并[d]异噁唑基基团，[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基基团，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基基团，三唑并[1,5-a]吡啶基基团，7-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基基团，3-氧代-2,3-二氢1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基基团，1-氧代异吲哚啉基基团，1,3-二氧代异吲哚啉基基团，1,1-二氧化(dioxide)-3-氧代-2,3-二氢苯并[d]异噻唑基基团，1,1-二氧化(dioxide)-3-氧代-2,3-二氢苯并[b]噻吩基基团，1,1-二氧化(dioxide)苯并[d]异噻唑基基团，苯并[d]异噁唑基基团，1-氧代-1,2-二氢异喹啉基基团，4-氧代-3,4-二氢喹唑啉基基团，4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,2-d]嘧啶基基团，4-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基基团，8-氧代-7,8-二氢-1,7-萘啶基基团，8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶基基团，5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶基基团，1-氧代-1,2-二氢酞嗪基(dihydrophthaladinyl)基团，1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉基基团，噻吩并[3,2-b]噻吩基基团，吡唑并[1,5-a]吡啶基基团，喹啉基基团，喹喔啉基基团，萘啶基基团，8-氧代吡啶并[2,3-d]哒嗪基基团，2-氧代吲哚啉基基团和异喹啉基基团。
如本文中所用的术语“亚甲基基团”是指CH2基团。
如本文中所用的术语“羰基基团”是指C=O基团。
如本文中所用的术语“氧代基团”是指=O基团。
如本文中所用的术语“甲酰基基团”是指-CHO基团。
如本文中所用的术语“C1-C6烷基基团”是指具有1-6个碳原子的直或支链烷基基团。实施包括甲基基团，乙基基团，丙基基团，异丙基基团，丁基基团，异丁基基团，仲丁基基团，叔丁基基团，戊基基团，异戊基基团，新戊基基团，1-甲基丁基基团，2-甲基丁基基团，1,2-二甲基丙基基团，己基基团和异己基基团。
如本文中所用的术语“C1-C6炔基基团”是指具有至少一个三键和1-6个碳原子的直或支链炔基基团。实施包括乙炔基基团，2-丙炔基基团，丁炔基基团，5-戊炔基基团和己烯基基团。
如本文中所用的术语“C1-C6烷基羰基基团”是衍生自具有1-6个碳原子的直或支链脂族羧酸的烷基羰基基团，并且是指C1-C6烷基-C(=O)-基团。C1-C6烷基羰基基团的实例包括甲基羰基基团，乙基羰基基团，丙基羰基基团，异丙基羰基基团，丁基羰基基团，异丁基羰基基团，仲丁基羰基基团，叔丁基羰基基团，戊基羰基基团，异戊基羰基基团，新戊基羰基基团，1-甲基丁基羰基基团，2-甲基丁基羰基基团，1,2-二甲基丙基羰基基团，己基羰基基团和异己基羰基基团。
如本文中所用的术语“C1-C6烷氧基基团”是具有1-6个碳原子的直或支链烷氧基基团，并且是指C1-C6烷基-O-基团。实施包括甲氧基基团，乙氧基基团，丙氧基基团，异丙氧基基团，异丁氧基基团，丁氧基基团，仲-丁氧基基团，叔丁氧基基团，戊氧基基团和己氧基基团。
如本文中所用的术语“C1-C6烷氧羰基基团”是具有1-6个碳原子的直或支链烷氧羰基基团，并且是指C1-C6烷基-O-C(=O)-基团。实施包括甲氧基羰基基团，乙氧基羰基基团，丙氧基羰基基团，异丙氧基羰基基团，异丁氧基羰基基团，丁氧基羰基基团，仲-丁氧基羰基基团，叔丁氧基羰基基团，戊氧基羰基基团和己氧基羰基基团。
如本文中所用的术语“C1-C6烷基磺酰基基团”是具有1-6个碳原子的直或支链烷基磺酰基基团，并且是指C1-C6烷基-SO2-基团。实施包括甲基磺酰基基团，乙基磺酰基基团，丙基磺酰基基团，异丙基磺酰基基团，丁基磺酰基基团，异丁基磺酰基基团，仲丁基磺酰基基团和叔丁基磺酰基基团。
如本文中所用的术语“C1-C6烷基磺酰基氨基基团”是这样的氨基基团，其一个氢原子被C1-C6烷基磺酰基基团取代，并且是指C1-C6烷基-SO2NH-基团。实施包括甲基磺酰基氨基基团，乙基磺酰基氨基基团，丙基磺酰基氨基基团，异丙基磺酰基氨基基团，丁基磺酰基氨基基团，异丁基磺酰基氨基基团，仲丁基磺酰基氨基基团和叔丁基磺酰基氨基基团。
如本文中所用的术语“C3-C8环烷基基团”是指具有3至8个碳原子的单环饱和脂环烃基团。实施包括环丙基基团，环丁基基团，环戊基基团，环己基基团，环庚基基团和环辛基基团。
如本文中所用的术语“C3-C8环烷基羰基基团”是衍生自具有3至8个碳原子的单环饱和脂环烃羧酸的环烷基羰基基团，并且是指C3-C8环烷基-C(=O)-基团。C3-C8环烷基羰基基团的实例包括环丙基羰基基团，环丁基羰基基团，环戊基羰基基团，环己基羰基基团，环庚基羰基基团和环辛基羰基基团。
如本文中所用的术语“C3-C8环烷基磺酰基基团”是指具有3至8个碳原子的环烷基-SO2-基团。实施包括环丙基磺酰基基团，环丁基磺酰基基团，环戊基磺酰基基团，环己基磺酰基基团，环庚基磺酰基基团和环辛基磺酰基基团。
如本文中所用的术语“C3-C8环烷基磺酰基氨基基团”是这样的氨基基团，其一个氢原子被C3-C8环烷基磺酰基基团取代，并且是指C3-C8环烷基-SO2NH-基团。实施包括环丙基磺酰基氨基基团，环丁基磺酰基氨基基团，环戊基磺酰基氨基基团，环己基磺酰基氨基基团，环庚基磺酰基氨基基团和环辛基磺酰基氨基基团。
如本文中所用的术语“具有3至11个环原子的含氮的杂环烷基基团”是指具有3，4，5，6，7，8，9或10个环成员的饱和或非芳族不饱和的单环、二环或三环杂环烷基基团，其在它的环状结构中包含一个或多个氮原子，并且任选包含氧原子或硫原子。
具有3至11个环原子的含氮的杂环烷基基团可以进一步与6元芳烃环或6元芳族杂环稠合。此外，具有3至11个环原子的含氮的杂环烷基基团可以是桥或螺环基团。具有3至11个环原子的含氮的杂环烷基基团的实例包括氮杂环丙烷基基团，氮杂环丁烷基基团，吡咯烷基基团，哌啶基基团，氮杂环庚烷基基团，氮杂环辛烷基基团，二氢吡咯基基团，四氢吡啶基基团，哌嗪基基团，吗啉基基团，硫代吗啉基基团，1-氧化(oxide)硫代吗啉基基团，1,1-二氧化(dioxide)硫代吗啉基基团，氧杂氮杂环庚三烯基基团，硫杂氮杂环庚烷基基团，1-氧化(oxide)-1,4-硫杂氮杂环庚烷基基团，1,1-二氧化(dioxide)-1,4-硫杂氮杂环庚烷基基团，1,4-二硫杂氮杂环庚烷基基团，1,4-氧杂氮杂环辛基基团，1,5-氧杂氮杂环辛基基团，八氢吲哚啉基基团，八氢异吲哚啉基基团，八氢环戊二烯并[c]吡咯基基团，3-氮杂二环[3,2,0]庚烷基基团，3-氮杂二环[3,1,0]己烷基基团，5-氮杂二环[2,1,1]己烷基基团，2-氮杂二环[2,1,1]己烷基基团，2-氮杂二环[4,1,0]庚烷基基团，3-氮杂二环[4,1,0]庚烷基基团，2-氮杂二环[4,2,0]辛烷基基团，3-氮杂二环[4,2,0]辛烷基基团，八氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶基基团，3-氮杂二环[3,1,1]庚烷基基团，2-氮杂二环[2,2,1]庚烷基基团，6-氮杂二环[3,1,1]庚烷基基团，8-氮杂二环[3,2,1]辛烷基基团，3-氮杂二环[3,2,1]辛烷基基团，6-氮杂二环[3,2,1]辛烷基基团，4-氮杂螺[2,4]庚烷基基团，5-氮杂螺[2,4]庚烷基基团，1-氧代-5-氮杂螺[2,4]庚烷基基团，5-氮杂螺[3,4]辛烷基基团，6-氮杂螺[3,4]辛烷基基团，2-氧代-6-氮杂螺[3,4]辛烷基基团，1-氧代-6-氮杂螺[3,4]辛烷基基团，1-氮杂螺[4,4]壬烷基基团，2-氮杂螺[4,4]壬烷基基团，2-氧杂-7-氮杂螺[4,4]壬烷基基团，1-氧杂-7-氮杂螺[4,4]壬烷基基团，2-氮杂螺[4,5]癸烷基基团，8-氧杂-2-氮杂螺[4,5]癸烷基基团，7-氧杂-2-氮杂螺[4,5]癸烷基基团，6-氧杂-2-氮杂螺[4,5]癸烷基基团，2-氮杂螺[4,6]十一烷基基团，4-氮杂螺[2,5]辛烷基基团，5-氮杂螺[2,5]辛烷基基团，6-氮杂螺[2,5]辛烷基基团，1-氧杂-5-氮杂螺[2,5]辛烷基基团，4-氧杂-7-氮杂螺[2,5]辛烷基基团，1-氧杂-6-氮杂螺[2,5]辛烷基基团，5-氮杂螺[3,5]壬烷基基团，6-氮杂螺[3,5]壬烷基基团，7-氮杂螺[3,5]壬烷基基团，1-氧杂-6-氮杂螺[3,5]壬烷基基团，2-氧杂-6-氮杂螺[3,5]壬烷基基团，2-氧杂-5-氮杂螺[3,5]壬烷基基团，2-氧杂-7-氮杂螺[3,5]壬烷基基团，7-氮杂螺[4,5]癸烷基基团，8-氮杂螺[4,5]癸烷基基团，2-氮杂螺[5,5]十一烷基基团和3-氮杂螺[5,5]十一烷基基团。与6元芳烃环或6元芳族杂环稠合的具有3至11个环原子的含氮的杂环烷基基团的实例包括吲哚啉基基团，异吲哚啉基基团，1,2,3,4-四氢喹啉基基团，1,2,3,4-四氢异喹啉基基团，2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓基基团，2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓基基团，2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓基基团，2,3-二氢1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基基团，2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基基团，2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基基团，2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基基团，6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基基团，2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基基团，1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基基团，1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶基基团，1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶基基团，1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶基基团，5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶基基团，1,2,3,4-四氢-2,6-萘啶基基团，1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶基基团，5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶基基团，3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基(oxadinyl)基团，2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯基基团，2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫杂氮杂环庚三烯基基团和2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯基基团。
如本文中所用的术语“3至8元杂环烷基基团”是指具有3，4，5，6，7或8环成员的单环、二环或三环杂环烷基基团，其包含1-4个独立地选自N,N-氧化物，O，S，SO和SO2的内环式(endocyclic)杂原子，任选具有1至3个羰基，并且任选在环中具有一个双键。
3至8元杂环烷基基团可以进一步与6元芳烃环或6元芳族杂环稠合。此外，3至8元杂环烷基基团可以是桥或螺环基团。3至8元杂环烷基基团的实例包括氮杂环丙烷基基团，氮杂环丁烷基基团，氧杂环丙烷基基团，氧杂环丁烷基基团，四氢-2H-吡喃基基团，二氢吡喃基基团，吡喃基基团，四氢呋喃基基团，咪唑基基团，二氢吡唑基基团，二氢咪唑基基团，二氢噁二唑基基团，噻唑烷基基团，吡咯烷基基团，哌啶基基团，氮杂环庚烷基基团，氮杂环辛烷基基团，二氢吡咯基基团，四氢吡啶基基团，哌嗪基基团，吗啉基基团，硫代吗啉基基团，1-氧化(oxide)硫代吗啉基基团，1,1-二氧化(dioxide)硫代吗啉基基团，氧杂氮杂环庚三烯基基团，硫杂氮杂环庚烷基基团，1-氧化(oxide)-1,4-硫杂氮杂环庚烷基基团，1,1-二氧代(dioxide)-1,4-硫杂氮杂环庚烷基基团，1,4-二氮杂环庚烷基基团，1,4-氧杂氮杂环辛基基团，1,5-氧杂氮杂环辛基基团，八氢环戊二烯并[c]吡咯基基团，3-氮杂二环[3,2,0]庚烷基基团，3-氮杂二环[3,1,0]己烷基基团，5-氮杂二环[2,1,1]己烷基基团，2-氮杂二环[2,1,1]己烷基基团，2-氮杂二环[4,1,0]庚烷基基团，3-氮杂二环[4,1,0]庚烷基基团，2-氮杂二环[4,2,0]辛烷基基团，3-氮杂二环[4,2,0]辛烷基基团，3-氮杂二环[3,1,1]庚烷基基团，2-氮杂二环[2,2,1]庚烷基基团，6-氮杂二环[3,1,1]庚烷基基团，8-氮杂二环[3,2,1]辛烷基基团，3-氮杂二环[3,2,1]辛烷基基团，6-氮杂二环[3,2,1]辛烷基基团，4-氮杂螺[2,4]庚烷基基团，5-氮杂螺[2,4]庚烷基基团，1-氧代-5-氮杂螺[2,4]庚烷基基团，5-氮杂螺[3,4]辛烷基基团，6-氮杂螺[3,4]辛烷基基团，2-氧代-6-氮杂螺[3,4]辛烷基基团，1-氧代-6-氮杂螺[3,4]辛烷基基团，4-氮杂螺[2,5]辛烷基基团，5-氮杂螺[2,5]辛烷基基团，6-氮杂螺[2,5]辛烷基基团，1-氧杂-5-氮杂螺[2,5]辛烷基基团，4-氧杂-7-氮杂螺[2,5]辛烷基基团和1-氧杂-6-氮杂螺[2,5]辛烷基基团。与6元芳烃环或6元芳族杂环稠合的3至8元杂环烷基基团的实例包括吲哚啉基基团，异吲哚啉基基团，1,2,3,4-四氢喹啉基基团，1,2,3,4-四氢异喹啉基基团，2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓基基团，2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓基基团，2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓基基团，2,3-二氢1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基基团，2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基基团，2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基基团，2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基基团，6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基基团，2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基基团，1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基基团，1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶基基团，1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶基基团，1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶基基团，5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶基基团，1,2,3,4-四氢-2,6-萘啶基基团，1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶基基团，5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶基基团，3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基(oxadinyl)基团，2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯基基团，2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫杂氮杂环庚三烯基基团和2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯基基团。
如本文中所用的术语“3至8元包含氧原子的杂环烷基基团”是指包含一个或多个内环式(endocyclic)氧原子的3至8元杂环烷基基团。3至8元包含氧原子的杂环烷基基团的实例包括氧杂环丙烷基基团，氧杂环丁烷基基团，四氢-2H-吡喃基基团，二氢吡喃基基团，吡喃基基团，四氢呋喃基基团，二氢噁二唑基基团，吗啉基基团，氧杂氮杂环庚三烯基基团，1,4-氧杂氮杂环辛基基团，1,5-氧杂氮杂环辛基基团，3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基(oxadinyl)基团，2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯基基团和2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯基基团。
如本文中所用的术语“3至8元杂环烷基羰基基团”是指3至8元杂环烷基-C(=O)-。3至8元杂环烷基羰基基团的实例包括氮杂环丙烷基羰基基团，氮杂环丁烷基羰基基团，氧杂环丁烷基羰基基团，咪唑烷基羰基基团，噻唑烷基羰基基团，吡咯烷基羰基基团，哌啶基羰基基团，哌嗪基羰基基团，吗啉基羰基基团，硫代吗啉基羰基基团，二氢吡唑基羰基基团，二氢吡咯基羰基基团，二氢咪唑基羰基基团，二氢噁二唑基羰基基团，二氢吡喃基羰基基团，吡喃基羰基基团，四氢吡嗪基羰基基团，氮杂环庚烷基羰基基团，二氮杂环庚烷基羰基基团，氧杂氮杂环庚烷基羰基基团，硫杂氮杂环庚烷基羰基基团和四氢二氮杂环庚三烯基羰基基团。
如本文中所用的术语“3至8元杂环烷基氨基基团”是指3至8元杂环烷基-NH-基团。3至8元杂环烷基氨基基团的实例包括氮杂环丙烷基氨基基团，氮杂环丁烷基氨基基团，氧杂环丁烷基氨基基团，咪唑烷基氨基基团，噻唑烷基氨基基团，吡咯烷基氨基基团，哌啶基氨基基团，哌嗪基氨基基团，吗啉基氨基基团，硫代吗啉基氨基基团，二氢吡唑基氨基基团，二氢吡咯基氨基基团，二氢咪唑基氨基基团，二氢噁二唑基氨基基团，二氢吡喃基氨基基团，吡喃基氨基基团，四氢吡嗪基氨基基团，氮杂环庚烷基氨基基团，二氮杂环庚烷基氨基基团，氧杂氮杂环庚烷基氨基基团，硫杂氮杂环庚烷基氨基基团和四氢二氮杂环庚三烯基氨基基团。
如本文中所用的术语“3至8元杂环烷基氨基羰基基团”是指3至8元杂环烷基-NHC(=O)-基团。3至8元杂环烷基氨基羰基基团的实例包括氮杂环丙烷基氨基羰基基团，氮杂环丁烷基氨基羰基基团，氧杂环丁烷基氨基羰基基团，咪唑烷基氨基羰基基团，噻唑烷基氨基羰基基团，吡咯烷基氨基羰基基团，哌啶基氨基羰基基团，哌嗪基氨基羰基基团，吗啉基氨基羰基基团，硫代吗啉基氨基羰基基团，二氢吡唑基氨基羰基基团，二氢吡咯基氨基羰基基团，二氢咪唑基氨基羰基基团，二氢噁二唑基氨基羰基基团，二氢吡喃基氨基羰基基团，吡喃基氨基羰基基团，四氢吡嗪基氨基羰基基团，氮杂环庚烷基氨基羰基基团，二氮杂环庚烷基氨基羰基基团，氧杂氮杂环庚烷基氨基羰基基团，硫杂氮杂环庚烷基氨基羰基基团和四氢二氮杂环庚三烯基氨基羰基基团。
如本文中所用的术语“C3-C8环烷氧基基团”是具有3至8个碳原子的单环饱和脂环烃环烷氧基基团，并且是指C3-C8环烷基-O-基团。实施包括环丙基氧基基团，环丁基氧基基团，环戊基氧基基团，环己基氧基基团，环庚基氧基基团和环辛基氧基基团。
如本文中所用的术语“卤代C1-C6烷基基团”是指用1至5个相同的或不同的卤素原子取代的C1-C6烷基基团。卤代C1-C6烷基基团的实例包括氟甲基基团，二氟甲基基团，三氟甲基基团，2-氟乙基基团，2-氯乙基基团，2,2-二氟乙基基团，1,1-二氟乙基基团，1,2-二氟乙基基团，2,2,2-三氟乙基基团，1,1,2,2,2-五氟乙基基团，2,2,2-三氯乙基基团，3-氟丙基基团，2-氟丙基基团，1-氟丙基基团，3,3-二氟丙基基团，2,2-二氟丙基基团，1,1-二氟丙基基团，4-氟丁基基团，5-氟戊基基团和6-氟己基基团。
如本文中所用的术语“卤代C1-C6烷氧基基团”是指用1至5个相同的或不同的卤素原子取代的C1-C6烷氧基基团。卤代C1-C6烷氧基基团的实例包括氟甲氧基基团，二氟甲氧基基团，三氟甲氧基基团，2-氟乙氧基基团，2-氯乙氧基基团，2,2-二氟乙氧基基团，1,1-二氟乙氧基基团，1,2-二氟乙氧基基团，2,2,2-三氟乙氧基基团，1,1,2,2,2-五氟乙氧基基团，2,2,2-三氯乙氧基基团，3-氟丙氧基基团，2-氟丙氧基基团，1-氟丙氧基基团，3,3-二氟丙氧基基团，2,2-二氟丙氧基基团，1,1-二氟丙氧基基团，4-氟丁氧基基团，5-氟戊氧基基团和6-氟己氧基基团。
如本文中所用的术语“羟基C1-C6烷基基团”是指用羟基取代的C1-C6烷基基团。羟基C1-C6烷基基团的实例包括2-羟基乙基基团，1-羟基乙基基团，3-羟基丙基基团，2-羟基丙基基团，1-羟基丙基基团，4-羟基丁基基团，3-羟基丁基基团，2-羟基丁基基团，1-羟基丁基基团，5-羟基戊基基团和6-羟基己基基团。
如本文中所用的术语“C7-C10芳烷基基团”是指用苯基基团取代的C1-C4烷基基团。C7-C10芳烷基基团的实例包括苄基基团，2-苯基乙基基团，1-苯基乙基基团，3-苯基丙基基团，1-苯基丙基基团和4-苯基丁基基团。
如本文中所用的术语“任选具有一或二个C1-C6烷基基团的氨基基团”是指这样的氨基基团，其中其一或二个氢原子任选用具有1-6个碳原子的直链烷基基团或支链烷基基团取代。实施包括氨基基团，甲基氨基基团，乙基氨基基团，丙基氨基基团，异丙基氨基基团，丁基氨基基团，异丁基氨基基团，仲丁基氨基基团，叔丁基氨基基团，戊基氨基基团，异戊基氨基基团，新戊基氨基基团，1-甲基丁基氨基基团，2-甲基丁基氨基基团，1,2-二甲基丙基氨基基团，己基氨基基团，异己基氨基基团，二甲基氨基基团，二乙基氨基基团，N-乙基-N-甲基氨基基团和N-乙基-N-丙基氨基基团。
如本文中所用的术语“任选具有一或二个C1-C6烷基基团的氨基羰基基团”是指这样的氨基羰基基团，其中氨基基团的一或二个氢原子任选用具有1-6个碳原子的直链烷基基团或支链烷基基团取代。实施包括氨基羰基基团，甲基氨基羰基基团，乙基氨基羰基基团，丙基氨基羰基基团，异丙基氨基羰基基团，丁基氨基羰基基团，异丁基氨基羰基基团，仲丁基氨基羰基基团，叔丁基氨基羰基基团，戊基氨基羰基基团，异戊基氨基羰基基团，新戊基氨基羰基基团，1-甲基丁基氨基羰基基团，2-甲基丁基氨基羰基基团，1,2-二甲基丙基氨基羰基基团，己基氨基羰基基团，异己基氨基羰基基团，二甲基氨基羰基基团，二乙基氨基羰基基团，N-乙基-N-甲基氨基羰基基团和N-乙基-N-丙基氨基羰基基团。
如本文中所用的术语“任选具有一或二个C1-C6烷基基团的氨基磺酰基基团”是指这样的氨基磺酰基基团，其中氨基基团的一或二个氢原子任选用具有1-6个碳原子的直链烷基基团或支链烷基基团取代。实施包括氨基磺酰基基团，甲基氨基磺酰基基团，乙基氨基磺酰基基团，丙基氨基磺酰基基团，异丙基氨基磺酰基基团，丁基氨基磺酰基基团，异丁基氨基磺酰基基团，仲丁基氨基磺酰基基团，叔丁基氨基磺酰基基团，戊基氨基磺酰基基团，异戊基氨基磺酰基基团，新戊基氨基磺酰基基团，1-甲基丁基氨基磺酰基基团，2-甲基丁基氨基磺酰基基团，1,2-二甲基丙基氨基磺酰基基团，己基氨基磺酰基基团，异己基氨基磺酰基基团，二甲基氨基磺酰基基团，二乙基氨基磺酰基基团，N-乙基-N-甲基氨基磺酰基基团和N-乙基-N-丙基氨基磺酰基基团。
现在，将更详细地描述本实施方案。
在以下描述中，有时可以通过参考已经给出的定义省略通式中包含的各官能团的定义。所提及的定义对应于在实施方案的以下描述中提及的定义。
本实施方案涉及由以下通式(1)表示的化合物或其药理学可接受的盐。
[式33]
在通式(1)中，Q1是-C(R1)=C(R2)-，-C(R3)=N-或硫原子；
Q2是C(R4)或氮原子；
Q3是-(CH2)m-(CR5R6)n-(CH2)p-；
Q4是单键，亚甲基基团，氧原子，硫原子，SO基团，SO2基团，亚甲基氧基基团，二氟亚甲基基团，或NR7基团；
G1是苯基基团，5元芳族杂环基团，6元芳族杂环基团，具有8至10个环原子的稠合的杂环基团(排除6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶环)，C3-C8环烷基基团或3至8元杂环烷基基团，各个任选具有一个或多个选自组A的取代基；
G2是-C(=O)-NR8R9，-C(=O)-NR10R11，-C(=O)-CHR12R13，-CH(OH)-CHR12R13，-S-CHR12R13，-S(=O)-CHR12R13或-SO2-CHR12R13；
R1和R2是相同或不同的，并且是氢原子，卤素原子，或C1-C6烷基基团，C1-C6烷氧基基团或C3-C8环烷基基团，各个任选具有一个或多个选自C组的取代基；
R3是氢原子，或C1-C6烷基基团，C1-C6烷氧基基团或C3-C8环烷基基团，各个任选具有一个或多个选自C组的取代基；
R4是氢原子，卤素原子，或C1-C6烷基基团，C1-C6烷氧基基团或C3-C8环烷基基团，各个任选具有一个或多个选自C组的取代基；
R5和R6是相同或不同的，并且是氢原子，卤素原子，或C1-C6烷基基团，C1-C6烷氧基基团或C3-C8环烷基基团，各个任选具有一个或多个选自C组的取代基；
R7是氢原子，或C1-C6烷基基团，C3-C8环烷基基团，C1-C6烷基羰基基团，苯基基团，5元芳族杂环基团或6元芳族杂环基团，各个任选具有一个或多个选自C组的取代基；
R8和R9是相同或不同的，并且是氢原子，或C1-C6烷基基团或C3-C8环烷基基团，各个任选具有一个或多个选自B组的取代基；
当R8和R9中的一个是氢原子时，另一个是C1-C6烷基基团，其具有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子，羟基基团，羧基基团，C1-C6烷基羰基基团，C1-C6烷氧基基团和C1-C6烷氧羰基基团；
R10和R11，与它们所连接到的氮原子一起，是具有3至11个环原子的含氮的杂环烷基基团任选具有一个或多个选自B组的取代基；
R12和R13是相同或不同的，并且是C1-C6烷基基团，C3-C8环烷基基团或3至8元杂环烷基基团，各个任选具有一个或多个选自B组的取代基；或
R12和R13，与它们所连接到的碳原子一起，是C3-C8环烷基基团，任选具有一个或多个选自B组的取代基；
A组由以下构成：卤素原子，羟基基团，羰基(carbonyl)基团，腈基团，羧基基团，甲酰基(formyl)基团，氧代基团(=O)；和C1-C6烷基基团，C1-C6烷基羰基基团，C1-C6烷氧基基团，C1-C6烷氧羰基基团，C1-C6烷基磺酰基基团，C1-C6烷基磺酰基氨基基团，C3-C8环烷基基团，C3-C8环烷基羰基基团，C3-C8环烷氧基基团，C3-C8环烷基磺酰基基团，C3-C8环烷基磺酰基氨基基团，3至8元包含氧原子的杂环烷基基团，3至8元杂环烷基羰基基团，3至8元杂环烷基氨基基团和3至8元杂环烷基氨基羰基基团，各个任选具有一个或多个选自A1组的取代基；氨基基团，氨基羰基基团和氨基磺酰基基团，各个在氨基基团中任选具有一或二个任选具有一个或多个选自A1组的取代基的C1-C6烷基基团；和苯基基团，5元芳族杂环基团和6元芳族杂环基团，各个任选具有一个或多个选自B组的取代基；
A1组由以下构成：卤素原子，羟基基团，羰基(carbonyl)基团，腈基团，羧基基团，甲酰基(formyl)基团，氧代基团(=O)；和C1-C6烷基基团，C1-C6烷基羰基基团，C1-C6烷氧基基团，C1-C6烷氧羰基基团，C1-C6烷基磺酰基基团，C1-C6烷基磺酰基氨基基团，C3-C8环烷基基团，3至8元杂环烷基基团，3至8元杂环烷基羰基基团，3至8元杂环烷基氨基基团和3至8元杂环烷基氨基羰基基团，各个任选具有一个或多个选自A2组的取代基；氨基羰基基团和氨基基团，各个任选具有一或二个任选具有一个或多个选自A2组的取代基的C1-C6烷基基团；和苯基基团，5元芳族杂环基团和6元芳族杂环基团，各个任选具有一个或多个选自B组的取代基；
A2组由以下构成：卤素原子，羟基基团，腈基团，羧基基团，甲酰基基团，氧代基团(=O)，C1-C6烷基基团，C1-C6烷基羰基基团，C1-C6烷氧基基团，C1-C6烷氧羰基基团，C1-C6烷基磺酰基氨基基团，5元芳族杂环基团，6元芳族杂环基团，和3至8元杂环烷基基团；
B组由以下构成：卤素原子，羟基基团，腈基团，羰基基团，氧代基团(=O)，羧基基团，C1-C6烷基基团，C1-C6炔基基团，卤代C1-C6烷基基团，羟基C1-C6烷基基团，C1-C6烷基羰基基团，C1-C6烷氧基基团，卤代C1-C6烷氧基基团，C1-C6烷氧羰基基团，C1-C6烷氧基C1-C6烷基基团，C1-C6烷氧羰基C1-C6烷基基团，C3-C8环烷基基团，C3-C8环烷基羰基基团，C3-C8环烷氧基基团，任选具有一或二个C1-C6烷基基团的氨基羰基基团，C1-C6烷基磺酰基基团，任选具有一或二个C1-C6烷基基团的氨基磺酰基基团，C1-C6烷基磺酰基氨基基团和任选具有一或二个C1-C6烷基基团的氨基基团；
C组由以下构成：卤素原子，羟基基团，腈基团，羧基基团，C1-C6烷基羰基基团，C1-C6烷氧基基团，C1-C6烷氧羰基基团，任选具有一或二个C1-C6烷基基团的氨基羰基基团，任选具有一或二个C1-C6烷基基团的氨基基团，和3至8元杂环烷基基团；和
m，n，p中的每一个是0，1或2，和m+n+p是2至5的整数。
关于本实施方案的化合物(1)或其药理学可接受的盐，优选的化合物如下。
由通式(1)表示的化合物优选地是由选自以下A1a)，A1b)，A2a)，A2b)，A2c)，A2d)，A2e)，A3a)和A3b)的式子表示的化合物：
[式34]
在通式(1)中，优选地，G2的-CONR10R11中的NR10R11是选自以下B1)至B20)的基团，或G2的-CHR12R13是由以下C1)表示的基团：
[式35]
由通式(1)表示的化合物更优选是由选自以下A1aa)，A1ba)，A2aa)，A2ba)，A2ca)，A2da)，A2ea)，A3aa)和A3ba)的式子表示的化合物：
[式36]
在通式(1)中，G1优选地是选自以下G1a)，G1b)，G1c)，G1d)，G1e)，G1f)，G1g)，G1h)，G1i)，G1j)，G1k)，G1l)，G1m)，G1n)，G1o)，G1p)，G1q)，G1r)，G1s)，G1t)，G1u)，G1v)，G1w)，G1x)，G1y)，G1z)，G1A)，G1B)，G1C)，G1D)，G1E)，G1F)，G1G)，G1H)，G1I)，G1J)，G1K)，G1L)，G1M)，G1N)，G1O)，G1P)，G1Q)，G1R)，G1S)和G1T)的基团：
[式37]
在通式(1)中，G1更优选是选自以下G1aa)，G1ba)，G1ca)，G1fa)，G1ga)，G1ha)，G1ia)，G1la)，G1oa)，G1pa)，G1qa)，G1va)，G1wa)，G1xa)，G1ya)和G1Aa)的基团：
[式38]
优选地，R1和R2是相同或不同的，并且是氢原子，卤素原子，或C1-C3烷基基团，C1-C3烷氧基基团或C3-C8环烷基基团，各个任选具有一个或多个选自C组的取代基；
更优选地，R1和R2是相同或不同的，并且是氢原子，卤素原子，C1-C3烷基基团，C1-C3烷氧基基团或C3-C8环烷基基团；
优选地，R3是氢原子，或C1-C3烷基基团或C1-C3烷氧基基团，其任选具有一个或多个选自C组的取代基；
更优选地，R3是氢原子，C1-C3烷基基团或C1-C3烷氧基基团；
优选地，R4是氢原子，卤素原子，或C1-C3烷基基团，C1-C3烷氧基基团或C3-C8环烷基基团，各个任选具有一个或多个选自C组的取代基；
更优选地，R4是氢原子，卤素原子，C1-C3烷基基团，C1-C3烷氧基基团或C3-C8环烷基基团；
优选地，R5和R6是相同或不同的，并且是氢原子，卤素原子，或C1-C6烷基基团，C1-C6烷氧基基团或C3-C8环烷基基团，各个任选具有一个或多个选自C组的取代基；
更优选地，R5和R6是相同或不同的，并且是氢原子，卤素原子，或C1-C3烷基基团或C1-C3烷氧基基团，各个任选具有一个或多个选自C组的取代基；
优选地，R7是氢原子，或C1-C6烷基基团或C3-C8环烷基基团，各个任选具有一个或多个选自C组的取代基；
更优选地，R7是氢原子，或任选具有一个或多个选自C组的取代基的C1-C3烷基基团；和
最优选地，R7是氢原子，或C1-C3烷基基团。
优选地，R8和R9是相同或不同的，并且是氢原子，或任选具有一个或多个选自B组的取代基的C1-C6烷基基团；
当R8和R9中的一个是氢原子时，另一个是具有一个或多个选自B组的取代基的C1-C6烷基基团；
更优选地，R8和R9是相同或不同的，并且是氢原子，或C1-C6烷基基团，其任选具有一个或多个选自D1组的取代基；
当R8和R9中的一个是氢原子时，另一个是具有一个或多个选自D1组取代基的C1-C6烷基基团；
优选地，R10和R11，与它们所连接到的氮原子一起，是含氮的杂环烷基基团，其任选具有一个或多个选自B组的取代基并且具有3至11个环原子；
含氮的杂环烷基基团是单环的，稠合二环的，或任选包含桥或螺环的二环的；
含氮的杂环烷基基团任选进一步包含1至3个选自氮原子，氧原子和硫原子的杂原子；
优选地，R12和R13，与它们所连接到的碳原子一起，是C3-C8环烷基基团，任选具有一个或多个选自B组的取代基；
优选地，R14和R15是相同或不同的，并且是氢原子，卤素原子，羟基基团，腈基团，羧基基团，C1-C6烷基基团，C1-C6烷基羰基基团，C1-C6烷氧基基团，C1-C6烷氧羰基基团或卤代C1-C6烷基基团；
任选地在式中的任何环中进行R14和R15取代；
R16是氢原子，或任选具有一个或多个选自D组的取代基的C1-C3烷基基团；
优选地，R17和R18是相同或不同的，并且是氢原子，卤素原子，或C1-C3烷基基团或C1-C3烷氧基基团，各个任选具有一个或多个选自D1组的取代基；
优选地，R17和R18是相同或不同的，并且是氢原子，卤素原子，C1-C3烷基基团，C1-C3烷氧基基团或卤代C1-C3烷基基团；
优选地，R19是氢原子，3至8元包含氧原子的杂环烷基基团，或C3-C8环烷基基团，羟基C1-C3烷基基团，苯基基团，苯基C1-C3烷基基团，6元芳族杂环基团，6元芳族杂环C1-C3烷基基团，C1-C3烷基基团或C1-C3烷氧基C1-C3烷基基团，各个任选具有一个或多个选自C组的取代基；
优选地，R20是氢原子，卤素原子，羟基基团，腈基团，羧基基团，甲酰基基团，或C1-C6烷基基团，C1-C6烷基羰基基团，C1-C6烷氧基基团，C1-C6烷氧羰基基团，C1-C6烷基磺酰基氨基基团，C1-C6烷基磺酰基基团，C3-C8环烷基基团，3至8元杂环烷基羰基基团，3至8元杂环烷基氨基基团，或3至8元杂环烷基氨基羰基基团，各个任选具有一个或多个选自A3组的取代基，或任选具有一或二个C1-C6烷基基团的氨基羰基基团，所述烷基任选具有一个或多个选自B1组的取代基，或5元芳族杂环基团或6元芳族杂环基团，各个任选具有一个或多个选自B1组的取代基；
优选地，R21是氢原子，卤素原子，羟基基团，腈基团，羧基基团，甲酰基基团；或C1-C6烷基基团，C1-C6烷基羰基基团，C1-C6烷氧基基团，C1-C6烷氧羰基基团，C1-C6烷基磺酰基氨基基团，C1-C6烷基磺酰基基团，C3-C8环烷基基团，3至8元杂环烷基羰基基团，3至8元杂环烷基氨基基团或3至8元杂环烷基氨基羰基基团，各个任选具有一个或多个选自B1组的取代基；氨基基团或氨基羰基基团，各个在氨基基团中任选具有一或二个任选具有一个或多个选自A3组的取代基的C1-C6烷基基团；或5元芳族杂环基团或6元芳族杂环基团，各个任选具有一个或多个选自B1组的取代基；
任选地在式中的任何环中进行R20和R21取代；
优选地，R22和R23是相同或不同的，并且是氢原子，卤素原子或C1-C3烷基基团；
R24是氢原子，或一个或多个选自B1组的取代基；
优选地，Y是亚甲基基团，氧原子，硫原子或N-R16基团；
优选地，Q5是亚甲基基团，氧原子或硫原子；
优选地，Q6是单键，亚甲基基团，氧原子，硫原子，SO基团，SO2基团，亚甲基氧基基团，二氟亚甲基基团，或NR7，和更优选地，单键，亚甲基基团，氧原子或亚甲基氧基基团。
m、n和p中的每一个是0、1或2，和m+n+p是2至5的整数。
优选地，q和r是0，1，2或3。
A组由以下构成：卤素原子，羟基基团，羰基(carbonyl)基团，腈基团，羧基基团，甲酰基(formyl)基团，氧代基团(=O)；和C1-C6烷基基团，C1-C6烷基羰基基团，C1-C6烷氧基基团，C1-C6烷氧羰基基团，C1-C6烷基磺酰基基团，C1-C6烷基磺酰基氨基基团，C3-C8环烷基基团，C3-C8环烷基羰基基团，C3-C8环烷氧基基团，C3-C8环烷基磺酰基基团，C3-C8环烷基磺酰基氨基基团，3至8元包含氧原子的杂环烷基基团，3至8元杂环烷基羰基基团，3至8元杂环烷基氨基基团和3至8元杂环烷基氨基羰基基团，各个任选具有一个或多个选自A1组的取代基；氨基基团，氨基羰基基团和氨基磺酰基基团，各个在氨基基团中任选具有一或二个任选具有一个或多个选自A1组的取代基的C1-C6烷基基团；和苯基基团，5元芳族杂环基团和6元芳族杂环基团，各个任选具有一个或多个选自B组的取代基。
A1组由以下构成：卤素原子，羟基基团，羰基(carbonyl)基团，腈基团，羧基基团，甲酰基(formyl)基团，氧代基团(=O)；和C1-C6烷基基团，C1-C6烷基羰基基团，C1-C6烷氧基基团，C1-C6烷氧羰基基团，C1-C6烷基磺酰基基团，C1-C6烷基磺酰基氨基基团，C3-C8环烷基基团，3至8元杂环烷基基团，3至8元杂环烷基羰基基团，3至8元杂环烷基氨基基团和3至8元杂环烷基氨基羰基基团，各个任选具有一个或多个选自A2组的取代基；氨基羰基基团和氨基基团，各个任选具有一或二个任选具有一个或多个选自A2组的取代基的C1-C6烷基基团；和苯基基团，5元芳族杂环基团和6元芳族杂环基团，各个任选具有一个或多个选自B组的取代基。
A2组由以下构成：卤素原子，羟基基团，腈基团，羧基基团，甲酰基基团，氧代基团(=O)，C1-C6烷基基团，C1-C6烷基羰基基团，C1-C6烷氧基基团，C1-C6烷氧羰基基团，C1-C6烷基磺酰基氨基基团，5元芳族杂环基团，6元芳族杂环基团，和3至8元杂环烷基基团。
A3组由以下组成卤素原子，羟基基团，腈基团，羧基基团，氧代基团(=O)，甲酰基基团，C1-C6烷基基团，C1-C6炔基基团，C1-C6烷基羰基基团，C1-C6烷氧基基团，C1-C6烷氧羰基基团和C1-C6烷基磺酰基氨基基团。
B组由以下构成：卤素原子，羟基基团，腈基团，羰基基团，羧基基团，C1-C6烷基基团，卤代C1-C6烷基基团，羟基C1-C6烷基基团，C1-C6烷基羰基基团，C1-C6烷氧基基团，卤代C1-C6烷氧基基团，C1-C6烷氧羰基基团，C1-C6烷氧基C1-C6烷基基团，C1-C6烷氧羰基C1-C6烷基基团，C3-C8环烷基基团，C3-C8环烷基羰基基团，C3-C8环烷氧基基团，任选具有一或二个C1-C6烷基基团的氨基羰基基团，C1-C6烷基磺酰基基团，任选具有一或二个C1-C6烷基基团的氨基磺酰基基团，C1-C6烷基磺酰基氨基基团，和任选具有一或二个C1-C6烷基基团的氨基基团。
B1组由以下构成：卤素原子，羟基基团，腈基团，羰基基团，羧基基团，C1-C6烷基基团，卤代C1-C6烷基基团，C1-C6烷基羰基基团，C1-C6烷氧基基团，卤代C1-C6烷氧基基团，C1-C6烷氧羰基基团，C1-C6烷基磺酰基氨基基团，任选具有一或二个C1-C6烷基基团的氨基羰基基团，任选具有一或二个C1-C6烷基基团的氨基基团，和3至8元杂环烷基基团。
C组由以下构成：卤素原子，羟基基团，羧基基团，C1-C6烷基羰基基团，C1-C6烷氧基基团，C1-C6烷氧羰基基团，任选具有一或二个C1-C6烷基基团的氨基羰基基团，任选具有一或二个C1-C6烷基基团的氨基基团和3至8元杂环烷基基团。
D组由以下构成：卤素原子，羟基基团，羧基基团，C1-C6烷基羰基基团，C1-C6烷氧基基团，C1-C6烷氧羰基基团，任选具有一或二个C1-C6烷基基团的氨基羰基基团，C1-C6烷基磺酰基基团，任选具有一或二个C1-C6烷基基团的氨基磺酰基基团，C1-C6烷基磺酰基氨基基团，任选具有一或二个C1-C6烷基基团的氨基基团和3至8元杂环烷基基团。
D1组由以下组成：卤素原子，羟基基团，羧基基团，C1-C6烷基羰基基团，C1-C6烷氧基基团和C1-C6烷氧羰基基团。
本实施方案的优选的化合物的实例包括以下化合物：
[式39]
[式40]
[式41]
[式42]
[式43]
[式44]
[式45]
[式46]
[式47]
[式48]
[式49]
[式50]
[式51]
[式52]
[式53]
[式54]
[式55]
[式56]
本实施方案的化合物(1)，如果必要的话，可以通过常规方法制成其药理学可接受的盐。药理学可接受的盐是指与药理学可接受的无毒碱或酸(例如，无机或有机碱，或无机或有机酸)的盐。
衍生自药理学可接受的无毒碱的盐的实例包括与无机碱如钠盐，钾盐，钙盐和镁盐的盐，和与有机碱如哌啶，吗啉，吡咯烷，精氨酸和赖氨酸的盐。
衍生自药理学可接受的无毒酸的盐的实例包括与无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸和硝酸的酸加成盐，和与有机酸如甲酸，乙酸，三氟乙酸，马来酸，富马酸，琥珀酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸，硬脂酸和棕榈酸的酸加成盐。
此外，本实施方案的化合物(1)或其药理学可接受的盐有时可以以水合物或溶剂化物的形式存在。不仅上面具体描述的优选的化合物，而且由通式(1)表示的衍生物或其盐形成的任意水合物和溶剂化物都包括在本发明的范围内。能形成溶剂化物的溶剂的实例包括甲醇，乙醇，2-丙醇，丙酮，乙酸乙酯，二氯甲烷和二异丙醚。
本实施方案的化合物(1)或其药理学可接受的盐不仅包括外消旋体，而且包括光学活性物质、立体异构体和旋转异构体。
当本实施方案的化合物(1)是具有一个或多个不对称碳原子的旋光异构体时，本实施方案的化合物(1)可以具有R构型或S构型作为每个不对称碳原子的构型。此外，任何光学异构体都包括在本发明中，并且这些光学异构体的混合物也包括在其中。此外，对于光学活性物质的混合物，由等量的光学异构体组成的外消旋体也包括在本发明的范围内。当本实施方案的化合物(1)是外消旋体的固体或晶体时，外消旋体、外消旋体混合物和外消旋体的固溶体也包括在本发明的范围内。
当本实施方案的化合物(1)具有几何异构体时，本发明包括所有的几何异构体。
当本实施方案的化合物(1)具有互变异构体时，本发明包括所有互变异构体。
此外，其药理学可接受的盐包括质子互变异构体。
通过用同位素(如3H、14C或35S)标记本实施方式的化合物(1)或其药理学可接受的盐获得的化合物也包括在本发明的化合物中。
此外，通过用2H(D)取代1H而获得的氘化化合物也包括在本发明的化合物中。
本实施方案的化合物(1)的各化合物名称是通过使用ChemDraw Professional，15.0.0.106版(PerkinElmer Informatics, Inc. (注册商标))产生的。
如本实施方案中使用的术语“15-PGDH抑制作用”是指抑制15-羟基前列腺素脱氢酶(15-PGDH)，即，对活性前列腺素(PGD2，PGE1，PGE2，PGF2α，PGI2等)、羟基二十碳四烯酸(HETE)和炎症消退脂质介质(RvD1，RvD2，RvE1，MaR1，LXA4等)(下文通称为15-PGDH底物)的失活(例如，通过催化PGE2的15位羟基的氧化反应转化为15-酮-PGE2)具有重要作用的酶的作用。
本实施方案的化合物(1)或其药理学可接受的盐通过抑制15-PGDH而抑制例如PGE2的分解。结果，本实施方案的化合物(1)或其药理学可接受的盐可应用于其中涉及15-PGDH的底物失活的疾病。15-PGDH抑制剂可用作对抗纤维化(如肺纤维化(特发性肺纤维化等)，肝纤维化，肾纤维化，心肌纤维化，硬皮病和骨髓纤维化)，炎性疾病(如慢性阻塞性肺病(COPD)，急性肺损伤，脓毒症，哮喘和肺病的恶化，炎症性肠病(如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)，消化性溃疡(如NSAID诱导的溃疡)，自身炎性疾病(如贝切特氏病)，血管炎综合征，急性肝损伤，急性肾损伤，非酒精性脂肪肝(NASH)，特应性皮炎，牛皮癣，间质性膀胱炎，前列腺炎综合征(如慢性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征))，心血管疾病(如肺动脉高压，心绞痛，心肌梗死，心力衰竭，缺血性心脏病，慢性肾病，肾衰竭，脑卒中和周围循环紊乱)，创伤(如糖尿病性溃疡，烧伤，压迫性溃疡，急性粘膜损伤，包括斯-约二氏综合征，粘膜损伤(如粘膜炎或口腔炎)与抗癌化疗剂有关的，主要地如烷化剂，DNA合成抑制剂，DNA回旋酶抑制剂或抗代谢物，细胞或体液免疫疗法或放射线，或移植物抗宿主疾病)，自身免疫性疾病(如多发性硬化或类风湿性关节炎)，移植物抗宿主疾病(GVHD)，毛发生长(hair growth)，骨质疏松症，耳病(如听力损失，耳鸣，眩晕和平衡失调)，眼病(如青光眼和干眼)，糖尿病，膀胱活动低下症(underactive bladder)，中性白细胞减少，在干细胞或骨髓移植或器官移植中的植入物促进，神经发生和神经细胞死亡(如精神神经疾病，神经病，神经毒性疾病，神经性疼痛和神经变性疾病)，肌肉再生(如肌肉萎缩，肌营养不良和肌肉损伤)，和宫颈成熟中的一种、两种或更多种的治疗剂或预防剂。
本实施方式的化合物(1)的制造方法
本实施方案的化合物(1)或其药理学可接受的盐可以通过如下所述的方案1-31中详细描述的方法中的任一种或任何等价方法、其他文献中描述的方法或任何等价方法来制备。
本实施方案的化合物(1)可以通过各种合成方法中的任一种来制备。下面，将描述本发明化合物(1)的代表性制备方法。根据需要，可以根据常规方法将制备中间体制备成盐。在一些情况下，微波辐射用于加热。
方案1
[式57]
其中Q1、Q2、Q3、Q4、G1和G2具有如上所定义的相同的含义；和L1是氟原子，氯原子，溴原子，碘原子，硼酸衍生物等。
步骤1-1
这个步骤是通过化合物(2)和化合物(3)反应制备化合物(1)的步骤。
例如，当化合物(3)的L1是溴原子或碘原子时，化合物(1)可以在正常的Buchwald-Hartwig交叉偶联反应条件下，例如，在溶剂中在钯试剂和碱的存在下，通过化合物(2)和化合物(3)反应制备。待使用的溶剂的实例包括四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、水和这些中任何的混合溶剂。待使用的钯试剂的实例包括三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、乙酸钯(II)和双(三叔丁基膦)二钯(0)。待使用的碱的实例包括叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾和磷酸钾。需要指出的是，如有必要，在添加配体如4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)、2-双环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯(RuPhos)、2-双环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(SPhos)、2-双环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(XPhos)或三叔丁基膦的情况下，可以进行这个步骤。反应温度通常是室温至溶剂回流温度。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
备选地，例如，当化合物(3)的L1是硼酸衍生物时，在正常的Chan-Lam-Evans偶联反应条件下，例如，在溶剂中在铜试剂的存在下并且在存在或不存在碱的情况下，化合物(1)可以通过化合物(2)和化合物(3)反应制备。待使用的溶剂的实例包括二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、苯、甲苯和这些中任何的混合溶剂。待使用的铜试剂的实例包括乙酸铜(II)。待使用的碱的实例包括三乙胺、吡啶和二异丙基乙胺。需要指出的是，如有必要，在添加干燥剂如分子筛4A的情况下，可以进行这个步骤。反应温度通常是室温至溶剂回流温度。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
备选地，例如，当L1是碘原子或溴原子时，在正常的Goldberg胺化反应条件下，例如，在溶剂中在铜试剂和碱的存在下并且在存在或不存在配体，化合物(1)可以通过化合物(2)和化合物(3)反应制备。待使用的溶剂的实例包括1,4-二氧杂环己烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和这些中任何的混合溶剂。待使用的铜试剂的实例包括碘化铜(I)、溴化铜(I)和铜。待使用的碱的实例包括磷酸钾、磷酸钠、碳酸铯、碳酸钾和碳酸钠。待使用的配体的实例包括N,N'-二甲基乙二胺和四甲基乙二胺。反应温度通常是室温至溶剂回流温度。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
此外，例如，通过亲核取代反应，使用L1作为离去基团，可以制备化合物(1)。离去基团的实例包括氟原子和氯原子。在溶剂中或在没有使用溶剂的情况下，在存在或不存在酸或碱的情况下，通过化合物(2)和化合物(3)反应，可以进行这个反应。待使用的溶剂的实例包括N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、水、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、乙醇和这些中任何的混合溶剂。待使用的酸的实例包括氯化氢、对甲苯磺酸和甲磺酸。待使用的碱的实例包括三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、碳酸钾和碳酸铯。关于反应温度，通常可以在室温至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
这里，当化合物(2)是如化合物(2a)表示的时，化合物(2a)可以通过方案2中所示的方法或任何等价方法，或任何文献中所述的方法或任何等价方法来制备。
方案2
[式58]
其中Q1、Q2、Q3、Q4、R5、R6、R8、R9、R10和R11具有如上所定义的相同的含义；Q3a是-(CH2)m-(CR5R6)n-(CH2)p1-；m、n和p1中的每一个是0、1或2，和m+n+p1是2-4的整数；G2a是-C(=O)-NR8R9或-C(=O)-NR10R11；L2是氯原子、溴原子或碘原子；Y1是C1-C6酰基基团或C1-C6烷氧羰基基团；和Y2是C1-C6烷基基团或任选具有一个或多个卤素原子的苯基基团。
步骤2-1
这个步骤是通过还原化合物(4)的仲酰胺至仲胺制备化合物(5)的步骤。例如，可以通过使用甲硼烷-四氢呋喃复合物，甲硼烷-二甲硫醚复合物等在溶剂中进行化合物(4)的还原反应，制备化合物(5)。待使用的溶剂的实例包括四氢呋喃和1,4-二氧杂环己烷。关于反应温度，通常可以在-20°C至溶剂回流温度进行该反应，并且优选地在0°C至室温进行。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
步骤2-2
这个步骤是通过将卤素原子引入化合物(6)制备化合物(5)的步骤。例如，可以在溶剂中在卤化剂的存在下通过化合物(6)反应制备化合物(5)。待使用的溶剂的实例包括乙腈，四氯化碳，氯仿，二氯甲烷，1,4-二氧杂环己烷，四氢呋喃和这些中任何的混合溶剂。待使用的卤化剂的实例包括，就此，例如，溴化剂，N-溴琥珀酰亚胺和溴。关于反应温度，通常可以在-20°C至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
步骤2-3
这个步骤是通过将烷氧羰基基团或酰基基团引入化合物(6)的氨基基团制备化合物(7)的步骤。例如，可以通过在溶剂中或在没有使用溶剂的情况下在存在或不存在碱的情况下化合物(6)与烷氧基羰基化剂或酰化剂反应制备化合物(7)。待使用的烷氧基羰基化剂的实例包括二碳酸二叔丁酯。待使用的酰化剂的实例包括乙酸酐和乙酰氯。用于反应待使用的溶剂的实例包括二氯甲烷，四氢呋喃，1,4-二氧杂环己烷和这些中任何的混合溶剂。此外，当碱用于这个反应中时，可以使用三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶，N,N-二甲基-4-氨基吡啶等。关于反应温度，通常可以在0°C至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
步骤2-4
这个步骤是通过将烷氧羰基基团或酰基基团引入化合物(5)的氨基基团制备化合物(8)的步骤。以和上面描述的步骤2-3中同样的方法，可以进行这个步骤。
步骤2-5
这个步骤是通过将卤素原子引入化合物(7)制备化合物(8)的步骤。以和上面描述的步骤2-2中同样的方法，可以进行这个步骤。
步骤2-6
这个步骤是通过将化合物(8)的L2转化为烷氧羰基基团或任选具有一个或多个卤素原子的苯氧基羰基基团制备化合物(9)的步骤。
当Y2是C1-C6烷基基团时，可以通过在溶剂中，在钯试剂和碱的存在下在一氧化碳气氛下，化合物(8)反应制备化合物(9)。待使用的溶剂的实例包括醇如甲醇，乙醇和丙醇，并且另外可以使用这些醇中的任一种与N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜，水等的混合物。待使用的钯试剂的实例包括[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物。待使用的碱的实例包括三乙胺和二异丙基乙胺。反应温度通常是室温至溶剂回流温度。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
备选地，当Y2是任选具有一个或多个卤素原子的苯基基团时，可以通过在溶剂中，在钯试剂和碱的存在下，甲酸苯酯衍生物和化合物(8)反应制备化合物(9)。待使用的甲酸苯酯衍生物的实例包括甲酸苯酯和甲酸2,4,6-三氯苯酯。待使用的溶剂的实例包括甲苯，苯和1,4-二氧杂环己烷，并且另外可以使用这些中的任一种与N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜等的混合物。待使用的钯试剂的实例包括乙酸钯(II)。待使用的碱的实例包括三乙胺和二异丙基乙胺。需要指出的是，如有必要，可以在添加配体如4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)、2-双环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯(RuPhos)、2-双环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(SPhos)、2-双环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(XPhos)或三叔丁基膦的情况下进行这个步骤。反应温度通常是室温至溶剂回流温度。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
步骤2-7
这个步骤是通过从化合物(9)除去烷氧羰基基团或酰基基团制备化合物(10)的步骤。
例如，可以通过在溶剂中或在没有使用溶剂的情况下，用酸处理化合物(9)制备化合物(10)。用于反应待使用的溶剂的实例包括二氯甲烷，1,4-二氧杂环己烷，四氢呋喃，甲醇，乙醇，水和这些中任何的混合溶剂。待使用的酸的实例包括三氟乙酸和氯化氢。关于反应温度，通常可以在-20°C至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
备选地，例如，可以通过在溶剂中用碱处理化合物(9)制备化合物(10)。待使用的用于反应的溶剂的实例包括甲醇，乙醇，水，四氢呋喃和这些中任何的混合溶剂。待使用的碱的实例包括甲醇钠，甲醇钾，乙醇钠，乙醇钾，氢氧化钠和氢氧化钾。关于反应温度，通常可以在0°C至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。需要指出的是，这个步骤有时候可以伴随酯交换反应，取决于待使用的溶剂或碱。例如，当甲醇用作溶剂并且甲醇钠用作碱时，可以获得其中待制备的全部或部分的化合物(10)已经被转化为CO2Me的化合物。
步骤2-8
这个步骤是通过将化合物(11)的仲酰胺还原至仲胺制备化合物(10)的步骤。以和上面描述的步骤2-1中同样的方法，可以进行这个步骤。
步骤2-9
这个步骤是通过水解化合物(10)的酯部分制备化合物(12)的步骤。
例如，可以通过在溶剂中，在碱的存在下在通常的酯水解条件下，化合物(10)反应制备化合物(12)。待使用的溶剂的实例包括水，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，四氢呋喃，1,4-二氧杂环己烷和这些中任何的混合溶剂。待使用的碱的实例包括碱金属盐如氢氧化锂，氢氧化钠和氢氧化钾。关于反应温度，通常可以在0°C至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
备选地，例如，当化合物(10)的Y2是叔丁基基团等时，可以通过在酸的存在下反应制备化合物(12)。待使用的溶剂的实例包括水，四氢呋喃，1,4-二氧杂环己烷，二氯甲烷，和这些中任何的混合溶剂。待使用的酸的实例包括三氟乙酸和氯化氢。关于反应温度，通常可以在0°C至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
步骤2-10
这个步骤是通过化合物(12)和化合物(13a)或化合物(13b)的缩合反应制备化合物(2a)的步骤。
例如，可以通过在溶剂中在缩合剂的存在下和在存在或不存在碱的情况下化合物(12)和化合物(13a)或化合物(13b)反应制备化合物(2a)。待使用的溶剂的实例包括N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二氯甲烷，1,4-二氧杂环己烷，四氢呋喃和这些中任何的混合溶剂。待使用的缩合剂的实例包括1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)和二环己基碳二亚胺(DCC)。待使用的碱的实例包括三乙胺和二异丙基乙胺。此外，N,N-二甲基-4-氨基吡啶，吡啶，1-羟基苯并三唑(HOBT)等可以作为反应加速剂添加，如有必要。关于反应温度，通常可以在0°C至溶剂回流温度进行该反应并且优选地在0°C至30°C进行。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。备选地，例如，可以通过在存在或不存在溶剂的情况下化合物(12)与亚硫酰氯等反应而获得酰基氯，并且在溶剂中在存在或不存在碱的情况下所得物与化合物(13a)或化合物(13b)反应制备化合物(2a)。用于制备酰基氯的待使用的溶剂的实例包括二氯甲烷，甲苯和四氢呋喃。关于反应温度，通常可以在0°C至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。在在酰基氯和化合物(13a)或化合物(13b)之间的反应中待使用的溶剂的实例包括二氯甲烷，甲苯，四氢呋喃和1,4-二氧杂环己烷。待使用的碱的实例包括三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶，2,6-二甲基吡啶和2,4,6-三甲基吡啶。关于反应温度，通常可以在0°C至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
步骤2-11
这个步骤是通过化合物(10)和化合物(13a)或化合物(13b)反应制备化合物(2a)的步骤。
例如，可以通过化合物(10)和化合物(13a)或化合物(13b)在溶剂中在存在或不存在碱的情况下反应制备化合物(2a)。待使用的溶剂的实例包括甲苯，二甲苯，1,4-二氧杂环己烷，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二氯甲烷和这些中任何的混合溶剂。待使用的碱的实例包括三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶，2,6-二甲基吡啶和2,4,6-三甲基吡啶。关于反应温度，通常可以在0°C至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
备选地，在这个步骤中，可以通过水解化合物(10)的酯部分，随后与化合物(13a)或化合物(13b)缩合反应制备该化合物。通过连续进行上面描述的步骤2-9和步骤2-10可以制备化合物(2a)。
步骤2-12
这个步骤是通过化合物(9)和化合物(13a)或化合物(13b)反应制备化合物(14)的步骤。以和上面描述的步骤2-11中同样的方法，可以进行这个步骤。
步骤2-13
这个步骤是通过从化合物(14)除去烷氧羰基基团或酰基基团制备化合物(2a)的步骤。以和上面描述的步骤2-7中同样的方法，可以进行这个步骤。
步骤2-14
这个步骤是通过化合物(9)和化合物(13a)或化合物(13b)反应，随后去除烷氧羰基基团或酰基基团制备化合物(2a)的步骤。通过连续进行上面描述的步骤2-12和步骤2-13可以制备化合物(2a)。
这里，当化合物(2)是如化合物(2b)或化合物(2c)表示的时，化合物(2b)或化合物(2c)可以通过方案3中所示的方法或任何等价方法，或任何文献中所述的方法或任何等价方法来制备。
方案3
[式59]
其中Q1，Q2，Q3，Q4，R12，R13和L2具有如上所定义的相同的含义。
步骤3-1
这个步骤是通过化合物(5)和化合物(15)反应制备化合物(2b)的步骤。例如，可以通过在溶剂中用烷基锂盐等锂化(lithiating)化合物(5)，随后与化合物(15)反应制备化合物(2b)。待使用的溶剂的实例包括四氢呋喃，二乙醚，1,2-二甲氧基乙烷，1,4-二氧杂环己烷和这些中任何的混合溶剂。待使用的烷基锂盐的实例包括正丁基锂和仲丁基锂。关于反应温度，通常可以在-78°C至50°C进行该反应，并且优选地在-78°C至20°C进行。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
步骤3-2
这个步骤是通过将化合物(2b)的酮部分还原制备具有羟基的化合物(2c)的步骤。例如，可以通过在溶剂中使得还原剂如金属氢化物作用于化合物(2b)制备化合物(2c)。待使用的金属氢化物的实例包括氢化硼钠。作为溶剂，醇基溶剂如甲醇或乙醇可以各自地使用，或可以使用这样的溶剂与二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃，1,4-二氧杂环己烷等的混合溶剂。关于反应温度，通常可以在-78°C至溶剂回流温度进行该反应，并且优选地在-20°C至20°C进行。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
这里，当化合物(2)是如化合物(2d)表示的时，化合物(2d)可以通过方案4中所示的方法或任何等价方法，或任何文献中所述的方法或任何等价方法来制备。
方案4
[式60]
其中Q1，Q2，Q3，Q4，R12，R13，L2和Y1具有如上所定义的相同的含义。
步骤4-1
这个步骤是通过化合物(8)和化合物(16)反应制备化合物(17)的步骤。
例如，当化合物(8)的L2是溴原子或碘原子时，可以通过在溶剂中，在钯试剂和碱的存在下化合物(8)和化合物(16)反应制备化合物(17)。待使用的溶剂的实例包括四氢呋喃，1,4-二氧杂环己烷，苯，甲苯，二甲苯，N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜和这些中任何的混合溶剂。待使用的钯试剂的实例包括三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、乙酸钯(II)和双(三叔丁基膦)二钯(0)。待使用的碱的实例包括三乙胺和二异丙基乙胺。待使用的配体的实例包括4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)，2-双环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯(RuPhos)，2-双环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(SPhos)，2-双环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(XPhos)和三叔丁基膦。反应温度通常是室温至溶剂回流温度。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
步骤4-2
这个步骤是通过从化合物(17)除去烷氧羰基基团或酰基基团制备化合物(2d)的步骤。以和上面描述的步骤2-7中同样的方法，可以进行这个步骤。
这里，当化合物(9)是如化合物(9a)表示的时，化合物(9a)可以通过方案5中所示的方法或任何等价方法，或任何文献中所述的方法或任何等价方法来制备。
方案5
[式61]
其中Q1，Q2，Q3，L2，Y1和Y2具有如上所定义的相同的含义；和L3和L4是相同或不同的，并且是氯原子，溴原子，碘原子或甲烷磺酰氧基基团。
步骤5-1
这个步骤是通过将烷氧羰基基团或酰基基团引入化合物(18)的氨基基团制备化合物(19)的步骤。以和上面描述的步骤2-3中同样的方法，可以进行这个步骤。
步骤5-2
这个步骤是通过化合物(19)和化合物(20)反应制备化合物(9a)的步骤。可以通过在溶剂中在碱的存在下化合物(19)和化合物(20)反应制备化合物(9a)。待使用的溶剂的实例包括乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，1,4-二氧杂环己烷，四氢呋喃，二甲亚砜和这些中任何的混合溶剂。待使用的碱的实例包括碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯和磷酸钾。关于反应温度，通常可以在室温至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
步骤5-3
这个步骤是通过将烷氧羰基基团或酰基基团引入化合物(21)的氨基基团制备化合物(22)的步骤。以和上面描述的步骤2-3中同样的方法，可以进行这个步骤。
步骤5-4
这个步骤是通过化合物(22)和化合物(20)反应制备化合物(8a)的步骤。以和上面描述的步骤5-2中同样的方法，可以进行这个步骤。
步骤5-5
这个步骤是通过将化合物(8a)的L2转化成烷氧羰基基团或芳基氧基羰基基团制备化合物(9a)的步骤。以和上面描述的步骤2-6中同样的方法，可以进行这个步骤。
这里，当化合物(10)是如化合物(10a)表示的时，化合物(10a)可以通过方案6中所示的方法或任何等价方法，或任何文献中所述的方法或任何等价方法来制备。
方案6
[式62]
其中Q1，Q2，Q3，L3，L4和Y2具有如上所定义的相同的含义。
步骤6-1
这个步骤是通过氧化化合物(23)的醛基团制备化合物(24)的步骤。例如，可以通过在溶剂中氨基磺酸和次氯酸钠与化合物(23)反应制备化合物(24)。待使用的溶剂的实例包括四氢呋喃，1,4-二氧杂环己烷，二甲亚砜，水和这些中任何的混合溶剂。关于反应温度，通常可以在-20°C至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
步骤6-2
这个步骤是通过使化合物(24)硝化(nitrating)制备化合物(25)的步骤。例如，可以通过具有适当的浓度的硝酸水溶液和化合物(24)与用作溶剂的乙酸反应制备化合物(25)。待使用的硝酸水溶液的浓度通常是50-80%。关于反应温度，通常可以在-20°C至溶剂回流温度进行该反应，并且优选地在0°C至30°C进行。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
步骤6-3
这个步骤是通过化合物(25)的酯化反应制备化合物(26)的步骤。可以通过化合物(25)在醇溶剂中在氯化氢或亚硫酰氯的存在下反应制备化合物(26)。待使用的醇溶剂的实例包括甲醇，乙醇和丙醇。关于反应温度，通常可以在0°C至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
步骤6-4
这个步骤是通过化合物(27)的脱甲基反应制备化合物(26)的步骤。例如，可以通过使碘化锂与用作溶剂的吡啶作用来制备化合物(26)。关于反应温度，通常可以在室温至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
步骤6-5
这个步骤是通过化合物(26)和化合物(20)反应制备化合物(28)的步骤。可以通过化合物(26)和化合物(20)在溶剂中在碱的存在下反应制备化合物(28)。待使用的溶剂的实例包括乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，1,4-二氧杂环己烷，四氢呋喃，二甲亚砜和这些中任何的混合溶剂。待使用的碱的实例包括碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，磷酸钾和氢化钠。关于反应温度，通常可以在0°C至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
步骤6-6
这个步骤是通过化合物(26)和化合物(29)反应制备化合物(28)的步骤。例如，可以通过化合物(26)与化合物(29)在溶剂中在被用于Mitsunobu反应的试剂的存在下反应制备化合物(28)。待使用的溶剂的实例包括四氢呋喃。被用于Mitsunobu反应的试剂的实例包括偶氮二甲酸二异丙酯，偶氮二甲酸二乙酯，偶氮二甲酸双(2-甲氧基乙基)酯，三苯基膦和三丁基膦。关于反应温度，通常可以在-78°C至溶剂回流温度进行该反应，并且优选地在0°C至30°C进行。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
步骤6-7
这个步骤是通过将化合物(28)的硝基还原成氨基基团，随后伴随L3的消除的环闭合反应，制备化合物(10a)的步骤。例如，可以通过还原铁和化合物(28)在溶剂中在酸的存在下反应制备化合物(10a)。待使用的溶剂的实例包括四氢呋喃和1,4-二氧杂环己烷。待使用的酸的实例包括乙酸，并且乙酸还可以用作溶剂。关于反应温度，通常可以在室温至溶剂回流温度进行该反应。需要指出的是60°C至150°C的温度通常是完成伴随L3的消除的环闭合反应所需要的。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
步骤6-8
这个步骤是通过将化合物(28)的硝基还原成氨基基团制备化合物(30)的步骤。
例如，可以通过还原铁，锌等与化合物(28)在溶剂中在存在或不存在酸的情况下反应制备化合物(30)。待使用的溶剂的实例包括四氢呋喃，1,4-二氧杂环己烷，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，水和这些中任何的混合溶剂。待使用的酸的实例包括乙酸，氯化铵，甲酸铵和氯化氢，并且乙酸还可以用作溶剂。关于反应温度，通常可以在室温至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
备选地，例如，可以通过氯化锡(II)和化合物(28)在溶剂中反应制备化合物(30)。待使用的溶剂的实例包括乙醇，甲醇，水，四氢呋喃和1,4-二氧杂环己烷。需要指出的是，在添加酸如氯化氢的情况下，可以进行这个步骤，如有必要的话。关于反应温度，通常可以在室温至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
备选地，例如，可以通过化合物(28)通过使用钯碳等在溶剂中在质子源的存在下反应制备化合物(30)。待使用的溶剂的实例包括四氢呋喃，1,4-二氧杂环己烷，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，水和这些中任何的混合溶剂。待使用的质子源的实例包括氢和甲酸铵。关于反应温度，通常可以在室温至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
步骤6-9
这个步骤是从化合物(30)通过伴随L3的消除的环闭合反应制备化合物(10a)的步骤。在溶剂中在碱的存在下，化合物(10a)可以从化合物(30)制备。待使用的溶剂的实例包括乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，1,4-二氧杂环己烷，四氢呋喃，二甲亚砜和这些中任何的混合溶剂。待使用的碱的实例包括碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，磷酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶和1,8-二氮杂二环[5,4,0]-7-十一碳烯。关于反应温度，通常可以在室温至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
这里，当化合物(11)是如化合物(11a)表示的时，化合物(11a)可以通过方案7中所示的方法或任何等价方法，或任何文献中所述的方法或任何等价方法来制备。
方案7
[式63]
其中Q1，Q2，Q3a和Y2具有如上所定义的相同的含义；和Y3是C1-C6烷基基团。
步骤7-1
这个步骤是通过化合物(26)和化合物(31)反应制备化合物(32)的步骤。以和上面描述的步骤6-6中同样的方法，可以进行这个步骤。
步骤7-2
这个步骤是通过将化合物(32)的硝基还原成氨基基团，随后环闭合反应，制备化合物(11a)的步骤。在这个步骤中，以和上面描述的步骤6-8中同样的方法可以进行将硝基基团还原成氨基基团的程序。此外，环闭合反应可以在用于将硝基基团转化成氨基基团的条件下迅速地进行，但是通常要求进一步的加热。加热温度通常是50°C至溶剂回流温度。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
步骤7-3
这个步骤是通过将化合物(32)的硝基基团还原成氨基基团，制备化合物(33)的步骤。以和上面描述的步骤6-8中同样的方法，可以进行这个步骤。
步骤7-4
这个步骤是通过化合物(33)的分子内缩合反应制备化合物(11a)的步骤。
例如，在溶剂中在酸的存在下，可以从化合物(33)制备化合物(11a)。待使用的溶剂的实例包括甲苯，二甲苯，1,4-二氧杂环己烷，四氢呋喃和这些中任何的混合溶剂。待使用的酸的实例包括对甲苯磺酸和乙酸。关于反应温度，通常可以在室温至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
备选地，在溶剂中在碱的存在下，可以从化合物(33)制备化合物(11a)。待使用的溶剂的实例包括乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，1,4-二氧杂环己烷，四氢呋喃，二甲亚砜和这些中任何的混合溶剂。待使用的碱的实例包括碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，磷酸钾，三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶和1,8-二氮杂二环[5,4,0]-7-十一碳烯。关于反应温度，通常可以在室温至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
这里，当化合物(11)是如化合物(11b)表示的时，化合物(11b)可以通过方案8中所示的方法或任何等价方法，或任何文献中所述的方法或任何等价方法来制备。
方案8
[式64]
其中Q1，Q2，Q3a，Y2和Y3具有如上所定义的相同的含义。
步骤8-1
这个步骤是通过用化合物(35)进行化合物(34)的氟原子的亲核取代反应制备化合物(36)的步骤。在溶剂中在碱的存在下，可以从化合物(34)制备化合物(36)。待使用的溶剂的实例包括乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，1,4-二氧杂环己烷，四氢呋喃，二甲亚砜和这些中任何的混合溶剂。待使用的碱的实例包括碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，磷酸钾，三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶和1,8-二氮杂二环[5,4,0]-7-十一碳烯。关于反应温度，通常可以在0°C至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
步骤8-2
这个步骤是通过将化合物(36)的硝基基团还原成氨基基团，随后环闭合反应制备化合物(11b)的步骤。以和上面描述的步骤7-2中同样的方法，可以进行这个步骤。
步骤8-3
这个步骤是通过将化合物(36)的硝基基团还原成氨基基团制备化合物(37)的步骤。以和上面描述的步骤6-8中同样的方法，可以进行这个步骤。
步骤8-4
这个步骤是通过化合物(37)的分子内缩合反应制备化合物(11b)的步骤。以和步骤7-4中同样的方法，可以进行这个步骤。
这里，当化合物(2)是如化合物(2aa)表示的时，化合物(2aa)可以通过方案9中所示的方法或任何等价方法，或任何文献中所述的方法或任何等价方法来制备。
方案9
[式65]
其中Q1，Q2，Q3，R8，R9，R10，R11，Q3a，G2a，Y2和Y3具有如上所定义的相同的含义。
步骤9-1
这个步骤是从化合物(37)制备化合物(38)的步骤。例如，可以通过在溶剂中通过使用甲硼烷-四氢呋喃复合物，甲硼烷-二甲硫醚复合物等进行化合物(37)的还原反应制备化合物(38)。待使用的溶剂的实例包括四氢呋喃和1,4-二氧杂环己烷。关于反应温度，通常可以在-20°C至溶剂回流温度进行该反应，并且优选地在0°C至室温进行。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
步骤9-2
这个步骤是通过水解化合物(38)的酯部分制备化合物(39)的步骤。以和上面描述的步骤2-9中同样的方法，可以进行这个步骤。
步骤9-3
这个步骤是通过化合物(39)和化合物(13a)或化合物(13b)的缩合反应制备化合物(40)的步骤。以和上面描述的步骤2-10中同样的方法，可以进行这个步骤。
步骤9-4
这个步骤是通过用溴原子替代化合物(40)的羟基制备化合物(41)的步骤。例如，可以通过使三溴化磷在溶剂中或在没有使用溶剂的情况下作用来制备化合物(41)。待使用的溶剂的实例包括氯仿和四氢呋喃。关于反应温度，通常可以在-78°C至溶剂回流温度进行该反应，并且优选地在0°C至80°C进行。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
步骤9-5
这个步骤是通过伴随溴原子的消除的环闭合反应从化合物(41)制备化合物(2aa)的步骤。以和上面描述的步骤6-9中同样的方法，可以进行这个步骤。
这里，当化合物(1)是如化合物(1a)表示的时，化合物(1a)可以通过方案10中所示的方法或任何等价方法，或任何文献中所述的方法或任何等价方法来制备。
方案10
[式66]
其中Q1，Q2，Q3，Q4，R8，R9，R10，R11，G1，G2a，L1，L2，Y1和Y2具有如上所定义的相同的含义。
步骤10-1
这个步骤是通过化合物(10)和化合物(3)反应制备化合物(42)的步骤。以和上面描述的步骤1-1中同样的方法，可以进行这个步骤。
步骤10-2
这个步骤是通过化合物(5)和化合物(3)反应制备化合物(43)的步骤。以和上面描述的步骤1-1中同样的方法，可以进行这个步骤。
步骤10-3
这个步骤是通过将化合物(43)的L2转化成烷氧羰基基团或芳基氧基羰基基团制备化合物(42)的步骤。以和上面描述的步骤2-6中同样的方法，可以进行这个步骤。
步骤10-4
这个步骤是通过水解化合物(42)的酯部分制备化合物(44)的步骤。以和上面描述的步骤2-9中同样的方法，可以进行这个步骤。
步骤10-5
这个步骤是通过化合物(10)和化合物(3)反应，随后水解所得的化合物(42)的酯部分制备化合物(44)的步骤。在这个步骤中，可以通过连续进行上面描述的步骤10-1和步骤10-4制备该化合物。
步骤10-6
这个步骤是通过化合物(44)和化合物(13a)或化合物(13b)的缩合反应制备化合物(1a)的步骤。以和上面描述的步骤2-10中同样的方法，可以进行这个步骤。
步骤10-7
这个步骤是通过化合物(42)和化合物(13a)或化合物(13b)反应制备化合物(1a)的步骤。以和上面描述的步骤2-11中同样的方法，可以进行这个步骤。
步骤10-8
这个步骤是通过连续进行上面描述的步骤2-12，步骤2-13和步骤1-1的一系列反应从化合物(9)制备化合物(1a)的步骤。
这里，当化合物(42)是如化合物(42a)表示的时，化合物(42a)可以通过方案11中所示的方法或任何等价方法，或任何文献中所述的方法或任何等价方法来制备。
方案11
[式67]
其中Q1，Q2，Q3，G1，L3，L4和Y2具有如上所定义的相同的含义。
步骤11-1
这个步骤是通过化合物(18)和化合物(45)的还原胺化反应制备化合物(46)的步骤。例如，可以通过使还原剂在溶剂中在存在或不存在酸的情况下作用来制备化合物(46)。待使用的溶剂的实例包括四氢呋喃，1,2-二甲氧基乙烷和1,4-二氧杂环己烷。待使用的还原剂的实例包括三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢化钠和硼氢化钠。待使用的酸的实例包括乙酸。关于反应温度，通常可以在0°C至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
步骤11-2
这个步骤是通过化合物(46)和化合物(20)反应制备化合物(42a)的步骤。以和上面描述的步骤5-2中同样的方法，可以进行这个步骤。
这里，当化合物(42)是如化合物(42c)表示的时，化合物(42c)可以通过方案12中所示的方法或任何等价方法，或任何文献中所述的方法或任何等价方法来制备。
方案12
[式68]
其中Q1，Q2，Q3，G1和Y2具有如上所定义的相同的含义；R4a是C1-C6烷基基团或C3-C8环烷基基团；L5是氯原子，溴原子，碘原子或甲烷磺酰氧基基团；和L6是硼酸衍生物。
步骤12-1
这个步骤是通过化合物(42b)和化合物(47)的反应制备化合物(42c)的步骤。在通常的Suzuki偶联反应条件下，例如，在溶剂中在钯试剂和碱的存在下，可以通过化合物(42b)和化合物(47)反应制备化合物(42c)。待使用的溶剂的实例包括四氢呋喃，1,4-二氧杂环己烷，苯，甲苯，乙醇，丙醇，N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，水和这些中任何的混合溶剂。待使用的钯试剂的实例包括二氯双(三苯基膦)钯和四(三苯基膦)钯。待使用的碱的实例包括碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸铯，磷酸钠和磷酸钾。此外，可以添加配体如(2-联苯)二叔丁基膦(Johnphos)，2-双环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(SPhos)或2-双环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(XPhos)，如有必要。关于反应温度，通常可以在室温至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
这里，当化合物(3)是如化合物(3a)，化合物(3b)，化合物(3c)或化合物(3d)表示的时，化合物(3a)，化合物(3b)，化合物(3c)或化合物(3d)可以通过方案13中所示的方法或任何等价方法，或任何文献中所述的方法或任何等价方法来制备。
方案13
[式69]
其中L1，L3和L6具有如上所定义的相同的含义；L7是氟原子或氯原子；M1是C1-C6烷基基团，C3-C8环烷基基团或3至8元包含氧原子的杂环烷基基团，各个任选具有一个或多个选自如下所述E组的取代基；
M2是C1-C6烷基基团，C3-C8环烷基基团，苯基基团，5元芳族杂环基团，6元芳族杂环基团或杂环基团；和
E组由以下构成：卤素原子，C1-C6烷基基团，C3-C8环烷基基团，C1-C6烷氧基基团，C1-C6烷氧羰基基团，3至8元杂环烷基基团，任选具有两个C1-C6烷基基团的氨基羰基基团，任选具有两个C1-C6烷基基团的氨基基团，任选具有一个或多个卤素原子的苯基基团或C1-C6烷氧基基团，5元芳族杂环基团，和6元芳族杂环基团。
步骤13-1
这个步骤是通过化合物(48)与肼反应制备化合物(49)的步骤。在溶剂中在碱的存在下，可以通过化合物(48)与肼或其水合物反应制备化合物(49)。待使用的溶剂的实例包括乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，甲醇，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，1,4-二氧杂环己烷，四氢呋喃，二甲亚砜和这些中任何的混合溶剂。关于反应温度，通常可以在0°C至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
步骤13-2
这个步骤是通过将羰基基团引入化合物(49)通过环化制备化合物(3a)的步骤。在溶剂中在存在或不存在碱的情况下，可以通过化合物(49)和相当于羰基源的化合物反应制备化合物(3a)。待使用的羰基源的实例包括1,1'-羰二咪唑，三光气与碳酰氯二聚物。待使用的溶剂的实例包括乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，1,4-二氧杂环己烷，四氢呋喃，二甲亚砜和这些中任何的混合溶剂。待使用的碱的实例包括三乙胺，二异丙基乙胺和吡啶。关于反应温度，通常可以在0°C至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
当1,1'-羰二咪唑用作羰基源并且化合物(3a)具有容易亲核反应的原子，如氟原子，在有些情况中，其中咪唑基基团被取代的化合物(3a)可以作为这个步骤的副反应获得。
步骤13-3
这个步骤是通过化合物(3a)和化合物(50)反应制备化合物(3b)的步骤。在溶剂中在碱的存在下，可以通过化合物(3a)和化合物(50)反应制备化合物(3b)。待使用的溶剂的实例包括乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，1,4-二氧杂环己烷，四氢呋喃，二甲亚砜和这些中任何的混合溶剂。待使用的碱的实例包括氢化钠，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，磷酸钾，三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶和1,8-二氮杂二环[5,4,0]-7-十一碳烯。关于反应温度，通常可以在0°C至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
步骤13-4
这个步骤是通过化合物(3a)和化合物(51)反应制备化合物(3c)的步骤。在通常的Chan-Lam-Evans偶联反应条件下，例如，在溶剂中在铜试剂的存在下并且在存在或不存在碱的情况下，可以通过化合物(51)和化合物(3a)反应制备化合物(3c)。待使用的溶剂的实例包括二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、苯、甲苯和这些中任何的混合溶剂。待使用的铜试剂的实例包括乙酸铜(II)。待使用的碱的实例包括三乙胺、吡啶和二异丙基乙胺。需要指出的是，在添加干燥剂如分子筛4A的情况下，可以进行这个步骤，如有必要的话。反应温度通常是室温至溶剂回流温度。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
步骤13-5
这个步骤是通过化合物(3a)的烷基化反应制备化合物(3d)的步骤。在溶剂中在碱的存在下，可以通过化合物(3a)和2,2-二甲基氧杂环丙烷反应制备化合物(3d)。待使用的溶剂的实例包括N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，1,4-二氧杂环己烷，四氢呋喃，二甲亚砜和这些中任何的混合溶剂。待使用的碱的实例包括碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，磷酸钾，三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶和1,8-二氮杂二环[5,4,0]-7-十一碳烯。关于反应温度，通常可以在室温至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
步骤13-6
这个步骤是通过连续进行上面描述的步骤13-1，步骤13-2和步骤13-3的一系列反应从化合物(48)制备化合物(3b)的步骤。
这里，当化合物(1)是如化合物(1ba)或化合物(1bb)表示的时，化合物(1ba)或化合物(1bb)可以通过方案14中所示的方法或任何等价方法，或任何文献中所述的方法或任何等价方法来制备。
方案14
[式70]
其中Q1，Q2，Q3，Q4，G2，L1，L3和M1具有如上所定义的相同的含义。
步骤14-1
这个步骤是从化合物(3e)制备化合物(3f)的步骤。在溶剂中，可以通过羟胺和化合物(3e)反应制备化合物(3f)。待使用的溶剂的实例包括1,4-二氧杂环己烷，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜和这些中任何的混合溶剂。关于反应温度，通常可以在0°C至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
步骤14-2
这个步骤是通过化合物(3f)的分子内缩合反应制备化合物(3g)的步骤。例如，在溶剂中在1,1'-羰基二咪唑(carbodiimidazole)或亚硫酰氯的存在下，可以通过化合物(3f)反应制备化合物(3g)。待使用的溶剂的实例包括1,4-二氧杂环己烷，四氢呋喃，二氯甲烷和这些中任何的混合溶剂。此外，可以添加三乙胺等，如有必要。关于反应温度，通常可以在室温至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
步骤14-3
这个步骤是通过化合物(3g)和化合物(50)反应制备化合物(3h)和化合物(3i)中任一个或化合物(3h)和化合物(3i)两者的步骤。以和上面描述的步骤13-3中同样的方法，可以进行这个步骤。
步骤14-4
这个步骤是通过化合物(3h)和化合物(2)反应制备化合物(1ba)的步骤。以和上面描述的步骤1-1中同样的方法，可以进行这个步骤。
步骤14-5
这个步骤是通过连续进行上面描述的步骤14-1，步骤14-2，步骤14-3和步骤14-4的一系列反应从化合物(3a)制备化合物(1ba)的步骤。
步骤14-6
这个步骤是通过化合物(3i)和化合物(2)反应制备化合物(1bb)的步骤。以和上面描述的步骤1-1中同样的方法，可以进行这个步骤。
步骤14-7
这个步骤是通过连续进行上面描述的步骤14-1，步骤14-2，步骤14-3和步骤14-6的一系列反应从化合物(3a)制备化合物(1bb)的步骤。
这里，当化合物(23)是如化合物(23a)或化合物(23b)表示的时，化合物(23a)或化合物(23b)可以通过方案15中所示的方法或任何等价方法，或任何文献中所述的方法或任何等价方法来制备。
方案15
[式71]
其中Q1，Q2和L3具有如上所定义的相同的含义；R1a是C1-C6烷基基团；和R4b是C1-C6烷基基团。
步骤15-1
这个步骤是通过化合物(52)和化合物(53)反应制备化合物(23a)的步骤。以和上面描述的步骤13-3中同样的方法，可以进行这个步骤。
步骤15-2
这个步骤是通过化合物(54)和化合物(55)反应制备化合物(23b)的步骤。以和上面描述的步骤13-3中同样的方法，可以进行这个步骤。
这里，当化合物(8)是如化合物(8d)表示的时，化合物(8d)可以通过方案16中所示的方法或任何等价方法，或任何文献中所述的方法或任何等价方法来制备。
方案16
[式72]
其中Q1，Q2，Q4，L2和Y1具有如上所定义的相同的含义。
步骤16-1
这个步骤是从化合物(8b)制备化合物(8c)的步骤。在溶剂中在存在或不存在再氧化剂(reoxidant)的情况下，可以通过四氧化锇和化合物(8b)反应制备化合物(8c)。待使用的溶剂的实例包括丙酮，水，叔丁醇和这些中任何的混合溶剂。待使用的再氧化剂(reoxidant)的实例包括N-甲基氧化吗啉，氧化三甲胺，叔丁基羟基过氧化物(tert-butylhydroxyperoxide)和铁氰化钾。关于反应温度，通常可以在0°C至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
步骤16-2
这个步骤是从化合物(8c)制备化合物(8e)的步骤。可以通过高碘酸钠或高碘酸与化合物(8c)在溶剂中反应制备化合物(8e)。待使用的溶剂的实例包括水，1,4-二氧杂环己烷，四氢呋喃和这些中任何的混合溶剂。关于反应温度，通常可以在0°C至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
步骤16-3
这个步骤是从化合物(8e)制备化合物(8d)的步骤。可以通过氟化剂和化合物(8e)在溶剂中反应制备化合物(8d)。待使用的氟化剂的实例包括N,N-二甲基氨基三氟化硫，Deoxo-Fluor和Pheno-Fluor。待使用的溶剂的实例包括甲苯和苯。关于反应温度，通常可以在0°C至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
步骤16-4
这个步骤是通过连续进行上面描述的步骤16-2和步骤16-3的一系列反应从化合物(8c)制备化合物(8d)的步骤。
这里，当化合物(8)是如化合物(8f)表示的时，化合物(8f)可以通过方案17中所示的方法或任何等价方法，或任何文献中所述的方法或任何等价方法来制备。
方案17
[式73]
其中Q1，Q2，Q3a，L2，L3，Y1和Y3具有如上所定义的相同的含义。
步骤17-1
这个步骤是从化合物(56)和化合物(57)制备化合物(8f)的步骤。在溶剂中在碱的存在下，可以通过化合物(56)和化合物(57)反应制备化合物(8f)。待使用的溶剂的实例包括N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，四氢呋喃和这些中任何的混合溶剂。待使用的碱的实例包括氢化钠，碳酸钾和碳酸铯。关于反应温度，通常可以在0°C至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
这里，当化合物(3)是如化合物(3k)表示的时，化合物(3k)可以通过方案18中所示的方法或任何等价方法，或任何文献中所述的方法或任何等价方法来制备。
方案18
[式74]
其中L1和M1具有如上所定义的相同的含义；A1是碳原子或氮原子；A2是碳原子或氮原子；和A3是碳原子或氮原子。
步骤18-1
这个步骤是通过化合物(3j)和化合物(58)的缩合反应制备化合物(3k)的步骤。例如，在溶剂中在缩合剂的存在下和在存在或不存在碱的情况下，可以通过化合物(3j)和化合物(58)反应制备化合物(3k)。待使用的溶剂的实例包括N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二氯甲烷，1,4-二氧杂环己烷，四氢呋喃和这些中任何的混合溶剂。待使用的缩合剂的实例包括1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)和二环己基碳二亚胺(DCC)。待使用的碱的实例包括三乙胺和二异丙基乙胺。此外，N,N-二甲基-4-氨基吡啶，吡啶，1-羟基苯并三唑(HOBT)等可以作为反应加速剂添加，如有必要。关于反应温度，通常可以在0°C至溶剂回流温度进行该反应，并且优选地在0°C至30°C进行。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
这里，当化合物(3)是如化合物(3m)表示的时，化合物(3m)可以通过方案19中所示的方法或任何等价方法，或任何文献中所述的方法或任何等价方法来制备。
方案19
[式75]
其中L1，A1，A2，A3和M1具有如上所定义的相同的含义；并且Y4是C1-C6烷基基团或芳基基团。
步骤19-1
这个步骤是通过化合物(31)的溴化反应制备化合物(59)的步骤。例如，在溶剂中在溴化剂的存在下并且在存在或不存在自由基引发剂的情况下，可以通过化合物(31)反应制备化合物(59)。待使用的溶剂的实例包括四氯化碳，氯仿，二氯甲烷和这些中任何的混合溶剂。待使用的溴化剂的实例包括N-溴琥珀酰亚胺和溴。待使用的自由基引发剂的实例包括偶氮二异丁腈和1,1'-偶氮双(环己烷腈)。关于反应温度，通常可以在0°C至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
步骤19-2
这个步骤是通过伴随溴原子和Y4OH的消除的环闭合反应从化合物(59)和化合物(60)制备化合物(3m)的步骤。在溶剂中在碱的存在下，可以从化合物(59)和化合物(60)制备化合物(3m)。待使用的溶剂的实例包括四氢呋喃，1,4-二氧杂环己烷，甲苯，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲亚砜和这些中任何的混合溶剂。待使用的碱的实例包括三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶，1,8-二氮杂二环[5,4,0]-7-十一碳烯，碳酸钠，碳酸钾和碳酸铯。关于反应温度，通常可以在0°C至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
步骤19-3
这个步骤是通过连续进行上面描述的步骤19-1和步骤19-2的一系列反应从化合物(31)制备化合物(3m)的步骤。
这里，当化合物(13)是如化合物(13ba)表示的时，化合物(13ba)可以通过方案20中所示的方法或任何等价方法，或任何文献中所述的方法或任何等价方法来制备。
方案20
[式76]
其中M3是C1-C6烷基基团。
步骤20-1
这个步骤是通过化合物(61)的烷基磺酰化反应制备化合物(62)的步骤。可以通过化合物(61)与烷基磺酰化剂在溶剂中在碱的存在下反应制备化合物(62)。待使用的溶剂的实例包括二氯甲烷，氯仿，甲苯，四氢呋喃和这些中任何的混合溶剂。待使用的碱的实例包括三乙胺，二异丙基乙胺和吡啶。待使用的烷基磺酰化剂的实例包括甲烷磺酰氯和乙烷磺酰氯。关于反应温度，通常可以在0°C至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
步骤20-2
这个步骤是通过用氟原子取代化合物(62)的烷基磺酰基基团制备化合物(63)的步骤。在溶剂中在四丁基氟化铵的存在下，可以通过与化合物(62)反应制备化合物(63)。待使用的溶剂的实例包括四氢呋喃，1,4-二氧杂环己烷和这些中任何的混合溶剂。关于反应温度，通常可以在0°C至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
步骤20-3
这个步骤是通过除去化合物(63)的叔丁氧基羰基基团制备化合物(13ba)的步骤。例如，在溶剂中或在没有使用溶剂的情况下，可以通过用酸处理化合物(63)制备化合物(13ba)。用于反应待使用的溶剂的实例包括二氯甲烷，1,4-二氧杂环己烷，四氢呋喃，甲醇，乙醇，水和这些中任何的混合溶剂。待使用的酸的实例包括三氟乙酸和氯化氢。关于反应温度，通常可以在0°C至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
这里，当化合物(1)是如化合物(1e)或化合物(1f)表示的时，化合物(1e)或化合物(1f)可以通过方案21中所示的方法或任何等价方法，或任何文献中所述的方法或任何等价方法来制备。
方案21
[式77]
其中Q1，Q2，Q3，Q4，G1和G2具有如上所定义的相同的含义；L8是氯原子或溴原子；Y5是C1-C6烷基基团或芳基基团；M4是氢原子或C1-C6烷基基团；M5是氢原子或C1-C6烷基基团；和M6是C1-C6烷基基团。
步骤21-1
这个步骤是通过水解化合物(1c)的酯部分制备化合物(1d)的步骤。以和上面描述的步骤2-9中同样的方法，可以进行这个步骤。
步骤21-2
这个步骤是通过化合物(1d)和化合物(64)的缩合反应制备化合物(1e)的步骤。以和上面描述的步骤2-10中同样的方法，可以进行这个步骤。
步骤21-3
这个步骤是从化合物(1c)制备化合物(1f)的步骤。可以通过化合物(1c)和化合物(65)在溶剂中反应制备化合物(1f)。待使用的溶剂的实例包括二乙醚，四氢呋喃，1,2-二甲氧基乙烷，1,4-二氧杂环己烷和这些中任何的混合溶剂。关于反应温度，通常可以在-80°C至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
这里，当化合物(1)是如化合物(1da)表示的时，化合物(1da)可以通过方案22中所示的方法或任何等价方法，或任何文献中所述的方法或任何等价方法来制备。
方案22
[式78]
其中Q1，Q2，Q3，Q4，R8，R9，R10，R11，G1和G2a具有如上所定义的相同的含义；和Y2a是C1-C6烷基基团。
步骤22-1
这个步骤是通过水解化合物(66)的烷基酯部分制备化合物(67)的步骤。
例如，在溶剂中在碱的存在下，可以通过化合物(66)反应制备化合物(67)。待使用的溶剂的实例包括水，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，四氢呋喃，1,4-二氧杂环己烷和这些中任何的混合溶剂。待使用的碱的实例包括碱金属盐如氢氧化锂，氢氧化钠和氢氧化钾。关于反应温度，通常可以在0°C至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
步骤22-2
这个步骤是通过化合物(67)和化合物(13a)或化合物(13b)的缩合反应制备化合物(68)的步骤。以和上面描述的步骤2-10中同样的方法，可以进行这个步骤。
步骤22-3
这个步骤是通过水解化合物(68)的叔丁基酯部分制备化合物(1da)的步骤。在存在或不存在溶剂的情况下并且在酸的存在下，可以通过化合物(68)反应制备化合物(1da)。待使用的溶剂的实例包括水，四氢呋喃，1,4-二氧杂环己烷，二氯甲烷和这些中任何的混合溶剂。待使用的酸的实例包括三氟乙酸和氯化氢。关于反应温度，通常可以在0°C至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
步骤22-4
这个步骤是通过连续进行上面描述的步骤22-1，步骤22-2和步骤22-3的一系列反应从化合物(66)制备化合物(1da)的步骤。
这里，当化合物(1)是如化合物(1ga)或化合物(1gb)表示的时，化合物(1ga)或化合物(1gb)可以通过方案23中所示的方法或任何等价方法，或任何文献中所述的方法或任何等价方法来制备。
方案23
[式79]
其中Q1，Q2，Q3，G1和G2a具有如上所定义的相同的含义。
步骤23-1
这个步骤是通过氧化化合物(1g)的硫原子制备化合物(1ga)或化合物(1gb)的步骤。可以通过化合物(1g)与过氧化物在溶剂中反应制备化合物(1ga)或化合物(1gb)。待使用的溶剂的实例包括二氯甲烷，乙酸乙酯，水和这些中任何的混合溶剂。待使用的过氧化物的实例包括3-氯过氧化苯甲酸(3-chloroperbenzoate)和过氧化氢溶液。关于反应温度，通常可以在0°C至溶剂回流温度进行该反应，并且优选地在0°C至室温进行。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
这里，当化合物(1)是如化合物(1ha)或化合物(1hb)表示的时，化合物(1ha)或化合物(1hb)可以通过方案24中所示的方法或任何等价方法，或任何文献中所述的方法或任何等价方法来制备。
方案24
[式80]
其中Q1，Q2，Q3，Q4，G1，R12和R13具有如上所定义的相同的含义。
步骤24-1
这个步骤是通过氧化化合物(1h)的硫原子制备化合物(1ha)或化合物(1hb)的步骤。以和上面描述的步骤23-1中同样的方法，可以进行这个步骤。
这里，当化合物(1)是如化合物(1j)表示的时，化合物(1j)可以通过方案25中所示的方法或任何等价方法，或任何文献中所述的方法或任何等价方法来制备。
方案25
[式81]
其中Q1，Q2，Q3，Q4，G1，R12和R13具有如上所定义的相同的含义。
步骤25-1
这个步骤是通过将化合物(1i)的酮部分还原制备具有羟基的化合物(1j)的步骤。以和上面描述的步骤3-2中同样的方法，可以进行这个步骤。
这里，当化合物(1)是如化合物(1ka)表示的时，化合物(1ka)可以通过方案26中所示的方法或任何等价方法，或任何文献中所述的方法或任何等价方法来制备。
方案26
[式82]
其中Q1，Q2，Q3，Q4，G1和L3具有如上所定义的相同的含义；和M7是C1-C6烷基基团。
步骤26-1
这个步骤是通过化合物(1k)和化合物(69)反应制备化合物(1ka)的步骤。在溶剂中在碱的存在下，可以通过化合物(1k)和化合物(69)反应制备化合物(1ka)。待使用的溶剂的实例包括乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，1,4-二氧杂环己烷，四氢呋喃，二甲亚砜和这些中任何的混合溶剂。待使用的碱的实例包括氢化钠，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯和磷酸钾。关于反应温度，通常可以在0°C至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
这里，当化合物(1)是如化合物(1m)表示的时，化合物(1m)可以通过方案27中所示的方法或任何等价方法，或任何文献中所述的方法或任何等价方法来制备。
方案27
[式83]
其中Q1，Q2，Q3，Q4，G1和L3具有如上所定义的相同的含义；R8a是C1-C6烷基基团或C3-C8环烷基基团；和R9a是C1-C6烷基基团。
步骤27-1
这个步骤是通过化合物(70)和化合物(71)反应制备化合物(1m)的步骤。可以通过化合物(70)和化合物(71)在溶剂中在碱的存在下反应制备化合物(1m)。待使用的溶剂的实例包括乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，1,4-二氧杂环己烷，四氢呋喃，二甲亚砜和这些中任何的混合溶剂。待使用的碱的实例包括氢化钠，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯和磷酸钾。关于反应温度，通常可以在0°C至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
这里，化合物(1)可以通过方案28中所示的方法或任何等价方法，或任何文献中所述的方法或任何等价方法来制备。
方案28
[式84]
其中Q1，Q2，Q3，Q4，G1和G2具有如上所定义的相同的含义；和L9是C7-C10芳烷基基团。
步骤28-1
这个步骤是通过从化合物(1n)除去L9制备化合物(1)的步骤。例如，在存在或不存在溶剂的情况下并且在酸的存在下，可以通过化合物(1n)反应制备化合物(1)。待使用的溶剂的实例包括水，四氢呋喃，1,4-二氧杂环己烷，二氯甲烷和这些中任何的混合溶剂。待使用的酸的实例包括三氟乙酸和氯化氢。关于反应温度，通常可以在0°C至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
这里，当化合物(1)是如化合物(1p)或化合物(1q)表示的时，化合物(1p)或化合物(1q)可以通过方案29中所示的方法或任何等价方法，或任何文献中所述的方法或任何等价方法来制备。
方案29
[式85]
其中Q1，Q2，Q3，Q4，G2和L1具有如上所定义的相同的含义。
步骤29-1
这个步骤是通过连续进行上面描述的步骤13-5和步骤1-1的一系列反应从化合物(3a)制备化合物(1p)的步骤。
步骤29-2
这个步骤是通过连续进行上面描述的步骤13-4和步骤1-1的一系列反应从化合物(3a)制备化合物(1q)的步骤。
这里，当化合物(1)是如化合物(1d)表示的时，化合物(1d)可以通过方案30中所示的方法或任何等价方法，或任何文献中所述的方法或任何等价方法来制备。
方案30
[式86]
其中Q1，Q2，Q3，Q4，G1，G2和Y5具有如上所定义的相同的含义。
步骤30-1
这个步骤是通过化合物(2)和化合物(3n)反应，随后酯部分的水解反应制备化合物(1d)的步骤。
在溶剂中或在没有使用溶剂的情况下，在存在或不存在酸或碱的情况下，可以进行化合物(2)和化合物(3n)之间的反应。待使用的溶剂的实例包括N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、水、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、乙醇和这些中任何的混合溶剂。待使用的酸的实例包括氯化氢、对甲苯磺酸和甲磺酸。待使用的碱的实例包括三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、碳酸钾和碳酸铯。关于反应温度，通常可以在室温至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。此外，以和上面描述的步骤2-9中同样的方法可以进行随后进行的酯部分的水解反应。
这里，当化合物(1)是如化合物(1ra)表示的时，化合物(1ra)可以通过方案31中所示的方法或任何等价方法，或任何文献中所述的方法或任何等价方法来制备。
方案31
[式87]
其中Q1，Q2，Q3，Q4和G2具有如上所定义的相同的含义。
步骤31-1
这个步骤是通过化合物(1r)的甲基化反应制备化合物(1ra)的步骤。例如，可以通过化合物(1r)在溶剂中在碱和甲基化剂的存在下反应制备化合物(1ra)。待使用的溶剂的实例包括四氢呋喃，1,4-二氧杂环己烷，1,2-二甲氧基乙烷和这些中任何的混合溶剂。待使用的碱的实例包括双(三甲基甲硅烷)氨基化钠。待使用的甲基化剂的实例包括甲基碘和硫酸二甲酯。关于反应温度，通常可以在-78°C至室温进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
这里，当化合物(3)是如化合物(3pa)，化合物(3qa)，化合物(3ra)，化合物(3sa)，化合物(3ta)或化合物(3tb)表示的时，化合物(3pa)，化合物(3qa)，化合物(3ra)，化合物(3sa)，化合物(3ta)或化合物(3tb)可以通过方案32中所示的方法或任何等价方法，或任何文献中所述的方法或任何等价方法来制备。
方案32
[式88]
其中A1，A2，A3，L1，L3和M1具有如上所定义的相同的含义。
步骤32-1
这个步骤是通过化合物(3p)和化合物(50)反应制备化合物(3pa)的步骤。以和上面描述的步骤13-3中同样的方法，可以进行这个步骤。
步骤32-2
这个步骤是通过化合物(3q)和化合物(50)反应制备化合物(3qa)的步骤。以和上面描述的步骤13-3中同样的方法，可以进行这个步骤。
步骤32-3
这个步骤是通过化合物(3r)和化合物(50)反应制备化合物(3ra)的步骤。以和上面描述的步骤13-3中同样的方法，可以进行这个步骤。
步骤32-4
这个步骤是通过化合物(3s)和化合物(50)反应制备化合物(3sa)的步骤。以和上面描述的步骤13-3中同样的方法，可以进行这个步骤。
步骤32-5
这个步骤是通过化合物(3t)和化合物(50)反应制备化合物(3ta)和化合物(3tb)中的任一个或化合物(3ta)和化合物(3tb)的两者的步骤。以和上面描述的步骤13-3中同样的方法，可以进行这个步骤。
这里，当化合物(1)是如化合物(1sa)，化合物(1sb)，化合物(1sc)或化合物(1sd)表示的时，化合物(1sa)，化合物(1sb)，化合物(1sc)或化合物(1sd)可以通过方案33中所示的方法或任何等价方法，或任何文献中所述的方法或任何等价方法来制备。
方案33
[式89]
其中G1，G2，L3，L6，L8，M1，M2，Q1，Q2，Q3和Q4具有如上所定义的相同的含义；和M8是C1-C6烷基羰基基团，C1-C6烷基磺酰基基团，C3-C8环烷基羰基基团或C3-C8环烷基磺酰基基团。
步骤33-1
这个步骤是通过化合物(1s)和化合物(50)反应制备化合物(1sa)的步骤。以和上面描述的步骤13-3中同样的方法，可以进行这个步骤。
步骤33-2
这个步骤是通过化合物(1s)和化合物(51)反应制备化合物(1sb)的步骤。以和上面描述的步骤13-4中同样的方法，可以进行这个步骤。
步骤33-3
这个步骤是通过化合物(1s)的羟甲基化反应制备化合物(1sc)的步骤。例如，可以通过化合物(1s)与甲醛在溶剂中在存在或不存在碱的情况下反应制备化合物(1sc)。待使用的溶剂的实例包括四氢呋喃，1,4-二氧杂环己烷，1,2-二甲氧基乙烷，丙酮，甲醇，乙醇，水和这些中任何的混合溶剂。待使用的碱的实例包括氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钾和碳酸钠。关于反应温度，通常可以在0°C至室温进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
步骤33-4
这个步骤是通过化合物(1s)的酰化或磺酰化反应制备化合物(1sd)的步骤。
例如，可以通过化合物(1s)和化合物(72)或化合物(73)在溶剂中在碱的存在下反应制备化合物(1sd)。待使用的溶剂的实例包括二氯甲烷，氯仿，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，1,4-二氧杂环己烷，四氢呋喃，二甲亚砜和这些中任何的混合溶剂。待使用的碱的实例包括碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，磷酸钾，三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶和1,8-二氮杂二环[5,4,0]-7-十一碳烯。关于反应温度，通常可以在0°C至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
这里，当化合物(1)是如化合物(1ta)，化合物(1tb)，化合物(1tc)，化合物(1ua)或化合物(1ub)表示的时，化合物(1ta)，化合物(1tb)，化合物(1tc)，化合物(1ua)或化合物(1ub)可以通过方案34中所示的方法或任何等价方法，或任何文献中所述的方法或任何等价方法来制备。
方案34
[式90]
其中G1，G2，L8，M3，M4，M5，M8，Q1，Q2，Q3和Q4具有如上所定义的相同的含义。
步骤34-1
这个步骤是通过从化合物(1t)除去叔丁氧基羰基基团制备化合物(1ta)的步骤。可以通过化合物(1t)在存在或不存在溶剂的情况下并且在酸的存在下反应制备化合物(1ta)。待使用的溶剂的实例包括水，四氢呋喃，1,4-二氧杂环己烷，二氯甲烷和这些中任何的混合溶剂。待使用的酸的实例包括三氟乙酸和氯化氢。关于反应温度，通常可以在0°C至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
步骤34-2
这个步骤是通过化合物(1ta)的酰化或磺酰化反应制备化合物(1tb)的步骤。以和上面描述的步骤33-4中同样的方法，可以进行这个步骤。
步骤34-3
这个步骤是通过化合物(1ta)的还原性甲基化反应制备化合物(1tc)的步骤。可以通过化合物(1ta)与甲醛在存在或不存在溶剂的情况下并且在乙酸或乙酸酐的存在下反应，并且然后允许还原剂作用于所得物，制备化合物(1tc)。待使用的溶剂的实例包括四氢呋喃，1,4-二氧杂环己烷，二氯甲烷和这些中任何的混合溶剂。待使用的还原剂的实例包括三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢化钠和硼氢化钠。关于反应温度，通常可以在0°C至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
步骤34-4
这个步骤是通过水解化合物(1u)的叔丁基酯部分制备化合物(1ua)的步骤。以和上面描述的步骤22-3中同样的方法，可以进行这个步骤。
步骤34-5
这个步骤是通过化合物(1ua)和化合物(64)的缩合反应制备化合物(1ub)的步骤。以和上面描述的步骤2-10中同样的方法，可以进行这个步骤。
这里，当化合物(10)是如化合物(10ba)表示的时，化合物(10ba)可以通过方案35中所示的方法或任何等价方法，或任何文献中所述的方法或任何等价方法来制备。
方案35
[式91]
其中L2，L3，M1，Q1，Q2，Q3，Q3a和Y2a具有如上所定义的相同的含义。
步骤35-1
这个步骤是通过化合物(4aa)和化合物(50)反应制备化合物(4ab)的步骤。以和上面描述的步骤13-3中同样的方法，可以进行这个步骤。
步骤35-2
这个步骤是通过将化合物(4ab)的仲酰胺还原为仲胺制备化合物(5aa)的步骤。以和上面描述的步骤2-1中同样的方法，可以进行这个步骤。
步骤35-3
这个步骤是通过化合物(5aa)的乙酰化反应制备化合物(74)的步骤。例如，可以通过化合物(5aa)与乙酸酐或乙酰氯在溶剂中在碱的存在下反应制备化合物(74)。待使用的溶剂的实例包括二氯甲烷，氯仿，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，1,4-二氧杂环己烷，四氢呋喃，二甲亚砜和这些中任何的混合溶剂。待使用的碱的实例包括碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，磷酸钾，三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶和1,8-二氮杂二环[5,4,0]-7-十一碳烯。关于反应温度，通常可以在0°C至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
步骤35-4
这个步骤是从化合物(4aa)制备化合物(74)的步骤。通过连续进行上面描述的步骤35-1，步骤35-2和步骤35-3可以制备化合物(74)。
步骤35-5
这个步骤是通过将化合物(74)的L2转化成烷氧羰基基团和除去用氮原子取代的乙酰基，制备化合物(10ba)的步骤。
可以通过化合物(74)在溶剂中在钯试剂和碱的存在下在一氧化碳气氛下反应制备化合物(10ba)。待使用的溶剂的实例包括醇如甲醇，乙醇和丙醇，并且备选地，可以使用这些醇中的任一种与N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜，水等的混合物。待使用的钯试剂的实例包括[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物。待使用的碱的实例包括三乙胺和二异丙基乙胺。反应温度通常是室温至溶剂回流温度。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
这里，当化合物(1)是如化合物(1va)，化合物(1vb)，化合物(1vc)或化合物(1vd)表示的时，化合物(1va)，化合物(1vb)，化合物(1vc)或化合物(1vd)可以通过方案36中所示的方法或任何等价方法，或任何文献中所述的方法或任何等价方法来制备。
[式92]
其中L1，L2，L3，L8，M1，M2，M8，G1，G2a，Q1，Q2，Q3，Q3a，R8，R9，R10，R11和Y2具有如上所定义的相同的含义。
步骤36-1
这个步骤是通过将化合物(4aa)的仲酰胺还原为仲胺制备化合物(5ab)的步骤。以和上面描述的步骤2-1中同样的方法，可以进行这个步骤。
步骤36-2
这个步骤是通过将叔丁氧基羰基基团引入化合物(5ab)制备化合物(75)的步骤。例如，可以通过化合物(5ab)与二碳酸二叔丁酯在溶剂中在碱的存在下反应制备化合物(75)。待使用的溶剂的实例包括二氯甲烷，氯仿，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，1,4-二氧杂环己烷，四氢呋喃，二甲亚砜和这些中任何的混合溶剂。待使用的碱的实例包括碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，磷酸钾，三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶和1,8-二氮杂二环[5,4,0]-7-十一碳烯。关于反应温度，通常可以在0°C至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
步骤36-3
这个步骤是通过将化合物(4aa)的仲酰胺还原为仲胺而获得化合物(5ab)，随后向其中的叔丁氧基羰基基团的引入反应，制备化合物(75)的步骤。通过连续进行上面描述的步骤36-1和步骤36-2可以制备化合物(75)。
步骤36-4
这个步骤是通过用一个氮原子取代的叔丁氧基基团的，作为副反应发生的，消除反应，即，用于将化合物(75)的L2转化为烷氧羰基基团的反应，制备化合物(10bb)的步骤。以和上面描述的步骤2-1中同样的方法，可以进行这个步骤。
步骤36-5
这个步骤是用于引起化合物(10bb)和化合物(3)之间的偶联反应，并且是在这个反应和叔丁氧基基团的，作为副反应发生的，消除反应的条件下，通过化合物(10bb)的酯基的水解反应，制备化合物(44a)的步骤。以和上面描述的步骤1-1中同样的方法，可以进行这个步骤。
步骤36-6
这个步骤是通过化合物(44a)和化合物(13a)或化合物(13b)的缩合反应制备化合物(1va)的步骤。以和上面描述的步骤2-10中同样的方法，可以进行这个步骤。
步骤36-7
这个步骤是通过连续进行涉及化合物(75)的叔丁氧基羰基基团的烷氧基羰基化反应，所得的化合物(10bb)的酯基的水解反应和伴随叔丁氧基基团的消除反应的与化合物(3)的偶联反应，和所得的化合物(44a)和化合物(13a)或化合物(13b)的缩合反应，制备化合物(1va)的步骤。通过连续进行上面描述的步骤36-4，步骤36-5和步骤36-6，可以制备化合物(1va)。
步骤36-8
这个步骤是通过化合物(1va)和化合物(50)反应制备化合物(1vb)的步骤。以和上面描述的步骤13-3中同样的方法，可以进行这个步骤。
步骤36-9
这个步骤是通过化合物(1va)和化合物(76)反应制备化合物(1vc)的步骤。以和上面描述的步骤1-1中同样的方法，可以进行这个步骤。
步骤36-10
这个步骤是通过化合物(1va)的酰化或磺酰化反应制备化合物(1vd)的步骤。以和上面描述的步骤33-4中同样的方法，可以进行这个步骤。
这里，当化合物(13)是如化合物(13bb)表示的时，化合物(13bb)可以通过方案37中所示的方法或任何等价方法，或任何文献中所述的方法或任何等价方法来制备。
方案37
[式93]
步骤37-1
这个步骤是通过化合物(61)的伯醇的氧化制备化合物(77)的步骤。在溶剂中在通常的从醇到醛的氧化条件下，例如，通过Dess-Martin氧化，氯铬酸吡啶(PCC)氧化，重铬酸吡啶鎓盐(PDC)氧化，Swern氧化，2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基(TEMPO)氧化，四丙基高钌酸铵(TPAP)氧化，Parikh-Doering氧化等，可以从化合物(61)制备化合物(77)。待使用的溶剂的实例包括二氯甲烷，氯仿和这些中任何的混合溶剂。待使用的氧化剂的实例包括Dess-Martin试剂(Dess-Martin periodinane, DMP)，氯铬酸吡啶(PCC)，重铬酸吡啶鎓盐(PDC)，草酰氯和二甲亚砜，2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基(TEMPO)，四丙基高钌酸铵(TPAP)，和三氧化硫吡啶复合物和二甲亚砜。此外，可以添加碱如三乙胺，如有必要。此外，作为再氧化剂(reoxidant)，可以添加二乙酸碘苯，次氯酸钠等。关于反应温度，通常可以在-78°C至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
步骤37-2
这个步骤是通过用两个氟原子取代化合物(77)的醛基团制备化合物(78)的步骤。可以通过与化合物(77)在溶剂中在N,N-二乙基氨基三氟化硫(DAST)的存在下反应制备化合物(78)。待使用的溶剂的实例包括二氯甲烷和这些中任何的混合溶剂。关于反应温度，通常可以在0°C至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
步骤37-3
这个步骤是通过从化合物(78)除去叔丁氧基羰基基团制备化合物(13bb)的步骤。以和上面描述的步骤20-3中同样的方法，可以进行这个步骤。
这里，当化合物(1)是如化合物(1wb)表示的时，化合物(1wb)可以通过方案38中所示的方法或任何等价方法，或任何文献中所述的方法或任何等价方法来制备。
[式94]
步骤38-1
这个步骤是通过氧化化合物(1wa)的伯醇制备化合物(79)和化合物(80)中任一个或两者的步骤。以和上面描述的步骤37-1中同样的方法，可以进行这个步骤。
步骤38-2
这个步骤是通过化合物(79)和化合物(80)的脱水反应制备化合物(1wb)的步骤。可以通过化合物(79)或化合物(80)在溶剂中在酸催化剂的存在下反应制备化合物(1wb)。待使用的酸催化剂的实例包括三氟乙酸，氯化氢和硫酸。待使用的溶剂的实例包括二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，氯仿，苯，甲苯和这些中任何的混合溶剂。关于反应温度，通常可以在0°C至溶剂回流温度进行该反应。反应时间取决于待使用的原材料和溶剂、反应温度等而改变，并且通常是30分钟至3天。
使用本实施方案的化合物(1)通过通常的方法可以制备本实施方案的化合物(1)的药理学可接受的盐。
上述方案仅是用于制备本实施方案的化合物(1)或其制备中间体的实例。这些方案可以被修改成本领域技术人员容易理解的各种方案。
此外，当取决于官能团的类型需要保护基时，其可以通过适当组合通过常规方法的引入和消除操作来使用。关于保护基的类型、引入和消除，例如可以使用"Greene'sProtective Groups in Organic Synthesis" 编著Theodra W. Green & Peter G. M.Wuts, 第四版, Wiley-Interscience, 2006中所述的方法。
用于制备本实施方案的化合物(1)或其药理学可接受的盐的中间体，如果必要的话，可以通过本领域技术人员已知的分离/纯化方法，例如溶剂萃取、结晶、重结晶、色谱和制备型高效液相色谱进行分离/纯化。
本实施方案中使用的术语“15-PGDH抑制作用”是指通过作用于15-PGDH而表现出抑制活性。
本实施方案的化合物(1)或其药理学可接受的盐在例如小鼠肺组织中的15-PGDH酶抑制试验或15-PGDH抑制活性评价试验中显示有效的抑制活性。因此，本实施方案的化合物(1)或其药理学可接受的盐可用作对抗纤维化(如肺纤维化(特发性肺纤维化等)，肝纤维化，肾纤维化，心肌纤维化，硬皮病和骨髓纤维化)，炎性疾病(如慢性阻塞性肺病(COPD)，急性肺损伤，脓毒症，哮喘和肺病的恶化，炎症性肠病(如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)，消化性溃疡(如NSAID诱导的溃疡)，自身炎性疾病(如贝切特氏病)，血管炎综合征，急性肝损伤，急性肾损伤，非酒精性脂肪肝(NASH)，特应性皮炎，牛皮癣，间质性膀胱炎，前列腺炎综合征(如慢性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征))，心血管疾病(如肺动脉高压，心绞痛，心肌梗死，心力衰竭，缺血性心脏病，慢性肾病，肾衰竭，脑卒中和周围循环紊乱)，创伤(如糖尿病性溃疡，烧伤，压迫性溃疡，急性粘膜损伤，包括斯-约二氏综合征，粘膜损伤(如粘膜炎或口腔炎)与抗癌化疗剂有关的，主要地如烷化剂，DNA合成抑制剂，DNA回旋酶抑制剂或抗代谢物，细胞或体液免疫疗法或放射线，或移植物抗宿主疾病)，自身免疫性疾病(如多发性硬化或类风湿性关节炎)，移植物抗宿主疾病(GVHD)，毛发生长(hair growth)，骨质疏松症，耳病(如听力损失，耳鸣，眩晕和平衡失调)，眼病(如青光眼和干眼)，糖尿病，膀胱活动低下症(underactive bladder)，中性白细胞减少，在干细胞或骨髓移植或器官移植中的植入物促进，神经发生和神经细胞死亡(如精神神经疾病，神经病，神经毒性疾病，神经性疼痛和神经变性疾病)，肌肉再生(如肌肉萎缩，肌营养不良和肌肉损伤)，和宫颈成熟的治疗剂或预防剂。
此外，它可被用于制备用于治疗或预防纤维化(如肺纤维化(特发性肺纤维化等)，肝纤维化，肾纤维化，心肌纤维化，硬皮病和骨髓纤维化)，炎性疾病(如慢性阻塞性肺病(COPD)，急性肺损伤，脓毒症，哮喘和肺病的恶化，炎症性肠病(如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)，消化性溃疡(如NSAID诱导的溃疡)，自身炎性疾病(如贝切特氏病)，血管炎综合征，急性肝损伤，急性肾损伤，非酒精性脂肪肝(NASH)，特应性皮炎，牛皮癣，间质性膀胱炎，前列腺炎综合征(如慢性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征))，心血管疾病(如肺动脉高压，心绞痛，心肌梗死，心力衰竭，缺血性心脏病，慢性肾病，肾衰竭，脑卒中和周围循环紊乱)，创伤(如糖尿病性溃疡，烧伤，压迫性溃疡，急性粘膜损伤，包括斯-约二氏综合征，粘膜损伤(如粘膜炎或口腔炎)与抗癌化疗剂有关的，主要地如烷化剂，DNA合成抑制剂，DNA回旋酶抑制剂或抗代谢物，细胞或体液免疫疗法或放射线，或移植物抗宿主疾病)，自身免疫性疾病(如多发性硬化或类风湿性关节炎)，移植物抗宿主疾病(GVHD)，毛发生长(hair growth)，骨质疏松症，耳病(如听力损失，耳鸣，眩晕和平衡失调)，眼病(如青光眼和干眼)，糖尿病，膀胱活动低下症(underactive bladder)，中性白细胞减少，在干细胞或骨髓移植或器官移植中的植入物促进，神经发生和神经细胞死亡(如精神神经疾病，神经病，神经毒性疾病，神经性疼痛和神经变性疾病)，肌肉再生(如肌肉萎缩，肌营养不良和肌肉损伤)，和宫颈成熟的药物。
此外，包含本实施方案的化合物(1)作为活性成分的药物可被用作对抗例如各种的其中15-PGDH涉及的医学病症(例如，纤维化(如肺纤维化(特发性肺纤维化等)，肝纤维化，肾纤维化，心肌纤维化，硬皮病和骨髓纤维化)，炎性疾病(如慢性阻塞性肺病(COPD)，急性肺损伤，脓毒症，哮喘和肺病的恶化，炎症性肠病(如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)，消化性溃疡(如NSAID诱导的溃疡)，自身炎性疾病(如贝切特氏病)，血管炎综合征，急性肝损伤，急性肾损伤，非酒精性脂肪肝(NASH)，特应性皮炎，牛皮癣，间质性膀胱炎，前列腺炎综合征(如慢性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征))，心血管疾病(如肺动脉高压，心绞痛，心肌梗死，心力衰竭，缺血性心脏病，慢性肾病，肾衰竭，脑卒中和周围循环紊乱)，创伤(如糖尿病性溃疡，烧伤，压迫性溃疡，急性粘膜损伤，包括斯-约二氏综合征，粘膜损伤(如粘膜炎或口腔炎)与抗癌化疗剂有关的，主要地如烷化剂，DNA合成抑制剂，DNA回旋酶抑制剂或抗代谢物，细胞或体液免疫疗法或放射线，或移植物抗宿主疾病)，自身免疫性疾病(如多发性硬化或类风湿性关节炎)，移植物抗宿主疾病(GVHD)，毛发生长(hair growth)，骨质疏松症，耳病(如听力损失，耳鸣，眩晕和平衡失调)，眼病(如青光眼和干眼)，糖尿病，膀胱活动低下症(underactive bladder)，中性白细胞减少，在干细胞或骨髓移植或器官移植中的植入物促进，神经发生和神经细胞死亡(如精神神经疾病，神经病，神经毒性疾病，神经性疼痛和神经变性疾病)，肌肉再生(如肌肉萎缩，肌营养不良和肌肉损伤)，和宫颈成熟)的预防剂或治疗剂。
含有本实施方案的化合物(1)或其药理学可接受的盐的药物
含有作为活性成分的本实施方案的化合物(1)或其药理学可接受的盐的药物根据用法可以是各种剂型形式。这样的剂型的实例包括口服或肠胃外给药的粉末、颗粒、细颗粒、干糖浆、片剂、胶囊、注射剂、液体、软膏、栓剂、贴剂和舌下片剂。
这样的药物可以通过根据剂型的任何已知方法，构成为含有作为活性成分的本发明的化合物(1)或其药理学可接受的盐和药理学可接受的添加剂的药物组合物。待含于药物组合物中的添加剂的实例包括赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稀释剂、缓冲剂、等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、和溶出辅助剂。药物组合物可以通过将本发明的化合物(1)或其药理学可接受的盐与添加剂适当混合，或者将化合物(1)或其药理学可接受的盐稀释/溶解在添加剂中来制备。此外，当与不同于15-PGDH抑制剂的药剂组合使用时，其可以通过以与上述相同的方式同时或分开配制各药剂的活性成分来制备。
本实施方案的药物可以全身或局部、口服或非经口(经鼻、经肺、静脉内、直肠（ractally）、皮下、肌内或经皮)给药。
当在实际治疗中使用含有本实施方案的化合物(1)或其药理学可接受的盐作为活性成分的药物组合物时，根据患者的年龄、性别和体重、疾病和治疗的程度等适当地确定对应于活性成分的本实施方案的化合物(1)或其药理学可接受的盐的剂量。例如，对于口服给药，对于成年人(假定体重为60kg)，可以以约0.03至1000mg/人体的剂量范围每天一次或几次适当给药。作为口服剂的每日剂量优选为0.06-540mg/人体，更优选为0.18-180mg/人体。对于非经口给药来说，对于成年人，其可以以约0.01至300mg/人体的剂量范围每天一次或几次适当给药。作为非经口药剂的每日剂量优选为0.01-100mg/人体，更优选为0.06-60mg/人体。此外，本实施方案的化合物(1)或其药理学可接受的盐的剂量可以根据不同于15-PGDH抑制剂的药剂的剂量而减少。
实施例
现在，将基于测试实施例、实施例和参考实施例更详细地描述本发明。另外，由于在化合物(1)的制备中使用的原料化合物包括新化合物，因此将原料化合物的制备实施例描述为参考实施例。应注意，本发明不限于以下实施例中所述的化合物，而是可在不背离本发明范围的情况下进行修改。
在各参考实施例、各实施例和各表中使用的符号中，1H NMR是指氢核磁共振谱，CDCl3是指氯仿-d，DMSO-d6是指二甲亚砜-d6。LRMS (ESI)、LRMS (EI)、LRMS (CI)、LRMS(FI)是指分别通过电喷射离子化方法、电子电离方法、化学电离方法、场致电离方法测量的低分辨率质谱分析谱数据。
结构式中使用的实线和虚线楔不对应于光学活性物质中的绝对构型，而是对应于相对构型。粗实线和虚线对应于外消旋体或通过外消旋拆分获得的光学活性物质中的相对构型。
<参考实施例1-1>
[式95]
5-羟基-2-甲氧苯甲醛
在用冰冷却下，向2,5-二羟苯甲醛(2.50 g)和碘代甲烷(1.24 mL)/N,N-二甲基甲酰胺(36.2 mL)的溶液中，添加碳酸钾(8.26 g)，随后在室温下搅拌5小时。向所得的反应溶液中，依次添加水和6 mol/L氯化氢水溶液而调节pH至1，随后用乙酸乙酯萃取。如此获得的萃取物用无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=2:1)提纯而获得标题化合物(1.57 g)。
<参考实施例1-2>
[式96]
3-羟基-2-甲氧苯甲醛
通过使用相应的羟基苯甲醛衍生物和反应物以和参考实施例1-1同样的方法合成标题化合物。
<参考实施例2-1>
[式97]
5-羟基-2-甲氧基苯甲酸
水(250 mL)、四氢呋喃(125 mL)和二甲亚砜(12.5 mL)被添加至5-羟基-2-甲氧苯甲醛(1.96 g)以便使其溶解在其中，并且向所得物中，在0°C依次添加氨基磺酸(4.41 g)的水溶液(50 mL)和次氯酸钠(3.80 g)的水溶液(50 mL)，随后搅拌1小时。所得的反应溶液用二乙醚萃取，并且所得的萃取物用无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯)提纯而获得标题化合物(2.06 g)。
<参考实施例2-2>
[式98]
3-羟基-2-甲氧基苯甲酸
通过使用相应的苯甲醛衍生物和反应物以和参考实施例2-1同样的方法合成标题化合物。
<参考实施例3-1>
[式99]
5-羟基-2-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯
向5-羟基-2-甲氧基苯甲酸(2.05 g)/乙酸(50 mL)的溶液中，在室温下在5分钟内添加70%硝酸水溶液(0.80 mL)，随后在室温下搅拌12小时。在降低的压力下浓缩所得的反应溶液，用甲醇(60 mL)稀释如此获得的残余物，并且在0°C在5分钟内向其中添加亚硫酰氯(1.80 mL)，随后在室温下搅拌12小时。在降低的压力下浓缩所得的反应溶液，并且如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=3:1)提纯而获得标题化合物(698 mg)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和参考实施例3-1中同样的方法获得以下参考实施例3-2至3-4的化合物。它们的结构和谱数据示于下表中。
[表1]
<参考实施例4-1>
[式100]
5-(2-溴乙氧基)-2-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯
加热甲基 5-羟基-2-甲氧基-4-硝基苯甲酸(692 mg)，1,2-二溴乙烷(1.10 mL)和碳酸钾(2.11 g)/乙腈(31 mL)的悬浮液至回流8小时。向所得的反应溶液中，依次添加水和1 mol/L氯化氢水溶液而调节pH至1，随后用乙酸乙酯萃取。所得的萃取物用无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=7:3)提纯而获得标题化合物(748 mg)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和参考实施例4-1中同样的方法获得以下参考实施例4-2至4-4的化合物。它们的结构和谱数据示于下表中。
[表2]
<参考实施例5-1>
[式101]
6-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸甲酯
甲基 5-(2-溴乙氧基)-2-甲氧基-4-硝基苯甲酸(734 mg)和还原铁(615 mg)被悬浮在四氢呋喃(3.7 mL)和乙酸(1.5 mL)中，随后在加热下在70°C搅拌3小时。将所得的反应溶液滤过硅藻土，并且如此获得的固体用热的乙酸乙酯和乙醇洗涤。向所得的滤液中，添加饱和碳酸氢钠水溶液而调节pH至10，随后用乙酸乙酯萃取。所得的萃取物用无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将如此获得的残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(11 mL)，并且向其中添加碳酸钾(1.21 g)，随后在加热下在100°C搅拌2小时。将所得的反应溶液滤过硅藻土，并且在降低的压力下浓缩所得的滤液。如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=1:1)提纯而获得标题化合物(428 mg)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和参考实施例5-1中同样的方法获得以下参考实施例5-2至5-4的化合物。它们的结构和谱数据示于下表中。
[表3]
<参考实施例6-1>
[式102]
(5-溴-3-羟基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向2-氨基-5-溴吡啶-3-醇(5.00 g)和二碳酸二叔丁酯(7.05 g)/二氯甲烷(26mL)的悬浮液中，在室温下添加三乙胺(4.50 mL)。在室温下搅拌所得的反应溶液8小时，并且然后在降低的压力下浓缩。如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=4:1)提纯而获得标题化合物(6.99 g)。
<参考实施例7-1>
[式103]
3,4-二氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂卓-5,8(2H)-二甲酸5-(叔丁酯)8-甲酯
在室温下，向4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-羟基苯甲酸甲酯(1.00 g)/二甲亚砜(19 mL)的溶液中添加碳酸钾(2.59 g)和1,3-二溴丙烷(1.53 mL)，随后在100°C搅拌3小时。所得的反应溶液通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=3:1)提纯而获得标题化合物(398mg)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和参考实施例7-1中同样的方法获得以下参考实施例7-2至7-9的化合物。它们的结构和谱数据示于下表中。
[表4]
[表5]
<参考实施例8-1>
[式104]
2,3-二氢4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4,7-二甲酸4-(叔丁酯)7-乙酯
在室温下，向7-溴-2,3-二氢4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯(20.0g)中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(5.19 g)，三乙胺(17.7 mL)，乙醇(320 mL)和N,N-二甲基甲酰胺(32 mL)，随后在一氧化碳气氛下在70°C搅拌所得的混合物12小时。将所得的反应溶液滤过硅藻土，并且在降低的压力下浓缩所得的滤液。如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=3:1)提纯而获得标题化合物(17.2 g)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和参考实施例8-1中同样的方法获得以下参考实施例8-2至8-12的化合物。它们的结构和谱数据示于下表中。
[表6]
[表7]
<参考实施例9-1>
[式105]
2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂卓-8-甲酸甲酯
向3,4-二氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂卓-5,8(2H)-二甲酸5-(叔丁酯)8-甲酯(390mg)/二氯甲烷(1.3 mL)的溶液中，在室温下添加三氟乙酸(0.60 mL)。在室温下搅拌所得的反应溶液24小时，并且然后在降低的压力下浓缩。如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=3:1)提纯而获得标题化合物(266 mg)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和参考实施例9-1中同样的方法获得以下参考实施例9-2至9-10的化合物。它们的结构和谱数据示于下表中。
[表8]
[表9]
<参考实施例10-1>
[式106]
(S)-3-(3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙氧基)-4-硝基苯甲酸甲酯
在室温下，向3-羟基-4-硝基苯甲酸甲酯(2.00 g)，(S)-3-羟基-2-甲基丙酸甲酯(1.70 mL)和三苯基膦(4.04 g)/四氢呋喃(40 mL)的溶液中添加偶氮二甲酸二异丙酯(3.10 mL)。所得的反应混合物在室温下搅拌6小时，用乙酸乙酯稀释，并且依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。通过向其中添加无水硫酸钠干燥所得的有机层，并且过滤，并且在降低的压力下浓缩所得的滤液。如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=3:1)提纯而获得标题化合物(2.57 g)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和参考实施例10-1中同样的方法获得以下参考实施例10-2至10-4的化合物。它们的结构和谱数据示于下表中。
[表10]
<参考实施例11-1>
[式107]
3-((2-乙氧基-2-氧代乙基)硫基)-4-硝基苯甲酸甲酯
向3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(4.00 g)和碳酸钾(3.34 g)/N,N-二甲基甲酰胺(100mL)的悬浮液中，在0°C添加2-巯基乙酸乙酯(2.20 g)。将所得的反应溶液加热至室温，随后搅拌3小时。将所得的反应溶液滤过硅藻土，并且在降低的压力下浓缩所得的滤液。如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=7:3)提纯而获得标题化合物(5.61 g)。
<参考实施例11-2>
[式108]
3-((3-甲氧基-3-氧代丙基)硫基)-4-硝基苯甲酸甲酯
通过使用相应的原材料和反应物以和参考实施例11-1同样的方法合成标题化合物。
<参考实施例12-1>
[式109]
(S)-3-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂卓-8-甲酸甲酯
在室温下向(S)-3-(3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙氧基)-4-硝基苯甲酸甲酯(3.60g)中添加还原铁(3.38 g)，1,4-二氧杂环己烷(20 mL)和乙酸(8.0 mL)而获得悬浮液，随后在加热下在120°C搅拌6小时。将所得的反应溶液冷却到室温，向其中添加饱和碳酸氢钠水溶液而将pH调整至10，并且然后将所得物滤过硅藻土，并且用热的乙酸乙酯洗涤所得的固体。所得的萃取物用无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=1:1)提纯而获得标题化合物(417 mg)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和参考实施例12-1中同样的方法获得以下参考实施例12-2至12-5的化合物。它们的结构和谱数据示于下表中。
[表11]
<参考实施例13-1>
[式110]
(R)-3-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂卓-8-甲酸甲酯
在0°C，向(S)-3-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂卓-8-甲酸甲酯(2.09 g)/四氢呋喃(18 mL)的溶液中，添加甲硼烷-四氢呋喃复合物(27 mL, 1 mol/L四氢呋喃溶液)。在室温下搅拌所得的反应混合物2小时，并且通过向其中添加水终止反应。所得物用乙酸乙酯萃取，所得的有机层用无水硫酸钠干燥并且过滤，并且在降低的压力下浓缩所得的滤液。如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=3:1)提纯而获得标题化合物(1.53 g)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和参考实施例13-1中同样的方法获得以下参考实施例13-2至13-7的化合物。它们的结构和谱数据示于下表中。
[表12]
<参考实施例14-1>
[式111]
6-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸
将6-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸甲酯(200 mg)溶于四氢呋喃(3.6 mL)和甲醇(3.6 mL)，并且在室温下向其中添加1 mol/L氢氧化锂水溶液(3.6 mL)，随后在70°C搅拌3小时。在降低的压力下浓缩所得的反应溶液，并且向所得的残余物添加6mol/L氯化氢水溶液而调整pH至4。通过过滤收集如此沉淀的产物而获得标题化合物(151mg)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和参考实施例14-1中同样的方法获得以下参考实施例14-2至14-35的化合物。它们的结构和谱数据示于下表中。
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
<参考实施例15-1>
[式112]
(6-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)(哌啶-1-基)甲酮
在加热下在70°C搅拌6-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸(50.0mg)和亚硫酰氯(0.40 mL)的混合物30分钟。在降低的压力下浓缩所得的反应混合物，将如此获得的残余物溶于四氢呋喃(1 mL)，并且在用冰冷却下将所得物添加到哌啶(1.00 mL)/四氢呋喃(1 mL)的溶液。其后，在室温下搅拌所得的反应溶液3小时，并且然后在降低的压力下浓缩。如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯)提纯而获得标题化合物(68.1mg)。
<参考实施例15-2>
[式113]
(8-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)(哌啶-1-基)甲酮
通过使用相应的甲酸衍生物和反应物，以和参考实施例15-1同样的方法合成标题化合物。
<参考实施例16-1>
[式114]
(8-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)(哌啶-1-基)甲酮
向8-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸(60.0 mg)/N,N-二甲基甲酰胺(1.4 mL)的溶液中，在室温下添加哌啶(56.0 uL)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(130 mg)和二异丙基乙胺(100 uL)，随后在室温下搅拌12小时。在降低的压力下浓缩所得的反应混合物，并且如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=4:1)提纯而获得标题化合物(78.8 mg)。
LRMS (ESI+) 281 [M+H]+。
通过使用相应的原材料和反应物，以和参考实施例16-1中同样的方法获得以下的参考实施例16-2至16-26的化合物。它们的结构和谱数据示于下表中。
[表20]
[表21]
[表22]
[表23]
[表24]
<参考实施例17-1>
[式115]
(6-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)(哌啶-1-基)甲酮
将6-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸甲酯(56.0 mg)溶于四氢呋喃(1.0 mL)和甲醇(1.0 mL)，并且在室温下向其中添加1 mol/L氢氧化锂水溶液(1.0 mL)，随后在室温下搅拌12小时并且随后在60°C搅拌2小时。将6 mol/L氯化氢水溶液添加到所得的反应溶液而将pH调整至4，并且在降低的压力下浓缩所得物。将如此获得的残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.2 mL)，并且在室温下向其中添加哌啶(49.0 uL)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(113 mg)和二异丙基乙胺(85.0 um)，随后在室温下搅拌12小时。在降低的压力下浓缩所得的反应混合物并且如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=1:4)提纯而获得标题化合物(61.5 mg)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和参考实施例17-1中同样的方法获得以下参考实施例17-2的化合物。其的结构和谱数据示于下表中。
[表25]
<参考实施例18-1>
[式116]
(4-氨基-3-((3-溴丙基)硫基)苯基)(哌啶-1-基)甲酮
向(4-氨基-3-((3-羟基丙基)硫基)苯基)(哌啶-1-基)甲酮(1.26 g)/氯仿(8.5mL)的溶液中，在0°C添加三溴化磷(1.22 mL)，随后在室温下搅拌1小时并且随后在60°C搅拌2小时。将所得的反应溶液倒入冰水，并且向其中添加饱和碳酸氢钠水溶液而将pH调整至10，随后用乙酸乙酯萃取。所得的有机层用无水硫酸钠干燥并且过滤，并且在降低的压力下浓缩所得的滤液。如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=1:1)提纯而获得标题化合物(1.10 g)。
<参考实施例19-1>
[式117]
哌啶-1-基(2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫杂氮杂卓-8-基)甲酮
向(4-氨基-3-((3-溴丙基)硫基)苯基)(哌啶-1-基)甲酮(914 mg)/二甲亚砜(5mL)的溶液中，添加氢氧化钾(215 mg)，随后在100°C搅拌5小时。在降低的压力下浓缩所得的反应溶液，并且如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=1:1)提纯而获得标题化合物(410 mg)。
<参考实施例20-1>
[式118]
4-(4-叔丁氧基羰基)苯基)-8-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸甲酯
在85°C搅拌8-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸甲酯(341 mg)、4-碘苯甲酸叔丁酯(684 mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(68.6 mg)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)(86.8 mg)和叔丁醇钠(288 mg)/甲苯(15 mL)的溶液2小时，并且然后过滤所得的反应溶液，并且在降低的压力下浓缩所得的滤液。如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=5:95至20:80)提纯而获得标题化合物(394 mg)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和参考实施例20-1中同样的方法获得以下参考实施例20-2至20-10的化合物。它们的结构和谱数据示于下表中。
[表26]
[表27]
[表28]
<参考实施例21-1>
[式119]
4-(4-(叔丁氧基羰基)苯基)-8-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸甲酯
加热4-(4-叔丁氧基羰基)苯基)-8-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸甲酯(80.0 mg)、三甲基环三硼氧烷(49.7 mg)、四(三苯基膦)钯(0)(45.8 mg)和碳酸钾(109 mg)/1,4-二氧杂环己烷(2.0 mL)的溶液至回流7.5小时，并且然后向其中添加1,4-二氧杂环己烷(4 mL)。向所得的反应溶液中，添加三甲基环三硼氧烷(49.7 mg)、四(三苯基膦)钯(0)(45.8 mg)和碳酸钾(109 mg)，加热所得物至回流9.5小时，并且然后在降低的压力下浓缩所得的反应溶液。如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=5:95至20:80)提纯而获得标题化合物(53.1 mg)。
<参考实施例21-2>
[式120]
4-(4-(叔丁氧基羰基)苯基)-8-环丙基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸甲酯
通过使用相应的原材料和反应物，以和参考实施例21-1同样的方法合成标题化合物。
<参考实施例22-1>
[式121]
4-羟基-5-硝基噻吩-2-甲酸乙酯
向4-甲氧基-5-硝基噻吩-2-甲酸乙酯(701 mg；文献US20130324501中所述的已知的化合物)/吡啶(30.3 mL)的溶液中，添加碘化锂(4.05 g)。在100°C搅拌所得物2.5小时，并且所得的反应溶液被添加至1 mol/L氯化氢水溶液(100 mL)。所得物用二氯甲烷(10 mL×5)萃取，并且合并所得的有机层，用4 mol/L氯化氢水溶液(35 mL×3)和饱和盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。过滤后，在降低的压力下浓缩所得的滤液而获得标题化合物，红棕色固体形式(505 mg)。
<参考实施例23-1>
[式122]
5-氨基-4-(2-氯乙氧基)噻吩-2-甲酸乙酯
在60°C搅拌4-(2-氯乙氧基)-5-硝基噻吩-2-甲酸乙酯(617 mg)和还原铁(614mg)/乙酸(44 mL)的溶液40分钟，并且将所得的反应溶液滤过硅藻土。在降低的压力下浓缩所得的滤液，并且如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=10:90至50:50)提纯而获得标题化合物(507 mg)。
<参考实施例24-1>
[式123]
3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-甲酸乙酯
向5-氨基-4-(2-氯乙氧基)噻吩-2-甲酸乙酯(481 mg)/N,N-二甲基乙酰胺(38mL)的溶液中，添加碳酸钾(530 mg)。在100°C搅拌所得的反应溶液1小时，并且在用冰冷却下所得的反应溶液被添加至0.2 mol/L氯化氢水溶液。所得物用乙酸乙酯萃取，并且合并所得的有机层并且用硫酸钠干燥。过滤后，在降低的压力下浓缩所得的滤液，并且如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=5:95至35:65)提纯而获得标题化合物(266 mg)。
<参考实施例25-1>
[式124]
4-((4-(叔丁氧基羰基)环己基)氨基)-3-羟基苯甲酸甲酯
向4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯(1.00 g)和4-氧代环己烷-1-甲酸叔丁酯(991 mg)/四氢呋喃(50 mL)的溶液中，添加乙酸(2.8 mL)。在65°C搅拌所得物1.5小时，在室温下将三乙酰氧基硼氢化钠(1.59 g)添加到所得的反应溶液，随后在65°C搅拌4小时。反应溶液被添加至饱和碳酸氢钠水溶液(200 mL)，所得物用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取，并且所得的有机层被合并并且用硫酸钠干燥。所得物被过滤，所获得的滤液在降低的压力下被浓缩，并且如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=10:90至40:60)提纯而获得标题化合物(1.12 g)。
<参考实施例25-2>
[式125]
4-(环己基氨基)-3-羟基苯甲酸甲酯
通过使用相应的原材料和反应物，以和参考实施例25-1同样的方法合成标题化合物。
<参考实施例26-1>
[式126]
异构体A
[式127]
异构体B
异构体A：6-碘-2-甲基苯并[d]异噁唑-3(2H)-酮异构体B：6-碘-3-甲氧基苯并[d]异噁唑
在室温下，向2-羟基-4-碘代苯甲酸甲酯(7.75g；市售可得的产品)/1,4-二氧杂环己烷(200 mL)的溶液中添加羟胺(50 mL)。在室温下搅拌所得物3天，将水和乙酸乙酯添加到所得的反应溶液，并且分离有机层和水层。通过使用浓盐酸，将水层制备为酸性的。所得物用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。所得物被过滤，如此获得的滤液在降低的压力下被浓缩而获得包含N,2-二羟基-4-碘代苯甲酰胺的粗产物(11.8 g)。
向包含N,2-二羟基-4-碘代苯甲酰胺的粗产物(11.8 g)/四氢呋喃(200 mL)的溶液中添加1,1'-羰二咪唑(13.6 g)。加热所得的反应溶液至回流1.5小时，向其中添加水和乙酸乙酯，并且分离有机层和水层。通过使用浓盐酸，将水层制备为酸性的。所得物用乙酸乙酯萃取，用水和饱和盐水洗涤，并且用硫酸镁干燥。所得物被过滤，并且如此获得的滤液在降低的压力下被浓缩而获得包含6-碘代苯并[d]异噁唑-3(2H)-酮的粗产物(4.08 g)。
向包含6-碘代苯并[d]异噁唑-3(2H)-酮的粗产物(461 mg)/N,N-二甲基甲酰胺(5.9 mL)的溶液中添加甲基碘(219 uL)。在室温下，向所得的反应溶液中添加碳酸钾(486mg)，随后在室温下搅拌5小时。所得物被过滤，如此获得的滤液在降低的压力下被浓缩，并且如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=5:95至100:0)提纯而获得6-碘-2-甲基苯并[d]异噁唑-3(2H)-酮(104 mg)和6-碘-3-甲氧基苯并[d]异噁唑(111 mg)。
6-碘-2-甲基苯并[d]异噁唑-3(2H)-酮
6-碘-3-甲氧基苯并[d]异噁唑
通过使用相应的原材料和反应物，以和参考实施例26-1中同样的方法获得以下参考实施例26-2(异构体A和异构体B)的化合物。它们的结构和谱数据示于下表中。
[表29]
<参考实施例27-1>
[式128]
7-碘-2-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
向7-碘-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(203 mg；文献WO2011057757A1中描述的已知的化合物)/N,N-二甲基甲酰胺(2.6 mL)的溶液中，添加甲基碘(96 uL)。向所得的反应溶液中，在室温下添加碳酸钾(214 mg)，随后在室温下搅拌2小时。通过将水添加至所得的反应混合物而沉淀的固体通过过滤收集，溶于二氯甲烷(5 mL)和用硫酸钠干燥。所得物被过滤，如此获得的滤液在降低的压力下被浓缩，并且如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=10:90至65:35)提纯而获得标题化合物(122 mg)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和参考实施例27-1中同样的方法获得以下参考实施例27-2至27-32的化合物。它们的结构和谱数据示于下表中。
[表30]
[表31]
[表32]
[表33]
[表34]
<参考实施例28-1>
[式129]
4-(2-乙基-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-甲酸乙酯
在加热至回流下搅拌3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-甲酸乙酯(339mg)，2-乙基-7-碘-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(474 mg)，乙酸钯(II)(18.3mg)，2-双环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(58.1 mg)和碳酸铯(1.59 g)/甲苯(16 mL)的溶液3小时，所得的反应溶液被过滤，并且在降低的压力下浓缩如此获得的滤液。如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=10:90至100:0)提纯而获得标题化合物(498mg)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和参考实施例28-1中同样的方法获得以下参考实施例28-2至28-6的化合物。它们的结构和谱数据示于下表中。
[表35]
[表36]
<参考实施例29-1>
[式130]
7-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯
在80℃搅拌7-溴-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪(633 mg)和二碳酸二叔丁酯(2.84 g)的混合物5小时。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=1:5)提纯所得的反应混合物而获得标题化合物(925 mg)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和参考实施例29-1中同样的方法获得以下参考实施例29-2至29-4的化合物。它们的结构和谱数据示于下表中。
[表37]
<参考实施例30-1>
[式131]
4-(2-甲基-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-甲酸
加热3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-甲酸乙酯(1.02 g)，7-碘-2-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(1.48 g)，乙酸钯(II)(55.0 mg)，2-双环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(175 mg)和碳酸铯(4.79 g)/甲苯(49 mL)的溶液至回流3小时。将所得的反应溶液滤过硅藻土，并且向如此获得的滤液中，添加活性碳(55 mg)和QuadraPureTM MPA(26 mg)，随后加热至回流1小时。将所得的混合物滤过硅藻土，并且在降低的压力下浓缩如此获得的滤液而获得4-(2-甲基-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-甲酸乙酯的粗产物(2.09 g)。
在室温下，向4-(2-甲基-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-甲酸乙酯的所获得的粗产物(2.09 g)/四氢呋喃(80 mL)和甲醇(20 mL)的混合溶液中，添加1 mol/L氢氧化锂水溶液(4.9 mL)。在45°C搅拌所得的反应溶液4小时，并且然后在室温下搅拌13.7小时。在室温下，向所得的反应溶液中添加1 mol/L氢氧化锂水溶液(490 uL)。在45°C搅拌所得的反应溶液2.5小时，并且在室温下然后将1 mol/L氯化氢水溶液(5.4 mL)添加到反应溶液。所得的反应溶液在降低的压力下被浓缩，并且所得物用水并且然后用乙酸乙酯洗涤而获得标题化合物(1.59 g)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和参考实施例30-1中同样的方法获得以下参考实施例30-2至30-3的化合物。它们的结构和谱数据示于下表中。
[表38]
[表39]
<参考实施例31-1>
[式132]
3-氯-2-肼基-4-碘吡啶
向3-氯-3-氟-4-碘吡啶(257 mg)/乙醇(2.6 mL)的溶液中，添加肼一水化物(514uL)。在加热下在室温下搅拌所得物0.5小时并且在50°C搅拌1小时，将冰水添加到所得的反应溶液，并且通过过滤收集如此沉淀的固体而获得标题化合物(245 mg)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和参考实施例31-1中同样的方法获得以下参考实施例31-2至31-3的化合物。它们的结构和谱数据示于下表中。
[表40]
<参考实施例32-1>
[式133]
8-氯-7-碘-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
向3-氯-2-肼基-4-碘吡啶(240 mg)/乙腈(4.8 mL)的溶液中，添加1,1'-羰二咪唑(173 mg)，随后在室温下搅拌8.3小时。将冰水添加到所得的反应溶液，并且通过过滤收集如此沉淀的固体而获得标题化合物(242 mg)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和参考实施例32-1中同样的方法获得以下参考实施例32-2的化合物。其的结构和谱数据示于下表中。
[表41]
<参考实施例33-1>
[式134]
7-碘-2-(吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
向7-碘-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(131 mg)/二氯甲烷(20 mL)和甲醇(4 mL)的混合溶液中，添加三乙胺(209 uL)和吡啶-2-基硼酸(92.3 mg)。向所得的反应溶液中，在室温下添加乙酸铜(II)(136 mg)，随后加热至回流13.5小时。所得的反应溶液在降低的压力下被浓缩，并且如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=5:95至100:0，随后甲醇:乙酸乙酯=0:100至20:80)提纯而获得标题化合物(8.4 mg)。
<参考实施例34-1>
[式135]
1-(8-溴-3-羟基-3-(羟基甲基)-3,4-二氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂卓-5(2H)-基)乙-1-酮
在室温下，向1-(8-溴-3-亚甲基-3,4-二氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂卓-5(2H)-基)乙-1-酮(111 mg)与丙酮(3.6 mL)和水(0.4 mL)的混合物中，添加四氧化锇(2.5wt%叔丁醇溶液，160 uL)和N-甲基氧化吗啉(68.9 mg)。在60°C搅拌所得物3小时，并且将亚硫酸氢钠(40 mg)的水溶液(30 mL)添加到所得的反应溶液。在用二氯甲烷萃取后，所得的有机层被合并，用饱和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。所得物被过滤，所获得的滤液在降低的压力下被浓缩，并且如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=10:90至100:0，随后甲醇/乙酸乙酯=0:100至20:80))提纯而获得标题化合物(115 mg)。
<参考实施例35-1>
[式136]
1-(8-溴-3,3-二氟-3,4-二氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂卓-5(2H)-基)乙-1-酮
向1-(8-溴-3-羟基-3-(羟基甲基)-3,4-二氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂卓-5(2H)-基)乙-1-酮(114 mg)/丙酮(13.5 mL)和水(4.5 mL)的混合溶液中，添加高碘酸钠(385 mg)。在室温下搅拌所得物5小时，并且将水添加到所得的反应溶液。在用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂萃取之后，所得的有机层被合并，用饱和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。所得物被过滤，所获得的滤液在降低的压力下被浓缩，并且如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=10:90至100:0)提纯而获得5-乙酰-8-溴-4,5-二氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂卓-3(2H)-酮的粗产物(118 mg)。向如此获得的5-乙酰-8-溴-4,5-二氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂卓-3(2H)-酮粗产物(71.1 mg)/二氯甲烷(12 mL)的的溶液中，在室温下添加N,N-二乙基氨基三氟化硫(131 uL)。在室温下搅拌所得物2.5小时，并且将饱和碳酸氢钠水溶液添加到所得的反应溶液。在用二氯甲烷萃取后，所得的有机层被合并，用饱和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。所得物被过滤，所获得的滤液在降低的压力下被浓缩，并且如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=0:100至100:0)提纯而获得标题化合物(39.3 mg)。
<参考实施例36-1>
[式137]
5-乙酰-3,3-二氟-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂卓-8-甲酸2,4,6-三氯苯基酯
在1小时内在85°C以滴状方式向1-(8-溴-3,3-二氟-3,4-二氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂卓-5(2H)-基)乙-1-酮(38.3 mg)，乙酸钯(2.8 mg)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)(14.5 mg)和二异丙基乙胺(63.8 uL)/甲苯(2.6 mL)的溶液中添加甲酸2,4,6-三氯苯酯(56.4 mg)/甲苯(1.3 mL)的溶液，并且在85°C搅拌所得物1.5小时。向所得的反应溶液中，添加二异丙基乙胺(63.8 uL)，并且向其中以滴状方式在1小时内添加甲酸2,4,6-三氯苯酯(56.4 mg)/甲苯(1.3 mL)的溶液。在85°C搅拌所得物0.5小时，所得的反应溶液在降低的压力下被浓缩，并且如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=5:95至50:50)提纯而获得标题化合物(47.4 mg)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和参考实施例36-1中同样的方法获得以下参考实施例36-2至36-3的化合物。它们的结构和谱数据示于下表中。
[表42]
<参考实施例37-1>
[式138]
(S)-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)(3-甲基哌啶-1-基)甲酮
向(S)-3-甲基哌啶盐酸盐(814 mg)/四氢呋喃(10 mL)的溶液中，添加三乙胺(2.79 mL)，N,N-二甲基-4-氨基吡啶(30.5 mg)和4-乙酰-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-甲酸2,4,6-三氯苯基酯(2.01 g)。在45°C搅拌8.3小时之后，将三乙胺(1.4 mL)添加到所得的反应溶液。在45°C搅拌1.5小时之后，将甲醇(6 mL)和氢氧化钾(701 mg)的水溶液(6 mL)添加到反应溶液。在室温下搅拌7.3小时之后，氢氧化钾(420 mg)的水溶液(6mL)被添加到反应溶液。在室温下搅拌16小时之后，1 mol/L氯化氢水溶液(12.5 mL)被添加到反应溶液。在用乙酸乙酯萃取之后，所得的有机层被合并，用饱和盐水洗涤并且用无水硫酸钠干燥。所得物被过滤，并且所获得的滤液在降低的压力下被浓缩，并且如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=20:80至100:0)提纯而获得标题化合物(1.28 g)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和参考实施例37-1中同样的方法获得以下参考实施例37-2至37-3的化合物。它们的结构和谱数据示于下表中。
[表43]
<参考实施例38-1>
[式139]
2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂卓-8-甲酸甲酯
向5-乙酰-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂卓-8-甲酸2,4,6-三氯苯基酯(1.10 g)/甲醇(13.2 mL)的悬浮液中，以滴状方式添加5 mol/L甲醇钠甲醇溶液(1.06mL)，随后在40°C搅拌17.5小时。向所得的反应溶液中，在用冰冷却下添加3 mol/L氯化氢水溶液，并且所得物用二氯甲烷洗涤。所得的有机层用1 mol/L氯化氢水溶液萃取，并且合并被萃取的水层。向所得的水层中，添加2 mol/L氢氧化钠水溶液而调节pH至10至12，随后用二氯甲烷萃取。合并如此被萃取的有机层，并且用无水硫酸钠干燥。在降低的压力下浓缩所得物而获得标题化合物(446 mg)。
<参考实施例39-1>
[式140]
4-溴-2-氟-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺
向4-溴-2-氟苯甲酸(500 mg)/N,N-二甲基甲酰胺(22.9 mL)的溶液中，添加2-甲氧基乙烷-1-胺(236 uL)，二异丙基乙胺(1.94 mL)，和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(1.04 g)，随后在室温下搅拌6小时。在降低的压力下浓缩所得的反应溶液并且通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=20:80至100:0)提纯而获得标题化合物(599 mg)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和参考实施例39-1中同样的方法获得以下参考实施例39-2至39-5的化合物。它们的结构和谱数据示于下表中。
[表44]
[表45]
<参考实施例40-1>
[式141]
2-(溴甲基)-6-氯烟酸乙酯
在室温下向6-氯-2-甲基烟酸乙酯(500 mg)/四氯化碳(5 mL)的溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(490 mg)和偶氮二异丁腈(4.2 mg)，并且加热所得的反应混合物至回流4小时。将所得的反应溶液冷却到室温并且在降低的压力下浓缩。如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=9:1)提纯而获得标题化合物(713 mg)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和参考实施例40-1中同样的方法获得以下参考实施例40-2的化合物。其的结构和谱数据示于下表中。
[表46]
<参考实施例41-1>
[式142]
5-溴-2-(2-乙氧基乙基)异吲哚啉-1-酮
向4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(500 mg)/四氢呋喃(8.1 mL)的溶液中，添加2-乙氧基乙-1-胺(341 uL)和二异丙基乙胺(827 uL)，随后在室温下搅拌21小时。所得的反应溶液在降低的压力下被浓缩，并且如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=20:80至80:20)提纯而获得标题化合物(431 mg)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和参考实施例41-1中同样的方法获得以下参考实施例41-2至41-15的化合物。它们的结构和谱数据示于下表中。
[表47]
[表48]
[表49]
<参考实施例42-1>
[式143]
3-溴-5,6,7,8-四氢-9H-吡啶并[2,3-b]氮杂卓-9-甲酸叔丁酯
向5,6,7,8-四氢-9H-吡啶并[2,3-b]氮杂卓-9-甲酸叔丁酯(749 mg)/乙腈(6 mL)的溶液中，在室温下添加N-溴琥珀酰亚胺(644 mg)。在40°C搅拌所得的反应溶液3小时，并且随后在80°C搅拌8小时。在降低的压力下浓缩所得的反应溶液。如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=3:1)提纯而获得标题化合物(534 mg)。
<参考实施例43-1>
[式144]
7-溴-1,5-二氢吡啶并[2,3-e][1,4]氧杂氮杂卓-2(3H)-酮
向2-羟基乙酸乙酯(5.50 mL)/N,N-二甲基甲酰胺(200 mL)的溶液中，在0°C添加氢化钠(60%油悬浮液，2.30 g)。在0°C搅拌所得的反应溶液0.5小时，并且在10分钟内向其中添加5-溴-3-(溴甲基)吡啶-2-胺盐酸盐(10.0 g)，随后在0°C搅拌0.5小时，并且随后在室温下搅拌3小时。将水添加到所得的反应溶液。通过过滤收集如此沉淀的固体而获得标题化合物(2.06 g)。
<参考实施例44-1>
[式145]
7-(环己基硫基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯
在室温下，向7-溴-2,3-二氢4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯(765mg)/1,4-二氧杂环己烷(24 mL)的溶液中添加环己烷硫醇(0.36 mL)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(111 mg)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)(140 mg)和二异丙基乙胺(0.85 mL)，随后在90°C搅拌5小时。将所得的反应溶液冷却到室温，并且然后在降低的压力下浓缩。如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=5:1)提纯而获得标题化合物(984 mg)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和参考实施例44-1中同样的方法获得以下参考实施例44-2的化合物。其的结构和谱数据示于下表中。
[表50]
<参考实施例45-1>
[式146]
7-(环己基硫基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪
在室温下搅拌7-(环己基硫基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯(300 mg)和氯化氢/1,4-二氧杂环己烷的4 mol/L溶液(2.0 mL)的混合物3小时。所得的反应溶液在降低的压力下被浓缩，并且如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=1:1)提纯而获得标题化合物(219 mg)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和参考实施例45-1中同样的方法获得以下参考实施例45-2的化合物。其的结构和谱数据示于下表中。
[表51]
<参考实施例46-1>
[式147]
环己基(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)甲酮
在30分钟内在-78°C，向7-溴-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪(2.15 g)/四氢呋喃(20 mL)的溶液中以滴状方式添加正丁基锂(2.6 mol/L四氢呋喃溶液，10.0 mL)，随后搅拌1小时。向所得的溶液中，在-78°C在10分钟内添加N-乙氧基-N-甲基环己烷甲酰胺(4.50 g)。所得的反应溶液被慢慢地加热到0°C，随后在0°C搅拌0.5小时。向反应溶液中，添加水和6 mol/L氯化氢水溶液而调节pH至4。所得物用乙酸乙酯萃取并且用无水硫酸钠干燥。所得的反应溶液在降低的压力下被浓缩，并且如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=1:1)提纯而获得标题化合物(1.41 g)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和参考实施例46-1中同样的方法获得以下参考实施例46-2的化合物。其的结构和谱数据示于下表中。
[表52]
<参考实施例47-1>
[式148]
(S)-3-(氟甲基)哌啶盐酸盐
向(S)-3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.23 g)/二氯甲烷(30 mL)的溶液中，在用冰冷却下添加三乙胺(4.20 mL)和乙烷磺酰氯(2.14 mL)。在3小时内所得的反应溶液被慢慢地加热到室温。所得的反应溶液用氯仿稀释，依次用10%柠檬酸水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并且然后用无水硫酸钠干燥。所得的反应溶液在降低的压力下被浓缩，并且如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=1:1)提纯而获得(S)-3-(((乙基磺酰)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.95 g)。
在80℃搅拌(S)-3-(((乙基磺酰)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.50 g)和四丁基氟化铵(1 mol/L四氢呋喃溶液，26.0 mL)的混合物12小时。所得的反应溶液用氯仿稀释，依次用10%柠檬酸水溶液和饱和盐水洗涤，并且然后用无水硫酸钠干燥。所得的反应溶液在降低的压力下被浓缩，并且如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=3:1)提纯而获得(S)-3-(氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(914 mg)。
在室温下搅拌(S)-3-(氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(903 mg)和氯化氢/1,4-二氧杂环己烷的4 mol/L溶液(11.0 mL)的混合物12小时。在降低的压力下浓缩所得的反应溶液而获得标题化合物(655 mg)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和参考实施例47-1中同样的方法获得以下参考实施例47-2的化合物。其的结构和谱数据示于下表中。
[表53]
<参考实施例48-1>
[式149]
(S)-3-(二氟甲基)哌啶盐酸盐
将(S)-3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.23 g)溶于二氯甲烷(125 mL)。向所得物中，添加Dess-Martin试剂(Dess-Martin periodinane, DMP)(7.00 g)，随后在室温下搅拌1.5小时。向所得的反应溶液中，添加10%硫代硫酸钠水溶液(125 mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(125 mL)，并且搅拌所得物30分钟，随后用二氯甲烷萃取。所得的有机层被合并，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。蒸馏出溶剂而获得(S)-3-甲酰哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.91 g)。
向反应容器装入二氯甲烷(53.5 mL)，并且在-20°C向其中滴加二乙基氨基三氟化硫(DAST)(4.00 mL)。随后，向其中添加(S)-3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.67 g)/二氯甲烷(9.00 mL)的溶液，随后搅拌5小时。所得的反应溶液被添加到冰冷却的饱和碳酸氢钠水溶液，并且用二氯甲烷萃取。所得的有机层被合并，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。所得的反应溶液在降低的压力下被浓缩，并且如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=10:90至50:50)提纯而获得(S)-3-(二氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.27 g)。
向(S)-3-(二氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.26 g)/1,4-二氧杂环己烷(26.8 mL)的溶液中，添加氯化氢/1,4-二氧杂环己烷的4 mol/L溶液(26.8 mL)，随后在室温下搅拌4小时。所得的反应溶液经受在降低的压力下的蒸馏而获得标题化合物(919 mg)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和参考实施例48-1中同样的方法获得以下参考实施例48-2的化合物。其的结构和谱数据示于下表中。
[表54]
<参考实施例49-1>
[式150]
6-氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-1,2-二氢-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮
在室温下，向6-氯-4-甲基烟酸甲酯(1.86 g)/四氯化碳(74 mL)的溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(NBS)(2.14 g)和过氧化苯甲酰(129 mg)，随后在85°C搅拌6小时。所得的反应溶液在降低的压力下被浓缩，并且如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=0:100至20:80)提纯而获得包含4-(溴甲基)-6-氯烟酸甲酯的混合物(582 mg)。
向包含4-(溴甲基)-6-氯烟酸甲酯的混合物(580 mg)/甲醇(20 mL)的溶液中，在室温下依次添加二异丙基乙胺(701 uL)和(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(310 uL)。在室温下搅拌7.5小时之后，所得的反应溶液在降低的压力下被浓缩，并且如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=10:90至80:20)提纯而获得标题化合物(378 mg)。
<参考实施例50-1>
[式151]
1-(7-溴-1-甲基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)乙-1-酮
在室温下，向7-溴-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(228 mg)/N,N-二甲基甲酰胺(5.0 mL)的溶液中添加氢化钠(22 mg)。在室温下搅拌3小时之后，向其中添加甲基碘(31 uL)。在室温下搅拌2小时之后，向其中添加N,N-二甲基甲酰胺(15.0 mL)。在室温下搅拌17.5小时之后，向其中添加氢化钠(22 mg)。在室温下搅拌20分钟之后，向其中添加甲基碘(31 uL)。在室温下搅拌7.5小时之后，将饱和氯化铵水溶液添加到所得的反应溶液，所得物用乙酸乙酯萃取，并且所得的有机层被合并，用饱和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。在降低的压力下浓缩所得的反应溶液而获得包含7-溴-1-甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的混合物(174 mg)。
在室温下，向包含7-溴-1-甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的混合物(174 mg)/四氢呋喃(7.2 mL)的溶液中添加甲硼烷-二甲硫醚复合物(720 uL)。在室温下搅拌22.5小时之后，在加热至回流下搅拌所得物5小时。在添加甲醇之后，在降低的压力下浓缩所得的反应溶液而获得包含7-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪的混合物(173 mg)。
向包含7-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪的混合物(173 mg)中，添加吡啶(1 mL)和乙酸酐(1 mL)。在室温下搅拌2.5小时之后，所得的反应溶液在降低的压力下被浓缩，并且如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=10:90至100:0)提纯而获得标题化合物(43.0 mg)。
<参考实施例51-1>
[式152]
1-甲基-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸乙酯
向1-(7-溴-1-甲基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)乙-1-酮(115 mg)/乙醇(4.3 mL)的溶液中，添加二异丙基乙胺(289 uL)和[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(34.7 mg)。在一氧化碳气氛下在85°C搅拌所得的混合物9小时。所得的反应溶液在降低的压力下被浓缩，并且如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=5:95至100:0)提纯而获得标题化合物(68.0 mg)。
<参考实施例52-1>
[式153]
7-溴-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-1,4-二甲酸二叔丁酯
在室温下，向7-溴-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(3.08 g)/四氢呋喃(135 mL)的溶液中添加甲硼烷-二甲硫醚复合物(3.8 mL)。在加热至回流下搅拌2小时之后，将乙醇(20 mL)和1 mol/L氢氧化钠水溶液(80 mL)添加到所得的反应溶液。在85°C搅拌2小时之后，将所得物滤过硅藻土。如此获得的滤液用乙酸乙酯萃取，并且所得的有机层被合并并且用无水硫酸钠干燥。所得的反应溶液在降低的压力下被浓缩，并且在室温下，向如此获得的残余物/二氯甲烷(100 mL)的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(5.89 g)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(82.5 mg)。在室温下搅拌14.5小时之后，所得的反应溶液在降低的压力下被浓缩，并且如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=0:100至50:50)提纯而获得标题化合物(2.69 g)。
<参考实施例53-1>
[式154]
7-碘-5-甲氧基-2-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，向2-氟-4-碘-6-甲氧基吡啶(228 mg)/乙醇(2.3 mL)的溶液中添加肼一水化物(456 uL)。在50°C搅拌8小时之后，通过过滤收集通过添加冰水至所得的反应混合物而沉淀的固体而获得包含2-肼基-4-碘-6-甲氧基吡啶的混合物(111 mg)。
向包含2-肼基-4-碘-6-甲氧基吡啶的混合物(111 mg)/乙腈(2.5 mL)的溶液中，添加1,1'-羰二咪唑(81.2 mg)。在室温下搅拌2.6天之后，通过过滤收集通过添加冰水至所得的反应混合物而沉淀的固体而获得包含7-碘-5-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]吡啶-3(2H)-酮的混合物(93.3 mg)。
在室温下，向包含7-碘-5-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮的混合物(93.3 mg)/N,N-二甲基甲酰胺(1.2 mL)的溶液中添加碳酸钾(88.5 mg)和甲基碘(40uL)。在室温下搅拌1小时之后，将N,N-二甲基甲酰胺(1.2 mL)添加到所得的反应溶液。在室温下搅拌17小时之后，将四氢呋喃(1.0 mL)添加到所得的反应溶液，随后在加热至回流下搅拌40分钟。通过过滤收集通过添加冰水至所得的反应溶液而沉淀的固体而获得标题化合物(70.9 mg)。
<参考实施例54-1>
[式155]
5-(1H-咪唑-1-基)-7-碘-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
向2-氟-6-肼基-4-碘吡啶(225 mg)/乙腈(4.5 mL)的溶液中，添加1,1'-羰二咪唑(174 mg)。在室温下搅拌1.6天之后，通过过滤收集通过添加冰水至所得的反应溶液而沉淀的固体而获得标题化合物(141 mg)。
<实施例1-1>
[式156]
4-(6-甲氧基-7-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)苯甲酸甲酯
在室温下，向(6-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)(哌啶-1-基)甲酮(62.0 mg)/甲苯(1.2 mL)的溶液中，添加4-碘苯甲酸甲酯(89.0 mg)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(11.0 mg)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)(13.0 mg)和叔丁醇钠(43.1 mg)，随后在加热下在90°C搅拌3小时。将所得的反应混合物冷却到室温，滤出不溶物质，并且在降低的压力下浓缩所得的滤液。如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=1:1)提纯而获得标题化合物(67.7 mg)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和实施例1-1中同样的方法获得以下实施例1-2至1-270的化合物。它们的结构和谱数据示于下表中。
[表55]
[表56]
[表57]
[表58]
[表59]
[表60]
[表61]
[表62]
[表63]
[表64]
[表65]
[表66]
[表67]
[表68]
[表69]
[表70]
[表71]
[表72]
[表73]
[表74]
[表75]
[表76]
[表77]
[表78]
[表79]
[表80]
[表81]
[表82]
[表83]
[表84]
[表85]
[表86]
[表87]
[表88]
[表89]
[表90]
[表91]
[表92]
[表93]
[表94]
[表95]
[表96]
[表97]
[表98]
[表99]
[表100]
<实施例2-1>
[式157]
4-(6-甲氧基-7-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)苯甲酸
在室温下，向4-(6-甲氧基-7-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)苯甲酸甲酯(61.9 mg)/甲醇(1.5 mL)的溶液中添加2 mol/L氢氧化钠水溶液(0.45mL)，随后在50°C搅拌3小时。所得的反应溶液在降低的压力下被浓缩，并且1 mol/L氯化氢水溶液被添加到如此获得的残余物而将pH调整至2。通过过滤收集如此沉淀的产物而获得标题化合物(51.9 mg)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和实施例2-1中同样的方法获得以下实施例2-2至2-38的化合物。它们的结构和谱数据示于下表中。
[表101]
[表102]
[表103]
[表104]
[表105]
[表106]
[表107]
[表108]
<实施例3-1>
[式158]
(4-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮
在室温下，向(4,4-二氟哌啶-1-基)(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)甲酮(56.5 mg)/甲苯(2 mL)的溶液中添加5-(4-溴苯基)-1H-四唑(67.6 mg)，双(三叔丁基膦)钯(0)(10.5 mg)和叔丁醇钠(58.0 mg)，随后在加热下在100°C搅拌3小时。将所得的反应混合物冷却到室温，并且将6 mol/L氯化氢水溶液添加到所得的反应溶液而将pH调整至4。所得的混合物在降低的压力下被浓缩，并且如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(氯仿:甲醇=9:1)提纯而获得标题化合物(22.0 mg)。
<实施例4-1>
[式159]
4-(8-甲基-7-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)苯甲酸
向4-(8-甲基-7-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)苯甲酸叔丁酯(30.1 mg)/二氯甲烷(1.0 mL)的溶液中，添加三氟乙酸(0.5 mL)。在室温下搅拌4小时之后，在降低的压力下浓缩所得的反应溶液而获得标题化合物(23.9 mg)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和实施例4-1中同样的方法获得以下实施例4-2至4-21的化合物。它们的结构和谱数据示于下表中。
[表109]
[表110]
[表111]
[表112]
<实施例5-1>
[式160]
2-甲氧基-4-(7-(1,2,3,6-四氢吡啶-1-羰基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)苯甲酰胺
在室温下搅拌2-甲氧基-4-(7-(1,2,3,6-四氢吡啶-1-羰基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)苯甲酸(50.0 mg)和亚硫酰氯(0.5 mL)的混合物12小时。所得的反应溶液在降低的压力下被浓缩，并且向如此获得的残余物中，添加四氢呋喃(1 mL)，并且然后在室温下添加7 mol/L氨的甲醇溶液(2 mL)。在室温下搅拌所得的混合物5小时，所得物在降低的压力下被浓缩，并且如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇=10:1)提纯而获得标题化合物(11.2 mg)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和实施例5-1中同样的方法获得以下实施例5-2至5-3的化合物。它们的结构和谱数据示于下表中。
[表113]
<实施例6-1>
[式161]
4-(7-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
在室温下，向4-(7-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-2-甲氧基苯甲酸(30.0 mg)和2 mol/L甲胺的四氢呋喃溶液(1 mL)/四氢呋喃(0.5 mL)的悬浮液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(32.0 mg)和二异丙基乙胺(24.0 uL)，随后在室温下搅拌2小时。所得的反应混合物在降低的压力下被浓缩，并且如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:甲醇=20:1)提纯而获得标题化合物(12.8 mg)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和实施例6-1中同样的方法获得以下实施例6-2至6-22的化合物。它们的结构和谱数据示于下表中。
[表114]
[表115]
[表116]
[表117]
<实施例7-1>
[式162]
4-(1-氧化(oxide)-7-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噻嗪-4-基)苯甲酸甲酯
向4-(7-哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噻嗪-4-基)苯甲酸甲酯(90mg)/二氯甲烷(1.2 mL)的溶液中，在0°C添加3-氯过苯甲酸(3-chloroper benzoic acid)(56.0 mg)。将所得的反应溶液加热至室温，搅拌2小时，并且在减压下浓缩。如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯)提纯而获得标题化合物(88.1 mg)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和实施例7-1中同样的方法获得以下实施例7-2至7-10的化合物。它们的结构和谱数据示于下表中。
[表118]
[表119]
[表120]
<实施例8-1>
[式163]
4-(8-甲基-7-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)苯甲酸叔丁酯
向4-(4-(叔丁氧基羰基)苯基)-8-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸(29.1 mg)/N,N-二甲基甲酰胺(0.8 mL)的溶液中，添加哌啶(8.6 uL)和二异丙基乙胺(29.4 uL)。向所得的反应溶液中，添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(32.9 mg)，随后在室温下搅拌2.5小时。所得的反应溶液通过硅胶柱色谱(甲醇:水=5:95至65:35至90:10至100:0)提纯而获得标题化合物(31.9mg)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和实施例8-1中同样的方法获得以下实施例8-2至8-231的化合物。它们的结构和谱数据示于下表中。
[表121]
[表122]
[表123]
[表124]
[表125]
[表126]
[表127]
[表128]
[表129]
[表130]
[表131]
[表132]
[表133]
[表134]
[表135]
[表136]
[表137]
[表138]
[表139]
[表140]
[表141]
[表142]
[表143]
[表144]
[表145]
[表146]
[表147]
[表148]
[表149]
[表150]
[表151]
[表152]
[表153]
[表154]
[表155]
[表156]
[表157]
[表158]
[表159]
[表160]
[表161]
[表162]
<实施例9-1>
[式164]
4-(8-环丙基-7-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)苯甲酸
向4-(4-(叔丁氧基羰基)苯基)-8-环丙基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸甲酯(31.4 mg)/四氢呋喃(1.0 mL)的溶液中，添加1 mol/L氢氧化锂水溶液(0.23 mL)，随后在室温下搅拌4小时，在65°C搅拌3.5小时，并且在70°C搅拌9小时。在向其中添加1mol/L氢氧化锂水溶液(0.23 mL)之后，将所得的反应溶液加热至回流10小时。在室温下搅拌所得物5.5天，1 mol/L氯化氢水溶液(460 uL)被添加到反应溶液，所得物在降低的压力下被浓缩，并且如此获得的残余物用水洗涤。将残余物溶于乙酸乙酯，并且用硫酸钠干燥。所得物被过滤，并且如此获得的滤液在降低的压力下被浓缩而获得包含4-(4-(叔丁氧基羰基)苯基)-8-环丙基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸的粗产物(17.1 mg)。
向包含4-(4-(叔丁氧基羰基)苯基)-8-环丙基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸的粗产物(17.1 mg)/N,N-二甲基甲酰胺(0.5 mL)的溶液中添加哌啶(6.4 uL)和二异丙基乙胺(22.1 uL)。向所得的反应溶液中，添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(24.6 mg)，随后在室温下搅拌2.5小时。所得的反应溶液在降低的压力下被浓缩，并且如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=5:95至30:70)提纯而获得包含4-(8-环丙基-7-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)苯甲酸叔丁酯的混合物(12.5 mg)。
向包含4-(8-环丙基-7-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)苯甲酸叔丁酯的混合物(12.5 mg)/二氯甲烷(0.5 mL)的溶液中，添加三氟乙酸(0.25 mL)。在室温下搅拌2.5小时之后，所得的反应溶液在降低的压力下被浓缩，并且如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙腈:水=5:95至60:40至80:20)提纯而获得标题化合物(10.1 mg)。
<实施例10-1>
[式165]
(4-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)(哌啶-1-基)甲酮
在用冰冷却下，向4-(7-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)苯甲酸甲酯(46.2 mg)/四氢呋喃(1.2 mL)的溶液中添加甲基溴化镁(100uL；3 mol/L二乙醚溶液)，随后搅拌50分钟。在室温下搅拌13.5小时之后，向其中添加甲基溴化镁(100uL；3mol/L二乙醚溶液)，随后在室温下搅拌23.5小时。向所得的反应溶液中，添加饱和氯化铵水溶液(5 mL)和水(5 mL)，随后用乙酸乙酯萃取(10 mL×2)。所得的有机层被合并，用无水硫酸钠干燥，并且过滤，并且在降低的压力下浓缩所得的滤液。如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=10:90至80:20)提纯而获得标题化合物(30.8 mg)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和实施例10-1中同样的方法获得以下实施例10-2至10-3的化合物。它们的结构和谱数据示于下表中。
[表163]
<实施例11-1>
[式166]
6-(7-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)烟酸甲酯
在105°C的外界温度搅拌(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)(哌啶-1-基)甲酮(103 mg)，6-溴烟酸甲酯(108 mg；市售可得的产品)，乙酸钯(II)(4.7 mg)，2-双环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(15.0 mg)和碳酸铯(163 mg)/甲苯(4.2 mL)的溶液3小时，并且然后在加热至回流下搅拌8小时。所得的反应溶液在降低的压力下被浓缩，并且如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=10:90至80:20至100:0)提纯而获得标题化合物(35.7 mg)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和实施例11-1中同样的方法获得以下实施例11-2至11-7的化合物。它们的结构和谱数据示于下表中。
[表164]
[表165]
<实施例12-1>
[式167]
4-(6-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-4H-噻吩并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基)苯甲酸叔丁酯
向4-(4-(叔丁氧基羰基)苯基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-甲酸乙酯(60.5 mg)/四氢呋喃(3.1 mL)的溶液中添加氢氧化锂(19.5 mg)/水(1 mL)的溶液，随后在室温下搅拌2.5小时，在40°C搅拌0.5小时，在65°C搅拌3小时和在70°C搅拌9小时。向所得的反应溶液中，添加1 mol/L氯化氢水溶液(465 uL)，并且所得物在降低的压力下被浓缩而获得包含4-(4-(叔丁氧基羰基)苯基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-甲酸的粗产物(57.7 mg)。
向包含4-(4-(叔丁氧基羰基)苯基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-甲酸的粗产物(57.7 mg)/N,N-二甲基甲酰胺(0.8 mL)的溶液中添加哌啶(16.8 uL)和二异丙基乙胺(57.8 uL)。向所得的反应溶液中，添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(64.6 mg)，随后搅拌0.5小时。所得的反应溶液通过硅胶柱色谱(甲醇:水=5:95至60:40至100:0)提纯而获得标题化合物(41.1 mg)。
<实施例13-1>
[式168]
(4-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)苯并[d]异噁唑-6-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)(哌啶-1-基)甲酮
在室温下，向2-羟基-4-碘代苯甲酸甲酯(7.75g；市售可得的产品)/1,4-二氧杂环己烷(200 mL)的溶液中添加羟胺(50 mL)。在室温下搅拌3天之后，将水和乙酸乙酯添加到所得的反应溶液而分离有机层和水层。通过使用浓盐酸，将水层制备为酸性的。所得物用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。所得物被过滤，并且所获得的滤液在降低的压力下被浓缩而获得包含N,2-二羟基-4-碘代苯甲酰胺的粗产物(11.8 g)。
向包含N,2-二羟基-4-碘代苯甲酰胺的粗产物(11.8 g)/四氢呋喃(200 mL)的溶液中添加1,1'-羰二咪唑(13.6 g)。将所得的反应溶液加热至回流1.5小时，并且向其中添加水和乙酸乙酯而分离有机层和水层。通过使用浓盐酸，将水层制备为酸性的。所得物用乙酸乙酯萃取，用水和饱和盐水洗涤，并且用硫酸镁干燥。所得物被过滤，并且所获得的滤液在降低的压力下被浓缩而获得包含6-碘代苯并[d]异噁唑-3(2H)-酮的粗产物(4.08 g)。
向包含6-碘代苯并[d]异噁唑-3(2H)-酮的粗产物(300 mg)/N,N-二甲基甲酰胺(5.8 mL)的溶液中添加4-甲氧基苄基氯(235 uL)。向所得的反应溶液中，在室温下添加碳酸钾(477 mg)，随后在室温下搅拌17小时。水被添加到反应溶液，随后用乙酸乙酯萃取。所得的有机层被合并，并且用硫酸钠干燥。所得物被过滤，所获得的滤液在降低的压力下被浓缩，并且如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=0:100至30:70)提纯而获得包含6-碘-3-((4-甲氧基苄基)氧基)苯并[d]异噁唑的混合物(165 mg)。
在85°C搅拌(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)(哌啶-1-基)甲酮(30.0 mg)，包含6-碘-3-((4-甲氧基苄基)氧基)苯并[d]异噁唑的混合物(69.4 mg)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(11.0 mg)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)(14.0mg)和叔丁醇钠(23.3 mg)/甲苯(0.8 mL)的溶液1小时，并且然后过滤所得的反应溶液，并且在降低的压力下浓缩所获得的滤液。如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=5:95至100:0至乙酸乙酯:甲醇=50:50)提纯而获得标题化合物(62.4 mg)。
<实施例14-1>
6-(7-哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基)苯并[d]异噁唑-3(2H)-酮
在室温下，向(4-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)苯并[d]异噁唑-6-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)(哌啶-1-基)甲酮(60.6 mg)/二氯甲烷(2.4 mL)的溶液中添加三氟乙酸(1.2 mL)。在室温下搅拌5小时之后，在降低的压力下浓缩所得的反应溶液。如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(甲醇:水=10:90至30:70至100:0)提纯而获得标题化合物(10.2 mg)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和实施例14-1中同样的方法获得以下实施例14-2至14-10的化合物。它们的结构和谱数据示于下表中。
[表166]
[表167]
<实施例15-1>
[式170]
2-(2-羟基-2-甲基丙基)-7-(7-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
向7-碘-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(183 mg；文献WO2011057757A1中描述的已知的化合物)/N,N-二甲基甲酰胺(1.8 mL)的溶液中，添加碳酸钾(193 mg)。在室温下，向所得的反应溶液中，添加2,2-二甲基氧杂环丙烷(125 uL)，随后在120°C搅拌40分钟。在微波辐射下在120°C搅拌所得物30分钟。向所得的反应溶液中，添加水，所得物用乙酸乙酯萃取，并且所得的有机层被合并并且用硫酸钠干燥。所得物被过滤，所获得的滤液在降低的压力下被浓缩，并且如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=10:90至100:0至乙酸乙酯:甲醇=90:10)提纯而获得包含2-(2-羟基-2-甲基丙基)7-碘-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮的混合物(34.7 mg)。
在85°C搅拌(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)(哌啶-1-基)甲酮(24.7 mg)，包含2-(2-羟基-2-甲基丙基)-7-碘-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮的混合物(34.7 mg)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(4.6 mg)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)(5.8 mg)，和叔丁醇钠(19.2 mg)/甲苯(2 mL)的溶液1.5小时，所得的反应溶液被过滤，并且在降低的压力下浓缩所获得的滤液。如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=30:70至100:0至乙酸乙酯:甲醇=85:15)提纯而获得标题化合物(35.9mg)。
<实施例16-1>
[式171]
异构体A：
2,3-二甲基-5-(7-哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基)异吲哚啉-1-酮
异构体B：
2,3-二甲基-5-(7-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基)异吲哚啉-1-酮
向2-甲基-5-(7-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基)异吲哚啉-1-酮(75.0 mg)/四氢呋喃(3.5 mL)的溶液中，添加甲基碘(13.1 uL)。在-78°C，向所得的反应溶液中，添加双(三甲基甲硅烷)氨基化钠(229 uL；1.0 M四氢呋喃溶液)，随后在-78°C搅拌20分钟，并且然后将饱和氯化铵水溶液添加到所得的反应溶液。所得物用二氯甲烷(3 mL×3)萃取，并且所得的有机层被合并并且用硫酸钠干燥。所得物被过滤，所获得的滤液在降低的压力下被浓缩，并且如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=50:50至100:0至乙酸乙酯:甲醇=90:10)提纯而获得标题化合物的混合物(35.6 mg)。使用光学活性柱(CHIRALPAK IA: Daicel公司)，通过高效液相色谱(IPA，流速：3mL/min)提纯所获得的混合物而获得异构体A(10.8 mg)，分析条件(流速∶0.3mL/min)，保留时间为28.1分钟，和异构体B(11.2 mg)，保留时间为42.9分钟。
异构体A：
异构体B：
<实施例17-1>
[式172]
N-甲基-4-(2-甲基-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-正-丙基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-甲酰胺
在室温下，向4-(2-甲基-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-N-丙基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-甲酰胺(25.0 mg)/N,N-二甲基甲酰胺(0.8 mL)的溶液中，添加氢化钠(3.0 mg)和随后甲基碘(8.5 uL)。在室温下搅拌3.5小时之后，将饱和氯化铵水溶液添加到所得的反应溶液。所得的反应溶液通过硅胶柱色谱(甲醇:水=5:95至100:0，进一步用另一个柱，乙酸乙酯:己烷=30:70至100:0，随后甲醇:乙酸乙酯=0:100至10:90)提纯而获得标题化合物(19.8 mg)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和实施例17-1中同样的方法获得以下实施例17-2至17-3的化合物。它们的结构和谱数据示于下表中。
[表168]
<实施例18-1>
[式173]
(R)-7-(7-(3-甲氧基哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基)-2-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，向(R)-7-(7-(3-羟基哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基)-2-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(36.3 mg)/N,N-二甲基甲酰胺(1 mL)的溶液中，添加氢化钠(3.9 mg)和随后甲基碘(6.1 uL)。在室温下搅拌5.5小时之后，所得的反应溶液通过硅胶柱色谱(甲醇:水=5:95至100:0)提纯而获得标题化合物(27.0mg)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和实施例18-1中同样的方法获得以下实施例18-2的化合物。其的结构和谱数据示于下表中。
[表169]
<实施例19-1>
[式174]
7-(7-(环己基(羟基)甲基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基)-2-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
7-(7-(环己烷羰基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基)-2-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(35.0 mg)/甲醇(1 mL)的悬浮液，在室温下添加氢化硼钠(6.8 mg)。在室温下搅拌1小时之后，将水添加到所得的反应溶液，随后在室温下搅拌1小时。通过在降低的压力下浓缩反应溶液获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯)提纯而获得标题化合物(35.0 mg)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和实施例19-1中同样的方法获得以下实施例19-2至19-4的化合物。它们的结构和谱数据示于下表中。
[表170]
<实施例20-1>
[式175]
2-氟-4-(7-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基)苯甲酸
在微波辐射下在80°C搅拌(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)(哌啶-1-基)甲酮(100 mg)，2,4-二氟苯甲酸乙酯(607 uL)和碳酸铯(394 mg)/N,N-二甲基甲酰胺(3 mL)的溶液3小时并且然后在130°C搅拌2.5小时，并且然后将所得的反应溶液倒入水中。在用乙酸乙酯萃取之后，所得的有机层被合并并且用无水硫酸钠干燥。所得物被过滤，所获得的滤液在降低的压力下被浓缩，并且如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=5:95至60:40)提纯而获得2-氟-4-(7-哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基)苯甲酸乙酯的粗产物(135 mg)。在室温下，向2-氟-4-(7-哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基)苯甲酸乙酯的粗产物(135 mg)/四氢呋喃(5.3 mL)的溶液中，添加1 mol/L氢氧化锂水溶液(1.96 mL)。在室温下搅拌17.3小时之后，在降低的压力下浓缩所得的反应溶液。如此获得的残余物用乙酸乙酯洗涤，并且向其中添加1 mol/L氯化氢水溶液(1.96 mL)。在用乙酸乙酯萃取之后，所得的有机层被合并并且用无水硫酸钠干燥。所得物被过滤，所获得的滤液在降低的压力下被浓缩，并且如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(甲醇:水=5:95至100:0)提纯。所得物用乙酸乙酯洗涤而获得标题化合物(27.9mg)。
<实施例21-1>
[式176]
2-苯基-7-(7-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
向7-碘-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(131 mg)/二氯甲烷(20 mL)的溶液中，添加三乙胺(209 uL)。在室温下向所得的反应溶液中添加甲醇(4 mL)，苯基硼酸(91.4 mg)和乙酸铜(II)(136 mg)。在室温下搅拌所得物1.5小时，并且然后加热至回流13.5小时。所得的反应溶液在降低的压力下被浓缩，并且如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=5:95至100:0)提纯而获得7-碘-2-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮的粗产物(3.5 mg)。加热7-碘-2-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮的粗产物(3.5 mg)，(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)(哌啶-1-基)甲酮(2.6mg)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.5 mg)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)(0.6 mg)和叔丁醇钠(2.0 mg)/1,4-二氧杂环己烷(1.0 mL)的溶液至回流4.5小时，并且然后在降低的压力下浓缩。如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=30:70至100:0)提纯，并且所得物用二乙醚洗涤而获得标题化合物(3.1 mg)。
<实施例22-1>
[式177]
7-(3,3-二氟-8-(哌啶-1-羰基)-3,4-二氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂卓-5(2H)-基)-2-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
向5-乙酰-3,3-二氟-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂卓-8-甲酸2,4,6-三氯苯基酯(47.4 mg)/四氢呋喃(1 mL)的溶液中，三乙胺(24 uL)，N,N-二甲基-4-氨基吡啶(0.7 mg)和哌啶(13.7 uL)添加。在45°C搅拌6小时之后，在室温下将甲醇(0.6 mL)和氢氧化钾(16.1 mg)的水溶液(0.6 mL)添加到所得的反应溶液。在室温下搅拌21.2小时之后，向其中添加1 mol/L氯化氢水溶液(287 uL)。所得的反应溶液在降低的压力下被浓缩，并且用乙酸乙酯萃取，并且合并所得的有机层，用饱和盐水洗涤并且用无水硫酸钠干燥。所得物在降低的压力下被浓缩而获得(3,3-二氟-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂卓-8-基)(哌啶-1-基)甲酮的粗产物(40.3 mg)。
在85°C搅拌2小时(3,3-二氟-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂卓-8-基)(哌啶-1-基)甲酮的粗产物(40.3 mg)，7-碘-2-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(38.0 mg)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(5.3 mg)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)(6.7 mg)和叔丁醇钠(22.1 mg)/1,4-二氧杂环己烷(1.2 mL)的溶液。所得的反应溶液在降低的压力下被浓缩，并且如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=10:90至100:0，随后甲醇:乙酸乙酯=0:100至10:90)提纯而获得标题化合物(18.8mg)。
<实施例23-1>
[式178]
异构体A
7-(7-(2-氮杂二环[4,1,0]庚烷-2-羰基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基)-2-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
异构体B
7-(7-(2-氮杂二环[4,1,0]庚烷-2-羰基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基)-2-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
使用光学活性柱(CHIRALPAK IA: Daicel公司)，通过高效液相色谱(乙醇:二氯甲烷=5:95，流速：7.5mL/min)提纯7-(7-(2-氮杂二环[4,1,0]庚烷-2-羰基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基)-2-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮的外消旋混合物(77.9 mg)而获得异构体A(21.0 mg)，保留时间为11.8分钟，分析条件(流速：0.5mL/min)，和异构体B(17.0 mg)，保留时间为13.9分钟。
异构体A：
异构体B：
通过使用相应的原材料和反应物，以和实施例23-1中同样的方法获得以下实施例23-2的异构体A和异构体B。它们的结构和谱数据示于下表中。
[表171]
<实施例24-1>
[式179]
(4-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)(哌啶-1-基)甲酮
在室温下搅拌(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)(哌啶-1-基)甲酮(50.0mg)和7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(50.0 mg)/乙醇(2 mL)的溶液24小时。所得的反应混合物在降低的压力下被浓缩，并且如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:甲醇=9:1)提纯而获得标题化合物(74.0 mg)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和实施例24-1中同样的方法获得以下实施例24-2至24-3的化合物。它们的结构和谱数据示于下表中。
[表172]
<实施例25-1>
[式180]
5-(7-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b]噁嗪-4-基)-2-(羟基甲基)异吲哚啉-1-酮
在室温下，向5-(7-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b]噁嗪-4-基)异吲哚啉-1-酮(141 mg)/四氢呋喃(2.0 mL)的溶液中添加甲醛(37%水溶液，30 uL)和氢氧化钾(48%水溶液，10 uL)，随后搅拌1小时。将所得的反应混合物倒入冰水，随后用乙酸乙酯萃取。合并如此被萃取的有机层，用饱和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。所得的反应混合物在降低的压力下被浓缩，并且如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:甲醇=10:1)提纯而获得标题化合物(117 mg)。
<实施例26-1>
[式181]
2-环丙基-7-(6-(哌啶-1-羰基)-3,4-二氢-1,8-萘啶(naphthylidin)-1(2H)-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
向7-(6-(哌啶-1-羰基)-3,4-二氢-1,8-萘啶(naphthylidin)-1(2H)-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(41.0 mg)/甲苯(540 uL)的悬浮液中，添加环丙基硼酸(27.8 mg)，乙酸铜(39.2 mg)，吡啶(72 uL)和三乙胺(72 uL)，并且在微波辐射下在140°C搅拌所得物1小时。所得的反应混合物在降低的压力下被浓缩，并且如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=40:60至乙酸乙酯:甲醇=80:20)提纯而获得标题化合物(10.1mg)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和实施例26-1中同样的方法获得以下实施例26-2的化合物。其的结构和谱数据示于下表中。
[表173]
<实施例27-1>
[式182]
2-(4-氟苄基)-7-(7-哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，向7-(7-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(41.8 mg)/N,N-二甲基甲酰胺(500 uL)的溶液中添加1-(溴甲基)-4-氟苯(22.9 mg)，并且进一步向其中添加氢化钠(4.8 mg)，随后在室温下搅拌22小时。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=10:90至100:0)提纯所得的反应混合物而获得标题化合物(29.7 mg)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和实施例27-1中同样的方法获得以下实施例27-2至27-8的化合物。它们的结构和谱数据示于下表中。
[表174]
[表175]
<实施例28-1>
[式183]
2-甲基-7-(7-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，向7-溴-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-1,4-二甲酸二叔丁酯(2.69 g)/乙醇(70 mL)和N,N-二甲基乙酰胺(70 mL)的混合溶液中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(795 mg)和三乙胺(3.62 mL)，并且在一氧化碳气氛下在加热至回流下搅拌所得的混合物3小时，随后在降低的压力下浓缩所得的反应溶液。如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=0:100至100:0)提纯而获得包含3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-1,7(2H)-二甲酸1-(叔丁酯)7-乙酯的混合物(1.51 g)。
向包含3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-1,7(2H)-二甲酸1-(叔丁酯)7-乙酯的混合物(1.51 g)和7-碘-2-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(946 mg)/1,4-二氧杂环己烷(31 mL)的溶液中，添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(143 mg)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)(181 mg)和叔丁醇钠(1.50 g)，随后在加热至回流下搅拌1.5小时。在降低的压力下浓缩所得的反应溶液并且用二氯甲烷洗涤，并且通过过滤收集固体。如此获得的固体用甲醇洗涤，在降低的压力下浓缩所得的滤液并且用乙酸乙酯洗涤而获得包含2-(2-甲基-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸钠盐的混合物(1.62 g)。
向包含2-(2-甲基-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸钠盐的混合物(469 mg)/N,N-二甲基甲酰胺(7.2 mL)的溶液中添加哌啶(428 uL)，二异丙基乙胺(1.22 mL)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(658 mg)，在室温下搅拌所得物6小时，并且将所得的反应溶液倒入水中。在用二氯甲烷萃取后，所得的有机层被合并并且用无水硫酸钠干燥。所得物在降低的压力下被浓缩，并且如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=10:90至100:0，甲醇:乙酸乙酯=0:100至20:80)提纯而获得标题化合物(306 mg)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和实施例28-1中同样的方法获得以下实施例28-2的化合物。其的结构和谱数据示于下表中。
[表176]
<实施例29-1>
[式184]
2-甲基-7-(1-甲基-7-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，向2-甲基-7-(7-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(48.4 mg)/N,N-二甲基甲酰胺(1 mL)的溶液中添加氢化钠(5.9 mg)和随后甲基碘(15.3 uL)。在室温下搅拌4天之后，所得的反应溶液通过硅胶柱色谱(甲醇:水=10:90至100:0)提纯而获得标题化合物(10.4 mg)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和实施例29-1中同样的方法获得以下实施例29-2至29-5的化合物。它们的结构和谱数据示于下表中。
[表177]
<实施例30-1>
[式185]
7-(7-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1-苯基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)-2-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
在加热至回流下搅拌7-(7-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)-2-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(50.0 mg)，溴代苯(14.7uL)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(5.3 mg)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)(6.7 mg)和碳酸铯(113 mg)/1,4-二氧杂环己烷(2 mL)的溶液7小时，随后在降低的压力下浓缩。如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(甲醇:乙酸乙酯=0:100至20:80)提纯并且所得物用乙醇洗涤而获得标题化合物(47.7 mg)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和实施例30-1中同样的方法获得以下实施例30-2至30-5的化合物。它们的结构和谱数据示于下表中。
[表178]
<实施例31-1>
[式186]
(N-(2-(4-(7-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基)苯基)丙-2-基)乙酰胺
在室温下，向(4-(4-(2-氨基丙-2-基)苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)(哌啶-1-基)甲酮(38.0 mg)和三乙胺(41.8 uL)/二氯甲烷(1.0 mL)的溶液中添加乙酰氯(7.1 uL)。所得的反应溶液通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=30:70至100:0至乙酸乙酯:甲醇=80:20)提纯，并且所得物用二乙醚和己烷的混合物洗涤而获得标题化合物(18.8 mg)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和实施例31-1中同样的方法获得以下实施例31-2的化合物。其的结构和谱数据示于下表中。
[表179]
<实施例32-1>
[式187]
2-甲基-7-(7-(3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮三氟乙酸盐
在室温下，三氟乙酸(1.6 mL)添加向甲基(1-(4-(2-甲基-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(165 mg)/二氯甲烷(3.2 mL)的溶液中。在室温下搅拌2.5小时之后，在降低的压力下浓缩所得的反应溶液。如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=50:50至100:0至乙酸乙酯:甲醇=80:20)提纯而获得标题化合物(133 mg)。
<实施例33-1>
[式188]
7-(7-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基)-2-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，向2-甲基-7-(7-(3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮三氟醋酸盐(56.1 mg)/四氢呋喃(1.3 mL)的溶液中添加仲甲醛(18.2 mg)。在室温下搅拌5分钟之后，向其中添加乙酸(375 uL)，随后在65°C搅拌3小时。在室温下，向所得的反应溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(140 mg)。在65°C搅拌4小时之后，将饱和碳酸氢钠水溶液添加到所得的反应溶液，并且反应溶液在降低的压力下浓缩。如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(甲醇:水=5:95至100:0)提纯而获得标题化合物(41.0 mg)。
<实施例34-1>
[式189]
N-甲基-N-(1-(4-(2-甲基-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-羰基)哌啶-3-基)乙酰胺
在室温下，向2-甲基-7-(7-(3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮三氟乙酸盐(42.1 mg)和三乙胺(41.5 uL)/二氯甲烷(1.0 mL)的溶液中添加乙酰氯(7.8 uL)。在室温下搅拌7小时之后，在降低的压力下浓缩所得的反应溶液。如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(甲醇:水=5:95至100:0)提纯而获得标题化合物(31.8 mg)。
<实施例35-1>
[式190]
(4-(2-甲基-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-羰基)-L-脯氨酸
在室温下，向(4-(2-甲基-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-羰基)-L-脯氨酸叔丁基酯(167 mg)/二氯甲烷(3 mL)的溶液中，添加三氟乙酸(1.5 mL)。在室温下搅拌24小时之后，在降低的压力下浓缩所得的反应溶液。如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(甲醇:水=5:95至100:0)提纯，并且所得物用二乙醚洗涤而获得标题化合物(104 mg)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和实施例35-1中同样的方法获得以下实施例35-2的化合物。其的结构和谱数据示于下表中。
[表180]
<实施例36-1>
[式191]
(S)-1-(4-(2-甲基-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
向(4-(2-甲基-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-羰基)-L-脯氨酸(50.9 mg)，氯化铵(12.8 mg)和二异丙基乙胺(102 uL)/N,N-二甲基甲酰胺(0.5 mL)的溶液中，添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(50.2 mg)，随后在室温下搅拌4.5小时。通过硅胶柱色谱(甲醇:水=5:95至100:0)提纯所得的反应混合物而获得标题化合物(5.7 mg)。
通过使用相应的原材料和反应物，以和实施例36-1中同样的方法获得以下实施例36-2的化合物。其的结构和谱数据示于下表中。
[表181]
<实施例37-1>
[式192]
2-甲基-7-(7-(1,2,3,4-四氢吡啶-1-羰基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
将二氯甲烷(2.00 mL)和三乙胺(41.8 uL)添加到N-(5-羟基戊基)-4-(2-甲基-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-甲酰胺(41.2 mg)，并且所得物用冰冷却。在用冰冷却下向其中添加三氧化硫吡啶复合物(52.5 mg)/二甲亚砜(1.20 mL)的溶液，并且将所得物加热至室温并且然后搅拌2小时。所得的反应溶液在降低的压力下被浓缩，并且如此获得的残余物通过硅胶柱色谱(氯仿:甲醇=100:0至90:10)提纯，通过向其中添加异丙醚(5 mL)和丙酮(3 mL)将如此获得的残余物固化。通过过滤收集如此获得的固体而获得4-(2-甲基-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-N-(5-氧代戊基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-甲酰胺(14.9 mg)。
向如此获得的4-(2-甲基-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-N-(5-氧代戊基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-甲酰胺(20.5 mg)中添加二氯甲烷(1.00 mL)和三氟乙酸(一滴)，随后在加热至回流下搅拌1小时。所得的反应溶液通过硅胶柱色谱(氯仿:甲醇=100:0至90:10)提纯，并且通过向其中添加异丙醚(5 mL)和丙酮(3mL)固化如此获得的残余物。通过过滤收集如此获得的固体而获得标题化合物(7.8 mg)。
下面，参照试验例，说明支持本发明化合物的效力的结果。
<试验例1>
15-PGDH酶抑制试验
在含有0.01%吐温20(Sigma)和0.01%牛丙种球蛋白(Sigma)的Tris-HCl(pH 8.0)中，将测试化合物和4nM重组人15-PGDH(R&D Systems)加入到384-孔平底黑色板(Corning，3820)，将所得物在室温下静置12分钟，向其中加入30uM PGE2(Cayman Chemical)和1mMNAD+(Sigma)以开始反应。开始反应60分钟后，使用Synergy 2(BioTeck)在340nm的激发波长和440nm的荧光波长下进行测量。假设代替测试化合物和NAD+加入的分析缓冲液获得的荧光信号为100%，加入NAD+获得的信号为0%，将绘制在测试化合物的浓度-反应曲线上的对应于50%抑制的浓度定义为IC50值。附带地，在下表中，小于10nM的IC50值显示为+++，等于或大于10nM且小于100nM的IC50值显示为++，等于或大于100nM的IC50值显示为+。
[表182]
[表183]
[表184]
[表185]
[表186]
[表187]
[表188]
[表189]
[表190]
[表191]
[表192]
[表193]
[表194]
[表195]
[表196]
[表197]
[表198]
从这些表中可以理解，发现本发明的化合物(1)或其药理学可接受的盐显示出强的15-PGDH抑制作用。
<试验例2>
疾病模型试验
材料和方法
动物
九周龄雌性C57BL/6J小鼠购自Charles River Laboratories，当它们10周龄时使用。
将小鼠维持在控制温度(标准范围：20-26℃)和相对湿度(标准范围：30-70%)的环境下12小时的光/暗循环(光照从上午7:00到下午7:00)。让小鼠自由进食(CE-2；CLEA日本)和饮水。本试验中使用的所有动物实验均按照KYORIN Pharmaceutical Co., Ltd.,WATARASE Research Center的学会动物照管和使用委员会(Institutional Animal Careand Use Committee)的指南进行。
DSS诱导的慢性结肠炎小鼠模型
DSS[M.W. 36-50kDa(591-18791，批号Q6182)]购自MP Biomedicals.在DSS给药日(第1天)，称重DSS粉末以用高压灭菌的无菌水制备3%DSS溶液。每个笼子的水瓶充满100mL的DSS溶液，其每三天用新鲜制备的溶液交换一次。将相同量的不含DSS的高压灭菌的无菌水给予DSS未处理组。为检查急性结肠炎后的恢复期，在第5天将DSS溶液用普通饮用水交换，并且每2天交换(第7天、第9天和第11天)。
[表199]
分组表
组 DSS 给药组 化合物剂量(mg/kg/day) 动物数目
DSS未处理组 高压灭菌的无菌水 溶剂(0.5%MC) 0 8-10
DSS处理对照组 3%DSS溶液 溶剂(0.5%MC) 0 8-10
化合物给药组 3%DSS溶液 化合物悬浮液 20 8-10
化合物的给药
在含有五个不锈钢珠(直径：3mm)的试管中通过ShakeMaster Auto ver.2.0(BMS-A20TP；Biomedical Science)在1100rpm下将化合物均匀地粉碎5分钟。接着，使用ShakeMaster，以1100rpm、5分钟，将0.5%甲基纤维素(0.5% MC)添加到用于悬浮的被粉碎的化合物，并且由此制备适当浓度的化合物悬浮液。进行超声处理5分钟后，将所得悬浮液在4℃储存直至使用。剂量设定为10mL/kg。在第5天的晚上，开始给药，并且将化合物悬浮液或溶剂每天两次口服给药至每只小鼠。
疾病活动指数(DAI)评分的测定
DAI评分计算为从第10天到第12天获得的三个参数(粪便稠度(腹泻)、出血(粪便中的血液)和失重率)的评分的总和。
各参数的得分定义如下：
粪便的稠度：0(正常)、1(便溏)、2(腹泻)、3(水泻)
出血：0(无血)、1(大便外出血)、2(大便内出血)、3(直肠出血)
失重率：0(＜5%)、1(5-10%)、2(10-15%)、3(＞15%)
(每只小鼠在单独的笼子中保持15-30分钟以收集粪便样品。)
改进率的计算
根据以下表达式计算每个化合物给药组的DAI评分的改进率：
改进率=100-((化合物给药组的评分-DSS未处理组的评分平均值)/(DSS处理的对照组的评分平均值-DSS未处理组的评分平均值))×100
附带地，30%至50%的改进率显示为+，高于50%的改进率显示为++。
试验中使用的各化合物的改进率为+或++。
从这些表中可以理解，本发明的化合物(1)或其药理学可接受的盐当给药于活体时也显示出对疾病的优异治疗或预防效果。
工业实用性
本发明的化合物，由于其有效力的15-PGDH抑制作用，可用作用于治疗或预防纤维化(如肺纤维化(特发性肺纤维化等)，肝纤维化，肾纤维化，心肌纤维化，硬皮病和骨髓纤维化)，炎性疾病(如慢性阻塞性肺病(COPD)，急性肺损伤，脓毒症，哮喘和肺病的恶化，炎症性肠病(如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)，消化性溃疡(如NSAID诱导的溃疡)，自身炎性疾病(如贝切特氏病)，血管炎综合征，急性肝损伤，急性肾损伤，非酒精性脂肪肝(NASH)，特应性皮炎，牛皮癣，间质性膀胱炎，前列腺炎综合征(如慢性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征))，心血管疾病(如肺动脉高压，心绞痛，心肌梗死，心力衰竭，缺血性心脏病，慢性肾病，肾衰竭，脑卒中和周围循环紊乱)，创伤(如糖尿病性溃疡，烧伤，压迫性溃疡，急性粘膜损伤，包括斯-约二氏综合征，粘膜损伤(如粘膜炎或口腔炎)与抗癌化疗剂有关的，主要地如烷化剂，DNA合成抑制剂，DNA回旋酶抑制剂或抗代谢物，细胞或体液免疫疗法或放射线，或移植物抗宿主疾病)，自身免疫性疾病(如多发性硬化或类风湿性关节炎)，移植物抗宿主疾病(GVHD)，毛发生长(hair growth)，骨质疏松症，耳病(如听力损失，耳鸣，眩晕和平衡失调)，眼病(如青光眼和干眼)，糖尿病，膀胱活动低下症(underactive bladder)，中性白细胞减少，在干细胞或骨髓移植或器官移植中的植入物促进，神经发生和神经细胞死亡(如精神神经疾病，神经病，神经毒性疾病，神经性疼痛和神经变性疾病)，肌肉再生(如肌肉萎缩，肌营养不良和肌肉损伤)，和宫颈成熟的药剂。

Claims (8)

1.由选自以下A1aa)，A1ba)，A2aa)，A2ba)，A2ca)，A2da)，A2ea)，A3aa)和A3ba)的式子表示的化合物或其药理学可接受的盐：
其中Q3是-(CH2)m-(CR5R6)n-(CH2)p-；
Q5是氧原子；
Q6是单键，亚甲基基团，氧原子，硫原子，SO基团，SO2基团，亚甲基氧基基团或NR7基团；
R1和R2是相同或不同的，并且是氢原子，卤素原子，C1-C3烷基基团或C1-C3烷氧基基团；
R3是氢原子；
R4是氢原子，卤素原子，C1-C3烷基基团或C1-C3烷氧基基团；
R7是C1-C3烷基基团；
R8和R9是相同或不同的，并且是氢原子、C1-C6烷基基团、或具有选自羟基基团或C1-C6烷氧基基团的取代基的C1-C6烷基基团；
当R8和R9中的一个是氢原子时，另一个是具有一个或多个选自羟基基团或C1-C6烷氧基基团的C1-C6烷基基团；
R5和R6是相同或不同的，并且是氢原子，卤素原子，或C1-C3烷基基团；
-CONR10R11中的NR10R11是选自以下B1)至B20)的基团：
R14、R15和R16是相同或不同的，并且是氢原子，卤素原子，羟基基团，羰基基团，C1-C6烷基基团，卤代C1-C6烷基基团，C1-C6烷氧基基团，卤代C1-C6烷氧基基团，或C1-C6烷氧羰基基团；
任选地在式中的任何环中进行R14和R15取代；
Y是亚甲基基团，氧原子，硫原子或N-R17基团；
R17是氢原子或C1-C3烷基基团；
m是0或1，n是0、1或2，p是0或1，和m+n+p是2至4的整数；
q和r中的每一个是0，1，2或3；
G1是选自以下G1a)，G1b)，G1c)，G1d)，G1e)，G1f)，G1g)，G1h)，G1i)，G1j)，G1k)，G1l)，G1m)，G1o)，G1p)，G1q)，G1r)，G1s)，G1u)，G1v)，G1w)，G1x)，G1y)，G1z)，G1A)，G1B)，G1C)，G1D)，G1E)，G1F)，G1G)，G1H)，G1I)，G1J)，G1K)，G1L)，G1M)，G1N)，G1O)，G1P)，G1Q)，G1R)，G1S)和G1T)的基团
R18是氢原子或C1-C3烷基基团；
R19是氢原子，3至8元包含氧原子的杂环烷基基团，或C3-C8环烷基基团，羟基C1-C6烷基基团，苯基基团，苯基C1-C3烷基基团，具有一个或多个选自卤素原子或C1-C6烷氧基基团的取代基的苯基C1-C3烷基基团，6元芳族杂环基团，6元芳族杂环C1-C3烷基基团，C1-C3烷基基团，C1-C3烷氧基C1-C3烷基基团，C1-C6烷氧基羰基C1-C3烷基基团，或3至8元包含氧原子的杂环烷基C1-C3烷基基团；
R20是氢原子，卤素原子，羟基基团，腈基团，羧基基团，甲酰基基团；或C1-C6烷基基团，C1-C6烷基羰基基团，C1-C6烷氧基基团，C1-C6烷氧羰基基团，C1-C6烷氧羰基C1-C6烷基基团，C1-C6烷基磺酰基氨基基团，C1-C6烷基磺酰基基团，C3-C8环烷基基团或在环中包含氧原子的3至8元杂环烷基氨基羰基基团；氨基羰基基团，具有一或二个C1-C6烷基基团的氨基羰基基团，或具有一或二个具有一个或多个选自3至8元包含氧原子的杂环烷基基团或C1-C6烷氧基基团的取代基的氨基羰基基团；或5元芳族杂环基团或6元芳族杂环基团；
R21是氢原子，卤素原子，羟基基团，腈基团，羧基基团，甲酰基基团；或C1-C6烷基基团，C1-C6烷基羰基基团，C1-C6烷氧基基团，C1-C6烷氧羰基基团，C1-C6烷基磺酰基氨基基团，C1-C6烷基磺酰基基团，C3-C8环烷基基团或在环中包含氧原子的3至8元杂环烷基氨基羰基基团；氨基基团或氨基羰基基团，各个任选具有一或二个C1-C6烷基基团；或5元芳族杂环基团或6元芳族杂环基团；
任选地在式中的任何环中进行R20和R21取代；
R22和R23是相同或不同的，并且是氢原子，卤素原子或C1-C3烷基基团；
R24是氢原子；
X是-C(＝O)-，-CH(OH)-，-S-，-SO-或-SO2-。
2.根据权利要求1的化合物，或其药理学可接受的盐，
其中G1是选自以下的G1aa)，G1ba)，G1ca)，G1fa)，G1ga)，G1ha)，G1ia)，G1la)，G1oa)，G1pa)，G1qa)，G1va)，G1wa)，G1xa)，G1ya)和G1Aa)的基团：
其中R19是氢原子，3至8元包含氧原子的杂环烷基基团，或C3-C8环烷基基团，羟基C1-C6烷基基团，苯基基团，苯基C1-C3烷基基团，6元芳族杂环基团，6元芳族杂环C1-C3烷基基团，C1-C3烷基基团或C1-C3烷氧基C1-C3烷基基团，C1-C6烷氧基羰基C1-C3烷基基团或3至8元包含氧原子的杂环烷基C1-C3烷基基团；
R20是氢原子，卤素原子，羟基基团，腈基团，羧基基团，甲酰基基团；或C1-C6烷基基团，C1-C6烷基羰基基团，C1-C6烷氧基基团，C1-C6烷氧羰基基团，C1-C6烷基磺酰基氨基基团，C1-C6烷基磺酰基基团，C3-C8环烷基基团，或3至8元杂环烷基氨基羰基基团；任选具有一或二个C1-C6烷基基团的氨基羰基基团；或5元芳族杂环基团或6元芳族杂环基团；
R21是氢原子，卤素原子，羟基基团，腈基团，羧基基团，甲酰基基团；或C1-C6烷基基团，C1-C6烷基羰基基团，C1-C6烷氧基基团，C1-C6烷氧羰基基团，C1-C6烷基磺酰基氨基基团，C1-C6烷基磺酰基基团，C3-C8环烷基基团，或3至8元杂环烷基氨基羰基基团；氨基基团或氨基羰基基团，各个任选具有一或二个C1-C6烷基基团；或5元芳族杂环基团或6元芳族杂环基团；和
R22是氢原子，卤素原子或C1-C3烷基基团。
3.根据权利要求2的化合物，或其药理学可接受的盐，
其中-CONR10R11中的NR10R11是选自以下B1a)，B2a)，B4a)，B5a)，B7a)，B8a)，B9a)，B10a)，B11a)，B13a)和B16a)的基团：
[式9]
其中R14和R15是相同或不同的，并且是氢原子，卤素原子，羟基基团，C1-C6烷基基团，C1-C6烷氧基基团，C1-C6烷氧羰基基团或卤代C1-C6烷基基团；
任选地在式中的任何环中进行R14和R15取代；和
q和r中的每一个是0，1，2或3。
4.根据权利要求3的化合物，或其药理学可接受的盐，
其中所述化合物是由选自以下A2aa)，A2ba)和A3ba)的式子表示的化合物：
其中Q6是单键，亚甲基基团，氧原子，亚甲基氧基基团或NR7基团；
Q3是-(CH2)m-(CR5R6)n-(CH2)p-；
R5和R6是相同或不同的，并且是氢原子，卤素原子或C1-C3烷基基团；和
m是0或1，n是0、1或2，p是0或1，和m+n+p是2至4的整数。
5.根据权利要求4的化合物，或其药理学可接受的盐，
其中所述化合物是由A2daa)的式子表示的化合物：
其中G1是选自以下G1aa)，G1fa)和G1ga)的基团：
Q3是-(CH2)m-(CR5R6)n-(CH2)p-；
Q6是单键，亚甲基基团，氧原子，或NR7基团；
R3是氢原子；
R4是氢原子；
R14和R15是相同或不同的，并且是氢原子，氟原子，氯原子，C1-C3烷基基团或卤代C1-C3烷基基团；
R5和R6是相同或不同的，并且是氢原子，卤素原子或C1-C3烷基基团；
R7是C1-C3烷基基团；
R19是氢原子，C1-C3烷基基团，C3-C8环烷基基团，羟基C1-C6烷基基团，C1-C3烷氧基C1-C3烷基基团，C1-C6烷氧羰基C1-C3烷基基团或3至8元包含氧原子的杂环烷基C1-C3烷基基团；
R22是氢原子或C1-C3烷基基团；和
m是0或1，n是0、1或2，p是0或1，和m+n+p是2至4的整数。
6.具有选自以下结构的结构的化合物，或其药理学可接受的盐：
7.一种药物，其包括，作为活性成分，根据权利要求1-6中任一项的化合物，或其药理学可接受的盐。
8.根据权利要求1至6中任一项的化合物或其药理学可接受的盐用于制备用于治疗或预防纤维化和/或炎性疾病的药物的用途。
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