BR112021013105A2 - Inibidor de 15-pgdh - Google Patents

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BR112021013105A2
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alkyl
optionally
formula
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BR112021013105-1A
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Shigeki Seto
Hitomi Yamada
Yoshifumi Saito
Haruaki Kurasaki
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Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.
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Publication date
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Abstract

inibidor de 15-pgdh. fornecer um composto com um efeito inibidor de 15-pgdh é o problema apresentado pela referida invenção. um composto representado por uma fórmula geral (1) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é a solução proposta pela invenção em questão.

Description

“INIBIDOR DE 15-PGDH”
CAMPO TÉCNICO
[0001] A presente invenção refere-se a um derivado com atividade inibitória de 15-PGDH útil como medicamento, um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, uma composição farmacêutica contendo o mesmo, e seu uso médico.
ESTADO DA TÉCNICA
[0002] A 15-Hidroxiprostaglandina desidrogenase (15-PGDH) é uma enzima significativa na inativação (por exemplo, conversão em 15-ceto-PGE2 catalisando uma reação de oxidação do grupo hidroxila na posição 15 de PGE2) de prostaglandina ativa (PGD2, PGE1, PGE2, PGF2α, PGI2 ou similares), ácido hidroxieicosatetraenóico (HETE) e mediador lipídico de resolução de inflamação (RvD1, RvD2, RvE1, MaR1, LXA4 ou similares) (que são doravante designados genericamente como substratos de 15-PGDH). Um derivado de 15-oxo de um substrato de 15-PGDH tendo sido oxidado por 15- PGDH tem geralmente uma atividade biológica menor em comparação com a molécula de 15-hidroxila. A enzima humana é codificada pelo gene HPGD, e consiste em um homodímero com subunidades de 29 kDa. A enzima pertence a uma superfamília evolutivamente conservada de enzimas desidrogenase/reductase de cadeia curta (SDRs). Até agora, foram identificados dois tipos de 15-PGDH (SDR36C1), a saber, 15-PGDH tipo I NAD+-dependente e 15-PGDH tipo II NADP-dependente (CBR1, SDR21C1). A afinidade da CBR1 com o substrato é baixa, portanto, sugere-se que a atividade in vivo seja atribuída principalmente ao 15-PGDH tipo I (ver Literatura Não Patenteada 1).
[0003] Cada uma destas prostaglandinas (PGD2, PGE1, PGE2, PGF2α, PGI2 e similares), HETE e mediadores lipídicos de resolução de inflamação (RvD1, RvD2, RvE1, MaR1, LXA4 e similares) exibem sua função através de um receptor específico presente em uma célula alvo. Receptores correspondentes aos substratos de 15-PGDH são amplamente distribuídos de forma diferente em um corpo vivo, e a diversidade de tipos de receptores, diversidade de transmissão de sinal e diversidade de distribuição de expressão aparecem como diversidade de papéis em um corpo vivo.
[0004] Por exemplo, o PGE1 atua sobre um vaso sanguíneo e uma plaqueta para exibir um efeito de aumento do fluxo sanguíneo baseado na ação vasodilatadora e um efeito inibidor da agregação plaquetária e, portanto, é conhecido como um medicamento útil para o tratamento da oclusão arterial crônica (tromboangeíte obliterante (TAO) ou arteriosclerose obliterante (ASO)), úlcera de pele e similares. O PGF2α tem efeito de contração uterina e efeito hipotensivo ocular (ver, por exemplo, Literatura Não Patenteada 2), e seu derivado é utilizado como agente terapêutico para o glaucoma. Sabe-se que o PGD2 inibe a inflamação ao melhorar a função de barreira dos vasos sanguíneos pulmonares (ver, por exemplo, a Literatura Não Patenteada 3). Além disso, o PGE2 tem ação vasodilatadora, e também tem uma variedade de funções incluindo envolvimento na pressão arterial, dor, formação óssea e crescimento celular, e diferenciação de células-tronco, e efeitos antifibróticos e antiinflamatórios (ver, por exemplo, Literaturas Não Patenteadas 2, 4 e 5). O PGI2 é conhecido por ter um efeito inibidor contra a ativação plaquetária e efeito relaxante do músculo liso vascular, e seu derivado é utilizado como agente terapêutico para oclusão arterial crônica e hipertensão pulmonar primária.
[0005] Além disso, existe um agente terapêutico para úlcera estomacal que aumenta o PGE2 e o PGI2 (ver, por exemplo, Literatura Não Patenteada 6).
[0006] Os mediadores lipídicos de resolução de inflamação (RvD1, RvD2, RvE1, MaR1, LXA4 e similares) inibem a migração/ativação dos neutrófilos e aceleram a apoptose dos neutrófilos. Além disso, eles são importantes para a remoção eficiente de resíduos de neutrófilos/tecidos apoptóticos que permanecem em um local de inflamação, aumentando a atividade fagocitária dos macrófagos. Estas funções, promovem a inflamação e mantêm a homeostase biológica (ver, por exemplo, Literatura Não Patenteada 7).
[0007] Foi relatado que esses mediadores lipídicos de resolução de inflamações apresentam eficácia medicinal em vários tipos de modelos patológicos (tais como um modelo de inflamação pulmonar do rato (ver Literatura Não Patenteada 8), um modelo de colite (ver Literatura Não Patenteada 9) e um modelo de lesão hepática (ver Literatura Não Patenteada 10)).
[0008] Como 15-PGDH é uma enzima significativa na inativação dos substratos de 15-PGDH envolvidos em um número tão grande de efeitos em um corpo vivo, um inibidor de 15-PGDH pode ser utilizado para prevenção ou tratamento de uma doença relacionada à 15-PGDH e/ou substrato de 15- PGDH, e/ou quando o aumento de um nível de substrato de 15-PGDH é preferível em um indivíduo.
[0009] Como descrito acima, alguns substratos de 15-PGDH têm efeito antifibrótico, efeito antiinflamatório, efeito de melhoria do fluxo sanguíneo, efeito de aceleração do crescimento, efeito de aumento das células tronco, efeito de contração/relaxamento muscular suave, efeito imunossupressor e efeito metabólico ósseo. Portanto, um inibidor de 15-PGDH pode ser eficaz para tratamento ou prevenção de fibrose (como fibrose pulmonar (fibrose pulmonar idiopática ou similares), fibrose hepática, fibrose renal, fibrose miocárdica, esclerodermia e fibrose da medula óssea), doenças inflamatórias (como doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), lesão pulmonar aguda, sepse, exacerbação da asma e doença pulmonar, doença inflamatória intestinal (como colite ulcerativa e doença de Crohn), úlcera péptica (como úlcera induzida por AINEs), doenças autoinflamatórias (como a doença de Behcet), síndrome de vasculite, lesão hepática aguda, lesão renal aguda,
fígado gorduroso não alcoólico (NASH), dermatite atópica, psoríase, cistite intersticial, síndrome de prostatite (como a prostatite crônica/ síndrome da dor pélvica crônica)), doenças cardiovasculares (tais como hipertensão pulmonar, angina, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca, doença cardíaca isquêmica, doença renal crônica, insuficiência renal, apoplexia cerebral e distúrbio circulatório periférico), feridas (como úlcera diabética, queimadura, úlcera de pressão, lesão aguda da mucosa, incluindo a síndrome de Stevens- Johnson, lesão da mucosa (como mucosite ou estomatite) relacionada a um agente de quimioterapia anticancerígena, principalmente como um agente alquilante, um inibidor da síntese de DNA, um inibidor de DNA girase ou um antimetabolito, imunoterapia ou radiação celular ou humoral, ou doença enxerto-versus-hospedeiro), doenças autoimunes (como esclerose múltipla ou artrite reumatóide), doença enxerto-versus-hospedeiro (DEVH), crescimento de cabelo, osteoporose, doenças dos ouvidos (como perda auditiva, zumbido, tonturas e desequilíbrio), doenças dos olhos (como glaucoma e olho seco), diabetes, bexiga subativa, neutropenia, estímulo do enxerto em transplante de células-tronco ou de medula óssea ou transplante de órgãos, neurogênese e morte de células nervosas (como doença psiconeurológica, neuropatia, doença neurotóxica, dor neuropática e doença neurodegenerativa), regeneração muscular (como atrofia muscular, distrofia muscular e lesão muscular), e amadurecimento cervical.
[0010] Atualmente, como composto com efeito inibidor de 15-PGDH, a Literatura de Patentes 1 revela um composto representado por fórmula (I) com um grupo amino e um átomo de enxofre alquil-substituto em uma ligação dupla: [Fórmula 1]
[0011] Além disso, um derivado de tetrazol com um grupo metil carbonila com um substituto (Literatura de Patentes 2) e um derivado de tiazolidina-2,4-diona (Literatura de Patentes 3) são divulgados, e a Literatura de Patentes 4 revela um derivado de quinazolina, um derivado de pirrol, um derivado de oxazolidina, um derivado tiazolidina e similares.
[0012] Estes compostos têm, no entanto, fórmulas estruturais básicas diferentes daquelas de um composto atual. É desnecessário dizer que estes compostos não estão incluídos nas reivindicações anexas do presente pedido.
LISTA DE CITAÇÃO LITERATURA NÃO PATENTEADA
[0013] [Literatura Não Patenteada 1] TTai HH et al., Prostaglandins Other Lipid Mediat., 2002, vol. 68-69, pp. 483-493
[0014] [Literatura Não Patenteada 2] Takeshi Shimizu, et al., The Oto-rhino- and laryngological clinic, 2007, vol. 100, No. 3, pp. 157-166
[0015] [Literatura Não Patenteada 3] Takahisa Murata et al., PNAS, 2013, vol. 110, No. 13, pp. 5205-5210
[0016] [Literatura Não Patenteada 4] Trista E. North et al., Nature, 2007, vol. 447, No. 7147, 1007-1011
[0017] [Literatura Não Patenteada 5] Paul D. Bozyk et al., Am J Respir Cell Mol Biol 2011, vol 45, 445-452
[0018] [Literatura Não Patenteada 6] M. Kinoshita et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, vol. 275, No. 1, pp. 494-501
[0019] [Literatura Não Patenteada 7] Makoto Arita et al., The Journal of Japan Rhinologic Society, 2012, vol. 51, No. 1, pp. 60-62
[0020] [Literatura Não Patenteada 8] Zenglin Liao et al., Respiratory Research 2012, vol. 13, pp. 110-121
[0021] [Literatura Não Patenteada 9] Allisson Freire Bento et al., J Immunol. 2011, vol. 187, 1957-1969
[0022] [Literatura Não Patenteada 10] Xiahong Chen et al., Immunopharmacol. Immunotoxicol. 2016, vol. 38, No. 2, 61-67
LITERATURA DE PATENTES
[0023] [Literatura de Patentes 1] Publicação Internacional No. WO2013/158649
[0024] [Literatura de Patentes 2] Publicação Internacional No. WO2003/090699
[0025] [Literatura de Patentes 3] Patente Japonesa Aberta No. 2007-99775
[0026] [Literatura de Patentes 4] Patente Japonesa Aberta No. 2014-55193
SUMÁRIO DA INVENÇÃO PROBLEMA TÉCNICO
[0027] Um composto que pode ser um medicamento suficientemente satisfatório tendo excelente efeito inibidor de 15-PGDH como agente preventivo e terapêutico contra as diversas condições médicas descritas acima não foi encontrado até o presente momento.
[0028] Um objeto da presente invenção é fornecer um composto com efeito inibidor de 15-PGDH.
SOLUÇÃO DO PROBLEMA
[0029] Como resultado de estudos sérios, os atuais inventores descobriram que um composto representado pela seguinte fórmula geral (1) (doravante às vezes denominado o composto (1)) tem excelente efeito inibidor de 15-PGDH, e a presente invenção foi assim realizada.
[0030] Especificamente, a presente invenção fornece o seguinte:
[1] Um composto representado pela seguinte fórmula geral (1), ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo: [Fórmula 2] − em que Q1 é -C(R1)=C(R2)-, -C(R3)=N-, -N=C(R3)- ou um átomo de enxofre; − Q2 é C(R4) ou um átomo de nitrogênio; − Q3 é -(CH2)m-(CR5R6)n-(CH2)p-; − Q4 é uma ligação única, um grupo metileno, um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um grupo SO, um grupo SO2, um grupo metilenoxi, um grupo difluorometileno ou um grupo NR7; − G1 é um grupo fenil, um grupo heterocíclico aromático de 5 membros, um grupo heterocíclico aromático de 6 membros, um grupo heterocíclico condensado de 8 a 10 átomos anelares (excluindo um 6,7-diidro-4H-tiazol[5,4- c]anel de piridina), um grupo cicloalquil C3-C8 ou um grupo heterocicloalquil de 3 a 8 membros, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo A; − G2 é -C(=O)-NR8R9, -C(=O)-NR10R11, -C(=O)-CHR12R13, -CH(OH)-CHR12R13, -S-CHR12R13, -S(=O)-CHR12R13 ou -SO2-CHR12R13; − R1 e R2 são iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, ou um grupo alquil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6 ou um grupo cicloalquil C3-C8, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo C;
− R3 é um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquil C1-C6, um grupo alcóxi C1- C6 ou um grupo cicloalquil C3-C8, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo C; − R4 é um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, ou um grupo alquil C1- C6, um grupo alcóxi C1-C6 ou um grupo cicloalquil C3-C8, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo C; − R5 e R6 são iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, ou um grupo alquil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6 ou um grupo cicloalquil C3-C8, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo C; − R7 é um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquil C1-C6, um grupo cicloalquil C3-C8, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo fenil, um grupo heterocíclico aromático de 5 membros ou um grupo heterocíclico aromático de 6 membros, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo C; − R8 e R9 são iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquil C1-C6 ou um grupo cicloalquil C3-C8, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo B; − quando um dos R8 e R9 é um átomo de hidrogênio, o outro é um grupo alquil C1-C6 com um ou mais substitutos selecionados de um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo carboxila, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6 e um grupo alcóxicarbonil C1-C6; − R10 e R11 são, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um grupo heterocicloalquil que contém nitrogênio com 3 a 11 átomos anelares opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo B; − R12 e R13 são iguais ou diferentes, e um grupo alquil C1-C6, um grupo cicloalquil C3-C8 ou um grupo heterocicloalquil de 3 a 8 membros, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo B; ou
− R12 e R13 são, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, um grupo cicloalquil C3-C8 opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo B; − o grupo A é composto por um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo carbonila, um grupo nitrilo, um grupo carboxila, um grupo formil, um grupo oxo (=O); e grupo alquil C1-C6, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1- C6, um grupo alcóxicarbonil C1-C6, um grupo alquilsulfonil C1-C6, um grupo alquilsulfonilamino C1-C6, um grupo cicloalquil C3-C8, um grupo cicloalquilcarbonil C3-C8, um grupo cicloalcóxi C3-C8, um grupo cicloalquilsulfonil C3-C8, um grupo cicloalquilsulfonilamino C3-C8, um grupo heterocicloalquil de 3 a 8 membros que contém um átomo de oxigênio, um grupo heterocicloalquilcarbonil de 3 a 8 membros, um grupo heterocicloalquilamino de 3 a 8 membros e um grupo heterocicloalquilaminocarbonil de 3 a 8 membros, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo A1; um grupo amino, um grupo aminocarbonil e um grupo aminossulfonil, cada um opcionalmente com um ou dois grupos alquil C1-C6 tendo opcionalmente, em um grupo amino, um ou mais substitutos selecionados do grupo A1; e um grupo fenil, um grupo heterocíclico aromático de 5 membros e um grupo heterocíclico aromático de 6 membros, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo B; − o grupo A1 é composto por um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo carbonila, um grupo nitrilo, um grupo carboxila, um grupo formil, um grupo oxo (=O); e um grupo alquil C1-C6, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alcóxicarbonil C1-C6, um grupo alquilsulfonil C1-C6, um grupo alquilsulfonilamino C1-C6, um grupo cicloalquil C3-C8, um grupo heterocicloalquil de 3 a 8 membros, um grupo heterocicloalquilcarbonil de 3 a 8 membros, um grupo heterocicloalquilamino de 3 a 8 membros e um grupo heterocicloalquilaminocarbonil de 3 a 8 membros, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo A2; um grupo aminocarbonil e um grupo amino, cada um opcionalmente com um ou dois grupos alquil C1-C6 tendo opcionalmente um ou mais substitutos selecionados do grupo A2; e um grupo fenil, um grupo heterocíclico aromático de 5 membros e um grupo heterocíclico aromático de 6 membros, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo B; − o grupo A2 é composto por um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo nitrilo, um grupo carboxila, um grupo formil, um grupo oxo (=O), um grupo alquil C1-C6, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alcóxicarbonil C1-C6, um grupo alquilsulfonilamino C1-C6, um grupo heterocíclico aromático de 5 membros, um grupo heterocíclico aromático de 6 membros, e um grupo heterocicloalquil de 3 a 8 membros; − o grupo B é composto por um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo nitrilo, um grupo carbonila, um grupo oxo (=O), um grupo carboxila, um grupo alquil C1-C6, um grupo alquinil C1-C6, um grupo alquil halo C1-C6, um grupo alquil hidroxi C1-C6, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alcóxi halo C1-C6, um grupo alcóxicarbonil C1-C6, um grupo alquil C1-C6 alcóxi C1-C6, um grupo alquil C1-C6 alcóxicarbonil C1-C6, um grupo cicloalquil C3-C8, um grupo cicloalquilcarbonil C3-C8, um grupo cicloalcóxi C3-C8, um grupo aminocarbonil tendo opcionalmente um ou dois grupos alquil C1-C6, um grupo alquilsulfonil C1-C6, um grupo aminossulfonil tendo opcionalmente um ou dois grupos alquil C1-C6, um grupo alquilsulfonilamino C1-C6 e um grupo amino tendo opcionalmente um ou dois grupos alquil C1-C6; − o grupo C é composto por um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo nitrilo, um grupo carboxila, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1- C6, um grupo alcóxicarbonil C1-C6, um grupo aminocarbonil tendo opcionalmente um ou dois grupos alquil C1-C6, um grupo amino tendo opcionalmente um ou dois grupos alquil C1-C6, e um grupo heterocicloalquil de 3 a 8 membros; e − cada m, n, e p é 0, 1 ou 2, e m + n + p é um total de 2 a 5.
[2] O composto de acordo com [1], ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que o composto representado pela fórmula geral (1) é um composto representado por uma fórmula selecionada do grupo constituído por A1), A2) e A3): [Fórmula 3] A1) A2) A3)
O O R8 Q1 R10 Q1 R 12 X Q1 N G1 N G1 G1
N N N R9 Q2 R 11 Q2 R13 Q2 Q3 Q3 Q3 Q4 Q4 Q4 − em que Q1 é -C(R1)=C(R2)-, -C(R3)=N-, -N=C(R3)- ou um átomo de enxofre; − Q2 é C(R4) ou um átomo de nitrogênio; − Q3 é -(CH2)m-(CR5R6)n-(CH2)p-; − Q4 é uma ligação única, um grupo metileno, um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um grupo SO, um grupo SO2, um grupo metilenoxi, um grupo difluorometileno ou um grupo NR7; − X é -C(=O)-, -CH(OH)-, -S-, -SO- ou -SO2-; − G1 é um grupo fenil, um grupo heterocíclico aromático de 6 membros ou um grupo heterocíclico condensado de 8 a 10 átomos anelares (excluindo um 6,7- diidro-4H-tiazol[5,4-c]anel de piridina) cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo A; − R1 e R2 são iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, ou um grupo alquil C1-C3, um grupo alcóxi C1-C3 ou um grupo cicloalquil C3-C8, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo C;
− R3 é um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquil C1-C3 ou um grupo alcóxi C1-C3, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo C; − R4 é um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, ou um grupo alquil C1- C3, um grupo alcóxi C1-C3 ou um grupo cicloalquil C3-C8, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo C; − R5 e R6 são iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, ou um grupo alquil C1-C3 ou um grupo alcóxi C1-C3, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo C; − R7 é um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquil C1-C3 opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo C; − R8 e R9 são iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquil C1-C6 opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo B; − quando um dos R8 e R9 é um átomo de hidrogênio, o outro é um grupo alquil C1-C6 com um ou mais substitutos selecionados do grupo B; − R10 e R11 são, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um grupo heterocicloalquil que contém nitrogênio com 3 a 11 átomos anelares opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo B; − o grupo heterocicloalquil que contém nitrogênio é monocíclico, bicíclico condensado, ou bicíclico opcionalmente incluindo um anel em ponte ou um anel spiro; − o grupo heterocicloalquil que contém nitrogênio também opcionalmente tem de um a três heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre; − R12 e R13 são, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, um grupo cicloalquil C3-C8 opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo B;
− cada m, n e p é 0, 1 ou 2, e m + n + p é um total de 2 a 5.
[3] O composto de acordo com [2], ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que o composto representado pela fórmula geral (1) é um composto representado por uma fórmula selecionada do grupo constituído por A1a), A1b), A2a), A2b), A2c), A2d), A2e), A3a) e A3b): [Fórmula 4] − em que R1 e R2 são iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, um grupo alquil C1-C3, um grupo alcóxi C1-C3 ou um grupo cicloalquil C3-C8; − R3 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquil C1-C3 ou um grupo alcóxi C1- C3; − R4 é um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, um grupo alquil C1-C3, um grupo alcóxi C1-C3 ou um grupo cicloalquil C3-C8; e − R7 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-C3.
[4] O composto de acordo com [3], ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, no qual NR10R11 em -CONR10R11 de G2 na fórmula geral (1) é um grupo selecionado do grupo constituído por B1) a B20): [Fórmula 5]
− em que R14, R15 e R16 são iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio ou um substituto selecionado do grupo B1; − R14 e R15 são substituídos opcionalmente em qualquer anel da fórmula; − Y é um grupo metileno , um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre ou um grupo N-R17; − R17 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-C3 opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo D; − o grupo B1 é composto por um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo carbonila, um grupo carboxila, um grupo alquil C1-C6, um grupo alquil halo C1- C6, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alcóxi halo C1-C6, um grupo alcóxicarbonil C1-C6, um grupo alquilsulfonilamino C1-C6, um grupo aminocarbonil tendo opcionalmente um ou dois grupos alquil C1-C6, um grupo amino tendo opcionalmente um ou dois grupos alquil C1-C6, e um grupo heterocicloalquil de 3 a 8 membros;
− o grupo D é composto por um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo carboxila, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alcóxicarbonil C1-C6, um grupo aminocarbonil tendo opcionalmente um ou dois grupos alquil C1-C6, um grupo alquilsulfonil C1-C6, um grupo aminossulfonil tendo opcionalmente um ou dois grupos alquil C1-C6, um grupo alquilsulfonilamino C1-C6, um grupo amino tendo opcionalmente um ou dois grupos alquil C1-C6, e um grupo heterocicloalquil de 3 a 8 membros; e − cada q e r é 0, 1, 2 ou 3, ou − -CHR12R13 de G2 é um grupo representado por C1): [Fórmula 6] − em que R14 e R15 são iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio ou um substituto selecionado do grupo B1; − R14 e R15 são substituídos opcionalmente em qualquer anel da fórmula; e − r é 0, 1, 2 ou 3.
[5] O composto de acordo com [4], ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que G1 na fórmula geral (1) é um grupo selecionado do grupo constituído por G1a), G1b), G1c), G1d), G1e), G1f), G1g), G1h), G1i), G1j), G1k), G1l), G1m), G1n), G1o), G1p), G1q), G1r), G1s), G1t), G1u), G1v), G1w), G1x), G1y), G1z), G1A), G1B), G1C), G1D), G1E), G1F), G1G), G1H), G1I), G1J), G1K), G1L), G1M), G1N), G1O), G1P), G1Q), G1R), G1S) e G1T): [Fórmula 7]
− em que R18 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-C3; − R19 é um átomo de hidrogênio, um grupo heterocicloalquil de 3 a 8 membros que contém um átomo de oxigênio, ou um grupo cicloalquil C3-C8, um grupo alquil hidroxila C1-C6, um grupo fenil, um grupo alquil fenil C1-C3, um grupo heterocíclico aromático de 6 membros, um grupo alquil C1-C3 heterocíclico aromático de 6 membros, um grupo alquil C1-C3, um grupo alquil halo C1-C3 ou um grupo alquil C1-C3 alcóxi C1-C3, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo C; − R20 é um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo nitrilo, um grupo carboxila, um grupo formil; ou um grupo alquil C1-C6, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alcóxicarbonil C1-C6, um grupo alquilsulfonilamino C1-C6, um grupo alquilsulfonil C1-C6, um grupo cicloalquil C3-C8, um grupo heterocicloalquilcarbonil de 3 a 8 membros, um grupo heterocicloalquilamino de 3 a 8 membros ou um grupo heterocicloalquilaminocarbonil de 3 a 8 membros, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo A3; um grupo aminocarbonil tendo opcionalmente um ou dois grupos alquil C1-C6 opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo B1; ou um grupo heterocíclico aromático de 5 membros ou um grupo heterocíclico aromático de 6 membros, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo B1; − R21 é um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo nitrilo, um grupo carboxila, um grupo formil; ou um grupo alquil C1-C6, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alcóxicarbonil C1-C6, um grupo alquilsulfonilamino C1-C6, um grupo alquilsulfonil C1-C6, um grupo cicloalquil C3-C8, um grupo heterocicloalquilcarbonil de 3 a 8 membros, um grupo heterocicloalquilamino de 3 a 8 membros ou um grupo heterocicloalquilaminocarbonil de 3 a 8 membros, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo B1; um grupo amino ou um grupo aminocarbonil, cada um opcionalmente com um ou dois grupos alquil C1-C6 tendo opcionalmente, em um grupo amino, um ou mais substitutos selecionados do grupo A3; ou um grupo heterocíclico aromático de 5 membros ou um grupo heterocíclico aromático de 6 membros, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo B1; − R20 e R21 são substituídos opcionalmente em qualquer anel da fórmula; − R22 e R23 são iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno ou um grupo alquil C1-C3; − R24 é um átomo de hidrogênio ou um substituto selecionado do grupo B1; e − o grupo A3 é composto por um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo nitrilo, um grupo carboxila, um grupo formil, um grupo alquil C1-C6, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alcóxicarbonil C1-C6 e um grupo alquilsulfonilamino C1-C6.
[6] O composto de acordo com [5], ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que o composto representado pela fórmula geral (1) é um composto representado por uma fórmula selecionada do grupo constituído por A1aa), A1ba), A2aa), A2ba), A2ca), A2da), A2ea), A3aaa) e A3ba): [Fórmula 8]
− em que Q3 é -(CH2)m-(CR5R6)n-(CH2)p-; − Q5 é um grupo metileno, um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre ou grupo NR7; − Q6 é uma ligação única, um grupo metileno, um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um grupo SO, um grupo SO2, um grupo metilenoxi ou grupo NR7; − R8 e R9 são iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-C6 opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo D1; − quando um dos R8 e R9 é um átomo de hidrogênio, o outro é um grupo alquil C1-C6 com um ou mais substitutos selecionados do grupo D1; − R5 e R6 são iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, ou um grupo alquil C1-C3 ou um grupo alcóxi C1-C3, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo D1; − R14 e R15 são iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo carbonila, um grupo carboxila, um grupo alquil C1-C6, um grupo alquil halo C1-C6, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alcóxi halo C1-C6, um grupo alcóxicarbonil
C1-C6, um grupo alquilsulfonilamino C1-C6, um grupo aminocarbonil tendo opcionalmente um ou dois grupos alquil C1-C6, um grupo amino tendo opcionalmente um ou dois grupos alquil C1-C6, ou um grupo heterocicloalquil de 3 a 8 membros; − cada m, n e p é 0, 1 ou 2, e m + n + p é um total de 2 a 5; − r é 0, 1, 2 ou 3; e − o grupo D1 consiste em um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo carboxila, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6 e um grupo alcóxicarbonil C1-C6.
[7] O composto de acordo com [6], ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que G1 na fórmula geral (1) é um grupo selecionado do grupo constituído por G1aa), G1ba), G1ca), G1fa), G1ga), G1ha), G1ia), G1la), G1oa), G1pa), G1qa), G1va), G1wa), G1xa), G1ya) e G1Aa): [Fórmula 9] em que R19 é um átomo de hidrogênio, um grupo heterocicloalquil de 3 a 8 membros que contém um átomo de oxigênio, ou um grupo cicloalquil C3-C8, um grupo alquil hidroxila C1-C6, um grupo fenil, um grupo alquil fenil C1-C3, um grupo heterocíclico aromático de 6 membros, um grupo alquil C1-C3 heterocíclico aromático de 6 membros, um grupo alquil C1-C3, um grupo alquil halo C1-C3 ou um grupo alquil C1-C3 alcóxi C1-C3, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo C; − R20 é um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo nitrilo, um grupo carboxila, um grupo formil; ou um grupo alquil C1-C6, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alcóxicarbonil C1-C6, um grupo alquilsulfonilamino C1-C6, um grupo alquilsulfonil C1-C6, um grupo cicloalquil C3-C8, um grupo heterocicloalquilcarbonil de 3 a 8 membros, um grupo heterocicloalquilamino de 3 a 8 membros ou um grupo heterocicloalquilaminocarbonil de 3 a 8 membros, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo A3; um grupo aminocarbonil tendo opcionalmente um ou dois grupos alquil C1-C6 opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo B1; ou um grupo heterocíclico aromático de 5 membros ou um grupo heterocíclico aromático de 6 membros, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo B1; − R21 é um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo nitrilo, um grupo carboxila, um grupo formil; ou um grupo alquil C1-C6, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alcóxicarbonil C1-C6, um grupo alquilsulfonilamino C1-C6, um grupo alquilsulfonil C1-C6, um grupo cicloalquil C3-C8, um grupo heterocicloalquilcarbonil de 3 a 8 membros, um grupo heterocicloalquilamino de 3 a 8 membros ou um grupo heterocicloalquilaminocarbonil de 3 a 8 membros, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo B1; um grupo amino ou um grupo aminocarbonil, cada um opcionalmente com um ou dois grupos alquil C1-C6 tendo opcionalmente, em um grupo amino, um ou mais substitutos selecionados do grupo A3; ou um grupo heterocíclico aromático de 5 membros ou um grupo heterocíclico aromático de 6 membros, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo B1; e
− R22 é um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno ou um grupo alquil C1- C3.
[8] O composto de acordo com [7], ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, no qual NR10R11 em -CONR10R11 de G2 na fórmula geral (1) é um grupo selecionado do grupo constituído por B1a), B2a), B4a), B5a), B7a), B8a), B9a), B10a), B11a), B13a) e B16a): [Fórmula 10] − em que R14 e R15 são iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo nitrilo, um grupo carboxila, um grupo alquil C1-C6, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alcóxicarbonil C1-C6 ou um grupo alquil halo C1-C6; − R14 e R15 são substituídos opcionalmente em qualquer anel da fórmula; e − cada q e r é 0, 1, 2 ou 3, e − -CHR12R13 de G2 é um grupo representado por C1a): [Fórmula 11] − em que R14 e R15 são iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo nitrilo, um grupo carboxila, um grupo alquil C1-C6, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alcóxicarbonil C1-C6 ou um grupo alquil halo C1-C6; − R14 e R15 são substituídos opcionalmente em qualquer anel da fórmula; e − r é 0, 1, 2 ou 3.
[9] O composto de acordo com [8], ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que o composto representado pela fórmula geral (1) é um composto representado por uma fórmula selecionada do grupo constituído por A2aa), A2ba) e A3ba): [Fórmula 12] − em que Q6 é uma ligação única, um grupo metileno , um átomo de oxigênio, um grupo metilenoxi ou grupo NR7; − Q3 é -(CH2)m-(CR5R6)n-(CH2)p-; − R5 e R6 são iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, um grupo alquil C1-C3, um grupo alcóxi C1-C3 ou um grupo alquil halo C1-C3; e − cada m, n e p é 0, 1 ou 2, e m + n + p é um total de 2 a 5.
[10] O composto de acordo com [9], ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que o composto representado pela fórmula geral (1) é um composto representado por uma fórmula selecionada do grupo constituído por A2aaa), A2baa), A2caa) e A2daa): [Fórmula 13]
− em que G1 é um grupo selecionado do grupo constituído por G1aa), G1fa), G1ga), G1ia), G1pa), G1qa)e G1ya): [Fórmula 14]
− Q3 é -(CH2)m-(CR5R6)n-(CH2)p-; − Q6 é uma ligação única, um grupo metileno , um átomo de oxigênio, ou grupo NR7; − R1 e R2 são iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno ou um grupo alquil C1-C3; − R3 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-C3; − R4 é um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno ou um grupo alquil C1- C3; − R14 e R15 são iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo alquil C1-C3 ou um grupo alquil halo C1-C3; − R5 e R6 são iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno ou um grupo alquil C1-C3; − R19 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquil C1-C3, um grupo cicloalquil C3-C8, um grupo alquil hidroxila C1-C6, um grupo alquil C1-C3 alcóxi C1-C6, um grupo alquil C1-C3 alcóxicarbonil C1-C6 ou um grupo alquil C1-C3 heterocicloalquil de 3 a 8 membros; − R20 é um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, um grupo nitrilo, um grupo carboxila, grupo formil, um grupo alquil hidroxi C1-C6, um grupo alcóxicarbonil C1-C6 ou um grupo aminocarbonil tendo opcionalmente um ou dois grupos alquil C1-C6; − R21 é um átomo de hidrogênio ou um átomo halógeno; − R22 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-C3; e − cada m, n e p é 0, 1 ou 2, e m + n + p é um total de 2 a 5.
[11] O composto de acordo com [1], ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o composto representado pela fórmula geral (1) é um composto com uma estrutura selecionada entre as seguintes estruturas: [Fórmula 15]
[Fórmula 16]
[Fórmula 17]
[Fórmula 18]
[Fórmula 19]
[Fórmula 20]
[Fórmula 21]
[Fórmula 22]
[Fórmula 23]
[Fórmula 24]
[Fórmula 25]
[Fórmula 26]
[Fórmula 27]
[Fórmula 28]
[Fórmula 29]
[Fórmula 30]
[Fórmula 31]
[Fórmula 32]
[12] Um medicamento que compreende, como ingrediente ativo, o composto de acordo com qualquer um de [1] a [11], ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[13] Um inibidor de 15-PGDH que compreende, como ingrediente ativo, o composto de acordo com qualquer um de [1] a [11], ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[14] Um método para tratar ou prevenir uma, duas ou mais fibroses (como fibrose pulmonar (fibrose pulmonar idiopática ou similares), fibrose hepática, fibrose renal, fibrose miocárdica, esclerodermia e fibrose da medula óssea), doenças inflamatórias (como doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), lesão pulmonar aguda, sepse, exacerbação da asma e doença pulmonar, doença inflamatória intestinal (como colite ulcerativa e doença de Crohn), úlcera péptica (como úlcera induzida por AINEs), doenças autoinflamatórias (como a doença de Behcet), síndrome de vasculite, lesão hepática aguda, lesão renal aguda, fígado gorduroso não alcoólico (NASH), dermatite atópica, psoríase, cistite intersticial, síndrome da prostatite (como a prostatite crônica/ síndrome da dor pélvica crônica)), doenças cardiovasculares (como a hipertensão pulmonar, angina, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca, doença cardíaca isquêmica, doença renal crônica, insuficiência renal, apoplexia cerebral e distúrbio circulatório periférico), feridas (tais como úlcera diabética, queimadura, úlcera de pressão, lesão aguda da mucosa, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson, lesão da mucosa (como mucosite ou estomatite) relacionada a um agente de quimioterapia anticancerígena, principalmente como um agente alquilante, um inibidor da síntese de DNA, um inibidor de DNA girase ou um antimetabolito, imunoterapia ou radiação celular ou humoral, ou doença enxerto-versus-hospedeiro), doenças autoimunes (como esclerose múltipla ou artrite reumatóide), doença enxerto- versus-hospedeiro (DEVH), crescimento de cabelo, osteoporose, doenças dos ouvidos (como perda auditiva, zumbido, tonturas e desequilíbrio), doenças dos olhos (como glaucoma e olho seco), diabetes, bexiga subativa, neutropenia, estímulo do enxerto em transplante de células-tronco ou de medula óssea ou transplante de órgãos, neurogênese e morte de células nervosas (como doença psiconeurológica, neuropatia, doença neurotóxica, dor neuropática e doença neurogenerativa), regeneração muscular (como atrofia muscular, distrofia muscular e lesão muscular) e amadurecimento cervical, incluindo a administração do composto de acordo com qualquer um de [1] a [11] ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[15] Uso do composto de acordo com qualquer um de [1] a [11] ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, para produzir um medicamento para tratar ou prevenir uma, duas ou mais fibroses (como fibrose pulmonar (fibrose pulmonar idiopática ou similares), fibrose hepática, fibrose renal, fibrose miocárdica, esclerodermia e fibrose da medula óssea), doenças inflamatórias (como doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), lesão pulmonar aguda, sepse, exacerbação da asma e doença pulmonar, doença inflamatória intestinal (como colite ulcerativa e doença de Crohn), úlcera péptica (como úlcera induzida por AINEs), doenças autoinflamatórias (como a doença de Behcet), síndrome de vasculite, lesão hepática aguda, lesão renal aguda, fígado gorduroso não alcoólico (NASH), dermatite atópica, psoríase, cistite intersticial, síndrome da prostatite (como a prostatite crônica/ síndrome da dor pélvica crônica)), doenças cardiovasculares (como a hipertensão pulmonar, angina, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca, doença cardíaca isquêmica, doença renal crônica, insuficiência renal, apoplexia cerebral e distúrbio circulatório periférico), feridas (tais como úlcera diabética, queimadura, úlcera de pressão, lesão aguda da mucosa, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson, lesão da mucosa (como mucosite ou estomatite) relacionada a um agente de quimioterapia anticancerígena,
principalmente como um agente alquilante, um inibidor da síntese de DNA, um inibidor de DNA girase ou um antimetabolito, imunoterapia ou radiação celular ou humoral, ou doença enxerto-versus-hospedeiro), doenças autoimunes (como esclerose múltipla ou artrite reumatóide), doença enxerto- versus-hospedeiro (DEVH), crescimento de cabelo, osteoporose, doenças dos ouvidos (como perda auditiva, zumbido, tonturas e desequilíbrio), doenças dos olhos (como glaucoma e olho seco), diabetes, bexiga subativa, neutropenia, estímulo do enxerto em transplante de células-tronco ou de medula óssea ou transplante de órgãos, neurogênese e morte de células nervosas (como doença psiconeurológica, neuropatia, doença neurotóxica, dor neuropática e doença neurogenerativa), regeneração muscular (como atrofia muscular, distrofia muscular e lesão muscular) e amadurecimento cervical.
[16] Uma composição farmacêutica contendo o composto de acordo com qualquer um de [1] a [11] ou um sal farmacologicamente aceitável, e um veículo farmacologicamente aceitável, para uso no tratamento ou prevenção de uma, duas ou mais fibroses (como fibrose pulmonar (fibrose pulmonar idiopática ou similares), fibrose hepática, fibrose renal, fibrose miocárdica, esclerodermia e fibrose da medula óssea), doenças inflamatórias (como doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), lesão pulmonar aguda, sepse, exacerbação da asma e doença pulmonar, doença inflamatória intestinal (como colite ulcerativa e doença de Crohn), úlcera péptica (como úlcera induzida por AINEs), doenças autoinflamatórias (como a doença de Behcet), síndrome de vasculite, lesão hepática aguda, lesão renal aguda, fígado gorduroso não alcoólico (NASH), dermatite atópica, psoríase, cistite intersticial, síndrome de prostatite (como a prostatite crônica/ síndrome da dor pélvica crônica)), doenças cardiovasculares (tais como hipertensão pulmonar, angina, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca, doença cardíaca isquêmica,
doença renal crônica, insuficiência renal, apoplexia cerebral e distúrbio circulatório periférico), feridas (como úlcera diabética, queimadura, úlcera de pressão, lesão aguda da mucosa, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson, lesão da mucosa (como mucosite ou estomatite) relacionada a um agente de quimioterapia anticancerígena, principalmente como um agente alquilante, um inibidor da síntese de DNA, um inibidor de DNA girase ou um antimetabolito, imunoterapia ou radiação celular ou humoral, ou doença enxerto-versus- hospedeiro), doenças autoimunes (como esclerose múltipla ou artrite reumatóide), doença enxerto-versus-hospedeiro (DEVH), crescimento de cabelo, osteoporose, doenças dos ouvidos (como perda auditiva, zumbido, tonturas e desequilíbrio), doenças dos olhos (como glaucoma e olho seco), diabetes, bexiga subativa, neutropenia, estímulo do enxerto em transplante de células-tronco ou de medula óssea ou transplante de órgãos, neurogênese e morte de células nervosas (como doença psiconeurológica, neuropatia, doença neurotóxica, dor neuropática e doença neurodegenerativa), regeneração muscular (como atrofia muscular, distrofia muscular e lesão muscular), e amadurecimento cervical.
DESCRIÇÃO DA CONFIGURAÇÃO
[0031] Os termos aqui utilizados serão descritos.
[0032] O termo “Cn-Cm” como aqui utilizado significa um número de carbono de n a m, n e m são respectivamente números naturais independentes, e m é um número maior do que n. Por exemplo, “C1-C6” significa um número de carbono de 1 a 6.
[0033] O termo “átomo halógeno” como aqui utilizado significa um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo. Preferencialmente, é um átomo de flúor ou um átomo de cloro.
[0034] O termo “grupo heterocíclico aromático de 5 membros” como aqui utilizado significa um grupo heterocíclico aromático de 5 membros contendo,
no anel, de 1 a 4 átomos selecionados de um átomo de enxofre, um átomo de oxigênio e um átomo de nitrogênio. Exemplos do grupo heterocíclico aromático de 5 membros incluem um grupo furil, um grupo tienil, um grupo pirrolil, um grupo azepinil, um grupo pirazolil, um grupo imidazolil, um grupo oxazolil, um grupo isoxazolil, um grupo tiazolil, um grupo isotiazolil, um grupo 1,2,3-oxadiazolil, um grupo triazolil, um grupo tetrazolil e um grupo tiadiazolil.
[0035] O termo “grupo heterocíclico aromático de 6 membros” como aqui utilizado significa um grupo heterocíclico aromático de 6 membros contendo, no anel, de 1 a 4 átomos de nitrogênio. Exemplos do grupo heterocíclico aromático de 6 membros incluem um grupo piridil, um grupo piridazinil, um grupo pirimidinil e um grupo pirazinil.
[0036] O termo “grupo heterocíclico condensado de 8 a 10 átomos anelares”, significa um grupo de anel aromático condensado ou um grupo de anel não aromático que tem de 8 a 10 átomos que constituem o anel, contém de 1 a 5 heteroátomos selecionados de um átomo de enxofre, um átomo de oxigênio e um átomo de nitrogênio nos átomos que constituem o anel, opcionalmente contém de 1 a 5 ligações duplas no anel, e opcionalmente contém de 1 a 3 grupos oxo como substituto do anel (excluindo um 6,7-diidro-4H-tiazol[5,4- c]anel de piridina). Exemplos do grupo heterocíclico condensado de 8 a 10 átomos anelares incluem um grupo tienotiofenil, um grupo tienofuranil, um grupo tienoimidazolil, um grupo benzofuranil, um grupo isobenzofuranil, um grupo benzoxazolil, um grupo benzoisoxazolil, um grupo benzotiazolil, um grupo benzoisotiazolil, um grupo benzoimidazolil, um grupo benzotiofenil, um grupo indolinil, um grupo isoindolinil, um grupo indazolil, um grupo tiazolopiridil, um grupo oxazolopirazinil, um grupo tetrahidrobenzotiofenil, um grupo tetrahidrobenzofuranil, um grupo diidrobenzoxazolil, um grupo imidazo [1,2-a] piridinil, um grupo 3-oxo-2,3-diidro [1,2,4] triazol [4,3-a] piridinil, um grupo 3- oxo-2,3-diidrobenzo [d] isoxazolil, um grupo [1,2,4] triazol [4,3-a] piridinil , um grupo [1,2,4] triazol [1,5-a] piridinil, um grupo triazol [1,5-a] piridinil, um grupo 7-oxo-6,7-diidro-5H-pirrol [3,4-b] piridinil, um grupo 3-oxo-2,3-diidro-1H-pirrol [3,4-c] piridinil, um grupo 1-oxoisoindolinil, um grupo 1,3-dioxoisoindolinil, um grupo 1,1-dióxido-3-oxo-2,3-diidrobenzo [d] isotiazolil, um grupo 1,1-dióxido- 3-oxo-2,3-diidrobenzo [b] tiofenil, um grupo 1,1-dióxidobenzo [d] isotiazolil, um grupo benzo [d] isoxazolil, um grupo 1-oxo-1,2-diidroisoquinolinil, um grupo 4- oxo-3,4-diidroquinazolinil, um grupo 4-oxo-3,4-diidropirido [3,2-d] pirimidinil, um grupo 4-oxo-3,4-diidropirido [4,3-d] pirimidinil, um grupo 8-oxo-7,8-diidro- 1,7-naftiridinil, um grupo 8-oxo-7,8-diidro-2,7-naftiridinil, um grupo 5-oxo-5,6- diidro-1,6-naftiridinil, um grupo 1-oxo-1,2-diidroftaladinil, um grupo 1-oxo- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil, um grupo tieno [3,2-b] tiofenil, um grupo pirazol [1,5-a] piridinil, um grupo quinolinil, um grupo quinoxalinil , um grupo naftiridinil, um grupo 8-oxopirido [2,3-d] piridazinil, um grupo 2-oxoindolinil e um grupo isoquinolinil.
[0037] O termo “grupo metileno” como aqui utilizado significa um grupo CH2.
[0038] O termo “grupo carbonila” como aqui utilizado significa um grupo C=O.
[0039] O termo “grupo oxo” como aqui utilizado significa um grupo =O.
[0040] O termo “grupo formil” como aqui utilizado significa um grupo -CHO.
[0041] O termo “grupo alquil C1-C6” como aqui utilizado significa um grupo alquil linear ou ramificado de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos incluem um grupo metil, um grupo etil, um grupo propil, um grupo isopropil, um grupo butil, um grupo isobutil, um grupo sec-butil, um grupo terc-butil, um grupo pentil, um grupo isopentil, um grupo neopentil, um grupo 1-metilbutilo, um grupo 2- metilbutilo, um grupo 1,2-dimetilpropilo, um grupo hexilo e um grupo isohexilo.
[0042] O termo “grupo alquinil C1-C6” como aqui utilizado significa um grupo alquinil linear ou ramificado com pelo menos uma ligação tripla e de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos incluem um grupo etinil, um grupo 2-propinil, um grupo butinil, um grupo 5-pentinil e um grupo hexenil.
[0043] O termo “grupo alquilcarbonil C1-C6” como aqui utilizado é um grupo alquilcarbonil derivado do ácido carboxílico alifático linear ou ramificado, de 1 a 6 átomos de carbono, e significa um grupo alquil-C(=O)- C1-C6. Exemplos do grupo alquilcarbonil C1-C6 incluem um grupo metilcarbonil, um grupo etilcarbonil, um grupo propilcarbonil, um grupo isopropilcarbonil, um grupo butilcarbonil, um grupo isobutilcarbonil, um grupo sec-butilcarbonil, um grupo t-butilcarbonil, um grupo pentilcarbonil, um grupo isopentilcarbonil, um grupo neopentilcarbonil, um grupo 1-metilbutilcarbonil, um grupo 2-metilbutilcarbonil, um grupo 1,2-dimetipropilcarbonil, um grupo hexilcarbonil e um grupo isohexilcarbonil.
[0044] O termo “grupo alcóxi C1-C6” como aqui utilizado é um grupo alcóxi linear ou ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, e significa um grupo alquil- O- C1-C6. Exemplos incluem um grupo metoxilo, um grupo etoxilo, um grupo propoxilo, um grupo isopropoxilo, um grupo isobutoxilo, um grupo butoxilo, um grupo sec-butoxilo, um grupo terc-butoxilo, um grupo pentiloxilo e um grupo hexiloxilo.
[0045] O termo “grupo alcóxicarbonil C1-C6” como aqui utilizado é um grupo alcóxicarbonil linear ou ramificado de1 a 6 átomos de carbono, e significa um grupo alquil-O-C(=O)- C1-C6. Exemplos incluem um grupo metoxicarbonil, um grupo etoxicarbonil, um grupo propoxicarbonil, um grupo isopropoxicarbonil, um grupo isobutoxicarbonil, um grupo butoxicarbonil, um grupo sec- butoxicarbonil, um grupo terc-butoxicarbonil, um grupo pentiloxicarbonil e um grupo hexiloxicarbonil.
[0046] O termo “grupo alquilsulfonil C1-C6” como aqui utilizado é um grupo alquilsulfonil linear ou ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, e significa um grupo alquil-SO2- C1-C6. Exemplos incluem um grupo metilsulfonil, um grupo etilsulfonil, um grupo propilsulfonil, um grupo isopropilsulfonil, um grupo butilsulfonil, um grupo isobutilsulfonil, um grupo sec-butilsulfonil e um grupo terc-butilsulfonil.
[0047] O termo “grupo alquilsulfonilamino C1-C6” como aqui utilizado é um grupo amino com um átomo de hidrogênio do mesmo substituído por um grupo alquilsulfonil C1-C6, e significa um grupo alquil-SO2NH- C1-C6. Exemplos incluem um grupo metilsulfonilamino, um grupo etilsulfonilamino, um grupo propilsulfonilamino, um grupo isopropilsulfonilamino, um grupo butilsulfonilamino, um grupo isobutilsulfonilamino, um grupo sec- butilsulfonilamino e um grupo terc-butilsulfonilamino.
[0048] O termo “grupo cicloalquil C3-C8” como aqui utilizado significa a um grupo monocíclico saturado de hidrocarbonetos alicíclicos de 3 a 8 átomos de carbono. Exemplos incluem um grupo ciclopropilo, um grupo ciclobutilo, um grupo ciclopentilo, um grupo ciclohexilo, um grupo cicloheptilo e um grupo ciclooctilo.
[0049] O termo “grupo cicloalquilcarbonil C3-C8” como aqui utilizado é um grupo cicloalquilcarbonil derivado de um ácido carboxílico monocíclico saturado de hidrocarboneto alicíclico de 3 a 8 átomos de carbono, e significa um grupo cicloalquil -C(=O)- C3-C8. Exemplos do grupo cicloalquilcarbonil C3- C8 incluem um grupo ciclopropilcarbonilo, um grupo ciclobutilcarbonilo, um grupo ciclopentilcarbonilo, um grupo ciclohexilcarbonilo, um grupo cicloheptilcarbonilo e um grupo ciclooctilcarbonilo.
[0050] O termo “grupo cicloalquilsulfonil C3-C8” como aqui utilizado significa um grupo cicloalquil -SO2- de 3 a 8 átomos de carbono. Exemplos incluem um grupo ciclopropilsulfonilo, um grupo ciclobutilsulfonilo, um grupo ciclopentilsulfonilo, um grupo ciclohexilsulfonilo, um grupo cicloheptilsulfonilo e um grupo ciclooctilsulfonilo.
[0051] O termo “grupo cicloalquilsulfonilamino C3-C8” como aqui utilizado é um grupo amino com um átomo de hidrogênio do mesmo substituído por um grupo cicloalquilsulfonil C3-C8, e significa um grupo cicloalquil -SO2NH- C3-C8. Exemplos incluem um grupo ciclopropilsulfonilamino, um grupo ciclobutilsulfonilamino, um grupo ciclopentilsulfonilamino, um grupo ciclohexissulfonilamino, um grupo cicloheptilsulfonilamino e um grupo ciclooctilsulfonilamino.
[0052] O termo “grupo heterocicloalquil que contém nitrogênio com 3 a 11 átomos anelares” como aqui utilizado significa um grupo heterocicloalquil saturado ou insaturado não aromático monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros anelares que contém um ou mais átomos de nitrogênio em sua estrutura de anel, e opcionalmente contém um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre.
[0053] O grupo heterocicloalquil que contém nitrogênio com 3 a 11 átomos anelares pode ainda ser condensado com um anel de hidrocarboneto aromático de 6 membros ou um heterociclo aromático de 6 membros. Além disso, o grupo heterocicloalquil que contém nitrogênio com 3 a 11 átomos anelares pode ser um grupo de anéis em ponte ou spiro. Exemplos do grupo heterocicloalquil que contém nitrogênio com 3 a 11 átomos anelares incluem um grupo aziridinil, um grupo azetidinil, um grupo pirrolidinil, um grupo piperidinil, um grupo azepanil, um grupo azocanil, um grupo dihidropirrolil, um grupo tetrahidropiridinil, um grupo piperazinil, um grupo morfolinil, um grupo tiomorfolinil, um grupo 1-oxiodetiomorfolinil,um grupo 1,1-dioxidetiomorfolinil, um grupo oxazepinil, um grupo tiazepanil, um grupo 1-óxido-1,4-tiazepanil, um grupo 1,1-dióxido-1,4-tiazepanil, um grupo 1,4-ditiazepanil, um grupo 1,4- oxazocanil, um grupo 1,5-oxazocanil, um grupo octa-hidroindolinil, um grupo octa-hidroisoindolinil, um grupo octa-hidrociclopenta [c] pirrolil, um grupo 3- azabiciclo [3,2,0] heptanil, um grupo 3-azabiciclo [3,1,0] hexanil, um grupo 5- azabiciclo [2,1,1] hexanil, um grupo 2-azabiciclo [2,1,1] hexanil, um grupo 2- azabiciclo [4,1,0] heptanil, um grupo 3-azabiciclo [4,1,0] heptanil, um grupo 2-
azabiciclo [4,2,0] octanil, um grupo 3-azabiciclo [4,2,0] octanil, um grupo octa- hidro-1H-ciclopenta [c] piridinil, um grupo 3-azabiciclo [3,1,1] heptanil, um grupo 2-azabiciclo [2,2,1] heptanil, um grupo 6-azabiciclo [3,1,1] heptanil, um grupo 8-azabiciclo [3,2,1] octanil, um grupo 3-azabiciclo [3,2,1] octanil, um grupo 6-azabiciclo [3,2,1] octanil, um grupo 4-azaspiro [2,4] heptanil, um grupo 5-azaspiro [2,4] heptanil, um grupo 1-oxo-5-azaspiro [2,4] heptanil, um grupo 5-azaspiro [3,4] octanil, um grupo 6-azaspiro [3,4] octanil, um grupo 2-oxo-6- azaspiro [3,4] octanil, um grupo 1-oxo-6-azaspiro [3,4] octanil, um grupo 1- azaspiro [4,4] nonanil, um grupo 2-azaspiro [4,4] nonanil, um grupo 2-oxa-7- azaspiro [4,4] nonanil, um grupo 1-oxa-7-azaspiro [4,4] nonanil, um grupo 2- azaspiro [4,5] decanil, um grupo 8-oxa-2-azaspiro [4,5] decanil, um grupo 7- oxa-2-azaspiro [4,5] decanil, um grupo 6-oxa-2-azaspiro [4,5] decanil, um grupo 2-azaspiro [4,6] undecanil, um grupo 4-azaspiro [2,5] octanil, um grupo 5-azaspiro [2,5] octanil, um grupo 6-azaspiro [2,5] octanil, um grupo 1-oxa-5- azaspiro [2,5] octanil, um grupo 4-oxa-7-azaspiro [2,5] octanil, um grupo 1- oxa-6-azaspiro [2,5] octanil, um grupo 5-azaspiro [3,5] nonanil, um grupo 6- azaspiro [3,5] nonanil, um grupo 7-azaspiro [3,5] nonanil, um grupo 1-oxa-6- azaspiro [3,5] nonanil, um grupo 2-oxa-6-azaspiro [3,5] nonanil, um grupo 2- oxa-5-azaspiro [3,5] nonanil, um grupo 2-oxa-7-azaspiro [3,5] nonanil, um grupo 7-azaspiro [4,5] decanil, um grupo 8-azaspiro [4,5] decanil, um grupo 2- azaspiro [5,5] undecanil e um grupo 3-azaspiro [5,5] undecanil.
Exemplos do grupo heterocicloalquil que contém nitrogênio com 3 a 11 átomos anelares com o qual um anel de hidrocarboneto aromático de 6 membros ou um heterociclo aromático de 6 membros é condensado incluem um grupo indolinil, um grupo isoindolinil, um grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolil, um grupo 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolil, um grupo 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [b] azepinil, um grupo 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [c] azepinil, um grupo 2,3,4,5-tetrahidro- 1H-benzo [d] azepinil, um grupo 2,3-diidro-1H-pirrol [2,3-b] piridinil, um grupo
2,3-diidro-1H-pirrol [2,3-c] piridinil, um grupo 2,3-diidro-1H-pirrol [3,2-c] piridinil, um grupo 2,3-diidro-1H-pirrol [3,2-b] piridinil, um grupo 6,7-diidro-5H-pirrol [3,4-b] piridinil, um grupo 2,3-diidro-1H grupo -pirrol [3,4-c] piridinil, um grupo 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridinil, um grupo 1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridinil, um grupo 1,2,3,4-tetrahidro-1,6-naftiridinil, um grupo 1,2,3,4-tetrahidro-1,5- naftiridinil, um grupo 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridinil, um grupo 1,2,3,4- tetrahidro-2,6-naftiridinil, um grupo 1,2,3,4-tetrahidro-2,7-naftiridinil, um grupo 5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridinil, um grupo 3,4-diidro-2H-benzo [b] [1,4] oxadinil, um grupo 2, 3,4,5-tetrahidrobenzo [b] [1,4] oxazepinil, um grupo 2,3,4,5-tetrahidrobenzo [b] [1,4] tiazepinil e 2,3,4,5-tetrahidrobenzo [f] [1,4] oxazepinil. O termo “grupo heterocicloalquil de 3 a 8 membros” como aqui utilizado significa um grupo heterocicloalquil monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 anéis membros que contém de 1 a 4 heteroátomos endocíclicos selecionados de forma independente do grupo composto por N, N-óxido, O, S, SO e SO2, tem opcionalmente de 1 a 3 carbonilas, e tem opcionalmente uma ligação dupla no anel.
[0054] O grupo heterocicloalquil de 3 a 8 membros pode ainda ser condensado com um anel de hidrocarboneto aromático de 6 membros ou um heterociclo aromático de 6 membros. Além disso, o grupo heterocicloalquil de 3 a 8 membros pode ser um grupo de anéis em ponte ou spiro. Exemplos do grupo heterocicloalquil de 3 a 8 membros incluem um grupo aziridinil, um grupo azetidinil, um grupo oxiranil, um grupo oxetanil, um grupo tetrahidro-2H- piranil, um grupo diidropiranil, um grupo piranil, um grupo tetrahidrofuranil, um grupo imidazolil, um grupo diidropirazolil, um grupo diidroimidazolil, um grupo diidro-oxadiazolil, um grupo tiazolidil, um grupo pirrolidinil, um grupo piperidinil, um grupo azepanil, um grupo azocanil, um grupo diidropirrolil, um grupo tetrahidropiridinil, um grupo piperazinil, um grupo morfolinil, um grupo tiomorfolinil, um grupo 1-óxido tiomorfolinil, um grupo 1,1-dióxido tiomorfolinil,
um grupo oxazepinil, um grupo tiazepanil, um grupo 1-óxido-1,4-tiazepanil, um grupo 1,1-dióxido-1,4-tiazepanil, um grupo 1,4-diazepanil, um grupo 1,4- oxazocanil, um grupo 1,5-oxazocanil, um grupo octahidrociclopenta [c] pirrolil, um grupo 3-azabiciclo [3,2,0] heptanil, um grupo 3-azabiciclo [3,1,0] hexanil, um grupo 5-azabiciclo [2,1,1] hexanil, um grupo 2-azabiciclo [2,1,1] hexanil, um grupo 2-azabiciclo [4,1,0] heptanil, um grupo 3-azabiciclo [4,1,0] heptanil, um grupo 2-azabiciclo [4,2,0] octanil, um grupo 3-azabiciclo [4,2,0] octanil, um grupo 3-azabiciclo [3,1,1] heptanil, um grupo 2-azabiciclo [2,2,1] heptanil, um grupo 6-azabiciclo [3,1,1] heptanil, um grupo 8-azabiciclo [3,2,1] octanil, um grupo 3-azabiciclo [3,2,1] octanil, um grupo 6-azabiciclo [3,2,1] octanil, um grupo 4-azaspiro [2,4] heptanil, um grupo 5-azaspiro [2,4] heptanil, um grupo 1-oxo-5-azaspiro [2,4] heptanil, um grupo 5-azaspiro [3,4] octanil, um grupo 6- azaspiro [3,4] octanil, um grupo 2-oxo-6-azaspiro [3,4] octanil, um grupo 1- oxo-6-azaspiro [3,4] octanil, um grupo 4-azaspiro [2,5] octanil, um grupo 5- azaspiro [2,5] octanil, um grupo 6-azaspiro [2,5] octanil, um grupo 1-oxa-5- azaspiro [2,5] octanil, um grupo 4-oxa-7-azaspiro [2,5] octanil e um grupo 1- oxa-6-azaspiro [2,5] octanil.
Exemplos do grupo heterocicloalquil de 3 a 8 membros com o qual um anel de hidrocarboneto aromático de 6 membros ou um heterociclo aromático de 6 membros é condensado incluem um grupo indolinil, um grupo isoindolinil, um grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolil, um grupo 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolil, um grupo 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [b] azepinil, um grupo 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [c] azepinil, um grupo 2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo [d] azepinil, um grupo 2,3-diidro-1H-pirrol [2,3-b] piridinil, um grupo 2,3-diidro-1H-pirrol [2,3-c] piridinil, um grupo 2,3-diidro-1H-pirrol [3,2-c] piridinil, um grupo 2,3-diidro-1H-pirrol [3,2-b] piridinil, um grupo 6,7- diidro-5H-pirrol [3,4-b] piridinil, um grupo 2,3-diidro-1H-pirrol [3,4-c] piridinil, um grupo 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridinil, um grupo 1,2,3,4-tetrahidro-1,7- naftiridinil, um grupo 1,2,3,4-tetrahidro-1,6-naftiridinil, um grupo 1,2,3,4-
tetrahidro-1,5-naftiridinil, um grupo 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridinil, um grupo 1,2,3,4-tetrahidro-2,6-naftiridinil, um grupo 1,2,3,4-tetrahidro-2,7-naftiridinil, um grupo 5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridinil, um grupo 3,4-diidro-2H-benzo [b] [1,4] oxadinil, um grupo 2,3,4,5-tetrahidrobenzo [b] [1,4] oxazepinil, um grupo 2,3,4,5-tetrahidrobenzo [b] [1,4] tiazepinil e um grupo 2,3,4,5-tetrahidrobenzo [f] [1,4] oxazepinil.
[0055] O termo “grupo heterocicloalquil de 3 a 8 membros que contém um átomo de oxigênio” como aqui utilizado significa um grupo heterocicloalquil de 3 a 8 membros contendo um ou mais átomos de oxigênio endocíclico. Exemplos do grupo heterocicloalquil de 3 a 8 membros que contém um átomo de oxigênio incluem um grupo oxiranil, um grupo oxetanil, um grupo tetrahidro- 2H-piranil, um grupo diidropiranil, um grupo piranil, um grupo tetrahidrofuranil, um grupo diidrooxadiazolil, um grupo morfolinil, um grupo oxazepinil, um grupo 1,4-oxazocanil, um grupo 1,5-oxazocanil, um grupo 3,4-diidro-2H-benzo [b] [1,4] oxadinil, um grupo 2,3,4,5-tetrahidrobenzo [b] [1,4] oxazepinil e um grupo 2,3,4,5-tetrahidrobenzo [f] [1,4] oxazepinil.
[0056] O termo “grupo heterocicloalquilcarbonil de 3 a 8 membros” como aqui utilizado significa um grupo heterocicloalquilcarbonil de 3 a 8 membros - C(=O)-. Exemplos do grupo heterocicloalquilcarbonil de 3 a 8 membros incluem um grupo aziridinilcarbonil, um grupo azetidinilcarbonil, um grupo oxetanilcarbonil, um grupo imidazolidilcarbonil, um grupo tiazolidilcarbonil, um grupo pirrolidinilcarbonil, um grupo piperidinilcarbonil, um grupo piperazinilcarbonil, um grupo morfolinilcarbonil, um grupo tiomorfolinilcarbonil, um grupo diidropirazolilcarbonil, um grupo diidropirrolilcarbonil, um grupo diidroimidazolilcarbonil, um grupo diidro-oxadiazolilcarbonil, um grupo diidropiranilcarbonil, um grupo piranilcarbonil, um grupo tetrahidropirazinilcarbonil, um grupo azepanilcarbonil, um grupo diazepanilcarbonil, um grupo oxazepanilcarbonil, um grupo tiazepanilcarbonil e um grupo tetrahidrodiazepinilcarbonil.
[0057] O termo “grupo heterocicloalquilamino de 3 a 8 membros” como aqui utilizado significa um grupo heterocicloalquil de 3 a 8 membros -NH-. Exemplos do grupo heterocicloalquilamino de 3 a 8 membros incluem um grupo aziridinilamino, um grupo azetidinilamino, um grupo oxetanilamino, um grupo imidazolidilamino, um grupo tiazolidilamino, um grupo pirrolidinilamino, um grupo piperidinilamino, um grupo piperazinilamino, um grupo morfolinilamino, um grupo tiomorfolinilamino, um grupo diidropirazolilamino, um grupo diidropirrolilamino, um grupo diidroimidazolilamino, um grupo diidrooxadiazolilamino, um grupo diidropiranilamino, um grupo piranilamino, um grupo tetrahidropirazinilamino, um grupo azepanilamino, um grupo diazepanilamino, um grupo oxazepanilamino, um grupo tiazepanilamino e um grupo tetrahidrodiazepinilamino.
[0058] O termo “grupo heterocicloalquilaminocarbonil de 3 a 8 membros” como aqui utilizado significa um grupo heterocicloalquil de 3 a 8 membros - NHC(=O)-. Exemplos do grupo heterocicloalquilaminocarbonil de 3 a 8 membros incluem um grupo aziridinilaminocarbonil, um grupo azetidinilaminocarbonil, um grupo oxetanilaminocarbonil, um grupo imidazolidilaminocarbonil, um grupo tiazolidilaminocarbonil, um grupo pirrolidinilaminocarbonil, um grupo piperidinilaminocarbonil, um grupo piperazinilaminocarbonil, um grupo morfolinilaminocarbonil, um grupo tiomorfolinilaminocarbonil, um grupo diidropirazolilaminocarbonil, um grupo diidropirrolilaminocarbonil, um grupo diidroimidazolilaminocarbonil, um grupo diidrooxadiazolilaminocarbonil, um grupo diidropiranilaminocarbonil, um grupo piranilaminocarbonil, um grupo tetrahidropirazinilaminocarbonil, um grupo azepanilaminocarbonil, um grupo diazepanilaminocarbonil, um grupo oxazepanilaminocarbonil, um grupo tiazepanilaminocarbonil e um grupo tetrahidrodiazepinilaminocarbonil.
[0059] O termo “grupo cicloalcóxi C3-C8” como aqui utilizado é um grupo alcóxi monocíclico saturado de anéis alicíclicos de hidrocarboneto com 3 a 8 átomos de carbono, e significa um grupo cicloalquil-O- C3-C8. Exemplos incluem um grupo ciclopropiloxi, um grupo ciclobutiloxi, um grupo ciclopentiloxi, um grupo ciclohexiloxi, um grupo cicloheptiloxi e um grupo ciclo-octiloxi.
[0060] O termo “grupo alquil halo C1-C6” como aqui utilizado significa um grupo alquil C1-C6 substituído por 1 a 5 átomos halógenos iguais ou diferentes. Exemplos de um grupo alquil halo C1-C6 incluem um grupo fluorometil, um grupo difluorometil, um grupo trifluorometil, um grupo 2-fluoroetil, um grupo 2- cloroetil, um grupo 2,2-difluoroetil, um grupo 1,1-difluoroetil, um grupo 1,2- difluoroetil, um grupo 2,2,2-trifluoroetil, um grupo 1,1,2,2,2-pentafluoroetil, um grupo 2,2,2-tricloroetil, um grupo 3-fluoropropil, um grupo 2-fluoropropil, um grupo 1-fluoropropil, um grupo 3,3-difluoropropil, um grupo 2,2-difluoropropil, um grupo 1,1-difluoropropil, um grupo 4-fluorobutil, um grupo 5-fluoropentil e um grupo 6-fluorohexil.
[0061] O termo “grupo alcóxi halo C1-C6” como aqui utilizado significa um grupo alcóxi C1-C6 substituído por 1 a 5 átomos halógenos iguais ou diferentes. Exemplos do grupo alcóxi halo C1-C6 incluem um grupo fluorometoxi, um grupo difluorometoxi, um grupo trifluorometoxi, um grupo 2-fluoroetoxi, um grupo 2-cloroetoxi, um grupo 2,2-difluoroetoxi, um grupo 1,1-difluoroetoxi, um grupo 1,2-difluoroetoxi, um grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, um grupo 1,1,2,2,2- pentafluoroetoxi, um grupo 2,2,2-tricloroetoxi, um grupo 3-fluoropropoxi, um grupo 2-fluoropropoxi, um grupo 1-fluoropropoxi, um grupo 3,3-difluoropropoxi, um grupo 2,2-difluoropropoxi, um grupo 1,1-difluoropropoxi, um grupo 4- fluorobutoxi, um grupo 5-fluoropentoxi e um grupo 6-fluorohexiloxi.
[0062] O termo “grupo alquil hidroxi C1-C6” como aqui utilizado significa um grupo alquil C1-C6 substituído por um grupo hidroxila. Exemplos do grupo alquil hidroxi C1-C6 incluem um grupo 2-hidroxietil, um grupo 1-hidroxietil, um grupo 3-hidroxipropil, um grupo 2-hidroxipropil, um grupo 1-hidroxipropil, um grupo 4-hidroxibutil, um grupo 3-hidroxibutil, um grupo 2-hidroxibutil, um grupo 1 -hidroxibutil, um grupo 5-hidroxipentil e um grupo 6-hidroxihexil.
[0063] O termo “grupo aralquil C7-C10” como aqui utilizado significa um grupo alquil C1-C4 substituído por um grupo fenil. Exemplos do grupo aralquil C7-C10 incluem um grupo benzil, um grupo 2-feniletil, um grupo 1-feniletil, um grupo 3-fenilpropil, um grupo 1-fenilpropil e um grupo 4-fenilbutil.
[0064] O termo “grupo amino tendo opcionalmente um ou dois grupos alquil C1-C6” como aqui utilizado significa um grupo amino no qual um ou dois átomos de hidrogênio desse são opcionalmente substituídos por um grupo alquil linear ou um grupo alquil ramificado de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos incluem um grupo amino, um grupo metilamino, um grupo etilamino, um grupo propilamino, um grupo isopropilamino, um grupo butilamino, um grupo isobutilamino, um grupo sec-butilamino, um grupo terc-butilamino, um grupo pentilamino, um grupo isopentilamino, um grupo neopentilamino, um grupo 1-metilbutilamino, um grupo 2-metilbutilamino, um grupo 1,2- dimetilpropilamino, um grupo hexilamino, um grupo isohexilamino, um grupo dimetilamino, um grupo dietilamino, um grupo N-etil-N-metilamino e um grupo N-etil-N-propilamino.
[0065] O termo “grupo aminocarbonil tendo opcionalmente um ou dois grupos alquil C1-C6” como aqui utilizado significa um grupo aminocarbonil no qual um ou dois átomos de hidrogênio de um grupo são opcionalmente substituídos por um grupo alquil linear ou um grupo alquil ramificado de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos incluem um grupo aminocarbonil, um grupo metilaminocarbonil, um grupo etilaminocarbonil, um grupo propilaminocarbonil,
um grupo isopropilaminocarbonil, um grupo butilaminocarbonil, um grupo isobutilaminocarbonil, um grupo sec-butilaminocarbonil, um grupo terc- butilaminocarbonil, um grupo pentilaminocarbonil, um grupo isopentilaminocarbonil, um grupo neopentilaminocarbonil, um grupo 1- metilbutilaminocarbonil, um grupo 2-metilbutilaminocarbonil, um grupo 1,2- dimetilpropilaminocarbonil, um grupo hexilaminocarbonil, um grupo isohexilaminocarbonil, um grupo dimetilaminocarbonil, um grupo dietilaminocarbonil, um grupo N-etil-N-metilaminocarbonil e um grupo N-etil- N-propilaminocarbonil.
[0066] O termo “grupo aminossulfonil tendo opcionalmente um ou dois grupos alquil C1-C6” como aqui utilizado significa um grupo aminossulfonil no qual um ou dois átomos de hidrogênio de um grupo amino são opcionalmente substituídos por um grupo alquil linear ou um grupo alquil ramificado de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos incluem um grupo aminossulfonil, um grupo metilaminossulfonil, um grupo etilaminossulfonil, um grupo propilaminossulfonil, um grupo isopropilaminossulfonil, um grupo butilaminossulfonil, um grupo isobutilaminossulfonil, um grupo sec- butilaminossulfonil, um grupo terc-butilaminossulfonil, um grupo pentilaminossulfonil, um grupo isopentilaminossulfonil, um grupo neopentilaminossulfonil, um grupo 1-metilbutilaminossulfonil, um grupo 2- metilbutilaminossulfonil, um grupo 1,2-dimetilpropilaminossulfonil, um grupo hexilaminosulfonil, um grupo isohexilaminosulfonil, um grupo dimetilaminossulfonil, um grupo dietilaminossulfonil, um grupo N-etil-N- metilaminossulfonil e um grupo N-etil-N-propilaminossulfonil.
[0067] Agora, a presente configuração será descrita com mais detalhes.
[0068] Na descrição a seguir, a definição de cada grupo funcional incluído em uma fórmula geral pode às vezes ser omitida, por referência à definição já apresentada. A definição referida corresponde à definição mencionada na seguinte descrição da configuração.
[0069] A presente configuração refere-se a um composto representado pela seguinte fórmula geral (1) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo. [Fórmula 33]
[0070] Na fórmula geral (1), Q1 é -C(R1)=C(R2)-, -C(R3)=N- ou um átomo de enxofre;
[0071] Q2 é C(R4) ou um átomo de nitrogênio;
[0072] Q3 é -(CH2)m-(CR5R6)n-(CH2)p-;
[0073] Q4 é uma ligação única, um grupo metileno, um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um grupo SO, um grupo SO2, um grupo metilenoxi, um grupo difluorometileno ou um grupo NR7;
[0074] G1 é um grupo fenil, um grupo heterocíclico aromático de 5 membros, um grupo heterocíclico aromático de 6 membros, um grupo heterocíclico condensado de 8 a 10 átomos anelares (excluindo um 6,7-diidro-4H-tiazol[5,4- c]anel de piridina), um grupo cicloalquil C3-C8 ou um grupo heterocicloalquil de 3 a 8 membros, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo A;
[0075] G2 é -C(=O)-NR8R9, -C(=O)-NR10R11, -C(=O)-CHR12R13, -CH(OH)- CHR12R13, -S-CHR12R13, -S(=O)-CHR12R13 ou -SO2-CHR12R13;
[0076] R1 e R2 são iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, ou um grupo alquil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6 ou um grupo cicloalquil C3-C8, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo C;
[0077] R3 é um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6 ou um grupo cicloalquil C3-C8, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo C;
[0078] R4 é um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, ou um grupo alquil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6 ou um grupo cicloalquil C3-C8, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo C;
[0079] R5 e R6 são iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, ou um grupo alquil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6 ou um grupo cicloalquil C3-C8, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo C;
[0080] R7 é um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquil C1-C6, um grupo cicloalquil C3-C8, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo fenil, um grupo heterocíclico aromático de 5 membros ou um grupo heterocíclico aromático de 6 membros, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo C;
[0081] R8 e R9 são iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquil C1-C6 ou um grupo cicloalquil C3-C8, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo B;
[0082] quando um dos R8 e R9 é um átomo de hidrogênio, o outro é um grupo alquil C1-C6 com um ou mais substitutos selecionados de um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo carboxila, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6 e um grupo alcóxicarbonil C1-C6;
[0083] R10 e R11 são, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um grupo heterocicloalquil que contém nitrogênio com 3 a 11 átomos anelares opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo B;
[0084] R12 e R13 são iguais ou diferentes, e um grupo alquil C1-C6, um grupo cicloalquil C3-C8 ou um grupo heterocicloalquil de 3 a 8 membros, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo B; ou
[0085] R12 e R13 são, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, um grupo cicloalquil C3-C8 opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo B;
[0086] o grupo A é composto por um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo carbonila, um grupo nitrilo, um grupo carboxila, um grupo formil, um grupo oxo (=O); e um grupo alquil C1-C6, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alcóxicarbonil C1-C6, um grupo alquilsulfonil C1- C6, um grupo alquilsulfonilamino C1-C6, um grupo cicloalquil C3-C8, um grupo cicloalquilcarbonil C3-C8, um grupo cicloalcóxi C3-C8, um grupo cicloalquilsulfonil C3-C8, um grupo cicloalquilsulfonilamino C3-C8, um grupo heterocicloalquil de 3 a 8 membros que contém um átomo de oxigênio, um grupo heterocicloalquilcarbonil de 3 a 8 membros, um grupo heterocicloalquilamino de 3 a 8 membros e um grupo heterocicloalquilaminocarbonil de 3 a 8 membros, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo A1; um grupo amino, um grupo aminocarbonil e um grupo aminossulfonil, cada um opcionalmente com um ou dois grupos alquil C1-C6 tendo opcionalmente, em um grupo amino, um ou mais substitutos selecionados do grupo A1; e um grupo fenil, um grupo heterocíclico aromático de 5 membros e um grupo heterocíclico aromático de 6 membros, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo B;
[0087] o grupo A1 é composto por um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo carbonila, um grupo nitrilo, um grupo carboxila, um grupo formil, um grupo oxo (=O); e um grupo alquil C1-C6, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alcóxicarbonil C1-C6, um grupo alquilsulfonil C1-
C6, um grupo alquilsulfonilamino C1-C6, um grupo cicloalquil C3-C8, um grupo heterocicloalquil de 3 a 8 membros, um grupo heterocicloalquilcarbonil de 3 a 8 membros, um grupo heterocicloalquilamino de 3 a 8 membros e um grupo heterocicloalquilaminocarbonil de 3 a 8 membros, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo A2; um grupo aminocarbonil e um grupo amino, cada um opcionalmente com um ou dois grupos alquil C1-C6 opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo A2; e um grupo fenil, um grupo heterocíclico aromático de 5 membros e um grupo heterocíclico aromático de 6 membros, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo B;
[0088] o grupo A2 é composto por um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo nitrilo, um grupo carboxila, um grupo formil, um grupo oxo (=O), um grupo alquil C1-C6, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alcóxicarbonil C1-C6, um grupo alquilsulfonilamino C1-C6, um grupo heterocíclico aromático de 5 membros, um grupo heterocíclico aromático de 6 membros, e um grupo heterocicloalquil de 3 a 8 membros;
[0089] o grupo B é composto por um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo nitrilo, um grupo carbonila, um grupo oxo (=O), um grupo carboxila, um grupo alquil C1-C6, um grupo alquinil C1-C6, um grupo alquil halo C1-C6, um grupo alquil hidroxi C1-C6, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1- C6, um grupo alcóxi halo C1-C6, um grupo alcóxicarbonil C1-C6, um grupo alquil C1-C6 alcóxi C1-C6, um grupo alquil C1-C6 alcóxicarbonil C1-C6, um grupo cicloalquil C3-C8, um grupo cicloalquilcarbonil C3-C8, um grupo cicloalcóxi C3- C8, um grupo aminocarbonil tendo opcionalmente um ou dois grupos alquil C1- C6, um grupo alquilsulfonil C1-C6, um grupo aminossulfonil tendo opcionalmente um ou dois grupos alquil C1-C6, um grupo alquilsulfonilamino C1-C6 e um grupo amino tendo opcionalmente um ou dois grupos alquil C1-C6;
[0090] o grupo C é composto por um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo nitrilo, um grupo carboxila, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alcóxicarbonil C1-C6, um grupo aminocarbonil tendo opcionalmente um ou dois grupos alquil C1-C6, um grupo amino tendo opcionalmente um ou dois grupos alquil C1-C6, e um grupo heterocicloalquil de 3 a 8 membros; e
[0091] cada m, n, p é 0, 1 ou 2, e m + n + p é um total de 2 a 5.
[0092] Com relação ao composto (1) da presente configuração ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, os compostos preferidos são os seguintes.
[0093] O composto representado pela fórmula geral (1) é preferencialmente um composto representado por uma fórmula selecionada do grupo constituído por A1a), A1b), A2a), A2b), A2c), A2d), A2e), A3a) e A3b): [Fórmula 34]
[0094] Na fórmula geral (1), preferencialmente, NR10R11 em -CONR10R11 de G2 é um grupo selecionado do grupo constituído por B1) a B20), ou -CHR12R13 de G2 é um grupo representado por C1): [Fórmula 35]
[0095] O composto representado pela fórmula geral (1) é de preferência um composto representado por uma fórmula selecionada do grupo constituído por A1aa), A1ba), A2aa), A2ba), A2ca), A2da), A2ea), A3aa) e A3ba): [Fórmula 36]
[0096] Na fórmula geral (1), G1 é preferencialmente um grupo selecionado dentre G1a), G1b), G1c), G1d), G1e), G1f), G1g), G1h), G1i), G1j), G1k), G1l), G1m), G1n), G1o), G1p), G1q), G1r), G1s), G1t), G1u), G1v), G1w), G1x), G1y), G1z), G1A), G1B), G1C), G1D), G1E), G1F), G1G), G1H), G1I), G1J), G1K), G1L), G1M), G1N), G1O), G1P), G1Q), G1R), G1S) e G1T): [Fórmula 37]
[0097] Na fórmula geral (1), G1 é de preferência um grupo selecionado dentre G1aa), G1ba), G1ca), G1fa), G1ga), G1ha), G1ia), G1la), G1oa), G1pa), G1qa), G1va), G1wa), G1xa), G1ya) e G1Aa): [Fórmula 38]
[0098] R1 e R2 são preferencialmente iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, ou um grupo alquil C1-C3, um grupo alcóxi C1-C3 ou um grupo cicloalquil C3-C8, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo C;
[0099] R1 e R2 são de preferência iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, um grupo alquil C1-C3, um grupo alcóxi C1- C3 ou um grupo cicloalquil C3-C8;
[00100] R3 é preferencialmente um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquil C1-C3 ou um grupo alcóxi C1-C3 opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo C;
[00101] R3 é de preferência um átomo de hidrogênio, um grupo alquil C1-C3 ou um grupo alcóxi C1-C3;
[00102] R4 é preferencialmente um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, ou um grupo alquil C1-C3, um grupo alcóxi C1-C3 ou um grupo cicloalquil C3- C8, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo C;
[00103] R4 é de preferência um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, um grupo alquil C1-C3, um grupo alcóxi C1-C3 ou um grupo cicloalquil C3-C8;
[00104] R5 e R6 são preferencialmente iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, ou um grupo alquil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6 ou um grupo cicloalquil C3-C8, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo C;
[00105] R5 e R6 são de preferência iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, ou um grupo alquil C1-C3 ou um grupo alcóxi C1-C3, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo C;
[00106] R7 é preferencialmente um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquil C1-C6 ou um grupo cicloalquil C3-C8, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo C;
[00107] R7 é de preferência um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquil C1- C3 opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo C; e
[00108] R7 é de preferência um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquil C1- C3.
[00109] R8 e R9 são preferencialmente iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquil C1-C6 opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo B;
[00110] quando um dos R8 e R9 é um átomo de hidrogênio, o outro é um grupo alquil C1-C6 com um ou mais substitutos selecionados do grupo B;
[00111] R8 e R9 são de preferência iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquil C1-C6 opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo D1;
[00112] quando um dos R8 e R9 é um átomo de hidrogênio, o outro é um grupo alquil C1-C6 com um ou mais substitutos selecionados do grupo D1;
[00113] R10 e R11 preferencialmente representam, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um grupo heterocicloalquil que contém nitrogênio opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo B e com 3 a 11 átomos anelares;
[00114] o grupo heterocicloalquil que contém nitrogênio é monocíclico, bicíclico condensado, ou bicíclico opcionalmente incluindo um anel em ponte ou um anel spiro;
[00115] o grupo heterocicloalquil que contém nitrogênio também opcionalmente tem de um a três heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre;
[00116] R12 e R13 preferencialmente representam, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, um grupo cicloalquil C3-C8 opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo B;
[00117] R14 e R15 são preferencialmente iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo nitrilo, um grupo carboxila, um grupo alquil C1-C6, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alcóxicarbonil C1-C6 ou um grupo alquil halo C1-C6;
[00118] R14 e R15 são opcionalmente substituídos em qualquer anel da fórmula;
[00119] R16 é um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquil C1-C3 opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo D;
[00120] R17 e R18 são preferencialmente iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, ou um grupo alquil C1-C3 ou um grupo alcóxi C1-C3, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo D1;
[00121] R17 e R18 são preferencialmente iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, um grupo alquil C1-C3, um grupo alcóxi C1- C3 ou um grupo alquil halo C1-C3;
[00122] R19 é preferencialmente um átomo de hidrogênio, um grupo heterocicloalquil de 3 a 8 membros que contém um átomo de oxigênio, ou um grupo cicloalquil C3-C8, um grupo alquil hidroxi C1-C3, um grupo fenil, um grupo alquil fenil C1-C3, um grupo heterocíclico aromático de 6 membros, um grupo alquil C1-C3 heterocíclico aromático de 6 membros, um grupo alquil C1-C3 ou um grupo alquil C1-C3 alcóxi C1-C3, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo C;
[00123] R20 é preferencialmente um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo nitrilo, um grupo carboxila, um grupo formil, ou um grupo alquil C1-C6, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alcóxicarbonil C1-C6, um grupo alquilsulfonilamino C1-C6, um grupo alquilsulfonil C1-C6, um grupo cicloalquil C3-C8, um grupo heterocicloalquilcarbonil de 3 a 8 membros, um grupo heterocicloalquilamino de 3 a 8 membros, ou um grupo heterocicloalquilaminocarbonil de 3 a 8 membros, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo A3, ou um grupo aminocarbonil tendo opcionalmente um ou dois grupos alquil C1-C6 opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo B1, ou um grupo heterocíclico aromático de 5 membros ou um grupo heterocíclico aromático de 6 membros, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo B1;
[00124] R21 é preferencialmente um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo nitrilo, um grupo carboxila, um grupo formil; ou um grupo alquil C1-C6, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alcóxicarbonil C1-C6, um grupo alquilsulfonilamino C1-C6, um grupo alquilsulfonil C1-C6, um grupo cicloalquil C3-C8, um grupo heterocicloalquilcarbonil de 3 a 8 membros, um grupo heterocicloalquilamino de 3 a 8 membros ou um grupo heterocicloalquilaminocarbonil de 3 a 8 membros, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo B1; um grupo amino ou um grupo aminocarbonil, cada um opcionalmente com um ou dois grupos alquil C1-C6 tendo opcionalmente, em um grupo amino, um ou mais substitutos selecionados do grupo A3; ou um grupo heterocíclico aromático de 5 membros ou um grupo heterocíclico aromático de 6 membros, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo B1;
[00125] R20 e R21 são opcionalmente substituídos em qualquer anel da fórmula;
[00126] R22 e R23 são preferencialmente iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno ou um grupo alquil C1-C3;
[00127] R24 é um átomo de hidrogênio, ou um ou mais substitutos selecionados do grupo B1;
[00128] Y é preferencialmente um grupo metileno , um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre ou um grupoN-R16;
[00129] Q5 é preferencialmente um grupo metileno , um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre;
[00130] Q6 é preferencialmente uma ligação única, um grupo metileno, um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um grupo SO, um grupo SO2, um grupo metilenoxi, um grupo difluorometileno ou NR7, e de preferência uma ligação única, um grupo metileno, um átomo de oxigênio ou um grupo metilenoxi.
[00131] cada m, n e p é 0, 1 ou 2, e m + n + p é um total de 2 a 5.
[00132] q e r são preferencialmente 0, 1, 2 ou 3.
[00133] O grupo A é composto por um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo carbonila, um grupo nitrilo, um grupo carboxila, um grupo formil, um grupo oxo (=O); e um grupo alquil C1-C6, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alcóxicarbonil C1-C6, um grupo alquilsulfonil C1- C6, um grupo alquilsulfonilamino C1-C6, um grupo cicloalquil C3-C8, um grupo cicloalquilcarbonil C3-C8, um grupo cicloalcóxi C3-C8, um grupo cicloalquilsulfonil C3-C8, um grupo cicloalquilsulfonilamino C3-C8, um grupo heterocicloalquil de 3 a 8 membros que contém um átomo de oxigênio, um grupo heterocicloalquilcarbonil de 3 a 8 membros, um grupo heterocicloalquilamino de 3 a 8 membros e um grupo heterocicloalquilaminocarbonil de 3 a 8 membros, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo A1; um grupo amino, um grupo aminocarbonil e um grupo aminossulfonil, cada um opcionalmente com um ou dois grupos alquil C1-C6 tendo opcionalmente, em um grupo amino, um ou mais substitutos selecionados do grupo A1; e um grupo fenil, um grupo heterocíclico aromático de 5 membros e um grupo heterocíclico aromático de 6 membros, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo B.
[00134] O grupo A1 é composto por um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo carbonila, um grupo nitrilo, um grupo carboxila, um grupo formil, um grupo oxo (=O); e um grupo alquil C1-C6, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alcóxicarbonil C1-C6, um grupo alquilsulfonil C1- C6, um grupo alquilsulfonilamino C1-C6, um grupo cicloalquil C3-C8, um grupo heterocicloalquil de 3 a 8 membros, um grupo heterocicloalquilcarbonil de 3 a 8 membros, um grupo heterocicloalquilamino de 3 a 8 membros e um grupo heterocicloalquilaminocarbonil de 3 a 8 membros, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo A2; um grupo aminocarbonil e um grupo amino, cada um opcionalmente com um ou dois grupos alquil C1-C6 opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo A2; e um grupo fenil, um grupo heterocíclico aromático de 5 membros e um grupo heterocíclico aromático de 6 membros, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo B.
[00135] O grupo A2 é composto por um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo nitrilo, um grupo carboxila, um grupo formil, um grupo oxo (=O), um grupo alquil C1-C6, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alcóxicarbonil C1-C6, um grupo alquilsulfonilamino C1-C6, um grupo heterocíclico aromático de 5 membros, um grupo heterocíclico aromático de 6 membros, e um grupo heterocicloalquil de 3 a 8 membros.
[00136] O grupo A3 é composto por um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo nitrilo, um grupo carboxila, um grupo oxo (=O), um grupo formil, um grupo alquil C1-C6, um grupo alquinil C1-C6, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alcóxicarbonil C1-C6 e um grupo alquilsulfonilamino C1-C6.
[00137] O grupo B é composto por um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo nitrilo, um grupo carbonila, um grupo carboxila, um grupo alquil C1-C6, um grupo alquil halo C1-C6, um grupo alquil hidroxi C1-C6, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alcóxi halo C1-C6, um grupo alcóxicarbonil C1-C6, um grupo alquil C1-C6 alcóxi C1-C6, um grupo alquil C1-C6 alcóxicarbonil C1-C6, um grupo cicloalquil C3-C8, um grupo cicloalquilcarbonil C3-C8, um grupo cicloalcóxi C3-C8, um grupo aminocarbonil tendo opcionalmente um ou dois grupos alquil C1-C6, um grupo alquilsulfonil C1-C6, um grupo aminossulfonil tendo opcionalmente um ou dois grupos alquil C1-C6, um grupo alquilsulfonilamino C1-C6, e um grupo amino tendo opcionalmente um ou dois grupos alquil C1-C6.
[00138] O grupo B1 é composto por um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo nitrilo, um grupo carbonila, um grupo carboxila, um grupo alquil C1- C6, um grupo alquil halo C1-C6, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alcóxi halo C1-C6, um grupo alcóxicarbonil C1-C6, um grupo alquilsulfonilamino C1-C6, um grupo aminocarbonil tendo opcionalmente um ou dois grupos alquil C1-C6, um grupo amino tendo opcionalmente um ou dois grupos alquil C1-C6, e um grupo heterocicloalquil de 3 a 8 membros.
[00139] O grupo C é composto por um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo carboxila, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alcóxicarbonil C1-C6, um grupo aminocarbonil tendo opcionalmente um ou dois grupos alquil C1-C6, um grupo amino tendo opcionalmente um ou dois grupos alquil C1-C6 e um grupo heterocicloalquil de 3 a 8 membros.
[00140] O grupo D é composto por um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo carboxila, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alcóxicarbonil C1-C6, um grupo aminocarbonil tendo opcionalmente um ou dois grupos alquil C1-C6, um grupo alquilsulfonil C1-C6, um grupo aminossulfonil tendo opcionalmente um ou dois grupos alquil C1-C6, um grupo alquilsulfonilamino C1-C6, um grupo amino tendo opcionalmente um ou dois grupos alquil C1-C6 e um grupo heterocicloalquil de 3 a 8 membros.
[00141] O grupo D1 é composto por um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo carboxila, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6 e um grupo alcóxicarbonil C1-C6.
[00142] Exemplos de um composto preferencial da presente configuração incluem os seguintes compostos: [Fórmula 39]
[Fórmula 40]
[Fórmula 41]
[Fórmula 42]
[Fórmula 43]
[Fórmula 44]
[Fórmula 45]
[Fórmula 46]
[Fórmula 47]
[Fórmula 48]
[Fórmula 49]
[Fórmula 50]
[Fórmula 51]
[Fórmula 52]
[Fórmula 53]
[Fórmula 54]
[Fórmula 55]
[Fórmula 56]
[00143] O composto (1) da presente configuração pode ser formado em um sal farmacologicamente aceitável do mesmo por um método normal, se necessário. Um sal farmacologicamente aceitável significa um sal com uma base não tóxica ou ácido farmacologicamente aceitável (por exemplo, uma base inorgânica ou orgânica, ou um ácido inorgânico ou orgânico).
[00144] Exemplos de um sal derivado de uma base farmacologicamente aceitável não tóxica incluem sais com bases inorgânicas como um sal de sódio, um sal de potássio, um sal de cálcio e um sal de magnésio, e sais com bases orgânicas como piperidina, morfolina, pirrolidina, arginina e lisina.
[00145] Exemplos de um sal derivado de um ácido farmacologicamente aceitável não tóxico incluem sais de adição ácidos com ácidos minerais como ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico e ácido nítrico, e sais de adição de ácidos com ácidos orgânicos como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido lático, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, ácido esteárico e ácido palmítico.
[00146] Além disso, o composto (1) da presente configuração ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo pode estar presente como um hidrato ou um solvente em alguns casos. Não apenas os compostos preferenciais especificamente descritos acima, mas também os hidratos e solventes arbitrários formados por um derivado representado pela fórmula geral (1) ou um sal do mesmo são todos abarcados no escopo da presente invenção. Exemplos de um solvente capaz de formar um solvente privado incluem metanol, etanol, 2-propanol, acetona, acetato de etila, diclorometano e éter diisopropílico.
[00147] O composto (1) da presente configuração ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo engloba não somente um corpo racêmico, mas também uma substância opticamente ativa, um estereoisômero e um rotâmetro.
[00148] Quando o composto (1) da presente configuração é um isômero óptico com um ou mais átomos de carbono assimétricos, o composto (1) da presente configuração pode ter tanto a configuração R quanto a configuração S como a configuração de cada átomo de carbono assimétrico. Além disso, quaisquer isômeros ópticos são abarcados na presente invenção, e uma mistura de tais isômeros ópticos é também englobada na presente invenção. Além disso, com relação a uma mistura de substâncias opticamente ativas, um corpo racêmico composto de uma quantidade equivalente de isômeros ópticos também é abarcado no escopo da presente invenção. Quando o composto (1) da presente configuração é um sólido ou cristal de um corpo racêmico, o corpo racêmico, uma mistura racêmica e uma solução sólida do corpo racêmico também são abarcados no escopo da presente invenção.
[00149] Quando o composto (1) da presente configuração tem isômeros geométricos, a presente invenção engloba todos os isômeros geométricos.
[00150] Quando o composto (1) da presente configuração tem tautômeros, a presente invenção engloba todos os tautômeros.
[00151] Além disso, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo engloba um tautômero de prótons.
[00152] Um composto obtido pela rotulagem do composto (1) da presente configuração ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo com um isótopo (como 3H, 14C ou 35S) é também englobado no composto da presente invenção.
[00153] Além disso, um composto deuterado obtido pela substituição de 1H por 2H(D) é também englobado no composto da presente invenção.
[00154] Cada nome de composto do composto (1) da presente configuração foi criado usando ChemDraw Professional, versão 15,0.0.106 (PerkinElmer Informatics, Inc.). (marca registrada)).
[00155] O termo “efeito inibidor de 15-PGDH” como utilizado na presente configuração refere-se a um efeito inibidor da 15-Hidroxiprostaglandina desidrogenase (15-PGDH) que é uma enzima significativa na inativação (por exemplo, conversão em 15-ceto-PGE2 catalisando uma reação de oxidação do grupo hidroxila na posição 15 de PGE2) de prostaglandina ativa (PGD2, PGE1, PGE2, PGF2α, PGI2 ou similares), ácido hidroxieicosatetraenóico (HETE) e mediador lipídico de resolução de inflamação (RvD1, RvD2, RvE1, MaR1, LXA4 ou similares) (que são doravante designados genericamente como substratos de 15-PGDH).
[00156] O composto (1) da presente configuração ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo inibe, por exemplo, a decomposição do PGE2 pela inibição do 15-PGDH. Como resultado, o composto (1) da presente configuração ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é aplicável a uma doença na qual a inativação de um substrato de 15-PGDH está envolvida. Um inibidor de 15-PGDH é útil como agente terapêutico ou agente preventivo contra uma, duas ou mais fibroses (como fibrose pulmonar (fibrose pulmonar idiopática ou similares), fibrose hepática, fibrose renal, fibrose miocárdica, esclerodermia e fibrose da medula óssea), doenças inflamatórias (como doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), lesão pulmonar aguda, sepse, exacerbação da asma e doença pulmonar, doença inflamatória intestinal (como colite ulcerativa e doença de Crohn), úlcera péptica (como úlcera induzida por AINEs), doenças autoinflamatórias (como a doença de Behcet), síndrome de vasculite, lesão hepática aguda, lesão renal aguda, fígado gorduroso não alcoólico (NASH), dermatite atópica, psoríase, cistite intersticial, síndrome de prostatite (como a prostatite crônica/
síndrome da dor pélvica crônica)), doenças cardiovasculares (tais como hipertensão pulmonar, angina, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca, doença cardíaca isquêmica, doença renal crônica, insuficiência renal, apoplexia cerebral e distúrbio circulatório periférico), feridas (como úlcera diabética, queimadura, úlcera de pressão, lesão aguda da mucosa, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson, lesão da mucosa (como mucosite ou estomatite) relacionada a um agente de quimioterapia anticancerígena, principalmente como um agente alquilante, um inibidor da síntese de DNA, um inibidor de DNA girase ou um antimetabolito, imunoterapia ou radiação celular ou humoral, ou doença enxerto-versus-hospedeiro), doenças autoimunes (como esclerose múltipla ou artrite reumatóide), doença enxerto- versus-hospedeiro (DEVH), crescimento de cabelo, osteoporose, doenças dos ouvidos (como perda auditiva, zumbido, tonturas e desequilíbrio), doenças dos olhos (como glaucoma e olho seco), diabetes, bexiga subativa, neutropenia, estímulo do enxerto em transplante de células-tronco ou de medula óssea ou transplante de órgãos, neurogênese e morte de células nervosas (como doença psiconeurológica, neuropatia, doença neurotóxica, dor neuropática e doença neurodegenerativa), regeneração muscular (como atrofia muscular, distrofia muscular e lesão muscular), e amadurecimento cervical. MÉTODO DE PRODUÇÃO DO COMPOSTO (1) DA PRESENTE
CONFIGURAÇÃO
[00157] O composto (1) da presente configuração ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo pode ser produzido por qualquer um dos métodos descritos em detalhes conforme Esquemas 1 a 31 descritos abaixo ou quaisquer métodos equivalentes, métodos descritos em outras literaturas ou quaisquer métodos equivalentes.
[00158] O composto (1) da presente configuração pode ser produzido por qualquer um dos vários métodos de síntese. Em seguida, serão descritos métodos representativos de produção para o composto (1) da presente invenção. O intermediário de produção pode ser produzido como um sal de acordo com um método convencional, se necessário. Em alguns casos, a irradiação de microondas é utilizada para aquecimento. Esquema 1 [Fórmula 57]
[00159] em que Q1, Q2, Q3, Q4, G1 e G2 têm o mesmo significado da definição acima; e L1 é um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo, um derivado de ácido borônico ou similares. ETAPA 1-1
[00160] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (1) pela reação de um composto (2) e um composto (3).
[00161] Por exemplo, quando L1 do composto (3) é um átomo de bromo ou um átomo de iodo, o composto (1) pode ser produzido reagindo o composto (2) e o composto (3) sob condições normais de reação de acoplamento cruzado de Buchwald-Hartwig, por exemplo, em um solvente na presença de um reagente de paládio e uma base. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, benzeno, tolueno, xileno, metanol, etanol, propanol, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, água e um solvente misto de qualquer um destes. Exemplos do reagente de paládio a ser utilizado incluem tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0), acetato de paládio (II) e bis
(tri-terc-butilfosfina) dipaládio (0). Exemplos da base a ser utilizada incluem terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, metóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de sódio, etóxido de potássio, carbonato de césio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e fosfato de potássio. Note-se que esta etapa pode ser executada, se necessário, sob a adição de um ligante, como 4,5-bis (difenilfosfino) -9,9-dimetilxanteno (Xantphos), 2- diciclohexilfosfino-2’,6’-diisopropoxibifenil (RuPhos), 2-diciclohexilfosfino-2’, 6’-dimetoxibifenil (SPos), 2-diciclohexilfosfino-2’, 4’, 6’-triisopropilbifenil (XPhos) ou tri-terc-butilfosfina.
[00162] A temperatura de reação é geralmente da temperatura ambiente a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias.
[00163] Alternativamente, por exemplo, quando L1 do composto (3) é um derivado de ácido borônico, o composto (1) pode ser produzido reagindo o composto (2) e o composto (3) sob condições normais de reação de acoplamento de Chan-Lam-Evans, por exemplo, um solvente na presença de um reagente de cobre e na presença ou ausência de uma base. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, acetonitrila, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, benzeno, tolueno e um solvente misto de qualquer um destes. Um exemplo de reagente de cobre a ser utilizado inclui o acetato de cobre (II). Exemplos da base a ser utilizada incluem trietilamina, piridina e diisopropiletilamina. Note-se que esta etapa pode ser executada, se necessário, sob a adição de um dessecante, como peneiras moleculares 4A. A temperatura de reação é geralmente da temperatura ambiente a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado,
da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias.
[00164] Alternativamente, por exemplo, quando L1 é um átomo de iodo ou um átomo de bromo, o composto (1) pode ser produzido reagindo o composto (2) e o composto (3) sob condições normais de reação de aminação de Goldberg, por exemplo, em um solvente na presença de um reagente de cobre e uma base e na presença ou ausência de um ligante. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida e um solvente misto de qualquer um destes. Um exemplo do reagente de cobre a ser utilizado inclui iodeto de cobre (I), brometo de cobre (I) e cobre. Exemplos da base a ser utilizada incluem fosfato de potássio, fosfato de sódio, carbonato de césio, carbonato de potássio e carbonato de sódio. Exemplos do ligante a ser utilizado incluem N, N’-dimetiletilenodiamina e tetrametiletilenodiamina. A temperatura de reação é geralmente da temperatura ambiente a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias.
[00165] Além disso, o composto (1) pode ser produzido, por exemplo, através de uma reação de substituição nucleofílica usando L1 como um grupo de saída. Exemplos do grupo de saída incluem um átomo de flúor e um átomo de cloro. Esta reação pode ser executada reagindo o composto (2) e o composto (3) em um solvente ou sem utilizar um solvente na presença ou ausência de um ácido ou uma base. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem N,N- dimetilformamida, dimetilsulfóxido, água, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, etanol e um solvente misto de qualquer um destes. Exemplos do ácido a ser utilizado incluem cloreto de hidrogênio, ácido p-toluenossulfônico e ácido metanossulfônico. Exemplos da base a ser utilizada incluem trietilamina,
diisopropiletilamina, piridina, 2,6-dimetilpiridina, 2,4,6-trimetilpiridina, carbonato de potássio e carbonato de césio. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente da temperatura ambiente a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias.
[00166] Aqui, quando o composto (2) é representado como um composto (2a), o composto (2a) pode ser produzido por um método mostrado no Esquema 2 ou qualquer método equivalente, ou um método descrito em qualquer literatura ou qualquer método equivalente. Esquema 2 [Fórmula 58]
[00167] em que Q1, Q2, Q3, Q4, R5, R6, R8, R9, R10 e R11 têm o mesmo significado da definição acima; Q3a é -(CH2)m-(CR5R6)n-(CH2)p1-; cada m, n e p1 é 0, 1 ou 2, e m + n + p1 é um total de 2 a 4; G2a é -C(=O)-NR8R9 ou - C(=O)-NR10R11; L2 é um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo; Y1 é um grupo acilo C1-C6 ou um grupo alcóxicarbonil C1-C6; e Y2 é um grupo alquil C1-C6 ou um grupo fenil tendo opcionalmente um ou mais átomos halógenos. ETAPA 2-1
[00168] Esta etapa é uma etapa de produção de um composto (5) reduzindo a amida secundária de um composto (4) a amina secundária. O composto (5) pode ser produzido, por exemplo, realizando, em um solvente, uma reação de redução do composto (4) utilizando um complexo borano-tetrahidrofurano, um complexo borano-dimetilsulfeto ou similares. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem tetrahidrofurano e 1,4-dioxano. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de -20°C a uma temperatura de refluxo do solvente, e é preferencialmente executada a 0°C à temperatura ambiente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias. ETAPA 2-2
[00169] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (5) através da introdução de um átomo halógeno em um composto (6). O composto (5) pode ser produzido, por exemplo, reagindo o composto (6) em um solvente, na presença de um agente halogenante. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem acetonitrila, tetracloreto de carbono, clorofórmio, diclorometano, 1,4- dioxano, tetrahidrofurano e um solvente misto de qualquer um destes. Exemplos do agente halogenante a ser utilizado incluem, quanto a, por exemplo, um agente brominante, N-bromossuccinimida e bromo. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de -20°C a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias. ETAPA 2-3
[00170] Esta etapa é uma etapa de produção de um composto (7) através da introdução de um grupo alcóxicarbonil ou grupo acilo em um grupo amino do composto (6). O composto (7) pode ser produzido, por exemplo, pela reação do composto (6) com um agente alcoxicarbonilante ou um agente acilante em um solvente ou sem usar um solvente na presença ou na ausência de uma base. Um exemplo de agente alcoxicarbonilante a ser utilizado inclui di-terc-
butildicarbonato. Exemplos do agente acilante a ser utilizado incluem anidrido acético e cloreto de acetila. Exemplos do solvente a ser utilizado para a reação incluem diclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano e um solvente misto de qualquer um destes. Além disso, quando uma base é utilizada nesta reação, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, N,N-dimetil-4-aminopiridina ou similares podem ser utilizadas. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de 0°C a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias. ETAPA 2-4
[00171] Esta etapa é uma etapa de produção de um composto (8) através da introdução de um grupo alcóxicarbonil ou grupo acilo em um grupo amino do composto (5). Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 2-3 descrita acima. ETAPA 2-5
[00172] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (8) através da introdução de um átomo halógeno no composto (7). Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 2-2 descrita acima. ETAPA 2-6
[00173] Esta etapa é uma etapa de produção de um composto (9) convertendo L2 do composto (8) em um grupo alcóxicarbonil ou um grupo fenoxicarbonil tendo opcionalmente um ou mais átomos halógenos.
[00174] Quando Y2 é um grupo alquil C1-C6, o composto (9) pode ser produzido reagindo, em um solvente, o composto (8) na presença de um reagente de paládio e de uma base sob uma atmosfera de monóxido de carbono. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem álcoois, tais como metanol, etanol e propanol, e ainda, uma mistura de qualquer destes álcoois com N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, água ou similares podem ser utilizados. Um exemplo do reagente de paládio a ser utilizado inclui um aduto de dicloreto de diclorometano [1,1-bis (difenilfosfino) ferroceno] paládio (II). Exemplos da base a ser utilizada incluem trietilamina e diisopropiletilamina. A temperatura de reação é geralmente da temperatura ambiente a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias.
[00175] Alternativamente, quando Y2 é um grupo fenil tendo opcionalmente um ou mais átomos halógenos, o composto (9) pode ser produzido reagindo, em um solvente, um derivado de formato fenil e o composto (8) na presença de um reagente de paládio e de uma base. Exemplos do derivado de formato fenil a ser utilizado incluem formato fenil e formato de 2,4,6-triclorofenil. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem tolueno, benzeno e 1,4-dioxano, e ainda, uma mistura de qualquer destes com N,N-dimetilformamida, N, N- dimetilacetamida, dimetilsulfóxido ou similares podem ser utilizados. Um exemplo do reagente de paládio a ser utilizado inclui acetato de paládio (II). Exemplos da base a ser utilizada incluem trietilamina e diisopropiletilamina. Note-se que esta etapa pode ser executada, se necessário, sob a adição de um ligante, como 4,5-bis (difenilfosfino) -9,9-dimetilxanteno (Xantphos), 2- diciclohexilfosfino-2’,6’-diisopropoxibifenil (RuPhos), 2-diciclohexilfosfino- 2’,6’-dimetoxibifenil (SPhos), 2-diciclohexilfosfino-2’, 4’, 6’-triisopropilbifenil (XPhos) ou tri-terc-butilfosfina. A temperatura de reação é geralmente da temperatura ambiente a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias. ETAPA 2-7
[00176] Esta etapa é uma etapa de produção de um composto (10) removendo um grupo alcóxicarbonil ou grupo acilo do composto (9).
[00177] O composto (10) pode ser produzido, por exemplo, pelo tratamento do composto (9) com um ácido em um solvente ou sem utilizar um solvente. Exemplos do solvente a ser utilizado para a reação incluem diclorometano, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, metanol, etanol, água e um solvente misto de qualquer um destes. Exemplos do ácido a ser utilizado incluem ácido trifluoroacético e cloreto de hidrogênio. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de -20°C a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias.
[00178] Alternativamente, o composto (10) pode ser produzido, por exemplo, pelo tratamento do composto (9) com uma base em um solvente. Exemplos do solvente para a reação a ser utilizado incluem metanol, etanol, água, tetrahidrofurano e um solvente misto de qualquer um destes. Exemplos da base a ser utilizada incluem metóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de sódio, etóxido de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de 0°C a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias. Note-se que esta etapa pode acompanhar uma reação de transesterificação em alguns casos, dependendo do solvente ou da base a ser utilizada. Por exemplo, quando metanol é utilizado como o solvente e metóxido de sódio é utilizado como a base, um composto no qual, todo ou parte do composto (10) a ser produzido foi convertido em CO2Me, pode ser obtido. ETAPA 2-8
[00179] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (10) reduzindo a amida secundária de um composto (11) a amina secundária. Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 2-1 descrita acima. ETAPA 2-9
[00180] Esta etapa é uma etapa de produção de um composto (12) pela hidrolisação de uma metade do éster do composto (10).
[00181] O composto (12) pode ser produzido, por exemplo, pela reação, em um solvente, do composto (10) na presença de uma base sob condições normais de hidrólise de ésteres. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem água, metanol, etanol, propanol, álcool isopropílico, butanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano e um solvente misto de qualquer um destes. Exemplos da base a ser utilizada incluem sais de metal alcalino tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de 0°C a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias.
[00182] Alternativamente, por exemplo, quando Y2 do composto (10) é a um grupo terc-butil ou similares, o composto (12) pode ser produzido através de uma reação na presença de um ácido. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem água, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, cloreto de metileno, e um solvente misto de qualquer um destes. Exemplos do ácido a ser utilizado incluem ácido trifluoroacético e cloreto de hidrogênio. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de 0°C a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias. ETAPA 2-10
[00183] Esta etapa é uma etapa de produção de um composto (2a) através de uma reação de condensação do composto (12) e um composto (13a) ou um composto (13b).
[00184] O composto (2a) pode ser produzido, por exemplo, pela reação do composto (12) e do composto (13a) ou do composto (13b) em um solvente na presença de um agente condensante e na presença ou ausência de uma base. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem N,N-dimetilformamida, N, N- dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, diclorometano, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano e um solvente misto de qualquer um destes. Exemplos do agente condensante a ser utilizado incluem 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H- 1,2,3-triazol[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (HATU), 1-etil-3- (3- dimetilaminopropil) carbodiimida (EDCI) e diciclohexilcarbodiimida (DCC). Exemplos da base a ser utilizada incluem trietilamina e diisopropiletilamina. Além disso, N,N-dimetil-4-aminopiridina, piridina, 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) ou similares podem ser adicionados como aceleradores de reação, se necessário. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de 0°C a uma temperatura de refluxo do solvente e é preferencialmente realizada de 0°C a 30°C. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias. Alternativamente, o composto (2a) pode ser produzido, por exemplo, pela reação do composto (12) com cloreto de tionila ou similares na presença ou ausência de um solvente para obter um cloreto ácido, e pela reação do resultante com o composto (13a) ou o composto (13b) em um solvente na presença ou ausência de uma base. Exemplos do solvente a ser utilizado para produzir o cloreto ácido incluem cloreto de metileno, tolueno e tetrahidrofurano. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de 0°C a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias. Exemplos do solvente a ser utilizado na reação entre o cloreto ácido e o composto (13a) ou o composto (13b) incluem cloreto de metileno, tolueno, tetrahidrofurano e 1,4-dioxano. Exemplos da base a ser utilizada incluem trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 2,6-dimetilpiridina e 2,4,6- trimetilpiridina. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de 0°C a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias. ETAPA 2-11
[00185] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (2a) reagindo o composto (10) e o composto (13a) ou o composto (13b).
[00186] O composto (2a) pode ser produzido, por exemplo, pela reação do composto (10) e o composto (13a) ou o composto (13b) em um solvente na presença ou ausência de uma base. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem tolueno, xileno, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, diclorometano e um solvente misto de qualquer um destes. Exemplos da base a ser utilizada incluem trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 2,6-dimetilpiridina e 2,4,6-trimetilpiridina. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de 0°C a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias.
[00187] Alternativamente, nesta etapa, o composto pode ser produzido pela hidrolisação de uma metade do éster do composto (10) seguido de uma reação de condensação com o composto (13a) ou o composto (13b). O composto (2a) pode ser produzido pela execução continuada da Etapa 2-9 e da Etapa 2-10, descritas acima. ETAPA 2-12
[00188] Esta etapa é uma etapa de produção de um composto (14) reagindo o composto (9) e o composto (13a) ou o composto (13b). Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 2-11 descrita acima. ETAPA 2-13
[00189] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (2a) removendo um grupo alcóxicarbonil ou grupo acilo do composto (14). Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 2-7 descrita acima. ETAPA 2-14
[00190] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (2a) reagindo o composto (9) e o composto (13a) ou o composto (13b) seguido pela remoção de um grupo alcóxicarbonil ou grupo acilo. O composto (2a) pode ser produzido pela execução continuada da Etapa 2-12 e da Etapa 2-13, descritas acima.
[00191] Aqui, quando o composto (2) é representado como um composto (2b) ou um composto (2c), o composto (2b) ou o composto (2c) pode ser produzido por um método mostrado no Esquema 3 ou qualquer método equivalente, ou um método descrito em qualquer literatura ou qualquer método equivalente. Esquema 3 [Fórmula 59]
[00192] em que Q1, Q2, Q3, Q4, R12, R13 e L2 têm o mesmo significado da definição acima. ETAPA 3-1
[00193] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (2b) reagindo o composto (5) e um composto (15). O composto (2b) pode ser produzido, por exemplo, pela litiação do composto (5) em um solvente com um sal alquilítio ou similares, seguido por uma reação com o composto (15). Exemplos do solvente a ser utilizado incluem tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,2- dimetoxietano, 1,4-dioxano e um solvente misto de qualquer um destes. Exemplos do sal alquilítio a ser utilizado incluem n-butilítio e sec-butilítio. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de -78°C a 50°C, e é realizada preferencialmente de -78°C a 20°C. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias. ETAPA 3-2
[00194] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (2c) tendo um grupo hidroxi pela redução de uma metade da cetona do composto (2b). O composto (2c) pode ser produzido, por exemplo, ao permitir que um agente redutor, como um hidreto metálico, atue sobre o composto (2b) em um solvente. Um exemplo do hidreto metálico a ser utilizado inclui boro-hidreto de sódio. Como o solvente, um solvente à base de álcool tal como metanol ou etanol pode ser usado isoladamente, ou um solvente misto de um solvente com diclorometano, clorofórmio, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano ou similares pode ser utilizado. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de -78°C a uma temperatura de refluxo do solvente, e é executada preferencialmente de -20°C a 20°C. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias.
[00195] Aqui, quando o composto (2) é representado como um composto (2d), o composto (2d) pode ser produzido por um método mostrado no Esquema 4 ou qualquer método equivalente, ou um método descrito em qualquer literatura ou qualquer método equivalente. Esquema 4 [Fórmula 60]
[00196] em que Q1, Q2, Q3, Q4, R12, R13, L2 e Y1 têm o mesmo significado da definição acima. ETAPA 4-1
[00197] Esta etapa é uma etapa de produção de um composto (17) reagindo o composto (8) e um composto (16).
[00198] Por exemplo, quando L2 do composto (8) é um átomo de bromo ou um átomo de iodo, o composto (17) pode ser produzido reagindo, em um solvente, o composto (8) e o composto (16) na presença de um reagente de paládio e de uma base. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, benzeno, tolueno, xileno, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido e um solvente misto de qualquer um destes. Exemplos do reagente de paládio a ser utilizado incluem tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0), acetato de paládio (II) e bis (tri-terc-butilfosfina) dipaládio (0). Exemplos da base a ser utilizada incluem trietilamina e diisopropiletilamina. Exemplos do ligante a ser utilizado incluem 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-
dimetilxanteno (Xantphos), 2-diciclohexilfosfino-2’,6’-diisopropoxibifenil (RuPhos), 2-diciclohexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenil (SPhos), 2- diciclohexilfosfino-2’, 4’, 6’-triisopropilbifenil (XPhos) e tri-terc-butilfosfina. A temperatura de reação é geralmente da temperatura ambiente a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias. ETAPA 4-2
[00199] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (2d) pela remoção de um grupo alcóxicarbonil ou grupo acilo do composto (17). Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 2-7 descrita acima.
[00200] Aqui, quando o composto (9) é representado como um composto (9a), o composto (9a) pode ser produzido por um método mostrado no Esquema 5 ou qualquer método equivalente, ou um método descrito em qualquer literatura ou qualquer método equivalente. Esquema 5 [Fórmula 61]
[00201] em que Q1, Q2, Q3, L2, Y1 e Y2 têm o mesmo significado da definição acima; e L3 e L4 são iguais ou diferentes, e um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo ou um grupo metanossulfoniloxi. ETAPA 5-1
[00202] Esta etapa é uma etapa de produção de um composto (19) através da introdução de um grupo alcóxicarbonil ou grupo acilo em um grupo amino de um composto (18). Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 2-3 descrita acima. ETAPA 5-2
[00203] Esta etapa é uma etapa de produção de um composto (9a) pela reação do composto (19) e um composto (20). O composto (9a) pode ser produzido pela reação do composto (19) e o composto (20) em um solvente na presença de uma base. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem acetonitrila, N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, 1,4-dixane, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido e um solvente misto de qualquer um destes. Exemplos da base a ser utilizada incluem carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e fosfato de potássio. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente da temperature ambiente a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias. ETAPA 5-3
[00204] Esta etapa é uma etapa de produção de um composto (22) através da introdução de um grupo alcóxicarbonil ou grupo acilo em um grupo amino de um composto (21). Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 2-3 descrita acima. ETAPA 5-4
[00205] Esta etapa é uma etapa de produção de um composto (8a) reagindo o composto (22) e o composto (20). Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 5-2 descrita acima. ETAPA 5-5
[00206] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (9a) convertendo L2 do composto (8a) em um grupo alcóxicarbonil ou um grupo ariloxicarbonil. Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 2-6 descrita acima.
[00207] Aqui, quando o composto (10) é representado como um composto (10a), o composto (10a) pode ser produzido por um método mostrado no Esquema 6 ou qualquer método equivalente, ou um método descrito em qualquer literatura ou qualquer método equivalente. Esquema 6 [Fórmula 62]
[00208] em que Q1, Q2, Q3, L3, L4 e Y2 têm o mesmo significado da definição acima.
ETAPA 6-1
[00209] Esta etapa é uma etapa de produção de um composto (24) pela oxidação de um grupo aldeído de um composto (23). O composto (24) pode ser produzido, por exemplo, pela reação do ácido sulfâmico e hipoclorito de sódio com o composto (23) em um solvente. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetilsulfóxido, água e um solvente misto de qualquer um destes. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de -20°C a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias. ETAPA 6-2
[00210] Esta etapa é uma etapa de produção de um composto (25) por nitração do composto (24). O composto (25) pode ser produzido, por exemplo, pela reação de uma solução aquosa de ácido nítrico com uma concentração apropriada e o composto (24) com ácido acético utilizado como solvente. A concentração da solução aquosa de ácido nítrico a ser utilizada é geralmente de 50 a 80%. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de -20°C a uma temperatura de refluxo do solvente, e é realizada preferencialmente de 0°C a 30°C. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias. ETAPA 6-3
[00211] Esta etapa é uma etapa de produção de um composto (26) através de uma reação de esterificação do composto (25). O composto (26) pode ser produzido reagindo o composto (25) em um solvente alcoólico na presença de cloreto de hidrogênio ou cloreto de tionila. Exemplos do solvente alcoólico a ser utilizado incluem metanol, etanol e propanol. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de 0°C a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias. ETAPA 6-4
[00212] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (26) através de uma reação de desmetilação de um composto (27). O composto (26) pode ser produzido, por exemplo, permitindo que o iodeto de lítio atue com a piridina utilizada como solvente. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente da temperatura ambiente a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias. ETAPA 6-5
[00213] Esta etapa é uma etapa de produção de um composto (28) reagindo o composto (26) e o composto (20). O composto (28) pode ser produzido reagindo o composto (26) e o composto (20) em um solvente na presença de uma base. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem acetonitrila, N,N- dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido e um solvente misto de qualquer um destes. Exemplos da base a ser utilizada incluem carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de potássio e hidreto de sódio. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de 0°C a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias. ETAPA 6-6
[00214] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (28) reagindo o composto (26) e um composto (29). O composto (28) pode ser produzido, por exemplo, reagindo o composto (26) com o composto (29) em um solvente na presença de um reagente utilizado para a reação Mitsunobu. Um exemplo do solvente a ser utilizado inclui tetrahidrofurano. Exemplos do reagente utilizado para a reação Mitsunobu incluem azodicarboxilato de diisopropilo, azodicarboxilato de dietila, azodicarboxilato de bis(2-metoxietil), trifenilfosfina e tributilfosfina. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de -78°C a uma temperatura de refluxo do solvente, e é realizada preferencialmente de 0°C a 30°C. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias. ETAPA 6-7
[00215] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (10a) pela redução de um grupo nitro do composto (28) em um grupo amino, seguido de uma reação de fechamento do anel, acompanhando a eliminação de L3. O composto (10a) pode ser produzido, por exemplo, reagindo ferro reduzido e o composto (28) em um solvente na presença de um ácido. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem tetrahidrofurano e 1,4-dioxano. Um exemplo do ácido a ser utilizado inclui ácido acético, e o ácido acético também pode ser utilizado como solvente. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente da temperatura ambiente a uma temperatura de refluxo do solvente. Note-se que uma temperatura de 60°C a 150°C é geralmente necessária para completar a reação de fechamento do anel, acompanhando a eliminação de L3. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias. ETAPA 6-8
[00216] Esta etapa é uma etapa de produção de um composto (30) pela redução de um grupo nitro do composto (28) em um grupo amino.
[00217] O composto (30) pode ser produzido, por exemplo, reagindo ferro reduzido, zinco ou similares com o composto (28) em um solvente na presença ou na ausência de um ácido. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, N, N- dimetilacetamida, metanol, etanol, propanol, butanol, água e um solvente misto de qualquer um destes. Exemplos do ácido a ser utilizado incluem ácido acético, cloreto de amônio, formato de amônio e cloreto de hidrogênio, e o ácido acético também pode ser utilizado como solvente. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente da temperatura ambiente a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias.
[00218] Alternativamente, o composto (30) pode ser produzido, por exemplo, reagindo cloreto de estanho (II) e o composto (28) em um solvente. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem etanol, metanol, água, tetrahidrofurano e 1,4-dioxano. Note-se que esta etapa pode ser executada com a adição de um ácido, como o cloreto de hidrogênio, se necessário. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente da temperatura ambiente a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias.
[00219] Alternativamente, o composto (30) pode ser produzido, por exemplo, reagindo o composto (28) utilizando carbono paládio ou similares em um solvente na presença de uma fonte de hidrogênio. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, N, N- dimetilacetamida, metanol, etanol, propanol, butanol, água e um solvente misto de qualquer um destes. Exemplos da fonte de hidrogênio a ser utilizada incluem hidrogênio e formato de amônio. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente da temperatura ambiente a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias. ETAPA 6-9
[00220] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (10a) a partir do composto (30) através de uma reação de fechamento do anel, acompanhando a eliminação de L3. O composto (10a) pode ser produzido a partir do composto (30) em um solvente na presença de uma base. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem acetonitrila, N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido e um solvente misto de qualquer um destes. Exemplos da base a ser utilizada incluem carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina e 1,8-diazabiciclo [5,4,0] -7-undeceno. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente da temperatura ambiente a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias.
[00221] Aqui, quando o composto (11) é representado como um composto (11a), o composto (11a) pode ser produzido por um método mostrado no Esquema 7 ou qualquer método equivalente, ou um método descrito em qualquer literatura ou qualquer método equivalente.
Esquema 7 [Fórmula 63]
[00222] em que Q1, Q2, Q3a e Y2 têm o mesmo significado da definição acima; e Y3 é um grupo alquil C1-C6, ETAPA 7-1
[00223] Esta etapa é uma etapa de produção de um composto (32) reagindo o composto (26) e um composto (31). Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 6-6 descrita acima. ETAPA 7-2
[00224] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (11a) pela redução de um grupo nitro do composto (32) em um grupo amino, seguida por uma reação de fechamento do anel. Nesta etapa, um procedimento de redução de um grupo nitro em um grupo amino pode ser realizado da mesma forma que na Etapa 6-8 descrita acima. Além disso, a reação de fechamento do anel pode ocorrer rapidamente sob condições de conversão de um grupo nitro em um grupo amino, mas geralmente requer mais aquecimento. A temperatura de aquecimento é geralmente de 50°C a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias. ETAPA 7-3
[00225] Esta etapa é uma etapa de produção de um composto (33) pela redução de um grupo nitro do composto (32) em um grupo amino. Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 6-8 descrita acima. ETAPA 7-4
[00226] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (11a) através de uma reação de condensação intramolecular do composto (33).
[00227] O composto (11a) pode ser produzido, por exemplo, do composto (33) em um solvente na presença de um ácido. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem tolueno, xileno, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano e um solvente misto de qualquer um destes. Exemplos do ácido a ser utilizado incluem ácido p-toluenossulfônico e ácido acético. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente da temperatura ambiente a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias.
[00228] Alternativamente, o composto (11a) pode ser produzido a partir do composto (33) em um solvente na presença de uma base. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem acetonitrila, N,N-dimetilformamida, N, N- dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido e um solvente misto de qualquer um destes. Exemplos da base a ser utilizada incluem carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de potássio, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina e 1,8-diazabiciclo [5,4,0] -7-undeceno. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente da temperatura ambiente a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias.
[00229] Aqui, quando o composto (11) é representado como um composto (11b), o composto (11b) pode ser produzido por um método mostrado no Esquema 8 ou qualquer método equivalente, ou um método descrito em qualquer literatura ou qualquer método equivalente. Esquema 8 [Fórmula 64]
[00230] em que Q1, Q2, Q3a, Y2 e Y3 têm o mesmo significado da definição acima. ETAPA 8-1
[00231] Esta etapa é uma etapa de produção de um composto (36) realizando uma reação de substituição nucleofílica de um átomo de flúor de um composto (34) com um composto (35). O composto (36) pode ser produzido do composto (34) em um solvente na presença de uma base. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem acetonitrila, N,N-dimetilformamida, N, N- dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido e um solvente misto de qualquer um destes. Exemplos da base a ser utilizada incluem carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de potássio, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina e 1,8-diazabiciclo [5,4,0] -7-undeceno. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de 0°C a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias. ETAPA 8-2
[00232] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (11b) pela redução de um grupo nitro do composto (36) em um grupo amino, seguida por uma reação de fechamento do anel. Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 7-2 descrita acima. ETAPA 8-3
[00233] Esta etapa é uma etapa de produção de um composto (37) pela redução de um grupo nitro do composto (36) em um grupo amino. Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 6-8 descrita acima. ETAPA 8-4
[00234] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (11b) através de uma reação de condensação intramolecular do composto (37). Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 7-4,
[00235] Aqui, quando o composto (2) é representado como um composto (2aa), o composto (2aa) pode ser produzido por um método mostrado no Esquema 9 ou qualquer método equivalente, ou um método descrito em qualquer literatura ou qualquer método equivalente. Esquema 9 [Fórmula 65]
[00236] em que Q1, Q2, Q3, R8, R9, R10, R11, Q3a, G2a, Y2 e Y3 têm o mesmo significado da definição acima. ETAPA 9-1
[00237] Esta etapa é uma etapa de produção de um composto (38) a partit do composto (37). O composto (38) pode ser produzido, por exemplo, realizando uma reação de redução do composto (37) em um solvente utilizando um complexo borano-tetrahidrofurano, um complexo borano-dimetilsulfeto ou similares. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem tetrahidrofurano e 1,4- dioxano. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de -20°C a uma temperatura de refluxo do solvente, e é realizada preferencialmente de 0°C a temperatura ambiente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias. ETAPA 9-2
[00238] Esta etapa é uma etapa de produção de um composto (39) pela hidrolisação de uma metade do éster do composto (38). Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 2-9 descrita acima. ETAPA 9-3
[00239] Esta etapa é uma etapa de produção de um composto (40) através de uma reação de condensação do composto (39) e o composto (13a) ou o composto (13b). Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 2-10 descrita acima. ETAPA 9-4
[00240] Esta etapa é uma etapa de produção de um composto (41) substituindo um grupo hidroxi do composto (40) por um átomo de bromo. O composto (41) pode ser produzido, por exemplo, permitindo que o tribrometo de fósforo atue em um solvente ou sem o uso de um solvente. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem clorofórmio e tetrahidrofurano. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de -78°C a uma temperatura de refluxo do solvente, e é realizada preferencialmente de 0°C a 80°C. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias. ETAPA 9-5
[00241] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (2aa) a partir do composto (41) através de uma reação de fechamento do anel, acompanhando a eliminação de um átomo de bromo. Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 6-9 descrita acima.
[00242] Aqui, quando o composto (1) é representado como um composto (1a), o composto (1a) pode ser produzido por um método mostrado no Esquema 10 ou qualquer método equivalente, ou um método descrito em qualquer literatura ou qualquer método equivalente. Esquema 10 [Fórmula 66]
[00243] em que Q1, Q2, Q3, Q4, R8, R9, R10, R11, G1, G2a, L1, L2, Y1 e Y2 têm o mesmo significado da definição acima. ETAPA 10-1
[00244] Esta etapa é uma etapa de produção de um composto (42) reagindo o composto (10) e o composto (3). Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 1-1 descrita acima. ETAPA 10-2
[00245] Esta etapa é uma etapa de produção de um composto (43) reagindo o composto (5) e o composto (3). Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 1-1 descrita acima. ETAPA 10-3
[00246] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (42) convertendo L2 do composto (43) em um grupo alcóxicarbonil ou um grupo ariloxicarbonil. Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 2-6 descrita acima. ETAPA 10-4
[00247] Esta etapa é uma etapa de produção de um composto (44) pela hidrolisação de uma metade do éster do composto (42). Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 2-9 descrita acima. ETAPA 10-5
[00248] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (44) reagindo o composto (10) e o composto (3), seguido pela hidrólise de uma metade do éster do composto resultante (42). Nesta etapa, o composto pode ser produzido pela execução continuada da Etapa 10-1 e da Etapa 10-4, descritas acima. ETAPA 10-6
[00249] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (1a) através de uma reação de condensação do composto (44) e o composto (13a) ou o composto (13b). Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 2-10 descrita acima. ETAPA 10-7
[00250] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (1a) reagindo o composto (42) e o composto (13a) ou o composto (13b). Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 2-11 descrita acima. ETAPA 10-8
[00251] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (1a) do composto (9) pela execução continuada da série de reações da Etapa 2-12, Etapa 2-13 e Etapa 1-1, descritas acima.
[00252] Aqui, quando o composto (42) é representado como um composto (42a), o composto (42a) pode ser produzido por um método mostrado no Esquema 11 ou qualquer método equivalente, ou um método descrito em qualquer literatura ou qualquer método equivalente. Esquema 11 [Fórmula 67]
[00253] em que Q1, Q2, Q3, G1, L3, L4 e Y2 têm o mesmo significado da definição acima. ETAPA 11-1
[00254] Esta etapa é uma etapa de produção de um composto (46) através de uma reação de aminação redutiva do composto (18) e um composto (45). O composto (46) pode ser produzido, por exemplo, permitindo que um agente redutor atue em um solvente na presença ou na ausência de um ácido. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem tetrahidrofurano, 1,2- dimetoxietano e 1,4-dioxano. Exemplos do agente redutor a ser utilizado incluem triacetoxiboro-hidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio e boro- hidreto de sódio. Um exemplo do ácido a ser utilizado inclui ácido acético. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de 0°C a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias. ETAPA 11-2
[00255] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (42a) reagindo o composto (46) e o composto (20). Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 5-2 descrita acima.
[00256] Aqui, quando o composto (42) é representado como um composto (42c), o composto (42c) pode ser produzido por um método mostrado no
Esquema 12 ou qualquer método equivalente, ou um método descrito em qualquer literatura ou qualquer método equivalente. Esquema 12 [Fórmula 68]
[00257] em que Q1, Q2, Q3, G1 e Y2 têm o mesmo significado da definição acima; R4a é um grupo alquil C1-C6 ou um grupo cicloalquil C3-C8; L5 é um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo ou um grupo metanossulfoniloxi; e L6 é um derivado de ácido borônico. ETAPA 12-1
[00258] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (42c) através de uma reação de um composto (42b) e um composto (47). O composto (42c) pode ser produzido reagindo o composto (42b) e o composto (47) sob condições normais da reação do acoplamento Suzuki, por exemplo, em um solvente na presença de um reagente de paládio e de uma base. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, benzeno, tolueno, etanol, propanol, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, água e um solvente misto de qualquer um destes. Exemplos do reagente de paládio a ser utilizado incluem diclorobis (trifenilfosfina) paládio e tetraquis (trifenilfosfina) paládio. Exemplos da base a ser utilizada incluem carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de sódio e fosfato de potássio. Além disso, um ligante, como (2-bifenil) di-terc-butilfosfina (Johnphos), 2-diciclohexilfosfino-
2’,6’-dimetoxibifenil (SPhos) ou 2-diciclohexilfosfino-2’, 4’, 6’-triisopropilbifenil (XPhos) pode ser adicionado, se necessário. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente da temperatura ambiente a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias.
[00259] Aqui, quando o composto (3) é representado como um composto (3a), um composto (3b), um composto (3c) ou um composto (3d), o composto (3a), o composto (3b), o composto (3c) ou o composto (3d) pode ser produzido por um método mostrado no Esquema 13 ou qualquer método equivalente, ou um método descrito em qualquer literatura ou qualquer método equivalente. Esquema 13 [Fórmula 69]
[00260] em que L1, L3 e L6 têm o mesmo significado da definição acima; L7 é um átomo de flúor ou um átomo de cloro; M1 é um grupo alquil C1-C6, um grupo cicloalquil C3-C8 ou um grupo heterocicloalquil de 3 a 8 membros que contém um átomo de oxigênio cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo E descrito abaixo;
[00261] M2 é um grupo alquil C1-C6, um grupo cicloalquil C3-C8, um grupo fenil, um grupo heterocíclico aromático de 5 membros, um grupo heterocíclico aromático de 6 membros ou um grupo heterocíclico; e o grupo E é composto por um átomo halógeno, um grupo alquil C1-C6, um grupo cicloalquil C3-C8, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alcóxicarbonil C1-C6, um grupo heterocicloalquil de 3 a 8 membros, um grupo aminocarbonil tendo opcionalmente dois grupos alquil C1-C6, um grupo amino tendo opcionalmente dois grupos alquil C1-C6, um grupo fenil tendo opcionalmente um ou mais átomos halógenos ou grupos alcóxi C1-C6, um grupo heterocíclico aromático de 5 membros, e um grupo heterocíclico aromático de 6 membros. ETAPA 13-1
[00262] Esta etapa é uma etapa de produção de um composto (49) reagindo um composto (48) com hidrazina. O composto (49) pode ser produzido reagindo o composto (48) com hidrazina ou um hidrato do mesmo em um solvente na presença de uma base. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem etanol, propanol, álcool isopropílico, butanol, metanol, acetonitrila, N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido e um solvente misto de qualquer um destes. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de 0°C a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias. ETAPA 13-2
[00263] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (3a) através da ciclização pela introdução de um grupo carbonila no composto (49). O composto (3a) pode ser produzido reagindo o composto (49) e um composto correspondente a uma fonte de carbonila em um solvente na presença ou ausência de uma base. Exemplos da fonte de carbonila a ser utilizada incluem 1,1'-carbonildiimidazol, trifosgênio e um dímero de fosgênio. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem acetonitrila, N,N-dimetilformamida, N, N- dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido e um solvente misto de qualquer um destes. Exemplos da base a ser utilizada incluem trietilamina, diisopropiletilamina e piridina. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de 0°C a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias.
[00264] Quando 1,1’-carbonildiimidazol é utilizado como fonte de carbonila e o composto (3a) tem um átomo que reage facilmente nucleofilicamente, como um átomo de flúor, o composto (3a) no qual um grupo imidazolil é substituído, pode ser obtido como uma reação secundária a esta etapa em alguns casos. ETAPA 13-3
[00265] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (3b) reagindo o composto (3a) e um composto (50). O composto (3b) pode ser produzido reagindo o composto (3a) e o composto (50) em um solvente na presença de uma base. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem acetonitrila, N,N- dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido e um solvente misto de qualquer um destes. Exemplos da base a ser utilizada incluem hidreto de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de potássio, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina e 1,8-diazabiciclo [5,4,0] -7-undeceno. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de 0°C a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias.
ETAPA 13-4
[00266] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (3c) reagindo o composto (3a) e um composto (51). O composto (3c) pode ser produzido reagindo o composto (51) e o composto (3a) sob condições normais de reação de acoplamento de Chan-Lam-Evans, por exemplo, um solvente na presença de um reagente de cobre e na presença ou ausência de uma base. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem diclorometano, clorofórmio, 1,2- dicloroetano, acetonitrila, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, benzeno, tolueno e um solvente misto de qualquer um destes. Um exemplo de reagente de cobre a ser utilizado inclui o acetato de cobre (II). Exemplos da base a ser utilizada incluem trietilamina, piridina e diisopropiletilamina. Note-se que esta etapa pode ser executada sob adição de um dessecante, como peneiras moleculares 4A, se necessário. A temperatura de reação é geralmente da temperatura ambiente a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias. ETAPA 13-5
[00267] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (3d) através de uma reação de alquilação do composto (3a). O composto (3d) pode ser produzido reagindo o composto (3a) e 2,2-dimetiloxirano em um solvente na presença de uma base. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem N,N- dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, acetonitrila, 1,4- dioxano, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido e um solvente misto de qualquer um destes. Exemplos da base a ser utilizada incluem carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de potássio, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina e 1,8-diazabiciclo [5,4,0] -7-undeceno. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente da temperatura ambiente a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias. ETAPA 13-6
[00268] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (3b) a partir do composto (48) pela execução continuada da série de reações da Etapa 13-1, Etapa 13-2 e Etapa 13-3, descritas acima.
[00269] Aqui, quando o composto (1) é representado como um composto (1ba) ou um composto (1bb), o composto (1ba) ou o composto (1bb) pode ser produzido por um método mostrado no Esquema 14 ou qualquer método equivalente, ou um método descrito em qualquer literatura ou qualquer método equivalente. Esquema 14 [Fórmula 70]
[00270] em que Q1, Q2, Q3, Q4, G2, L1, L3 e M1 têm o mesmo significado da definição acima. ETAPA 14-1
[00271] Esta etapa é uma etapa de produção de um composto (3f) a partir de um composto (3e). O composto (3f) pode ser produzido reagindo hidroxilamina e o composto (3e) em um solvente. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N, N- dimetilacetamida, dimetilsulfóxido e um solvente misto de qualquer um destes. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de 0°C a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias. ETAPA 14-2
[00272] Esta etapa é uma etapa de produção de um composto (3g) através de uma reação de condensação intramolecular do composto (3f). O composto (3g) pode ser produzido, por exemplo, reagindo o composto (3f) em um solvente na presença de 1,1’-carbodiimidazol ou cloreto de tionila. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, diclorometano e um solvente misto de qualquer um destes. Além disso, trietilamina ou similares podem ser adicionados, se necessário. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente da temperatura ambiente a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias. ETAPA 14-3
[00273] Esta etapa é uma etapa de produção de qualquer um dos compostos (3h) e (3i), ou de ambos compostos (3h) e (3i), pela reação do composto (3g) e o composto (50). Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 13-3 descrita acima. ETAPA 14-4
[00274] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (1ba) reagindo o composto (3h) e o composto (2). Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 1-1 descrita acima. ETAPA 14-5
[00275] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (1ba) a partir do composto (3a) pela execução continuada da série de reações da Etapa 14-1, Etapa 14-2, Etapa 14-3 e Etapa 14-4, descritas acima. ETAPA 14-6
[00276] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (1bb) reagindo o composto (3i) e o composto (2). Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 1-1 descrita acima. ETAPA 14-7
[00277] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (1bb) a partir do composto (3a) pela execução continuada da série de reações da Etapa 14-1, Etapa 14-2, Etapa 14-3 e Etapa 14-6, descritas acima.
[00278] Aqui, quando o composto (23) é representado como um composto (23a) ou um composto (23b), o composto (23a) ou o composto (23b) pode ser produzido por um método mostrado no Esquema 15 ou qualquer método equivalente, ou um método descrito em qualquer literatura ou qualquer método equivalente. Esquema 15 [Fórmula 71]
[00279] em que Q1, Q2 e L3 têm o mesmo significado da definição acima; R1a é um grupo alquil C1-C6; e R4b é um grupo alquil C1-C6, ETAPA 15-1
[00280] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (23a) reagindo um composto (52) e um composto (53). Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 13-3 descrita acima. ETAPA 15-2
[00281] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (23b) reagindo um composto (54) e um composto (55). Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 13-3 descrita acima.
[00282] Aqui, quando o composto (8) é representado como um composto (8d), o composto (8d) pode ser produzido por um método mostrado no Esquema 16 ou qualquer método equivalente, ou um método descrito em qualquer literatura ou qualquer método equivalente. Esquema 16 [Fórmula 72]
[00283] em que Q1, Q2, Q4, L2 e Y1 têm o mesmo significado da definição acima. ETAPA 16-1
[00284] Esta etapa é uma etapa de produção de um composto (8c) a partir de um composto (8b). O composto (8c) pode ser produzido reagindo tetróxido de ósmio e o composto (8b) em um solvente na presença ou ausência de um reoxidante. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem acetona, água, terc- butanol e um solvente misto de qualquer um destes. Exemplos do reoxidante a ser utilizado incluem óxido de N-metilmorfolina, óxido de trimetilamina, peróxido de terc-butilhidroxi e ferricianeto de potássio. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de 0°C a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias. ETAPA 16-2
[00285] Esta etapa é uma etapa de produção de um composto (8e) a partir do composto (8c). O composto (8e) pode ser produzido reagindo periodato de sódio ou ácido periódico com o composto (8c) em um solvente. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem água, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano e um solvente misto de qualquer um destes. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de 0°C a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias. ETAPA 16-3
[00286] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (8d) a partir do composto (8e). O composto (8d) pode ser produzido reagindo um agente fluorinante e o composto (8e) em um solvente. Exemplos do um agente fluorinante a ser utilizado incluem trifluoreto de N, N-dimetilaminoenxofre, Deoxo-Fluor e Pheno-Fluor. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem tolueno e benzeno. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de 0°C a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias. ETAPA 16-4
[00287] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (8d) a partir do composto (8c) pela execução continuada da série de reações da Etapa 16-2 e da Etapa 16-3, descritas acima.
[00288] Aqui, quando o composto (8) é representado como um composto (8f), o composto (8f) pode ser produzido por um método mostrado no Esquema 17 ou qualquer método equivalente, ou um método descrito em qualquer literatura ou qualquer método equivalente. Esquema 17 [Fórmula 73]
[00289] em que Q1, Q2, Q3a, L2, L3, Y1 e Y3 têm o mesmo significado da definição acima. ETAPA 17-1
[00290] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (8f) a partir de um composto (56) e um composto (57). O composto (8f) pode ser produzido reagindo o composto (56) e o composto (57) em um solvente na presença de uma base. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem N,N-dimetilformamida, acetonitrila, tetrahidrofurano e um solvente misto de qualquer um destes. Exemplos da base a ser utilizada incluem hidreto de sódio, carbonato de potássio e carbonato de césio. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de 0°C a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias.
[00291] Aqui, quando o composto (3) é representado como um composto (3k), o composto (3k) pode ser produzido por um método mostrado no Esquema 18 ou qualquer método equivalente, ou um método descrito em qualquer literatura ou qualquer método equivalente. Esquema 18 [Fórmula 74]
[00292] em que L1 e M1 têm o mesmo significado da definição acima; A1 é um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio; A2 é um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio; e A3 é um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio. ETAPA 18-1
[00293] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (3k) através de uma reação de condensação de um composto (3j) e um composto (58). O composto (3k) pode ser produzido, por exemplo, reagindo o composto (3j) e o composto (58) em um solvente na presença de um agente condensante e na presença ou ausência de uma base. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, diclorometano, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano e um solvente misto de qualquer um destes. Exemplos do agente condensante a ser utilizado incluem 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (HATU), 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDCI)
e diciclohexilcarbodiimida (DCC). Exemplos da base a ser utilizada incluem trietilamina e diisopropiletilamina. Além disso, N,N-dimetil-4-aminopiridina, piridina, 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) ou similares podem ser adicionados como aceleradores de reação, se necessário. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de 0°C a uma temperatura de refluxo do solvente, e é realizada preferencialmente de 0°C a 30°C. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias.
[00294] Aqui, quando o composto (3) é representado como um composto (3m), o composto (3m) pode ser produzido por um método mostrado no Esquema 19 ou qualquer método equivalente, ou um método descrito em qualquer literatura ou qualquer método equivalente. Esquema 19 [Fórmula 75]
[00295] em que L1, A1, A2, A3 e M1 têm o mesmo significado da definição acima; e Y4 é um grupo alquil C1-C6 ou um grupo arila. ETAPA 19-1
[00296] Esta etapa é uma etapa de produção de um composto (59) através de uma reação de brominação do composto (31). O composto (59) pode ser produzido, por exemplo, reagindo o composto (31) em um solvente na presença de um agente brominante e na presença ou ausência de um iniciador radical. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem tetracloreto de carbono, clorofórmio, diclorometano e um solvente misto de qualquer um destes. Exemplos do agente brominante a ser utilizado incluem N- bromossuccinimida e bromo. Exemplos do iniciador radical a ser utilizado incluem azoisobutironitrila e 1,1’-azobis (ciclohexanocarbonitrila). Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de 0°C a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias. ETAPA 19-2
[00297] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (3m) a partir do composto (59) e um composto (60) através de uma reação de fechamento do anel, acompanhando a eliminação de um átomo de bromo e Y4OH. O composto (3m) pode ser produzido do composto (59) e o composto (60) em um solvente na presença de uma base. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, tolueno, acetonitrila, N,N- dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido e um solvente misto de qualquer um destes. Exemplos da base a ser utilizada incluem trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo [5,4,0] -7- undeceno, carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de césio. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de 0°C a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias. ETAPA 19-3
[00298] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (3m) a partir do composto (31) pela execução continuada da série de reações da Etapa 19-1 e da Etapa 19-2, descritas acima.
[00299] Aqui, quando o composto (13) é representado como um composto (13ba), o composto (13ba) pode ser produzido por um método mostrado no Esquema 20 ou qualquer método equivalente, ou um método descrito em qualquer literatura ou qualquer método equivalente. Esquema 20 [Fórmula 76]
[00300] em que M3 é um grupo alquil C1-C6, ETAPA 20-1
[00301] Esta etapa é uma etapa de produção de um composto (62) através de uma reação de alquillsulfonilação de um composto (61). O composto (62) pode ser produzido reagindo o composto (61) com um agente de alquillsulfonilação em um solvente na presença de uma base. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem diclorometano, clorofórmio, tolueno, tetrahidrofurano e um solvente misto de qualquer um destes. Exemplos da base a ser utilizada incluem trietilamina, diisopropiletilamina e piridina. Exemplos do agente de alquillsulfonilação a ser utilizado incluem cloreto de metanossulfonil e cloreto de etanossulfonil. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de 0°C a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias.
ETAPA 20-2
[00302] Esta etapa é uma etapa de produção de um composto (63) substituindo um grupo alquilsulfonil do composto (62) por um átomo de flúor. O composto (63) pode ser produzido pela reação com o composto (62) em um solvente na presença de fluoreto de tetrabutilamônio. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem tetrahidrofurano, 1,4-dioxano e um solvente misto de qualquer um destes. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de 0°C a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias. ETAPA 20-3
[00303] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (13ba) removendo um grupo terc-butoxicarbonil do composto (63). O composto (13ba) pode ser produzido, por exemplo, pelo tratamento do composto (63) com um ácido em um solvente ou sem utilizar um solvente. Exemplos do solvente a ser utilizado para a reação incluem diclorometano, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, metanol, etanol, água e um solvente misto de qualquer um destes. Exemplos do ácido a ser utilizado incluem ácido trifluoroacético e cloreto de hidrogênio. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de 0°C a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias.
[00304] Aqui, quando o composto (1) é representado como um composto (1e) ou um composto (1f), o composto (1e) ou o composto (1f) pode ser produzido por um método mostrado no Esquema 21 ou qualquer método equivalente, ou um método descrito em qualquer literatura ou qualquer método equivalente. Esquema 21
[Fórmula 77]
[00305] em que Q1, Q2, Q3, Q4, G1 e G2 têm o mesmo significado da definição acima; L8 é um átomo de cloro ou um átomo de bromo; Y5 é um grupo alquil C1-C6 ou um grupo arila; M4 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1- C6; M5 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-C6; e M6 é um grupo alquil C1-C6, ETAPA 21-1
[00306] Esta etapa é uma etapa de produção de um composto (1d) pela hidrolisação de uma metade do éster de um composto (1c). Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 2-9 descrita acima. ETAPA 21-2
[00307] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (1e) através de uma reação de condensação do composto (1d) e um composto (64). Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 2-10 descrita acima. ETAPA 21-3
[00308] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (1f) a partir do composto (1c). O composto (1f) pode ser produzido reagindo o composto (1c) e um composto (65) em um solvente. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano e um solvente misto de qualquer um destes. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de -80°C a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias.
[00309] Aqui, quando o composto (1) é representado como um composto (1da), o composto (1da) pode ser produzido por um método mostrado no Esquema 22 ou qualquer método equivalente, ou um método descrito em qualquer literatura ou qualquer método equivalente. Esquema 22 [Fórmula 78]
[00310] em que Q1, Q2, Q3, Q4, R8, R9, R10, R11, G1 e G2a têm o mesmo significado da definição acima; e Y2a é um grupo alquil C1-C6, ETAPA 22-1
[00311] Esta etapa é uma etapa de produção de um composto (67) pela hidrolisação de uma metade do éster alquil de um composto (66).
[00312] O composto (67) pode ser produzido, por exemplo, reagindo o composto (66) em um solvente na presença de uma base. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem água, metanol, etanol, propanol, álcool isopropílico, butanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano e um solvente misto de qualquer um destes. Exemplos da base a ser utilizada incluem sais de metal alcalino tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de 0°C a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias. ETAPA 22-2
[00313] Esta etapa é uma etapa de produção de um composto (68) através de uma reação de condensação do composto (67) e o composto (13a) ou o composto (13b). Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 2-10 descrita acima. ETAPA 22-3
[00314] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (1da) pela hidrolisação de uma metade do éster terc-butil do composto (68). O composto (1da) pode ser produzido reagindo o composto (68) na presença ou ausência de um solvente e na presença de um ácido. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem água, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, cloreto de metileno e um solvente misto de qualquer um destes. Exemplos do ácido a ser utilizado incluem ácido trifluoroacético e cloreto de hidrogênio. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de 0°C a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias. ETAPA 22-4
[00315] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (1da) a partir do composto (66) pela execução continuada da série de reações da Etapa 22-1, Etapa 22-2 e Etapa 22-3, descritas acima.
[00316] Aqui, quando o composto (1) é representado como um composto (1ga) ou um composto (1gb), o composto (1ga) ou o composto (1gb) pode ser produzido por um método mostrado no Esquema 23 ou qualquer método equivalente, ou um método descrito em qualquer literatura ou qualquer método equivalente. Esquema 23 [Fórmula 79]
[00317] em que Q1, Q2, Q3, G1 e G2a têm o mesmo significado da definição acima. ETAPA 23-1
[00318] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (1ga) ou o composto (1gb) oxidando um átomo de enxofre de um composto (1g). O composto (1ga) ou o composto (1gb) pode ser produzido reagindo o composto (1g) com um peróxido em um solvente. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem diclorometano, acetato de etila, água e um solvente misto de qualquer um destes. Exemplos do peróxido a ser utilizado incluem 3-cloroperbenzoato e uma solução de peróxido de hidrogênio. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de 0°C a uma temperatura de refluxo do solvente, e é realizada preferencialmente de 0°C a temperatura ambiente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias.
[00319] Aqui, quando o composto (1) é representado como um composto (1ha) ou um composto (1hb), o composto (1ha) ou o composto (1hb) pode ser produzido por um método mostrado no Esquema 24 ou qualquer método equivalente, ou um método descrito em qualquer literatura ou qualquer método equivalente. Esquema 24 [Fórmula 80]
[00320] em que Q1, Q2, Q3, Q4, G1, R12 e R13 têm o mesmo significado da definição acima. ETAPA 24-1
[00321] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (1ha) ou o composto (1hb) oxidando um átomo de enxofre de um composto (1h). Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 23-1 descrita acima.
[00322] Aqui, quando o composto (1) é representado como um composto (1j), o composto (1j) pode ser produzido por um método mostrado no Esquema 25 ou qualquer método equivalente, ou um método descrito em qualquer literatura ou qualquer método equivalente. Esquema 25 [Fórmula 81]
[00323] em que Q1, Q2, Q3, Q4, G1, R12 e R13 têm o mesmo significado da definição acima. ETAPA 25-1
[00324] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (1j) tendo um grupo hidroxi pela redução de uma metade de cetona de um composto (1i). Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 3-2 descrita acima.
[00325] Aqui, quando o composto (1) é representado como um composto (1ka), o composto (1ka) pode ser produzido por um método mostrado no Esquema 26 ou qualquer método equivalente, ou um método descrito em qualquer literatura ou qualquer método equivalente. Esquema 26 [Fórmula 82]
[00326] em que Q1, Q2, Q3, Q4, G1 e L3 têm o mesmo significado da definição acima; e M7 é um grupo alquil C1-C6, ETAPA 26-1
[00327] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (1ka) reagindo um composto (1k) e um composto (69). O composto (1ka) pode ser produzido reagindo o composto (1k) e o composto (69) em um solvente na presença de uma base. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem acetonitrila, N,N- dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido e um solvente misto de qualquer um destes. Exemplos da base a ser utilizada incluem hidreto de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e fosfato de potássio. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de 0°C a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias.
[00328] Aqui, quando o composto (1) é representado como um composto (1m), o composto (1m) pode ser produzido por um método mostrado no Esquema 27 ou qualquer método equivalente, ou um método descrito em qualquer literatura ou qualquer método equivalente. Esquema 27 [Fórmula 83]
[00329] em que Q1, Q2, Q3, Q4, G1 e L3 têm o mesmo significado da definição acima; R8a é um grupo alquil C1-C6 ou um grupo cicloalquil C3-C8; e R9a é um grupo alquil C1-C6, ETAPA 27-1
[00330] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (1m) reagindo um composto (70) e um composto (71). O composto (1m) pode ser produzido reagindo o composto (70) e o composto (71) em um solvente na presença de uma base. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem acetonitrila, N,N-
dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido e um solvente misto de qualquer um destes. Exemplos da base a ser utilizada incluem hidreto de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e fosfato de potássio. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de 0°C a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias.
[00331] Aqui, o composto (1) pode ser produzido por um método mostrado no Esquema 28 ou qualquer método equivalente, ou um método descrito em qualquer literatura ou qualquer método equivalente. Esquema 28 [Fórmula 84]
[00332] em que Q1, Q2, Q3, Q4, G1 e G2 têm o mesmo significado da definição acima; e L9 é um grupo aralquila C7-C10. ETAPA 28-1
[00333] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (1) pela remoção de L9 a partir de um composto (1n). O composto (1) pode ser produzido, por exemplo, reagindo o composto (1n) na presença ou ausência de um solvente e na presença de um ácido. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem água, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, cloreto de metileno e um solvente misto de qualquer um destes. Exemplos do ácido a ser utilizado incluem ácido trifluoroacético e cloreto de hidrogênio. Com relação à temperatura de reação,
a reação pode ser realizada geralmente de 0°C a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias.
[00334] Aqui, quando o composto (1) é representado como um composto (1p) ou um composto (1q), o composto (1p) ou o composto (1q) pode ser produzido por um método mostrado no Esquema 29 ou qualquer método equivalente, ou um método descrito em qualquer literatura ou qualquer método equivalente. Esquema 29 [Fórmula 85]
[00335] em que Q1, Q2, Q3, Q4, G2 e L1 têm o mesmo significado da definição acima. ETAPA 29-1
[00336] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (1p) a partir do composto (3a) pela execução continuada da série de reações da Etapa 13-5 e da Etapa 1-1, descritas acima.
ETAPA 29-2
[00337] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (1q) a partir do composto (3a) pela execução continuada da série de reações da Etapa 13-4 e da Etapa 1-1, descritas acima.
[00338] Aqui, quando o composto (1) é representado como um composto (1d), o composto (1d) pode ser produzido por um método mostrado no Esquema 30 ou qualquer método equivalente, ou um método descrito em qualquer literatura ou qualquer método equivalente. Esquema 30 [Fórmula 86]
[00339] em que Q1, Q2, Q3, Q4, G1, G2 e Y5 têm o mesmo significado da definição acima. ETAPA 30-1
[00340] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (1d) reagindo o composto (2) e um composto (3n), seguida de uma reação de hidrólise de uma metade do éster.
[00341] A reação entre o composto (2) e o composto (3n) pode ser realizada em um solvente ou sem utilizar um solvente na presença ou na ausência de um ácido ou uma base. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem N,N- dimetilformamida, dimetilsulfóxido, água, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, etanol e um solvente misto de qualquer um destes. Exemplos do ácido a ser utilizado incluem cloreto de hidrogênio, ácido p-toluenossulfônico e ácido metanossulfônico. Exemplos da base a ser utilizada incluem trietilamina,
diisopropiletilamina, piridina, 2,6-dimetilpiridina, 2,4,6-trimetilpiridina, carbonato de potássio e carbonato de césio. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente da temperatura ambiente a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias. Além disso, a reação de hidrólise de uma metade do éster realizada posteriormente, pode ser realizada da mesma forma que na Etapa 2-9 descrita acima.
[00342] Aqui, quando o composto (1) é representado como um composto (1ra), o composto (1ra) pode ser produzido por um método mostrado no Esquema 31 ou qualquer método equivalente, ou um método descrito em qualquer literatura ou qualquer método equivalente. Esquema 31 [Fórmula 87]
[00343] em que Q1, Q2, Q3, Q4 e G2 têm o mesmo significado da definição acima. ETAPA 31-1
[00344] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (1ra) por uma reação de metilação de um composto (1r). O composto (1ra) pode ser produzido, por exemplo, reagindo o composto (1r) em um solvente na presença de uma base e a agente metilante. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano e um solvente misto de qualquer um destes. Um exemplo da base a ser utilizada inclui bis (trimetilsilil) amida de sódio. Exemplos do agente metilante a ser utilizado incluem iodeto de metila e sulfato de dimetila. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de -78°C a temperatura ambiente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias.
[00345] Aqui, quando o composto (3) é representado como um composto (3pa), um composto (3qa), um composto (3ra), um composto (3sa), um composto (3ta) ou um composto (3tb), o composto (3pa), o composto (3qa), o composto (3ra), o composto (3sa), o composto (3ta) ou o composto (3tb) pode ser produzido por um método mostrado no Esquema 32 ou qualquer método equivalente, ou um método descrito em qualquer literatura ou qualquer método equivalente. Esquema 32 [Fórmula 88]
[00346] em que A1, A2, A3, L1, L3 e M1 têm o mesmo significado da definição acima.
ETAPA 32-1
[00347] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (3pa) reagindo um composto (3p) e o composto (50). Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 13-3 descrita acima. ETAPA 32-2
[00348] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (3qa) reagindo um composto (3q) e o composto (50). Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 13-3 descrita acima. ETAPA 32-3
[00349] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (3ra) reagindo um composto (3r) e o composto (50). Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 13-3 descrita acima. ETAPA 32-4
[00350] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (3sa) reagindo um composto (3s) e o composto (50). Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 13-3 descrita acima. ETAPA 32-5
[00351] Esta etapa é uma etapa de produção de qualquer um dos compostos (3ta) e (3tb), ou de ambos compostos (3ta) e (3tb), pela reação de um composto (3t) e o composto (50). Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 13-3 descrita acima.
[00352] Aqui, quando o composto (1) é representado como um composto (1sa), um composto (1sb), um composto (1sc) ou um composto (1sd), o composto (1sa), o composto (1sb), o composto (1sc) ou o composto (1sd) pode ser produzido por um método mostrado no Esquema 33 ou qualquer método equivalente, ou um método descrito em qualquer literatura ou qualquer método equivalente. Esquema 33 [Fórmula 89]
[00353] em que G1, G2, L3, L6, L8, M1, M2, Q1, Q2, Q3 e Q4 têm o mesmo significado da definição acima; e M8 é um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alquilsulfonil C1-C6, um grupo cicloalquilcarbonil C3-C8 ou um grupo cicloalquilsulfonil C3-C8, ETAPA 33-1
[00354] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (1sa) reagindo um composto (1s) e o composto (50). Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 13-3 descrita acima. ETAPA 33-2
[00355] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (1sb) reagindo o composto (1s) e o composto (51). Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 13-4 descrita acima.
ETAPA 33-3
[00356] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (1sc) através de uma reação de hidroximetilação do composto (1s). O composto (1sc) pode ser produzido, por exemplo, reagindo o composto (1s) com formaldeído em um solvente na presença ou ausência de uma base. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, acetona, metanol, etanol, água e um solvente misto de qualquer um destes. Exemplos da base a ser utilizada incluem hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, carbonato de potássio e carbonato de sódio. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de 0°C a temperatura ambiente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias. ETAPA 33-4
[00357] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (1sd) através de uma reação de acilação ou sulfonação do composto (1s).
[00358] O composto (1sd) pode ser produzido, por exemplo, reagindo o composto (1s) e um composto (72) ou um composto (73) em um solvente na presença de uma base. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem diclorometano, clorofórmio, acetonitrila, N,N-dimetilformamida, N, N- dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido e um solvente misto de qualquer um destes. Exemplos da base a ser utilizada incluem carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de potássio, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina e 1,8-diazabiciclo [5,4,0] -7-undeceno. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de 0°C a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias.
[00359] Aqui, quando o composto (1) é representado como um composto (1ta), um composto (1tb), um composto (1tc), um composto (1ua) ou um composto (1ub), o composto (1ta), o composto (1tb), o composto (1tc), o composto (1ua) ou o composto (1ub) pode ser produzido por um método mostrado no Esquema 34 ou qualquer método equivalente, ou um método descrito em qualquer literatura ou qualquer método equivalente. Esquema 34 [Fórmula 90]
[00360] em que G1, G2, L8, M3, M4, M5, M8, Q1, Q2, Q3 e Q4 têm o mesmo significado da definição acima. ETAPA 34-1
[00361] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (1ta) removendo um grupo terc-butoxicarbonil a partir de um composto (1t). O composto (1ta) pode ser produzido reagindo o composto (1t) na presença ou ausência de um solvente e na presença de um ácido. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem água, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, cloreto de metileno e um solvente misto de qualquer um destes. Exemplos do ácido a ser utilizado incluem ácido trifluoroacético e cloreto de hidrogênio. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de 0°C a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias. ETAPA 34-2
[00362] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (1tb) através de uma reação de acilação ou sulfonação do composto (1ta). Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 33-4 descrita acima. ETAPA 34-3
[00363] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (1tc) através de uma reação de metilação redutiva do composto (1ta). O composto (1tc) pode ser produzido reagindo o composto (1ta) com formaldeído na presença ou ausência de um solvente e na presença de ácido acético ou anidrido acético, e então permitindo que um agente redutor atue sobre o agente resultante. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, cloreto de metileno e um solvente misto de qualquer um destes. Exemplos do agente redutor a ser utilizado incluem triacetoxiboro-hidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio e boro-hidreto de sódio. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de 0°C a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias. ETAPA 34-4
[00364] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (1ua) pela hidrolisação de uma metade de éster terc-butil de um composto (1u). Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 22-3 descrita acima.
ETAPA 34-5
[0001] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (1ub) através de uma reação de condensação do composto (1ua) e o composto (64). Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 2-10 descrita acima.
[0002] Aqui, quando o composto (10) é representado como um composto (10ba), o composto (10ba) pode ser produzido por um método mostrado no Esquema 35 ou qualquer método equivalente, ou um método descrito em qualquer literatura ou qualquer método equivalente. Esquema 35 [Fórmula 91]
[00367] em que L2, L3, M1, Q1, Q2, Q3, Q3a e Y2a têm o mesmo significado da definição acima. ETAPA 35-1
[00368] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (4ab) reagindo um composto (4aa) e o composto (50). Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 13-3 descrita acima. ETAPA 35-2
[00369] Esta etapa é uma etapa de produção de um composto (5aa) pela redução de amida secundária do composto (4ab) em amina secundária. Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 2-1 descrita acima. ETAPA 35-3
[00370] Esta etapa é uma etapa de produção de um composto (74) através de uma reação de acetilação do composto (5aa). O composto (74) pode ser produzido, por exemplo, reagindo o composto (5aa) com anidrido acético ou cloreto de acetila em um solvente na presença de uma base. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem diclorometano, clorofórmio, acetonitrila, N,N- dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido e um solvente misto de qualquer um destes. Exemplos da base a ser utilizada incluem carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de potássio, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina e 1,8-diazabiciclo [5,4,0] -7-undeceno. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de 0°C a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias. ETAPA 35-4
[00371] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (74) a partir do composto (4aa). O composto (74) pode ser produzido pela execução continuada da Etapa 35-1, Etapa 35-2 e Etapa 35-3, descritas acima. ETAPA 35-5
[00372] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (10ba) convertendo L2 do composto (74) em um grupo alcóxicarbonil e removendo um grupo acetila substituído por um átomo de nitrogênio.
[00373] O composto (10ba) pode ser produzido reagindo o composto (74) em um solvente na presença de um reagente de paládio e de uma base sob uma atmosfera de monóxido de carbono. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem álcoois, tais como metanol, etanol e propanol, e alternativamente, uma mistura de qualquer destes álcoois com N,N-dimetilformamida, N, N- dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, água ou similares podem ser utilizados. Um exemplo do reagente de paládio a ser utilizado inclui um aduto de dicloreto de diclorometano [1,1-bis (difenilfosfino) ferroceno] paládio (II). Exemplos da base a ser utilizada incluem trietilamina e diisopropiletilamina. A temperatura de reação é geralmente da temperatura ambiente a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias.
[00374] Aqui, quando o composto (1) é representado como um composto (1va), um composto (1vb), um composto (1vc) ou um composto (1vd), o composto (1va), o composto (1vb), o composto (1vc) ou o composto (1vd) pode ser produzido por um método mostrado no Esquema 36 ou qualquer método equivalente, ou um método descrito em qualquer literatura ou qualquer método equivalente. [Fórmula 92]
[00375] em que L1, L2, L3, L8, M1, M2, M8, G1, G2a, Q1, Q2, Q3, Q3a, R8, R9, R10, R11 e Y2 têm o mesmo significado da definição acima. ETAPA 36-1
[00376] Esta etapa é uma etapa de produção de um composto (5ab) pela redução da amida secundária do composto (4aa) em amina secundária. Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 2-1 descrita acima. ETAPA 36-2
[00377] Esta etapa é uma etapa de produção de um composto (75) através da introdução de um grupo terc-butoxicarbonil no composto (5ab). O composto (75) pode ser produzido, por exemplo, reagindo o composto (5ab) com dicarbonato de di-terc-butil em um solvente na presença de uma base.
Exemplos do solvente a ser utilizado incluem diclorometano, clorofórmio, acetonitrila, N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido e um solvente misto de qualquer um destes. Exemplos da base a ser utilizada incluem carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de potássio, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina e 1,8-diazabiciclo [5,4,0] -7-undeceno. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de 0°C a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias. ETAPA 36-3
[00378] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (75) pela redução da amida secundária do composto (4aa) em amina secundária para obter o composto (5ab), seguida por uma reação de introdução de um grupo terc- butoxicarbonil no mesmo. O composto (75) pode ser produzido pela execução continuada da Etapa 36-1 e da Etapa 36-2, descritas acima. ETAPA 36-4
[00379] Esta etapa é uma etapa de produção de um composto (10bb) através de uma reação de eliminação, que ocorre como reação secundária, de um grupo terc-butóxi substituído por um átomo de nitrogênio, ou seja, uma reação de conversão do L2 do composto (75) em um grupo alcóxicarbonil. Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 2-1 descrita acima. ETAPA 36-5
[00380] Esta etapa é para causar uma reação de acoplamento entre o composto (10bb) e o composto (3), e é uma etapa de produção de um composto (44a) através de uma reação de hidrólise de um grupo éster do composto (10bb) sob condições desta reação e uma reação de eliminação,
ocorrendo como uma reação secundária, de um grupo terc-butóxi. Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 1-1 descrita acima. ETAPA 36-6
[00381] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (1va) através de uma reação de condensação do composto (44a) e o composto (13a) ou o composto (13b). Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 2-10 descrita acima. ETAPA 36-7
[00382] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (1va) pela execução continuada de uma reação de alcoxicarbonilação envolvendo um grupo terc-butoxicarbonil do composto (75), uma reação de hidrólise de um grupo éster do composto resultante (10bb) e uma reação de acoplamento com o composto (3) acompanhando uma reação de eliminação de um grupo terc- butóxi, e uma reação de condensação do composto resultante (44a) e o composto (13a) ou o composto (13b). O composto (1va) pode ser produzido pela execução continuada da Etapa 36-4, Etapa 36-5 e Etapa 36-6, descritas acima. ETAPA 36-8
[00383] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (1vb) reagindo o composto (1va) e o composto (50). Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 13-3 descrita acima. ETAPA 36-9
[00384] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (1vc) reagindo o composto (1va) e um composto (76). Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 1-1 descrita acima. ETAPA 36-10
[00385] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (1vd) através de uma reação de acilação ou sulfonação do composto (1va). Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 33-4 descrita acima.
[00386] Aqui, quando o composto (13) é representado como um composto (13bb), o composto (13bb) pode ser produzido por um método mostrado no Esquema 37 ou qualquer método equivalente, ou um método descrito em qualquer literatura ou qualquer método equivalente. Esquema 37 [Fórmula 93] ETAPA 37-1
[00387] Esta etapa é uma etapa de produção de um composto (77) através da oxidação do álcool primário do composto (61). O composto (77) pode ser produzido a partir do composto (61) em um solvente sob condições normais de oxidação do álcool ao aldeído, por exemplo, através da oxidação de Dess- Martin, oxidação de clorocromato de piridínio (PCC), oxidação de dicromato de piridínio (PDC), oxidação de Swern, oxidação de radical 2,2,6,6- tetrametilpiperidina-1-oxi (TEMPO), oxidação de perrutenato de tetrapropilamônio (TPAP), oxidação de Parikh-Doering ou similares. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem diclorometano, clorofórmio e um solvente misto de qualquer um destes. Exemplos de um oxidante a ser utilizado incluem um periodinano de Dess-Martin (DMP), clorocromato de piridínio (PCC), dicromato de piridínio (PDC), cloreto de oxalil e dimetilsulfóxido, radical 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxi (TEMPO), perrutenato de tetrapropilamônio (TPAP), e um complexo de trióxido de enxofre e piridina e dimetilsulfóxido. Além disso, uma base como a trietilamina pode ser adicionada, se necessário. Além disso, diacetato de iodobenzeno, hipoclorito de sódio ou similares podem ser adicionados como um reoxidante. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de -78°C a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias. ETAPA 37-2
[00388] Esta etapa é uma etapa de produção de um composto (78) substituindo um grupo aldeído do composto (77) por dois átomos de flúor. O composto (78) pode ser produzido reagindo com o composto (77) em um solvente na presença de trifluoreto de N, N-dietilaminoenxofre (DAST). Exemplos do solvente a ser utilizado incluem diclorometano e um solvente misto de qualquer um destes. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de 0°C a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias. ETAPA 37-3
[00389] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (13bb) removendo um grupo terc-butoxicarbonil do composto (78). Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 20-3 descrita acima.
[00390] Aqui, quando o composto (1) é representado como um composto (1wb), o composto (1wb) pode ser produzido por um método mostrado no Esquema 38 ou qualquer método equivalente, ou um método descrito em qualquer literatura ou qualquer método equivalente. [Fórmula 94]
ETAPA 38-1
[00391] Esta etapa é uma etapa de produção, de um ou ambos, de um composto (79) e um composto (80) oxidando o álcool primário de um composto (1wa). Esta etapa pode ser executada da mesma forma que na Etapa 37-1 descrita acima. ETAPA 38-2
[00392] Esta etapa é uma etapa de produção do composto (1wb) através de uma reação de desidratação do composto (79) ou o composto (80). O composto (1wb) pode ser produzido reagindo o composto (79) ou o composto (80) em um solvente na presença de um ácido catalisador. Exemplos do ácido catalisador a ser utilizado incluem ácido trifluoroacético, cloreto de hidrogênio e ácido sulfúrico. Exemplos do solvente a ser utilizado incluem diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, benzeno, tolueno e um solvente misto de qualquer um destes. Com relação à temperatura de reação, a reação pode ser realizada geralmente de 0°C a uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação varia dependendo do material de partida e do solvente a ser utilizado, da temperatura de reação e similares, e normalmente é de 30 minutos a 3 dias.
[00393] Um sal farmacologicamente aceitável do composto (1) da presente configuração pode ser produzido por um método normal utilizando o composto (1) da presente configuração.
[00394] Os esquemas descritos acima são apenas exemplos a serem empregados para produzir o composto (1) da presente configuração ou seus intermediários de produção. Estes esquemas podem ser modificados em vários esquemas facilmente compreendidos por aqueles especializados na área.
[00395] Além disso, quando um grupo protetor é necessário dependendo do tipo de grupo funcional, ele pode ser utilizado combinando adequadamente as operações de introdução e eliminação por um método comum. Com relação ao tipo, introdução e eliminação do grupo protetor, por exemplo, métodos descritos em “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis” editado por Theodra W. Green & Peter G. M. Wuts, quarta edição, Wiley-Interscience, 2006, podem ser empregados.
[00396] Um intermediário usado para produzir o composto (1) da presente configuração ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo pode ser isolado/purificado, se necessário, por métodos de isolamento/purificação conhecidos por aqueles habilidosos na técnica, tais como extração por solventes, cristalização, recristalização, cromatografia e cromatografia líquida preparativa de alto desempenho.
[00397] O termo “efeito inibidor de 15-PGDH” como utilizado na presente configuração significa demonstração da atividade inibitória atuando sobre o 15-PGDH.
[00398] O composto (1) da presente configuração ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo exibe potente atividade inibitória em, por exemplo, um teste de inibição enzimática de 15-PGDH ou um teste de avaliação da atividade inibitória de 15-PGDH no tecido pulmonar do rato.
Assim, o composto (1) da presente configuração ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é útil como um agente terapêutico ou um agente preventivo contra fibrose (como fibrose pulmonar (fibrose pulmonar idiopática ou similares), fibrose hepática, fibrose renal, fibrose miocárdica, esclerodermia e fibrose da medula óssea), doenças inflamatórias (como doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), lesão pulmonar aguda, sepse, exacerbação da asma e doença pulmonar, doença inflamatória intestinal (como colite ulcerativa e doença de Crohn), úlcera péptica (como úlcera induzida por AINEs), doenças autoinflamatórias (como a doença de Behcet), síndrome de vasculite, lesão hepática aguda, lesão renal aguda, fígado gorduroso não alcoólico (NASH), dermatite atópica, psoríase, cistite intersticial, síndrome de prostatite (como a prostatite crônica/ síndrome da dor pélvica crônica)), doenças cardiovasculares (tais como hipertensão pulmonar, angina, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca, doença cardíaca isquêmica, doença renal crônica, insuficiência renal, apoplexia cerebral e distúrbio circulatório periférico), feridas (como úlcera diabética, queimadura, úlcera de pressão, lesão aguda da mucosa, incluindo a síndrome de Stevens- Johnson, lesão da mucosa (como mucosite ou estomatite) relacionada a um agente de quimioterapia anticancerígena, principalmente como um agente alquilante, um inibidor da síntese de DNA, um inibidor de DNA girase ou um antimetabolito, imunoterapia ou radiação celular ou humoral, ou doença enxerto-versus-hospedeiro), doenças autoimunes (como esclerose múltipla ou artrite reumatóide), doença enxerto-versus-hospedeiro (DEVH), crescimento de cabelo, osteoporose, doenças dos ouvidos (como perda auditiva, zumbido, tonturas e desequilíbrio), doenças dos olhos (como glaucoma e olho seco), diabetes, bexiga subativa, neutropenia, estímulo do enxerto em transplante de células-tronco ou de medula óssea ou transplante de órgãos, neurogênese e morte de células nervosas (como doença psiconeurológica, neuropatia, doença neurotóxica, dor neuropática e doença neurodegenerativa), regeneração muscular (como atrofia muscular, distrofia muscular e lesão muscular), e amadurecimento cervical.
[00399] Além disso, pode ser utilizado para produzir um medicamento para tratamento ou prevenção de fibrose (como fibrose pulmonar (fibrose pulmonar idiopática ou similares), fibrose hepática, fibrose renal, fibrose miocárdica, esclerodermia e fibrose da medula óssea), doenças inflamatórias (como doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), lesão pulmonar aguda, sepse, exacerbação da asma e doença pulmonar, doença inflamatória intestinal (como colite ulcerativa e doença de Crohn), úlcera péptica (como úlcera induzida por AINEs), doenças autoinflamatórias (como a doença de Behcet), síndrome de vasculite, lesão hepática aguda, lesão renal aguda, fígado gorduroso não alcoólico (NASH), dermatite atópica, psoríase, cistite intersticial, síndrome de prostatite (como a prostatite crônica/ síndrome da dor pélvica crônica)), doenças cardiovasculares (tais como hipertensão pulmonar, angina, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca, doença cardíaca isquêmica, doença renal crônica, insuficiência renal, apoplexia cerebral e distúrbio circulatório periférico), feridas (como úlcera diabética, queimadura, úlcera de pressão, lesão aguda da mucosa, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson, lesão da mucosa (como mucosite ou estomatite) relacionada a um agente de quimioterapia anticancerígena, principalmente como um agente alquilante, um inibidor da síntese de DNA, um inibidor de DNA girase ou um antimetabolito, imunoterapia ou radiação celular ou humoral, ou doença enxerto-versus- hospedeiro), doenças autoimunes (como esclerose múltipla ou artrite reumatóide), doença enxerto-versus-hospedeiro (DEVH), crescimento de cabelo, osteoporose, doenças dos ouvidos (como perda auditiva, zumbido, tonturas e desequilíbrio), doenças dos olhos (como glaucoma e olho seco), diabetes, bexiga subativa, neutropenia, estímulo do enxerto em transplante de células-tronco ou de medula óssea ou transplante de órgãos, neurogênese e morte de células nervosas (como doença psiconeurológica, neuropatia, doença neurotóxica, dor neuropática e doença neurodegenerativa), regeneração muscular (como atrofia muscular, distrofia muscular e lesão muscular), e amadurecimento cervical.
[00400] Ademais, um medicamento contendo o composto (1) da presente configuração como ingrediente ativo pode ser utilizado como agente preventivo ou agente terapêutico contra, por exemplo, várias condições médicas que envolvem 15-PGDH (por exemplo, fibrose (como fibrose pulmonar (fibrose pulmonar idiopática ou similares), fibrose hepática, fibrose renal, fibrose miocárdica, esclerodermia e fibrose da medula óssea), doenças inflamatórias (como doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), lesão pulmonar aguda, sepse, exacerbação da asma e doença pulmonar, doença inflamatória intestinal (como colite ulcerativa e doença de Crohn), úlcera péptica (como úlcera induzida por AINEs), doenças autoinflamatórias (como a doença de Behcet), síndrome de vasculite, lesão hepática aguda, lesão renal aguda, fígado gorduroso não alcoólico (NASH), dermatite atópica, psoríase, cistite intersticial, síndrome de prostatite (como a prostatite crônica/ síndrome da dor pélvica crônica)), doenças cardiovasculares (tais como hipertensão pulmonar, angina, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca, doença cardíaca isquêmica, doença renal crônica, insuficiência renal, apoplexia cerebral e distúrbio circulatório periférico), feridas (como úlcera diabética, queimadura, úlcera de pressão, lesão aguda da mucosa, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson, lesão da mucosa (como mucosite ou estomatite) relacionada a um agente de quimioterapia anticancerígena, principalmente como um agente alquilante, um inibidor da síntese de DNA, um inibidor de DNA girase ou um antimetabolito, imunoterapia ou radiação celular ou humoral, ou doença enxerto-versus-hospedeiro), doenças autoimunes (como esclerose múltipla ou artrite reumatóide), doença enxerto- versus-hospedeiro (DEVH), crescimento de cabelo, osteoporose, doenças dos ouvidos (como perda auditiva, zumbido, tonturas e desequilíbrio), doenças dos olhos (como glaucoma e olho seco), diabetes, bexiga subativa, neutropenia, estímulo do enxerto em transplante de células-tronco ou de medula óssea ou transplante de órgãos, neurogênese e morte de células nervosas (como doença psiconeurológica, neuropatia, doença neurotóxica, dor neuropática e doença neurodegenerativa), regeneração muscular (como atrofia muscular, distrofia muscular e lesão muscular), e amadurecimento cervical. MEDICAMENTO CONTENDO O COMPOSTO (1) DA PRESENTE
CONFIGURAÇÃO OU UM SAL FARMACOLOGICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO
[00401] Um medicamento contendo, como ingrediente ativo, o composto (1) da presente configuração ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo pode apresentar várias formas de dosagem, dependendo do uso. Exemplos de tais formas de dosagem incluem um pó, um grânulo, um grânulo fino, um xarope seco, um comprimido, uma cápsula, uma injeção, um líquido, uma pomada, um supositório, um emplastro e um comprimido sublingual, que são administrados oralmente ou por via parenteral.
[00402] Tal medicamento pode ser constituído, por qualquer método conhecido de acordo com a forma de dosagem, como uma composição farmacêutica contendo o composto (1) da presente invenção ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como ingrediente ativo, e um aditivo farmacologicamente aceitável. Exemplos do aditivo a ser contido na composição farmacêutica incluem um excipiente, um agente desintegrante, um ligante, um lubrificante, um diluente, um tampão, um agente tônico, um conservante, um agente umectante, um emulsificante, um dispersante, um estabilizante e um agente auxiliar de dissolução. A composição farmacêutica pode ser preparada misturando adequadamente o composto (1) da presente invenção ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, ou diluindo/dissolvendo, com/em um aditivo, o composto (1) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo. Além disso, quando usado em combinação com um agente diferente do inibidor de 15-PGDH, ele pode ser produzido pela formulação de ingredientes ativos dos respectivos agentes simultaneamente ou separadamente, da mesma forma como descrito acima.
[00403] O medicamento da presente configuração pode ser administrado sistemicamente ou no local, e oralmente ou parenteralmente (por via nasal, pulmonar, intravenosa, retal, subcutânea, intramuscular ou transdérmica).
[00404] Quando uma composição farmacêutica contendo o composto (1) da presente configuração ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como ingrediente ativo, é usada no tratamento efetivo, uma dose do composto (1) da presente configuração ou o sal farmacologicamente aceitável do mesmo correspondente ao ingrediente ativo é determinado apropriadamente de acordo com a idade, sexo e peso de um paciente, a extensão da doença e do tratamento, e similares. Por exemplo, para administração oral, pode ser administrada apropriadamente na faixa de uma dose de cerca de 0,03 a 1000 mg/corpo uma ou várias vezes ao dia para um adulto (supostamente que tenha um peso de 60 kg). Uma dose por dia como agente oral é preferencialmente de 0,06 a 540 mg/corpo, e de preferência de 0,18 a 180 mg/corpo. Para a administração parenteral, pode ser administrada adequadamente na faixa de uma dose de cerca de 0,01 a 300 mg uma ou várias vezes ao dia para um adulto. Uma dose por dia como agente parenteral é preferencialmente de 0,01 a 100 mg/corpo, e de preferência de 0,06 a 60 mg/corpo. Além disso, uma dose do composto (1) da presente configuração ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo pode ser reduzida de acordo com uma dose de um agente diferente do inibidor de 15-PGDH. [Exemplos]
[00405] Agora, a presente invenção será descrita com mais detalhes com base em exemplos de teste, exemplos e exemplos de referência. Além disso, como os compostos de matéria-prima utilizados na produção do composto (1) incluem um composto novo, um exemplo de produção dos compostos de matéria-prima será descrito como exemplos de referência. Note-se que a presente invenção não está limitada aos compostos descritos nos exemplos a seguir, mas pode ser modificada sem se afastar do escopo da presente invenção.
[00406] Em sinais usados em cada exemplo de referência, cada exemplo e cada tabela, 1H NMR significa um espectro de ressonância magnética nuclear de hidrogênio, CDCl3 significa clorofórmio-d, e DMSO-d6 significa dimetilsulfóxido-d6. LRMS(ESI), LRMS(EI), LRMS(CI), LRMS(FI) significam dados de espectro de espectrometria de massa de baixa resolução medidos por um método de ionização por electrospray, método de ionização de elétrons, método de ionização química, método de ionização de campo, respectivamente.
[00407] Uma linha sólida e uma cunha de linha quebrada usada em uma fórmula estrutural não correspondem à configuração absoluta, mas correspondem à configuração relativa em uma substância ativa óptica. Uma linha sólida grossa e uma linha quebrada correspondem à configuração relativa em um corpo racêmico ou uma substância ativa óptica obtida por resolução racêmica. <Exemplo de Referência 1-1> [Fórmula 95]
[00408] 5-Hidroxi-2-metoxibenzaldeído
[00409] À uma solução, em N,N-dimetilformamida (36,2 mL), de 2,5- diidroxibenzaldeído (2,50 g) e iodo metano (1,24 mL), foi adicionado carbonato de potássio (8,26 g) sob resfriamento por gelo, depois, misturado a temperatura ambiente durante 5 horas. À solução de reação resultante, água e 6 mol/L de solução aquosa de cloreto de hidrogênio foram adicionados sucessivamente para ajustar o pH a 1, seguidos de extração com acetato de etila. O extrato assim obtido foi seco com sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano:acetato de etila = 2:1) para obter o composto do título (1,57 g).
[00410] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,89 (3H, s), 4,93 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,5, 3,6 Hz), 7,29 (1H, d, J = 3,6 Hz), 10,42 (1H, s).
[00411] LRMS (ESI+) 153 [M+H]+. <Exemplo de Referência 1-2> [Fórmula 96]
OHC MeO
OH
[00412] 3-Hidroxi-2-metoxibenzaldeído
O composto do título foi sintetizado da mesma forma que no Exemplo de Referência 1-1 utilizando o correspondente derivado de hidroxibenzaldeído e reagente.
[00413] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,98 (3H, s), 5,80 (1H, s), 7,16 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 10,27 (1H, s).
[00414] LRMS (ESI-) 151 [M-H]-. <Exemplo de Referência 2-1> [Fórmula 97] OMe HO2 C
OH
[00415] Ácido 5-Hidroxi-2-metoxibenzóico
[00416] Água (250 mL), tetraidrofurano (125 mL) e dimetilsulfóxido (12,5 mL) foram adicionados ao 5-hidroxi-2-metoxibenzaldeído (1,96 g) para permitir a sua dissolução, e ao resultante, uma solução aquosa (50 mL) de ácido sulfâmico (4, 41 g) e uma solução aquosa (50 mL) de hipoclorito de sódio (3,80 g) foram adicionados sucessivamente a 0°C, em seguida, misturados durante 1 hora. A solução resultante da reação foi extraída com éter dietílico, e o extrato resultante foi seco com sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila) para obter o composto do título (2,06 g).
[00417] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,72 (3H, s), 6,88 (1H, dd, J = 9,1, 3,0 Hz), 6,94 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,04 (1H, d, J = 3,0 Hz), 9,21 (1H, s), 12,50 (1H, brs).
[00418] LRMS (ESI+) 169 [M+H]+. <Exemplo de Referência 2-2> [Fórmula 98] HO2C MeO
OH
[00419] Ácido 3-hidroxi-2-metoxibenzóico
[00420] O composto do título foi sintetizado da mesma forma que no Exemplo de Referência 2-1 utilizando o correspondente benzaldeído derivado e reagente.
[00421] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,74 (3H, s), 6,96 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz), 9,55 (1H, s), 12,71 (1H, brs).
[00422] LRMS (ESI-) 167 [M-H]-. <Exemplo de Referência 3-1> [Fórmula 99] OMe MeO 2 C NO 2
OH
[00423] Metil 5-hidroxi-2-metoxi-4-nitrobenzoato
[00424] À uma solução de ácido 5-hidroxi-2-metoxi benzóico (2,05 g) em ácido acético (50 mL), uma solução aquosa de ácido nítrico 70% (0,80 mL) foi adicionada a temperatura ambiente durante 5 minutos, depois, misturada à temperatura ambiente por 12 horas. A solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo assim obtido foi diluído com metanol (60 mL), e cloreto de tionila (1,80 mL) foi adicionado a 0°C durante 5 minutos, depois, misturado à temperatura ambiente por 12 horas. A solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano:acetato de etila = 3:1) para obter o composto do título (698 mg).
[00425] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,91 (3H, s), 3,93 (3H, s), 7,51 (1H, s), 7,60 (1H, s), 10,14 (1H, s).
[00426] LRMS (ESI-) 226 [M-H]-.
[00427] Os compostos dos seguintes Exemplos de Referência 3-2 a 3-4 foram obtidos da mesma forma que no Exemplo de Referência 3-1 utilizando materiais de partida e reagentes correspondentes. Suas estruturas e espectro de dados são mostrados na tabela a seguir. [Tabela 1] Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,96 (3H, s), 4 ,02 (3H, s), 7,26 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,89 (1 3-2 H, d, J = 9,1 Hz), 10,73 (1H, s). LRMS (ESI-) 226 [M-H]-.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,98 (3H, s), 7 3-3 ,58 (1H, s), 8,21 (1H, s), 10,34 (1H, s). LRMS (EI+) 231 [M]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,99 (3H, s), 7 ,32 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,6 3-4 Hz), 11,16 (1H, s). LRMS (EI+) 231 [M]+.
<Exemplo de Referência 4-1> [Fórmula 100] OMe MeO 2C NO2
O Br
[00428] Metil 5- (2-Bromoetoxi) -2-metoxi-4-nitrobenzoato
[00429] Uma suspensão, em acetonitrila (31 mL), de ácido metil 5-hidroxi-2- metoxi-4-nitrobenzóico (692 mg), 1,2-dibromoetano (1,10 mL) e carbonato de potássio (2,11 g) foi aquecida a refluxo durante 8 horas. À solução de reação resultante, água e 1 mol/L de solução aquosa de cloreto de hidrogênio foram adicionados sucessivamente para ajustar o pH a 1, seguido de extração com acetato de etila. O extrato resultante foi seco com sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano:acetato de etila = 7:3) para obter o composto do título (748 mg).
[00430] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,66 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,41 (2H, t, J = 6,7 Hz), 7,43 (1H, s), 7,54 (1H, s).
[00431] LRMS (ESI+) 334 [M+H]+.
[00432] Os compostos dos seguintes Exemplos de Referência 4-2 a 4-4 foram obtidos da mesma forma que no Exemplo de Referência 4-1 utilizando materiais de partida e reagentes correspondentes. Suas estruturas e espectro de dados são mostrados na tabela a seguir. [Tabela 2]
Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,68 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,96 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,49 (2 4-2 H, t, J = 6,1 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7, 61 (1H, d, J = 8,6 Hz). LRMS (EI+) 333 [M]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,68 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,99 (3H, s), 4,45 (2H, t, J = 6,1 4-3 Hz), 7,53 (1H, s), 7,91 (1H, s). LRMS (EI+) 337 [M]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,72 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,99 (3H, s), 4,49 (2H, t, J = 6,7 4-4 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,6 Hz). LRMS (EI+) 337 [M]+.
<Exemplo de Referência 5-1> [Fórmula 101] OMe MeO 2 C
NH O
[00433] Metil 6-Metoxi-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-7-carboxilato
[00434] O ácido 5-(2-bromoetóxi)-2-metoxi-4-nitrobenzóico (734 mg) e ferro reduzido (615 mg) foram suspensos em tetrahidrofurano (3,7 mL) e ácido acético (1,5 mL), em seguida, misturado sob aquecimento a 70°C durante 3 horas. A solução de reação resultante foi filtrada através de celite, e o sólido assim obtido foi lavado com acetato de etila quente e etanol. Ao filtrado resultante, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada para ajustar o pH a 10, seguida de extração com acetato de etila.
O extrato resultante foi seco com sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (11 mL), e carbonato de potássio (1,21 g) foi adicionado, em seguida, misturado sob aquecimento a 100°C durante 2 horas. A solução de reação resultante foi filtrada através de celite, e o filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano:acetato de etila = 1:1) para obter o composto do título (428 mg).
[00435] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,45-3,49 (2H, m), 3,81 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,18 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,23 (1H, brs), 6,12 (1H, s), 7,36 (1H, s).
[00436] LRMS (ESI+) 224 [M+H]+.
[00437] Os compostos dos seguintes Exemplos de Referência 5-2 a 5-4 foram obtidos da mesma forma que no Exemplo de Referência 5-1 utilizando materiais de partida e reagentes correspondentes. Suas estruturas e espectro de dados são mostrados na tabela a seguir. [Tabela 3] Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,48 (2H, t, J = 4,3 Hz), 3,85 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,28 (2 H, t, J = 4,3 Hz), 6,32 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7, 5-2 33 (1H, d, J = 8,6 Hz). (sinal dos prótons de NH ausente) LRMS (ESI+) 224 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,44-3,49 (2H , m), 3,85 (3H, s), 4,19-4,25 (3H, m), 6,58 ( 5-3 1H, s), 7,40 (1H, s). LRMS (EI+) 227 [M]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 3,48-3,52 (2H 3 , m), 3,86 (3H, s), 4,25 (1H, brs), 4,34 (2H, 5-4 t, J = 4,9 Hz), 6,45 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,41 (1H, d, J = 8,5 Hz). LRMS (ESI+) 228 [M+H]+.
<Exemplo de Referência 6-1> [Fórmula 102] Br
N N H B oc
OH
[00438] carbamato de terc-Butil (5-Bromo-3-hidroxipiridin-2-il)
[00439] A uma suspensão, em diclorometano (26 mL), de 2-amino-5- bromopiridina-3-ol (5,00 g) e dicarbonato de di-terc-butil (7,05 g), foi adicionada trietilamina (4,50 mL) à temperatura ambiente. A solução de reação resultante foi mexida à temperatura ambiente durante 8 horas, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano:acetato de etila = 4:1) para obter o composto do título (6,99 g).
[00440] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,56 (9H, s), 4,63 (2H, brs), 7,58 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,98 (1H, d, J = 2,4 Hz).
[00441] LRMS (ESI+) 289 [M+H]+. <Exemplo de Referência 7-1> [Fórmula 103]
[00442] 5- (terc-Butil) 8-Metil 3,4-Di-hidrobenzo [b] [1,4] oxazepina-5,8 (2H) - dicarboxilato
[00443] À uma solução de 4-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-hidroxibenzoato de metila (1,00 g) em dimetilsulfóxido (19 mL), carbonato de potássio (2,59 g)
e 1,3-dibromopropano (1,53 mL) foram adicionados à temperatura ambiente, depois, misturados a 100°C durante 3 horas. A solução de reação resultante foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano:acetato de etila = 3:1) para obter o composto do título (398 mg).
[00444] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,45 (9H, s), 2,03-2,12 (2H, m), 3,68- 3,81 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,10-4,20 (2H, m), 7,30-7,40 (1H, m), 7,60-7,70 (2H, m).
[00445] LRMS (ESI+) 308 [M+H]+.
[00446] Os compostos dos seguintes Exemplos de Referência 7-2 a 7-9 foram obtidos da mesma forma que no Exemplo de Referência 7-1 utilizando materiais de partida e reagentes correspondentes. Suas estruturas e espectro de dados são mostrados nas tabelas a seguir. [Tabela 4] Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,38 (9H, s), 1 ,65-1,74 (2H, m), 1,75-1,84 (2H, m), 3,62 (2 H, t, J = 5,5 Hz), 3,91 (3H, s), 4,18 (2H, t, J 7-2 = 5,5 Hz), 7,21 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,74 (1H , dd, J = 9,2, 1,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 1,8 H z). LRMS (ESI+) 322 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,54 (9H, s), 3 ,91 (2H, t, J = 4,9 Hz), 4,24 (2H, t, J = 4,9 H 7-3 z), 7,33 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,11 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 315 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,46 (9H, s), 2 ,03-2,13 (2H, m), 3,70-3,80 (2H, m), 4,18 (2 7-4 H, t, J = 5,5 Hz), 7,49 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8, 22 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 329 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,39 (9H, s), 1 ,72-1,82 (4H, m), 3,65-3,72 (2H, m), 4,23-4, 7-5 28 (2H, m), 7,56 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,28 (1 H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 343 [M+H]+.
[Tabela 5] Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,48 (9H, s), 1,53-1,74 (6H, m), 2,22-2,30 (2H, m), 2,56- 2,63 (1H, m), 3,32 (2H, t, J = 4,5 Hz), 3,61- 7-6 3,71 (1H, m), 3,84 (3H, s), 4,16 (2H, t, J = 4 Isômero A ,5 Hz), 6,67 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,43 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 376 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,42-1,66 (13 H, m), 1,90 (2H, d, J = 11,5 Hz), 2,07-2,22 ( 3H, m), 3,33 (2H, t, J = 4,5 Hz), 3,62-3,72 ( 7-6 1H, m), 3,84 (3H, s), 4,18 (2H, t, J = 4,5 Hz Isômero B ), 6,67 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,43 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,8, 2,1 Hz). LRMS (ESI+) 376 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,09-1,22 (1H , m), 1,33-1,50 (4H, m), 1,69-1,95 (5H, m), 3,35 (2H, t, J = 4,5 Hz), 3,60-3,69 (1H, m), 7-7 3,84 (3H, s), 4,17 (2H, t, J = 4,5 Hz), 6,68 ( 1H, d, J = 9,1 Hz), 7,43 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 276 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,09 (3H, s), 4 ,53 (2H, s), 4,66 (2H, s), 5,24 (2H, d, J = 16 7-8 ,5 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,18 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 283 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,89-1,99 ( 5H, m), 3,77 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,18 (2H, t, 7-9 J = 5,4 Hz), 7,85 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,28 ( 1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 271 [M+H]+.
<Exemplo de Referência 8-1>
[Fórmula 104]
[00447] 4- (terc-Butil) 7-Etil 2,3-Diidro-4H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazina-4,7- dicarboxilato
[00448] Ao terc-butil 7-bromo-2,3-diidro-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-4- carboxilato (20,0 g), aduto de dicloreto de diclorometano [1,1’-bis (difenilfosfino) ferroceno] paládio (II) (5,19 g), trietilamina (17,7 mL), etanol (320 mL) e N,N-dimetilformamida (32 mL) foram adicionados à temperatura ambiente, em seguida, a mistura resultante mexida sob atmosfera de monóxido de carbono a 70°C durante 12 horas. A solução de reação resultante foi filtrada através de celite, e o filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano:acetato de etila = 3:1) para obter o composto do título (17,2 g).
[00449] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,39 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,56 (9H, s), 3,95 (2H, t, J = 4,2 Hz), 4,28 (2H, t, J = 4,2 Hz), 4,37 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,74 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,68 (1H, d, J = 1,8 Hz).
[00450] LRMS (ESI+) 309 [M+H]+.
[00451] Os compostos dos seguintes Exemplos de Referência 8-2 a 8-12 foram obtidos da mesma forma que no Exemplo de Referência 8-1 utilizando materiais de partida e reagentes correspondentes. Suas estruturas e espectro de dados são mostrados nas tabelas a seguir. [Tabela 6] Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural
No.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,47 (9H, s), 2 ,07-2,15 (2H, m), 3,81 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3, 8-2 94 (3H, s), 4,21 (2H, t, J = 5,5 Hz), 7,90 (1H , d, J = 1,8 Hz), 8,76 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 309 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,39 (9H, s), 1 ,71-1,85 (4H, m), 3,71 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3, 8-3 96 (3H, s), 4,25 (2H, t, J = 5,5 Hz), 7,99 (1H , d, J = 1,8 Hz), 8,83 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 323 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,59 (9H, s), 3 ,88 (3H, s), 3,97 (2H, t, J = 4,2 Hz), 4,38 (2 H, t, J = 4,5 Hz), 7,42-7,47 (2H, m), 7,65 (1 8-4 H, d, J = 1,8 Hz), 8,00-8,05 (2H, m), 8,41 (1 H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 371 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,60 (9H, s), 3 ,82 (2H, t, J = 4,2 Hz), 3,96 (3H, s), 4,40 (2 8-5 H, t, J = 4,2 Hz), 7,23-7,28 (2H, m), 7,68 (1 H, s), 7,97-8,02 (2H, m), 8,39 (1H, s). LRMS (ESI+) 371 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,61 (9H, s), 3 ,82 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,93 (3H, s), 4,53 (2 8-6 H, t, J = 4,6 Hz), 7,25-7,30 (3H, m), 7,64 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 8,03-8,06 (2H, m). LRMS (ESI+) 371 [M+H]+.
[Tabela 7] Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,65 (3H, s), 3 ,78-3,83 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,53-4,57 (2 H, m), 6,51 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 6,64-6 8-7 ,66 (1H, m), 7,35 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,73 ( 1H, d, J = 8,6 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,6 Hz). LRMS (ESI+) 342 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,35-1,41 (9H 3 , m), 1,55 (9H, s), 3,70 (2H, s), 4,37 (2H, q, 8-8 J = 7,3 Hz), 7,72 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,68 (1 H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 337 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,39 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,55 (9H, s), 1,91-1,99 (2H, m), 2 ,80 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,80 (2H, t, J = 6,1 H 8-9 z), 4,37 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,97-7,98 (1H, m), 8,92 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 307 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,41 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,43 (9H, s), 1,65-1,76 (2H, m), 1 ,82-1,90 (2H, m), 2,79 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3, 8-10 37-3,77 (2H, m), 4,41 (2H, q, J = 7,3 Hz), 8, 15 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,95 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 321 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,41 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 (9H, s), 3,37-3,99 (4H, m), 4 ,42 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,64 (2H, br s), 8,23 8-11 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,04 (1H, d, J = 1,8 Hz) . LRMS (ESI+) 323 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,38 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,57 (9H, s), 3,09 (2H, t, J = 8,6 Hz), 4,07 (2H, t, J = 8,6 Hz), 4,36 (2H, q, J 8-12 = 7,3 Hz), 7,97 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,88 (1H , d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 293 [M+H]+.
<Exemplo de Referência 9-1> [Fórmula 105]
[00452] Metil 2,3,4,5-Tetrahidrobenzo [b] [1,4] oxazepina-8-carboxilato
[00453] À uma solução de 5-(terc-butil) 8-metil 3,4- dihidrobenzo[b][1,4]oxazepina-5,8(2H)-dicarboxilato (390 mg) em diclorometano (1,3 mL), ácido trifluoroacético (0,60 mL) foi adicionado à temperatura ambiente. A solução de reação resultante foi mexida à temperatura ambiente durante 24 horas, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano:acetato de etila = 3:1) para obter o composto do título (266 mg).
[00454] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,00-2,09 (2H, m), 3,37 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,85 (3H, s), 4,06 (1H, brs), 4,16 (2H, t, J = 5,5 Hz), 6,64 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,60 (1H, d, J = 1,8 Hz).
[00455] LRMS (ESI+) 208 [M+H]+.
[00456] Os compostos dos seguintes Exemplos de Referência 9-2 a 9-10 foram obtidos da mesma forma que no Exemplo de Referência 9-1 utilizando materiais de partida e reagentes correspondentes. Suas estruturas e espectro de dados são mostrados nas tabelas a seguir. [Tabela 8] Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,70-1,78 (2H , m), 1,82-1,90 (2H, m), 3,74 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,83 (3H, s), 4,15 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4, 9-2 29 (1H, brs), 6,47 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,56 ( 1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,59 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 222 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,36 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,59-3,65 (2H, m), 4,22 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,32 (2H, q, J = 7,3 Hz), 5,34 (1H 9-3 , brs), 7,53 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,37 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (FI+) 208 [M]+
1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 2,06-2,15 (2H 3 , m), 3,48-3,55 (2H, m), 3,87 (3H, s), 4,22 ( 9-4 2H, t, J = 5,5 Hz), 5,16 (1H, brs), 7,67 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,43 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 209 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,71-1,80 (2H 3 , m), 1,85-1,94 (2H, m), 3,75-3,85 (2H, m), 3,86 (3H, s), 4,16 (2H, t, J = 5,5 Hz), 5,37-5 9-5 ,47 (1H, m), 7,69 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,45 ( 1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 223 [M+H]+.
[Tabela 9] Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,36 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,36 (6H, s), 3,32 (2H, d, J = 2,4 Hz), 4,32 (2H, q, J = 7,3 Hz), 5,44 (1H, br s 9-6 ), 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,38 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 237 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,36 (3H, t, J = 6,7 Hz), 1,89-1,97 (2H, m), 2,76 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,45-3,50 (2H, m), 4,32 (2H, q, J 9-7 = 6,7 Hz), 5,47 (1H, br s), 7,71-7,74 (1H, m ), 8,54 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 207 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,37 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,77-1,91 (4H, m), 2,75-2,80 (2H , m), 3,26-3,33 (2H, m), 4,34 (2H, q, J = 7,3 9-8 Hz), 5,20 (1H, br s), 7,87 (1H, d, J = 1,2 Hz ), 8,57 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 221 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,38 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,33-3,38 (2H, m), 3,85-3,90 (2H , m), 4,35 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,60 (2H, s), 9-9 5,42 (1H, br s), 7,97 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,7 0 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 223 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,36 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,11 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,72 (2H , t, J = 8,6 Hz), 4,32 (2H, q, J = 7,3 Hz), 5,0 9-10 0 (1H, br s), 7,78 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,54 ( 1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 193 [M+H]+.
<Exemplo de Referência 10-1> [Fórmula 106]
[00457] Metil (S) -3- (3-Metoxi-2-metil-3-oxopropoxi) -4-nitrobenzoato
[00458] À uma solução, em tetrahidrofurano (40 mL), de 3-hidroxi-4- nitrobenzoato de metila (2,00 g), metil (S)-3-hidroxi-2-metilpropionato (1,70 mL) e trifenilfosfina (4,04 g), foi adicionado azodicarboxilato de diisopropilo (3,10 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi mexida à temperatura ambiente durante 6 horas, diluída com acetato de etila, e lavada sucessivamente com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura saturada. A camada orgânica resultante foi seca pela adição de sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano:acetato de etila = 3:1) para obter o composto do título (2,57 g).
[00459] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,34 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,97-3,09 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,21 (1H, dd, J = 8,5, 6,7 Hz), 4,37 (1H, dd, J = 8,5, 6,7 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,76 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 8,5 Hz).
[00460] LRMS (ESI+) 298 [M+H]+.
[00461] Os compostos dos seguintes Exemplos de Referência 10-2 a 10-4 foram obtidos da mesma forma que no Exemplo de Referência 10-1 utilizando materiais de partida e reagentes correspondentes. Suas estruturas e espectro de dados são mostrados na tabela a seguir. [Tabela 10] Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,34 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,98-3,09 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3 ,97 (3H, s), 4,21 (1H, dd, J = 8,6, 6,7 Hz), 4 10-2 ,37 (1H, dd, J = 8,6, 6,7 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,8 3 (1H, d, J = 8,5 Hz). LRMS (ESI+) 298 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,89 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,41 (2H 10-3 , q, J = 7,1 Hz), 4,49 (2H, t, J = 6,1 Hz), 7,4 7 (1H, s).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,67 (6H, s), 3 ,83 (3H, s), 7,61 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,20 (1 10-4 H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (CI+) 319 [M+H]+.
<Exemplo de Referência 11-1> [Fórmula 107]
[00462] Metil 3 - ((2-etoxi-2-oxoetil) tio) -4-nitrobenzoato
[00463] A uma suspensão de 3-fluoro-4-nitrobenzoato de metila (4,00 g) e carbonato de potássio (3,34 g) em N,N-dimetilformamida (100 mL), foi adicionado 2-mercaptoacetato de etila (2,20 g) a 0°C. A solução de reação resultante foi aquecida à temperatura ambiente, em seguida, misturada durante 3 horas. A solução de reação resultante foi filtrada através de celite, e o filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano:acetato de etila = 7:3) para obter o composto do título (5,61 g).
[00464] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,29 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,82 (2H, s), 3,98 (3H, s), 4,24 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz), 8,20 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,26 (1H, d, J = 8,5 Hz).
[00465] LRMS (ESI+) 300 [M+H]+. <Exemplo de Referência 11-2> [Fórmula 108]
[00466] Metil 3 - ((3-Metoxi-3-oxopropil) tio) -4-nitrobenzoato
[00467] O composto do título foi sintetizado da mesma forma que no Exemplo de Referência 11-1 utilizando material de partida e reagente correspondentes.
[00468] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,76 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,33 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,74 (3H, s), 3,99 (3H,s), 7,89 (1H, dd, J = 9,1, 1,8 Hz), 8,10 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,23 (1H, d, J = 9,1 Hz).
[00469] LRMS (ESI+) 300 [M+H]+. <Exemplo de Referência 12-1> [Fórmula 109]
[00470] Metil (S) -3-Metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo [b] [1,4] oxazepina-8- carboxilato
[00471] Ao metil (S)-3-(3-metoxi-2-metil-3-oxopropoxi)-4-nitrobenzoato (3,60 g), ferro reduzido (3,38 g), 1,4-dioxano (20 mL) e ácido acético (8,0 mL) foram adicionados à temperatura ambiente para obter uma suspensão, em seguida, misturados sob aquecimento a 120°C durante 6 horas. A solução de reação resultante foi resfriada à temperatura ambiente, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada para ajustar o pH a 10, e então a resultante foi filtrada através de celite, e o sólido resultante foi lavado com acetato de etila quente. O extrato resultante foi seco com sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano:acetato de etila = 1:1) para obter o composto do título (417 mg).
[00472] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,22 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,95-3,06 (1H, m), 3,91 (3H, s), 4,25 (1H, dd, J = 11,5, 9,7 Hz), 4,35 (1H, dd, J = 11,5, 4,9 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz), 7,74 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,88 (1H, brs).
[00473] LRMS (ESI+) 236 [M+H]+.
[00474] Os compostos dos seguintes Exemplos de Referência 12-2 a 12-5 foram obtidos da mesma forma que no Exemplo de Referência 12-1 utilizando materiais de partida e reagentes correspondentes. Suas estruturas e espectro de dados são mostrados na tabela a seguir. [Tabela 11]
Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,22 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,95-3,05 (1H, m), 3,91 (3H, s), 4 ,25 (1H, dd, J = 11,5, 9,7 Hz), 4,35 (1H, dd, 12-2 J = 11,5, 4,9 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,57 (1H, brs), 7,71 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz ), 7,74 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 236 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,47 (2H, s), 3 ,91 (3H, s), 6,88 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,85 (1 12-3 H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz), 8,03 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,45 (1H, brs). LRMS (ESI+) 224 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,57 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,68 (3H , s), 3,86 (3H,s), 4,86 (2H, s), 6,69 (1H, d, J 12-4 = 8,5 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz), 8, 08 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 270 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,56 (6H, s), 7 ,40 (1H, d, J = 3,1 Hz), 8,04 (1H, d, J = 1,8 12-5 Hz), 8,91 (1H, br s). LRMS (ESI+) 257 [M+H]+.
<Exemplo de Referência 13-1> [Fórmula 110]
[00475] Metil (R) -3-Metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo [b] [1,4] oxazepina-8- carboxilato
[00476] À uma solução de metil (S)-3-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepina-8-carboxilato (2,09 g) em tetrahidrofurano (18 mL), complexo borano-tetrahidrofurano (27 mL, 1 mol/L de solução de tetrahidrofurano) foi adicionado a 0°C. A mistura de reação resultante foi mexida a temperatura ambiente durante 2 horas, e a reação foi interrompida com a adição de água. A resultante foi extraída com acetato de etila, a camada orgânica resultante foi seca com sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano:acetato de etila = 3:1) para obter o composto do título (1,53 g).
[00477] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,99 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,20-2,32 (1H, m), 3,00 (1H, dd, J = 12,7, 6,7 Hz), 3,49 (1H, dd, J = 12,7, 4,9 Hz), 3,73 (1H, dd, J = 11,5, 7,9 Hz), 3,85 (3H, s), 3,99 (1H, brs), 4,27 (1H, dd, J = 11,5, 4,9 Hz), 6,60 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2,4 Hz).
[00478] LRMS (EI+) 221 [M]+.
[00479] Os compostos dos seguintes Exemplos de Referência 13-2 a 13-7 foram obtidos da mesma forma que no Exemplo de Referência 13-1 utilizando materiais de partida e reagentes correspondentes. Suas estruturas e espectro de dados são mostrados na tabela a seguir. [Tabela 12] Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,99 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,20-2,32 (1H, m), 3,00 (1H, dd, J = 13,3, 6,7 Hz), 3,49 (1H, dd, J = 12,7, 4, 2 Hz), 3,72 (1H, dd, J = 12,1, 7,3 Hz), 3,84 13-2 (3H, s), 3,99 (1H, brs), 4,27 (1H, dd, J = 12, 1, 4,9 Hz), 6,60 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,52 (1 H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 222 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,00-3,05 (2H , m), 3,69-3,74 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,44 ( 1H, brs), 6,42 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,57 (1H, 13-3 dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,72 (1H, d, J = 2,4 Hz ). LRMS (ESI+) 210 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,43 (1H, brs) 3 , 1,77-1,85 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,75 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,86 (3H, s), 4,80 ( 13-4 2H, s), 6,69 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,79 (1H, d d, J = 8,5, 1,8 Hz), 8,08 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 242 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 3,40-3,46 (2H 3 , m), 3,82 (1H, br s), 4,31 (2H, t, J = 3,9 Hz) 13-5 , 6,72 (1H, s), 7,66 (1H, s). LRMS (ESI+) 171 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,35 (6H, s), 3 ,24 (2H, d, J = 2,4 Hz), 4,85 (1H, br s), 7,08 13-6 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 1,8 Hz) . LRMS (FI+) 242 [M]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,53 (2H, dd, J = 9,2, 4,3 Hz), 3,92 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,6 13-7 0 (2H, s), 6,70 (1H, br s), 7,60 (1H, d, J = 1, 8 Hz), 8,35 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 229 [M+H]+.
<Exemplo de Referência 14-1> [Fórmula 111]
[00480] Ácido 6-metoxi-3,4-diidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazina-7-carboxílico
[00481] O metil 6-metoxi-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-7-carboxilato (200 mg) foi dissolvido em tetrahidrofurano (3,6 mL) e metanol (3,6 mL), e 1 mol/L de solução aquosa de hidróxido de lítio (3,6 mL) foi adicionado à temperatura ambiente, depois, misturado à 70°C durante 3 horas. A solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e 6 mol/L de solução aquosa de cloreto de hidrogênio foi adicionado ao resíduo resultante para ajustar o pH a 4. O produto então precipitado foi coletado por filtragem para obter o composto do título (151 mg).
[00482] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,10-3,50 (2H, m), 3,69 (3H, s), 4,04 (2H, t, J = 4,3 Hz), 6,21 (1H, s), 6,65 (1H, brs), 7,06 (1H, s), 11,53 (1H, brs).
[00483] LRMS (ESI+) 210 [M+H]+.
[00484] Os compostos dos seguintes Exemplos de Referência 14-2 a 14-35 foram obtidos da mesma forma que no Exemplo de Referência 14-1 utilizando materiais de partida e reagentes correspondentes. Suas estruturas e espectro de dados são mostrados nas tabelas a seguir. [Tabela 13] Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,20-3,50 ( 2H, m), 3,71 (3H, s), 4,11 (2H, t, J = 4,9 Hz 14-2 ), 6,32 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,56 (1H, brs), 7, 15 (1H, d, J = 8,6 Hz), 11,85 (1H, brs). LRMS (ESI+) 210 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,20-3,50 ( 2H, m), 4,18 (2H, t, J = 4,9 Hz), 6,50 (1H, d 14-3 , J = 8,6 Hz), 6,81 (1H, brs), 7,30 (1H, d, J = 8,6 Hz), 12,35 (1H, brs). LRMS (ESI+) 214 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,86-1,95 ( 2H, m), 3,18-3,25 (2H, m), 4,06 (2H, t, J = 5 ,5 Hz), 6,10 (1H, brs), 6,74 (1H, d, J = 8,6 H 14-4 z), 7,29 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 12,26 (1H, brs). LRMS (ESI+) 194 [M+H]+.
[Tabela 14] Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,56-1,66 ( 2H, m), 1,71-1,81 (2H, m), 3,51-3,61 (2H, m ), 4,04 (2H, t, J = 5,5 Hz), 6,50 (1H, t, J = 6, 14-5 1 Hz), 6,56 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,30 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz), 1 2,02 (1H, brs). LRMS (ESI+) 208 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,42-3,47 ( 2H, m), 4,11 (2H, t, J = 4,2 Hz), 7,24 (1H, d 14-6 , J = 1,8 Hz), 7,62 (1H, brs), 8,16 (1H, d, J = 1,8 Hz), 12,43 (1H, brs). LRMS (ESI+) 181 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,93-2,03 ( 2H, m), 3,30-3,50 (2H, m), 4,14 (2H, t, J = 6 14-7 ,1 Hz), 6,98 (1H, brs), 7,39 (1H, d, J = 1,8 H z), 8,24 (1H, d, J = 1,8 Hz), 12,52 (1H, brs). LRMS (ESI+) 195 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,57-1,66 ( 2H, m), 1,73-1,83 (2H, m), 3,55-3,67 (2H, m ), 4,05-4,15 (2H, m), 7,20-7,30 (1H, m), 7,4 14-8 7 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,26 (1H, d, J = 1,8 H z), 12,33 (1H, brs). LRMS (ESI+) 209 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,91 (3H, d , J = 6,7 Hz), 2,08-2,20 (1H, m), 2,83-2,92 ( 1H, m), 3,30-3,40 (1H, m), 3,64 (1H, dd, J = 11,5, 7,3 Hz), 4,18 (1H, dd, J = 11,5, 4,9 H 14-9 z), 6,08 (1H, brs), 6,70 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,25 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 7 ,9, 2,4 Hz), 12,23 (1H, brs). LRMS (EI+) 207 [M]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,91 (3H, d , J = 6,7 Hz), 2,08-2,20 (1H, m), 2,83-2,92 ( 1H, m), 3,37-3,40 (1H, m), 3,65 (1H, dd, J = 12,2, 7,3 Hz), 4,18 (1H, dd, J = 12,2, 4,9 H 14-10 z), 6,07 (1H, brs), 6,70 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,25 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8 ,6, 1,8 Hz), 12,23 (1H, brs). LRMS (ESI+) 208 [M+H]+. [Tabela 15] Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,92-3,00 ( 2H, m), 3,52-3,60 (2H, m), 6,50 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,88 (1H, brs), 7,39 (1H, dd, J = 8, 14-11 5, 1,8 Hz), 7,43 (1H, d, J = 1,8 Hz), 12,12 ( 1H, brs). LRMS (ESI+) 196 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,55-1,65 ( 2H, m), 2,75 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,46 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,52 (1H, brs), 6,07 (2H, s), 6, 14-12 70 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 8,5 , 2,4 Hz), 7,80 (1H, d, J = 2,4 Hz), 12,19 (1 H, brs). LRMS (ESI+) 228 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,60 (9H, s), 2,55 (3H, s), 3,78 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,37 ( 2H, t, J = 4,6 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,6 Hz), 14-13 7,24-7,28 (2H, m), 7,48 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,97-8,01 (2H, m). (pico de COOH ausente ) LRMS (ESI+) 370 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,54 (9H, s ), 3,98 (2H, t, J = 4,2 Hz), 4,35 (2H, t, J = 4, 2 Hz), 7,48 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,52-7,58 (2 14-14 H, m), 7,86-7,91 (2H, m), 8,19 (1H, d, J = 1, 8 Hz), 12,81 (1H, br s). LRMS (ESI+) 357 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,54 (9H, s 6 ), 3,84 (2H, t, J = 4,2 Hz), 4,39 (2H, t, J = 4, 2 Hz), 7,41 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,47 (1H, s), 14-15 7,90 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,27 (1H, s). (pico de COOH ausente) LRMS (ESI+) 357 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,41 (9H, s ), 3,69 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,33 (2H, t, J = 4, 6 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,27-7,31 (2 14-16 H, m), 7,39 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,78-7,82 (2 H, m), 12,4 (1H, br s). LRMS (ESI+) 357 [M+H]+.
[Tabela 16] Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,43-1,74 (15H, m), 2,23-2,30 (2H, m), 2,58-2,63 (1H, m), 3,34 (2H, t, J = 4,5 Hz), 3,61-3,74 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 4,5 Hz), 6,69 (1H, d, J = 14-17 8,5 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 8,8, 2,1 Hz). (pico de COOH ausente) LRMS (ESI+) 362 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ: 1,39-1,70 3 (13H, m), 1,91 (2H, d, J = 11,5 Hz), 2,12 (2H, d, J = 15,1 Hz), 2,16-2,22 (1H, m), 3,35 (2H, t, J = 4,5 Hz), 3,63-3,76 (1H, m), 4,19 14-18 (2H, t, J = 4,5 Hz), 6,69 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,47 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 8,8, 2,1 Hz). (pico de COOH ausente) LRMS (ESI+) 362 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ: 1,12-1,25 (1H, 3 m), 1,36-1,95 (9H, m), 3,40 (2H, t, J = 4,5 Hz), 3,64-3,74 (1H, m), 4,21 (2H, t, J = 4,5 14-19 Hz), 6,72 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz). (pico de COOH ausente) LRMS (ESI+) 262 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ: 1,28 (3H, 6 t, J = 7,3 Hz), 3,88 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,96 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,37 (2H, t, J = 4,6 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 6,99 (1H, d, J 14-20 = 1,2 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,77 (1H, d, J = 6,7 Hz), 8,26 (1H, d, J = 1,8 Hz), 12,94 (1H, s). LRMS (ESI+) 342 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ: 1,16 (3H, 6 t, J = 7,0 Hz), 3,53 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,98 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,36 (2H, t, J = 4,3 Hz), 14-21 4,46 (2H, s), 7,46 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,61-7,68 (2H, m), 8,17 (1H, d, J = 1,8 Hz), 12,79 (1H, s). LRMS (ESI+) 340 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,49 (3H, s), 3,82 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,47 (2H, t, J = 4,3 Hz), 6,66 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 6,91 14-22 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,39 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,58 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,84 (1H, d, J = 7,9 Hz), 12,70 (1H, br s). LRMS (ESI+) 328 [M+H]+.
[Tabela 17] Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,26 (6H, s ), 3,22 (2H, d, J = 2,4 Hz), 7,22 (1H, d, J = 14-23 1,8 Hz), 7,63 (1H, s), 8,17 (1H, d, J = 1,8 H z), 12,42 (1H, s). LRMS (ESI+) 209 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,72-1,82 ( 2H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,26-3,39 ( 14-24 2H, m), 7,30 (1H, br s), 7,56-7,59 (1H, m), 8 ,32 (1H, d, J = 1,8 Hz), 12,22 (1H, s). LRMS (ESI+) 179 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,72-1,80 ( 4H, m), 2,70-2,77 (2H, m), 3,21-3,27 (2H, m ), 6,79 (1H, t, J = 4,3 Hz), 7,70 (1H, d, J = 1 14-25 ,8 Hz), 8,36 (1H, d, J = 2,4 Hz), 12,42 (1H, br s). LRMS (ESI+) 193 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,26 (2H, d d, J = 8,6, 4,3 Hz), 3,75 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,55 (2H, s), 7,11-7,16 (1H, m), 7,87 (1H, d 14-26 , J = 1,8 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2,4 Hz), 12,59 (1H, br s). LRMS (ESI+) 195 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,01 (2H, t , J = 8,6 Hz), 3,56 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,27 ( 14-27 1H, br s), 7,59 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,30 (1H , d, J = 1,8 Hz), 12,26 (1H, br s). LRMS (ESI+) 165 [M+H]+.
[Tabela 18]
Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,17 (3H, t 6 , J = 7,3 Hz), 1,97-2,07 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,54 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,82 ( 2H, t, J = 5,5 Hz), 4,46 (2H, s), 7,42 (1H, dd 14-28 , J = 7,9, 1,2 Hz), 7,54 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,79 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,31 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 12,53 (1H, br s). LRMS (ESI+) 338 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,98-2,08 ( 6 2H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,90 (2H, t, J = 6,1 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 14-29 7,57 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,03-8,09 (2H, m), 8,37 (1H, d, J = 1,8 Hz), 12,16 (1H, br s), 12,62 (1H, br s). LRMS (FD+) 322 [M]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,95-2,06 ( 6 2H, m), 2,86 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,31 (3H, s ), 3,84 (2H, t, J = 5,8 Hz), 5,18 (2H, s), 6,74 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 6,99 (1H, d, J = 1 14-30 ,8 Hz), 7,74 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,88 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,46 (1H, d, J = 1,8 Hz), 12,81 (1H, br s). LRMS (ESI+) 356 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,94-2,07 ( 6 2H, m), 2,86 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,51 (3H, s ), 3,83 (2H, t, J = 5,8 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 14-31 7,6, 2,1 Hz), 6,99 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,72 ( 1H, d, J = 7,9 Hz), 7,83-7,90 (1H, m), 8,45 ( 1H, d, J = 2,4 Hz), 12,75 (1H, s). LRMS (ESI-) 324 [M-H]-.
[Tabela 19] Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,06 (3H, s), 3 ,98 (2H, t, J = 4,2 Hz), 4,36 (2H, t, J = 4,5 Hz), 4,45 (2H, s), 7,46 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 14-32 8,5, 1,8 Hz), 7,61-7,68 (2H, m), 8,18 (1H, d, J = 1, 8 Hz), 12,76 (1H, s). LRMS (ESI+) 326 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,26 (3H, t 6 , J = 7,3 Hz), 3,93-4,05 (4H, m), 4,37 (2H, t, J = 4,3 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 14-33 7,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,23 (1H, d, J = 1,8 Hz), 12,86 (1H, s). LRMS (ESI+) 342 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,45 (3H, t 6 , J = 7,0 Hz), 4,02 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,37 ( 2H, t, J = 4,6 Hz), 4,45 (2H, q, J = 6,9 Hz), 14-34 7,43-7,52 (2H, m), 7,64-7,71 (2H, m), 8,20 ( 1H, d, J = 1,8 Hz), 12,81 (1H, s). LRMS (ESI+) 342 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,47 (3H, s ), 3,81 (2H, t, J = 4,0 Hz), 4,30 (2H, t, J = 4, 0 Hz), 6,77 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,84 (1H, dd 14-35 , J = 7,3, 2,4 Hz), 7,24 (1H, s), 7,86 (1H, d, J = 7,3 Hz), 12,89 (1H, s). LRMS (ESI+) 333 [M+H]+.
<Exemplo de Referência 15-1> [Fórmula 112]
[00485] (6-Metoxi-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-il)(piperidin-1- il)metanona
[00486] Uma mistura de 6-metoxi-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-7-ácido carboxílico (50,0 mg) e cloreto de tionila (0,40 mL) foi mexida sob aquecimento a 70°C durante 30 minutos. A mistura de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo assim obtido foi dissolvido em tetrahidrofurano (1 mL), e o resultante foi adicionado a uma solução de piperidina (1,00 mL) em tetrahidrofurano (1 mL) sob resfriamento por gelo. Em seguida, a solução de reação resultante foi mexida em temperatura ambiente durante 3 horas, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila) para obter o composto do título (68,1 mg).
[00487] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,37-1,70 (6H, m), 3,24 (2H, t, J = 4,2 Hz), 3,42 (2H, t, J = 4,2 Hz), 3,55-3,65 (1H, m), 3,71 (3H, s), 3,72-3,82 (1H, m), 3,82-3,90 (1H, m), 4,10-4,25 (2H, m), 6,13 (1H, s), 6,68 (1H, s).
[00488] LRMS (ESI+) 277 [M+H]+. <Exemplo de Referência 15-2> [Fórmula 113]
[00489] (8-Metoxi-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-il)(piperidin-1- il)metanona
[00490] O composto do título foi sintetizado da mesma forma que no Exemplo de Referência 15-1 utilizando o ácido carboxílico derivado e reagente correspondentes.
[00491] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,38-1,50 (1H, m), 1,50-1,72 (5H, m), 3,15-3,35 (2H, m), 3,41-3,46 (2H, m), 3,65-3,75 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,85- 3,90 (1H, m), 4,25-4,35 (2H, m), 6,35 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,64 (1H, d, J = 8,5 Hz).
[00492] LRMS (ESI+) 277 [M+H]+. <Exemplo de Referência 16-1> [Fórmula 114]
[00493] (8-Cloro-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-il)(piperidin-1- il)metanona
[00494] À uma solução de 8-cloro-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-7-ácido carboxílico (60,0 mg) em N,N-dimetilformamida (1,4 mL), piperidina (56,0 µL), 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (130 mg) e diisopropiletilamina (100 µL) foram adicionados à temperatura ambiente, depois, misturados à temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano:acetato de etila = 4:1) para obter o composto do título (78,8 mg).
[00495] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,39-1,49 (1H, m), 1,53-1,73 (5H, m), 3,15-3,30 (2H, m), 3,42-3,48 (2H, m), 3,65-3,80 (2H, m), 3,92-4,00 (1H, m), 4,28-4,42 (2H, m), 6,50 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,6 Hz).
[00496] LRMS (ESI+) 281 [M+H]+.
[00497] Os compostos dos seguintes Exemplos de Referência 16-2 a 16-26 foram obtidos da mesma forma que no Exemplo de Referência 16-1 utilizando materiais de partida e reagentes correspondentes. Suas estruturas e espectro de dados são mostrados nas tabelas a seguir. [Tabela 20] Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,50-1,63 (4H , m), 1,63-1,70 (2H, m), 1,98-2,05 (2H, m), 3,28 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,35-3,70 (4H, m), 4,11 (2H, t, J = 5,5 Hz), 6,67 (1H, d, J = 7,9 16-2 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 1,8 Hz). (sinal dos prótons de NH ausente) LRMS (ESI+) 261 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,43-1,52 ( 4H, m), 1,56-1,68 (4H, m), 1,72-1,80 (2H, m ), 3,40-3,45 (4H, m), 3,52 (2H, q, J = 6,1 Hz 16-3 ), 4,00-4,07 (2H, m), 6,11 (1H, t, J = 6,1 Hz) , 6,55 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,81 (1H, d, J = 1 ,8 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 275 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,52-1,72 (6H , m), 3,45-3,65 (6H, m), 4,23 (2H, t, J = 4,2 16-4 Hz), 5,07 (1H, brs), 7,07 (1H, d, J = 1,8 Hz) , 7,78 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 248 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,55-1,73 (6H , m), 2,02-2,12 (2H, m), 3,40-3,46 (2H, m), 3,46-3,66 (4H, m), 4,20 (2H, t, J = 5,5 Hz), 16-5 4,91 (1H, brs), 7,23 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,8 7 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 262 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,55-1,72 (6H , m), 1,72-1,80 (2H, m), 1,85-1,93 (2H, m), 3,45-3,65 (4H, m), 3,76 (2H, q, J = 6,1 Hz), 16-6 4,16 (2H, t, J = 5,5 Hz), 5,17 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,26 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,90 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 276 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 0,98 (3H, d, J 3 = 6,7 Hz), 1,50-1,70 (6H, m), 2,15-2,30 (1H , m), 2,90 (1H, dd, J = 12,7, 7,3 Hz), 3,41 (1 H, dd, J = 12,7, 4,2 Hz), 3,37-3,65 (4H, m), 16-7 3,69 (1H, dd, J = 12,1, 7,3 Hz), 3,79 (1H, br s), 4,24 (1H, dd, J = 12,1, 4,2 Hz), 6,63 (1H , d, J = 7,9 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 7,9, 2,4 H z), 6,97 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (EI+) 274 [M]+. [Tabela 21] Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,98 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,50-1,72 (6H, m), 2,15-2,30 (1H , m), 2,90 (1H, dd, J = 12,8, 7,3 Hz), 3,41 (1 H, dd, J = 12,8, 4,9 Hz), 3,40-3,65 (4H, m), 16-8 3,69 (1H, dd, J = 11,6, 7,3 Hz), 3,79 (1H, br s), 4,24 (1H, dd, J =11,6, 4,9 Hz), 6,63 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz ), 6,97 (1H, d, J = 1,8 Hz).
LRMS (ESI+) 275 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,90-2,08 (4H , m), 3,46 (2H, t, J = 4,2 Hz), 3,68-3,78 (4H, 16-9 m), 4,03 (1H, brs), 4,24 (2H, t, J = 4,2 Hz), 6,56 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,85-6,90 (2H, m). LRMS (EI+) 282 [M]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,16-2,25 (2H , m), 3,45 (2H, t, J = 4,3 Hz), 3,55-3,73 (2H, m), 3,95-4,15 (3H, m), 4,24 (2H, t, J = 4,3 16-10 Hz), 5,65-5,78 (1H, m), 5,82-5,90 (1H,m), 6 ,55 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,86-6,92 (2H, m). LRMS (EI+) 244 [M]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,50-1,70 (6H , m), 3,00-3,05 (2H, m), 3,45-3,60 (4H, m), 3,67 (2H, t, J = 4,9 Hz), 4,20 (1H, brs), 6,42 16-11 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 8,5, 1 ,8 Hz), 7,08 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 263 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,47-1,74 (6H , m), 3,35-3,68 (6H, m), 3,94 (1H, s), 4,24 ( 16-12 2H, t, J = 4,3 Hz), 6,53-6,58 (1H, m), 6,82-6 ,89 (2H, m). LRMS (ESI+) 247 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,50-1,75 (6H , m), 1,75-1,85 (2H,m), 2,88 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,98 (2H, d, J = 5,5 Hz), 3,42-3,65 (4H 16-13 , m), 3,73 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,40-4,70 (1H, m), 6,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,46 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 295 [M+H]+.
[Tabela 22] Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No.
1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,85-2,11 (6H 3 , m), 2,75 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,41-3,50 (2H, 16-14 m), 3,75 (4H, t, J = 5,4 Hz), 5,17 (1H, br s), 7,29-7,33 (1H, m), 7,98 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 282 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,36 (6H, s), 1 ,41-1,76 (6H, m), 3,28 (2H, s), 3,46-3,64 (4 16-15 H, m), 5,11 (1H, br s), 7,04 (1H, d, J = 1,8 H z), 7,78 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 276 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,54-1,77 (6H , m), 1,89-1,95 (2H, m), 2,74 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,45 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,50-3,64 (4H, 16-16 m), 5,14 (1H, br s), 7,30 (1H, d, J = 1,2 Hz) , 7,94 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 246 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,54-1,72 (6H 3 , m), 1,72-1,80 (2H, m), 1,80-1,87 (2H, m), 2,71-2,76 (2H, m), 3,19-3,24 (2H, m), 3,40- 16-17 3,71 (4H, m), 4,91-4,98 (1H, m), 7,44 (1H, d , J = 2,4 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 260 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,53-1,73 (6H , m), 3,27-3,33 (2H, m), 3,36-3,76 (4H, m), 3,84-3,89 (2H, m), 4,56 (2H, s), 5,19 (1H, b 16-18 r s), 7,51 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,15 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 262 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,54-1,76 (6H 3 , m), 3,10 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,50-3,62 (4H, 16-19 m), 3,68 (2H, t, J = 8,6 Hz), 4,73 (1H, br s), 7,35-7,37 (1H, m), 7,88-7,91 (1H, m). LRMS (ESI+) 232 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,35-1,62 (2H , m), 1,72-1,82 (1H, m), 1,83-2,03 (4H, m), 2,74 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,80-3,07 (2H, m), 16-20 3,41-3,49 (2H, m), 3,99-4,47 (4H, m), 5,12 ( 1H, s), 7,30 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,96 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 278 [M+H]+.
[Tabela 23] Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,33-1,64 (2H 3 , m), 1,70-1,81 (1H, m), 1,82-2,05 (4H, m), 2,74 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,79-3,08 (2H, m), 16-21 3,45 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,85-4,54 (4H, m), 5,22 (1H, s), 7,30 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,95 ( 1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (FD+) 277 [M]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 0,86 (3H, t 6 , J = 7,3 Hz), 1,44-1,56 (2H, m), 3,13-3,22 ( 2H, m), 3,49 (3H, s), 3,94 (2H, t, J = 4,6 Hz ), 4,36 (2H, t, J = 4,3 Hz), 6,91 (1H, d, J = 1 16-22 ,2 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 7,60 ( 1H, d, J = 2,4 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,24 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,37 (1H, t, J = 5,5 Hz). LRMS (ESI+) 369 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 0,88 (3H, t 6 , J = 7,3 Hz), 1,25-1,34 (2H, m), 1,44-1,51 ( 2H, m), 3,22 (2H, q, J = 6,7 Hz), 3,49 (3H, s ), 3,94 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,36 (2H, t, J = 4, 3 Hz), 6,91 (1H, s), 6,96 (1H, dd, J = 7,6, 2, 16-23 1 Hz), 7,60 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,23 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,35 (1 H, t, J = 5,8 Hz). LRMS (ESI+) 383 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,01 (3H, d , J = 4,9 Hz), 3,65 (3H, s), 3,91 (2H, t, J = 4 ,6 Hz), 4,41 (2H, t, J = 4,6 Hz), 5,96-6,04 (1 H, m), 6,66 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,95 (1H, dd 16-24 , J = 7,6, 2,1 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7 ,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,17 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 341 [M+H]+. [Tabela 24] Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No.
1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,52-1,62 (4H 3 , m), 1,63-1,71 (2H, m), 1,88-1,98 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,32 (2H, t, J = 5,5 16-25 Hz), 3,46-3,64 (4H, m), 4,03 (1H, s), 6,40 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,07 (1H, d, J = 1,2 Hz). LRMS (ESI+) 245 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,52-1,71 (6H 3 , m), 3,04 (2H, t, J = 8,5 Hz), 3,45-3,64 (6H, m), 3,92 (1H, br s), 6,56 (1H, d, J = 7,9 Hz) 16-26 , 7,08 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,20 (1H, d, J = 1,2 Hz). LRMS (ESI+) 231 [M+H]+.
<Exemplo de Referência 17-1> [Fórmula 115]
[00498] (6-Cloro-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-il)(piperidin-1- il)metanona
[00499] Metil 6-cloro-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-7-carboxilato (56,0 mg) foi dissolvido em tetrahidrofurano (1,0 mL) e metanol (1,0 mL), e 1 mol/L de solução aquosa de hidróxido de lítio (1,0 mL) foi adicionado à temperatura ambiente, depois, misturado à temperatura ambiente por 12 horas e posteriormente a 60°C durante 2 horas. 6 mol/L de solução aquosa de cloreto de hidrogênio foi adicionado à solução de reação resultante para ajustar o pH a 4, e a resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1,2 mL), e piperidina (49,0 µL), 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (113 mg) e diisopropiletilamina (85,0 µm) foram adicionados à temperatura ambiente, depois, misturados à temperatura ambiente por 12 horas. A mistura de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano:acetato de etila = 1:4) para obter o composto do título (61,5 mg).
[00500] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,40-1,70 (6H, m), 3,18-3,32 (2H, m), 3,39-3,45 (2H, m), 3,59-3,70 (1H, m), 3,70-3,81 (1H, m), 3,94 (1H, brs), 4,15- 4,28 (2H, m), 6,56 (1H, s), 6,67 (1H, s).
[00501] LRMS (ESI+) 281 [M+H]+.
[00502] Um composto do seguinte Exemplo de Referência 17-2 foi obtido da mesma forma que no Exemplo de Referência 17-1 utilizando material de partida e reagente correspondentes. Sua estrutura e espectro de dados são mostrados na tabela a seguir. [Tabela 25] Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,51-1,74 (6H , m), 2,86 (3H, s), 3,20-3,27 (2H, m), 3,50-3 17-2 ,69 (6H, m), 6,73 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,53 ( 1H, d, J = 1,8 Hz). (pico de NH ausente) LRMS (ESI+) 261 [M+H]+.
<Exemplo de Referência 18-1> [Fórmula 116]
[00503] (4-Amino-3-((3-bromopropil)tio)fenil)(piperidin-1-il)metanona
[00504] À uma solução de (4-amino-3-((3-hidroxipropil)tio)fenil)(piperidin-1- il)metanona (1,26 g) em clorofórmio (8,5 mL), tribrometo de fósforo (1,22 mL) foi adicionado à 0°C, depois, misturado à temperatura ambiente durante 1 hora e posteriormente à 60°C durante 2 horas. A solução de reação resultante foi derramada em água gelada, e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada para ajustar o pH a 10, seguida de extração com acetato de etila. A camada orgânica resultante foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano:acetato de etila = 1:1) para obter o composto do título (1,10 g).
[00505] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,50-1,72 (6H, m), 2,02-2,10 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,50 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,42-3,65 (4H, m), 4,54 (2H, brs), 6,70 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,45 (1H, d, J = 1,8 Hz).
[00506] LRMS (ESI+) 357 [M+H]+. <Exemplo de Referência 19-1> [Fórmula 117]
[00507] Piperidin-1-il(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-8-il)metanona
[00508] À uma solução de (4-amino-3-((3-bromopropil)tio)fenil)(piperidin-1- il)metanona (914 mg) em dimetilsulfóxido (5 mL), hidróxido de potássio (215 mg) foi adicionado, depois, misturado à 100°C durante 5 horas. A solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano:acetato de etila = 1:1) para obter o composto do título (410 mg).
[00509] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,50-1,70 (6H, m), 2,03-2,12 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,38 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,35-3,70 (4H, m), 4,06 (1H,
brs), 6,66 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 1,8 Hz).
[00510] LRMS (ESI+) 277 [M+H]+. <Exemplo de Referência 20-1> [Fórmula 118]
[00511] Metil 4-(4-terc-Butoxicarbonil)fenil)-8-cloro-3,4-diidro-2H- benzo[b][1,4]oxazina-7-carboxilato
[00512] Uma solução, em tolueno (15 mL), de metil 8-cloro-3,4-diidro-2H- benzo[b][1,4]oxazina-7-carboxilato (341 mg), terc-butil 4-iodobenzoato (684 mg), tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (68,6 mg), 4,5-bis (difenilfosfino) -9,9-dimetilxanteno (Xantphos) (86,8 mg) e terc-butóxido de sódio (288 mg) foi mexida à 85°C durante 2 horas, e a solução de reação resultante foi então filtrada, e o filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila:hexano = 5:95 a 20:80) para obter o composto do título (394 mg).
[00513] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,60 (9H, s), 3,80 (2H, t, J = 4,3 Hz), 3,89 (3H, s), 4,45 (2H, t, J = 4,3 Hz), 6,88 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,23-7,28 (2H, m), 7,34 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,98-8,03 (2H, m).
[00514] LRMS (ESI+) 404 [M+H]+.
[00515] Os compostos dos seguintes Exemplos de Referência 20-2 a 20-10 foram obtidos da mesma forma que no Exemplo de Referência 20-1 utilizando materiais de partida e reagentes correspondentes. Suas estruturas e espectro de dados são mostrados nas tabelas a seguir.
[Tabela 26] Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,59 (9H, s), 3 ,91 (2H, t, J = 4,5 Hz), 4,35 (2H, t, J = 4,5 H 20-2 z), 7,24-7,27 (1H, m), 7,37-7,42 (2H, m), 7, 80 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,97-8,02 (2H, m). LRMS (ESI+) 391 [M+H]+.
[Tabela 27] Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,59 (9H, s), 3 ,76 (2H, t, J = 4,2 Hz), 4,35 (2H, t, J = 4,2 H 20-3 z), 6,86 (1H, s), 7,17-7,22 (2H, m), 7,95-7,9 9 (2H, m), 8,09 (1H, s). LRMS (ESI+) 347 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,60 (9H, s), 3 ,75 (2H, t, J = 4,2 Hz), 4,48 (2H, t, J = 4,2 H z), 6,93 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,17-7,21 (2H, 20-4 m), 7,23 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,97-8,01 (2H, m). LRMS (ESI+) 391 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,33 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,59 (9H, s), 3,80 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,29 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,35 (2H, t, J 20-5 = 4,3 Hz), 7,31-7,35 (3H, m), 7,96-8,00 (2H , m). LRMS (ESI+) 390 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,63 (3H, s), 3 ,72-3,77 (2H, m), 4,48-4,52 (2H, m), 6,47 (1 H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 6,51 (1H, d, J = 1,8 20-6 Hz), 7,03 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,6 Hz). LRMS (ESI+) 362 [M+H]+.
[Tabela 28] Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural
No. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,08-2,1 6 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,68 (2H , q, J = 7,3 Hz), 3,86 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,3 20-7 2 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,39 (2H, s), 7,37 (1H , dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,44 (1H, d, J = 1,2 H z), 7,83-7,89 (2H, m), 8,56 (1H, d, J = 2,4 H z). LRMS (ESI+) 366 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,36 (3H, t, J 3 = 7,3 Hz), 2,10-2,19 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,95 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,34 (2H , q, J = 7,3 Hz), 7,60-7,65 (2H, m), 7,90-7,9 20-8 2 (1H, m), 8,00 (1H, br s), 8,24 (1H, d, J = 9 ,2 Hz), 8,61 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,70-9,87 ( 1H, m). LRMS (FD+) 350 [M]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,38 (3H, t, J 3 = 7,0 Hz), 2,09-2,21 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,44 (3H, s), 3,85 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,36 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,31 (2H, s), 6 20-9 ,68-6,79 (2H, m), 7,64 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7 ,94 (1H, t, J = 1,2 Hz), 8,66 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 384 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,22 (3H, s), 3,90 ( 3H, s), 3,98-4,03 (2H, m), 4,37-4,44 (4H, m), 7,43 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,56-7,58 (1H, m), 7,68 ( 20-10 1H, d, J = 1,8 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,42 (1 H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 340 [M+H]+.
<Exemplo de Referência 21-1> [Fórmula 119]
[00516] Metil 4-(4-(terc-Butoxicarbonil)fenil)-8-metil-3,4-diidro-2H- benzo[b][1,4]oxazina-7-carboxilato
[00517] Uma solução, em 1,4-dioxano (2,0 mL), de metil 4-(4-terc- butoxicarbonil)fenil)-8-cloro-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-7-carboxilato (80,0 mg), trimetilboroxina (49,7 mg), tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (45,8 mg) e carbonato de potássio (109 mg) foi aquecida até refluxo por 7,5 horas, e 1,4-dioxano (4 mL) foi então adicionado. À solução de reação resultante, trimetilboroxina (49,7 mg), tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (45,8 mg) e carbonato de potássio (109 mg) foram adicionados, o resultante foi aquecido a refluxo por 9,5 horas, e a solução de reação resultante foi depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila:hexano = 5:95 a 20:80) para obter o composto do título (53,1 mg).
[00518] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,59 (9H, s), 2,50 (3H, s), 3,77 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,85 (3H, s), 4,35 (2H, t, J = 4,3 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,22- 7,28 (2H, m), 7,36 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,95-7,99 (2H, m).
[00519] LRMS (ESI+) 384 [M+H]+. <Exemplo de Referência 21-2> [Fórmula 120]
[00520] Metil 4-(4-(terc-Butoxicarbonil)fenil)-8-ciclopropil-3,4-diidro-2H- benzo[b][1,4]oxazina-7-carboxilato
[00521] O composto do título foi sintetizado da mesma forma que no Exemplo de Referência 21-1 utilizando material de partida e reagente correspondentes.
[00522] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,53 (2H, q, J = 5,5 Hz), 0,92-0,98 (2H, m), 1,59 (9H, s), 1,92-2,01 (1H, m), 3,77 (2H, t, J = 4,3 Hz), 3,88 (3H, s), 4,35
(2H, t, J = 4,3 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,20-7,25 (2H, m), 7,94-7,98 (2H, m).
[00523] LRMS (ESI+) 410 [M+H]+. <Exemplo de Referência 22-1> [Fórmula 121] EtO 2C
S NO2
OH
[00524] Etil 4-hidroxi-5-nitrotiofeno-2-carboxilato
[00525] À uma solução de etil 4-metoxi-5-nitrotiofeno-2-carboxilato (701 mg; composto conhecido descrito na literatura, US 20130324501) em piridina (30,3 mL), iodeto de lítio (4,05 g) foi adicionado. A resultante foi mexida à 100°C durante 2,5 horas, e a solução de reação resultante foi adicionada a 1 mol/L de solução aquosa de cloreto de hidrogênio (100 mL). A resultante foi extraída com diclorometano (10 mL x 5), e as camadas orgânicas resultantes foram combinadas, lavadas com 4 mol/L de solução aquosa de cloreto de hidrogênio (35 mL x 3) e salmoura saturada, e secas com sulfato de sódio. Após a filtragem, o filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título sob a forma de um sólido marrom- avermelhado (505 mg).
[00526] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,40 (3H, t, J = 7,3 Hz), 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,39 (1H, s), 9,83 (1H, s).
[00527] LRMS (ESI-) 216 [M-H]-. <Exemplo de Referência 23-1> [Fórmula 122]
EtO 2C
S NH2
O Cl
[00528] Etil 5-Amino-4-(2-cloroetoxi) tiofeno-2-carboxilato
[00529] Uma solução, em ácido acético (44 mL), de etil 4-(2- cloroetoxi)-5- nitrotiofeno-2-carboxilato (617 mg) e ferro reduzido (614 mg) foi mexida a 60°C durante 40 minutos, e a solução de reação resultante foi filtrada através de celite. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila:hexano = 10:90 a 50:50) para obter o composto do título (507 mg).
[00530] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,33 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,75 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,08-4,22 (4H, m), 4,28 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,37 (1H, s). <Exemplo de Referência 24-1> [Fórmula 123] EtO 2C
S NH O
[00531] Etil 3,4-Diidro-2H-tieno[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxilato
[00532] À uma solução de etil 5-amino-4-(2-cloroetoxi) tiofeno-2-carboxilato (481 mg) em N, N-dimetilacetamida (38 mL), foi adicionado carbonato de potássio (530 mg). A solução de reação resultante foi mexida à 100°C durante 1 hora, e a solução de reação resultante foi adicionada à 0,2 mol/L de solução aquosa de cloreto de hidrogênio sob resfriamento por gelo. A resultante foi extraída com acetato de etila, e as camadas orgânicas resultantes foram combinadas e secas com sulfato de sódio. Após a filtragem, o filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila:hexano = 5:95 a 35:65) para obter o composto do título (266 mg).
[00533] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,33 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,44 (2H, t, J = 4,3 Hz), 3,94 (1H, s), 4,17 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,28 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,24 (1H, s).
[00534] LRMS (ESI+) 214 [M+H]+. <Exemplo de Referência 25-1> [Fórmula 124]
[00535] Metil 4-((4-(terc-Butoxicarbonil)ciclohexil)amino)-3-hidroxibenzoato
[00536] À uma solução, em tetrahidrofurano (50 mL), de metil 4-amino-3- hidroxibenzoato (1,00 g) e terc-butil 4-oxociclohexano-1-carboxilato (991 mg), ácido acético (2,8 mL) foi adicionado. A resultante foi mexida à 65°C durante 1,5 horas, triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,59 g) foi adicionado à solução de reação resultante à temperatura ambiente, depois, misturado a 65°C durante 4 horas. A solução de reação foi adicionada a uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (200 mL), a resultante foi extraída com acetato de etila (50 mL x 2), e as camadas orgânicas resultantes foram combinadas e secas com sulfato de sódio. A resultante foi filtrada, o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila:hexano = 10:90 a 40:60) para obter o composto do título (1,12 g).
[00537] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,14-2,49 (18H, m), 3,25-3,60 (1H, m), 3,85 (3H, d, J = 1,8 Hz), 4,37-4,74 (1H, m), 5,19-5,64 (1H, m), 6,55 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,35-7,49 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 8,5 Hz).
[00538] LRMS (ESI+) 350 [M+H]+. <Exemplo de Referência 25-2> [Fórmula 125]
[00539] Metil 4-(Ciclohexilamino)-3-hidroxibenzoato
[00540] O composto do título foi sintetizado da mesma forma que no Exemplo de Referência 25-1 utilizando material de partida e reagente correspondentes.
[00541] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,17-1,32 (3H, m), 1,33-1,46 (2H, m), 1,62-1,71 (1H, m), 1,72-1,85 (2H, m), 1,99-2,13 (2H, m), 3,26-3,41 (1H, m), 3,85 (3H, s), 4,53 (1H, s), 5,09-5,51 (1H, m), 6,56 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,38- 7,50 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 7,9 Hz).
[00542] LRMS (ESI+) 250 [M+H]+. <Exemplo de Referência 26-1> [Fórmula 126] [Fórmula 127]
[00543] Isômero A: 6-iodo-2-metilbenzo[d]isoxazol-3(2H)-ona
[00544] Isômero B: 6-iodo-3-metoxibenzo[d]isoxazol
[00545] À uma solução de metil 2-hidroxi-4-iodobenzoato (7,75 g; produto disponível comercialmente) em 1,4-dioxano (200 mL), hidroxilamina (50 mL) foi adicionada a temperatura ambiente. A resultante foi mexida a temperatura ambiente durante 3 dias, água e acetato de etila foram adicionados à uma solução de reação resultante, e a camada orgânica e a camada aquosa foram separadas. A camada aquosa foi preparada para ser ácida utilizando ácido clorídrico concentrado. A resultante foi extraída com acetato de etila, lavada com salmoura saturada, e seca com sulfato de sódio. A resultante foi filtrada, o filtrado assim obtido foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto bruto contendo N,2-diidroxi-4-iodobenzamida (11,8 g).
[00546] À uma solução, em tetrahidrofurano (200 mL), do produto bruto (11,8 g) contendo N,2-diidroxi-4-iodobenzamida, 1,1’-carbonildiimidazol (13,6 g) foi adicionado. A solução de reação resultante foi aquecida a refluxo durante 1,5 horas, água e acetato de etila foram adicionados, e a camada orgânica e a camada aquosa foram separadas. A camada aquosa foi preparada para ser ácida utilizando ácido clorídrico concentrado. A resultante foi extraída com acetato de etila, lavada com água e salmoura saturada, e seca com sulfato de magnésio. A resultante foi filtrada, e o filtrado assim obtido foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto bruto contendo 6- iodobenzo[d]isoxazol-3(2H)-ona (4,08 g).
[00547] À uma solução, em N,N-dimetilformamida (5,9 mL), do produto bruto (461 mg) contendo 6-iodobenzo[d]isoxazol-3(2H)-ona, iodeto de metila (219 µL) foi adicionado. À solução de reação resultante, carbonato de potássio (486 mg) foi adicionado à temperatura ambiente, depois, misturado à temperatura ambiente durante 5 horas. A resultante foi filtrada, o filtrado assim obtido foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila:hexano = 5:95 a
100:0) para obter 6-iodo-2-metilbenzo[d]isoxazol-3(2H)-ona (104 mg) e 6- iodo-3-metoxibenzo[d]isoxazol (111 mg).
[00548] 6-Iodo-2-metilbenzo[d]isoxazol-3(2H)-ona
[00549] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3,65 (3H, s), 7,55 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,65 (1H, d, J = 1,2 Hz).
[00550] LRMS (ESI+) 276 [M+H]+.
[00551] 6-Iodo-3-metoxibenzo[d]isoxazol
[00552] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4,16 (3H, s), 7,36 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,86 (1H, s).
[00553] LRMS (ESI+) 276 [M+H]+.
[00554] Os compostos do seguinte Exemplo de Referência 26-2 (um isômero A e um isômero B) foram obtidos da mesma forma que no Exemplo de Referência 26-1 utilizando materiais de partida e reagentes correspondentes. Suas estruturas e espectro de dados são mostrados na tabela a seguir. [Tabela 29] Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,38 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,55 (1H 26-2 , d, J = 8,6 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 H Isômero A z), 7,66 (1H, d, J = 1,2 Hz). LRMS (ESI+) 290 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,51 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,49 (2H, q, J = 6,9 Hz), 7,37 (1H 26-2 , d, J = 8,6 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 H Isômero B z), 7,85 (1H, s). LRMS (ESI+) 290 [M+H]+.
<Exemplo de Referência 27-1> [Fórmula 128]
N N O N I
[00555] 7-Iodo-2-metil-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-3(2H)-ona
[00556] À uma solução de 7-iodo-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-3(2H)-ona (203 mg; composto conhecido descrito na literatura, WO2011057757A1) em N,N- dimetilformamida (2,6 mL), iodeto de metila (96 µL) foi adicionado. À solução de reação resultante, carbonato de potássio (214 mg) foi adicionado à temperatura ambiente, depois, misturado à temperatura ambiente durante 2 horas. Um sólido precipitado pela adição de água à mistura de reação resultante foi coletado por filtragem, dissolvido em diclorometano (5 mL) e seco com sulfato de sódio. A resultante foi filtrada, o filtrado assim obtido foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila:hexano = 10:90 a 65:35) para obter o composto do título (122 mg).
[00557] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3,64 (3H, s), 6,71 (1H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,56 (1H, d, J = 1,2 Hz).
[00558] LRMS (ESI+) 276 [M+H]+.
[00559] Os compostos dos seguintes Exemplos de Referência 27-2 a 27-32 foram obtidos da mesma forma que no Exemplo de Referência 27-1 utilizando materiais de partida e reagentes correspondentes. Suas estruturas e espectro de dados são mostrados nas tabelas a seguir. [Tabela 30] Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ: 3,28 (3H, 6 s), 5,17 (2H, s), 6,81 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 H 27-2 z), 7,65 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 7,82 (1H, s). LRMS (ESI+) 306 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,03 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,70 (1H 27-3 , dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 7,3 H z), 7,57 (1H, t, J = 1,2 Hz). LRMS (CI+) 290 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,44 (6H, d, J = 6,7 Hz), 4,64-4,71 (1H, m), 6,69 (1H, dd, 27-4 J = 7,3, 1,2 Hz), 7,50 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7, 59 (1H, s). LRMS (ESI+) 304 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3,36 (3H, s), 3,76 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,16 (2H, t, J = 5,5 27-5 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 7,50 (1H , d, J = 7,3 Hz), 7,57 (1H, s). LRMS (ESI+) 320 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,70 (3H, s), 6 ,86 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,47 (1H, d, J = 7,3 27-6 Hz). LRMS (ESI+) 310 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,13 (2H, s), 6 ,70 (1H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 7,27-7,41 (5H, 27-7 m), 7,51 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 7,54 (1H , d, J = 1,2 Hz). LRMS (ESI+) 352 [M+H]+.
[Tabela 31] Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,14 (2H, s), 6 ,72 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 7,24-7,32 (1H, m), 7,51 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,55 (1H, t, J 27-8 = 1,2 Hz), 7,72 (1H, dt, J = 7,9, 1,8 Hz), 8,5 7 (1H, dd, J = 4,6, 1,5 Hz), 8,67 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 353 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,30 (6H, s), 2 ,74 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,07 (2H, t, J = 6,4 H z), 6,69 (1H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 7,49 (1H, 27-9 dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 7,56 (1H, t, J = 1,2 Hz) . LRMS (ESI+) 333 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,13 (2H, s), 6 ,75 (1H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 7,22-7,30 (2H, 27-10 m), 7,52 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,56-7,59 (1H, m), 8,57-8,61 (2H, m). LRMS (ESI+) 353 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 3,42-3,56 (1H 3 , m), 4,27 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,61 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,82 (2H, dd, J = 7,9, 6,7 Hz), 6,7 27-11 2 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 7,49 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,56 (1H, t, J = 1,2 Hz). LRMS (ESI+) 332 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,79 (3H, s), 4 ,22 (2H, s), 4,72 (2H, s), 6,83-6,90 (2H, m), 27-12 7,20-7,25 (2H, m), 7,53 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,58-7,62 (1H, m), 7,74 (1H, d, J = 7,9 Hz). LRMS (ESI+) 332 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,67 (3H, s), 8 ,12 (1H, s), 8,24 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,90 (1 27-13 H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 240 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,48 (3H, s 27-14 ), 7,75 (1H, s), 8,60 (1H, s), 9,14 (1H, s). LRMS (ESI+) 196 [M+H]+.
[Tabela 32] Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,79 (3H, s), 4 ,75 (2H, s), 6,73 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 7 27-15 ,50 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,57 (1H, d, J = 1,2 Hz). LRMS (ESI+) 334 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,22 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,65 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,34 (2H 27-16 , s), 6,71 (1H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 7,50 (1H , dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 7,56-7,61 (1H, m). LRMS (ESI+) 320 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,16 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,53 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,80 (2H , t, J = 5,8 Hz), 4,15 (2H, t, J = 5,8 Hz), 6,69 27-17 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 7,50 (1H, d, J = 7 ,3 Hz), 7,57 (1H, d, J = 1,2 Hz). LRMS (ESI+) 334 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,34 (3H, s), 3 ,49-3,54 (2H, m), 3,61-3,67 (2H, m), 3,88 (2 H, t, J = 6,1 Hz), 4,16 (2H, t, J = 5,8 Hz), 6, 27-18 69 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 7,56 (1H, d, J = 1,2 Hz). LRMS (ESI+) 364 [M+H]+.
[Tabela 33] Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3,27 (3H, s), 7, 80 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 8,2 27-19 , 1,8 Hz), 8,20 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+): 276 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3,26 (3H, s), 7, 92 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,96 (1H, dd, J = 8,5 27-20 , 1,8 Hz), 8,07 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+): 276 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,32 (3H, s), 4 ,46 (2H, s), 5,01 (2H, s), 7,62 (1H, d, J = 7, 27-21 9 Hz), 7,84 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,88 (1H, s). LRMS (ESI+) 304 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,92 (3H, s), 8 ,09 (1H, s), 8,22 (1H, d, J = 1,8 Hz), 9,12 (1 27-23 H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 240 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 0,96 (3H, t, J 3 = 7,3 Hz), 1,79-1,92 (2H, m), 3,93 (2H, t, J 27-24 = 7,3 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 7,4 8-7,53 (1H, m), 7,55-7,59 (1H, m). LRMS (EI+) 303 [M]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,95 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,31-1,43 (2H, m), 1,75-1,87 (2H , m), 3,96 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,70 (1H, dd, 27-25 J = 7,3, 1,2 Hz), 7,48-7,52 (1H, m), 7,55-7,5 8 (1H, m). LRMS (EI+) 317 [M]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,70 (3H, s), 7 ,88 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 8,09 (1H, d, J = 1,8 H 27-26 z), 8,23 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,37 (1H, s). LRMS (ESI+) 195 [M+H]+.
[Tabela 34] Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,77 (3H, s), 5,32 (2H, s), 6,83-6,88 (2H, m), 7,40- 7,45 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7, 27-27 69 (1H, dd, J = 8,3, 2,1 Hz), 8,09 (1H, s), 8,36 (1H, d, J = 8,6 Hz). LRMS (ESI+) 301 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,57 (3H, s), 6,58 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,19-7,23 (2 27-28 H, m), 7,59 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,75 (1H, s). LRMS (ESI+) 342 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7,09-7, 20 (6H, m), 7,29-7,45 (9H, m), 7,56- 27-29 7,61 (2H, m), 7,99-8,04 (2H, m). MS (não detectado) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4,40 (3 H, s), 7,61-7,65 (2H, m), 7,99-8,03 ( 27-30 2H, m). LRMS (ESI+) 239 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4,18 (3 H, s), 7,62-7,65 (2H, m), 7,71-7,75 ( 27-31 2H, m). LRMS (ESI+) 239 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,65 (3 27-32 H, s), 7,76 (1H, s), 7,88 (1H, s). LRMS (ESI+) 310 [M+H]+.
<Exemplo de Referência 28-1> [Fórmula 129]
[00560] Etil 4-(2-Etil-3-oxo-2,3-diidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-7-il)-3,4-diidro- 2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-7-carboxilato
[00561] Uma solução, em tolueno (16 mL), de etil 3,4-diidro-2H-pirido[3,2- b][1,4]oxazina-7-carboxilato (339 mg), 2-etil-7-iodo-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin- 3(2H)-ona (474 mg), acetato de paládio (II) (18,3 mg), 2-diciclohexilfosfino- 2’,4’,6’-triisopropilbifenil (58,1 mg) e carbonato de césio (1,59 g) foi mexida durante 3 horas sob aquecimento até refluxo, a solução de reação resultante foi filtrada, e o filtrado assim obtido foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila:hexano = 10:90 a 100:0) para obter o composto do título (498 mg).
[00562] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,25-1,31 (6H, m), 3,89 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,97 (2H, t, J = 4,2 Hz), 4,27 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,37 (2H, t, J = 4,2 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,01 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,53 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,29 (1H, d, J = 1,8 Hz).
[00563] LRMS (ESI+) 370 [M+H]+.
[00564] Os compostos dos seguintes Exemplos de Referência 28-2 a 28-6 foram obtidos da mesma forma que no Exemplo de Referência 28-1 utilizando materiais de partida e reagentes correspondentes. Suas estruturas e espectro de dados são mostrados nas tabelas a seguir. [Tabela 35] Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,27 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,68 (2H , q, J = 7,3 Hz), 3,98 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,3 1-4,42 (6H, m), 7,40 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 H 28-2 z), 7,56 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,66 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,87 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,41 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 368 [M+H]+. [Tabela 36] Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,37 (3H, t, J 3 = 7,0 Hz), 2,08-2,18 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,64 (3H, s), 3,84 (2H, t, J = 5,8 28-3 Hz), 4,35 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,70-6,76 (2H , m), 7,61-7,68 (1H, m), 7,90-7,95 (1H, m), 8,63-8,68 (1H, m). LRMS (ESI+) 354 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,33-1,42 (6H , m), 4,00 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,31-4,42 (4H, m), 7,29 (1H, dd, 28-4 J = 8,6, 1,8 Hz), 7,33 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7, 70 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,45 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 370 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,36 (3H, t, J 3 = 7,3 Hz), 1,52 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,00 (2H , t, J = 4,6 Hz), 4,34 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,4 0 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,50 (2H, q, J = 7,1 Hz 28-5 ), 7,37 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,41 (1H, d , J = 1,2 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,67 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,42 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 370 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,25 (3H, t 6 , J = 7,0 Hz), 3,47 (3H, s), 3,83 (2H, t, J = 4 ,3 Hz), 4,22 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,33 (2H, t, 28-6 J = 4,0 Hz), 6,81 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,85 (1 H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,37 (1H, s), 7,88 (1 H, d, J = 6,7 Hz). LRMS (ESI+) 361 [M+H]+.
<Exemplo de Referência 29-1> [Fórmula 130]
Br
N NBoc
O
[00565] terc-Butil 7-Bromo-2,2-dimetil-2,3-diidro-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina- 4-carboxilato
[00566] Uma mistura de 7-bromo-2,2-dimetil-3,4-diidro-2H-pirido[3,2- b][1,4]oxazina (633 mg) e dicarbonato de di-terc-butil (2,84 g) foi mexida à 80°C durante 5 horas. A mistura de reação resultante foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila:hexano = 1:5) para obter o composto do título (925 mg).
[00567] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,34 (6H, s), 1,54 (9H, s), 3,67 (2H, s), 7,29 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,10 (1H, d, J = 1,8 Hz).
[00568] LRMS (ESI+) 343 [M+H]+.
[00569] Os compostos dos seguintes Exemplos de Referência 29-2 a 29-4 foram obtidos da mesma forma que no Exemplo de Referência 29-1 utilizando materiais de partida e reagentes correspondentes. Suas estruturas e espectro de dados são mostrados na tabela a seguir. [Tabela 37] Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,53 (9H, s), 1 ,88-1,96 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3, 29-2 76 (2H, t, J = 6,1 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,4 H z), 8,35 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 313 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,43 (9H, s), 1 ,55-1,79 (4H, m), 1,80-1,91 (2H, m), 2,73 (2 H, t, J = 5,4 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 7,3, 4,8 29-3 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 8,35 (1H , d, J = 3,6 Hz). LRMS (ESI+) 249 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,46 (9H, s), 3 ,29-4,22 (4H, m), 4,54 (2H, s), 7,76 (1H, d, 29-4 J = 2,4 Hz), 8,49 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 329 [M+H]+.
<Exemplo de Referência 30-1> [Fórmula 131]
[00570] 4-(2-Metil-3-oxo-2,3-diidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-7-il)-3,4-diidro- 2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-7-Ácido carboxílico
[00571] Uma solução, em tolueno (49 mL), de etil 3,4-diidro-2H-pirido[3,2- b][1,4]oxazina-7-carboxilato (1,02 g), 7-iodo-2-metil-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin- 3(2H)-ona (1,48 g), acetato de paládio (II) (55,0 mg), 2-diciclohexilfosfino- 2’,4’,6’-triisopropilbifenil (175 mg) e carbonato de césio (4,79 g) foi aquecida a refluxo durante 3 horas. A solução de reação resultante foi filtrada através de celite, e ao filtrado assim obtido, carbono ativado (55 mg) e QuadraPureTM MPA (26 mg) foram adicionados, seguidos de aquecimento a refluxo durante 1 hora. A mistura resultante foi filtrada através de celite, e o filtrado assim obtido foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto bruto de etil 4-(2-metil-3-oxo-2,3-diidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-7-il)-3,4-diidro-2H- pirido[3,2-b][1,4] oxazina-7-carboxilato (2,09 g).
[00572] À uma solução mista, em tetrahidrofurano (80 mL) e metanol (20 mL), do produto bruto obtido (2,09 g) de etil 4-(2-metil-3-oxo-2,3-diidro- [1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-7-il)-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-7- carboxilato, 1 mol/L de uma solução aquosa de hidróxido de lítio (4,9 mL) foi adicionado à temperatura ambiente. A solução de reação resultante foi mexida à 45°C durante 4 horas, e depois à temperatura ambiente durante 13,7 horas. À solução de reação resultante, 1 mol/L de uma solução aquosa de hidróxido de lítio (490 µL) foi adicionado à temperatura ambiente. A solução de reação resultante foi mexida à 45°C durante 2,5 horas, e 1 mol/L de uma solução aquosa de cloreto de hidrogênio (5,4 mL) foi então adicionado à solução de reação à temperatura ambiente. A solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e a resultante foi Lavada com água e depois com acetato de etila para obter o composto do título (1,59 g).
[00573] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,50 (3H, s), 3,96 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,37 (2H, t, J = 4,6 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 6,97 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,77 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,27 (1H, d, J = 1,8 Hz), 12,93 (1H, s).
[00574] LRMS (ESI+) 328 [M+H]+.
[00575] Os compostos dos seguintes Exemplos de Referência 30-2 a 30-3 foram obtidos da mesma forma que no Exemplo de Referência 30-1 utilizando materiais de partida e reagentes correspondentes. Suas estruturas e espectro de dados são mostrados nas tabelas a seguir. [Tabela 38] Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,02-2,10 ( 2H, m), 3,47 (3H, s), 3,99 (2H, t, J = 6,1 Hz ), 4,24 (2H, t, J = 5,8 Hz), 6,46 (1H, dd, J = 30-2 7,9, 1,8 Hz), 6,75 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,66 ( 1H, d, J = 7,9 Hz), 7,73 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,48 (1H, d, J = 1,8 Hz), 13,26 (1H, s). LRMS (ESI-) 340 [M-H]-.
[Tabela 39] Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,29 (3H, t 6 , J = 7,0 Hz), 1,95-2,06 (2H, m), 2,86 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,78-3,94 (4H, m), 6,72 (1H, d 30-3 d, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,01 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,72 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,84-7,89 (1H, m), 8,45 (1H, d, J = 1,8 Hz), 12,75 (1H, br s). LRMS (ESI-) 338 [M-H]-.
<Exemplo de Referência 31-1> [Fórmula 132] NH2
HN Cl
N I
[00576] 3-Cloro-2-hidrazinil-4-iodopiridina
[00577] À uma solução de 3-cloro-3-flúor-4-iodopiridina (257 mg) em etanol (2,6 mL), monohidrato de hidrazina (514 µL) foi adicionado. A resultante foi mexida sob aquecimento à temperatura ambiente durante 0,5 horas e à 50°C durante 1 hora, água gelada foi adicionada à uma solução de reação resultante, e o sólido precipitado nestas condições foi coletado por filtragem para obter o composto do título (245 mg).
[00578] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,98 (2H, br s), 6,34 (1H, br s), 7,14 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,72 (1H, d, J = 5,5 Hz).
[00579] LRMS (ESI+) 270 [M+H]+.
[00580] Os compostos dos seguintes Exemplos de Referência 31-2 a 31-3 foram obtidos da mesma forma que no Exemplo de Referência 31-1 utilizando materiais de partida e reagentes correspondentes. Suas estruturas e espectro de dados são mostrados na tabela a seguir.
[Tabela 40] Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,76 (2H, s), 5,86 ( 31-2 1H, s), 6,62 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,01 (1H, s). LRMS (ESI+) 254 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 3,77 (2H, br s) 3 31-3 , 5,81 (1H, br s), 7,36 (1H, s), 8,04 (1H, s). LRMS (ESI+) 270 [M+H]+.
<Exemplo de Referência 32-1> [Fórmula 133]
N NH Cl O
N I
[00581] 8-Cloro-7-iodo-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-3(2H)-ona
[00582] À uma solução de 3-cloro-2-hidrazinil-4-iodopiridina (240 mg) em acetonitrila (4,8 mL), 1,1’-carbonildiimidazol (173 mg) foi adicionado, depois, misturado à temperatura ambiente durante 8,3 horas. Água gelada foi adicionada à uma solução de reação resultante, e o sólido assim precipitado foi coletado por filtragem para obter o composto do título (242 mg).
[00583] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,91 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,60 (1H, d, J = 7,3 Hz), 12,70 (1H, s).
[00584] LRMS (ESI-) 294 [M-H]-.
[00585] Um composto do seguinte Exemplo de Referência 32-2 foi obtido da mesma forma que no Exemplo de Referência 32-1 utilizando material de partida e reagente correspondentes. Sua estrutura e espectro de dados são mostrados na tabela a seguir. [Tabela 41] Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,03 (1H, 32-2 s), 8,13 (1H, d, J = 1,2 Hz), 12,63 (1H, s). LRMS (ESI-) 294 [M-H]-.
<Exemplo de Referência 33-1> [Fórmula 134]
[00586] 7-Iodo-2-(piridin-2-il)-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-3(2H)-ona
[00587] À uma solução mista, em diclorometano (20 mL) e metanol (4 mL), de 7-iodo-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-3(2H)-ona (131 mg), trietilamina (209 µL) e ácido borônico piridin-2-il (92,3 mg), foram adicionados. À solução de reação resultante, acetato de cobre (II) (136 mg) foi adicionado à temperatura ambiente, seguido de aquecimento a refluxo por 13,5 horas. A solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila:hexano = 5:95 a 100:0, posteriormente metanol:acetato de etila = 0:100 a 20:80) para obter o composto do título (8,4 mg).
[00588] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,75-6,78 (1H, m), 7,19-7,32 (1H, m), 7,58 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,69-7,71 (1H, m), 7,84-7,90 (1H, m), 8,28-8,33 (1H, m), 8,60-8,64 (1H, m).
[00589] LRMS (ESI+) 339 [M+H]+. <Exemplo de Referência 34-1> [Fórmula 135]
[00590] 1-(8-Bromo-3-hidroxi-3-(hidroximetil)-3,4-diidropirido[3,2- b][1,4]oxazepin-5(2H)-il)etan-1-ona
[00591] À uma mistura, com acetona (3,6 mL) e água (0,4 mL), de 1-(8-bromo- 3-metileno -3,4-diidropirido[3,2-b][1,4]oxazepin-5(2H)-il)etan-1-ona (111 mg), tetróxido de ósmio (2,5% em peso de solução de terc-butanol, 160 µL) e óxido de N-metilmorfolina (68,9 mg) foram adicionados à temperatura ambiente. A resultante foi mexida à 60°C durante 3 horas, e uma solução aquosa (30 mL) de hidrogenossulfito de sódio (40 mg) foi adicionada à uma solução de reação resultante. Após a extração com diclorometano, as camadas orgânicas resultantes foram combinadas, lavadas com salmoura saturada, e secas com sulfato de sódio anidro. A resultante foi filtrada, o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila:hexano = 10:90 a 100:0, posteriormente metanol/acetato de etila = 0:100 a 20:80)) para obter o composto do título (115 mg).
[00592] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,53-1,66 (1H, m), 2,22 (3H, s), 2,91- 3,08 (1H, m), 3,48-3,83 (4H, m), 3,88 (1H, d, J = 12,2 Hz), 3,99-4,20 (1H, m), 7,59 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,4 Hz).
[00593] LRMS (ESI+) 317 [M+H]+. <Exemplo de Referência 35-1> [Fórmula 136]
[00594] 1-(8-Bromo-3,3-difluoro-3,4-diidropirido[3,2-b][1,4]oxazepin-5(2H)- il)etan-1-ona
[00595] À uma solução mista, em acetona (13,5 mL) e água (4,5 mL), de 1-(8- bromo-3-hidroxi-3-(hidroximetil)-3,4-diidropirido[3,2-b][1,4]oxazepin-5(2H)- il)etan-1-ona (114 mg), periodato de sódio (385 mg) foi adicionado. A resultante foi mexida à temperatura ambiente durante 5 horas, e água foi adicionada à uma solução de reação resultante. Após a extração com um solvente misto de diclorometano e metanol, as camadas orgânicas resultantes foram combinadas, lavadas com salmoura saturada, e secas com sulfato de sódio anidro. A resultante foi filtrada, o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila:hexano = 10:90 a 100:0) para obter um produto bruto de 5-acetil-8-bromo-4,5-diidropirido[3,2-b][1,4]oxazepin- 3(2H)-ona (118 mg). À uma solução, em diclorometano (12 mL), do assim obtido produto bruto (71,1 mg) de 5-acetil-8-bromo-4,5-diidropirido[3,2- b][1,4]oxazepin-3(2H)-ona, N,N-trifluoreto de dietilaminoenxofre (131 µL) foi adicionado à temperatura ambiente. A resultante foi mexida à temperatura ambiente durante 2,5 horas, e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à uma solução de reação resultante. Após a extração com diclorometano, as camadas orgânicas resultantes foram combinadas, lavadas com salmoura saturada, e secas com sulfato de sódio anidro. A resultante foi filtrada, o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila:hexano = 0:100 a 100:0) para obter o composto do título (39,3 mg).
[00596] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,22 (3H, s), 4,18-4,41 (4H, m), 7,63 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,26 (1H, d, J = 1,8 Hz).
[00597] LRMS (FI+) 306 [M]+. <Exemplo de Referência 36-1> [Fórmula 137]
[00598] 2,4,6- Triclorofenil 5- Acetil-3,3-difluoro-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2- b][1,4]oxazepina-8-carboxilato
[00599] À uma solução, em tolueno (2,6 mL), de 1-(8-bromo-3,3-difluoro-3,4- diidropirido[3,2-b][1,4]oxazepin-5(2H)-il)etan-1-ona (38,3 mg), acetato de paládio (2,8 mg), 4,5-bis (difenilfosfino) -9,9-dimetilxanteno (Xantphos) (14,5 mg) e diisopropiletilamina (63,8 µL), uma solução de formato de 2,4,6- triclorofenil (56,4 mg) em tolueno (1,3 mL) foi adicionada à 85°C gota a gota durante 1 hora, e a resultante foi mexida à 85°C durante 1,5 horas. À solução de reação resultante, diisopropiletilamina (63,8 µL) foi adicionada, e uma solução de formato de 2,4,6-triclorofenil (56,4 mg) em tolueno (1,3 mL) foi adicionada gota a gota durante 1 hora. A resultante foi mexida à 85°C durante 0,5 horas, a solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila:hexano = 5:95 a 50:50) para obter o composto do título (47,4 mg).
[00600] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,39 (3H, s), 4,37 (2H, t, J = 10,7 Hz), 4,45 (2H, t, J = 11,6 Hz), 7,45 (2H, s), 8,18 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,96 (1H, d, J = 2,4 Hz).
[00601] LRMS (ESI+) 451 [M+H]+.
[00602] Os compostos dos seguintes Exemplos de Referência 36-2 a 36-3 foram obtidos da mesma forma que no Exemplo de Referência 36-1 utilizando materiais de partida e reagentes correspondentes. Suas estruturas e espectro de dados são mostrados na tabela a seguir. [Tabela 42] Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,96-2,04 ( 2H, m), 2,16 (3H, s), 3,90 (2H, t, J = 6,1 Hz ), 4,29 (2H, t, J = 5,8 Hz), 7,95 (2H, s), 8,09 36-2 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,87 (1H, d, J = 2,4 Hz) . LRMS (ESI+) 415 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,71 (3H, s), 4 ,12 (2H, t, J = 4,9 Hz), 4,33 (2H, t, J = 4,9 H 36-3 z), 7,44 (2H, s), 7,94 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8, 79 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 401 [M+H]+.
<Exemplo de Referência 37-1> [Fórmula 138]
[00603] (S)-(3,4-Diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)(3-metilpiperidin-1- il)metanona
[00604] À uma solução de (S)-3-cloridrato de metilpiperidina (814 mg) em tetrahidrofurano (10 mL), trietilamina (2,79 mL), N,N-dimetil-4-aminopiridina (30,5 mg) e 2,4,6-triclorofenil 4-acetil-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina- 7-carboxilato (2,01 g) foram adicionados. Depois de mexer à 45°C durante 8,3 horas, trietilamina (1,4 mL) foi adicionada a uma solução de reação resultante. Depois de mexer à 45°C durante 1,5 horas, metanol (6 mL) e uma solução aquosa (6 mL) de hidróxido de potássio (701 mg) foi adicionada à solução de reação. Depois de mexida à temperatura ambiente durante 7,3 horas, uma solução aquosa (6 mL) de hidróxido de potássio (420 mg) foi adicionada à solução de reação. Depois de mexida à temperatura ambiente durante 16 horas, 1 mol/L de uma solução aquosa de cloreto de hidrogênio (12,5 mL) foi adicionado à solução de reação. Após a extração com acetato de etila, as camadas orgânicas resultantes foram combinadas, lavadas com salmoura saturada e secas com sulfato de sódio anidro. A resultante foi filtrada, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila:hexano = 20:80 a 100:0) para obter o composto do título (1,28 g).
[00605] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,78-0,99 (3H, m), 1,10-1,22 (1H, m), 1,42-1,76 (3H, m), 1,82-1,90 (1H, m), 2,37-3,03 (2H, m), 3,56-3,61 (2H, m), 3,63-4,71 (4H, m), 5,07 (1H, s), 7,07 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,78 (1H, d, J = 1,8 Hz).
[00606] LRMS (ESI+) 262 [M+H]+.
[00607] Os compostos dos seguintes Exemplos de Referência 37-2 a 37-3 foram obtidos da mesma forma que no Exemplo de Referência 37-1 utilizando materiais de partida e reagentes correspondentes. Suas estruturas e espectro de dados são mostrados na tabela a seguir. [Tabela 43] Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,9 2-2,08 (4H, m), 3,38-3,45 (2H, m), 3 ,57 (4H, t, J = 5,5 Hz), 4,11 (2H, t, J 37-2 = 4,6 Hz), 6,99 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7 ,23 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 284 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,55-1, 3 73 (6H, m), 2,02-2,12 (2H, m), 3,40- 3,46 (2H, m), 3,46-3,66 (4H, m), 4,2 37-3 0 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,91 (1H, brs), 7,23 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,87 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 262 [M+H]+. <Exemplo de Referência 38-1> [Fórmula 139]
[00608] Metil 2,3,4,5- Tetrahidropirido [3,2-b][1,4]oxazepina-8-carboxilato
[00609] À uma suspensão de 2,4,6-triclorofenil 5-acetil-2,3,4,5- tetrahidropirido[3,2-b][1,4]oxazepina-8-carboxilato (1,10 g) em metanol (13,2 mL), 5 mol/L de uma solução de metóxido de sódio metanol (1,06 mL) foi adicionado gota a gota, depois, misturada à 40°C durante 17,5 horas. À solução de reação resultante, 3 mol/L de uma solução aquosa de cloreto de hidrogênio foi adicionado sob resfriamento por gelo, e a resultante foi lavada com diclorometano. A camada orgânica resultante foi extraída com 1 mol/L de uma solução aquosa de cloreto de hidrogênio, e as camadas aquosas extraídas foram combinadas. A uma camada resultante aquosa, 2 mol/L de uma solução aquosa de hidróxido de sódio foi adicionado para ajustar o pH a 10 a 12, seguida de extração com diclorometano. As camadas orgânicas assim extraídas foram combinadas, e secas com sulfato de sódio anidro. A resultante foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (446 mg).
[00610] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,06-2,15 (2H, m), 3,48-3,55 (2H, m), 3,87 (3H, s), 4,22 (2H, t, J = 5,5 Hz), 5,16 (1H, brs), 7,67 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,43 (1H, d, J = 1,8 Hz).
[00611] LRMS (ESI+) 209 [M+H]+. <Exemplo de Referência 39-1> [Fórmula 140]
[00612] 4-Bromo-2-fluoro-N-(2-metoxietil) benzamida
[00613] À uma solução de 4-bromo-2-ácido fluorobenzoico (500 mg) em N,N- dimetilformamida (22,9 mL), 2-metoxietano-1-amina (236 µL), diisopropiletilamina (1,94 mL), e 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazol[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (1,04 g) foram adicionados, depois, misturados à temperatura ambiente durante 6 horas. A solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila:hexano = 20:80 a 100:0) para obter o composto do título (599 mg).
[00614] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,40 (3H, s), 3,57 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,63-3,70 (2H, m), 6,99 (1H, br s), 7,32 (1H, dd, J = 10,9, 1,8 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz), 7,98 (1H, t, J = 8,2 Hz).
[00615] LRMS (ESI+) 276 [M+H]+.
[00616] Os compostos dos seguintes Exemplos de Referência 39-2 a 39-5 foram obtidos da mesma forma que no Exemplo de Referência 39-1 utilizando materiais de partida e reagentes correspondentes. Suas estruturas e espectro de dados são mostrados nas tabelas a seguir. [Tabela 44] Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,23-3,39 (1H , m), 3,74-3,81 (2H, m), 4,48 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,84 (2H, dd, J = 7,6, 6,4 Hz), 6,85 (1H 39-2 , br s), 7,33 (1H, dd, J = 10,9, 1,8 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz), 7,98 (1H, t, J = 8,5 Hz). LRMS (ESI+) 288 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,61 (2H, t, J = 6,7 Hz), 5,02 (2H, t, J = 7,3 Hz), 5,19-5,3 0 (1H, m), 7,14 (1H, br s), 7,37 (1H, dd, J = 39-3 11,5, 1,8 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz) , 7,97 (1H, t, J = 8,5 Hz). LRMS (ESI+) 274 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,01 (3H, d, J = 4,8 Hz), 7,55-7,80 (2H, m), 8,41-8,46 (1H 39-4 , m). LRMS (ESI+) 233 [M+H]+.
[Tabela 45] Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No.
1H NMR (CDCl3,, 400 MHz) δ 2,40 (3H, s), 2 ,99 (3H, d, J = 4,8 Hz), 5,62-5,85 (1H, m), 7 39-5 ,07 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 7,9 , 1,2 Hz), 7,58-7,63 (1H, m). LRMS (ESI+) 276 [M+H]+.
<Exemplo de Referência 40-1> [Fórmula 141]
O
O Br Cl N
[00617] Etil 2-(Bromometil)-6-cloronicotinato
[00618] À uma solução de etil 6-cloro-2-metilnicotinato (500 mg) em tetracloreto de carbono (5 mL), N-bromossuccinimida (490 mg) e azobisisobutironitrila (4,2 mg) foram adicionados à temperatura ambiente, e a mistura de reação resultante foi aquecida a refluxo durante 4 horas. A solução de reação resultante foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano:acetato de etila = 9:1) para obter o composto do título (713 mg).
[00619] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,44 (3H, t, J = 7,3 Hz), 4,44 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,97 (2H, s), 7,36 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,24 (1H, d, J = 7,9 Hz).
[00620] LRMS (ESI+) 278 [M+H]+.
[00621] Um composto do seguinte Exemplo de Referência 40-2 foi obtido da mesma forma que no Exemplo de Referência 40-1 utilizando material de partida e reagente correspondentes. Sua estrutura e espectro de dados são mostrados na tabela a seguir. [Tabela 46]
Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,98 (3H, s), 4 40-2 ,86 (2H, s), 7,50 (1H, s), 8,94 (1H, s). LRMS (ESI+) 264 [M+H]+.
<Exemplo de Referência 41-1> [Fórmula 142]
[00622] 5-Bromo-2-(2-etoxietil)isoindolin-1-ona
[00623] À uma solução de metil 4-bromo-2-(bromometil) benzoato (500 mg) em tetrahidrofurano (8,1 mL), 2-etoxietano-1-amina (341 µL) e diisopropiletilamina (827 µL) foram adicionados, depois, misturados à temperatura ambiente durante 21 horas. A solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila:hexano = 20:80 a 80:20) para obter o composto do título (431 mg).
[00624] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,19 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,49 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,66 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,78 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,53 (2H, s), 7,57- 7,63 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 8,5 Hz).
[00625] LRMS (ESI+) 284 [M+H]+.
[00626] Os compostos dos seguintes Exemplos de Referência 41-2 a 41-15 foram obtidos da mesma forma que no Exemplo de Referência 41-1 utilizando materiais de partida e reagentes correspondentes. Suas estruturas e espectro de dados são mostrados nas tabelas a seguir. [Tabela 47]
Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,35 (3H, s), 3 ,63 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,79 (2H, t, J = 4,8 H 41-2 z), 4,51 (2H, s), 7,57-7,62 (2H, m), 7,71 (1H , d, J = 9,1 Hz). LRMS (ESI+) 270 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,32-3,42 (1H , m), 3,94 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,35 (2H, s), 4,56 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,84 (2H, dd, J = 7, 41-3 9, 6,7 Hz), 7,59-7,64 (2H, m), 7,71 (1H, dd, J = 7,0, 2,1 Hz). LRMS (ESI+) 282 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,69 (2H, s), 4 ,86 (2H, t, J = 6,7 Hz), 5,00 (2H, t, J = 7,3 H 41-4 z), 5,59-5,69 (1H, m), 7,61-7,65 (1H, m), 7, 68-7,73 (2H, m). LRMS (ESI+) 268 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,35 (3H, s), 3 ,63 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,79 (2H, t, J = 5,1 H 41-5 z), 4,58 (2H, s), 7,45 (1H, s), 8,86 (1H, s). LRMS (ESI+) 227 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,19 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,49 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,66 (2H 41-6 , t, J = 4,8 Hz), 3,79 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,60 (2H, s), 7,46 (1H, s), 8,86 (1H, s). LRMS (ESI+) 241 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,75 (2H, s), 4 ,84 (2H, t, J = 6,7 Hz), 5,01 (2H, t, J = 7,6 H 41-7 z), 5,58-5,67 (1H, m), 7,55 (1H, d, J = 1,2 H z), 8,87 (1H, s). LRMS (ESI+) 225 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,23 (3H, s), 4 ,43 (2H, s), 7,43 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,05 (1 41-8 H, d, J = 7,9 Hz). LRMS (ESI+) 183 [M+H]+.
[Tabela 48] Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,20 (3H, s), 4 41-9 ,42 (2H, s), 7,46 (1H, s), 8,85 (1H, s). LRMS (ESI+) 183 [M+H]+.
[Tabela 49] Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,79 (3H, s), 3 ,84 (3H, s), 4,26 (2H, s), 4,73 (2H, s), 6,44 ( 1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 6,47 (1H, d, J = 2,4 41-10 Hz), 7,20 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,53 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7, 71 (1H, d, J = 8,6 Hz). LRMS (FD+) 361 [M]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 3,29-3,43 (1H 3 , m), 3,95 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,41 (2H, s), 41-11 4,54 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,81-4,88 (2H, m), 7,46 (1H, s), 8,86 (1H, s). LRMS (ESI+) 239 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,27 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,67 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,37 (2H 41-12 , s), 7,58-7,63 (2H, m), 7,70 (1H, d, J = 7,9 Hz) .LRMS (ESI+) 240 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,96 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,63-1,76 (2H, m), 3,57 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,3 41-13 6 (2H, s), 7,58-7,62 (2H, m), 7,69-7,73 (1H, m). LRMS (ESI+) 254 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,96 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,32-1,43 (2H, m), 1,60-1,69 (2H, m), 3,61 (2 41-14 H, t, J = 7,3 Hz), 4,35 (2H, s), 7,56-7,63 (2H, m), 7, 67-7,73 (1H, m). LRMS (ESI+) 268 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 0,80-0,98 (4H, m), 3 2,87-2,95 (1H, m), 4,30 (2H, s), 7,56-7,63 (2H, m), 41-15 7,66-7,73 (1H, m). LRMS (ESI+) 252 [M+H]+.
<Exemplo de Referência 42-1> [Fórmula 143] Br O
N O N
[00627] terc-Butil 3-Bromo-5,6,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]azepina-9- carboxilato
[00628] À uma solução de terc-butil 5,6,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3- b]azepina-9-carboxilato (749 mg) em acetonitrila (6 mL), N- bromossuccinimida (644 mg) foi adicionado à temperatura ambiente. A solução de reação resultante foi misturada à 40°C durante 3 horas, e posteriormente à 80°C durante 8 horas. A solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano:acetato de etila = 3:1) para obter o composto do título (534 mg).
[00629] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,43 (9H, s), 1,62-1,76 (2H, m), 1,79- 1,89 (2H, m), 2,65-2,74 (2H, m), 3,11-4,03 (2H, m), 7,69 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,39 (1H, d, J = 2,4 Hz).
[00630] LRMS (ESI+) 327 [M+H]+. <Exemplo de Referência 43-1> [Fórmula 144]
[00631] 7-Bromo-1,5-diidropirido[2,3-e][1,4] oxazepin-2 (3H) -ona
[00632] À uma solução de etil 2-hidroxiacetato (5,50 mL) em N,N- dimetilformamida (200 mL), hidreto de sódio (60% em suspensão de óleo, 2,30 g) foi adicionado à 0°C. A solução de reação resultante foi misturada à 0°C durante 0,5 horas, e 5-bromo-3-(bromometil)cloridrato de piridina-2-amina (10,0 g) foi adicionado durante 10 minutos, depois, misturado à 0°C durante 0,5 horas, e posteriormente à temperatura ambiente durante 3 horas. Água foi adicionada a uma solução de reação resultante. O sólido assim precipitado foi coletado por filtragem para obter o composto do título (2,06 g).
[00633] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,51 (2H, s), 4,74 (2H, s), 7,90 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,34 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,56 (1H, s).
[00634] LRMS (ESI+) 243 [M+H]+. <Exemplo de Referência 44-1> [Fórmula 145]
[00635] terc-Butil 7-(Ciclohexiltio)-2,3-diidro-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-4- carboxilato
[00636] À uma solução de terc-butil 7-bromo-2,3-diidro-4H-pirido[3,2- b][1,4]oxazina-4-carboxilato (765 mg) em 1,4-dioxano (24 mL), ciclohexanotiol (0,36 mL), tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (111 mg), 4,5-bis (difenilfosfino) -9,9-dimetilxanteno (Xantphos) (140 mg) e diisopropiletilamina (0,85 mL) foram adicionados à temperatura ambiente, depois, misturados à 90°C durante 5 horas. A solução de reação resultante foi resfriada à temperatura ambiente, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano:acetato de etila = 5:1) para obter o composto do título (984 mg).
[00637] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,16-1,40 (6H, m), 1,55 (9H, s), 1,70- 1,81 (2H, m), 1,91-2,00 (2H, m), 2,92-3,03 (1H, m), 3,92 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,24 (2H, t, J = 4,6 Hz), 7,24 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,11 (1H, d, J = 1,8 Hz).
[00638] LRMS (ESI+) 351 [M+H]+.
[00639] Um composto do seguinte Exemplo de Referência 44-2 foi obtido da mesma forma que no Exemplo de Referência 44-1 utilizando material de partida e reagente correspondentes. Sua estrutura e espectro de dados são mostrados na tabela a seguir. [Tabela 50] Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,15-1,40 (6H , m), 1,54 (9H, s), 1,71-1,80 (2H, m), 1,88-1 ,99 (4H, m), 2,74 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,88-2, 44-2 98 (1H, m), 3,77 (2H, t, J = 6,1 Hz), 7,44-7, 47 (1H, m), 8,37 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 349 [M+H]+.
<Exemplo de Referência 45-1> [Fórmula 146]
S N NH O
[00640] 7-(Ciclohexiltio)-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina
[00641] Uma mistura de terc-butil 7-(ciclohexiltio)-2,3-diidro-4H-pirido[3,2- b][1,4]oxazina-4-carboxilato (300 mg) e 4 mol/L de uma solução (2,0 mL) de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano foi mexida à temperatura ambiente durante 3 horas. A solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano:acetato de etila = 1:1) para obter o composto do título (219 mg).
[00642] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,13-1,36 (6H, m), 1,70-1,81 (2H, m), 1,86-1,96 (2H, m), 2,74-2,84 (1H, m), 3,54-3,59 (2H, m), 4,22 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,92 (1H, br s), 7,10 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,77 (1H, d, J = 1,8 Hz).
[00643] LRMS (ESI+) 251 [M+H]+.
[00644] Um composto do seguinte Exemplo de Referência 45-2 foi obtido da mesma forma que no Exemplo de Referência 45-1 utilizando material de partida e reagente correspondentes. Sua estrutura e espectro de dados são mostrados na tabela a seguir. [Tabela 51] Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,10-1,34 (6H 3 , m), 1,69-1,80 (2H, m), 1,86-1,98 (4H, m), 2,72 (3H, t, J = 6,4 Hz), 3,39-3,46 (2H, m), 45-2 4,91 (1H, s), 7,25 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,95 ( 1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 249 [M+H]+.
<Exemplo de Referência 46-1> [Fórmula 147]
O N NH O
[00645] Ciclohexil (3,4-Diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)metanona
[00646] À uma solução de 7-bromo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina (2,15 g) em tetrahidrofurano (20 mL), n-butil-lítio (2,6 mol/L de solução de tetrahidrofurano, 10,0 mL) foi adicionado à -78°C gota a gota durante 30 minutos, em seguida, misturado durante 1 hora. À uma solução resultante, N- etoxi-N-metilciclohexanocarboxamida (4,50 g) foi adicionado à -78°C durante 10 minutos. A solução de reação resultante foi lentamente aquecida à 0°C, depois, misturada à 0°C durante 0,5 horas. À solução de reação, água e 6 mol/L de uma solução aquosa de cloreto de hidrogênio foram adicionados para ajustar o pH a 4. A resultante foi extraída com acetato de etila e seca com sulfato de sódio anidro. A solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano:acetato de etila = 1:1) para obter o composto do título (1,41 g).
[00647] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,19-1,31 (1H, m), 1,31-1,43 (2H, m), 1,44-1,56 (2H, m), 1,68-1,77 (1H, m), 1,79-1,89 (4H, m), 3,05-3,15 (1H, m), 3,59-3,66 (2H, m), 4,22 (2H, t, J = 4,6 Hz), 5,43 (1H, br s), 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,34 (1H, d, J = 1,8 Hz).
[00648] LRMS (ESI+) 247 [M+H]+.
[00649] Um composto do seguinte Exemplo de Referência 46-2 foi obtido da mesma forma que no Exemplo de Referência 46-1 utilizando material de partida e reagente correspondentes. Sua estrutura e espectro de dados são mostrados na tabela a seguir. [Tabela 52]
Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,75-2,00 (6H 3 , m), 2,14-2,28 (2H, m), 3,13-3,25 (1H, m), 3,60-3,69 (2H, m), 4,23 (2H, t, J = 4,9 Hz), 46-2 5,49 (1H, s), 7,50 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,32 ( 1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 283 [M+H]+.
<Exemplo de Referência 47-1> [Fórmula 148]
F NH HCl
[00650] Cloridrato de (S)-3-(Fluorometil)piperidina
[00651] À uma solução de terc-butil (S)-3-(hidroximetil)piperidina-1- carboxilato (3,23 g) em diclorometano (30 mL), trietilamina (4,20 mL) e cloreto de etanossulfonil (2,14 mL) foram adicionados sob resfriamento por gelo. A solução de reação resultante foi lentamente aquecida à temperatura ambiente durante 3 horas. A solução de reação resultante foi diluída com clorofórmio, lavada sucessivamente com uma solução aquosa de ácido cítrico 10%, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura saturada, e então seca com sulfato de sódio anidro. A solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano:acetato de etila = 1:1) para obter terc-butil (S)-3-(((etilsulfonil)oxi)metil)piperidina-1-carboxilato (5,95 g).
[00652] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,23-1,36 (1H, m), 1,44 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 (9H, s), 1,48-1,54 (1H, m), 1,63-1,71 (1H, m), 1,78-1,87 (1H, m), 1,89-2,01 (1H, m), 2,64-2,84 (1H, m), 2,84-2,93 (1H, m), 3,15 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,79-3,89 (1H, m), 3,90-4,03 (1H, m), 4,03-4,15 (2H, m).
[00653] LRMS (ESI+) 308 [M+H]+.
[00654] Uma mistura de terc-butil (S)-3-(((etilsulfonil)oxi)metil)piperidina-1- carboxilato (1,50 g) e fluoreto de tetrabutilamônio (1 mol/L de solução de tetrahidrofurano, 26,0 mL) foi mexida à 80°C durante 12 horas. A solução de reação resultante foi diluída com clorofórmio, lavada sucessivamente com uma solução aquosa de ácido cítrico 10% e salmoura saturada, e então seca com sulfato de sódio anidro. A solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano:acetato de etila = 3:1) para obter terc-butil (S)-3-(fluorometil)piperidina-1-carboxilato (914 mg).
[00655] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,22-1,35 (1H, m), 1,41-1,54 (10H, m), 1,61-1,71 (1H, m), 1,74-1,82 (1H, m), 1,83-1,96 (1H, m), 2,60-2,88 (2H, m), 3,85-4,14 (2H, m), 4,20-4,29 (1H, m), 4,31-4,41 (1H, m).
[00656] LRMS (ESI+) 218 [M+H]+.
[00657] Uma mistura de terc-butil (S)-3-(fluorometil)piperidina-1-carboxilato (903 mg) e 4 mol/L de solução (11,0 mL) de cloreto de hidrogênio em 1,4- dioxano foi mexida à temperatura ambiente durante 12 horas. A solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (655 mg).
[00658] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,20-1,35 (1H, m), 1,61-1,84 (3H, m), 2,06-2,25 (1H, m), 2,61-2,81 (2H, m), 3,16-3,29 (2H, m), 4,25-4,50 (2H, m), 8,92-9,23 (2H, m).
[00659] LRMS (ESI+) 118 [M+H]+.
[00660] Um composto do seguinte Exemplo de Referência 47-2 foi obtido da mesma forma que no Exemplo de Referência 47-1 utilizando material de partida e reagente correspondentes. Sua estrutura e espectro de dados são mostrados na tabela a seguir. [Tabela 53] Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural
No.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,20-1,35 ( 1H, m), 1,61-1,84 (3H, m), 2,07-2,24 (1H, m 47-2 ), 2,61-2,81 (2H, m), 3,15-3,29 (2H, m), 4,2 4-4,50 (2H, m), 8,92-9,27 (2H, m). LRMS (ESI+) 118 [M+H]+.
<Exemplo de Referência 48-1> [Fórmula 149]
[00661] Cloridrato de (S)-3-(Difluorometil)piperidina
[00662] terc-Butil (S)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato (3,23 g) foi dissolvido em diclorometano (125 mL). À uma resultante, periodinano de Dess-Martin (DMP) (7,00 g) foi adicionado, depois, misturado à temperatura ambiente durante 1,5 horas. À solução de reação resultante, uma solução aquosa de tiossulfato de sódio 10% (125 mL) e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (125 mL) foram adicionadas, e a resultante foi mexida durante 30 minutos, seguida de extração com diclorometano. As camadas orgânicas resultantes foram combinadas, lavadas com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura saturada, e secas com sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado para obter terc-butil (S)-3- formilpiperidina-1-carboxilato (2,91 g).
[00663] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,37-1,55 (10H, m), 1,63-1,76 (2H, m), 1,90-2,02 (1H, m), 2,36-2,50 (1H, m), 3,03-3,15 (1H, m), 3,32 (1H, dd, J = 13,6, 8,2 Hz), 3,56-3,72 (1H, m), 3,92 (1H, br s), 9,70 (1H, s).
[00664] Um recipiente de reação foi carregado com diclorometano (53,5 mL), e trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST) (4,00 mL) foi adicionado gota a gota à -20°C. Posteriormente, uma solução de terc-butil (S)-3-
(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato (2,67 g) em diclorometano (9,00 mL) foi adicionada, em seguida, misturada durante 5 horas. À solução de reação resultante foi adicionada uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado resfriada a gelo, e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas resultantes foram combinadas, lavadas com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura saturada, e secas com sulfato de sódio anidro. A solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila:hexano = 10:90 a 50:50) para obter terc-butil (S)-3-(difluorometil)piperidina-1-carboxilato (1,27 g).
[00665] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,35-1,52 (11H, m), 1,68-1,77 (1H, m), 1,82-2,08 (2H, m), 2,56-3,10 (2H, m), 3,72-4,37 (2H, m), 5,64 (1H, td, J = 56,2, 4,6 Hz).
[00666] LRMS (ESI+) 236 [M+H]+.
[00667] À uma solução de terc-butil (S)-3-(difluorometil)piperidina-1- carboxilato (1,26 g) em 1,4-dioxano (26,8 mL), 4 mol/L de uma solução (26,8 mL) de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano foi adicionado, depois, misturado a temperatura ambiente durante 4 horas. A solução de reação resultante foi submetida a destilação sob pressão reduzida para obter o composto do título (919 mg).
[00668] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,29-1,45 (1H, m), 1,53-1,71 (1H, m), 1,75-1,88 (2H, m), 2,17-2,39 (1H, m), 2,72-2,86 (2H, m), 3,15-3,45 (2H, m), 6,03 (1H, td, J = 55,7, 4,2 Hz), 8,74 (2H, s).
[00669] LRMS (ESI+) 136 [M+H]+.
[00670] Um composto do seguinte Exemplo de Referência 48-2 foi obtido da mesma forma que no Exemplo de Referência 48-1 utilizando material de partida e reagente correspondentes. Sua estrutura e espectro de dados são mostrados na tabela a seguir.
[Tabela 54] Exemplo de Fórmula Química Espectro de Dados Referência Estrutural No. 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 1,30-1,45 (1H , m), 1,60-1,75 (1H, m), 1,77-1,88 (2H, m), 2,22-2,44 (1H, m), 2,70-2,86 (2H, m), 3,18- 48-2 3,31 (2H, m), 6,05 (1H, td, J = 56,0, 4,0 Hz) , 9,12 (2H, br s). LRMS (ESI+) 136 [M+H]+.
<Exemplo de Referência 49-1> [Fórmula 150]
[00671] 6-Cloro-2-(2,4-dimetoxibenzil)-1,2-diidro-3H-pirrol[3,4-c]piridin-3-ona
[00672] À uma solução de metil 6-cloro-4-metilnicotinato (1,86 g) em tetracloreto de carbono (74 mL), N-bromossuccinimida (NBS) (2,14 g) e peróxido de benzoíla (129 mg) foram adicionados à temperatura ambiente, depois, misturados à 85°C durante 6 horas. A solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila:hexano = 0:100 a 20:80) para obter uma mistura contendo metil 4-(bromometil)-6-cloronicotinato (582 mg).
[00673] À uma solução, em metanol (20 mL), da mistura (580 mg) contendo metil 4-(bromometil)-6-cloronicotinato, diisopropiletilamina (701 µL) e (2,4- dimetoxifenil)metanamina (310 µL) foram adicionados sucessivamente à temperatura ambiente. Depois de mexida à temperatura ambiente durante 7,5 horas, a solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila:hexano = 10:90 a 80:20) para obter o composto do título (378 mg).
[00674] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,80 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,31 (2H, s), 4,73 (2H, s), 6,43-6,49 (2H, m), 7,23 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,38 (1H, s), 8,85 (1H, s).
[00675] LRMS (ESI+) 319 [M+H]+. <Exemplo de Referência 50-1> [Fórmula 151]
[00676] 1-(7-Bromo-1-metil-2,3-diidropirido[2,3-b]pirazin-4(1H)-il)etan-1-ona
[00677] À uma solução de 7-bromo-3,4-diidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (228 mg) em N,N-dimetilformamida (5,0 mL), hidreto de sódio (22 mg) foi adicionado à temperatura ambiente. Depois de mexida à temperatura ambiente durante 3 horas, iodeto de metila (31 µL) foi adicionado. Depois de mexida à temperatura ambiente durante 2 horas, N,N-dimetilformamida (15,0 mL) foi adicionado. Depois de mexida à temperatura ambiente durante 17,5 horas, hidreto de sódio (22 mg) foi adicionado. Depois de mexida à temperatura ambiente por 20 minutos, iodeto de metila (31 µL) foi adicionado. Depois de mexida à temperatura ambiente durante 7,5 horas, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada a uma solução de reação resultante, a resultante foi extraída com acetato de etila, e as camadas orgânicas resultantes foram combinadas, lavadas com salmoura saturada, e secas com sulfato de sódio anidro. A solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida para obter uma mistura contendo 7-bromo- 1-metil-3,4-diidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (174 mg).
[00678] À uma solução, em tetrahidrofurano (7,2 mL), da mistura (174 mg) contendo 7-bromo-1-metil-3,4-diidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona, um complexo borano-dimetilsulfeto (720 µL) foi adicionado à temperatura ambiente. Depois de mexida à temperatura ambiente durante 22,5 horas, a resultante foi mexida durante 5 horas sob aquecimento para refluxo. Após adicionar metanol, a solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida para obter uma mistura contendo 7-bromo-1-metil-1,2,3,4- tetrahidropirido[2,3-b]pirazina (173 mg).
[00679] À mistura (173 mg) contendo 7-bromo-1-metil-1,2,3,4- tetrahidropirido[2,3-b]pirazina, piridina (1 mL) e anidrido acético (1 mL) foram adicionados. Depois de mexida à temperatura ambiente durante 2,5 horas, a solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila:hexano = 10:90 a 100:0) para obter o composto do título (43,0 mg).
[00680] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,43 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,36 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,98 (2H, t, J = 5,2 Hz), 6,97 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 1,8 Hz).
[00681] LRMS (ESI+) 270 [M+H]+. <Exemplo de Referência 51-1> [Fórmula 152]
[00682] Etil 1-Metil-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazina-7-carboxilato
[00683] À uma solução de 1-(7-bromo-1-metil-2,3-diidropirido[2,3-b]pirazin- 4(1H)-il)etan-1-ona (115 mg) em etanol (4,3 mL), diisopropiletilamina (289 µL) e [1,1-aduto de dicloreto de diclorometano de bis (difenilfosfino) ferroceno] paládio (II) (34,7 mg) foram adicionados. A mistura resultante foi mexida sob uma atmosfera de monóxido de carbono à 85°C durante 9 horas. A solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila:hexano = 5:95 a 100:0) para obter o composto do título (68,0 mg).
[00684] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,37 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,89 (3H, s), 3,19-3,23 (2H, m), 3,62-3,67 (2H, m), 4,33 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,22 (1H, s), 7,15 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,18 (1H, d, J = 1,8 Hz).
[00685] LRMS (ESI+) 222 [M+H]+. <Exemplo de Referência 52-1> [Fórmula 153]
[00686] Di-terc-butil 7-Bromo-2,3-diidropirido[2,3-b]pirazina-1,4-dicarboxilato
[00687] À uma solução de 7-bromo-3,4-diidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (3,08 g) em tetrahidrofurano (135 mL), complexo borano-dimetilsulfeto (3,8 mL) foi adicionado à temperatura ambiente. Depois de misturar sob aquecimento para refluxo durante 2 horas, etanol (20 mL) e 1 mol/L de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (80 mL) foram adicionados à uma solução de reação resultante. Depois de mexer à 85°C durante 2 horas, a resultante foi filtrada através de celite. O assim obtido filtrado foi extraído com acetato de etila, e as camadas orgânicas resultantes foram combinadas e secas com sulfato de sódio anidro. A solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e a uma solução do assim obtido resíduo em diclorometano (100 mL), dicarbonato de di-terc-butil (5,89 g) e N,N-dimetil- 4-aminopiridina (82,5 mg) foram adicionados à temperatura ambiente. Depois de mexida à temperatura ambiente durante 14,5 horas, a solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila:hexano = 0:100 a 50:50) para obter o composto do título (2,69 g).
[00688] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,53 (9H, s), 1,55 (9H, s), 3,76-3,87 (4H, m), 8,18 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,41-8,56 (1H, m).
[00689] LRMS (ESI+) 414 [M+H]+. <Exemplo de Referência 53-1> [Fórmula 154]
[00690] 7-Iodo-5-metoxi-2-metil-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-3(2H)-ona
[00691] À uma solução de 2-flúor-4-iodo-6-metoxipiridina (228 mg) em etanol (2,3 mL), monohidrato de hidrazina (456 µL) foi adicionado à temperatura ambiente. Depois de mexer à 50°C durante 8 horas, um sólido precipitado pela adição de água gelada à mistura de reação resultante foi coletado por filtragem para obter uma mistura contendo 2-hidrazinil-4-iodo-6-metoxipiridina (111 mg).
[00692] À uma solução, em acetonitrila (2,5 mL), da mistura (111 mg) contendo 2-hidrazinil-4-iodo-6-metoxipiridina, 1,1’-carbonildiimidazol (81,2 mg) foi adicionado. Depois de mexida à temperatura ambiente durante 2,6 dias, um sólido precipitado pela adição de água gelada à mistura de reação resultante foi coletado por filtragem para obter uma mistura contendo 7-iodo- 5-metoxi-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridin-3(2H)-ona (93,3 mg).
[00693] À uma solução, em N,N-dimetilformamida (1,2 mL), da mistura (93,3 mg) contendo 7-iodo-5-metoxi-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-3(2H)-ona, carbonato de potássio (88,5 mg) e iodeto de metila (40 µL) foram adicionados à temperatura ambiente. Depois de mexida à temperatura ambiente por 1 hora, N,N-dimetilformamida (1,2 mL) foi adicionada à uma solução de reação resultante. Depois de mexida à temperatura ambiente durante 17 horas, tetrahidrofurano (1,0 mL) foi adicionado à uma solução de reação resultante, em seguida, misturado sob aquecimento a refluxo durante 40 minutos. Um sólido precipitado pela adição de água gelada à uma solução de reação resultante foi coletado por filtragem para obter o composto do título (70,9 mg).
[00694] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,37 (3H, s), 3,89 (3H, s), 5,99 (1H, s), 7,19 (1H, s).
[00695] LRMS (ESI+) 306 [M+H]+. <Exemplo de Referência 54-1> [Fórmula 155]
[00696] 5-(1H- Imidazol-1-il)-7-iodo-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-3(2H)-ona
[00697] À uma solução de 2-fluoro-6-hidrazinil-4-iodopiridina (225 mg) em acetonitrila (4,5 mL), 1,1’-carbonildiimidazol (174 mg) foi adicionado. Depois de mexida à temperatura ambiente durante 1,6 dias, um sólido precipitado pela adição de água gelada à uma solução de reação resultante foi coletado por filtragem para obter o composto do título (141 mg).
[00698] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,76 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,98 (1H, t, J = 1,2 Hz), 7,48 (1H, t, J = 1,5 Hz), 7,80 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,93 (1H, d, J = 1,2 Hz), 12,51 (1H, s).
[00699] LRMS (ESI+) 328 [M+H]+. <Exemplo 1-1> [Fórmula 156]
[00700] Metil 4-(6-Metoxi-7-(piperidina-1-carbonil)-2,3-diidro-4H- benzo[b][1,4]oxazin-4-il)benzoato
[00701] À uma solução de (6-metoxi-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7- il)(piperidin-1-il)metanona (62,0 mg) em tolueno (1,2 mL), metil 4- iodobenzoato (89,0 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (11,0 mg), 4,5-bis (difenilfosfino) -9,9-dimetilxanteno (Xantphos) (13,0 mg) e terc- butóxido de sódio (43,1 mg) foram adicionados à temperatura ambiente, em seguida, misturados sob aquecimento à 90°C durante 3 horas. A mistura de reação resultante foi resfriada à temperatura ambiente, uma matéria insolúvel foi filtrada, e o filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano:acetato de etila = 1:1) para obter o composto do título (67,7 mg).
[00702] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,40-1,70 (6H, m), 3,26 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,60-3,85 (4H, m), 3,61 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,20-4,30 (2H, m), 6,63 (1H, s), 6,82 (1H, s), 7,27 (2H, d, J = 9,1 Hz), 8,01 (2H, d, J = 9,1 Hz).
[00703] LRMS (ESI+) 411 [M+H]+.
[00704] Os compostos dos seguintes Exemplos 1-2 a 1-270 foram obtidos da mesma forma que no Exemplo 1-1 utilizando materiais de partida e reagentes correspondentes. Suas estruturas e espectro de dados são mostrados nas tabelas a seguir. [Tabela 55] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural
1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,40-1,70 (6H 3 , m), 3,18-3,38 (2H, m), 3,65-3,77 (2H, m), 3,79 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,89 (3H, s), 3,90 ( 1-2 3H, s), 4,29-4,43 (2H, m), 6,66 (1H, d, J = 8 ,5 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,00 (2H, d, J = 8,5 Hz). LRMS (ESI+) 411 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,42-1,72 (6H 3 , m), 3,20-3,33 (2H, m), 3,62-3,81 (4H, m), 3,92 (3H, s), 4,24-4,36 (2H, m), 6,82 (1H, s) 1-3 , 7,06 (1H, s), 7,27 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,04 (2H, d, J = 8,6 Hz). LRMS (ESI+) 415 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,40-1,75 (6H 3 , m), 3,17-3,35 (2H, m), 3,70-3,77 (2H, m), 3,77-3,82 (2H, m), 3,91 (3H, s), 4,34-4,49 ( 1-4 2H, m), 6,69 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,01 (1H, d , J = 8,6 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,01 (2H, d, J = 8,6 Hz). LRMS (ESI+) 415 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,55-1,75 (6H 3 , m), 2,07-2,17 (2H, m), 3,35-3,77 (4H, m), 3,86 (3H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,11 ( 2H, t, J = 5,5 Hz), 6,89 (2H, d, J = 9,2 Hz), 1-5 7,01 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,09 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,89 (2 H, d, J = 9,2 Hz). LRMS (ESI+) 395 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,50-1,75 (6H 3 , m), 1,80-1,90 (4H, m), 3,35-3,76 (4H, m), 3,80-3,85 (2H, m), 3,86 (3H, s), 4,18 (2H, t, J = 5,5 Hz), 6,73 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,05 ( 1-6 1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,14 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,87 (2H, d, J = 9,1 Hz). LRMS (ESI+) 409 [M+H]+. [Tabela 56] Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,52-1,72 (6H , m), 3,45-3,65 (4H, m), 3,78 (2H, t, J = 4,2 Hz), 3,90 (3H, s), 4,30 (2H, t, J = 4,2 Hz), 6, 1-7 85 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 6,98 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,24 (2H, d, J = 9,1 Hz), 8,00 (2H, d, J = 9,1 Hz). LRMS (ESI+) 381 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,50-1,75 (6H 3 , m), 2,09-2,18 (2H, m), 3,35-3,78 (4H, m), 3,88 (3H, s), 4,09 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,23 ( 1-8 2H, t, J = 6,1 Hz), 7,14 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,37 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,96 (2H, d, J = 9,2 Hz), 8,06 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 396 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,51-1,74 (6H , m), 1,82-1,95 (4H, m), 3,35-3,80 (4H, m), 3,88 (3H, s), 4,10 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,23 ( 1-9 2H, t, J = 5,5 Hz), 7,07 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,97 (2H, d, J = 9,1 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 410 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,02 (3H, d, J 3 = 6,7 Hz), 1,50-1,75 (6H, m), 2,35-2,45 (1H , m), 3,33 (1H, dd, J = 14,5, 9,7 Hz), 3,35-3, 75 (4H, m), 3,76 (1H, dd, J = 12,1, 4,8 Hz), 1-10 3,86 (3H, s), 4,12-4,20 (2H, m), 6,90 (2H, d , J = 8,5 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz), 7,09 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8, 5 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,5 Hz). LRMS (EI+) 408 [M]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,02 (3H, d, J 3 = 6,7 Hz), 1,50-1,75 (6H, m), 2,35-2,45 (1H , m), 3,33 (1H, dd, J = 15,1, 10,3 Hz), 3,35- 3,80 (4H, m), 3,76 (1H, dd, J = 12,1, 4,9 Hz 1-11 ), 3,86 (3H, s), 4,12-4,20 (2H, m), 6,90 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz ), 7,09 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,87 (2H, d, J = 9,1 Hz). LRMS (ESI+) 409 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,50-1,72 (6H 3 , m), 3,40-3,75 (4H, m), 3,78 (2H, t, J = 4,2 Hz), 3,86 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,31 (2H, t, J = 4,2 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 6, 1-12 81 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 8,5 , 2,4 Hz), 6,98 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,5 Hz). LRMS (EI+) 410 [M]+. [Tabela 57]
Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,93-2,10 (4H , m), 3,70-3,78 (4H, m), 3,79 (2H, t, J = 4,2 Hz), 3,87 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,33 (2H, t, J = 4,2 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 6, 1-13 81 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 8,5 , 2,4 Hz), 7,00 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,5 Hz). LRMS (EI+) 446 [M]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 2,15-2,27 (2H 3 , m), 3,50-3,70 (2H, m), 3,78 (2H, t, J = 4,3 Hz), 3,86 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,00-4,20 (2 H, m), 4,32 (2H, t, J = 4,3 Hz), 5,50-5,80 (1 H, m), 5,84-5,92 (1H, m), 6,78 (1H, dd, J = 1-14 8,6, 2,4 Hz), 6,82 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,90 ( 1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,01 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,84 (1H, d, J = 7,9 Hz). LRMS (EI+) 408 [M]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,52-1,65 (4H 3 , m), 1,65-1,72 (2H, m), 3,10-3,15 (2H, m), 3,35-3,75 (4H, m), 3,90 (3H, s), 3,96-4,02 ( 1-15 2H, m), 6,99 (2H, d, J = 1,2 Hz), 7,14 (2H, d , J = 8,5 Hz), 7,23-7,28 (1H, m), 7,96 (2H, d , J = 8,5 Hz). LRMS (ESI+) 397 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,52-1,75 (6H , m), 2,16-2,24 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,35-3,80 (4H, m), 3,85 (3H, s), 3,88-3 1-16 ,96 (2H, m), 6,67 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,21-7 ,29 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,86 ( 2H, d, J = 9,1 Hz). LRMS (ESI+) 411 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,94-2,07 ( 4H, m), 3,50-3,64 (4H, m), 3,81 (2H, t, J = 4 ,5 Hz), 4,27 (2H, t, J = 4,2 Hz), 6,88 (1H, dd 1-17 , J = 8,5, 1,8 Hz), 6,98 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7 ,13 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,38-7,42 (2H, m), 7 ,75-7,79 (2H, m). LRMS (ESI+) 384 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,40-1,51 (4H, m), 1,55-1,64 (2H, m), 3,37-3,48 (4H, m), 3,71 (2H, t, J = 4,5 Hz), 4,28 (2H, t, J = 1-18 4,5 Hz), 6,71-6,77 (2H, m), 6,80-6,82 (1H, m), 7,12-7,17 (1H, m), 7,26-7,31 (2H, m), 7, 37-7,43 (2H, m). LRMS (ESI+) 323 [M+H]+.
[Tabela 58] Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,41- 1,66 (6H, m), 3,35-3,53 (4H, m), 3,54 ( 3H, s), 3,99 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,36 (2 H, t, J = 4,6 Hz), 7,19 (1H, d, J = 2,4 H 1-19 z), 7,45 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,74 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 395 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ: 1,40- 6 1,66 (6H, m), 3,37-3,53 (4H, m), 3,99 ( 2H, t, J = 4,3 Hz), 4,09 (3H, s), 4,36 (2 H, t, J = 4,3 Hz), 7,17 (1H, d, J = 1,8 H 1-20 z), 7,50 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,62 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,71 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 395 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ: 1,41- 6 1,66 (6H, m), 3,23-3,64 (7H, m), 3,93 ( 2H, t, J = 4,3 Hz), 4,36 (2H, t, J = 4,3 H z), 6,88 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,98 (1H, d 1-21 d, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,21 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,77 (1H , d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 395 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ: 1,42- 6 1,66 (6H, m), 3,29 (3H, s), 3,30-3,60 (4 H, m), 3,94 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,37 (2 H, t, J = 4,3 Hz), 5,16 (2H, s), 6,89 (1H 1-22 , d, J = 1,8 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 7,6, 2 ,1 Hz), 7,22 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,75-7, 80 (2H, m). LRMS (ESI+) 425 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ: 1,40- 6 1,66 (6H, m), 3,06 (3H, s), 3,35-3,55 (4 H, m), 3,96 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,35 (2 H, t, J = 4,3 Hz), 4,44 (2H, s), 7,15 (1H 1-23 , d, J = 1,8 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 8,3, 2 ,1 Hz), 7,59-7,66 (2H, m), 7,69 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 393 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ: 1,43- 6 1,66 (6H, m), 3,34-3,60 (4H, m), 3,81 ( 3H, s), 4,16 (2H, t, J = 4,9 Hz), 4,44 (2 1-24 H, t, J = 4,6 Hz), 7,13 (1H, s), 7,28 (1H , d, J = 1,8 Hz), 7,97 (1H, d, J = 1,8 Hz ), 8,07 (1H, s). LRMS (ESI+) 444 [M+H]+.
[Tabela 59] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,40-1,65 ( 6H, m), 3,36-3,57 (7H, m), 3,77 (2H, t, J = 4, 3 Hz), 4,29 (2H, t, J = 4,3 Hz), 6,64-6,70 (2H, 1-25 m), 6,83 (1H, dd, J = 8,3, 2,1 Hz), 6,87 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,75- 7,81 (1H, m). LRMS (ESI+) 394 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ: 1,40-1,64 ( 6 6H, m), 2,29 (3H, s), 3,37-3,53 (4H, m), 3,95 (2H, t, J = 4,2 Hz), 4,36 (2H, t, J = 4,2 Hz), 7, 07 (1H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 7,14 (1H, d, J = 1-26 2,4 Hz), 7,27 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,56 (1H, s) , 7,70 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,33 (1H, d, J = 7,3 Hz). LRMS (ESI+) 378 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,33 (6H, d, J = 6,7 Hz), 1,40-1,66 (6H, m), 3,34-3,57 (4H , m), 3,92 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,36 (2H, t, J = 1-27 4,6 Hz), 4,45-4,55 (1H, m), 6,92-7,00 (2H, m) , 7,20 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,72-7,81 (2H, m). LRMS (ESI+) 423 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,42-1,64 ( 6H, m), 3,22 (3H, s), 3,25-3,59 (4H, m), 3,66 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,93 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4, 00 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,36 (2H, t, J = 4,3 Hz) 1-28 , 6,91 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 7, 9, 1,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,73-7,79 (2H, m). LRMS (ESI+) 439 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,40-1,64 (6 6 H, m), 3,25-3,61 (7H, m), 3,87 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,35 (2H, t, J = 4,3 Hz), 6,73 (1H, d, J = 1-29 7,3 Hz), 7,19 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,70 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,90 (1H, d, J = 7,3 Hz). LRMS (ESI+) 429 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,40-1,64 (6 6 H, m), 3,27-3,65 (4H, m), 3,92 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,36 (2H, t, J = 4,3 Hz), 6,88 (1H, d, J = 1-30 2,4 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,20 ( 1H, d, J = 1,8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7 ,77 (1H, d, J = 1,8 Hz), 12,22 (1H, s). LRMS (ESI+) 381 [M+H]+.
[Tabela 60]
Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,41-1,65 (6 H, m), 3,25-3,57 (4H, m), 3,92 (2H, t, J = 4,3 O N N Hz), 4,35 (2H, t, J = 4,3 Hz), 5,06 (2H, s), 6,8 1-31 N N N
O 8 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 7,6, 2, N 1 Hz), 7,20 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,25-7,37 (5H O , m), 7,76-7,81 (2H, m). LRMS (ESI+) 471 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,40-1,67 (6 6 H, m), 3,21-3,65 (4H, m), 3,91 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,35 (2H, t, J = 4,6 Hz), 5,12 (2H, s), 6,8 O N N N 9 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 7,9, 1, 1-32 N N N
O 8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,33-7,41 (1H N , m), 7,67-7,72 (1H, m), 7,75-7,81 (2H, m), 8, O 50 (1H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 8,55 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 472 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,39-1,67 (6 6 H, m), 2,15 (6H, s), 2,59 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3 ,22-3,65 (4H, m), 3,87-3,97 (4H, m), 4,36 (2H 1-33 , t, J = 4,3 Hz), 6,91 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,72-7,79 (2H, m). LRMS (ESI+) 452 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,38-1,68 (6 6 H, m), 3,21-3,64 (4H, m), 3,93 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,36 (2H, t, J = 4,3 Hz), 5,12 (2H, s), 6,9 0 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 7,6, 2, 1-34 1 Hz), 7,21 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,22-7,26 (2H , m), 7,78 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,49-8,55 (2H, m). LRMS (ESI+) 472 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,41-1,66 (6 6 H, m), 3,25-3,62 (4H, m), 3,98 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,39 (2H, t, J = 4,3 Hz), 6,94 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,24 ( 1-35 1H, d, J = 2,4 Hz), 7,32-7,37 (1H, m),, 7,81 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,85 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,9 5-8,05 (2H, m), 8,51-8,55 (1H, m). LRMS (ESI+) 458 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,39-1,66 (6 6 H, m), 3,24-3,64 (5H, m), 3,92 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,15 (2H, d, J = 6,7 Hz), 4,36 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,44 (2H, dd, J = 6,1, 6,1 Hz), 4,65 ( 1-36 2H, dd, J = 7,9, 6,1 Hz), 6,91 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,74-7,79 (2H, m). LRMS (ESI+) 451 [M+H]+. [Tabela 61]
Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,46-1,77 (6H, m), 3,34-3,73 (4H, m), 3,79 (3H, s), 3,93 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,24 (2H, s), 4,36 (2H, t, J = 4, 3 Hz), 4,73 (2H, s), 6,83-6,89 (2H, m), 7,19-7 1-37 ,28 (3H, m), 7,39 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7, 48 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,80 (1H, d, J = 1,8 Hz ), 7,89 (1H, d, J = 8,6 Hz). LRMS (ESI+) 499 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,43-1,64 (6 6 H, m), 3,37-3,56 (7H, m), 4,05-4,11 (2H, m), 4,39-4,44 (2H, m), 7,24 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7 1-38 ,76 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,93 (1H, d, J = 2,4 H z), 8,42 (1H, s), 9,07 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 407 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,42-1,67 (6 H, m), 3,26-3,68 (7H, m), 4,29-4,42 (4H, m), 1-39 7,31 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,94 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,29 (1H, s), 8,44 (1H, s), 9,12 (1H, s). LRMS (ESI+) 407 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,41-1,66 (6 6 H, m), 3,26-3,63 (4H, m), 3,69 (3H, s), 3,94 ( 2H, t, J = 4,3 Hz), 4,37 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,7 1-40 7 (2H, s), 6,88 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,22 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,77-7,81 (2H, m). LRMS (ESI+) 453 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 0,74-1,04 (3 6 H, m), 1,07-1,33 (1H, m), 1,39-1,55 (1H, m), 1,56-1,77 (2H, m), 1,78-1,94 (1H, m), 2,64-3, 17 (2H, m), 3,37 (3H, s), 3,56-3,87 (1H, m), 4 1-41 ,01 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,13-4,54 (3H, m), 5,2 4 (2H, s), 6,96 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,29 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,82-7,90 (2H, m). LRMS (ESI+) 439 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 0,73-0,93 (3 6 H, m), 1,07-1,19 (1H, m), 1,34-1,46 (1H, m), 1,49-1,67 (2H, m), 1,71-1,81 (1H, m), 2,61-3, 13 (2H, m), 3,40-3,83 (1H, m), 3,92 (2H, t, J 1-42 = 4,3 Hz), 4,00-4,45 (3H, m), 6,88 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,19 ( 1H, d, J = 1,8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7 ,77 (1H, d, J = 1,8 Hz), 12,22 (1H, s). LRMS (ESI+) 395 [M+H]+. [Tabela 62]
Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,93-2,12 (4 H, m), 3,29 (3H, s), 3,43-3,77 (4H, m), 3,94 ( 2H, t, J = 4,3 Hz), 4,37 (2H, t, J = 4,3 Hz), 5,1 6 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,00 (1H, 1-43 dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,31 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,86 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 461 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,09 (3H, t, 6 J = 7,0 Hz), 1,95-2,11 (4H, m), 3,45-3,70 (6H , m), 3,94 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,37 (2H, t, J = 4,3 Hz), 5,20 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 1,8 Hz) 1-44 , 6,99 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,31 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,86 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 475 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,95-2,09 (4 6 H, m), 3,10 (3H, s), 3,51-3,66 (4H, m), 3,99-4 ,05 (2H, m), 4,36-4,42 (2H, m), 4,47 (2H, s), 1-45 7,28 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,82 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 430 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,95-2,12 (4 H, m), 3,03 (3H, s), 3,49-3,74 (4H, m), 4,27 ( 2H, t, J = 4,0 Hz), 4,36 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,5 1-46 0 (2H, s), 7,37 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,96 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,28 (1H, s), 8,63 (1H, s). LRMS (ESI+) 430 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,95-2,10 (4 H, m), 3,22 (3H, s), 3,47-3,71 (6H, m), 3,94 ( 2H, t, J = 4,3 Hz), 4,00 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,3 7 (2H, t, J = 4,3 Hz), 6,92 (1H, d, J = 1,8 Hz), 1-47 6,98 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,30 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,86 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 475 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,04 (3H, t, 6 J = 6,7 Hz), 1,95-2,11 (4H, m), 3,42 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,51-3,65 (4H, m), 3,70 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,94 (2H, t, J = 4,3 Hz), 3,99 (2H, t, J 1-48 = 5,5 Hz), 4,37 (2H, t, J = 4,3 Hz), 6,92 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,30 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,77 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,85 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 489 [M+H]+. [Tabela 63]
Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,94-2,09 (4 H, m), 3,26 (3H, s), 3,52-3,63 (6H, m), 3,67 ( 2H, t, J = 5,2 Hz), 3,96 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,3 1-49 6 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,50 (2H, s), 7,24 (1H, d , J = 1,8 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 8,3, 2,1 Hz), 7 ,60-7,67 (2H, m), 7,76 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 473 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,09 (3H, t, 6 J = 6,7 Hz), 1,95-2,08 (4H, m), 3,45 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,51-3,69 (8H, m), 3,96 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,36 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,51 (2H, s), 1-50 7,24 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 7, 9, 1,8 Hz), 7,61-7,67 (2H, m), 7,76 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 487 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,09 (3H, t, 6 J = 7,0 Hz), 1,96-2,12 (4H, m), 3,44 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,49-3,74 (8H, m), 4,24-4,29 (2H, 1-51 m), 4,34-4,40 (2H, m), 4,57 (2H, s), 7,38 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,95 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,29 (1H, s), 8,66 (1H, d, J = 1,2 Hz). LRMS (ESI+) 488 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,41-1,69 (6 6 H, m), 2,02-2,14 (2H, m), 3,15-3,70 (7H, m), 3,96 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,22 (2H, t, J = 5,8 H z), 5,13 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz) 1-52 , 6,63 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,42 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,68 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 439 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,43-1,67 (6 6 H, m), 1,95-2,06 (2H, m), 2,83 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,33 (3H, s), 3,36-3,59 (4H, m), 3,81 (2H , t, J = 5,8 Hz), 5,17 (2H, s), 6,80 (1H, dd, J = 1-53 7,9, 1,8 Hz), 6,89 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,51 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,0 0 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 423 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,29 (3H, t, 6 J = 7,0 Hz), 1,43-1,68 (6H, m), 1,94-2,05 (2H , m), 2,83 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,39-3,57 (4H, m), 3,80 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,88 (2H, q, J = 7 1-54 ,3 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 6,91 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 7,49 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,6 9 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,4 Hz) . LRMS (ESI+) 407 [M+H]+. [Tabela 64]
Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,44-1,67 (6 H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 2,83 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,23 (3H, s), 3,38-3,57 (4H, m), 3,67 (2H , t, J = 5,4 Hz), 3,80 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,00 ( 1-55 2H, t, J = 5,4 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 H z), 6,91 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2 ,4 Hz), 7,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 437 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,43-1,68 (6 6 H, m), 1,93-2,03 (2H, m), 2,86 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,03 (3H, s), 3,40-3,57 (4H, m), 4,03-4,1 1-56 1 (2H, m), 4,47 (2H, s), 7,56 (1H, d, J = 2,4 H z), 7,97 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,63 (1H, s). LRMS (ESI+) 392 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,11 (3H, t, 6 J = 7,0 Hz), 1,40-1,67 (6H, m), 1,95-2,05 (2H , m), 2,83 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,38-3,61 (6H, m), 3,81 (2H, t, J = 5,8 Hz), 5,21 (2H, s), 6,79 1-57 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 6,89 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,70 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,00 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 437 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,43-1,67 (6 6 H, m), 1,94-2,05 (2H, m), 2,83 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,27-3,37 (1H, m), 3,38-3,57 (4H, m), 3, 79 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,16 (2H, d, J = 7,3 Hz ), 4,45 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,66 (2H, dd, J = 7, 1-58 6, 6,4 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 6,9 1 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,49 (1H, d, J = 1,8 Hz) , 7,70 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,98 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 449 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,43-1,67 (6 6 H, m), 1,93-2,06 (2H, m), 2,78 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,84 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,37-3,55 (4H, m), 3,79 (2H, t, J = 5,4 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 1-59 8,5, 2,4 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 13,0, 2,1 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,61 (1H, t, J = 8,5 H z), 7,91 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,08-8,17 (1H, m ) LRMS (ESI+) 397 [M+H]+. [Tabela 65] Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,42-1,67 (6 H, m), 1,94-2,05 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,21-3,53 (11H, m), 3,80 (2H, t, J = 5,4 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,32 (1H, 1-60 dd, J = 13,3, 1,8 Hz), 7,44 (1H, d, J = 1,8 Hz) , 7,61 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,90 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,13-8,21 (1H, m). LRMS (ESI+) 441 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,42-1,68 (6 6 H, m), 1,95-2,06 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,10-3,22 (1H, m), 3,38-3,57 (6H, m), 3, 79 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,35 (2H, t, J = 6,1 Hz) , 4,62 (2H, dd, J = 7,9, 6,1 Hz), 7,26 (1H, dd, 1-61 J = 8,5, 2,4 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 12,7, 1,8 H z), 7,43 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8, 5 Hz), 7,89 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,34-8,43 (1H , m). LRMS (ESI+) 453 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,42-1,68 (6 6 H, m), 1,95-2,06 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,37-3,56 (4H, m), 3,80 (2H, t, J = 5,4 H z), 4,56 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,76 (2H, t, J = 7, 0 Hz), 4,93-5,05 (1H, m), 7,27 (1H, dd, J = 8, 1-62 5, 2,4 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 13,0, 2,1 Hz), 7, 44 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,58 (1H, t, J = 8,5 Hz ), 7,90 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,94 (1H, d, J = 5, 4 Hz). LRMS (ESI+) 439 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,10 (3H, t, 6 J = 7,0 Hz), 1,39-1,67 (6H, m), 1,97-2,06 (2H , m), 2,87 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,40-3,51 (6H, m), 3,59 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,67 (2H, t, J = 5, 1-63 4 Hz), 3,81 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,51 (2H, s), 7 ,39-7,46 (2H, m), 7,52-7,56 (1H, m), 7,64 (1H , d, J = 8,5 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 449 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,43-1,67 (6 6 H, m), 1,97-2,06 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,27 (3H, s), 3,40-3,51 (4H, m), 3,56 (2H , t, J = 5,1 Hz), 3,67 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,80 ( 1-64 2H, t, J = 5,8 Hz), 4,49 (2H, s), 7,40-7,45 (2H , m), 7,54 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 435 [M+H]+. [Tabela 66] Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,41-1,66 (6 H, m), 1,95-2,07 (2H, m), 2,86 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,26-3,36 (1H, m), 3,37-3,56 (4H, m), 3, 76-3,87 (4H, m), 4,35-4,44 (4H, m), 4,67 (2H, 1-65 dd, J = 7,9, 6,1 Hz), 7,39-7,45 (2H, m), 7,52 (1H, s), 7,64 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,83 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 447 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,42-1,69 (6 6 H, m), 1,97-2,08 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,38-3,57 (4H, m), 3,82 (2H, t, J = 5,4 H 1-66 z), 4,75-4,91 (6H, m), 5,37-5,47 (1H, m), 7,40 -7,47 (2H, m), 7,59-7,62 (1H, m), 7,65 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,85 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 433 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,43-1,66 (6 H, m), 2,00-2,09 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,10 (3H, s), 3,39-3,54 (4H, m), 3,86 (2H 1-67 , t, J = 5,4 Hz), 4,46 (2H, s), 7,45 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,87 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,00 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,72 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 392 [M+H]+. 1H NMR1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,40 -1,67 (6H, m), 1,94-2,07 (2H, m), 2,86 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,07 (3H, s), 3,37-3,55 (4H, m), 3 1-68 ,80 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,43 (2H, s), 7,39-7,44 (2H, m), 7,52-7,54 (1H, m), 7,62 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 391 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,42-1,68 (6 6 H, m), 1,98-2,07 (2H, m), 2,78 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,87 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,38-3,56 (4H, m), 3,87 (2H, t, J = 5,4 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2 1-69 ,4 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 13,3, 1,8 Hz), 7,95 ( 1H, d, J = 2,4 Hz), 8,50-8,58 (1H, m), 8,59-8, 63 (1H, m) LRMS (ESI+) 398 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,05 (3H, t, 6 J = 7,0 Hz), 1,41-1,67 (6H, m), 1,95-2,05 (2H , m), 2,83 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,38-3,57 (6H, m), 3,71 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,80 (2H, t, J = 5, 1-70 8 Hz), 3,99 (2H, t, J = 5,8 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 6,91 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,49 (1H, t, J = 1,2 Hz), 7,70 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7 ,99 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 451 [M+H]+. [Tabela 67] Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,42-1,68 (6 H, m), 1,94-2,06 (2H, m), 2,83 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,20 (3H, s), 3,26-3,55 (8H, m), 3,72-3,8 5 (4H, m), 4,00 (2H, t, J = 5,8 Hz), 6,78 (1H, 1-71 dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 6,91 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,49 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,70 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 481 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,45-1,68 (6 6 H, m), 1,91-2,03 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,26 (3H, s), 3,39-3,59 (6H, m), 3,65 (2H , t, J = 5,1 Hz), 4,07 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,53 ( 1-72 2H, s), 7,56 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,97 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,65 (1H, d, J = 1,2 Hz). LRMS (ESI+) 436 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,10 (3H, t, 6 J = 7,0 Hz), 1,44-1,68 (6H, m), 1,92-2,02 (2H , m), 2,87 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,40-3,61 (8H, m), 3,64 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,07 (2H, t, J = 5, 1-73 8 Hz), 4,54 (2H, s), 7,56 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,98 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,65 (1 H, s). LRMS (ESI+) 450 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,45-1,69 (6 6 H, m), 1,93-2,03 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,39-3,64 (4H, m), 4,08 (2H, t, J = 5,8 H 1-74 z), 4,73-4,90 (6H, m), 5,34-5,45 (1H, m), 7,58 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,02-8,08 (2H, m), 8,67 ( 1H, d, J = 1,2 Hz). LRMS (ESI+) 434 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,29 (3H, t, 6 J = 7,3 Hz), 1,94-2,12 (6H, m), 2,84 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,53-3,67 (4H, m), 3,81 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,88 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,77 (1H, d 1-75 d, J = 7,6, 2,1 Hz), 6,93 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7 ,56 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,5 H z), 8,07 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 443 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,95-2,13 (6 6 H, m), 2,84 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,31 (3H, s), 3 ,52-3,69 (4H, m), 3,82 (2H, t, J = 5,8 Hz), 5,1 7 (2H, s), 6,79 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 6,91 1-76 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7 ,73 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,4 H z). LRMS (ESI+) 459 [M+H]+. [Tabela 68] Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,11 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,95-2,12 (6H, m), 2,84 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,51-3,68 (6H, m), 3,82 (2H, t, J = 5,8 Hz), 5,21 (2H, s), 6,79 (1H, dd, J = 7,9, 1, 1-77 8 Hz), 6,91 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 473 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,96-2,11 (6 6 H, m), 2,84 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,23 (3H, s), 3 ,55-3,71 (6H, m), 3,81 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,0 1 (2H, t, J = 5,4 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 7,9, 1, 1-78 8 Hz), 6,93 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,56 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 473 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,05 (3H, t, 6 J = 7,0 Hz), 1,94-2,12 (6H, m), 2,84 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,43 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,52-3,66 (4H, m), 3,71 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,81 (2H, t, 1-79 J = 5,8 Hz), 3,99 (2H, t, J = 5,8 Hz), 6,77 (1H , dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 6,94 (1H, d, J = 1,2 Hz) , 7,56 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,71 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 487 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,95-2,12 (6 6 H, m), 2,84 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,20 (3H, s), 3 ,36-3,42 (2H, m), 3,49-3,55 (2H, m), 3,56-3,6 8 (4H, m), 3,72-3,85 (4H, m), 4,00 (2H, t, J = 1-80 5,4 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 6,94 ( 1H, d, J = 1,8 Hz), 7,56 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7 ,71 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,4 H z). LRMS (ESI+) 517 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,94-2,09 (6 6 H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,07 (3H, s), 3 ,55-3,64 (4H, m), 3,81 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,4 4 (2H, s), 7,42 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz), 7,48 1-81 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,53 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7 ,63 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,93 (1H, d, J = 2,4 H z). LRMS (ESI+) 427 [M+H]+. [Tabela 69] Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,94-2,10 (6 H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,27 (3H, s), 3 ,53-3,63 (6H, m), 3,68 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,8 1 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,50 (2H, s), 7,43 (1H, d 1-82 d, J = 8,5, 1,8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7 ,54 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,5 H z), 7,92 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 471 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,10 (3H, t, 6 J = 7,0 Hz), 1,91-2,12 (6H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,46 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,56-3,63 (6H, m), 3,67 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,81 (2H, t, 1-83 J = 5,4 Hz), 4,51 (2H, s), 7,43 (1H, dd, J = 8, 5, 1,8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,55 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,65 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,92 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 485 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,93-2,12 (6 6 H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,11 (3H, s), 3 ,52-3,67 (4H, m), 3,86 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,4 1-84 7 (2H, s), 7,53 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,00 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,72 ( 1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 428 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,91-2,13 (6 H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,04 (3H, s), 3 ,53-3,71 (4H, m), 4,07 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,4 1-85 7 (2H, s), 7,63 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,97 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,64 ( 1H, s). LRMS (ESI+) 428 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,92-2,14 (6 H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,26 (3H, s), 3 ,51-3,72 (8H, m), 4,08 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,5 1-86 3 (2H, s), 7,63 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,97 (1H, s), 8,13 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,66 (1H, s). LRMS (ESI+) 472 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,43-1,67 (6 H, m), 1,97-2,09 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,40-3,54 (7H, m), 3,88 (2H, t, J = 5,8 H z), 7,46 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2 1-87 ,4 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 8,8, 2,1 Hz), 7,92 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 8,05 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,3 3 (1H, s). LRMS (ESI+) 404 [M+H]+. [Tabela 70] Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,94-2,12 (6 H, m), 2,88 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,49 (3H, s), 3 ,54-3,68 (4H, m), 3,89 (2H, t, J = 5,4 Hz), 7,5 3 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,56 (1H, d, J = 1,8 Hz) 1-88 , 7,59 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz), 8,00 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,34 (1H, s). LRMS (ESI+) 440 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,50-1,72 (15H, 3 m), 3,36-3,76 (4H, m), 3,89 (3H, s), 3,93 (2H , t, J = 4,3 Hz), 4,36 (2H, t, J = 4,3 Hz), 6,92 ( 1-89 1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,08 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,82 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,86 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 454 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,50-1,71 (6H, 3 m), 3,45-3,66 (4H, m), 3,81 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,97 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,39 (2H, t, J = 4, 3 Hz), 7,19 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,23 (1H, dd, 1-90 J = 8,6, 1,8 Hz), 7,37 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,7 8 (1H, s), 7,81 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,6 Hz). LRMS (ESI+) 435 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,48-1,70 (6H, 3 m), 3,43-3,68 (4H, m), 3,77 (3H, s), 3,95 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,38 (2H, t, J = 4,3 Hz), 6,47 ( 1-91 1H, d, J = 2,4 Hz), 7,03-7,08 (2H, m), 7,18 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,29 (1H, s), 7,64 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,81 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 377 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,48-1,71 (6H, 3 m), 3,40-3,71 (4H, m), 3,91 (3H, s), 3,98 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,05 (3H, s), 4,39 (2H, t, J = 4, 6 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,20 (1H 1-92 , d, J = 1,8 Hz), 7,27 (1H, s), 7,33 (1H, s), 7,6 8 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,82 (1H, d, J = 1,8 Hz) . LRMS (ESI+) 435 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,41 (6H, s), 1, 3 47-1,74 (6H, m), 3,35-3,78 (4H, m), 3,62 (2H, s), 3,64 (3H, s), 6,59 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,9 1-93 3 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,22 (1H, d, J = 1, 8 Hz), 7,68 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,89 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 423 [M+H]+.
[Tabela 71] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,51-1,76 (6H, m), 2,08-2,16 (2H, m), 2,88 (2H, t, J = 6,4 Hz ), 3,41-3,73 (4H, m), 3,64 (3H, s), 3,81 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,67 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,76 (1 1-94 H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,50 (1H, t, J = 1,2 Hz ), 7,63 (1H, d, J = 6,7 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2, 4 Hz). LRMS (ESI+) 393 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,02 (3H, d, J = 3 6,7 Hz), 1,50-1,75 (6H, m), 2,35-2,51 (1H, m ), 3,24 (1H, dd, J = 14,7, 11,0 Hz), 3,34-3,49 (2H, m), 3,58 (3H, s), 3,64-3,78 (3H, m), 4,00 (1H, dd, J = 14,7, 4,9 Hz), 4,19 (1H, dd, J = 1-95 11,6, 3,7 Hz), 6,15 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,27 ( 1H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 7,9 , 1,8 Hz), 7,11-7,14 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 7,9 Hz). LRMS (ESI+) 422 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,02 (3H, d, J = 3 7,3 Hz), 1,51-1,75 (6H, m), 2,36-2,50 (1H, m ), 3,24 (1H, dd, J = 14,1, 10,4 Hz), 3,33-3,48 (2H, m), 3,58 (3H, s), 3,64-3,78 (3H, m), 4,00 (1H, dd, J = 14,7, 4,9 Hz), 4,19 (1H, dd, J = 1-96 11,6, 4,3 Hz), 6,15 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,27 ( 1H, dd, J = 7,3, 2,4 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,6 , 1,8 Hz), 7,10-7,15 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 7,9 Hz). LRMS (ESI+) 422 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,50-1,75 (6H, 3 m), 3,13-3,18 (2H, m), 3,32-3,56 (2H, m), 3,6 2 (3H, s), 3,63-3,77 (2H, m), 3,91-3,97 (2H, 1-97 m), 6,37-6,42 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 7,9 Hz ), 7,10 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,31 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 7,3 Hz). LRMS (ESI+) 410 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,55-1,75 (6H, 3 m), 1,86-2,00 (4H, m), 3,35-3,50 (2H, m), 3,6 2 (3H, s), 3,65-3,78 (2H, m), 3,94 (2H, t, J = 4,9 Hz), 4,28 (2H, t, J = 4,9 Hz), 6,18 (1H, dd 1-98 , J = 7,9, 2,4 Hz), 6,44 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7, 45 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 7,3 Hz ), 8,10 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 423 [M+H]+. [Tabela 72] Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural
1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,55-1,76 (6H, 3 m), 2,15-2,24 (2H, m), 3,35-3,50 (2H, m), 3,6 1 (3H, s), 3,65-3,77 (2H, m), 3,96 (2H, t, J = 1-99 6,1 Hz), 4,26 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,42-6,46 (2 H, m), 7,40 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 6,7, 2,4 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 409 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,40-1,71 (6H, m), 3,17-3,35 (2H, m), 3,62 (3H, s), 3,68-3,80 (4H, m), 3,89 (3H, s), 4,36-4,43 (2H, m), 6,5 1-100 1 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 7,9, 2, 4 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,6 Hz). LRMS (ESI+) 424 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,51-1,72 (6H, m), 3,27 (3H, s), 3,36-3,76 (4H, m), 4,03 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,39-4,43 (4H, m), 7,25 (1H, d 1-101 , J = 1,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,02 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,73 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 394 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,53-1,74 (6H, m), 3,21 (3H, s), 3,37-3,78 (4H, m), 4,31-4,41 (6H, m), 7,29 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,97 (1H, d 1-102 , J = 1,8 Hz), 7,99 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,24 (1 H, d, J = 9,2 Hz). LRMS (ESI+) 394 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,51-1,74 (6H, 3 m), 3,18 (3H, s), 3,38-3,76 (4H, m), 4,34-4,43 (6H, m), 7,27 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,96 (1H, d 1-103 , J = 2,4 Hz), 8,29 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,79 (1 H, s). LRMS (ESI+) 394 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,51-1,75 (6H, 3 m), 3,32-3,77 (4H, m), 4,03 (2H, t, J = 4,5 Hz ), 4,47 (2H, t, J = 4,5 Hz), 7,31 (1H, d, J = 1,8 1-104 Hz), 7,53 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz), 7,89 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,67 (1H, d, J = 7,3 Hz). LRMS (ESI+) 366 [M+H]+.
[Tabela 73] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural
1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,48-1,79 (6H, 3 m), 3,31-3,78 (4H, m), 3,99 (2H, t, J = 4,5 Hz ), 4,44 (2H, t, J = 4,5 Hz), 7,26 (1H, d, J = 1,8 1-105 Hz), 7,33 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 7,87 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,01 (1H, d, J = 6,7 Hz), 8,72 (1H, s). LRMS (ESI+) 365 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,50-1,74 (6H, m), 3,34-3,76 (4H, m), 4,00 (2H, t, J = 4,5 Hz ), 4,44 (2H, t, J = 4,5 Hz), 7,28 (1H, d, J = 1,8 1-106 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz), 7,88 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,27 (1H, s), 8,48 (1H, d, J = 7,3 Hz). LRMS (ESI+) 365 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,53-1,76 (6H, 3 m), 1,77-1,91 (4H, m), 2,80 (2H, t, J = 6,1 Hz ), 3,36-3,53 (2H, m), 3,59 (3H, s), 3,64-3,79 ( 4H, m), 6,08 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 6,23 (1 1-107 H, d, J = 1,8 Hz), 7,52 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,7 1 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,36 (1H, d, J = 2,4 Hz) . LRMS (ESI+) 407 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,52-1,76 (6H, 3 m), 3,34-3,52 (2H, m), 3,62 (3H, s), 3,65-3,78 (2H, m), 3,80-3,85 (2H, m), 3,93-3,98 (2H, m ), 4,67 (2H, s), 6,17 (1H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz), 1-108 6,45 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,36 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 409 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,54-1,75 (6H, m), 3,23 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,43-3,75 (4H, m ), 3,64 (3H, s), 4,08 (2H, t, J = 8,6 Hz), 6,68 ( 1-109 1H, d, J = 1,2 Hz), 7,51-7,55 (1H, m), 7,72 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 8,09-8,14 (2H, m). LRMS (ESI+) 379 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,15-1,39 (6H, 3 m), 1,70-1,83 (2H, m), 1,87-2,01 (2H, m), 2,8 6-2,97 (1H, m), 3,64 (3H, s), 3,87 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,39 (2H, t, J = 4,6 Hz), 6,59 (1H, d, 1-110 J = 1,2 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7, 26 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,67 (1H, d, J = 7,9 Hz ), 7,88 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 398 [M+H]+. [Tabela 74] Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,20-1,54 (5H, m), 1,69-1,77 (1H, m), 1,80-1,91 (4H, m), 3,0 7-3,16 (1H, m), 3,65 (3H, s), 3,93 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,42 (2H, t, J = 4,3 Hz), 6,69 (1H, d, 1-111 J = 1,2 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 7, 68 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,6 Hz ), 8,43 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 394 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,33-2,06 (6H, 3 m), 2,09-2,17 (2H, m), 2,77-3,10 (4H, m), 3,6 4 (3H, s), 3,82 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,15-4,51 ( 1-112 3H, m), 6,68 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,76 (1H, dd , J = 7,3, 1,8 Hz), 7,47-7,51 (1H, m), 7,64 (1H , d, J = 6,7 Hz), 8,09 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 425 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,34-2,06 (6H, 3 m), 1,41 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,09-2,17 (2H, m ), 2,76-3,10 (4H, m), 3,82 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,02 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,16-4,53 (3H, m), 6 1-113 ,71 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 7,47-7,51 (1H, m), 7,64 (1H, d, J = 6 ,7 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 439 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,33-2,06 (6H, 3 m), 2,09-2,19 (2H, m), 2,72-3,14 (4H, m), 3,4 3 (3H, s), 3,82 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,12-4,67 ( 3H, m), 5,30 (2H, s), 6,67 (1H, d, J = 1,2 Hz), 1-114 6,77 (1H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 7,48-7,52 (1H, m), 7,63 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 455 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,22 (3H, t, J = 3 7,3 Hz), 1,34-2,05 (6H, m), 2,09-2,18 (2H, m) , 2,71-3,13 (4H, m), 3,65 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,82 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,06-4,64 (3H, m), 5, 1-115 34 (2H, s), 6,65-6,69 (1H, m), 6,76 (1H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 7,48-7,52 (1H, m), 7,63 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 469 [M+H]+. [Tabela 75] Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,34-2,06 (6H, 3 m), 2,08-2,16 (2H, m), 2,69-3,14 (4H, m), 3,3 7 (3H, s), 3,77 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,81 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,15 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,20-4,6 1-116 0 (3H, m), 6,69-6,71 (1H, m), 6,73 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,49 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,62- 7,66 (1H, m), 8,08 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 469 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,18 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,32-2,06 (6H, m), 2,08-2,18 (2H, m) , 2,70-3,15 (4H, m), 3,53 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,78-3,84 (4H, m), 4,15 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4, 1-117 20-4,58 (3H, m), 6,70 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,7 3 (1H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2, 4 Hz), 7,64 (1H, d, J = 6,7 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 483 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,34-2,05 (6H, 3 m), 2,08-2,17 (2H, m), 2,75-3,14 (4H, m), 3,3 6 (3H, s), 3,50-3,55 (2H, m), 3,62-3,67 (2H, m), 3,81 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,88 (2H, t, J = 5, 1-118 8 Hz), 4,16 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,21-4,49 (3H, m), 6,69 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,47-7,51 (1H, m), 7,63 (1H, d d, J = 7,9, 1,2 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 513 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,34-2,05 (6H, 3 m), 2,08-2,19 (2H, m), 2,69-3,12 (4H, m), 3,6 4 (3H, s), 3,82 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,16-4,62 ( 3H, m), 6,68 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,76 (1H, dd 1-119 , J = 7,9, 1,2 Hz), 7,49 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7, 64 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2,4 Hz ). LRMS (ESI+) 425 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,34-2,06 (6H, 3 m), 1,41 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,08-2,18 (2H, m ), 2,72-3,14 (4H, m), 3,82 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,02 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,17-4,63 (3H, m), 6 1-120 ,71 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,49 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,64 (1H, d d, J = 7,3, 1,2 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 439 [M+H]+. [Tabela 76] Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,33-2,06 (6H, m), 2,09-2,20 (2H, m), 2,67-3,14 (4H, m), 3,4 3 (3H, s), 3,83 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,17-4,67 ( 3H, m), 5,30 (2H, s), 6,67 (1H, d, J = 1,8 Hz), 1-121 6,77 (1H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,64 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 455 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,22 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,33-2,06 (6H, m), 2,08-2,19 (2H, m) , 2,70-3,15 (4H, m), 3,65 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,82 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,17-4,62 (3H, m), 5, 1-122 34 (2H, s), 6,67 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,63 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,09 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 469 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,34-2,06 (6H, 3 m), 2,08-2,18 (2H, m), 2,69-3,13 (4H, m), 3,3 7 (3H, s), 3,77 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,81 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,16 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,20-4,6 1-123 5 (3H, m), 6,71 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 7,49 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,08 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 469 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,17 (3H, t, J = 3 7,3 Hz), 1,34-2,06 (11H, m), 2,08-2,17 (2H, m ), 2,73-3,12 (4H, m), 3,53 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,77-3,85 (4H, m), 4,14 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4 1-124 ,19-4,59 (3H, m), 6,70 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,7 3 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,49 (1H, d, J = 1, 2 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 8,08 (1H , d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 483 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,33-2,06 (6H, 3 m), 2,08-2,17 (2H, m), 2,70-3,14 (4H, m), 3,3 6 (3H, s), 3,50-3,55 (2H, m), 3,63-3,68 (2H, m), 3,81 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,88 (2H, t, J = 5, 1-125 5 Hz), 4,16 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,20-4,64 (3H, m), 6,69 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,63 ( 1H, d, J = 6,7 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 513 [M+H]+. [Tabela 77] Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,17 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,93-2,11 (6H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,47-3,68 (6H, m), 3,81 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,45 (2H, s), 7,42 (1H, dd, J = 8,5, 1, 1-126 8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,54 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,63 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,92 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 441 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,94-2,10 (4 6 H, m), 3,06 (3H, s), 3,48-3,69 (4H, m), 3,96 ( 2H, t, J = 4,3 Hz), 4,36 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,4 1-127 4 (2H, s), 7,24 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,60-7,66 (2H, m), 7,76 ( 1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 429 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,95-2,09 (4 6 H, m), 3,48-3,68 (4H, m), 4,01 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,37 (2H, t, J = 4,3 Hz), 6,48 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 7,0, 5,8 Hz), 7,26 ( 1-128 1H, d, J = 1,8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7 ,62 (1H, dd, J = 8,9, 2,1 Hz), 7,80 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,6 Hz), 11,08-11,15 (1H, m). LRMS (ESI+) 427 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,94-2,08 (4H, 3 m), 2,10-2,17 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,4 Hz ), 3,64 (3H, s), 3,69-3,80 (4H, m), 3,83 (2H, t, J = 5,8 Hz), 6,70 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,74 (1 1-129 H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,51 (1H, d, J = 1,8 H z), 7,65 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2 ,4 Hz). LRMS (ESI+) 429 [M+H]+. [Tabela 78] Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,51-1,75 (6H, m), 2,01-2,11 (2H, m), 2,76 (2H, t, J = 6,1 Hz ), 3,36-3,78 (9H, m), 6,42 (1H, d, J = 1,8 Hz), 1-130 6,54 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 6,98 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,24 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,59 (1H, d, J = 7,9 Hz). LRMS (ESI+) 392 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,51-1,73 (6H, 3 m), 1,99-2,09 (2H, m), 2,81 (2H, t, J = 6,1 Hz ), 3,36-3,66 (4H, m), 3,69 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,90 (3H, s), 7,01 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,04 (1 1-131 H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,20 (1H, d, J = 1,2 H z), 7,24 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,97 (2H, d, J = 9 ,2 Hz). LRMS (ESI+) 379 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,75-2,01 (6H, 3 m), 2,14-2,27 (2H, m), 3,15-3,25 (1H, m), 3,6 6 (3H, s), 3,94 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,43 (2H, t, J = 4,3 Hz), 6,72 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,94 (1 1-132 H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,67 (1H, d, J = 2,4 H z), 7,71 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 8,41 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 430 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,72-2,00 (6H, 3 m), 2,13-2,26 (2H, m), 3,12-3,24 (4H, m), 4,0 0 (2H, t, J = 4,9 Hz), 4,37-4,44 (4H, m), 7,44 1-133 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,53 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,63 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,35 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 428 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,19-1,41 (3H, 3 m), 1,43-1,56 (2H, m), 1,67-1,76 (1H, m), 1,7 8-1,93 (4H, m), 3,02-3,15 (1H, m), 3,21 (3H, s), 3,99 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,33-4,47 (4H, m) 1-134 , 7,43 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,54 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,88 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,38 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 392 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,15-1,39 (6H, 3 m), 1,71-1,82 (2H, m), 1,88-1,99 (2H, m), 2,0 6-2,15 (2H, m), 2,80-2,91 (3H, m), 3,63 (3H, s), 3,79 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,61 (1H, d, J = 1, 1-135 2 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,43-7,4 7 (1H, m), 7,61 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 396 [M+H]+. [Tabela 79] Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,13-1,38 (6H, m), 1,69-1,80 (2H, m), 1,89-1,98 (2H, m), 2,8 1-2,90 (1H, m), 3,19 (3H, s), 3,94 (2H, t, J = 1-136 4,3 Hz), 4,33-4,39 (4H, m), 7,23 (1H, d, J = 1 ,8 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,55 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 7,80-7,86 (2H, m). LRMS (ESI+) 396 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,49-1,70 (6H, m), 3,35-3,83 (9H, m), 4,25-4,44 (2H, m), 6,3 5 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 8,5, 1, 1-137 8 Hz), 6,95 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,29-7,37 (2H , m), 7,56 (1H, td, J = 7,3, 1,8 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz). LRMS (ESI+) 381 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,51-1,71 (6H, 3 m), 3,17 (2H, t, J = 8,5 Hz), 3,46-3,63 (4H, m ), 3,69 (3H, s), 3,98 (2H, t, J = 8,5 Hz), 6,40 ( 1H, d, J = 8,5 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 1-138 Hz), 7,21 (1H, td, J = 7,3, 1,2 Hz), 7,25 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,51 (1H, td, J = 7,3, 1,8 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 365 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,51-1,73 (6H, m), 3,17 (2H, t, J = 8,5 Hz), 3,44-3,70 (4H, m ), 3,93 (3H, s), 4,04 (2H, t, J = 8,5 Hz), 7,09 ( 1H, d, J = 7,9 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 1-139 Hz), 7,29 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,38-7,46 (2H, m), 7,65 (1H, td, J = 6,7, 1,8 Hz), 7,88 (1H, s) . LRMS (ESI+) 365 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,52-1,73 (6H, 3 m), 3,18 (2H, t, J = 8,5 Hz), 3,41-3,73 (4H, m 1-140 ), 3,90 (3H, s), 4,06 (2H, t, J = 8,5 Hz), 7,16-7 ,25 (4H, m), 7,30 (1H, s), 7,99-8,05 (2H, m). LRMS (ESI+) 365 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,51-1,74 (6H, 3 m), 3,19 (2H, t, J = 8,3 Hz), 3,39-3,73 (7H, m ), 4,02 (2H, t, J = 8,3 Hz), 6,41 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,12 (1H, 1-141 d, J = 7,9 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,31 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,71 (1H, d, J = 7,9 Hz). LRMS (ESI+) 378 [M+H]+. [Tabela 80] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,56-1,58 (4H, m), 1,58 (9H, s), 1,64-1,73 (2H, m), 2,59 (3H, s), 3,37-3,75 (4H, m), 3,89-3,94 (2H, m), 4,3 1-142 2-4,37 (2H, m), 7,21 (2H, d, J = 1,8 Hz), 7,24 -7,28 (1H, m), 7,84 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,90 ( 1H, d, J = 8,6 Hz). LRMS (ESI+) 438 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,50-1,58 (4H, 3 m), 1,60 (9H, s), 1,65-1,73 (2H, m), 3,34-3,76 (4H, m), 3,91 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,36 (2H, t, J = 4,6 Hz), 7,23 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,38 (1H 1-143 , dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,4 Hz) , 7,82 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,85 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 458 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,50-1,58 (4H, 3 m), 1,59 (9H, s), 1,62-1,71 (2H, m), 2,22 (3H, s), 3,39-3,99 (6H, m), 4,34-4,43 (2H, m), 7,1 1-144 8 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,6 Hz) , 7,77 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 7, 9, 1,8 Hz), 7,94 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 438 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,34-2,06 (6H, 3 m), 2,08-2,19 (2H, m), 2,71-3,14 (4H, m), 3,8 3 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,14-4,63 (3H, m), 6,70 1-145 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,48-7,52 (1H, m), 7,64 (1H, d, J = 6,7 H z), 8,10 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,22 (1H, br s). LRMS (ESI+) 411 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,35-2,06 (6H, m), 2,09-2,18 (2H, m), 2,75-3,14 (4H, m), 3,8 3 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,12-4,68 (3H, m), 6,70 1-146 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,48-7,52 (1H, m), 7,64 (1H, d, J = 6,7 H z), 8,10 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,21 (1H, br s). LRMS (ESI+) 411 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,93-2,11 (4H, 3 m), 3,63 (3H, s), 3,66-3,87 (6H, m), 4,35 (2H, t, J = 4,3 Hz), 6,53-6,59 (2H, m), 6,91 (1H, d 1-147 d, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,02 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7 ,06 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz). LRMS (ESI+) 430 [M+H]+.
[Tabela 81] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,90-2,14 (4H, 3 m), 3,46-3,95 (6H, m), 4,35 (2H, t, J = 4,3 Hz ), 6,55-6,61 (2H, m), 6,93 (1H, dd, J = 7,9, 1, 1-148 8 Hz), 7,02 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 9,3 6 (1H, br s). LRMS (ESI+) 416 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,91-2,11 (4H, m), 3,20 (3H, s), 3,64-3,85 (6H, m), 4,33 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,35 (2H, s), 6,86 (1H, dd, J = 1-149 8,6, 1,8 Hz), 7,00 (2H, dd, J = 5,5, 3,1 Hz), 7, 28-7,32 (2H, m), 7,82 (1H, d, J = 8,6 Hz). LRMS (ESI+) 428 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,91-2,08 (4H, 3 m), 3,67-3,79 (6H, m), 3,79 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,26 (2H, s), 4,31 (2H, t, J = 4,2 Hz), 4,75 (2H, s), 6,44 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 6,47 ( 1-150 1H, d, J = 2,4 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz), 6,95-7,00 (2H, m), 7,20-7,24 (2H, m), 7, 28 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 7,9 Hz). LRMS (ESI+) 564 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,94-2,12 (4H, 3 m), 3,16 (3H, s), 3,63-3,88 (4H, m), 4,22 (2H, t, J = 4,9 Hz), 4,29-4,34 (4H, m), 6,96 (1H, d 1-151 d, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,02 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7 ,28 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,42 (1H, d, J = 7,9 H z), 8,76 (1H, d, J = 1,2 Hz). LRMS (ESI+) 429 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,94-2,11 (4H, 3 m), 3,64-3,84 (4H, m), 3,87 (2H, t, J = 4,3 Hz ), 4,35 (2H, t, J = 4,3 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 8, 6, 1,8 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,24 (1H, 1-152 d, J = 8,6 Hz), 7,41-7,47 (2H, m), 8,00 (1H, d , J = 3,7 Hz), 8,23 (1H, d, J = 8,6 Hz), 9,72 (1 H, br s). LRMS (ESI+) 427 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,93-2,12 (4H, 3 m), 3,59 (3H, s), 3,66-3,83 (4H, m), 3,86 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,35 (2H, t, J = 4,3 Hz), 6,88 ( 1-153 1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,03 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,38-7,43 (2H, m), 8,02 (1H, s), 8,22-8,28 (1H, m). LRMS (ESI+) 441 [M+H]+.
[Tabela 82] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,92-2,12 (4H, 3 m), 3,46 (3H, s), 3,61-3,88 (6H, m), 4,35 (2H, t, J = 4,3 Hz), 5,28 (2H, s), 6,54 (1H, t, J = 1, 2 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 6,92 (1H 1-154 , dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,02 (1H, d, J = 1,8 Hz) , 7,07 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 7, 9, 1,2 Hz). LRMS (ESI+) 460 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,49-1,73 (6H, 3 m), 2,09-2,19 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 6,1 Hz ), 3,41-3,75 (4H, m), 3,93 (2H, t, J = 6,1 Hz), 1-155 7,51 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,60-7,67 (2H, m), 8 ,02 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,05 (1H, d, J = 2,4 H z), 8,23 (1H, d, J = 8,6 Hz), 10,43 (1H, br s). LRMS (ESI+) 390 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,59 (4H, s), 1, 67 (2H, s), 3,45-3,65 (4H, m), 3,75 (2H, t, J = 4,2 Hz), 3,92 (3H, s), 4,32 (2H, t, J = 4,2 Hz) 1-156 , 6,84 (2H, dt, J = 15,3, 6,4 Hz), 6,97 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,44 (2H, t, J = 3,0 Hz), 7,78 (1H , t, J = 3,3 Hz), 7,90 (1H, s). LRMS (ESI+) 381 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,43-1,53 (4H, m), 1,55-1,64 (2H, m), 3,35-3,50 (4H, m), 3,8 1 (2H, t, J = 4,5 Hz), 4,26 (2H, t, J = 4,5 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz), 6,88 (1H, d, J 1-157 = 1,8 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,39 (2H, dd, J = 7,0, 2,1 Hz), 7,76 (2H, dd, J = 11,5, 2, 4 Hz). LRMS (ESI+) 348 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,64-1,70 (6H, 3 m), 3,43-3,60 (4H, m), 3,62 (2H, s), 3,70 (2H, t, J = 3,6 Hz), 3,72 (3H, s), 4,30 (2H, t, J = 4, 1-158 5 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz), 6,86 (1H , d, J = 8,5 Hz), 6,95 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,5 Hz). LRMS (ESI+) 395 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,57-1,71 (6H, m), 2,65 (2H, t, J = 7,9 Hz), 2,95 (2H, t, J = 7, 9 Hz), 3,45-3,65 (4H, m), 3,69 (3H, s), 3,71 ( 1-159 2H, s), 4,31 (2H, t, J = 4,3 Hz), 6,80 (2H, s), 6,94 (1H, s), 7,16 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,21 (2 H, d, J = 8,6 Hz). LRMS (ESI+) 409 [M+H]+.
[Tabela 83] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,58-1,70 (6H, 3 m), 2,95 (3H, s), 3,40-3,68 (4H, m), 3,72 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,29-4,34 (4H, m), 4,55 (1H, t, J = 5,8 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 6, 1-160 86 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,96 (1H, d, J = 1,8 Hz ), 7,23 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8, 6 Hz). LRMS (ESI+) 430 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,51-1,70 (6H, 3 m), 2,89 (3H, s), 3,14-3,19 (2H, m), 3,29-3,34 (2H, m), 3,39-3,67 (4H, m), 3,70 (2H, t, J = 4 1-161 ,3 Hz), 4,30 (2H, t, J = 4,3 Hz), 6,79-6,84 (2H , m), 6,95 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,19-7,25 (4H, m). LRMS (ESI+) 429 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,59-1,72 (6H, m), 2,83 (3H, s), 3,40-3,65 (4H, m), 3,74 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,23 (2H, s), 4,30 (2H, t, J = 4, 1-162 3 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 8,3, 2,1 Hz), 6,97 (2H , dd, J = 4,9, 3,1 Hz), 7,27-7,28 (2H, m), 7,39 (2H, d, J = 8,6 Hz). LRMS (ESI+) 415 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,62-1,73 (6H, 3 m), 3,40-3,77 (7H, m), 4,02 (2H, dd, J = 5,5, 3,1 Hz), 4,40 (2H, dd, J = 5,8, 3,4 Hz), 7,26 ( 1-163 1H, s), 7,59 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,87 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,0 3 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 8,6 Hz). LRMS (ESI+): 406 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,54-1,73 (6H, m), 3,27 (3H, s), 3,36-3,80 (4H, m), 4,00 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,42 (2H, t, J = 4,3 Hz), 7,29 ( 1-164 1H, d, J = 1,8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7 ,88 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,98 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 8,02 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+): 443 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,56-1,74 (6H, 3 m), 3,26 (3H, s), 3,38-3,82 (4H, m), 4,00-4,02 (2H, m), 4,41-4,43 (2H, m), 7,30 (1H, d, J = 1-165 1,8 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,89 ( 1H, d, J = 1,8 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8 ,07 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+): 443 (M+H+).
[Tabela 84] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,59-1,76 (6H, 3 m), 3,18 (3H, s), 3,35-3,79 (4H, m), 3,99 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,40 (2H, t, J = 4,6 Hz), 7,27 ( 1-166 1H, d, J = 1,8 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 8,3, 2,1 Hz), 7,83 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,86 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,92 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+): 407 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,39-1,44 (2H, m), 1,58-1,74 (8H, m), 2,22-2,29 (1H, m), 3,4 0-3,74 (4H, m), 3,99 (2H, t, J = 4,5 Hz), 4,41 1-167 (2H, t, J = 4,5 Hz), 7,26 (1H, s), 7,57 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 6,1 Hz), 7,8 8 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+): 453 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,44-1,68 (6H, 6 m), 1,90-2,03 (2H, m), 2,86 (2H, t, J = 6,4 Hz ), 3,22-3,37 (1H, m), 3,40-3,59 (4H, m), 3,80 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,07 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4 1-168 ,37 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,45 (2H, s), 4,66 (2H, dd, J = 7,9, 6,1 Hz), 7,56 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,96 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,65 (1 H, d, J = 1,2 Hz). LRMS (ESI+) 448 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,17 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,41-1,67 (6H, m), 1,95-2,07 (2H, m ), 2,87 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,39-3,60 (6H, m), 1-169 3,80 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,45 (2H, s), 7,39-7,4 5 (2H, m), 7,53 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 7,9 H z), 7,84 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 405 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,45-1,77 (6H, 3 m), 2,02-2,15 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,4 Hz ), 3,43-3,67 (4H, m), 3,72-3,89 (8H, m), 4,26 (2H, s), 4,74 (2H, s), 6,41-6,48 (2H, m), 7,18 1-170 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,32-7,38 (2H, m), 7,41-7 ,44 (1H, m), 7,86 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,96 (1 H, d, J = 2,4 Hz).. LRMS (ESI+) 527 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,46-1,76 (6H, 3 m), 2,08-2,19 (2H, m), 2,88 (2H, t, J = 6,4 Hz ), 3,22-3,76 (4H, m), 3,82 (2H, t, J = 5,8 Hz), 6,69 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 7,9 1-171 , 1,8 Hz), 7,49-7,52 (1H, m), 7,64 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,10 (1H, d, J = 1,8 Hz), 9,05 (1H, br s). LRMS (ESI+) 379 [M+H]+. [Tabela 85] Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,42-1,68 (6H, 6 m), 1,97-2,07 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,4 Hz ), 3,21 (3H, s), 3,38-3,55 (4H, m), 3,82 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,52 (2H, s), 4,91 (2H, s), 7,42 ( 1-172 1H, d, J = 1,8 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,86 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 421 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,42-1,67 (6H, 6 m), 1,97-2,08 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,4 Hz ), 3,37-3,59 (4H, m), 3,85 (2H, t, J = 5,4 Hz), 6,48 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,10-7,16 (1H, m), 7 1-173 ,44 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 8,8, 2,1 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,88 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,5 Hz), 11,11 ( 1H, d, J = 4,8 Hz). LRMS (ESI+) 389 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,44-1,67 (6H, 6 m), 1,97-2,08 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,4 Hz ), 3,39-3,57 (7H, m), 3,85 (2H, t, J = 5,4 Hz), 1-174 6,54 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,40-7,46 (2H, m), 7 ,49-7,56 (2H, m), 7,86-7,90 (1H, m), 8,13 (1H , d, J = 8,5 Hz). LRMS (ESI+) 403 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,91-2,12 (6H, m), 2,78 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,85 (2H, t, J = 6 ,1 Hz), 3,51-3,68 (4H, m), 3,80 (2H, t, J = 5,8 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,33 (1H, 1-175 dd, J = 13,0, 2,1 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,4 Hz ), 7,61 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,98 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,08-8,18 (1H, m). LRMS (ESI+) 433 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,93-2,12 (6H, 6 m), 2,85 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,28 (3H, s), 3,38 -3,50 (4H, m), 3,52-3,69 (4H, m), 3,80 (2H, t, J = 5,8 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 7, 1-176 33 (1H, dd, J = 13,3, 1,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,61 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,98 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,18 (1H, t, J = 4,2 Hz). LRMS (ESI+) 477 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,90-2,13 (6H, 6 m), 2,87 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,27-3,35 (1H, m ), 3,52-3,68 (4H, m), 3,76-3,87 (4H, m), 4,35- 4,45 (4H, m), 4,64-4,71 (2H, m), 7,43 (1H, dd 1-177 , J = 7,9, 1,8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7, 53 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,5 Hz ), 7,91 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 483 [M+H]+. [Tabela 86] Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,94-2,11 (6H, m), 2,88 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,52-3,66 (4H, m ), 3,82 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,75-4,90 (6H, m), 5,36-5,49 (1H, m), 7,45 (1H, dd, J = 8,2, 2,1 1-178 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,61 (1H, s), 7, 66 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,93 (1H, d, J = 1,8 Hz ). LRMS (ESI+) 469 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,83-2,18 (6H, 3 m), 2,90 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,61-3,91 (12H, m), 4,27 (2H, s), 4,74 (2H, s), 6,39-6,49 (2H, 1-179 m), 7,16-7,21 (1H, m), 7,32-7,37 (2H, m), 7,4 3-7,47 (1H, m), 7,86 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,95 -7,99 (1H, m). .LRMS (ESI+) 563 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,93-2,12 (6H, m), 2,78 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,88 (2H, t, J = 6 ,4 Hz), 3,52-3,71 (4H, m), 3,87 (2H, t, J = 5,4 1-180 Hz), 7,57 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,86 (1H, dd, J = 13,0, 2,1 Hz), 8,03 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,5 1-8,58 (1H, m), 8,61 (1H, t, J = 1,5 Hz). .LRMS (ESI+) 434 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,94-2,12 (6H, m), 2,88 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,52-3,67 (4H, m ), 3,86 (2H, t, J = 5,4 Hz), 6,48 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,11-7,17 (1H, m), 7,46-7,52 (2H, m), 7, 1-181 55 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,96 (1H, d, J = 2,4 Hz ), 8,10 (1H, d, J = 9,1 Hz), 11,12 (1H, d, J = 4 ,8 Hz). .LRMS (ESI+) 425 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,95-2,11 (6H, 6 m), 2,88 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,50 (3H, s), 3,54 -3,69 (4H, m), 3,86 (2H, t, J = 5,4 Hz), 6,54 ( 1-182 1H, d, J = 7,3 Hz), 7,44 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7 ,48-7,56 (3H, m), 7,96 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,1 4 (1H, d, J = 9,1 Hz). .LRMS (ESI+) 439 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,92-2,16 (6H, 6 m), 2,88 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,49-3,76 (4H, m ), 4,09 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,74-4,90 (6H, m), 5,34-5,45 (1H, m), 7,63-7,67 (1H, m), 8,03-8, 1-183 06 (1H, m), 8,14 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,68 (1H , d, J = 1,2 Hz). LRMS (ESI+) 470 [M+H]+.
[Tabela 87] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,92-2,09 (4H, 3 m), 2,10-2,19 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 6,7 Hz ), 3,67-3,88 (6H, m), 6,70-6,78 (2H, m), 7,52 1-184 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,65 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8 ,11 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,98 (1H, br s). .LRMS (ESI+) 415 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,10 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,90-2,13 (6H, m), 2,87 (2H, t, J = 6 ,4 Hz), 3,45 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,53-3,69 (8 1-185 H, m), 4,08 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,54 (2H, s), 7 ,63 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,98 (1H, s), 8,13 (1H , d, J = 2,4 Hz), 8,66 (1H, s). .LRMS (ESI+) 486 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,93-2,14 (6H, 6 m), 2,91 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,29-3,44 (1H, m ), 3,66-3,87 (4H, m), 3,93 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,19 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,38 (2H, s), 4,55 (2 1-186 H, t, J = 6,1 Hz), 4,80-4,87 (2H, m), 7,51-7,55 (1H, m), 7,91-7,95 (1H, m), 8,12 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,83-8,87 (1H, m). .LRMS (ESI+) 484 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,92-2,09 (4H, m), 3,66-3,77 (4H, m), 3,80 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,95 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,28 (2H, s), 4,37 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,75 (2H, s), 6,44 (1H, dd , J = 7,9, 1,8 Hz), 6,47 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7, 1-187 19 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,22 (1H, d, J = 1,8 Hz ), 7,37 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,88 (1H , d, J = 7,9 Hz). LRMS (ESI+) 565 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,42-1,69 (6H, 6 m), 1,98-2,10 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,4 Hz ), 3,36-3,57 (4H, m), 3,71 (3H, s), 3,90 (2H, t, 1-188 J = 5,4 Hz), 7,47-7,51 (1H, m), 7,84 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,88-7,94 (2H, m), 8,16 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,33 (1H, s). LRMS (ESI+) 404 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,93-2,15 (6H, m), 2,90 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,51-3,66 (4H, m ), 3,71 (3H, s), 3,91 (2H, t, J = 5,1 Hz), 7,53-7 1-189 ,59 (1H, m), 7,82-7,86 (1H, m), 7,88-7,94 (1H , m), 7,98-8,03 (1H, m), 8,17 (1H, d, J = 8,5 H z), 8,33 (1H, s). LRMS (ESI+) 440 [M+H]+.
[Tabela 88] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,45-1,67 (6H, m), 2,01-2,11 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,4 Hz ), 3,39-3,57 (7H, m), 3,93 (2H, t, J = 5,4 Hz), 1-190 7,49-7,53 (1H, m), 7,89 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7 ,95 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,42 (1H, s), 8,95 (1H , d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 405 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,97-2,12 (6H, 6 m), 2,90 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,52 (3H, s), 3,56 -3,68 (4H, m), 3,94 (2H, t, J = 5,4 Hz), 7,58 ( 1-191 1H, d, J = 1,8 Hz), 7,91 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8 ,03 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,43 (1H, s), 8,95 (1H , d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 441 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,95-2,15 (6H, m), 2,92 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,56-3,67 (4H, m ), 3,94 (2H, t, J = 5,4 Hz), 7,58-7,63 (1H, m), 1-192 8,03 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,32 (1H, s), 9,20 (1H, d, J = 2,4 Hz), 12 ,79 (1H, s). LRMS (ESI+) 427 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,95-2,13 (6H, 6 m), 2,90 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,49-3,72 (4H, m ), 3,93 (2H, t, J = 5,8 Hz), 7,56-7,60 (1H, m), 1-193 7,89 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,11 (1H, s), 8,91 (1H, d, J = 2,4 Hz), 12 ,37 (1H, br s). LRMS (ESI+) 427 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,44-1,68 (6H, m), 2,02-2,13 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 6,4 Hz ), 3,39-3,58 (4H, m), 3,74 (3H, s), 3,94 (2H, t, 1-194 J = 5,8 Hz), 7,51-7,56 (1H, m), 7,95 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,36 (1H, s), 9,22 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 405 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,43-1,67 (6H, 6 m), 2,03-2,12 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 7,0 Hz ), 3,38-3,55 (4H, m), 3,94 (2H, t, J = 5,8 Hz), 1-195 7,51-7,55 (1H, m), 7,93-7,97 (1H, m), 8,18 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 8,32 (1H, s), 9,20 (1H, d, J = 2,4 Hz), 12,78 (1H, s). LRMS (ESI+) 391 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,87 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,41-1,69 (8H, m), 1,96-2,07 (2H, m ), 2,87 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,36-3,57 (6H, m), 1-196 3,80 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,44 (2H, s), 7,38-7,4 5 (2H, m), 7,51-7,55 (1H, m), 7,63 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 419 [M+H]+.
[Tabela 89] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,91 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,23-1,36 (2H, m), 1,43-1,66 (8H, m ), 1,96-2,08 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,39-3,55 (6H, m), 3,80 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4, 1-197 44 (2H, s), 7,39-7,44 (2H, m), 7,53 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,63 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,84 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 433 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 0,76-0,86 (4H, 6 m), 1,41-1,68 (6H, m), 1,96-2,06 (2H, m), 2,8 0-2,97 (3H, m), 3,36-3,57 (4H, m), 3,79 (2H, t 1-198 , J = 5,4 Hz), 4,37 (2H, s), 7,38-7,44 (2H, m), 7,47-7,51 (1H, m), 7,61 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7 ,83 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 417 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,42-1,67 (6H, m), 1,94-2,06 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,1 Hz ), 3,38-3,53 (4H, m), 3,74 (2H, t, J = 5,4 Hz), 1-199 7,13-7,20 (1H, m), 7,28-7,41 (5H, m), 7,80 (1 H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 322 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,41-1,65 (6H, m), 1,93-2,04 (2H, m), 2,83 (2H, t, J = 6,4 Hz ), 3,38-3,50 (4H, m), 3,68 (2H, t, J = 5,4 Hz), 1-200 3,76 (3H, s), 6,90-6,96 (2H, m), 7,17-7,23 (2 H, m), 7,30-7,33 (1H, m), 7,77 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 352 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,43-1,69 (6H, 6 m), 1,97-2,08 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,4 Hz ), 3,39-3,56 (4H, m), 3,82 (2H, t, J = 5,4 Hz), 1-201 4,43 (3H, s), 7,39-7,44 (1H, m), 7,50-7,56 (2 H, m), 7,87 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,99-8,06 (2H , m). LRMS (ESI+) 404 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 0,86 (3H, t, J = 6 7,6 Hz), 1,41-1,67 (6H, m), 1,69-1,81 (2H, m ), 1,95-2,06 (2H, m), 2,83 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,36-3,65 (4H, m), 3,75-3,86 (4H, m), 6,77 (1 1-202 H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 6,91 (1H, d, J = 1,2 H z), 7,49 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,70 (1H, d, J = 6 ,7 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 421[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 0,90 (3H, t, J = 6 7,6 Hz), 1,23-1,35 (2H, m), 1,40-1,78 (8H, m ), 1,95-2,06 (2H, m), 2,83 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,36-3,62 (4H, m), 3,75-3,91 (4H, m), 6,77 (1 1-203 H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 6,91 (1H, d, J = 1,2 H z), 7,47-7,51 (1H, m), 7,69 (1H, d, J = 7,3 Hz ), 7,99 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 435 [M+H]+. [Tabela 90] Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,42-1,68 (6H, m), 1,94-2,06 (2H, m), 2,78 (3H, d, J = 4,2 Hz ), 2,85 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,36-3,59 (4H, m), 1-204 3,79 (2H, t, J = 5,8 Hz), 7,37-7,45 (3H, m), 7, 77-7,83 (2H, m), 7,85 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,3 1-8,40 (1H, m). LRMS (ESI+) 379 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,48-1,75 (6H, m), 2,06-2,14 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,4 Hz ), 3,39-3,73 (4H, m), 3,84 (2H, t, J = 5,8 Hz), 1-205 3,90 (3H, s), 7,38-7,48 (3H, m), 7,99-8,08 (3 H, m). LRMS (ESI+) 380 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,51-1,71 (15H, m), 2,06-2,15 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,4 Hz ), 3,42-3,70 (4H, m), 3,81 (2H, t, J = 5,4 Hz), 1-206 7,40-7,45 (2H, m), 7,48-7,52 (1H, m), 7,79-7, 83 (1H, m), 7,91 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,97 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 422 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,42-1,65 (6H, 6 m), 1,93-2,05 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,74 (3H, d, J = 4,2 Hz), 2,84 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,37- 3,55 (4H, m), 3,73 (2H, t, J = 5,4 Hz), 7,13-7, 1-207 19 (2H, m), 7,31 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,36 (1H , d, J = 1,8 Hz), 7,82 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,11 -8,20 (1H, m). LRMS (ESI+) 393 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,43-1,66 (6H, 6 m), 1,96-2,07 (2H, m), 2,86 (2H, t, J = 6,4 Hz ), 3,39-3,52 (4H, m), 3,81 (2H, t, J = 5,4 Hz), 1-208 7,07-7,14 (6H, m), 7,39-7,47 (10H, m), 7,49- 7,54 (2H, m), 7,85 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,96-8 ,01 (2H, m). LRMS (ESI+) 632 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,42-1,67 (6H, m), 1,94-2,06 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,4 Hz ), 3,38-3,57 (4H, m), 3,82 (2H, t, J = 5,4 Hz), 1-209 7,45-7,48 (1H, m), 7,54-7,58 (2H, m), 7,74-7, 79 (2H, m), 7,90-7,93 (1H, m). LRMS (ESI+) 347 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,43-1,66 (6H, m), 1,98-2,08 (2H, m), 2,82 (3H, d, J = 4,8 Hz ), 2,88 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,38-3,54 (4H, m), 1-210 3,86 (2H, t, J = 5,4 Hz), 7,43-7,48 (1H, m), 7, 86-7,93 (2H, m), 8,00 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,6 2-8,73 (2H, m). LRMS (ESI+) 380 [M+H]+.
[Tabela 91] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural
1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,41-1,67 (6H, 6 m), 1,94-2,06 (2H, m), 2,84 (2H, t, J = 6,4 Hz 1-211 ), 3,36-3,55 (4H, m), 3,74 (2H, t, J = 5,8 Hz), 7,31-7,45 (5H, m), 7,82 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 356 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,38-1,67 (6H, m), 1,91-2,11 (2H, m), 2,73-2,88 (2H, m), 3,3 8-3,50 (4H, m), 3,54-3,88 (2H, m), 7,30 (1H, 1-212 d, J = 2,4 Hz), 7,32-7,38 (2H, m), 7,58-7,63 ( 1H, m), 7,69 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 7,3 Hz), 12,58 (1H, br s). LRMS (ESI+) 366 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 0,75-0,89 (4H, 6 m), 1,93-2,11 (6H, m), 2,82-2,98 (3H, m), 3,5 3-3,66 (4H, m), 3,80 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,37 1-213 (2H, s), 7,41 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz), 7,45-7, 51 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,91 (1H , d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 453 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,41-1,69 (6H, m), 1,93-2,07 (2H, m), 2,84 (2H, t, J = 6,1 Hz ), 3,39-3,55 (4H, m), 3,72 (2H, t, J = 5,4 Hz), 1-214 7,15-7,24 (2H, m), 7,30-7,38 (3H, m), 7,80 (1 H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 340 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,85 (3H, t, J = 7, 3 Hz), 1,41-1,64 (6H, m), 1,67-1,80 (2H, m), 3,28-3, 58 (4H, m), 3,80 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,93 (2H, t, J = 4 1-215 ,6 Hz), 4,36 (2H, t, J = 4,6 Hz), 6,90 (1H, d, J = 1,2 H z), 6,98 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,21 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,73-7,79 (2H, m). LRMS (ESI+) 423 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,87 (3H, t, J = 7, 3 Hz), 1,19-1,32 (2H, m), 1,40-1,62 (6H, m), 1,63-1, 74 (2H, m), 3,33-3,57 (4H, m), 3,83 (2H, t, J = 7,0 H 1-216 z), 3,92 (2H, t, J = 4,5 Hz), 4,35 (2H, t, J = 4,2 Hz), 6, 89 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,19 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,71-7,78 (2H, m). LRMS (ESI+) 437 [M+H]+.
[Tabela 92] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,41-1,66 (6H, m ), 3,34-3,58 (7H, m), 4,00 (2H, t, J = 3,7 Hz), 4,37 (2 H, t, J = 4,3 Hz), 6,54 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,17 (1H, d 1-217 , J = 1,8 Hz), 7,43 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,57 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,72 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,6 Hz). LRMS (ESI+) 405 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,43-1,65 (6H, m 6 ), 3,35-3,55 (4H, m), 3,70 (3H, s), 3,98-4,12 (2H, m), 4,39 (2H, t, J = 4,5 Hz), 7,22 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,7 1-218 5 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,87 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,01 ( 1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,3 4 (1H, s). LRMS (ESI+) 406 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,42-1,64 (6H, m 6 ), 3,35-3,56 (4H, m), 4,00 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,37 (2 H, t, J = 4,3 Hz), 6,48 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,12 (1H, d d, J = 7,0, 5,8 Hz), 7,17 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,57 (1H 1-219 , d, J = 1,8 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,72 ( 1H, d, J = 1,8 Hz), 8,10 (1H, d, J = 9,2 Hz), 11,08-11 ,13 (1H, m). LRMS (ESI+) 391 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,42-1,73 (6H, m), 3, 3 33-3,87 (7H, m), 4,00 (2H, t, J = 4,2 Hz), 4,40 (2H, t, J = 4,2 Hz), 5,34 (2H, s), 6,82-6,88 (2H, m), 7,26 (1H 1-220 , d, J = 1,8 Hz), 7,37-7,43 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 1 ,8 Hz), 7,79-7,87 (2H, m), 8,10 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 9,1 Hz). LRMS (ESI+) 512 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,47-1,79 (6H, m), 3, 31-3,75 (4H, m), 3,80 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,28-4,32 (2H, m), 4,33-4,39 (4H, m), 4,71-4,75 (2H, m), 6,42- 1-221 6,49 (2H, m), 7,20 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,24-7,28 (1H , m), 7,92 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,20 (1H, s), 8,80 (1H, s). LRMS (ESI+) 530 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,86 (3H, t, J = 7, 6 Hz), 1,43-1,66 (8H, m), 3,35-3,52 (6H, m), 3,96 (2 H, t, J = 4,3 Hz), 4,35 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,44 (2H, s) 1-222 , 7,15 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 H z), 7,60-7,65 (2H, m), 7,68 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 421 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,90 (3H, t, J = 7, 3 Hz), 1,22-1,34 (2H, m), 1,43-1,64 (8H, m), 3,35-3, 55 (6H, m), 3,96 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,35 (2H, t, J = 4 1-223 ,3 Hz), 4,44 (2H, s), 7,15 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,50 (1 H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,60-7,65 (2H, m), 7,68 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 435 [M+H]+.
[Tabela 93] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,72-0,87 (4H, m ), 1,42-1,64 (6H, m), 2,87-2,95 (1H, m), 3,34-3,54 (4 H, m), 3,94 (2H, t, J = 4,2 Hz), 4,32-4,39 (4H, m), 7,1 1-224 4 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz), 7 ,57 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,67 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 419 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,42-1,63 (6H, m ), 3,08 (3H, s), 3,36-3,51 (4H, m), 3,95 (2H, t, J = 4,3 1-225 Hz), 4,35 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,44 (2H, s), 7,11 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,53-7,58 (1H, m), 7,60-7,66 (3H, m). LRMS (ESI+) 393 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,95-2,10 (4H, m ), 3,48 (3H, s), 3,50-3,69 (4H, m), 4,04 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,38 (2H, t, J = 4,3 Hz), 7,28 (1H, d, J = 1,8 Hz) 1-226 , 7,61 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 8,9, 2,1 H z), 7,82 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,34 (1H, s). LRMS (ESI+) 442 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,74-0,87 (4H, m ), 1,95-2,09 (4H, m), 2,90-2,93 (1H, m), 3,51-3,66 (4 H, m), 3,95 (2H, t, J = 4,2 Hz), 4,33-4,40 (4H, m), 7,2 1-227 3 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz), 7 ,56-7,59 (1H, m), 7,62 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,75 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 455 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,40-1,65 (6 H, m), 2,86 (3H, s), 3,33-3,39 (2H, m), 3,40-3 ,52 (4H, m), 3,83-3,90 (2H, m), 6,71 (1H, d, J 1-228 = 1,8 Hz), 7,08-7,15 (1H, m), 7,28-7,38 (5H, m). LRMS (ESI+) 337 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,47-1,75 (15H, m 3 ), 2,95 (3H, s), 3,38-3,45 (2H, m), 3,45-3,73 ( 4H, m), 3,92-3,99 (2H, m), 6,88 (1H, d, J = 1, 1-229 8 Hz), 7,34-7,40 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,96-8,01 (2H, m). LRMS (ESI+) 437 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,43-1,64 (6H, m ), 3,25-3,58 (7H, m), 3,83-3,94 (5H, m), 4,30-4,37 (2 1-230 H, m), 6,13 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,48 (1H, d, J = 1,8 H z), 7,19 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,80 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 425 [M+H]+.
[Tabela 94] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,94-2,09 (4H, 6 m), 3,50-3,65 (4H, m), 3,78-3,84 (5H, m), 4,2 8 (2H, t, J = 4,5 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 8,5, 1, 1-231 8 Hz), 6,97 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,34-7,39 (2H, m), 7,90-7,95 (2H, m). LRMS (ESI+) 417 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,40-1,64 (6H, 6 m), 3,35-3,53 (4H, m), 3,89 (2H, t, J = 4,5 Hz ), 4,33 (2H, t, J = 4,5 Hz), 7,09 (1H, d, J = 1,8 1-232 Hz), 7,11-7,17 (1H, m), 7,33-7,43 (4H, m), 7, 64 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 324 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,41-1,64 (6H, m), 3,34-3,58 (4H, m), 3,96 (2H, t, J = 4,3 Hz ), 4,34 (2H, t, J = 4,6 Hz), 7,22 (1H, d, J = 2,4 1-233 Hz), 7,48-7,51 (2H, m), 7,79 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,41-8,44 (2H, m). LRMS (ESI+) 325 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,41-1,64 (6H, m), 3,36-3,51 (4H, m), 3,95 (2H, t, J = 4,3 Hz ), 4,36 (2H, t, J = 4,6 Hz), 7,14 (1H, d, J = 1,8 1-234 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,3, 4,6 Hz), 7,67 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,81-7,85 (1H, m), 8,31 (1H, d d, J = 4,6, 1,5 Hz), 8,69 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 325 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,44-1,76 (6H, m), 3,33-3,79 (4H, m), 4,24-4,29 (2H, m), 4,33-4 ,38 (2H, m), 6,92-6,98 (1H, m), 7,24 (1H, d, J 1-235 = 1,8 Hz), 7,61-7,68 (1H, m), 7,92 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,35-8,38 ( 1H, m). LRMS (ESI+) 325 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,46-1,72 (6H, m), 3,45-3,66 (4H, m), 3,86-3,89 (2H, m), 4,33-4 ,37 (2H, m), 7,07-7,12 (2H, m), 7,18 (1H, d, J 1-236 = 2,4 Hz), 7,28-7,34 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 342 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl ) δ 1,50-1,73 (6H, m 3 ), 3,37-3,72 (4H, m), 3,90 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,35 (2H, t, J = 4,3 Hz), 6,83-6,89 (1H, m), 7, 1-237 13-7,18 (2H, m), 7,21 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,3 0-7,38 (1H, m), 7,84 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 342 [M+H]+.
[Tabela 95] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,49-1,72 (6H, m ), 3,40-3,70 (4H, m), 3,86 (2H, t, J = 4,6 Hz), 1-238 4,37 (2H, t, J = 4,6 Hz), 7,14-7,30 (4H, m), 7, 34-7,41 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 342 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,50-1,66 (6H, m ), 3,38-3,72 (4H, m), 3,87 (2H, t, J = 4,5 Hz), 4,35 (2H, t, J = 4,5 Hz), 7,04-7,10 (1H, m), 7, 1-239 13-7,22 (2H, m), 7,23-7,30 (1H, m), 7,81 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 360 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,41-1,66 (6H, m), 3,20 (3H, s), 3,34-3,54 (4H, m), 3,98 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,36 (2H, t, J = 4,3 Hz), 7,19 ( 1-240 1H, d, J = 1,8 Hz), 7,65-7,70 (2H, m), 7,72 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,85-7,89 (2H, m). LRMS (ESI+) 402 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,40-1,65 (6H, m), 3,35-3,53 (4H, m), 3,96 (2H, t, J = 4,3 Hz ), 4,35 (2H, t, J = 4,3 Hz), 7,20 (1H, d, J = 1,8 1-241 Hz), 7,61-7,66 (2H, m), 7,73 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,76-7,82 (2H, m). LRMS (ESI+) 349 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,43-1,63 (6H, m), 3,34-3,53 (4H, m), 3,96 (2H, t, J = 4,6 Hz 1-242 ), 4,35 (2H, t, J = 4,3 Hz), 7,17 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,61-7,67 (2H, m), 7,68-7,72 (3H, m). LRMS (ESI+) 392 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,41-1,63 (6H, m), 3,35-3,50 (4H, m), 3,89 (2H, t, J = 4,6 Hz ), 4,33 (2H, t, J = 4,3 Hz), 7,11 (1H, d, J = 2,4 1-243 Hz), 7,35-7,42 (2H, m), 7,51-7,56 (2H, m), 7, 65 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 402 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,18 (3H, t, J = 6 7,6 Hz), 1,42-1,63 (6H, m), 2,59 (2H, q, J = 7 ,5 Hz), 3,38-3,48 (4H, m), 3,86 (2H, t, J = 4,6 1-244 Hz), 4,32 (2H, t, J = 4,6 Hz), 7,07 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,17-7,22 (2H, m), 7,26-7,31 (2H, m ), 7,62 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 352 [M+H]+.
[Tabela 96] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,47-1,70 (6H, m ), 3,40-3,70 (4H, m), 3,82 (3H, s), 3,86 (2H, t, J = 4,2 Hz), 4,34 (2H, t, J = 4,5 Hz), 6,92-6,9 1-245 7 (2H, m), 7,16 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,23-7,29 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 354 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,37 (6H, s), 1, O 41-1,64 (6H, m), 1,85 (2H, s), 3,37-3,51 (4H, N N NH2 m), 3,87 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,32 (2H, t, J = 4, 1-246 3 Hz), 7,07 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,26-7,31 (2H
N , m), 7,48-7,53 (2H, m), 7,62 (1H, d, J = 2,4 H
O z). LRMS (ESI+) 381 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl ) δ 1,49-1,71 (12H, 3 m), 3,47-3,64 (4H, m), 3,66 (3H, s), 3,90 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,32 (2H, t, J = 4,3 Hz), 7,19 ( 1-247 1H, d, J = 1,8 Hz), 7,32-7,38 (4H, m), 7,83 (1 H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 424 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,27 (6H, s), 1, 43-1,63 (6H, m), 3,10 (3H, s), 3,36-3,50 (4H, m), 3,90 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,33 (2H, t, J = 4, 1-248 3 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,06-7,1 1 (2H, m), 7,33 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 421 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,27 (6H, s), 1, 6 40-1,64 (6H, m), 3,14 (3H, s), 3,37-3,49 (4H, m), 3,86 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,33 (2H, t, J = 4, 3 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,06 (1H, d, J 1-249 = 1,8 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 8,3, 2,1 Hz), 7,3 8 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,4 Hz) . LRMS (ESI+) 421 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl ) δ 1,45-1,73 (6H, m 3 ), 3,39-3,69 (4H, m), 3,95 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,37 (2H, t, J = 4,3 Hz), 7,14-7,19 (6H, m), 7, 1-250 21 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,29-7,41 (9H, m), 7,4 5-7,51 (2H, m), 7,83 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,14 -8,21 (2H, m). LRMS (ESI+) 634 [M+H]+.
[Tabela 97] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,43-1,64 (6H, m), 3,37-3,52 (4H, m), 3,97 (2H, t, J = 4,3 Hz ), 4,36 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,42 (3H, s), 7,15 ( 1-251 1H, d, J = 1,8 Hz), 7,59-7,64 (2H, m), 7,71 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 8,01-8,05 (2H, m). LRMS (ESI+) 406 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,44-1,64 (6H, m), 3,38-3,52 (4H, m), 4,00 (2H, t, J = 4,6 Hz ), 4,19 (3H, s), 4,37 (2H, t, J = 4,3 Hz), 7,18 ( 1-252 1H, d, J = 1,8 Hz), 7,65-7,70 (2H, m), 7,72 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,83-7,88 (2H, m). LRMS (ESI+) 406 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,46-1,78 (6H, m ), 3,40-3,70 (4H, m), 3,89 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,35 (2H, t, J = 4,3 Hz), 7,14 (1H, dt, J = 7,0, 1-253 1,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,25-7,35 (2 H, m), 7,39 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 358 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,43-1,65 (6H, m), 3,31 (3H, s), 3,35-3,56 (4H, m), 3,99 (2H, t, J = 4,5 Hz), 4,36 (2H, t, J = 4,2 Hz), 7,23 ( 1-254 1H, d, J = 1,8 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 8,8, 2,1 Hz), 7,77 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,97 (1H, d, J = 9,1 Hz). LRMS (ESI+) 436 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,43-1,64 (6H, m), 3,21 (3H, s), 3,33-3,56 (4H, m), 3,92 (3H, s), 3,99 (2H, t, J = 4,2 Hz), 4,36 (2H, t, J = 4, 1-255 5 Hz), 7,15-7,21 (2H, m), 7,35 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,72 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,75 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 432 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl ) δ 1,40-1,72 (6H, m 3 ), 3,40-3,70 (4H, m), 4,04 (2H, t, J = 4,2 Hz), 4,42 (2H, t, J = 4,2 Hz), 7,21-7,28 (1H, m), 7, 39 (1H, dd, J = 8,5, 4,2 Hz), 7,65 (1H, d, J = 1-256 2,4 Hz), 7,84 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,89 (1H, d d, J = 9,1, 2,4 Hz), 8,08-8,13 (2H, m), 8,86 (1 H, d, J = 4,2 Hz). LRMS (ESI+) 375 [M+H]+. [Tabela 98] Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,47-1,78 (6H, m) , 3,35-3,75 (4H, m), 4,08 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4 ,43 (2H, t, J = 4,6 Hz), 7,24 (1H, d, J = 1,8 Hz ), 7,34 (1H, dd, J = 8,6, 4,3 Hz), 7,79 (1H, d, 1-257 J = 8,6 Hz), 7,82-7,90 (3H, m), 8,12 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 8,86 (1H, dd, J = 4,3, 1,8 Hz ). LRMS (ESI+) 375 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl ) δ 1,49-1,78 (6H, m 3 ), 3,30-3,80 (4H, m), 4,09 (2H, t, J = 4,5 Hz), 4,45 (2H, t, J = 4,5 Hz), 7,27 (1H, t, J = 2,1 H 1-258 z), 7,84 (2H, dd, J = 12,4, 2,1 Hz), 8,07 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 9,1, 2,4 Hz), 8,78 (2H, dd, J = 9,1, 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 376 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,37-1,66 (6H, 6 m), 3,35-3,55 (4H, m), 4,06 (2H, t, J = 4,2 Hz ), 4,40 (2H, t, J = 4,2 Hz), 7,19 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,70-7,75 (2H, m), 7,77 (1H, d, J = 2,4 1-259 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 8,8, 2,1 Hz), 8,04 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,42 (1H, d, J = 5,4 Hz), 9,20 ( 1H, s). LRMS (ESI+) 375 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,39-1,65 (6H, m), 3,36-3,53 (4H, m), 4,05 (2H, t, J = 3,6 Hz ), 4,41 (2H, t, J = 3,9 Hz), 7,17 (1H, d, J = 1,8 1-260 Hz), 7,68 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,77 (1H, d, J = 6,1 Hz), 7,88-8,02 (3H, m), 8,43 (1H, d, J = 5 ,4 Hz), 9,23 (1H, s). LRMS (ESI+) 375 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,39-1,65 (6H, m), 3,34-3,61 (4H, m), 3,83 (3H, s), 3,96 (2H, t, J = 4,5 Hz), 4,35 (2H, t, J = 4,2 Hz), 7,18 ( 1-261 1H, d, J = 1,8 Hz), 7,55-7,60 (2H, m), 7,72 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,91-7,96 (2H, m). LRMS (ESI+) 382 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,38-1,68 (6H, m), 3,34-3,59 (4H, m), 3,85 (3H, s), 3,91-3,98 (2H, m), 4,28-4,41 (2H, m), 7,13 (1H, d, J = 1-262 1,8 Hz), 7,52 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,66 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,68-7,75 (2H, m), 7,95-7,99 (1H , m). LRMS (ESI+) 382 [M+H]+.
[Tabela 99] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,38-1,66 (6 H, m), 3,34-3,46 (4H, m), 3,48 (3H, s), 3,77-4 ,05 (2H, m), 4,24-4,44 (2H, m), 7,07 (1H, d, J 1-263 = 1,8 Hz), 7,32-7,38 (1H, m), 7,41-7,45 (1H, m), 7,49 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,62-7,68 (1H, m ), 7,75 (1H, dd, J = 7,6, 1,5 Hz). LRMS (ESI+) 382 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,28 (3H, t, 6 J = 7,0 Hz), 1,40-1,68 (6H, m), 3,24-3,66 (6H , m), 4,15 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,24 (2H, q, J = 1-264 7,1 Hz), 4,42 (2H, t, J = 4,6 Hz), 6,77 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,28 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,65 (1H , d, J = 4,3 Hz), 8,03 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 402 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,34-1,67 (6H, 6 m), 3,09-3,18 (2H, m), 3,47 (3H, s), 3,57 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,74-3,85 (2H, m), 4,39 (2H, t, J = 4,6 Hz), 6,65 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 6, 1-265 72 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,6 Hz ), 7,01 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,80 (1H, d, J = 7, 3 Hz). LRMS (ESI+) 428 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,97-2,12 (4H, m), 3,25 (3H, s), 3,46-3,74 (8H, m), 4,27 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,36 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,56 ( 1-266 2H, s), 7,38 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,95 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,28 (1H, s), 8,65 (1H, s). LRMS (ESI+) 474 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,95-2,10 (4H, 6 m), 3,48 (3H, s), 3,51-3,71 (4H, m), 4,01 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,37 (2H, t, J = 4,3 Hz), 6,54 ( 1H, d, J = 7,9 Hz), 7,26 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7 1-267 ,43 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,58 (1H, d, J = 1,8 H z), 7,64 (1H, dd, J = 8,9, 2,1 Hz), 7,80 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,6 Hz). LRMS (ESI+) 441 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,09 (3H, t, J = 6 7,0 Hz), 1,42-1,64 (6H, m), 3,26-3,60 (6H, m ), 3,94 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,37 (2H, t, J = 4,3 1-268 Hz), 5,20 (2H, s), 6,88 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7, 00 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,22 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,75-7,80 (2H, m). LRMS (ESI+) 439 [M+H]+.
[Tabela 100] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,04 (3H, t, J = 6,7 Hz), 1,44-1,65 (6H, m), 3,34-3,57 (6H, m ), 3,70 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,93 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,98 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,36 (2H, t, J = 4 1-269 ,3 Hz), 6,91 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,7 4-7,79 (2H, m). LRMS (ESI+) 453 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,42-1,64 (6H, 6 m), 3,36-3,57 (7H, m), 3,75-3,98 (2H, m), 4,3 1-4,46 (2H, m), 7,16 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,44 1-270 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,19 (1H, s) . LRMS (ESI+) 429 [M+H]+.
<Exemplo 2-1> [Fórmula 157]
[00705] 4-(6-Metoxi-7-(piperidina-1-carbonil)-2,3-diidro-4H- benzo[b][1,4]oxazin-4-il)ácido benzóico
[00706] À uma solução de metil 4-(6-metoxi-7-(piperidina-1-carbonil)-2,3- diidro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-il)benzoato (61,9 mg) em metanol (1,5 mL), 2 mol/L de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (0,45 mL) foi adicionado à temperatura ambiente, depois, misturado à 50°C durante 3 horas. A solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e 1 mol/L de uma solução aquosa de cloreto de hidrogênio foi adicionado ao assim obtido resíduo para ajustar o pH a 2. O produto então precipitado foi coletado por filtragem para obter o composto do título (51,9 mg).
[00707] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,33-1,54 (4H, m), 1,54-1,63 (2H, m), 3,12-3,18 (2H, m), 3,40-3,52 (2H, m), 3,57 (3H, s), 3,75-3,82 (2H, m), 4,18- 4,23 (2H, m), 6,67 (2H, s), 7,36 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,6 Hz), 12,60 (1H, brs).
[00708] LRMS (ESI+) 397 [M+H]+.
[00709] Os compostos dos seguintes Exemplos 2-2 a 2-38 foram obtidos da mesma forma que no Exemplo 2-1 utilizando materiais de partida e reagentes correspondentes. Suas estruturas e espectro de dados são mostrados nas tabelas a seguir. [Tabela 101] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,33-1,55 ( 4H, m), 1,55-1,63 (2H, m), 3,13-3,21 (2H, m ), 3,45-3,65 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,80 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,31 (2H, t, J = 4,3 Hz), 6,56 2-2 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,6 Hz) , 7,32 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8 ,6 Hz), 12,68 (1H, brs). LRMS (ESI+) 397 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,38-1,65 ( 6 6H, m), 3,17 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,45-3,65 ( 2H, m), 3,78-3,82 (2H, m), 4,30 (2H, t, J = 4 2-3 ,3 Hz), 6,82 (1H, s), 6,99 (1H, s), 7,38 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,6 Hz), 12,7 7 (1H, brs). LRMS (ESI+) 401 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,35-1,65 ( 6H, m), 3,10-3,20 (2H, m), 3,55-3,62 (2H, m ), 3,80-3,85 (2H, m), 4,34-4,42 (2H, m), 6,6 2-4 9 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,6 H z), 7,34 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,92 (2H, d, J = 8,6 Hz), 12,73 (1H, brs). LRMS (ESI+) 401 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,45-1,58 ( 6 4H, m), 1,58-1,67 (2H, m), 1,97-2,06 (2H, m ), 3,25-3,65 (4H, m), 3,93 (2H, t, J = 5,5 Hz) , 4,05 (2H, t, J = 5,5 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9, 2-5 2 Hz), 7,00-7,06 (2H, m), 7,22 (1H, d, J = 8, 6 Hz), 7,76 (2H, d, J = 9,2 Hz), 12,36 (1H, b rs). LRMS (ESI+) 381 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,45-1,57 ( 6 4H, m), 1,57-1,67 (2H, m), 1,67-1,80 (4H, m ), 3,25-3,65 (4H, m), 3,73-3,80 (2H, m), 4,1 0 (2H, t, J = 5,5 Hz), 6,65 (2H, d, J = 8,5 Hz 2-6 ), 7,11 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,15 (1H, d , J = 1,8 Hz), 7,20 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,5 Hz), 12,24 (1H, brs). LRMS (ESI+) 395 [M+H]+. [Tabela 102] Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,42-1,65 ( 6H, m), 3,35-3,55 (4H, m), 3,80 (2H, t, J = 4 ,8 Hz),, 4,28 (2H, t, J = 4,8 Hz), 6,79 (1H, d d, J = 8,5, 1,8 Hz), 6,86 (1H, d, J = 2,4 Hz), 2-7 7,06 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8, 5 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,5 Hz), 12,77 (1H, b rs). LRMS (ESI+) 367 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,40-1,70 ( 6H, m), 1,95-2,12 (2H, m), 3,15-3,70 (4H, m ), 3,97-4,09 (2H, m), 4,12-4,22 (2H, m), 7,1 2-8 9 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,38 (1H, s), 7,81 (2H , d, J = 8,6 Hz), 7,99 (1H, s), 12,51 (1H, brs ). LRMS (ESI+) 382 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,47-1,66 ( 6H, m), 1,71-1,85 (4H, m), 3,35-3,60 (4H, m ), 3,97-4,05 (2H, m), 4,15-4,24 (2H, m), 7,0 2-9 8 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,4 H z), 7,82 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2,4 Hz), 12,53 (1H, brs). LRMS (ESI+) 396 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 0,93 (3H, d 6 , J = 6,7 Hz), 1,42-1,68 (6H, m), 2,25-2,35 ( 1H, m), 3,20-3,65 (5H, m), 3,71 (1H, dd, J = 12,1, 6,1 Hz), 4,09 (1H, dd, J = 12,1, 4,2 H 2-10 z), 4,25 (1H, dd, J = 15,1, 4,2 Hz), 6,92 (2H , d, J = 8,5 Hz), 7,00-7,06 (2H, m), 7,20 (1H , d, J = 7,9 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,5 Hz), 12 ,36 (1H, brs). LRMS (ESI+) 395 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 0,93 (3H, d 6 , J = 7,3 Hz), 1,42-1,67 (6H, m), 2,25-2,35 ( 1H, m), 3,20-3,65 (5H, m), 3,71 (1H, dd, J = 12,2, 5,5 Hz), 4,09 (1H, dd, J = 12,2, 4,3 H z), 4,24 (1H, dd, J = 15,3, 4,3 Hz), 6,92 (2H 2-11 , d, J = 8,6 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 H z), 7,04 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,20 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,6 Hz), 12,35 (1H , brs). LRMS (ESI+) 395 [M+H]+. [Tabela 103] Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,43-1,65 ( 6H, m), 3,40-3,55 (4H, m), 3,81 (3H, s), 3,7 2-3,85 (2H, m), 4,29 (2H, t, J = 4,9 Hz), 6,8 0 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 6,85-6,90 (2H, m 2-12 ), 6,92 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,6 Hz), 12,30 (1H, brs). LRMS (ESI+) 397 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,94-2,10 ( 4H, m), 3,52-3,65 (4H, m), 3,77-3,87 (2H,m ), 3,81 (3H, s), 4,30 (2H, t, J = 4,9 Hz), 6,88 (2H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 6,93 (1H, d, J = 1 2-13 ,8 Hz), 6,97 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,6 Hz), 12,31 (1H, brs). LRMS (ESI+) 433 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 2,10-2,18 ( 6 2H, m), 3,45-3,60 (2H, m), 3,78-3,85 (2H, m ), 3,81 (3H, s), 3,95-4,03 (2H, m), 4,29 (2H, t, J = 4,9 Hz), 5,60-5,80 (1H, m), 5,80-5,90 (1H, m), 6,84 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 6,8 2-14 8 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 6,91 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,93 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,6 Hz), 12,3 7 (1H, brs). LRMS (ESI+) 395 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,43-1,53 ( 6 4H, m), 1,56-1,65 (2H, m), 3,13-3,20 (2H, m ), 3,35-3,50 (4H, m), 3,95-4,00 (2H, m), 6,9 2-15 7 (2H, s), 7,17 (1H, s), 7,23 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,87 (2H, d, J = 9,1 Hz), 12,66 (1H, brs ). LRMS (ESI-) 381 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,43-1,56 ( 6 4H, m), 1,56-1,66 (2H, m), 3,12-3,30 (2H, m ), 3,40-3,55 (4H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 4,0 8-4,20 (1H, m), 6,80 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,3 2-16 2 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,63 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,03 (2H, d, J = 8,5 Hz), 13,01 (1H, brs). LRMS (ESI-) 397 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,44-1,55 ( 6 4H, m), 1,55-1,65 (2H, m), 3,35-3,50 (4H, m ), 3,73-3,82 (2H, m), 4,20-4,28 (2H, m), 6,6 3 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 8,5, 2-17 1,8 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,68 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,04 (2H, d, J = 8,5 Hz), 13,0 8 (1H, brs). LRMS (ESI-) 413 [M-H]-. [Tabela 104] Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,42-1,66 ( 6H, m), 2,05-2,12 (2H, m), 2,82-2,90 (2H, m ), 3,20-3,45 (2H, m), 3,45-3,65 (2H, m), 3,8 2-18 3-3,95 (2H, m), 6,64 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,2 8-7,35 (2H, m), 7,54 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,7 3 (2H, d, J = 8,5 Hz), 12,26 (1H, brs). LRMS (ESI+) 397 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,45-1,70 ( 6 6H, m), 1,90-2,00 (1H, m), 2,30-2,45 (1H, m ), 2,95-3,06 (1H, m), 3,09-3,20 (1H, m), 3,2 5-3,45 (3H, m), 3,50-3,75 (2H, m), 4,14-4,2 2-19 5 (1H,m), 6,69 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,40 (1H , d, J = 8,5 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 H z), 7,67 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,76 (2H, d, J = 9,1 Hz), 12,36 (1H, brs). LRMS (ESI+) 413 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,45-1,70 ( 6H, m), 2,00-2,17 (2H, m), 3,25-4,00 (8H, m ), 6,71 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2-20 7,9 Hz), 7,71-7,83 (3H, m), 7,95 (1H, d, J = 1,8 Hz), 12,31 (1H, brs). LRMS (ESI+) 429 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,39-1,65 ( 6H, m), 3,18-3,61 (4H, m), 4,09 (2H, t, J = 3 ,9 Hz), 4,27 (2H, t, J = 4,2 Hz), 6,86 (1H, dd , J = 8,5, 1,8 Hz), 6,90 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7 2-21 ,28 (1H, d., J = 9,1 Hz), 7,50 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 8,8, 2,1 Hz), 8,76 (1 H, d, J = 2,4 Hz). (pico de COOH ausente) LRMS (ESI+) 368 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,42-1,53 ( 6 4H, m), 1,56-1,64 (2H, m), 3,28-3,54 (4H, m brs), 3,84 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,29 (2H, t, J = 4,6 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 6,8 2-22 8 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,06-7,12 (1H, m), 7,7 5 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,98 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,60 (1H, d, J = 2,4 Hz). (pico de C OOH ausente) LRMS (ESI+) 368 [M+H]+. [Tabela 105] Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,44-1,64 ( 6H, m), 3,27-3,55 (4H, m), 3,94 (2H, t, J = 4 ,3 Hz), 4,37 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,62 (2H, s), 2-23 6,89 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 7 ,6, 2,1 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,76-7, 80 (2H, m), 13,20 (1H, s). LRMS (ESI+) 439 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,43-1,65 ( 6H, m), 3,40-3,50 (4H, m), 3,82 (3H, s), 3,9 2-4,02 (2H, m), 4,38 (2H, t, J = 4,3 Hz), 7,0 9 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,21-7,27 (1H, m), 7,5 2-24 3 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,4 H z), 7,97 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,04 (1H, d, J = 7,9 Hz), 12,02 (1H, br s). LRMS (ESI+) 421 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,42-1,65 ( 6H, m), 3,39-3,55 (4H, m), 3,95-4,03 (5H, m ), 4,38 (2H, t, J = 4,3 Hz), 7,11 (1H, d, J = 2 2-25 ,4 Hz), 7,18-7,23 (2H, m), 7,54 (1H, s), 7,61 -7,66 (2H, m), 12,86 (1H, br s). LRMS (ESI+) 421 [M+H]+.
[Tabela 106] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,42-1,55 (4H , m), 1,57-1,66 (2H, m), 1,91-2,01 (2H, m), 2,78 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,39-3,53 (4H, m), 3,67 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,6 2-26 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,14 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,31 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7 ,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 12,67 (1H, br s). LRMS (ESI+) 365 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,39-1,65 (6H 6 , m), 3,38-3,47 (4H, m), 3,62-3,72 (2H, m), 4,29 (2H, t, J = 4,6 Hz), 6,18 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,67 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 6,78 (1 2-27 H, d, J = 1,8 Hz), 7,36-7,46 (2H, m), 7,64 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 7,82 (1H, d, J = 7,9 Hz), 1 2,94 (1H, br s). LRMS (ESI+) 367 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,42-1,67 (6H 6 , m), 3,11 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,40-3,52 (4H, m), 3,95 (2H, t, J = 8,6 Hz), 6,32 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 8,6, 1,2 Hz), 7,1 2-28 6 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,25 (1H, td, J = 7,3, 1 ,2 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,56 ( 1H, td, J = 7,3, 1,8 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 7, 9, 1,8 Hz), 12,87 (1H, br s). LRMS (ESI+) 351 [M+H]+.
[Tabela 107] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,42-1,67 (6H , m), 3,14 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,41-3,54 (4H, m), 4,03 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,08 (1H, d, J 2-29 = 8,6 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,2 3 (1H, s), 7,45-7,58 (3H, m), 7,79 (1H, s), 1 3,07 (1H, br s). LRMS (ESI+) 351 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,43-1,68 (6H 6 , m), 3,15 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,40-3,55 (4H, m), 4,06 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,25 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,2 2-30 8 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,32 (2H, d, J = 9,2 H z), 7,92 (2H, d, J = 8,6 Hz), 12,56 (1H, br s) . LRMS (ESI+) 351 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,42-1,52 (4H 6 , m), 1,55-1,63 (2H, m), 3,38-3,48 (4H, m), 3,75 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,28 (2H, t, J = 4,3 2-31 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 6,80-6,8 4 (2H, m), 7,48-7,55 (2H, m), 7,65-7,69 (1H , m), 7,79 (1H, d, J = 1,8 Hz), 13,11 (1H, s). LRMS (ESI+) 367 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,42-1,51 (4H , m), 1,54-1,63 (2H, m), 3,37-3,48 (4H, m), 3,55 (2H, s), 3,69 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,27 ( 2-32 2H, t, J = 4,3 Hz), 6,72 (2H, s), 6,80 (1H, s), 7,21-7,24 (2H, m), 7,28 (2H, d, J = 8,6 Hz), 12,26 (1H, s). LRMS (ESI+) 381 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,42-1,51 (4H 6 , m), 1,54-1,63 (2H, m), 2,54 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,81 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,38-3,48 (4H, m), 3,67 (2H, t, J = 4,2 Hz), 4,27 (2H, t, J = 2-33 4,2 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz), 6,79 (1H, d, J = 1,8 Hz) , 7,19 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8 ,5 Hz), 12,13 (1H, s). LRMS (ESI+) 395 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,41-1,69 (6H , m), 1,94-2,07 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,22-3,60 (4H, m), 3,81 (2H, t, J = 5,4 2-34 Hz), 7,37-7,53 (3H, m), 7,85-7,97 (3H, m), 1 2,58-12,92 (1H, m). LRMS (ESI+) 366 [M+H]+.
[Tabela 108]
Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,94-2,07 (4H , m), 3,51-3,63 (4H, m), 3,79 (2H, t, J = 4,2 Hz), 4,28 (2H, t, J = 4,2 Hz), 6,86 (1H, dd, J 2-35 = 8,5, 1,8 Hz), 6,96 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,0 7 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,31-7,36 (2H, m), 7,8 9-7,93 (2H, m), 12,59-12,92 (1H, m). LRMS (ESI+) 403 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,40-1,64 ( 6H, m), 3,39-3,48 (4H, m), 3,77-3,89 (2H, m ), 4,27 (2H, t, J = 4,3 Hz), 6,92 (1H, d, J = 1 2-36 ,8 Hz), 7,09-7,22 (3H, m), 7,48 (1H, d, J = 2 ,4 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz). LRMS (ESI+) 368 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,26-1,70 (12 H, m), 3,00-3,65 (4H, m), 3,85 (2H, t, J = 4, 3 Hz), 4,31 (2H, t, J = 4,3 Hz), 7,05 (1H, d, 2-37 J = 1,8 Hz), 7,17-7,22 (2H, m), 7,32-7,37 (2 H, m), 7,62 (1H, d, J = 1,8 Hz). (pico de CO OH ausente) LRMS (ESI+) 410 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,36-1,68 (6H , m), 3,09-3,67 (4H, m), 3,92-4,00 (2H, m), 4,32-4,40 (2H, m), 7,15 (1H, s), 7,67 (1H, s) 2-38 , 7,85 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8 ,6 Hz), 8,60 (1H, s). (pico de COOH ausent e) LRMS (ESI+) 369 [M+H]+.
<Exemplo 3-1> [Fórmula 158]
[00710] (4-(4-(1H-Tetrazol-5-il)fenil)-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7- il)(4,4-difluoropiperidin-1-il)metanona
[00711] À uma solução de (4,4-difluoropiperidin-1-il)(3,4-diidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-7-il)metanona (56,5 mg) em tolueno (2 mL), 5-(4- bromofenil)-1H-tetrazol (67,6 mg), bis (tri-terc-butilfosfina) paládio (0) (10,5 mg) e terc-butóxido de sódio (58,0 mg) foram adicionados à temperatura ambiente, em seguida, misturados sob aquecimento à 100°C durante 3 horas. A mistura de reação resultante foi resfriada à temperatura ambiente, e 6 mol/L de uma solução aquosa de cloreto de hidrogênio foi adicionado à solução de reação resultante para ajustar o pH a 4. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio:metanol = 9:1) para obter o composto do título (22,0 mg).
[00712] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,85-2,10 (4H, m), 3,40-3,90 (7H, m), 4,05-4,20 (2H, m), 6,65-7,05 (5H, m), 7,75-7,90 (2H, m).
[00713] LRMS (ESI-) 425 [M-H]-. <Exemplo 4-1> [Fórmula 159]
[00714] 4-(8-Metil-7-(piperidina-1-carbonil)-2,3-diidro-4H benzo[b][1,4]oxazin- 4-il)ácido benzóico
[00715] À uma solução de terc-butil 4-(8-metil-7-(piperidina-1-carbonil)-2,3- diidro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-il)benzoato (30,1 mg) em diclorometano (1,0 mL), ácido trifluoroacético (0,5 mL) foi adicionado. Depois de misturada à temperatura ambiente durante 4 horas, a solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (23,9 mg).
[00716] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,30-1,45 (2H, m), 1,47-1,62 (4H, m), 2,03 (3H, s), 3,30-3,63 (4H, m), 3,74-3,81 (2H, m), 4,29 (2H, t, J = 4,3 Hz), 6,55 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,94 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,26-7,31 (2H, m), 7,85-7,91 (2H, m), 12,61 (1H, s).
[00717] LRMS (ESI+) 381 [M+H]+.
[00718] Os compostos dos seguintes Exemplos 4-2 a 4-21 foram obtidos da mesma forma que no Exemplo 4-1 utilizando materiais de partida e reagentes correspondentes. Suas estruturas e espectro de dados são mostrados nas tabelas a seguir. [Tabela 109] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,40-1,65 ( 6H, m), 3,27-3,56 (4H, m), 3,96 (2H, t, J = 4 ,2 Hz), 4,35 (2H, t, J = 4,5 Hz), 7,17 (1H, d, 4-2 J = 2,4 Hz), 7,52-7,57 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 1,8 Hz) , 7,89-7,93 (2H, m), 12,71 (1H, brs). LRMS (ESI+) 368 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,40-1,63 ( 6H, m), 3,40-3,47 (2H, m), 3,51-3,57 (2H, m ), 3,81 (2H, t, J = 4,2 Hz), 4,36 (2H, t, J = 4, 4-3 2 Hz), 7,03 (1H, s), 7,32 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,15 (1H, s). (pico de COOH ausente) LRMS (ESI-) 366 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,41-1,65 ( 6H, m), 3,42-3,59 (4H, m), 3,81 (2H, t, J = 4 ,3 Hz), 4,43 (2H, t, J = 4,3 Hz), 7,04 (1H, d, 4-4 J = 7,9 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,44 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,6 Hz), 1 2,79 (1H, brs). LRMS (ESI+) 368 [M+H]+.
[Tabela 110] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,96-2,08 (4H, m), 3,52-3,65 (4H, m), 3,96 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,35 (2H, t, J = 4,6 Hz), 7,25 (1H, d 4-5 , J = 1,8 Hz), 7,51-7,56 (2H, m), 7,79 (1H, d , J = 1,8 Hz), 7,89-7,94 (2H, m), 12,74 (1H, s). LRMS (ESI+) 404 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,64-1,73 (2H, m), 2,01-2,14 (2H, m), 3,45-3,60 (2H, m), 3,82 (2H, t, J = 11,3 Hz), 3,97 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,36 (2H, t, J = 4,0 Hz), 7,17 (1H 4-6 , d, J = 2,4 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,7 3 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,92 (2H, d, J = 8,6 H z), 12,76 (1H, s). LRMS (ESI+) 404 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ: 1,43-1,94 6 (4H, m), 3,00-3,58 (3H, m), 3,84 (1H, s), 3,9 6 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,35 (2H, t, J = 4,3 Hz) , 4,75 (1H, d, J = 47,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 4-7 1,8 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,72 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,6 Hz), 12,7 7 (1H, s). LRMS (ESI+) 386 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ: 1,42-1,97 6 (4H, m), 3,00-3,58 (3H, m), 3,72-4,03 (3H, m), 4,35 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,75 (1H, d, J = 4-8 47,7 Hz), 7,16 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,88-7,9 4 (2H, m), 7,72 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,90-7,9 2 (2H, m), 12,77 (1H, s). LRMS (ESI+) 386 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ: 2,10-2,18 6 (2H, m), 3,42-3,65 (2H, m), 3,93-4,04 (4H, m), 4,35 (2H, t, J = 4,2 Hz), 5,62-5,76 (1H, m), 5,80-5,88 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 1,8 4-9 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,76 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,5 Hz), 12,76 (1 H, s). LRMS (ESI+) 366 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3,40-3,56 (8H, m), 3,90 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,29 (2H, t , J = 4,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,46- 4-10 7,51 (2H, m), 7,70 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,83- 7,88 (2H, m). (pico de COOH ausente) LRMS (ESI+) 370 [M+H]+.
[Tabela 111] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ: 2,77 (3H, 6 s), 2,91-3,64 (8H, m), 3,97 (2H, t, J = 4,3 H z), 4,36 (2H, t, J = 4,3 Hz), 7,25 (1H, d, J = 4-11 2,4 Hz), 7,53-7,59 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,90-7,96 (2H, m), 9,83 (1H, s), 12, 75 (1H, s). LRMS (ESI+) 383 [M-CF3COO-]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,45-1,65 ( 6H, m), 3,55-3,62 (4H, m), 3,83 (2H, t, J = 4 ,0 Hz), 4,30 (2H, t, J = 4,3 Hz), 7,05 (1H, s), 4-12 7,38-7,43 (2H, m), 7,89-7,94 (2H, m). (pico de COOH ausente) LRMS (ESI+) 373 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,40-1,67 (12H, m), 2,06-2,16 (2H, m), 2,56-2,62 (1H, m), 3,19 (2H, t, J = 4,2 Hz), 3,34-3,56 (4H, 4-13 m), 3,62-3,72 (1H, m), 4,10 (2H, t, J = 4,5 H z), 6,67 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,75-6,84 (2H, m), 12,18 (1H, s). LRMS (ESI+) 373 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ: 1,41-1,63 6 (10H, m), 1,64-1,77 (2H, m), 1,91-2,02 (2H, m), 2,13-2,23 (1H, m), 3,25 (2H, t, J = 4,2 4-14 Hz), 3,30-3,53 (4H, m), 3,60-3,70 (1H, m), 4 ,11 (2H, t, J = 4,2 Hz), 6,67 (1H, s), 6,80 (2 H, s), 12,07 (1H, s). LRMS (ESI+) 373 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,42-1,65 ( 6 6H, m), 3,42-3,58 (4H, m), 3,81 (3H, s), 3,9 8 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,36 (2H, t, J = 4,3 Hz) , 7,07 (1H, dd, J = 8,3, 2,1 Hz), 7,17 (1H, d, 4-15 J = 1,8 Hz), 7,20 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,69 ( 1H, d, J = 8,6 Hz), 7,74 (1H, d, J = 1,8 Hz), 12,35 (1H, br s). LRMS (ESI+) 398 [M+H]+. [Tabela 112] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,42-1,66 (6H , m), 2,54 (3H, s), 3,41-3,62 (4H, m), 3,94 ( 2H, t, J = 4,3 Hz), 4,34 (2H, t, J = 4,6 Hz), 7 ,16 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,32-7,39 (2H, m), 7 4-16 ,72 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,85 (1H, d, J = 7,9 Hz), 12,60 (1H, br s).
LRMS (ESI+) 382 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,43-1,67 (6H 6 , m), 3,41-3,65 (4H, m), 3,97 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,35 (2H, t, J = 4,3 Hz), 7,20 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,6 4-17 5 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,76 (1H, d, J = 1,8 H z), 7,85 (1H, d, J = 8,6 Hz), 13,12 (1H, br s) . LRMS (ESI+) 402 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,41-1,64 (6H , m), 2,17 (3H, s), 3,37-3,53 (4H, m), 3,60-4 ,05 (2H, m), 4,30-4,48 (2H, m), 7,10 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,60 ( 4-18 1H, d, J = 1,8 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 8,3, 2,1 Hz), 7,87 (1H, d, J = 1,8 Hz), 12,89 (1H, br s). LRMS (ESI+) 382 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,44-1,54 (4H 6 , m), 1,55-1,63 (2H, m), 3,37-3,50 (4H, m), 3,94 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,35 (2H, t, J = 4,3 Hz), 7,12 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,48 (1H, t, J 4-19 = 7,6 Hz), 7,67 (2H, dd, J = 6,4, 1,5 Hz), 7,7 0 (1H, dt, J = 7,7, 1,4 Hz), 7,94 (1H, t, J = 1 ,8 Hz), 13,01 (1H, s). LRMS (ESI+) 368 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,41-1,67 (6H 6 , m), 1,96-2,08 (2H, m), 2,86 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,39-3,57 (4H, m), 3,78 (2H, t, J = 5,4 4-20 Hz), 7,38 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,48 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,54-7,60 (1H, m), 7,70-7,75 (1H , m), 7,81-7,87 (2H, m), 13,04 (1H, br s). LRMS (ESI+) 366 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,42-1,65 ( 6H, m), 2,89 (3H, s), 3,35-3,52 (6H, m), 3,8 9-3,94 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,3 4-21 9 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,42-7,47 (2H, m), 7,8 5-7,90 (2H, m), 12,67 (1H, s). LRMS (ESI+) 381 [M+H]+.
<Exemplo 5-1> [Fórmula 160]
[00719] 2-Metoxi-4-(7-(1,2,3,6-tetrahidropiridina-1-carbonil)-2,3-diidro-4H- benzo[b][1,4]oxazin-4-il)benzamida
[00720] Uma mistura de 2-metoxi-4-(7-(1,2,3,6-tetrahidropiridina-1-carbonil)- 2,3-diidro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-il)ácido benzóico (50,0 mg) e cloreto de tionila (0,5 mL) foi mexida à temperatura ambiente durante 12 horas. A solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e ao assim obtido resíduo, tetrahidrofurano (1 mL) foi adicionado, e então 7 mol/L de uma solução de metanol (2 mL) de amoníaco foi adicionado à temperatura ambiente. A mistura resultante foi mexida à temperatura ambiente durante 5 horas, e a resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/metanol = 10:1) para obter o composto do título (11,2 mg).
[00721] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,17-2,27 (2H, m), 3,50-3,75 (2H, m), 3,79 (2H, t, J = 4,3 Hz), 3,92 (3H, s), 4,00-4,25 (2H, m), 4,32 (2H, t, J = 4,3 Hz), 5,60-5,80 (2H, m), 5,83-5,91 (1H, m), 6,83-6,94 (3H, m), 7,01 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,62 (1H, brs), 8,20 (1H, d, J = 8,5 Hz).
[00722] LRMS (ESI+) 394 [M+H]+.
[00723] Os compostos dos seguintes Exemplos 5-2 a 5-3 foram obtidos da mesma forma que no Exemplo 5-1 utilizando materiais de partida e reagentes correspondentes. Suas estruturas e espectro de dados são mostrados nas tabelas a seguir. [Tabela 113] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,94-2,10 (4H 3 , m), 3,65-3,80 (4H,m), 3,79 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,93 (3H, s), 4,33 (2H, t, J = 4,9 Hz), 5, 73 (1H, brs), 6,85 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,86- 5-2 6,93 (2H, m), 7,00 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,62 (1H, brs), 8,21 (1H , d, J = 8,6 Hz). LRMS (ESI+) 432 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 2,16-2,28 (2H 3 , m), 3,10 (3H, d, J = 4,3 Hz), 3,50-3,75 (2H , m), 3,78 (2H, t, J = 4,3 Hz), 3,91 (3H, s), 4 ,00-4,25 (2H, m), 4,32 (2H, t, J = 4,2 Hz), 5, 5-3 55-5,80 (1H, m), 5,84-5,91 (1H, m), 6,83 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,85-6,92 (2H, m), 7,01 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7 ,70-7,78 (1H, m), 8,21 (1H, d, J = 8,6 Hz). LRMS (ESI+) 408 [M+H]+. <Exemplo 6-1>
[Fórmula 161]
[00724] 4-(7-(4,4-Difluoropiperidina-1-carbonil)-2,3-diidro-4H- benzo[b][1,4]oxazin-4-il)-2-metoxi-N-metilbenzamida
[00725] À uma suspensão, em tetrahidrofurano (0,5 mL), de 4-(7-(4,4- difluoropiperidina-1-carbonil)-2,3-diidro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-il)-2-ácido metoxibenzoico (30,0 mg) e 2 mol/L de uma solução de tetrahidrofurano (1 mL) de metilamina, 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazol[4,5- b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (32,0 mg) e diisopropiletilamina (24,0 µL) foram adicionados à temperatura ambiente, depois, misturado à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila:metanol = 20:1) para obter o composto do título (12,8 mg).
[00726] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,94-2,08 (4H, m), 3,01 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,68-3,80 (4H,m), 3,78 (2H, t, J = 4,2 Hz), 3,92 (3H, s), 4,33 (2H, t, J = 4,2 Hz), 6,83 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz), 6,99 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,68-7,75 (1H, m), 8,22 (1H, d, J = 8,5 Hz).
[00727] LRMS (ESI+) 446 [M+H]+.
[00728] Os compostos dos seguintes Exemplos 6-2 a 6-22 foram obtidos da mesma forma que no Exemplo 6-1 utilizando materiais de partida e reagentes correspondentes. Suas estruturas e espectro de dados são mostrados nas tabelas a seguir. [Tabela 114]
Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,39-1,66 ( 6H, m), 3,27-3,62 (4H, m), 4,07 (2H, t, J = 4 ,2 Hz), 4,27 (2H, t, J = 4,5 Hz), 6,86 (1H, dd , J = 8,5, 1,8 Hz), 6,89 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7 6-2 ,28 (1H, d., J = 9,1 Hz), 7,34 (1H, s), 7,49 ( 1H, d, J = 8,5 Hz), 7,93 (1H, s), 8,08 (1H, d d, J = 9,1, 2,4 Hz), 8,77 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 367 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,40-1,66 ( 6 6H, m), 3,29-3,58 (4H, m), 3,83 (2H, t, J = 4 ,5 Hz), 4,29 (2H, t, J = 4,5 Hz), 6,79 (1H, dd , J = 8,5, 1,8 Hz), 6,87 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7 6-3 ,05 (1H, d., J = 7,9 Hz), 7,48-7,54 (1H, m), 7,80 (1H, dd, J = 8,8, 2,7Hz), 7,94-8,02 (2H , m), 8,54 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 367 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,39-1,67 ( 6 6H, m), 3,34-3,61 (4H, m), 3,94 (2H, t, J = 4 ,6 Hz), 4,34 (2H, t, J = 4,3 Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7 6-4 ,41 (1H, dd, J = 13,4, 1,8 Hz), 7,55 (2H, br s), 7,67 (1H, t, J = 8,9 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 385 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,39-1,66 ( 6 6H, m), 2,77 (3H, d, J = 4,3 Hz), 3,34-3,58 ( 4H, m), 3,94 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,34 (2H, t, J = 4,3 Hz), 7,17 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,33 ( 6-5 1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 1 3,1, 2,1 Hz), 7,63 (1H, t, J = 8,9 Hz), 7,73 ( 1H, d, J = 1,8 Hz), 8,05-8,16 (1H, m). LRMS (ESI+) 399 [M+H]+. [Tabela 115] Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,41-1,64 ( 6H, m), 3,26-3,62 (4H, m), 3,93 (2H, t, J = 4 ,3 Hz), 4,37 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,42 (2H, s), 6,88 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7 6-6 ,6, 2,1 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,24-7, 31 (1H, m), 7,47-7,53 (1H, m), 7,74-7,79 (2 H, m). LRMS (ESI+) 438 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,38-1,66 ( 6H, m), 2,59 (3H, d, J = 4,3 Hz), 3,22-3,65 ( 4H, m), 3,93 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,37 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,44 (2H, s), 6,88 (1H, d, J = 1 6-7 ,2 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,21 ( 1H, d, J = 1,8 Hz), 7,75-7,80 (2H, m), 7,92 ( 1H, q, J = 4,5 Hz). LRMS (ESI+) 452 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,43-1,64 ( 6 6H, m), 2,83 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,27-3,58 (4H, m), 3,94 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,37 (2H, 6-8 t, J = 4,3 Hz), 4,79 (2H, s), 6,86 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,21 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,75-7,79 (2H, m). LRMS (ESI+) 466 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,20-1,30 ( 6 2H, m), 1,42-1,56 (2H, m), 1,56-1,65 (2H, m ), 2,73-2,89 (3H, m), 3,38-3,55 (4H, m), 3,8 8 (3H, s), 3,96 (2H, t, J = 4,2 Hz), 4,35 (2H, 6-9 t, J = 4,2 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz) , 7,16 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2 ,4 Hz), 7,72 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,06-8,12 (1H, m). LRMS (ESI+) 411 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,42-1,67 ( 6 6H, m), 2,77 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,40-3,50 ( 4H, m), 3,79 (3H, s), 3,95 (2H, t, J = 4,3 Hz ), 4,37 (2H, t, J = 4,0 Hz), 7,08 (1H, d, J = 1 6-10 ,8 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,6, 1,2 Hz), 7,48 ( 1H, s), 7,61 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,80-7,86 ( 1H, m), 7,90 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 8,6 Hz ). LRMS (ESI+) 434 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,42-1,65 ( 6 6H, m), 2,79 (3H, d, J = 4,3 Hz), 3,34-3,57 ( 4H, m), 3,92-4,04 (5H, m), 4,40 (2H, t, J = 4 6-11 ,3 Hz), 7,05 (1H, s), 7,14-7,21 (2H, m), 7,52 -7,61 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,43 -8,51 (1H, m). LRMS (ESI+) 434 [M+H]+.
[Tabela 116] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,43-1,66 (6H 6 , m), 2,34 (3H, s), 2,74 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,40-3,58 (4H, m), 3,85-3,95 (2H, m), 4,29- 6-12 4,39 (2H, m), 7,12 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,24- 7,29 (2H, m), 7,33 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,66 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,11-8,19 (1H, m). LRMS (ESI+) 395 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,42-1,63 (6H , m), 2,16 (3H, s), 2,79 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,39-3,52 (4H, m), 3,56-4,00 (2H, m), 4,31- 4,45 (2H, m), 7,09 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,35 6-13 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,59 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,37-8,45 (1H, m). LRMS (ESI+) 395 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,41-1,68 (6H , m), 1,94-2,06 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,38-3,56 (4H, m), 3,79 (2H, t, J = 5,4 6-14 Hz), 7,23-7,31 (1H, m), 7,36-7,43 (3H, m), 7 ,80-7,95 (4H, m). LRMS (ESI+) 365 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,41-1,68 (6H , m), 1,95-2,06 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,98 (6H, s), 3,36-3,56 (4H, m), 3,78 (2 6-15 H, t, J = 5,4 Hz), 7,35-7,44 (5H, m), 7,85 (1 H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 393 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,36-1,63 (10H , m), 1,66-1,84 (4H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,55 (3 H, d, J = 4,9 Hz), 3,26 (2H, t, J = 4,3 Hz), 3,58-3,68 6-16 (4H, m), 3,61-3,66 (1H, m), 4,11 (2H, t, J = 4,3 Hz ), 6,67 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,76-6,84 (2H, m), 7,63- 7,72 (1H, m). LRMS (ESI+) 386 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,41-1,63 (6H , m), 3,36-3,52 (4H, m), 3,94 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,34 (2H, t, J = 4,3 Hz), 7,14 (1H, d, J 6-17 = 2,4 Hz), 7,26 (1H, s), 7,45-7,51 (2H, m), 7 ,69 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,82-7,93 (3H, m). LRMS (ESI+) 367 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,41-1,64 (6H , m), 2,77 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,36-3,52 (4H , m), 3,94 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,34 (2H, t, J 6-18 = 4,3 Hz), 7,14 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,46-7,5 1 (2H, m), 7,69 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,79-7,8 4 (2H, m), 8,35 (1H, q, J = 4,9 Hz). LRMS (ESI+) 381 [M+H]+.
[Tabela 117] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural
1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,41-1,65 (6H 6 , m), 2,97 (6H, s), 3,37-3,50 (4H, m), 3,93 ( 2H, t, J = 4,0 Hz), 4,34 (2H, t, J = 4,0 Hz), 7 6-19 ,13 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,47 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,67-7,70 (1H , m). LRMS (ESI+) 395 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,36-1,65 (12 H, m), 3,38-3,49 (4H, m), 3,87 (2H, t, J = 4, 5 Hz), 4,32 (2H, t, J = 4,2 Hz), 6,86-6,95 (2 6-20 H, m), 7,08 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,29-7,36 (4 H, m), 7,64 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 409 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,41-1,64 (6H 6 , m), 3,34-3,53 (4H, m), 4,00 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,38 (2H, t, J = 4,3 Hz), 7,19 (1H, d, J 6-21 = 1,8 Hz), 7,50-7,55 (1H, m), 7,72 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,95 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,9 8-8,05 (2H, m), 8,80 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 368 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,40-1,64 (6H 6 , m), 2,81 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,37-3,51 (4H , m), 4,00 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,38 (2H, t, J = 4,3 Hz), 7,19 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,72 (1H 6-22 , d, J = 1,8 Hz), 7,95 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 H z), 8,01 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,63-8,69 (1H, m), 8,80 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 382 [M+H]+. <Exemplo 7-1> [Fórmula 162]
[00729] Metil 4-(1-Óxido-7-(piperidina-1-carbonil)-2,3-diidro-4H- benzo[b][1,4]tiazin-4-il)benzoato
[00730] À uma solução de metil 4-(7-piperidina-1-carbonil)-2,3-diidro-4H- benzo[b][1,4]tiazin-4-il)benzoato (90 mg) em diclorometano (1,2 mL), 3- ácido cloroperbenzóico (56,0 mg) foi adicionado à 0°C. A solução de reação resultante foi aquecida à temperatura ambiente, misturada durante 2 horas, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila) para obter o composto do título (88,1 mg).
[00731] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,53-1,64 (4H, m), 1,64-1,73 (2H, m), 2,90-3,00 (1H, m), 3,19-3,27 (1H, m), 3,43-3,67 (4H, m), 3,87-3,94 (1H, m), 3,95 (3H, s), 4,38-4,48 (1H, m), 6,80 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,13 (2H, d, J = 8,6 Hz).
[00732] LRMS (ESI+) 413 [M+H]+.
[00733] Os compostos dos seguintes Exemplos 7-2 a 7-10 foram obtidos da mesma forma que no Exemplo 7-1 utilizando materiais de partida e reagentes correspondentes. Suas estruturas e espectro de dados são mostrados nas tabelas a seguir. [Tabela 118] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,54-1,65 (4H , m), 1,65-1,74 (2H, m), 3,46-3,53 (2H, m), 3,53-3,70 (4H, m), 3,95 (3H, s), 4,28-4,35 ( 7-2 2H, m), 6,65 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,30-7,38 ( 3H, m), 7,90 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,14 (2H, d , J = 8,6 Hz). LRMS (ESI+) 429 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,57-1,76 (6H 3 , m), 2,00-2,12 (1H, m), 2,45-2,57 (1H, m), 2,94-3,03 (1H, m), 3,10-3,20 (1H, m), 3,33- 3,50 (3H, m), 3,67-3,82 (2H, m), 3,87 (3H, s 7-3 ), 4,08-4,17 (1H, m), 6,66 (2H, d, J = 9,1 Hz ), 7,29 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,89 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,91 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 427 [M+H]+. [Tabela 119] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,52-1,78 (6H , m), 2,25-2,36 (2H, m), 3,27-3,35 (2H, m), 3,37-3,48 (2H, m), 3,65-3,80 (2H, m), 3,86 ( 3H, s), 3,83-3,95 (2H, m), 6,72 (2H, d, J = 9 7-4 ,1 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,70 (1H, d d, J = 8,5, 1,8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 9,1 Hz), 8,18 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 443 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,17-1,38 (4H 3 , m), 1,39-1,52 (1H, m), 1,63-1,72 (1H, m), 1,75-1,94 (3H, m), 1,96-2,04 (1H, m), 2,57- 2,67 (1H, m), 3,65 (3H, s), 3,93 (2H, dd, J = 7-5 6,1, 3,7 Hz), 4,42-4,47 (2H, m), 6,68 (1H, d , J = 1,8 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,46 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 7 ,9, 1,2 Hz), 7,90 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 414 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,07-1,30 (3H 3 , m), 1,33-1,46 (2H, m), 1,64-1,72 (1H, m), 1,83-1,92 (2H, m), 2,06-2,15 (2H, m), 2,83- 2,92 (1H, m), 3,66 (3H, s), 3,96 (2H, t, J = 4 7-6 ,6 Hz), 4,45 (2H, t, J = 4,6 Hz), 6,72-6,75 (1 H, m), 6,91 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,51 ( 1H, d, J = 1,8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,22 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 430 [M+H]+. [Tabela 120] Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,16-1,37 (4H , m), 1,39-1,52 (1H, m), 1,63-1,95 (4H, m), 1,99-2,08 (1H, m), 2,10-2,21 (2H, m), 2,56- 2,67 (1H, m), 2,94 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,64 ( 7-7 3H, s), 3,85 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,71-6,76 (2 H, m), 7,65 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 7,67-7 ,70 (1H, m), 8,08 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 412 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,08-1,30 (3H 3 , m), 1,33-1,46 (2H, m), 1,64-1,74 (1H, m), 1,83-1,93 (2H, m), 2,06-2,21 (4H, m), 2,86 ( 1H, tt, J = 12,2, 3,1 Hz), 2,94 (2H, t, J = 5,5 7-8 Hz), 3,65 (3H, s), 3,87 (2H, t, J = 5,5 Hz), 6 ,68 (1H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 6,79 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,66-7,72 (2H, m), 8,39 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 428 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,14-1,35 (4H , m), 1,38-1,51 (1H, m), 1,63-1,76 (2H, m), 1,78-1,95 (2H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,57- 2,67 (1H, m), 3,21 (3H, s), 3,93-4,05 (2H, m 7-9 ), 4,35-4,46 (4H, m), 7,39-7,44 (2H, m), 7,5 5 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,83 (1H, d, J = 1,8 H z), 7,87 (1H, d, J = 8,6 Hz). LRMS (ESI+) 412 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,06-1,30 (3H 3 , m), 1,32-1,45 (2H, m), 1,63-1,72 (1H, m), 1,82-1,91 (2H, m), 2,06-2,14 (2H, m), 2,85 ( 1H, tt, J = 12,2, 3,7 Hz), 3,21 (3H, s), 4,01 ( 7-10 2H, t, J = 4,3 Hz), 4,38-4,45 (4H, m), 7,41 ( 1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,45 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,14 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 428 [M+H]+. <Exemplo 8-1> [Fórmula 163]
[00734] terc-Butil 4-(8-Metil-7-(piperidina-1-carbonil)-2,3-diidro-4H- benzo[b][1,4]oxazin-4-il)benzoato
[00735] À uma solução de 4-(4-(terc-butoxicarbonil)fenil)-8-metil-3,4-diidro- 2H-benzo[b][1,4]oxazina-7-ácido carboxílico (29,1 mg) em N,N- dimetilformamida (0,8 mL), piperidina (8,6 µL) e diisopropiletilamina (29,4 µL) foram adicionados. À solução de reação resultante, 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (32,9 mg) foi adicionado, depois, misturado à temperatura ambiente durante 2,5 horas. A solução de reação resultante foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (metanol:água = 5:95 a 65:35 a 90:10 a 100:0) para obter o composto do título (31,9 mg).
[00736] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,41-1,70 (15H, m), 2,17 (3H, s), 3,25 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,67-3,81 (4H, m), 4,24-4,37 (2H, m), 6,60 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,17-7,23 (2H, m), 7,91-7,96 (2H, m).
[00737] LRMS (ESI+) 437 [M+H]+.
[00738] Os compostos dos seguintes Exemplos 8-2 a 8-231 foram obtidos da mesma forma que no Exemplo 8-1 utilizando materiais de partida e reagentes correspondentes. Suas estruturas e espectro de dados são mostrados nas tabelas a seguir. [Tabela 121] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,44-1,72 (15 3 H, m), 3,36-3,70 (4H, m), 3,94 (2H, t, J = 4, 2 Hz), 4,37 (2H, t, J = 4,2 Hz), 7,22 (1H, d, 8-2 J = 2,4 Hz), 7,41-7,46 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 1,8 Hz) , 7,99-8,03 (2H, m). LRMS (ESI+) 424 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,47-1,71 (15 H, m), 3,51-3,58 (2H, m), 3,67-3,73 (2H, m) , 3,79 (2H, t, J = 4,2 Hz), 4,37 (2H, t, J = 4,2 8-3 Hz), 7,17-7,19 (1H, m), 7,21-7,28 (2H, m), 7,96-8,01 (2H, m), 8,29 (1H, s). LRMS (ESI+) 424 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,42-1,64 ( 15H, m), 3,42-3,57 (4H, m), 3,80 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,44 (2H, t, J = 4,3 Hz), 7,04 (1H, d 8-4 , J = 8,6 Hz), 7,35-7,39 (2H, m), 7,43 (1H, d , J = 7,9 Hz), 7,88-7,92 (2H, m). LRMS (ESI+) 424 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,59 (9H, s), 1,94-2,08 (4H, m), 3,68-3,80 (4H, m), 3,96 ( 2H, t, J = 4,6 Hz), 4,38 (2H, t, J = 4,3 Hz), 7 8-5 ,21-7,25 (1H, m), 7,42-7,46 (2H, m), 7,85 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,00-8,04 (2H, m). LRMS (ESI+) 460 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,59 (9H, s), 1,78-1,87 (2H, m), 2,00-2,14 (2H, m), 3,56- 3,85 (4H, m), 3,95 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,38 ( 8-6 2H, t, J = 4,6 Hz), 7,21-7,31 (1H, m), 7,42-7 ,46 (2H, m), 7,86 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,00-8 ,04 (2H, m). LRMS (ESI+) 460 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ: 1,39-2,11 (13 3 H, m), 3,02-3,75 (3H, m), 3,84-4,01 (3H, m) , 4,37 (2H, t, J = 4,0 Hz), 4,51-4,84 (1H, m), 8-7 7,25 (1H, s), 7,44 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,86 (1H, s), 8,01 (2H, d, J = 7,9 Hz). LRMS (ESI+) 442 [M+H]+.
[Tabela 122] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ: 1,41-2,07 (13 3 H, m), 3,17-4,04 (6H, m), 4,37 (2H, t, J = 4, 3 Hz), 4,52-4,82 (1H, m), 7,25 (1H, d, J = 1, 8-8 8 Hz), 7,41-7,46 (2H, m), 7,86 (1H, d, J = 2, 4 Hz), 7,99-8,04 (2H, m). LRMS (ESI+) 442 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,59 (9H, s), 2,16-2,29 (2H, m), 3,47-3,84 (2H, m), 3,95 ( 2H, t, J = 4,6 Hz), 4,01-4,19 (2H, m), 4,37 ( 8-9 2H, t, J = 4,3 Hz), 5,58-5,90 (2H, m), 7,21-7 ,32 (1H, m), 7,42-7,46 (2H, m), 7,87 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,99-8,03 (2H, m). LRMS (ESI+) 422 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,59 (9H, s), 3,47-3,81 (8H, m), 3,95 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,38 (2H, t, J = 4,3 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2,4 8-10 Hz), 7,41-7,45 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,99-8,04 (2H, m). LRMS (ESI+) 426 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,59 (9H, s), 2,32 (3H, s), 2,34-2,50 (4H, m), 3,50-3,78 ( 4H, m), 3,95 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,37 (2H, t, 8-11 J = 4,6 Hz), 7,23 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,41-7 ,46 (2H, m), 7,85 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,99-8 ,03 (2H, m). LRMS (ESI+) 439 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ: 1,41-1,78 (21 3 H, m), 2,21-2,30 (2H, m), 2,56-2,61 (1H, m) , 3,27 (2H, t, J = 4,5 Hz), 3,42-3,68 (5H, m), 8-12 4,17 (2H, t, J = 4,5 Hz), 6,67 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,86 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 429 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,39-1,80 (19 H, m), 1,85-1,93 (2H, m), 2,06-2,21 (3H, m) , 3,28 (2H, t, J = 4,5 Hz), 3,42-3,68 (5H, m), 8-13 4,19 (2H, t, J = 4,5 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,87 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 429 [M+H]+.
[Tabela 123] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ: 1,05-1,19 6 (1H, m), 1,31-1,50 (8H, m), 1,55-1,81 (7H, m), 3,26 (2H, t, J = 4,5 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,57-3,66 (1H, m), 4,11 (2H, t, J = 8-14 4,5 Hz), 6,67 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz) . LRMS (ESI+) 329 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ: 1,28 (3H, 6 t, J = 7,0 Hz), 1,41-1,64 (6H, m), 3,32-3,58 (4H, m), 3,83-3,95 (4H, m), 4,36 (2H, t, J = 8-15 4,3 Hz), 6,91 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 1,8 Hz) , 7,73-7,79 (2H, m). LRMS (ESI+) 409 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ: 1,28 (3H, 6 t, J = 7,0 Hz), 2,20-2,28 (2H, m), 3,88 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,94 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,98 8-16 -4,06 (2H, m), 4,28-4,41 (4H, m), 6,93-6,97 (2H, m), 7,36 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,75-7,79 (1H, m), 8,00 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 381 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ: 1,28 (3H, 6 t, J = 7,0 Hz), 1,43-1,61 (8H, m), 1,64-1,75 (2H, m), 3,27-3,39 (2H, m), 3,50 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,87 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,93 (2H, t 8-17 , J = 4,3 Hz), 4,36 (2H, t, J = 4,3 Hz), 6,90 ( 1H, d, J = 1,2 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,19 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,73-7,78 (2H , m). LRMS (ESI+) 437 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ: 1,16 (3H, 6 t, J = 7,3 Hz), 1,40-1,65 (6H, m), 3,35-3,59 (6H, m), 3,96 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,35 (2H, t 8-18 , J = 4,3 Hz), 4,45 (2H, s), 7,15 (1H, d, J = 1 ,8 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,63 ( 2H, d, J = 8,6 Hz), 7,68 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 407 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,28 (3H, t 6 , J = 7,0 Hz), 1,75-1,88 (4H, m), 3,38-3,51 ( 4H, m), 3,88 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,93 (2H, t , J = 4,6 Hz), 4,36 (2H, t, J = 4,3 Hz), 6,92 ( 8-19 1H, d, J = 1,2 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,34 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,95 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 395 [M+H]+. [Tabela 124] Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,74-1,89 ( 4H, m), 3,38-3,54 (7H, m), 3,93 (2H, t, J = 4 ,3 Hz), 4,36 (2H, t, J = 4,3 Hz), 6,89 (1H, d, 8-20 J = 1,8 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7 ,34 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,95 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 381 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,17 (3H, d , J = 7,3 Hz), 1,27-1,73 (6H, m), 2,90-3,04 ( 1H, m), 3,49 (3H, s), 3,77-4,05 (3H, m), 4,2 8-21 5-4,47 (3H, m), 6,88 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,9 8 (1H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 7,19 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,73-7,77 (2H, m). LRMS (ESI+) 409 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 0,73-1,32 ( 6 3H, m), 1,40-1,95 (3H, m), 1,99-2,12 (1H, m ), 3,34-3,63 (5H, m), 3,93 (2H, t, J = 4,6 Hz) , 4,01-4,16 (1H, m), 4,29-4,42 (2H, m), 6,89 8-22 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 7,9, 1 ,8 Hz), 7,31 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,85-7,97 (1H, m). LRMS (ESI+) 395 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,43-1,95 ( 6 4H, m), 2,87-3,27 (1H, m), 3,38-3,60 (4H, m ), 3,69-4,24 (4H, m), 4,37 (2H, t, J = 4,6 Hz) , 4,75 (1H, d, J = 47,7 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8-23 2,4 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,20 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,6 Hz) , 7,78 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 413 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,63-1,74 ( 2H, m), 2,02-2,16 (2H, m), 3,40-3,64 (5H, m ), 3,71-3,90 (2H, m), 3,94 (2H, t, J = 4,3 Hz) , 4,37 (2H, t, J = 4,3 Hz), 6,91 (1H, d, J = 1, 8-24 2 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,21 ( 1H, d, J = 1,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,79 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 431 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 2,35-2,52 ( 6 2H, m), 3,49 (3H, s), 3,61-4,09 (6H, m), 4,3 7 (2H, t, J = 4,3 Hz), 6,92 (1H, d, J = 1,2 Hz 8-25 ), 6,97 (1H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 7,37 (1H, d , J = 1,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,98 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 417 [M+H]+.
[Tabela 125] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,95-2,10 ( 4H, m), 3,49 (3H, s), 3,51-3,69 (4H, m), 3,9 3 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,37 (2H, t, J = 4,3 Hz) 8-26 , 6,90 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,30 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,76 ( 1H, d, J = 6,7 Hz), 7,85 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 431 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,40-1,99 ( 6 4H, m), 2,93-3,28 (1H, m), 3,39-3,58 (4H, m ), 3,68-4,24 (4H, m), 4,37 (2H, t, J = 4,6 Hz) , 4,75 (1H, d, J = 47,1 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8-27 2,4 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,20 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 7,9 Hz) , 7,78 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 413 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,17 (3H, d 6 , J = 7,3 Hz), 1,27-1,76 (6H, m), 2,83-3,11 ( 1H, m), 3,49 (3H, s), 3,68-4,06 (3H, m), 4,1 8-28 5-4,58 (3H, m), 6,88 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,9 8 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,19 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,73-7,77 (2H, m). LRMS (ESI+) 409 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 0,73-1,29 ( 6 3H, m), 1,42-1,93 (3H, m), 1,99-2,11 (1H, m ), 3,34-3,64 (5H, m), 3,93 (2H, t, J = 4,6 Hz) , 4,02-4,15 (1H, m), 4,31-4,41 (2H, m), 6,89 8-29 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 7,9, 1 ,8 Hz), 7,31 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,85-7,96 (1H, m). LRMS (ESI+) 395 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,50 (3H, s ), 3,95 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,27-5,02 (6H, m) , 6,92-6,97 (2H, m), 7,43 (1H, d, J = 1,8 Hz) 8-30 , 7,78 (1H, dd, J = 6,7, 1,2 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 403 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,66-0,99 ( 3H, m), 1,06-1,20 (1H, m), 1,33-1,47 (1H, m ), 1,48-1,69 (2H, m), 1,71-1,81 (1H, m), 2,5 6-3,07 (2H, m), 3,49 (3H, s), 3,51-3,76 (1H, 8-31 m), 3,85-4,00 (2H, m), 4,04-4,40 (3H, m), 6 ,88 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 7,6 , 2,1 Hz), 7,20 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 409 [M+H]+. [Tabela 126] Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,91-1,06 ( 3H, m), 1,37-1,53 (1H, m), 1,88-2,04 (1H, m ), 2,09-2,30 (1H, m), 2,91-3,15 (1H, m), 3,3 5-3,64 (6H, m), 3,93 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,3 8-32 6 (2H, t, J = 4,3 Hz), 6,89 (1H, d, J = 1,2 Hz ), 6,95-7,01 (1H, m), 7,31-7,37 (1H, m), 7,7 5 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,92-7,98 (1H, m). LRMS (ESI+) 395 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,26-1,51 ( 6 2H, m), 1,55-1,95 (2H, m), 2,63-3,74 (8H, m ), 3,93 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,36 (2H, t, J = 4, 8-33 3 Hz), 4,78-5,03 (1H, m), 6,88 (1H, d, J = 1, 2 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,18-7 ,28 (1H, m), 7,70-7,87 (2H, m). LRMS (ESI+) 411 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 0,75-0,93 ( 6 3H, m), 1,07-1,20 (1H, m), 1,32-1,47 (1H, m ), 1,48-1,83 (3H, m), 2,59-3,12 (2H, m), 3,4 2-3,77 (4H, m), 3,85-4,00 (2H, m), 4,04-4,4 8-34 5 (3H, m), 6,88 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,99 (1H , dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 7,20 (1H, d, J = 1,8 H z), 7,73-7,79 (2H, m). LRMS (ESI+) 409 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 0,92-1,07 ( 6 3H, m), 1,38-1,55 (1H, m), 1,86-2,04 (1H, m ), 2,10-2,29 (1H, m), 2,93-3,15 (1H, m), 3,3 4-3,63 (6H, m), 3,93 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,3 8-35 6 (2H, t, J = 4,3 Hz), 6,90 (1H, d, J = 1,2 Hz ), 6,95-7,00 (1H, m), 7,32-7,36 (1H, m), 7,7 5 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,92-7,97 (1H, m). LRMS (ESI+) 395 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,36-2,03 ( 4H, m), 2,52-2,68 (1H, m), 2,74-3,18 (2H, m ), 3,49 (3H, s), 3,52-4,04 (7H, m), 4,12-4,44 8-36 (2H, m), 6,89 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,23 (1H, d, J = 1,8 Hz ), 7,72-7,83 (2H, m). LRMS (ESI+) 453 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,49 (3H, s ), 3,51-3,60 (1H, m), 3,65 (3H, s), 3,91-3,98 (2H, m), 4,02-4,27 (2H, m), 4,30-4,46 (3H, 8-37 m), 4,49-4,62 (1H, m), 6,91-6,98 (2H, m), 7, 36 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 6,7 Hz), 8,01 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 425 [M+H]+.
[Tabela 127] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,30-1,51 ( 2H, m), 1,56-1,94 (2H, m), 2,92-3,75 (8H, m ), 3,93 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,36 (2H, t, J = 4, 8-38 3 Hz), 4,77-5,02 (1H, m), 6,88 (1H, d, J = 1, 8 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,17-7 ,29 (1H, m), 7,71-7,84 (2H, m). LRMS (ESI+) 411 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,23-1,63 ( 6H, m), 2,01-2,30 (2H, m), 2,68-2,89 (1H, m ), 3,05-3,54 (5H, m), 3,87-3,98 (2H, m), 4,1 8-39 4-4,44 (3H, m), 6,87 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,9 8 (1H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 7,18 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,72-7,77 (2H, m). LRMS (ESI+) 421 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,29-1,39 ( 6 2H, m), 2,03-2,14 (2H, m), 2,30-2,39 (1H, m ), 2,41-2,58 (1H, m), 3,49 (3H, s), 3,59-3,73 (4H, m), 3,92 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,36 (2H, 8-40 t, J = 4,3 Hz), 6,88 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 7,33 (1H, d, J = 1 ,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,87 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 407 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 0,63-1,03 ( 6 7H, m), 1,49-1,64 (2H, m), 1,72-1,81 (1H, m ), 2,09-2,70 (2H, m), 3,44-3,78 (4H, m), 3,9 3 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,28-4,48 (3H, m), 6,8 8-41 9 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,20 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,73-7,79 (2H, m). LRMS (ESI+) 423 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,04-0,55 ( 4H, m), 1,38-1,49 (2H, m), 1,53-1,66 (2H, m ), 3,09-3,68 (7H, m), 3,93 (2H, t, J = 4,3 Hz) 8-42 , 4,36 (2H, t, J = 4,3 Hz), 6,88 (1H, d, J = 1, 2 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,14-7 ,22 (1H, m), 7,71-7,81 (2H, m). LRMS (ESI+) 421 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 0,68-0,97 ( 6 3H, m), 1,00-1,47 (5H, m), 1,53-1,71 (1H, m ), 1,77-1,88 (1H, m), 2,41-3,09 (2H, m), 3,3 8-3,77 (4H, m), 3,87-4,00 (2H, m), 4,12-4,4 8-43 2 (3H, m), 6,88 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,98 (1H , dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 7,20 (1H, d, J = 1,8 H z), 7,75 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,77 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 423 [M+H]+. [Tabela 128] Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,90 (3H, d , J = 6,1 Hz), 0,96-1,12 (2H, m), 1,50-1,71 ( 3H, m), 2,62-3,10 (2H, m), 3,49 (3H, s), 3,5 9-4,02 (3H, m), 4,15-4,45 (3H, m), 6,88 (1H 8-44 , d, J = 1,2 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 H z), 7,21 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,77 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 409 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 0,29-0,36 ( 6 4H, m), 1,28-1,39 (4H, m), 3,36-3,63 (7H, m ), 3,93 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,36 (2H, t, J = 4, 6 Hz), 6,88 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,98 (1H, dd 8-45 , J = 7,6, 2,1 Hz), 7,23 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7 ,75 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,80 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 421 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 0,03-0,33 ( 6 1H, m), 0,53-0,69 (1H, m), 0,88-1,20 (2H, m ), 1,58-1,71 (1H, m), 1,89-2,00 (1H, m), 3,0 0-3,14 (1H, m), 3,49 (3H, s), 3,51-3,89 (3H, 8-46 m), 3,93 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,36 (2H, t, J = 4,3 Hz), 6,88 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,19 (1H, d, J = 1,8 Hz) , 7,73-7,79 (2H, m). LRMS (ESI+) 407 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,14-1,75 (4H , m), 1,84-2,10 (2H, m), 2,73-3,17 (2H, m), 3,64 (3H, s), 3,84-3,94 (3H, m), 4,29-4,68 ( 3H, m), 6,64 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,99 (1H, d 8-47 d, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,29 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,68 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,92 (1H, d, J = 1, 8 Hz). LRMS (ESI+) 445 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 0,79-1,17 (4H 3 , m), 1,75-2,24 (3H, m), 2,94-3,13 (1H, m), 3,29-3,42 (1H, m), 3,65 (3H, s), 3,73-4,60 ( 8-48 6H, m), 6,66 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,96 (1H, d d, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,24-7,28 (1H, m), 7,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,89 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 427 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,39-0,76 ( 4H, m), 3,43-3,70 (9H, m), 3,93 (2H, t, J = 4 ,6 Hz), 4,36 (2H, t, J = 4,3 Hz), 6,90 (1H, d, 8-49 J = 1,2 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7 ,20-7,27 (1H, m), 7,75 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7 ,78-7,85 (1H, m). LRMS (ESI+) 423 [M+H]+.
[Tabela 129] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,57 (3H, d , J = 22,0 Hz), 3,50 (3H, s), 3,94 (2H, t, J = 4,3 Hz), 3,99-4,22 (2H, m), 4,25-4,64 (4H, 8-50 m), 6,93-6,97 (2H, m), 7,40 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 7,0, 1,5 Hz), 8,04 (1H , d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 399 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,37-1,64 ( 2H, m), 1,66-2,02 (2H, m), 2,08-2,38 (2H, m ), 2,73-3,37 (2H, m), 3,49 (3H, s), 3,55-4,02 8-51 (3H, m), 4,06-4,47 (5H, m), 6,90 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 7,16 -7,34 (1H, m), 7,72-7,88 (2H, m). LRMS (ESI+) 437 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,38-1,48 ( 6 2H, m), 1,82 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,25-3,47 ( 2H, m), 3,49 (3H, s), 3,58-3,84 (2H, m), 3,9 4 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,03-4,45 (6H, m), 6,8 8-52 9 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 7,6, 1,5 Hz), 7,23 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,72-7,83 (2H, m). LRMS (ESI+) 437 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,42-1,65 ( 6H, m), 3,38-3,59 (7H, m), 3,79 (2H, t, J = 4 ,3 Hz), 4,45 (2H, t, J = 4,6 Hz), 6,66 (1H, dd 8-53 , J = 7,6, 2,1 Hz), 6,79 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7 ,08 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,43 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,81 (1H, d, J = 7,3 Hz). LRMS (ESI+) 395 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 0,30-0,41 ( 6 0,3H, m), 0,52-0,59 (0,7H, m), 0,61-0,71 (0, 7H, m), 0,77-0,91 (0,3H, m), 1,17-1,39 (2,0 H, m), 1,44-1,67 (1,0H, m), 1,69-1,90 (2,0H , m), 2,44-2,57 (0,7H, m), 2,68-2,76 (0,7H, m), 2,87-3,02 (0,6H, m), 3,49 (3,0H, s), 3,8 8-54 9-4,05 (3,0H, m), 4,30-4,41 (2,0H, m), 6,88 (1,0H, s), 6,98 (1,0H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7 ,23 (0,3H, s), 7,41 (0,7H, d, J = 1,8 Hz), 7,7 5 (1,0H, d, J = 7,3 Hz), 7,79 (0,3H, s), 8,01 (0,7H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 407 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,10 (3H, t 6 , J = 7,0 Hz), 2,94 (3H, br s), 3,24-3,46 (2H, m), 3,50 (3H, s), 3,94 (2H, t, J = 4,2 Hz), 4, 8-55 37 (2H, t, J = 4,5 Hz), 6,90 (1H, d, J = 1,2 H z), 6,99 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,24 (1H, br s), 7,74-7,85 (2H, m). LRMS (ESI+) 369[M+H]+.
[Tabela 130] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,37-2,04 ( 10H, m), 3,50 (3H, s), 3,95 (2H, t, J = 4,2 H z), 4,08 (1H, br s), 4,38 (2H, t, J = 4,2 Hz), 4,54 (1H, br s), 6,91 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,0 8-56 0 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,27 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,87 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 421[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 2,01-2,10 ( 6 2H, m), 2,22-2,31 (2H, m), 3,46 (3H, s), 3,9 7 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,05 (2H, t, J = 7,9 Hz) , 4,22 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,37 (2H, t, J = 7,6 8-57 Hz), 6,45 (1H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz), 6,69 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 7,56 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7 ,66 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,25 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 381 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,76-1,92 ( 4H, m), 2,02-2,12 (2H, m), 3,42-3,53 (7H, m ), 3,95 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,21 (2H, t, J = 5, 8 Hz), 6,44 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 6,63 ( 8-58 1H, d, J = 1,8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,65 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,19 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 395 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,46-1,65 ( 6 6H, m), 1,67-1,75 (2H, m), 2,03-2,11 (2H, m ), 3,39 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,45 (3H, s), 3,54 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,95 (2H, t, J = 5,8 Hz), 8-59 4,21 (2H, t, J = 5,8 Hz), 6,46 (1H, dd, J = 7, 9, 2,4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,65 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8 ,04 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 423 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 0,68-1,01 ( 6 3H, m), 1,10-1,26 (1H, m), 1,38-1,50 (1H, m ), 1,53-1,84 (3H, m), 2,02-2,11 (2H, m), 2,7 2-3,12 (2H, m), 3,42-3,69 (4H, m), 3,96 (2H 8-60 , t, J = 6,1 Hz), 4,15-4,37 (3H, m), 6,47 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 6,63 (1H, d, J = 1,8 Hz ), 7,41 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,65 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,03 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 423 [M+H]+. [Tabela 131] Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,68-1,01 ( 3H, m), 1,10-1,26 (1H, m), 1,38-1,50 (1H, m ), 1,53-1,84 (3H, m), 2,02-2,11 (2H, m), 2,7 2-3,12 (2H, m), 3,42-3,69 (4H, m), 3,96 (2H 8-60 , t, J = 6,1 Hz), 4,15-4,37 (3H, m), 6,47 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 6,63 (1H, d, J = 1,8 Hz ), 7,41 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,65 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,03 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 423 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 0,66-1,02 ( 6 3H, m), 1,09-1,26 (1H, m), 1,35-1,84 (4H, m ), 2,01-2,13 (2H, m), 2,71-3,14 (2H, m), 3,4 0-3,66 (4H, m), 3,92-3,99 (2H, m), 4,15-4,3 8-61 6 (3H, m), 6,47 (1H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz), 6, 63 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,41 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,65 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,03 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 423 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,45-1,96 ( 4H, m), 2,01-2,12 (2H, m), 2,92-3,17 (1H, m ), 3,42-3,84 (5H, m), 3,93-4,27 (5H, m), 4,7 9 (1H, d, J = 46,0 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 7,9 8-62 , 1,8 Hz), 6,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,39 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,66 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,0 3 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 427 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,46-1,97 ( ｍ 6 4H, m), 2,00-2,13 (2H, ), 2,86-3,17 (1H, m), 3,42-3,84 (5H, m), 3,89-4,27 (5H, m), 4, 79 (1H, d, J = 47,2 Hz), 6,48 (1H, dd, J = 7, 8-63 9, 2,4 Hz), 6,64 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,39 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,65 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8 ,03 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 427 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,99-2,14 ( 6 6H, m), 3,38-3,84 (7H, m), 3,96 (2H, t, J = 6 ,1 Hz), 4,22 (2H, t, J = 5,8 Hz), 6,48 (1H, dd 8-64 , J = 7,9, 2,4 Hz), 6,64 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7 ,51 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,66 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,10 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 445 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,35-2,06 (6H 3 , m), 2,69-3,14 (2H, m), 3,64 (3H, s), 3,90 ( 2H, t, J = 4,6 Hz), 4,15-4,72 (5H, m), 6,64 ( 8-65 1H, d, J = 1,2 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,25 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,68 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,89 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 427 [M+H]+.
[Tabela 132] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,34-2,08 (6H 3 , m), 2,72-3,14 (2H, m), 3,64 (3H, s), 3,90 ( 2H, t, J = 4,6 Hz), 4,13-4,71 (5H, m), 6,64 ( 8-66 1H, d, J = 1,2 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,25 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,68 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,89 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 427 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,46-1,97 (10 H, m), 3,25-3,73 (7H, m), 3,91 (2H, t, J = 4, 3 Hz), 4,41 (2H, t, J = 4,3 Hz), 6,64 (1H, d, 8-67 J = 1,2 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 7 ,25 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,88 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 435 [M+H]+.
[Tabela 133]
Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,07-2,15 (2H, m), 2,29-2,38 (2H , m), 2,91 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,67 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,84 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,14-4,3 8-68 7 (4H, m), 4,38 (2H, s), 7,37 (1H, dd, J = 8, 6, 1,8 Hz), 7,44 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,15 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 377 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,26 (3H, t, J 3 = 7,3 Hz), 1,82-2,00 (4H, m), 2,07-2,15 (2H , m), 2,90 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,49-3,65 (4H, m), 3,68 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,84 (2H, t, J = 8-69 5,5 Hz), 4,38 (2H, s), 7,37 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,45 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 2,4 H z), 7,85 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 391 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,26 (3H, t, J 3 = 7,3 Hz), 1,51-1,72 (6H, m), 1,76-1,87 (2H , m), 2,06-2,14 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,44-3,71 (6H, m), 3,84 (2H, t, J = 5,5 8-70 Hz), 4,37 (2H, s), 7,36 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,41-7,43 (1H, m), 7,45 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,84 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,99 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 419 [M+H]+. [Tabela 134] Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,53-1,70 (8H, m), 1,79-1,89 (2H , m), 2,06-2,15 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,40-3,63 (4H, m), 3,67 (2H, q, J = 7,3 8-71 Hz), 3,84 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,37 (2H, s), 7, 36 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,45 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 7,9 H z), 7,99 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 433 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,26 (3H, t, J 3 = 7,3 Hz), 2,07-2,16 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,60-3,74 (10H, m), 3,84 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,38 (2H, s), 7,36 (1H, dd, J = 8, 8-72 6, 1,8 Hz), 7,44 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,46 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7 ,99 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 407 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,07-2,17 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2 ,37-2,54 (4H, m), 2,91 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3, 58-3,74 (6H, m), 3,84 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4, 8-73 38 (2H, s), 7,36 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7, 43-7,48 (2H, m), 7,85 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7, 99 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 420 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,26 (3H, t, J 3 = 7,3 Hz), 2,08-2,16 (4H, m), 2,92 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,46-3,53 (2H, m), 3,57-3,72 (8H , m), 3,85 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,38 (2H, s), 7 8-74 ,37 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,44 (1H, s), 7 ,46 (2H, d, J = 1,8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 448 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,26 (3H, t, J 3 = 7,3 Hz), 2,07-2,15 (2H, m), 2,17-2,26 (2H , m), 2,91 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,55-3,76 (4H, m), 3,84 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,03-4,16 (2H, m), 4,38 (2H, s), 5,58-5,77 (1H, m), 5,83-5, 8-75 90 (1H, m), 7,37 (1H, dd, J = 1,8, 1,5 Hz), 7 ,45 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,85 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 403 [M+H]+. [Tabela 135] Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,08-2,16 (2H, m), 2,88-2,95 (4H , m), 3,68 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,75-3,94 (4H , m), 4,39 (2H, s), 4,73-4,84 (2H, m), 7,02-7 8-76 ,22 (4H, m), 7,38 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,46 (1H, s), 7,51 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,86 ( 1H, d, J = 7,9 Hz), 8,07 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 453 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,27 (3H, t, J 3 = 7,3 Hz), 2,09-2,18 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,68 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,86 (2H , t, J = 6,1 Hz), 4,39 (2H, s), 4,87-5,05 (4H, 8-77 m), 7,12-7,20 (1H, m), 7,23-7,36 (3H, m), 7, 40 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,60-7,64 (1H, m), 7,87 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,24 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 439 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,24 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,38-1,5 6 (2H, m), 1,62-1,75 (4H, m), 2,06-2,15 (2H , m), 2,90 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,96-3,07 (1H, m), 3,67 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,84 (2H, t, J 8-78 = 5,5 Hz), 3,99-4,19 (1H, m), 4,37 (2H, s), 4 ,50-4,69 (1H, m), 7,36 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,42 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,45 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,97 (1H , d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 419 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,24 (3H, d, J 3 = 7,3 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,37-1,5 7 (2H, m), 1,63-1,74 (4H, m), 2,06-2,15 (2H , m), 2,90 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,96-3,08 (1H, m), 3,67 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,84 (2H, t, J 8-79 = 5,5 Hz), 4,01-4,18 (1H, m), 4,38 (2H, s), 4 ,51-4,67 (1H, m), 7,36 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,40-7,43 (1H, m), 7,45 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,85 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,97 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 419 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 0,96 (3H, d, J 3 = 6,7 Hz), 1,07-1,22 (2H, m), 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,61-1,74 (3H, m), 2,06-2,15 (2H , m), 2,67-3,06 (4H, m), 3,67 (2H, q, J = 7,3 8-80 Hz), 3,84 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,94-4,87 (4H , m), 7,36 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,43-7,4 6 (2H, m), 7,85 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,98 (1H , d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 419 [M+H]+. [Tabela 136] Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,29-1,41 (3H, m), 1,50-1,69 (2H , m), 1,82-1,97 (1H, m), 1,98-2,07 (1H, m), 2,07-2,15 (2H, m), 2,82-3,15 (4H, m), 3,67 ( 2H, q, J = 7,3 Hz), 3,84 (2H, dd, J = 6,1, 4,9 8-81 Hz), 3,91-4,61 (4H, m), 7,37 (1H, dd, J = 8, 6, 1,8 Hz), 7,45 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,47 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,85 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8 ,01 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 437 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,02 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,75-2,2 0 (5H, m), 2,91 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,96-3,1 0 (1H, m), 3,26-3,38 (1H, m), 3,67 (2H, q, J 8-82 = 7,3 Hz), 3,85 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,94-4,3 1 (2H, m), 4,38 (2H, s), 7,37 (1H, dd, J = 7, 9, 1,8 Hz), 7,43-7,48 (2H, m), 7,86 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 455 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,26 (3H, t, J 3 = 7,3 Hz), 1,78-2,05 (4H, m), 2,07-2,15 (2H , m), 2,91 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,22-3,37 (1H, m), 3,45-3,63 (1H, m), 3,67 (2H, q, J = 7,3 8-83 Hz), 3,79-3,99 (4H, m), 4,38 (2H, s), 4,56-4 ,79 (1H, m), 7,36 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,43-7,48 (2H, m), 7,85 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 423 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,26 (3H, t, J 3 = 7,3 Hz), 1,76-2,05 (4H, m), 2,07-2,15 (2H , m), 2,91 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,23-3,37 (1H, m), 3,44-3,63 (1H, m), 3,67 (2H, q, J = 7,3 8-84 Hz), 3,80-4,00 (4H, m), 4,38 (2H, s), 4,56-4 ,77 (1H, m), 7,36 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,44-7,48 (2H, m), 7,85 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 423 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,26 (3H, t, J 3 = 7,3 Hz), 1,78-1,88 (2H, m), 2,00-2,17 (4H , m), 2,91 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,57-3,72 (4H, m), 3,74-3,88 (4H, m), 4,38 (2H, s), 7,37 (1 8-85 H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,43-7,47 (2H, m), 7 ,86 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,00 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 441 [M+H]+. [Tabela 137] Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,77-1,96 (4H, m), 2,07-2,16 (2H , m), 2,91 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,57-3,81 (6H, m), 3,84 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,38 (2H, s), 4, 8-86 80-4,99 (1H, m), 7,37 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,43-7,47 (2H, m), 7,85 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,99 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 423 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,41-1,57 (2H, m), 1,76-1,85 (1H , m), 2,06-2,16 (3H, m), 2,21-2,37 (1H, m), 2,83-3,01 (4H, m), 3,67 (2H, q, J = 7,3 Hz), 8-87 3,84 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,00-4,72 (4H, m), 7,37 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,42-7,47 (2 H, m), 7,86 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,98 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 473 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,26 (3H, t, J 3 = 7,3 Hz), 1,41-1,57 (2H, m), 1,76-1,87 (1H , m), 2,06-2,17 (3H, m), 2,23-2,38 (1H, m), 2,85-3,01 (4H, m), 3,67 (2H, q, J = 7,3 Hz), 8-88 3,85 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,00-4,72 (4H, m), 7,37 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,42-7,47 (2 H, m), 7,86 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,98 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 473 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 0,79-0,98 (3H 3 , m), 1,08-1,21 (1H, m), 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,41-1,53 (2H, m), 1,63-1,76 (2H, m), 1 ,80-1,91 (1H, m), 2,06-2,15 (2H, m), 2,35-2, 70 (1H, m), 2,82-2,97 (3H, m), 3,67 (2H, q, 8-89 J = 7,3 Hz), 3,84 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,95-4, 65 (3H, m), 7,36 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7 ,41-7,46 (2H, m), 7,85 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7 ,98 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 419 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 0,75-1,00 (3H 3 , m), 1,09-1,21 (1H, m), 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,41-1,54 (2H, m), 1,63-1,75 (2H, m), 1 ,80-1,90 (1H, m), 2,06-2,15 (2H, m), 2,38-2, 70 (1H, m), 2,81-2,95 (3H, m), 3,67 (2H, q, 8-90 J = 7,3 Hz), 3,84 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,09-4, 67 (3H, m), 7,36 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7 ,41-7,47 (2H, m), 7,85 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7 ,98 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 419 [M+H]+. [Tabela 138] Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,34-1,51 (2H, m), 1,69-2,02 (3H , m), 2,06-2,16 (2H, m), 2,78-3,05 (4H, m), 3,67 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,84 (2H, t, J = 5,5 8-91 Hz), 3,96-4,45 (6H, m), 7,36 (1H, dd, J = 7, 9, 1,8 Hz), 7,42-7,47 (2H, m), 7,85 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 437 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,33-1,59 (2H, m), 1,69-2,04 (3H , m), 2,06-2,15 (2H, m), 2,73-3,07 (4H, m), 3,67 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,84 (2H, t, J = 5,4 8-92 Hz), 3,93-4,50 (6H, m), 7,36 (1H, dd, J = 7, 9, 1,8 Hz), 7,42-7,47 (2H, m), 7,85 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 437 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,26 (3H, t, J 3 = 7,3 Hz), 1,41-1,56 (2H, m), 1,72-1,84 (1H , m), 1,92-2,16 (4H, m), 2,83-3,06 (4H, m), 3,67 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,84 (2H, t, J = 5,8 8-93 Hz), 3,94-4,54 (4H, m), 5,67 (1H, t, J = 56, 6 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz), 7,41-7 ,47 (2H, m), 7,85 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,98 ( 1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 455 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,26 (3H, t, J 3 = 7,3 Hz), 1,41-1,56 (2H, m), 1,70-1,85 (1H , m), 1,92-2,16 (4H, m), 2,82-3,06 (4H, m), 3,67 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,84 (2H, t, J = 5,8 8-94 Hz), 3,95-4,56 (4H, m), 5,67 (1H, t, J = 52, 7 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz), 7,42-7 ,46 (2H, m), 7,85 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,98 ( 1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 455 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,62-1,83 (4H 3 , m), 2,41 (4H, t, J = 12,5 Hz), 3,36-3,75 (7 H, m), 3,90 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,41 (2H, t, J = 4,3 Hz), 6,65 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,96 (1 8-95 H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,25 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,88 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 471 [M+H]+. [Tabela 139] Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,93-2,09 (4H , m), 2,11-2,19 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,70-3,82 (4H, m), 3,94 (2H, t, J = 5,5 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,60-7,65 (2H 8-96 , m), 8,01 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,25 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 9,85 (1H, br s). LRMS (ESI+) 426 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,62-1,80 (2H , m), 2,15-2,28 (2H, m), 2,92-3,00 (2H, m), 3,35-3,60 (3H, m), 3,64 (3H, s), 3,90 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,08-4,25 (1H, m), 4,41 (2H, t, 8-97 J = 4,6 Hz), 6,64 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,99 (1 H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,40 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,03 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+): 407 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,30-1,45 (1H 3 , m), 1,61-1,91 (4H, m), 2,61-2,75 (2H, m), 3,22-3,58 (3H, m), 3,64 (3H, s), 3,67-3,87 ( 2H, m), 3,90 (2H, t, J = 4,5 Hz), 4,40 (2H, t, 8-98 J = 4,5 Hz), 6,64 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,98 ( 1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,35 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,68 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,99 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+): 421 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 0,17 (1H, dd, 3 J = 9,1, 4,2 Hz), 0,68-0,73 (1H, m), 1,47-1,5 8 (2H, m), 3,48 (1H, d, J = 10,3 Hz), 3,58 (1 H, d, J = 10,3 Hz), 3,64 (3H, s), 3,67-3,76 ( 1H, m), 3,90 (2H, t, J = 4,5 Hz), 4,17 (1H, d 8-99 , J = 12,1 Hz), 4,40 (2H, t, J = 4,5 Hz), 6,64 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,9, 1 ,8 Hz), 7,31 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,68 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+): 393 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,05 (4H, s), 1 3 ,15 (2H,s), 1,70-1,77 (2H, m), 3,26 (1,3H, s), 3,39 (0,7H, s), 3,61 (1H, t, J = 7,3 Hz), 3,64 (3H, s), 3,72 (1H, t, J = 7,3 Hz), 3,90 8-100 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,41 (2H, t, J = 4,6 Hz), 6,64 (1H, s), 6,99 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz ), 7,39 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,68 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,03 (1H, dd, J = 12,8, 1,8 Hz). LRMS (ESI+): 409 (M+H+). [Tabela 140] Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,61-1,69 (2H 3 , m), 1,87-2,02 (2H, m), 2,26-2,38 (1H, m), 2,72-3,14 (2H, m), 3,65 (3H, s), 3,91 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,04-4,98 (4H, m), 6,65 (1H, d, 8-101 J = 1,2 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,25-7,27 (1H, m), 7,69 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,89 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+): 463 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,60-1,72 (6H , m), 1,78-1,88 (2H, m), 3,47 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,60-3,70 (5H, m), 3,89 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,40 (2H, t, J = 4,6 Hz), 6,63 (1H, d, J 8-102 = 1,2 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 7,2 4 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,68 (1H, d, J = 6,7 H z), 7,89 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+): 409 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 3,65 (3H, s), 3 3 ,93 (2H, t, J = 4,5 Hz), 4,43 (2H, t, J = 4,5 H z), 4,89 (2H, s), 5,02 (2H, s), 6,67 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,1 8-103 8 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,28-7,36 (3H, m), 7,4 4 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,70 (1H, d, J = 7,6 H z), 8,13 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+): 429 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 3,14 (2H, t, J 3 = 8,2 Hz), 3,65 (3H, s), 3,93 (2H, t, J = 4,5 Hz), 4,15 (2H, t, J = 8,2 Hz), 4,43 (2H, t, J = 4,5 Hz), 6,67 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,99 (1H, 8-104 dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,05 (1H, d, J = 7,9 Hz) , 7,14-7,23 (3H, m), 7,40 (1H, d, J = 1,8 Hz) , 7,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,08 (1H, d, J = 1 ,8 Hz). LRMS (ESI+): 429 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 3,39 (3H, s), 3 3 ,55 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,62-3,66 (5H, m), 3, 91 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,41 (2H, t, J = 4,6 H z), 6,40 (1H, t, J = 5,2 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8-105 1,6 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 8,0, 2,4 Hz), 7,58 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,0 Hz) , 8,22 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+): 385 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 3,12 (3H, s), 3 3 ,30-3,41 (3H, m), 3,45-3,75 (7H, m), 3,90 (2 H, t, J = 4,6 Hz), 4,40 (2H, t, J = 4,6 Hz), 6, 8-106 63 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 7,6 , 1,8 Hz), 7,30 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,68 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,94 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+): 399 (M+H+).
[Tabela 141] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,85-1,91 (2H , m), 3,39 (3H, s), 3,55-3,60 (4H, m), 3,64 ( 3H, s), 3,91 (2H, t, J = 4,5 Hz), 4,41 (2H, t, 8-107 J = 4,5 Hz), 6,66 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,92 (1 H, t, J = 4,8 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,16 (1H, d, J = 1,8 Hz).
LRMS (ESI+): 399 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,81 (1H, d, J = 14,5 Hz), 2,20 (1H, d, J = 14,5 Hz), 2,93- 3,42 (3H, m), 3,64 (3H, s), 3,89-4,08 (5H, m ), 4,18-4,36 (1H, m), 4,40 (2H, t, J = 4,5 Hz) 8-108 , 4,61-4,84 (1H, m), 6,64 (1H, d, J = 1,2 Hz) , 6,98 (1H, dd, J = 8,3, 1,8 Hz), 7,41 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,01 ( 1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+): 427 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,45-1,68 (2H 3 , m), 1,78-1,89 (1H, m), 2,08-2,16 (1H, m), 2,23-2,40 (1H, m), 2,80-3,10 (2H, m), 3,65 ( 3H, s), 3,78-4,88 (6H, m), 6,66 (1H, d, J = 1 8-109 ,2 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,25 ( 1H, d, J = 1,8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,88 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+): 463 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 0,78-1,06 (6H 3 , m), 1,41-1,48 (2H, m), 1,61-1,70 (2H, m), 3,03-3,68 (7H, m), 3,90 (2H, t, J = 4,3 Hz), 8-110 4,41 (2H, t, J = 4,6 Hz), 6,64 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,24 (1 H, s), 7,68 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,88 (1H, s). LRMS (ESI+): 423 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,62-1,97 (4H 3 , m), 2,15 (1H, d, J = 2,4 Hz), 2,71-2,79 (1H , m), 3,30-3,60 (2H, m), 3,64 (3H, s), 3,70-4 ,01 (4H, m), 4,41 (2H, t, J = 4,3 Hz), 6,64 (1 8-111 H, d, J = 1,8 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,25 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,68 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,88 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+): 419 (M+H+). [Tabela 142] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,40-2,66 (4H , m), 3,65 (3H, s), 3,85-4,00 (6H, m), 4,43 ( 2H, t, J = 4,6 Hz), 6,67 (1H, t, J = 1,5 Hz), 6 8-112 ,96 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,32 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,97 (1H , d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+): 409 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,82-1,99 (2H , m), 2,01-2,20 (2H, m), 3,41-3,89 (7H, m), 3,90 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,31-4,36 (1H, m), 4,41 (2H, t, J = 4,6 Hz), 6,65 (1H, d, J = 1,2 8-113 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 7,26 (1 H, t, J = 1,5 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7, 89 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+): 429 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,76-2,01 (4H 3 , m), 3,47-4,02 (9H, m), 4,41 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,84-5,00 (1H, m), 6,65 (1H, d, J = 1,8 8-114 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,26 (1H , s), 7,69 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,90 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+): 413 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,51-1,68 (2H 3 , m), 1,77-1,91 (1H, m), 2,08-2,17 (1H, m), 2,23-2,41 (1H, m), 2,81-3,13 (2H, m), 3,64 ( 3H, s), 3,90-4,99 (6H, m), 6,66 (1H, d, J = 1 8-115 ,2 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,25 ( 1H, d, J = 1,8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,88 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+): 463 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,46-1,68 (2H 3 , m), 1,76-1,90 (1H, m), 2,08-2,17 (1H, m), 2,23-2,40 (1H, m), 2,78-3,12 (2H, m), 3,65 ( 3H, s), 3,90-4,96 (6H, m), 6,66 (1H, d, J = 1 8-116 ,8 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,25 ( 1H, d, J = 2,4 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,88 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+): 463 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 0,96-1,12 (3H 3 , m), 1,77-2,28 (5H, m), 2,90 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,96-3,14 (1H, m), 3,25-3,68 (6H, m), 3 ,84 (2H, t, J = 5,8 Hz), 5,30 (2H, s), 6,70 (1 8-117 H, d, J = 1,8 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,50-7,53 (1H, m), 7,65 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 473 [M+H]+. [Tabela 143] Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,38-1,54 (2H , m), 1,62-1,78 (1H, m), 1,80-1,93 (1H, m), 1,94-2,15 (3H, m), 2,74-3,20 (6H, m), 3,28- 3,37 (3H, m), 3,82 (2H, t, J = 5,8 Hz), 5,17 ( 8-118 2H, s), 6,02 (1H, t, J = 56,0 Hz), 6,79 (1H, d d, J = 7,6, 2,1 Hz), 6,90 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,53 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,72 (1H, d, J = 7, 3 Hz), 8,03 (1H, d, J = 2,4 Hz).
LRMS (ESI+) 473 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,37-1,55 (2H , m), 1,62-1,77 (1H, m), 1,80-1,92 (1H, m), 1,95-2,18 (3H, m), 2,72-3,19 (4H, m), 3,33 ( 3H, s), 3,53-4,58 (4H, m), 5,17 (2H, s), 6,02 8-119 (1H, t, J = 55,7 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 7,6, 2 ,1 Hz), 6,90 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,72 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,04 ( 1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 473 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 0,92-1,10 (3H 6 , m), 1,39-1,60 (1H, m), 1,91-2,05 (3H, m), 2,12-2,30 (1H, m), 2,83 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,94-3,17 (1H, m), 3,27-3,36 (3H, m), 3,39- 8-120 3,67 (3H, m), 3,81 (2H, t, J = 5,8 Hz), 5,17 ( 2H, s), 6,79 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,90 (1H, s) , 7,65 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,17 (1H, s). LRMS (ESI+) 423 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 0,91-1,11 (3H 6 , m), 1,40-1,57 (1H, m), 1,88-2,08 (3H, m), 2,13-2,30 (1H, m), 2,84 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,94-3,19 (1H, m), 3,27-3,36 (3H, m), 3,38- 8-121 3,67 (3H, m), 3,82 (2H, t, J = 5,4 Hz), 5,17 ( 2H, s), 6,79 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,90 (1H, s) , 7,65 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,17 (1H, s). LRMS (ESI+) 423 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,93-2,06 (2H 6 , m), 2,19-2,31 (2H, m), 2,84 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,50 (3H, s), 3,81 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3, 92-4,12 (2H, m), 4,22-4,44 (2H, m), 6,74 (1 8-122 H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 6,93 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,66-7,74 (2H, m), 8,21 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 365 [M+H]+. [Tabela 144] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,76-1,90 (4H , m), 1,94-2,06 (2H, m), 2,83 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,38-3,56 (7H, m), 3,80 (2H, t, J = 5,8 8-123 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 6,88-6,9 1 (1H, m), 7,62-7,66 (1H, m), 7,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,17 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 379 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,43-1,76 (8H , m), 1,96-2,06 (2H, m), 2,83 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,37-3,59 (7H, m), 3,80 (2H, t, J = 5,8 8-124 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 6,86-6,8 9 (1H, m), 7,48-7,53 (1H, m), 7,69 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,99 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 407 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,46-1,63 (8H 6 , m), 1,65-1,78 (2H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 2,83 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,34-3,42 (2H, m), 3,45-3,58 (5H, m), 3,80 (2H, t, J = 5,8 Hz), 8-125 6,78 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 6,88 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,46-7,50 (1H, m), 7,69 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,97 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 421 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,95-2,05 (2H 6 , m), 2,83 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,44-3,65 (11 H, m), 3,80 (2H, t, J = 5,8 Hz), 6,77 (1H, dd 8-126 , J = 7,9, 1,8 Hz), 6,88-6,91 (1H, m), 7,51-7 ,56 (1H, m), 7,69 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,04 ( 1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 395 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,95-2,05 (2H 6 , m), 2,19 (3H, s), 2,24-2,38 (4H, m), 2,83 ( 2H, t, J = 6,4 Hz), 3,39-3,61 (7H, m), 3,80 ( 2H, t, J = 5,8 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 8-127 Hz), 6,87-6,92 (1H, m), 7,49-7,53 (1H, m), 7,69 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 408 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,95-2,07 (5H 6 , m), 2,84 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,44-3,61 (11 H, m), 3,81 (2H, t, J = 5,8 Hz), 6,78 (1H, dd 8-128 , J = 7,9, 1,8 Hz), 6,91 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7 ,54 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,70 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,05 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 436 [M+H]+.
[Tabela 145] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,95-2,06 (2H , m), 2,11-2,22 (2H, m), 2,84 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,41-3,70 (5H, m), 3,81 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,98-4,04 (2H, m), 5,59-5,78 (1H, m), 5 8-129 ,81-5,91 (1H, m), 6,78 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 6,90 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,53 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 6,7 Hz), 8,03 (1H , d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 391 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,95-2,08 (2H 6 , m), 2,80-2,92 (4H, m), 3,50 (3H, s), 3,64-3 ,86 (4H, m), 4,71 (2H, s), 6,80 (1H, dd, J = 8-130 7,6, 2,1 Hz), 6,90-6,93 (1H, m), 7,12-7,26 ( 4H, m), 7,56-7,60 (1H, m), 7,70 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 441 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,96-2,09 (2H , m), 2,81-2,92 (2H, m), 3,51 (3H, s), 3,83 ( 2H, t, J = 5,8 Hz), 4,80-4,98 (4H, m), 6,80 ( 8-131 1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 6,93 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,23-7,34 (3H, m), 7,36-7,45 (1H, m), 7,69-7,78 (2H, m), 8,29 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 427 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,19 (3H, d, J 6 = 7,3 Hz), 1,30-1,77 (6H, m), 1,93-2,07 (2H , m), 2,83 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,91-3,10 (1H, m), 3,50 (3H, s), 3,65-4,07 (3H, m), 4,22-4, 8-132 58 (1H, m), 6,78 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 6 ,88 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,44-7,50 (1H, m), 7 ,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,97 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 407 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,19 (3H, d, J 6 = 6,7 Hz), 1,30-1,75 (6H, m), 1,93-2,06 (2H , m), 2,83 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,90-3,10 (1H, m), 3,50 (3H, s), 3,65-4,06 (3H, m), 4,23-4, 8-133 54 (1H, m), 6,78 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 6 ,88 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,46-7,49 (1H, m), 7 ,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,97 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 407 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 0,85 (3H, d, J 6 = 6,7 Hz), 1,07-1,70 (4H, m), 1,73-1,85 (1H , m), 1,94-2,08 (2H, m), 2,54-2,70 (1H, m), 2,77-3,04 (3H, m), 3,49 (3H, s), 3,68-4,17 ( 8-134 4H, m), 6,77 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 6,85- 6,88 (1H, m), 7,45-7,49 (1H, m), 7,66 (1H, d , J = 7,3 Hz), 7,98 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 407 [M+H]+. [Tabela 146]
Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,85 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,09-1,23 (1H, m), 1,34-1,70 (3H , m), 1,73-1,84 (1H, m), 1,95-2,08 (2H, m), 2,57-2,69 (1H, m), 2,83 (2H, t, J = 6,4 Hz), 8-135 2,88-3,01 (1H, m), 3,49 (3H, s), 3,72-4,12 ( 4H, m), 6,77 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 6,86 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,44-7,49 (1H, m), 7,65 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,98 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 407 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 0,92 (3H, d, J 6 = 6,1 Hz), 0,99-1,16 (2H, m), 1,48-1,75 (3H , m), 1,93-2,06 (2H, m), 2,72-3,19 (4H, m), 3,50 (3H, s), 3,58-4,54 (4H, m), 6,78 (1H, d 8-136 d, J = 7,9, 1,8 Hz), 6,89 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,48-7,51 (1H, m), 7,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 407 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,44-1,58 (1H 6 , m), 1,64-2,09 (5H, m), 2,83 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,95-3,26 (1H, m), 3,43-3,61 (4H, m), 3 ,70-4,18 (4H, m), 4,66-4,87 (1H, m), 6,78 (1 8-137 H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 6,90 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,47-7,52 (1H, m), 7,69 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 411 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,42-1,59 (1H 6 , m), 1,62-1,94 (3H, m), 1,95-2,07 (2H, m), 2,83 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,94-3,27 (1H, m), 3,42-3,60 (4H, m), 3,66-4,19 (4H, m), 4,64- 8-138 4,88 (1H, m), 6,78 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 6,90 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,48-7,51 (1H, m), 7,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2, 4 Hz). LRMS (ESI+) 411 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,64-1,75 (2H 6 , m), 1,94-2,18 (4H, m), 2,84 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,43-3,64 (5H, m), 3,73-3,92 (4H, m), 6 8-139 ,74-6,81 (1H, m), 6,88-6,94 (1H, m), 7,48-7, 53 (1H, m), 7,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,98-8, 03 (1H, m). LRMS (ESI+) 429 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,64-1,80 (2H 6 , m), 1,81-2,08 (4H, m), 2,83 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,37-3,70 (7H, m), 3,80 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,80-5,03 (1H, m), 6,78 (1H, dd, J = 7, 8-140 3, 1,8 Hz), 6,87-6,93 (1H, m), 7,51-7,56 (1H , m), 7,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,03 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 411 [M+H]+.
[Tabela 147] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,12-1,42 (3H , m), 1,47-1,80 (3H, m), 1,82-2,06 (3H, m), 2,72-3,27 (4H, m), 3,50 (3H, s), 3,57-4,53 ( 8-141 4H, m), 6,79 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 6,90 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,47-7,51 (1H, m), 7,69 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 425 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,36-1,55 (2H 6 , m), 1,61-1,91 (2H, m), 1,93-2,17 (3H, m), 2,73-3,17 (4H, m), 3,50 (3H, s), 3,61-4,47 ( 4H, m), 5,83-6,20 (1H, m), 6,77 (1H, dd, J = 8-142 7,9, 1,8 Hz), 6,90 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 443 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,34-1,54 (2H 6 , m), 1,62-1,91 (2H, m), 1,93-2,17 (3H, m), 2,73-3,17 (4H, m), 3,50 (3H, s), 3,59-4,55 ( 4H, m), 5,84-6,19 (1H, m), 6,77 (1H, dd, J = 8-143 7,6, 2,1 Hz), 6,88-6,92 (1H, m), 7,49-7,54 ( 1H, m), 7,69 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,02 (1H, d , J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 443 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 0,85-1,05 (3H 6 , m), 1,85-2,28 (5H, m), 2,78-3,14 (4H, m), 3,50 (3H, s), 3,67-4,20 (4H, m), 6,78 (1H, d 8-144 d, J = 7,6, 2,1 Hz), 6,91 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,54-7,58 (1H, m), 7,70 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,29 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 443 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,38-1,81 (3H , m), 1,92-2,08 (3H, m), 2,56-2,70 (1H, m), 2,74-3,20 (4H, m), 3,50 (3H, s), 3,62-4,70 ( 8-145 4H, m), 6,77 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 6,91 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,50-7,55 (1H, m), 7,70 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,03 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 461 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,39-1,81 (3H , m), 1,89-2,10 (3H, m), 2,55-2,71 (1H, m), 2,73-3,21 (4H, m), 3,50 (3H, s), 3,60-4,51 ( 8-146 4H, m), 6,77 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 6,91 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,49-7,54 (1H, m), 7,70 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,03 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 461 [M+H]+.
[Tabela 148]
Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,29 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,97-2,02 (2H, m), 2,19-2,31 (2H , m), 2,84 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,81 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,89 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,95-4,1 8-147 3 (2H, m), 4,20-4,53 (2H, m), 6,74 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 6,96 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7, 65-7,75 (2H, m), 8,20 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 379 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,28 (3H, t, J 6 = 7,3 Hz), 1,75-1,89 (4H, m), 1,95-2,05 (2H , m), 2,82 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,39-3,54 (4H, m), 3,79 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,87 (2H, q, J 8-148 = 7,1 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 6,9 1 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,60-7,64 (1H, m), 7,6 9 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,15 (1H, d, J = 2,4 H z). LRMS (ESI+) 393 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,29 (3H, t, J 6 = 7,3 Hz), 1,42-1,78 (8H, m), 1,95-2,06 (2H , m), 2,83 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,36-3,60 (4H, m), 3,80 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,88 (2H, q, J 8-149 = 7,1 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 6,9 0 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,48-7,52 (1H, m), 7,6 9 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,4 H z). LRMS (ESI+) 421 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,29 (3H, t, J 6 = 7,3 Hz), 1,45-1,79 (10H, m), 1,95-2,05 (2 H, m), 2,83 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,34-3,57 (4 H, m), 3,80 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,88 (2H, q, 8-150 J = 7,3 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 6 ,90 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,45-7,50 (1H, m), 7 ,69 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,97 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 435 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,29 (3H, t, J 6 = 7,3 Hz), 1,94-2,07 (2H, m), 2,83 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,42-3,68 (8H, m), 3,80 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,88 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,77 (1H 8-151 , dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 6,93 (1H, d, J = 1,2 H z), 7,51-7,56 (1H, m), 7,70 (1H, d, J = 7,3 H z), 8,03 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 409 [M+H]+. [Tabela 149] Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,29 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,95-2,06 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2 ,24-2,40 (4H, m), 2,83 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3, 38-3,65 (4H, m), 3,80 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3, 8-152 88 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 7,6 , 2,1 Hz), 6,92 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,49-7,5 3 (1H, m), 7,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,00 (1H , d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 422 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,29 (3H, t, J 6 = 7,3 Hz), 1,96-2,07 (5H, m), 2,84 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,40-3,61 (8H, m), 3,81 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,89 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,77 (1H 8-153 , dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 6,94 (1H, d, J = 1,2 H z), 7,52-7,56 (1H, m), 7,71 (1H, d, J = 7,3 H z), 8,05 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 450 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,29 (3H, t, J 6 = 7,3 Hz), 1,95-2,06 (2H, m), 2,10-2,24 (2H , m), 2,84 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,41-3,71 (2H, m), 3,80 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,88 (2H, q, J 8-154 = 7,3 Hz), 3,97-4,08 (2H, m), 5,58-5,93 (2H , m), 6,77 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 6,93 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 7,51-7,56 (1H, m), 7,70 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 8,01-8,06 (1H, m). LRMS (ESI+) 405 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,29 (3H, t, J 6 = 7,3 Hz), 1,97-2,08 (2H, m), 2,79-2,93 (4H , m), 3,59-3,94 (6H, m), 4,67-4,76 (2H, m), 6,80 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 6,94 (1H, d, J 8-155 = 1,2 Hz), 7,09-7,29 (4H, m), 7,56-7,60 (1H , m), 7,71 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,09 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 455 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,30 (3H, t, J 6 = 7,3 Hz), 1,96-2,09 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,78-3,94 (4H, m), 4,80-4,97 (4H 8-156 , m), 6,79 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 7,24-7,45 (4H, m), 7,69-7, 78 (2H, m), 8,29 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 441 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,19 (3H, d, J 6 = 7,3 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,33-1,7 5 (6H, m), 1,95-2,06 (2H, m), 2,83 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,91-3,09 (1H, m), 3,67-4,00 (5H 8-157 , m), 4,27-4,58 (1H, m), 6,77 (1H, dd, J = 7, 6, 2,1 Hz), 6,89-6,92 (1H, m), 7,45-7,49 (1H , m), 7,69 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,96 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 421 [M+H]+. [Tabela 150]
Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,19 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,33-1,7 5 (6H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 2,83 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,93-3,08 (1H, m), 3,72-3,98 (5H 8-158 , m), 4,29-4,54 (1H, m), 6,77 (1H, dd, J = 7, 6, 2,1 Hz), 6,89-6,92 (1H, m), 7,46-7,49 (1H , m), 7,69 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,96 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 421 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 0,68-0,98 (3H 6 , m), 1,08-1,22 (1H, m), 1,29 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,34-1,69 (3H, m), 1,73-1,84 (1H, m), 1 ,94-2,06 (2H, m), 2,60-3,16 (4H, m), 3,46-4, 8-159 61 (6H, m), 6,78 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 6 ,90-6,93 (1H, m), 7,46-7,51 (1H, m), 7,69 (1 H, d, J = 6,7 Hz), 7,98 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 421 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 0,63-1,01 (3H 6 , m), 1,06-1,22 (1H, m), 1,29 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,34-1,85 (4H, m), 1,92-2,08 (2H, m), 2 ,55-3,16 (4H, m), 3,46-4,46 (6H, m), 6,77 (1 8-160 H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 6,91 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,49 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,98 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 421 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 0,92 (3H, d, J 6 = 6,7 Hz), 0,99-1,15 (2H, m), 1,29 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,53-1,71 (3H, m), 1,95-2,06 (2H , m), 2,60-3,22 (4H, m), 3,46-4,74 (6H, m), 8-161 6,77 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 6,91 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,47-7,51 (1H, m), 7,69 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 421 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,29 (3H, t, J 6 = 7,3 Hz), 1,41-1,59 (1H, m), 1,63-2,13 (5H , m), 2,83 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,95-3,27 (1H, m), 3,43-3,60 (1H, m), 3,64-4,31 (6H, m), 4 8-162 ,65-4,88 (1H, m), 6,77 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 6,92 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,47-7,52 (1H , m), 7,70 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 425 [M+H]+. [Tabela 151] Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,29 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,45-1,94 (4H, m), 1,96-2,08 (2H , m), 2,83 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,02-3,27 (1H, m), 3,42-3,60 (1H, m), 3,66-4,13 (6H, m), 4 8-163 ,66-4,88 (1H, m), 6,77 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 6,92 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,47-7,52 (1H , m), 7,70 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 425 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,29 (3H, t, J 6 = 7,3 Hz), 1,63-1,78 (2H, m), 1,94-2,20 (4H , m), 2,84 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,46-3,61 (2H, m), 3,72-3,95 (6H, m), 6,78 (1H, dd, J = 7, 8-164 3, 1,8 Hz), 6,93-6,96 (1H, m), 7,48-7,53 (1H , m), 7,70 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,00 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 443 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,29 (3H, t, J 6 = 7,3 Hz), 1,63-2,06 (6H, m), 2,83 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,39-3,69 (4H, m), 3,80 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,88 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,80-5,0 8-165 3 (1H, m), 6,77 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 6, 92 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,50-7,55 (1H, m), 7, 70 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,03 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 425 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,02-1,42 (6H 6 , m), 1,49-1,78 (3H, m), 1,82-2,08 (3H, m), 2,64-3,28 (4H, m), 4,88-5,21 (6H, m), 6,78 ( 8-166 1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 6,90-6,95 (1H, m), 7,46-7,52 (1H, m), 7,69 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,98 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 439 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,29 (3H, t, J 6 = 7,0 Hz), 1,37-1,54 (2H, m), 1,60-1,91 (2H , m), 1,95-2,21 (3H, m), 2,73-3,22 (4H, m), 3,53-5,30 (6H, m), 5,83-6,21 (1H, m), 6,77 ( 8-167 1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 6,92 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 457 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,29 (3H, t, J 6 = 7,0 Hz), 1,38-1,54 (2H, m), 1,63-1,92 (2H , m), 1,94-2,22 (3H, m), 2,74-3,21 (4H, m), 3,47-5,49 (6H, m), 5,82-6,22 (1H, m), 6,77 ( 8-168 1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 6,93 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,70 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 457 [M+H]+. [Tabela 152]
Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,84-1,05 (3H , m), 1,29 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,85-2,27 (5H, m), 2,84 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,90-3,07 (1H, m), 3,16-3,31 (1H, m), 3,64-4,29 (6H, m), 6, 8-169 77 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 6,94 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,53-7,58 (1H, m), 7,70 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,06 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 457 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,29 (3H, t, J 6 = 7,0 Hz), 1,40-1,79 (3H, m), 1,93-2,06 (3H , m), 2,56-2,70 (1H, m), 2,77-3,20 (4H, m), 3,45-4,65 (6H, m), 6,76 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 8-170 Hz), 6,93 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,50-7,54 (1H , m), 7,70 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,03 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 475 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,29 (3H, t, J 6 = 7,3 Hz), 1,39-1,81 (3H, m), 1,89-2,09 (3H , m), 2,57-2,71 (1H, m), 2,74-3,20 (4H, m), 3,45-4,70 (6H, m), 6,76 (1H, dd, J = 7,3, 1,8 8-171 Hz), 6,93 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,49-7,55 (1H , m), 7,70 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,03 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 475 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,53 (6H, s), 1 3 ,61-1,69 (6H, m), 3,33 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3, 64 (3H, s), 3,89 (2H, t, J = 4,5 Hz), 4,39 (2H , t, J = 4,5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,9 8-172 7 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,68 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,94 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 423[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,57 (6H, s), 1 3 ,80-1,89 (4H, m), 3,47-3,54 (2H, m), 3,64 (3 H, s), 3,89 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,39 (2H, t, J 8-173 = 4,6 Hz), 6,62 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,98 (1H , dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,29 (1H, s), 7,67 (1H , d, J = 7,9 Hz), 7,94 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+): 409 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,78-1,84 (2H 3 , m), 2,78 (1H, s), 3,61-3,67 (5H, m), 3,72-3 O N N ,79 (2H, m), 3,91 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,41 (2 O H, t, J = 4,6 Hz), 6,61 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6, 8-174 HO N
H
N N 67 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 7,3
N O , 1,8 Hz), 7,59 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,68 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,19 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+): 385 [M+H]+. [Tabela 153]
Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,80-1,86 (2H , m), 3,06 (3H, s), 3,57-3,62 (2H, m), 3,65 ( 3H, s), 3,67-3,74 (2H, m), 3,75-3,83 (1H, m ), 3,91 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,41 (2H, t, J = 4, 8-175 6 Hz), 6,65 (1H, s), 6,97 (1H, dd, J = 7,9, 2, 1 Hz), 7,29 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,93 (1H, s). LRMS (ESI+): 399 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,64-1,76 (5H 3 , m), 3,50 (2H, q, J = 6,3 Hz), 3,65 (3H, s), 3,74 (2H, q, J = 5,1 Hz), 3,91 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,41 (2H, t, J = 4,3 Hz), 6,53 (1H, s), 6 8-176 ,66 (1H, d, J = 3,1 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 7,9 , 1,8 Hz), 7,60 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 8,20 (1H, d, J = 1,8 Hz ). LRMS (ESI+): 399 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,30-1,86 (5H 3 , m), 3,06 (3H, s), 3,35-3,72 (7H, m), 3,90 ( 2H, t, J = 4,6 Hz), 4,41 (2H, t, J = 4,6 Hz), 6 8-177 ,64 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,9 , 1,8 Hz), 7,26 (1H, m), 7,68 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,90 (1H, s). LRMS (ESI+): 413 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,00 (3H, t, J 3 = 7,3 Hz), 1,50-1,55 (1H, m), 1,58-1,61 (1H , m), 2,33 (1H, d, J = 4,3 Hz), 3,27-3,33 (1H , m), 3,65 (3H, s), 3,69-3,79 (2H, m), 3,91 ( 2H, t, J = 4,3 Hz), 4,41 (2H, t, J = 4,3 Hz), 6 8-178 ,49 (1H, s), 6,66 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,96 (1 H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,68 (1H, d, J = 6,7 Hz), 8,22 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+): 399 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,19-1,28 (6H 3 , m), 3,29 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,40-3,52 (2 H, m), 3,64 (3H, s), 3,68-3,86 (2H, m), 3,91 (2H, t, J = 4,2 Hz), 4,06-4,18 (1H, m), 4,41 8-179 (2H, t, J = 4,2 Hz), 6,65 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,28 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,92 (1 H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+): 413 [M+H]+. [Tabela 154] Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,26 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,60-1,67 (1H, m), 1,73-1,80 (1H , m), 2,67 (1H, d, J = 3,0 Hz), 3,31-3,39 (1H , m), 3,64 (3H, s), 3,84-3,99 (4H, m), 4,41 ( 8-180 2H, t, J = 4,5 Hz), 6,66 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,78 (1H, s), 6,95 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,59 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,19 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+): 399 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,24 (3H, d, J 3 = 6,1 Hz), 1,50-1,88 (2H, m), 3,06 (3H, s), 3 ,08-3,19 (1H, m), 3,65 (3H, s), 3,69-3,78 (1 H, m), 3,91 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,08 (1H, s), 8-181 4,17-4,29 (1H, m), 4,41 (2H, t, J = 4,3 Hz), 6,65 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7 ,6, 2,1 Hz), 7,28 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 7, 9 Hz), 7,93 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+): 413 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,30 (6H, s), 3 3 ,19 (3H, s), 3,59 (2H, s), 3,65 (3H, s), 3,91 ( 3H, t, J = 4,3 Hz), 4,42 (2H, t, J = 4,3 Hz), 6 8-182 ,65 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 8,6 , 1,8 Hz), 7,31 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,96 (1H, s). LRMS (ESI+): 413 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,85-2,03 (4H 3 , m), 2,92-3,00 (1H, m), 3,55-3,86 (7H, m), 3,91 (2H, t, J = 4,9 Hz), 4,42 (2H, dd, J = 4, 9, 3,7 Hz), 6,66 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,95 (1 8-183 H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,25 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,88 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+): 420 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 2,17-2,28 (2H, 6 m), 3,06 (3H, s), 3,92-4,05 (4H, m), 4,25-4,39 (4H, m), 4,44 (2H, s), 7,31 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,51 (1H 8-184 , dd, J = 8,5, 1,8 Hz), 7,60-7,66 (2H, m), 7,92 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 365 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,73-1,91 (4H, m), 3,06 (3H, s), 3,37-3,55 (4H, m), 3,96 (2H, t, J = 4,5 Hz), 4,35 (2H, t, J = 4,2 Hz), 4,44 (2H, s), 7,29 8-185 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,60-7,65 (2H, m), 7,87 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 379 [M+H]+.
[Tabela 155] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,40-1,76 (8H, m), 3,05 (3H, s), 3,34-3,56 (4H, m), 3,95 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,35 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,43 (2H, s), 7,16 8-186 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,59-7,65 (2H, m), 7,68 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 407 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,42-1,79 (10H , m), 3,06 (3H, s), 3,27-3,55 (4H, m), 3,96 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,35 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,43 (2H, s), 7,1 8-187 3 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 8,3, 2,1 Hz) , 7,59-7,65 (2H, m), 7,67 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 421 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,06 (3H, s), 3, 40-3,65 (8H, m), 3,96 (2H, t, J = 4,2 Hz), 4,35 (2H, t, J = 4,2 Hz), 4,43 (2H, s), 7,20 (1H, d, J = 1,8 Hz) 8-188 , 7,51 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz), 7,59-7,65 (2H, m), 7,73 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 395 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,17 (3H, s), 2, 24-2,34 (4H, m), 3,06 (3H, s), 3,41-3,56 (4H, m), 3 ,96 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,35 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,44 8-189 (2H, s), 7,16 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,60-7,65 (2H, m), 7,70 (1H, d, J = 1, 8 Hz). LRMS (ESI+) 408 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 2,01 (3H, s), 3, 6 06 (3H, s), 3,39-3,59 (8H, m), 3,97 (2H, t, J = 4,3 H z), 4,36 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,44 (2H, s), 7,21 (1H, 8-190 d, J = 1,8 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,60- 7,66 (2H, m), 7,75 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 436 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 2,07-2,20 (2H, 6 m), 3,06 (3H, s), 3,41-3,68 (2H, m), 3,90-4,07 (4H, m), 4,36 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,44 (2H, s), 5,59-5,77 8-191 (1H, m), 5,79-5,89 (1H, m), 7,19 (1H, d, J = 1,8 H z), 7,52 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,60-7,66 (2H, m ), 7,73 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 391 [M+H]+.
[Tabela 156 ] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,85 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,06 (3H, s), 3,60-3,79 (2H, m), 3,98 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,37 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,44 (2H, s), 8-192 4,69 (2H, s), 7,11-7,22 (4H, m), 7,24 (1H, d, J = 2, 4 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,62-7,66 (2H , m), 7,79 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 441 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,06 (3H, s), 3, 99 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,38 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,45 (2H, s), 4,84 (2H, s), 4,90 (2H, s), 7,25-7,32 (3H, 8-193 m), 7,35-7,40 (1H, m), 7,42 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,5 4 (1H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz), 7,62-7,67 (2H, m), 7,99 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 427 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,90 (3H, d, J = 6,1 Hz), 0,98-1,14 (2H, m), 1,52-1,67 (3H, m), 2,7 0-3,15 (5H, m), 3,54-4,61 (2H, m), 3,96 (2H, t, J = 8-194 4,5 Hz), 4,35 (2H, t, J = 4,2 Hz), 4,43 (2H, s), 7,15 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz), 7 ,60-7,64 (2H, m), 7,68 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 407 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,17 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,27-1,41 (1H, m), 1,42-1,69 (5H, m), 2,9 0-3,03 (1H, m), 3,06 (3H, s), 3,82-4,01 (3H, m), 4, 8-195 29-4,46 (5H, m), 7,13 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,51 (1H , dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,59-7,64 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 407 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,17 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,27-1,42 (1H, m), 1,43-1,75 (5H, m), 2,9 0-3,03 (1H, m), 3,06 (3H, s), 3,72-4,05 (3H, m), 4, 8-196 23-4,50 (5H, m), 7,13 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,51 (1H , dd, J = 8,3, 2,1 Hz), 7,59-7,64 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 407 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 0,70-0,93 (3H, 6 m), 1,06-1,20 (1H, m), 1,31-1,47 (1H, m), 1,48-1,6 8 (2H, m), 1,71-1,80 (1H, m), 2,36-3,01 (2H, m), 3, 06 (3H, s), 3,48-3,90 (1H, m), 3,96 (2H, t, J = 4,3 H 8-197 z), 4,06-4,29 (1H, m), 4,35 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,44 (2H, s), 7,15 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 8,3, 2,1 Hz), 7,60-7,65 (2H, m), 7,68 (1H, d, J = 1, 8 Hz). LRMS (ESI+) 407 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,84 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,07-1,22 (1H, m), 1,33-1,49 (1H, m), 1,5 0-1,69 (2H, m), 1,71-1,85 (1H, m), 2,55-2,70 (1H, m), 2,85-2,99 (1H, m), 3,07 (3H, s), 3,80-4,04 (4H, 8-198 m), 4,36 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,43 (2H, s), 7,13 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 8,3, 2,1 Hz), 7,59- 7,65 (2H, m), 7,69 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 407 [M+H]+. [Tabela 157] Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,42-1,96 (4H, 6 m), 2,93-3,25 (4H, m), 3,41-3,57 (1H, m), 3,71-4,0 6 (4H, m), 4,36 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,44 (2H, s), 4,6 8-199 4-4,87 (1H, m), 7,14 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,59-7,65 (2H, m), 7,69 (1H, d , J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 411 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,38-1,96 (4H, m), 2,97-3,24 (4H, m), 3,40-3,58 (1H, m), 3,74-4,0 5 (4H, m), 4,36 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,44 (2H, s), 4,6 8-200 5-4,85 (1H, m), 7,14 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,60-7,65 (2H, m), 7,69 (1H, d , J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 411 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,61-1,73 (2H, m), 2,00-2,16 (2H, m), 3,06 (3H, s), 3,41-3,59 (2H, m), 3,73-3,89 (2H, m), 3,97 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,3 8-201 6 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,44 (2H, s), 7,15 (1H, d, J = 1 ,8 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 8,3, 2,1 Hz), 7,61-7,65 (2 H, m), 7,71 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 429 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,62-1,78 (2H, 6 m), 1,79-1,96 (2H, m), 3,06 (3H, s), 3,38-3,66 (4H, m), 3,96 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,36 (2H, t, J = 4,3 Hz 8-202 ), 4,44 (2H, s), 4,76-5,01 (1H, m), 7,19 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,59-7,66 (2 H, m), 7,73 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 411 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,19-1,35 (1H, 6 m), 1,36-1,51 (1H, m), 1,54-1,79 (2H, m), 1,81-1,9 9 (1H, m), 2,69-3,12 (5H, m), 3,64-4,50 (10H, m), 8-203 7,17 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 8,3, 2,1 Hz), 7,59-7,65 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 425 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,20-1,36 (1H, m), 1,36-1,51 (1H, m), 1,54-1,79 (2H, m), 1,81-2,0 0 (1H, m), 2,68-3,11 (5H, m), 3,51-4,50 (10H, m), 8-204 7,17 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,59-7,65 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 425 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,35-1,51 (2H, m), 1,60-1,75 (1H, m), 1,77-1,92 (1H, m), 1,94-2,1 9 (1H, m), 2,76-3,12 (5H, m), 3,40-4,61 (8H, m), 5, 8-205 90-6,11 (1H, m), 7,19 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,51 (1H , dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,59-7,67 (2H, m), 7,72 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 443 [M+H]+.
[Tabela 158] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,35-1,52 (2H, m), 1,60-1,75 (1H, m), 1,76-1,90 (1H, m), 1,95-2,1 4 (1H, m), 2,74-3,12 (5H, m), 3,57-4,49 (8H, m), 5, 8-206 80-6,19 (1H, m), 7,19 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,51 (1H , dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,59-7,66 (2H, m), 7,72 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 443 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,41-1,62 (2H, 6 m), 1,63-1,77 (1H, m), 1,90-2,02 (1H, m), 2,55-2,7 1 (1H, m), 2,82-3,16 (5H, m), 3,68-4,04 (3H, m), 4, 8-207 27-4,51 (5H, m), 7,19 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,52 (1H , dd, J = 8,3, 2,1 Hz), 7,60-7,65 (2H, m), 7,73 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 461 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,40-1,63 (2H, m), 1,64-1,79 (1H, m), 1,88-2,05 (1H, m), 2,41-2,7 5 (1H, m), 2,86-3,25 (5H, m), 3,90-4,11 (3H, m), 4, 8-208 27-4,63 (5H, m), 7,19 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,60-7,67 (2H, m), 7,73 (1H, s). LRMS (ESI+) 461 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,10-1,42 (3H, m), 1,47-1,78 (3H, m), 1,80-1,93 (1H, m), 2,66-3,0 2 (1H, m), 3,06 (3H, s), 3,08-3,30 (1H, m), 3,58-4, 8-209 51 (8H, m), 7,13 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,60-7,65 (2H, m), 7,69 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 425 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,92 (3H, d, J = 5,5 Hz), 1,86-2,25 (3H, m), 2,85-3,03 (1H, m), 3,0 6 (3H, s), 3,14-3,28 (1H, m), 3,60-4,12 (4H, m), 4, 8-210 36 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,44 (2H, s), 7,23 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 8,3, 2,1 Hz), 7,59-7,67 ( 2H, m), 7,76 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 443 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,28 (3H, t 6 , J = 7,0 Hz), 1,95-2,10 (4H, m), 3,58 (4H, s ), 3,88 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,94 (2H, t, J = 4 ,3 Hz), 4,37 (2H, t, J = 4,6 Hz), 6,92 (1H, d, 8-211 J = 1,2 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7 ,30 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,85 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 445 [M+H]+. [Tabela 159] Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,16 (3H, t , J = 7,3 Hz), 1,95-2,09 (4H, m), 3,46-3,68 ( 6H, m), 3,96 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,36 (2H, t, 8-212 J = 4,3 Hz), 4,45 (2H, s), 7,24 (1H, d, J = 1 ,8 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 8,3, 2,1 Hz), 7,60- 7,66 (2H, m), 7,76 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 443 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,25 (3H, t , J = 7,0 Hz), 1,39-1,67 (6H, m), 3,44 (4H, s ), 3,93-4,03 (4H, m), 4,36 (2H, t, J = 4,6 Hz) 8-213 , 7,20 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,70 ( 1H, d, J = 8,6 Hz), 7,74 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 409 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,25 (3H, t 6 , J = 7,0 Hz), 1,95-2,10 (4H, m), 3,50-3,66 ( 4H, m), 3,92-4,05 (4H, m), 4,37 (2H, t, J = 4 ,3 Hz), 7,28 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,45 (1H, d 8-214 d, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,82 (1H, d, J = 1, 8 Hz). LRMS (ESI+) 445 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,40-1,64 ( 6 9H, m), 3,35-3,52 (4H, m), 3,99 (2H, t, J = 4 ,3 Hz), 4,36 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,44 (2H, q, J = 6,9 Hz), 7,17 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,49 (1 8-215 H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,62 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,71 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 409 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,44 (3H, t , J = 7,0 Hz), 1,95-2,08 (4H, m), 3,52-3,64 ( 4H, m), 4,00 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,37 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,44 (2H, q, J = 6,9 Hz), 7,26 ( 8-216 1H, d, J = 1,8 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,63 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,65 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 445 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,28 (3H, t 6 , J = 7,3 Hz), 2,14 (2H, s), 3,39-3,74 (2H, m ), 3,81-4,07 (6H, m), 4,36 (2H, t, J = 4,3 Hz) , 5,54-5,88 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 1,8 Hz) 8-217 , 6,98 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,24 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,82 ( 1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 407 [M+H]+. [Tabela 160] Exemplo No.
Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,17-1,25 ( 2H, m), 1,28 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,60-1,69 ( 2H, m), 1,99 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,24 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,88 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,94 ( 2H, t, J = 4,3 Hz), 4,32 (2H, d, J = 7,3 Hz), 8-218 4,37 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,62 (2H, d, J = 6,7 Hz), 6,92-6,98 (2H, m), 7,30 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,91 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 451 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,28 (3H, t 6 , J = 7,0 Hz), 2,01 (3H, s), 3,39-3,62 (8H, m ), 3,88 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,94 (2H, t, J = 4 ,6 Hz), 4,37 (2H, t, J = 4,6 Hz), 6,93 (1H, d, 8-219 J = 1,2 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 7 ,27 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,76 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,84 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 452 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,28 (3H, t 6 , J = 7,0 Hz), 1,40 (9H, s), 3,36 (4H, s), 3,4 7 (4H, s), 3,88 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,93 (2H , t, J = 4,3 Hz), 4,37 (2H, t, J = 4,6 Hz), 6,93 8-220 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,9, 1 ,8 Hz), 7,25 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,82 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 510 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,28 (3H, t , J = 7,0 Hz), 2,85 (3H, s), 3,36 (2H, t, J = 5 ,5 Hz), 3,72 (2H, s), 3,88 (2H, q, J = 7,1 Hz) , 3,94 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,08 (2H, s), 4,37 8-221 (2H, t, J = 4,3 Hz), 6,93 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,86 (1 H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 438 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,47-1,66 (6H 6 , m), 3,46 (3H, s), 3,58 (4H, t, J = 5,2 Hz), 3 ,80 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,30 (2H, t, J = 4,3 H 8-222 z), 6,73 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz), 7,06 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 7,9 Hz). LRMS (ESI+) 400 [M+H]+.
[Tabela 161] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,97-2,12 (4H , m), 3,46 (3H, s), 3,72 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3 ,81 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,31 (2H, t, J = 4,0 H 8-223 z), 6,75 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz), 7,19 (1H, s), 7,86 (1H, d, J = 7,3 Hz). LRMS (ESI+) 436 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,36-1,59 (6H , m), 1,70 (4H, s), 3,46 (3H, s), 3,59 (4H, s), 3,80 (2H, t, J = 4,0 Hz), 4,30 (2H, t, J = 4,3 8-224 Hz), 6,73 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,08 (1H, s), 7,86 (1H, d, J = 7,3 Hz). LRMS (ESI+) 428 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 3,38-3,68 (11 6 H, m), 3,93 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,36 (2H, t, J = 4,6 Hz), 6,89 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,98 (1 8-225 H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,25 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,82 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 397 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,17 (3H, s), 2,22-2,38 (4H, m), 3,35-3,65 (7H, m), 3,93 ( 2H, t, J = 4,6 Hz), 4,36 (2H, t, J = 4,6 Hz), 6 8-226 ,89 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 7,6 , 2,1 Hz), 7,22 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,79 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 410 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,23 (3H, s), 1,39 (6H, s), 1,72-1,95 (3H, m), 2,17-2,33 ( 1H, m), 3,44-3,66 (5H, m), 3,87-4,00 (2H, m 8-227 ), 4,24-4,51 (3H, m), 6,86-7,01 (2H, m), 7,1 6-7,34 (1H, m), 7,76 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,8 0-7,99 (1H, m). LRMS (ESI+) 481 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,23 (3H, s), 1,39 (6H, s), 1,74-1,95 (3H, m), 2,15-2,30 ( 1H, m), 3,42-3,68 (5H, m), 3,85-4,00 (2H, m 8-228 ), 4,25-4,52 (3H, m), 6,86-7,00 (2H, m), 7,1 7-7,35 (1H, m), 7,76 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,7 9-7,99 (1H, m). LRMS (ESI+) 481 [M+H]+.
[Tabela 162] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,12-2,18 ( 2H, m), 3,49 (3H, s), 3,56 (2H, t, J = 5,8 Hz ), 3,94 (2H, t, J = 4,2 Hz), 3,98-4,03 (2H, m) , 4,37 (2H, t, J = 4,2 Hz), 5,66-5,73 (1H, m), 8-229 5,81-5,88 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,3, 2,4 Hz), 7,21 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,70 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,82 (1 H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 393 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,27-1,42 ( 6 2H, m), 1,66-1,81 (2H, m), 3,14-3,25 (2H, m ), 3,50 (3H, s), 3,56-4,02 (5H, m), 4,37 (2H, t, J = 1,8 Hz), 4,78 (1H, d, J = 4,2 Hz), 6,89 8-230 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 7,9, 1 ,8 Hz), 7,22 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,79 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 411 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,26-1,36 ( 6 2H, m), 1,39-1,55 (4H, m), 3,19-3,26 (2H, m ), 3,35-3,41 (2H, m), 3,51 (3H, s), 3,95 (2H, t, J = 4,2 Hz), 4,33-4,40 (3H, m), 6,92 (1H, 8-231 d, J = 1,8 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz) , 7,61 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,77 (1H, d, J = 7 ,9 Hz), 8,24 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,36 (1H, t, J = 5,8 Hz). LRMS (ESI+) 413 [M+H]+. <Exemplo 9-1> [Fórmula 164]
O CO2H
N N O
[00739] 4-(8-Ciclopropil-7-(piperidina-1-carbonil)-2,3-diidro-4H- benzo[b][1,4]oxazin-4-il)ácido benzóico
[00740] À uma solução de metil 4-(4-(terc-butoxicarbonil)fenil)-8-ciclopropil- 3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-7-carboxilato (31,4 mg) em tetrahidrofurano (1,0 mL), 1 mol/L de uma solução aquosa de hidróxido de lítio (0,23 mL) foi adicionado, depois, misturado à temperatura ambiente durante 4 horas, à 65°C durante 3,5 horas, e à 70°C durante 9 horas. Após adicionar 1 mol/L de uma solução aquosa de hidróxido de lítio (0,23 mL), a solução de reação resultante foi aquecida a refluxo durante 10 horas. A resultante foi mexida à temperatura ambiente durante 5,5 dias, 1 mol/L de uma solução aquosa de cloreto de hidrogênio (460 µL) foi adicionado à solução de reação, e a resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e o assim obtido resíduo foi lavado com água. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, e seco com sulfato de sódio. A resultante foi filtrada, e o filtrado assim obtido foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto bruto contendo 4- (4-(terc-butoxicarbonil)fenil)-8-ciclopropil-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina- 7-ácido carboxílico (17,1 mg).
[00741] À uma solução, em N,N-dimetilformamida (0,5 mL), do produto bruto (17,1 mg) contendo 4-(4-(terc-butoxicarbonil)fenil)-8-ciclopropil-3,4-diidro-2H- benzo[b][1,4]oxazina-7-ácido carboxílico, piperidina (6,4 µL) e diisopropiletilamina (22,1 µL) foram adicionados. À solução de reação resultante, 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridínio 3- óxido hexafluorofosfato (24,6 mg) foi adicionado, depois, misturado à temperatura ambiente durante 2,5 horas. A solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila:hexano = 5:95 a 30:70) para obter uma mistura contendo terc-butil 4-(8-ciclopropil-7- (piperidina-1-carbonil)-2,3-diidro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-il)benzoato (12,5 mg).
[00742] À uma solução, em diclorometano (0,5 mL), da mistura (12,5 mg) contendo terc-butil 4-(8-ciclopropil-7-(piperidina-1-carbonil)-2,3-diidro-4H- benzo[b][1,4]oxazin-4-il)benzoato, ácido trifluoroacético (0,25 mL) foi adicionado. Depois de mexida à temperatura ambiente por 2,5 horas, a solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetonitrila:água = 5:95 a 60:40 a 80:20) para obter o composto do título (10,1 mg).
[00743] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,48-0,57 (1H, m), 0,73-0,76 (3H, m), 1,32-1,71 (7H, m), 3,17 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,45-3,55 (1H, m), 3,59-3,68 (1H, m), 3,73-3,79 (2H, m), 4,23-4,29 (2H, m), 6,50 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,91 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,26 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,6 Hz). (pico de COOH ausente)
[00744] LRMS (ESI+) 407 [M+H]+. <Exemplo 10-1> [Fórmula 165]
[00745] (4-(4-(2-Hidroxipropano-2-il)fenil)-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin- 7-il)(piperidin-1-il)metanona
[00746] À uma solução de metil 4-(7-(piperidina-1-carbonil)-2,3-diidro-4H- benzo[b][1,4]oxazin-4-il)benzoato (46,2 mg) em tetrahidrofurano (1,2 mL), brometo de metilmagnésio (100 µL; 3 mol/L de solução de éter dietílico) foi adicionado sob resfriamento por gelo, em seguida, misturado durante 50 minutos. Depois de mexido à temperatura ambiente durante 13,5 horas, brometo de metilmagnésio (100 µL; 3 mol/L de solução de éter dietílico) foi adicionado, depois, misturado à temperatura ambiente durante 23,5 horas. À solução de reação resultante, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (5 mL) e água (5 mL) foram adicionadas, seguida de extração com acetato de etila (10 mL x 2). As camadas orgânicas resultantes foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, e filtradas, e o filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila:hexano = 10:90 a 80:20) para obter o composto do título (30,8 mg).
[00747] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,40-1,51 (10H, m), 1,55-1,62 (2H, m), 3,38-3,46 (4H, m), 3,68 (2H, t, J = 4,2 Hz), 4,27 (2H, t, J = 4,2 Hz), 4,99 (1H, s), 6,69 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz), 6,80 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,18-7,23 (2H, m), 7,46-7,51 (2H, m).
[00748] LRMS (ESI+) 381 [M+H]+.
[00749] Os compostos dos seguintes Exemplos 10-2 a 10-3 foram obtidos da mesma forma que no Exemplo 10-1 utilizando materiais de partida e reagentes correspondentes. Suas estruturas e espectro de dados são mostrados na tabela a seguir. [Tabela 163] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,31-1,62 (12H , m), 3,06-3,18 (2H, m), 3,48-3,61 (2H, m), 3,70 (2 H, t, J = 4,3 Hz), 4,34-4,39 (2H, m), 5,00 (1H, s), 6, 10-2 60 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,64 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,1 8-7,23 (2H, m), 7,46-7,51 (2H, m). LRMS (ESI+) 415 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,45-1,76 (12H , m), 3,40-3,70 (4H, m), 3,91 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,34 (2H, t, J = 4,3 Hz), 7,19 (1H, d, J 10-3 = 1,8 Hz), 7,32-7,37 (2H, m), 7,50-7,55 (2H , m), 7,83 (1H, d, J = 1,8 Hz). (OH peak mis sing) LRMS (ESI+) 382 [M+H]+.
<Exemplo 11-1> [Fórmula 166]
[00750] Metil 6-(7-(Piperidina-1-carbonil)-2,3-diidro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4- il)nicotinato
[00751] Uma solução, em tolueno (4,2 mL), de (3,4-diidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-7-il)(piperidin-1-il)metanona (103 mg), metil 6- bromonicotinato (108 mg; produto disponível comercialmente), acetato de paládio (II) (4,7 mg), 2-diciclohexilfospino-2’,4’,6’-triisopropilbifenil (15,0 mg) e carbonato de césio (163 mg) foi mexida a uma temperatura externa de 105°C durante 3 horas, e então misturada sob aquecimento para refluxo durante 8 horas. A solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila:hexano = 10:90 a 80:20 a 100:0) para obter o composto do título (35,7 mg).
[00752] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,48-1,74 (6H, m), 3,32-3,78 (4H, m), 3,91 (3H, s), 4,22 (2H, t, J = 4,5 Hz), 4,32 (2H, t, J = 4,5 Hz), 6,93 (1H, dd, J =
8,5, 1,8 Hz), 7,01 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,29 (1H, s), 7,40 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,08 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 8,92 (1H, d, J = 2,4 Hz).
[00753] LRMS (ESI+) 382 [M+H]+.
[00754] Os compostos dos seguintes Exemplos 11-2 a 11-7 foram obtidos da mesma forma que no Exemplo 11-1 utilizando materiais de partida e reagentes correspondentes. Suas estruturas e espectro de dados são mostrados nas tabelas a seguir. [Tabela 164] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,45-1,72 (6H , m), 3,34-3,75 (4H, m), 3,82 (2H, t, J = 4,2 Hz), 4,00 (3H, s), 4,33 (2H, t, J = 4,2 Hz), 6, 87 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz), 7,01 (1H, d, J = 11-2 2,4 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,5 Hz) , 8,64 (1H, d, J = 3,0 Hz). LRMS (ESI+) 382 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ: 1,36-1,69 6 (6H, m), 3,22-3,92 (4H, m), 3,97 (3H, s), 4,0 1 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,38 (2H, t, J = 4,3 Hz) 11-3 , 7,17 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,70 (1H, d, J = 1 ,8 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 8,9, 2,1 Hz), 8,16 ( 1H, d, J = 9,2 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 439 [M+H]+.
[Tabela 165] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,39-1,64 (6H, 6 m), 3,17-3,58 (7H, m), 3,95 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,3 6 (2H, t, J = 4,6 Hz), 6,97-7,03 (3H, m), 7,21 (1H, d 11-4 , J = 1,8 Hz), 7,50 (1H, t, J = 1,5 Hz), 7,79 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,97 (1H, s). LRMS (ESI+) 461 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,45-1,67 (6H , m), 3,38-3,56 (4H, m), 3,87 (3H, s), 4,37 ( 4H, s), 7,21 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,53 (1H, d, 11-5 J = 9,2 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 9,8, 1,8 Hz), 7,97 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,74 (1H, s), 9,36 ( 1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 422 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,42-1,67 (6H , m), 3,37-3,58 (4H, m), 3,86 (3H, s), 4,27 ( 2H, t, J = 4,3 Hz), 4,38 (2H, t, J = 4,6 Hz), 7 ,24 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,47 (1H, d, J = 1,2 11-6 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 9,2, 1,8 Hz), 7,66 (1H , dd, J = 9,2, 1,2 Hz), 7,95 (1H, d, J = 1,8 H z), 9,06 (1H, s). LRMS (ESI+) 422 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl ) δ 1,42-1,79 (6H, 3 m), 3,26-3,79 (4H, m), 3,94-4,04 (5H, m), 4 ,41 (2H, t, J = 4,3 Hz), 7,23-7,29 (1H, m), 7, 11-7 84 (1H, t, J = 1,5 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 8,6, 1,2 Hz), 8,85 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 383 [M+H]+.
<Exemplo 12-1> [Fórmula 167]
[00755] terc-Butil 4-(6-(Piperidina-1-carbonil)-2,3-diidro-4H-tieno[3,2- b][1,4]oxazin-4-il)benzoato
[00756] À uma solução de etil 4-(4-(terc-butoxicarbonil)fenil)-3,4-diidro-2H- tieno[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxilato (60,5 mg) em tetrahidrofurano (3,1 mL), uma solução de hidróxido de lítio (19,5 mg) em água (1 mL) foi adicionada, depois, misturada à temperatura ambiente durante 2,5 horas, à 40°C durante 0,5 horas, à 65°C durante 3 horas e à 70°C durante 9 horas. À solução de reação resultante, 1 mol/L de solução aquosa de cloreto de hidrogênio (465 µL) foi adicionado, e a resultante foi concentrada sob pressão reduzida para obter um produto bruto (57,7 mg) contendo 4-(4-(terc-butoxicarbonil)fenil)-3,4- diidro-2H-tieno[3,2-b][1,4]oxazina-6-ácido carboxílico.
[00757] À uma solução, em N,N-dimetilformamida (0,8 mL), do produto bruto (57,7 mg) contendo 4-(4-(terc-butoxicarbonil)fenil)-3,4-diidro-2H-tieno[3,2- b][1,4]oxazina-6-ácido carboxílico, foram adicionados piperidina (16,8 µL) e diisopropiletilamina (57,8 µL). À solução de reação resultante, 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (64,6 mg) foi adicionado, em seguida, misturado durante 0,5 horas. A solução de reação resultante foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (metanol:água = 5:95 a 60:40 a 100:0) para obter o composto do título (41,1 mg).
[00758] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,46-1,72 (15H, m), 3,65-3,71 (4H, m), 3,78 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,32 (2H, t, J = 4,3 Hz), 6,88 (1H, s), 7,30-7,35 (2H, m), 7,93-7,97 (2H, m).
[00759] LRMS (ESI+) 429 [M+H]+. <Exemplo 13-1> [Fórmula 168]
[00760] (4-(3-((4-Metoxibenzil)oxi)benzo[d]isoxazol-6-il)-3,4-diidro-2H- pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)(piperidin-1-il)metanona
[00761] À uma solução de metil 2-hidroxi-4-iodobenzoato (7,75 g; produto disponível comercialmente) em 1,4-dioxano (200 mL), hidroxilamina (50 mL) foi adicionada à temperatura ambiente. Depois de mexida à temperatura ambiente por 3 dias, água e acetato de etila foram adicionados à uma solução de reação resultante para separar uma camada orgânica e uma camada aquosa. A camada aquosa foi preparada para ser ácida utilizando ácido clorídrico concentrado. A resultante foi extraída com acetato de etila, lavada com salmoura saturada, e seca com sulfato de sódio. A resultante foi filtrada, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto bruto contendo N,2-diidroxi-4-iodobenzamida (11,8 g).
[00762] À uma solução, em tetrahidrofurano (200 mL), do produto bruto (11,8 g) contendo N,-2-diidroxi-4-iodobenzamida, foi adicionado 1,1’- carbonildiimidazol (13,6 g). A solução de reação resultante foi aquecida a refluxo durante 1,5 horas, e água e acetato de etila foram adicionados para separar uma camada orgânica e uma camada aquosa. A camada aquosa foi preparada para ser ácida utilizando ácido clorídrico concentrado. A resultante foi extraída com acetato de etila, lavada com água e salmoura saturada, e seca com sulfato de magnésio. A resultante foi filtrada, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto bruto contendo 6- iodobenzo[d]isoxazol-3(2H)-ona (4,08 g).
[00763] À uma solução, em N,N-dimetilformamida (5,8 mL), do produto bruto (300 mg) contendo 6-iodobenzo[d]isoxazol-3(2H)-ona, 4- cloreto de metoxibenzila (235 µL) foi adicionado. À solução de reação resultante, foi adicionado carbonato de potássio (477 mg) à temperatura ambiente, depois, misturada à temperatura ambiente durante 17 horas. Água foi adicionada à solução de reação, seguida de extração com acetato de etila. As camadas orgânicas resultantes foram combinadas, e secas com sulfato de sódio. A resultante foi filtrada, o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila:hexano = 0:100 a 30:70) para obter uma mistura contendo 6-iodo-3-((4-metoxibenzil)oxi)benzo[d]isoxazol (165 mg).
[00764] Uma solução, em tolueno (0,8 mL), de (3,4-diidro-2H-pirido[3,2- b][1,4]oxazin-7-il)(piperidin-1-il)metanona (30,0 mg), uma mistura (69,4 mg) contendo 6-iodo-3-((4-metoxibenzil)oxi)benzo[d]isoxazol, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (11,0 mg), 4,5-bis (difenilfosfino) -9,9- dimetilxanteno (Xantphos) (14,0 mg) e terc-butóxido de sódio (23,3 mg) foi mexida à 85°C durante 1 hora, e a solução de reação resultante foi então filtrada, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila:hexano = 5:95 a 100:0 em acetato de etila:metanol = 50:50) para obter o composto do título (62,4 mg).
[00765] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,50-1,75 (6H, m), 3,36-3,74 (4H, m), 3,84 (3H, s), 3,96 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,38 (2H, t, J = 4,3 Hz), 5,39 (2H, s), 6,92- 6,98 (2H, m), 7,23 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,39-7,41 (1H, m), 7,43-7,49 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,83 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 501 [M+H]+. <Exemplo 14-1> [Fórmula 169]
[00766] 6-(7-Piperidina-1-carbonil)-2,3-diidro-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-4- il)benzo[d]isoxazol-3(2H)-ona
[00767] À uma solução de (4-(3-((4-metoxibenzil)oxi)benzo[d]isoxazol-6-il)- 3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)(piperidin-1-il)metanona (60,6 mg) em diclorometano (2,4 mL), foi adicionado ácido trifluoroacético (1,2 mL) à temperatura ambiente. Depois de mexida à temperatura ambiente por 5 horas, a solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (metanol:água = 10:90 a 30:70 a 100:0) para obter o composto do título (10,2 mg).
[00768] 1H NMR (400 Hz, DMSO-D6) δ: 1,40-1,63 (6H, m), 3,15-3,60 (4H, m), 3,95 (2H, t, J = 4,2 Hz), 4,35 (2H, t, J = 3,9 Hz), 7,13 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,39 (1H, s), 7,64 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,68 (1H, d, J = 1,8 Hz). (pico de NH ausente)
[00769] LRMS (ESI+) 381 [M+H]+.
[00770] Os compostos dos seguintes Exemplos 14-2 a 14-10 foram obtidos da mesma forma que no Exemplo 14-1 utilizando materiais de partida e reagentes correspondentes. Suas estruturas e espectro de dados são mostrados nas tabelas a seguir. [Tabela 166] Fórmula Química Espectro de Dados Exemplo No. Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,41-1,65 (6H, m), 3,35-3,55 (4H, m), 3,92-3,99 (2H , m), 4,31-4,38 (4H, m), 7,15 (1H, d, J = 1, 14-2 8 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,59 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,6 Hz ), 7,68 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,44 (1H, s). LRMS (ESI+) 379 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,93-2,10 (4 3 H, m), 3,64-3,86 (6H, m), 4,34 (2H, t, J = 4 ,3 Hz), 4,44 (2H, s), 6,30 (1H, br s), 6,87 ( 14-3 1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,00 (1H, d, J = 2, 4 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,29-7,37 ( 2H, m), 7,85 (1H, d, J = 8,6 Hz). LRMS (ESI+) 414 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,39-1,67 (6 6 H, m), 1,95-2,07 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 6 ,1 Hz), 3,38-3,57 (4H, m), 3,80 (2H, t, J = 14-4 5,4 Hz), 4,35 (2H, s), 7,38-7,45 (2H, m), 7, 51 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,84 ( 1H, d, J = 1,8 Hz), 8,45 (1H, s). LRMS (ESI+) 377 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,94-2,11 (6 6 H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,51-3,67 ( 4H, m), 3,81 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,35 (2H, s), 7,42 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,48 (1H 14-5 , d, J = 2,4 Hz), 7,51 (1H, s), 7,64 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,92 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,46 ( 1H, s). .LRMS (ESI+) 413 [M+H]+. [Tabela 167] Fórmula Química Espectro de Dados Exemplo No. Estrutural
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,99-2,07 (4 H, m), 3,56-3,62 (4H, m), 3,97 (2H, t, J = 4 ,6 Hz), 4,36-4,38 (4H, m), 7,24 (1H, d, J = 14-6 1,9 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 8,4, 1,9 Hz), 7,6 1 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,77 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,45 (1H, s). LRMS (ESI+) 415 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,42-1,69 (6 6 H, m), 2,01-2,12 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 6 ,1 Hz), 3,34-3,55 (4H, m), 3,85 (2H, t, J = 14-7 5,8 Hz), 7,59-7,71 (3H, m), 7,79-7,85 (1H, m), 8,09-8,19 (2H, m). (pico de NH ausen te) LRMS (ESI+) 390 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,39-1,70 (6H 6 , m), 3,34-3,68 (4H, m), 4,04 (2H, t, J = 4,2 Hz), 4 ,39 (2H, t, J = 4,5 Hz), 7,22 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7, 14-8 75 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7, 99 (1H, dd, J = 8,8, 2,1 Hz), 8,15 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,29 (1H, s), 12,52 (1H, s). LRMS (ESI+) 392 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,41-1,65 (6H, 6 m), 3,33-3,62 (4H, m), 4,23-4,30 (2H, m), 4,32-4 ,38 (2H, m), 4,41 (2H, s), 7,28 (1H, d, J = 1,8 Hz) 14-9 , 7,87 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,28 (1H, d, J = 1,2 Hz) , 8,47-8,51 (1H, m), 8,64 (1H, d, J = 1,2 Hz). LRMS (ESI+) 380 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,43-1,66 6 (6H, m), 3,33-3,53 (4H, m), 3,98 (2H, t, J = 3,6 Hz), 4,37 (2H, t, J = 4,2 Hz), 7,17 (1 14-10 H, d, J = 1,8 Hz), 7,63-7,69 (2H, m), 7,72 ( 1H, d, J = 1,8 Hz), 7,99-8,05 (2H, m). (pic o de NH ausente) LRMS (ESI+) 392 [M+H]+. <Exemplo 15-1> [Fórmula 170]
[00771] 2-(2-Hidroxi-2-metilpropil)-7-(7-(piperidina-1-carbonil)-2,3-diidro-4H- pirido[3,2-b][1,4]oxazin-4-il)-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-3(2H)-ona
[00772] À uma solução de 7-iodo-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-3(2H)-ona (183 mg; composto conhecido descrito na literatura, WO2011057757A1) em N,N- dimetilformamida (1,8 mL), foi adicionado carbonato de potássio (193 mg). À solução de reação resultante, 2,2-dimetiloxirano (125 µL) foi adicionado à temperatura ambiente, depois, misturado à 120°C durante 40 minutos. A resultante foi mexida à 120°C durante 30 minutos sob irradiação de microondas. À solução de reação resultante, água foi adicionada, a resultante foi extraída com acetato de etila, e as camadas orgânicas resultantes foram combinadas e secas com sulfato de sódio. A resultante foi filtrada, o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila:hexano = 10:90 a 100:0 em acetato de etila:metanol = 90:10) para obter uma mistura contendo 2-(2-hidroxi-2-metilpropil)7-iodo-[1,2,4]triazol[4,3- a]piridin-3(2H)-ona (34,7 mg).
[00773] Uma solução, em tolueno (2 mL), de (3,4-diidro-2H-pirido[3,2- b][1,4]oxazin-7-il)(piperidin-1-il)metanona (24,7 mg), a mistura (34,7 mg) contendo 2-(2-hidroxi-2-metilpropil)-7-iodo-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-3(2H)- ona, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (4,6 mg), 4,5-bis (difenilfosfino) - 9,9-dimetilxanteno (Xantphos) (5,8 mg), e terc-butóxido de sódio (19,2 mg) foi mexida à 85 °C durante 1,5 horas, a solução de reação resultante foi filtrada, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila:hexano = 30:70 a 100:0 em acetato de etila:metanol = 85:15) para obter o composto do título (35,9 mg).
[00774] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,14 (6H, s), 1,40-1,65 (6H, m), 3,15- 3,57 (4H, m), 3,76 (2H, s), 3,93 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,36 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,66 (1H, s), 6,92 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,73-7,79 (2H, m).
[00775] LRMS (ESI+) 453 [M+H]+. <Exemplo 16-1> [Fórmula 171]
[00776] Isômero A:
[00777] 2,3-Dimetil-5-(7-piperidina-1-carbonil)-2,3-diidro-4H-pirido[3,2- b][1,4]oxazin-4-il)isoindolin-1-ona
[00778] Isômero B:
[00779] 2,3-Dimetil-5-(7-(piperidina-1-carbonil)-2,3-diidro-4H-pirido[3,2- b][1,4]oxazin-4-il)isoindolin-1-ona
[00780] À uma solução de 2-metil-5-(7-(piperidina-1-carbonil)-2,3-diidro-4H- pirido[3,2-b][1,4]oxazin-4-il)isoindolin-1-ona (75,0 mg) em tetrahidrofurano (3,5 mL), iodeto de metila (13,1 µL) foi adicionado. À solução de reação resultante, bis (trimetilsilil) amida de sódio (229 µL; 1,0 M solução de tetrahidrofurano) foi adicionado à -78°C, depois, misturado à -78°C durante 20 minutos, e então uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada à uma solução de reação resultante. A resultante foi extraída com diclorometano (3 mL x 3), e as camadas orgânicas resultantes foram combinadas e secas com sulfato de sódio. A resultante foi filtrada, o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila:hexano = 50:50 a 100:0 em acetato de etila:metanol = 90:10) para obter uma mistura (35,6 mg) do composto do título. A mistura obtida foi purificada por cromatografia líquida de alta eficiência (IPA, taxa de fluxo: 3 mL/min) utilizando uma coluna opticamente ativa (CHIRALPAK IA: Daicel Corporation)
para obter o isômero A (10,8 mg) com um tempo de retenção da condição de análise (taxa de fluxo: 0,3 mL/min) de 28,1 minutos e o isômero B (11,2 mg) com um tempo de retenção de 42,9 minutos.
[00781] Isômero A:
[00782] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,44-1,74 (9H, m), 3,12 (3H, s), 3,34- 3,74 (4H, m), 3,89-4,05 (2H, m), 4,31-4,50 (3H, m), 7,23 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,49 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,81-7,86 (2H, m).
[00783] LRMS (ESI+) 407 [M+H]+.
[00784] Isômero B:
[00785] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,40-1,75 (9H, m), 3,12 (3H, s), 3,34- 3,74 (4H, m), 3,89-4,04 (2H, m), 4,32-4,50 (3H, m), 7,23 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,49 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,80-7,88 (2H, m).
[00786] LRMS (ESI+) 407 [M+H]+. <Exemplo 17-1> [Fórmula 172]
[00787] N-Metil-4-(2-metil-3-oxo-2,3-diidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-7-il)-N- propil-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-7-carboxamida
[00788] À uma solução de 4-(2-metil-3-oxo-2,3-diidro-[1,2,4]triazol[4,3- a]piridin-7-il)-N-propil-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-7-carboxamida (25,0 mg) em N,N-dimetilformamida (0,8 mL), hidreto de sódio (3,0 mg) e posteriormente iodeto de metila (8,5 µL) foram adicionados à temperatura ambiente. Depois de mexida à temperatura ambiente durante 3,5 horas, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada à uma solução de reação resultante. A solução de reação resultante foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (metanol:água = 5:95 a 100:0, ainda em outra coluna, acetato de etila:hexano = 30:70 a 100:0, posteriormente metanol:acetato de etila = 0:100 a 10:90) para obter o composto do título (19,8 mg).
[00789] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,64-0,96 (3H, m), 1,45-1,62 (2H, m), 2,93 (3H, s), 3,18-3,41 (2H, m), 3,49 (3H, s), 3,93 (2H, t, J = 4,2 Hz), 4,36 (2H, t, J = 4,5 Hz), 6,89 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,18-7,26 (1H, m), 7,73-7,86 (2H, m).
[00790] LRMS (ESI+) 383 [M+H]+.
[00791] Os compostos dos seguintes Exemplos 17-2 a 17-3 foram obtidos da mesma forma que no Exemplo 17-1 utilizando materiais de partida e reagentes correspondentes. Suas estruturas e espectro de dados são mostrados na tabela a seguir. [Tabela 168] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,68-1,37 ( 5H, m), 1,42-1,60 (2H, m), 2,93 (3H, s), 3,1 9-3,44 (2H, m), 3,49 (3H, s), 3,93 (2H, t, J = 17-2 4,2 Hz), 4,36 (2H, t, J = 4,5 Hz), 6,89 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz) , 7,18-7,27 (1H, m), 7,72-7,85 (2H, m). LRMS (ESI+) 397 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 0,87-1,29 ( 6 2H, m), 1,31-1,81 (6H, m), 2,08-2,30 (1H, m ), 2,94 (3H, s), 3,15-3,43 (2H, m), 3,49 (3H, s), 3,93 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,36 (2H, t, J = 17-3 4,3 Hz), 6,88 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,17-7,26 (1H, m), 7,71 -7,85 (2H, m). LRMS (ESI+) 423 [M+H]+. <Exemplo 18-1> [Fórmula 173]
[00792] (R)-7-(7-(3-Metoxipiperidina-1-carbonil)-2,3-diidro-4H-pirido[3,2- b][1,4]oxazin-4-il)-2-metil-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-3(2H)-ona
[00793] À uma solução de (R)-7-(7-(3-hidroxipiperidina-1-carbonil)-2,3-diidro- 4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-4-il)-2-metil-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-3(2H)-ona (36,3 mg) em N,N-dimetilformamida (1 mL), hidreto de sódio (3,9 mg) e posteriormente iodeto de metila (6,1 µL) foram adicionados à temperatura ambiente. Depois de mexida à temperatura ambiente durante 5,5 horas, a solução de reação resultante foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (metanol:água = 5:95 a 100:0) para obter o composto do título (27,0 mg).
[00794] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,30-2,02 (4H, m), 3,00-3,79 (11H, m), 3,93 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,36 (2H, t, J = 4,6 Hz), 6,89 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 7,18-7,24 (1H, m), 7,72-7,85 (2H, m).
[00795] LRMS (ESI+) 425 [M+H]+.
[00796] Um composto do seguinte Exemplo 18-2 foi obtido da mesma forma que no Exemplo 18-1 utilizando material de partida e reagente correspondentes. Sua estrutura e espectro de dados são mostrados na tabela a seguir. [Tabela 169] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,26-1,96 ( 4H, m), 3,06-3,45 (8H, m), 3,49 (3H, s), 3,9 3 (2H, t, J = 4,5 Hz), 4,36 (2H, t, J = 4,2 Hz) 18-2 , 6,89 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,20-7,23 (1H, m), 7,73-7,81 ( 2H, m). LRMS (ESI+) 425 [M+H]+.
<Exemplo 19-1> [Fórmula 174]
[00797] 7-(7-(Ciclohexil(hidroxi)metil)-2,3-diidro-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-4- il)-2-metil-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-3(2H)-ona
[00798] Uma suspensão de 7-(7-(ciclohexanocarbonil)-2,3-diidro-4H- pirido[3,2-b][1,4]oxazin-4-il)-2-metil-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-3(2H)-ona (35,0 mg) em metanol (1 mL), foi adicionado boro-hidreto de sódio (6,8 mg) à temperatura ambiente. Depois de mexida à temperatura ambiente por 1 hora, água foi adicionada à uma solução de reação resultante, depois, misturada à temperatura ambiente durante 1 hora. Um resíduo obtido pela concentração da solução de reação sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila) para obter o composto do título (35,0 mg).
[00799] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,85-1,29 (5H, m), 1,38-1,46 (1H, m), 1,62-1,73 (2H, m), 1,74-1,82 (1H, m), 1,83 (1H, d, J = 3,7 Hz), 1,94-2,02 (1H, m), 3,63 (3H, s), 3,86 (2H, dd, J = 4,9, 3,7 Hz), 4,33 (1H, dd, J = 7,3, 3,1 Hz), 4,39 (2H, dd, J = 4,9, 3,7 Hz), 6,56 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,16 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,73 (1H, d, J = 1,8 Hz).
[00800] LRMS (ESI+) 396 [M+H]+.
[00801] Os compostos dos seguintes Exemplos 19-2 a 19-4 foram obtidos da mesma forma que no Exemplo 19-1 utilizando materiais de partida e reagentes correspondentes. Suas estruturas e espectro de dados são mostrados na tabela a seguir. [Tabela 170] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,17-1,53 (4H , m), 1,54-1,81 (2H, m), 1,98-2,22 (3H, m), 2,36 (1H, s), 3,61 (3H, s), 3,86 (2H, t, J = 4, 9 Hz), 4,32-4,44 (3H, m), 6,52 (1H, d, J = 1, 19-2 2 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,15 ( 1H, d, J = 1,2 Hz), 7,60 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,72 (1H, d, J = 1,2 Hz). LRMS (ESI+) 432 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1,17-1,53 (4H 3 , m), 1,61-1,74 (2H, m), 1,82 (1H, d, J = 3,0 Hz), 1,97-2,21 (3H, m), 3,19 (3H, s), 3,94 ( 2H, dd, J = 5,4, 3,6 Hz), 4,32-4,40 (5H, m), 19-3 7,12 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 7 ,9, 1,8 Hz), 7,54 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,66 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,5 Hz). LRMS (ESI+) 430 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 0,80-1,32 (6H 3 , m), 1,36-1,47 (1H, m), 1,52-1,73 (2H, m), 1,73-1,83 (1H, m), 1,86-1,95 (1H, m), 1,96- 2,06 (1H, m), 3,19 (3H, s), 3,93 (2H, dd, J = 19-4 5,5, 3,7 Hz), 4,24-4,43 (5H, m), 7,13 (1H, d , J = 1,8 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,55 (1H, s), 7,66 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,6 Hz). LRMS (ESI+) 394 [M+H]+. <Exemplo 20-1> [Fórmula 175]
[00802] 2-Fluoro-4-(7-(piperidina-1-carbonil)-2,3-diidro-4H-pirido[3,2- b][1,4]oxazin-4-il)ácido benzóico
[00803] Uma solução, em N,N-dimetilformamida (3 mL), de (3,4-diidro-2H- pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)(piperidin-1-il)metanona (100 mg), etil 2,4- difluorobenzoate (607 µL) e carbonato de césio (394 mg) foi mexida sob irradiação de microondas à 80°C durante 3 horas e então à 130°C durante 2,5 horas, e a solução de reação resultante foi em seguida derramada em água. Após a extração com acetato de etila, as camadas orgânicas resultantes foram combinadas e secas com sulfato de sódio anidro. A resultante foi filtrada, o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila:hexano = 5:95 a 60:40) para obter um produto bruto (135 mg) de etil 2- fluoro-4-(7-piperidina-1-carbonil)-2,3-diidro-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-4- il)benzoato. À uma solução, em tetrahidrofurano (5,3 mL), do produto bruto de etil 2-fluoro-4-(7-piperidina-1-carbonil)-2,3-diidro-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin- 4-il)benzoato (135 mg), 1 mol/L de uma solução aquosa de hidróxido de lítio (1,96 mL) foi adicionado à temperatura ambiente. Depois de mexida à temperatura ambiente por 17,3 horas, a solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi lavado com acetato de etila, e 1 mol/L de uma solução aquosa de cloreto de hidrogênio (1,96 mL) foi adicionado. Após a extração com acetato de etila, as camadas orgânicas resultantes foram combinadas e secas com sulfato de sódio anidro. A resultante foi filtrada, o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (metanol:água = 5:95 a 100:0). A resultante foi lavada com acetato de etila para obter o composto do título (27,9 mg).
[00804] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,41-1,64 (6H, m), 3,23-3,58 (4H, m), 3,97 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,34 (2H, t, J = 4,3 Hz), 7,20 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,9, 2,1 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 13,4, 1,8 Hz), 7,77 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,83 (1H, t, J = 8,9 Hz), 12,97 (1H, s).
[00805] LRMS (ESI+) 386 [M+H]+. <Exemplo 21-1> [Fórmula 176]
[00806] 2-Fenil-7-(7-(piperidina-1-carbonil)-2,3-diidro-4H-pirido[3,2- b][1,4]oxazin-4-il)-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-3(2H)-ona
[00807] À uma solução de 7-iodo-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-3(2H)-ona (131 mg) em diclorometano (20 mL), trietilamina (209 µL) foi adicionada. À solução de reação resultante, metanol (4 mL), ácido fenilborônico (91,4 mg) e acetato de cobre (II) (136 mg) foram adicionados à temperatura ambiente. A resultante foi mexida à temperatura ambiente durante 1,5 horas, e então aquecida a refluxo durante 13,5 horas. A solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila:hexano = 5:95 a 100:0) para obter um produto bruto de 7-iodo-2-fenil-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin- 3(2H)-ona (3,5 mg). Uma solução, em 1,4-dioxano (1,0 mL), do produto bruto (3,5 mg) de 7-iodo-2-fenil-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-3(2H)-ona, (3,4-diidro-2H- pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)(piperidin-1-il)metanona (2,6 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,5 mg), 4,5-bis (difenilfosfino) -9,9- dimetilxanteno (Xantphos) (0,6 mg) e terc-butóxido de sódio (2,0 mg) foi aquecida a refluxo durante 4,5 horas, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila:hexano = 30:70 a 100:0), e a resultante foi lavada com éter dietílico para obter o composto do título (3,1 mg).
[00808] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,39-1,69 (6H, m), 3,17-3,68 (4H, m), 3,97 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,39 (2H, t, J = 4,3 Hz), 6,99 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,24 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,25-7,31 (1H, m), 7,51 (2H, t, J = 8,3 Hz), 7,81 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,05 (2H, d, J = 7,9 Hz).
[00809] LRMS (ESI+) 457 [M+H]+. <Exemplo 22-1> [Fórmula 177]
[00810] 7-(3,3-Difluoro-8-(piperidina-1-carbonil)-3,4-diidropirido[3,2- b][1,4]oxazepin-5(2H)-il)-2-metil-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-3(2H)-ona
[00811] À uma solução de 2,4,6-triclorofenil 5-acetil-3,3-difluoro-2,3,4,5- tetrahidropirido[3,2-b][1,4]oxazepina-8-carboxilato (47,4 mg) em tetrahidrofurano (1 mL), trietilamina (24 µL), N,N-dimetil-4-aminopiridina (0,7 mg) e piperidina (13,7 µL) foram adicionados. Depois de mexer à 45°C durante 6 horas, metanol (0,6 mL) e uma solução aquosa (0,6 mL) de hidróxido de potássio (16,1 mg) foram adicionados à uma solução de reação resultante à temperatura ambiente. Depois de mexida à temperatura ambiente por 21,2 horas, 1 mol/L de uma solução aquosa de cloreto de hidrogênio (287 µL) foi adicionado. A solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e extraída com acetato de etila, e as camadas orgânicas resultantes foram combinadas, lavadas com salmoura saturada e secas com sulfato de sódio anidro. A resultante foi concentrada sob pressão reduzida para obter um produto bruto de (3,3-difluoro-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-b][1,4]oxazepin-8- il)(piperidin-1-il)metanona (40,3 mg).
[00812] Uma solução, em 1,4-dioxano (1,2 mL), do produto bruto (40,3 mg) de (3,3-difluoro-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-b][1,4]oxazepin-8-il)(piperidin-1- il)metanona, 7-iodo-2-metil-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-3(2H)-ona (38,0 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (5,3 mg), 4,5-bis (difenilfosfino) -9,9- dimetilxanteno (Xantphos) (6,7 mg) e terc-butóxido de sódio (22,1 mg) foi mexida à 85°C durante 2 horas. A solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila:hexano = 10:90 a 100:0, posteriormente metanol:acetato de etila = 0:100 a 10:90) para obter o composto do título (18,8 mg).
[00813] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,42-1,65 (6H, m), 3,26-3,63 (7H, m), 4,51-4,64 (4H, m), 6,62 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,01 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,73 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,99 (1H, d, J = 1,8 Hz).
[00814] LRMS (ESI+) 445 [M+H]+. <Exemplo 23-1> [Fórmula 178]
[00815] Isômero A
[00816] 7-(7-(2-Azabiciclo[4,1,0]heptano-2-carbonil)-2,3-diidro-4H-pirido[3,2- b][1,4]oxazin-4-il)-2-metil-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-3(2H)-ona
[00817] Isômero B
[00818] 7-(7-(2-Azabiciclo[4,1,0]heptano-2-carbonil)-2,3-diidro-4H-pirido[3,2- b][1,4]oxazin-4-il)-2-metil-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-3(2H)-ona
[00819] Uma mistura racêmica de 7-(7-(2-azabiciclo[4,1,0]heptano-2- carbonil)-2,3-diidro-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-4-il)-2-metil-[1,2,4]triazol[4,3- a]piridin-3(2H)-ona (77,9 mg) foi purificada por cromatografia líquida de alta eficiência (etanol:diclorometano = 5:95, taxa de fluxo: 7,5 mL/min) utilizando uma coluna opticamente ativa (CHIRALPAK IA: Daicel Corporation) para obter o isômero A (21,0 mg) com um tempo de retenção da condição de análise (taxa de fluxo: 0,5 mL/min) de 11,8 minutos e o isômero B (17,0 mg) com um tempo de retenção de 13,9 minutos.
[00820] Isômero A:
[00821] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,37-0,58 (1H, m), 0,62-0,93 (1H, m), 1,20-1,40 (2H, m), 1,47-1,70 (1H, m), 1,73-1,87 (2H, m), 2,37-3,07 (2H, m), 3,49 (3H, s), 3,85-4,08 (3H, m), 4,33-4,39 (2H, m), 6,89 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,21-7,45 (1H, m), 7,72 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,86- 8,09 (1H, m).
[00822] LRMS (ESI+) 407 [M+H]+.
[00823] Isômero B:
[00824] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,28-0,59 (1H, m), 0,60-0,95 (1H, m), 1,19-1,43 (2H, m), 1,50-1,69 (1H, m), 1,73-1,89 (2H, m), 2,40-3,05 (2H, m), 3,49 (3H, s), 3,84-4,07 (3H, m), 4,31-4,42 (2H, m), 6,89 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,15-7,47 (1H, m), 7,72 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,86- 8,12 (1H, m).
[00825] LRMS (ESI+) 407 [M+H]+.
[00826] Um isômero A e um isômero B do seguinte Exemplo 23-2 foram obtidos da mesma forma que no Exemplo 23-1 utilizando materiais de partida e reagentes correspondentes. Suas estruturas e espectro de dados são mostrados na tabela a seguir.
[Tabela 171] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,11-1,40 ( 3H, m), 1,42-1,78 (3H, m), 1,80-1,95 (1H, m ), 2,58-3,30 (2H, m), 3,49 (3H, s), 3,55-4,58 23-2 (6H, m), 6,89 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,99 (1H, Isômero A dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,4 Hz ), 7,73-7,79 (2H, m). LRMS (ESI+) 427 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,10-1,42 ( 3H, m), 1,43-1,78 (3H, m), 1,80-1,94 (1H, m ), 2,62-3,36 (2H, m), 3,49 (3H, s), 3,55-4,47 23-2 (6H, m), 6,89 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,99 (1H, Isômero B dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,4 Hz ), 7,73-7,79 (2H, m). LRMS (ESI+) 427 [M+H]+.
<Exemplo 24-1> [Fórmula 179]
[00827] (4-(5-Metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-7-il)-3,4-diidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-7-il)(piperidin-1-il)metanona
[00828] Uma solução, em etanol (2 mL), de (3,4-diidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-7-il)(piperidin-1-il)metanona (50,0 mg) e 7-cloro-5-metil- [1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidina (50,0 mg) foi mexida à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila:metanol = 9:1) para obter o composto do título (74,0 mg).
[00829] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,48-1,76 (6H, m), 2,59 (3H, s), 3,29- 3,83 (4H, m), 4,29 (2H, t, J = 4,2Hz), 4,36 (2H, t, J = 4,2Hz), 6,64 (1H, s), 6,97
(1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz), 7,06 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,5Hz), 8,41 (1H, s).
[00830] LRMS (ESI+) 379 [M+H]+.
[00831] Os compostos dos seguintes Exemplos 24-2 a 24-3 foram obtidos da mesma forma que no Exemplo 24-1 utilizando materiais de partida e reagentes correspondentes. Suas estruturas e espectro de dados são mostrados na tabela a seguir. [Tabela 172] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,90-2,17 (4H , m), 2,60 (3H, s), 3,51-3,99 (4H, m), 4,28-4 ,39 (4H, m), 6,65 (1H, s), 6,98 (1H, dd, J = 24-2 8,5, 1,8 Hz), 7,08 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,17 ( 1H, d, J = 8,5Hz), 8,42 (1H, s). LRMS (ESI+) 415 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,89-2,16 (4H , m), 2,61 (3H, s), 3,54-3,96 (4H, m), 4,23 ( 2H, t, J = 4,3 Hz), 4,32 (2H, t, J = 4,3 Hz), 6 24-3 ,96 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 6,99 (1H, d, J = 6,1 Hz), 7,02 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,45 (1H , d, J = 8,6 Hz), 8,27 (1H, d, J = 6,1 Hz). LRMS (ESI+) 375 [M+H]+.
<Exemplo 25-1> [Fórmula 180]
[00832] 5-(7-(4,4-Difluoropiperidina-1-carbonil)-2,3-diidro-4H-pirido[3,2- b]oxazin-4-il)-2-(hidroximetil)isoindolin-1-ona
[00833] À uma solução de 5-(7-(4,4-difluoropiperidina-1-carbonil)-2,3-diidro- 4H-pirido[3,2-b]oxazin-4-il)isoindolin-1-ona (141 mg) em tetrahidrofurano (2,0 mL), formaldeído (solução aquosa 37%, 30 µL) e hidróxido de potássio
(solução aquosa 48%, 10 µL) foram adicionados à temperatura ambiente, em seguida, misturados durante 1 hora. A mistura de reação resultante foi derramada em água gelada, seguida de extração com acetato de etila. As camadas orgânicas assim extraídas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada, e secas com sulfato de sódio anidro. A mistura de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila:metanol = 10:1) para obter o composto do título (117 mg).
[00834] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,98-2,04 (4H, m), 3,05 (1H, t, J = 6,9 Hz), 3,72-3,77 (4H, m), 3,97 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,39 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,59 (2H, s), 5,14 (2H, d, J = 6,5 Hz), 7,24 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8,4, 1,9 Hz), 7,56 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,85 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,4 Hz).
[00835] LRMS (ESI+) 445 [M+H]+. <Exemplo 26-1> [Fórmula 181]
[00836] 2-Ciclopropil-7-(6-(piperidina-1-carbonil)-3,4-diidro-1,8-naftilidin- 1(2H)-il)-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-3(2H)-ona
[00837] A uma suspensão de 7-(6-(piperidina-1-carbonil)-3,4-diidro-1,8- naftilidin-1(2H)-il)-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-3(2H)-ona (41,0 mg) em tolueno (540 µL), ácido ciclopropilborônico (27,8 mg), acetato de cobre (39,2 mg), piridina (72 µL) e trietilamina (72 µL) foram adicionados, e a resultante foi mexida sob irradiação de microondas à 140°C durante 1 hora. A mistura de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila:hexano = 40:60 em acetato de etila:metanol = 80:20) para obter o composto do título (10,1 mg).
[00838] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,91-1,06 (4H, m), 1,44-1,69 (6H, m), 1,94-2,05 (2H, m), 2,82 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,35-3,58 (5H, m), 3,78 (2H, t, J = 5,8 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 6,85-6,88 (1H, m), 7,47-7,51 (1H, m), 7,67 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,98 (1H, d, J = 2,4 Hz).
[00839] LRMS (ESI+) 419 [M+H]+.
[00840] Um composto do seguinte Exemplo 26-2 foi obtido da mesma forma que no Exemplo 26-1 utilizando material de partida e reagente correspondentes. Sua estrutura e espectro de dados são mostrados na tabela a seguir. [Tabela 173] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 0,90-1,07 (4H, 6 m), 1,41-1,65 (6H, m), 3,24-3,58 (5H, m), 3,91 (2H , t, J = 4,3 Hz), 4,35 (2H, t, J = 4,3 Hz), 6,86 (1H, d, 26-2 J = 1,2 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 7,20 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,77 (1H , d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 421 [M+H]+.
<Exemplo 27-1> [Fórmula 182]
[00841] 2-(4-Fluorobenzil)-7-(7-piperidina-1-carbonil)-2,3-diidro-4H-pirido[3,2- b][1,4]oxazin-4-il)-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-3(2H)-ona
[00842] À uma solução de 7-(7-(piperidina-1-carbonil)-2,3-diidro-4H- pirido[3,2-b][1,4]oxazin-4-il)-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-3(2H)-ona (41,8 mg)
em N,N-dimetilformamida (500 µL), 1-(bromometil)-4-fluorobenzeno (22,9 mg) foi adicionado à temperatura ambiente, e hidreto de sódio (4,8 mg) foi ainda acrescentado, depois, misturado à temperatura ambiente durante 22 horas. A mistura de reação resultante foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila:hexano = 10:90 a 100:0) para obter o composto do título (29,7 mg).
[00843] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,43-1,64 (6H, m), 3,28-3,57 (4H, m), 3,91 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,35 (2H, t, J = 4,3 Hz), 5,05 (2H, s), 6,88 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,13-7,22 (3H, m), 7,31-7,36 (2H, m), 7,76-7,81 (2H, m).
[00844] LRMS (ESI+) 489 [M+H]+.
[00845] Os compostos dos seguintes Exemplos 27-2 a 27-8 foram obtidos da mesma forma que no Exemplo 27-1 utilizando materiais de partida e reagentes correspondentes. Suas estruturas e espectro de dados são mostrados nas tabelas a seguir. [Tabela 174] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,42-1,64 (6H, m), 3,27-3,62 (4H, m), 3,93 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,3 6 (2H, t, J = 4,3 Hz), 5,16 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 1 ,8 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,21 (1H, d, J 27-2 = 1,8 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 5,2, 1,5 Hz), 7,42 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,6 Hz ), 8,36 (1H, d, J = 4,3 Hz). LRMS (ESI+) 506 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,40-1,66 ( 6 6H, m), 3,22-3,63 (4H, m), 3,94 (2H, t, J = 4 ,3 Hz), 4,37 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,78 (2H, q, 27-3 J = 9,0 Hz), 6,92 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,05 (1 H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,22 (1H, d, J = 1,8 Hz ) , 7,77- 7,82 ( 2H, m) . LRMS (ESI+) 463 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,95-2,10 (4H, 6 m), 3,49-3,67 (4H, m), 3,92 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,3 6 (2H, t, J = 4,3 Hz), 5,05 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 1 27-4 ,2 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 7,13-7,20 (2 H, m), 7,29 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,31-7,37 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,85 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 525 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,95-2,10 (4H, m), 3,47-3,68 (4H, m), 3,91 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,3 5 (2H, t, J = 4,6 Hz), 5,08 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 1 27-5 ,8 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,03-7,12 (1 H, m), 7,22-7,31 (2H, m), 7,35-7,44 (1H, m), 7,79 ( 1H, d, J = 7,3 Hz), 7,85 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 543 [M+H]+.
[Tabela 175] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,93-2,12 (4H, m), 3,45-3,69 (4H, m), 3,93 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,3 6 (2H, t, J = 4,3 Hz), 5,07 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 1 27-6 ,2 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,11-7,17 (1 H, m), 7,30 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,34-7,45 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,85 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 543 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,96-2,10 ( 6 4H, m), 3,47-3,70 (4H, m), 3,94 (2H, t, J = 4 ,3 Hz), 4,37 (2H, t, J = 4,3 Hz), 5,16 (2H, s), 6,92 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 7 27-7 ,6, 2,1 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 4,9, 1,2 Hz), 7 ,30 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,42 (1H, s), 7,82 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,86 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8 ,37 (1H, d, J = 5,5 Hz). LRMS (ESI+) 542 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,95-2,10 ( 6 4H, m), 3,45-3,70 (4H, m), 3,95 (2H, t, J = 4 ,6 Hz), 4,37 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,79 (2H, q, J = 9,0 Hz), 6,93 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,04 (1 27-8 H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,31 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,87 (1H, d, J = 1 , 8 H z ) . LRMS (ESI+) 499 [M+H]+. <Exemplo 28-1> [Fórmula 183]
[00846] 2-Metil-7-(7-(piperidina-1-carbonil)-2,3-diidropirido[2,3-b]pirazin- 4(1H)-il)-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-3(2H)-ona
[00847] À uma solução mista, em etanol (70 mL) e N, N-dimetilacetamida (70 mL), de di-terc-butil 7-bromo-2,3-diidropirido[2,3-b]pirazina-1,4-dicarboxilato (2,69 g), [1,1’-aduto de dicloreto de diclorometano de bis (difenilfosfino) ferroceno] paládio (II) (795 mg) e trietilamina (3,62 mL) foram adicionados à temperatura ambiente, e a mistura resultante foi mexida sob aquecimento para refluxo durante 3 horas sob uma atmosfera de monóxido de carbono, seguida pela concentração de uma solução de reação resultante sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila:hexano = 0:100 a 100:0) para obter uma mistura contendo 1-(terc-butil) 7-etil 3,4-diidropirido[2,3-b]pirazina-1,7(2H)- dicarboxilato (1,51 g).
[00848] À uma solução, em 1,4-dioxano (31 mL), da mistura (1,51 g) contendo 1-(terc-butil) 7-etil 3,4-diidropirido[2,3-b]pirazina-1,7(2H)-dicarboxilato e 7- iodo-2-metil-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-3(2H)-ona (946 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (143 mg), 4,5-bis (difenilfosfino) -9,9- dimetilxanteno (Xantphos) (181 mg) e terc-butóxido de sódio (1,50 g) foram adicionados, em seguida, misturados sob aquecimento para refluxo durante 1,5 horas. A solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida e lavada com diclorometano, e um sólido foi coletado por filtragem. O sólido assim obtido foi lavado com metanol, o filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida e lavado com acetato de etila para obter uma mistura contendo 2-(2-metil-3-oxo-2,3-diidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-7-
il)1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazina-7-ácido carboxílico sal de sódio (1,62 g).
[00849] À uma solução, em N,N-dimetilformamida (7,2 mL), da mistura (469 mg) contendo 2-(2-metil-3-oxo-2,3-diidro-[1,2,4]triazo[4,3-a]piridin-7- il)1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazina-7-ácido carboxílico sal de sódio, piperidina (428 µL), diisopropiletilamina (1,22 mL) e 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (658 mg) foram adicionados, a resultante foi mexida à temperatura ambiente durante 6 horas, e a solução de reação resultante foi derramada em água. Após a extração com diclorometano, as camadas orgânicas resultantes foram combinadas e secas com sulfato de sódio anidro. A resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila:hexano = 10:90 a 100:0, metanol:acetato de etila = 0:100 a 20:80) para obter o composto do título (306 mg).
[00850] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,41-1,71 (6H, m), 3,12-3,27 (6H, m), 3,47 (3H, s), 3,76 (2H, t, J = 4,9 Hz), 6,39 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,71 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,83-6,87 (2H, m), 7,40 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,66 (1H, d, J = 7,9 Hz).
[00851] LRMS (ESI+) 394 [M+H]+.
[00852] Um composto do seguinte Exemplo 28-2 foi obtido da mesma forma que no Exemplo 28-1 utilizando material de partida e reagente correspondentes. Sua estrutura e espectro de dados são mostrados na tabela a seguir. [Tabela 176] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,93-2,09 ( 4H, m), 3,38-3,44 (2H, m), 3,48 (3H, s), 3,5 0-3,64 (4H, m), 3,77 (2H, t, J = 4,6 Hz), 6,3 8-6,43 (1H, m), 6,73 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,8 28-2 5 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 6,90 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,49 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,67 (1H, d, J = 7,3 Hz). LRMS (ESI+) 430 [M+H]+. <Exemplo 29-1> [Fórmula 184]
[00853] 2-Metil-7-(1-metil-7-(piperidina-1-carbonil)-2,3-diidropirido[2,3- b]pirazin-4(1H)-il)-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-3(2H)-ona
[00854] À uma solução de 2-metil-7-(7-(piperidina-1-carbonil)-2,3- diidropirido[2,3-b]pirazin-4(1H)-il)-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-3(2H)-ona (48,4 mg) em N,N-dimetilformamida (1 mL), hidreto de sódio (5,9 mg) e posteriormente iodeto de metila (15,3 µL) foram adicionados à temperatura ambiente. Depois de mexida à temperatura ambiente por 4 dias, a solução de reação resultante foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (metanol:água = 10:90 a 100:0) para obter o composto do título (10,4 mg).
[00855] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,42-1,65 (6H, m), 2,90 (3H, s), 3,36- 3,54 (9H, m), 3,84-3,90 (2H, m), 6,77-6,79 (1H, m), 6,80-6,84 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,67 (1H, d, J = 6,7 Hz).
[00856] LRMS (ESI+) 408 [M+H]+.
[00857] Os compostos dos seguintes Exemplos 29-2 a 29-5 foram obtidos da mesma forma que no Exemplo 29-1 utilizando materiais de partida e reagentes correspondentes. Suas estruturas e espectro de dados são mostrados na tabela a seguir. [Tabela 177]
Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,43-1,65 ( 6H, m), 3,25 (3H, s), 3,36-3,58 (13H, m), 3, 79 (2H, t, J = 4,9 Hz), 6,72 (1H, d, J = 1,8 H 29-2 z), 6,81 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 6,91 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,65 (1H, d, J = 7,9 Hz). LRMS (ESI+) 452 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,41-1,67 ( 6H, m), 2,25 (3H, s), 3,34-3,63 (7H, m), 3,8 5-4,02 (4H, m), 6,81 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 H 29-3 z), 7,00 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7, 94 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,98-8,48 (1H, m). LRMS (ESI+) 436 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,95-2,09 ( 4H, m), 2,91 (3H, s), 3,38-3,45 (2H, m), 3,4 8 (3H, s), 3,51-3,67 (4H, m), 3,85-3,91 (2H, 29-4 m), 6,81 (2H, dq, J = 11,6, 3,1 Hz), 6,90 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7 ,68 (1H, d, J = 6,7 Hz). LRMS (ESI+) 444 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,09 (3H, t 6 , J = 7,0 Hz), 1,96-2,10 (4H, m), 3,35-3,47 ( 4H, m), 3,48 (3H, s), 3,50-3,68 (4H, m), 3,8 3 (2H, t, J = 4,9 Hz), 6,75 (1H, d, J = 1,2 Hz 29-5 ), 6,81 (1H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 6,95 (1H, d , J = 1,8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,66 (1H, d, J = 7,9 Hz). LRMS (ESI+) 458 [M+H]+. <Exemplo 30-1> [Fórmula 185]
[00858] 7-(7-(4,4-Difluoropiperidina-1-carbonil)-1-fenil-2,3-diidropirido[2,3- b]pirazin-4(1H)-il)-2-metil-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-3(2H)-ona
[00859] Uma solução, em 1,4-dioxano (2 mL), de 7-(7-(4,4-difluoropiperidina- 1-carbonil)-2,3-diidropirido[2,3-b]pirazin-4(1H)-il)-2-metil-[1,2,4]triazol[4,3-
a]piridin-3(2H)-ona (50,0 mg), bromobenzeno (14,7 µL), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (5,3 mg), 4,5-bis (difenilfosfino) -9,9- dimetilxanteno (Xantphos) (6,7 mg) e carbonato de césio (113 mg) foi mexida sob aquecimento para refluxo durante 7 horas, seguido de concentração sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (metanol:acetato de etila = 0:100 a 20:80) e a resultante foi lavada com etanol para obter o composto do título (47,7 mg).
[00860] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,88-2,03 (4H, m), 3,43-3,63 (7H, m), 3,78-3,86 (2H, m), 3,94-4,02 (2H, m), 6,86-6,93 (3H, m), 7,23 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,35 (2H, dd, J = 8,6, 1,2 Hz), 7,43-7,50 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,71-7,76 (1H, m).
[00861] LRMS (ESI+) 506 [M+H]+.
[00862] Os compostos dos seguintes Exemplos 30-2 a 30-5 foram obtidos da mesma forma que no Exemplo 30-1 utilizando materiais de partida e reagentes correspondentes. Suas estruturas e espectro de dados são mostrados na tabela a seguir. [Tabela 178] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,93-2,07 (4H , m), 3,47-3,65 (7H, m), 3,88-3,99 (4H, m), 6,86 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 6,96 (1H, d, J 30-2 = 1,2 Hz), 7,38-7,47 (3H, m), 7,75 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,79-7,85 (3H, m). LRMS (ESI+) 531 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,91-2,06 ( 4H, m), 3,50 (3H, s), 3,52-3,64 (4H, m), 3,8 3 (3H, s), 3,88-4,00 (4H, m), 6,87 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 6,95 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,3 30-3 4 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,37-7,43 (2H, m), 7,7 4 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,80 (1H, d, J = 1,8 H z), 7,94-7,99 (2H, m). LRMS (ESI+) 564 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,98-2,13 ( 4H, m), 3,50 (3H, s), 3,54-3,69 (4H, m), 3,9 5-4,05 (4H, m), 6,81 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 H 30-4 z), 6,96 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,48 (1H, s), 7, 75 (1H, dd, J = 7,6, 0,9 Hz), 7,96 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,60 (1H, d, J = 1,8 Hz). LRMS (ESI+) 547 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1,88-2,04 ( 6 4H, m), 3,45-3,62 (7H, m), 3,82-3,90 (2H, m ), 3,95-4,02 (2H, m), 6,88 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 6,91-6,94 (1H, m), 6,98 (1H, d, J = 30-5 1,8 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8,6, 4,3 Hz), 7,71 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,6 Hz) , 7,78-7,82 (1H, m), 8,41 (1H, dd, J = 4,6, 1 ,5 Hz), 8,61 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 507 [M+H]+. <Exemplo 31-1> [Fórmula 186]
[00863] (N-(2-(4-(7-(Piperidina-1-carbonil)-2,3-diidro-4H-pirido[3,2- b][1,4]oxazin-4-il)fenil)propan-2-il)acetamida
[00864] À uma solução, em diclorometano (1,0 mL), de (4-(4-(2-aminopropan- 2-il)fenil)-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)(piperidin-1-il)metanona (38,0 mg) e trietilamina (41,8 µL), cloreto de acetila (7,1 µL) foi adicionado à temperatura ambiente. A solução de reação resultante foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila:hexano = 30:70 a 100:0 em acetato de etila:metanol = 80:20), e a resultante foi lavada com uma mistura de éter dietílico e hexano para obter o composto do título (18,8 mg).
[00865] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,42-1,64 (12H, m), 1,82 (3H, s), 3,37- 3,51 (4H, m), 3,86 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,31 (2H, t, J = 4,3 Hz), 7,07 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,28 (4H, s), 7,64 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,04 (1H, s).
[00866] LRMS (ESI+) 423 [M+H]+.
[00867] Um composto do seguinte Exemplo 31-2 foi obtido da mesma forma que no Exemplo 31-1 utilizando material de partida e reagente correspondentes. Sua estrutura e espectro de dados são mostrados na tabela a seguir. [Tabela 179] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,40-1,68 (12 H, m), 2,64 (3H, s), 3,35-3,54 (4H, m), 3,89 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,32 (2H, t, J = 4,3 Hz), 31-2 7,09 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,34-7,39 (2H, m), 7,45-7,51 (3H, m), 7,65 (1H, d, J = 2,4 Hz). LRMS (ESI+) 459 [M+H]+.
<Exemplo 32-1> [Fórmula 187]
[00868] 2-Metil-7-(7-(3-(metilamino)piperidina-1-carbonil)-2,3-diidro-4H- pirido[3,2-b][1,4]oxazin-4-il)-Trifluoroacetato de[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin- 3(2H)-ona
[00869] À uma solução de terc-butil metil(1-(4-(2-metil-3-oxo-2,3-diidro- [1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-7-il)-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-7- carbonil)piperidin-3-il)carbamato (165 mg) em diclorometano (3,2 mL), ácido trifluoroacético (1,6 mL) foi adicionado à temperatura ambiente. Depois de mexida à temperatura ambiente durante 2,5 horas, a solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila:hexano = 50:50 a 100:0 em acetato de etila:metanol = 80:20) para obter o composto do título (133 mg).
[00870] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,40-1,54 (1H, m), 1,60-1,82 (2H, m), 2,00-2,11 (1H, m), 2,52-2,62 (3H, m), 3,10-3,26 (2H, m), 3,27-3,47 (2H, m), 3,49 (3H, s), 3,94 (2H, t, J = 4,3 Hz), 3,98-4,08 (1H, m), 4,37 (2H, t, J = 4,6 Hz), 6,91 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 7,29 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,85 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,62-8,96 (2H, m).
[00871] LRMS (ESI+) 424 [M+H]+. <Exemplo 33-1> [Fórmula 188]
[00872] 7-(7-(3-(Dimetilamino)piperidina-1-carbonil)-2,3-diidro-4H-pirido[3,2- b][1,4]oxazin-4-il)-2-metil-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-3(2H)-ona
[00873] À uma solução de 2-metil-7-(7-(3-(metilamino)piperidina-1-carbonil)- 2,3-diidro-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-4-il)-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-3(2H)- ona trifluoroacetato (56,1 mg) em tetrahidrofurano (1,3 mL), paraformaldeído (18,2 mg) foi adicionado à temperatura ambiente. Depois de mexida à temperatura ambiente por 5 minutos, ácido acético (375 µL) foi adicionado, depois, misturado à 65°C durante 3 horas. À solução de reação resultante, triacetoxiboro-hidreto de sódio (140 mg) foi adicionado à temperatura ambiente. Depois de mexer à 65°C durante 4 horas, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à uma solução de reação resultante, e a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (metanol:água = 5:95 a 100:0) para obter o composto do título (41,0 mg).
[00874] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,31-1,48 (2H, m), 1,57-1,75 (1H, m), 1,83-1,93 (1H, m), 2,00-2,30 (6H, m), 2,62-3,70 (8H, m), 3,93 (2H, t, J = 4,3
Hz), 4,36 (2H, t, J = 4,3 Hz), 6,88 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,72-7,80 (2H, m).
[00875] LRMS (ESI+) 438 [M+H]+.
[00876] <Exemplo 34-1> [Fórmula 189]
[00877] N-Metil-N-(1-(4-(2-metil-3-oxo-2,3-diidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-7- il)-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-carbonil)piperidin-3-il)acetamida
[00878] À uma solução, em diclorometano (1,0 mL), de 2-metil-7-(7-(3- (metilamino)piperidina-1-carbonil)-2,3-diidro-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-4-il)- [1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-3(2H)-ona trifluoroacetato (42,1 mg) e trietilamina (41,5 µL), cloreto de acetila (7,8 µL) foi adicionado à temperatura ambiente. Depois de mexida à temperatura ambiente por 7 horas, a solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (metanol:água = 5:95 a 100:0) para obter o composto do título (31,8 mg).
[00879] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,38-1,86 (4H, m), 1,88-2,10 (3H, m), 2,29-2,53 (1H, m), 2,60-3,12 (5H, m), 3,49 (3H, s), 3,61-3,79 (1H, m), 3,86- 3,99 (2H, m), 4,13-4,47 (3H, m), 6,89 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 12,1, 1,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 7,3, 2,4 Hz).
[00880] LRMS (ESI+) 466 [M+H]+. <Exemplo 35-1> [Fórmula 190]
[00881] (4-(2-Metil-3-oxo-2,3-diidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-7-il)-3,4-diidro- 2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-7-carbonil)-L-prolina
[00882] À uma solução de terc-butil (4-(2-metil-3-oxo-2,3-diidro- [1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-7-il)-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-7- carbonil)-L-prolina (167 mg) em diclorometano (3 mL), ácido trifluoroacético (1,5 mL) foi adicionado à temperatura ambiente. Depois de mexida à temperatura ambiente por 24 horas, a solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (metanol:água = 5:95 a 100:0), e a resultante foi lavada com éter dietílico para obter o composto do título (104 mg).
[00883] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,72-2,02 (3H, m), 2,16-2,30 (1H, m), 3,44-3,69 (5H, m), 3,86-4,14 (2H, m), 4,28-4,52 (3H, m), 6,85-7,01 (2H, m), 7,20 (0,2H, s), 7,33 (0,8H, d, J = 1,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,81 (0,2H, s), 7,97 (0,8H, d, J = 1,8 Hz), 12,34-12,97 (1H, m).
[00884] LRMS (ESI+) 425 [M+H]+.
[00885] Um composto do seguinte Exemplo 35-2 foi obtido da mesma forma que no Exemplo 35-1 utilizando material de partida e reagente correspondentes. Sua estrutura e espectro de dados são mostrados na tabela a seguir. [Tabela 180] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,75-2,01 (3H , m), 2,16-2,30 (1H, m), 3,45-3,68 (5H, m), 3,88-3,99 (2H, m), 4,29-4,53 (3H, m), 6,86- 7,01 (2H, m), 7,20 (0,2H, s), 7,33 (0,8H, d, 35-2 J = 1,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,81 (0 ,2H, s), 7,97 (0,8H, d, J = 1,8 Hz), 12,29-13 ,00 (1H, m). LRMS (ESI+) 425 [M+H]+. <Exemplo 36-1> [Fórmula 191]
[00886] (S)-1-(4-(2-Metil-3-oxo-2,3-diidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-7-il)-3,4- diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-7-carbonil)pirrolidina-2-carboxamida
[00887] À uma solução, em N,N-dimetilformamida (0,5 mL), de (4-(2-metil-3- oxo-2,3-diidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-7-il)-3,4-diidro-2H-pirido[3,2- b][1,4]oxazina-7-carbonil)-L-prolina (50,9 mg), cloreto de amônio (12,8 mg) e diisopropiletilamina (102 µL), 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazol[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (50,2 mg) foi adicionado, depois, misturado à temperatura ambiente durante 4,5 horas. A mistura de reação resultante foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (metanol:água = 5:95 a 100:0) para obter o composto do título (5,7 mg).
[00888] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,69-1,95 (3H, m), 2,08-2,21 (1H, m), 3,44-3,70 (5H, m), 3,87-3,99 (2H, m), 4,23-4,41 (3H, m), 6,83-7,08 (3H, m), 7,13-7,21 (0,3H, m), 7,27-7,46 (1,7H, m), 7,72-7,82 (1,3H, m), 7,98-8,04 (0,7H, m).
[00889] LRMS (ESI+) 424 [M+H]+.
[00890] Um composto do seguinte Exemplo 36-2 foi obtido da mesma forma que no Exemplo 36-1 utilizando material de partida e reagente correspondentes. Sua estrutura e espectro de dados são mostrados na tabela a seguir.
[Tabela 181] Exemplo No. Fórmula Química Espectro de Dados Estrutural 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,67-1,96 (3H , m), 2,09-2,21 (1H, m), 3,45-3,69 (5H, m), 3,88-3,98 (2H, m), 4,22-4,42 (3H, m), 6,87- 36-2 7,06 (3H, m), 7,15-7,21 (0,3H, m), 7,31-7,4 7 (1,7H, m), 7,72-7,81 (1,3H, m), 7,97-8,04 (0,7H, m). LRMS (ESI+) 424 [M+H]+.
<Exemplo 37-1> [Fórmula 192]
[00891] 2-Metil-7-(7-(1,2,3,4-tetrahidropiridina-1-carbonil)-2,3-diidro-4H- pirido[3,2-b][1,4]oxazin-4-il)-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-3(2H)-ona
[00892] Diclorometano (2,00 mL) e trietilamina (41,8 µL) foram adicionados a N-(5-hidroxipentil)-4-(2-metil-3-oxo-2,3-diidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-7-il)- 3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-7-carboxamida (41,2 mg), e a resultante foi resfriada com gelo. Uma solução de um complexo de trióxido de enxofre e piridina (52,5 mg) em dimetilsulfóxido (1,20 mL) foi adicionada sob resfriamento por gelo, e a resultante foi aquecida à temperatura ambiente e então misturada durante 2 horas. A solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio:metanol = 100:0 a 90:10), o assim obtido resíduo foi solidificado pela adição de éter isopropílico (5 mL) e acetona (3 mL). O assim obtido sólido foi coletado por filtragem para obter 4-(2-metil-3-oxo-2,3-diidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-7-il)-N-(5-oxopentil)-3,4- diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-7-carboxamida (14,9 mg).
[00893] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,42-1,60 (4H, m), 2,42-2,48 (2H, m), 3,17-3,28 (2H, m), 3,51 (3H, s), 3,95 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,37 (2H, t, J = 4,8 Hz), 6,92 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,77 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,24 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,38 (1H, t, J = 5,8 Hz), 9,67 (1H, t, J = 1,8 Hz).
[00894] LRMS (ESI+) : 411 [M+H]+.
[00895] Ao assim obtido 4-(2-metil-3-oxo-2,3-diidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin- 7-il)-N-(5-oxopentil)-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-7-carboxamida (20,5 mg), diclorometano (1,00 mL) e ácido trifluoroacético (uma gota) foram adicionados, em seguida, misturados sob aquecimento para refluxo durante 1 hora. A solução de reação resultante foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio:metanol = 100:0 a 90:10), e o assim obtido resíduo foi solidificado pela adição de éter isopropílico (5 mL) e acetona (3 mL). O assim obtido sólido foi coletado por filtragem para obter o composto do título (7,8 mg).
[00896] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,77-1,86 (2H, m), 2,03-2,10 (2H, m), 3,50 (3H, s), 3,64 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,95 (2H, t, J = 4,2 Hz), 4,37 (2H, t, J = 4,2 Hz), 4,96-5,07 (1H, m), 6,65-6,83 (1H, m), 6,92 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,26 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,73 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,86 (1H, d, J = 1,8 Hz).
[00897] LRMS (ESI+) 393 [M+H]+.
[00898] Em seguida, os resultados que apoiam a eficácia do composto da presente invenção são descritos com referência a exemplos de testes. <Exemplo de Teste 1> Teste de inibição enzimática de 15-PGDH
[00899] Um composto de teste e 4 nM de 15-PGDH humano recombinante (R&D Systems) foram adicionados, em 50 mM Tris-HCl (pH 8,0) contendo 0,01% TWEEN 20 (Sigma) e 0,01% de gamaglobulina bovina (Sigma), a uma placa de 384 poços fundo plano preta (Corning, 3820), e o resultante foi deixado em repouso à temperatura ambiente durante 12 minutos e 30 µM PGE2 (Cayman Chemical) e 1 mM NAD+ (Sigma) foram adicionados para iniciar a reação. 60 minutos após iniciar a reação, a medição foi realizada usando Synergy 2 (BioTeck) a um comprimento de onda de excitação de 340 nm e um comprimento de onda de fluorescência de 440 nm.
Assumindo que um sinal de fluorescência obtido com um tampão de teste adicionado em vez do composto de teste e NAD+ foi 100% e que um sinal obtido com NAD+ adicionado foi 0%, uma concentração correspondente a 50% de inibição traçada em uma curva de concentração-reação do composto de teste foi definida como um valor de IC50. Incidentalmente, nas tabelas seguintes, um valor de IC50 menor que 10 nM foi mostrado como +++, um valor de IC50 igual ou maior que 10 nM e menor que 100 nM foi mostrado como ++, e um valor de IC50 igual ou maior que 100 nM foi mostrado como +. [Tabela 182] Composto de Teste (Exemplo No.) Valor de IC50 1-7 +++ 1-17 +++ 1-18 +++ 1-19 +++ 1-20 +++ 1-21 +++ 1-22 +++ 1-23 +++ 1-24 +++ 1-25 +++ 1-26 ++ 1-27 +++ 1-28 +++ 1-29 +++ 1-30 +++ 1-31 +++ 1-32 +++ 1-33 +++ 1-34 +++
1-35 +++ 1-36 +++ 1-37 +++ 1-38 +++ 1-39 ++ 1-40 +++ 1-41 +++ 1-42 +++ 1-43 +++ 1-44 +++ 1-45 +++ 1-46 ++ 1-47 +++ 1-48 +++ 1-49 +++ 1-50 +++ 1-51 ++ 1-52 +++ 1-53 +++ [Tabela 183] Composto de Teste (Exemplo No.) Valor de IC50 1-54 +++ 1-55 +++ 1-56 ++ 1-57 +++ 1-58 +++ 1-59 +++ 1-60 +++ 1-61 +++ 1-62 +++ 1-63 +++ 1-64 +++ 1-65 +++ 1-66 +++ 1-67 +++ 1-68 +++ 1-69 +++ 1-70 +++ 1-71 +++ 1-72 ++ 1-73 ++ 1-74 ++
1-75 +++ 1-76 +++ 1-77 +++ 1-78 +++ 1-79 +++ 1-80 +++ 1-81 +++ 1-82 +++ 1-83 +++ 1-84 +++ 1-85 ++ 1-86 ++ 1-87 +++ 1-88 +++ 1-90 ++ 1-91 ++ 1-92 +++ 1-93 +++ [Tabela 184] Composto de Teste (Exemplo No.) Valor de IC50 1-94 +++ 1-95 +++ 1-96 +++ 1-97 +++ 1-98 ++ 1-99 +++ 1-100 +++ 1-101 +++ 1-102 ++ 1-103 +++ 1-104 +++ 1-105 +++ 1-106 +++ 1-107 +++ 1-108 ++ 1-109 +++ 1-110 +++ 1-111 +++ 1-112 +++ 1-113 +++ 1-114 +++ 1-115 +++
1-116 +++ 1-117 +++ 1-118 +++ 1-119 +++ 1-120 +++ 1-121 +++ 1-122 +++ 1-123 +++ 1-124 +++ 1-125 +++ 1-126 +++ 1-127 +++ 1-128 +++ 1-129 +++ 2-1 ++ 2-2 +++ 2-3 +++ 2-4 +++ [Tabela 185] Composto de Teste (Exemplo No.) Valor de IC50 2-5 +++ 2-6 +++ 2-7 +++ 2-8 +++ 2-9 +++ 2-10 +++ 2-11 +++ 2-12 +++ 2-13 +++ 2-14 +++ 2-15 +++ 2-16 ++ 2-17 ++ 2-18 +++ 2-19 + 2-20 + 2-21 +++ 2-22 +++ 2-23 +++ 3-1 +++ 4-1 +++ 4-2 +++
4-3 ++ 4-4 +++ 4-5 +++ 4-6 +++ 4-7 +++ 4-8 +++ 4-9 +++ 4-10 ++ 4-11 ++ 4-12 +++ 4-13 ++ 4-14 +++ 4-15 ++ 5-1 +++ 5-2 +++ 5-3 +++ 6-1 +++ [Tabela 186] Composto de Teste (Exemplo No.) Valor de IC50 6-2 +++ 6-3 +++ 6-4 +++ 6-5 +++ 6-6 +++ 6-7 +++ 6-8 +++ 6-11 ++ 7-5 +++ 8-7 ++ 8-14 ++ 8-15 +++ 8-16 +++ 8-17 +++ 8-18 +++ 8-19 +++ 8-20 +++ 8-21 +++ 8-22 ++ 8-23 +++ 8-24 +++ 8-25 +++ 8-26 +++
8-27 +++ 8-28 +++ 8-29 +++ 8-30 +++ 8-31 +++ 8-32 +++ 8-33 +++ 8-34 +++ 8-35 +++ 8-36 +++ 8-37 +++ 8-38 +++ 8-39 +++ 8-40 +++ 8-41 +++ 8-42 +++ 8-43 +++ [Tabela 187] Composto de Teste (Exemplo No.) Valor de IC50 8-44 +++ 8-45 +++ 8-46 +++ 8-47 +++ 8-48 +++ 8-49 +++ 8-50 +++ 8-51 ++ 8-52 ++ 8-53 +++ 8-54 +++ 8-55 +++ 8-56 +++ 8-57 +++ 8-58 +++ 8-59 +++ 8-60 +++ 8-61 +++ 8-62 +++ 8-63 +++ 8-64 +++ 8-65 +++ 8-66 +++
8-67 +++ 9-1 +++ 10-1 +++ 11-3 +++ 14-1 +++ 14-2 +++ 15-1 +++ 16-1 Isômero A +++ 16-1 Isômero B +++ 17-1 +++ 17-2 +++ 17-3 +++ 18-1 +++ 18-2 +++ 19-1 +++ 20-1 +++ 21-1 +++ [Tabela 188] Composto de Teste (Exemplo No.) Valor de IC50 22-1 ++ 23-1 Isômero A +++ 23-1 Isômero B +++ 23-2 Isômero A +++ 23-2 Isômero B +++ [Tabela 189] Composto de Teste (Exemplo No.) Valor de IC50 1-130 +++ 1-131 +++ 1-132 +++ 1-133 +++ 1-134 +++ 1-135 ++ 1-136 ++ 1-137 + 1-138 + 1-139 +++ 1-140 +++ 1-141 +++ 1-145 +++ 1-146 +++ 1-147 +++
1-148 +++ 1-149 +++ 1-150 +++ 1-151 +++ 1-152 +++ 1-153 +++ 1-154 +++ 1-155 +++ 1-157 +++ 1-160 +++ 1-161 +++ 1-162 +++ 1-163 +++ 1-164 ++ 1-165 +++ 1-166 +++ 1-167 ++ 1-168 ++ 1-169 +++ [Tabela 190] Composto de Teste (Exemplo No.) Valor de IC50 1-171 +++ 1-172 +++ 1-173 +++ 1-174 +++ 1-175 +++ 1-176 +++ 1-177 +++ 1-178 +++ 1-180 +++ 1-181 +++ 1-182 +++ 1-183 ++ 1-184 +++ 1-185 ++ 1-186 ++ 1-188 +++ 1-189 +++ 1-190 +++ 1-191 +++ 1-192 +++ 1-193 +++
1-194 +++ 1-195 +++ 1-196 +++ 1-197 +++ 1-198 +++ 1-199 ++ 1-200 ++ 1-201 +++ 1-202 +++ 1-203 +++ 1-204 +++ 1-205 +++ 1-207 ++ 1-209 +++ 1-210 +++ 1-211 ++ 1-212 ++ [Tabela 191] Composto de Teste (Exemplo No.) Valor de IC50 1-213 +++ 1-214 ++ 1-215 +++ 1-216 +++ 1-217 +++ 1-218 +++ 1-219 +++ 1-222 +++ 1-223 +++ 1-224 +++ 1-225 ++ 1-226 +++ 1-227 +++ 1-228 + 1-230 ++ 1-232 ++ 1-233 ++ 1-234 ++ 1-235 + 1-236 + 1-237 +++ 1-238 + 1-239 ++
1-240 ++ 1-241 +++ 1-242 ++ 1-243 ++ 1-244 ++ 1-245 ++ 1-246 + 1-247 + 1-248 + 1-249 + 1-251 +++ 1-252 +++ 1-253 ++ 1-254 ++ 1-255 ++ [Tabela 192] Composto de Teste (Exemplo No.) Valor de IC50 1-257 +++ 1-258 +++ 1-259 +++ 1-260 +++ 1-261 +++ 1-262 +++ 1-263 + 1-264 +++ 1-265 +++ 1-266 ++ 1-267 +++ 1-268 +++ 1-269 +++ 1-270 + 2-26 +++ 2-27 + 2-28 + 2-29 +++ 2-30 +++ 2-31 +++ 2-32 +++ 2-33 +++ 2-34 +++ 2-35 +++ 2-36 +
2-37 + 2-38 +++ 4-16 +++ 4-17 +++ 4-18 ++ 4-19 ++ 4-20 ++ 4-21 +++ 6-10 + 6-12 + 6-13 + 6-14 +++ 6-15 ++ [Tabela 193] Composto de Teste (Exemplo No.) Valor de IC50 6-16 ++ 6-17 +++ 6-18 +++ 6-19 +++ 6-20 + 6-21 +++ 6-22 +++ 7-6 + 7-7 +++ 7-8 + 7-9 +++ 7-10 ++ 8-8 + 8-68 +++ 8-69 +++ 8-70 +++ 8-71 +++ 8-72 +++ 8-73 +++ 8-74 + 8-75 +++ 8-76 +++ 8-77 +++ 8-78 +++ 8-79 +++ 8-80 +++
8-81 +++ 8-82 +++ 8-83 +++ 8-84 +++ 8-85 +++ 8-86 +++ 8-87 +++ 8-88 +++ 8-89 +++ 8-90 +++ 8-91 +++ 8-92 +++ [Tabela 194] Composto de Teste (Exemplo No.) Valor de IC50 8-93 +++ 8-94 +++ 8-95 ++ 8-96 +++ 8-97 +++ 8-98 +++ 8-99 +++ 8-100 +++ 8-101 +++ 8-102 +++ 8-103 +++ 8-104 ++ 8-105 +++ 8-106 +++ 8-107 +++ 8-108 ++ 8-109 +++ 8-110 +++ 8-111 +++ 8-112 ++ 8-113 +++ 8-114 +++ 8-115 +++ 8-116 +++ 8-117 +++ 8-118 +++ 8-119 +++ 8-120 +++
8-121 +++ 8-122 +++ 8-123 +++ 8-124 +++ 8-125 +++ 8-126 ++ 8-127 ++ 8-128 + 8-129 +++ 8-130 +++ [Tabela 195] Composto de Teste (Exemplo No.) Valor de IC50 8-131 +++ 8-132 +++ 8-133 +++ 8-134 +++ 8-135 +++ 8-136 +++ 8-137 +++ 8-138 +++ 8-139 +++ 8-140 +++ 8-141 +++ 8-142 +++ 8-143 +++ 8-144 +++ 8-145 ++ 8-146 +++ 8-147 +++ 8-148 +++ 8-149 +++ 8-150 +++ 8-151 ++ 8-152 ++ 8-153 + 8-154 +++ 8-155 +++ 8-156 +++ 8-157 ++ 8-158 +++ 8-159 +++ 8-160 +++
8-161 +++ 8-162 +++ 8-163 +++ 8-164 +++ 8-165 +++ 8-166 +++ 8-167 +++ 8-168 +++ [Tabela 196] Composto de Teste (Exemplo No.) Valor de IC50 8-169 +++ 8-170 ++ 8-171 +++ 8-172 + 8-173 ++ 8-174 ++ 8-175 ++ 8-176 ++ 8-177 + 8-178 + 8-179 ++ 8-180 ++ 8-181 ++ 8-182 ++ 8-183 ++ 8-184 +++ 8-185 +++ 8-186 +++ 8-187 +++ 8-188 +++ 8-189 +++ 8-190 + 8-191 +++ 8-192 +++ 8-193 +++ 8-194 +++ 8-195 +++ 8-196 +++ 8-197 +++ 8-198 +++ 8-199 +++ 8-200 +++
8-201 +++ 8-202 +++ 8-203 +++ 8-204 +++ 8-205 +++ 8-206 +++ [Tabela 197] Composto de Teste (Exemplo No.) Valor de IC50 8-207 +++ 8-208 +++ 8-209 +++ 8-210 +++ 8-211 +++ 8-212 +++ 8-213 +++ 8-214 +++ 8-215 +++ 8-216 +++ 8-217 +++ 8-218 + 8-219 + 8-220 + 8-221 + 8-222 +++ 8-223 ++ 8-224 ++ 8-225 ++ 8-226 ++ 8-227 + 8-228 + 8-229 +++ 8-230 +++ 10-2 +++ 10-3 ++ 11-4 ++ 11-5 + 11-6 +++ 14-3 +++ 14-4 +++ 14-5 +++ 14-6 +++
14-7 +++ 14-8 +++ 14-9 +++ 14-10 +++ 19-2 ++ [Tabela 198] Composto de Teste (Exemplo No.) Valor de IC50 19-3 +++ 19-4 +++ 24-1 + 24-2 + 24-3 ++ 25-1 +++ 26-1 +++ 26-2 +++ 27-1 +++ 27-2 +++ 27-3 +++ 27-4 +++ 27-5 +++ 27-6 +++ 27-7 +++ 27-8 +++ 28-2 +++ 29-1 +++ 29-2 +++ 29-3 +++ 29-4 +++ 29-5 +++ 30-1 ++ 30-2 ++ 30-3 ++ 30-4 +++ 30-5 + 31-1 + 31-2 + 32-1 + 33-1 + 34-1 + 35-1 + 35-2 +
36-1 + 36-2 + 37-1 +++
[00900] Como se compreende a partir destas tabelas, o composto (1) da presente invenção, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, apresenta forte efeito inibidor de 15-PGDH. <Exemplo de Teste 2>
TESTE DE MODELO DE PATOLOGIA MATERIAL E MÉTODO ANIMAL
[00901] Ratos fêmeas C57BL/6J de nove semanas de idade foram comprados dos Laboratórios Charles River, e foram usados quando tinham 10 semanas de idade. Os ratos foram mantidos em ambiente controlado sob temperatura (faixa padrão: 20 a 26°C) e umidade relativa (faixa padrão: 30 a 70%) em um ciclo de 12 horas de luz/escuridão (iluminado das 7:00 às 19:00 horas). Os ratos puderam ter acesso livre à alimentação (CE-2; CLEA Japan) e à água potável. Todos os experimentos com animais realizados neste teste foram conduzidos de acordo com a diretriz do Comitê Institucional de Cuidados e Uso Animal da KYORIN Pharmaceutical Co., Ltd., WATARASE Research Center. Modelo de Rato com Colite Crônica induzida por DSS
[00902] DSS [M.W. 36 a 50 kDa (591-18791, lote nº Q6182)] foi comprado da MP Biomedicals. Em um dia de administração do DSS (1º dia), um pó de DSS foi pesado para preparar uma solução de 3% de DSS com água esterilizada de autoclave. Uma garrafa de água de cada gaiola foi enchida com 100 mL da solução de DSS, a qual foi trocada por uma recém-preparada uma vez a cada três dias. A mesma quantidade de água esterilizada em autoclave sem DSS foi dada a um grupo DSS não tratado. Para verificação, após a fase de recuperação posterior à colite aguda, a solução de DSS foi trocada por água potável comum no 5º dia, e foi trocada a cada 2 dias (7º dia, 9º dia e 11º dia). Tabela de grupos Grupo DSS Administraçã Dose do Número o Composto de (mg/kg/dia) Animais Grupo DSS Não Autoclavado Solvente 0 8-10 Tratado Água Estéril (0,5% MC) Grupo DSS 3% Solvente 0 8-10 de Controle Trat Solução de D (0,5% MC) ado SS Grupo de Admin 3% Suspensão d 20 8-10 istração do Com Solução de D o Composto posto SS Administração do Composto
[00903] O composto foi pulverizado homogeneamente em um tubo de ensaio contendo cinco esferas de aço inoxidável (diâmetro: 3 mm) pela ShakeMaster Auto ver. 2.0 (BMS-A20TP; Ciências Biomédicas) a 1100 rpm durante 5 minutos, em seguida, 0,5% de metilcelulose (0,5% MC) foi adicionado ao composto pulverizado para suspensão usando a ShakeMaster a 1100 rpm por 5 minutos, e assim, uma suspensão do composto em uma concentração apropriada foi preparada. Após realizar a ultrassonicação por 5 minutos, a suspensão resultante foi armazenada a 4°C até o uso. Uma dose foi ajustada para 10 mL/kg. À noite, no 5º dia, a administração foi iniciada, e a suspensão do composto ou um solvente foi administrado oralmente duas vezes por dia para cada rato. Pontuação da Medição do Índice de Atividade da Doença (DAI)
[00904] Uma pontuação DAI foi calculada como uma soma de pontuações de três parâmetros (consistência das fezes (diarréia), sangramento (sangue nas fezes) e uma taxa de perda de peso) obtidos do 10º ao 12º dia.
[00905] As pontuações dos respectivos parâmetros foram definidas da seguinte forma: − Consistência das Fezes: 0 (normal), 1 (fezes soltas), 2 (diarréia), 3 (diarréia aquosa) − Sangramento: 0 (sem sangue), 1 (sangramento na superfície externa das fezes), 2 (sangramento dentro das fezes), 3 (sangramento retal) − Taxa de perda de peso: 0 (< 5%), 1 (5 a 10%), 2 (10 a 15%), 3 (> 15%)
[00906] (Cada rato foi mantido em uma gaiola individual durante 15 a 30 minutos para coletar uma amostra de fezes). Cálculo da Taxa de Melhoria
[00907] Uma taxa de melhoria da pontuação DAI de cada grupo de administração do composto foi calculada de acordo com a seguinte expressão:
[00908] Taxa de melhoria = 100 - ((Pontuação do grupo de administração do composto - Média de pontuação do grupo DSS não tratado)/(Média de pontuação do grupo DSS de controle tratado - Média de pontuação do grupo DSS não tratado)) x 100
[00909] Incidentalmente, a taxa de melhoria de 30% a 50% foi mostrada como +, e a mais alta que 50% foi mostrada como ++.
[00910] Cada composto utilizado no teste teve uma taxa de melhoria de + ou ++.
[00911] Como se entende nestas tabelas, o composto (1) da presente invenção ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo apresenta excelente efeito terapêutico ou preventivo sobre a doença, também quando administrado em um corpo vivo. [Aplicabilidade Industrial]
[00912] Um composto da presente invenção é útil, devido a seu potente efeito inibidor de 15-PGDH, como agente para tratamento ou prevenção de fibrose
(como fibrose pulmonar (fibrose pulmonar idiopática ou similares), fibrose hepática, fibrose renal, fibrose miocárdica, esclerodermia e fibrose da medula óssea), doenças inflamatórias (como doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), lesão pulmonar aguda, sepse, exacerbação da asma e doença pulmonar, doença inflamatória intestinal (como colite ulcerativa e doença de Crohn), úlcera péptica (como úlcera induzida por AINEs), doenças autoinflamatórias (como a doença de Behcet), síndrome de vasculite, lesão hepática aguda, lesão renal aguda, fígado gorduroso não alcoólico (NASH), dermatite atópica, psoríase, cistite intersticial, síndrome de prostatite (como a prostatite crônica/ síndrome da dor pélvica crônica)), doenças cardiovasculares (tais como hipertensão pulmonar, angina, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca, doença cardíaca isquêmica, doença renal crônica, insuficiência renal, apoplexia cerebral e distúrbio circulatório periférico), feridas (como úlcera diabética, queimadura, úlcera de pressão, lesão aguda da mucosa, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson, lesão da mucosa (como mucosite ou estomatite) relacionada a um agente de quimioterapia anticancerígena, principalmente como um agente alquilante, um inibidor da síntese de DNA, um inibidor de DNA girase ou um antimetabolito, imunoterapia ou radiação celular ou humoral, ou doença enxerto-versus- hospedeiro), doenças autoimunes (como esclerose múltipla ou artrite reumatóide), doença enxerto-versus-hospedeiro (DEVH), crescimento de cabelo, osteoporose, doenças dos ouvidos (como perda auditiva, zumbido, tonturas e desequilíbrio), doenças dos olhos (como glaucoma e olho seco), diabetes, bexiga subativa, neutropenia, estímulo do enxerto em transplante de células-tronco ou de medula óssea ou transplante de órgãos, neurogênese e morte de células nervosas (como doença psiconeurológica, neuropatia, doença neurotóxica, dor neuropática e doença neurodegenerativa),
regeneração muscular (como atrofia muscular, distrofia muscular e lesão muscular), e amadurecimento cervical.

Claims (16)

REIVINDICAÇÕES
1. “INIBIDOR DE 15-PGDH” caracterizado por ser um composto representado pela seguinte fórmula geral (1), ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo [Fórmula 1] em que Q1 é -C(R1)=C(R2)-, -C(R3)=N-, -N=C(R3)- ou um átomo de enxofre; Q2 é C(R4) ou um átomo de nitrogênio; Q3 é -(CH2)m-(CR5R6)n-(CH2)p-; Q4 é uma ligação única, um grupo metileno, um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um grupo SO, um grupo SO2, um grupo metilenoxi, um grupo difluorometileno ou um grupo NR7; G1 é um grupo fenil, um grupo heterocíclico aromático de 5 membros, um grupo heterocíclico aromático de 6 membros, um grupo heterocíclico condensado de 8 a 10 átomos anelares (excluindo um 6,7-diidro-4H-tiazol[5,4-c] anel de piridina), um grupo cicloalquil C3-C8 ou um grupo heterocicloalquil de 3 a 8 membros, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo A; G2 é -C(=O)-NR8R9, -C(=O)- NR10R11, -C(=O)-CHR12R13, -CH(OH)-CHR12R13, -S-CHR12R13, -S(=O)- CHR12R13 ou -SO2-CHR12R13; R1 e R2 são iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, ou um grupo alquil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6 ou um grupo cicloalquil C3-C8, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo C; R3 é um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6 ou um grupo cicloalquil C3-C8, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo C; R4 é um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, ou um grupo alquil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6 ou um grupo cicloalquil C3-C8, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo C; R5 e R6 são iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, ou um grupo alquil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6 ou um grupo cicloalquil C3-C8, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo C; R7 é um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquil C1-C6, um grupo cicloalquil C3-C8, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo fenil, um grupo heterocíclico aromático de 5 membros ou um grupo heterocíclico aromático de 6 membros, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo C; R8 e R9 são iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquil C1-C6 ou um grupo cicloalquil C3-C8, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo B; quando um dos R8 e R9 é um átomo de hidrogênio, o outro é um grupo alquil C1-C6 com um ou mais substitutos selecionados de um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo carboxila, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6 e um grupo alcóxicarbonil C1-C6; R10 e R11 são, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um grupo heterocicloalquil que contém nitrogênio com 3 a 11 átomos anelares, opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo B; R12 e R13 são iguais ou diferentes, e um grupo alquil C1-C6, um grupo cicloalquil C3-C8 ou um grupo heterocicloalquil de 3 a 8 membros, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo B; ou R12 e R13 são, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, um grupo cicloalquil C3-C8 opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo B; o grupo A é composto por um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo carbonila, um grupo nitrilo, um grupo carboxila, um grupo formil, um grupo oxo (=O); e um grupo alquil C1-C6, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alcóxicarbonil C1-C6, um grupo alquilsulfonil C1-C6, um grupo alquilsulfonilamino C1-C6, um grupo cicloalquil C3-C8, um grupo cicloalquilcarbonil C3-C8, um grupo cicloalcóxi C3- C8, um grupo cicloalquilsulfonil C3-C8, um grupo cicloalquilsulfonilamino C3-C8,
um grupo heterocicloalquil de 3 a 8 membros que contém um átomo de oxigênio, um grupo heterocicloalquilcarbonil de 3 a 8 membros, um grupo heterocicloalquilamino de 3 a 8 membros e um grupo heterocicloalquilaminocarbonil de 3 a 8 membros, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo A1; um grupo amino, um grupo aminocarbonil e um grupo aminossulfonil, cada um opcionalmente com um ou dois grupos alquil C1-C6 tendo opcionalmente, em um grupo amino, um ou mais substitutos selecionados do grupo A1; e um grupo fenil, um grupo heterocíclico aromático de 5 membros e um grupo heterocíclico aromático de 6 membros, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo B; o grupo A1 é composto por um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo carbonila, um grupo nitrilo, um grupo carboxila, um grupo formil, um grupo oxo (=O); e um grupo alquil C1-C6, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alcóxicarbonil C1-C6, um grupo alquilsulfonil C1-C6, um grupo alquilsulfonilamino C1-C6, um grupo cicloalquil C3-C8, um grupo heterocicloalquil de 3 a 8 membros, um grupo heterocicloalquilcarbonil de 3 a 8 membros, um grupo heterocicloalquilamino de 3 a 8 membros e um grupo heterocicloalquilaminocarbonil de 3 a 8 membros, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo A2; um grupo aminocarbonil e um grupo amino, cada um opcionalmente com um ou dois grupos alquil C1-C6 opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo A2; e um grupo fenil, um grupo heterocíclico aromático de 5 membros e um grupo heterocíclico aromático de 6 membros, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo B; o grupo A2 é composto por um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo nitrilo, um grupo carboxila, um grupo formil, um grupo oxo (=O), um grupo alquil C1-C6, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alcóxicarbonil C1-C6, um grupo alquilsulfonilamino C1-
C6, um grupo heterocíclico aromático de 5 membros, um grupo heterocíclico aromático de 6 membros, e um grupo heterocicloalquil de 3 a 8 membros; o grupo B é composto por um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo nitrilo, um grupo carbonila, um grupo oxo (=O), um grupo carboxila, um grupo alquil C1-C6, um grupo alquinil C1-C6, um grupo alquil halo C1-C6, um grupo alquil hidroxi C1-C6, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alcóxi halo C1-C6, um grupo alcóxicarbonil C1-C6, um grupo alquil C1-C6 alcóxi C1-C6, um grupo alquil C1-C6 alcóxicarbonil C1-C6, um grupo cicloalquil C3-C8, um grupo cicloalquilcarbonil C3-C8, um grupo cicloalcóxi C3-C8, um grupo aminocarbonil tendo opcionalmente um ou dois grupos alquil C1-C6, um grupo alquilsulfonil C1-C6, um grupo aminossulfonil tendo opcionalmente um ou dois grupos alquil C1-C6, um grupo alquilsulfonilamino C1-C6 e um grupo amino tendo opcionalmente um ou dois grupos alquil C1-C6; o grupo C é composto por um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo nitrilo, um grupo carboxila, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alcóxicarbonil C1-C6, um grupo aminocarbonil tendo opcionalmente um ou dois grupos alquil C1-C6, um grupo amino tendo opcionalmente um ou dois grupos alquil C1-C6, e um grupo heterocicloalquil de 3 a 8 membros; e cada m, n, e p é 0, 1 ou 2, e m + n + p é um total de 2 a 5.
2. “INIBIDOR DE 15-PGDH” de acordo com a reivindicação 1, o composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado por o composto representado pela fórmula geral (1) ser um composto representado por uma fórmula selecionada do grupo constituído por A1), A2) e A3): [Fórmula 2] A1) A2) A3)
O O R8 Q1 R10 Q1 R 12 X Q1 N G1 N G1 G1
N N N R9 Q2 R 11 Q2 R13 Q2 Q3 Q3 Q3 Q4 Q4 Q4 em que Q1 é -C(R1)=C(R2)-, -C(R3)=N-, -N=C(R3)- ou um átomo de enxofre; Q2 é C(R4) ou um átomo de nitrogênio; Q3 é -(CH2)m-(CR5R6)n-(CH2)p-; Q4 é uma ligação única, um grupo metileno, um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um grupo SO, um grupo SO2, um grupo metilenoxi, um grupo difluorometileno ou um grupo NR7; X é -C(=O)-, -CH(OH)-, -S-, -SO- ou -SO2-; G1 é um grupo fenil, um grupo heterocíclico aromático de 6 membros ou um grupo heterocíclico condensado de 8 a 10 átomos anelares (excluindo um 6,7- diidro-4H-tiazol[5,4-c]anel de piridina), cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo A; R1 e R2 são iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, ou um grupo alquil C1-C3, um grupo alcóxi C1-C3 ou um grupo cicloalquil C3-C8, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo C; R3 é um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquil C1-C3 ou um grupo alcóxi C1-C3, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo C; R4 é um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, ou um grupo alquil C1-C3, um grupo alcóxi C1-C3 ou um grupo cicloalquil C3-C8, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo C; R5 e R6 são iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, ou um grupo alquil C1-C3 ou um grupo alcóxi C1-C3, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo C; R7 é um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquil C1-C3 opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo C; R8 e R9 são iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquil C1-C6 opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo B; quando um dos R8 e R9 é um átomo de hidrogênio, o outro é um grupo alquil C1-C6 com um ou mais substitutos selecionados do grupo B; R10 e R11 são, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um grupo heterocicloalquil que contém nitrogênio com 3 a 11 átomos anelares opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo B; o grupo heterocicloalquil que contém nitrogênio é monocíclico, bicíclico condensado, ou bicíclico opcionalmente incluindo um anel em ponte ou um anel spiro; o grupo heterocicloalquil que contém nitrogênio também opcionalmente tem de um a três heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre; R12 e R13 são, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, um grupo cicloalquil C3-C8 opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo B; cada m, n e p é 0, 1 ou 2, e m + n + p é um total de 2 a 5.
3. “INIBIDOR DE 15-PGDH” de acordo com a reivindicação 2, o composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado por o composto representado pela fórmula geral (1) ser um composto representado por uma fórmula selecionada do grupo constituído por A1a), A1b), A2a), A2b), A2c), A2d), A2e), A3a) e A3b): [Fórmula 3] em que R1 e R2 são iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, um grupo alquil C1-C3, um grupo alcóxi C1-C3 ou um grupo cicloalquil C3-C8; R3 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquil C1-C3 ou um grupo alcóxi C1-C3; R4 é um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, um grupo alquil C1-C3, um grupo alcóxi C1-C3 ou um grupo cicloalquil C3-C8; e R7 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-C3.
4. “INIBIDOR DE 15-PGDH” de acordo com a reivindicação 3, o composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado por NR10R11 em -CONR10R11 de G2 na fórmula geral (1) ser um grupo selecionado do grupo constituído por B1) a B20): [Fórmula 4]
em que R14, R15 e R16 são iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio ou um substituto selecionado do grupo B1; R14 e R15 são substituídos opcionalmente em qualquer anel da fórmula; Y é um grupo metileno, um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre ou um grupo N-R17; R17 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-C3 opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo D; grupo B1 é composto por um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo carbonila, um grupo carboxila, um grupo alquil C1-C6, um grupo alquil halo C1-C6, um grupo alquilcarbonil C1-C6,
um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alcóxi halo C1-C6, um grupo alcóxicarbonil C1-C6, um grupo alquilsulfonilamino C1-C6, um grupo aminocarbonil tendo opcionalmente um ou dois grupos alquil C1-C6, um grupo amino tendo opcionalmente um ou dois grupos alquil C1-C6, e um grupo heterocicloalquil de 3 a 8 membros; o grupo D é composto por um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo carboxila, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alcóxicarbonil C1-C6, um grupo aminocarbonil tendo opcionalmente um ou dois grupos alquil C1-C6, um grupo alquilsulfonil C1-C6, um grupo aminossulfonil tendo opcionalmente um ou dois grupos alquil C1-C6, um grupo alquilsulfonilamino C1-C6, um grupo amino tendo opcionalmente um ou dois grupos alquil C1-C6, e um grupo heterocicloalquil de 3 a 8 membros; ou cada q e r é 0, 1, 2 ou 3, e -CHR12R13 de G2 é um grupo representado por C1): [Fórmula 5] em que R14 e R15 são iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio ou um substituto selecionado do grupo B1; R14 e R15 são substituídos opcionalmente em qualquer anel da fórmula; e r é 0, 1, 2 ou 3.
5. “INIBIDOR DE 15-PGDH” de acordo com a reivindicação 4, o composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado por G1 na fórmula geral (1) ser um grupo selecionado do grupo constituído por G1a), G1b), G1c), G1d), G1e), G1f), G1g), G1h), G1i), G1j), G1k), G1l), G1m), G1n), G1o), G1p), G1q), G1r), G1s), G1t), G1u), G1v), G1w), G1x), G1y), G1z), G1A), G1B), G1C), G1D), G1E), G1F), G1G), G1H), G1I), G1J), G1K), G1L), G1M), G1N), G1O), G1P), G1Q), G1R), G1S) e G1T):
[Fórmula 6]
em que R18 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-C3; R19 é um átomo de hidrogênio, um grupo heterocicloalquil de 3 a 8 membros que contém um átomo de oxigênio, ou um grupo cicloalquil C3-C8, um grupo alquil hidroxila C1-C6, um grupo fenil, um grupo alquil fenil C1-C3, um grupo heterocíclico aromático de 6 membros, um grupo alquil C1-C3 heterocíclico aromático de 6 membros, um grupo alquil C1-C3, um grupo alquil halo C1-C3 ou um grupo alquil C1-C3 alcóxi C1-C3, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo C; R20 é um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo nitrilo, um grupo carboxila, um grupo formil; ou um grupo alquil C1-C6, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alcóxicarbonil C1-C6, um grupo alquilsulfonilamino C1-C6, um grupo alquilsulfonil C1-C6, um grupo cicloalquil C3-C8, um grupo heterocicloalquilcarbonil de 3 a 8 membros, um grupo heterocicloalquilamino de 3 a 8 membros ou um grupo heterocicloalquilaminocarbonil de 3 a 8 membros, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo A3; um grupo aminocarbonil tendo opcionalmente um ou dois grupos alquil C1-C6, opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo B1; ou um grupo heterocíclico aromático de 5 membros ou um grupo heterocíclico aromático de 6 membros, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo B1; R21 é um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo nitrilo, um grupo carboxila, um grupo formil; ou um grupo alquil C1-C6, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alcóxicarbonil C1-C6, um grupo alquilsulfonilamino C1-C6, um grupo alquilsulfonil C1-C6, um grupo cicloalquil C3-C8, um grupo heterocicloalquilcarbonil de 3 a 8 membros, um grupo heterocicloalquilamino de 3 a 8 membros ou um grupo heterocicloalquilaminocarbonil de 3 a 8 membros, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo B1; um grupo amino ou um grupo aminocarbonil, cada um opcionalmente com um ou dois grupos alquil C1-C6 tendo opcionalmente, em um grupo amino, um ou mais substitutos selecionados do grupo A3; ou um grupo heterocíclico aromático de 5 membros ou um grupo heterocíclico aromático de 6 membros, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo B1; R20 e R21 são substituídos opcionalmente em qualquer anel da fórmula; R22 e R23 são iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno ou um grupo alquil C1-C3; R24 é um átomo de hidrogênio ou um substituto selecionado do grupo B1; e grupo A3 é composto por um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo nitrilo, um grupo carboxila, um grupo formil, um grupo alquil C1-C6, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alcóxicarbonil C1-C6 e um grupo alquilsulfonilamino C1-C6.
6. “INIBIDOR DE 15-PGDH” de acordo com a reivindicação 5, o composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado por o composto representado pela fórmula geral (1) ser um composto representado por uma fórmula selecionada do grupo constituído por A1aa), A1ba), A2aa), A2ba), A2ca), A2da), A2ea), A3aa) e A3ba): [Fórmula 7]
em que Q3 é -(CH2)m-(CR5R6)n-(CH2)p-; Q5 é um grupo metileno , um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre ou grupo NR7; Q6 é uma ligação única, um grupo metileno, um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um grupo SO, um grupo SO2, um grupo metilenoxi ou grupo NR7; R8 e R9 são iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-C6 opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo D1; quando um dos R8 e R9 é um átomo de hidrogênio, o outro é um grupo alquil C1-C6 com um ou mais substitutos selecionados do grupo D1; R5 e R6 são iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, ou um grupo alquil C1-C3 ou um grupo alcóxi C1-C3, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo D1; R14 e R15 são iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo carbonila, um grupo carboxila, um grupo alquil C1-C6, um grupo alquil halo C1-C6, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alcóxi halo C1-C6, um grupo alcóxicarbonil C1-C6, um grupo alquilsulfonilamino C1-C6, um grupo aminocarbonil tendo opcionalmente um ou dois grupos alquil C1-C6, um grupo amino tendo opcionalmente um ou dois grupos alquil C1-C6, ou um grupo heterocicloalquil de 3 a 8 membros; cada m, n e p é 0, 1 ou 2, e m + n + p é um total de 2 a 5; r é 0, 1, 2 ou 3; e o grupo D1 consiste em um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo carboxila, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6 e um grupo alcóxicarbonil C1-C6.
7. “INIBIDOR DE 15-PGDH” de acordo com a reivindicação 6, o composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado por G1 na fórmula geral (1) ser um grupo selecionado do grupo constituído por G1aa), G1ba), G1ca) , G1fa), G1ga), G1ha) , G1ia), G1la), G1oa), G1pa), G1qa), G1va), G1wa), G1xa), G1ya) e G1Aa): [Fórmula 8] em que R19 é um átomo de hidrogênio, um grupo heterocicloalquil de 3 a 8 membros que contém um átomo de oxigênio, ou um grupo cicloalquil C3-C8, um grupo alquil hidroxila C1-C6, um grupo fenil, um grupo alquil fenil C1-C3, um grupo heterocíclico aromático de 6 membros, um grupo alquil C1-C3 heterocíclico aromático de 6 membros, um grupo alquil C1-C3, um grupo alquil halo C1-C3 ou um grupo alquil C1-C3 alcóxi C1-C3, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo C; R20 é um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo nitrilo, um grupo carboxila, um grupo formil; ou um grupo alquil C1-C6, um grupo alquilcarbonil
C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alcóxicarbonil C1-C6, um grupo alquilsulfonilamino C1-C6, um grupo alquilsulfonil C1-C6, um grupo cicloalquil C3-C8, um grupo heterocicloalquilcarbonil de 3 a 8 membros, um grupo heterocicloalquilamino de 3 a 8 membros ou um grupo heterocicloalquilaminocarbonil de 3 a 8 membros, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo A3; um grupo aminocarbonil tendo opcionalmente um ou dois grupos alquil C1-C6 opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo B1; ou um grupo heterocíclico aromático de 5 membros ou um grupo heterocíclico aromático de 6 membros, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo B1; R21 é um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo nitrilo, um grupo carboxila, um grupo formil; ou um grupo alquil C1-C6, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alcóxicarbonil C1-C6, um grupo alquilsulfonilamino C1-C6, um grupo alquilsulfonil C1-C6, um grupo cicloalquil C3-C8, um grupo heterocicloalquilcarbonil de 3 a 8 membros, um grupo heterocicloalquilamino de 3 a 8 membros ou um grupo heterocicloalquilaminocarbonil de 3 a 8 membros, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo B1; um grupo amino ou um grupo aminocarbonil, cada um opcionalmente com um ou dois grupos alquil C1-C6 tendo opcionalmente, em um grupo amino, um ou mais substitutos selecionados do grupo A3; ou um grupo heterocíclico aromático de 5 membros ou um grupo heterocíclico aromático de 6 membros, cada um opcionalmente com um ou mais substitutos selecionados do grupo B1; e R22 é um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno ou um grupo alquil C1-C3.
8. “INIBIDOR DE 15-PGDH” de acordo com a reivindicação 7, o composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado por NR10R11 em -CONR10R11 de G2 na fórmula geral (1), ser um grupo selecionado do grupo constituído por B1a), B2a), B4a), B5a), B7a), B8a), B9a), B10a), B11a), B13a) e B16a): [Fórmula 9]
em que R14 e R15 são iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo nitrilo, um grupo carboxila, um grupo alquil C1-C6, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alcóxicarbonil C1-C6 ou um grupo alquil halo C1-C6; R14 e R15 são substituídos opcionalmente em qualquer anel da fórmula; e cada q e r é 0, 1, 2 ou 3, e -CHR12R13 de G2 é um grupo representado por C1a): [Fórmula 10]
em que R14 e R15 são iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, um grupo hidroxi, um grupo nitrilo, um grupo carboxila, um grupo alquil C1-C6, um grupo alquilcarbonil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alcóxicarbonil C1-C6 ou um grupo alquil halo C1-C6; R14 e R15 são substituídos opcionalmente em qualquer anel da fórmula; e r é 0, 1, 2 ou 3,
9. “INIBIDOR DE 15-PGDH” de acordo com a reivindicação 8, o composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado por o composto representado pela fórmula geral (1) ser um composto representado por uma fórmula selecionada do grupo constituído por A2aa), A2ba) e A3ba): [Fórmula 11] em que Q6 é uma ligação única, um grupo metileno , um átomo de oxigênio,um grupo metilenoxi ou grupo NR7; Q3 é -(CH2)m-(CR5R6)n-(CH2)p-; R5 e R6 são iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, um grupo alquil C1-C3, um grupo alcóxi C1-C3 ou um grupo alquil halo C1-C3; e cada m, n e p é 0, 1 ou 2, e m + n + p é um total de 2 a 5.
10. “INIBIDOR DE 15-PGDH” de acordo com a reivindicação 9, o composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado por o composto representado pela fórmula geral (1) ser um composto representado por uma fórmula selecionada do grupo constituído por A2aaa), A2baa), A2caa) e A2daa): [Fórmula 12] em que G1 é um grupo selecionado do grupo constituído por G1aa), G1fa), G1ga), G1ia), G1pa), G1qa) e G1ya): [Fórmula 13]
Q3 é -(CH2)m-(CR5R6)n-(CH2)p-; Q6 é uma ligação única, um grupo metileno , um átomo de oxigênio, ou grupo NR7; R1 e R2 são iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno ou um grupo alquil C1-C3; R3 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-C3; R4 é um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno ou um grupo alquil C1-C3;R14 e R15 são iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo alquil C1-C3 ou um grupo alquil halo C1-C3; R5 e R6 são iguais ou diferentes, e um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno ou um grupo alquil C1-C3; R19 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquil C1-C3, um grupo alquil C1-C3 alcóxi C1-C6, um grupo alquil C1-C3 alcóxicarbonil C1-C6 ou um grupo alquil C1-C3 heterocicloalquil de 3 a 8 membros; R20 é um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, um grupo nitrilo, um grupo carboxila, grupo formil, um grupo alquil hidroxi C1-C6, um grupo alcóxicarbonil C1-C6 ou um grupo aminocarbonil tendo opcionalmente um ou dois grupos alquil C1-C6; R21 é um átomo de hidrogênio ou um átomo halógeno; R22 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-C3; e cada m, n e p é 0, 1 ou 2, e m + n + p é um total de 2 a 5.
11. “INIBIDOR DE 15-PGDH” de acordo com a reivindicação 1, o composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado por o composto representado pela fórmula geral (1) ser um composto com uma estrutura selecionada entre as seguintes estruturas: [Fórmula 14]
[Fórmula 15]
[Fórmula 16]
[Fórmula 17]
[Fórmula 18]
[Fórmula 19]
[Fórmula 20]
[Fórmula 21]
[Fórmula 22]
[Fórmula 23]
[Fórmula 24]
[Fórmula 25]
[Fórmula 26]
[Fórmula 27]
[Fórmula 28]
[Fórmula 29]
[Fórmula 30]
[Fórmula 31]
12. “INIBIDOR DE 15-PGDH” caracterizado por ser um medicamento que compreende, como ingrediente ativo, o composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
13. “INIBIDOR DE 15-PGDH” caracterizado por ser um inibidor de 15-PGDH compreendendo, como princípio ativo, o composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
14. “INIBIDOR DE 15-PGDH” caracterizado por ser um método para tratar ou prevenir uma, duas ou mais das fibroses, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, feridas, doenças autoimunes, doença enxerto-versus- hospedeiro (DEVH), crescimento de cabelo, osteoporose, doenças dos ouvidos, doenças dos olhos, neutropenia, diabetes, bexiga subativa, estímulo do enxerto em transplante de células-tronco ou de medula óssea ou transplante de órgãos, neurogênese e morte de células nervosas, regeneração muscular e maturação cervical, compreendendo a administração do composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
15. “INIBIDOR DE 15-PGDH” de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizado por ser o uso do composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, para produzir um medicamento para tratar ou prevenir uma, duas ou mais fibroses, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, feridas, doenças autoimunes, doença enxerto- versus-hospedeiro (DEVH), crescimento de cabelo, osteoporose, doenças dos ouvidos, doenças dos olhos, neutropenia, diabetes, bexiga subativa, estímulo do enxerto em transplante de células-tronco ou de medula óssea ou transplante de órgãos, neurogênese e morte de células nervosas, regeneração muscular e amadurecimento cervical.
16. “INIBIDOR DE 15-PGDH” caracterizado por ser uma composição farmacêutica compreendendo o composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, e um veículo farmacologicamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento ou prevenção de uma, duas ou mais fibroses, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, feridas, doenças autoimunes, doença enxerto-versus-hospedeiro (DEVH), crescimento capilar, osteoporose, doenças dos ouvidos, doenças dos olhos, neutropenia, diabetes, bexiga subativa, estímulo do enxerto em transplante de células-tronco ou de medula óssea ou transplante de órgãos, neurogênese e morte de células nervosas, regeneração muscular e amadurecimento cervical.
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