WO2023088425A1 - 15-pgdh抑制剂及用途 - Google Patents

15-pgdh抑制剂及用途 Download PDF

Info

Publication number
WO2023088425A1
WO2023088425A1 PCT/CN2022/132863 CN2022132863W WO2023088425A1 WO 2023088425 A1 WO2023088425 A1 WO 2023088425A1 CN 2022132863 W CN2022132863 W CN 2022132863W WO 2023088425 A1 WO2023088425 A1 WO 2023088425A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
group
alkoxy
halogenated
optionally
Prior art date
Application number
PCT/CN2022/132863
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
张学军
李学强
王洪强
叶大炳
王猛
安丹
高振兴
赵心
李莉娥
杨俊�
Original Assignee
武汉人福创新药物研发中心有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 武汉人福创新药物研发中心有限公司 filed Critical 武汉人福创新药物研发中心有限公司
Priority to AU2022392348A priority Critical patent/AU2022392348A1/en
Priority to CA3238595A priority patent/CA3238595A1/en
Priority to IL312896A priority patent/IL312896A/en
Priority to KR1020247020064A priority patent/KR20240107333A/ko
Priority to EP22894954.1A priority patent/EP4434986A1/en
Publication of WO2023088425A1 publication Critical patent/WO2023088425A1/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicine, in particular, the invention relates to a 15-PGDH inhibitor and its application.
  • the 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase (15-PGDH) gene is located on chromosome 4 4q34 ⁇ q35, with a span of about 31kb, a total of 7 exons, and a molecular weight of 29kD.
  • 15-PGDH is composed of 266 amino acids and belongs to the family of short-chain dehydrogenases (SDR). It consists of two identical subunits to form a dimer, but some people think that it only has enzymatic activity when it exists as a monomer. .
  • 15-PGDH is the key enzyme for the degradation and inactivation of prostaglandins (PGs) and related eicosane bioactive substances, and is widely present in the lungs, kidneys, gastrointestinal tract, thyroid, prostate and placenta of humans and mammals In normal tissues, on the one hand, it can catalyze the oxidation of active 15-hydroxy prostaglandins into 15-keto prostaglandins with greatly weakened activity; on the other hand, it can degrade some other non-prostaglandins in the presence of NAD + coenzyme factors
  • the polycyclic aromatic hydrocarbons can reduce the carcinogens and pre-carcinogens produced under physiological or pathological conditions through oxidation reactions.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to overcome the defect in the prior art that there is no 15-PGDH inhibitory pathway to treat many diseases including fibrosis, and to provide a 15-PGDH inhibitor and its use.
  • the compound of the present invention has a good inhibitory effect on 15-PGDH.
  • the object of the present invention is to provide a new compound as a 15-PGDH inhibitor.
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 and Z 5 each independently represent a ring atom
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 and Z 5 are each independently N, NH, O, S, CH 2 , CH or C;
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or C 3 -C 8 cycloalkyl,
  • R 1 and R 2 form a 3-11 membered heterocycloalkyl group together with the N atom to which they are attached; wherein, the 3-11 membered heterocycloalkyl group is further replaced by 0, 1 or more (such as 2 or 3) R 1-1 substituted; when there are multiple substituents, the substituents are the same or different;
  • n are each independently 0, 1, 2 or 3;
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 each independently represent a ring atom
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 are each independently N, O, S, CH 2 , CH or C;
  • the bond connected between X4 and X5 is a single bond or a double bond
  • the group fragment formed by connecting X 4 and X 5 In, A does not exist, or A and X 4 , X 5 ring atoms together form a 3-11 membered heterocycloalkyl, 5 membered heteroaryl ring or 6 membered heteroaryl ring; the heteroatoms are independently selected from N, O and One or more of S;
  • X4 and X5 are each independently replaced by R4 or R5 ;
  • the A is further substituted by R 3-1 ;
  • the R 3-1 is substituted with one or more substitutions, and when there are multiple substituents, the substituents are the same or different;
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 and Z 5 each independently represent a ring atom
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 and Z 5 are each independently N or C;
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or C 3 -C 8 cycloalkyl;
  • R 1 and R 2 form a 3-11 membered heterocycloalkyl group together with the N atom to which they are attached; wherein, the C 3 -C 8 cycloalkyl group or 3-11 membered heterocycloalkyl group is further replaced by R 1 -1 is replaced by;
  • n are each independently 0, 1, 2 or 3;
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 each independently represent a ring atom
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 are each independently N or C;
  • the group fragment formed by connecting X 4 and X 5 In, A does not exist, or A and X 4 , X 5 ring atoms together form a 3-11 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl ring or 6-membered heteroaryl ring; the heteroatom is selected from N, O, S one or more;
  • X4 and X5 are each independently replaced by R4 or R5 ;
  • the A is further substituted by R 3-1 ;
  • the R 3-1 is substituted with one or more substitutions, and when there are multiple substituents, the substituents are the same or different;
  • the heteroatoms in the above-mentioned 3-11 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl ring and 6-membered heteroaryl ring are one or more of N, O or S, each The number is 1, 2, 3 or 4.
  • the number of heteroatoms is 1, the heteroatoms are selected from N and O, and the 6-membered heteroalkane ring substituted by cyclopropane" or “the number of heteroatoms is 1, and the heteroatoms are selected from N.
  • the 6-membered heteroalkane ring substituted by cyclopropane Heteroalkane ring such as pyridine ring.
  • the heterocyclic compound represented by formula I has a structure represented by formula I-1 or a structure represented by formula I-2:
  • the solvate is a hydrate.
  • said R 1 and R 2 together with the N atom to which they are connected form a 3-11 membered heterocycloalkyl group in which the heterocycloalkyl group is a monocyclic heterocycloalkyl group, bridged ring A bicyclic heterocycloalkyl or a spiro bicyclic heterocycloalkyl.
  • the R 1 and R 2 together with the N atom they are connected to form a 3-11 membered heterocycloalkyl.
  • the heteroatom in the heterocycloalkyl is one or more of N, O or S , the number is 1, 2, 3 or 4.
  • said R 1 and R 2 together with the N atom to which they are connected form a 3-11 membered heterocycloalkyl group which is further substituted by one or more R 1-1 .
  • said R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form a 3-8 membered heterocycloalkyl group.
  • the 3-8 membered heterocycloalkyl is a monocyclic 3-8 membered heterocycloalkyl, a condensed bicyclic 3-8 membered heterocycloalkyl, or optionally includes a bridged ring or a spiro ring Bicyclic 3-8 membered heterocycloalkyl.
  • the 3-8 membered heterocycloalkyl group further has 1 to 3 heteroatoms selected from one or more of N, O and S.
  • the 3-8 membered heterocycloalkyl is further substituted by halogen or halogenated C 1 -C 6 alkyl, or, the 3-8 membered heterocycloalkyl is further substituted by halogen and/or halogen C 1 -C 6 alkyl substituted.
  • the 3-8 membered heterocycloalkyl is a monocyclic 3-6 membered heterocycloalkyl, a bridged bicyclic 6-8 membered heterocycloalkyl or a spirocyclic bicyclic 8 Membered heterocycloalkyl, heteroatoms are N and/or O, the number is 1 or 2, such as azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, pyrrolidinocyclopropyl , azaspiro[2.5]octyl, azaspiro[2.5]octyl, or octahydrocyclopenta[c]pyrrolidinyl.
  • the 3-8 membered heterocycloalkyl group is further substituted by a C 1 -C 6 alkyl group.
  • the number of substitutions is 0, 1, 2 or 3.
  • the halogen and the halogen in the halogenated C 1 -C 6 alkyl are each independently F, Cl or Br, such as F.
  • the C 1 -C 6 alkyl in the C 1 -C 6 alkyl and the C 1 -C 6 alkyl in the halogenated C 1 -C 6 alkyl are each independently methyl radical, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, for example methyl.
  • the halogenated C 1 -C 6 alkyl is trifluoromethyl, difluoromethyl or monofluoromethyl (for example ).
  • R and R together with the N atom to which they are attached form the following group:
  • R and R together with the N atom to which they are attached form the following group:
  • the halogens are each independently F, Cl or Br, such as F.
  • the C 1 -C 6 alkyl groups in the aminocarbonyl group optionally having 1 or 2 C 1 -C 6 alkyl groups are independently is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, for example methyl.
  • the aminocarbonyl groups optionally having 1 or 2 C 1 -C 6 alkyl groups are each independently
  • said A together with X 4 and X 5 ring atoms form a 3-11 membered heterocycloalkyl group in which the heterocycloalkyl group is a monocyclic cycloalkyl group or a spirocyclic bicyclic group heterocycloalkyl.
  • said A and X 4 , X 5 ring atoms together form a 3-11 membered heterocycloalkyl group.
  • the number of heteroatoms in the heterocycloalkyl group is 1, 2, 3 or 4.
  • said A and X 4 , X 5 ring atoms together form a 3-11 membered heterocycloalkyl group in which the 3-11 membered heterocycloalkyl group is a 3-7 membered heterocycloalkyl group .
  • said A together with X 4 and X 5 ring atoms form a 3-11 membered heterocycloalkyl group in which the 3-11 membered heterocycloalkyl group is a monocyclic 3-6 membered heterocycloalkyl group.
  • the number of heteroatoms in the 5-membered heteroaryl ring or 6-membered heteroaryl ring formed by A and X 4 , X 5 ring atoms is 1, 2, 3 or 4 .
  • said A and X 4 , X 5 ring atoms together form a 5-membered heteroaryl ring or a 6-membered heteroaryl ring.
  • the heteroatoms in the 6-membered heteroaryl ring are N, and the number is 1, 2 or 3 , such as pyridine ring, pyrimidine ring or triazole ring.
  • the halogen in the halogenated C 1 -C 6 alkyl is F, Cl or Br, such as F.
  • the C 1 -C 6 alkyl, the halogenated C 1 -C 6 alkyl and the C 1 -C 6 deuterated alkane are each independently methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, such as methyl or ethyl .
  • the halogenated C 1 -C 6 alkyl is
  • the C 1 -C 6 deuterated alkyl is -CD 3 .
  • the cycloalkyl in the C 3 -C 8 cycloalkyl is a monocyclic cycloalkyl.
  • the cycloalkyl group in the C 3 -C 8 cycloalkyl group is cyclopropyl group, cyclobutanyl group, cyclopentyl group or cyclohexyl group.
  • Z 1 , Z 2 and Z 3 are each independently N, CH or C.
  • Z 4 and Z 5 are each independently N, NH, CH 2 or CH.
  • R 1 and R 2 form a 3-11 membered heterocycloalkyl group together with the N atom to which they are attached; wherein, the 3-11 membered heterocycloalkyl group is further replaced by 0, 1 One or more R 1-1 substituted.
  • R 1-1 is halogen, C 1 -C 6 alkyl or halogenated C 1 -C 6 alkyl.
  • R 4 and R 5 are independently halogen, cyano or an aminocarbonyl group optionally having 1 or 2 C 1 -C 6 alkyl groups.
  • Z 1 , Z 2 and Z 3 are each independently N or C;
  • Z 4 and Z 5 are each independently N, NH, CH 2 or CH;
  • R 1 and R 2 together form a 3-11 membered heterocycloalkyl group with the N atom they are connected to; wherein, the 3-11 membered heterocycloalkyl group is further replaced by 0, 1 or more R 1-1 replace;
  • R 1-1 is halogen, C 1 -C 6 alkyl or halogenated C 1 -C 6 alkyl
  • R3 is hydrogen
  • R 4 and R 5 are independently halogen, cyano or an aminocarbonyl group optionally having 1 or 2 C 1 -C 6 alkyl groups;
  • heterocyclic compound shown in formula I is selected from the following structures:
  • heterocyclic compound shown in formula I is selected from the following structures:
  • X 4 and X 5 each independently represent a ring atom; X 4 and X 5 are each independently N or C; A together with X 4 and X 5 form a 3-8 membered heterocycloalkyl group, and the 3-8
  • heterocyclic compound shown in formula I is selected from the following structures:
  • heterocyclic compound shown in formula I is selected from the following structures:
  • heterocyclic compound shown in formula I is selected from the following structures:
  • R3 is H, halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 deuterated alkyl, C 2 -C 6 alkyne Base, halogenated C 1 -C 6 alkyl, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylcarbonyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogenated C 1 -C 6 alkoxy;
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 , X 1 , X 2 , X 3 , R 1 , R 2 , R a , R b , m and n are as defined in the first aspect of the present invention.
  • heterocyclic compound shown in formula I is selected from the following structures:
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 , X 1 , X 2 , X 3 , R 1 , R 2 , R 3 , R 3-1 , R a , R b , m and n are as defined in the first described in the aspect.
  • heterocyclic compound shown in formula I is selected from the following structures:
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 , X 1 , X 2 , X 3 , R 1 , R 2 , R 3 , R 3-1 , R a , R b , m and n are as defined in the first described in the aspect.
  • heterocyclic compound shown in formula I is selected from the following structures:
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 , X 1 , X 2 , X 3 , R 1 , R 2 , R 3 , R 3-1 , R a , R b , m and n are as defined in the first described in the aspect.
  • heterocyclic compound shown in formula I is selected from the following structures:
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 , X 1 , X 2 , X 3 , R 1 , R 2 , R 3 , R 3-1 , R a , R b , m and n are as defined in the first described in the aspect.
  • heterocyclic compound shown in formula I is selected from the following structures:
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 , X 1 , X 2 , X 3 , R 1 , R 2 , R 3 , R 3-1 , R a , R b , m and n are as defined in the first described in the aspect.
  • heterocyclic compound shown in formula I is selected from the following structures:
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 , X 1 , X 2 , X 3 , R 1 , R 2 , R 3 , R 3-1 , R a , R b , m and n are as defined in the first described in the aspect.
  • heterocyclic compound shown in formula I is selected from the following structures:
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 , X 1 , X 2 , X 3 , R 1 , R 2 , R 3 , R 3-1 , R a , R b , m and n are as defined in the first described in the aspect.
  • heterocyclic compound shown in formula I is selected from the following structures:
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 , X 1 , X 2 , X 3 , R 1 , R 2 , R 3 , R 3-1 , R a , R b , m and n are as defined in the first described in the aspect.
  • heterocyclic compound shown in formula I is selected from the following structures:
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 , X 1 , X 2 , X 3 , R 1 , R 2 , R 3 , R 3-1 , R a , R b , m and n are as defined in the first described in the aspect.
  • heterocyclic compound shown in formula I is selected from the following structures:
  • heterocyclic compound shown in formula I is selected from the following structures:
  • heterocyclic compound shown in formula I is selected from the following structures:
  • heterocyclic compound shown in formula I is selected from the following structures:
  • heterocyclic compound represented by formula I is selected from any of the following compounds:
  • heterocyclic compound represented by formula I is selected from any of the following compounds:
  • heterocyclic compound represented by formula I is selected from any of the following compounds:
  • Isocratic elution 50% by volume of a solution of isopropanol and acetonitrile containing 0.05% by volume of diethylamine in CO 2 , flow rate: 3mL/min; detector: PDA, column temperature: 35°C; column pressure: 100Bar;
  • the retention time is 1.670min
  • Isocratic elution 50% by volume of a solution of isopropanol and acetonitrile containing 0.05% by volume of diethylamine in CO 2 , flow rate: 3mL/min; detector: PDA, column temperature: 35°C; column pressure: 100Bar;
  • the retention time is 0.816min
  • Chromatographic column Chiralpak AS-3 50 ⁇ 4.6mm ID, 3 ⁇ m;
  • Mobile phase mobile phase A: CO 2
  • mobile phase B a solution of isopropanol and acetonitrile containing 0.05% by volume of diethylamine;
  • isocratic elution A solution of 40% by volume of isopropanol and acetonitrile containing 0.05% by volume of diethylamine in CO 2 ; flow rate: 3mL/min; detector: PDA, column temperature: 35°C; column pressure: 100Bar;
  • Chromatographic column Chiralpak AS-3 50 ⁇ 4.6mm ID, 3 ⁇ m;
  • Mobile phase mobile phase A: CO 2
  • mobile phase B a solution of isopropanol and acetonitrile containing 0.05% by volume of diethylamine;
  • isocratic elution A solution of 40% by volume of isopropanol and acetonitrile containing 0.05% by volume of diethylamine in CO 2 ; flow rate: 3mL/min; detector: PDA, column temperature: 35°C; column pressure: 100Bar;
  • Chromatographic column Chiralpak AD-3 50 ⁇ 4.6mm ID, 3 ⁇ m
  • mobile phase mobile phase A: CO 2
  • mobile phase B a solution of isopropanol and acetonitrile containing 0.05% by volume of diethylamine
  • isocratic elution A solution of 50% by volume of isopropanol and acetonitrile containing 0.05% by volume of diethylamine in CO 2 , flow rate: 3mL/min
  • detector PDA, column temperature: 35°C
  • column pressure 100Bar;
  • Chromatographic column Chiralpak AD-3 50 ⁇ 4.6mm ID, 3 ⁇ m
  • mobile phase mobile phase A: CO 2
  • mobile phase B a solution of isopropanol and acetonitrile containing 0.05% by volume of diethylamine
  • isocratic elution 50% by volume solution of isopropanol and acetonitrile containing 0.05% by volume of diethylamine in CO 2 , flow rate: 3 mL/min
  • detector PDA
  • column temperature 35° C.
  • column pressure 100 Bar.
  • heterocyclic compound represented by formula I is selected from any of the following compounds:
  • IC 50 is 12.16nM
  • IC 50 is 3.58nM
  • IC 50 1.52nM
  • IC 50 7.42nM
  • IC 50 is 3.78nM
  • heterocyclic compound represented by formula I is selected from any of the following compounds:
  • the multiple that increases under the test condition of embodiment 2 is 0.9
  • the multiple that increases under the test condition of embodiment 2 is 4.8
  • the multiple that increases under the test condition of embodiment 2 is 0.9
  • the For the pulmonary fibrosis total score is 3.34 under the test condition of embodiment 3
  • Cmax is 4480ng/mL
  • the For AUC (0-t) is 33173h ⁇ ng/mL under the test condition of embodiment 5
  • the third aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition, said pharmaceutical composition comprising: the compound represented by formula I as described in the first aspect of the present invention, its solvate, its pharmaceutically acceptable salt, its A solvate of a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof; and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the fourth aspect of the present invention provides the compound represented by formula I as described in the first aspect of the present invention, its solvate, its pharmaceutically acceptable salt, its pharmaceutically acceptable salt's solvate or its precursor
  • the use of medicine, or the use of the pharmaceutical composition described in the fifth aspect of the present invention includes: inhibiting 15-PGDH; and/or, preventing and/or treating 15-PGDH-related diseases; and/or, as 15-PGDH inhibitors, and/or preparing medicines, pharmaceutical compositions or preparations for preventing and/or treating 15-PGDH-related diseases.
  • the 15-PGDH-related diseases include but are not limited to: fibrotic diseases, inflammatory diseases, cardiovascular diseases, trauma, autoimmune diseases, graft-versus-host disease, hair growth, osteoporosis, Ear disease, eye disease, neutropenia, diabetes, underactive bladder, implant promotion in stem cell or bone marrow transplantation or organ transplantation, neurogenesis and nerve cell death, blood cell reconstitution, tissue damage, cervical disease, and kidney disease one, two or more.
  • the 15-PGDH-related diseases include but are not limited to: fibrotic diseases, inflammatory diseases, cardiovascular diseases, trauma, autoimmune diseases, graft-versus-host disease, hair growth, osteoporosis, Ear disease, eye disease, neutropenia, diabetes, underactive bladder, implant promotion in stem cell or bone marrow transplantation or organ transplantation, neurogenesis and nerve cell death, blood cell reconstitution, tissue damage, cervical disease, and kidney disease one, two or more.
  • the 15-PGDH-related diseases include but are not limited to: fibrotic diseases (such as pulmonary fibrosis, including idiopathic pulmonary fibrosis, etc., liver fibrosis, renal fibrosis, myocardial fibrosis, scleroderma and myelofibrosis), inflammatory diseases (such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute lung injury, sepsis, exacerbation of asthma and lung disease, inflammatory bowel disease (IBD) (such as ulcerative colitis and Crohn's disease), peptic ulcer (such as NSAID-induced ulcer), autoinflammatory disease (such as Behcet's disease), vasculitic syndrome, acute liver injury, acute kidney injury, nonalcoholic fatty liver disease (NASH), Atopic dermatitis, psoriasis, interstitial cystitis, prostatitis syndrome (eg, chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome)], cardiovascular disease (eg, pulmonary hypertension,
  • the tissue damage is liver damage and/or muscle damage (such as muscle atrophy and muscular dystrophy).
  • the 15-PGDH-related diseases include but not limited to: idiopathic pulmonary fibrosis (IPF).
  • IPF idiopathic pulmonary fibrosis
  • the prevention and/or treatment of 15-PGDH-related diseases includes but not limited to: liver regeneration.
  • the 15-PGDH-related diseases include but not limited to: liver damage.
  • the 15-PGDH-related diseases include but not limited to: IBD.
  • the use described is for the preparation of medicaments for preventing or treating the following diseases; the diseases are one or more of fibrotic diseases, inflammatory diseases or tissue damage.
  • the fibrotic disease, the inflammatory disease and the tissue damage can all be the same as those mentioned above.
  • a method for inhibiting 15-PGDH, or preventing and/or treating 15-PGDH-related diseases comprising the steps of: administering the formula I described in the first aspect of the present invention to a subject in need A compound, a solvate thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate of a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof.
  • the diseases related to 15-PGDH are the same as those mentioned above.
  • a method for preventing or treating diseases comprising the step of: administering the compound represented by formula I described in the first aspect of the present invention, its solvate, and its pharmaceutically acceptable salt to a subject in need , a solvate of a pharmaceutically acceptable salt thereof or a prodrug thereof; the disease is one or more of fibrotic diseases, inflammatory diseases or tissue damage.
  • Both the fibrotic disease and the inflammatory disease can be the same as above.
  • reactions and purifications can be carried out using the manufacturer's instructions for the kit, or by methods known in the art or as described herein.
  • the techniques and methods described above can generally be performed according to conventional methods well known in the art as described in various general and more specific documents that are cited and discussed in this specification.
  • groups and substituents thereof can be selected by those skilled in the art to provide stable moieties and compounds.
  • substituents When a substituent is described by a conventional chemical formula written from left to right, the substituent also includes chemically equivalent substituents obtained when the structural formula is written from right to left. For example, CH2O is equivalent to OCH2 .
  • R 1 ", “R1” and “R 1 " have the same meaning and can be substituted for each other. For other symbols such as R 2 , similar definitions have the same meanings.
  • a number from 1 to 10 should be understood as not only recording each integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 and 10, but also at least recording each of the integers with The sum of 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9; for example, 1 to 3 is to be understood as 1, 2 and 3.
  • halogen alone or as part of another substituent, means fluorine, chlorine, bromine, iodine; preferably fluorine or chlorine.
  • alkyl means consisting solely of carbon and hydrogen atoms, free of unsaturated bonds, having, for example, 1 to 6 carbon atoms and attached to the rest of the molecule by a single bond straight-chain or branched hydrocarbon chain groups.
  • alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, and hexyl.
  • alkenyl means an unbranched or branched monovalent hydrocarbon chain containing one or more carbon-carbon double bonds.
  • alkynyl refers to an unbranched or branched monovalent hydrocarbon chain containing one or more carbon-carbon triple bonds.
  • C 1 -C 6 alkyl alone or as part of another substituent is understood to mean a linear or branched saturated monovalent hydrocarbon radical having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
  • the alkyl group is for example methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl, 2-methylbutyl, 1-methylbutyl, 1-ethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, neopentyl, 1,1-dimethylpropyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl Base, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 2-ethylbutyl, 1-ethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1,3
  • cycloalkyl by itself or as part of another substituent means a cyclic alkyl group.
  • mn-membered cycloalkyl or " Cm - Cncycloalkyl” is understood to mean a saturated carbocyclic ring having m to n atoms.
  • 3-15 membered cycloalkyl or “C 3 -C 15 cycloalkyl” refers to a cyclic alkyl group containing 3 to 15, 3 to 9, 3 to 6 or 3 to 5 carbon atoms, which May contain 1 to 4 rings.
  • 3-10 membered cycloalkyl contains 3-10 carbon atoms.
  • cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and adamantyl, or a bicyclic hydrocarbon group such as a decahydronaphthalene ring.
  • cycloalkyl is used interchangeably with the term "carbocyclyl”.
  • heterocycloalkyl by itself or as part of another substituent refers to a cycloalkyl group in which one or more (in some embodiments, 1 to 3) carbon atoms are replaced by a heteroatom which Atoms are such as, but not limited to, N, O, S, and P.
  • mn membered heterocycloalkyl or "C m -C n heterocycloalkyl” is understood to mean a saturated ring having m to n atoms, wherein the hetero ring atoms are selected from N, O, S, P, Preferably selected from N, O or S.
  • the term "4-8 membered heterocycloalkyl” or “C 4 -C 8 heterocycloalkyl” is understood to mean a saturated ring having 4 to 8 ring atoms, wherein 1, 2, 3, or 4 ring atoms are selected from N, O, S, P, preferably selected from N, O or S.
  • "4-10 membered heterocyclyl” means a saturated ring having 4 to 10 ring atoms. When a prefix such as 4-8 membered or 4-10 membered is used to indicate heterocycloalkyl, the number of carbons is also meant to include heteroatoms. Including monocyclic, bicyclic, tricyclic, spiro or bridged rings.
  • heterocycloalkyl groups are: pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydropyridyl, tetrahydropyrrolyl, azetidinyl, thiazolidinyl, oxazolidinyl , piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, azepanyl, diazepanyl, oxazepanyl, etc.
  • heterocycloalkyl is used interchangeably with the term “heteroalkane”.
  • alkenyl by itself or as part of another substituent refers to a straight or branched chain monovalent hydrocarbon group of two to forty carbon atoms having at least one carbon-carbon sp2 double bond (for example C2- C 6 alkenyl, another example is C 2 -C 4 alkenyl), and includes groups with "cis” and “trans” orientations or "E” and “Z” orientations.
  • alkenyl groups include, but are not limited to, vinyl and allyl.
  • alkynyl by itself or as part of another substituent refers to a straight or branched chain monovalent hydrocarbon radical (e.g. C2 - C6 ) of two to forty carbon atoms having at least one carbon-carbon sp triple bond.
  • alkynyl another example is C 2 -C 4 alkynyl).
  • alkynyl include, but are not limited to, ethynyl and propynyl.
  • alkoxy by itself or as part of another substituent, refers to the group -ORx , wherein Rx is "alkyl" as defined above.
  • oxo by itself or as part of another substituent, means that two hydrogens on a methylene group are replaced by oxygen, ie a methylene group is replaced by a carbonyl group.
  • aryl by itself or as part of another substituent means a monocyclic or polycyclic carbocyclic ring having from 6 to 20 carbon atoms, at least one of which is aromatic. When one of the rings is a non-aromatic ring, the group can be attached through an aromatic ring or through a non-aromatic ring. Examples of aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, biphenyl, phenanthrenyl, anthracenyl, and acenaphthyl.
  • heteromatic ring means a monocyclic or polycyclic carbocyclic ring in which at least one ring atom is a heteroatom independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, and the remaining ring atoms are C, wherein at least one ring is aromatic.
  • the group may be a carbon group or a heteroatom group (ie it may be C-attached or N-attached, wherever this is possible).
  • the group can be attached through an aromatic ring or through a non-aromatic ring.
  • heteroaryl groups include, but are not limited to: imidazolyl, acridinyl, carbazolyl, cinnolinyl, quinoxalinyl, pyrazolyl, indolyl, benzotriazolyl, furyl, thienyl, Benzothienyl, benzofuryl, quinolinyl, isoquinolyl, oxazolyl, isoxazolyl, indolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, N - methylpyrrolyl and tetrahydroquinoline.
  • heteroaryl may be used interchangeably with the terms “heteroaromatic", “heteroaryl” or "heteroaryl”.
  • heteroalkene ring refers to a monocyclic group with heteroatoms (the monocyclic group has a double bond, but is not aromatic), preferably containing 1, 2 or a monocyclic ring of 3 ring heteroatoms independently selected from N, O and S.
  • heterocycloalkenyl groups are: dihydrofuryl, dihydrothienyl, dihydropyrrolyl, dioxolyl, dihydroimidazolyl, dihydropyrazolyl, dihydrothiazolyl, dihydroiso Thiazolyl, dihydrooxadiazolyl, dihydrothiadiazolyl, dihydrotriazolyl, dihydrotetrazolyl, tetrahydropyridyl, 3,4-dihydro-2H-pyran, pyranyl, Thipyryl, dihydropyridyl, dihydropyrazinyl, dihydropyrimidinyl, oxazinyl, dihydrotetrazolyl and the like.
  • heteroalkenyl may be used interchangeably with the term “heterocycloalkenyl”.
  • the term "spiro" refers to a polycyclic group in which the single rings share one carbon atom (called the spiro atom), which may contain one or more double bonds, but none of the rings has A fully conjugated ⁇ -electron system.
  • the spirocycloalkyl can be divided into single spirocycloalkyl, double spirocycloalkyl or polyspirocycloalkyl, preferably single spirocycloalkyl and double spirocycloalkyl.
  • Non-limiting examples of spirocycloalkyl groups include:
  • spirocycloalkyls in which a single spirocycloalkyl shares a spiro atom with a heterocycloalkyl, non-limiting examples include:
  • bridged ring refers to a cyclic hydrocarbon in which any two rings in a compound share two carbon atoms that are not directly connected, and can be divided into bicyclic hydrocarbons, tricyclic hydrocarbons, tetracyclic hydrocarbons, etc.
  • Non-limiting examples include:
  • haloalkyl include, but are not limited to, trifluoromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, pentachloroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, heptafluoropropyl, and heptachloropropyl.
  • Deuteroalkyl by itself or as part of another substituent means an alkyl group substituted with one or more deuterium atoms, wherein alkyl is as defined above.
  • salt or “pharmaceutically acceptable salt” includes pharmaceutically acceptable acid addition salts and pharmaceutically acceptable base addition salts.
  • pharmaceutically acceptable refers to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms which, within the scope of sound medical judgment, are suitable for use in contact with human and animal tissues without excessive Toxicity, irritation, allergic reaction, or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • “Pharmaceutically acceptable acid addition salt” refers to a salt formed with an inorganic or organic acid that retains the biological effectiveness of the free base without other side effects.
  • “Pharmaceutically acceptable base addition salt” refers to a salt formed with an inorganic base or an organic base that can maintain the biological effectiveness of the free acid without other side effects.
  • other salts are contemplated by the present invention. They may serve as intermediates in the purification of compounds or in the preparation of other pharmaceutically acceptable salts or may be useful in the identification, characterization or purification of compounds of the invention.
  • solvate means that the compound of the present invention or its salt includes a stoichiometric or non-stoichiometric solvent bonded by intermolecular non-covalent forces, and when the solvent is water, it is a hydrate.
  • solvate of a pharmaceutically acceptable salt refers to a substance formed by combining a compound with a pharmaceutically acceptable acid, base, or solvent (including but not limited to: water, methanol, ethanol, etc.). Wherein, the amount of solvent can be stoichiometric or non-stoichiometric. Solvates of pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, monohydrochloride monohydrate.
  • prodrug refers to a compound of the invention that can be converted to biological activity under physiological conditions or by solvolysis.
  • the prodrugs of the present invention are prepared by modifying functional groups in the compounds which can be removed routinely or in vivo to yield the parent compound.
  • Prodrugs include compounds formed by linking a hydroxyl or amino group in the compound of the present invention to any group. When the prodrug of the compound of the present invention is administered to a mammalian individual, the prodrug is split to form free hydroxyl, free of amino.
  • a "pharmaceutical composition” refers to a formulation of a compound of the present invention with a vehicle generally accepted in the art for the delivery of a biologically active compound to a mammal (eg, a human).
  • the medium includes a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration of the organism, facilitate the absorption of the active ingredient and thus exert its biological activity.
  • pharmaceutically acceptable carrier includes, but is not limited to, any adjuvant, carrier, excipient, glidant, sweetener approved by the relevant government regulatory agency as acceptable for human or livestock use , diluent, preservative, dye/colorant, flavoring agent, surfactant, wetting agent, dispersing agent, suspending agent, stabilizing agent, isotonic agent, solvent or emulsifying agent.
  • excipient refers to a pharmaceutically acceptable inert ingredient.
  • examples of categories of the term “excipient” include, but are not limited to, binders, disintegrants, lubricants, glidants, stabilizers, fillers, diluents, and the like. Excipients can enhance the handling characteristics of a pharmaceutical formulation, ie make the formulation more suitable for direct compression by increasing flow and/or cohesiveness.
  • treatment refers to therapeutic therapy.
  • treatment means: (1) amelioration of one or more biological manifestations of the disease or condition, (2) interference with (a) one or more points in the biological cascade leading to or causing the condition or (b ) one or more biological manifestations of the disorder, (3) amelioration of one or more symptoms, effects or side effects associated with the disorder, or one or more symptoms, effects or side effects associated with the disorder or its treatment, Or (4) slowing the development of the disorder or one or more biological manifestations of the disorder.
  • prevention refers to a reduction in the risk of acquiring or developing a disease or disorder.
  • patient refers to any animal, preferably a mammal, that is about to or has received the administration of the compound or composition according to the embodiments of the present invention.
  • mammal includes any mammal. Examples of mammals include, but are not limited to, cows, horses, sheep, pigs, cats, dogs, mice, rats, rabbits, guinea pigs, monkeys, humans, etc., preferably humans.
  • terapéuticaally effective amount refers to an amount of a compound which, when administered to a patient, is sufficient to effectively treat a disease or condition described herein.
  • the “therapeutically effective amount” will vary depending on the compound, the disorder and its severity, and the age of the patient to be treated, and can be adjusted as necessary by those skilled in the art.
  • inflammatory bowel disease refers to IBD and is used to describe diseases involving chronic inflammation of the digestive tract.
  • the main types include: ulcerative colitis and Crohn's disease. Ulcerative colitis. Causes inflammation and ulcers in the superficial lining of the large intestine (colon) and rectum. Crohn's disease, on the other hand, is characterized by inflammation of the lining of the digestive tract, often involving the deeper layers of the digestive tract.
  • the reaction temperature can be appropriately selected according to the solvent, starting material, reagent, etc.
  • the reaction time can also be appropriately selected according to the reaction temperature, solvent, starting material, reagent, etc.
  • the target compound can be separated and purified from the reaction system according to common methods, such as filtration, extraction, recrystallization, washing, silica gel column chromatography and other methods. Without affecting the next step reaction, the target compound can also directly enter the next step reaction without separation and purification.
  • the positive and progressive effect of the present invention is that: the inventor has unexpectedly developed a heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a preparation method and use thereof after extensive and in-depth research.
  • the compound represented by formula I of the present invention has at least one of the following effect advantages;
  • the present invention provides the compound shown in formula I, its solvate, its pharmaceutically acceptable salt, the solvate of its pharmaceutically acceptable salt or its prodrug, described formula I compound is right to 15-PGDH Has a significant inhibitory effect;
  • the present invention provides methods and intermediates for preparing the compound shown in I, its solvate, its pharmaceutically acceptable salt, its solvate of its pharmaceutically acceptable salt or its prodrug, and the method operation
  • the method is simple, high in yield and high in purity, and can be used in the industrialized production of medicines.
  • Fig. 1 is each group animal pulmonary fibrosis scoring figure in the IPF prevention model drug effect experiment of test example 3 of the present invention; Sham operation (Sham), "#" means p ⁇ 0.05vs.G2 model group.
  • Fig. 2 is the score diagram of pulmonary fibrosis of each group of animals in the IPF treatment model drug effect experiment of Test Example 4 of the present invention; wherein, "***” means p ⁇ 0.001vs.G1-Sham; T-test: "#” means p ⁇ 0.05 vs. model group; “##” means p ⁇ 0.01 vs. model group.
  • Fig. 3 is the DAI scoring diagram of each group of Test Example 7 of the present invention; wherein, "***" indicates p ⁇ 0.001 vs. the G2 model control group.
  • Fig. 4 is each group intestinal weight/intestinal length/body mass index figure of test example 7 of the present invention. Wherein, adopt single factor analysis of variance (One-way ANOVA): "***" represents p ⁇ 0.001vs.G2 model control group .
  • Fig. 5 is the colonic injury score diagram of each group of Test Example 7 of the present invention; wherein, "***” indicates p ⁇ 0.001vs.G2 model control group, and “**” indicates p ⁇ 0.01vs.G2 model control group.
  • Figure 6 is a score chart of colonic inflammatory cell infiltration in each group of Test Example 7 of the present invention; wherein, "***" indicates p ⁇ 0.001vs.G2 model control group, and “*” indicates p ⁇ 0.05vs.G2 model control group .
  • IC 50 half inhibitory concentration, which refers to the concentration at which half of the maximum inhibitory effect is achieved
  • n-butyllithium 14.56mL, 29.1mmol, 2.5M n-hexane solution
  • the first step the synthesis of 5-bromo-2-methylisoindolin-1-one (A1-2)
  • methyl 4-bromo-2-(bromomethyl)benzoate (1 g, 3.26 mmol) was added to 2M methylamine (1.95 ml, 3.9 mmol) and triethylamine (0.9 ml, 6.52 mmol) of the mixture was heated at 100 °C for 12 h. After the reaction was completed, the mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was diluted with ethyl acetate and washed with water. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with hexane to give 5-bromo-2-methylisoindolin-1-one (500 mg, yield 68%).
  • intermediate A2 refers to the synthesis of intermediate A1, and deuterated methylamine is used instead of methylamine.
  • the first step the synthesis of methyl 5-bromo-3-(bromomethyl)pyridine-2-carboxylate (A3-2)
  • 5-Bromo-3-methylpyridine-2-carboxylic acid methyl ester (A3-1) (5g, 21.73mmol) was dissolved in carbon tetrachloride (50mL), and azobisisobutyronitrile (0.71g, 4.35 mmol) and NBS (4.64g, 26.1mmol), reacted at 80°C for 5h.
  • the second step the synthesis of 3-bromo-6-methyl-5,6-dihydro-7H-pyrrole[3,4-b]pyridin-7-one (A3-3)
  • methyl 5-bromo-3-(bromomethyl)pyridine-2-carboxylate (1 g, 3.24 mmol) was added to 2M methylamine (1.95 ml, 3.9 mmol) and triethylamine ( 0.9ml, 6.52mmol) of the mixture was heated at 100°C for 12h. After the reaction was completed, the mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was diluted with ethyl acetate and washed with water. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with hexane to give 3-bromo-6-methyl-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-7-one (500 mg, yield 68%).
  • Step 3 Synthesis of 3'-bromo-6'-methylspiro[cyclopropane-1,5'-pyrrole[3,4-b]pyridine]-7'(6'H)-one (A3)
  • the first step Synthesis of 6-bromo-1-(4-methoxybenzyl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-one (B1-2)
  • 6-bromo-3-(4-methoxybenzyl)-1,1a,3,7b-tetrahydro-2H-cyclopropane[c][1,8]naphthyridin-2-one 500mg, 1.39mmol
  • tetrahydrofuran 4mL
  • borane dimethyl sulfide solution 10M, 1.39mL, 13.9mmol
  • Step 4 Methyl 3-(4-methoxybenzyl)-1a,2,3,7b-tetrahydro-1H-cyclopropane[c][1,8]naphthyridine-6-carboxylate (B1 -5) Synthesis
  • the seventh step (4,4-difluoropiperidin-1-yl)(1a,2,3,7b-tetrahydro-1H-cyclopropane[c][1,8]naphthyridin-6-yl)methanol Synthesis of Ketones (B1-8)
  • the eighth step 5-(6-(4,4-difluoropiperidine-1-carbonyl)-1,1a,2,7b-tetrahydro-3H-cyclopropane[c][1,8]naphthyridine- 3-yl)-2-methylisoindolin-1-one (I-1)
  • the first step 4-bromo-2-hydrazinopyridine (B3-2)
  • the third step 7-bromo-2-methyl-[1,2,4]triazolyl[4,3-a]pyridin-3(2H)-one (B3-4)
  • the fourth step 7-(6-(4,4-difluoropiperidine-1-carbonyl)-1,1a,2,7b-tetrahydro-3H-cyclopropane[c][1,8]naphthyridine- 3-yl)-2-methyl-[1,2,4]triazolyl[4,3-a]pyridin-3(2H)-one (I-3)
  • Isocratic elution 50vol% IPA+ACN (0.05vol% DEA) in CO 2 , flow rate: 3mL/min; detector: PDA, column temperature: 35°C; column pressure: 100Bar).
  • the first step 7-bromo-2-cyclopropyl-[1,2,4]triazolyl[4,3-a]pyridin-3(2H)-one (B4-1)
  • the synthetic route of target compound 1-5 is as follows:
  • Example 6 6'-(6-(4,4-difluoropiperidine-1-carbonyl)-1,1a,2,7b-tetrahydro-3H-cyclopropane[c][1,8]naphthyridine Preparation of -3-yl)-2'-(deuteromethyl)spiro[cyclopropane-1,1'-isoindoline]-3'-one (I-6)
  • Example 7 7-(6-(4,4-difluoropiperidine-1-carbonyl)-1,1a,2,7b-tetrahydro-3H-cyclopropane[c][1,8]naphthyridine- 3-yl)-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-[1,2,4]triazolyl[4,3-a]pyridin-3(2H)-one (I-7) preparation of
  • the synthetic route of target compound 1-7 is as follows:
  • the synthetic route of target compound 1-8 is as follows:
  • the synthetic route of target compound 1-10 is as follows:
  • the synthetic route of target compound 1-12 is as follows:
  • the synthetic route of target compound 1-13 is as follows:
  • the synthetic route of target compound 1-14 is as follows:
  • the synthetic route of target compound 1-15 is as follows:
  • compound I-15 refers to compound I-1
  • the intermediate B15-1 is used to replace A1-2
  • the synthesis of intermediate B15-1 refers to patent WO2021016333.
  • the synthetic route of target compound 1-16 is as follows:
  • the synthetic route of target compound 1-17 is as follows:
  • the synthetic route of target compound 1-18 is as follows:
  • the first step the synthesis of 6-chloro-4-formyl nicotinic acid (B18-2)
  • the third step 6-(6-(4,4-difluoropiperidine-1-carbonyl)-1,1a,2,7b-tetrahydro-3H-cyclopropane[c][1,8]naphthyridine- Synthesis of 3-yl)-2-methyl-1,2-dihydro-3H-pyrrole[3,4-c]pyridin-3-one (I-18)
  • the synthesis of compound I-18 refers to the synthesis of compound I-1, and intermediate B18-3 is used instead of A1-2.
  • the synthetic route of target compound 1-19 is as follows:
  • Example 20 7-(6-(3-fluoro-3-methylazetidine-1-carbonyl)-1a,2-dihydro-1H-cyclopropeno[c][1,8]naphthyridine- Preparation of 3(7bH)-yl)-2-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one (I-20)
  • the synthetic route of target compound 1-20 is as follows:
  • Step 1 Methyl 1a,2,3,7b-tetrahydro-1H-cyclopropane[c][1,8]naphthyridine-6-carboxylate (B20-1)
  • the second step 3-(2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-[1,2,4]triazolyl[4,3-a]pyridin-7-yl)-1a, Methyl 2,3,7b-tetrahydro-1H-cyclopropane[c][1,8]naphthyridine-6-carboxylate (B20-2)
  • the third step 3-(2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-[1,2,4]triazolyl[4,3-a]pyridin-7-yl)-1a, 2,3,7b-tetrahydro-1H-cyclopropane[c][1,8]naphthyridine-6-carboxylic acid (B20-3)
  • the fourth step 7-(6-(3-fluoro-3-methylazetidine-1-carbonyl)-1a,2-dihydro-1H-cyclopropeno[c][1,8]naphthyridine- 3(7bH)-yl)-2-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one (I-20)
  • the synthetic route of target compound 1-22 is as follows:
  • Example 23 7-(6-(3-(Difluoromethyl)piperidine-1-carbonyl)-1,1a,2,7b-tetrahydro-3H-cyclopropane[c][1,8]naphthalene Preparation of pyridin-3-yl)-2-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one (I-23)
  • the synthetic route of target compound 1-24 is as follows:
  • the synthetic route of target compound 1-25 is as follows:
  • Product I-25 was resolved by SFC (column: Chiralpak AD-3 50 ⁇ 4.6mm ID, 3 ⁇ m, mobile phase: mobile phase A: CO 2 , mobile phase B: IPA+ACN (0.05 vol% DEA); isocratic Elution: 50 vol% IPA+ACN (0.05 vol% DEA) (in CO 2 ), flow rate: 3 mL/min; detector: PDA, column temperature: 35° C.; column pressure: 100 Bar).
  • Example 27 7-(6-(3-fluoropiperidine-1-carbonyl)-1,1a,2,7b-tetrahydro-3H-cyclopropane[c][1,8]naphthyridin-3-yl Preparation of )-2-methyl-[1,2,4]triazolyl[4,3-a]pyridin-3(2H)-one (I-27)
  • Example 29 7-(6-(3-Azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonyl)-1,1a,2,7b-tetrahydro-3H-cyclopropane[c][1,8 Preparation of ]naphthyridin-3-yl)-2-methyl-[1,2,4]triazolyl[4,3-a]pyridin-3(2H)-one (I-29)
  • the synthetic route of target compound 1-30 is as follows:
  • Example 32 7-(6-(4,4-Difluoropiperidine-1-carbonyl)-1,1a,2,7b-tetrahydro-3H-cyclopropane[c][1,8]naphthyridine- Preparation of 3-yl)-2-ethyl-[1,2,4]triazolyl[4,3-a]pyridin-3(2H)-one (I-32)
  • the first step Synthesis of 7-bromo-2-ethyl-[1,2,4]triazolyl[4,3-a]pyridin-3(2H)-one (B32-1)
  • the second step 7-(6-(4,4-difluoropiperidine-1-carbonyl)-1,1a,2,7b-tetrahydro-3H-cyclopropane[c][1,8]naphthyridine- Synthesis of 3-yl)-2-ethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one (I-32)
  • reaction solution was poured into water (10 mL), extracted with ethyl acetate (10 mL ⁇ 3), the organic phases were combined, washed with saturated brine (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated to obtain a crude product.
  • Test Example 1 Compound Inhibition Test on 15-PGDH Enzyme
  • Assay Buffer 50 mM Tris-HCl, pH 7.5, 0.01 vol% Tween 20 was used to prepare 15-PGDH (R&D Systems, Cat. No. 5660-DH-010) to twice the final concentration, ie 30 nM. Then, 8 ⁇ l/well was added to a 384 white plate (Cisbio Bioassays, Cat. No. 66PL384025). Set negative control wells, add only Assay Buffer without enzyme. Then use Assay Buffer to configure the compound to 4 times the final concentration, that is, start at 4000nM, dilute 3 times, and have 10 concentrations.
  • Test Example 2 Effects of Compounds on PGE 2 Levels in A549 Cell Supernatant
  • A549 cells (Wuhan Punuosai) were cultured in F12K+10% FBS, and the cells in good logarithmic phase were taken for experiments, the cells were digested, counted, and the cells were seeded into 24-well plates, 8000 cells/well. The cells were cultured overnight in a 37°C, 5% CO 2 incubator. After the cells adhere to the wall, change the medium containing 0.5% FBS for about 10 hours, add IL-1 ⁇ to each well (final concentration 20ng/mL, 1mL/well), and set up a control group (the control group does not add IL-1 ⁇ ) .
  • Test Example 3 Drug efficacy experiment of mouse IPF prevention model
  • mice Male mice were adaptively fed for 1-2 weeks, and after reaching the standard body weight (25g), a certain dose of bleomycin was used to induce the IPF model (idiopathic pulmonary fibrosis model).
  • the animals On the day of modeling, the animals were randomly divided into models according to their weight. group and administration group, wherein the administration group is administration of nintedanib (60mg/kg, administered once a day (qd)) and administration of compound I-3B of the present invention (2.5mg/kg, twice a day (bid)), and began oral gavage administration every day, and the vehicle control group was given blank vehicle for 21 consecutive days.
  • body weight was measured every 3 days.
  • the animals were euthanized, and the lungs were removed from the thyroid cartilage (without perfusion), and 10% formalin was slowly perfused into the lungs until the bilateral lungs were filled, and the main trachea was ligated and placed 5-10 times
  • the tissue volume was fixed in 10% formalin, and the left lung was made into paraffin tissue sections, HE stained and Masson Trichrome stained, and a Hamamatsu NanoZoomer Digital Pathology (S210) slice scanner was used for panoramic scanning of the slices for pathological analysis.
  • S210 Hamamatsu NanoZoomer Digital Pathology
  • Test Example 4 Drug efficacy experiment of mouse IPF treatment model
  • mice Male mice were adaptively fed for 1-2 weeks, and after reaching the standard body weight (25g), a certain dose of bleomycin was used to induce the IPF model (idiopathic pulmonary fibrosis model).
  • the animals were randomly divided into models according to their weight. group and administration group, wherein the administration group is administration of nintedanib (60mg/kg, qd), low dose administration of compound I-3B of the present invention (1mg/kg, bid) and high dose administration of the present invention
  • the compound I-3B (2.5mg/kg, bid) was orally administered by gavage every day from Day 7, and the vehicle control group was given blank vehicle for 14 consecutive days. During the dosing period, body weight was measured twice a week.
  • the animals were euthanized, and the lungs were removed from the thyroid cartilage (without perfusion), and 10% formalin was slowly perfused into the lungs until the bilateral lungs were filled, and the main trachea was ligated and placed 5-10 times
  • the tissue volume was fixed in 10% formalin, and the left lung was made into paraffin tissue sections, HE stained and Masson Trichrome stained, and a Hamamatsu NanoZoomer Digital Pathology (S210) slice scanner was used for panoramic scanning of the slices for pathological analysis.
  • S210 Hamamatsu NanoZoomer Digital Pathology
  • Test Example 5 Drug effect experiment of mouse liver resection regeneration
  • mice pharmacokinetic properties of the compounds of the present invention were determined according to the following experimental methods.
  • mice Female C57BL/6 mice aged 6-8 weeks were divided into 5 groups, G1-G5 were normal control group, model control group, positive control group, compound I-3B low-dose group and compound I-3B high-dose group.
  • CW intestinal weight
  • CL intestinal length
  • BW intestinal tissue
  • the test results showed that, compared with the G2 model group animals, the G3-positive control group (cyclosporin CsA 25mg/kg-qd) significantly increased the body weight of the animals, the DAI of the model animals decreased significantly, the CL increased significantly, and the CW, CL/CW/ BW and CL/CW were significantly reduced, and the histopathological examination results of the colon of model animals showed inflammatory cell infiltration and decreased tissue damage scores, but there was no significant difference.
  • the G3-positive control group cyclosporin CsA 25mg/kg-qd
  • G4-compound I-3B (2.5mg/kg-bid), G5-compound I-3B (5mg/kg-bid) group animals all increased, wherein G5 animal body weight increased significantly; animal DAI all significantly decreased, CL CW, CL/CW/BW, and CL/CW were all significantly decreased; colon histopathological examination results showed that inflammatory cell infiltration and tissue damage scores were significantly decreased.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

提供了一种15-PGDH抑制剂及用途。所述15-PGDH抑制剂为式I所示杂环类化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其前药。该化合物具有较好的15-PGDH抑制作用。

Description

15-PGDH抑制剂及用途
本申请要求申请日为2021年11月18日的中国专利申请202111372073X、2022年7月15日的中国专利申请2022108370158和2022年11月10日的中国专利申请2022114082124的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明属于医药领域，具体地，本发明涉及到一种15-PGDH抑制剂及用途。
背景技术
15-羟基前列腺素脱氢酶(15-PGDH)基因位于4号染色体4q34～q35上，大约跨度为31kb，共有7个外显子，分子量为29kD。15-PGDH由266个氨基酸组成，属于短链脱氢酶(short-chain dehydrogenases，SDR)家族，由两个相同亚单位构成二聚体，但也有人认为它以单体存在时才有酶活性。15-PGDH是前列腺素(Prostaglandins，PGs)和相关二十烷类生物活性物质降解、灭活的关键酶，广泛存在于人和哺乳动物的肺、肾、胃肠道、甲状腺、前列腺和胎盘等正常组织中，它一方面可催化有活性的15-羟基前列腺素氧化成为活性大大减弱的15-酮基前列腺素，另一方面能在NAD +辅酶因子存在的情况下，降解其他一些非前列腺素的多环芳香烃，通过氧化反应减少生理或病理情况下产生的致癌物和前致癌物。
目前尚无15-PGDH抑制途径治疗包括纤维化在内的众多病症的药物上市。因此，开发新的可抑制15-PGDH活性的化合物对于疾病的治疗具有积极意义。
发明内容
本发明要解决的技术问题是为了克服现有技术中无15-PGDH抑制途径治疗包括纤维化在内的众多病症的药物的缺陷，为此而提供一种15-PGDH抑制剂及用途。本发明的化合物对15-PGDH抑制效果佳。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题：
本发明的目的是提供一种新的化合物，用作15-PGDH抑制剂。
在本发明的第一方面，提供了一种式I所示杂环类化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其前药：
Figure PCTCN2022132863-appb-000001
其中，
Z 1、Z 2、Z 3、Z 4和Z 5各自独立地表示环原子；
Z 1、Z 2、Z 3、Z 4和Z 5各自独立地为N、NH、O、S、CH 2、CH或C；
R 1和R 2各自独立地为氢、C 1-C 6烷基或C 3-C 8环烷基，
或者，R 1和R 2与其所连接到的N原子一起形成3-11元杂环烷基；其中，所述3-11元杂环烷基进一步被0个、1个或多个(例如2个或3个)R 1-1所取代；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
各R 1-1各自独立地为卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代(＝O)、羧基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、羟基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧羰基、C 1-C 6烷基羰氧基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧羰基C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、C 3-C 8环烷基羰基、C 3-C 8环烷氧基、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基羰基基团、C 1-C 6烷基磺酰基基团、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基磺酰基、C 1-C 6烷基磺酰基氨基基团或任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基；R a和R b各自独立地为卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代(＝O)、羧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、羟基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基或卤代C 1-C 6烷氧基；
m和n各自独立地为0、1、2或3；
X 1、X 2、X 3、X 4和X 5各自独立地表示环原子；
X 1、X 2、X 3、X 4和X 5各自独立地为N、O、S、CH 2、CH或C；
X 4与X 5之间所连接的键为单键或双键；
R 3为氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代(＝O)、羧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、羟基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧羰基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧羰基C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、C 3-C 8环烷基羰基、C 3-C 8环烷氧基、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基羰基基团、C 1-C 6烷基磺酰基基团、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基磺酰基、C 1-C 6烷基磺酰基氨基基团或任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基；
X 4和X 5所连接形成的基团片段
Figure PCTCN2022132863-appb-000002
中，A为不存在，或者A与X 4、X 5环原子一起形成3-11元杂环烷基、5元杂芳环或6元杂芳环；杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种；
当A不存在时，X 4和X 5各自独立地被R 4或R 5所取代；
当A存在时，所述A进一步被R 3-1所取代；所述的R 3-1取代为一个或多个取代，当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
R 4和R 3-1各自独立地为氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代(＝O)、羧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、羟基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧羰基、C 1-C 6烷基羰氧基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧羰基C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、C 3-C 8环烷基羰基、C 3-C 8环烷氧基、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基羰基基团、C 1-C 6烷基磺酰基基团、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基磺酰基、C 1-C 6烷基磺酰基氨基基团或任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基；
R 5为氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代(＝O)、羧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、羟基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧羰基、C 1-C 6烷基羰氧基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧羰基C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、C 3-C 8环烷基羰基、C 3-C 8环烷氧基、任选具有1或2个R 5-1取代的氨基羰基基团、C 1-C 6烷基磺酰基基团、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基磺酰基、C 1-C 6烷基磺酰基氨基基团或任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基；
所述各R 5-1各自独立地为氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代(＝O)、羧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、羟基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧羰基、C 1-C 6烷基羰氧基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧羰基C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、C 3-C 8环烷基羰基、C 3-C 8环烷氧基、C 1-C 6烷基磺酰基基团、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基磺酰基、C 1-C 6烷基磺酰基氨基基团或任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基。
在本发明的第二方面，提供了式I'所示化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其前药：
Figure PCTCN2022132863-appb-000003
式I'中，Z 1、Z 2、Z 3、Z 4和Z 5各自独立地表示环原子；
Z 1、Z 2、Z 3、Z 4和Z 5各自独立地为N或C；
R 1和R 2各自独立地为氢、C 1-C 6烷基或C 3-C 8环烷基；
或者，R 1和R 2与其所连接到的N原子一起形成3-11元杂环烷基；其中，所述C 3-C 8环烷基或3-11元杂环烷基进一步被R 1-1所取代；
各R 1-1各自独立地为卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代(＝O)、羧基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、羟基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧羰基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧羰基C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、C 3-C 8环烷基羰基、C 3-C 8环烷氧基、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基羰基基团、C 1-C 6烷基磺酰基基团、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基磺酰基、C 1-C 6烷基磺酰基氨基基团或任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基；
R a和R b各自独立地为卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代(＝O)、羧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、羟基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基或卤代C 1-C 6烷氧基；
m和n各自独立地为0、1、2或3；
X 1、X 2、X 3、X 4和X 5各自独立地表示环原子；
X 1、X 2、X 3、X 4和X 5各自独立地为N或C；
各R 3各自独立地为卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代(＝O)、羧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、羟基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基或卤代C 1-C 6烷氧基；
X 4和X 5所连接形成的基团片段
Figure PCTCN2022132863-appb-000004
中，A不存在，或者A与X 4、X 5环原子一起形成3-11元杂环烷基、5元杂芳环或6元杂芳环；杂原子选自N、O、S中的一种或多种；
当A不存在时，X 4和X 5各自独立地被R 4或R 5所取代；
当A存在时，所述A进一步被R 3-1所取代；所述的R 3-1取代为一个或多个取代，当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
R 4、R 5和R 3-1各自独立地为氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代(＝O)、羧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、羟基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧羰基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧羰基C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、C 3-C 8环烷基羰基、C 3-C 8环烷氧基、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基羰基基团、C 1-C 6烷基磺酰基基团、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基磺酰基、C 1-C 6烷基磺酰基氨基基团或任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基。
在本发明中，所述的如式I所示的杂环类化合物中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述。
在本发明一优选实施方案中，上述的3-11元杂环烷基、5元杂芳环和6元杂芳环中的杂原子为N、O或S中的一种或多种，个数为1、2、3或4个。
在本发明一优选实施方案中，
Figure PCTCN2022132863-appb-000005
为苯基或“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的6元杂芳环”。
在本发明一优选实施方案中，
Figure PCTCN2022132863-appb-000006
为苯基或“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的6元杂芳环”，例如吡啶环。
在本发明一优选实施方案中，
Figure PCTCN2022132863-appb-000007
为“杂原子数为1个，杂原子选自N和O的被环丙烷取代的6元杂烷环”。
在本发明一优选实施方案中，
Figure PCTCN2022132863-appb-000008
为“杂原子数为1个，杂原子选自N和O的被环丙烷取代的6元杂烷环”或“杂原子数为1个，杂原子选自N的被环丙烷取代的6元杂烷环”，例如吡啶环。
在本发明一优选实施方案中，
Figure PCTCN2022132863-appb-000009
为
Figure PCTCN2022132863-appb-000010
在本发明一优选实施方案中，
Figure PCTCN2022132863-appb-000011
所在环连接形成
Figure PCTCN2022132863-appb-000012
(例如
Figure PCTCN2022132863-appb-000013
)、
Figure PCTCN2022132863-appb-000014
(例如
Figure PCTCN2022132863-appb-000015
)。
在本发明一优选实施方案中，所述的式I所示的杂环类化合物具有式I-1所示结构或式I-2所示结构：
Figure PCTCN2022132863-appb-000016
在本发明一优选实施方案中，所述的溶剂合物为水合物。
在本发明一优选实施方案中，所述R 1和R 2与其所连接到的N原子一起形成3-11元杂环烷基中的杂环烷基为单环的杂环烷基、桥环的二环的杂环烷基或螺环的二环的杂环烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述R 1和R 2与其所连接到的N原子一起形成3-11元杂环烷基中的杂原子为N、O或S中的一种或多种，个数为1、2、3或4个。
在本发明一优选实施方案中，所述R 1和R 2与其所连接到的N原子一起形成3-11元杂环烷基进一步被1个或多个R 1-1所取代。
在本发明一优选实施方案中，所述R 1和R 2与其所连接到的N原子一起形成3-8元杂环烷基。
较佳地，所述3-8元杂环烷基为单环的3-8元杂环烷基、稠和二环的3-8元杂环烷基，或者任选包括桥环或螺环的二环的3-8元杂环烷基。
较佳地，所述3-8元杂环烷基进一步具有1至3个选自N、O和S中一种或多种的杂原子。
较佳地，所述3-8元杂环烷基进一步被卤素或卤代C 1-C 6烷基所取代，或者，所述3-8元杂环烷基进一步被卤素和/或卤代C 1-C 6烷基所取代。
进一步较佳地，所述3-8元杂环烷基为单环的3-6元杂环烷基、桥环的二环的6-8元杂环烷基或螺环的二环的8元杂环烷基，杂原子为N和/或O，个数为1或2个，例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啡啉基、吡咯烷基并环丙基、氮氧杂螺环[2.5]辛烷基、氮杂螺环[2.5]辛烷基或八氢环戊并[c]吡咯烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述3-8元杂环烷基进一步被C 1-C 6烷基所取代。较佳地，所述取代为0、1、2或3个。
在本发明一优选实施方案中，R 1-1中，所述卤素和所述卤代C 1-C 6烷基中的卤素和卤各自独立地为F、Cl或Br，例如F。
在本发明一优选实施方案中，R 1-1中，所述C 1-C 6烷基和所述卤代C 1-C 6烷基中的C 1-C 6烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
在本发明一优选实施方案中，R 1-1中，所述卤代C 1-C 6烷基为三氟甲基、二氟甲基或单氟甲基(例如
Figure PCTCN2022132863-appb-000017
)。
在本发明一优选实施方案中，R 1和R 2与其所连接到的N原子一起形成如下基团：
Figure PCTCN2022132863-appb-000018
Figure PCTCN2022132863-appb-000019
在本发明一优选实施方案中，R 1和R 2与其所连接到的N原子一起形成如下基团：
Figure PCTCN2022132863-appb-000020
在本发明一优选实施方案中，R 4和R 5中，所述卤素各自独立地为F、Cl或Br，例如F。
在本发明一优选实施方案中，R 4和R 5中，所述任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基羰基基团中C 1-C 6烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
在本发明一优选实施方案中，R 4和R 5中，所述任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基羰基基团各自独立地为
Figure PCTCN2022132863-appb-000021
在本发明一优选实施方案中，所述的A与X 4、X 5环原子一起形成3-11元杂环烷基中的杂环烷基为单环的环烷基或螺环的二环的杂环烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述的A与X 4、X 5环原子一起形成3-11元杂环烷基中的杂环烷基中的杂原子的个数为1、2、3或4个。
在本发明一优选实施方案中，所述的A与X 4、X 5环原子一起形成3-11元杂环烷基中的3-11元杂环烷基为3-7元杂环烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述的A与X 4、X 5环原子一起形成3-11元杂环烷基中的3-11元杂环烷基为单环的3-6元杂环烷基或螺环的二环的7元杂环烷基，杂原子独立地为N和/或O，个数为1、2或3个，例如吡咯烷基或氮杂螺环[2.4]庚烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述的A与X 4、X 5环原子一起形成5元杂芳环或6元杂芳环中的杂原子的个数为1、2、3或4个。
在本发明一优选实施方案中，所述的A与X 4、X 5环原子一起形成5元杂芳环或6元杂芳环中的杂原子为N，个数为1、2或3个，例如吡啶环、嘧啶环或三氮唑环。
在本发明一优选实施方案中，当A存在时，所述的A进一步被R 3-1所取代时，所述的R 3-1个数为2个。
在本发明一优选实施方案中，R 3-1中，所述的卤代C 1-C 6烷基中的卤为F、Cl或Br，例如F。
在本发明一优选实施方案中，R 3-1中，所述的C 1-C 6烷基、所述的卤代C 1-C 6烷基和所述的C 1-C 6氘代烷基中的C 1-C 6烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基或乙基。
在本发明一优选实施方案中，R 3-1中，所述的卤代C 1-C 6烷基为
Figure PCTCN2022132863-appb-000022
在本发明一优选实施方案中，R 3-1中，所述的C 1-C 6氘代烷基为-CD 3。
在本发明一优选实施方案中，R 3-1中，所述的C 3-C 8环烷基中环烷基为单环的环烷基。
在本发明一优选实施方案中，R 3-1中，所述的C 3-C 8环烷基中环烷基为环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基。
在本发明一优选实施方案中，
Figure PCTCN2022132863-appb-000023
为
Figure PCTCN2022132863-appb-000024
Figure PCTCN2022132863-appb-000025
在本发明一优选实施方案中，Z 1、Z 2和Z 3各自独立地为N、CH或C。
在本发明一优选实施方案中，Z 4和Z 5各自独立地为N、NH、CH 2或CH。
在本发明一优选实施方案中，R 1和R 2与其所连接到的N原子一起形成3-11元杂环烷基；其中，所述3-11元杂环烷基进一步被0个、1个或多个R 1-1所取代。
在本发明一优选实施方案中，R 1-1为卤素、C 1-C 6烷基或卤代C 1-C 6烷基。
在本发明一优选实施方案中，R 4和R 5独立为卤素、氰基或任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基羰基基团。
在本发明一优选实施方案中，R 3-1独立地为氧代(＝O)、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基或C 1-C 6氘代烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述式I所示杂环类化合物中：
Z 1、Z 2和Z 3各自独立地为N或C；
Z 4和Z 5各自独立地为N、NH、CH 2或CH；
R 1和R 2与其所连接到的N原子一起形成3-11元杂环烷基；其中，所述3-11元杂环烷基进一步被0个、1个或多个R 1-1所取代；
R 1-1为卤素、C 1-C 6烷基或卤代C 1-C 6烷基；
m和n为0；
R 3为氢；
R 4和R 5独立为卤素、氰基或任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基羰基基团；
R 3-1独立地为氧代(＝O)、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基或C 1-C 6氘代烷基；
X 4和X 5所连接形成的基团片段
Figure PCTCN2022132863-appb-000026
的定义均同前所述。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，在本申请的结构式中，
Figure PCTCN2022132863-appb-000027
用于描绘化学键，所述化学键为部分或取代基与核心结构或骨架结构相连的点。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的杂环类化合物选自如下结构：
Figure PCTCN2022132863-appb-000028
其中，X 4和X 5各自独立地表示环原子；X 4和X 5各自独立地为N、CH或C；A与X 4、X 5一起形成3-8元杂环烷基，所述3-8元杂环烷基进一步被R 3-1所取代；所述的R 3-1取代为一个或多个取代，当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；各R 3-1各自独立地为氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代(＝O)、羧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、羟基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧羰基、C 1-C 6烷基羰氧基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧羰基C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、C 3-C 8环烷基羰基、C 3-C 8环烷氧基、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基羰基基团、C 1-C 6烷基磺酰基基团、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基磺酰基、C 1-C 6烷基磺酰基氨基基团或任选具 有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基；Z 1、Z 2、Z 3、X 1、X 2和X 3的定义如本发明第一方面中所述；R 1、R 2、R 3、R a、R b、m和n的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的杂环类化合物选自如下结构：
Figure PCTCN2022132863-appb-000029
其中，X 4和X 5各自独立地表示环原子；X 4和X 5各自独立地为N或C；A与X 4、X 5一起形成3-8元杂环烷基，所述3-8元杂环烷基进一步被R 3-1所取代；所述的R 3-1取代为一个或多个取代，当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；各R 3-1各自独立地为氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代(＝O)、羧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、羟基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧羰基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧羰基C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、C 3-C 8环烷基羰基、C 3-C 8环烷氧基、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基羰基基团、C 1-C 6烷基磺酰基基团、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基磺酰基、C 1-C 6烷基磺酰基氨基基团或任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基；Z 1、Z 2、Z 3、X 1、X 2和X 3的定义如本发明第一方面中所述；R 1、R 2、R 3、R a、R b、m和n的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的杂环类化合物选自如下结构：
Figure PCTCN2022132863-appb-000030
其中，R 3、R 4和R 5各自独立地为氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代(＝O)、羧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、羟基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧羰基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧羰基C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、C 3-C 8环烷基羰基、C 3-C 8环烷氧基、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基羰基基团、C 1-C 6烷基磺酰基基团、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基磺酰基、C 1-C 6烷基磺酰基氨基基团或任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基；Z 1、Z 2、Z 3、X 1、X 2和X 3的定义如本发明第一方面中所述；R 1、R 2、R a、R b、m和n的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的杂环类化合物选自如下结构：
Figure PCTCN2022132863-appb-000031
其中，R 3为卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代(＝O)、羧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、羟基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基；R 4和R 5各自独立地为氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代(＝O)、羧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、羟基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧羰基、C 1-C 6烷基羰氧基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧羰基C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、C 3-C 8环烷基羰基、C 3-C 8环烷氧基、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基羰基基团、C 1-C 6烷基磺酰基基团、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基磺酰基、C 1-C 6烷基磺酰基氨基基团或任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基；Z 1、Z 2、Z 3、X 1、X 2和X 3的定义如本发明第一方面中所述；R 1、R 2、R a、R b、m和n的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的杂环类化合物选自如下结构：
Figure PCTCN2022132863-appb-000032
其中，R 3为H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、羟基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基；
R 4和R 5各自独立地为氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、羟基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧羰基、C 1-C 6烷基羰氧基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧羰基C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、C 3-C 8环烷基羰基、C 3-C 8环烷氧基、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基羰基基团、C 1-C 6烷基磺酰基基团、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基磺酰基、C 1-C 6烷基磺酰基氨基基团或任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基；
Z 1、Z 2、Z 3、X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、R a、R b、m和n的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的杂环类化合物选自如下结构：
Figure PCTCN2022132863-appb-000033
其中，Z 1、Z 2、Z 3、X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、R 3、R 3-1、R a、R b、m和n的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的杂环类化合物选自如下结构：
Figure PCTCN2022132863-appb-000034
其中，Z 1、Z 2、Z 3、X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、R 3、R 3-1、R a、R b、m和n的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的杂环类化合物选自如下结构：
Figure PCTCN2022132863-appb-000035
其中，Z 1、Z 2、Z 3、X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、R 3、R 3-1、R a、R b、m和n的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的杂环类化合物选自如下结构：
Figure PCTCN2022132863-appb-000036
其中，Z 1、Z 2、Z 3、X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、R 3、R 3-1、R a、R b、m和n的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的杂环类化合物选自如下结构：
Figure PCTCN2022132863-appb-000037
其中，Z 1、Z 2、Z 3、X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、R 3、R 3-1、R a、R b、m和n的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的杂环类化合物选自如下结构：
Figure PCTCN2022132863-appb-000038
其中，Z 1、Z 2、Z 3、X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、R 3、R 3-1、R a、R b、m和n的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的杂环类化合物选自如下结构：
Figure PCTCN2022132863-appb-000039
其中，Z 1、Z 2、Z 3、X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、R 3、R 3-1、R a、R b、m和n的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的杂环类化合物选自如下结构：
Figure PCTCN2022132863-appb-000040
其中，Z 1、Z 2、Z 3、X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、R 3、R 3-1、R a、R b、m和n的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的杂环类化合物选自如下结构：
Figure PCTCN2022132863-appb-000041
其中，Z 1、Z 2、Z 3、X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、R 3、R 3-1、R a、R b、m和n的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的杂环类化合物选自如下结构：
Figure PCTCN2022132863-appb-000042
其中，R 5-1为自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代(＝O)、羧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、羟基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧羰基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧羰基C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、C 3-C 8环烷基羰基、C 3-C 8环烷氧基、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基羰基基团、C 1-C 6烷基磺酰基基团、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基磺酰基、C 1-C 6烷基磺酰基氨基基团或任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基；Z 1、Z 2、Z 3、X 1、X 2和X 3的定义如本发明第一方面中所述；R 1、R 2、R 3、R a、R b、m和n的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的杂环类化合物选自如下结构：
Figure PCTCN2022132863-appb-000043
其中，R 5-1为氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代(＝O)、羧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、羟基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧羰基、C 1-C 6烷基羰氧基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧羰基C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、C 3-C 8环烷基羰基、C 3-C 8环烷氧基、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基羰基基团、C 1-C 6烷基磺酰基基团、C 1-C 6烷基磺酰基氨基基团或任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基；Z 1、Z 2、Z 3、X 1、X 2和X 3的定义如本发明第一方面中所述；R 1、R 2、R 3、R a、R b、m和n的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的杂环类化合物选自如下结构：
Figure PCTCN2022132863-appb-000044
其中，R 5-1为氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代(＝O)、羧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、羟基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧羰基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧羰基C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、C 3-C 8环烷基羰基、C 3-C 8环烷氧基、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基羰基基团、C 1-C 6烷基磺酰基基团、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基磺酰基、C 1-C 6烷基磺酰基氨基基团或任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基；Z 1、Z 2、Z 3、X 1、X 2和X 3的定义如本发明第一方面中所述；R 1、R 2、R 3、R a、R b、m和n的定义如本发明第一方面中所述；R 4不存在。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的杂环类化合物选自如下结构：
Figure PCTCN2022132863-appb-000045
其中，R 5-1为氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代(＝O)、羧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、羟基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧羰基、C 1-C 6烷基羰氧基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧羰基C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、C 3-C 8环烷基羰基、C 3-C 8环烷氧基、C 1-C 6烷基磺酰基基团、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基磺酰基、C 1-C 6烷基磺酰基氨基基团或任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基；Z 1、Z 2、Z 3、X 1、X 2和X 3的定义如本发明第一方面中所述；R 1、R 2、R 3、R a、R b、m和n的定义如本发明第一方面中所述；R 4不存在。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的杂环类化合物选自下列任一化合物：
Figure PCTCN2022132863-appb-000046
Figure PCTCN2022132863-appb-000047
Figure PCTCN2022132863-appb-000048
Figure PCTCN2022132863-appb-000049
在本发明一优选实施方案中，所述的式I所示杂环类化合物选自下列任一化合物：
Figure PCTCN2022132863-appb-000050
在本发明一优选实施方案中，所述的式I所示杂环类化合物选自下列任一化合物：
在下述SFC条件下保留时间为0.743min的
Figure PCTCN2022132863-appb-000051
色谱柱:Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.,3μm，流动相:流动相A：CO 2，流动相B：含有0.05体积％的二乙胺的异丙醇和乙腈的溶液；
等度洗脱:50体积％的含有0.05体积％的二乙胺的异丙醇和乙腈的溶液在CO 2，流速:3mL/min；检测器：PDA，柱温:35℃；柱压:100Bar；
在下述SFC条件下保留时间为1.670min的
Figure PCTCN2022132863-appb-000052
色谱柱:Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.,3μm，流动相:流动相A：CO 2，流动相B：含有0.05体积％的二乙胺的异丙醇和乙腈的溶液；
等度洗脱:50体积％的含有0.05体积％的二乙胺的异丙醇和乙腈的溶液在CO 2，流速:3mL/min；检测器：PDA，柱温:35℃；柱压:100Bar；
在下述SFC条件下保留时间为0.816min的
Figure PCTCN2022132863-appb-000053
色谱柱:Chiralpak AS-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流动相:流动相A：CO 2，流动相B：含有0.05体积％的二乙胺的异丙醇和乙腈的溶液；等度洗脱:40体积％的含有0.05体积％的二乙胺的异丙醇和乙腈的溶液在CO 2中；流速:3mL/min；检测器：PDA，柱温:35℃；柱压:100Bar；
在下述SFC条件下保留时间为1.477min的
Figure PCTCN2022132863-appb-000054
色谱柱:Chiralpak AS-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流动相:流动相A：CO 2，流动相B：含有0.05体积％的二乙胺的异丙醇和乙腈的溶液；等度洗脱:40体积％的含有0.05体积％的二乙胺的异丙醇和乙腈的溶液在CO 2中；流速:3mL/min；检测器：PDA，柱温:35℃；柱压:100Bar；
在下述SFC条件下保留时间为0.764min的
Figure PCTCN2022132863-appb-000055
色谱柱:Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.,3μm，流动相:流动相A：CO 2，流动相B：含有0.05体积％的二乙胺的异丙醇和乙腈的溶液；等度洗脱：50体积％的含有0.05体积％的二乙胺的异丙醇和乙腈的溶液在CO 2中，流速:3mL/min；检测器：PDA，柱温:35℃；柱压:100Bar；
和，在下述SFC条件下保留时间为1.702min的
Figure PCTCN2022132863-appb-000056
色谱柱:Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.,3μm，流动相:流动相A：CO 2，流动相B：含有0.05体积％的二乙胺的异丙醇和乙腈的溶液；等度洗脱：50体积％的含有0.05体积％的二乙胺的异丙醇和乙腈的溶液在CO 2中，流速:3mL/min；检测器：PDA，柱温:35℃；柱压:100Bar。
在本发明一优选实施方案中，所述的式I所示杂环类化合物选自下列任一化合物：
在实施例1的测试条件下IC 50为12.16nM的
Figure PCTCN2022132863-appb-000057
在实施例1的测试条件下IC 50为3.58nM的
Figure PCTCN2022132863-appb-000058
在实施例1的测试条件下IC 50为1.52nM的
Figure PCTCN2022132863-appb-000059
和，在实施例1的测试条件下IC 50为7.42nM的
Figure PCTCN2022132863-appb-000060
在实施例1的测试条件下IC 50为15.8nM的
Figure PCTCN2022132863-appb-000061
和，在实施例1的测试条件下IC 50为3.78nM的
Figure PCTCN2022132863-appb-000062
在本发明一优选实施方案中，所述的式I所示杂环类化合物选自下列任一化合物：
在实施例2的测试条件下增加的倍数为0.9的
Figure PCTCN2022132863-appb-000063
在实施例2的测试条件下增加的倍数为4.8的
Figure PCTCN2022132863-appb-000064
在实施例2的测试条件下增加的倍数为0.9的
Figure PCTCN2022132863-appb-000065
和，在实施例2的测试条件下增加的倍数为4.4的
Figure PCTCN2022132863-appb-000066
在本发明一优选实施方案中，所述的
Figure PCTCN2022132863-appb-000067
为在实施例3的测试条件下肺纤维化总 评分为3.34的
Figure PCTCN2022132863-appb-000068
在本发明一优选实施方案中，所述的
Figure PCTCN2022132863-appb-000069
为在实施例5的测试条件下C max为4480ng/mL的
Figure PCTCN2022132863-appb-000070
在本发明一优选实施方案中，所述的
Figure PCTCN2022132863-appb-000071
为在实施例5的测试条件下AUC (0-t)为33173h·ng/mL的
Figure PCTCN2022132863-appb-000072
本发明第三方面，提供一种药物组合物，所述的药物组合物包括：如本发明第一方面中所述的式I所示化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其前药；和药学上可接受的载体。
本发明第四方面，提供了如本发明第一方面中所述的式I所示化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其前药的用途，或本发明第五方面所述的药物组合物的用途，所述用途包括：抑制15-PGDH；和/或，预防和/或治疗15-PGDH相关的疾病；和/或，作为15-PGDH抑制剂，和/或制备用于预防和/或治疗15-PGDH相关的疾病的药物、药物组合物或制剂。
较佳的，所述15-PGDH相关的疾病包括但不限于：纤维化疾病、炎性疾病、心血管疾病、创伤、 自身免疫性疾病、移植物抗宿主疾病、毛发生长、骨质疏松症、耳病、眼病、中性白细胞减少、糖尿病、膀胱活动低下症、在干细胞或骨髓移植或器官移植中的植入物促进、神经发生和神经细胞死亡、血细胞重建、组织损伤、宫颈疾病和肾病中的一种、两种或更多种。
较佳的，所述15-PGDH相关的疾病包括但不限于：纤维化疾病、炎性疾病、心血管疾病、创伤、自身免疫性疾病、移植物抗宿主疾病、毛发生长、骨质疏松症、耳病、眼病、中性白细胞减少、糖尿病、膀胱活动低下症、在干细胞或骨髓移植或器官移植中的植入物促进、神经发生和神经细胞死亡、血细胞重建、组织损伤、宫颈疾病和肾病中的一种、两种或更多种。较佳地，所述15-PGDH相关的疾病包括但不限于：纤维化疾病(如肺纤维化，包括特发性肺纤维化等，肝纤维化，肾纤维化，心肌纤维化，硬皮病和骨髓纤维化)、炎性疾病[如慢性阻塞性肺病(COPD)、急性肺损伤、脓毒症、哮喘和肺病的恶化、炎症性肠病(IBD)(如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、消化性溃疡(如NSAID诱导的溃疡)、自身炎性疾病(如贝切特氏病)、血管炎综合征、急性肝损伤、急性肾损伤、非酒精性脂肪肝(NASH)、特应性皮炎、牛皮癣、间质性膀胱炎、前列腺炎综合征(如慢性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征)]、心血管疾病(如肺动脉高压、心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、缺血性心脏病、脑卒中和周围循环紊乱)、肾病(例如慢性肾病和肾衰竭)、创伤(如糖尿病性溃疡、烧伤、压迫性溃疡、急性粘膜损伤、包括斯-约二氏综合征、粘膜损伤(如粘膜炎或口腔炎)、与抗癌化疗剂有关的损伤(抗癌化疗剂主要地如烷化剂、DNA合成抑制剂、DNA回旋酶抑制剂)或抗代谢物、细胞或体液免疫疗法或放射线有关的损伤)、自身免疫性疾病(如多发性硬化或类风湿性关节炎)、移植物抗宿主疾病(GVHD)、毛发生长、骨质疏松症、耳病(如听力损失、耳鸣、眩晕和平衡失调)、眼病(如青光眼和干眼)、中性白细胞减少、糖尿病、膀胱活动低下症、在干细胞或骨髓移植或器官移植中的植入物促进、神经发生和神经细胞死亡(如精神神经疾病、神经病、神经毒性疾病、神经性疼痛和神经变性疾病)、肝脏再生、肌肉再生(如肌肉萎缩、肌营养不良和肌肉损伤)和宫颈疾病中的一种、两种或更多种。
较佳地，所述组织损伤为肝损伤和/或肌肉损伤(如肌肉萎缩和肌营养不良)。
较佳地，所述15-PGDH相关的疾病包括但不限于：特发性肺纤维化(IPF)。
较佳地，所述预防和/治疗15-PGDH相关的疾病包括但不限于：肝脏再生。
较佳地，所述15-PGDH相关的疾病包括但不限于：肝损伤。
较佳地，所述15-PGDH相关的疾病包括但不限于：IBD。
在本发明第五方面，提供一种所述的式I所示化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其前药的用途，所述的用途为用于制备预防或治疗如下疾病的药物；所述的疾病为纤维化疾病、炎性疾病或组织损伤中的一种或多种。
所述的纤维化疾病、所述的炎性疾病和所述组织损伤均可同前所述。
在本发明第六方面，提供一种抑制15-PGDH，或预防和/或治疗15-PGDH相关的疾病的方法，包括步骤：给需要的对象施用本发明第一方面所述的式I所示化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其前药。
所述与15-PGDH相关的疾病的疾病同前所述。
在本发明第七方面，提供一种预防或治疗疾病的方法，包括步骤：给需要的对象施用本发明第一方面所述的式I所示化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其前药；所述的疾病为纤维化疾病、炎性疾病或组织损伤中的一种或多种。
所述的纤维化疾病和所述的炎性疾病均可同前所述。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
术语和定义
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。如果本文对术语有多个定义，以本章的定义为准。
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4THED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/VIS光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，CH 2O等同于OCH 2。如本文所用，
Figure PCTCN2022132863-appb-000073
表示基团的连接位点。如本文所用，“R 1”、“R1”和“R 1”的含义相同，可相互替换。对于R 2等其它其他符号，类似定义的含义相同。
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方 式整体并入本文。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
本申请说明书和权利要求书记载的数值范围，当该数值范围被理解为“整数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数。例如，“1～6的整数”应当理解为记载了0、1、2、3、4、5和6的每一个整数。当该数值范围被理解为“数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数以及该范围内的每一个小数。例如，“1～10的数”应当被理解为不仅记载了1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一个整数，还至少记载了其中每一个整数分别与0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的和；例如，1至3个应当理解为1个、2个和3个。
在本申请中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘；优选氟或氯。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和键、具有例如1至6个碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基和己基。如本文所用，术语“烯基”表示无支链或支链的单价烃链，其含有一个或多个碳-碳双键。如本文所用，术语“炔基”是指无支链或支链的一价烃链，其含有一个或多个碳-碳三键。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“C 1-C 6烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C 1-C 3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“环烷基”是指一种环状烷基。术语“m-n元环烷基”或者“C m-C n环烷基”应理解为表示具有m至n个原子的饱和的碳环。例如，“3-15元环烷基”或者“C 3-C 15环烷基”是指含有3至15，3至9，3至6或3至5个碳原子的环状烷基，它可能包含1至4个环。“3-10元环烷基”则含有3-10个碳原子。包括单环、二环、三环、螺环或桥环。环烷基的实例包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基和金刚烷基，或者是双环烃基如十氢化萘环。术语“环烷基”可以和术语“碳环基”交换使用。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“杂环烷基”是指其中一个或多个(在一些实施方案中为1至3个)碳原子被杂原子替换的环烷基，所述杂原子例如但不限于N、O、S和P。术语“m-n元杂环烷基”或者“C m-C n杂环烷基”应理解为表示具有m至n个原子的饱和的环，其中杂环原子选自N、O、S、P，优选地选自N、O或S。例如，术语“4-8元杂环烷基”或者“C 4-C 8杂环烷基”应理解为表示具有4至8个环原子的饱和的环，其中1、2、3、或4个环原子选自N、O、S、P，优选地选自N、O或S。“4-10元杂环基”则是表示具有4至10个环原子的饱和的环。当诸如4-8元或4-10元的前缀用于表示杂 环烷基时，碳的数目也意味着包括杂原子。包括单环、二环、三环、螺环或桥环。杂环烷基的示例为：吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢吡啶基、四氢吡咯基、氮杂环丁烷基、噻唑烷基、唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基等。术语“杂环烷基”可以和术语“杂烷环”交换使用。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烯基”是指指具有至少一个碳-碳sp2双键的二到四十个碳原子的直链或支链的一价烃基(例如C 2-C 6烯基，又例如C 2-C 4烯基)，并且包括具有“顺式”和“反式”取向或者“E”和“Z”取向的基团。烯基的实例包括但不限于乙烯基和烯丙基。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳sp三键的二到四十个碳原子的直链或支链的单价烃基(例如C 2-C 6炔基，又例如C 2-C 4炔基)。炔基的实例包括但不限于乙炔基和丙炔基。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷氧基”是指基团-O-R X，其中，R X为如上文所定义的“烷基”。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“氧代”是指亚甲基上的两个氢被氧取代，也即亚甲基被羰基替代。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“芳基”是指具有6到20个碳原子的单环或多环碳环，其中至少一个环是芳香环。当其中一个环是非芳香环时，该基团可通过芳香环连接，也可通过非芳香环连接。芳基的实例包括但不限于：苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基和苊基。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“杂芳环”是指单环或多环碳环，其中至少一个环原子为独立地选自氧、硫和氮的杂原子，其余的环原子为C，其中至少一个环是芳香环。该基团可为碳基团或杂原子基团(也即其可为C-连接的或N-连接的，只要其是可能的即可)。当其中一个环是非芳香环时，该基团可通过芳香环连接，也可通过非芳香环连接。杂芳基的实例包括但不限于：咪唑基、吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、N-甲基吡咯基和四氢喹啉。术语“杂芳环”可以和术语“杂芳香环”、“杂芳基”或“杂芳环基”交换使用。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“杂烯环”是指具有杂原子的单环基团(该单环基团具有双键、但不具有芳香性)，优选含有1个、2个或3个独立选自N、O和S的环杂原子的单环。杂环烯基的示例为：二氢呋喃基、二氢噻吩基、二氢吡咯基、二氧杂环戊烯基、二氢咪唑基、二氢吡唑基、二氢噻唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噻二唑基、二氢三唑基、二氢四唑基、四氢吡啶基、3,4-二氢-2H-吡喃、吡喃基、噻喃基、二氢吡啶基、二氢吡嗪基、二氢嘧啶基、噁嗪基、二氢四唑基等。术语“杂烯环”可以和术语“杂环烯基”交换使用。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“螺环”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺 原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022132863-appb-000074
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022132863-appb-000075
术语“桥环”是指化合物中的任意两个环共用两不直接相连的碳原子的环烃,根据组成环的数目分为二环烃、三环烃、四环烃等。非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022132863-appb-000076
在单独或作为其他取代基一部分时，“卤代烷基”指包括具有特定数目的碳原子、被一或多个卤素取代的支链和直链的饱和脂族烃基(如-CvFw，其中v＝1至3，w＝1至(2v+1))。卤代烷基的实例包括，但不限于三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。
在单独或作为其他取代基一部分时，“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。
在本申请中，“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。
在本申请中，术语“盐”或“药学上可接受的盐”，包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。除了药学可接受的盐外，本发明还考虑其他盐。它们可以在化合物纯化中或在制备其它药学上课接受的盐中充当中间体或可用于本发明化合物的鉴别、表征或纯化。
术语“溶剂化物”指本发明化合物或其盐包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂，当溶剂为水时，则为水合物。
术语“药学上可接受的盐的溶剂合物”是指化合物与药学上可接受的酸或碱、溶剂(包括但不限于：水、甲醇、乙醇等)结合形成的物质。其中，溶剂的数量可以是化学计量的，也可以是非化学计 量的。药学上可接受的盐的溶剂合物包括但不限于：单盐酸盐一水合物。
术语“前药”是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰在该化合物中的功能基团来制备，该修饰可以按常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羟基或者氨基连接到任何基团上所形成的化合物，当本发明化合物的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基。
在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
在本申请中，“药学上可接受的载体”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
术语“辅料”是指可药用惰性成分。术语“赋形剂”的种类实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。赋形剂能增强药物制剂的操作特性，即通过增加流动性和/或粘着性使制剂更适于直接压缩。
术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
术语“患者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为优。
术语“治疗有效量”是指在给予患者时，足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，可由本领域技术人员根据需要进行调整。
术语“炎症性肠病”是指IBD，用于描述涉及消化道慢性炎症的疾病。主要类型包括：溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。溃疡性结肠炎。会在大肠(结肠)和直肠浅表层覆膜引起炎症和溃疡。而克罗恩氏病的特征是消化道内膜发炎，炎症通常会累及消化道的深层。
各步骤的反应，反应温度可因溶剂、起始原料、试剂等适宜选择，反应时间也可因反应温度、溶剂、起始原料、试剂等适宜选择。各步骤反应结束后，目标化合物可按常用方法自反应体系中进行分离、提纯等步骤，如过滤、萃取、重结晶、洗涤、硅胶柱层析等方法。在不影响下一步反应的情况下，目标化合物也可不经过分离、纯化直接进入下一步反应。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明的积极进步效果在于：本发明人经过广泛而深入地研究，意外地开发了一种杂环类化合物 或其药学上可接受的盐及制备方法和用途。本发明的式I所示化合物至少具有如下一种的效果优势；
(1)本发明提供了式I所示化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其前药，所述式I化合物对15-PGDH具有显著的抑制作用；
(2)在2.5nM～2500nM可以剂量依赖性的显著增加PGE 2的生成，并且对IPF和肝脏再生效果显著。
(3)结合小鼠的药代动力学数据，可知本发明化合物分别在小鼠体内表现出优良的药代动力学性质，具备较高的安全性和成药性质。
(4)本发明提供了制备I所示化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其前药的方法及中间体，所述方法操作简单、收率高、纯度高，可用于医药工业化生产。
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解。
附图说明
图1为本发明测试例3的IPF预防模型药效实验中各组动物肺纤维化评分图；其中，采用单因素方差分析(One–way ANOVA)：“***”表示p＜0.001vs.假手术(Sham),“#”表示p＜0.05vs.G2模型组。
图2为本发明测试例4的IPF治疗模型药效实验中各组动物肺纤维化评分图；其中，“***”表示p＜0.001vs.G1-Sham；T-test：“#”表示p＜0.05vs.模型组；“##”表示p＜0.01vs.模型组。
图3为本发明测试例7的各组DAI评分图；其中，“***”表示p＜0.001vs.G2模型对照组。
图4为本发明测试例7的各组肠重/肠长/体重指数图；其中，采用单因素方差分析(One–way ANOVA)：“***”表示p＜0.001vs.G2模型对照组。
图5为本发明测试例7的各组结肠损伤评分图；其中，“***”表示p＜0.001vs.G2模型对照组，“**”表示p＜0.01vs.G2模型对照组。
图6为本发明测试例7的各组结肠炎性细胞浸润评分图；其中，“***”表示p＜0.001vs.G2模型对照组，“*”表示p＜0.05vs.G2模型对照组。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
以下结合具体实施例，进一步说明本发明。需理解，以下的描述仅为本发明的最优选实施方式，而不应当被认为是对于本发明保护范围的限制。在充分理解本发明的基础上，下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件，本领域技术人员可以对本发明的技术方案作出非本质的改动，这样的改动应当被视为包括于本发明的保护范围之中的。
本申请具有如下定义：
符号或单位：
IC 50：半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度
M：mol/L，例如正丁基锂(14.56mL，29.1mmol，2.5M的正己烷溶液)表示摩尔浓度为2.5mol/L的正丁基锂的正己烷溶液
N：当量浓度，例如2N盐酸表示2mol/L盐酸溶液
试剂：
NBS：N-溴代丁二酰亚胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
IPA：异丙醇
DEA：二乙胺
中间体A1:6'-溴-2'-甲基螺[环丙烷-1,1'-异二氢吲哚]-3'-酮的制备
中间体A1的合成路线如下：
Figure PCTCN2022132863-appb-000077
第一步：5-溴-2-甲基异二氢吲哚-1-酮(A1-2)的合成
Figure PCTCN2022132863-appb-000078
在密封管中，4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(lg，3.26mmol)加入到2M的四氢呋喃中的甲胺(1.95ml，3.9mmol)和三乙胺(0.9ml，6.52mmol)的混合物于100℃加热12h。反应完成后，将混合物减压浓缩。得到的残留物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物用己烷研磨得到5-溴-2-甲基异二氢吲哚-1-酮(500mg，收率68％)。
LC-MS,M/Z(ESI):225.9[M+H] +。
第二步：6'-溴-2'-甲基螺[环丙烷-1,1'-异二氢吲哚]-3'-酮(A1)的合成
Figure PCTCN2022132863-appb-000079
将5-溴-2-甲基异二氢吲哚-1-酮(500mg，2.21mmol)溶解在DMF(20ml)中，加入1,2-二溴乙烷(499mg，2.65mmol)和碳酸铯(l.44g，4.42mmol)，100℃加热12h。反应完成后，将混合物减压浓缩。得到的残留物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝20：1-6：1)纯化得到6'-溴-2'-甲基螺[环丙烷-1,1'-异二氢吲哚]-3'-酮 (250mg，收率44.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):251.9[M+H] +。
中间体A2:6'-溴-2'-(氘代甲基)-螺[环丙烷-1,1'-异二氢吲哚]-3'-酮的制备
Figure PCTCN2022132863-appb-000080
中间体A2的合成参考中间体A1的合成，用氘代甲胺替代甲胺。LC-MS,M/Z(ESI):255.1[M+H] +。
中间体A3:3'-溴-6'-甲基螺[环丙烷-1,5'-吡咯[3,4-b]吡啶]-7'(6'H)-酮的制备
中间体A3的合成路线如下：
Figure PCTCN2022132863-appb-000081
第一步：5-溴-3-(溴甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(A3-2)的合成
Figure PCTCN2022132863-appb-000082
将5-溴-3-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(A3-1)(5g，21.73mmol)溶解在四氯化碳(50mL)中，加入偶氮二异丁腈(0.71g，4.35mmol)和NBS(4.64g，26.1mmol)，80℃反应5h。用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝5：1-1：1)纯化得到化合物5-溴-3-(溴甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(A3-2)(4.5g，收率67％)。
LC-MS,M/Z(ESI):307.8[M+H] +。
第二步：3-溴-6-甲基-5,6-二氢-7H-吡咯[3,4-b]吡啶-7-酮(A3-3)的合成
Figure PCTCN2022132863-appb-000083
在密封管中，5-溴-3-(溴甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(lg,3.24mmol)加入到2M的四氢呋喃中的甲胺(1.95ml，3.9mmol)和三乙胺(0.9ml，6.52mmol)的混合物于100℃加热12h。反应完成后，将混合物减压浓缩。得到的残留物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物用己烷研磨得到3-溴-6-甲基-5,6-二氢-7H-吡咯[3,4-b]吡啶-7-酮(500mg,收率68％)。
LC-MS,M/Z(ESI):226.9[M+H] +。
第三步：3'-溴-6'-甲基螺[环丙烷-1,5'-吡咯[3,4-b]吡啶]-7'(6'H)-酮(A3)的合成
Figure PCTCN2022132863-appb-000084
将3-溴-6-甲基-5,6-二氢-7H-吡咯[3,4-b]吡啶-7-酮(500mg,2.20mmol)溶解在DMF(20ml)中，加入1,2-二溴乙烷(496mg,2.64mmol)和碳酸铯(l.43g,4.40mmol)，100℃加热12h。反应完成后，将混合物减压浓缩。得到的残留物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝10：1-3：1)纯化得到3'-溴-6'-甲基螺[环丙烷-1,5'-吡咯[3,4-b]吡啶]-7'(6'H)-酮(250mg,收率44.9％)。
LC-MS,M/Z(ESI):253.0[M+H] +。
实施例1：5-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙烷[c][1,8]萘啶-3-基)-2-甲基异二氢吲哚-1-酮(I-1)的制备
目标化合物I-1的合成路线如下：
Figure PCTCN2022132863-appb-000085
第一步：6-溴-1-(4-甲氧苄基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(B1-2)的合成
Figure PCTCN2022132863-appb-000086
将6-溴-1,8-萘啶-2(1H)-酮(500mg,2.22mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，0～5℃氮气保护下加入钠氢 (133mg,3.33mmol,60％含量)，加完后0～5℃反应1h，0～10℃，向反应加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(522mg,3.33mmol)，加完后25℃反应5h，反应液在氮气保护下0～10℃加入到饱和的氯化铵(50mL)淬灭，淬灭后乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到6-溴-1-(4-甲氧苄基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(B1-2)(700mg，黄色粗品)，直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):345.0[M+H] +。
第二步：6-溴-3-(4-甲氧基苄基)-1,1a,3,7b-四氢-2H-环丙烷[c][1,8]萘啶-2-酮(B1-3)的合成
Figure PCTCN2022132863-appb-000087
氮气保护下，将钠氢(118mg，2.95mmol，60纯度％)分散到四氢呋喃(5mL)中，在0～10℃下，将三甲基碘化亚砜(574mg，2.61mmol)分批加入，加完后0～10℃反应1h，氮气保护下在25℃中分批加6-溴-1-(4-甲氧苄基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(600mg，1.74mmol)，加完后90℃下反应2h，反应液在氮气保护下0～10℃加入到饱和的氯化铵(30mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品，然后通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝20：1-6：1)纯化得到化合物6-溴-3-(4-甲氧基苄基)-1,1a,3,7b-四氢-2H-环丙烷[c][1,8]萘啶-2-酮(B1-3)(黄色固体，350mg，收率56.1％)。
LC-MS,M/Z(ESI):359.0[M+H] +。
第三步：6-溴-3-(4-甲氧苄基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[c][1,8]萘啶(B1-4)的合成
Figure PCTCN2022132863-appb-000088
在氮气保护下，6-溴-3-(4-甲氧基苄基)-1,1a,3,7b-四氢-2H-环丙烷[c][1,8]萘啶-2-酮(500mg，1.39mmol)加入到四氢呋喃(4mL)中，0～10℃滴加硼烷二甲硫醚溶液(10M,1.39mL，13.9mmol)，加完后60℃下搅拌反应1h，反应液在0～5℃氮气保护下加入水(10mL)中淬灭，然后用二氯甲烷(50mL*2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，然后通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝200：1-20：1)纯化得到无色液体化合物6-溴-3-(4-甲氧苄基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[c][1,8]萘啶(B1-4)(400mg，收率69.4％)。
LC-MS,M/Z(ESI):345.0[M+H] +。
第四步：3-(4-甲氧基苄基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[c][1,8]萘啶-6-羧酸甲酯(B1-5)的合成
Figure PCTCN2022132863-appb-000089
在25℃下，氮气保护下将6-溴-3-(4-甲氧苄基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[c][1,8]萘啶(400mg，1.16mmol)，1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(169mg,232μmol)，三乙胺(352mg,3.48mmol)和甲醇(10mL)加入到高压釜中，置换氮气，然后通入CO，在120℃，4Mpa压力下搅拌反应48h，反应液过滤，浓缩得到粗品，然后通过硅胶层析(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝200：1-20：1)纯化得到白色固体化合物3-(4-甲氧基苄基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[c][1,8]萘啶-6-羧酸甲酯(B1-5)(350mg,收率93.1％)。
LC-MS,M/Z(ESI):325.1[M+H] +。
第五步：3-(4-甲氧基苄基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[c][1,8]萘啶-6-羧酸(B1-6)的合成
Figure PCTCN2022132863-appb-000090
氮气保护下，将3-(4-甲氧基苄基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[c][1,8]萘啶-6-羧酸甲酯(340mg，1.05mmol)和氢氧化锂一水合物(176mg,4.19mmol)加入到四氢呋喃(3mL)和水(1mL)中，60℃下反应1h，反应液加入水(10mL)，0～10℃下用1M稀盐酸调到pH＝3～4，二氯甲烷(50mL*2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到3-(4-甲氧基苄基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[c][1,8]萘啶-6-羧酸(B1-6)(320mg,黄色固体粗品)。
LC-MS,M/Z(ESI):310.9[M+H] +。
第六步：(4,4-二氟哌啶-1-基)(3-(4-甲氧苄基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[c][1,8]萘啶-6-基)甲酮(B1-7)的合成
Figure PCTCN2022132863-appb-000091
在氮气保护下，将3-(4-甲氧基苄基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[c][1,8]萘啶-6-羧酸(320mg,1.03mmol)和4,4-二氟哌啶(249mg,2.06mmol)，N,N-二异丙基乙胺(399mg,3.09mmol)和O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(784mg,2.06mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加完后25℃下搅拌反应16h，将反应液中加入水(30mL)中，然后用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，然后通过硅胶柱层析(石油 醚：乙酸乙酯(V/V)＝50：1-6：1)纯化得到白色固体化合物(4,4-二氟哌啶-1-基)(3-(4-甲氧苄基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[c][1,8]萘啶-6-基)甲酮(B1-7)(350mg，两步产率82.1％)。
LC-MS,M/Z(ESI):414.3[M+H] +。
第七步：(4,4-二氟哌啶-1-基)(1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[c][1,8]萘啶-6-基)甲酮(B1-8)的合成
Figure PCTCN2022132863-appb-000092
在氮气保护下，将(4,4-二氟哌啶-1-基)(3-(4-甲氧苄基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[c][1,8]萘啶-6-基)甲酮(50mg,121μmol)加入到三氟乙酸(0.2mL)中，加完后60℃下搅拌反应4h，将反应液减压浓缩得到(4,4-二氟哌啶-1-基)(1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[c][1,8]萘啶-6-基)甲酮粗品黄色固体(B1-8)(35.0mg)。
LC-MS,M/Z(ESI):294.2[M+H] +。
第八步：5-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙烷[c][1,8]萘啶-3-基)-2-甲基异二氢吲哚-1-酮(I-1)
Figure PCTCN2022132863-appb-000093
在氮气保护下，(4,4-二氟哌啶-1-基)(1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[c][1,8]萘啶-6-基)甲酮(35.0mg,119μmol)，碳酸铯(155mg,477μmol)，2-甲基-5-溴异二氢吲哚-1-酮(40.4mg,179μmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(6.86mg,11.9μmol)和4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(69.0mg,119μmol)加入到二氧六环(1mL)中，100℃下搅拌反应12h，反应液浓缩得到粗品。然后粗品经高效液相色谱制备(柱子:Phenomenex Synergi C 18 150*25mm*5μm；溶剂：A＝水+0.1体积％三氟甲酸(99％)，B＝乙腈；梯度：23％-53％B，9min)得到目标化合物5-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙烷[c][1,8]萘啶-3-基)-2-甲基异二氢吲哚-1-酮(I-1)(13.0mg，收率23.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.98(d,1H),7.80(d,1H),7.65(d,1H),7.26(s,1H),7.25(s,1H),4.34(d,2H),3.84-3.92(m,2H),3.74(br,4H),3.18(s,3H),2.00-2.06(m,6H),1.24-1.26(m,1H),1.07-1.10(m,1H).
LC-MS,M/Z(ESI):439.3[M+H] +。
实施例2：3-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙烷[c][1,8]萘啶-3-基)-6-甲基-5,6-二氢-7H-吡咯[3,4-b]吡啶-7-酮(I-2)的制备
目标化合物I-2的合成路线如下：
Figure PCTCN2022132863-appb-000094
在氮气保护下，(4,4-二氟哌啶-1-基)(1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[c][1,8]萘啶-6-基)甲酮(35.0mg,119μmol)，碳酸铯(155mg,477μmol)，3-溴-6-甲基-5,6-二氢-7H-吡咯[3,4-b]吡啶-7-酮(40.6mg,179μmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(6.86mg,11.9μmol)和4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(69.0mg,119μmol)加入到二氧六环(1mL)中，100℃下搅拌反应12h，反应液浓缩得到粗品。然后粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝5：1-1：1)纯化得到目标化合物3-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙烷[c][1,8]萘啶-3-基)-6-甲基-5,6-二氢-7H-吡咯[3,4-b]吡啶-7-酮(I-2)(15.0mg，收率28.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.60(d,1H),7.93(d,1H),7.84(d,1H),7.80(d,1H),4.45(s,2H),3.87(s,2H),3.60(br,4H),3.10(s,3H),2.18-2.50(m,1H),2.00-2.09(m,3H),1.22-1.23(m,2H),1.06-1.08(m,1H),0.83-0.86(m,1H).
LC-MS,M/Z(ESI):440.2[M+H] +。
实施例3：7-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙烷[c][1,8]萘啶-3-基)-2-甲基-[1,2,4]三唑基[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(I-3)的制备
目标化合物I-3的合成路线如下：
Figure PCTCN2022132863-appb-000095
第一步：4-溴-2-肼基吡啶(B3-2)
Figure PCTCN2022132863-appb-000096
将80％的水合肼溶液(17mL)加入到4-溴-2-氟吡啶(5g,28.4mmol)于乙醇(50mL)的溶液中，将反应混合物在室温条件下搅拌12h，浓缩，将残留物用水(50mL)稀释，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到4-溴-2-肼基吡啶(3.7g，收率69.3％)。
LC-MS,M/Z(ESI):187.9[M+H] +。
第二步：7-溴-[1,2,4]三唑基[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(B3-3)
Figure PCTCN2022132863-appb-000097
将4-溴-2-肼基吡啶(3.2g,17.02mmol)溶解在四氢呋喃(30mL)中，加入羰基二咪唑(5.52g,34.0mmol)，室温下搅拌12h，用水(50mL)稀释，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤旋干，用乙酸乙酯(10mL)打浆得到7-溴-[1,2,4]三唑基[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(2.2g，收率60.4％)。
LC-MS,M/Z(ESI):213.9[M+H] +。
第三步：7-溴-2-甲基-[1,2,4]三唑基[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(B3-4)
Figure PCTCN2022132863-appb-000098
在室温下将碘甲烷(995mg,7.01mmol)滴加到7-溴-[1,2,4]三唑基[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(500mg,2.33mmol)和碳酸铯(1.14g,3.50mmol)于DMF(5mL)的混合物中，室温下搅拌3h，用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤旋干，粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝5：1-1：1)纯化得到7-溴-2-甲基-[1,2,4]三唑基[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(400mg，收率75％)。
LC-MS,M/Z(ESI):227.9[M+H] +。
第四步：7-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙烷[c][1,8]萘啶-3-基)-2-甲基-[1,2,4]三唑基[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(I-3)
Figure PCTCN2022132863-appb-000099
在氮气保护下，(4,4-二氟哌啶-1-基)(1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[c][1,8]萘啶-6-基)甲酮(35.0mg,119μmol)，碳酸铯(155mg,477μmol)，7-溴-2-甲基-[1,2,4]三唑基[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(40.8mg,179μmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(6.86mg,11.9μmol)和4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(69.0mg,119μmol)加入到二氧六环(1mL)中，100℃下搅拌反应12h，反应液浓缩得到粗品。然后粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝5：1-1：1)纯化得到目标化合物7-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙烷[c][1,8]萘啶-3-基)-2-甲基-[1,2,4]三唑基[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(I-3)(20.0mg，收率38.1％)。
产物经过SFC拆分(色谱柱:Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.,3μm，流动相:流动相A：CO 2，流动相B：IPA+ACN(0.05体积％DEA)；
等度洗脱:50体积％IPA+ACN(0.05体积％DEA)in CO 2，流速:3mL/min；检测器：PDA，柱温:35℃；柱压:100Bar)。得异构体(I-3A)(RT＝0.743min)和异构体(I-3B)(RT＝1.670min).
Figure PCTCN2022132863-appb-000100
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.04(d,1H),7.81(d,1H),7.61(d,1H),6.68(d,1H),6.58(dd,2.0Hz,1H),3.90(d,1H),3.70-3.52(m,5H),3.48(s,3H),2.18(dt,1H),2.13-1.93(m,5H),1.06(dd,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):441.1[M+H] +。
实施例4：2-环丙基-7-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙烷[c][1,8]萘啶-3-基)-[1,2,4]三唑基[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(I-4)的制备
目标化合物I-4的合成路线如下：
Figure PCTCN2022132863-appb-000101
第一步：7-溴-2-环丙基-[1,2,4]三唑基[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(B4-1)
Figure PCTCN2022132863-appb-000102
将环丙基溴(848mg,7.01mmol)滴加到7-溴-[1,2,4]三唑基[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(500mg,2.33mmol)和碳酸铯(1.14g,3.50mmol)于DMF(5mL)的混合物中，室温下搅拌3h，用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤旋干，粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝5：1-1：1)纯化得到7-溴-2-环丙基-[1,2,4]三唑基[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(B4-1)(200mg，产率37.5％)。
LC-MS,M/Z(ESI):253.9[M+H] +。
第四步：2-环丙基-7-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙烷[c][1,8]萘啶-3-基)-[1,2,4]三唑基[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(I-4)
Figure PCTCN2022132863-appb-000103
在氮气保护下，(4,4-二氟哌啶-1-基)(1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烯并[c][1,8]萘啶-6-基)甲酮(35.0mg,119μmol)，碳酸铯(155mg,477μmol)，7-溴-2-环丙基-[1,2,4]三唑基[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(45.5mg,179μmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(6.86mg,11.9μmol)和4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(69.0mg,119μmol)加入到二氧六环(1mL)中，100℃下搅拌反应12h，反应液浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝5：1-1：1)纯化得到目标化合物2-环丙基-7-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙基[c][1,8]萘啶-3-基)-[1,2,4]三唑基[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(I-4)(20.0mg，收率55.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):467.1[M+H] +。
实施例5：6'-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙烷[c][1,8]萘啶-3-基)-2'-甲基螺环[环丙烷-1,1'-异二氢吲哚]-3'-酮(I-5)的制备
目标化合物I-5的合成路线如下：
Figure PCTCN2022132863-appb-000104
在氮气保护下，(4,4-二氟哌啶-1-基)(1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[c][1,8]萘啶-6-基)甲酮(35.0mg,119μmol)，碳酸铯(155mg,477μmol)，6'-溴-2'-甲基螺环[环丙烷-1,1'-异二氢吲哚]-3'-酮(45.1mg,179μmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(6.86mg,11.9μmol)和4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(69.0mg,119μmol)加入 到二氧六环(1mL)中，100℃下搅拌反应12h，反应液浓缩得到粗品。然后粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝5：1-1：1)纯化得到目标化合物6'-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙烷[c][1,8]萘啶-3-基)-2'-甲基螺环[环丙烷-1,1'-异二氢吲哚]-3'-酮(I-5)(25.0mg，收率45.1％)。
LC-MS,M/Z(ESI):465.2[M+H] +。
实施例6：6'-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙烷[c][1,8]萘啶-3-基)-2'-(氘代甲基)螺环[环丙烷-1,1'-异二氢吲哚]-3'-酮(I-6)的制备
目标化合物I-6的合成路线如下：
Figure PCTCN2022132863-appb-000105
在氮气保护下，(4,4-二氟哌啶-1-基)(1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[c][1,8]萘啶-6-基)甲酮(35.0mg,119μmol)，碳酸铯(155mg,477μmol)，6'-溴-2'-氘代甲基螺环[环丙烷-1,1'-异二氢吲哚]-3'-酮(45.7mg,179μmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(6.86mg,11.9μmol)和4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(69.0mg,119μmol)加入到二氧六环(1mL)中，100℃下搅拌反应12h，反应液浓缩得到粗品。然后粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝5：1-1：1)纯化得到目标化合物6'-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙烷[c][1,8]萘啶-3-基)-2'-(氘代甲基)螺环[环丙烷-1,1'-异二氢吲哚]-3'-酮(I-6)(26.0mg，收率46.6％)。
LC-MS,M/Z(ESI):468.2[M+H] +。
实施例7：7-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙烷[c][1,8]萘啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑基[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(I-7)的制备
目标化合物I-7的合成路线如下：
Figure PCTCN2022132863-appb-000106
在氮气保护下，(4,4-二氟哌啶-1-基)(1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[c][1,8]萘啶-6-基)甲酮(50.0mg,170μmol)，碳酸铯(166mg,510μmol)，7-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑基[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(B7-1合成参考WO2020145250A1)(60.6mg,205μmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(9.8mg,1.70μmol)和4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(98.6mg,1.70μmol)加入到二氧六环(1mL)中，100℃下搅拌反应12h，反应 液浓缩得到粗品。然后粗品经高效液相色谱制备(柱子:Phenomenex Synergi C 18 150*25mm*5μm；溶剂：A＝水+0.1体积％三氟甲酸(99％)，B＝乙腈；梯度：25％-56％B，8min)得到目标化合物7-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙烷[c][1,8]萘啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑基[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(I-7)(18.8mg，收率21.6％)。
LC-MS,M/Z(ESI):509.2[M+H] +。
实施例8：7-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙烷[c][1,8]萘啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(I-8)的制备
目标化合物I-8的合成路线如下：
Figure PCTCN2022132863-appb-000107
在氮气保护下，(4,4-二氟哌啶-1-基)(1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[c][1,8]萘啶-6-基)甲酮(50.0mg,170μmol)，碳酸铯(166mg,510μmol)，7-溴喹唑啉-4(3H)-酮(46.0mg,205μmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(9.8mg,1.70μmol)和4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(98.6mg,1.70μmol)加入到二氧六环(1mL)中，100℃下搅拌反应12h，反应液浓缩得到粗品。然后粗品经高效液相色谱制备(柱子:Phenomenex Synergi C 18 150*25mm*5μm；溶剂：A＝水+0.1体积％三氟甲酸(99％)，B＝乙腈；梯度：29％-60％B，7min)得到目标化合物7-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙烷[c][1,8]萘啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(I-8)(25.0mg，收率33.0％)。
LC-MS,M/Z(ESI):438.2[M+H] +。
实施例9：4-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙烷[c][1,8]萘啶-3-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(I-9)的制备
目标化合物I-9的合成路线如下：
Figure PCTCN2022132863-appb-000108
在氮气保护下，(4,4-二氟哌啶-1-基)(1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[c][1,8]萘啶-6-基)甲酮(50.0mg,170μmol)，碳酸铯(166mg,510μmol)，4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(47.5mg,205μmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(9.8mg,1.70μmol)和4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(98.6mg,1.70μmol)加入到二氧六环 (1mL)中，100℃下搅拌反应12h，反应液浓缩得到粗品。然后粗品经高效液相色谱制备(柱子:Phenomenex Synergi C 18 150*25mm*5μm；溶剂：A＝水+0.1体积％三氟甲酸(99％)，B＝乙腈；梯度：20％-70％B，9min)得到目标化合物4-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙烷[c][1,8]萘啶-3-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(I-9)(30.5mg，收率40.3％)。
LC-MS,M/Z(ESI):445.2[M+H] +。
实施例10：5-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙烷[c][1,8]萘啶-3-基)-N-甲基吡啶酰胺(I-10)的制备
目标化合物I-10的合成路线如下：
Figure PCTCN2022132863-appb-000109
在氮气保护下，(4,4-二氟哌啶-1-基)(1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[c][1,8]萘啶-6-基)甲酮(50.0mg,170μmol)，碳酸铯(166mg,510μmol)，5-溴-N-甲基吡啶酰胺(44.0mg,205μmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(9.8mg,1.70μmol)和4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(98.6mg,1.70μmol)加入到二氧六环(1mL)中，100℃下搅拌反应12h，反应液浓缩得到粗品。然后粗品经高效液相色谱制备(柱子:Phenomenex Synergi C 18 150*25mm*5μm；溶剂：A＝水+0.1体积％三氟甲酸(99％)，B＝乙腈；梯度：18％-75％B，10min)得到目标化合物5-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙烷[c][1,8]萘啶-3-基)-N-甲基吡啶酰胺(I-10)(26.5mg，收率36.4％)。
LC-MS,M/Z(ESI):428.2[M+H] +。
实施例11：4-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙烷[c][1,8]萘啶-3-基)苯腈(I-11)的制备
目标化合物I-11的合成路线如下：
Figure PCTCN2022132863-appb-000110
在氮气保护下，(4,4-二氟哌啶-1-基)(1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[c][1,8]萘啶-6-基)甲酮(50.0mg,170μmol)，碳酸铯(166mg,510μmol)，4-溴-苯甲腈(37.2mg,205μmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(9.8mg,1.70μmol)和4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(98.6mg,1.70μmol)加入到二氧六环(1mL)中，100℃下搅拌反应12h，反应液浓缩得到粗品。然后粗品经高效液相色谱制备(柱子:Phenomenex Synergi C 18 150*25mm*5μm；溶剂：A＝水+0.1体积％三氟甲酸(99％)，B＝乙腈；梯度：30％-80％B，12min)得 到目标化合物4-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙烷[c][1,8]萘啶-3-基)苯腈(28.8mg，收率42.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.01(d,1H),7.68(d,1H),7.61(s,1H),7.59(s,1H),7.29(s,1H),7.26(s,1H),3.94(d,1H),3.85-3.63(m,5H),2.04(ddd,6H),1.18(q,1H),1.11(td,1H).
LC-MS,M/Z(ESI):395.2[M+H] +。
实施例12：6-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙烷[c][1,8]萘啶-3-基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-12)的制备
目标化合物I-12的合成路线如下：
Figure PCTCN2022132863-appb-000111
在氮气保护下，(4,4-二氟哌啶-1-基)(1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[c][1,8]萘啶-6-基)甲酮(50.0mg,170μmol)，碳酸铯(166mg,510μmol)，6-溴-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(48.7mg,205μmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(9.8mg,1.70μmol)和4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(98.6mg,1.70μmol)加入到二氧六环(1mL)中，100℃下搅拌反应12h，反应液浓缩得到粗品。然后粗品经高效液相色谱制备(柱子:Phenomenex Synergi C 18 150*25mm*5μm；溶剂：A＝水+0.1体积％三氟甲酸(99％)，B＝乙腈；梯度：30％-70％B，10min)得到目标化合物6-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙烷[c][1,8]萘啶-3-基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-12)(21.1mg，收率27.5％)。
所得产物经过SFC拆分(色谱柱:Chiralpak AS-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流动相:流动相A：CO 2，流动相B：IPA+ACN(0.05体积％DEA)；等度洗脱:40体积％IPA(0.05体积％DEA)在CO 2中；流速:3mL/min；检测器：PDA，柱温:35℃；柱压:100Bar)。得异构体I-12A(RT＝0.816min)和异构体I-12B(RT＝1.477min).
Figure PCTCN2022132863-appb-000112
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.33(d,1H),8.00(s,1H),7.66(s,1H),7.35(d,1H),7.20(s,1H),7.03(d,1H),6.40(d,1H),3.91(dd,2H),3.81-3.62(m,4H),3.58(s,3H),2.09-1.95(m,6H),1.25(s,1H),1.09(s,1H).
LC-MS,M/Z(ESI):451.2[M+H] +。
实施例13：6-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙烷[c]喹啉-3-基)-2-甲基酞嗪-1(2H)-酮(I-13)的制备
目标化合物I-13的合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022132863-appb-000113
化合物I-13的合成参考化合物I-1，用中间体B13-1替代A1-2，中间体B13-1的合成参考专利WO2021016333。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.33(d,1H),8.00(s,1H),7.66(s,1H),7.35(d,1H),7.20(s,1H),7.03(d,1H),6.40(d,1H),3.91(dd,2H),3.81-3.62(m,4H),3.58(s,3H),2.09-1.95(m,6H),1.25(s,1H),1.09(s,1H).
LC-MS,M/Z(ESI):451.2[M+H] +。
实施例14：3-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙烷[c]喹啉-3-基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]哒嗪-8(7H)-酮(I-14)的制备
目标化合物I-14的合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022132863-appb-000114
化合物I-14的合成参考化合物I-1，用中间体B14-1替代A1-2，中间体B14-1的合成参考专利WO2021016333。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.07(s,1H),8.08(s,1H),7.98(s,1H),7.74(s,1H),7.60(s,1H),3.75-4.04(m,9H),2.03-2.13(m,5H),1.18-1.25(m,3H)。
LC-MS,M/Z(ESI):452.2[M+H] +。
实施例15：7-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙烷[c]喹啉-3-基)-3-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-15)的制备
目标化合物I-15的合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022132863-appb-000115
化合物I-15的合成参考化合物I-1，用中间体B15-1替代A1-2，中间体B15-1的合成参考专利WO2021016333。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.89(d,1H),8.08(s,1H),7.99(d,1H),7.73(d,1H),7.61(d,1H),4.02(d,1H),3.66-3.85(m,8H),2.03-2.13(m,5H),1.25-1.31(m,3H)。
LC-MS,M/Z(ESI):452.2[M+H] +。
实施例16：(3-([1,2,4]三唑基[1,5-a]吡啶-7-基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[c][1,8]萘啶-6-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(I-16)的制备
目标化合物I-16的合成路线如下：
Figure PCTCN2022132863-appb-000116
化合物I-16的合成参考化合物I-1，用中间体B16-1替代A1-2。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.37(d,1H),8.24(s,1H),8.05(d,1H),7.72(d,1H),7.28(d,1H),7.07(dd,1H),4.03(d,1H),3.82(d,2H),3.75(s,3H),2.10(dd,2H),2.02(s,4H),1.22(dd,1H),1.15(td,1H).
LC-MS,M/Z(ESI):411.2[M+H] +。
实施例17：(3-([1,2,4]三唑基[4,3-a]吡啶-7-基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[c][1,8]萘啶-6-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(I-17)的制备
目标化合物I-17的合成路线如下：
Figure PCTCN2022132863-appb-000117
化合物I-17的合成参考化合物I-1，用中间体B17-1替代A1-2。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.67(s,1H),8.05(d,1H),7.91(d,1H),7.70(d,1H),7.24(s,1H),6.94 (d,1H),4.03(d,1H),3.81(d,2H),3.75(s,3H),2.11(dd,2H),2.02(s,4H),1.18(ddd,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):411.2[M+H] +。
实施例18：6-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙烷[c][1,8]萘啶-3-基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡咯[3,4-c]吡啶-3-酮(I-18)的制备
目标化合物I-18的合成路线如下：
Figure PCTCN2022132863-appb-000118
第一步：6-氯-4-甲酰烟酸(B18-2)的合成
Figure PCTCN2022132863-appb-000119
2,2,6,6-四甲基哌啶的四氢呋喃溶液(50mL)，-78℃滴加正丁基锂(40.6mL,102mmol)，滴毕后继续-78℃搅拌30min，再-50℃搅拌30min。再于-78℃滴加6-氯烟酸(4g,25.4mmol)的四氢呋喃溶液(25mL)，滴毕后继续-78℃搅拌30min，再-50℃搅拌30min。再-78℃滴加N,N-二甲基甲酰胺(12mL,155.2mmol)，再缓慢升温至室温搅拌过夜。0℃加2N HCl淬灭反应，调节pH至7，减蒸除去大部分四氢呋喃溶剂，再用2N HCl调节pH至3，析出大量固体，过滤，水洗(40mL)滤饼，滤饼抽干再干燥，得1.61g浅灰色固体化合物6-氯-4-甲酰烟酸(B18-2)(1.61g，收率34.2％)。
LC-MS,M/Z(ESI):183.8[M-H] -。
第二步：6-氯-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮(B18-3)的合成
Figure PCTCN2022132863-appb-000120
将6-氯-4-甲酰烟酸(520mg,2.8mmol)的冰醋酸(1.12mL,19.6mmol)悬浮溶液，氮气下加入40％的甲胺水溶液(0.36mL,3.22mmol)，氯化氢的二氧六环溶液(4M,0.77mL,3.08mmol)，三乙酰氧基硼 氢化钠(891mg,4.2mmol)，室温搅拌18h再60℃搅拌5h。再室温加入40％的甲胺水溶液(0.25mL,2.24mmol)与三乙酰氧基硼氢化钠(475mg,2.24mmol)，继续室温反应18h。加入乙酸乙酯(30mL)，用1M碳酸钠溶液洗(30mL)，水洗(30mL)，饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物6-氯-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮(B18-3)(浅黄色固体，312.2mg，收率61％)。
LC-MS,M/Z(ESI):183.0[M+H] +。
第三步：6-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙烷[c][1,8]萘啶-3-基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡咯[3,4-c]吡啶-3-酮(I-18)的合成
Figure PCTCN2022132863-appb-000121
化合物I-18的合成参考化合物I-1的合成，用中间体B18-3替代A1-2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.58(d,1H),8.12(d,1H),7.90(d,1H),7.58(s,1H),4.88(d,1H),4.41(dd,2H),3.63(s,4H),3.34(s,1H),3.01(s,3H),2.19(td,1H),2.15-1.99(m,5H),1.09-1.01(m,1H),0.90(d,1H).
LC-MS,M/Z(ESI):440.2[M+H] +。
实施例19：3'-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙烷[c][1,8]萘啶-3-基)-6'-甲基螺[环丙烷-1,5'-吡咯[3,4-b]吡啶]-7'(6'H)-酮(I-19)的制备
目标化合物I-19的合成路线如下：
Figure PCTCN2022132863-appb-000122
化合物I-19的合成参考化合物I-1，用中间体A3替代A1-2。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.64(s,1H),7.98(d,1H),7.72(s,1H),7.22(s,1H),3.94-3.91(m,2H),3.81-3.76(m,2H),3.25(s,3H),2.07-2.04(m,3H),1.73-1.62(m,6H),1.37(s,1H),1.28-1.23(m,3H),1.19-1.17(m,1H).
LC-MS,M/Z(ESI):466.2[M+H] +。
实施例20：7-(6-(3-氟-3-甲基吖丁啶-1-羰基)-1a,2-二氢-1H-环丙烯并[c][1,8]萘啶-3(7bH)-基)-2-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(I-20)的制备
目标化合物I-20的合成路线如下：
Figure PCTCN2022132863-appb-000123
第一步：1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[c][1,8]萘啶-6-羧酸甲酯(B20-1)
Figure PCTCN2022132863-appb-000124
将3-(4-甲氧基苄基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[c][1,8]萘啶-6-羧酸甲酯(35g,108mmol)至于置于单口瓶(500mL)中，加入三氟乙酸(83mL)，60℃下搅拌反应4h。反应完成后，旋蒸除去三氟乙酸，加残渣缓慢加入水(500mL)中，用浓盐酸调pH至1，用乙酸乙酯(300mL*3)萃取，水相再用碳酸钠粉末调节pH至9，用二氯甲烷萃取(500mL*3)，合并有机相，加无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[c][1,8]萘啶-6-羧酸甲酯(20.3g，产率92％)。
LC-MS,M/Z(ESI):205.1[M+H] +。
第二步：3-(2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三唑基[4,3-a]吡啶-7-基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[c][1,8]萘啶-6-羧酸甲酯(B20-2)
Figure PCTCN2022132863-appb-000125
在氮气保护下，1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[c][1,8]萘啶-6-羧酸甲酯(19.4g,95mmol)，碳酸铯(77g,237mmol)，7-溴-2-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮23.83g,104mmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(8.7g,9.5mmol)和4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(5.5g,19.5mmol)加入到二氧六环(200mL)中，85℃下搅拌反应12h，反应液过滤，滤液浓缩得到粗品。向粗品加入乙酸乙酯(90mL)和石油醚(180mL)，搅拌打浆2h，过滤得3-(2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三唑基[4,3-a]吡啶-7-基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环 丙烷[c][1,8]萘啶-6-羧酸甲酯(44g，粗品)。
LC-MS,M/Z(ESI):352.1[M+H] +。
第三步：3-(2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三唑基[4,3-a]吡啶-7-基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[c][1,8]萘啶-6-羧酸(B20-3)
Figure PCTCN2022132863-appb-000126
将粗品3-(2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三唑基[4,3-a]吡啶-7-基)-1a，2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[c][1,8]萘啶-6-羧酸甲酯(41.3g,118mmol)溶解在四氢呋喃(300mL)，甲醇(60mL)和水(60mL)混合溶液中，加入一水合氢氧化锂(24.66g,588mmol)，室温搅拌12h，反应完成后，浓缩得残渣，将残渣溶解在水(300mL)中，用乙酸乙酯(300mL*3)萃取，水相再在搅拌的条件下滴加浓盐酸，调节pH至1，过滤得3-(2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三唑基[4,3-a]吡啶-7-基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[c][1,8]萘啶-6-羧酸(27g，两步产率：87％)
LC-MS,M/Z(ESI):338.1[M+H] +。
第四步：7-(6-(3-氟-3-甲基吖丁啶-1-羰基)-1a,2-二氢-1H-环丙烯并[c][1,8]萘啶-3(7bH)-基)-2-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(I-20)
Figure PCTCN2022132863-appb-000127
在氮气保护下，3-(2-甲基-3-氧亚基-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烯并[c][1,8]萘啶-6-羧酸(280mg,830μmol)，3-氟-3-甲基-氮杂环丁烷盐酸盐(148mg,1.18mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(316mg,830μmol)和N,N-二异丙基乙胺(107mg,830μmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，氮气保护下25℃下反应8h。反应完成后，向反应液中加入水(50mL)，将然后用乙酸乙酯(60mL*2)萃取，合并有机层相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩到粗品。粗品用高效液相色谱仪分离纯化，分离方法为(柱子：Phenomenex Synergi C 18 150*50mm*10μm；溶剂：A＝水+0.1体积％碳酸氢氨(99％)，B＝乙腈；梯度：16％-46％，10min)，得到目标化合物7-(6-(3-氟-3-甲基吖丁啶-1-羰基)-1a,2-二氢-1H-环丙烯并[c][1,8]萘啶-3(7bH)-基)-2-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(I-20)(218mg，产率62.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.23(d,J＝2.0Hz,1H),7.96(d,J＝2.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),6.52-6.54(m,2H),4.39-4.46(m,2H),4.21-4.25(m,2H),3.92-3.95(m,1H),3.71-3.73(m,1H),3.63(s,3H),2.05-2.14(m,2H),1.63-1.68(m,3H).1.11-1.16(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):409.1[M+H] +。
实施例21：7-(6-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙烷[c][1,8]萘啶-3-基)-2-甲基-[1,2,4]三唑基[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(I-21)的制备
目标化合物I-21的合成路线如下：
Figure PCTCN2022132863-appb-000128
将3-(2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙[c][1,8]萘啶-6-羧酸(200mg，0.6mmol)，3,3-二氟吡咯烷(62mg，0.7mmol)和N,N-二异丙基乙胺(155mg，1.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(270mg，0.7mmol)，反应液在25℃反应1h。反应结束后，用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(90mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(柱子：Phenomenex C 18 75*30mm*3μm；溶剂：A＝水+1％体积甲酸(99％)+水，B＝乙腈；梯度：28％-58％，7min)，得到7-(6-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙烷[c][1,8]萘啶-3-基)-2-甲基-[1,2,4]三唑基[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(I-21)(170mg，收率50.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.14(d,1H),7.91(s,1H),7.62(d,1H),6.70(s,1H),6.57(d,1H),3.88-3.91(m,3H),3.65-3.68(m,3H),3.48(s,3H),2.40-2.45(m,2H),2.20-2.23(m,1H),2.06-2.08(m,1H),1.04-1.09(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):427.2[M+H] +。
实施例22：2-甲基-7-(6-(吗啉-4-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙[c][1,8]萘啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(I-22)的制备
目标化合物I-22的合成路线如下：
Figure PCTCN2022132863-appb-000129
将3-(2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙[c][1,8]萘啶-6-羧酸(200mg,0.6mmol)，吗啉(62mg,0.7mmol)和N,N-二异丙基乙胺(155mg，1.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(270mg,0.7mmol)，反应液在25℃反应1h。反应结束后，用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(90mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(柱子：Phenomenex C 18 75*30mm*3μm；溶剂：A＝水+1％体积甲酸(99％)+水，B＝乙腈；梯度：28％-58％，7分钟)，冻干，得到2-甲基-7-(6-(吗啉-4-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙[c][1,8]萘啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(I-22)(170mg，收率50.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.08(d,1H),7.71(d,1H),7.58(dd,1H),6.55-6.50(d,2H),3.95(d,1H),3.71-3.63(m,12H),2.01-2.06(m,2H),1.18-1.13(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):407.2[M+H] +。
实施例23：7-(6-(3-(二氟甲基)哌啶-1-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙[c][1,8]萘啶-3-基)-2-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(I-23)的制备
目标化合物I-23的合成路线如下：
Figure PCTCN2022132863-appb-000130
将3-(2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙[c][1,8]萘啶-6-羧酸(200mg,0.6mmol)，3-(二氟甲基)哌啶(96mg，0.7mmol)和N,N-二异丙基乙胺(155mg,1.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(270mg,0.7mmol)，反应液在25℃反应1h。反应结束后，用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(90mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(柱子：Phenomenex C 18 75*30mm*3μm；溶剂：A＝水+1％体积甲酸(99％)+水，B＝乙腈；梯度：28％-58％，7min)，得到7-(6-(3-(二氟甲基)哌啶-1-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙[c][1,8]萘啶-3-基)-2-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(I-23)(144mg，收率53.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.07(t,1H),7.69(t,1H),7.58(d,1H),6.55-6.50(m,2H),5.69(t,1H),3.95(d,1H),3.70(d,1H),3.63(s,3H),3.01(b,2H),2.09-2.01(m,4H),1.60(b,1H),1.58-1.49(m,4H),1.18-1.12(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):455.2[M+H] +。
实施例24：7-(6-(3,3-二氟哌啶-1-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙[c][1,8]萘啶-3-基)-2-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(I-24)的制备
目标化合物I-24的合成路线如下：
Figure PCTCN2022132863-appb-000131
将3-(2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙[c][1,8]萘啶-6-羧酸(200mg，593μmol)，3,3-二氟哌啶(108mg，889μmol)和N,N-二异丙基乙胺(153mg，1.18mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(271mg，711μmol)，反应液在25℃反应1h。反应结束后，用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品通过柱层析，DCM/MeOH(v/v)＝15/1,得到目标化合物7-(6-(3,3-二氟哌啶-1-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙[c][1,8]萘啶-3-基)-2-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(I-24)(120mg，收率46％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.09(d,J＝2.2Hz,1H),7.70(d,J＝2.2Hz,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H),6.55(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),6.51(d,J＝1.5Hz,1H),3.94(d,J＝11.1Hz,1H),3.79(d,J＝9.2Hz,2H),3.70(dd,J＝10.9,1.4Hz,2H),3.63(s,4H),2.14-2.04(m,4H),1.89-1.81(m,2H),1.19-1.10(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):441.1[M+H] +。
实施例25：7-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙[c][1,8]萘啶-3-基)-2-(甲基-d3)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(I-25)的制备
目标化合物I-25的合成路线如下：
Figure PCTCN2022132863-appb-000132
化合物I-25的合成参考化合物I-3，用氘代碘甲烷代替碘甲烷，LC-MS,M/Z(ESI):444.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.03(d,1H),7.80(s,1H),7.61(d,1H),6.68(d,1H),6.58(dd,1H),3.90(d,1H),3.66-3.59(m,5H),2.18-2.16(m,1H),2.08-1.99(m,5H),1.06(t,2H)
产物I-25经过SFC拆分(色谱柱:Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.,3μm，流动相:流动相A：CO 2，流动相B：IPA+ACN(0.05体积％DEA)；等度洗脱：50体积％IPA+ACN(0.05体积％DEA)(在CO 2中)，流速:3mL/min；检测器：PDA，柱温:35℃；柱压:100Bar)。得异构体(I-25A)(RT＝0.764min)和异构体(I-25B)(RT＝1.702min).
Figure PCTCN2022132863-appb-000133
实施例26：2-甲基-7-(6-(3-(三氟甲基)哌啶-1-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙[c][1,8]萘啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(I-26)的制备
目标化合物I-26的合成路线如下：
Figure PCTCN2022132863-appb-000134
将3-(2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙[c][1,8]萘啶-6-羧酸(200mg,593μmol)，3-三氟甲基哌啶(136mg,889μmol)和N,N-二异丙基乙胺(153mg,1.18mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(271mg,711μmol)，反应液在25℃反应1h。反应结束后，用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品通过柱层析，DCM/MeOH(v/v)＝15/1，得到目标化合物(I-26)(130mg，收率50％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.06(t,J＝2.0Hz,1H),7.68(t,J＝1.9Hz,1H),7.58(dd,J＝7.6,0.5Hz,1H),6.54(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),6.51(d,J＝1.4Hz,1H),3.94(d,J＝11.0Hz,1H),3.70(d,J＝10.4Hz,1H),3.63(s,3H),2.98(s,2H),2.32(s,1H),2.09(ddd,J＝11.7,10.3,7.3Hz,3H),1.84(s,1H),1.68(d,J＝10.3Hz,1H),1.66-1.45(m,3H),1.19-1.10(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):473.1[M+H] +。
实施例27：7-(6-(3-氟哌啶-1-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙烷[c][1,8]萘啶-3-基)-2-甲基-[1,2,4]三唑基[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(I-27)的制备
目标化合物I-27的合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022132863-appb-000135
将3-(2-甲基-3-氧基-2,3-二氢-[1,2,4]三唑基[4,3-a]吡啶-7-基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[c][1,8]萘啶-6-羧酸(200mg,0.59mmol)和3-氟哌啶盐酸盐(83mg,0.59mmol)，N,N-二异丙基乙胺(307mg,2.37mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(271mg,0.71mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，室温反应2h，将反应液中加入水(30mL)中，然后用二氯甲烷(50mL*2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，然后通过硅胶柱层析(乙酸乙酯：甲醇(V/V)＝20:1)纯化得到化合物7-(6-(3-氟哌啶-1-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙烷[c][1,8]萘啶-3-基)-2-甲基-[1,2,4]三唑基[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(I-27)(196mg，产率78.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.96(d,1H),7.75(d,1H),7.62(d,1H),6.68(d,1H),6.59(ddd,1H),4.77(d,1H),3.91(d,2H),3.65(dd,1H),3.49(s,5H),3.15(s,1H),2.19(dt,1H),2.08(dd,1H),1.90(d,2H),1.77-1.66(m,1H),1.54(s,1H),1.12-1.03(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):423.3[M+H] +。
实施例28：7-(6-(6-氮杂螺环[2.5]辛烷-6-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙烷[c][1,8]萘啶-3-基)-2-甲基-[1,2,4]三唑基[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(I-28)的制备
目标化合物I-28的合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022132863-appb-000136
将3-(2-甲基-3-氧基-2,3-二氢-[1,2,4]三唑基[4,3-a]吡啶-7-基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[c][1,8]萘啶-6-羧酸(120mg,0.36mmol)和6-氮杂螺环[2.5]辛烷(40mg,0.36mmol)，N,N-二异丙基乙胺(184mg,1.42mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(162mg,0.43mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，室温反应2h，将反应液中加入水(30mL)中，然后用二氯甲烷(50mL*2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，然后通过硅胶柱层析(二 氯甲烷：甲醇(V/V)＝30:1)纯化得到化合物7-(6-(6-氮杂螺环[2.5]辛烷-6-羰基)-1,1a，2,7b-四氢-3H-环丙烷[c][1,8]萘啶-3-基)-2-甲基-[1,2,4]三唑基[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(I-28)(82mg，产率53.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.98(d,1H),7.77(d,1H),7.61(d,1H),6.67(d,1H),6.59(dd,1H),3.90(d,1H),3.64(dd,2H),3.48(s,5H),2.19(dd,1H),2.07(dd,1H),1.35(s,4H),1.25(dd,1H),1.06(t,2H),0.34(s,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):431.2[M+H] +。
实施例29：7-(6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙烷[c][1,8]萘啶-3-基)-2-甲基-[1,2,4]三唑基[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(I-29)的制备
目标化合物I-29的合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022132863-appb-000137
将3-(2-甲基-3-氧基-2,3-二氢-[1,2,4]三唑基[4,3-a]吡啶-7-基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[c][1,8]萘啶-6-羧酸(200mg,0.59mmol)和3-氮杂双环[3.1.0]己烷(49mg,0.59mmol)，N,N-二异丙基乙胺(307mg,2.37mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，室温反应2h，将反应液中加入水(30mL)中，然后用二氯甲烷(50mL*2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，然后通过硅胶柱层析(乙酸乙酯：甲醇(V/V)＝25:1)纯化得到化合物7-(6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙烷[c][1,8]萘啶-3-基)-2-甲基-[1,2,4]三唑基[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(I-29)(158mg，产率66.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.06(d,1H),7.82(d,1H),7.61(d,1H),6.68(d,1H),6.57(dd,1H),3.93(dd,2H),3.80-3.61(m,2H),3.48(s,3H),3.43(d,2H),2.18(dd,1H),2.11-2.03(m,1H),1.54(d,2H),1.11-0.99(m,2H),0.64(dd,1H),0.07(s,1H).
LC-MS,M/Z(ESI):403.2[M+H] +
实施例30：7-(6-((R)-3-(氟甲基)哌啶-1-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙[c][1,8]萘啶-3-基)-2-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(I-30)的制备
目标化合物I-30的合成路线如下：
Figure PCTCN2022132863-appb-000138
将3-(2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙[c][1,8]萘啶-6-羧酸(200mg,0.6mmol)，(R)-3-(氟甲基)哌啶(70mg,0.6mmol)和N,N-二异丙基乙胺(155mg，1.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(270mg,0.7mmol)，反应液在25℃反应1h。反应结束后，用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(90mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(柱子：Phenomenex C 18 75*30mm*3μm；溶剂：A＝水+1％体积甲酸(99％)+水，B＝乙腈；梯度：28％-58％，7min)，得到7-(6-((R)-3-(氟甲基)哌啶-1-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙[c][1,8]萘啶-3-基)-2-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(I-30)(183mg，收率70.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.07(t,1H),7.69(s,1H),7.58(d,1H),6.56-6.54(m,1H),6.45(t,1H),4.36(d,3H),3.95(d,1H),3.69(d,1H),3.63(s,3H),3.01(b,2H),2.09-1.78(m,6H),1.60(b,1H),1.40(b,1H),1.19-1.10(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):437.2[M+H] +。
实施例31：7-(6-((S)-3-(氟甲基)哌啶-1-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙[c][1,8]萘啶-3-基)-2-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(I-31)的制备
Figure PCTCN2022132863-appb-000139
将3-(2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙[c][1,8]萘啶-6-羧酸(200mg，0.6mmol)，(S)-3-(氟甲基)哌啶(70mg，0.6mmol)和N,N-二异丙基乙胺(155mg，1.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(270mg，0.7mmol)，反应液在25℃反应1h。反应结束后，用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(90mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(柱子：Phenomenex C 18 75*30mm*3μm；溶剂：A＝水+1％体积甲酸(99％)+水，B＝乙腈；梯度：28％-58％，7min)，得到7-(6-((S)-3-(氟甲基)哌啶-1-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙[c][1,8]萘啶-3-基)-2-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(I-31)(白色固体，206mg，收率79.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.07(t,1H),7.69(s,1H),7.58(d,1H),6.56-6.54(m,1H),6.45(t,1H),4.36(d,3H),3.95(d,1H),3.69(d,1H),3.63(s,3H),3.01(b,2H),2.09-1.78(m,6H),1.60(b,1H),1.40(b,1H),1.19-1.10(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):437.2[M+H] +。
实施例32：7-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙烷[c][1,8]萘啶-3-基)-2-乙基-[1,2,4] 三唑基[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(I-32)的制备
目标化合物I-32的合成路线如下：
Figure PCTCN2022132863-appb-000140
第一步：7-溴-2-乙基-[1,2,4]三唑基[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(B32-1)的合成
Figure PCTCN2022132863-appb-000141
7-溴-[1,2,4]三唑基[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(B3-3)(100mg,467umol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5Ml)中，加入碳酸铯(457mg,1.40mmol)，0～10℃氮气保护下加入碘乙烷(219mg,1.40mmol)，加完后25℃反应2小时，反应液倒入水中(10Ml)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL l)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物7-溴-2-乙基-[1,2,4]三唑基[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(B32-1)(113mg，产率99.4％)。
LC-MS,M/Z(ESI):242.1[M+H] +。
第二步：7-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙烷[c][1,8]萘啶-3-基)-2-乙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(I-32)的合成
Figure PCTCN2022132863-appb-000142
在氮气保护下，(4,4-二氟哌啶-1-基)(1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[c][1,8]萘啶-6-基)甲酮(145mg,493umol)，碳酸铯(201mg,477umol)，7-溴-2-乙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(60.0mg,247umol)，双(二亚苄基丙酮)钯(22.6mg,24.7umol)和4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(28.5mg,49.3umol)加入到1,4-二氧六环(10mL)中，100℃下搅拌反应2小时。反应完成后，反应液倒入水中(10mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。然后粗品经高效液相色谱制备(柱子:Phenomenex Synergi C 18 150*25mm*5um；溶剂：A＝水+0.1体积％甲酸(99％)，B＝乙腈；梯度：30％-60％B，7分钟)得到化合物7-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰 基)-1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙烷[c][1,8]萘啶-3-基)-2-乙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(I-32)(80.0mg，收率71.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO d 6)δ＝8.04(d,1H),7.82(d,1H),7.63(d,1H),6.72(s,1H),6.57-6.60(m,1H),3.87-3.93(m,3H),3.61-3.67(m,5H),2.15-2.18(m,1H),2.01-2.09(m,5H),1.28(t,3H),1.06-1.09(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):455.2[M+H] +。
测试例1：化合物对15-PGDH酶抑制试验
用Assay Buffer(50mM Tris-HCl，pH 7.5，0.01体积％Tween 20)将15-PGDH(R&D Systems，货号5660-DH-010)配置成终浓度的2倍，即30nM。然后按照8μl/孔，加入到384白板中(Cisbio Bioassays，货号66PL384025)。设定阴性对照孔，不加酶只加Assay Buffer。然后用Assay Buffer将化合物配置成终浓度的4倍，即4000nM起始，3倍稀释，10个浓度。按照4μl/孔加入上述的白板中，混匀后，1000rpm离心1min，25℃孵育10min。同时设定阳性对照孔(只加15-PGDH)和阴性对照孔(不加15-PGDH)。再用Assay Buffer配置NAD +(Sellect.货号S2518)和PGE 2(R&D Systems，货号2296/10)的混合液。用Assay Buffer分别将NAD +和PGE 2配置成终浓度的4倍，即2mM和0.12mM。然后按照4μl/孔加入到上述的白板中，混匀后，1000rpm离心1min，25℃孵育30min进行反应。采用仪器TECAN SPARK 20M在激发波长为340nm，发射波长为485nm处检测。用GraphPad Prism 8.0进行四参数拟合计算IC 50值。
表1 化合物对15-PGDH抑制试验结果
化合物编号 IC 50(nM)
化合物I-1 4.3
化合物I-2 5.15
化合物I-19 3.72
化合物I-3 4.2
化合物I-3A 12.16
化合物I-3B 3.58
化合物I-9 9.51
化合物I-11 3.8
化合物I-12 2.1
化合物I-12A 1.52
化合物I-12B 7.42
化合物I-13 4.03
化合物I-14 8.6
化合物I-15 5.7
化合物I-16 5.4
化合物I-17 4.5
化合物I-18 19.98
化合物I-25 2.59
化合物I-25A 15.8
化合物I-25B 3.78
化合物I-20 2.83
化合物I-21 4.95
化合物I-22 10.17
化合物I-23 4.26
化合物I-24 4.23
化合物I-26 9.9
化合物I-27 5.7
化合物I-28 1.71
化合物I-29 5.3
化合物I-30 6.0
化合物I-31 4.1
化合物I-32 6.3
实验结果表明，本发明化合物对15-PGDH具有显著的抑制作用。
测试例2：化合物对A549细胞上清中PGE 2水平的影响
A549细胞(武汉普诺赛)在F12K+10％FBS进行培养，取对数期的细胞状态良好的细胞进行实验，将细胞消化、计数，将细胞接种到24孔板，8000个/孔。将细胞置37℃，5％CO 2培养箱进行培养过夜。待细胞贴壁后，换含0.5％FBS的培养基处理约10h，向各孔添加IL-1β(终浓度20ng/mL，1mL/孔)，同时设置对照组(对照组不添加IL-1β)。IL-1β刺激约24h后，吸弃各孔细胞培养液，并用新鲜含0.5％FBS培养基轻轻清洗各孔，然后向各孔添加含各浓度的化合物(20nM和2500nM)的培养基400μL处理约12h。收集上清，采用ELISA试剂盒(R&D Systems，货号KGE004B)检测PGE 2。
表2 化合物对A549细胞上清中PGE2增加倍数
化合物编号/浓度 20nM
化合物I-1 4.3
化合物I-2 5.23
化合物I-19 4.72
化合物I-3A 0.9
化合物I-3B 4.8
化合物I-11 1.88
化合物I-12 5.44
化合物I-13 6.1
化合物I-14 2.3
化合物I-15 3.7
化合物I-16 3.7
化合物I-17 2.2
化合物I-25A 0.9
化合物I-25B 4.4
化合物I-20 2.0
化合物I-21 2.3
化合物I-23 2.93
化合物I-24 2.95
化合物I-26 4.82
化合物I-27 2.60
化合物I-28 4.05
化合物I-29 2.3
化合物I-30 2.72
化合物I-31 2.90
化合物I-32 3.7
实验结果表明，本发明化合物可以显著增加PGE 2的生成。
测试例3：小鼠IPF预防模型药效实验
雄性小鼠适应性饲养1-2周，并体重达标后(25g)，以一定剂量的博来霉素诱导IPF模型(特发性肺纤维化模型)，造模当天根据动物体重随机分为模型组和给药组，其中给药组为给药尼达尼布(60mg/kg，一日一次给药(qd))和给药本发明的化合物I-3B(2.5mg/kg，一日两次给药(bid))，并开始每天口服灌胃给药，溶媒对照组给予空白溶媒，连续给药21天。给药期间，每3天称量一次体重。在最后一天给药结束对动物进行安乐死，自甲状软骨开始取下肺脏(无需灌注)，向肺内缓慢灌注10％福尔马林至双侧肺脏充盈，结扎主气管后置于5-10倍组织体积的10％福尔马林中固定，对左肺进行石蜡组织切片制作、HE染色、Masson Trichrome染色，使用Hamamatsu NanoZoomer Digital Pathology(S210)切片扫描仪进行切片全景扫描，进行病理分析。
表3.肺纤维化病理评价指标
Figure PCTCN2022132863-appb-000143
Figure PCTCN2022132863-appb-000144
表4.肺纤维化评分汇总表(均值)
组别 肺纤维化总评分
G1假手术组(sham) 0
G2模型组 4.69
G3尼达尼布 3.39
化合物I-3B 3.34
实验结果显示，本发明的化合物可以显著降低小鼠IPF预防模型的纤维化程度。
测试例4：小鼠IPF治疗模型药效实验
雄性小鼠适应性饲养1-2周，并体重达标后(25g)，以一定剂量的博来霉素诱导IPF模型(特发性 肺纤维化模型)，造模当天根据动物体重随机分为模型组和给药组，其中给药组为给药尼达尼布(60mg/kg,qd)、低剂量给药本发明的化合物I-3B(1mg/kg,bid)和高剂量给药本发明的化合物I-3B(2.5mg/kg,bid)，Day7开始每天口服灌胃给药，溶媒对照组给予空白溶媒，连续给药14天。给药期间，每周称量2次体重。在最后一天给药结束对动物进行安乐死，自甲状软骨开始取下肺脏(无需灌注)，向肺内缓慢灌注10％福尔马林至双侧肺脏充盈，结扎主气管后置于5-10倍组织体积的10％福尔马林中固定，对左肺进行石蜡组织切片制作、HE染色、Masson Trichrome染色，使用Hamamatsu NanoZoomer Digital Pathology(S210)切片扫描仪进行切片全景扫描，进行病理分析。
表5.肺纤维化病理评价指标
Figure PCTCN2022132863-appb-000145
表6.肺纤维化评分汇总表(均值)
组别 肺纤维化总评分
G1sham 0
G2模型组 3.68
G3尼达尼布 2.84
G4化合物I-3B低剂量组 2.74
G4化合物I-3B高剂量组 2.6
实验结果显示，本发明的化合物可以显著降低小鼠IPF治疗模型的纤维化程度。
测试例5：小鼠肝切除再生药效实验
8周龄雄性C57BL/6J小鼠(20-24g)，动物麻醉，腹部朝上固定，手术部位剃毛并碘伏消毒；腹部横切开口约1.5-2cm，以止血夹夹住两侧的腹壁动脉；打开腹腔后将各肝叶游离，以手术线结扎需要切除的肝叶的肝门部，在其颜色变深后行肝脏左外叶及中叶切除；术后清理完腹腔残留血液后逐层缝合肌层以及皮毛层；注意术后护理。造模当天开始给药，分别在给药1天和3天各处死8只动物，取完整肝组织称重，与模型组进行对比，评估药物促进肝再生的作用。
实验结果显示，本发明的化合物可以显著的促进肝再生。
测试例6：小鼠药代动力学
参照下述实验方法测定本发明化合物的小鼠药代动力学性质。
采用雄性CD-1小鼠3只，剂量为10mg/kg，给药途径为灌胃，溶媒为5％DMSO+10％Solutol+85％Saline，禁食过夜，采血时间点为给药前和在给药后15、30分钟以及1、2、4、6、8、24小时。血液样品6800g 2-8℃离心6分钟，收集血浆，于-80℃保存。取各时间点血浆10μL加入200μL含100ng/mL内标的甲醇，涡旋混匀后2-8℃18000g离心7分钟。取200μL转移至96孔进样板中，进行LC-MS/MS定量分析。主要药代动力学参数用WinNonlin 7.0软件非房室模型分析。
表7.小鼠药代动力学数据
化合物编号 C max(ng/mL) AUC (0-t)(h·ng/mL)
化合物I-3 3710 35502
化合物I-3B 4480 33173
化合物I-12 14800 107087
化合物I-25 3710 35771
化合物I-28 5040 10661
实验结果表明，本发明化合物在小鼠体内表现出优良的药代动力学性质。
测试例7：小鼠IBD药效
雌性C57BL/6小鼠6-8周龄，分为5组，G1-G5分别为正常对照组、模型对照组、阳性对照组、化合物I-3B低剂量组和化合物I-3B高剂量组。G2-G6组小鼠动物于第0-6天饮用含2％DSS水溶液，第0-10天饮用正常用水，第0-9天给予溶媒/阳性/受试物，第10天安乐死后剖检，对肠重(CW)、肠长(CL)进行测量和肠组织(BW)进行组织病理学检查。试验结果显示，与G2模型组动物相比，G3-阳性对照组(环孢素CsA 25mg/kg-qd)动物的体重显著增加，模型动物DAI显著降低，CL显著增加，CW、CL/CW/BW和CL/CW显著降低，模型动物结肠组织病理检测结果显示炎性细胞浸润、组织损伤评分降低，但无显著性差异。G4-化合物I-3B(2.5mg/kg-bid)、G5-化合物I-3B(5mg/kg-bid)组动物的体重均增加，其中G5动物体重显著性增加；动物DAI均显著降低，CL均显著增加，CW、CL/CW/BW和CL/CW均显著降低；结肠组织病理检测结果显示炎性细胞浸润、组织损伤评分均显著降低。
表8.各组动物结肠肠长(CL)、肠重(CW)、CL/CW/BW、CW/CL汇总
Figure PCTCN2022132863-appb-000146
实验结果表明，化合物I-3B(2.5mg/kg和5mg/kg)可以明显改善小鼠IBD症状和组织损伤，疗效优于阳性。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (15)

  1. 一种式I所示杂环类化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其前药：
    Figure PCTCN2022132863-appb-100001
    其中，
    Z 1、Z 2、Z 3、Z 4和Z 5各自独立地表示环原子；
    Z 1、Z 2、Z 3、Z 4和Z 5各自独立地为N、NH、O、S、CH 2、CH或C；
    R 1和R 2各自独立地为氢、C 1-C 6烷基或C 3-C 8环烷基，
    或者，R 1和R 2与其所连接到的N原子一起形成3-11元杂环烷基；其中，所述3-11元杂环烷基进一步被0个、1个或多个R 1-1所取代；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
    各R 1-1各自独立地为卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、羟基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧羰基、C 1-C 6烷基羰氧基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧羰基C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、C 3-C 8环烷基羰基、C 3-C 8环烷氧基、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基羰基基团、C 1-C 6烷基磺酰基基团、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基磺酰基、C 1-C 6烷基磺酰基氨基基团或任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基；
    R a和R b各自独立地为卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、羟基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基或卤代C 1-C 6烷氧基；
    m和n各自独立地为0、1、2或3；
    X 1、X 2、X 3、X 4和X 5各自独立地表示环原子；
    X 1、X 2、X 3、X 4和X 5各自独立地为N、O、S、CH 2、CH或C；
    X 4与X 5之间所连接的键为单键或双键；
    R 3为氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、羟基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧羰基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧羰基C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、C 3-C 8环烷基羰基、 C 3-C 8环烷氧基、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基羰基基团、C 1-C 6烷基磺酰基基团、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基磺酰基、C 1-C 6烷基磺酰基氨基基团或任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基；
    X 4和X 5所连接形成的基团片段
    Figure PCTCN2022132863-appb-100002
    中，A为不存在，或者A与X 4、X 5环原子一起形成3-11元杂环烷基、5元杂芳环或6元杂芳环；杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种；
    当A不存在时，X 4和X 5各自独立地被R 4或R 5所取代；
    当A存在时，所述A进一步被R 3-1所取代；所述的R 3-1取代为一个或多个取代，当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
    R 4和R 3-1各自独立地为氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、羟基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧羰基、C 1-C 6烷基羰氧基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧羰基C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、C 3-C 8环烷基羰基、C 3-C 8环烷氧基、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基羰基基团、C 1-C 6烷基磺酰基基团、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基磺酰基、C 1-C 6烷基磺酰基氨基基团或任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基；
    R 5为氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、羟基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧羰基、C 1-C 6烷基羰氧基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧羰基C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、C 3-C 8环烷基羰基、C 3-C 8环烷氧基、任选具有1或2个R 5-1取代的氨基羰基基团、C 1-C 6烷基磺酰基基团、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基磺酰基、C 1-C 6烷基磺酰基氨基基团或任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基；
    所述各R 5-1各自独立地为氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、羟基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧羰基、C 1-C 6烷基羰氧基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧羰基C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、C 3-C 8环烷基羰基、C 3-C 8环烷氧基、C 1-C 6烷基磺酰基基团、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基磺酰基、C 1-C 6烷基磺酰基氨基基团或任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基。
  2. 如权利要求1所述的式I所示杂环类化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其前药，其特征在于，所述的式I所示杂环类化合物满足如下1个或多个条件：
    (1)所述R 1和R 2与其所连接到的N原子一起形成3-11元杂环烷基中的杂环烷基为单环的杂环烷基、桥环的二环的杂环烷基或螺环的二环的杂环烷基；
    (2)所述R 1和R 2与其所连接到的N原子一起形成3-11元杂环烷基中的杂原子为N、O或S中的一种或多种，个数为1、2、3或4个；
    (3)所述R 1和R 2与其所连接到的N原子一起形成3-11元杂环烷基中的3-11元杂环烷基为3-8 元杂环烷基；
    (4)R 1-1中，所述卤素和所述卤代C 1-C 6烷基中的卤素和卤各自独立地为F、Cl或Br，例如F；
    (5)R 1-1中，所述C 1-C 6烷基和所述卤代C 1-C 6烷基中的C 1-C 6烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；
    (6)R 4和R 5中，所述卤素各自独立地为F、Cl或Br，例如F；
    (7)R 4和R 5中，所述任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基羰基基团中C 1-C 6烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；
    (8)所述的A与X 4、X 5环原子一起形成3-11元杂环烷基中的杂环烷基为单环的杂环烷基或螺环的二环的杂环烷基；
    (9)所述的A与X 4、X 5环原子一起形成3-11元杂环烷基中的3-11元杂环烷基为3-7元杂环烷基；
    (10)所述的A与X 4、X 5环原子一起形成3-11元杂环烷基中的杂环烷基中的杂原子的个数为1、2、3或4个；
    (11)所述的A与X 4、X 5环原子一起形成5元杂芳环或6元杂芳环中的杂原子的个数为1、2、3或4个；
    (12)当A存在时，所述的A进一步被R 3-1所取代时，所述的R 3-1个数为2个；
    (13)R 3-1中，所述的卤代C 1-C 6烷基中的卤为F、Cl或Br，例如F；
    (14)R 3-1中，所述的C 1-C 6烷基、所述的卤代C 1-C 6烷基和所述的C 1-C 6氘代烷基中的C 1-C 6烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基或乙基；
    (15)R 3-1中，所述的C 3-C 8环烷基中环烷基为单环的环烷基；
    (16)R 3-1中，所述的C 3-C 8环烷基中环烷基为环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基；
    (17)
    Figure PCTCN2022132863-appb-100003
    为苯基或“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的6元杂芳环”，例如吡啶环；
    所述的苯基优选为
    Figure PCTCN2022132863-appb-100004
    所述的吡啶环优选为
    Figure PCTCN2022132863-appb-100005
    (18)
    Figure PCTCN2022132863-appb-100006
    为“杂原子数为1个，杂原子选自N和O的被环丙烷取代的6元杂烷环”或“杂原子数为1个，杂原子选自N的被环丙烷取代的6元杂烷环”，例如吡啶环。
  3. 如权利要求2所述的式I所示杂环类化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其前药，其特征在于，所述的式I所示杂环类化合物满足如下1个或多个条件：
    (1)所述3-8元杂环烷基为单环的3-6元杂环烷基、桥环二环的6-8元杂环烷基或螺环的二环的8元杂环烷基，杂原子为N和/或O，个数为1或2个，例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啡啉基、吡咯烷基并环丙基、氮氧杂螺环[2.5]辛烷基、氮杂螺环[2.5]辛烷基或八氢环戊并[c]吡咯烷基；
    (2)所述3-8元杂环烷基进一步被卤素和/或卤代C 1-C 6烷基所取代；
    (3)R 1-1中，所述卤代C 1-C 6烷基为三氟甲基、二氟甲基或单氟甲基，优选为
    Figure PCTCN2022132863-appb-100007
    (4)R 4和R 5中，所述任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基羰基基团各自独立地为
    Figure PCTCN2022132863-appb-100008
    (5)所述的A与X 4、X 5环原子一起形成3-11元杂环烷基中的3-11元杂环烷基为单环的3-6元杂环烷基或螺环的二环的7元杂环烷基，杂原子独立地为N和/或O，个数为1、2或3个，例如吡咯烷基或氮杂螺环[2.4]庚烷基；
    (6)所述的A与X 4、X 5环原子一起形成5元杂芳环或6元杂芳环中的杂原子为N，个数为1、2或3个，例如吡啶环、嘧啶环或三氮唑环；
    (7)R 3-1中，所述的卤代C 1-C 6烷基为
    Figure PCTCN2022132863-appb-100009
    (8)R 3-1中，所述的C 1-C 6氘代烷基为-CD 3；
    (9)
    Figure PCTCN2022132863-appb-100010
    所在环连接形成
    Figure PCTCN2022132863-appb-100011
    例如
    Figure PCTCN2022132863-appb-100012
  4. 如权利要求1所述的式I所示杂环类化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其前药，其特征在于，所述的式I所示杂环类化合物满足(1)和/或(2)：
    (1)R 1和R 2与其所连接到的N原子一起形成如下基团：
    Figure PCTCN2022132863-appb-100013
    Figure PCTCN2022132863-appb-100014
    (2)
    Figure PCTCN2022132863-appb-100015
    为
    Figure PCTCN2022132863-appb-100016
    Figure PCTCN2022132863-appb-100017
  5. 如权利要求1所述的式I所示杂环类化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其前药，其特征在于，所述的式I所示杂环类化合物满足如下1个或多个条件：
    (1)Z 1、Z 2和Z 3各自独立地为N、CH或C；
    (2)Z 4和Z 5各自独立地为N、NH、CH 2或CH；
    (3)R 1和R 2与其所连接到的N原子一起形成3-11元杂环烷基；其中，所述3-11元杂环烷基进一步被0个、1个或多个R 1-1所取代；
    (4)R 1-1为卤素、C 1-C 6烷基或卤代C 1-C 6烷基；
    (5)R 4和R 5独立为卤素、氰基或任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基羰基基团；
    (6)R 3-1独立地为氧代、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基或C 1-C 6氘代烷基；
    (7)所述的式I所示杂环类化合物药学上可接受的盐的溶剂合物为水合物；
    (8)所述的式I所示的杂环类化合物具有式I-1所示结构或式I-2所示结构：
    Figure PCTCN2022132863-appb-100018
  6. 如权利要求1-5中任一项所述的式I所示杂环类化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其前药，其特征在于，所述的式I所示杂环类化合物为如下任一方案：
    方案1：
    所述的式I所示杂环类化合物为式I'所示化合物：
    Figure PCTCN2022132863-appb-100019
    式I'中，Z 1、Z 2、Z 3、Z 4和Z 5各自独立地表示环原子；
    Z 1、Z 2、Z 3、Z 4和Z 5各自独立地为N或C；
    R 1和R 2各自独立地为氢、C 1-C 6烷基或C 3-C 8环烷基；
    或者，R 1和R 2与其所连接到的N原子一起形成3-11元杂环烷基；其中，所述C 3-C 8环烷基或3-11元杂环烷基进一步被R 1-1所取代；
    各R 1-1各自独立地为卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代(＝O)、羧基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、羟基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧羰基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧羰基C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、C 3-C 8环烷基羰基、C 3-C 8环烷氧基、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基羰基基团、C 1-C 6烷基磺酰基基团、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基磺酰基、C 1-C 6烷基磺酰基氨基基团或任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基；
    R a和R b各自独立地为卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代(＝O)、羧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、羟基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基或卤代C 1-C 6烷氧基；
    m和n各自独立地为0、1、2或3；
    X 1、X 2、X 3、X 4和X 5各自独立地表示环原子；
    X 1、X 2、X 3、X 4和X 5各自独立地为N或C；
    R 3为卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代(＝O)、羧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、羟基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基或卤代C 1-C 6烷氧基；
    X 4和X 5所连接形成的基团片段
    Figure PCTCN2022132863-appb-100020
    中，A不存在，或者A与X 4、X 5环原子一起形成3-11元杂环烷基、5元杂芳环或6元杂芳环；杂原子选自N、O、S中的一种或多种；
    当A不存在时，X 4和X 5各自独立地被R 4或R 5所取代；
    当A存在时，所述A进一步被R 3-1所取代；所述的R 3-1取代为一个或多个取代，当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
    R 4、R 5和R 3-1各自独立地为氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代(＝O)、羧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、羟基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧羰基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧羰基C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、C 3-C 8环烷基羰基、C 3-C 8环烷氧基、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基羰基基团、C 1-C 6烷基磺酰基基团、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基磺酰基、C 1-C 6烷基磺酰基氨基基团或任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基
    方案2：
    所述的式I所示杂环类化合物中：
    Z 1、Z 2和Z 3各自独立地为N或C；
    Z 4和Z 5各自独立地为N、NH、CH 2或CH；
    R 1和R 2与其所连接到的N原子一起形成3-11元杂环烷基；其中，所述3-11元杂环烷基进一步被0个、1个或多个R 1-1所取代；
    R 1-1为卤素、C 1-C 6烷基或卤代C 1-C 6烷基；
    m和n为0；
    R 3为氢；
    R 4和R 5独立为卤素、氰基或任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基羰基基团；
    R 3-1独立地为氧代、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基或C 1-C 6氘代烷基；
    X 4和X 5所连接形成的基团片段
    Figure PCTCN2022132863-appb-100021
    的定义如权利要求1所述；
    方案3：
    所述的如式I所示的杂环类化合物为如下如式II-1所示结构：
    Figure PCTCN2022132863-appb-100022
    式II-1中各基团的定义为如下情形3-1或情形3-2：
    情形3-1：
    X 4和X 5各自独立地表示环原子；
    X 4和X 5各自独立地为N、CH或C；A与X 4、X 5一起形成3-8元杂环烷基，所述3-8元杂环烷基进一步被R 3-1所取代；所述的R 3-1取代为一个或多个取代，当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
    各R 3-1各自独立地为氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、羟基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧羰基、C 1-C 6烷基羰氧基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧羰基C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、C 3-C 8环烷基羰基、C 3-C 8环烷氧基、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基羰基基团、C 1-C 6烷基磺酰基基团、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基磺酰基、C 1-C 6烷基磺酰基氨基基团或任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基；
    Z 1、Z 2、Z 3、X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、R 3、R a、R b、m和n的定义如权利要求1所述；
    情形3-2：
    X 4和X 5各自独立地表示环原子；
    X 4和X 5各自独立地为N或C；A与X 4、X 5一起形成3-8元杂环烷基，所述3-8元杂环烷基进一步被R 3-1所取代；所述的R 3-1取代为一个或多个取代，当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
    各R 3-1各自独立地为氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、羟基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧羰基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧羰基C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、C 3-C 8环烷基羰基、C 3-C 8环烷氧基、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基羰基基团、C 1-C 6烷基磺酰基基团、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基磺酰基、C 1-C 6烷基磺酰基氨基基团或任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基；
    Z 1、Z 2、Z 3、X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、R 3、R a、R b、m和n的定义如权利要求1所述；
    方案4：
    所述的如式I所示的杂环类化合物为如下如式II-2所示结构：
    Figure PCTCN2022132863-appb-100023
    式II-2中各基团的定义为如下情形4-1或情形4-2：
    情形4-1：
    R 3、R 4和R 5各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、羟基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧羰基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧羰基C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、C 3-C 8环烷基羰基、C 3-C 8环烷氧基、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基羰基基团、C 1-C 6烷基磺酰基基团、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基磺酰基、C 1-C 6烷基磺酰基氨基基团和任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基；
    Z 1、Z 2、Z 3、X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、R a、R b、m和n的定义如权利要求1所述；
    情形4-2：
    R 3为卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、羟基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基；
    R 4和R 5各自独立地为氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、羟基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧羰基、C 1-C 6烷基羰氧基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧羰基C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、C 3-C 8环烷基羰基、C 3-C 8环烷氧基、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基羰基基团、C 1-C 6烷基磺酰基基团、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基磺酰基、C 1-C 6烷基磺酰基氨基基团或任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基；
    Z 1、Z 2、Z 3、X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、R a、R b、m和n的定义如权利要求1所述；
    情形4-3：
    R 3为H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、羟基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基；
    R 4和R 5各自独立地为氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、羟基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧羰基、C 1-C 6烷基羰氧基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧羰基C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、C 3-C 8环烷基羰基、C 3-C 8环烷氧基、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基羰基基团、C 1-C 6烷基磺酰基基团、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基磺酰基、C 1-C 6烷基磺酰基氨基基团或任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基；
    Z 1、Z 2、Z 3、X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、R a、R b、m和n的定义如权利要求1所述；
    方案5：
    所述的如式I所示的杂环类化合物为如下如式III-1、III-2、III-3、III-4、III-5、III-6、III-7、III-8所示结构：
    Figure PCTCN2022132863-appb-100024
    Figure PCTCN2022132863-appb-100025
    其中，Z 1、Z 2、Z 3、X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、R 3、R 3-1、R a、R b、m和n的定义如权利要求1所述；
    方案6：
    所述的如式I所示的杂环类化合物为如下如式IV-1所示结构：
    Figure PCTCN2022132863-appb-100026
    式IV-1中各基团的定义为如下情形6-1或情形6-2：
    情形6-1:
    R 5-1为氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、羟基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧羰基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧羰基C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、C 3-C 8环烷基羰基、C 3-C 8环烷氧基、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基羰基基团、C 1-C 6烷基磺酰基基团、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基磺酰基、C 1-C 6烷基磺酰基氨基基团或任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基；
    Z 1、Z 2、Z 3、X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、R 3、R a、R b、m和n的定义如权利要求1所述；
    情形6-2:
    R 5-1选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、羟基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧羰基、C 1-C 6烷基羰氧基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧羰基C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、C 3-C 8环烷基羰基、C 3-C 8环烷氧基、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基羰基基团、C 1-C 6烷基磺酰基基团、C 1-C 6烷基磺酰基氨基基团或任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基；
    Z 1、Z 2、Z 3、X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、R 3、R a、R b、m和n的定义如权利要求1所述；
    方案7：
    所述的如式I所示的杂环类化合物为如下如式IV-2所示结构：
    Figure PCTCN2022132863-appb-100027
    式IV-2中各基团的定义为如下情形7-1或情形7-2：
    情形7-1:
    R 5-1为氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代(＝O)、羧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、羟基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧羰基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧羰基C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、C 3-C 8环烷基羰基、C 3-C 8环烷氧基、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基羰基基团、C 1-C 6烷基磺酰基基团、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基磺酰基、C 1-C 6烷基磺酰基氨基基团或任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基；
    Z 1、Z 2、Z 3、X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、R 3、R a、R b、m和n的定义如权利要求1所述；R 4不存在；
    情形7-2:
    R 5-1为氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷基、羟基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧羰基、C 1-C 6烷基羰氧基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧羰基C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、C 3-C 8环烷基羰基、C 3-C 8环烷氧基、C 1-C 6烷基磺酰基基团、任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基磺酰基、C 1-C 6烷基磺酰基氨基基团或任选具有1或2个C 1-C 6烷基基团的氨基；
    Z 1、Z 2、Z 3、X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、R 3、R a、R b、m和n的定义如权利要求1所述；R 4不存在。
  7. 如权利要求1所述的式I所示杂环类化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其前药，其特征在于，所述的如式I所示的杂环类化合物选自下列任一化合物：
    Figure PCTCN2022132863-appb-100028
    Figure PCTCN2022132863-appb-100029
    Figure PCTCN2022132863-appb-100030
    Figure PCTCN2022132863-appb-100031
  8. 如权利要求7所述的式I所示杂环类化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其前药，其特征在于，所述的如式I所示的杂环类化合物选自下列任一化合物：
    Figure PCTCN2022132863-appb-100032
    或者，所述的如式I所示的杂环类化合物选自下列任一化合物：
    在下述SFC条件下保留时间为0.743min的
    Figure PCTCN2022132863-appb-100033
    色谱柱：Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.，3μm，流动相:流动相A：CO 2，流动相B：含有0.05体积％的二乙胺的异丙醇和乙腈的溶液；
    等度洗脱：50体积％的含有0.05体积％的二乙胺的异丙醇和乙腈的溶液在CO 2，流速：3mL/min；检测器：PDA，柱温：35℃；柱压：100Bar；
    在下述SFC条件下保留时间为1.670min的
    Figure PCTCN2022132863-appb-100034
    色谱柱：Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.，3μm，流动相：流动相A：CO 2，流动相B：含有0.05体积％的二乙胺的异丙醇和乙腈的溶液；
    等度洗脱：50体积％的含有0.05体积％的二乙胺的异丙醇和乙腈的溶液在CO 2，流速：3mL/min；检测器：PDA，柱温：35℃；柱压：100Bar；
    在下述SFC条件下保留时间为0.816min的
    Figure PCTCN2022132863-appb-100035
    色谱柱：Chiralpak AS-3 50×4.6mm I.D.，3μm；流动相：流动相A：CO 2，流动相B：含有0.05体积％的二乙胺的异丙醇和乙腈的溶液；等度洗脱：40体积％的含有0.05体积％的二乙胺的异丙醇和乙腈的溶液在CO 2中；流速：3mL/min；检测器：PDA，柱温：35℃；柱压：100Bar；
    在下述SFC条件下保留时间为1.477min的
    Figure PCTCN2022132863-appb-100036
    色谱柱：Chiralpak AS-3 50×4.6mm I.D.，3μm；流动相：流动相A：CO 2，流动相B：含有0.05体积％的二乙胺的异丙醇和乙腈的溶液；等度洗脱：40体积％的含有0.05体积％的二乙胺的异丙醇和乙腈的溶液在CO 2中；流速：3mL/min；检测器：PDA，柱温：35℃；柱压：100Bar；
    在下述SFC条件下保留时间为0.764min的
    Figure PCTCN2022132863-appb-100037
    色谱柱：Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.，3μm，流动相：流动相A：CO 2，流动相B：含有0.05体积％的二乙胺的异丙醇和乙腈的溶液；等度洗脱：50体积％的含有0.05体积％的二乙胺的异丙醇和乙腈的溶液在CO 2中，流速：3mL/min；检测器：PDA，柱温：35℃；柱压：100Bar；
    和，在下述SFC条件下保留时间为1.702min的
    Figure PCTCN2022132863-appb-100038
    色谱柱：Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.，3μm，流动相：流动相A：CO 2，流动相B：含有0.05体积％的二乙胺的异丙醇和乙腈的溶液；等度洗脱：50体积％的含有0.05体积％的二乙胺的异丙醇和乙腈的溶液在CO 2中，流速：3mL/min；检测器：PDA，柱温：35℃；柱压：100Bar；
    或者，所述的如式I所示的杂环类化合物选自下列任一化合物：
    在实施例1的测试条件下IC 50为12.16nM的
    Figure PCTCN2022132863-appb-100039
    在实施例1的测试条件下IC 50为3.58nM的
    Figure PCTCN2022132863-appb-100040
    在实施例1的测试条件下IC 50为1.52nM的
    Figure PCTCN2022132863-appb-100041
    在实施例1的测试条件下IC 50为7.42nM的
    Figure PCTCN2022132863-appb-100042
    在实施例1的测试条件下IC 50为15.8nM的
    Figure PCTCN2022132863-appb-100043
    和，在实施例1的测试条件下IC 50为3.78nM的
    Figure PCTCN2022132863-appb-100044
    或者，在实施例3的测试条件下肺纤维化总评分为3.34的
    Figure PCTCN2022132863-appb-100045
    或者，在实施例5的测试条件下C max为4480 ng/mL的
    Figure PCTCN2022132863-appb-100046
    或者，在实施例5的测试条件下AUC (0-t)为33173hng/mL的
    Figure PCTCN2022132863-appb-100047
  9. 一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：如权利要求1-8中任一所述的式I所示杂环类化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其前药；和药学上可接受的载体。
  10. 一种物质的用途，其特征在于，所述的物质为如权利要求1-8中任一所述的式I所示杂环类化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其前药或权利要求9所述的药物组合物；
    所述的用途为制备15-PGDH抑制剂、或、制备预防和/或治疗与15-PGDH相关的疾病的药物。
  11. 如权利要求10所述的用途，其特征在于，所述的与15-PGDH相关的疾病为纤维化疾病、炎性疾病、心血管疾病、创伤、自身免疫性疾病、移植物抗宿主疾病、毛发生长、骨质疏松症、耳病、眼病、中性白细胞减少、糖尿病、膀胱活动低下症、在干细胞或骨髓移植或器官移植中的植入物促进、神经发生和神经细胞死亡、血细胞重建、组织损伤、宫颈疾病或肾病中的一种、两种或更多种，优选为纤维化、炎性疾病或组织损伤中的一种或多种。
  12. 如权利要求11所述的用途，其特征在于，所述的纤维化疾病为肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、心肌纤维化、硬皮病或骨髓纤维化中的一种或多种，优选为肺纤维化和/或肝纤维化，例如肺纤维化；
    所述的肺纤维化优选为特发性肺纤维化；
    和/或，所述的炎性疾病为慢性阻塞性肺病、急性肺损伤、脓毒症、哮喘和肺病的恶化、炎症性肠病、消化性溃疡、自身炎性疾病、血管炎综合征、急性肝损伤、急性肾损伤、非酒精性脂肪肝、特应性皮炎、牛皮癣、间质性膀胱炎或前列腺炎综合征中的一种或多种，优选为炎症性肠病；
    所述的炎症性肠病优选为溃疡性结肠炎和/或克罗恩氏病；
    所述的消化性溃疡优选为NSAID诱导的溃疡；
    所述的自身炎性疾病优选为贝切特氏病；
    所述的前列腺炎综合征优选为慢性前列腺炎和/或慢性骨盆疼痛综合征；
    和/或，所述的心血管疾病为肺动脉高压、心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、缺血性心脏病、脑卒中或周围循环紊乱中的一种或多种；
    和/或，所述的创伤为糖尿病性溃疡、烧伤、压迫性溃疡、急性粘膜损伤、包括斯-约二氏综合征、粘膜损伤、抗癌化疗剂有关的损伤、抗代谢物、细胞或体液免疫疗法或放射线有关的损伤中的一种或多种；
    所述的抗癌化疗剂优选为烷化剂、DNA合成抑制剂或DNA回旋酶抑制剂中的一种或多种；
    和/或，所述的自身免疫性疾病为多发性硬化和/或类风湿性关节炎；
    和/或，所述的耳病为听力损失、耳鸣、眩晕或平衡失调中的一种或多种；
    和/或，所述的眼病为青光眼和/或干眼；
    和/或，所述的神经发生和神经细胞死亡为精神神经疾病、神经病、神经毒性疾病、神经性疼痛或神经变性疾病中的一种或多种；
    和/或，所述的组织损伤为肝损伤和/或肌肉损伤；
    所述肌肉损伤优选为肌肉萎缩和/或肌营养不良；
    和/或，所述的肾病为慢性肾病和/或肾衰竭。
  13. 如权利要求10所述的用途，其特征在于，所述的预防和/或治疗与15-PGDH相关的疾病为预防和/或治疗肝脏再生。
  14. 一种如权利要求1-8中任一所述的式I所示杂环类化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的 盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其前药或权利要求9所述的药物组合物的用途，其特征在于，所述的用途为用于制备预防或治疗疾病的药物；所述的疾病为纤维化疾病、炎性疾病或组织损伤中的一种或多种；
    优选，所述的纤维化疾病、所述的炎性疾病和所述的组织损伤均如权利要求12所述。
  15. 一种抑制15-PGDH或预防或治疗疾病的方法，其特征在于，包括步骤：给需要的对象施用如权利要求1-8中任一所述的式I所示杂环类化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其前药或权利要求9所述的药物组合物；所述的疾病为与15-PGDH相关的疾病、纤维化疾病、炎性疾病或组织损伤中的一种或多种；
    优选，所述的与15-PGDH相关的疾病如权利要求12所述；
    所述的纤维化疾病、所述的炎性疾病和所述的组织损伤均如权利要求10-13中任一项所述。
PCT/CN2022/132863 2021-11-18 2022-11-18 15-pgdh抑制剂及用途 WO2023088425A1 (zh)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2022392348A AU2022392348A1 (en) 2021-11-18 2022-11-18 15-pgdh inhibitor and use thereof
CA3238595A CA3238595A1 (en) 2021-11-18 2022-11-18 15-pgdh inhibitor and use thereof
IL312896A IL312896A (en) 2021-11-18 2022-11-18 15-PGDH inhibitor and its use
KR1020247020064A KR20240107333A (ko) 2021-11-18 2022-11-18 15-pgdh 억제제 및 용도
EP22894954.1A EP4434986A1 (en) 2021-11-18 2022-11-18 15-pgdh inhibitor and use thereof

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111372073.X 2021-11-18
CN202111372073 2021-11-18
CN202210837015 2022-07-15
CN202210837015.8 2022-07-15
CN202211408212 2022-11-10
CN202211408212.4 2022-11-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023088425A1 true WO2023088425A1 (zh) 2023-05-25

Family

ID=86334445

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2022/132863 WO2023088425A1 (zh) 2021-11-18 2022-11-18 15-pgdh抑制剂及用途

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP4434986A1 (zh)
KR (1) KR20240107333A (zh)
CN (1) CN116135856A (zh)
AU (1) AU2022392348A1 (zh)
CA (1) CA3238595A1 (zh)
IL (1) IL312896A (zh)
TW (1) TW202325292A (zh)
WO (1) WO2023088425A1 (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020145250A1 (ja) 2019-01-08 2020-07-16 杏林製薬株式会社 １５－ｐｇｄｈ阻害薬
WO2020160151A1 (en) * 2019-01-31 2020-08-06 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 15-pgdh inhibitors
WO2021016333A1 (en) 2019-07-22 2021-01-28 University Of Hawaii Aryl sulfonamides as small molecule stat3 inhibitors
WO2021151014A1 (en) * 2020-01-23 2021-07-29 Myoforte Therapeutics, Inc. Pgdh inhibitors and methods of making and using

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020145250A1 (ja) 2019-01-08 2020-07-16 杏林製薬株式会社 １５－ｐｇｄｈ阻害薬
CN113226310A (zh) * 2019-01-08 2021-08-06 杏林制药株式会社 15-pgdh抑制剂
WO2020160151A1 (en) * 2019-01-31 2020-08-06 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 15-pgdh inhibitors
WO2021016333A1 (en) 2019-07-22 2021-01-28 University Of Hawaii Aryl sulfonamides as small molecule stat3 inhibitors
WO2021151014A1 (en) * 2020-01-23 2021-07-29 Myoforte Therapeutics, Inc. Pgdh inhibitors and methods of making and using

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DAMIEN Y. DUVEAU, ADAM YASGAR, YUHONG WANG, XIN HU, JENNIFER KOUZNETSOVA, KYLE R. BRIMACOMBE, AJIT JADHAV, ANTON SIMEONOV, CRAIG J: "Structure–activity relationship studies and biological characterization of human NAD+-dependent 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase inhibitors", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM NL, vol. 24, no. 2, 1 January 2014 (2014-01-01), Amsterdam NL , pages 630 - 635, XP055348274, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/j.bmcl.2013.11.081 *

Also Published As

Publication number Publication date
TW202325292A (zh) 2023-07-01
CA3238595A1 (en) 2023-05-25
KR20240107333A (ko) 2024-07-09
EP4434986A1 (en) 2024-09-25
CN116135856A (zh) 2023-05-19
IL312896A (en) 2024-07-01
AU2022392348A1 (en) 2024-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106458934B (zh) 喹喔啉化合物及其用途
WO2018166493A1 (zh) 杂芳基并[4，3-c]嘧啶-5-胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TWI834795B (zh) 15-pgdh抑制劑
TWI683811B (zh) 二氫噠嗪-３,５-二酮衍生物
WO2021190417A1 (zh) 新型氨基嘧啶类egfr抑制剂
JPH11503758A (ja) 血小板活性化因子拮抗物質としてのインドール−３−カルボニル及びインドール−３−スルホニル誘導体
CN114728962A (zh) 血浆激肽释放酶抑制剂及其用途
US20160333007A1 (en) Heteroaryls and uses thereof
JP2023539136A (ja) Ｔｌｒ９阻害剤として有用な置換ヘテロアリール化合物
WO2022017408A1 (zh) 芳胺类衍生物及其制备方法和医药用途
CN112601745A (zh) 一种氮杂芳基酰胺衍生物及其制备方法和应用
WO2023088425A1 (zh) 15-pgdh抑制剂及用途
WO2023280254A1 (zh) 一种tead抑制剂
WO2022222911A1 (zh) 嘧啶酮化合物及其用途
CN107428682B (zh) 酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
WO2022228515A1 (zh) 甲硫氨酸腺苷转移酶抑制剂、其制备方法及应用
CN107001360B (zh) 4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮化合物
WO2024041589A1 (zh) 含氮杂环化合物、其制备方法、其中间体及其应用
WO2023078461A1 (zh) 杂环类化合物及其制备方法和用途
WO2023078241A1 (zh) 芳胺类衍生物及其制备方法和医药用途
WO2023125121A1 (zh) 一类三并环化合物、其制备方法及用途
WO2024104322A1 (zh) 15-pgdh抑制剂
WO2023246837A1 (zh) 一类具有嘧啶并六元环结构的化合物、包含其的药物组合物及其应用
WO2022161420A1 (zh) 一类芳杂环类化合物及其制备方法和用途
CN107759522B (zh) 羧酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 22894954

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2024529715

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

Ref document number: 3238595

Country of ref document: CA

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112024009877

Country of ref document: BR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 202447042553

Country of ref document: IN

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20247020064

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 202491286

Country of ref document: EA

Ref document number: 2022392348

Country of ref document: AU

Ref document number: 1020247020064

Country of ref document: KR

Ref document number: AU2022392348

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2022894954

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2022894954

Country of ref document: EP

Effective date: 20240618

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11202403338P

Country of ref document: SG

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112024009877

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20240517