CZ290961B6 - Deriváty isoxazolu, způsob a meziprodukt pro jejich přípravu - Google Patents

Abstract

Deriv ty isoxazolu obecn ho vzorce I, kde R.sup.1.n. je vod kov² atom; atom halogenu; alkyl; alkoxyl; hydroxyl; alkylthio skupina; amino skupina; alkanoyl; alkanoylamino skupina; alkanoyloxy skupina; alkoxykarbonyl; karboxyl, (alkylthio) thiokarbonyl; karbamoyl; nitro nebo kyano skupina; R.sup.2.n. je amino skupina; m je cel slo od 1 do 3; n je cel slo od 1 do 6; kruh A je fenylov², naftylov² nebo aromatick² heterocyklick² kruh; X je atom s ry nebo kysl ku, kter maj v²bornou aktivitu jako inhibitory monoaminoxid zy a jsou vyu iteln pro l bu a prevenci neuropatie (Parkinsonovy nemoci) apod. Zp sob p° pravy t chto deriv t a meziprodukt tohoto zp sobu p° pravy.\

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká derivátů isoxazolu, které vykazují vynikající inhibiční aktivity monoamin oxidázy typu A a typu B (inhibice monoamin oxidázy typu B je zvláště dobrá) a terapeutický a preventivní účinek na neuropatii včetně Parkinsonovy nemoci, deprese a Alzheimerovy nemoci (zvláště Parkinsonovy nemoci). Vynález se také týká inhibitorů monoamin oxidázy obsahující deriváty isoxazolu jako aktivní složku. Dále se týká způsobu přípravy těchto derivátů.

Dosavadní stav techniky

Parkinsonova nemoc je chronická postupující choroba, která způsobuje nepohyblivost, svalovou strnulost a třes jako výsledek degenerace dopaminergických neuronů v pásku černošedé hmoty s obsahem melaninu v segmentu středního mozku. Je známo, že Parkinsonova nemoc je způsobena úbytkem koncentrace dopaminu v mozku, neurotransmiterem, zvláště v dolní části ocasovitého jádra mozku a vbazálním jádru mozku a vede k degenerativním, cévním a zánětlivým změnám bazálního jádra. Řízení L-Dopa je terapeuticky nejúčinnější a široce používané za účelem doplnění klesající hladiny dopaminu v mozku, zvláště v proužku. Nicméně, jednoduchá terapie s L-Dopa je problematická, protože je spojena se závažnou protireakcí. V poslední době jsou pokusy o léčbu Parkinsonovy nemoci pomocí inhibice monoamin oxidázy typu B, která je enzymem rozkládajícím dopamin a prevencí rozkladu dopaminu, účinně spojovány a deprenyl je vyzdvihován jako inhibitor monoamin oxidázy typu B.

Nyní jsou v japonském Patentu Sho 47-6302 zmíněny deriváty benzisoxazolu jako sloučeniny A a B využitelné jako místní anestetika, antihistaminická činidla, protizánětlivá činidla, tonika a antipasmodika s obecným účinkem na nervový systém stejně jako činidla s kardiovaskulárními účinky.

Mimoto se v Farmaco, Ed. Sci., 23, 1081 (1968)., tamtéž., 24,440 (1969) zmiňuje sloučenina B vykazující protizánětlivé účinky a místní (infiltrační) anestetický účinek. Avšak není známo, zda sloučeniny A a B jsou aktivní jako inhibitor monoamin oxidázy.

Podstata vynálezu

Vynálezci již dlouho studují syntézu a farmakologické účinky isoxazolů s cílem vyvinout účinná léčiva Parkinsonovy nemoci a zjistit, zda deriváty isoxazolu mají speciální strukturu vykazující potenciální inhibiční účinky na monoamin oxidázy typu A a B (inhibice monoamin oxidázy typu B je obzvláště silná) a léčebné nebo preventivní účinky neuropatie včetně Parkinsonovy nemoci, deprese a Alzheimerovy nemoci (především Parkinsonovy nemoci).

-1 CZ 290961 B6

Předkládaný vynález poskytuje deriváty isoxazolu vykazující výbornou inhibiční aktivitu monoamin oxidázy typu B a inhibiční aktivitu monoamin oxidázy typu A, syntetickou metodu pro jejich přípravu a inhibitory monoamin oxidázy, které mají isoxazol jako aktivní složku.

Deriváty isoxazolu uvedené v tomto vynálezu mají obecný vzorec I,

kde R¹ představuje vodíkový atom; atom halogenu; Ci-C₆ alkyl; halogen- nebo Ci-C₄ alkoxysubstituovaný C]-C₄ alkyl; Ci-C₆ alkoxy; halogeno Ci-Cé alkoxy; hydroxy; Ci-Cý alkylthio; amino; mono Ci-C₆ alkylamino; di Ci-Cé alkylamino; C1-C6 alkanoyl; Ci-Ce alkanoylamino; Ci-C₆ alkanoyloxy; C|-C₆ alkoxykarbonyl; karboxy, (C]-C₆ alkylthio) thiokarbonyl; karbamoyl; mono Ci-C₆ alkylkarbamoyl; di Ci-Ce alkylkarbamoyl; nitro nebo kyano skupinu,

R² představuje amino skupinu m představuje celé číslo od 1 do 3, n představuje celé číslo od 1 do 6, kruh A představuje fenylový kruh spojený s isoxazolovým kruhem, naftylový kruh spojený s isoxazolovým kruhem nebo aromatický heterocyklický pěti nebo šestičlenný kruh obsahující 1 nebo 2 heterogenní atomy vybrané ze skupiny skládající se z kyslíku, dusíku a síry, spojené s isoxazolovým kruhem a

X představuje atom síry nebo kyslíku.

Za předpokladu, že m je celé číslo 2 nebo 3, substituenty R¹ jsou stejné nebo rozdílné.

Stejně aktivní složky inhibitoru monoamin oxidázy uvedené v tomto vynálezu jsou deriváty isoxazolu obecného vzorce II

Ο-Ό (Π), kde R¹, m, n, kruh A a X mají stejný význam jako výše a R² _a představuje amino; mono C|C₄ alkylamino, di C]-C₄ alkylamino; nebo pěti nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 dusíkový atom a buď další dusíkový atom, nebo kyslíkový atom (za předpokladu, že se odpovídající zbytek váže přes atom dusíku).

„Halogenový atom“ ve výše uvedené definici R¹ v obecném vzorci I a II je atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu, výhodněji atom fluoru nebo chloru.

„Ci-Cý alkylový zbytek“ ve výše uvedené definici R¹ je přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku. Může to být např. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyi, s-butyl,

-2CZ 290961 B6 t-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, I-ethylpropyl, hexyl, 4-methylpentyl, 3methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl nebo 2-ethylbutylový, s výhodou C1-C4 alkylový zbjlek a výhodněji methyloxý nebo ethylový zbytek. Methylový zbytek je zvláště výhodný.

„Halogen- nebo C1-C4 alkoxy-substituovaný C1-C4 alkylový zbytek“ ve výše uvedené definici R¹ je zbytek, ve kterém halogen zmíněný výše nebo C1-C4 alkoxy zbytek zmíněný níže je substituován na C1-C4 alkylovém zbytku zmíněném \ýše; halogen-substituovaný alkylový zbytek je např. fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, 2-fluorethyl, 2-chlorethyl, 2,2,2trifluorethyl, 3-fluorpropyl, 3-chlorpropyl, 3-brompropyl, 4-fluorbutyl nebo 4-chlorbutylový zbytek, zatímco alkoxy substituovaný alkylový zbytek je methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, butoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, propoxyethyl, butoxyethyl, propoxypropyl nebo butoxybutylový zbytek, s výhodou fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, 2fluorethyl, 2-chlorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, methoxymethyl nebo methoxyethylový zbytek a výhodněji fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, 2-fluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, methoxymethyl nebo methoxyethylový zbytek a dále výhodněji trifluormethyl, 2,2,2-trifluorethyl nebo methoxymethylový zbytek. Trifluormethylový zbytek je obzvláště výhodný.

„Ci-C₆ alkoxylový zbytek“ ve výše uvedené definici R¹ je zbytek, ve kterém „Ci-C₆ alkylový zbytek“ zmíněný výše je vázaný na kyslíkový atom a je to methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, s-butoxy, t-butoxy, pentoxy, isopentoxy, 2-methylbutoxy, neopentoxy, 1-ethylpropoxy, hexyloxy, 4-methylpentoxy, 3-methylpentoxy, 2-methylpentoxy,

1-methylpentoxy, 3,3-dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 1,1-dimethylbutoxy, 1,2-dimethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy, 2,3-dimethylbutoxy nebo 2-ethylbutoxylový zbytek, s výhodou C1-C4 alkoxylový zbytek a výhodněji methoxylový nebo ethoxylový zbytek. Methoxylový zbytek je obzvláště výhodný.

„Halogen-Ci-Cé-alkoxylový zbytek“ ve výše uvedené definici R¹ je zbytek, ve kterém se atom halogenu uvedený výše váže k Ci-C6alkoxylpovému zbytku zmíněnému výše a je to fluormethoxy, chlormethoxy, brommethoxy, jodmethoxy, difluormethoxy, dichlormethoxy, dibrommethoxy, trifluormethoxy, trichlormethoxy, 1-fluorethoxy, 2-fluorethoxy, 2-chlorethyloxy, 2,2,2-trifluorethoxy, 2,2,2-trichlorethoxy, 3-fluorpropoxy, 3-brompropoxy, 4-fluorbutoxy, 5-fluorpentoxy nebo 6-jodhexyloxylový zbytek, s výhodou fluormethoxy, chlormethoxy, difluormethoxy, dichlormethoxy, trifluormethoxy, trichlormethoxy, 1fluorethoxy, 2-fluorethoxy, 2-chlorethoxy nebo 2,2,2-trifluorethoxylový zbytek a výhodněji fluormethoxy, difluormethoxy, trifluormethoxy nebo 2,2,2-trifluormethoxylový zbytek. Difluormethoxylový zbytek je obzvláště výhodný.

„Ci-C₆ alkylthiolový zbytek“ ve výše uvedené definici R¹ je zbytek, ve kterém se „Ci~ Cé alkylový zbytek“ zmíněný výše váže na atom síry a je to methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, s-butylthio, t-butylthio, pentylthio, isopentylthio, 2methylbutylthio, neopentylthio, 1-ethylpropylthio, hexylthio, 4-methylpentylthio, 3-methylpentylthio, 2-methylpentylthio, 1-methylpentylthio, 3,3-dimethylbutylthio, 2,2-dimethylbutylthio, 1,1-dimethylbutylthio, 1,2-dimethylbutylthio, 1,3-dimethylbutylthio, 2,3-dimethylbutylthio nebo 2-ethylbuty!thiolový zbytek, s výhodou C]-₄ alkylthiolový zbytek a výhodněji methylthiolový nebo ethylthiolový zbytek. Methylthiolový zbytek je obzvláště výhodný.

„Mono Ci-C₆ alkylamino zbytek“ ve výše uvedené definici R¹ je zbytek, ve kterém se „CjCe alkylový zbytek“ zmíněný výše váze na amino zbytek. Může to být methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, s-butylamino, t-butylamino, pentylamino nebo hexylamino zbytek, s výhodou mono C1-C4 alkylamino zbytek a výhodněji methylamino nebo ethylamino zbytek. Methylamino zbytek je obzvláště výhodný.

-3CZ 290961 B6 „Di Ci-C₆ alkylamino zbytek“ ve výše uvedené definici R¹ je například dimethylamino, ethylmethylamino, methylpropylamino, isopropylmethylamino, butylmethylamino, isobutylmethylamino, s-butylmethylamino, t-butylmethylamino, diethylamino, ethylpropylamino, ethylisobutylamino, dipropylamino, dibutylamino, dipentylamino nebo dihexylamino zbytek, s výhodou di C]-C₄, alkylamino zbytek a výhodněji dimethylamino nebo diethylamino zbytek. Dimethylamino zbytek je obzvláště výhodné.

„Cj-Cé alkanoylový zbytek“ ve výše uvedené definici R¹ je přímý nebo rozvětvený alkanoylový zbytek o 1 až 6 uhlíkových atomech a může to být fnebomyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, pivaloyl, valeryl nebo isovalerylový zbytek, s výhodou Ci-C₄ alkanoylový zbytek a výhodněji fnebomylový nebo acetylový zbytek.

„Cj-Cé alkanoylamino zbytek“ ve výše uvedené definici R^l je přímý nebo rozvětvený alkanoylamino zbytek obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a může to být fnebomylamino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, isobutyiylamino, pentanoylamino, pivaloylamino, valerylamino nebo isovaleiylamino zbytek, s výhodou Ci-C₄ alkanoylamino zbytek a výhodněji fnebomylamino nebo acetylamino zbytek.

„Ci-C₆ alkanoyloxy zbytek“ ve výše uvedené definici R¹ je přímý nebo rozvětvený alkanoyloxy zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a je to fnebomyloxy, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyiyloxy, pentanoyloxy, pivaloyloxy, valeryloxy nebo isovaleryloxy zbytek, s výhodou CiC₄ alkanoyloxy zbytek a výhodněji fnebomyloxy nebo acetyloxy zbytek.

„Ci-C₆ alkoxykarbonylový zbytek“ ve výše uvedené definici R^l je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, isobutoxykarbonyl, sbutoxykarbonyl, t-butoxykarbonyl, pentoxykarbonyl nebo hexyloxykarbonylový zbytek, s výhodou C|-C₄ alkoxykarbonylový zbytek a výhodněji methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonylový zbytek. Methoxykarbonylový zbytek je nej výhodnější.

„(Ci-C₆ alkylthio)thiokarbonylový zbytek“ ve výše uvedené definici R¹ je thiokarbonylový zbytek, ke kterému je připojen přímý nebo rozvětvený alkylthio zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a může to být (methylthio)thiokarbonyl, (ethylthio)thiokarbonyl, (propylthio)thiokarbonyl, (isopropylthio)thiokarbonyl, (butylthio)thiokarbonyl, (isobutylthio)thiokarbonyl, (s-butylthio)thiokarbonyl, (l-butylthio)thiokarbonyl, (pentylthio)thiokarbonyl nebo (hexylthio)thiokarbonylový zbytek, s výhodou (Cj-C₄ alkylthiojthiokarbonylový zbytek, výhodněji (methylthio)thiokarbonylový nebo (ethylthio)thiokarbonylový zbytek. (Methylthio)thiokarbonylový zbytek je nej výhodnější.

„Mono Cj-Ce alkylkarbamoylový“ zbytek ve výše uvedené definici R¹ je methylkarbamoyl, ethylkarbamoyl, propylkarbamoyl, isopropylkarbamoyl, butylkarbamoyl, isobutylkarbamoyl, sbutylkarbamoyl, t-butylkarbamoyl, pentylkarbamoyl nebo hexylkarbamoylový zbytek, s výhodou mono Ci-C₄ alkylkarbamoylový zbytek, výhodněji methylkarbamoylový nebo ethylkarbamoylový zbytek.

„Di Ci-Cň alkylkarbamoylový zbytek“ ve výše uvedené definici R¹ je dimethylkarbamoyl, ethylmethylkarbamoyl, diethylkarbamoyl, dipropylkarbamoyl, diisopropylkarbamoyl, dibutylkarbamoyl, diisobutylkarbamoyl, di-s-butylkarbamoyl, di-t-butylkarbamoyl, dipentylkarbamoyl nebo dibexylkarbamoylový zbytek, s výhodou di C]-C₄ alkylkarbamoyl, výhodněji dimethylkarbamoyl nebo diethylkarbamoylový zbytek, Dimethylkarbamoylový zbytek je nejvýhodnější.

„Aromatický heterocyklický pěti nebo šestičlenný kruh obsahující 1 nebo 2 heterogenní atomy vybrané ze skupiny skládající se z kyslíku dusíku a síry, spojený s isoxazolem“ ve výše uvedené definici kruhu A je například, furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl,

-4CZ 290961 B6 isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl nebo pyridazinylový kruh, s výhodou furyl, thienyl nebo pyridylový kruh, výhodněji pyridylový kruh.

Výše uvedená sloučenina isoxazolu spojená s furylovým, thienylovým nebo pyridylovým kruhem je sloučenina, která má strukturu, kterou ukazuje vzorec (III) až (XII) níže. S výhodou jsou to sloučeniny uvedené vzorci (III), (IV), (IX), (X), (XI), nebo (XII) s výhodněji vzorce (IX), (X), (XI), nebo (XII) a dále nejvýhodněji (IX) nebo (XII). Sloučenina, která má strukturu uvedenou vzorcem (XII) je obzvláště výhodná.

(III) (IV) (V)

(VIII)

(^ιχ) (x) (xi) (xii) „Mono Ci-C₄ alkylamino zbytek“ ve výše uvedené definici R² _a je stejný jako v případě R¹ zmíněného výše a methylamino zbytek je obzvláště výhodný.

„Di C]-C₄ alkylamino zbytek“ ve výše uvedené definici R² _a je stejný jako v případě R¹ zmíněného výše a dimethylamino zbytek je obzvláště výhodný.

„Heterocyklický pěti nebo šestičlenný kruh obsahující 1 dusíkový atom a buď obsahující, nebo neobsahující jiný dusíkový nebo kyslíkový atom (za předpokladu, že se zmíněný zbytek váže na dusíkový atom)“ ve výše uvedené definici R² _a je například pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidinyl, piperazinyl nebo morfolinylový zbytek, s výhodou piperidinylový nebo morfolinylový zbytek.

Jestliže R¹ je jednoduchý zbytek jako amino nebo alkylamino zbytek ve sloučenině I a II tohoto vynálezu, je převeden na odpovídající farmaceuticky vhodnou sůl působením kyseliny v souladu s obvyklým postupem. Sůl je například získána působením odpovídající kyseliny v rozpouštědle (např. etheru, dioxanu) na sloučeniny I nebo II podobu 5 až 30 minut při teplotě místnosti a

-5CZ 290961 B6 filtrací vyloučených krystalů nebo odstraněním rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku.

Takovou solí je sůl minerální kyseliny jako hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, perchlorát, sulfát nebo fosfát, sulfonát jako methansulfonát, trifluormethansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát nebo p-toluensulfonát, karboxylát jako fumarát, sukcinát, citrát, tartrát, oxalát nebo maleát nebo sůl aminokyseliny jako glutaminát nebo aspartát.

Jestliže je R¹ sloučenin I a II tohoto vynálezu kyselý zbytek jako hydroxylová nebo karboxylová skupina, je převeden na odpovídající farmaceuticky vhodnou sůl působením zásady v souladu s obvyklým postupem. Například sůl sloučeniny I nebo II je získána působením odpovídající báze v rozpouštědle (např. ethery, obzvláště ether nebo tetrahydrofuran) na sloučeninu I nebo II při teplotě místnosti a filtrací vyloučených krystalů nebo odstraněním rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Takovou solí je sůl alkalického kovu jako sůl sodíku nebo draslíku, sůl kovu alkalických zemin jako sůl vápníku nebo hořčíku nebo sůl organického aminu jako je guanidin, triethylamin nebo dicyklohexylamin.

Sloučenina I nebo II tohoto vynálezu může absorbovat vlhkost, adsorbovat vodu nebo se stát hydrátem jestliže je zanechána na vzduchu nebo rekrystalizací a tyto soli obsahují molekuly vody jsou také zahrnuty do tohoto vynálezu.

Sloučeniny I nebo II tohoto vynálezu nebo jejich soli mohou obsahovat ve svých molekulách asymetrické uhlíky a tudíž mohou existovat stereoizomery R- a S- konfigurace. Tyto sloučeniny stejně jako jejich směsi v libovolném poměru jsou také zahrnuty do tohoto vynálezu.

V souladu s předkládaným vynálezem jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, (1) kde R¹ je vodík, halogen, C1-C4 alkyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, 2fluorethyl, 2-chlorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, methoxymethyl, methoxyethyl, C1-C4 alkoxy, fluormethoxy, chlormethoxy, difluormethoxy, dichlormethoxy, trifluormethoxy, trichlormethoxy, 1-fluorethoxy, 2-fluorethoxy, 2-chlorethoxy, 2,2,2-trifluorethoxy, hydroxy, CjC₄alkylthio, amino, mono C!-C₄ alkylamino, di C1-C4 alkylamino, formyl, acetyl, formylamino, acetylamino, C1-C4 alkanoyloxy, C]-C4 alkoxykarbonyl, karboxy, (methylthio)thiokarbonyl, (ethylthio)thiokarbonyl, karbamoyl, methylkarbamoyl, ethylkarbamoyl, dimethylkarbamoyl, diethylkarbamoyl, nitro nebo kyano zbytek.

(2) kde R¹ je vodík, halogen, C1-C4 alkyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, 2fluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, methoxymethyl, methoxyethyl, C1-C4 alkoxy, difluormethoxy, hydroxy, Q-C4 alkylthio, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, formyl, acetyl, formylamino, acetylamino, C1-C4 alkoxykarbonyl, karboxy, karbamoyl, methylkarbamoyl, ethylkarbamoyl, dimethylkarbamoyl, diethylkarbamoyl, nitro nebo kyano zbytek.

(3) kde R¹ je vodík, fluor, chlor, brom, methyl, ethyl, trifluormethyl, methoxy, ethoxy, difluormethoxy, hydroxy, methylthio, ethylthio, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, formyloxy, acetyloxy, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karboxy, karbamoyl, nitro nebo kyano zbytek.

(4) kde R¹ je vodík, fluor, chlor, brom, methyl, methoxy, methylthio, difluormethoxy, methoxykarbonyl, nitro nebo kyano zbytek.

(5) kde m je 2.

(6) kde mje 1.

(7) kdenje2až4.

(8) kde n je 2.

(9) kde kruh A je fenyl, naftyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl nebo pyridazinylový kruh.

(10) kde kruh A je fenyl, naftyl nebo pyridylový kruh.

-6CZ 290961 B6 (11) kde kruh A je fenyl nebo pyridylový kruh.

(12) kde kruh a je fenylový kruh.

(13) kde X je kyslík.

(14) 3-(2-aminoethoxy)benzisoxazol, 3-(2-aminoethylthio)benzisoxazol, 3-(2-amÍnoethoxy)- fluorbenzisoxazol, 3-(2-aminoethylthio)-fluorbenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-fluormethylbenzisoxazol, 3-(2-aminoethylthio)-fluor-methylbenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)fluor-methylthiobenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-fluor-methoxykarbonylbenzisoxazol, 3(2-aminoethoxy)-fluor-karbamoylbenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-fluor-kyanobenzisoxazol, 3-(2-aminoethylthio)-fluor-kyanobenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-chlorbenzisoxazol, 3-(2-aminoethylthio)chlorbenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-dichlorbenzisoxazol, 3(2-aminoethylthio)-dichlorbenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-chlor-methylbenzisoxazol, 3(2-aminoethylthio)-chlor-methylbenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-chlor-karbamoylbenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-chlor-kyanobenzisoxazol, 3-(2-aminoethylthio)-chlorkyanobenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-dichlormethylbenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy}brombenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-brommethylbenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)methylbenzisoxazol, 3-(2-aminoethylthio)-methylbenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)dimethylbenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-methyl-methoxybenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxyj-methyl-methylthiobenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-methyl-methoxykarbonylbenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-methylkarbamoylbenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)methyl-kyanobenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-trifluormethylbenzisoxazol, 3—(2— aminoethoxy)-methoxybenzisoxazol, 3-(2-aminoethylthio)-inethoxybenzisoxazol, 3-(2aminoethoxy)-difluormethoxybenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-hydroxybenzisoxazol, 3(2-aminoethoxy)-aminobenzisoxazol, 3-(2-aminoethylthio)-aminobenzisoxazol, 3-(2aminoethoxy)-methylaminobenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-dimethylaminobenzisoxazol,

3-(2-aminoethoxy)-acetyloxybenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-karboxybenzisoxazol₎ 3(2-aminoethoxy)-methoxykarbonylbenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-karbamoylbenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-nitrobenzisoxazol, 3-(2-aminoethylthio)-nitrobenzisoxazol,

3-(2-aminoethoxy)-kyanobenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-naftoisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-pyridoisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-chlorpyridoisoxazol, 3-(2-aminoethylthio)chlorpyridoisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-methylpyridoisoxazol nebo 3-(2-aminoethoxy)trifluormethylpyridoisoxazol.

Rovněž jsou výhodné všechny kombinace 1 až 5 skupin (1)-(4), (5)-(6), (7)-(8), (9)-(12) a (13). Jejich příklady jsou následující kombinace.

(15) (1) a(7) (16) (2), (7) a (9), (17) (2), (8) a (10), (18) (3), (9) a (10), (19) (3),(5), (8) a (11), (20) (4), (8) a (10), (21) (4), (5), (8) a (11), (22) (4), (5), (8) a (12).

Následující sloučeniny jsou výhodné jako sloučenina II, což je aktivní složka inhibitoru monoaminoxidázy v předkládaném vynálezu;

(1) sloučeniny, kde R¹ je vodík, halogen, C1-C4 alkyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, 2-fluorethyl, 2-chlorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, methoxymethyl, methoxyethyl, CjC₄ alkoxy, fluormethoxy, chlormethoxy, difluormethoxy, dichlormethoxy, trifluormethoxy, trichlormethoxy, fluorethoxy, 2-fluorethoxy, 2-chlorethoxy, 2,2,2-trifluorethoxy, hydroxy, C1-C4 alkylthio, amino, mono C1-C4 alkylamino, di C1-C4 alkylamino, formyl, acetyl,

-7CZ 290961 B6 formylamino, acetylamino, Cj-C₄ alkanoyloxy, Cj-C₄ alkoxykarbonyl, karboxy, (methylthio)thiokarbonyl, (ethylthio)thiokarbonyl, karbamoyl, methylkarbamoyl, ethylkarbamoyl, dimethylkarbamoyl, diethylkarbamoyl, nitro nebo kyano zbytek.

(2) sloučeniny, kde R¹ je vodík, halogen, C]-C₄ alkyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, 2-fluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, methoxymethyl, methoxyethyl, C]-C₄ alkoxy, difluormethoxy, hydroxy, C]-C₄ alkylthio. amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, formyl, acetyl, formylamino, acetylamino, Ci-C₄ alkoxykarbonyl, karboxy, karbamoyl, methylkarbamoyl, ethylkarbamoyl, dimethylkarbamoyl, diethylkarbamoyl, nitro nebo kyano zbytek.

(3) sloučeniny, kde R¹ je vodík, fluor, chlor, brom, methyl, ethyl, trifluormethyl, methoxy, ethoxy, difluormethoxy, hydroxy, methylthio, ethylthio, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, formyloxy, acetyloxy, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karboxy, karbamoyl, nitro nebo kyano zbytek.

(4) vodík, fluor, chlor, brom, methyl, methoxy, methylthio, difluormethoxy, methoxykarbonyl, nitro nebo kyano zbytek.

(5) sloučeniny, kde R² je amino, methylamino, dimethylamino, piperidinyl nebo morfolinylový zbytek.

(6) sloučeniny, kde R² je amino, piperidinyl nebo morfolinylový zbytek.

(7) sloučeniny, kde R² je amino zbytek.

(8) sloučeniny, kde m je 2.

(9) sloučeniny, kde m je 1.

(10) sloučeniny, kde n je 2 až 4.

(11) sloučeniny, kde n je 2.

(12) sloučeniny, kde kruh A je fenyl, naftyl, furyl, thienyl, pynolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl nebo pyridazinylový kruh.

(13) sloučeniny, kde kruh Aje fenyl, naftyl nebo pyridylový kruh.

(14) sloučeniny, kde kruh Aje fenyl nebo pyridylový kruh.

(15) sloučeniny, kde kruh Aje fenyl.

(16) sloučeniny, kde X je kyslík.

(17) 3-(2-aminoethoxy)benzisoxazol, 3-(2-aminoethylthio)benzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)fluorbenzisoxazol, 3-(2-aminoethylthio)-fluorbenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-fluormethylbenzisoxazol, 3-(2-aminoethylthio)-fluor-methylbenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)fluor-methylthiobenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-fluor-methoxykarbonylbenzisoxazol, 3(2-aminoethoxy)-fluor-karbamoylbenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-fluor-kyanobenzisoxazol, 3-(2-aminoethylthio)-fluor-kyanobenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-chlorbenzisoxazol, 3-(2-aminoethylthio)chlorbenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-dichlorbenzisoxazol, 3(2-aminoethylthio)-dichlorbenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-chlormethylbenzisoxazol, 3(2-aminoethylthio)-chlor-methylbenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-chlor-karbamoylbenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-chlor-kyanobenzisoxazol, 3-(2-aminoethylthio)-chlorkyanobenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-dichlor-methylbenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)brombenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-brom-methylbenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)methylbenzisoxazol, 3-(2-aminoethylthio)-methylbenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)~ dimethylbenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-methyl-methoxybenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-methyl-methylthiobenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-methyl-methoxykarbonylbenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-methyl-karbamoylbenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)methyl-kyanobenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-trifluormethylbenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-methoxybenzisoxazol, 3-(2-aminoethylthio)-methoxybenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-difluormethoxybenzisoxazol, 3-(2-aminoethylthio)-hydroxybenzisoxazol, 3-(2aminoethoxy)-aminobenzisoxazo!, 3-(2-aminoethylthio)-aminobenzisoxazol, 3-(2-amino

-8CZ 290961 B6 ethoxy)-methylaminobenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-dimethylaminobenzisoxazol, 3-(2aminoethoxy)-acetyloxybenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-karboxybenzisoxazol, 3-(2aminoethoxy)-methoxykarbonylbenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-karbamoylbenzisoxazol,

3-(2-aminoethoxy)-nitrobenzisoxazol, 3-(2-aminoethylthio)-nitrobenzisoxazol, 3-(2aminoethoxy)-kyanobenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-naftoisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)pyridoisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-chlorpyridoisoxazol, 3-(2-aminoethylthio)-chlorpyridoisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-methylpyridoisoxazol nebo 3-(2-aminoethoxy)trifluormethylpyridoisoxazol

Všechny z kombinací 1 až 6 ze skupin (1)-(4), (5)-(7), (8)-(9), (10)-(11), (12)-(15) a (16) jsou také výhodné. Následující kombinace jsou udány jako příklady.

(17) (1), (5) a (10), (18) (2), (7), (10) a (12), (19) (2), (7), (11) a (13), (20) (3), (7), (11) a (13), (21) (3), (7), (8), (11) a (14), (22) (4), (7), (11) a (13), (23) (4), (7), (8), (11) a (14), (24) (4), (7), (8), (11) a (15).

Sloučeniny v následující tabulce představují typické sloučeniny předkládaného vynálezu, ale nejsou jeho omezením.

Zkratky použité v tabulce jsou následující.

Ac acetyl

Et ethyl

Me methyl

Ph phenyl

Píp piperidino

Pr' isopropyl

Mor morfolino za předpokladu, že (R*)_m představuje 1,2 nebo 3 substituovaný zbytek na kruhu A.

-9CZ 290961 B6

i SlouČ. č.	(R1).	n
1-1	H	1	0
1-2	H	1	s
1-3	H	2	o
1-4	H	2	s
1-5	H	3	0
1-6	H	3	s
1-7	H	4	0
1-8	H	4	s
1-9	H	5	0

- 10CZ 290961 B6

1-10	Η	5	S
1-11	Η		6	0
1-12	Η		6	S
1-13	4-F		2	0
1-14	4-F		2	S
1-15	5-F		2	0
1-16	5-F	4-F	2	0
1-17	5-F	6-F	2	0
1-18	5-F	7-F	2	0
1-19	5-F	4-CI	2	0
1-20	5-F	6-C1	2	0
1-21	5-F	7-C1	2	0
1-22	5-F	4-Me	2	0
1-23	5-F	6-Me	2	0
1-24	5-F	7-Me	2	0
1-25	5-F	4-OMe	2	0
1-26	5-F	6-OMe	2	0
1-27	5-F	7-OMe	2	0
1-28	5-F	4-CN	2	0
1-29	5-F	6-CN	2	0
1-30	5-F	7-CN	2	0
1-31	5-F		2	s
1-32	5-F	4-F	2	s
1-33	5-F	6-F	2	s
1-34	5-F	7-F	2	s
1-35	5-F	4-CI	2	s
1-36	5-F	6-C1	2	s
1-37	5-F	7-C1	2	s
1-38	5-F	4-Me	2	s
1-39	5-F	6-Me	2	s

-11 CZ 290961 B6

1-40	5-F	7-Me	2	S
1-41	5-F	4-OMe	2	S
1-42	5-F	6-OMe	2	S
1-43	5-F	7-OMe	2	S
1-44	5-F	4-CN	2	S
1-45	5-F	6-CN	2	S
1-46	5-F	7-CN	2	S
1-47	6-F		2	0
1-48	6-F		2	S
1-49	7-F		2	0
1-50	7-F		2	S
1-51	4-C1		2	0
1-52	4-C1		2	S
1-53	5-Cl		2	0
1-54	5-ci	4-F	2	O
1-55	5-CI	6-F	2	O
1-56	5-Cl	7-F	2	0
1-57	5-Cl	4-C1	2	0
1-58	5-Cl	6-C1	2	0
1-59	5-Cl	7-C1	2	0
1-60	5-Cl	4-Me	2	0
1-61	5-Cl	6-Me	2	0
1-62	5-Cl	7-Me	2	0
1-63	5-Cl	4-OMe	2	0
1-64	5-Cl	6-OMe	2	0
1-65	5-Cl	7-OMe	2	0
1-66	5-Cl	4-CN	2	0
1-67	5-Cl	6-CN	2	0
1-68	5-Cl	7-CN	2	0
1-69	5-Cl		2	s

-12CZ 290961 B6

1-70	5-C1	4-F	2	S
1-71	5-Cl	6-F	2	S
1-72	5-Cl	7-F	2	S
1-73	5-Cl	4-C1	2	S
1-74	5-Cl	6-C1	2	S
1-75	5-Cl	7-C1	2	S
1-76	5-Cl	4-Me	2	S
1-77	5-Cl	6-Me	2	S
1-78	5-Cl	7-Me	2	S
1-79	5-Cl	4-ONÍe	2	S
1-80	5-Cl	6-OMe	2	S
1-81	5-Cl	7-OMe	2	S
1-82	5-Cl	4-CN	2	S
1-83	5-Cl	6-CN	2	S
1-84	5-Cl	7-CN	2	s
1-85	6-C1		2	0
1-86	6-C1	7-Cl	2	0
1-87	6-C1	4-Me	2	0
1-88	6-C1	5-Me	2	0
1-89	6-C1	7-Me	2	0
1-90	6-C1	4-OMe	2	0
1-91	6-C1	5-OMe	2	o
1-92	6-ci	7-OMe	2	0
1-93	6-C1	4-CN	2	0
1-94	6-C1	5-CN	2	0
1-95	6-C1	7-CN	2	0
1-96	6-C1		2	s
1-97	7-C1		2	0
1-98	7-C1	4-Me	2	0
1-99	7-C1	5-Me	2	0

- 13CZ 290961 B6

1-100	7-CI	6-Me	2	0
1-101	7-C1	4-OMe	2	0
1-102	7-CI	5-OMe	2	0
1-103	7-CI	6-OMe	2	0
1-104	7-CI	4-CN	2	0
1-105	7-C1	5-CN	2	0
1-106	7-CI	6-CN	2	0
1-107	7-CI		2	S
1-108	7-CI	4-Me	2	S
1-109	7-CI	5-Me	2	S
1-110	7-CI	6-Me	2	S
1-111	7-CI	4-OMe	2	S
1-112	7-CI	5-OMe	2	S
1-113	7-CI	6-OMe	2	S
1-114	7-CI	4-CN	2	S
1-115	7-CI	5-CN	2	s
1-116	7-CI	6-CN	2	s
1-117	4-Br		2	o
1-118	4-Br		2	s
1-119	5-Br		2	0
1-120	5-Br	4-F	2	0
1-121	5-Br	6-F	2	0
1-122	5-Br	7-F	2	0
1-123	5-Br	4-C1	2	0
1-124	5-Br	6-CI	2	0
1-125	5-Br	7-CI	2	0
1-126	5-Br	4-Me	2	0
1-127	5-Br	6-Me	2	0
1-128	5-Br	7-Me	2	0
1-129	5-Br	4-OMe	2	0

- 14CZ 290961 B6

1-130	5-Br	6-OMe	2	0
1-131	5-Br	7-OMe	2	0
1-132	5-Br	4-CN	2	0
1-133	5-Br	6-CN	2	0
1-134	5-Br	7-CN	2	0
1-135	5-Br		2	s
1-136	6-Br		2	0
1-137	6-Br		2	s
1-138	7-Br		2	0
1-139	7-Br		2	s
1-140	4-Me		2	0
1-141	4-Me		2	s
1-142	5-Me		2	0
1-143	5-Me	6-Me	2	0
1-144	5-Me	7-Me	2	0
1-145	5-Me	4-OMe	2	0
1-146	5-Me	6-OMe	2	0
1-147	5-Me	7-OMe	2	0
1-148	5-Me	4-CN	2	0
1-149	5-Me	6-CN	2	0
1-150	5-Me	7-CN	2	0
1-151	5-Me		2	s
1-152	5-Me	6-Me	2	s
1-153	5-Me	7-Me	2	s
1-154	5-Me	4-OMe	2	s
1-155	5-Me	6-OMe	2	s
1-156	5-Me	7-OMe	2	s
1-157	5-Me	4-CN	2	s
1-158	5-Me	6-CN	2	s
1-159	5-Me	7-CN	2	s

- 15CZ 290961 B6

1-160	6-Me	2	0
1-161	6-Me 7-Me	2	0
1-162	6-Me 4-OMe	2	0
1-163	6-Me 5-OMe	2	0
1-164	6-Me 7-OMe	2	0
1-165	6-Me 4-CN	2	0
1-166	6-Me 5-CN	2	0
1-167	6-Me 7-CN	2	0
1-168	6-Me	2	s
1-169	7-Me	2	0
1-170	7-Me 4-OMe	2	0
1-171	7-Me 5-OMe	2	0
1-172	7-Me 6-OMe	2	0
1-173	7-Me 4-CN	2	0
1-174	7-Me 5-CN	2	0
1-175	7-Me 6-CN	2	0
1-176	7-Me	2	s
1-177	7-Me 4-OMe	2	s
1-178	7-Me 5-OMe	2	s
1-179	7-Me 6-OMe	2	s
1-180	7-Me 4-CN	2	s
1-181	7-Me 5-CN	2	s
1-182	7-Me 6-CN	2	s
1-183	4-Et	2	0
1-184	4-Et	2	s
1-185	5-Et	2	0
1-186	5-Et	2	s
1-187	6-Et	2	0
1-188	6-Et	2	s
1-189	7-Et	2	0

- 16CZ 290961 B6

1-190	7-Et	2	S
1-191	4-OMe	2	0
1-192	4-OMe	2	s
1-193	5-OMe	2	0
1-194	5-OMe 4-CN	2	0
1-195	5-OMe 6-CN	2	0
1-196	5-OMe 7-CN	2	0
1-197	5-OMe	2	s
1-198	6-OMe	2	0
1-199	6-OMe	2	s
1-200	7-OMe	2	0
1-201	7-OMe 4-Me	2	0
1-202	7-OMe 5-OMe	2	0
1-203	7-OMe 6-OMe	2	0
1-204	7-OMe 4-CN	2	0
1-205	7-OMe 5-CN	2	0
1-206	7-OMe 6-CN	2	0
1-207	7-OMé	2	s
1-208	7-OMe 4-Me	2	s
1-209	7-OMe 5-OMe	2	s
1-210	7-OMe 6-Me	2	s
1-211	7-OMe 4-CN	2	s
1-212	7-OMe 5-CN	2	s
1-213	7-OMe 6-CN	2	s
1-214	4-OEt	2	0
1-215	4-OEt	2	s
1-216	5-OEt	2	0
1-217	5-OEt	2	s
1-218	6-OEt	2	0
1-219	6-OEt	2	s

- 17CZ 290961 B6

1-220	7-OEt	2	0
1-221	7-OEt	2	S
1-222	4-OCHF2	2	0
1-223	4-OCHF2	2	s
1-224	5-OCHF2	2	0
1-225	5-OCHF2 4-F	2	0
1-226	5-OCHF2 6-F	2	0
1-227	5-OCHF2 7-F	2	0
1-228	5-OCHF2 4-CI	2	0
1-229	5-OCHF2 6-C1	2	0
1-230	5-OCHF2 7-C1	2	0
1-231	5-OCHF2 4-Me	2	o
1-232	5-OCHF2 6-Me	2	0
1-233	5-OCHF2 7-Me	2	0
1-234	5-OCHF2 4-OMe	2	0
1-235	5-OCHF2 6-OMe	2	0
1-236	5-OCHF2 7-OMe	2	0
1-237	5-OCHF2 4-CN	2	0
1-238	5-0CHF2 6-CN	2	0
1-239	5-OCHF2 7-CN	2	0
1-240	5-OCHF2	2	s
1-241	6-OCHF2	2	0
1-242	6-OCHF2	2	s
1-243	7-OCHF2	2	0
1-244	7-OCHFj	2	s
1-245	4-OH	2	0
1-246	4-OH	2	s
1-247	5-OH	2	0
1-248	5-OH 4-F	2	0
1-249	5-OH 6-F	2	0

-18CZ 290961 B6

1-250	5-OH 7-F	2	0
1-251	5-OH 4-Cl	2	0
1-252	5-OH 6-CI	2	0
1-253	5-OH 7-C1	2	0
1-254	5-OH 4-Me	2	0
1-255	5-OH 6-Me	2	o
1-256	5-OH 7-Me	2	0
1-257	5-OH 4-OMe	2	0
1-258	5-OH 6-OMe	2	0
1-259	5-OH 7-OMe	2	0
1-260	5-OH 4-CN	2	o
1-261	5-OH 6-CN	2	0
1-262	5-OH 7-CN	2	0
1-263	5-OH	2	s
1-264	6-OH	2	0
1-265	6-OH	2	s
1-266	7-OH	2	0
1-267	7-OH	2	s
1-268	4-SMe	2	0
1-269	4-SMe 5-F	2	0
1-270	4-SMe 6-F	2	0
1-271	4-SMe 7-F	2	0
1-272	4-SMe 5-C1	2	0
1-273	4-SMe 6-C1	2	o
1-274	4-SMe 7-C1	2	0
1-275	4-SMe 5-Me	2	0
1-276	4-SMe 6-Me	2	0
1-277	4-SMe 7-Me	2	0
1-278	4-SMe 5-OMe	2	0
1-279	4-SMe 6-OMe	2	0

- 19CZ 290961 B6

1-280	4-SMe 7-OMe	2	0
1-281	4-SMe 5-CN	2	0
1-282	4-SMe 6-CN	2	0
1-283	4-SMe 7-CN	2	0
1-284	4-SMe	2	S
1-285	5-SMe	2	0
1-286	5-SMe	2	s
1-287	6-SMe	2	o
1-288	6-SMe	2	s
1-289	7-SMe	2	0
1-290	7-SMě	2	s
1-291	4-NH2	2	0
1-292	4-NH2	2	S
1-293	5-NH2	2	0
1-294	5-NH2	2	s
1-295	5-NH2 4-F	2	s
1-296	5-NH2 6-F	2	s
1-297	5-NH2 7-F	2	s
1-298	5-NH2 4-CI	2	s
1-299	5-NH2 6-C1	2	s
1-300	5-NH2 7-C1	2	s
1-301	5-NH2 4-Me	2	s
1-302	5-NH2 6-Me	2	s
1-303	5-NH2 7-Me	2	s
1-304	5-NH2 4-OMe	2	s
1-305	5-NH2 6-OMe	2	s
1-306	5-NH2 7-OMe	2	s
1-307	5-NH2 4-CN	2	s
1-308	5-NH2 6-CN	2	s
1-309	5-NH2 7-CN	2	s

-20CZ 290961 B6

1-310	6-NH2	2	0
1-311	6-NH2	2	S
1-312	7-NH2	2	0
1-313	7-NH2 4-F	2	0
1-314	7-NH2 5-F	2	0
1-315	7-NH2 6-F	2	0
1-316	7-NH2 4-C1	2	0
1-317	7-NH2 5-C1	2	0
1-318	7-NH2 6-CI	2	0
1-319	7-NH2 4-Me	2	0
1-320	7-NH2 5-Me	2	0
1-321	7-NH2 6-Me	2	0
1-322	7-NH2 4-OMe	2	0
1-323	7-NH2 5-OMe	2	0
1-324	7-NH2 6-OMe	2	0
1-325	7-NH2 4-CN	2	0
1-326	7-NH2 5-CN	2	0
1-327	7-NH2 6-CN	2	0
1-328	7-NH2	2	s
1-329	7-NH2 4-F	2	s
1-330	7-NH2 5-F	2	s
1-331	7-NH2 6-F	2	s
1-332	7-NH2 4-C1	2	s
1-333	7-NH2 5-C1	2	s
1-334	7-NH2 6-CI	2	s
1-335	7-NH2 4-Me	2	s
1-336	7-NH2 5-Me	2	s
1-337	7-NH2 6-Me	2	s
1-338	7-NH2 4-OMe	2	s
1-339	7-NH2 5-OMe	2	s

-21 CZ 290961 B6

1-340	7-NH2 6-OMe	2	S
1-341	7-NH2 4-CN	2	S
1-342	7-NH2 5-CN	2	s
1-343	7-NHj 6-CN	2	s
1-344	4-NHMe	2	0
1-345	4-NHMe	2	s
1-346	5-NHMe	2	0
1-347	5-NHMe 4-F	2	0
1-348	5-NHMe 6-F	2	0
1-349	5-NHMe 7-F	2	0
1-350	5-NHMe 4-C1	2	0
1-351	5-NHMe 6-C1	2	0
1-352	5-NHMe 7-C1	2	0
1-353	5-NHMe 4-Me	2	0
1-354	5-NHMe 6-Me	2	0
1-355	5-NHMe 7-Me	2	0
1-356	5-NHMe 4-OMe	2	0
1-357	5-NHMe 6-OMe	2	0
1-358	5-NHMe 7-OMe	2	0
1-359	5-NHMe 4-CN	2	0
1-360	5-NHMe 6-CN	2	0
1-361	5-NHMe 7-CN	2	0
1-362	5-NHMe	2	s
1-363	6-NHMe	2	0
1-364	6-NHMe	2	s
1-365	7-NHMe	2	0
1-366	7-NHMe 4-F	2	0
1-367	7-NHMe 5-F	2	0
1-368	7-NHMe 6-F	2	0
1-369	7-NHMe 4-Cl	2	0

-22CZ 290961 B6

1-370	7-NHMe 5-C1	2	0
1-371	7-NHMe 6-C1	2	0
1-372	7-NHMe 4-Me	2	0
1-373	7-NHMe 5-Me	2	o
1-374	7-NHMe 6-Me	2	0
1-375	7-NHMe 4-OMc	2	0
1-376	7-NHMe 5-OMe	2	0
1-377	7-NHMe 6-OMe	2	0
1-378	7-NHMe 4-CN	2	0
1-379	7-NHMe 5-CN	2	0
1-380	7-NHMe 6-CN	2	0
1-381	7-NHMe	2	s
1-382	4-0Ac	2	0
1-383	4-OAc	2	s
1-384	5-OAc	2	0
1-385	5-OAc 4-F	2	0
1-386	5-OAc 6-F	2	0
1-387	5-OAc 7-F	2	0
1-388	5-OAc 4-C1	2	0
1-389	5-OAc 6-C1	2	0
1-390	5-OAc 7-Cl	2	0
1-391	5-OAc 4-Me	2	0
1-392	5-OAc 6-Me	2	0
1-393	5-OAc 7-Me	2	0
1-394	5-OAc 4-OMe	2	0
1-395	5-OAc 6-OMe	2	0
1-396	5-OAc 7-OMe	2	0
1-397	5-OAc 4-CN	2	0
1-398	5-OAc 6-CN	2	0
1-399	5-OAc 7-CN	2	0

-23CZ 290961 B6

1-400	5-OAc	2	S
1-401	6-OAc	2	0
1-402	6-0 Ac	2	S
1-403	7-OAc	2	0
1-404	7-OAc	2	s
1-405	4-COOMe	2	0
1-406	4-COOMe 5-F	2	0
1-407	4-COOMe 6-F	2	0
1-408	4-COOMe 7-F	2	0
1-409	4-COOMe 5-Ci	2	0
1-410	4-COOMe 6-C1	2	0
1-41’1	4-COOMe 7-C1	2	0
1-412	4-COOMe 5-Me	2	0
1-413	4-COOMe 6-Me	2	0
1-414	4-COOMe 7-Me	2	0
1-415	4-COOMe 5-OMe	2	0
1-416	4-COOMe 6-OMe	2	0
1-417	4-COOMe 7-OMe	2	0
1-418	4-COOMe 5-CN	2	0
1-419	4-COOMe 6-CN	2	0
1-420	4-COOMe 7-CN	2	0
1-421	4-COOMe	2	s
1-422	5-COOMe	2	0
1-423	5-COOMe 4-F	2	0
1-424	5-COOMe 6-F	2	0
1-425	5-COOMe 7-F	2	0
1-426	5-COOMe 4-C1	2	0
1-427	5-COOMe 6-G1	2	0
1-428	5-COOMe 7-C1	2	0
1-429	5-COOMe 4-Me	2	0

-24CZ 290961 B6

1-430	5-COOMe 6-Me	2	0
1-431	5-COOMe 7-Me	2	0
1-432	5-COOMe 4-OMe	2	0
1-433	5-COOMe 6-OMe	2	0
1-434	5-COOMe 7-OMe	2	0
1-435	5-COOMe 4-CN	2	0
1436	5-COOMe 6-CN	2	0
1-437	5-COOMe 7-CN	2	0
1-438	5-COOMe	2	s
1-439	6-COOMe	2	0
1-440	6-COOMe	2	s
1-441	7-COOMe	2	0
1-442	7-COOMe 4-F	2	0
1-443	7-COOMe 5-F	2	0
1-444	7-COOMe 6-F	2	0
1-445	7-COOMe 4-C1	2	0
1-446	7-COOMe 5-C1	2	0
1-447	7-COOMe 5-Br	2	0
1-448	7-COOMe 4-Me	2	0
1-449	7-COOMe 5-Me	2	0
1-450	7-COOMe 6-Me	2	O
1451	7-COOMe 4-OMe	2	0
1-452	7-COOMe 5-OMe	2	0
1-453	7-COOMe 6-OMe	2	0
1454	7-COOMe 4-CN	2	0
1455	7-COOMe 5-CN	2	0
1-456	7-COOMe 6-CN	2	0
1-457	7-COOMe	2	s
1458	4-COOH	2	0
1459	4-COOH	2	s

-25CZ 290961 B6

1-460	5-COOH	2	0
1-461	5-COOH	2	S
1-462	6-COOH	2	0
1-463	6-COOH	2	S
1-464	7-COOH	2	0
1-465	5-CF3 4-Me	2	o
1-466	5-CFj 7-Me	2	o
1-467	5-CF3 4-CN	2	0
1-468	5-CF3 7-CN	2	0
1-469	5-CF3 4-CF3	2	0
1-470	5-CF3 7-CF3	2	o
1-471	4-CF3	2	0
1-472	4-CF3 5-Me	2	0
1-473	4-CF3 5-F	2	o
1-474	4-CF3 5-OMe	2	0
1-475	4-CF3 5-SMe	2	0
1-476	4-CF3 5-CN	2	o
1-477	4-CF3 5-N(Meh	2	0
1-478	4-CF3 5-NO2	2	o
1-479	4-CF3 5-CI	2	o
1-480	7-CF3	2	0
1-481	4-CONH2	2	0
1-482	4-CONHj 5-F	2	0
1-483	4-CONH2 6-F	2	0
1-484	4-CONHj 7-F	2	0
1-485	4-CONH, 5-Cl	2	0
1-486	4-CONH2 6-C1	2	0
1-487	4-CONH2 7-C1	2	0
1-488	4-CONH2 5-Me	2	0
1-489	4-CONH2 6-Me	2	0

-26CZ 290961 B6

1-490	4-CONH2 7-Me	2	0
1-491	4-CONHj 5-OMe	2	O
1-492	4-CONH2 6-OMe	2	0
1-493	4-CONH2 7-OMe	2	0
1-494	4-CONH2 5-CN	2	0
1-495	4-CONH2 6-CN	2	0
1-496	4-CONH2 7-CN	2	0
1-497	4-CONH2	2	s
1-498	5-CONH2	2	0
1-499	5-CONH2	2	s
1-500	6-CÓNH2	2	0
1-501	6-CONH2	2	s
1-502	7-CONH2	2	0
1-503	5-SMe 4-Me	2	0
1-504	5-SMe 5-CN	2	0
1-505	5-SMe 7-Me	2	0
1-506	5-SMe 7-CN	2	0
1-507	5-CN 4-Me	2	0
1-508	5-CN 4-CN	2	0
1-509	7*CONH2 4-Me	2	0
1-510	5-CN 7-CN	2	0
1-511	7-CONH2 6-Me	2	0
1-512	7-SMe 5-C1	2	0
1-513	7-SMe 5-Br	2	0
1-514	7-SMe 5-NO2	2	0
1-515	7-SMe 5-OMe	2	0
1-516	7-SMe 5-CN	2	0
1-517	7-SMe 4-CN	2	0
1-518	7-CONH2	2	s
1-519	4-NO2	2	0

-27CZ 290961 B6

1-520	4-NO2	2	S
1-521	5-NOj	2	0
1-522	5-NOj 4-F	2	0
1-523	5-NO2 6-F	2	0
1-524	5-NOj 7-F	2	0
1-525	5-NOj 4-C1	2	0
1-526	5-NO2 6-C1	2	0
b527	5-NO2 7-C1	2	0
1-528	5-NO2 4-Mc	2	0
1-529	5-NO2 6-Me	2	0
1-530	5-NO2 7-Me	2	0
1-531	5-NO2 4-OMe	2	0
1-532	5-NO2 6-OMe	2	0
1-533	5-NOj 7-OMe	2	0
1-534	5-NO2 4-CN	2	0
1-535	5-NO2 6-CN	2	0
1-536	5-NO2 7-CN	2	0
1-537	5-NO2	2	s
1-538	5-NO2 4-F	2	s
1-539	5-NO2 6-F	2	s
1-540	5-NO2 7-F	2	s
1-541	5-NOj 4-C1	2	s
1-542	5-NOj 6-C1	2	s
1-543	5-NO2 7-C1	2	s
1-544	5-NO2 4-Me	2	s
1-545	5-NO2 6-Me	2	s
1-546	5-NO2 7-Me	2	s
1-547	5-NO2 4-OMe	2	s
1-548	5-NO, 6-OMe	2	s
1-549	5-NO2 7-OMe	2	s

-28CZ 290961 B6

1-550	5-NO2 4-CN	2	S
1-551	5-NO2 6-CN	2	S
1-552	5-NO2 7-CN	2	S
1-553	6-NO2	2	0
1-554	6-NO2	2	S
1-555	7-NOj	2	0
1-556	7-NO2	2	S
1-557	7-NO2 4-F	2	s
1-558	7-NO2 5-F	2	s
1-559	7-NO2 6-F	2	s
1-560	7-NO2 4-C1	2	s
1-561	7-NO2 5-Cl	2	s
1-562	7-NO2 6-C1	2	s
1-563	7-NO2 4-Me	2	s
1-564	7-NO2 5-Me	2	s
1-565	7-NO2 6-Me	2	s
1-566	7-NO2 4-OMe	2	s
1-567	7-NO2 5-OMe	2	s
1-568	7-NO2 6-OMe	2	s
1-569	7-NO2 4-CN	2	s
1-570	7-NO2 5-CN	2	s
1-571	7-NO2 6-CN	2	s
1-572	4-CN	2	0
1-573	4-CN	2	s
1-574	5-CN	2	0
1-575	5-CN	2	s
1-576	6-CN	2	0
1-577	6-CN	2	s
1-578	7-CN	2	0
1-579	7-CN	2	s

-29CZ 290961 B6

1-580	5-OMe 4-Me	2	0
1-581	7-Me 4-Me	2	0
1-582	6-Me 4-Me	2	0
1-583	5-Me 4-Me	2	0
1-584	4-N(Me)2	2	0
1-585	4-N(Me)2	2	S
1-586	5-N(Me)j	2	0
1-587	S-NÍMeh	2	s
1-588	β-ΝζΜβ^	2	0
1-589	6-N(Me)j	2	s
1-590	7-N(Me)j	2	0
1-591	7-N(Me)2	2	s
1-592	4-CI 6-Me	2	0
1-593	4-CI 6-Me	2	s
1-594	4-F 5-Me	2	0
1-595	4-F 5-Me	2	s
1-596	4-F 7-Me	2	0
1-597	4-F 7-Me	2	s
1-598	5-CI 7-CONH2	2	0
1-599	5-C1 7-CONH2	2	s
1-600	5-F 4-CSjMe	2	0
1-601	5-F 4-CSjMe	2	s
1-602	5-F 4-CF3	2	s
1-603	7-CF3	2	s
1-604	4-F 7-C1	2	0
1-605	4-F 7-C1	2	s
1-606	4-F 7-CN	2	0
1-607	4-F 7-CN	2	s
1-608	7-F 4-CI	2	0
1-609	7-F 4-CI	2	s

-30CZ 290961 B6

1-610	7-F	4^Me	2	0
1-611	7-F	4-Me		2	S
b612	7-F	4-CN		2	0
1-613	7-F	4-CN		2	s
1-614	4-Me 7-CN		2	0
1-615	4-Me 7-CN		2	s
1-616	5-F	7-F	4-Me	2	0
1-617	5-F	7-F	4-Me	2	s
1-618	5-Cl	7-C1	4-Me	2	0
1-619	5-Cl	7-C1	4-Me	2	s
1-620	5-Cl	7-C1	4-COOH	2	0
1-621	5-Cl	7-C1	4-COOH	2	s
1-622	5-Cl	7-C1	4-COOMe	2	0
1-623	5-Cl	7-C1	4-COOMe	2	s
1-624	5-Cl	7-C1	4-CONH2	2	0
1-625	5-Cl	7-C1	4-CONHa	2	s
1-626	5-Cl	7-Cl	4-CN	2	0
1-627	5=£L	7-CI	4-CN,......-	2	s

Tabulka 2

(Ib)

Sloučenina Číslo	-	n
2-1	H	1	0
2-2	H	1	s

-31 CZ 290961 B6

2-3	Η	2	0
2-4	4-F	2	0
2-5	5-F	2	0
2-6	6-F	2	0
2-7	7-F	2	o
2-8	8-F	.2	0
2-9	9-F	2	0
2-10	4-C1	2	0
2-11	5-C1	2	0
2-12	6-C1	2	0
2-13	7-C1	2	0
2-14	8-C1	2	0
2-15	9-C1	2	0
2-16	5-NHMe	2	0
2-17	6-NHMe	2	0
2-18	7-NHMe	2	0
2-19	4-Me	2	0
2-20	5-Me	2	0
2-21	6-Me	2	0
2-22	7-Me	2	0
2-23	8-Me	2	0
2-24	9-Me	2	0
2-25	5-N(Me)2	2	0
2-26	6-N(Me)j	2	0
2-27	7-N(Me)2	2	0
2-28	8-N(Me)2	2	0
2-29	4-OMe	2	0
2-30	5-OMe	2	0
2-31	6-OMe	2	0
2-32	7-OMe	2	0

-32CZ 290961 B6

2-33	8-OMě	2	0
2-34	9-OMe	2	0
2-35	5-OEt	2	0
2-36	6-OEt	2	0
2-37	7-OEt	2	0
2-38	8-OEt	2	O
2-39	5-OCHF2	2	0
2-40	6-OCHFj	2	0
2-41	7-OCHFj	2	O
2-42	8-OCHFj	2	0
2-43	5-NQt	2	0
2-44	6-NOj	2	0
2-45	7-NO2	2	0
2-46	8-NOj	2	0
2-47	4-CN	2	O
2-48	5-CN	2	0
2-49	6-CN	2	0
2-50	7-CN	2	0
2-51	8-CN	2	0
2-52	9-CN	2	0
2-53	H	2	S
2-54	4-F	2	s
2-55	5-F	2	s
2-56	6-F	2	s
2-57	7-F	2	s
2-58	8-F	2	s
2-59	9-F	2	s
2-60	4-CI	2	s
2-61	5-C1	2	s
2-62	6-C1	2	s

-33CZ 290961 B6

2-63	7-C1	2	S
2-64	8-C1	2	S
2-65	9-C1	2	S
2-66	5-NHMe	2	S
2-67	6-NHMe	2	S
2-68	7-NHMe	2	S
2-69	4-Me	2	S
2-70	5-Me	2	S
2-71	6-Me	2	S
2-72	7-Me	2	S
2-73	8-Me	2	S
2-74	9-Me	2	S
2-75	5-N(Me)j	2	S
2-76	6-N(Me)i	2	S
2-77	7-N(Me)j	2	s
2-78	8-N(Me)j	2	s
2-79	4-OMe	2	s
2-80	5-OMe	2	s
2-81	6-OMe	2	s
2-82	7-OMe	2	s
2-83	8-OMe	2	s
2-84	9-OMe	2	s
2-85	5-OEt	2	s
2-86	6-OEt	2	s
2-87	7-OEt	2	s
2-88	8-OEt	2	s
2-89	5-OCHF2	2	s
2-90	6-OCHF2	2	s
2-91	7-OCHF2	2	s
2-92	8-OCHF2	2	s

-34CZ 290961 B6

2-93	5-NO2	2	S
2-94	6-NO2	2	S
2-95	7-NO2	2	S
2-96	8-NO2	2	S
2-97	4-CN	2	S
2-98	5-CN	2	S
2-99	6-CN	2	S
2-100	7-CN	2	S
2-101	8-CN	2	S
2-102	9-CN	2	S
2-103	H	3	0
2-104	H	3	s
2-105	H	4	0
2-106	H	4	s
2-107	H	5	0
2-108	H	5	s
2-109	H	6	0
..2-no	H	6	5

Tabulka 3

(Ic)

Sloučenina číslo (R-l„_______________ηX

3-1 Η 1O

3-2 H 20

-35CZ 290961 B6

3-3	Η	2	S
3-4	Η	3	0
3-5	4-F	2	0
3-6	4-F	2	s
3-7	4-F	3	0
3-8	4-F	4	0
3-9	5-F	2	0
3-10	5-F	2	s
3-11	5-F	3	0
3-12	6-F	2	0
3-13	6-F	2	s
3-14	6-F	3	0
3-15	4-CI	2	o
3-16	4-CI	2	s
3-17	4-CI	3	0
3-18	5-C1	2	0
3-19	5-C1	2	s
3-20	5-C1	3	0
3-21	6-Cl	2	0
3-22	6-Cl	2	s
3-23	6-Cl	3	0
3-24	4-CI 6-Cl	2	0
3-25	4-CI 6-Cl	2	s
3-26	4-Br	2	0
3-27	4-Br	2	s
3-28	5-Br	2	0
3-29	5-Br	2	s
3-30	5-Br	3	0
3-31	6-Br	2	0
3-32	6-Br	2	s

-36CZ 290961 B6

<> «η-η	6-Br	3	0
3-34	4-Br 6-C1	2	0
3-35	4-Br 6-C1	2	S
3-36	4-Me	2	0
3-37	4-Me	2	S
3-38	5-Me	2	0
3-39	5-Me	2	s
3-40	5-Me	3	0
3-41	6-Me	2	0
3-42	6-Me	2	s
3-43	6-Me	3	0
3-44	6-Me 4-C1	2	0
3-45	6-Me 4-CI	2	s
3-46	4-CN	2	0
3-47	4-CN	2	s
3-48	5-CN	2	0
3-49	5-CN	2	s
3-50	5-CN	3	0
3-51	6-CN	2	0
3-52	6-CN	2	s
3-53	6-CN	3	0
3-54	6-CN 4-C1	2	0
3-55	6-Et 4-CI	2	s
3-56	4-OMe	2	0
3-57	4-OMe	2	s
3-58	5-OMe	2	0
3-59	5-OMe	2	s
3-60	5-OMe	3	0
3-61	6-OMe	2	0
3-62	6-OMe	2	s

-37CZ 290961 B6

3-63	6-OMe	J	0
3-64	4-OÉt	2	0
3-65	4-OEt	2	S
3-66	5-OEt	2	0
3-67	5-OEt	2	S
3-68	5-OEt	3	0
3-69	6-OEt	2	0
3-70	6-OEt	2	S
3-71	6-OEt	3	0
3-72	4-NO2	2	0
3-73	4-NO2	2	S
3-74	4-NO2	3	0
3-75	5-NOj	2	0
3-76	5-N02	2	S
3-77	5-NO2	3	0
3-78	6-NO2	2	0
3-79	6-NOj	2	s
3-80	6-NO2	3	0
3-81	4-NO2 6-C1	2	0
3-82	4-NO2 6-C1	2	s
3-83	4-CF3	2	0
3-84	4-CFj	2	s
3-85	5-CF3	2	0
3-86	5-CF3	2	s
3-87	5-CF3	3	0
3-88	6-CF3	2	0
3-89	6-CFj	2	s
3-90	6-CE3	3	0

-38CZ 290961 B6

Tabulka 4

(Id)

Stopčeaíni Čfeto η X

4-1	H	l	0
4-2	H	2	0
4-3	H	2	s
4-4	H	3	0
4-5	5-F	2	0
4-6	5-F	2	s
4-7	5-F	3	0
4-8	6-F	2	0
4-9	6-F	2	s
4-10	6-F	3	0
4-11	7-CI	2	0
4-12	7-CI	2	s
4-13	7-CI	3	0
4-14	5-Cl	2	0
4-15	5-Cl	2	s
4-16	5-Cl		0
4-17	6-C1	2	0
4-18	6-C1	2	s
4-19	6-C1	3	0
4-20	7-Br	2	0
4-21	7-Br	2	s

-39CZ 290961 B6

4-22	5-Br	2	0
4-23	5-Br	2	s
4-24	5-Br	3	0
4-25	6-Br	2	0
4-26	6-Br	2	s
4-27	6-Br	3	0
4-28	7-Br 6-C1	2	0
4-29	7-Br 6-Cl	2	s
4-30	7-Me	2	0
4-31	7-Me	2	s
4-32	5-Me	2	o
4-33	5-Me	2	s
4-34	5-Me	3	0
4-35	6-Me	2	0
4-36	6-Me	2	s
4-37	6-Me	3	0
4-38	6-Me 7-C1	2	0
4-39	6-Me 7-C1	2	s
4-40	7-CN	2	0
4-41	7-CN	2	s
4-42	5-CN	2	0
4-43	5-CN	2	s
4-44	5-CN	3	0
4-45	6-CN	2	0
4-46	6-CN	2	s
4-47	6-CN	3	0
4-48	6-CN 7-C1	2	0
4-49	6-Et 7-C1	2	s
4-50	7-OMe	2	0
4-51	7-OMe	2	s

-40CZ 290961 B6

4-52	5-OMe	2	0
4-53	5-OMe	2	s
4-54	5-OMe	3	0
4-55	6-OMe	2	0
4-56	6-OMe	2	s
4-57	6-OMe	3	0
4-58	7-OEt	2	0
4-59	7-OEt	2	s
4-60	5-OEt	2	0
4-61	5-OEt	2	s
4-62	5-OEt	3	0
4-63	6-OEt	2	0
4-64	6-OEt	2	s
4-65	6-OEt	3	0
4-66	7-NOj	2	0
4-67	7-NO2	2	s
4-68	7-NO2	3	0
4-69	5-NO2	2	0
4-70	5-NOj	2	s
4-71	5-NO2	3	0
4-72	6-NO2	2	0
4-73	ó-N02	2	s
4-74	6-NO2	3	0
4-75	7-NO2 6-CI	2	0
4-76	7-N0,^Cl	2.	s

-41 CZ 290961 B6

Tabulka 5 (R¹)

n NH₂ (Ie)

Sloučenina čisto	ÍR\	n	X
5-1	H	1	O
5-2	H	2	o
5-3	H	2	s
5-4	H	3	0
5-5	4-F	2	o
5-6	4-F	2	s
5-7	4-F	3	o
5-8	6-F	2	0
5-9	6-F	2	s
5-10	6-F	3	0
5-11	7-C1	2	o
5-12	7-C1	2	s
5-13	7-C1	3	o
5-14	4-C1	2	0
5-15	4-C1	2	s
5-16	4-C1	3	0
5-17	6-Cl	2	o
5-18	6-Cl	2	s
5-19	6-Cl	3	0
5-20	7-Br	2	o
5-21	7-Br	2	s

-42CZ 290961 B6

5-22	4-Br	2	0
5-23	4-Br	2	S
5-24	4-Br	□	0
5-25	6-Br	2	0
5-26	6-Br	2	S
5-27	6-Br	3	0
5-28	7-Br 6-C1	2	0
5-29	7-Br 6-C1	2	s
5-30	7-Me	2	0
5-31	7-Me	2	s
5-32	4-Me	2	0
5-33	4-Me	2	s
5-34	4-Me	3	0
5-35	6-Me	2	0
5-36	6-Me	2	s
5-37	6-Me	3	0
5-38	6-Me 7-C1	2	0
5-39	6-Me 7-C1	2	s
5-40	7-CN	2	0
5-41	7-CN	2	s
5-42	4-CN	2	0
5-43	4-CN	2	s
544	4-CN	3	0
5-45	6-CN	2	0
5-46	6-CN	2	s
5-47	6-CN	3	0
5-48	6-CN 7-C1	2	0
5-49	6-Et 7-C1	2	s
5-50	7-OMe	2	0
5-51	7-OMe	2	s

-43CZ 290961 B6

5-52	4-OMe	2	0
5-53	4-OMe	2	S
5-54	4-OMe	3	0
5-55	6-OMe	2	0
5-56	6-OMe	2	s
5-57	6-OMe	3	0
5-58	7-OEt	2	0
5-59	7-OEt	2	s
5-60	4-OEt	2	0
5-61	4-OEt	2	s
5-62	4-OEt	3	0
5-63	6-OEt	2	0
5-64	6-OEt	2	s
5-65	6-OEt	3	0
5-66	7-NO2	2	0
5-67	7-NOj	2	s
5-68	7-N02	3	0
5-69	4-NO2	2	0
5-70	4-N02	2	s
5-71	4-NO2	3	0
5-72	6-NO2	2	0
5-73	6-NOj	2	s
5-74	6-NO2	3	0
5-75	7-NO2 6-C1	2	0
5-76	7-NO, 6-C1	2	s

-44CZ 290961 B6

Tabulka 6

(If)

Stonkám» tMo _________a____X

6-1	H	1	0
6-2	H	2	0
6-3	H	2	s
6-4	H	3	0
6-5	4-F	2	0
6-6	4-F	2	s
6-7	4-F	3	0
6-8	5-F	2	0
6-9	5-F	2	s
6-10	5-F	3	0
6-11	7-C1	2	0
6-12	7-C1	2	s
6-13	7-C1	3	o
6-14	4-C1	2	0
6-15	4-C1	2	s
6-16	4-C1	3	0
6-17	5-C1	2	0
6-18	5-C1	2	s
6-19	5-C1	3	0
6-20	7-Br	2	0
6-21	7-Br	2	s

-45CZ 290961 B6

6-22	4-Br	2	0
6-23	4-Br	2	s
6-24	4-Br		0
6-25	5-Br	2	0
6-26	5-Br	2	s
6-27	5-Br	3	0
6-28	7-Br 5-C1	2	0
6-29	7-Br 5-C1	2	s
6-30	7-Me	2	0
6-31	7-Me	2	s
6-32	4-Me	2	0
6-33	4-Me	2	s
6-34	4-Me	3	0
6-35	5-Me	2	0
6-36	5-Me	2	s
6-37	5-Me	3	0
6-38	5-Me 7-C1	2	0
6-39	5-Me 7-C1	2	s
6-40	7-CN	2	0
6-41	7-CN	2	s
6-42	4-CN	2	0
6-43	4-CN	2	s
6-44	4-CN	3	0
6-45	5-CN	2	0
6-46	5-CN	2	s
6-47	5-CN	3	0
6-48	5-CN 7-C1	2	0
6-49	5-Et 7-C1	2	s
6-50	7-OMe	2	0
6-51	7-OMe	2	s

-46CZ 290961 B6

6-52	4-OMe	2	0
6-53	4-OMe	2	S
6-54	4-OMe	3	0
6-55	5-OMe	2	0
6-56	5-OMe	2	S
6-57	5-OMe	3	0
6-58	7-OEt	2	0
6-59	7-OEt	2	S
6-60	4-OEt	2	0
6-61	4-OEt	2	s
6-62	4-OEt	3	0
6-63	5-OEt	2	0
6-64	5-OEt	2	s
6-65	5-OEt	3	0
6-66	7-NOj	2	0
6-67	7-NO2	2	s
6-68	7-NOj	3	0
6-69	4-NO2	2	0
6-70	4-NOj	2	s
6-71	4-NO2	3	0
6-72	5-NOj	2	0
6-73	5-NO2	2	s
6-74	5-NO2	3	0
6-75	7-NOa 5-Cl	2	0
6-76	7-NO, 5-01	2	s

-47CZ 290961 B6

Tabulka 7

dg)

SdOOCeaiiM ctuo		n	X
7-1	H	2	0
7-2	H	2	S
7-3	5-F	2	0
7-4	5-F	2	s
7-5	6-F	2	0
7-6	6-F	2	s
7-7	5-C1	2	0
7-8	5-C1	2	s
7-9	6-C1	2	0
7-10	6431	2	s
7-11	6-C1	3	0
7-12	5-Br	2	0
7-13	5-Br	2	s
7-14	6-Br	2	0
7-15	6-Br	2	s
7-16	5-Me	2	0
7-17	5-Me	2	s
7-18	6-Me	2	0
7-19	6-Me	2	s
7-20	5-Et	2	0
7-21	5-Et	2	s

-48CZ 290961 B6

7-22	6-Et	0	0
7-23	6-Et	2	s
7-24	5-OMe	2	0
7-25	5-OMe	2	s
7-26	6-OMe	2	0
7-27	6-OMe	2	s
7-28	5-OEt	2	0
7-29	5-OEt	2	s
7-30	6-ÓEt	2	0
7-31	6-OEt	2	s
7-32	5-NOz	2	0
7-33	S-NOj	2	s
7-34	6-NQ2	2	0
7-35	6-NO,	2	s

Tabulka 8

(Ih)

Sloučenina číslo______η X

8-1	H	2	0
8-2	H	2	s
8-3	4-F	2	0
8-4	4-F	2	0
8-5	5-F	2	0
8-6	5-F	2	s

-49CZ 290961 B6

8-7	4-C1	2	0
8-8	5-C1	2	0
8-9	4-Br	2	0
8-10	4-Br	2	S
8-11	5-Br	2	0
8-12	5-Br	2	S
8-13	4-Me	2	0
8-14	4-Me	2	s
8-15	5-Me	2	0
8-16	5-Me	2	s
8-17	4-Et	2	0
8-18	4-Et	2	s
8-19	5-Et	2	0
8-20	5-Et	2	s
8-21	4-OMe	2	0
8-22	4-OMe	2	s
8-23	5-OMe	2	0
8-24	5-OMe	2	s
8-25	4-OEt	2	0
8-26	4-OEt	2	s
8-27	5-OEt	2	0
8-28	5-OEt	2	s
8-29	4-NO2	2	0
8-30	4-NO2	2	s
8-31	5-NO2	2	0
8-32	5-NO,	2	s

-50CZ 290961 B6

Tabulka 9 (Ri)

(Ha)

Sloučenina číslo	-	D	X
9-1	H	2	NHMe 0
9-2	H	2	NMej 0
9-3	H	2	Píp 0
9-4	H	2	Mor 0
9-5	H	2	NHMe S
9-6	H	2	NMej S
9-7	H	2	Píp S
9-8	H	2	Mor S
9-9	4-F	2	Píp 0
9-10	4-F	2	Mor 0
9-11	4-F	2	Pip S
9-12	4-F	2	Mor S
9-13	5-F	2	NHMe 0
9-14	5-F	2	NMej 0
9-15	5-F	2	Pip 0
9-16	5-F	2	Mor 0
9-17	5-F	2	NHMe S
9-18	5-F	2	NMej S
9-19	6-F	2	NHMe 0
9-20	6-F	2	NMej 0
9-22	6-F	2	Mor 0

-51 CZ 290961 B6

9-23	6-F	2	NHMe
9-24	6-F		2	NMe2
9-25	7-F		2	NHMe
9-26	7-F		2	NMe2
9-27	7-F		2	Pip
9-28	7-F		2	Mor
9-29	5-F	7-C1	2	NHMe
9-30	5-F	7-C1	2	NMej
9-31	5-F	7-C1	2	Pip
9-32	5-F	7-C1	2	Mor
9-33	5-F	7-C1	2	NHMe
9-34	5-F	7-C1	2	NMě2
9-35	7-F	5-Cl	2	Pip
9-36	7-F	5-Cl	2	Mor
9-37	4-C1		2	NHMe
9-38	4-C1		2	NMej
9-39	4-C1		2	P«P
9-40	4-C1		2	Mor
9-41	4-C1		2	NHMe
9-42	4-C1		2	NMej
9-43	5-Cl		2	NHMe
9-44	5-Cl		2	ΝΜβ2
9-45	5-Cl		2	Pip
9-46	5-Cl		2	Mor
9-47	5-Cl		2	NHMe
9-48	5-Cl		2	ΝΜβ2
9-49	6-C1		2	NHMe
9-50	6-C1		2	NMe2
9-51	6-C1		2	Pip
9-52	6-C1		2	Mor

OCowqooqc/jc/jqoÓOOO^^OOOOOOOO^⁰⁰

-52CZ 290961 B6

9-53	7-Cl	2	NHMe
9-54	7-Cl	2	NMe2
9-55	7-Cl	2	Pip
9-56	7-Cl	2	Mor
9-57	4-CI 6-Cl	2	NHMe
9-58	4-Cl 6-Cl	2	NMej
9-59	4-Cl 6-Cl	2	píp
9-60	4-Cl 6-Cl	2	Mor
9-61	5-C1 7-Cl	2	NHMe
9-62	5-C1 7-Cl	2	NMej
9-63	5-C1 7-Cl	2	Pip
9-64	5-C1 7-Cl	2	Mor
9-65	5-C1 7-Cl	2	NHMe
9-66	5-C1 7-Cl	2	NMej
9-67	5-C1 7-Cl	2	Pip
9-68	5-C1 7-Cl	2	Mor
9-69	4-Br	2	Pip
9-70	5-Br	2	NHMe
9-71	5-Br	2	NMej
9-72	5-Br	2	Pip
9-73	5-Br	2	Mor
9-74	6-Br	2	NHMe
9-75	6-Br	2	NMej
9-76	6-Br	2	Pip
9-77	6-Br	2	Mor
9-78	7-Br	2	NHMe
9-79	7-Br	2	NMej
9-80	7-Br	2	Pip
9-81	7-Br	2	Mor
9-82	4-Br 6-Cl	2	Pip

OOOOOO-QOOOOOwiocflcoOOOOOOQQOQ

-53CZ 290961 B6

9-83	5-Br	7-C1	2	Píp	0
9-84	4-Me		2	NHMe 0
9-85	4-Me		2	NMej	0
9-86	4-Me		2	Pip	0
9-87	4-Me		2	Mor	0
9-88	5-Me		2	NHMe 0
9-89	5-Me		2	NMej	0
9-90	5-Me		2	Pip	0
9-91	5-Me		2	Mor	0
9-92	5-Me		2	NHMe	s
9-93	5-Me		2	NMej	s
9-94	5-Me		2	Pip	s
9-95	5-Me		2	Mor	s
9-96	6-Me		2	NHMe 0
9-97	6-Me		2	NMej	0
9-98	6-Me		2	Pip	o
9-99	6-Me		2	Mor	0
9-100	7-Me		2	NHMe 0
9-101	7-Me		2	NMej	0
9-102	7-Me		2	Pip	0
9-103	7-Me		2	Mor	0
9-104	5-Me	7-C1	2	Pip	0
9-105	5-Me	7-C1	2	Pip	s
9-106	6-Me	4-C1	2	Pip	0
9-107	7-Me	5-C1	2	Pip	0
9-108	7-Me	5-C1	2	Pip	s
9-109	4-Er		2	Pip	0
9-110	4-Et		2	Moř	0
9-111	5-Et		2	Pip	0
9-112	5-Et		2	Mor	0

-54CZ 290961 B6

9-113	6-Et	2	Pip	0
9-114	6-Et	2	Mor	0
9-115	7-Et	2	Pip	0
9-116	7-Et	2	Mor	0
9-117	5-Et 7-C1	2	Mor	0
9-118	6-Et 4-C1	2	Mor	0
9-119	7-Et 5-C1	2	Mor	0
9-120	4-OMe	2	NHMe	0
9-121	4-OMe	2	NMe2	0
9-122	4-OMe	2	Pip	0
9-123	4-OMe	2	Mor.	0
9-124	4-OMe	2	NHMe	S
9-125	4-OMe	2	NMe2	s
9-126	4-OMe	2	Pip	s
9-127	4-OMe	2	Mor	s
9-128	5-OMe	2	NHMe	0
9-129	5-OMe	2	ΝΜβζ	0
9-130	5-OMe	2	Pip	0
9-131	5-OMe	2	Mor	0
9-132	5-OMe	2	NHMe S
9-133	5-OMe	2	NMe2	s
9-134	5-OMe	2	Pip	s
9-135	5-OMe	2	Mor	s
9-136	6-OMe	2	NHMe	0
9-137	6-OMe	2	NMej	0
9-138	6-OMe	2	Pip	0
9-139	6-OMe	2	Mor	0
9-140	7-OMe	2	NHMe 0
9-141	7-OMe	2	NMe2	0
9-142	7-OMe	2	Pip	0

-55CZ 290961 B6

9-143	7-OMe	2	Mor	0
9-144	5-OMe7-Cl	2	Pip	0
9-145	7-OMe 5-Cl	2	Pip	0
9-146	4-OEt	2	Pip	0
9-147	4-OEt	2	Mor	0
9-148	5-OEt	2	Pip	0
9-149	5-OEt	2	Mor	0
9-150	6-OEt	2	píp	0
9-151	6-OEt	2	Mor	0
9-152	7-OEt	2	Pip	0
9-153	7-OEt	2	Mor	0
9-154	5-OEt 7-C1	2	Mor	0
9-155	7-OEt 5-Cl	2	Mor	0
9-156	4-NO2	2	NHMe	0
9-157	4-NO2	2	NMei	0
9-158	4-NO2	2	Pip	0
9-159	4-NO2	2	Mor	0
9-160	4-NO2	2	NHMe S
9-161	4-NO2	2	NMej	s
9-162	4-NO2	2	Pip	s
9-163	4-NOj	2	Mor	s
9-164	5-NO2	2	NHMe	0
9-165	5-NO2	2	NMe2	0
9-166	5-NO2	2	Pip	0
9-167	5-NO2	2	Mor	0
9-168	5-NO2	2	NHMe	s
9-169	5-NO2	2	NMej	s
9-170	5-NO2	2	P»P	s
9-171	5-NO2	2	Mor	s
9-172	6-NO2	2	NHMe	: 0

-56CZ 290961 B6

9-173	6-NO2	2	NMe2	0
9-174	6-NO2	2	Pip	0
9-175	č-NOj	2	Mor	0
9-176	7-NO2	2	NHMe 0
9-177	7-NO2	2	NMci	0
9-178	7-NO2	2	Pip	0
9-179	7-NO2	2	Mor	o
9-180	4-NO2 6-C1	2	Pip	0
9-181	5-NO2 7-C1	2	Pip	0
9-182	5-NO, 7-C1	2	Pio	$

Tabulka 10

(lib)

Sloučenina číslo	—	n		X
10-1	H	2	NHMe O
10-2	H	2	NMe2	O
10-3	H	2	Pip	O
10-4	H	2	Mor	0
10-5	H	2	NHMe S
10-6	H	2	NMej	s
10-7	H	2	Pip	s
10-8	H	2	Mor	s
10-9	4-F	2	NHMe	0
10-10	5-F	2	NMe2	0

-57CZ 290961 B6

10-11	6-F	2	Pip	0
10-12	7-F	2	Mor	0
10-13	8-F	2	Pip	0
10-14	9-F	2	Mor	0
10-15	5-F	2	NMe2	s
10-16	6-F	2	Pip	s
10rl7	7-F	2	Mor	s
10-18	8-F	2	píp	s
10-19	5-C1	2	NMej	0
10-20	6-Cl	2	Pip	0
10-21	7-C1	2	Mor	0
10-22	8-C1	2	Pip	0
10-23	5-C1	2	NMej	s
10-24	6-Cl	2	Pip	s
10-25	7-C1	2	Mor	s
10-26	8-CI	2	PÍP	s
10-27	8-Br	2	Pip	0
10-28	5-Br	2	NMe,	s
10-29	5-Me	2	NMe2	0
10-30	6-Me	2	Pip	0
10-31	7-Me	2	Mor	0
10-32	8-Me	2	Pip	0
10-33	5-Me	2	NMe2	s
10-34	6-Me	2	Pip	s
10-35	7-Me	2	Mor	s
10-36	8-Me	2	Pip	s
10-37	8-Et	2	Pip	0
10-38	5-Et	2	NMe2	s
10-39	5-OMe	2	NMe2	0
10-40	6-OMe	2	Pip	0

-58CZ 290961 B6

10-41	7-OMe	2	Mor	0
10-42	8-OMe	2	Pip	0
10-43	5-OMe	2	NMe2	s
10-44	6-OMe	2	Pip	s
10-45	7-OMe	2	Mor	s
10-46	8-OMe	2	Pip	s
10-47	8-OEt	2	Pip	0
10-48	5-OEt	2	NMej	s
10-49	8-OCHF2	2	Pip	0
10-50	5-OCHFj	2	NMej	s
10-51	5-NO2	2	NMej	0
10-52	6-NO2	2	Pip	0
10-53	7-NO2	2	Mor	0
10-54	8-NO2	2	Pip	0
10-55	5-NO2	2	NMej	s
10-56	6-NO2	2	Pip	s
10-57	7-NO2	2	Mor	s
10-58	8-NO2	2	Pip	s
10-59	5-CN	2	NMej	0
10-60	6-CN	2	Pip	0
10-61	7-CN	2	Mor	0
10-62	8-CN	2	Pip	0
10-63	5-CN	2	NMej	s
10-64	6-CN	2	Pip	s
10-65	7-CN	2	Mor	s
10-66	- 8-CN...........	2	Pio	s

-59CZ 290961 B6

Tabulka 11

(líc)

Sloučenina číslo	_	....... -JI		Z
11-1	H	2	NHMe 0
11-2	H	2	NMej	0
11-3	H	2	Pip	0
11-4	H	2	Mor	0
11-5	H	2	NHMe	s
11-6	H	2	NMej	s
11-7	H	2	Pip	s
U-8	H	2	Mor	s
11-9	4-F	2	Pip	0
11-10	4-F	2	Mor	0
11-11	4-F	2	Pip	s
11-12	4-F	2	Mor	s
11-13	5-F	2	NHMe 0
11-14	5-F	2	NMej	0
11-15	5-F	2	píp	0
11-16	5-F	2	Mor	0
11-17	5-F	2	NHMe	s
11-18	5-F	2	NMej	s
11-19	6-F	2	NHMe 0
11-20	6-F	2	NMej	0
11-21	6-F	2	Pip	0

-60CZ 290961 B6

11-22	6-F	2	Mor
11-23	4-CI	2	NHMe
11-24	4-CI	2	NMej
11-25	4-CI	2	Pip
11-26	4-CI	2	Mor
11-27	4-CI	2	NHMe
11-28	4-CI	2	NMej
11-29	5-C1	2	NHMe
11-30	5-C1	2	ΝΜβί
11-31	5-C1	2	Pip
11-32	5-C1	2	Mor
11-33	5-C1	2	NHMe
11-34	5-C1	2	NMej
11-35	5-C1	2	Pip
11-36	5-C1	2	Mor
11-37	6-Cl	2	NHMe
11-38	6-Cl	2	NMej
11-39	6-Cl	2	Pip
11-40	6-Cl	2	Mor
11-41	4-CI 6-Cl	2	NHMe
11-42	4-CI 6-Cl	2	NMej
11-43	4-CI 6-Cl	2	píp
11-44	4-Br	2	Mor
11-45	5-Br	2	NHMe
11-46	5-Br	2	NMej
11-47	5-Br	2	píp
11-48	5-Br	2	Mor
11-49	5-Br	2	NHMe
11-50	5-Br	2	NMez
11-51	6-Br	2	NHMe

QVJCflQOOOOOO OOOOO^^^^OOOOWWOOOOO

-61 CZ 290961 B6

11-52	6-Br		2	NMe2	0
11-53	6-Br		2	Pip	0
11-54	6-Br		2	Mor	0
11*55	4-Br	6-C1	2	Pip	0
11-56	4-Me		2	NHMe 0
11-57	4-Me		2	NMej	0
11-58	4-Me		2	Pip	0
11-59	4-Me		2	Mor	O
11-60	4-Me		2	NHMe	s
11-61	4-Me		2	NMej	s
11-62	4-Mé		2	Pip	s
11-63	4-Me		2	Mor	s
11-64	5-Me		2	NHMe	0
11-65	5-Me		2	NMe2	0
11-66	5-Me		2	píp	0
11-67	5-Me		2	Mor	0
11-68	5-Me		2	NHMe S
11-69	5-Me		2	NMej	s
11-70	6-Me		2	NHMe 0
11-71	6-Me		2	NMe2	0
11-72	6-Me		2	Pip	0
11-73	6-Me		2	Mor	0
11-74	6-Me	4-CI	2	Pip	0
11-75	4-Et		2	Pip	0
11-76	4-Et		2	Mor	0
11-77	5-Et		2	Pip	0
11-78	5-Et		2	Mor	0
11-79	5-Et		2	píp	s
11-80	5-Et		2	Mor	s
11-81	6-Et		2	píp	0

-62CZ 290961 B6

11-82	6-Et	2	Mor 0
11-83	6-Et 4-C1	2	Mor 0
11-84	4-OMe	2	NHMe 0
11-85	4-OMe	2	NMej 0
11-86	4-OMe	2	Pip 0
11-87	4-OMe	2	Mor 0
11-88	4-OMe	2	NHMe S
11-89	4-OMe	2	NMej S
11-90	4-OMe	2	Pip S
11-91	4-OMe	2	Mor S
11-92	5-OMe	2	NHMe 0
11-93	5-OMe	2	NMej 0
11-94	5-OMe	2	Pip 0
11-95	5-OMe	2	Mor O
11-96	5-OMe	2	NHMe S
11-97	5-OMe	2	NMej S
11-98	5-OMe	2	Pip S
11-99	5-OMe	2	Mor S
11-100	6-OMe	2	NHMe O
11-101	6-OMe	2	NMej O
11-102	6-OMe	2	Pip O
11-103	6-OMe	2	Mor O
11-104	4-OEt	2	Pip O
11-105	4-OEt	2	Mor O
11-106	4-OEt	2	Pip S
11-107	4-OEt	2	Mor S
11-108	5-OEt	2	Pip O
11-109	5-OEt	2	Mor O
11-110	5-OEt	2	Pip S
11-111	5-OEt	2	Mor S

-63CZ 290961 B6

11-112	6-OEt	2	Pip	0
11-113	6-OEt	2	Mor	0
11-114	4-NOj	2	NHMe	0
11-115	4-NO2	2	NMej	0
11-116	4-NO2	2	Pip	0
11-117	4-NO2	2	Mor	0
11-118	4-NO2	2	NHMe S
11-119	4-NO2	2	NMej	s
11-120	4-NO2	2	Pip	s
11-121	4-NO2	2	Mor	s
11-122	5-NO2	2	NHMe	0
11-123	5-NO2	2	ΝΜβ2	0
11-124	5-NO2	2	Pip	0
11-125	5-NOj	2	Mor	0
11-126	5-NO2	2	NHMe S
11-127	5-NO2	2	NMej	s
11-128	5-NO2	2	Pip	s
11-129	5-NO2	2	Mor	s
11-130	6-NO2	2	NHMe	0
11-131	6-NO2	2	NMej	0
11-132	6-NOj	2	Pip	0
11-133	6-NO2	2	Mor	0
11-134	4-NO, 6-g	2	Ea>—	0

-64CZ 290961 B6

Tabulka 12 (R¹)

(lid)

Sloučenina číslo

12-1 H

12-2	H
12-3	H
12-4	H
12-5	H
12-6	H
12-7	H
12-8	H
12-9	7-F
12-10	7-F
12-11	7-F
12-12	7-F
12-13	5-F
12-14	5-F
12-15	5-F
12-16	5-F
12-17	5-F
12-18	5-F
12-19	6-F
12-20	6-F
12-21	6-F

n R^]; X___

NHMe O

ΝΜβ2 O

Pip O

2Mor O

NHMe S

NMej S

2Pip S

2Mor S

2Pip O

2Mor O

2Pip S

2Mor S

NHMe O

NMej O

2Pip O

2Mor O

NHMe S

NMej S

NHMe O

NMe^j O

Pip O

-65CZ 290961 B6

12-22	6-F	2	Mor	0
12-23	7-C1	2	NHMe	0
12-24	7-C1	2	ΝΜβ2	0
12-25	7-C1	2	Pip	0
12-26	7-C1	2	Mor	0
12-27	7-C1	2	NHMe	S
12-28	7-C1	2	NMej	S
12-29	5-C1	2	NHMe 0
12-30	5-C1	2	NMe2	0
12-31	5-C1	2	Pip	0
12-32	5-C1	2	Mor	0
12-33	5-C1	2	NHMe	s
12-34	5-C1	2	NMej	s
12-35	5-C1	2	Pip	s
12-36	5-C1	2	Mor	s
12-37	6-C1	2	NHMe	0
12-38	6-C1	2	NMej	0
12-39	6-C1	2	Pip	0
12-40	6-C1	2	Mor	0
12-41	7-C1 6-C1	2	NHMe	0
12-42	7-C1 6-C1	2	NMej	0
12-43	7-C1 6-C1	2	píp	0
12-44	7-Br	2	Mor	0
12-45	5-Br	2	NHMe 0
12-46	5-Br	2	NMej	0
12-47	5-Br	2	Pip	0
12-48	5-Br	2	Mor	0
12-49	5-Br	2	NHMe	s
12-50	5-Br	2	ΝΜβ2	s
12-51	6-Br	2	NHMe 0

-66CZ 290961 B6

12-52	6-Br		2	NMe2	0
12-53	6-Br		2	Pip	0
12-54	6-Br		2	Mor	0
12-55	7-Br	6-C1	2	Pip	0
12-56	7-Me		2	NHMe 0
12-57	7-Me		2	NMe2	0
12-58	7-Me		2	Píp	0
12-59	7-Me		2	Mor	0
12-60	7-Me		2	NHMe	s
12-61	7-Me		2	NMej	s
12-62	7-Me		2	píp	s
12-63	7-Me		2	Mor	s
12-64	5-Me		2	NHMe 0
12-65	5-Me		2	NMej	0
12-66	5-Me		2	Pip	0
12-67	5-Me		2	Mor	0
12-68	5-Me		2	NHMe	s
12-69	5-Me		2	NMej	s
12-70	6-Me		2	NHMe 0
12-71	6-Me		2	NMej	0
12-72	6-Me		2	píp	0
12-73	6-Me		2	Mor	0
12-74	6-Me	7-C1	2	Pip	0
12-75	7-Et		2	Pip	0
12-76	7-Et		2	Mor	0
12-77	5-Ei		2	Pip	0
12-78	5-Et		2	Mor	0
12-79	5-Et		2	Pip	s
12-80	5-Et		2	Mor	s
12-81	6-Et		2	Pip	0

-67CZ 290961 B6

12-82	6-Et	2	Mor	0
12-83	6-Et 7-C1	2	Mor	0
12-84	7-OMe	2	NHMe 0
12-85	7-OMe	2	NMej	0
12-86	7-OMe	2	Píp	0
12-87	7-OMe	2	Mor	0
12-88	7-OMe	2	NHMe S
12-89	7-OMe	2	NMej	S
12-90	7-OMe	2	Píp	s
12-91	7-OMe	2	Mor	s
12-92	5-OMe	2	NHMe 0
12-93	5-OMe	2	NMea	0
12-94	5-OMe	2	Píp	0
12-95	5-OMe	2	Mor	0
12-96	5-OMe	2	NHMe S
12-97	5-OMe	2	NMe,	s
12-98	5-OMe	2	Píp	s
12-99	5-OMe	2	Mor	s
12-100	6-OMe	2	NHMe 0
12-101	6-OMe	2	NMej	0
12-102	6-OMe	2	Píp	0
12-103	6-OMe	2	Mor	0
12-104	7-OEt	2	Pip	0
12-105	7-OEt	2	Mor	0
12-106	7-OEt	2	Píp	s
12-107	7-OEt	2	Mor	s
12-108	5-OEt	2	Pip	0
12-109	5-OEt	2	Mor	0
12-110	5-OEt	2	píp	s
12-111	5-OEt	2	Mor	s

-68CZ 290961 B6

12-112	6-OEt	2	Píp	0
12-113	6-OEt	2	Mor	0
12-114	7-NO2	2	NHMe	0
12-115	7-NO2	2	NMej	0
12-116	7-NOj	2	Píp	0
12-117	7-NO2	2	Mor	0
12-118	7-NO2	2	NHMe S
12-119	7-NO2	2	NMe2	S
12-120	7-NO2	2	Pip	S
12-121	7-NO2	2	Mor	S
12-122	5-NO2	2	NHMe	0
12-123	5-NO2	2	ΝΜβ2	0
12-124	5-NO2	2	Pip	0
12-125	5-NO2	2	Mor	0
12-126	5-NO2	2	NHMe S
12-127	5-NO2	2	NMej	s
12-128	5-NO2	2	Píp	s
12-129	5-NO2	2	Mor	s
12-130	6-NO2	2	NHMe 0
12-131	6-NO2	2	NMe,	0
12-132	6-NO2	2	Pip	0
12-133	6-NO2	2	Mor	0
12-134	7-NO,6-CJ	2	Pio	Q

-69CZ 290961 B6

Tabulka 13 (R¹)

ÍHe)

Sloučenina číslo	_ÍB·1^_____	n
13-1	H	2	NHMe
13-2	H	2	NMcj
13-3	H	2	Pip
13-4	H	2	Mor
13-5	H	2	NHMe
13-6	H	2	NMej
13-7	H	2	Pip
13-8	H	2	Mor
13-9	7-F	2	Pip
13-10	7-F	2	Mor
13-11	7-F	2	Píp
13-12	7-F	2	Mor
13-13	4-F	2	NHMe
13-14	4-F	2	NMej
13-15	4-F	2	Pip
13-16	4-F	2	Mor
13-17	4-F	2	NHMe
13-18	4-F	2	NMej
13-19	6-F	2	NHMe
13-20	6-F	2	NMěj
13-21	6-F	2	Pip

ixjOOOOcncn<z)tz>00<z)<zjO00OcQcz)0OO

-70CZ 290961 B6

13-22	6-F	2	Mor
13-23	7-CI	2	NHMe
13-24	7-C1	2	NMej
13-25	7-CI	2	Pip
13-26	7-C1	2	Mor
13-27	7-CI	2	NHMe
13-28	7-Ci	2	NMej
13-29	4-C1	2	NHMe
13-30	4-C1	2	NMej
13-31	4-C1	2	Pip
13-32	4-C1	2	Mor
13-33	4-C1	2	NHMe
13-34	4-C1	2	NMej
13-35	4-C1	2	Pip
13-36	4-C1	2	Mor
13-37	6-Cl	2	NHMe
13-38	6-Cl	2	NMej
13-39	6-Cl	2	Pip
13-40	6-Cl	2	Mor
13-41	7-CI 6-Cl	2	NHMe
13-42	7-CI 6-Cl	2	NMej
13-43	7-CI 6-Cl	2	Pip
13-44	7-Br	2	Mor
13-45	4-Br	2	NHMe
13-46	4-Br	2	NMej
13-47	4-Br	2	Pip
13-48	4-Br	2	Mor
13-49	4-Br	2	NHMe
13-50	4-Br	2	NMej
13τ51	6-Br	2	NHMe

©«ΛΟΟΟΟΟΟΟΌΟΟΟ’ΟΟ^ίΛ^^ΟΟΟΟ^^ΟΟΟΟΟ

-71 CZ 290961 B6

13-52	6-Br	2	NMej	0
13-53	6-Br	2	Pip	0
13-54	6-Br	2	Mor	0
13-55	7-Br 6-C1	2	Pip	0
13-56	7-Me	2	NHMe 0
13-57	7-Me	2	NMe2	0
13-58	7-Me	2	Pip	0
13-59	7-Me	2	Mor	0
13-60	7-Me	2	NHMe S
13-61	7-Me	2	NMea	s
13-62	7-Me	2	Pip	s
13-63	7-Me	2	Mor	s
13-64	4-Me	2	NHMe 0
13-65	4-Me	2	ΝΜβ2	0
13-66	4-Me	2	Pip	0
13-67	4-Me	2	Mor	0
13-68	4-Me	2	NHMe	s
13-69	4-Me	2	NMej	s
13-70	6-Me	2	NHMe	0
13-71	6-Me	2	NMej	o
13-72	6-Me	2	Pip	0
13-73	6-Me	2	Mor	0
13-74	6-Me 7-C1	2	Pip	0
13-75	7-Et	2	Pip	0
13-76	7-Et	2	Mor	0
13-77	4-Et	2	Pip	0
13-78	4-Et	2	Mor	0
13-79	4-Et	2	Pip	s
13-80	4-Et	2	Mor	s
13-81	6-Et	2	píp	0

-72CZ 290961 B6

13-82	6-Et	2	Mor	0
13-83	6-Et 7-C1	2	Mor	0
13-84	7-OMe	2	NHMe 0
13-85	7-OMe	2	NMej	0
13-86	7-OMe	2	Pip	0
13-87	7-OMe	2	Mor	0
13-88	7-OMe	2	NHMe S
13-89	7-OMe	2	NMej	s
13-90	7-OMe	2	Pip	s
13-91	7-OMe	2	Mor	s
13-92	4-OMe	2	NHMe 0
13-93	4-OMe	2	NMej	0
13-94	4-OMe	2	Pip	0
13-95	4-OMe	2	Mor	0
13-96	4-OMe	2	NHMe	s
13-97	4-OMe	2	NMej	s
13-98	4-OMe	2	Píp	s
13-99	4-OMe	2	Mor	s
13-100	6-OMe	2	NHMe 0
13-101	6-OMe	2	NMej	0
13-102	6-OMe	2	Píp	0
13-103	6-OMe	2	Mor	0
13-104	7-OEt	2	Pip	0
13-105	7-OEt	2	Mor	0
13-106	7-OEt	2	Pip	s
13-107	7-OEt	2	Mor	s
13-108	4-OEt	2	Pip	0
13-109	4-OEt	2	Mor	0
13-110	4-OEt	2	Pip	s
13-111	4-OEt	2	Mor	s

-73CZ 290961 B6

13-112	6-OEt	2	Pip	0
13-113	6-OEt	2	Mor	0
13-114	7-NO2	2	NHMe 0
13-115	7-NO2	2	NMej	0
13-116	7-NO2	2	Pip	0
13-117	7-NO2	2	Mor	0
13-118	7-NOj	2	NHMe S
13-119	7-NOj	2	NMej	s
13-120	7-NO2	2	Pip	s
13-121	7-NOj	2	Mor	s
13-122	4-NO2	2	NHMe 0
13-123	4-NO2	2	NMej	0
13-124	4-NO2	2	Pip	0
13-125	4-NO2	2	Mor	0
13-126	4-NO2	2	NHMe	s
13-127	4-NO2	2	NMej	s
13-128	4-NO2	2	Pip	s
13-129	4-NO2	2	Mor	s
13-130	6-NO2	2	NHMe 0
13-131	6-NO2	2	NMe2	0
13-132	6-NOj	2	Pip	0
13-133	6-NO2	2	Mor	0
13J34	7-NQ, 6-C1	2	-PÍP .	SL

-74CZ 290961 B6

Tabulka 14 ₄ X—(CH₂)_n-R2_b ^N-x>-0^/ (Uf)

Sloučenina číslo	ÍB,\	Q	K\	X
14-1	H	2	NHMe 0
14-2	H	2	NMej	0
14-3	H	2	Pip	0
14-4	H	2	Mor	0
14-5	H	2	NHMe	s
14-6	H	2	NMej	s
14-7	H	2	Pip	s
14-8	H	2	Mór	s
14-9	7-F	2	Pip	0
14-10	7-F	2	Mor	0
14-11	7-F	2	Pip	s
14-12	7-F	2	Mor	s
14-13	4-F	2	NHMe 0
14-14	4-F	2	NMej	0
14-15	4-F	2	Pip	0
14-16	4-F	2	Mor	0
14-17	4-F	2	NHMe S
14-18	4-F	2	NMC2	s
14-19	5-F	2	NHMe 0
14-20	5-F	2	NMej	0
14-21	5-F	2	Pip	0

-75CZ 290961 B6

14-22	5-F	2	Mor 0
14-23	7-C1	2	NHMe 0
14-24	7-C1	2	NMej 0
14-25	7-C!	2	Pip 0
14-26	7-C1	2	Mor 0
14-27	7-C1	2	NHMe S
14-28	7-C1	2	NMej S
14-29	4-C1	2	NHMe 0
14-30	4-C1	2	NMej 0
14-31	4-C1	2	Pip 0
14-32	4-C1	2	Mor 0
14-33	4-C1	2	NHMe S
14-34	4-C1	2	NMej S
14-35	4-GI	2	Pip S
14-36	4-C1	2	Mor S
14-37	5-C1	2	NHMe 0
14-38	5-C1	2	NMej 0
14-39	5-C1	2	Pip 0
14-40	5-C1	2	Mor 0
14-41	7-C1 5-CI	2	NHMe 0
14-42	7-C1 5-C1	2	NMej 0
14-43	7-C1 5-C1	2	Pip 0
14-44	7-Br	2	Mor 0
14-45	4-Br	2	NHMe 0
14-46	4-Br	2	NMej 0
14-47	4-Br	2	Pip 0
14-48	4-Br	2	Mor 0
14-49	4-Br	2	NHMe S
14-50	4-Br	2	NMej S
14-51	5-Br	2	NHMe 0

-76CZ 290961 B6

14-52	5-Br	2	NMe2	0
14-53	5-Br	2	Pip	0
14-54	5-Br	2	Mor	0
14-55	7-Br 5-Cl	2	Pip	0
14-56	7-Me	2	NHMe 0
14-57	7-Me	2	NMej	0
14-58	7-Me	2	Pip	0
14-59	7-Me	2	Mor	0
14-60	7-Me	2	NHMe S
14-61	7-Me	2	NMej	s
14-62	7-Me	2	Pip	s
14-63	7-Me	2	Mor	s
14-64	4-Me	2	NHMe	0
14-65	4-Me	2	NMej	0
14-66	4-Me	2	Pip	0
14-67	4-Me	2	Mor	0
14-68	4-Me	2	NHMe	s
14-69	4-Me	2	NMe2	s
14-70	5-Me	2	NHMe 0
14-71	5-Me	2	NMej	0
14-72	5-Me	2	Pip	0
14-73	5-Me	2	Mor	0
14-74	5-Me 7-CI	2	píp	0
14-75	7-Et	2	Pip	0
14-76	7-Et	2	Mor	0
14-77	4-Et	2	Pip	0
14-78	4-Et	2	Mor	0
14-79	4-Et	2	Pip	s
14-80	4-Et	2	Mor	s
14-81	5-Et	2	Pip	0

-TJ CZ 290961 B6

14-82	5-Et	2	Mor	0
14-83	5-Et 7-Cl	2	Mor	0
14-84	7-OMe	2	NHMe	0
14-85	7-OMe	2	NMej	0
14-86	7-OMe	2	Pip	0
14-87	7-OMe	2	Mor	0
14-88	7-OMe	2	NHMe	s
14-89	7-OMe	2	NMej	s
14-90	7-OMe	2	Pip	s
14-91	7-OMe	2	Mor	s
14-92	4-OMe	2	NHMe 0
14-93	4-OMe	2	NMej	0
14-94	4-OMe	2	Pip	0
14-95	4-OMe	2	Mor	0
14-96	4-OMe	2	NHMe S
14-97	4-OMe	2	NMej	s
14-98	4-OMe	2	Pip	s
14-99	4-OMe	2	Mor	s
14-100	5-OMe	2	NHMe 0
14-101	5-OMe	2	NMej	0
14-102	5-OMe	2	píp	0
14-103	5-OMe	2	Mor	0
14-104	7-OEt	2	píp	0
14-105	7-OEt	2	Mor	0
14-106	7-OEt	2	Pip	s
14-107	7-OEt	2	Mor	s
14-108	4-OEt	2	Pip	0
14-109	4-OEt	2	Mor	0
14-110	4-OEt	2	Pip	s
14-111	4-OEt	2	Mor	s

-78CZ 290961 B6

14-112	5-OEt	2	Pip	0
14-113	5-OEt	2	Mor	0
14-114	7-N02	2	NHMe	0
14-115	7-N02	2	NMe2	0
14-116	7-NO2	2	Pip	0
14-117	7-NO2	2	Mor	0
14-118	7-NO2	2	NHMe S
14-119	7-N02	2	NMej	S
14-120	7-NO2	2	Pip	S
14-121	7-NO2	2	Mor	s
14-122	4-NO2	2	NHMe 0
14-123	4-NO2	2	NMej	0
14-124	4-NO,	2	Pip	0
14-125	4-NO2	2	Mor	0
14-126	4-NO2	2	NHMe S
14-127	4-NO2	2	ΝΜβ2	s
14-128	4-NO2	2	Pip	s
14-129	4-NO2	2	Mor	s
14-130	5-NO2	2	NHMe	0
14-131	5-NO2	2	NMej	0
14-132	5-NO2	2	Pip	0
14-133	5-NO2	2	Mor	0
14-134	7.-W?5-Cl	2	..........Eip—	Q

-79CZ 290961 B6

Tabulka 15

(Hg)

Sloučenina číslo ________________n

15-1	H	2	NHMe
15-2	H	2	NMej
15-3	H	2	Pip
15-4	H	2	Mor
15-5	H	2	NHMe
15-6	H	2	NMej
15-7	H	2	Pip
15-8	H	2	Mor
15-9	5-F	2	NHMe
15-10	5-F	2	NMCj
15-11	5-F	2	Pip
15-12	5-F	2	Mor
15-13	6-F	2	NHMe
15-14	6-F	2	NMej
15-15	6-F	2	Pip
15-16	6-F	2	Mor
15-17	6-F	2	NHMe
15-18	6-F	2	NMej
15-19	6-F	2	Pip
15-20	6-F	2	Mor
15-21	5-Cl	2	NHMe

QtrtcncrtCrtOOOOOOOO^^iM^OOOOb^

-80CZ 290961 B6

15-22	5-Cl	2	NMej	0
15-23	5-Cl	2	Pip	0
15-24	5-Cl	2	Mor	0
15-25	6-C1	2	NHMe 0
15-26	6-C1	2	NMej	0
15-27	6-C1	2	Pip	0
15-28	6-C1	2	Mor	0
15-29	6-C1	2	NHMe S
15-30	6-Cl	2	NMej	S
15-31	6-C1	2	Pip	S
15-32	6-Cl	2	Mor	S
15-33	5-Br	2	Mor	0
15-34	6-Br	2	NHMe 0
15-35	6-Br	2	NMej	0
15-36	6-Br	2	Pip	0
15-37	6-Br	2	Mor	0
15-38	5-Me	2	NHMe	0
15-39	5-Me	2	NMej	0
15-40	5-Me	2	Pip	0
15-41	5-Me	2	Mor	0
15-42	6-Me	2	NHMe	0
15-43	6-Me	2	NMej	0
15-44	6-Me	2	Pip	0
15-45	6-Me	2	Mor	0
15-46	6-Me	2	NHMe	s
15-47	6-Me	2	NMe2	s
15-48	6-Me	2	Pip	s
15-49	6-Me	2	Mor	s
15-50	5-Et	2	Pip	0
15-51	5-Et	2	Mor	0

-81 CZ 290961 B6

15-52	6-Et	2	Pip
15-53	6-Et	2	Mor
15-54	5-MeO	2	NHMe
15-55	5-MeO	2	NMej
15-56	5-MeO	2	Pip
15-57	5-MeO	2	Mor
15-58	6-MeO	2	NHMe
15-59	6-MeO	2	NMej
15-60	6-McO	2	Pip
15-61	6-MeO	2	Mor
15-62	6-MěO	2	NHMe
15-63	6-MeO	2	NMe2
15-64	6-MeO	2	Pip
15-65	6-McO	2	Mor
15-66	5-EtO	2	Pip
15-67	5-EtO	2	Mor
15-68	6-EtO	2	Pip
15-69	6-EtO	2	Mor
15-70	5-NO2	2	NHMe
15-71	5-NO2	2	NMej
15-72	5-NO2	2	Pip
15-73	5-NO2	2	Mor
15-74	6-NO2	2	NHMe
15-75	6-NOj	2	NMej
15-76	6-NO2	2	Pip
15-77	6-NOj	2	Mor
15-78	6-NO2	2	NHMe
15-79	6-NOj	2	NMej
15-80	6-NO2	2	Pip
15-81	6-NQ,	2	Mor

ooooooooooo^^^^ooooooooo

-82CZ 290961 B6

Tabulka 16 (R¹)

(líh)

Sloučenina číslo	ÍR\	n		X
16-1	H	2	NHMe 0
16-2	H	2	NMej	0
16-3	H	2	Pip	0
16-4	H	2	Mor	0
16-5	H	2	NHMe S
16-6	H	2	NMez	S
16-7	H	2	Pip	S
1641	H	2	Mor	S
16-9	4-F	2	Pip	0
16-10	4-F	2	Mor	0
16-11	4-F	2	Pip	s
16-12	4-F	2	Mor	s
16-13	5-F	2	NHMe 0
16-14	5-F	2	NMei	0
16-15	5-F	2	Pip	0
16-16	5-F	2	Mor	0
16-17	4-C1	2	NHMe 0
16-18	4-C1	2	NMez	0
16-19	4-C1	2	Pip	0
16-20	4-C1	2	Mor	0

-83CZ 290961 B6

16-21	4-CI		NHMe S
16-22	4-CI	2	NMej	S
16-23	4-CI	2	Pip	S
16-24	4-Cl	2	Mor	s
16-25	5-C1	2	NHMe 0
16-26	5-C1	2	NMej	0
16-27	5-C1	2	Pip	0
16-28	5-C1	2	Mor	0
16-29	4-Br	2	NHMe 0
16-30	4-Br	2	NMej	0
16-31	4-Br	2	Pip	0
16-32	5-Br	2	Mor	0
16-33	4-Me	2	NHMe 0
16-34	4-Me	2	NMej	o
16-35	4-Me	2	Pip	0
16-36	4-Me	2	Mor	0
16-37	4-Me	2	NHMe	s
16-38	4-Me	2	NMej	s
16-39	4-Me	2	Pip	s
16-40	4-Me	2	Mor	s
16-41	5-Me	2	NHMe 0
16-42	5-Me	2	NMej	0
16-43	5-Me	2	Píp	o
16-44	5-Me	2	Mor	0
16-45	4-Et	2	Píp	0
16-46	4-Et	2	Mor	0
16-47	5-Et	2	Pip	0
16-48	5-Et	2	Mor	0
16-49	4-MeO	2	NHMe	0
16-50	4-MeO	2	NMej	0

-84CZ 290961 B6

16-51	4-MeO	2	Pip	0
16-52	4-MeO	2	Mor	0
16-53	4-MeO	2	NHMe	S
16-54	4-MeO	2	NMe2	S
16-55	4-MeO	2	Pip	S
16-56	4-MeO	2	Mor	S
16-57	5-MeO	2	NHMe 0
16-58	5-MeO	2	NMej	0
16-59	5-MeO	2	Pip	0
16-60	5-MeO	2	Mor	0
16-61	4-EtO	2	Pip	0
16-62	4-EtO	2	Mor	0
16-63	5-EtO	2	píp	0
16-64	5-EtO	2	Mor	0
16-65	4-NOj	2	NHMe	0
16-66	4-NOj	2	NMej	0
16-67	4-NO2	2	Pip	0
16-68	4-NO2	2	Mor	0
16-69	4-NO2	2	NHMe	s
16-70	4-NO2	2	NMej	s
16-71	4-NO2	2	Pip	s
16-72	4-NO2	2	Mor	s
16-73	5-NO2	2	NHMe 0
16-74	5-NO2	2	NMej	0
16-75	5-NO2	2	Pip	0
16-76	5-NO->	2	Mor

-85CZ 290961 B6

Následující sloučeniny jsou vhodné deriváty isoxazolu (Vzorce Ia, Ib, Ic, Id a Ie mají v předkládaném vynálezu obecný vzorec I: 1-3, 1-13, 1-15, 1-19, 1-22, 1—25, 1-28, 1-31, 138, 1—41, 1-44, 1—47, 1-48, 1-49, 1-50, 1-51, 1-53, 1-56, 1-59, 1-60, 1-62, 1-66, 1-68, 1-69,

1-72, 1-75, 1-76, 1-85, 1-96, 1-98, 1-98, 1-107, 1-119, 1-122, 1-125, 1-126, 1-128, 1-135,

1-142, 1-148, 1-151, 1-160, 1-168, 1-169, 1-170, 1-170, 1-173, 1-176, 1-185, 1-186, 1-191,

1-193, 1-197, 1-198, 1-199, 1-200, 1-204, 1-207, 1-216, 1-217, 1-218, 1-219, 1-220, 1-221,

1-224,

1-231, 1-240, 1-241, 1-242, 1-243, 1-244, 1-247, 1-263, 1-264, 1-265, 1-266, 1-267,1268, 1-269, 1-272, 1-275, 1-277, 1-278, 1-291, 1-283, 1-284, 1-285, 1-286, 1-287,1-

291, 1-292, 1-293, 1-294, 1-310, 1-311, 1-312, 1-328, 1-346, 1-362, 1-363, 1-364,1365, 1-381, 1-384, 1-400, 1-401, 1-402, 1^103, 1-404, 1-405, 1-406, 1-414, 1-421,1422, 1-423, 1-429, 1-435, W38, 1-439, 1-440, 1-441, 1-442, 1-448, W57, M60,1-

461,1-462,1-463, 1-464, M65, W71, 1^173,

1-474,

1-480, 1-481, 1—482, 1^190, 1-497, 1-498, 1-499, 1-500, 1-501, 1-502, 1-518, 1-519, 1-520,

1-521, 1-528, 1-534, 1-547, 1-550, 1-553, 1-554, 1-555, 1-556, 1-572, 1-573, 1-574, 1-575,

1-576, 1-577, 1-578, 1-579, 1-580, 1-581, 1-582, 1-583, 1-586, 1-594, 1-596, 1-598, 1-618,

1-618, 2-3, 2-53, 3-2, 33, 3-18, 3-19, 3-41, 3-83,4-2, 4-3, 5-2, 5-3, 6-2 nebo 6-3.

Výhodnější jsou sloučeniny číslo: 1-3, 1-13, 1-15, 1-22, 1-28, 1-31, 1-38, 1-44, 1-51, 1-53, 1-59, 1-60, 1-62, 1-68, 1-69, 1-75, 1-76, 1-85, 1-97, 1-98, 1-107, 1-119, 1-126, 1-128, 1142, 1-148, 1-151, 1-160,1-169, 1-170, 1-173, 1-176,1-191,1-193,1-197,1-200,1-207, 1224, 1-247, 1-269, 1-275, 1-277,1-293, 1-294, 1-312, 1-328,1-346,1-365, 1-384, 1-405, 1406, 1-414, 1-422, 1-441,1-464, 1-473, 1-480, 1-481, 1-482, 1-490, 1-498, 1-502, 1-521, 1537, 1-556, 1-572, 1-574, 1-590, 1-591, 1-593, 1-596, 1-594, 1-596, 1-599, 1-619,2-3, 3-2,

3-19, 3-19, 3—41,3-83 nebo 4-2.

Následující sloučeniny jsou zvláště výhodné:

Sloučenina č. 1-3 Sloučenina č. 1-15 Sloučenina č. 1-22 Sloučenina č. 1-31 Sloučenina č. 1-53 Sloučenina č. 1-59 Sloučenina č. 1-62 Sloučenina č. 1-69 Sloučenina č. 1-85 Sloučenina č. 1-97 Sloučenina č. 1-119 Sloučenina č. 1-141 Sloučenina č. 1-151 Sloučenina č. 1-160 Sloučenina č. 1-169 Sloučenina č. 1-193 Sloučenina č. 1-197 Sloučenina č. 1-224 Sloučenina č. 1-269 Sloučenina č. 1-422 Sloučenina č. 1-521 Sloučenina č. 1-537 Sloučenina č. 1-572 Sloučenina č. 3-2

3-(2-Aminoethoxy)-l,2-benzisoxazol,

3-(2-Aminoethoxy)-5-fluor-1,2-benzisoxazol, 3-(2-Aminoethoxy)-5-fluor-4-methyl-l,2-benzisoxazol, 3-(2-Aminoethoxy)-5-fluor-l ,2-benzisoxazol, 3-(2-Aminoethoxy)-5-chloro-l,2-benzisoxazol, 3-(2-Aminoethoxy)-5,7-dichlor-l,2-benzisoxazol, 3-(2-Aminoethoxy)-5-chlor-7-methyl-l,2-benzisoxazol, 3-(2-Aminoethoxy)-5-chlor-l ,2-benzisoxazol, 3-(2-Aminoethoxy)-6-chlor-l,2-benzisoxazol, 3-(2-Aminoethoxy)-7-chlor-1,2-benzisoxazol, 3-(2-Aminoethoxy)-S-brom-l,2-benzisoxazol, 3-(2-Aminoethoxy)-5-methy 1-1,2-benzisoxazol, 3-(2-Aminoethylthio)-5-methyl-l,2-benzisoxazol, 3-(2-Aminoethoxy)-6-methyl-l,2-benzisoxazol, 3-(2-Aminoethoxy)-7-methyl-l,2-benzisoxazol, 3-(2-Aminoethoxy)-S-methoxy-l,2-benzisoxazol, 3-(2-Aminoethylthio)-5-methoxy-l,2-benzisoxazol, 3-(2-Aminoethylthio)-5-difluormethoxy-l,2-benzisoxazol, 3-(2-Aminoethoxy)-5-fluor-4-methylthio-l,2-benzisoxazol, 3-(2-Aminoethoxy)-5-methoxykarbonyl-l,2-benzisoxazol, 3-(2-Aminoethoxy)-5-nitro-l,2-benzisoxazol, 3-(2-Aminoethylthio)-5-nitro-l,2-benzisoxazol, 3-{2-Aminoethoxy)-4-kyano-l ,2-benzisoxazol nebo 3-(2-Aminoethoxy)pyrido(3,2-d)isoxazol

-86CZ 290961 B6

Následující sloučeniny představují vhodné deriváty isoxazolu (Vzorce Ia, Ib, Ic, Id, Ie, Ha, lib, líc, lid a Ile) obecného vzorce II a jsou aktivní složkou inhibitorů monoamin oxidázy předkládaného vynálezu: 1-3, 1-13, 1-15, 1-19, 1-22, 1-25, 1-28, 1-31, 1-38, 1^11, 1^14, 147, 1-48, 1-49, 1-50, 1-51, 1-53, 1-56, 1-59, 1-60, 1-62, 1-66, 1-68, 1-69, 1-72, 1-75, 1-76, 1-85, 1-96, 1-97, 1-98, 1-107, 1-119, 1-122, 1-125, 1-126, 1-128, 1-135, 1-142, 1-148, 1151, 1-160, 1-168, 1-169, 1-170, 1-173, 1-176, 1-185, 1-186, 1-191, 1-193, 1-197, 1-198, 1199, 1-200, 1-204, 1-207, 1-216, 1-217, 1-218, 1-219, 1-220, 1-221, 1-224,1-231, 1-240,1241, 1-242, 1-243, 1-244, 1-247, 1-263, 1-264, 1-265, 1-266, 1-267,1-268, 1-269, 1-272,1275, 1-277, 1-278, 1-281, 1-283, 1-284, 1-285, 1-286, 1-287, 1-291,1-292, 1-293, 1-294, 1310, 1-311,1-312, 1-328, 1-346,1-362, 1-363, 1-364, 1-365, 1-381, 1-384, 1-400, 1-401,1402, 1-403, 1-404, 1^405, W06,1^114,1^121, 1-422, 1-423, 1-429, 1-435,1-438, 1-439, 1440, 1-441, 1-442,1-448, 1-457, 1-460, 1-461, 1-462,1-463, 1-464, 1-465, 1-471, M73,1474, 1^80, 1-481, 1-482, 1-490,1-497, 1-498, 1^199, 1-500, 1-501, 1-502,1-518,1-519,1520, 1-521, 1-528, 1-534, 1-537, 1-550, 1-553, 1-554, 1-555, 1-556, 1-572, 1-573, 1-574,1575, 1-576, 1-577, 1-578, 1-579, 1-580, 1-581, 1-582, 1-583,1-586, 1-594, 1-596, 1-598,1618, 2-3, 2-53, 3-2, 3-3, 3-18, 3-19, 4-2, 4-3, 5-2, 5-3, 6-2, 6-3, 9-1, 9-5, 9-6, 10-1, 10-2, 10-5, 10-6, 11-1, 11-2, 11-5, 11-6, 12-1, 12-2, 12-5, 12-6, 13-1, 13-2,13-5, 13-6,14-1,145, 14-6, 15-1, 15-2,15-5, 15-6, 16-1, 16-2, 16-5 nebo 16-6.

Výhodněji sloučeniny: 1-3, 1-13, 1-15, 1-22, 1-28, 1-31, 1-38, 1-44, 1-51, 1-53, 1-59, 1-60, 1-62, 1-68, 1-69, 1-75, 1-76, 1-85, 1-97, 1-98, 1-107,1-119, 1-126, 1-128,1-142,1-148,1151, 1-160, 1-169, 1-170, 1-173, 1-176, 1-191, 1-193, 1-197,1-200, 1-207,1-224,1-247,1269, 1-275, 1-277, 1-293, 1-294, 1-312, 1-328, 1-346, 1-365, 1-384,1-405, 1-406, 1-414,1422, 1-441, 1-446, W73, 1-480, 1-481, 1-482, 1-490, 1-498, 1-502,1-521, 1-537, 1-556, 1572, 1-574, 1-580, 1-581, 1-583, 1-586, 1-594, 1-596, 1-598, 1-618,2-3, 3-2, 3-18, 3-19, 341, 3-83 nebo 4-2.

Následující sloučeniny jsou zvláště výhodné:

Sloučenina č. 1-3

Sloučenina č. 1-15

Sloučenina č. 1-22

Sloučenina č. 1-31

Sloučenina č. 1-53

Sloučenina č. 1-59

Sloučenina č. 1-62

Sloučenina č. 1-69

Sloučenina č. 1-85

Sloučenina č. 1-97

Sloučenina č. 1-119

Sloučenina č. 1-142

Sloučenina č. 1-151

Sloučenina č. 1-160

Sloučenina č. 1-169

Sloučenina č. 1-193

Sloučenina č. 1-197

Sloučenina č. 1-224

Sloučenina č. 1-269

Sloučenina č. 1-422

Sloučenina č. 1-521

Sloučenina č. 1-537

Sloučenina č. 1-572

Sloučenina č. 3-2:

3-(2-Aminoethoxy)-l,2-benzisoxazol,

3-(2-Aminoethoxy)-5-fluor-l,2-benzisoxazol, 3-(2-Aminoethoxy)-5-fluor-4-methyl-l,2-benzisoxazol, 3-(2-Aminoethylthio)-5-fluor-l,2-benzisoxazol, 3-(2-Aminoethoxy)-5-chlor-l,2-benzisoxazol, 3-(2-Aminoethoxy)-5,7-dichlor-l,2-benzisoxazol, 3-(2-Aminoethylthio)-5-chlor-7-methyl-l,2-benzisoxazol, 3-(2-Aminoethylthio)-5-chlor-l,2-benzisoxazol,

3-(2-Aminoethoxy)-6-chlor-l ,2-benzisoxazol, 3-(2-Aminoethoxy)-7-chlor-l,2-benzisoxazol, 3-(2-Aminoethoxy)-5-brom-l,2-benzisoxazol, 3-(2-Aminoethoxy)-5-methyl-l,2-benzisoxazol, 3-(2-Aminoethylthio)-5-methyl-l,2-benzisoxazol, 3-(2-Aminoethoxy)-6-methyl-l,2-benzisoxazol, 3-(2-Aminoethoxy)-7-methyl-l,2-benzisoxazol, 3-(2-Aminoethoxy)-5-methoxy-1,2-benzisoxazol, 3-(2-Aminoethylthio)-5-methoxy-l,2-benzisoxazol, 3-(2-Aminoethoxy)-5-difluormethoxy-l,2-benzisoxazol, 3-(2-Aminoethoxy)-5-fluor-4-methylthio-l,2-benzisoxazol, 3-(2-Aminoethoxy)-5-methoxykarbonyl-l ,2-benzisoxazol, 3-(2-Aminoethoxy)-5-nitro-l ,2-benzisoxazol, 3-(2-Aminoethylthio)-5-nitro-l,2-benzisoxazol, 3-(2-Aminoethoxy)-4-kyano-l ,2-benzisoxazol, nebo 3-(2-Aminoethoxy)pyrido(3,2-d)isoxazol

-87CZ 290961 B6

Syntetické metody pro sloučeniny předkládaného vynálezu jsou uvedeny níže.

Metoda A

	--CONHOH (R1) A- C X--''•OH Postup AI
(XIII)	(XTV)

Postup A2

Postup A3

(XV)

HX—(CHJ _n—R* (XVII)

Postup A4

-88CZ 290961 B6

Metoda B

Y—(CH₂)_n—R< (XVTIa)

Postup B1

(xy)

Metoda C (XVIIIa)

(XIX)

OR

Metoda D (XV)

Postup Cl

(XX)

Postup C2

Postup C3

(XXI)

CONHOH

(XXIII)

-89CZ 290961 B6

Metoda E

(XXIV) (XXVI)

Postup E2 ¹ >

Metoda F

tba*H₂F₃

DBH

Postup F1

Metoda G

(ΣΧΧ)

Ve výše uvedených vzorcích má R¹, R², m, n, kruh A a X stejný význam jako bylo uvedeno výše, zatímco R‘a je Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkylthio, C]-C6 alkoxykarbonyl, karboxy, dithiokarboxy nebo (C,-C6 alkylthio)thiokarbonylový zbytek, R\ je Ci-C6 alkylový zbytek, R³ je esterový zbytek, R³a je C1-C4 alkylový zbytek, R⁴ je chráněný amino zbytek, Y je hydroxy nebo odstupující skupina, Z je halogen a m' je celé číslo 1 nebo 2.

-90CZ 290961 B6

Cj-Cé alkylová část vCi-Ců alkylovém zbytku nebo Ci-C^ alkylthio zbytku R’_a mají stejný význam, jak bylo uvedeno dříve: R¹ je například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 4methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl. 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2ethylbutyl, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, s-butylthio, tbutylthio, pentylthio, isopentylthio, 2-methylbutylthio, neopentylthio, 1-ethylpropylthio, hexylthio, 4-methylpentylthio, 3-methylpentylthio, 2-methylpentylthio, 1-methylpentylthio,

3.3- dimethylbutylthio, 2,2-dimethylbutylthio, 1,1-dimethylbutylthio, 1,2-dimethylbutylthio,

1.3- dimethylbutylthio, 2,3-dimethylbutylthio, 2-ethylbutylthio, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, i-butoxykarbonyl, s-butoxykarbonyl, t-butoxykarbonyl, pentyloxykarbonyl, hexyloxykarbonyl, karboxy, dithiokarboxy nebo (methylthio)thiokarbonylový zbuek, s výhodou Ci-C₄ alkyl, Ci-C₄ alkylthio, Ci-C₄ alkoxykarbonyl, karboxy nebo dithiokarboxylový zbytek a výhodněji methyl, ethyl, methylthio, ethylthio nebo karboxy lový zbytek.

Ci-Có alkylový zbytek v R’_b je stejný, jak bylo uvedeno výše a je to například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobuty l. s-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl,

1- ethylpropyl, hexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3dimethylbutyl, 2,2-dimethylbuty 1, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl,

2.3- dimethylbutyl nebo 2-ethylbutylový zbytek, s výhodou C]-C₄ alkylový zbytek a výhodněji methylový nebo ethylový zbytek.

Esterový zbytek v R³ je například C_t-C₆ alkylový zbytek, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl nebo hexylový zbytek nebo substituovaný CjC₄ alkylový zbytek (substituujícím zbytkem je halogen, Ci-C₄ alkoxy zbytek, halogen- nebo C]C₄ alkoxy-substituovaný Ci-C₄ substituovaný alkoxy zbytek, Cé-Cu aryl zbytek nebo CďCi₄ aryl zbytek substituovaný 1 až 3 zbytkem ze skupin Cj-C₄ alkylových zbytků, C1-C4 alkoxy zbytků, nitro, halogen a kyano skupin) jako je 2-fluorethyl, 2-chlorethyl, 2-bromethyl, 2,2dibromethyl, 2,2,2-trichlorethyl, 3-fluorpropyl, 4-chlorbutyl, methoxymethyl, 1,1-dimethyl-Imethoxymethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, isopropoxymethyl, n-butoxymethyl, tbutoxymethyl, 1-ethoxyethyl, 1-methyl-1-methoxyethyl, l-(isopropoxy)ethyl, 3-methoxypropyl—4-methoxybutyl, fluormethoxymethyl, 2,2,2-trichlorethoxymethyl, bis(2-chlorethoxy)methyl, 3-fluorpropoxymethyl, 4-chlorbutoxyethyl, dibrommethoxyethyl, 2-ehlorethoxypropyl, fluormethoxybutyl, 2-methoxx ethoxymethyl, ethoxymethoxyethyl, methoxyethoxypropyl, methoxyethoxybutyl, benzyl, fenethyl, 3-fenylpropyl, 4-fenylbutyl, a-naftylmethyl, β-naftylmethyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, α-naftyldifenylmethyl, 9-anthrylmethyl, 4-methylbenzyl,

2,4,6-trimethylbenzyl, 3,4,5-trimethylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-methoxyfenyldifenylmethyl,

2- nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorbenzyl, 4-brombenzyl, 4-kyanobenzyl, 4-kyanobenzyldifenylmethyl, bis(2-nitrofenyl)methyl nebo piperonyl zbytek, s výhodou C]-C₄ alkyl, 2fluorethyl, 2-chlorethyl, 2-bromethyl, 2,2,2-trichlorethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, fluormethoxymethyl, 2,2,2-trichlorethoxymethyl, bis(2-chlorethoxy)methyl, benzyl, fenethyl, 4methylbenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorbenzyl nebo 4kyanobenzyl a výhodněji methyl, ethyl, 2,2,2-trichlorethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, fluormethoxymethyl, 2,2,2-trichlorethoxymethyl, benzyl, fenethyl, 4-methylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorbenzyl nebo 4-kyanobenzyl. Methyl nebo ethyl je zvláště výhodný.

Ci-C₄ alkylový zbytek v R³ _a je například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl nebo t-butyl, s výhodou methyl nebo ethyl a výhodněji methylový zbytek.

Chrániči skupina chráněného amino zbytku v R⁴ není zvláště omezena a je to jakákoli skupina obecně používaná pro chránění amino skupiny a je to například Ci-C₆ alkanoyl jako formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, pivaloyl, valeryl, isovaleryl nebo hexanoyl,

-91 CZ 290961 B6 halogen- nebo C1-C4 alkoxy-substituovaný C1-C4 alkanoylový zbytek jako je chloracetyl, dichloracetyl, trichloracetyl, trifluoracetyl, 3-fluorpropionyl, 4,4-dichlorbutyryl, methoxyacetyl, butoxyacetyl, ethoxypropionyl nebo propoxybutyryl, nenasycený C1-C4 alkanoyl radical such as acryloyl, propionyl, methacryloyl, crotonoyl or isocrotonoyl radical; Cj-C₄ arylkarbonylový zbytek, který je substituovaný halogenem, C1-C4 alkylem, C1-C4 alkoxylem, CiC₄ alkoxykarbonylem, C6-C10 aryl nebo nitro zbytkem jako je například benzoyl, α-naftoyl, βnaftoyl, 2-fluorbenzoyl, 2-brombenzoyl, 2,4-dichlorbenzoyl, 6-chlor-a-nafthoyl, 4-toluoyl, 4propylbenzoyl, 4-t-butylbenzoyl, 2,4,6-trimethylbenzoyl, 6-ethyl-a-naftoyl, 4-anisoyl, 4propoxybenzoyl, 4-t-butoxybenzoyl, 6-ethoxy-a-naftoyl, 2-ethoxykarbonylbenzoyl, 4-tbutoxykarbonylbenzoyl, 6-methoxykarbonyl-a-naftoyl, 4-fenylbenzoyl, 4-fenyl-a-naftoyl, 6α-naftylbenzoyl, 4-nitrobenzoyl, 2-nitrobenzoyl nebo 6-nitro-a-naftoyl; Ci-Cý alkoxykarbonyl který je substituován halogenem nebo tri C1-C4 alkylsilylem jako methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, isobutoxykarbonyl, sbutoxykarbonyl, t-butoxykarbonyl, chlormethoxykarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, 2fluorpropoxykarbonyl, 2-brom-t-butoxykarbonyl, 2,2-dibrom-t-butoxykarbonyl, triethylsilylmethoxykarbonyl, 2-trimethylsilylethoxykarbonyl, 4-tripropylsilylbutoxykarbonyl nebo tbutyldimethylsilylpropoxykarbonyl, C2-C5 alkenyloxykarbonyl jako například vinyloxykarbonyl, allyloxykarbonyl, 1,3-butadienyloxykarbonyl nebo 2-pentenyloxykarbonyl, aryldikarbonyl jako je například ftaloyl; aralkylový zbytek, jako je např. benzyl, fenethyl, 3-fenylpropyl, 4fenylbutyl, a-naftylmethyl, β-naftylmethyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, a-naftyldifenylmethyl nebo 9-anthrylmethyl; nebo C7-C15 aralkyloxykarbonyl, který je substituován methoxy nebo nitro zbytkem, jako je např. benzyloxykarbonyl, (l-fenyl)benzyloxykarbonyl, anaftylmethyloxykarbonyl, β-naftylmethyloxykarbonyl, 9-anthrylmethyloxykarbonyl, pmethoxybenzyloxykarbonyl nebo p-nitrobenzyloxykarbonyl, s výhodou C1-C4 alkanoyl, trifluoracetyl, methoxyacetyl, benzoyl, a-naftoyl, β-naftoyl, anisoyl, nitrobenzoyl, C]-C₄ alkoxykarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, t-butoxykarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, triethylsilylmethoxykarbonyl, 2-trimethylsilylethoxykarbonyl, vinyloxykarbonyl, allyloxykarbonyl, fthaloyl, benzyl, benzyloxykarbonyl nebo nitrobenzyloxykarbonyl a výhodněji formyl, acetyl, benzoyl, 4-anisoyl, 4-nitrobenzoyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, butoxykarbonyl, t-butoxykarbonyl, fthaloyl, benzyl, benzyloxykarbonyl nebo p-nitrobenzyloxykarbonyl. tButoxykarbonylový zbytek je zvláště výhodný.

Odstupující skupina vY není zvláště omezena v případě, že je eliminována jako nukleofilní zbytek aje to například atom halogenu jako fluor, chlor brom nebo jod; C1-C4 alkan sulfonyloxy zbytek, jako je methan sulfonyloxy, ethan sulfonyloxy, propan sulfonyloxy nebo butan sulfonyloxy zbytek, halogen C1-C4 alkan sulfonyloxy zbytek, jako je trifluormethan sulfonyloxy,

2,2,2-trichlorethan sulfonyloxy, 3,3,3-tribrompropan sulfonyloxy nebo 4,4,4-trifluorbutan sulfonyloxy zbytek; nebo C₆-Ci₀ arylsulfonyloxy, který může obsahovat 1 až 3 C1-C4 alkyl zbytky, jako jsou benzene sulfonyloxy, a-naftylsulfonyloxy, β-naftylsulfonyloxy, p-toluensulfonyloxy, 4-t-butylbenzen sulfonyloxy, mesitylen sulfonyloxy nebo 6-ethyl-a-naftylsulfonyloxy zbytek. S výhodou je to chlor, brom, jod, methan sulfonyloxy, ethan sulfonyloxy, trifluormethan sulfonyloxy, 2,2,2-trichlorethan sulfonyloxy zbytek, benzen sulfonyloxy, toluen sulfonyloxy nebo mesitylen sulfonyloxy zbytek a výhodněji chlor, brom, jod, methan sulfonyloxy, trifluormethan sulfonyloxy, benzen sulfonyloxy, p-toluen sulfonyloxy nebo mesitylen sulfonyloxy zbytek.

Atom halogenu v Z je například fluor, chlor, brom nebo jod a s výhodou atom fluoru nebo chloru.

Sloučeniny (XIII) nebo (XIX), které jsou výchozími látkami předkládaného vynálezu, jsou buď dobře známé sloučeniny, nebo sloučenina, které mohou být syntetizovány v souladu s dobře popsanými postupy [např. Chem. Abstr., 49, 11594 (1955)., Tetrahedron, 38, 1457 (1982)., japonská patentová přihláška č. Kokai Hei 3-294267, Synth. Commun., 9, 731 (1979)., J. Org. Chem., 44, 3292 (1979), nebo Chem. Ber., 100, 954 (1967).]

-92CZ 290961 B6

Sloučenina obecného vzorce (XVII) je buď dobře známá sloučenina, nebo může být syntetizována pomocí dobře známého postupu [např. Synthesis, 366(1990)., nebo J. Med. Chem.,

34, 1258(1991).]

Sloučenina obecného vzorce (XV), kde kruh A je pyridylový kruh je buď dobře známá sloučenina, nebo může být syntetizována pomocí dobře známého postupu [např. Med. Chem., 32, 2116(1989). neboj. Chem. Soc. C., 172(1968),].

Metoda A je způsob pro přípravu sloučeniny I.

V postupu Al je sloučenina obecného vzorce (XIII) míchána s hydroxylaminem v inertním rozpouštědle za přítomnosti báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce (XIV).

Použití rozpouštědla není omezeno v případě, že neovlivňuje reakci a rozpouští určité množství výchozí látky a je to například alifatický uhlovodík jako hexan, heptan, ligroin nebo petrolether; aromatický uhlovodík jako benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík, jako je methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlormethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykol diethylether; alkohol, jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol nebo isobutanol; amid jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo hexamethylphosphoramid; sulfoxid jako je dimethylsulfoxid nebo sulfolan; voda nebo vodný roztok výše uvedených organických rozpouštědel. S výhodou jsou to ethery, alkoholy, amidy, sulfoxidy nebo směs vody s těmito rozpouštědly a výhodněji je to alkohol (zvláště methanol nebo ethanol) nebo vodný roztok alkoholu (zvláště vodný roztok methanolu nebo ethanolu).

Použitou bází je například uhličitan alkalického kovu jako uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan lithný; hydrogenuhličitan alkalického kovu jako je hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan lithný; hydrid alkalického kovu jako hydrid sodný, hydrid draselný nebo hydrid lithný; hydroxid alkalického kovu, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný; alkoxid alkalického kovu, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, t-butoxid draselný nebo methoxid lithný; merkaptan alkalického kovu jako je methylmerkaptan sodný nebo ethylmerkaptan sodný; organický amin, jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, N-methylmorpholin, pyridin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, N,N-dimethylaniline, Ν,Ν-diethylaniline, l,5-diazabicyclo[4,3,0]non-5-ene, 1,4— diazabicyclo[2,2,2]octane (DABCO) nebo l,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ene (DBU); alkyl lithium jako je methyl lithium, ethyl lithium nebo butyl lithium; lithium alkylamid jako je lithium diisopropylamid nebo lithiumdicyklohexylamid. S výhodou je to uhličitan alkalického kovu, hydroxid alkalického kovu nebo alkoxid alkalického kovu a výhodněji hydroxid alkalického kovu (zvláště hydroxid sodný a draselný).

Teplota reakce se mění v závislosti na výchozích látkách nebo činidlech, ale obvykle se pohybuje v rozmezí mezi - 10 až 100 °C, s výhodou mezi 0 až 50 °C.

Reakční doba se mění v závislosti na výchozích látkách, činidlech nebo reakční teplotě, ale pohybuje se obvykle mezi 10 minutami až 10 hodinami, s výhodou mezi 30 minutami až 5 hodinami.

Po proběhnutí reakce se cílová látka této reakce izoluje z reakční směsi v souladu s obvyklým postupem. Například se rozpouštědlo odstraní odpařením. Po proběhnutí reakce se ke zbytku přidá voda za okyselení vodné vrstvy a sraženina se odfiltruje. Nebo se k reakční směsi přidá voda a hydrofobním rozpouštědlem (např. benzenem, etherem, ethylacetátem) se extrahuje cílová látka. Organická vrstva se promyje vodou, suší bezvodým síranem hořečnatým a cílová látka se získá odpařením rozpouštědla. Je-li to nezbytné, cílová látka se čistí pomocí obvyklých metod, např. rekrystalizací, přesrážením, chromatograficky nebo převedením na sůl přidáním kyseliny.

-93CZ 290961 B6

V postupu A2 se sloučenina obecného vzorce (XV) připravuje ze sloučeniny obecného vzorce (XIV) v souladu s reakcí uvedenou v Chem. Ber., 100, 954 (1967) (1) reakcí s thionylchloridem, fosgenem nebo jejich ekvivalenty (např. difosgenem) (s výhodou thionylchloridem) v inertním rozpouštědle a potom (2) reakcí s bází v inertním rozpouštědle.

Rozpouštědla použitá v postupech (1) a (2) nejsou zvláště omezená v případě, že nezasahují do průběhu reakce a rozpouštějí určité množství výchozích látek. Mohou to být např. alifatické uhlovodíky jako hexan, heptan, ligroin nebo petrolether; aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen; halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlormethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykol diethylether; sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid nebo sulfolan. S výhodou jsou to halogenované uhlovodíky (zvláště methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan nebo dichlorethan) nebo ethery (zvláště diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran nebo dioxan) a výhodněji ethery (zvláště diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran nebo dioxan).

Bází použitou v postupu (2) je například uhličitan alkalického kovu jako uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan lithný; hydrogenuhličitan alkalického kovu jako je hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan lithný; hydrid alkalického kovu jako hydrid sodný, hydrid draselný nebo hydrid lithný; hydroxid alkalického kovu, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný; alkoxid alkalického kovu, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, t-butoxid draselný nebo methoxid lithný; merkaptan alkalického kovu jako je methylmerkaptan sodný nebo ethylmerkaptan sodný; organický amin, jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, N-methylmorpholin, pyridin, 4-(N,Ndimethylamino)pyridin, N,N-dimethylaniline, Ν,Ν-diethylaniline, l,5-diazabicyclo[4,3,0]non-

5-ene, l,4-diazabicyclo[2,2,2]octane (DABCO) nebo l,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ene (DBU); alkyl lithium jako je methyl lithium nebo butyl lithium; lithium alkylamid jako je lithium diisopropylamid nebo lithiumdicyklohexylamid. S výhodou je to organický amin a výhodněji triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, pyridin, l,5-diazabicyclo[4,3,0]non-5-en, 1,4— diazabicyclo[2,2,2]oktan (DABCO) nebo l,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU). Triethylamin je zvláště výhodný.

Teplota reakce v krocích (1) a (2) se mění v závislosti na výchozích látkách nebo činidlem, ale obvykle se pohybuje v rozmezí mezi -10 až 100 °C, s výhodou mezi 0 až 50 °C.

Reakční časy v krocích (1) a (2) se mění v závislosti na výchozích látkách, činidlech nebo reakční teplotě, ale pohybuje se obvykle mezi 10 minutami až 10 hodinami, s výhodou mezi 15 minutami až 5 hodinami.

Po proběhnutí reakce se cílová sloučenina této reakce izoluje z reakční směsi podle obvyklých postupů. Například se cílová sloučenina izoluje odstraněním rozpouštědla odpařením, přidáním vody k reakční směsi, okyselením vodné vrstvy a odfiltrováním sraženého produktu nebo přidáním hydrofobního rozpouštědla (např. benzenu, etheru, ethylacetátu), promytím extraktu vodou, sušením nad bezvodým síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla odpařením. Je-li to nezbytné, cílová sloučenina se čistí rekrystalizací, přesrážení nebo chromatografícky.

V postupu A3 se sloučenina (XVI) syntetizuje reakcí mezi sloučeninou (XV) a halogenačním činidlem v inertním rozpouštědle nebo bez rozpouštědla za účasti nebo neúčasti báze (s výhodou za účasti báze).

Halogenačním činidlem je například chlorid fosforylu, bromid fosforylu, jodid fosforylu nebo chlorid fosforečný a s výhodou chlorid fosforylu, chlorid fosforečný a jejich směsi.

-94CZ 290961 B6

Použití rozpouštědla není zvlášť omezeno v případě, že neruší reakci a rozpouští určité množství výchozí látky a jsou to například alifatické uhlovodíky jako hexan, heptan, ligroin nebo petrolether; aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen; halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlormethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykol diethylether; sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid nebo sulfolan. S výhodou jsou to halogenované uhlovodíky (zvláště methylenchlorid) nebo ethery (zvláště tetrahydrofuran nebo dioxan).

Bází je například uhličitan alkalického kovu jako uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan lithný; hydrogenuhličitan alkalického kovu jako je hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan lithný; hydrid alkalického kovu jako hydrid sodný, hydrid draselný nebo hydrid lithný; hydroxid alkalického kovu, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný; organický amin, jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, N-methylmorpholin, pyridin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, N,Ndimethylaniline,Ν,Ν-diethylaniline, l,5-diazabicyclo[4,3,0]non-5-ene, 1,4-diazabicyclo[2,2,2]octane (DABCO) nebo l,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ene (DBU) s výhodou uhličitan alkalického kovu nebo organický amin, výhodněji organický amin (zvláště triethylamin nebo pyridin).

Teplota reakce se mění v závislosti na výchozích látkách nebo činidlem, ale obvykle se pohybuje v rozmezí mezi 0 až 150 °C, s výhodou mezi 10 až 100 °C.

Reakční časy se mění v závislosti na výchozích látkách, činidlech nebo reakční teplotě, ale pohybuje se obvykle mezi 30 minutami až 10 hodinami, s výhodou mezi 1 až 5 hodinami.

Po proběhnutí reakce se cílová sloučenina této reakce izoluje z reakční směsi podle obvyklých postupů. Například se cílová sloučenina izoluje odstraněním rozpouštědla odpařením, přidáním vody k reakční směsi a následným přidáním hydrofobního rozpouštědla (např. benzenu, etheru, ethylacetátu), promytím extraktu vodou, sušením nad bezvodým síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla odpařením. Je-li to nezbytné, cílová sloučenina se čistí rekrystalizací, přesrážení nebo chromatografícky.

V postupu A4 se sloučenina (XVIII) syntetizuje reakcí mezi sloučeninou (XVI) a sloučeninou obecného vzorce (XVII) v inertním rozpouštědle za přítomnosti báze.

Použití rozpouštědla není zvlášť omezeno v případě, že neruší reakci a rozpouští určité množství výchozí látky a jsou to například alifatické uhlovodíky jako hexan, heptan, ligroin nebo petrolether; aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen; halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlormethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykol diethylether; amidy, jako je formamid, dimethyiformamid, dimethylacetamid nebo hexamethylfosfortriamid nebo sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid nebo sulfolan. S výhodou jsou to ethery, amidy nebo sulfoxidy, výhodněji ether (zvláště diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan) nebo amidy (zvláště dimethyiformamid).

Bází je například uhličitan alkalického kovu jako uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan lithný; hydrogenuhličitan alkalického kovu jako je hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan lithný; hydrid alkalického kovu jako hydrid sodný, hydrid draselný nebo hydrid lithný; hydroxid alkalického kovu, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný; organický amin, jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, N-methylmorpholin, pyridin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, N,Ndimethylaniline,Ν,Ν-diethylaniline, l,5-diazabicyclo[4,3,0]non-5-ene, l,4-diazabicyclo[2,2,2]octane (DABCO) nebo l,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ene (DBU); alkyl lithium jako je methyl

-95CZ 290961 B6 lithium, ethyl lithium nebo butyl lithium; lithium alkylamid jako je lithium diisopropylamid nebo lithium dicyklohexylamid. S výhodou je to uhličitan alkalického kovu hydrid alkalického kovu nebo organický amin a výhodněji uhličitan alkalického kovu (zvláště uhličitan sodný) nebo hydrid alkalického kovu (zvláště hydrid sodný).

Pro zlepšení reakce se přidává crown ether, jako je dibenzo-18-crown-6.

Teplota reakce se mění v závislosti na výchozích látkách nebo činidlech, ale obvykle se pohybuje v rozmezí mezi -10 až 150 °C, s výhodou mezi 0 až 80 °C.

Reakční časy se mění v závislosti na výchozích látkách, činidlech nebo reakční teplotě, ale pohybuje se obvykle mezi 30 minutami až 30 hodinami, s výhodou mezi 1 až 10 hodinami.

Po proběhnutí reakce se cílová sloučenina této reakce izoluje z reakční směsi podle obvyklých postupů. Například se cílová reakce vhodně izoluje neutralizací reakční směsi, odfiltrováním všech nerozpustných látek, jsou-li přítomny, odstraněním rozpouštědla odpařením, přidáním vody k reakční směsi a následným přidáním hydrofobního rozpouštědla (např. benzenu, etheru, ethylacetátu) za extrakce sloučeniny, promytím extraktu vodou, sušením nad bezvodým síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla odpařením. Je-li to nezbytné, cílová sloučenina se čistí rekrystalizací, přesrážením nebo chromatografícky.

V postupu A5 amino-chránicí skupina za vzniku sloučeniny I.

Odstranění amino chránící skupiny se mění v závislosti na typu chránící skupiny, ale je prováděno tak, jak je uvedeno dále, použitím metod dobře známých v obecné organické syntetické chemii.

Jestliže je amino-chránicí skupinou některý ze zbytků Ci-C₆ alkanoyl (s výhodou formyl nebo acetyl); C₆-Ci₀ arylkarbonyl (s výhodou benzoyl); C1-C4 alkoxykarbonyl, který je substituován halogenem nebo C]-C₄ alkylsilylem (s výhodou methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, tbutoxykarbonyl, 2-trimethylsilylethoxykarbonyl, 2-brom-t-butoxykarbonyl nebo 2,2-dibrom-tbutoxykarbonyl); C2-C5 alkenyloxykarbonyl, který je substituován methoxy nebo nitro (s výhodou vinytoxykarbonyl); nebo C7-C15 aralkyloxykarbonyl, který je substituován methoxy nebo nitro (s výhodou benzyloxykarbonyl, (l-fenyl)benzyloxykarbonyl, 9-anthrylmethyloxykarbonyl, p-methoxybenzyloxykarbonyl nebo p-nitrobenzyloxykarbonyl), může být odstraněn působením kyseliny v inertním rozpouštědle nebo ve vodném rozpouštědle. Cílový produkt je v tomto případě získán jako sůl.

Použitou kyselinou může být kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina bromovodíková nebo kyselina trifluoroctová a s výhodou některá z následujících kyselin: chlorovodíková, sírová, bromovodíková nebo trifluoroctová.

Použití rozpouštědla není zvlášť omezeno v případě, že neruší reakci a rozpouští určité množství výchozí látky a jsou to například alifatické uhlovodíky jako hexan, heptan, ligroin nebo petrolether; aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen; halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlormethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykol diethylether; estery, jako methylacetát nebo ethylacetát; alkoholy jako methanol, ethanol, propanol, isopropanol nebo butanol; amidy jako formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo hexamethylfosforamid; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid nebo sulforan; alifatické kyseliny jako mravenčí nebo octová; nebo voda nebo vodná směs výše uvedených rozpouštědel, s výhodou halogenované uhlovodíky, ether, alkohol, alifatické kyseliny; voda nebo vodná směs výše uvedených rozpouštědel a výhodněji halogenované uhlovodíky (zvláště methylenchlorid), ether (zvláště tetrahydrofuran nebo dioxan), alifatické kyseliny (zvláště octová), voda nebo její směsi s výše uvedenými rozpouštědly.

-96CZ 290961 B6

Teplota reakce se mění v závislosti na výchozí látce, rozpouštědle nebo použité kyselině, ale obvykle se pohybuje v rozmezí mezi -10 až 150 °C, s výhodou mezi 0 až 60 °C.

Reakční časy se mění v závislosti na výchozí látce, rozpouštědle nebo použité kyselině, ale pohybuje se obvykle mezi 5 minutami až 20 hodinami, s výhodou mezi 10 minutami až 5 hodinami.

Po proběhnutí reakce se cílová sloučenina této reakce izoluje z reakční směsi podle obvyklých postupů. Například se cílová sloučenina isoluje filtrací sraženiny cílové látky z reakční směsi nebo vhodnou neutralizací reakční směsi, odstraněním rozpouštědla odpařením, přidáním vody k reakční směsi a následným přidáním hydrofobního rozpouštědla (např. benzenu, etheru, ethylacetátu) a extrakcí produktu, promytím organické vrstvy vodou, sušením nad bezvodým síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla odpařením. Je-li to nezbytné, získaná cílová sloučenina se čistí rekrystalizací, přesrážením nebo chromatograficky.

Jestliže je aminochránicí skupinou některá ze skupin alkanoyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl, alkenyloxykarbonyl, aryldikarbonyl, aralkyl nebo aralkyloxykarbonyl, je odstraněna pomocí působení báze v inertním rozpouštědle nebo ve vodném roztoku.

Použitou bází je např. uhličitan alkalického kovu jako uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan lithný; hydrogenuhličitan alkalického kovu jako je hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan lithný; hydrid alkalického kovu jako hydrid sodný, hydrid draselný nebo hydrid lithný; hydroxid alkalického kovu, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný; alkoxid alkalického kovu jako methoxid sodný, ethoxid sodný, tbutoxid draselný nebo methoxid lithný; merkaptan alkalického kovu jako methylmerkaptan sodný nebo ethylmerkaptan sodný, s výhodou uhličitan alkalického kovu (zvláště uhličitan sodný nebo draselný), hydroxid alkalického kovu (zvláště hydroxid sodný nebo draselný), alkoxid alkalického kovu (zvláště methoxid sodný, ethoxid sodný nebo t-butoxid draselný) nebo organický amin (zvláště hydrazin nebo methylamin).

Použití rozpouštědla není zvlášť omezeno v případě, že neruší reakci a rozpouští určité množství výchozí látky a jsou to například alifatické uhlovodíky, jako hexan, heptan, ligroin nebo petrolether; aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen; halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlormethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykol diethylether; alkoholy jako methanol, ethanol, propanol, isopropanol nebo butanol; amidy jako dimethylacetamid nebo hexamethylfosforamid; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid nebo sulforan; nebo vodné směsi výše uvedených rozpouštědel, s výhodou halogenované uhlovodíky, ether, alkohol nebo vodné směsi výše uvedených rozpouštědel a výhodněji ether (zvláště tetrahydrofuran nebo dioxan), alkoholy (zvláště methanol a ethanol) nebo vodné směsi s výše uvedených rozpouštědel.

Teplota reakce se mění v závislosti na výchozí látce, rozpouštědle nebo použité bázi, ale obvykle se pohybuje v rozmezí mezi -10 až 150 °C, s výhodou mezi 0 až 50 °C.

Reakční časy se mění v závislosti na výchozí látce, rozpouštědle nebo použité bázi, ale pohybuje se obvykle mezi 30 minutami až 20 hodinami, s výhodou mezi 1 až 5 hodinami.

Po dokončení reakce se cílová sloučenina tohoto postupu izoluje z reakční směsi v souladu s obvyklými postupy. Cílová sloučenina je například dostupná pomocí filtrace sraženiny produktu z reakční směsi nebo odstraněním rozpouštědla odpařením, přidáním vody za vzniku alkalické vodné vrstvy a odfiltrováním sraženiny produktu nebo přidáním hydrofobního rozpouštědla (např. benzenu, etheru, ethylacetátu) a extrakcí produktu, promytím organické vrstvy obsahující cílovou látku vodou, sušením nad bezvodým síranem hořečnatým a

-97CZ 290961 B6 odstraněním rozpouštědla odpařením. Je-li to nezbytné, získaná cílová sloučenina se čistí rekrystalizací, přesrážením nebo chromatograficky.

Jestliže je aminochránicí skupinou terciární butoxykarbonylový zbjtek, je odstraněn působením sloučeniny křemíku nebo Lewisovy kyseliny v inertním rozpouštědle.

Sloučeninou křemíku je například trimethylsilylchlorid, trimethylsilyljodid nebo trimethylsilyltrifluormethansulfonát a jako Lewisova kyselina se používá chlorid hlinitý.

Použití rozpouštědla není zvlášť omezeno v případě, že neruší reakci a rozpouští určité množství výchozí látky a je to halogenovaný uhlovodík jako methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan; ether jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; nebo nitril jako acetonitril, s výhodou halogenovaný uhlovodík (zvláště methylenchlorid nebo chloroform) nebo nitril (zvláště acetonitril).

Teplota reakce se mění v závislosti na výchozí látce, činidle nebo rozpouštědle, ale obvykle se pohybuje v rozmezí mezi -20 až 100 °C, s výhodou mezi 0 až 50 °C.

Reakční časy se mění v závislosti na výchozí látce, činidle, rozpouštědle nebo reakční teplotě, ale 20 pohybuje se obvykle mezi 10 minutami až 10 hodinami, s výhodou mezi 30 minutami až 3 hodinami.

Po dokončení reakce se cílová sloučenina tohoto postupu izoluje z reakční směsi v souladu s obvyklými postupy. Cílová sloučenina je například dostupná odstraněním rozpouštědla 25 odpařením, přidáním vody k reakční směsi za vzniku alkalické vodné vrstvy a odfiltrováním sraženiny produktu nebo přidáním hydrofobního rozpouštědla (např. benzenu, etheru, ethylacetátu) a extrakcí produktu, promytím organické vrstvy obsahující cílovou látku vodou, sušením nad bezvodým síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla odpařením. Je-li to nezbytné, získaná cílová sloučenina se čistí rekrystalizací, přesrážením nebo chromatograficky.

V případě, že aminochránicí skupinou je allyloxykarbonylový zbytek, může být odstraněn použitím podobných reakčních podmínek včetně rozpouštědla, reakční teploty a času jako při odstranění aralkylového zbytku pomocí katalytické hydrogenace s palladiem a trifenylfosfinem nebo tetrakarbonyl niklem.

V případě, že aminochránicí skupinou je aralkyl nebo C7-C11 aralkylkarbonylový zbytek, je snadno odstranitelný stykem s redukčním činidlem v inertním rozpouštědle (s výhodou katalytickou hydrogenací za přítomnosti katalyzátoru) nebo použitím oxidačního činidla.

Použití rozpouštědla při odstranění chránící skupiny katalytickou hydrogenací není zvlášť omezeno v případě, že se neúčastní reakce a je to například alifatický uhlovodík jako hexan nebo cyklohexan; aromatický uhlovodík jako toluen benzen nebo xylen; ether jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; ester jako ethylacetát nebo propylacetát; alkohol jako methanol, ethanol nebo isopropanol; alifatická kyselina jako mravenčí nebo octová; nebo vodná směs těchto organických rozpouštědel. S výhodou je to alifatický uhlovodík, aromatický uhlovodík, ether, ester, alkohol, alifatická kyselina nebo vodná směs těchto organických rozpouštědel a výhodněji alkohol (zvláště methanol nebo ethanol), alifatická kyselina (zvláště mravenčí nebo octová) nebo vodná směs těchto organických rozpouštědel.

Použití katalyzátoru není zvlášť omezeno v případě, že je použit obecný hydrogenační katalyzátor a je to například palladium na aktivním uhlí, Raneyův nikl, rhodium-hliník oxid nebo palladium na síranu bamatém.

Tlak vodíku při hydrogenací není zvlášť omezen, ale obvykle se pohybuje mezi 100 kPa až 55 1 MPa, s výhodou 100 kPa.

-98CZ 290961 B6

Teplota reakce se mění v závislosti na výchozí látce, rozpouštědle nebo použitém katalyzátoru, ale obvykle se pohybuje mezi 0 až 100 °C, s výhodou mezi 10 až 50 °C.

Reakční časy se mění v závislosti na výchozí látce, rozpouštědle, použitém katalyzátoru nebo reakční teplotě, ale pohybuje se obvykle mezi 15 hodinami až 10 hodinami, s výhodou mezi 30 minutami až 3 hodinami.

Po dokončení reakce se cílová sloučenina tohoto postupu izoluje z reakční směsi v souladu s obvyklými postupy. Cílová sloučenina je například po odfiltrování katalyzátoru izolována odstraněním rozpouštědla odpařením, přidáním vody k reakční směsi za vzniku alkalické vodné vrstvy a odfiltrováním sraženiny produktu nebo přidáním hydrofobního rozpouštědla (např. benzenu, etheru, ethylacetátu) a extrakcí produktu, promytím organické vrstvy obsahující cílovou látku vodou, sušením nad bezvodým síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla odpařením. Je-li to nezbytné, získaná cílová sloučenina se čistí rekrystalizací, přesrážením nebo chromatograficky.

Rozpouštědlo, použité při oxidačním odstranění chránící skupiny není zvlášť omezeno v případě, že se neúčastní reakce a je to například keton jako aceton, halogenovaný uhlovodík jako methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan; nitril jako acetonitril; ether jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; amid jako dimethylformamid, dimethylacetamid nebo hexamethylfosforamid; sulfoxid jako dimethylsulfoxid; nebo vodná směs těchto organických rozpouštědel. S výhodou je to některý z ketonů, halogenovaných uhlovodíků, nitrilů, etherů, sulfoxidů nebo vodných směsí těchto organických rozpouštědel, výhodněji ketony (zvláště aceton), halogenované uhlovodíky (zvláště methylenchlorid), nitrily (zvláště acetonitril), amidy (zvláště hexamethylfosforamid), sulfoxidy (zvláště dimethylsulfoxid) nebo vodné směsi těchto organických rozpouštědel.

Oxidačním činidlem je například peroxodvojsíran draselný, peroxodvojsíran sodný, dusičnan ceričitoamonný (CAN) nebo 2,3-dichlor-5,6-dikyano-p-benzochinon (DDQ) a s výhodou dusičnan ceričitoamonný (CAN) nebo 2,3-dichlor-5,6-dikyano-p-benzochinon (DDQ).

Teplota reakce se mění v závislosti na výchozí látce, rozpouštědle nebo použitém oxidačním činidle, ale obvykle se pohybuje mezi 0 až 150 °C, s výhodou mezi 10 až 50 °C.

Reakční časy se mění v závislosti na výchozí látce, rozpouštědle nebo použitém oxidačním činidle, ale pohybuje se obvykle mezi 15 minutami až 24 hodinami, s výhodou mezi 30 minutami až 5 hodinami.

Po dokončení reakce se cílová sloučenina tohoto postupu izoluje z reakční směsi v souladu s obvyklými postupy. Cílová sloučenina je izolována odstraněním rozpouštědla odpařením, přidáním vody k reakční směsi z vzniku alkalické vodné vrstvy a odfiltrováním sraženiny produktu nebo přidáním hydrofobního rozpouštědla (např. benzenu, etheru, ethylacetátu) a extrakcí produktu, promytím organické vrstvy obsahující cílovou látku vodou, sušením nad bezvodým síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla odpařením. Je-li to nezbytné, získaná cílová sloučenina se čistí rekrystalizací, přesrážením nebo chromatograficky.

Metoda B je způsob pro přípravu sloučeniny (XVIII), kde X je kyslík v meziproduktu (XVIII) Metody A.

V postupu B1 se sloučenina (XVIIIa) připravuje reakcí sloučeniny (XV) se sloučeninou obecného vzorce (XVIIa).

-99CZ 290961 B6

Jestliže Y je hydroxylový zbytek, reakce se provádí dehydratační kondenzací sloučeniny (XV) a odpovídající sloučeniny (XVIIa) v inertním rozpouštědle za přítomnosti fosfino sloučeniny a azo sloučeniny podle Mitsunobeho reakce Bull. Chem. Soc. Jap., 40,2380 (1967).

Použití rozpouštědla není zvlášť omezeno v případě, že neruší reakci a rozpouští určité množství výchozí látky a jsou to například alifatické uhlovodíky jako hexan, heptan, ligroin nebo petrolether; aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen; halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlormethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxy10 ethan nebo diethylenglykol diethylether. S výhodou jsou to alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky nebo ether a výhodněji ether (zvláště diethylether a tetrahydrofuran).

Fosfinosloučeninou je například tri C]-C6 alkylfosfm jako trimethylfosfin, triethylfosfin, tripropylfosfin, tributylfosfin, tripentylfosfm nebo trihexylfosfin, tri Ci-C₆ arylfosfin jako 15 trifenylfosfin, triindenylfosfin nebo trinaftylfosfin; nebo tri Ce-Cio arylfosfin, který obsahuje CiC₄ alkyl jako substituční zbytek jako tolyldifenylfosfin, tritolylfosfin, trimesitylfosfin, tributylfenylfosfm nebo tri-6-ethyl-2-naftylfosfin. S výhodou je to Ci-C₆ alkylfosfm (zvláště trimethylfosfin, triethylfosfin, tripropylfosfin nebo tributylfosfin) nebo tri C₆-Ci₀ arylfosfin (zvláště trifenylfosfin, triindenylfosfin nebo trinaftylfosfin) a výhodněji tri C₆-Cio arylfosfin 20 (zvláště trifenylfosfin).

Použitými azo-sloučeninami jsou například di C|-C₄ alkyl-azodikarboxyláty jako dimethyl azodikarboxylát, diethyl azodikarboxylát, dipropyl azodikarboxylát nebo dibutyl azodikarboxylát, s výhodou je to dimethyl azodikarboxylát nebo diethyl azodikarboxylát.

Teplota reakce se mění v závislosti na výchozí látce nebo reagentu, ale obvykle se pohybuje mezi -10 až 100 °C, s výhodou mezi 0 až 50 °C.

Reakční časy se mění v závislosti na výchozí látce, reagentu nebo reakční teplotě, ale pohybuje 30 se obvykle mezi 15 minutami až 48 hodinami, s výhodou mezi 30 minutami až 24 hodinami.

Po dokončení reakce se cílová sloučenina tohoto postupu izoluje z reakční směsi v souladu s obvyklými postupy. Cílová sloučenina je dostupná například odpařením rozpouštědla po odfiltrování nerozpustných látek nebo přidáním vody ke zbytku po odstranění rozpouštědla, 35 přidáním hydrofobního rozpouštědla (např. benzenu, etheru, ethylacetátu) a extrahováním sloučeniny, promytím vodou, sušením bezvodým síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla odpařením. Je-li to nezbytné, získaná cílová sloučenina se čistí rekrystalizací, přesrážením nebo chromatografícky.

Jestliže jeY odstupující skupina, sloučenina (XVIIIa) se připraví reakcí sloučeniny (XV) s odpovídající sloučeninou (XVIIa) v inertním rozpouštědle za přítomnosti báze.

Použití rozpouštědla není zvlášť omezeno v případě, že neruší reakce a rozpouští určité množství výchozí látky a jsou to například alifatické uhlovodíky jako hexan, heptan, ligroin nebo 45 petrolether; aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen; halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlormethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ethery, jako je diethylether, diisopropylether; tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykol diethylether; amidy jako formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo hexamethylfosforamid; nebo sulfoxidy jako dimethylsulfoxid nebo sulforan. 50 S výhodou jsou to amidy nebo sulfoxidy, výhodněji amidy (zvláště dimethylformamid, dimethylacetamid nebo hexamethylfosforamid).

Použitou bází je například uhličitan alkalického kovu jako uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan lithný; hydrogenuhličitan alkalického kovu jako je hydrogenuhličitan sodný, 55 hydrogenuhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan lithný; hydrid alkalického kovu jako hydrid

-100CZ 290961 B6 sodný, hydrid draselný nebo hydrid lithný; hydroxid alkalického kovu, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný; alkoxid alkalického kovu jako methoxid sodný, ethoxid sodný, t-butoxid draselný nebo methoxid lithný; merkaptan alkalického kovu jako methylmerkaptan sodný nebo ethylmerkaptan sodný; organický amin, jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, N-methylmorpholin, pyridin. 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, N,N-dimethylaniline,Ν,Ν-diethylaniline, l,5-diazabicyclo[4,3,0]non-5-ene, 1,4-diazabicyclo[2,2,2]octane (DABCO) nebo l,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ene (DBU); alkyl lithium jako je methyl lithium, ethyl lithium nebo butyl lithium; lithium alkylamid jako je lithium diisopropylamid nebo lithium dicyklohexylamid. S výhodou je to uhličitan alkalického kovu hydrid alkalického kovu nebo hydroxid alkalického kovu, výhodněji hydrid alkalického kovu (zvláště hydrid sodný).

Pro zlepšení reakce se používá crown ether jako dibenzo-18-crown-6.

Teplota reakce se mění v závislosti na výchozí látce nebo reagentu, ale obvykle se pohybuje mezi —10 až 100 °C, s výhodou mezi 0 až 50 °C.

Reakční časy se mění v závislosti na výchozí látce, reagentu nebo reakční teplotě, ale pohybuje se obvykle mezi 30 minutami až 20 hodinami, s výhodou mezi 1 až 5 hodinami.

Po dokončení reakce se cílová sloučenina tohoto postupu izoluje z reakční směsi v souladu s obvyklými postupy. Cílová sloučenina se izoluje neutralizací reakční směsi, odpařením rozpouštědla po odfiltrování nerozpustných látek, přidáním vody k reakční směsi, přidáním hydrofobního rozpouštědla (např. benzenu, etheru, ethylacetátu) a extrahováním sloučeniny, promytím vodou, sušením bezvodým síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla odpařením. Je-li to nezbytné, získaná cílová sloučenina se čistí rekrystalizací, přesrážením nebo chromatograficky.

Metoda C je dalším možným způsobem pro přípravu sloučeniny (XV), která je meziproduktem Metody A nebo výchozí látkou Metody B.

V postupu Cl se sloučenina obecného vzorce (XX) připravuje reakcí sloučeniny obecného vzorce (XIX) s diazo C1-C4 alkanem.

Diazo C]-C₄ alkanem je diazomethan, diazoethan, diazopropan nebo diazobutan, s výhodou diazomethan.

Použití rozpouštědla není zvlášť omezeno v případě, že neruší reakci a rozpouští určité množství výchozí látky a jsou to například alifatické uhlovodíky jako hexan, heptan, ligroin nebo petrolether; aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen; halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlormethan, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykol diethylether; estery jako methyl nebo ethylacetát; nebo směs výše uvedených rozpouštědel. S výhodou jsou to halogenované uhlovodíky, ethery, estery nebo směs výše uvedených rozpouštědel, výhodněji ethery (zvláště diethylether), estery (zvláště ethylacetát) nebo směs výše uvedených rozpouštědel.

Teplota reakce se mění v závislosti na výchozí látce nebo reagentu, ale obvykle se pohybuje mezi —10 až 100 °C, s výhodou mezi 10 až 50 °C.

Reakční časy se mění v závislosti na výchozí látce, reagentu nebo reakční teplotě, ale pohybuje se obvykle mezi 10 minutami až 10 hodinami, s výhodou mezi 15 minutami až 3 hodinami.

Po dokončení reakce se cílová sloučenina tohoto postupu izoluje z reakční směsi v souladu s obvyklými postupy. Cílová sloučenina se například izoluje odstraněním rozpouštědla

- 101 CZ 290961 B6 odpařením. Je-li to nezbytné, získaná cílová sloučenina se čistí rekrystalizací, přesrážením nebo chromatograficky.

V postupu C2 se sloučenina obecného vzorce (XXI) připravuje reakcí sloučeniny (XX) s hydroxylaminem v inertním rozpouštědle za přítomnosti báze.

Rozpouštědlo a báze jsou stejné jako bylo uvedeno výše v Postupu Al.

Teplota reakce se mění v závislosti na výchozí látce nebo reagentu, ale obvykle se pohybuje mezi —10 až 100 °C, s výhodou mezi 10 až 50 °C.

Reakční časy se mění v závislosti na výchozí látce, reagentu nebo reakční teplotě, ale pohybuje se obvykle mezi 10 minutami až 10 hodinami, s výhodou mezi 30 minutami až 3 hodinami.

Po dokončení reakce se cílová sloučenina tohoto postupu izoluje z reakční směsi v souladu s obvyklými postupy. Cílová sloučenina se izoluje odstraněním rozpouštědla odpařením, přidáním vody ke zbytku, okyselením vodné vrstvy a odfiltrováním sraženiny produktu nebo přidáním vody k reakční směsi, okyselením vodné vrstvy, přidáním hydrofobního rozpouštědla (např. benzenu, etheru, ethylacetátu) a extrahováním cílové sloučeniny, promytím extrahované organické vrstvy vodou, sušením bezvodým síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla odpařením. Je-li to nezbytné, získaná cílová sloučenina se čistí rekrystalizací, přesrážením nebo chromatograficky.

V postupu C3 se sloučenina (XV) připraví reakcí sloučeniny (XXI) s bází v inertním rozpouštědle.

Použití rozpouštědla není zvlášť omezeno v případě, že neruší reakci a rozpouští určité množství výchozí látky a jsou to například alifatické uhlovodíky jako hexan, heptan, ligroin nebo petrolether; aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen; halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlormethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; nebo ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykol diethylether; amidy jako formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo hexamethylfosforamid; nebo sulfoxidy jako dimethylsulfoxid nebo sulforan nebo voda. S výhodou jsou to amidy, sulfoxidy nebo voda, výhodněji voda.

Použitou bází je například uhličitan alkalického kovu jako uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan lithný; hydrogenuhličitan alkalického kovu jako je hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan lithný; hydrid alkalického kovu jako hydrid sodný, hydrid draselný nebo hydrid lithný; hydroxid alkalického kovu, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný; organický amin, jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, N-methylmorpholin, pyridin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, N,Ndimethylaniline,Ν,Ν-diethylaniline, l,5-diazabicyclo[4,3,0]non-5-ene, l,4-diazabicyclo[2,2,2Joctane (DABCO) nebo l,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ene (DBU); alkyl lithium jako je methyl lithium, ethyl lithium nebo butyl lithium; lithium alkylamid jako je lithium diisopropylamid nebo lithium dicyklohexylamid. S výhodou je to uhličitan alkalického kovu, hydrogenuhličitan alkalického kovu, hydroxid alkalického kovu, výhodněji hydroxid alkalického kovu (zvláště hydroxid sodný nebo draselný).

Teplota reakce se mění v závislosti na výchozí látce nebo reagentu, ale obvykle se pohybuje mezi 0 až 150 °C, s výhodou mezi 10 až 100 °C.

Reakční časy se mění v závislosti na výchozí látce, reagentu nebo reakční teplotě, ale pohybuje se obvykle mezi 10 minutami až 10 hodinami, s výhodou mezi 15 minutami až 5 hodinami.

- 102CZ 290961 B6

Po dokončení reakce se cílová sloučenina tohoto postupu izoluje z reakční směsi v souladu s obvyklými postupy. Cílová sloučenina se izoluje například okyselením reakční směsi a odfiltrováním sraženiny produktu nebo okyselením reakční směsi, přidáním hydrofobního rozpouštědla (např. benzenu, etheru, ethylacetátu) a extrahováním cílové sloučeniny, promytím 5 extrahované organické vrstvy vodou, sušením bezvodým síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla odpařením. Je-li to nezbytné, získaná cílová sloučenina se čistí rekrystalizací, přesrážením nebo chromatograficky.

Metoda D je způsob pro přípravu sloučeniny (XXIII), kde substituující zbytek na kruhu A ío v meziproduktu (XVIII) v Metodě A obsahuje R’_a.

V postupu Dl se sloučenina (XXIII) připravuje reakcí sloučeniny (XXII) s halogenem C]C₆ alkanem, oxidem uhličitým, sirouhlíkem, di Cj-Cé alkyldisulfidem, di Ci-Ců alkylkarbonátem, S-(trifluormethyl)-3,7-dinitrodibenzothiofenium trifluormethan sulfonátem (s 15 výhodou halogen C]-C₆ alkyl nebo oxidem uhličitým) v inertním rozpouštědle za přítomnosti báze.

Halogen Ci-C₆ alkan je například methyl chlorid, methyl bromid, methyl jodid, ethyl chlorid, ethyl jodid, propyl bromid, butyl jodid, pentyl jodid nebo hexyl jodid. S výhodou je to 20 methyl bromid nebo methyljodid, výhodněji methyljodid Di C]-C₆ alkyl disulfid je například dimethyl disulfid, diethyl disulfid, dipropyl disulfid, dibutyl disulfid, dipentyl disulfid nebo dihexyl disulfid, s výhodou je to dimethyl disulfid nebo diethyl disulfid.

Di Ci-C₆ alkylkarbonát je například dimethylkarbonát, diethylkarbonát, dipropylkarbonát, diiso25 propylkarbonát, dibutylkarbonát, di-s-butylkarbonát, di-t-butylkarbonát, dipentylkarbonát nebo dihexylkarbonát, s výhodou je to dimethyl karbonát nebo diethyl karbonát.

Použití rozpouštědla není zvlášť omezeno v případě, že neruší reakci a rozpouští určité množství výchozí látky. Jsou to například alifatické uhlovodíky jako hexan, heptan, ligroin nebo 30 petrolether; aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen; halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlormethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; nebo ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykol diethylether; diaminy jako Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiamin; amidy jako formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo hexamethyl35 fosforamid; nebo sulfoxidy jako dimethylsulfoxid nebo sulforan. S výhodou jsou to ethery, amidy nebo sulfoxidy, výhodněji ethery (zvláště tetrahydrofuran).

Použitou bází je například hydrid alkalického kovu jako hydrid sodný, hydrid draselný nebo hydrid lithný; alkyl lithium jako je methyl lithium, ethyl lithium, butyl lithium nebo s40 butyl lithium; nebo lithium alkylamid jako je lithium diisopropylamid, lithium dicyklohexylamid, lithium bis(trimethylsilyl)amid, sodium bis(trimethylsilyl)amid. S výhodou je to alkyllithium (zvláště butyllithium) nebo lithium alkylamid zvláště lithium diisopropylamid).

Teplota reakce se mění v závislosti na výchozí látce nebo reagentu, ale obvykle se pohybuje mezi 45 -100 až 30 °C, s výhodou mezi -70 až 0 °C.

Reakční časy se mění v závislosti na výchozí látce, reagentu nebo reakční teplotě, ale pohybuje se obvykle mezi 5 minutami až 10 hodinami, s výhodou mezi 10 minutami až 5 hodinami.

Po dokončení reakce se cílová sloučenina tohoto postupu izoluje z reakční směsi v souladu s obvyklými postupy. Cílová sloučenina se izoluje například odstraněním rozpouštědla odpařením nebo odstraněním rozpouštědla odpařením, přidáním vody ke zbytku, přidáním hydrofobního rozpouštědla (např. benzenu, etheru, ethylacetátu) a extrahováním cílové sloučeniny, promytím extrahované organické vrstvy vodou, sušením bezvodým síranem

-103CZ 290961 B6 hořečnatým a odpařením rozpouštědla odpařením. Je-li to nezbytné, získaní cílová sloučenina se čistí rekrystalizací, přesrážením nebo chromatografícky.

Cílová sloučenina tohoto postupu se používá v následujícím postupu bez izolace nebo čištění po dokončení reakce.

Metoda E je způsob pro přípravu sloučeniny (XXVII), ve které substituent na kruhu A meziproduktu (XVIII) v Metodě A obsahuje karbamoylový zbytek a sloučeniny (XXVIII), která je výchozí látkou pro Metodu F.

Použití rozpouštědla není zvlášť omezeno v případě, že neruší reakci a rozpouští určité množství výchozí látky. Jsou to například alifatické uhlovodíky jako hexan, heptan, ligroin nebo petrolether; aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen; halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlormethan, chíorbenzen nebo dichlorbenzen; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykol diethylether; diaminy jako Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiamin; amidy jako formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo hexamethylfosforamid; nebo sulfoxidy jako dimethylsulfoxid nebo sulforan. S výhodou jsou to amidy nebo sulfoxidy, výhodněji amidy (zvláště dimethylformamid).

Použitou bází je například uhličitan alkalického kovu jako uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan lithný; hydrogenuhličitan alkalického kovu jako je hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan lithný; hydrid alkalického kovu jako hydrid sodný, hydrid draselný nebo hydrid lithný; hydroxid alkalického kovu, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný; organický amin, jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, N-methylmorpholin, pyridin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, N,Ndimethylaniline,Ν,Ν-diethylaniline, l,5-diazabicyclo[4,3,0]non-5-ene, l,4-diazabicyclo[2,2,2]octane (DABCO) nebo l,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ene (DBU); alkyl lithium jako je methyl lithium, ethyl lithium nebo butyl lithium; lithium alkylamid jako je lithium diisopropylamid nebo lithium dicyklohexylamid. S výhodou je to uhličitan alkalického kovu, hydrogenuhličitan alkalického kovu, hydroxid alkalického kovu, výhodněji uhličitan alkalického kovu (zvláště uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan lithný).

Teplota reakce se mění v závislosti na výchozí látce nebo reagentu, ale obvykle se pohybuje mezi -10 až 100 °C, s výhodou mezi 0 až 50 °C.

Reakční časy se mění v závislosti na výchozí látce, reagentu nebo reakční teplotě, ale pohybuje se obvykle mezi 30 minutami až 30 hodinami, s výhodou mezi 1 až 20 hodinami.

Po dokončení reakce se cílová sloučenina tohoto postupu izoluje z reakční směsi v souladu s obvyklými postupy. Cílová sloučenina se izoluje například odstraněním rozpouštědla odpařením nebo odstraněním rozpouštědla odpařením, přidáním vody ke zbytku, přidáním hydrofobního rozpouštědla (např. benzenu, etheru, ethylacetátu) a extrahováním cílové sloučeniny, promytím extrahované organické vrstvy vodou, sušením bezvodým síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla odpařením. Je-li to nezbytné, získaná cílová sloučenina se čistí rekrystalizací, přesrážením nebo chromatografícky.

V postupu E2 se sloučenina (XXVII) připravuje reakcí sloučeniny (XXVI) s plynným amoniakem nebo koncentrovaným amoniakálním roztokem v inertním rozpouštědle. Jestliže je X ve sloučenině (XXVII) atom síry, potom substituent na kruhu A ve sloučenině (XVIII) obsahuje karbamoylový zbytek.

Použití rozpouštědla není zvlášť omezeno v případě, že neruší reakci a rozpouští určité množství výchozí látky. Jsou to například alifatické uhlovodíky jako hexan, heptan, ligroin nebo petrolether; aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen; halogenované uhlovodíky,

- 104CZ 290961 B6 jako je methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlormethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; nebo ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykol diethylether; alkoholy jako methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol nebo isobutanol; diaminy jako Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiamin; amidy jako formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo hexamethylfosforamid; nebo sulfoxidy jako dimethylsulfoxid nebo sulforan. S výhodou jsou to ethery nebo alkoholy, výhodněji alkoholy (zvláště methanol nebo ethanol).

Teplota reakce se mění v závislosti na výchozí látce nebo reagentu, ale obvykle se pohybuje mezi -10 až 100 °C, s výhodou mezi 0 až 50 °C.

Reakční časy se mění v závislosti na výchozí látce, reagentu nebo reakční teplotě, ale pohybuje se obvykle mezi 1 až 30 hodinami, s výhodou mezi 3 až 20 hodinami.

Po dokončení reakce se cílová sloučenina tohoto postupu izoluje z reakční směsi v souladu s obvyklými postupy. Cílová sloučenina se izoluje například odstraněním rozpouštědla odpařením nebo odstraněním rozpouštědla odpařením, přidáním vody ke zbytku, přidáním hydrofobního rozpouštědla (např. benzenu, etheru, ethylacetátu) a extrahováním cílové sloučeniny, promytím extrahované organické vrstvy vodou, sušením bezvodým síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla, odpařením. Je-li to nezbytné, získaní cílová sloučenina se čistí rekrystalizací, přesrážením nebo chromatograficky.

V postupu E3 se sloučenina (XXVII) připravuje alternativně kondenzací sloučeniny (XXIV) s amoniakem v inertním rozpouštědle, které se provede pomocí obvyklého postupu pro přípravu peptidů, např. azidovým způsobem, metodou aktivního esteru, smíšeným acetanhydridovým způsobem nebo kondenzací (s xýhodou smíšeným acetanhydridovým způsobem).

Při azidovém způsobu ve výše zmíněných metodách se na sloučeninu (XXIV) působí hydrazinem v inertním rozpouštědle (např. amid jako formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo hexamethylfosforamid, s výhodou dimethylformamid) při teplotě mezi -10 až 100 °C (s výhodou mezi 0 až 50 °C). Takto připravený hydrazid aminokyseliny se převede na azid reakcí dusitanem a poté reakcí s amoniakem.

Dusitanem je například dusitan alkalického kovu jako dusitan sodný nebo alkylnitrit jako isoamylnitrit.

Reakce probíhá s výhodou v inertním rozpouštědle, kterým je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo hexamethylfosforamid; sulfoxid jako dimethylsulfoxid nebo sulforan; nebo pyrrolidon jako N-methylpyrrolidon, s výhodou je to amid (zvláště dimethylformamid).

Mimoto, 2 postupy (tvorba azidu a reakce s amoniakem) v tomto způsobu se provádějí v jednom reakčním kroku.

Teplota reakce se mění v závislosti na výchozí látce nebo reagentech, ale tvorba azidu probíhá obvykle při -70 až 50 °C, s výhodou mezi 0 až 50 °C a reakce s amoniakem probíhá mezi -70 až 50 °C, s výhodou mezi -10 až 10 °C.

Reakční časy se mění v závislosti na výchozí látce, reagentu nebo reakční teplotě, ale tvorba azidu trvá obvykle mezi 5 minutami až 3 hodinami, s výhodou mezi 10 minutami až 1 hodinou, trvá mezi 5 hodinami až 5 dny, s výhodou mezi 10 hodinami až 5 dny.

Po dokončení reakce se cílová sloučenina tohoto postupu izoluje z reakční směsi v souladu s obvyklými postupy. Cílová sloučenina se izoluje například odstraněním rozpouštědla odpařením nebo odstraněním rozpouštědla odpařením, přidáním vody ke zbytku, přidáním hydrofobního rozpouštědla (např. benzenu, etheru, ethylacetátu) a extrahováním cílové

-105CZ 290961 B6 sloučeniny, promytím extrahované organické vrstvy vodou, sušením bezvodým síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla odpařením. Je-li to nezbytné, získaná cílová sloučenina se čistí rekrystalizací, přesrážením nebo chromatograficky.

Metoda aktivního esteru se provádí působením ester tvořícího činidla na sloučeninu (XXIV) v inertním rozpouštědle a působení amoniaku na takto vzniklý aktivní ester v inertním rozpouštědle.

Použití rozpouštědla není zvlášť omezeno v případě, že neruší reakci a rozpouští určité množství výchozí látky. Jsou to například halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlormethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykol diethylether; amidy jako formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo hexamethylfosforamid; nebo nitrily jako acetonitril. S výhodou jsou to ethery (zvláště tetrahydrofuran) nebo amidy (zvláště dimethylformamid).

Činidlo, pomocí kterého se tvoří aktivní ester je například N-hydroxy sloučenina jako nhydroxysukcinimid, 1-hydroxybenzotriazol nebo N-hydroxy-5-norbomen-2,3-dikarboximid nebo disulfíd jako dipyridyldisulfíd. Aktivní esterifíkace probíhá s výhodou za přítomnosti kondenzačního činidla jako dicyklohexylkarbodiimid, karbonyldiimidazol nebo trífenylfosfin.

Teplota reakce se mění v závislosti na výchozí látce nebo reagentech, ale aktivní esterifíkace probíhá obvykle při -70 až 150 °C, s výhodou mezi -10 až 100 °C a reakce s amoniakem probíhá mezi -20 až 100 °C, s výhodou mezi 0 až 50 °C.

Reakční časy se mění v závislosti na výchozí látce, reagentu nebo reakční teplotě, ale obě reakce trvají obvykle mezi 30 minutami až 80 hodinami, s výhodou mezi 1 až 48 hodinami. Po dokončení reakce se cílová sloučenina tohoto postupu izoluje z reakční směsi v souladu s obvyklými postupy. Cílová sloučenina se izoluje například odstraněním rozpouštědla odpařením nebo odstraněním rozpouštědla odpařením, přidáním vody ke zbytku, přidáním hydrofobního rozpouštědla (např. benzenu, etheru, ethylacetátu) a extrahováním cílové sloučeniny, promytím extrahované organické vrstvy vodou, sušením bezvodým síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla odpařením. Je-li to nezbytné, získaná cílová sloučenina se čistí rekrystalizací, přesrážením nebo chromatograficky.

Smíšený acetanhydridový způsob se provádí působením činidla tvořícího smíšený anhydrid na sloučeninu (XXIV) v inertním rozpouštědle za přítomnosti báze a působením amoniaku na vzniklý smíšený anhydrid v inertním rozpouštědle.

Použití rozpouštědla při přípravě smíšeného anhydridu není zvlášť omezeno v případě, že neruší reakci a rozpouští určité množství výchozí látky. Jsou to například halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlormethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykol diethylether; nebo amidy jako formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo hexamethylfosforamid. S výhodou jsou to ethery (zvláště tetrahydrofuran).

Činidlem tvořícím smíšený anhydrid je například C1-C4 alkylhalogenkarbonát jako ethylchlorkarbonát nebo isobutylchlorkarbonát, C1-C5 alkanoylhalid jako pivaloylchlorid; nebo C1-C4 alkylkyanofosfát nebo C₆-Ci4 arylkyanofosfát jako diethylkyanofosfát nebo difenylkyanofosfát. S výhodou jsou to C1-C4 alylhalogenkarbonáty (zvláště isobutylchlorkarbonát).

Použitou bází je například uhličitan alkalického kovu jako uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan lithný; nebo organický amin, jako je triethylamin, tributylamin, diisopropyl

-106CZ 290961 B6 ethylamin, N-methylmorpholin, pyridin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, N,N-dimethylaniline,

Ν,Ν-diethylaniline, l,5-diazabicyclo[4,3,0]non-5-ene, l,4-diazabicyclo[2,2,2]octane (DABCO) nebo l,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ene (DBU). S výhodou je to organický amin (zvláště triethylamin).

Teplota reakce při vzniku smíšeného anhydridu se mění v závislosti na výchozí látce nebo reagentech, ale probíhá obvykle při -50 až 100 °C, s výhodou mezi -10 až 50 °C.

Reakční časy při vzniku smíšeného anhydridu se mění v závislosti na výchozí látce, reagentu nebo reakční teplotě, ale trvá obvykle mezi 5 minutami až 20 hodinami, s výhodou mezi 10 minutami až 10 hodinami.

Použití rozpouštědla při reakci smíšeného anhydridu s amoniakem není zvlášť omezeno v případě, že neruší reakci a rozpouští určité množství výchozí látky. Jsou to například ethery', jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykol diethylether; nebo amidy jako formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo hexamethylfosforamid. S výhodou jsou to ethery (zvláště tetrahydrofuran).

Teplota reakce při reakci smíšeného anhydridu s amoniakem se mění v závislosti na výchozí látce nebo reagentech, ale probíhá obvykle při -30 až 100 °C, s výhodou mezi 0 až 80 °C.

Reakční časy při reakci smíšeného anhydridu s amoniakem se mění v závislosti na výchozí látce, reagentu nebo reakční teplotě, ale trvá obvykle mezi 5 minutami až 24 hodinami, s výhodou mezi 10 minutami až 5 hodinami.

Po dokončení reakce se cílová sloučenina tohoto postupu izoluje z reakční směsi v souladu s obvyklými postupy. Cílová sloučenina se izoluje například odstraněním rozpouštědla odpařením nebo odstraněním rozpouštědla odpařením, přidáním vody ke zbytku, přidáním hydrofobního rozpouštědla (např. benzenu, etheru, ethylacetátu) a extrahováním cílové sloučeniny, promytím extrahované organické vrstvy vodou, sušením bezvodým síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla odpařením. Je-li to nezbytné, získaná cílová sloučenina se čistí rekrystalizací, přesrážením nebo chromatograficky.

Kondenzace se provádí přímo působením amoniaku na sloučeninu (XXIV) v inertním rozpouštědle za přítomnosti kondenzačního činidla.

Kondenzačním činidlem je například dicyklohexylkarbodiimid, karbonyldiimidazol nebo 1methyl-2-chlorpyridiniumjodid-triethylamin, s výhodou dicyklohexylkarbodiimid

Tato reakce se provádí za podobných podmínek jako syntéza aktivního esteru uvedená výše.

Po dokončení reakce se cílová sloučenina tohoto postupu izoluje z reakční směsi v souladu s obvyklými postupy. Cílová sloučenina se izoluje například odstraněním rozpouštědla odpařením nebo odstraněním rozpouštědla odpařením, přidáním vody ke zbytku, přidáním hydrofobního rozpouštědla (např. benzenu, etheru, ethylacetátu) a extrahováním cílové sloučeniny, promytím extrahované organické vrstvy vodou, sušením bezvodým síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla odpařením. Je-li to nezbytné, získaná cílová sloučenina se čistí rekrystalizací, přesrážením nebo chromatograficky.

Metoda F je alternativním způsobem pro přípravu sloučeniny (XXIX), která obsahuje trifluormethyl zbytek jako substituent kruhu A meziproduktu sloučeniny (XVIII) Metody A.

V postupu FI se sloučenina (XXIX) připravuje reakcí sloučeniny (XXVIII) s tetrabutylamoniumdihydrogen trifluoridem (TBA⁺H₂F₃) a l,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoinem (DBH) v inertním rozpouštědle podle způsobu publikovaného v Chemistry Letters, 827 (1992).

-107CZ 290961 B6

Použití rozpouštědla není zvlášť omezeno v případě, že neruší reakci a rozpouští určité množství výchozí látky. Jsou to například halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlormethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; nebo ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykol diethylether. S výhodou jsou to halogenované uhlovodíky (zvláště methylenchlorid).

Teplota reakce se mění v závislosti na výchozí látce nebo reagentech, ale probíhá obvykle při 30 až 100 °C, s výhodou mezi 0 až 50 °C.

Reakční časy se mění v závislosti na výchozí látce, reagentu nebo reakční teplotě, ale trvá obvykle mezi 10 minutami až 5 hodinami, s výhodou mezi 30 minutami až 3 hodinami.

Po dokončení reakce se cílová sloučenina tohoto postupu izoluje z reakční směsi v souladu s obvyklými postupy. Cílová sloučenina se izoluje například odstraněním rozpouštědla odpařením, přidáním vody ke zbytku, přidáním hydrofobního rozpouštědla (např. benzenu, etheru, ethylacetátu) a extrahováním cílové sloučeniny, promytím extrahované organické vrstvy vodou, sušením bezvodým síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla odpařením. Je-li to nezbytné, získaná cílová sloučenina se čistí rekrystalizací, přesrážením nebo chromatograficky.

Metoda g je alternativním postupem pro přípravu sloučeniny (XXXI), která obsahuje amino zbytek jako substituent kruhu A meziproduktu sloučeniny (XVIII) v Metodě A.

V postupu gl se sloučenina (XXXI) připravuje reakcí sloučeniny (XXX) s dehydratačním činidlem v inertním rozpouštědle.

Použití rozpouštědla není zvlášť omezeno v případě, že neruší reakce a rozpouští určité množství výchozí látky. Jsou to například alifatické uhlovodíky' jako hexan, heptan, ligroin nebo petrolether; aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen; halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlormethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; nebo ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykol diethylether; estery jako methyl nebo ethylacetát; ketony jako aceton; amidy jako formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo hexamethylfosforamid; nebo sulfoxidy jako dimethylsulfoxid nebo sulforan. S výhodou jsou to ethery, amidy nebo sulfoxidy, výhodněji amidy (zvláště dimethylformamid).

Použitým dehydratačním činidlem je například oxidchlorid fosforečný, anhydrid kyseliny trifluoroctové, methansulfonylchlorid, p-toluensulfonylchlorid nebo oxid fosforečný, s výhodou oxidchlorid fosforečný.

Teplota reakce se mění v závislosti na výchozí látce nebo reagentech, ale probíhá obvykle při 30 až 100 °C, s výhodou mezi -10 až 30 °C.

Reakční časy se mění v závislosti na výchozí látce, reagentu nebo reakční teplotě, ale trvá obvykle mezi 5 minutami až 10 hodinami, s výhodou mezi 10 minutami až 3 hodinami.

Po dokončení reakce se cílová sloučenina tohoto postupu izoluje z reakční směsi v souladu s obvyklými postupy. Cílová sloučenina se izoluje například odstraněním rozpouštědla odpařením, přidáním vody ke zbytku, přidáním hydrofobního rozpouštědla (např. benzenu, etheru, ethylacetátu) a extrahováním cílové sloučeniny, promytím extrahované organické vrstvy vodou, sušením bezvodým síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla odpařením. Je-li to nezbytné, získaná cílová sloučenina se čistí rekrystalizací, přesrážením nebo chromatograficky.

Sloučenina II, která je aktivní složkou inhibitoru monoamin oxidázy je dobře popsána nebo připravena reakcí mezi sloučeninou (XVI) a sloučeninou obecného vzorce,

-108CZ 290961 B6

HX-(CH₂)_n-R⁴ _a (XVIIb) (kde X má stejný význam, jak bylo uvedeno dříve a R⁴a je stejné jako R²a s výjimkou toho, že amino zbytek a monoCi-C₄ alkylamino zbytek jsou chráněny), podobně jako v postupu A4 a, jeli to požadováno, při odstranění chránící skupiny amino nebo alkylamino skupiny v Postupu A5.

Dále sloučenina obsahující atom kyslíku v X ve sloučenině II se připravuje reakcí sloučeniny (XVI) se sloučeninou obecného vzorce,

Y-(CH₂)_n-R⁴a (XVIIc) (kde R⁴ _a a Y mají stejný význam, jak bylo uvedeno výše), podobně jako v Postupu B1 a je-li to požadováno, při odstranění chránící skupiny amino nebo alkylamino skupiny v Postupu A5.

Deriváty isoxazolu I a II předkládaného vynálezu jsou užitečné jako terapeutická činidla nebo profylaktická činidla pro Parkinsonovu nemoc, depresi a Alzheimerovu nemoc (zvláště pro Parkinsonovu nemoc) protože výborné inhibiční účinky monoaminoxidázy typu-A a typu-B (inhibice monoaminoxidázy typu-B je zvláště výhodná) a mimoto vykazují nízkou toxicitu.

Příklady provedení vynálezu

Předkládaný vynález je podrobně popsán v následujících částech s příklady, postupy a zkušebními metodami, ale neomezuje se pouze na tyto příklady.

Příklad 1

3-(2-Aminoethoxy)-5-chlor-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) Ethyl 5-chlorsalicylát

K suspenzi kyseliny 5-chlorsalicylové (500 g) v ethanolu (2 1) byla za stálého míchání při teplotě místnosti přidána koncentrovaná kyselina sírová (40 ml). Po 12 hodinách varu směsi pod zpětným chladičem bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Organická vrstva byla promyta roztokem 10 % NaCl a 4 % NaHCO₃ a poté odpařena za sníženého tlaku a sušena bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku a bylo získáno 514 g, 88 % hmotn. produktu ve formě světle žlutého oleje.

IČ spektrum (KBr) v_max cm^-1: 1680,1475;

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 1,42 (3H, t, J= 7,3 Hz), 4,43 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,93 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 7,3 Hz, J = 2,5 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,5 Hz), 11,80 (1H, s) (b) 5-Chlorsalicylkarbohydroxamová kyselina

Hydroxylamin hydrochlorid (197 g) byl rozpuštěn ve vodě (400 ml) a ochlazen na 5 °C. Poté byl přidán methanolický roztok (1,5 1) hydroxidu draselného (545 g) a za stálého míchání a teploty byl přikapán methanolický roztok (400 ml) ethyl 5-chlorsalicylátu (500 g). Směs byla 30 min míchána při teplotě mezi 5 až 10 °C, poté 3 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek rozpuštěn v ledové vodě (6 1). Roztok byl okyselen kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 a po odfiltrování vyloučených krystalů a promytí vodou bylo získáno 438 g, 93 % hmotn. produktu.

Teplota tání: 216 - 220 °C

IČ spektrum (KBr) v_max cm’¹: 3127, 1618, 1577, 1523, 1492, 1413

-109CZ 290961 B6

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 6,96 (1H, d, J= 7,3 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 7,3 Hz,

J = 2,5 Hz), 9,31 - 9,52 (1H, brs), 10,88 - 11,03 (1H, brs), 11,66 - 11.87 (1H, brs).

(c) 5-Chlor-3-hydroxy-l,2-benzisoxazol

K roztoku 5-chlorsalicylhydrokarbamové kyseliny (216 g) v tetrahydrofuranu (600 ml) byl při teplotě 10 až 20 °C po kapkách přidán thionylchlorid (100 ml). Po dvouhodinovém míchání při stejné teplotě byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v dioxanu (600 ml) a ochlazen na 0 až 5 °C. K reakční směsi byl přidán triethylamin (383 ml) a poté byla míchána 1 hodinu při pokojové teplotě. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a ke zbytku byly přidány 3 1 ledové vody. Směs byla okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2a vyloučené krystaly byly odfiltrovány a promyty vodou. Produkt byl po rekrystalizaci z ethylacetátu získán ve výtěžku 172 g, 88 % hmotn. jako bezbarvé jehlovité krystaly.

Teplota tání: 219-222 °C

IČ spektrum (KBr) v_max cm^-1: 3400-2000, 1613, 1560, 1516;

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 7,43 - 7,22 (2H, m), 7,82 (1H, d, J = 2,5 Hz), 10,78 - 11,02 (1H, brs).

(d) 2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethanol

K roztoku 2-aminoethanolu (6,1 g) v tetrahydrofuranu a vodě (1:1, 100 ml) byl za chlazení ledem přidán di-t-butyldikarbonát (21,8 g). Reakční směs byla při stejné teplotě míchána 1 hodinu, poté při teplotě místnosti 5 hodin. K reakční směsi byl přidán ethylacetát (200 ml), promyt vodou a organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým. Po odfiltrování bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku a produkt byl získán jako bezbarvý olej ve výtěžku

15,3 g.

Rf: (cyklohexan: ethylacetát = 1:1): 0,35;

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,45 (9H, s), 2,35 - 2,50 (1H, brs), 3,29 (2H, q, J = 5,3 Hz), 3,71 (2H, q, J = 5,3 Hz), 4,85 - 5,05 (1H, brs).

(e) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-chlor-l ,2-benzisoxazol

K roztoku trifenylfosfínu (0,87 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) byl za míchání a chlazení ledem přikapán diethyl azodikarboxylát (0,57 g). Reakční směs byla při stejné teplotě míchána 10 minut. Poté byl k reakční směsi postupně přidán 2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethanol (0,48 g) a 5-chlor-3-hydroxy-l,2-benzisoxazol (0,51 g) a směs byla míchána za chlazení ledem 24 hodin. Za sníženého tlaku bylo odpařeno rozpouštědlo zbytek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu za eluce cyklohexan/ethylacetát (4/1). Produkt byl získán ve formě bezbarvých krystalů o hmotnosti 0,7 g po krystalizací z isopropyletheru.

Teplota tání: 106- 107 °C;

IČ spektrum (KBr) v_max cm”¹: 3376, 1706,161,1541, 1525

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,46 (9H, s), 3,64 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,50 (2H, t, J = 5,1 Hz),

4,95 (1H, brs), 7,37 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,49 (1H, dd, J= 8,8 Hz, J = 2,0 Hz), 7,63 (lH,d, J = 2,0Hz).

(f) 3-(2-aminoethoxy)-5-chlor-l,2-benzisoxazol hydrochlorid

K 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-chlor-l,2-benzisoxazolu (0,50 g) byl přidán roztok 4N-kyseliny chlorovodíkové / 1,4 dioxanu (4 ml) a směs byla míchána při teplotě místnosti 15 minut. Po filtraci vyloučených krystalů a promytí 1,4-dioxanem byla cílová sloučenina získána ve formě bezbarvých krystalů ve výtěžku 0,38 g.

Teplota tání: 217-221 °C;

IČ spektrum (KBr) v_max cm'¹: 3300-2400, 1612, 1534, 1519;

-110CZ 290961 B6

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 3,33 (2H, t, J = 5,1 Hz). 4,61 (2H, t, J = 5,1 Hz), 7,73 (2H, d,

J = 1,4 Hz), 7,88 (1H, d, J = 1,4 Hz), 8,28 (3H, brs).

Příklad 2

3-(2-Aminoethoxy)-l,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-l ,2-benzisoxazol

Produkt byl získán ve výtěžku 68 % hmotn. z 3-hydroxy-l,2-benzisoxazolu a 2-(N-tbutoxykarbonylamino)ethanolu stejným postupem jako v příkladu 1 (e).

Teplota tání: 106-107 °C.

IČ spektrum (KBr) v_max cm'¹: 3326, 1716, 1707, 1615, 1536;

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,46 (9H, s), 3,65 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,51 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,90 - 5,05 (1H, brs), 7,26 - 7,66 (4H, m).

(b) 3-(2-Aminoethoxy)-l,2-benzisoxazol hydrochlorid

Produkt byl získán ve výtěžku 98 % hmotn. z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy-l,2benzisoxazol stejným postupem jako v příkladu 1 (f).

Teplota tání: 194 - 197 °C (za rozkladu)

IČ spektrum (KBr) v_max cm'¹: 3300-2400, 1614, 1541, 1521

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 3,60 (2H, t, J= 5,1 Hz), 4,94 (2H, t, J= 5,1 Hz), 7,41 - 7,80 (4H,m).

Příklad 3

3-(3-Aminopropoxy)-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 3-(N-t-Butoxykarbonylamino)propanol

Produkt byl získán ve výtěžku (1,65 g) z 3-aminopropanolu (0,75 g) a di-t-butyldikarbonatu (2,18 g) stejným postupem jako v příkladu 1 (d).

Rf (cyklohexan : ethyl acetát= 1 : 1): 0,35

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,49 (9H, s), 1,70 (2H, q, J = 5,9 Hz), 2,85 - 2,95 (1H, brs), 3,33 (2H, q, J = 5,9 Hz), 3,70 (2H, q, J = 5,9 Hz), 4,65 - 4,90 (1H, brs).

(b) 3-(3-(N-t-Butoxykarbonylaminopropoxy-l ,2-benzisoxazol

Produkt byl získán ve výtěžku 75 % hmotn. z 3-hydroxy-l ,2-benzoisoxazolu a 3-(N-tbutoxykarbonylamino)propanolu stejným postupem jako v příkladu l(e).

Teplota tání: 59-60 °C;

IČ spektrum (KBr) v_max cm'¹: 3383, 1690, 1613, 1539, 1521;

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,44 (9H, s), 2,05 - 2,13 (2H, m), 3,36 (2H, q, J = 6,3 Hz), 4,52 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,70 - 4,85 (1H, brs), 7,25 - 7,65 (4H, m).

(c) 3-(3-Aminopropoxy)-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid

Produkt byl získán ve výtěžku 96 % hmotn. z 3-(3-(N-t-butoxykarbonylamino)propoxy)-l,2benzisoxazolu stejným postupem jako v příkladu l(f)·

Teplota tání: 146 - 147 °C (za rozkladu);

IČ spektrum (KBr) v_max cm'¹: 3300-2400, 1615,1541,1536;

-111 CZ 290961 B6

NMR spektrum (D₂O) δ ppm: 2,29 -2,36 (2H, m), 3,31 (2H, t, J= 7,3 Hz), 4,59 (2H, t,

J = 5,9 Hz), 7,40 - 7,78 (4H, m).

Příklad 4

3-(4-Aminobutoxy)-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 4-(N-t-Butoxykarbonylamino)butanol

Produkt byl získán ve výtěžku (1,80 g) z 4-aminobutanolu (0,89 g) a di-t-butyldikarbonátu (2,18 g) stejným postupem jako v příkladu l(d).

Rf (cyklohexan : ethyl acetát = 1 : 1): 0,35;

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,44 (9H, s), 1,55 - 1,65 (4H, m), 3,16 (2H, q, J = 5,9 Hz), 3,67 (2H, q, J = 5,9 Hz), 4,55 - 4,75 (1H, brs).

(b) 3-(4-(N-t-Butoxykarbonylamino)butoxy)-l ,2-benzisoxazol

Produkt byl získán ve výtěžku 71 % hmotn. z 3-hydroxy-l,2-benzisoxazolu a 4-(N-tbutoxykarbonylamino)butanolu stejným postupem jako v příkladu l(e).

IČ spektrum (KBr) v_max cm'¹: 3321, 1701, 1615, 1539, 1509;

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,14 (9H, s), 1,62 - 1,74 (2H, m), 1,91 - 1,97 (2H, m), 3,15 -

3,27 (2H, brs), 4,46 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,55 - 4,70 (1H, brs), 7,24 - 7,66 (4H, m).

(c) 3-(4-Aminobutoxy)-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid

Produkt byl získán ve výtěžku 97% hmotn. z 3-(4-(N-t-butoxykarbonylamino)butoxy)-l ,2benzisoxazol stejným postupem jako v příkladu l(f)·

Teplota tání: 138 - 139 °C (za rozkladu);

IČ spektrum (KBr) v_max cm'¹: 3300-2400, 1613, 1541;

NMR spektrum (D₂O) δ ppm: 1,88 - 1,97 (2H, m), 1,99 - 2,06 (2H, m), 3,14 (2H, t, J = 7,6 Hz),

4,50 (2H, t, J = 6,1 Hz), 7,39 - 7,78 (4H, m).

Příklad 5

3-(2-Aminoethoxy)-5-fluor-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-fluor-l ,2-benzisoxazol

Produkt byl získán ve výtěžku 60 % hmotn. z 5-fluor-3-hydroxy-l ,2-benzisoxazolu a 2-(N-tbutoxykarbonylamino)ethanolu stejným postupem jako v příkladu 1 (e).

IČ spektrum (KBr) v_max cm'¹: 3338,1707, 1623,1543,1534,1504;

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,46 (9H, s), 3,64 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,50 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,88 - 5,03 (1H, brs), 7,22 - 7,42 (3H, m).

(b) 3-(2-Aminoethoxy)-5-fluor-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid

Produkt byl získán ve výtěžku 98 % hmotn. z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-5fluor-l,2-benzisoxazol ethanolu stejným postupem jako v příkladu 1 (f).

Teplota tání: 209 - 211 °C (za rozkladu);

IČ spektrum (KBr) v_max cm'¹: 3300-2400, 1621, 1606,1538,1505;

NMR spektrum (D₂O) δ ppm: 3,59 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,73 (2H, t, J = 5,1 Hz), 7,42 - 7,58 (3H, m).

-112CZ 290961 B6

Příklad 6

3-(2-Aminoethoxy)-5-methoxy-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-methoxy-1,2-benzisoxazol

Produkt byl získán ve výtěžku 74 % hmotn. z 3-hydroxy-5-methoxy-l,2-benzisoxazolu a 2(N-t-butoxykarbonylamino)ethanolu stejným postupem jako v příkladu 1 (e).

IČ spektrum (KBr) v_max cm“¹: 3255, 1698, 1615, 1540, 1508;

NMR spektrum (CDCIj) δ ppm: 1,46 (9H, s), 3,65 (2H, q, J = 5,1 Hz), 3,86 (3H, s), 4,50 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,90 - 5,05 (1H, brs), 6,98 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 9,2 Hz, J = 2,6 Hz),

7,33 (1H, d,J = 9,2Hz).

(b) 3-(2-Aminoethoxy)-5-methoxy-l,2-benzisoxazol hydrochlorid

Produkt byl získán ve výtěžku 96 % hmotn. z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-5methoxy-l,2-benzisoxazolu stejným postupem jako v příkladu l(f).

Teplota tání: 210-212 °C (za rozkladu);

IČ spektrum (KBr) v^cm¹: 3300-2400, 1606, 1538,1521, 1505;

NMR spektrum (D₂O) δ ppm: 3,59 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,90 (3H, s), 4,71 (2H, t, J = 5,1 Hz), 7,22 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 9,2 Hz), J = 2,6 Hz), 7,48 (1H, d, J = 9,2 Hz).

Příklad 7

3-(2-Aminoethoxy)-5-methyl-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) Ethyl 5-methylsalicylát.

Produkt byl získán ve výtěžku 84 % hmotn. z 5-methylsalicylové kyseliny stejným postupem jako v příkladu 1 (a).

(b) 5-Methylsalicylkarbohydroxamová kyselina.

Produkt byl získán ve výtěžku 94 % hmotn. z ethyl 5-methylsalicylatu a hydroxylamin hydrochloridu benzisoxazolu stejným postupem jako v příkladu 1 (b).

Teplota tání: 172-175 °C za rozkladu);

NMR spektrum (DMSO-dů) δ ppm: 2,22 (3H, s), 6,78 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,17 (1H, d, J =

8,6 Hz), 7,50 (1H, s), 9,25 (1H, s), 11,33 (1H, s), 11,95 (1H, )s.

(c) 3-Hydroxy-5-methyl-l ,2-benzisoxazol

Produkt byl získán ve výtěžku 94 % hmotn. z 5-methylsalicylkarbohydroxamové l(c).

Teplota tání 95-97 °C;

NMR spektrum (CDCIj) δ ppm: 2,45 (3H, s), 7,13-7,43 (3H, m), 9,02-9,15 (1H, brs).

(d) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy-5-methyl-l,2-benzisoxazol

Produkt byl získán ve výtěžku 69 % hmotn. z 3-hydroxy-5-methyl-l,2-benzisoxaolu a 2-(N-tbutoxykarbonylamino)ethoxy kyseliny stejným postupem jako v příkladu l(e).

IČ spektrum (KBr) v^cm¹: 3367,1717, 1614,1538-1522;

NMR spektrum (CDCIj) δ ppm: 1,46 (9H, s), 2,45 (3H, s), 3,64 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,50 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,90-5,05 (1H, brs), 7,31-7,52 (3H, m).

-113CZ 290961 B6 (e) 2-Aminoethoxy)-5-methyl-l,2-benzisoxazol hydrochlorid

Produkt byl získán ve výtěžku 97 % hmotn. z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-5methyl-1,2-benzisoxazolu stejným postupem jako v příkladu 1 (f).

Teplota tání: 218-220 °C (za rozkladu)

IČ spektrum (KBr) v_maxcm^_1: 3300-2400, 1625, 1612, 1536, 1502;

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 2,43 (3H, s), 3,26-3,41 (2H, m), 4,60 (2H, t, J = 5,1 Hz), 7,48-7,55 (3H, m), 8,32 (3H, brs).

Příklad 8

3-(2-Aminoethoxy)-5-nitro-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-nitro-l ,2-benzisoxazol

Produkt byl získán ve výtěžku 74 % hmotn. z 3-hydroxy-5-nitro-l,2-benzisoxazolu a 2-(N-tbutoxykarbonylamino)ethanolu podobnou reakcí (s prodloužením doby reakce o další tři hodiny) a zpracováním jako v příkladu 1 (e).

Teplota tání: 136-137 ;C

IČ spektrum (KBr) v_maxcm^_1: 3346,1688,1624,1555, 1531,

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,46 (9H, s), 3,67 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,55 (2H, t, J = 5,1 Hz),

4,87-5,05 (1H, brs), 7,56 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,46 (1H, dd, J = 9,2 Hz, J = 2,2 Hz), 8,62 (1H, d, J = 2,2 Hz).

(b) 3-(2-Aminoethoxy)-5-nitro-l,2-benzisoxazol hydrochlorid

Produkt byl získán ve výtěžku 99 % hmotn. z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-5nitro-l,2-benzisoxazolu stejným postupem jako v příkladu l(f).

Teplota tání: 228-231 °C (za rozkladu);

IČ spektrum (KBr) v_maxcm^_1: 3300-2400,1620,1543, 1519;

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 3,36 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,66 (2H, t, 3=5,1 Hz), 7,93 (2H, d, J = 9,2 Hz), 8,4 (3H, brs), 8,54 (1H, dd, J = 9,2 Hz. J = 2,2 Hz), 8,74 (1H, d, J = 2,2 Hz).

Příklad 9

3-(2-Aminoethoxy)-7-chlor-l,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-7-chlor-l ,2-benzisoxazol

Produkt byl získán ve výtěžku 62 % hmotn. z 3-hydroxy-7-chlor-l,2-benzisoxazolu a 2-(N-tbutoxykarbonylamino)ethanolu stejným postupem jako v příkladu l(e).

Teplota tání. 64-65 °C;

IČ spektrum (KBr) v_maxcnT*: 3355,1714, 1690, 1615, 1556,1538;

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,46 (9H, s), 3,65 (2H, q, 3=5,1 Hz), 4,53 (2H, t, J = 5,1 Hz),

4,87-5,03 (1H, brs), 7,23 (1H, dd, J = 8,0 Hz, J = 8,0 Hz), 7,52-7,58 (2H, m).

(b) 3-(2-Aminoethoxy)-7-chlor-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid

Produkt byl získán ve výtěžku 98 % hmotn. z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-7chlor-l,2-benzoisoxazolu stejným postupem jako v příkladu 1 (f).

Teplota tání: 198-200 °C (za rozkladu);

-114CZ 290961 B6

IČ spektrum (KBr) v^cm'¹: 3300-2400, 1616, 1599, 1541, 1516

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 3,35 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,65 (2H, t, J = 5,1 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8,0 Hz, J = 8,0 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,34 (3H, brs).

Příklad 10

3-(2-Aminoethoxy)pyrido(3,2-d)isoxazol hydrochlorid a

3-(2-Aminoethoxy)pyrido(3,2-d)isoxazol dihydrochlorid (a) Methyl 2-chlomikotinát.

K suspenzi kyseliny 2-chlomikotinové (15,75 g) v ethylacetátu (200 ml) byl za míchání při teplotě místnosti přidán přebytek diazomethanu (etherový roztok). Reakční směs byla při stejné teplotě míchána 30 minut. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu za přidání aktivního uhlí. Produkt (15,5 g) byl získán filtrací směsi a odpařením za sníženého tlaku.

(b) 2-Chloropyridi-3-karbohydroxamová kyselina.

K roztoku hydroxylaminhydrochloridu (6,75 g) ve vodě (25 ml) byl za míchání a chlazení leden přidán roztok hydroxidu sodného (7,65 g hydroxidu sodného v 50 ml vody). K tomuto roztoku byl přidán 2-chlomikotinát (15,5 g) v methanolu. Po 2,5 hodinách míchání při teplotě místnosti bylo pH upraveno na hodnotu 3,5 za chlazení ledem pomocí 6N kyseliny chlorovodíkové. Po jedné hodině byl produkt (11,0 g) získán filtrací vyloučených krystalů a promytí vodou a poté směsí methanol-ether (1:1).

Teplota tání: 179 °C;

IČ spektrum (Nujol) v_maxcm^_1: 3154, 1645, 1580;

NMS pektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 7,34 (1H, dd, J = 7,5 Hz, J = 5,0 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 7,5 Hz, 2,0 Hz), 8,42 (1H, dd J = 5,0 Hz, J = 2,0 Hz), 9,30 (1H, s), 11,00 Hz (1H, s).

(c) 3-Hydroxypyrido(3,2-d)isoxazol

K 10% hmotn. vodného roztoku hydroxidu sodného (26 ml) byla přidána 2-chlorpyridin-3karbohydroxamová kyselina (2,60 g) a směs byla refluoxována 30 minut. Poté bylo pH za chlazení ledem upraveno 6N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 2,0 reakční směs byla poté nechána stát při stejné teplotě 30 minut. Produkt (1,68 g) byl získán po filtraci vyloučených krystalů a promytí vodou a poté směsí methanol - ether (1:1).

Teplota tání: 258 °C;

IČ spektrum (Nujol) v^cnT¹: 2750-2050, 1620,1600;

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 7,40 (1H, dd, J = 8,0 Hz, J = 5,0 Hz), 8,40-8,70 (2H, m).

(d) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)pyrido(3,2-d)isoxazol

Produkt byl získán ve výtěžku 61 % hmotn. z 3-hydroxypyrido(3,2-d)isoxazolu a 2-(N-tbutoxykarbonylamino)ethanolu stejným postupem jako v příkladu l(e).

Teplota tání: 127-128 °C

IČ spektrum (KBr) v^cm’¹: 3335, 1716, 1707, 1615, 1605,1537;

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,46 (9H, s), 3,65 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,54 (2H, t, J = 5,1 Hz),

4,85-5,05 (1H, brs), 7,31 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 3=4,6Hz), 8,06 (1H, dd, J=7,9 Hz, J = 1,5 Hz), 8,61 (1H, dd, J = 4,6 Hz, J=l,5 Hz), (e) 3-(2-Aminoethoxy)pyrido(3,2-d)isoxazol dihydrochlorid

-115CZ 290961 B6

Produkt byl získán ve výtěžku 99 % hmotn. z

3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)pyrido(3,2-d)isoxazol stejným postupem jako v příkladu l(f).

Teplota tání: 204-210 °C (za rozkladu),

IČ spektrum (KBr); v^cm'¹: 3300-2400,1606,1538,1508;

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 3,35 (2H, td, J = 5,1 Hz, J = 5,1 Hz), 4,65 (2H, t, J = 5,1 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 7,9 Hz), J = 4,6 Hz), 8,34 (1H, dd, J = 7,9 Hz), J = 1,5 Hz), 8,34 (3H, brs), 8,70 (1H, dd, J = 4,6 Hz, J = 1,5 Hz).

(f) 3-(2-Aminoethoxy)pyrido(3,2-d)isoxazol hydrochlorid

K roztoku (3-(2-aminoethoxy)pyrido(3,2-d)isoxazol dihydrochloridu ve vodě (10 ml) byl za míchání a chlazení ledem přidán vodný IN roztok hydroxidu sodného (16 ml) a směs byla při této teplotě míchána 5 minut. Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku a produkt (3,2 g, 94 % hmotn.). byl získán jako bezbarvé krystaly po rekrystalizací ze směsi methanol-voda (1:1). Teplota tání: 210-213 °C (za rozkladu);

IČ spektrum (KBr) v_maxcrn^_1: 3012, 3003, 2968, 2899, 2845, 2803, 2752,1636,1615,1606, 1538, 1509,

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 3,35 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,65 (2H, t, J = 5,1 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 7,9 Hz), J = 4,6 Hz), 8,34 (1H, dd, J = 7,9 Hz, J = 1,5 Hz), 8,36 (3H, brs), 8,70 (1H, dd, J = 4,6 Hz), J = 1,5 Hz).

Příklad 11

3-(2-Aminoethoxy)-6-chlor-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-6-chlor-l ,2-benzisoxazol

Produkt byl získán ve výtěžku 66 % hmotn. z 3-hydroxy-6-chlor-l,2-benzisoxazolu a 2-(N-tbutoxykarbonylamino)ethanolu stejným přístupem jako v příkladu l(e).

Teplota tání: 95-96 °C;

IČ spektrum (KBr) v^nf¹: 3398, 1698, 1614,1541,1519

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,46 (9H, s), 3,64 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,50 (2H, t, J = 5,1 Hz),

4,88-5,02 (1H, brs), 7,27 )1H, dd, J = 8,4 Hz, J = 1,5 Hz), 7,47 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,4 Hz).

(b) 3-(2-Aminoethoxy)-6-chlor-l,2-benzísoxazol hydrochlorid

Produkt byl získán ve výtěžku 97 % hmotn. z 3-(2-{N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-6chlor-l,2-benzisoxazolu stejným postupem jako v příkladu 1 (f).

Teplota tání: 198-202 °C (za rozkladu)

IČ spektrum (KBr) v_maxcm^_1:3300-2400,1612,1537

NMR spektrum (DMSO-dň) δ ppm:

3,34 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,62 (2H, t, J = 5,1 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8,4 Hz, J = 1,5 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,92 (1H, d, J = 1,5 Hz, 8,36 (3H, brs).

Příklad 12

3-(2-Aminoethoxy)-5,7-dichlor-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 3-(2-N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5,7-dichlor-l ,2-benzisoxazol

-116CZ 290961 B6

Produkt byl získán ve výtěžku 68% hmotn. z 3-hydroxy-5,7-dichlor-l,2-benzisoxazolu a 2(N-t-butoxykarbonylamino)ethanolu stejným postupem jako v příkladu l(e).

Teplota tání: 94-95 °C

IČ spektrum (KBr) VmaxCm’: 3359, 1678, 1542, 1524

NMR spektrum (CDClj) δ ppm: 1,46 (9H, s), 3,64 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,51 (2H, t, J = 5,1 Hz),

4,85-5,00 (1H, brs), 7,54 (2H, d, J = 1,0 Hz).

(b) 3-(2-Aminoethoxy)-5,7-dichlor-l,2-benzisoxazol hydrochlorid

Produkt byl získán ve výtěžku 92 % hmotn. z 3-(2-N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-5,7dichlor-l,2-benzisoxazolu stejným postupem jako v příkladu l(f).

Teplota tání: 198-203 °C (za rozkladu)

IČ spektrum (KBr) v_maxcm’’: 3300-2400, 1600, 1541, 1514

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 3,34 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,63 (2H, t, J = 5,1 Hz), 7,91 )1H, d, J = 2,0 Hz), 8,03 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,31 (3H, brs).

Příklad 13

3-(2-Aminoethoxy)-7-methyl-1,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-7-methyl-l,2-benzisoxazol

Produkt byl získán ve výtěžku 66 % hmotn. z 3-hydroxy-7-methyl-l,2-benzisoxazolu a 2-(Nt-butoxykarbonylamino)ethanolu stejným postupem jako v příkladu 1 (e).

Teplota tání: 54-55 °C;

IČ spektrum (KBr) v_maxcm^_l: 3332, 1713, 1699,1615, 1539,1506

NMR spektrum (CDClj) δ pm: 1,46 (9H, s), 2,51 (3H, s), 3,65 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,51 )2H, t, J = 5,1 Hz), 4,90-5,06 (1H, brs), 7,15-7,47 (3H, m).

(b) 3-(2-Aminoethoxy)-7-methyl-l,2-benzisoxazol hydrochlorid

Produkt byl získán ve výtěžku 96% hmot, z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-7methyl-l,2-benzisoxazolu stejným postupem jako v příkladu l(f).

Teplota tání: 195-197 °C (za rozkladu)

IČ spektrum (KBr) v_maxcm^_1: 3300-2400, 1614, 1545,1520, 1505

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 2,47 (3H, s), 3,34 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,62 (2H, t, J =

5,1 Hz), 7,28-7,61 (3H, m).

Příklad 14

3-(2-Aminoethoxy)-6-methyl-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy-6-methyl-l ,2-benzisoxazol

Produkt byl získán ve výtěžku 64 % hmotn. z 3-hydroxy-6-methyl-l,2-benzisoxazolu a 2-(Nt-butoxykarbonylamino)ethanolu stejným postupem jako v příkladu 1 (e)

Teplota tání: 128-129 °C

IČ spektrum (KBr) v_maxcm^_1: 3331,1718, 1708,1629, 1613, 1534;

NMR spektrum (CDCI3) δ ppm: 1,46 (9H, s), 2,50 (3H, s), 3,65 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,49 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,90-5,05 (1H, brs), 7,10 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,23 (1H, s), 7,50 (1H, d, J = 8,0 Hz).

(b) 3-(2-Aminoethoxy)-6-methyl-l,2-benzisoxazol hydrochlorid

-117CZ 290961 B6

Produkt byl získán ve výtěžku 92 % hmotn. z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-6methyl-l,2-benzisoxazolu stejným postupem jako v příkladu 1 (f)·

Teplota tání: 207-212 °C (za rozkladu)

IČ spektrum (KBr) v^cm*¹: 3300-2400,1618, 1600,1533

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 2,48 (3H, s), 3,33 (2Ht, J = 5,1 Hz), 4,59 (2H, t, 3=5,1 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,46 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,33 (3H, brs).

Příklad 15

3-(2-Aminoethoxy)-5-brom-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-brom-l ,2-benzisoxazol

Produkt byl získán ve výtěžku 67 % hmotn. z 3-hydroxy-5-brom-l,2-benzisoxazolu a 2-(N-tbutoxykarbonylamino)ethanolu stejným postupem jako v příkladu 1 (c).

Teplota tání: 123-124 °C;

IČ spektrum (KBr) v_maxcrn^_1: 3313, 1699, 1683, 1611,1545,

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,46 (9H, s), 3,64 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,50 (2H, t, J = 5,1 Hz),

4,85-5,00 (1H, brs), 7,33 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,62 )1H, dd, J = 8,9 Hz, J = 1,9 Hz), 7,80 (1H, d, J=l,9Hz).

(b) 3-(2-Aminoethoxy)-5-brom-l,2-benzisoxazol hydrochlorid

Produkt byl získán ve výtěžku 95 % hmotn. z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-5brom-l,2-benzisoxazolu stejným postupem jako v příkladu l(f)·

Teplota tání: 220-224 °C (za rozkladu)

IČ spektrum (KBr) v^cm’¹: 3300-2400,1611, 1535, 1516

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 3,38 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,61 (2H, t, J = 5,1 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 8,9 Hz, J = 1,9 Hz), 8,02 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,25 (3H, brs).

Příklad 16

3,5-Dichlor-l ,2-benzisoxazol

K suspenzi 5-chlor-3-hydroxy-l,2-benzisoxazolu (100 g) v chloridu fosforylu (80 ml) byl za míchání během jedné hodiny při teplotě místnosti přidán pyridin (48 ml) a směs byla poté refluxována 5 hodin. Reakční směs byla nalita do ledové vody (500 ml) a extrahována ethylacetátem a spojené extraktory byly sušeny bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a produkt (102 g, 92 % hmotn.) byl získán rekrystalizací zbytku z petroletheru jako bezbarvé jehly.

Teplota tání: 43-44 °C

IČ spektrum (KBr) v_maxcm^_1: 1468,1419,1285

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 7,59 (2H, d, J = 1,5 Hz), 7,70 (1H, brs).

-118CZ 290961 B6

Příklad 17

3-(2-Aminoethoxy)-5-fluor-4-rnethyl-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-fluor-l ,2-benzisoxazol

K roztoku trifenylfosfinu (0,87 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) byl přidán diethyl azidikarboxylát (0,57 g) při 5 °C a směs byla míchána při této teplotě 15 minut. Poté byl přidán 5-fluor-3hydroxy-l,2-benzisoxazol (0,46 g) a směs byla míchána při této teplotě 15 minut. Poté byl přidán N-terc.butoxykarbonyl ethanolamin (0,48 g) a směs byla při teplotě místnosti míchána 24 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (9/1).

Bylo získáno 0,53 g, 60 % hmotn. produktu jako bezbarvého prášku.

Teplota tání: 104-105 °C

IČ spektrum (KBr) v^nf¹: 3338, 1707, 1623, 1543, 1534, 1504

NMR spektrum (CDCI3): δ ppm: 1,46 (9H, s), 3,64 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,50 (2H, t, J = 5,1 Hz),

4,95 (1H, brs), 7,22-7,42 (3H, m).

(b) 3-(2-N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy-5-fluor-4-methyl-l,2-benzisoxazol

K roztoku 3-(2-(N-t-butoxykarbonylaminoethoxy)-5-fluor-l,2-benzisoxazolu (0,27 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán po kapkách, za míchání, při teplotě -70 °C a pod dusíkovou atmosférou lithium diisopropylamin (1,1 ml, 1,5M roztok v cyklohexanu) a směs byla při této teplotě míchána 15 minut. Poté byl přidán methyl jodid (0,13 g). Po 15 minutách míchání při -70 °C byla teplota zvýšena na 0 °C. Směs byla nalita do ledové vody (40 ml), dvakrát extrahována ethylacetátem (vždy 40 ml) a spojené extrakty byly sušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a odfiltrovány. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (9/1). Bylo získáno 0,22 g, 94 % hmotn. produktu jako bezbarvého prášku.

Teplota tání: 124-127 °C

IČ spektrum (KBr) v^cm^-1: 3353,1688,1539,1505

NMR spektrum (CDCI3) δ ppm: 1,45 (9H, s), 2,50 (3H, d, J = 2,0 Hz), 3,65 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,49 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,88 (1H, brs), 7,15-7,30 (2H, m).

(c) 3-(2-Aminoethoxy)-5-fluor-4-methyl-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid

3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-fluor-4-methyl-l,2-benzisoxazol (0,15 g), byl rozpuštěn ve 4N kyselině chlorovodíkové v dioxanu (1,4 ml) a míchán 15 minut. Reakční směs byl odpařena za sníženého tlaku a vyloučené krystaly byly odfiltrovány. Produkt (0,13 g, 98 % hmotn.) byl získán jako bezbarvý prášek po promytí krystalů ethylacetátem (3 ml).

Teplota tání 213-215 °C (za rozkladu);

IČ spektrum (KBr) v_maxcnr’: 3300-2400, 1630,1583, 1537, 1505

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 2,51 (3H, d, J = 2,0 Hz), 3,34 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,62 (2H, t, J = 5,1 Hz), 7,45-7,55 (2H, m), 8,33 (3H, brs).

Příklad 18

3-(2-Aminoethoxy)-4-karbamoyl-5-fluor-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 3-(2-N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-4-karboxy-5-fluor-l,2-benzisoxazol

K roztoku 3-(2-(N-t-butoxykarbonyalmino)ethoxy)-5-fluor-l,2-benzisoxazolu (0,30 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) byl přidán po kapkách, pod dusíkem při -70 °C lithium diisopropylamid

-119CZ 290961 B6 (1,4 ml, 1,5M roztok v cyklohexanu) a směs byla při této teplotě míchána 15 minut. Po dobu 10 minut byl do směsi uváděn plynný oxid uhličitý, poté byla směs ohřátá na 0 ^CC. Směs byla nalita do ledové vody (40 ml), dvakrát extrahována diethyletherem (vždy 40 ml). Vodná vrstva byla oddělena a pomocí dihydrogenfosforečnanu draselného bylo pH upraveno na hodnotu 4. Poté byla vodná vrstva dvakrát extrahována ethylacetátem (vždy 40 ml). Spojené extrakty byly sušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, odfiltrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Bylo získáno 0,31 g, 90 % hmotn. produktu ve formě bezbarvého oleje. IČ spektrum (KBr): v_maxcm“‘: 3474, 3358, 3326,3194, 1683, 1673, 1611, 1583, 153: NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1.38 (9H, s), 3,62 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,52 (2H. t, 3=5,1 Hz),

5,27 (1H, brs), 6,04 (1H, brs), 6,40 (1H, brs), 7,34 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 9,1 Hz, J = 3,6 Hz).

(b) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-4-(karbamoyl-5-fluor-l,2-benziosoxazol

K roztoku (3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-4-karboxy-5-fluor-l ,2-benzisoxazolu (0,31 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) byl přidán isobutyl chlorkarbonats (0,14 g) a triethylamin (0,11 g) za míchání, při 5 °C a směs byla poté míchána 15 minut. K reakční směsi byl přidán roztok tetrahydrofuranu nasycený amoniakem (nasycený při teplotě místnosti, 5 ml) a směs byla míchána 15 minut. Reakční směs byla nalita do ledové vody (40 ml), extrahována diethyletherem (dvakrát 40 ml) a spojené extrakty byly sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a odfiltrovány. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu za eluce cyklohexan/ethylacetát (4/1). Bylo získáno 0,24 g, 78 % hmotn. produktu jako bezbarvého prášku.

Teplota tání: 63-65 °C;

IČ spektrum (KBr) v_maxcm‘: 3473, 3359, 3327, 3195, 1683, 1673, 1612, 1538,1503;

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,38 (9H, s), 3,62 (2H, q, J = 5,1 Hz); 4,52 (2Ht, J = 5,1 Hz),

5,27 (1H, brs), 6,04 (1H, brs), 6,40 (1H, brs), 7,34 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 9,5 J =

3,6 Hz).

(c) 3-(2-Aminoethoxy)-4-karbamoyl-5-fluor-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid

Produkt (20 mg, 99 % hmotn.) byl získán jako bezbarvý prášek z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-4-karbamoyl-5-fluor-1,2-benzisoxazolu (25 mg) a 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (0,2 ml) stejným postupem jako v příkladu 17(c).

Teplota tání: 201-205 °C (za rozkladu)

IČ spektrum (KBr) v_maxcm^_1: 3382, 3400-2400, 1656, 1605,1590, 1543

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 3,30 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,62 (2H, t, 3 = 5,1 Hz), 7,63 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 9,5 Hz, J = 3,6 Hz), 7,86 (1H, brs), 8,19 (4H, brs).

Příklad 19

3-(2-Aminoethoxy)-4-kyano-5-fluor-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-4-kyano-5-fluor-l ,2-benzisoxazol

K roztoku 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-4-karbamoyl-5-fluor-l ,2-benzisoxazolu (0,25 g) v dimethylformamidu (2,0 ml) byl za míchání při 5 °C přidán oxid fosforylu (0,12 g) a směs byla při této teplotě míchána 15 minut. Reakční směs byla nalita do ledové vody (20 ml) a extrahována ethylacetátem (dvakrát 20 ml) a spojené extrakty byly sušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a odfiltrovány. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu za eluce cyklohexan/ethylacetát (4/1). Bylo získáno 0,20 g 87 % hmotn. produktu jako bezbarvého prášku.

Teplota tání: 116-117 °C;

- 120CZ 290961 B6

IČ spektrum (KBr) v_maxcm’: 3368, 2240, 1702, 1532, 1507

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,45 (9H, s), 3,67 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,54 (2H, t, J = 5,1 Hz),

5,05 (1H, brs), 7,43 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 9,5 Hz, J = 3,6 Hz), (b) 3-(2-Aminoethoxy)-4-kyano-5-fluor-l,2-benzisoxazol hydrochlorid

Produkt (0,12 g, 96% hmotn.) byl získán jako bezbarvý prášek z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-4-kyano-5-fluor-l,2-benzisoxazolu (0,17 g) a 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (1,3 ml) stejným postupem jako v příkladu 17(c).

Teplota tání: 190-193 °C (za rozkladu)

IČ spektrum (KBr) v^m'¹: 3300-2400, 2240, 1607, 1541, 1505

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 3,34 (2H, t, J = 5,2 Hz), 4,72 (2H, t, J = 5,2 Hz), 7,91 (1H, t, J = 9,5 Hz), 8,19 (1H, dd, J = 9,5 Hz, J = 3,7 Hz), 8,30 (3H, brs).

Příklad 20

3-(2-Aminoethoxy)-5-fluor-4-methoxykarbonyl-l,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-fluor-4-methoxykarbonyl-l,2-benzisoxazol

K roztoku 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-4-karboxy-5-fluor-l ,2-benzisoxazolu (0,31 g) v diethyletheru (20 ml) byl při 5 °C přidán roztok diazomethanu v diethyletheru dokud směs nezežloutla a poté byla směs míchána 15 minut. Reakění směs byla odpařena za sníženého tlaku, produkt (0,32 g, 100 % hmotn.) byl získán jako olej.

IČ spektrum (KBr) v_maxcm': 3457, 1733, 1713, 1541, 1504

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,46 (9H, s), 3,62 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,01 (3H, s), 4,49 (2H, t, J = 5,1 Hz), 5,08 (1H, brs), 7,35 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 9,5 Hz, J = 3,6 Hz).

(b) 3-(2-Aminoethoxy)-5-fluor-4-methoxykarbonyl-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid

Produkt (0,15 g, 97% hmotn.) byl získán jako bezbarvý prášek z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-fluor-4-methoxykarbonyl-l,2-benzisoxazolu (0,18 g) a 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (1,3 ml) stejným postupem jako v příkladu 17(c).

Teplota tání: 168-170 °C (za rozkladu)

IČ spektrum (KBr) v_maxcm~‘: 3300-2400, 1729,1584, 1539,1501;

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 3,31 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,96 (3H, s), 4,62 (2H, t, J =

5,1 Hz), 7,73 (2H, t, J = 9,5 Hz), 7, 96 (2H, dd, J = 9,5 Hz, J = 3,6 Hz), 8,23 (3H, brs).

Příklad 21

3-(2-Aminoethoxy)-5-fluor-4-methylthÍo-l ,-benzisoxazol hydrochlorid (a) 3-(2-N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-fluor-4-methylthio-l ,2-benzisoxazol

K roztoku 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-fluor-l,2-benzisoxazolu (0,30 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) byl při -70 °C, za míchání, pod dusíkovou atmosférou přikapán lithium diisopropylamin (1,50 ml, 1,5M roztok v hexanu), po 15 minutách míchání při této, teplotě byl přidán dimethyldisulfid (0,21 g). Směs byla míchána 15 minut při -70 °C, poté teplota vzrostla na 0 °C. Směs byla nalita do ledové vody (40 ml), dvakrát extrahována ethylacetátem (vždy 40 ml) a spojené extrakty byly sušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a odfiltrovány. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu za

-121 CZ 290961 B6 eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (9/1). Bylo získáno 0,32 g, 94% hmotn. produktu jako bezbarvého prášku.

Teplota tání: 91-92 °C;

IČ spektrum (KBr) v_maxcnf': 3355, 1694, 1618, 1540;

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,45 (9H, s), 2,60 (3H, d, J = 2,1 Hz), 3,67 (2H, q, J = 5,1 Hz),

4,50 (2H, t, J = 5,1 Hz), 5,04 (1H, brs), 7,20-7,30 (2H, m).

(b) 3-(2-Aminoethoxy)-5-fluor-4-methylthio-l,2-benzisoxazol hydrochlorid

Produkt (0,15 g, 99% hmotn.) byl získán jako bezbarvý prášek z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-fluor—4-methylthio-l,2-benzisoxazolu (0,18 g) a 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (1,3 ml) stejným postupem jako v příkladu 17 (c).

Teplota tání: 183-185 °C (za rozkladu)

IČ spektrum (KBr) v_maxcnf’: 3400-2400,1617, 1592,1535;

NMR spektrum (KBr) δ ppm: 2,57 (3H, d, J = 1,4 Hz), 3,35 (3H, t, J = 5,1 Hz), 4,64 (2H, t, J =

5,1 Hz), 7,59 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 9,5 Hz, J = 3,6 Hz), 8,24 (3H, brs).

Příklad 22

3-(2-Aminoethoxy)-4-methoxykarbonyl-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid a 3-(2-Aminoethoxy)-7- methoxykarbonyl-1,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) (3-(2-N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy-l ,2-benzisoxazol

K roztoku trifenylfosfinu (0,95 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) byl za míchání při 5 °C přidán diethylazodikarboxylát (0,63 g), poté byla směs míchána při této teplotě 15 minut. K reakční směsi byl přidán 3-hydroxy-l ,2-benzisoxazol (0,45 g) a směs byla míchána 15 minut. Poté byl přidán N-t-butoxykarbonyl ethanolamin (0,53 g) a směs byla míchána při teplotě místnosti 24 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (9/1). Bylo získáno 0,63 g, 68 % hmotn. produktu.

Teplota tání: 106-107 °C;

IČ spektrum (KBr) v_maxcm^_1: 3326, 1716,1707, 1615,1536,

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,46 (9H, s), 3,65 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,51 (2H, t, 3=5,1 Hz) 4,90-5,05 (1H, brs), 7,26-7,66 (4H, m).

(b) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-4-methoxykarbonyl-l ,2-benzisoxazol a 3—(2— (N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-7-methoxykarbonyl-l,2-benzisoxazol

K roztoku 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-l,2-benzisoxazolu (0,28 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) byl přidán -70 °C, za míchání, pod dusíkem přikapáno butyl lithium (1,40 ml, l,6m roztok v hexanu) a směs byla při této teplotě míchána 15 minut. Po dobu 10 minut byl do směsi uváděn plynný oxid uhličitý a poté byla teplota zvýšena na 0 °C. Reakční směs byla nalita do ledové vody (40 ml) a promyta diethyletherem (dvakrát 40 ml). Vodná vrstva byla oddělena a po úpravě pH na hodnotu 4 pomocí dihydrogenfosforečnanu draselného byla dvakrát extrahována ethylacetátem (vždy 40 ml). Spojené extrakty byly sušeny bezvodým síranem hořečnatým a odfiltrovány. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-4-karboxy-l ,2-benzisoxazol a 3-(2-{N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-7karboxy-l,2-benzisoxazol byly získány jako olejovitá směs (0,32 g, 92 % hmotn.).

Tato směs byla poté rozpuštěna v diethyletheru (15 ml) a po ochlazení na 5 °C byl přikapán roztok diazomethanu v etheru dokud směs nezežloutla, poté byla směs míchána při této teplotě 15 minut. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn kolonovou

- 122CZ 290961 B6 chromatografií na silikagelu za eluce cyklohexan/ethylacetát (4/1). Byl získán 3-(2-(N-tbutoxykarbonylamino)ethoxy)-4-methoxykarbonyl-l,2-benzisoxazol (0,15 g, 45% hmotn.) a

3-2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-7-methoxykarbonyl-l,2-benzisoxazol (0,08 g, 24 % hmotn.) jako bezbarvé prášky.

Údaje pro 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-4-methoxykarbonyl-l ,2-benzisoxazol Teplota tání: 95-96 °C

IČ spektrum (KBr) v^cm'¹: 3397,1705, 1601,1533,1524, 1503

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,46 (9H, s), 3,66 (2H, q, J = 5,1 Hz), 3,99 (3H, s), 4,51 (2H, t, J = 5,1 Hz), 5,29 (1H, brs), 7,55-7,65 (2H, m), 7,85 (1H, d, J = 7,5 Hz).

Údaje pro 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-7-methoxykarbonyl-l ,2-benzisoxazol Teplota tání: 90-91 °C

IČ spektrum (KBr) v^cm’¹: 3387, 1718, 1693, 1620, 1610, 1552, 1525

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,46 (9H, s), 3,66 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,03 (3H, s), 4,54 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,96 (1H, brs), 7,37 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,23 (3H, d, J = 8,0 Hz).

(c) 3-(2-Aminoethoxy)-4-methoxykarbonyl-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid

Produkt (0,08 g, 100 % hmotn.) byl získán jako bezbarvý prášek z (3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-4-methoxykarbonyl-l,2-benzisoxazolu (0,10 g) a 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (1,0 ml) stejným postupem jako v příkladu 17(c).

Teplota tání: 169-172 °C (za rozkladu)

IČ spektrum (KBr) v_mi(cm3300-2400, 1718, 1601, 1525, 1499

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 3,34 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,93 (3H, s), 4,62 (2H, t, J = 5,1 Hz), 7,75-7,85 (2H, m), 7,95 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,23 (3H, brs).

(d) 3-(2-Aminoethoxy)-7-methoxykarbonyl-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid

Uvedená sloučenina (0,06 g, 100 % hmotn.) byla získána jako bezbarvý prášek z 3-(2-(N-tbutoxykarbonylamino)ethoxy)-7-(methoxykarbonyl-l,2-benzisoxazolu (0,08 g) a 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (1,0 ml) stejným postupem jako v příkladu 17(c).

Teplota tání: 211-213 °C (za rozkladu)

IČ spektrum (KBr) v_maxcm’': 3300-2400, 1730,1719, 1618,1608,1550,1502;

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 3,36 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,95 (3H, s), 4,65 (2H, t, J =

5,1 Hz), 7,56 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,23 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,30 (3H, brs).

Příklad 23

3-(2-Aminoethoxy)-4-karbamoly-l,2-benzisoxazol hydrochlorid a 3-(2-Aminoethoxy)-7karbamoyl-1,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonviamino)ethoxy)-4-karbamoyl-l ,2-benzisoxazol a

3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-7-karbamoyl-l ,2-benzisoxazol

K roztoku 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-l,2-benzisoxazolu (0,55 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) byl při -70 °C, za míchání, pod dusíkovou atmosférou přikapáno butyl lithium (3,0 ml, 1,6M roztok v hexanu) a směs byla při této teplotě míchána 15 minut. Po dobu 10 minut byl do reakční směsi uváděn oxid uhličitý a teplota byla zvýšena na 0 °C. Reakční směs byla nalita do ledové vody (40 ml) a promyta diethyletherem (dvakrát po 40 ml). Vodná vrstva byla oddělena, pH bylo pomocí dihydrogenfosforečnanu draselného upraveno na hodnotu 4, poté byla

-123CZ 290961 B6 extrahována ethylacetátem (dvakrát po 40 ml). Spojené extrakt}⁷ byly sušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, odfiltrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Byl získán

3-(2-(N-t-butoxakarbonylamino)ethoxy)-4-karboxy-l ,2-benzisoxazol a 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-7-karboxyl-I,2-benzisoxazol jako bezbarvá olejovitá směs (0,48 g).

Získaná směs byla rozpuštěna v tetrahydrofuranu (30 ml) a k tomuto roztoku byl za míchání, při teplotě 5 °C přidán isobutyl chlorokarbonát (0,23 g) a triethylamin (0,18 g) a směs byla při této teplotě míchána 15 minut. Následovalo přidání roztoku tetrahydrofuranu nasyceného amoniakem (nasycení při teplotě místnosti, 5 ml) a míchání po dobu 15 minut. Směs byla nalita do ledové vody (40 ml), dvakrát extrahována ethylacetátem (vždy 40 ml) a spojené extrakty byly sušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a odfiltrovány. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (4/1). Byl získán

3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-4-karbamoyl-l,2-benzisoxazol (0,30 g, 47 % hmotn.) a 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-7-karbamoyl-l,2-benzisoxazol (0,17 g, 26 % hmotn.) jako bezbarvé prášky.

Údaje pro 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-4-karbamoyl)-l ,2-benzisoxazol

Teplota tání: 119-120 °C;

IČ spektrum (KBr) v_maxcm’*: 3488, 3443, 3358, 3196,1688,1663,1610, 1592,1533;

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,42 (9H, s), 3,70 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,62 (2H, t, J = 5,1 Hz),

4,93 (1H, brs), 5,91 (1H, brs), 7,60-7,70 (2H, m), 7,79 (1H, brs), 8,14 (1H, d, J = 7,0 Hz).

Údaje pro 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-7-karbamoyl-l ,2-benzisoxazol Teplota tání: 151-153 °C

IČ spektrum (KBr) v^cnf¹: 3463, 3396, 3353, 3304, 3232, 3182, 1716,1680, 1618,1544, NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,46 (9H, s), 3,67 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,54 (2H, t, J = 5,1 Hz),

4,97 (1H, brs), 5,95 (1H, brs), 7,14 (1H, brs), 7,44 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,83 (1H, d, J = 7,0 Hz),

8,35 (1H, d, J = 7,0Hz).

(b) 3-(2-Aminoethoxy)-4-karbamoyl-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid

Uvedená sloučenina (0,8 g, 100% hmotn.) byla získána jako bezbarvý prášek z 3-(2-(N-tbutoxykarbonylamino)ethoxy)-4-karbamoyl-l,2-benzisoxazolu (0,10 g) a 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (1,0 ml) stejným postupem jako v příkladu 17(c).

Teplota tání: 210-213 °C (za rozkladu)

IČ spektrum (KBr) v_maxcnf': 3383, 3300-2400,1656, 1605, 1590,1543;

NMR spektrum (DMSO-d₆): 3,57 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,64 (2H, t, J = 5,1 Hz), 7,58 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,71 (1H, brs), 7,73 (1H, dd, J = 9,0 Hz, J = 7,0 Hz), 7,79 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,99 (1H, brs), 8,21 (3H, brs).

(c) 3-(2-Aminoethoxy)-7-karbamoyl-l,2-benzisoxazol hydrochlorid

Uvedená sloučenina (0,04 g, 100% hmotn.) byla získána jako bezbarvý prášek z 3—(2—(N—t— butoxykarbonylamino)ethoxy)-7-karbamoyl-l,2-benzisoxazolu (0,05 g) a 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (1,0 ml) stejným postupem jako v příkladu 17(c).

Teplota tání: 227-230 °C (za rozkladu)

IČ spektrum (KBr) v_maxcnf^!: 3461,3180,3300-2400,1675,1618,1596,1747

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 3,34 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,65 (2H, t, J = 5,1 Hz), 7,50 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,77 (1H, brs), 7,83 (1H, brs), 7,95 (1H, d, J = 7,0 Hz), 8,05 (1H, d, J = 7,0 Hz), 8,31 (3H, brs).

- 124CZ 290961 B6

Příklad 24

3-(2-Aminoethoxy)-4-kyano-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-4-karbainoyl-l,2-benzisoxazolu (0,15 g) v diethylformamidu (1,5 ml) byl za míchání při 5 °C přidán chlorid fosforylu (0,09 g), směs byla při této teplotě míchána 15 minut. Reakční směs byla nalita do ledové vody (20 ml), extrahována ethylacetátem (dvakrát 20 ml) a spojené extrakty byly sušeny bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn kolonovou io chromatografií na silikagelu za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (4/1). Bylo získáno 0,13 g 93 % hmotn. uvedené sloučeniny jako bezbarvého prášku.

Teplota tání: 116-117 °C,

IČ spektrum (KBr) v^cm'¹: 3370, 2232, 1701, 1601, 1530,

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,45 (9H, s), 3,69 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,55 (2H, t, J = 5,1 Hz), 15 5,08 (1H, brs), 7,60-7,75 (3H,m).

(b) 3-(2-Aminoethoxy)-4-kyano-l,2-benzisoxazol hydrochlorid

Uvedená sloučenina (0,08 g, 100 % hmotn.) byla získána jako bezbarvý prášek z 3-(2-(N-t20 butoxykarbonylamino)ethoxy)-4-kyano-l,2-benzisoxazolu (0,10 g) a 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (1,0 ml) stejným postupem jako v příkladu 17(c).

Teplota tání: 210-213 °C (za rozkladu)

IČ spektrum KBr) v_maxcnf': 3400-2400, 2234, 1601, 1538

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 3,35 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,72 (2H, t, J = 5,1 Hz), 7,87 (1H, t, 25 J = 8,1 Hz), 7,98 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,26 (3H, brs).

Příklad 25

3-(2-Aminoethoxy)-7-kyano-l,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 3-(2-N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-7-kyano-l ,2-benzisoxazol

K roztoku 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-7-karbamoyl-l,2-benzisoxazol (0,10 g) 35 v dimethylformamidu (1,0 ml) byl za míchání při 5 °C přidán chlorid fosforylu (0,06 g) a směs byla při této teplotě míchána 15 minut. Reakční směs byla nalita do ledové vody (20 ml), extrahována ethylacetátem (dvakrát 20 ml) a spojené extrakty byly sušeny bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (4/1). Bylo 40 získáno 0,09 g, 90 % hmotn. uvedené sloučeniny jako bezbarvého prášku.

Teplota tání: 91-92 °C;

IČ spektrum (KBr): 3437, 3349, 3316, 2238, 1719, 1701, 1688, 1621, 1607, 1546,

1528,

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,45 (9H, s), 3,66 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,54 (2H, t, J = 5,1 Hz), 45 4,92 (1H, brs), 7,40 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,0 Hz).

(b) 3-(2-Aminoethoxy)-7-kyano-l,2-benzisoxazol hydrochlorid

Uvedená sloučenina (0,05 g, 100% hmotn.) byla získána jako bezbarvý prášek z 3-(2-(N-t50 butoxykarbonylamino)ethoxy)-7-kyano-l ,2-benzisoxazolu (0,07 g) a 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (1,0 ml) stejným postupem jako v příkladu 17(c).

Teplota tání: 205-208 °C (za rozkladu);

IČ spektrum (KBr) v_maxcm^_1: 3241, 3400-2400,2239, 1623, 1607,1547:

-125CZ 290961 B6

NMR spektrum (DMSO-d₆): δ ppm: 3,36 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,67 (2H, t, J = 5,1 Hz), 7,61 (1H, t,

J = 8,1 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,26 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,34 (3H, brs).

Příklad 26

3-(2-Aminoethylthio)-5-fluor-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 3-Chlor-5-fluor-l ,2-benzisoxazol

K roztoku 5-fluor-3-hydroxyisoxazolu (1,0 g) v pyridinu (0,53 ml) byl přidán oxid fosforylu (0,89 ml) a směs byla refluxována 8 hodin. Reakční směs byla nalita do ledové vody, extrahována ethylacetátem a spojené extrakty byly promyty nasyceným roztokem soli a sušeny bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci bylo rozpouštělo odpařeno za sníženého tlaku a 15 zbytek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu. Bylo získáno 0,85 g, 77 % hmotn.

uvedené látky jako bezbarvého oleje.

(b) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethylthio)-5-fluor-l,2-benzisoxazol

K roztoku 3-chlor-5-fluor-l,2-benzisoxazolu (0,83 g) v dimethylformamidu (8 ml) byl za míchání pod dusíkovou atmosférou přidán 2-t-butoxykarbonylaminoethanthiol (0,86 g) a uhličitan draselný (0,67 g) a směs byla míchána při 80 °C 3 hodiny. Reakční směs byla nalita do ledové vody, extrahována ethylacetátem a spojené extrakty byly promyty solankou a sušeny bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu. Bylo získáno 1,21 g, 80% hmotn. uvedené látky jako bezbarvého prášku.

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,44 (9H, s), 3,41 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,58 (2H, td, J = 6,2 Hz, J = 6,2 Hz), 4,98 (1H, brs), 7,21-7,51 (3H, m).

(c) 3-(2-Aminoethylthio)-5-fluor-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid

K roztoku 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethylthio)-5-fluor-l,2-benzisoxazolu (0,20 g) v dioxanu (2 ml) byl za míchání při 54 °C přidán roztok 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (0,8 ml) a směs byla míchána při teplotě místnosti 30 minut. Po dokončení reakce bylo 35 rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl rekrystalizován z ethanolu a ethylacetátu.

Bylo získáno 0,14 g uvedené sloučeniny jako bezbarvé jehly.

Teplota tání: 202-206 °C (za rozkladu);

IČ spektrum (KBr) v_maxcm^_1: 2992, 2955,2915,1594, 1511, 1493;

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 3,25 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,53 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,60-7,86 40 (3H, m), 8,22 (3H, brs).

Příklad 27

3-(2-Aminoethylthio)-7-chlor-l,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 3,7-Dichlor-l ,2-benzisoxazol

Uvedená sloučenina (0,73 g, 79 % hmotn.) byla získána z 7-chlor-3-hydroxy-l,2-benzisoxazolu 50 (0,85 g) stejným postupem jako v příkladu 26(a).

(b) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethylthio)-7-chlor-l,2-benzisoxazol

Uvedená sloučenina (0,22 g, 63 % hmotn.) byla získána z 3,7 dichlor-l,2-benzisoxazolu (0,20 g) 55 stejným postupem jako v příkladu 26(b) uvedeného vynálezu.

- 126CZ 290961 B6

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,43 (9H, s), 3,42 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,60 (2H, td, J = 6,2 Hz,

J = 6,2 Hz), 5,01 (1H, brs), 7,24 (1H, t, J = 9,1 Hz), 7,48 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,56 (1H, d, J =

9,1 Hz).

(c) 3-(2-Aminoethylthio)-7-chlor-l,2-benzisoxazol hydrochlorid

Uvedená sloučenina (0,12 g, kvant.) byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethylthio)-

7-chlor-l,2-benzisoxazolu (0,15 g) stejným postupem jako v příkladu 26(c).

Teplota tání: 196-201 °C (za rozkladu);

IČ spektrum (KBr) v_maxcm’': 2971, 2909,1592,1502,1492;

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 3,26 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,56 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,45 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,79 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,86 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,20 (3H, brs).

Příklad 28

3-(2-Aminoethylthio)-7-methyl-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 3-Chlor-7-methyl-l ,2-benzisoxazol

Uvedená sloučenina (0,30 g, 77% hmotn.) byla získána z 3-hydroxy-7-methyl-l ,2-benzisoxazolu (0,35 g) stejným postupem jako v příkladu 26(a).

(b) 3-(2-(N-t-butoxykarbonalmino)ethylthio)-7-methyl-1,2-benzisoxazol

Uvedená sloučenina (0,24 g, 55 % hmotn.) byla získána z 3-chlor-7-methyl-l,2-benzisoxazolu (0,24 g) stejným postupem jako v příkladu 26(b).

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,43 (9H, s), 2,52 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,58 (2H, td, J = 6,2 Hz, J = 6,2 Hz), 5,12 (1H, brs), 7,18 (1H, t, J = 9,1 Hz), 7,33 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,40 (1H, d, J = 9,1 Hz).

(c) 3-(2-Aminoethylthio)-7-methyl-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid

Uvedená sloučenina (0,08 g, kvant.) byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethylthio)-7-methyl-l,2-benzisoxazolu (0,10 g) stejným postupem jako v příkladu 26 (c).

Teplota tání: 198-203 °C (za rozkladu)

IČ spektrum (KBr) v_maxcm^_1: 2985, 2913,1598, 1501;

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 2,51 (3H, s), 3,24 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,54 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,33 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,52 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,58 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,22 (3H, brs).

Příklad 29

3-(2-Aminoethylthio)-5,7-dichlor-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 3,5,7-Trichlor-l ,2-benzisoxazol

Uvedená sloučenina (1,81 g, 83 % hmotn.) byla získána z 5,7-dichlor-3-hydroxy-l,2benzisoxazolu (2,00 g) stejným postupem jako v příkladu 26(a).

(b) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethylthio)-5,7-dichlor-l,2-benzisoxazol

- 127CZ 290961 B6

Uvedená sloučenina (0,25 g, 68% hmotn.) byla získána z 3,5,7-trichlor-l,2-benzisoxazolu (0,23 g) stejným postupem jako v příkladu 26(b).

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,43 (9H, s), 3,42 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,58 (2H, td, J = 6,2 Hz,

J = 6,2 Hz), 5,03 (1H, brs), 7,48 (1H, s), 7,56 (1H, s).

(c) 3-(2-Aminoethylthio)-5,7-dichlor-l,2-benzisoxazol hydrochlorid

Uvedená sloučenina (0,18 g, kvant.) byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethylthio)-5,7-dichlor-l,2-benzisoxazolu (0,22 g) stejným postupem jako v příkladu 26(c).

Teplota tání: 199-202 °C (za rozkladu)

IČ spektrum (KBr) v_maxcm^_l: 3003, 2970, 2915,1590, 1480;

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 3,25 (1H, t, J = 6,9 Hz), 3,54 (2H, t, J = 6,9 Hz), 8,00 (1H, s), 8,06 (1H, s), 8,18 (3H, brs).

Příklad 30

3-(2-Aminoethylthio)-7-nitro-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 3-chlor-7-nitro-l ,2-benzisoxazol

Uvedená sloučenina (0,93 g, 80 % hmotn.) byla získána z 3-hydroxy-7-nitro-l,2-benzisoxazolu (1,05 g) stejným postupem jako v příkladu 26(a).

(b) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethylthio)-7-nitro-l ,2-benzisoxazol

Uvedená sloučenina (0,20 g, 51 % hmotn.) byla získána z 3-chlor-7-nitro-l,2-benzisoxazolu (0,23 g) stejným postupem jako v příkladu 26(b).

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,43 (9H, s), 3,48 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,62 (2H, td, J = 6,2 Hz, J = 6,2 Hz), 4,98 (1H, brs), 7,50 (1H, t, J = 9,1 Hz), 7,94 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,44 (1H, d, J = 9,1 Hz).

(c) 3-(2-Aminoethylthio)-7-nitro-l,2-benzisoxazol hydrochlorid

Uvedená sloučenina (0,14 g, kvant) byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethylthio)7-nitro-l,2-benzisoxazolu (0,18 g) stejným postupem jako v příkladu 26(c).

Teplota tání: 193-196 °C (za rozkladu)

IČ spektrum (KBr) v_maxcnr': 2990, 2924,2882,1620, 1589, 1532,1512;

NMR spektrum (DMSO-ó₆) δ ppm: 3,28 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,61 (2H, t, J = 7,1 Hz) 7,69 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,24 (3H, brs), 8,29 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,57 (1H, d, J = 7,9 Hz).

Příklad 31

3-(2-Aminoethylthio)-7-methoxy-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 3-Chlor-7-methoxy-l ,2-benzisoxazol

Uvedená sloučenina (0,61 g, 69 % hmotn.) byla získána z 3-hydroxy-7-methoxy-l,2-benzisoxazolu (0,80 g) stejným postupem jako v příkladu 26(a).

(b) 3-(2(N-t-Butoxykarbonylamino)ethylthio)-7-methoxy-l,2-benzisoxazol

-128CZ 290961 B6

Uvedená sloučenina (0,25 g, 54 % hmotn.) byla získána z 3-chlor-7-methoxy-l,2-benzisoxazolu (0,26 g), stejným postupem jako v příkladu 26(b).

NMR spektrum (CDC1₃) 8 ppm: 1,44 (9H, s), 3,42 (2H, t, 3=6,2 Hz), 3,58 (2H, td, J = 6,2 Hz, J =

6,2 Hz), 4,04 (3H, s), 5,02 (1H, brs), 6,98 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,15 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,23 (1H, t, J = 9,l Hz).

(c) 3-(2-Aminoethylthio)-7-methoxy-l,2-benzisoxazol hydrochlorid

Uvedená sloučenina (90 mg, kvant.) byla získána z 3-(2-N-t-butoxykarbonylamino)ethylthio7-methoxy-l,2-benzisoxazolu (120 mg) stejným postupem jako v příkladu 26(c).

Teplota tání: 232-237 °C (za rozkladu)

IČ spektrum (KBr) v_maxcm^_1: 3019, 2969, 2907, 1619,1600, 1512;

NMR spektrum (DMSO-d₆) 6 ppm: 3,25 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,54 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,98 (3H, s), 7,27-7,40 (3H, m), 8,21 (3H, brs).

Příklad 32

3-(2-Aminoethylthio)-7-amino-l,2-benzisoxazol dihydrochlorid (a) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethylthio)-7-amino-l,2-benzisoxazol

K roztoku (3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethylthio)-7-nitro-l,2-benzisoxazolu (250 mg) v 90 % hmotn. vodné kyselině octové (2 ml) byl za míchání a chlazení ledem přidán zinkový prášek (250 mg), směs byla míchána při teplotě místnosti 30 minut. Po dokončení reakce byla reakční směs filtrována na křemelině a filtrát byl zakoncentrován za sníženého tlaku. Ke zbytku byla přidána voda, poté byla směs extrahována ethylacetátem. Spojené extrakty byly promyty solankou a sušeny nad bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu za eluce ethylacetátem. Bylo získáno 230 mg, 100 % hmotn. uvedené sloučeniny.

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,43 (9H, s), 3,41 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,59 (2H, td, J = 6,2 Hz, J = 6,2 Hz), 4,08 (2H, brs), 5,02 (1H, brs), 6,82 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,12 (1H, t, J = 8,7 Hz).

(b) 3-(2-Aminoethylthio)-7-amino-l,2-benzisoxazol dihydrochlorid

Uvedená sloučenina (120 mg, kvant.) byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethylthio}-7-amino-l,2-benzisoxazolu (140 mg) stejným postupem jako v příkladu 26(c).

Teplota tání: 157-160 °C (za rozkladu)

IČ spektrum (KBr) v_maxcm^_1: 3035, 2969,2884, 2807, 2581,1631, 1614,1570, 1521,1504;

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 3,24 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,52 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,05-5,35 (2H, brs), 6,88 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,12 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,23 (3H, brs).

Příklad 33

3-(2-Aminoethylthio)-5-methoxy-l,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 3-Chlor-5-methoxy-l ,2-benzisoxazol

Uvedená sloučenina (730 mg, 71% hmotn.). byla získána z 3-hydroxy-5-methoxy-l,2benzisoxazolu (920 mg) stejným postupem jako v příkladu 26(a).

-129CZ 290961 B6 (b) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethylthio)-5-methoxy-l,2-benzisoxazol

Uvedená sloučenina (280 mg, 61 % hmotn.) byla získána z 3-chlor-5-methoxy-l,2-benzisoxazolu (260 mg) stejným postupem jako v příkladu 26(b).

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,43 (9H, s), 3,40 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,58 (2H, td, J = 6,2 Hz, J = 6,2 Hz), 3,86 (3H, s), 5,02 (1H, brs), 6,91 (1H, s), 7,18 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,43 (1H, d, J =

9,1 Hz).

(c) 3-(2-Aminoethylthio)-5-methoxy-l,2-benzisoxazol hydrochlorid

Uvedená sloučenina (190 mg, kvant.) byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethylthio)-5-methoxy-l,2-benzisoxazolu (240 mg) stejným postupem jako v příkladu 26(c).

Teplota tání: 213-217 °C (za rozkladu)

IČ spektrum (KBr) v^m’¹: 2997,2947, 2883,1592, 1514, 1495;

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 3,23 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,84 (3H, s), 7,16 (1H, s), 7,32 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,69 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,17 (3H, brs)

Příklad 34

3-(2-Aminoethylthio)-5-methyl-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 3-Chlor-5-methyl-l ,2-benzisoxazol

Uvedená sloučenina (0,81 g, 71 % hmotn.) byla získána z 3-hydroxy-5-methy 1—1,2— benzisoxazolu (1,02 g) stejným postupem jako v příkladu 26(a).

(b) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethylthio)-5-methyl-l,2-benzisoxazol

Uvedená sloučenina (90 mg, 56 % hmotn.) byla získána z 3-chlor-5-methyl-l,2-benzisoxazolu (90 mg) stejným postupem jako v příkladu 26(b).

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,44 (9H, s), 2,46 (3H, s), 3,40 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,58 (2H, td, J = 6,2 Hz, J = 6,2 Hz), 5,02 (1H, brs), 7,38 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,42 (1H, s).

(c) 3-(2-Aminoethylthio)-5-methyl-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid

Uvedená sloučenina (60 mg, kvant.) byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethylthio)-5-methyl-l,2-benzisoxazolu (80 mg) stejným postupem jako v příkladu 26(c).

Teplota tání: 132-135 °C (za rozkladu),

IČ spektrum (KBr) v_maxcrn^_1: 2996,2919,1600,1592, 1497;

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 2,44 (3H, s), 3,24 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,53 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,55 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,21 (3H, brs).

Příklad 35

3-(2-Aminoethylthio-5-nitro-benzisoxazol hydrochlorid (a) 3-Chlor-5-nitro-l ,2-benzisoxazol

Uvedená sloučenina (0,63 g, 56 % hmotn.) byla získána z 3-hydroxy-5-nitro-l,2-benzisoxazolu (1,02 g) stejným postupem jako v příkladu 26(a).

-130CZ 290961 B6 (b) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethylthio)-5-nitro-l,2-benzisoxazol

Uvedená sloučenina (560 mg, 58 % hmotn.) byla získána z 3-chlor-5-nitro-l,2-benzisoxazolu (560 mg) stejným postupem jako v příkladu 26(b).

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,44 (9H, s), 3,47 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,62 (2H, td, J = 6,2 Hz, J = 6,2 Hz), 4,96 (1H, brs), 7,64 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,48 (1H, d, J = 9,1 H), 8,56 (1H, s).

(c) 3-(2-Aminoethylthio)-5-nitro-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid

Uvedená sloučenina (200 mg, kvant.) byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethylthio-

5-nitro-l,2-benzisoxazolu (250 mg) stejným postupem jako v příkladu 26(c).

Teplota tání: 183-186 °C (za rozkladu)

IČ spektrum (KBr) VmaxCnT¹: 3013,2971,2892,1619,1594,1530;

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 3,26 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,59 (2H, t, J = 7,1 Hz), 8,03 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,24 (3H, brs), 8,56 (1H, d. J = 9,1 Hz), 8,72 (1H, s).

Příklad 36

3-(2-Aminoethylthio)-5-amino-l,2-benzisoxazol dihydrochlorid (a) 3-(2-N-t-Butoxykarbonylamino)ethylthio-5-amino-l,2-benzisoxazol

Uvedená sloučenina (140 mg) byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethylthio-5nitro-l,2-benzisoxazolu (150 mg) stejným postupem jako v příkladu 32 (a).

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,43 (9H, s), 3,37 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,57 (2H, td, J = 6,2 Hz, J = 6,2 Hz), 3,91 (2H, brs), 5,03 (1H, brs), 6,77 (1H, s), 6,94 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,7 Hz).

(b) 3-(2-Aminoethylthio-5-amino-l,2-benzisoxazol dihydrochlorid

Uvedená sloučenina (200 mg, kvant.) byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethylthio)-5-amino-l,2-benzisoxazolu (200 mg) stejným postupem jako v příkladu 26(c).

Teplota tání: 201-205 °C (za rozkladu);

IČ spektrum (KBr) v_maxcnf': 3045, 3021, 2964, 2885, 1628, 1582, 1494.

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 3,26 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,35-4,84 (2H, brs), 3,55 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7,54 (H, d, J = 6,5 Hz), 7,56 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 6,5 Hz), 8,24 (3H, brs).

Příklad 37

3-(2-Aminoethoxy)-l ,2-nafto(2,3-e)isoxazol hydrochlorid (a) 3-Hydroxy-l ,2-nafto(2,3-e)isoxazol

Uvedená sloučenina (3,1 g, 31 % hmotn.) byla získána z 3-hydroxy-2-naftolové kyseliny (10,0 g) stejným postupem jako v příkladu l(a), l(b) a l(c).

IČ spektrum (KBr) v^cm’¹: 3044, 3001, 2940, 2869, 2824, 2746, 2696,2661,2623,1770,1645, 1618,1598, 1521;

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 7,45-7,65 (2H, m), 8,01 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,43 (1H, s), 12,67 (1H, brs).

- 131 CZ 290961 B6 (b) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-l ,2-nafto(2,3-e)isoxazol

Uvedená sloučenina (0,59 g, 72 % hmotn.) byla získána z 3-hydroxy-l,2-nafto(2,3-e)isoxazolu (0,46 g) a 2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethanolu stejným postupem jako v příkladu 1 (e). Teplota tání: 148-149 °C;

IČ spektrum (KBr) v^cm¹: 3314, 1707, 1643, 1545,1535

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,47 (9H, s), 3,70 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,59 (2H, t, J = 5,1 Hz), 5,01 (1H, brs), 7,33-7,60 (2H, m), 7,81 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,22 (1H, s).

(c) 3-(2-Aminoethoxy)-l,2-nafto(2,3-e)isoxazol hydrochlorid

Uvedená sloučenina (0,40 g, 99 % hmotn.) byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonyIamino)ethoxy)-l,2-nafto(2,3-e)-isoxazolu (0,50 g) stejným postupem jako v příkladu l(f).

Teplota tání: 207-213 °C (za rozkladu)

IČ spektrum (KBr) v_maxcm~': 3300-2400, 1641, 1615,1545, 1516, 1505

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ pm: 3,39 (2, q, J = 5,1 Hz), 4,71 (2H, t, J = 5,1 Hz), 7,50-7,70 (2H, m), 8,09 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,13 (1H, s), 8,18 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,36 (3H, brs), 8,47 (1H, s).

Příklad 38

3-(2-Aminoethylthio)-5-chlor-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethylthio)-5-chlor-l,2-benzisoxazol

Uvedená sloučenina (0,63 g, 62% hmotn.) byla získána z 3,5-dichlor-l,2-benzisoxazolu (0,53 g) stejným postupem jako v příkladu 26(b).

Teplota tání: 95-96 °C;

IČ spektrum (KBr) v^cnT¹: 3283, 1687, 1523

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,44 (9H, s), 3,42 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,58 (2H, q, J = 6,3 Hz),

4,98 (1H, brs), 7,47 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 8,8 Hz, J = 1,5 Hz), 7,57 (1H, d, J= 1,5 Hz), (b) 3-(2-Aminoethylthio)-5-chlor-l,2-benzisoxazol hydrochlorid

Uvedená sloučenina (0,41 g, 97 % hmotn.) Byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethylthio)-5-chlor-l,2-benzisoxazolu (0,52 g) stejným postupem jako v příkladu 22(c).

Teplota tání: 201-206 °C (za rozkladu)

IČ spektrum (KBr) v_maxcm': 3300-2400, 1588,1524

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 3,24 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,55 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 8,9 Hz, J = 2,0 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2, Hz), 8,23 (3H, brs).

Příklad 39

3-(2-Aminoethylthio)-5-fluor-4-methyl-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethylthio)-5-fluor-4-methyl-l,2-benzisoxazol.

Uvedená sloučenina (0,10 g, 91 % hmotn.) byla získána z

-132CZ 290961 B6

3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethylthio)-5-fluor-l,2-benzisoxazolu (0,11 g), stejným postupem jako v příkladu 17(b).

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,44 (9H, s), 2,55 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,58 (2H, td,

J = 6,1 Hz, J = 6,1 Hz), 5,02 (1H, brs), 7,19-7,34 (2H, m).

(b) 3-(2-Aminoethylthio)-5-fluor-4-methyl-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid

Uvedená sloučenina (0,07 g, kvant.) byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonyíamino)ethylthio)-5-fluor-4-methyl-l ,2-benzisoxazolu (0,09 g) stejným postupem jako v příkladu 1 (f).

Teplota tání: 209-212 °C (za rozkladu)

IČ spektrum (KBr) v_maxcm~’: 3103, 2963, 2901, 1499

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 2,53 (3H, s), 3,26 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,55 (2H, t, J =

6,9 Hz), 7,53-7,65 (2H, m), 8,20 3H, brs).

Příklad 40

3-(2-Aminoethylthio)-5-fluor-4-kyano-l,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethylthio-5-fluor-4-karbamoyl-l,2-benzisoxazol

3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethylthio-5-fluor-4-karboxy-l,2-benzisoxazol (0,25 g, 74 % hmotn.) byl získán z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethylthio-5-fluor-l,2-benzisoxazolu (0,30 g) stejným postupem jako v příkladu 18)a). Poté byla uvedená sloučenina (0,16 g, 70 % hmotn.) získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethylthio-5-fluor—4-karboxy-l ,2benzisoxazolu (0,23 g stejným postupem jako v příkladu 18(b).

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,43 (9H, s), 3,35 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,58 (2H, td, J = 6,1 Hz, J = 6,1 Hz), 5,03 (1H, brs), 6,02 (1H, brs), 6,29 (1H, brs), 7,37 (1H, t, J = 8,9 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 3,8 Hz, J = 8,9 Hz).

(b) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethyIthio-5-fluor-4-kyano-l ,2-benzisoxazol

Uvedená sloučenina (0,12 g, 92 % hmotn.) byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethylthio-5-fluor-4-karbamoyl-l,2-benzisoxazolu (0,14 g) stejným postupem jako v příkladu 19(a).

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,45 (9H, s), 3,46 (2H, t, J = 6,0 Hz),

3,60 (2H, td, J = 6,0 Hz, J = 6,0 Hz), 4,97 (1H, brs), 7,45 (1H, t, J = 8,9 Hz), 7,77 (1H, dd, J =

3,9 Hz, J = 8,9 Hz).

(c) 3-(2-Aminoethylthio)-5-fluor-4-kyano-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid

Uvedená sloučenina (0,09 g, kvant.) byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethylthio5-fluor-4-kyano-l ,2-benzisoxazolu (0,11 g) stejným postupem jako v příkladu l(f).

Teplota tání: 215-219 °C (za rozkladu)

IČ spektrum (KBr) v_maxcnr’: 3436, 3090, 3005, 1494,

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 3,27 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,59 (2H, t, J = 6,9 Hz), 7,94 (1H, t, J = 9,4 Hz), 8,19 (3H, brs), 8,30 )1H, dd, J = 3,9 Hz, J = 9,4 Hz).

Příklad 41

3-(2-Aminoethoxy)-7-methoxy-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid

-133CZ 290961 B6 (a) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-7-methoxy-l ,2-benzisoxazol

Uvedená sloučenina (0,39 g) stejným postupem jako v příkladu 1 (e).

Teplota tání 98-99 °C

IČ spektrum (KBr) v_maxcrn^_1: 3348, 1708, 1683, 1624, 1615, 1542, 1533, 1509

NMR spektrum (CDClj) δ ppm: 1,46 (9H, s), 3,64 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,03 (3H, s), 4,51 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,97 (1H, brs), 6,95-7,00 (1H, m), 7,15-7,20 (2H, m).

(b) 3-(2-Aminoethoxy)-7-methoxy-l,2-benzisoxazol hydrochlorid

Uvedená sloučenina (0,23 g, 96 % hmotn.) byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-7-methoxy-l,2-benzisoxazolu (0,30 g) stejným postupem jako v příkladu 1 (f).

Teplota tání: 208-213 °C (za rozkladu)

IČ spektrum (KBr) v_maxcrn^_1: 3022, 2983, 2909, 2840, 1627, 1614, 1546,1509

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 3,30 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,97 (3H, s), 4,61 (2H, t, J =

5,1 Hz), 7,20-7,25 (1H, m), 7,30-7,35 (2H, m), 8,29 (3H, brs).

Příklad 42

3-(2-Aminoethoxy-5-methoxykarbonyl-l,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 5-Brom-3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-l ,2-benzisoxazol

Uvedená sloučenina (4,80 g, 67% hmotn.) byla získána z 5-brom-3-hydroxy-l,2-benzisoxazolu (4,30 g) a 2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethanolu stejným postupem jako v příkladu l(e). Teplota tání: 123-124 °C

IČ spektrum (KBr) v^cm’¹: 3313, 1699, 1683, 1611, 1545

NMR spektrum (CDCI₃) δ ppm: 1,46 (9H, s), 3,64 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,50 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,92 (1H, brs), 7,33 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 8,9 Hz, J = 1,9 Hz), 7,80 (1H, d, J =

1,9 Hz).

(b) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-methoxykarbonyl-l,2-benzisoxazol

Uvedená sloučenina (0,27 g, 29 % hmotn.) byla získána z 5-bromo-3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-l ,2-benzisoxazolu (1,00 g) stejným postupem jako v příkladu 22(b).

Teplota tání: 154-155 °C;

IČ spektrum (KBr) v^m'¹: 3326, 1720, 1702, 1687, 1629,1611, 1547

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,46 (9H, s), 3,66 (2H, q, J = 5,1 Hz), 3,96 (3H, s), 4,53 (2H, t, J

5,1 Hz), 4,97 (1H, brs), 7,47 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,24 (1H, dd, 3=8,8 Hz, J = 1,6 Hz), 8,41 (1H, d, J = 1,6 Hz),.

(c) 3-(2-Aminoethoxy)-5-methoxykarbonyl-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid

Uvedená sloučenina (0,16 g, 98 % hmotn.) byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-methoxykarbonyl-l ,2-benzisoxazolu (0,20 g) stejným postupem jako v příkladu 22(c).

Teplota tání: 211-213 °C;

IČ spektrum (KBr) v_maxcnf’: 3300-2400, 1718,1625, 1610,1544

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 3,37 (2H, q, J = 5,1 Hz), 3,91 (3H, s), 4,63 (2H, t, J = 5,1 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,26 (1H, dd, J = 8,8 Hz, J = 1,6 Hz), 8,44 (1H, d, J=l,6Hz).

- 134CZ 290961 B6

Příklad 43

3-(2-Aminoethoxy)-5-methylamino-l,2-benzisoxazol dihydrochlorid a 3-(2-Aminoethoxy)-5-dimethylamino-l ,2-benzisoxazol dihydrochlorid (a) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy-5-methylamino-l,2-benzisoxazol a 3-(2-N-tButoxykarbonylamino)ethoxy-5-methylamino-l,2-benzisoxazol

K roztoku 5-amino-3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-l,2-benzisoxazolu (0,88 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) byl za míchání při 5 °C přidán borohydrid sodný (0,66 g). Ke směsi byl přikapán 37% hmotn. vodný roztok formaldehydu (0,99 g) a 3M kyselina sírová (1,0 ml) v tetrahydrofuranu (10 ml) a směs byla míchána při 5 °C 15 minut. Po 1,5 hodině míchání při teplotě místnosti byla reakční směs ochlazena na 5 °C, poté byl přidán 37 % hmotn. vodný roztok formaldehydu (3 g) a borohydrid sodný (0,66 g) a směs byla při této teplotě míchána 30 minut. Směs byla nalita do ledové vody (100 ml) a extrahována ethylacetátem (dvakrát po 50 ml). Organická vrstva byla sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a odfiltrována.

Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbjtek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (4/1). Byl získán 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-methylamino-l,2-benzisoxazol (0,49 g, 53 % hmotn.) a 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-dimethylamino-l ,2-benzisoxazol (0,14 g, 15 % hmotn.).

Údaje pro 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-methylamino-l ,2-benzisoxazol Teplota tání: 122-123 °C;

IČ spektrum (KBr) v_maxcnf¹: 3392,3317,1695, 1673, 1636, 1611,1548,1538,1523,

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,46 (9H, s), 2,88 (3H, s), 3,64 (2H, q, J = 5,1 Hz), 3,79 (1H, brs), 4,49 (2fLt, J = 5,1 Hz), 4,99 (1H, brs), 6,64 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 8,9 Hz, J = 2,3 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,9 Hz).

Údaje pro 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-dimethylamino-l ,2-benzisoxazol

IČ spektrum (KBr) v^cnf¹: 3387, 2979, 2934, 1703, 1547, 1526, 1507;

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,46 (9H, s), 2,97 (6H, s), 3,65 (2H, m), 4,49 (2H, t, J = 5,1 Hz),

4,99 (1H, brs), 6,78 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 9,2 Hz, J = 2,4 Hz), 7,30 (1H, d, 3=9,2 Hz).

(b) 3-(2-Aminoethoxy)-5-methylamino-l,2-benzisoxazol dihydrochlorid

Uvedená sloučenin (0,27 g, 99 % hmotn). byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-methylamino-l,2-benzisoxazolu (0,30 g) stejným postupem jako v příkladu l(f).

Teplota tání: 240-250 °C (za rozkladu)

IČ spektrum (KBr) v^cm’¹: 3030,2961, 2889,2841,2756,2720,2683,2646,2609,2579,2535, 2506,2479,2421,2379,1623,1604, 1567, 1528;

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 2,84 (3H, s), 3,34 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,61 (2H, t, J = 5,1 Hz), 7.43 (1H, brs), 7,49 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,34 (3H, brs) (c) 3-(2-Aminoethoxy)-5-dimethylamino-l ,2-benzisoxazol dihydrochlorid

Uvedená sloučenina byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-dimethylamino-l,2-benzisoxazolu stejným postupem jako v příkladu l(f).

Teplota tání: 150-160 °C (za rozkladu)

IČ spektrum (KBr) v^m’¹:3500-3200, 3100-2800, 2700-2400, 1626, 1551, 1467, 1434;

- 135CZ 290961 B6

NMR spektrum (DMSO-d₆) óppm: 3,06 (6H, s), 3,34 (2H, dd, J = 10,6 Hz, J = 5,5 Hz), 4,62 (2H, t, J = 5,5 Hz), 7,8-7,5 (3H, m), 8,37 (2H, brs)

Příklad 44

3-(2-Aminoethoxy)-5-difluormethoxy-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 5-Hydroxy-3-(2-(N-t-butoxykarbonviamino)ethoxy)-l,2-benzisoxazol

Uvedená sloučenina (0,60 g, 62% hmotn.) byla získána z 3,5-dihydroxy-l,2-benzisoxazolu (0,50 g) stejným postupem jako v příkladu 1 (e).

Teplota tání: 152-153 °C;

IČ spektrum (KBr) v^ctn'¹: 3286, 1672, 1543, 1529

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,38 (9H, s), 3,40 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,34 (2H, t, J = 5,1 Hz), 6,88 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 8,9 Hz, J = 2,5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,9 Hz), 9,68 (1H, s).

(b) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-difluormethoxy-l,2-benzisoxazol

K roztoku 5-hydroxy-3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-l,2-benzisoxazolu (100 mg) v dimethylformamidu (4 ml) byl přidán methoxid sodný (90 mg) a směs byla míchána při teplotě místnosti 10 minut, poté byl po dobu 20 minut uváděn do směsi plynný chlorodifluormethan. Směs byla nalita do ledové vody (30 ml), extrahována ethyl etherem (dvakrát po 30 ml) a spojené extrakty byly sušeny nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (9/1). Byla získána uvedená sloučenina (19 mg, 16% hmotn.) jako bezbarvý prášek.

Teplota tání: 155-156 °C;

IČ spektrum (KBr) v^cm’¹: 3322, 1699, 1683, 1541;

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,46 (9H, s), 3,65 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,51 (2H, t, J = 5,1 Hz),

4,94 (1H, brs), 6,52 (1H, t, J = 73,4 Hz), 7,30-7,50 (3H, m).

(c) 3-(2-Aminoethoxy)-5-difluormethoxy-l,2-benzisoxazol hydrochlorid

Uvedená sloučenina (20 mg, 95 % hmotn.) byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-difluormethoxy-l ,2-benzisoxazolu (25 mg) stejným postupem jako v příkladu 1 (f).

Teplota tání: 162-164 °C (za rozkladu)

IČ spektrum (KBr) v_maxcrn^_l: 3300-2400, 1618, 1599, 1544,1497;

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 3,34 (2H, q, J - 5,1 Hz), 4,63 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,62 (1H, brs), 7,27 (1H, d, J = 73,6 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 9,0 Hz, J = 2,3 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,75 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,29 (3H, brs).

Příklad 45

3-(2-Aminoethoxy)-7-amino-l ,2-benzisoxazol dihydrochlorid (a) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-7-nitro-l ,2-benzisoxazol

Uvedená sloučenina (2,20 g, 68 % hmotn.) byla získána z 3-hydroxy-7-nitro-l,2-benzisoxazolu (1,80 g)) stejným postupem jako v příkladu 1 (e).

Teplota tání 116-117 °C

-136CZ 290961 B6

IČ spektrum (KBr) v_maxcm^_l: 335,3307, 1718, 1700, 1691, 1628, 1604, 1553,

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,46 (9H, s), 3,67 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,57 (2H, t, J = 5,1 Hz),

4,93 (1H, brs), 7,46 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,41 (1H, d, J = 8,1 Hz) (b) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy-7-amino-l ,2-benzisoxazol

Uvedená sloučenina (1,26 g 93 % hmotn.) byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-7-nitro-l,2-benzisoxazolu (1,50 g) stejným postupem jako v příkladu 32(a).

Teplota tání: 107-108 °C

IČ spektrum (KBr) v_maxcrn^_1: 3438, 3349, 1700, 1640, 1604;

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,46 (9H, s), 3,64 (1H, q, J = 5,1 Hz), 4,03 (2H, s), 4,50 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,98 (1H, brs), 6,79 (1H, d, 3=7,9 Hz), 7,00 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,07 (1H, t, J = 7,9 Hz).

(c) 3-(2-Aminoethoxy)-7-amino-l,2-benzisoxazol dihydrochlorid

Uvedená sloučenina (0,23 g, 98 % hmotn.) byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-7-amino-l,2-benzisoxazolu (0,26 g) stejným postupem jako v příkladu l(f).

Teplota tání: 185-195 °C (za rozkladu),

IČ spektrum (KBr) v_maxcrn^_1: 3300-2400, 3026, 2870, 2583, 1640,1611,1582,1553,1525,1509; NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 3,33 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,59 (2H, t, J = 5,1 Hz), 6,88 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,97 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,10 (1H, t, J = 7,9 Hz), 9,33 (3H, brs)Příklad 46

3-(2-Aminoethoxy)-7-karboxy-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid

Uvedená sloučenina 0,036 g, 14 % hmotn.) byla získána 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-l,2-benziosoxazolu (0,28 g) stejným postupem jako v příkladu 18(a) a poté stejným postupem jako v příkladu 1 (e).

Teplota tání: 123-126 °C (za rozkladu);

IČ spektrum (KBr) v^cnT¹: 3140, 3081, 3024, 2960, 2896, 1714,1620,1615,1553,1548,1495; NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm:

3,36 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,65 (2H, t, J = 5,1 Hz), 7,532 (1H, t, J = 7,1 Hz), 8,05 (1H, d, J = 7,1 Hz), 8,18 (1H, d, J = 7,1 Hz), 8,32 (3H, brs).

Příklad 47

3-(2-Aminoethoxy)-5-hydroxy-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid

Uvedená sloučenina (0,16 g, 97 % hmotn.) byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-hydroxy-l ,2-benzisoxazolu (0,20 g) stejným postupem jako v příkladu l(f).

Teplota tání: 205-209 °C (za rozkladu)

IČ spektrum (KBr) v_maxcm^-1: 3467, 3388, 2112, 3024, 2932,1617,1541,1528,1503

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 3,32 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,57 (2H, t, 3=5,1 Hz), 7,01 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 9,0 Hz, J = 2,5 Hz), 7,45 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,26 (3H, brs), 9,84 (lH,s).

- 137CZ 290961 B6

Příklad 48

3-(2-Aminoethoxy)-5-acetoxy-1,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 5-Acetoxy-3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-l,2-benzisoxazol.

K roztoku 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-hydroxy-l,2-benzisoxazolu (100 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) byl za míchání při 5 °C přidán triethylamin (44 mg) a acetyl chlorid (34 mg) a směs byla při této teplotě míchána 15 minut. Směs byla nalita do ledové vody (40 ml), extrahována ethyl acetátem (dvakrát po 40 ml) a spojené extrakty byly sušena nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (9/1). Byla získána uvedená sloučenina (101 mg, 88 % hmotn.) jako bezbarvý prášek.

Teplota tání: 108-110 °C (za rozkladu)

IČ spektrum (KBr) v^cm“¹: 3346,1767,1705,1626,1618,1541, 1529,

NMR spektrum (CDC1₃ δ ppm: 1,46 (9H, s), 2,34 (3H, s), 3,63 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,50 (2H, t, 3=5,1 Hz), 4,94 (1H, brs), 7,25 (1H, dd, 3=9,0 Hz, J = 2,2 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,43 (1H, d,J = 9,0Hz).

(b) 3-(2-Aminoethoxy)-5-acetoxy-l ,2-benzisoxazol

Uvedená sloučenina (59 mg, 98 % hmotn.) byla získána z 5-acetoxy-3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-l,2-benzisoxazolu (80 mg) stejným postupem jako v příkladu l(f). Teplota tání: 168-170 °C (za rozkladu)

IČ spektrum (KBr) v_maxcm^_1: 3064, 3002,2962, 2891,2741, 1748, 1726, 1618, 1592, 1545, 1510; NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 2,31 (3H, s), 3,31 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,62 (2H, t, J = 5,1 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 9,0 Hz, J = 2,2 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,71 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,27 (3H, brs).

Příklad 49

3-(2-Aminoethoxy)-7-methoxylamino-l ,2-benzisoxazol dihydrochlorid (a) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-7-methylamino-l,2-benzisoxazol

Uvedená sloučenina (0,12 g, 13 % hmotn.) byla získána z 7-amino-3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-l,2-benzisoxazolu (0,88 g) stejným postupem jako v příkladu 43(a).

Teplota tání: 162-164 °C;

IČ spektrum (KBr) v^cm’¹: 3346,3312,1709,1639, 1626,1550,1514;

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,46 (9H, s), 2,99 (3H, d, J = 5,0 Hz), 3,63 (2H, q, J = 5,1 Hz), 3,63 (1H, q, J = 5,0 Hz), 4,49 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,98 (1H, brs), 6,64 )1H, d, J = 7,8 Hz), 6,92 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,15 (1H, t, J = 7,8 Hz).

(b) 3-(2-Aminoethoxy)-7-methylamino-l ,2-benzisoxazol dihydrochlorid

Uvedená sloučenina (72 mg, 99 % hmotn.) byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-7-methylamino-l,2-benzisoxazolu (80 mg) stejným postupem jako v příkladu l(f).

Teplota tání: 171-181 °C (za rozkladu)

IČ spektrum (KBr) v^cnf¹: 3026, 2965,2912, 2866, 2786, 2730,2638,2600,1573, 1546,1504; NMR spektrum (DMSO-dé) δ ppm: 2,82 (3H, s), 3,33 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,59 (2H, t, J =

5,1 Hz), 6,65 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,89 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,16 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,34 (3H, brs).

- 138CZ 290961 B6

Příklad 50

5-Amino-3-(2-aminoethoxy)-l ,2-benzisoxazol dihydrochlorid (a) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-nitro-l ,2-benzisoxazol

Uvedená sloučenina (3,60 g, 74%) byla získána z 3-hydroxy-5-nitro-l,2-benzisoxazolu (2,70 g), stejným způsobem jako v příkladu 1 (e).

Teplota tání: 136-137 °C;

IČ spektrum (KBr) v_maxcm^_1: 3346, 1688, 1624, 1555, 1531;

NMR spektrum (CDClj) δ ppm: 1,46 (9H, s), 3,67 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,55 (2H, t, J = 5,1 Hz),

4,95 (1H, bs), 7,56 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,46 (1H, dd, J = 9,2 Hz, J = 2,2 Hz), 8,62 (1H, d, J = 2,2 Hz).

(b) 5-Amino-3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-l ,2-benzisoxazol

Uvedená sloučenina (1,65 g, 91 %) byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-5nitro-l,2-benzisoxazolu (2,00 g) stejným způsobem jako v příkladu 32(a).

Teplota tání: 134-135 °C

IČ spektrum (KBr) v_maxcm^_l: 3470, 3442, 3384, 3360, 3325, 3276, 1699,1639,

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,46 (9H, s), 3,63 (2H, q, J = 5,1 Hz), 3,70 (2H, s), 4,47 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,95 (1H, brs), 6,83 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 8,9 Hz, J = 2,7 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,9Hz).

(c) 5-Amino-3-(2-aminoethoxy)-l ,2-benzisoxazoldihydrochlorid

Uvedená sloučenina (0,21 g, 99%) byla získána z 5-amino-3-(2)-N-butoxykarbonylamino)ethoxy)-l,2-benzisoxazolu (0,24 g) stejným způsobem jako v příkladu l(f).

Teplota tání: 182-202 °C (rozklad)

IČ spektrum (K-Br) 3428, 3379, 2963, 2859, 2726, 2665, 2581, 1656, 1637, 1628,

1609, 1549, 1507,

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 3,46 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,63 (2H, t, J = 5,1 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,9 Hz, J - 2,0 Hz), 7,67 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,35 (3H, brs).

Příklad 51

3-(2-Aminoethoxy)-4,7-dimethyl-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonviamino)ethoxy)-4,7-dimethyl-l,2-benzisoxazol

K roztoku 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-7-methyl-1,2-benzisoxazolu (0,15 g) v tetrahydrofuranu (5 ml) bylo pomalu za míchání při -70 °C v dusíkové atmosféře přidáno butyllithium (0,7 ml, 1,6M roztok v hexanu), směs byla při této teplotě míchána 10 minut a pak vytemperována na 0 °C. Po opětovném ochlazení reakční směsi na -70 °C byl přidán methyljodid (0,11 g) a směs pak byla vytemperována na 0 °C. Reakční směs pak byla nalita do ledové vody (40 ml), extrahována ethylacetátem (dvakrát 40 ml) a spojené extrakty vysušeny síranem hořečnatým a zfíltrovány. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek čištěn chromatografií na silikagelu soustavou cyklohexan/ethylacetát (9/1) za získání uvedené sloučeniny (0,12 g, 80 % hmotnostních) jako bezbarvého prášku.

Teplota tání: 78-79 °C

IČ spektrum (KBr) v_maxcm^_1: 3352, 16904, 1604, 1543, 1517

NMR spektrum (CDClj) δ ppm: 1,45 (9H, s), 2,44 (3H, s), 2,56 (3H, s), 4,26 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,47 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,90 (1H, brs), 6,89 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,15 (1H, d, 3=7,3 Hz).

-139CZ 290961 B6 (b) 3-(2-Aminoethoxy)-4,7-dimethyl-l,2-benzisoxazol hydrochlorid

Uvedená látka (0,08 g, kvant.) byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-4,7dimethyl-l,2-benisoxazolu (0,10 g) stejným postupem jako v příkladu l(f).

Teplota tání: 222-225 °C (rozklad);

IČ spektrum (KBr) v_maxcm^_1.· 3300-2400,1601,1561, 1542, 1511,

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm 2,40 (3H, s), 2,57 (3H, s), 3,35 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,60 (2H, t, J = 5,1 Hz), 7,01 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,31 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,31 (3H, brs).

Příklad 52

3-(2-Aminoethoxy)-4-methoxy-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) Methyl 2-fluor-6-methoxybenzoat

K roztoku 6-fluorsalicylové kyseliny (5,00 g) v dimethylformamidu (50 ml) byl za míchání při teplotě místnosti přidán bezvodý uhličitan draselný (6,00 g) a methyljodid (6,0 ml) a směs byla při této teplotě intenzivně míchána 12 h. Po proběhnutí reakce byla směs zředěna etherem, promyta vodou a vysušena síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu za získání uvedené sloučeniny (5,80 g, 98 % hmotn.) jako oleje.

NMR spektrum (CDClj) δ ppm: 3,86 (3H, s), 3,93 (3H, s), 6,70-6,80 (2H, m), 7,28-7,37 (1H, m).

(b) 2-Fluor-6-methoxybenzhydroxamová kyselina

Uvedená sloučenina (44% hmotn.) byla získána z methyl 2-fluor-6-methoxybenzoatu a hydroxylamin hydrochloridu stejným postupem jako v příkladu l(b).

NMR spektrum (CDClj + MeOH-d₄) δ ppm: 3,92 (3H, s), 6,75-6,86 (2H, m), 7,35-7,45 (1H, m).

(c) 3-Hydroxy-4-methoxy-l ,2-benzisoxazol

2-fluor-6-methoxybenzydrazamová kyselina (2,55 g) a hydroxid draselný (4,50 g) byly rozpuštěny v butanolu (25 ml) a zahřívány k varu 4 hodiny. Proběhnutí reakce byla směs okyselena, extrahována ethylacetátem a extrakt promyt vodou a vysušen síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek překrystalován z isopropyletheru za získání uvedené sloučeniny (2,05 g, 90 % hmotn.).

Teplota tání: 183-185 °C,

NMR spektrum (CDClj) δ ppm: 4,02 (3H, s), 6,65 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,2 Hz),

7,50 (1H, t, J = 8,2 Hz).

(d) 3-(2-N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy-4-methoxy-l,2-benzisixazol

Uvedená sloučenina (81 % hmotn.) byla získána z 3-hydroxy-4-methoxy-l,2-benziosoxazolu stejným postupem jako v příkladu 1 (e).

NMR spektrum (CDClj) δ ppm: 1,46 (9H, s), 3,65 (2H, m), 3,96 (3H, s), 4,50 (2H, t, J = 5,1 Hz), 5,06 (1H, brs), 6,61 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,43 (1H, t, J = 8,2 Hz).

(e) 3-(2-Aminoethoxy)-4-methoxy-l,2-benzisoxazol hydrochlorid

Uvedená sloučenina (82 % hmotn.) byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-4methoxy-l,2-benzisoxazolu stejným postupem jako v příkladu l(f).

Teplota tání: 193-197 °C

-140CZ 290961 Β6

IČ spektrum (KBr) v_maxcrn‘: 3435, 3220, 2960, 1630, 1615, 1535, 1505,

NMR spektrum (DMSO-dň) δ ppm: 3,34 )2H, t, J = 5,2 Hz), 3,92 (3H, s), 4,60 (2H, t, J =

5,2 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,58 (1H, t, J = 8,4 Hz).

Příklad 53

3-(2-Aminoethoxyl)-4-methoxy-7-methyl-l,2-benzisoxazol hydrochlorid

Uvedená sloučenina byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-4-methoxy-l,2benzisoxazolu stejným postupem jako v příkladu 51 (a) a dále v příkladu l(f).

Teplota tání: 208-211 ;C

IČ spektrum (KBr) v^m’¹: 3160, 2840, 1640, 1620, 1540, 1520, 1510

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 2,35 (3H, s), 3,33 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,89 (3H, s), 4,59 (2H, t, J = 5,4 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,30 (3H, brs).

Příklad 54

3- (2-Aminoethoxy)-4-fluor-l ,2-benziosoxazol hydrochlorid (a) 2,6-Dichlorbenzydroxamová kyselina

Uvedená sloučenina (65 % hmotn.) byla získána z methyl 2,6-difluorbenzoatu a hydroxylamin hydrochloridu stejným postupem jako v příkladu 1 (b).

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 7,14-7,25 (2H, m), 7,50-7,60 (1H, m), 9,40 (1H, brs), 11,15 (1H, brs).

(b) 3-Hydroxy-4-fluor-l ,2-benzisoxazol

Uvedená sloučenina (36 % hmotn.) byla získána z 2,6-difluorbenzydroxamové kyseliny stejným postupem jako v příkladu 52 (c).

Teplota tání: 175-178 °C,

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 7,09 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,5 Rz), 7,57-7,65 (1H, m).

(c) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-4-fluor-l ,2-benzisoxazol

Uvedená sloučenina (67 % hmotn.) byla získána z 3-hydroxy-4-fluor-l,2-benzisoxazolu stejným postupem jako v příkladu 1 (e).

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,47 (9H, s), 3,65 (2H, m), 4,51 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,90-5,06 (1H, brs) 6,91 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,23 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,44-7,52 (1H, m).

(d) 3-(2-Aminoethoxy)-4-fluor-l,2-benzisoxazol hydrochlorid

Uvedená sloučenina (75 % hmotn.) byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)-ethoxy)-

4- fluor-l,2-benzisoxazolu stejným postupem jako v příkladu l(f).

Teplota tání: 230-233 °C (rozklad)

IČ spektrum (KBr) v^cm'¹: 3435, 2970, 1635, 1620, 1545,1520,1510

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 3,34 (2H, t, J = 5,2 Hz), 4,66 (2H, t, J = 5,2 Hz), 7,21 (1H, t, 3=8,3 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,68-7,74 (1H, m), 8,35 (3H, brs).

-141 CZ 290961 B6

Příklad 55

3-(2-Aminoethoxy)-4-fluor-5-diethyl-l,2-benzisoxazol hydrochlorid a 3-(2-Aminoethoxy)-4-fluor-7-methyl-l,2-benzisoxazol hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-4-fluor-5-methyl-l,2-benzisoxazol hydrochlorid a 3-(2-aminoethoxy)-4-fluor-7-methyl-l,2-benzisoxazol hydrochlorid byly získány z 3-(2-(N-t-butoxykarbonyl amino)ethoxy)-4-fluor-l,2-benzisoxazolu stejným postupem jako v 51 (a) a dále v příkladu 1(0.

(a) Data pro 3-(2-aminoethoxy)-4-fluor-5-methyl-l,2-benzisoxazol hydrochlorid

Teplota tání 201-208 °C

IČ spektrum (KBr) v^cm’¹: 3430, 3305,2840,1645,1615,1540,1515

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 2,32 (2H, s), 3,34 (2H, q, J = 5,0 Hz), 4,64 (2H, t, J = 5,0 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,60 (1H, t, J = 8,4 Hz), 8,27 (3H, brs) (b) Data pro 3-(2-aminoethoxy)-4-fluor-7-methyl-l,2-benzisoxazol hydrochlorid

Bod tání 196-202 °C

IČ spektrum (KBr) v^cm’¹: 2975, 1635, 1550, 1520

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 2,42 (3H, s), 3,35 (2H, t, J = 5,2 Hz), 4,65 (2Kt, J = 5,2 Rz),

7,10 (1H, t, J = 8,9 Hz), 7,47-7,51 (1H, m), 8,32 (3H, brs).

Příklad 56

3-(2-Aminoethylthio-5-chlor-7-methyl-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 3-(2-N-t-Butoxykarbonylamino)ethylthio)-5-chlor-7-methyl-l,2-benzisoxazol

Uvedená sloučenina (0,13 g, 62% hmotn.) byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethylthio-5-chlor-l,2-benzisoxazolu (0,20 g) stejným postupem jako v příkladu 17(b).

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,44 (9H, s), 2,51 (3H, s), 3,40 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,58 )2H, q, J = 6,3 Hz), 5,07 (1H, brs), 7,29 (1H, s), 7,36 (1H, s).

(b) 3-(2-Aminoethylthio)-5-chlor-7-methyl-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid

Uvedená sloučenina (0,10 g, kvant.) byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethylthio)-5-chlor-7-methyl-l ,2-benzisoxazolu (0,12 g) stejným postupem jako v příkladu l(f).

Teplota tání: 205-208 °C (rozklad)

IČ spektrum (KBr) v^cm': 2966, 2927,2848, 2802, 1481

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppM. 2,50 (3H, s), 3,23 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,53 (2H, t, J = 6,9 Hz), 7,62 (1H, s), 7,74 (1H, s), 8,19 (3H, brs).

Příklad 57

3-(2-Aminoethylthio)-5-chlor-7-kyano-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethylthio)-5-chlor-7-karboxy-l-2-benzisoxazol

Uvedená sloučenina (0,42 g, 72 % hmotn.) byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethy!thio)-5-chlor-l ,2-benzisoxazolu (0,51 g) stejným postupem jako v příkladu 18(a).

-142CZ 290961 B6 (b) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethylthio)-5-chlor-7-karbamoyl-l,2-benzisoxazol

Uvedená sloučenina (0,17 g, 85% hmotn.) byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethylthio)-5-chlor-7-karboxy-l,2-benzisoxazolu (0,20 g) stejným postupem jako v příkladu 18(b).

IČ spektrum (KBr) v^cm'¹: 3471, 3354, 3143, 1693, 1678

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,45 (9H, s), 3,45 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,59 (2H, q, J = 6,1 Hz),

4,96 (1H, brs), 5,97 (1H, brs), 7,12 (1H, brs), 7,73 (1H, s), 8,34 (1H, s) (c) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethylthio)-5-chlor-7-kyano-l,2-benzisoxazol

Uvedená sloučenina (0,13 g, 90% hmotn.) byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethylthio)-5-chlor-7-karbamoyl-l,2-benzisoxazol (0,15 g) stejným postupem jako v příkladu 19(a)

IČ spektrum (KBr) v_maxcm^_1: 3366, 2240, 1685

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,45 (9Ks), 3,46 (2Kt, J = 6,2 Hz), 3,60 (2H, q, J = 6,2 Hz),

4,96 (11-Lbrs), 7,81 (1H, s), 7,84 (1H, s).

(d) 3-(2-Aminoethylthio)-5-chlor-7-kyano-l,2-benzisoxazolhydrochlorid

Uvedená sloučenina (0,10 g, kvant.) byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethylthio)-5-chlor-7-kyano-l,2-benzisoxazolu (0,12 g) stejným postupem jako v příkladu l(f).

Teplota tání: 178-181 °C (rozklad),

IČ spektrum (KBr) v_maxcnr': 3432, 3038, 2990, 2235, 1607, 1598, 1588;

NMR spektrum (DMSO-de) δ ppm: 3,25 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,57 (2H, t, J = 7,0 Hz), 8,23 (3H, brs), 8,42 (1H, s), 8,49 (1H, s).

Příklad 58

3-(2-Aminoethoxy)-5-chlorpyrido[3,2-d]isoxazol hydrochlorid (a) Methyl 2,5-dichlomikotinat

Chlor kyseliny 2,5-dichlomikotinové (5,0 g) byl rozpuštěn za chlazení v ledu a míchání v methanolu (30 ml) a pak míchán 30 minut při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek rozpuštěn v etheru a promyt nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a nasyceným chloridem sodným. Extrakt byl vysušen síranem hořečnatým a zfiltrován. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek čištěn chromatografií na silikagelu v soustavě cyklohexan-ethylacetát (30/1) za získání uvedené sloučeniny (4,2 g, 86 % hmotn.).

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 3,98 (3H, s), 8,16 (1H, s), 8,48 (1H, s).

(b) 2,5-DichIorpyridin-3-karbohydroxamová kyselina

Uvedená sloučenina (3,3 g, 79 % hmotn.) byla získána z methyl 2,5-dichlomikotinatu (4,2 g) stejný postup jako v příkladu 10(b).

IČ spektrum (KBr) 3187,3073, 3058, 2985, 2906, 2851,1661,1575,1553,

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 8,11 (1H, s), 8,58 (1H, s), 9,50 (1H, s), 11,40 (1H, s).

(c) 3-Hydroxy-5-chlorpyrido[3,2-d]isoxazol

-143CZ 290961 B6

Uvedená sloučenina (0,82 g, 66 % hmotn.) byla získána z 2,5-dichlorpyridin-3-karbohydroxamové kyseliny (1,5 g) stejným postupem jako v příkladu 10(c).

IČ spektrum (KBr) v_maxcm^_1: 3193, 3166, 3069, 3055, 3003,2919, 2821, 2783,2734, 2689, 2633,

2587,2550, 1697, 1615, 1602, 1554, 1508

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 8,40 (1H, s), 8,63 (1H, s), 12,90 (1H, brs).

(d) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-chlorpyrido[3,2-d]isoxazol

Uvedená sloučenina (0,27 g, 73 % hmotn.) byla získána z 3-hydroxy-5-chlorpvrido[3,2-d] isoxazolu (0,20 g) stejným postupem jako v příkladu l(e).

IČ spektrum (KBr) v^cm’¹:3360,1709,1701,1599,1537,1525

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,46 (9H, s), 3,64 (2H, q, J = 5,2 Hz), 4,52 (2H, t, J = 5,2 Hz),

4,90 (1H, brs), 8,03 (1H, s), 8,54 (1H, s).

(e) 2-Aminoethoxy-5-chlorpyrido[3,2-d]isoxazol hydrochlorid

Uvedená sloučenina (0,19 g, kvant.) byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-chlorpyrido[3,2-d]isoxazolu (0,21 g) stejným postupem jako v příkladu l(f).

Teplota tání: 225-230 °C (rozklad)

IČ spektrum (KBr) v^cm'¹: 3065, 3026, 2978, 2900, 1664, 1598, 1535

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 3,34 (2H, t, J = 5,0 Hz), 4,64 (2H, t), J = 5,0 Hz), 8,25 (3H, brs), 8,50 (1H, s), 8,76 (1H, s).

Příklad 59

3-(2-Aminoethylthio-5-chlorpyrido[3,2-d]isoxazol hydrochlorid (a) 3,5-Dichlorpyrido[3,2-d]isoxazol

Uvedená sloučenina (0,21 g, 73 % hmotn.) byla získána z 5-chlor-3-hydroxypyrido[3,2-

d] isoxazolu (0,27 g) stejným postupem jako v příkladu 16.

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 8,08 (1H, s), 8,64 (1H, s).

(b) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethylthio)-5-chlorpyrido[3,2-d]isoxazol

Uvedená sloučenina (0,12 g, 71 % hmotn.) byla získána z 3,5-dichlorpyrido [3,2—d]isoxazolu (0,10 g) stejným postupem jako v příkladu 26(b).

IČ spektrum (KBr) v_maxcm^_1: 3369, 1688, 1530

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,46 (9H, s), 3,44 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,59 (2H, q, J = 6,3 Hz),

4,97 (1H, brs), 7,95 (1H, s), 8,57 (1H, s).

(c) 3-(2-Aminoethylthio)-5-chlorpyrido[3,2-d]isoxazol hydrochlorid

Uvedená sloučenina (0,08 g, kvant.) byla získána z 3-{2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethyIthio)-5-chlorpyrido[3,2-d]isoxazolu (0,10 g) stejným postupem jako v příkladu l(f).

Teplota tání: 194-198 °C (rozklad)

IČ spektrum (KBr) v^crn'¹: 3040,3001,2909,1586,1515

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 3,24 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,55 (2H, t, J = 7,1 Hz), 8,17 (3H, brs), 8,69 (1H, s), 8,79 (1H, s).

-144CZ 290961 B6

Příklad 60

3-(2-Aminoethoxy)-4-methoxy karbony l-7-methyl-l,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-4-methoxykarbonyl-7-methyl-l,2benzisoxazol

Uvedená sloučenina (91 % hmotn.) byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-7methyl-l,2-benzisoxazolu stejným postupem jako v příkladu 22(b)

Teplota tání: 62-64 °C

IČ spektrum (KBr) v_maxcrn’': 3380, 1715, 1703, 1621, 1591, 1534,1513

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm 1,46 (9H, s), 2,56 (3H, s), 3,66 (2H, q), 3,97 (3H, s), 4,51 (2H, t, J = 5,1 Hz), 5,33 (1H, brs), 7,35 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,78 (1H, d, J = 7,6 Hz).

(b) 3-(2-Aminoethoxy)-4—methoxykarbonyl-7-methyl-l,2-benzisoxazol hydrochlorid

Uvedená sloučenina (97 % hmotn.) byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-4methoxykarbonyl-7-methyl-l,2-benzisoxazolu stejným postupem jako v příkladu 17(c).

Teplota tání: 200-202 °C (rozklad)

IČ spektrum (KBr) v_maxcm~’: 3148,3003,2953,1699, 1608, 1591, 1534,1511

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 2,53 (3H, s), 3,34 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,91 (3H, s), 4,61 (2H, t, J = 5,1 Hz), 7,59 )1H, d, J = 7,5 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,19 (3H, brs).

Příklad 61

3-(2-Aminoethoxy)-4-karbamoyl-7-methyl-l-2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-4-karbamoyl-7-methyl-l ,2-benzisoxazol.

Uvedená sloučenina (83 % hmotn.) byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-7methyl-l,2-benzisoxazolu stejným postupem jako v příkladu 23 (a)Teplotatání: 140-141 °C

IČ spektrum (KBr) v_maxcm^_1: 3451, 3351, 3199, 1705, 1675, 1618, 1585,1539, 1525,1509,

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,43 (9H, s), 2,56 (3H, s), 3,70 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,61 (2Kt, J=5,l Hz), 4,94 (1H, brs), 5,89 (lKbrs), 7,41 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,80 (1H, brs), 8,06 (lHd, J = 7,6 Hz).

(b) 3-(2-Aminoethoxy)-4-karbamoyl-7-methyl-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid

Uvedená sloučenina (99 % hmotn.) byla získána z 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-4karbamoyl-7-methyl-l,2-benzisoxazolu stejným postupem jako v příkladu 17(c).

Teplota tání: 202-205 °C (rozklad)

IČ spektrum (KBr) v_maxcm’': 3435, 3347, 3293, 3203, 2950, 1901, 1687,1659, 1608,1581,1544, 1512

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 2,50 (3H, s), 3,34 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,64 (2H, t, J = 5,1 Hz), 7,53 (2H, s), 7,64 (1H, brs), 7,92 (1H, brs), 8,22 (3H, brs).

Příklad 62

3-(2-Aminoethoxy)-4-kyano-7-methyl-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-4-kyano-7-methyl-l,2-benzisoxazol

- 145CZ 290961 B6

Uvedená sloučenina (95 % hmotn.) byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)—4karbamoyl-7-methyl-l,2-benzisoxazolu stejným postupem jako v příkladu 24(a).

Teplota tání: 84-85 °C

IČ spektrum (KBr) v_maxcnT’: 3452, 3397, 2231, 1716. 1597, 1552,1541,1509

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,45 (9H, s), 2,59 (3H, s), 3,68 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,54 (2H, t, J = 5,1 Hz), 5,10 (1H, brs), 7,40 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7,4 Hz) (b) 3-(2-Aminoethoxy)-4-kyano-7-methyl-l,2-benzisoxazol hydrochlorid

Uvedená sloučenina (96 % hmotn.) byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-4kyano-7-methyl-l,2-benzisoxazolu stejným postupem jako v 17(c).

Teplota tání: 208-211 °C

IČ spektrum (KBr) v^cm^-1: 3099, 3036, 2966, 2908. 2873. 2850, 2754, 2733,2232,1598, 1542, 1514

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 2,56 (3H, s), 3,39 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,71 (2H, t, J =

5,1 Hz), 7,6 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,87 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,26 (3H, brs).

Příklad 63

3-(2-Aminoethoxy)-7-methyl-4-methylthio-l,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-7-methyl-4-methylthio-l,2-benisoxazol

K roztoku 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-7-methyl-l,2-benzisoxazolu (0,15 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) bylo pomalu za míchání při -70 °C v dusíkové atmosféře přidáno butyllithium (0,75 ml, 1,6M roztok v hexanu). Směs byla při této teplotě míchána 15 minut a pak byl přidán dimethyldisulfid (0,11 g). Reakční směs byla nalita do ledové vody (40 ml), extrahována ethylacetátem (dvakrát 40 ml) a spojené extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým a zfiltrovány. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu v soustavě cyklohexan/ethylacetát (9/1) za získání uvedené sloučeniny (0,15 g, 88 % hmotn. jako bezbarvého prášku.

Teplota tání: 85-86 °C

IČ spektrum (KBr) v_raaxcnr': 3376, 1699, 1627,1589,1549,1533

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,46 (9H, s), 2,44 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,66 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,49 (2H, t, J = 5,1 Hz), 5,07 (1H, brs), 6,86 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,22 (1H, d, J = 7,5 Hz).

(b) 3-(2-Aminoethoxy)-7-methyl-4-methylthio-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid

Uvedená sloučenina (94 % hmotn.) byla získána z 3-(2-N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-7methyl-4-methylthio-l,2-benzisoxazolu stejným způsobem jako v příkladu 17(c).

Teplota tání: 216-218 °C (rozklad)

IČ spektrum (KBr) v^cm’¹: 2940, 1917, 2883,1629,1593,1541,1508

NMR spektrum (DMSO-ds) δ ppm: 2,39 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,34 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,61 (2H, t, J = 5,1 Hz), 7,03 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,41(1H, d, J = 7,5 Hz), 8,26 (3H, brs).

Příklad 64

3-(2-Aminoethoxy)-7-chlor-4-methyl-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-7-chlor-4-methyl-l,2-benzisoxazol

- 146CZ 290961 B6

Uvedená sloučenina (93 % hmotn.) byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-7chlor-l,2-benzisoxazolu stejným postupem jako v příkladu 51 (a).

IČ spektrum (KBr) v^cm'¹: 3355, 1691, 1605, 1551, 1536

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,45 (9H, s), 2,57 (3H, s), 3,65 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,50 (2H, t,

J = 5,1 Hz), 4,87 (1H, brs), 6,94 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,37 (1H, d, J = 7,8 Hz).

(b) 3-(2-Aminoethoxy)-7-chlor-4-methyl-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid

Uvedená sloučenina (98 % hmotn.) byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-7chlor-4-methyl-l,2-benzisoxazolu stejným postupem jako v příkladu 17(c).

Teplota tání 215-218 °C (rozklad)

IČ spektrum (KBr) v^cm“¹: 3194, 2967, 2892, 1606, 1540

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 2,60 (3H, s), 3,35 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,63 (2H, t, J =

5,1 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,66 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,24 (3H, brs).

Příklad 65

3-(2-Aminoethoxy)-5,7-dichlor-4-methyl-l,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5,7-dichlor-4-methyl-l,2-benzisoxazol

Uvedená sloučenina (95 % hmotn.) byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-

5.7- dichlor-l,2-benzisoxazolu stejným postupem jako v příkladu 51 (a).

Teplota tání: 109-111 °C

IČ spektrum (KBr) v_mcm^_1: 3354, 1697, 1616, 1552, 1528

NMR spektrum (CDC1₃ δ ppm: 1,46 (9H, s), 2,59 (3H, s), 3,63 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,50 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,93 (1H, brs), 7,58 (1H, s).

(b) 3-(2-Aminoethoxy)-5,7-dichlor—4-methyl-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid

Uvedená sloučenina (99 % hmotn.) byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-

5.7- dichlor-4-methyl-l,2-benzisoxazolu stejným postupem jako v příkladu 17(c).Teplotatání: 222-225 °C (rozklad)

IČ spektrum (KBr) v^cm’¹: 3062, 2970, 2897, 2770, 1618, 1596,1542, 1521

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 2,56 (3H, s), 3,38 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,62 (2H, t, J = 5,1 Hz), 7,90 (1H, s), 8,28 (3H, brs).

Příklad 66

3-(2-Aminoethoxy)-7-karbamoyl-5-chlor-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-7-karbamoyl-5-chlor-l ,2-benzisoxazol

Uvedená sloučenina (88 % hmotn.) byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-5chlor-l,2-benzisoxazolu stejným postupem jako v příkladu 18(b)

IČ spektrum (KBr) v^cm’¹: 3428, 3375, 3297, 3187, 1691, 1658,1620,1560, 1531

NMR spektrum (CDCI₃) δ ppm: 1,46 (9H, s), 3,66 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,53 (2H, t, J = 5,1 Hz),

4,94 (1H, brs), 5,99 (1H, brs), 7,08 (1H, brs), 7,80 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,1 Hz).

(b) 3-(2-( Aminoethoxy)-7-karbamoyl-5-chlor-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid

-147CZ 290961 B6

Uvedená sloučenina (98 % hmotn.) byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-7karbamoyl-5-chlor-l,2-benzisoxazolu stejným postupem jako v příkladu 17(c).

Teplota tání: 232-237 °C (rozklad)

IČ spektrum (KBr) v_maxcm’’: 3450, 3339, 3290, 3238, 3164, 3082, 3047, 3011, 2952, 2878,2847, 2818, 2766,2688, 1626, 1608,1594, 1547, 1520

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 3,47 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,63 (2H, t, J = 5,1 Hz), 7,94 (1H, brs), 7,97 )1H, brs), 8,03 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,05 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,33 (3H, brs).

Příklad 67

3-(2-Aminoethoxy)-5-chlor-7-kyano-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonviamino)ethoxy)-5-chlor-7-kyano-l ,2-benzisoxazol

Uvedená sloučenina (92 % hmotn.) byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-5chlor-7-karbamoyl-l,2-benzisoxazolu stejným postupem jako v příkladu 24(a).

Teplota tání: 141-143 °C

IČ spektrum (KBr) v_maxcnr‘: 3364,2244, 1684, 1609, 1547, 1527

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,45 (9H, s), 3,62 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,53 (2H, t, J = 5,1 Hz),

4,90 (1H, brs), 7,81 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,88 (1H, d, J = 2,2 Hz).

(b) 3-(2-(Aminoethoxy)-5-chlor-7-kyano-l ,2-benzisoxazolhydrochlorid

Uvedená sloučenina (94 % hmotn.) byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy}-5chlor-7-kyano-l,2-benzisoxazolu stejným postupem jako v příkladu 17(c)Teplota: 211-214 °C (rozklad)

IČ spektrum (KBr) v_maxcm’': 3070, 3047, 2943, 2878, 2810,2769,2739,2685, 2637, 2243,1611, 1586, 1548, 1507

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ 3,34 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,65 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,32 (1H, d, J =

2,2 Hz), 8,39 (3H, brs), 8,48 (1H, d, J = 2,2 Hz).

Příklad 68

3-(2-Aminoethoxy)pyrido[2,3-d]isoxazol hydrochlorid (a) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)pyrido[2,3-d]isoxazol

Uvedená sloučenina (63 % hmotn.) byla získána z 3-hydroxypyrido[2,3-d]isoxazolu stejným postupem jako v příkladu l(e).

Teplota tání 94-95 °C

IČ spektrum (KBr) v_maxcm^_1: 3374, 3247, 1754, 1698, 1678, 1587, 1529

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,44 (9H, s), 3,68 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,59 (2H, t, J = 5,1 Hz), 5,12 (1H, brs), 7,50 (1 H, dd, J = 8,6 Hz, J = 4,4 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 8,6 Hz, J = 1,4 Hz), 8,68 (1H, dd, J = 4,4 Hz, J = 1,4 Hz).

(b) 3-(2-Aminoethoxy)pyrido[2,3-d]isoxazol hydrochlorid

Uvedená sloučenina (89 % hmotn.) byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)pyrido[2,3-d]isoxazolu stejným postupem jako v příkladu l(f).

Teplota tání: 217-222 °C (rozklad)

IČ spektrum (KBr) v_maxcrn’': 3070, 3020, 2980, 2911, 2870, 2783,2700, 2658, 2601, 1631,1586, 1541,

-148CZ 290961 B6

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 3,35 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,72 (2H, t, J = 5,1 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 8,6 Hz), J = 4,4 Hz), 8,21 (1H, d. J = 8,6 Hz), 8,32 (3H, brs), 8,73 (1H, d, J = 4,4 Hz).

Příklad 69

3- (2-Aminoethoxy)-4-trifluormethylpyrido[3,2-d]isoxazol hydrochlorid (a) N-oxid kyseliny 4-trifluormethylnikotinové

4- Trifluormethylnikotinová kyselina (5.00 g) byla rozpuštěna ve směsi kyseliny octové (20 ml) a 31 % hmotn. roztoku peroxidu vodíku (5 ml) a míchána při 100 °C po dobu 10 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu za získání uvedené sloučeniny (5,40 g, kvant.) jako pevné látky.

Teplota tání: 210-215 °C (rozklad)

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 7,61 (1H, d, J = 6,9 Hz), 8,32 (1H, d, J = 6,9 Hz), 8,56 (1H, s).

(b) Methylester kyseliny 2-chlor-4-trifluormethylnikotinové

Oxidchlorid fosforečný (4,0 ml) a chlorid fosforečný (4,0 g), byly přidány k N-oxidu 4-trifluormethylnikotinové kyseliny (2,00 g) a směs byla míchána při 100 °C po dobu 4 h. Oxidchlorid fosforečný byl odpařen za sníženého tlaku a ke zbytku byl přidán za chlazení ledem methanol (30 ml). Směs byla pak míchána při teplotě místnosti 30 minut. Do reakční směsi byl přidán hydrogenuhličitan sodný, pH bylo upraveno na alkalické, směs byla extrahována etherem, promyta vodou a extrakt byl vy sušen síranem sodným. Po filtrace bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu a zbytek čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu v soustavě hexan/ethylacetát (9/1) za získání uvedené sloučeniny (310 mg, 14 % hmotn.) jako oleje.

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 4,01 (3H, s), 7,54 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,65 (1H, d, J = 5,3 Hz).

(c) 3-Hydroxy-4-trifluormethylpyrido[3,2-d]isoxazol

Vodný roztok (5 ml) hydroxylamin hydrochloridu (450 mg) a hydroxidu sodného (520 mg) byl při teplotě místnosti přidán k methylesteru kyseliny 2-chlor-4-trifluormethylnikotinové (300 mg) a směs pak byla míchána při této teplotě 5 dní. Po přidání kyseliny zředěné kyseliny chlorovodíkové bylo pH kyselé a směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené extrakty byly vysušeny síranem sodným, rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek krystalován z ethylacetátu Uvedená sloučenina byla získána (180 mg, 67 % hmotn.) jako pevná látka. Teplota tání: 196-202 °C

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 7,81 (1H, d, J = 4,9 Hz) 8,88 (1H, d, J = 4,9 Hz), 13,30 (1H, brs).

(d) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-4-trifluormethylpyrido[3,2-d]isoxazol

Uvedená sloučenina (75 % hmotn.) byla získána jako pevná látka z 3-hydroxy-4-trifluormethylpyrido[3,2-d]isoxazolu a 2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethanolu stejným postupem jako v příkladu l(e).

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,45 (9H, s), 3,65 (2H, q, J = 5,2 Hz), 4,55 (2H, t, J = 5,2 Hz),

4,90 (1H, brs), 7,56 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,77 (1H, d, J = 4,9 Hz).

(e) 3-(2-Aminoethoxy)-4-trifluormethylpyrido[3,2-d]isoxazol hydrochlorid

Uvedená sloučenina (96 % hmotn.) byla získána z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-4trifluormethylpyrido[3,2-d]isoxazolu stejným postupem jako v příkladu l(f).

Teplota tání: 203-207 °C

IČ spektrum (KBr) v_maxcnf‘: 3100, 3970,1600,1540

-149CZ 290961 B6

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 3,34 (2, t, J = 5,5 Hz), 4,71 (2H, t, J = 5,5 Hz), 7,94 (1H, d,

J = 4,8 Hz), 8,26 (3H, brs), 8,97 (1H, d, J = 4,8 Hz).

Příklad 70

3-{2-Aminoethoxy)-7-trifluormethyl-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) Methylester kyseliny 2-fluor-3-trifluomethylbenzoové

Uvedená sloučenina byla získána z 2-fluor-3-trifluormethylbenzoové kyseliny stejným postupem jako v příkladu 52(a).

NMR spektrum (CDCIj) δ ppm: 3,96 (3H, s), 7,31 (1H, t, J = 5,0 Hz), 7,79 (1H, t, J = 5,0 Hz), 8,18 (1H, t, J = 5,0Hz).

(b) 2-Fluor-3-trifluormethylbenzhydroxamová kyselina

Uvedená sloučenina byla získána z methylesteru kyseliny 2-fluor-3-trifluormethylbenzoové stejným postupem jako v příkladu 52(b).

NMR spektrum (DOSO-d₆) δ ppm: 7,46 (1H, t, J = 5,0 Hz), 7,82 (2H, m).

(c) 3-Hydroxy-7-trifluormethyl-l ,2-benzisoxazol

Uvedená sloučenina byla získána jako pevná látka z 2-fluor-3-trifluomethylbenzydroxamové kyseliny stejným postupem jako v příkladu 52(c).

Teplota tání: 204-207 °C

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 7,54 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,98 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,09 (1H, d, J = 7,6 Hz), 12,80 (1H, brs).

(d) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-7-trifluOrmethyl-l,2-benzisoxazol

Uvedená sloučenina byla získána (65 % hmotn.) jako pevná látka z 3-hydroxy-7-trifluromethyl-

1,2-benzisoxazolu a 2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethanolu stejným postupem jako v příkladu l(e).

NMR spektrum (CDCIj) δ ppm: 1,45 (9H, s), 3,65 (2H, q, J = 5,2 Hz), 4,54 (2H, t, J = 5,2 Hz), 4,52 (1H, brs), 7,39 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,79 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,85 (1H, d, J = 7,6 Hz).

(e) 3-(2-Aminoethoxy)-7-trifluormethyl-l,2-benzisoxazol hydrochlorid

Uvedená sloučenina byla získána (77 % hmotn.) z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-7trifluormethyl-l,2-benzisoxazolu stejným postupem jako v příkladu l(f)·

Teplota tání: 190-194 °C

IČ spektrum (KBr) v_mixcm‘': 2970,2905, 1615, 1555, 1510

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 3,37 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,68 (2Kt, J = 5,1 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,6 Hz), 8,09 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,16 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,44 (3H, brs).

Příklad 71

3-(2-Aminoethoxy)-4-chlor-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-4-chlor-l ,2-benzisoxazol

- 150CZ 290961 B6

Uvedená sloučenina byla získána (63 % hmotn.) z 3-hydroxy-4-chlor-l,2-benzisoxazol a 2-(Nt-butoxykarbonylamino)ethanolu stejným postupem jako v příkladu l(e).

Teplota tání: 110-111 °C

IČ spektrum (KBr) v_maxcirf3357,1691, 1607, 1537

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppM. 1,46 (9H, s), 3,66 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,51 (2H, t, J = 5,1 Hz),

4,99 (1H, brs), 7,23 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8,4 Hz, J =

7,6 Hz).

(b) 3-(2-Aminoethoxy)-4-chlor-l,2-benzisoxazol hydrochlorid

Uvedená sloučenina byla získána (99 % hmotn.) z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-4chlor-l,2-benzisoxazolu stejným postupem jako v příkladu 17(c).

Teplota tání: 221-226 °C (rozklad)

IČ spektru (KBr) v^m'¹: 3440, 3070, 3006, 2969,2898, 1610, 1538, 1515

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 3,35 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,65 (2H, t, J = 5,4 Hz), 7,42 - 7,49 (1H, m), 7,62-7,71 (2H, m), 8,23 (3H, brs).

Příklad 72

3-(2-Aminoethoxy)-6-methylpyrido[3,2-d]isoxazol hydrochlorid (a) Ethylester kyseliny 2-chlor-6-methylnikotinové

Uvedená sloučenina byla získána jako olej z 2-chlor-6-methylnikotinové kyseliny stejným postupem jako v příkladu l(a).

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,59 (3H, s,), 4,41 (2H, q, J = 7,2 Hz),

7,6 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,08 (1H, d, J = 7,2 Hz).

(b) 2-Chlor-6-methylpyridin-3-karbohydroxamová kyselina

Uvedená sloučenina byla získána jako prášek z ethylesteru kyseliny 2-chlor-6-methylnikotinové stejným postupem jako v příkladu 10(b).

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 2,51 (3H, s), 7,33 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 7,8 Hz).

(c) 3-Hydroxy-6-methylpyrido[3,2-d]isoxazol.

Uvedená sloučenina byla získána jako prášek z 2-chlor-6-methylpyridin-3-karbohydroxamové kyseliny stejným postupem jako v příkladu 10(c).

IČ spektrum (KBr) v_maxcm^_1: 2985, 2907, 2739,2559, 1663, 1610, 1595, 1561, 1541

NMR spektrum (DMSO-d_é) δ ppm: 2,60 (3H, s), 7,30 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,0 Hz).

(d) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-6-methylpyridor-3,2-lisoxazol

Uvedená sloučenina byla získána (71 % hmotn.) z 3-hydroxy-6-methylpyrido[3,2-d]isoxazolu a

2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethanolu stejným postupem jako v příkladu l(e).

Teplota tání: 151-152 °C

IČ spektrum (KBr) ν^επΕ¹: 3332,1718,1708, 1614,1609, 1534

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,45 (9H, s), 2,69 (3H, s), 3,64 (2H, q), J = 5,1 Hz), 4,51 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,94 (1H, brs), 7,15 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,0 Hz).

(e) 3-(2-Aminoethoxy)-6-methylpyrido[3,2-d]isoxazol hydrochlorid

-151 CZ 290961 B6

Uvedená sloučenina byla získána (97 % hmotn.) z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-6methylpyrido[3,2-d]isoxazolu stejným postupem jako v příkladu l(f).

Teplota tání: 209-213 °C (rozklad)

IČ spektrum (KBr) v^cm'¹: 3426, 3063,3000,2938,1669,1609,1565, 1536,1506,

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 2,63 (3H, s), 3,30-3,40 (2H, m), 4,62 (2H, t, J = 5,1 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,29 (3H, brs).

Příklad 73

3-(2-Aminoethoxy)-5-chlor-4-methyl-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid a 3-(2-Aminoethoxy)-5-chlor-7-methyl-l,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-chlor-4-methyl-l,2-benzisoxazol a 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-7-methyl-l,2-benzisoxazol

3- (2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-chlor-4-methyl-l,2-benzisoxazol byl získán ve výtěžku 40 % hmotn. a 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-chlor-7-methyl-l,2-benzisoxazol ve výtěžku 37% hmotn. z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-chlor-l,2benzisoxazolu stejným postupem jako v příkladu 17(b).

Data pro 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-chlor-4-methyl-l ,2-benzisoxazol

Teplota tání: 140-141 °C

IČ spektrum (KBr) v_maxcrn’¹: 3351,1688,1615,1601,1537

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,46 (9H, s), 2,62 (3H, s), 3,66 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,50 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,88 (1H, brs), 7,19 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,83 (1H, d, J = 8,8 Hz).

Data pro 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-chlor-7-methyl-l ,2-benzisoxazol Teplota tání: 94-95 °C

IČ spektrum (KBr) wm’¹: 3333, 1686, 1611, 1539,

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,46 (9H, s), 2,48 (3H, s), 3,63 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,49 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,94 (1H, brs), 7,29 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,44 (1H, d, J = 1,8 Hz) (b) 3-(2-Aminoethoxy)-5-chlor-4-methyl-l,2-benzisoxazol hydrochlorid

Uvedená látka byla získána (99 % hmotn.) z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-chlor-

4- methyl-l ,2-benzisoxazolu stejným postupem jako v příkladu 17(c).

Teplota tání 223-226 °C (rozklad)

IČ spektrum (KBr) v_maxcm^_1: 3451, 3009, 2970, 1645, 1618, 1605,1536

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 2,62 (3H, s), 3,34 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,63 (2H, t, J = 5,1 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,28 (3H, brs).

(c) 3-(2-Aminoethoxy)-5-chlor-7-methyl-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid

Uvedená látka byla získána (98 % hmotn.) z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-chlor7-methyl-l ,2-benzisoxazolu stejným postupem jako v příkladu 17(c).

Teplota tání: 208-211 °C (rozklad)

IČ spektrum (KBr) v^cm’¹: 3428, 3056,2966, 2894, 2770,1608,1541, 1517

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 2,46 (3H, s), 3,34 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,60 (2H, t, J = 5,1 Hz), 7,59 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,32 (3H, brs).

- 152CZ 290961 B6

Příklad 74

3-(2-Aminoethoxy)-5-brom-4-methyl-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid a 3-(2-Aminoethoxy)-5-brom-7-methyl-l,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-brom-4-methyl-l,2-benzisoxazol a 3-(2-N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-brom-7-methyl-l,2-benzisoxazol 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-brom-4-methyl-l ,2-benzisoxazol byl získán ve výtěžku 7 % hmotn. a 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-chlor-7-methyl-l,2-benzisoxazol ve výtěžku 68 % hmotn. z 3-(2-(N-tbutoxykarbonylamino)ethoxy)-5-brom-l ,2-benzisoxazolu stejným postupem jako v příkladu 17(b).

Data pro 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-brom-4-methyl-l,2-benzisoxazol Teplota tání: 140-141 °C

IČ spektrum (KBr) v_maxcrn^_1: 3350, 1688, 1618, 1595, 1538

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,46 (9H, s), 2,64 (3H, s), 3,66 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4 50 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,88 (1H, brs), 7,14 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,8 Hz)

Data pro 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoy)-5-brom-7-methyl-l ,2-benzisoxazol Teplota tání: 79-80 °C

IČ spektrum (KBr) v_maxcm^_1: 3350, 1692, 1612, 1535

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,46 (9H, s), 2,48 (3H, s), 2H, q, J = 5,1 Hz), 4,49 (2H, t, J =

5,1 Hz), 4,95 (1H, brs), 7,29 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,44 (1H, d, J = 1,8 Hz).

(b) 3-(2-Aminoethoxy)-5-brom-4-methyl-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid

Uvedená sloučenina byla získána (96 % hmotn.) z 3-(2-(N-tbutoxykarbonylamino)ethoxy)-5bromY-methyl-l,2-benzisoxazolu stejným postupem jako v příkladu 17(c).

Teplota tání: 208-212 °C (rozklad)

IČ spektrum (KBr) v^cm’¹: 3436, 3000, 1615, 1599,1535

NMR spektrum (DMSO-dé) δ ppm: 2,64 (3H, s), 3,34 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,63 (2H, t, J =

5,1 Hz), 7,46 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,24 (3H, brs).

(c) 3-(2-Aminoethoxy)-5-brom-7-methyl-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid

Uvedená sloučenina byla získána (98 % hmotn.) z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-5brom-7-methyl-l,2-benzisoxazolu stejným postupem jako v příkladu 17(c).

Teplota tání: 212-215 °C (rozklad)

IČ spektrum (KBr) v_roaxcm’: 3339,3054, 2968, 2925, 2892, 1606,1546,1516

NMR spektrum (DMSO-d6) δ ppm: 2,46 (3H, s), 3,33 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,60 (2H, t, J =

5,1 Hz), 4,60 (2H, t, J = 5,1 Hz), 7,70 (1H, d, J = 18 Hz), 7,82 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,28 (3H, brs).

Příklad 75

3-(2-Aminoethoxy)-4,5-dimethyl-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-4,5-dimethyl-l,2-benzisoxazol

Uvedená sloučenina byla získána (73 % hmotn.) z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-5methyl-1,2-benzisoxazolu stejným postupem jako v příkladu 51 (a).

Teplota tání: 125-126 °C

IČ spektrum (KBr) v^cm’¹: 3352,1694, 1678, 1620, 1609, 1539

-153CZ 290961 B6

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,46 (9H, s), 2,33 (3H, s), 2,51 (3H, s), 3,65 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,49 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,90 (1H, brs), 7,13 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,5 Hz).

(b) 3-(2-Aminoethoxy)-4,5-<limethyl-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid

Uvedená sloučenina byla získána (96 % hmotn.) z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-

4,5-dimethyl-l,2-benzisoxazolu stejným postupem jako v příkladu 17(c).

Teplota tání: 180-183 °C (rozklad)

IČ spektrum (KBr) v^m'¹: 3434, 2971, 2924, 2751, 1643, 1612, 1538

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 2,32 (3H, s), 2,51 (3H, s), 3,34 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,61 (2H, t, J = 5,1 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,28 (3H, brs)

Příklad 76

3-(2-Aminoethoxy)-4-methyl-5-methoxy-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-4-methyl-5-methoxy-l,2-benzisoxazol

Uvedená sloučenina byla získána (88 % hmot.) z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-5methoxy-l,2-benzisoxazolu stejným postupem jako v příkladu 51 (a).

Teplota tání 137-138 °C

IČ spektrum (KBr) v_maxcm^_1: 3361, 1689, 1618, 1538

NMR spektrum (CDCI₃) dppm: 1,45 (9H, s), 2,46 (3H, s), 3,65 (2H, q, J = 5,1 Hz), 3,87 (3H, s), 4,48 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,90 (1H, brs), 7,12 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,9 Hz).

(b) 3-(2-Aminoethoxy)-4-methyl-5-methoxy-l,2-benzisoxazol hydrochlorid

Uvedená sloučenina byla získána (99 % hmotn.) z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-4- _ methyl-5-methoxy-l,2-benzisoxazolu stejným postupem jako v příkladu 17(c).

Teplota tání: 173-176 °C (rozklad)

IČ spektrum (KBr) v_maxcm“’: 3423, 3008, 2971, 2920, 2842, 1617, 1601, 1536, 1500

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 2,44 (3H, s), 3,35 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,84 (3H, s), 4,60 (2H, t, J = 5,1 Hz), 7,35 (1H, d, J = 9,0 Hž), 7,4 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,32 (3H, brs).

Příklad 77

3-(2-Aminoethoxy)-5-karbamoyl-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) -3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-karbamoyl-l ,2-benzisoxazol.

Uvedená sloučenina byla získána (12 % hmot.) z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-5brom-1,2-benzisoxazolu stejným postupem jako v příkladu 23(a).

Teplota tání: 178-180 °C

IČ spektrum (KBr) v^cm¹: 3348, 3197, 1717, 1672, 1624,1599, 1543;

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,46 (9H, s), 3,65 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,53 (2H, t, J = 5,1 Hz), 5,00 (1H, brs), 5,50-6,50 (2H, brs), 7,49 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,16 (1H, s) (b) 3-(2-Aminoethoxy)-5-karbamoyl-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid

Uvedená sloučenina byla získána (96 % hmotn.) z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-5karbamoyl-l,2-benzisoxazolu stejným postupem jako v příkladu 17(c).

- 154CZ 290961 B6

Teplota tání 218-222 °C (rozklad)

IČ spektrum (KBr) v_maxcnf‘: 3429, 3352,3317,3195, 2977, 2901, 1671,1622, 1596,1546, 1501

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm: 3,33 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,64 (2H, t, J = 5,1 Hz), 7,51 (1H,

s), 7,72 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,18 (1H, s), 8,21 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,31 (3H, brs), 8,40 (1H, s).

Příklad 78

3-(2-Aminoethoxy)-5-kyano-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid (a) 3-(2-(N-t-Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-kyano-l ,2-benzisoxazol

Uvedená sloučenina byla získána (92 % hmotn.) z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-5karbamoyl-l,2-benzisoxazolu stejným postupem jako v příkladu 24(a).

Teplota tání: 138-140 °C

IČ spektrum (KBr) v_mMcnf': 3349,2233, 1717, 1708, 1623, 1605, 1540, 1527

NMR spektrum (CDClj) δ ppm: 146 (9H, s), 3,65 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,53 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,93 (1H, brs), 7,56 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,04 (1H, s).

(b) 3-(2-Aminoethoxy)-5-kyano-l,2-benzisoxazol hydrochlorid

Uvedená sloučenina byla získána (96 % hmotn.) z 3-(2-(N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)-5kyano-l,2-benzisoxazolu stejným postupem jako v příkladu 17(c).

Teplota tání: 212-216 °C (rozklad)

IČ spektrum (K-Br) v_maxcnf‘: 3171, 3096, 3058, 3029, 2953, 2239,1624, 1601,1544, 1518, NMR spektrum (DMSO-d₆) δ ppm 3,34 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,65 (2H, t, J = 5,1 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,35 (3H, brs), 8,43 (1H, s).

Způsob testování 1

Aktivita inhibitoru monoaminoxidázy

Měření byla prováděna na základě způsobu popsaného vBiochem. Pharmacol. 12,1439 (1963) and J. Neurochem., 35, 109 (1980). 210 μΐ fosforečnanového pufru (pH 7,4) a 30 μΐ testované sloučeniny (rozpuštěné v 10% roztoku DMSO ve vodě) bylo přidáno k 30 μΐ surového vzorku mitochondrií myšího mozku (30 μg bílkovin) a směs byla předběžně inkubována 20 minut při 38 °C. Pro měření inhibiční aktivity vůči monoaminaxidase typu B pak byl přidán ¹⁴C-2fenylethylamin (PEA, koncentrace: 20 μΜ). Pro měření inhibiční aktivity vůči monoaminaxidase typu A byl přidán ¹⁴C-5-hydroxytryptamine (5-HT, koncentrace 100 μΜ). Směsi byly ponechány reagovat 20 minut při 38 °C. Potom byly směsi rozloženy přidáním 200 μΐ 2N HCI. ^,4C značené metabolity jako produkty enzymové reakce byly extrahovány rozpouštědlem ethylacetát-toluene = 1:1 a radioaktivita ¹⁴C byla měřena kapalinovým scintilačním měřidlem za stanovení koncentrace (IC₅₀) látky, která snížila radioaktivní ¹⁴C aktivitu o 50 %.

-155CZ 290961 B6

Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 17.

Tabulka 17 - Aktivita inhibitorů monoaminoxidázy

Příklad č.	IC50 pro typ B	Příklad č.	IC50 pro typ B
1*	0,37 nM	15*	0,32 nM
2	1,85 nM	17	4,2 nM
5*	1,35 nM	21	4,7 nM
6*	5,60 nM	24	6,8 nM
7*	0,56 nM	26	2,7 nM
8*	0,56 nM	33	4,5 nM
9	20,0 nM	34	2,2 nM
10(e)	10,2 nM	35	9,0 nM
10(f)	13,5 nM	38	2,95 nM
11	2,8 nM	42	18,0nM
12	26,5 nM	44	6,0 nM
13	27,5 nM	56	6,6 nM
14	21,5 nM
Sloučenina A**	2,35 μΜ	Slouč. B. ***	4,7 μΜ

Poznámka:

* vykazuje vůči B-typu 4 500 až 55 000 x větší inhibitomí aktivitu než vůči A-typu * * 3-(2-N-methylamino)ethoxy-l ,2-benzisoxazol *** 3-(2-N,N'-dimethylamino)ethoxy)-l,2-benzisoxazol

Příklad prostředku 1

Pevné kapsle

Kapsle byly připraveny naplněním 100 mg sloučeniny z příkladu 1 v práškové formě, 150 mg laktosy, 50 mg celulózy a 6 mg stearátu hořečnatého do standardních pevných želatinových kapslí. Takto připravené kapsle byly promyty a vysušeny za získání prostředku ve formě pevných kapslí.

Průmyslová využitelnost

Isoxazolové deriváty (I) a (II) v souladu s předkládaným vynálezem vykazují výbornou účinnost jako inhibitory monoaminoxidázy typu A a B (zejména velkou účinnost mají vůči typu B) a nízkou toxicitu. Proto tedy jsou vhodné pro léčení a prevenci neuropatií jako je Parkinsonova choroba, deprese, Alzheimerova choroba apod. (zejména Parkinsonova choroba).

Pokud se látky (I) a (II) v souladu s předkládaným vynálezem nebo jejich farmaceuticky vhodné soli používají pro léčení nebo prevenci výše uvedených neurologických chorob, podávají se samostatně orálně jako tablety, kapsle, granule, prášek, sirup apod. nebo neorálně v injekcích nebo čípcích, nebo ve směsi s farmaceuticky vhodným nosičem, ředidlem apod.

Tato činidla se připravují běžnými metodami za použití přísad jako jsou nosiče (např. cukry jako laktosa, sacharosa, glukosa, mannitol, sorbitol, škroby, jako kukuřičný, bramborový, a-škrob, dextrin a karboxymethyl škrob, krystalická celulóza, substituovaná hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, karmelóza, karmelóza vápenatá a sodná, akácie, dextran; pululan; lehká bezvodá kyselina křemičitá, umělý křemičitan hlinitý a hlinitokřemičitan hořečnatý, fosforečnan vápenatý, uhličitan vápenatý, síran vápenatý apod.), pojivá (např. výše uvedené

-156CZ 290961 B6 nosiče, karmelóza sodná, karboxymethylškrob sodný, chemicky modifikovaný škrob jako krospovidon, celulóza apod), lubrikanty (např. mastek, kyselina stearová, stearát vápenatý a hořečnatý, koloidní křemelina, klovatina a vorvaňovina, kyselina boritá, glykol, kyselina fumarová a adipová, benzoát sodný, síran sodný, leucin, laurysulfát sodný, laurylsulfát hořečnatý, anhydrid kyseliny křemičité a její hydrát a výše uvedené nosiče), fungicidy (např. parahydroxybenzoáty jako methylparaben and propylparaben, alkoholy jako chlorbutanol, benzylalkohol a fenylethylalkohol, benzalkoniumchlorid, fenol, a kresol, thimerosal, acetanhydrid, kyselina sorbová apod.), aroma (např. obecně používaná sladidla, kyseliny, příchutě apod.), ředidla a rozpouštědla pro injekce (např. voda, ethanol, glycerol apod.). Dávka se liší podle příznaků, věku apod., ale s výhodou jsou u dospělých v případě orálního podávání jednou denně minimálně 1 mg (výhodně 10 mg) a maximálně 2000 mg (výhodněji 400 mg). V případě intravenózního podávání pak jednou až šestkrát denně podle příznaků minimálně 0,1 mg (výhodně 1 mg) a maximálně 500 mg (výhodně 300 mg).

Claims (1)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Deriváty isoxazolu obecného vzorce I, X—(CHtórt—R? Λ ~~o (I),

   kde

   R¹ je vodíkový atom, atom halogenu, alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, halogenem nebo alkoxylem majícím 1 až 4 atomy uhlíku substituovaný alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy skupina mající 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkoxy skupina mající 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxy, alkylthio skupina mající 1 až 6 atomů uhlíku, amino skupina monoalkylamino skupina kde má alkylový zbytek 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylamino skupina kde má každý alkylový zbytek nezávisle 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoyl skupina mající 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylamino skupina mající 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxy skupina mající 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina mající 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyl, (alkylthio) thiokarbonylová skupina kde má alkylthio zbytek 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoyl, monoalkylkarbamoyl kde má alkylový zbytek 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylkarbamoyl kde má každý alkylový zbytek nezávisle 1 až 6 atomů uhlíku, nitro nebo kyano skupina,

   R² je amino skupina m je celé číslo od 1 do 3, n je celé číslo od 1 do 6, kruh A je fenylový kruh spojený s isoxazolovým kruhem, naftylový kruh spojený s isoxazolovým kruhem nebo aromatický heterocyklický pěti nebo šestičlenný kruh obsahující 1 nebo 2 heterogenní atomy vybrané ze skupiny skládající se z kyslíku, dusíku a síry, spojené s isoxazolovým kruhem a X je atom síry nebo kyslíku a m je celé číslo 2 nebo 3 a substituenty R¹ jsou stejné nebo rozdílné nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

   -157CZ 290961 B6

   2. Deriváty isoxazolu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R¹ je vodíkový atom, atom halogenu, alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, 2fluorethyl, 2-chlorethyl, 2,2,2-trifiuorethyl, methoxymethyl, methoxyethyl, alkoxyskupina mající 1 až 4 atomy uhlíku, fluormethoxy, chlormethoxy, difluormethoxy, dichlormethoxy, trifluormethoxy, trichlormethoxy, 1-fluorethoxy, 2-fluorethoxy, 2-chlorethoxy, 2,2,2-trifluorethoxy, hydroxy, alkylthio skupina mající 1 až 4 atomy uhlíku, amino skupina, monoalkylamino skupina kde alkyl má 1 až 4 atom uhlíku, dialkylamino skupina kde alkyly mají nezávisle 1 až 4 atomy uhlíku, formylová skupina, acetylová skupina, formylamino skupina, acetylamino skupina, alkanoyloxy skupina mající 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina mající 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, (methylthio)thiokarbonylová skupina, (ethylthio)thiokarbonylová skupina, karbamoylová skupina, methylkarbamoylová skupina, ethylkarbamoylová skupina, dimethylkarbamoylová skupina, diethylkarbamoylová skupina, nitro nebo kyano skupina nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

   3. Deriváty isoxazolu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R¹ je vodíkový atom, atom halogenu, alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, 2fluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, methoxymethyl, methoxyethyl, alkoxy skupina mající 1 až 4 atomy uhlíku, difluormethoxy, hydroxy, alkylthio skupina mající 1 až 4 atomy uhlíku, amino skupina, methylamino skupina, ethylamino skupina, dimethylamino skupina, diethylamino skupina, formylová skupina, acetylová skupina, formylamino skupina, acetylamino skupina, alkoxykarbonylová skupina mající 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, methylkarbamoylová skupina, ethylkarbamoylová skupina, dimethylkarbamoylová skupina, diethylkarbamoylová skupina, nitro nebo kyano skupina nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

   4. Deriváty isoxazolu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R¹ je atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, methylová skupina, ethylová skupina, trifluormethylová skupina, methoxy skupina, ethoxy skupina, difluormethoxy skupina, hydroxy skupina, methylthio skupina, ethylthio skupina, amino skupina, methylamino skupina, ethylamino skupina, dimethylamino skupina, formyloxy skupina, acetyloxy skupina, methoxykarbonyl skupina, ethoxykarbonyl skupina, karboxy skupina, karbamoyl skupina, nitro nebo kyano skupina nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

   5. Deriváty isoxazolu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R¹ je atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, methylová skupina, methoxy skupina, methylthio skupina, difluormethoxy skupina, methoxykarbonyl skupina, nitro nebo kyano skupina nebo jejich farmaceuticky vhodné soli.

   6. Deriváty isoxazolu podle kteréhokoliv nároku 1 až 5 obecného vzorce I, kde m je 2 nebo jejich farmaceuticky vhodné soli.

   7. Deriváty isoxazolu podle kteréhokoliv nároku 1 až 5 obecného vzorce I, kde m je 1 nebo jejich farmaceuticky vhodné soli.

   8. Deriváty isoxazolu podle kteréhokoliv nároku 1 až 7 obecného vzorce I, kde n je 2 až 4 nebo jejich farmaceuticky vhodné soli.

   9. Deriváty isoxazolu podle kteréhokoliv nároku 1 až 7 obecného vzorce I, kde n je 2 nebo jejich farmaceuticky vhodné soli.

   10. Deriváty isoxazolu podle kteréhokoliv nároku 1 až 9 obecného vzorce I, kde kruh A je fenylový, nafitylový, furylový, thienylový, pyrrolylový, imidazolylový, pyrazolylový, thiazolylový, isothiazolylový, oxazolylový, isoxazolylový, pyridylový, pyrazinylový, pyrimidinylový nebo pyridazinylový kruh nebo jejich farmaceuticky vhodné soli.

   -158CZ 290961 B6

   11. Deriváty isoxazolu podle kteréhokoliv nároku 1 až 9 obecného vzorce I, kde A je fenylový, naftylový nebo pyridylový kruh nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

   12. Deriváty isoxazolu podle kteréhokoliv nároku 1 až 9 obecného vzorce I, kde A je pyridylový kruh nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

   13. Deriváty isoxazolu podle kteréhokoliv nároku 1 až 9 obecného vzorce I, kde A je fenylový kruh nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

   14. Deriváty isoxazolu podle kteréhokoliv nároku 1 až 13 obecného vzorce I, kde X je atom kyslíku nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

   15. Deriváty isoxazolu podle nároku 1, kterými jsou

   3-(2-aminoethoxy)benzisoxazol,

   3-(2-aminoethoxy)fluorbenzisoxazol,

   3-(2-aminoethylthio)fluorbenzisoxazol,

   3-(2-aminoethoxy)fluormethylbenzisoxazol,

   3-(2-aminoethylthio)-fluormethylbenzisoxazol,

   3-(2-aminoethoxy)-fluormethylthiobenzisoxazol,

   3-(2-aminoethoxy}-fluorkarbamoylbenzisoxazol,

   3-(2-aminoethoxy)-fluorkyanobenzisoxazol,

   3-(2-aminoethylthio)-fluorkyanobenzisoxazol,

   3-(2-aminoethoxy)-chlorbenzisoxazol,

   3-(2-aminoethylthio)-chlorbenzisoxazol,

   3-(2-aminoethoxy)-dichlorbenzisoazol,

   3-(2-aminoethylthio)-dichlorbenzisoxazol,

   3-(2-aminoethoxy)-chlor-methylbenzisoxazol,

   3-(2-aminoethoxy)-chlor-karbamoylbenzisoxazol,

   3-(2-aminoethoxy)-chlor-kyanobenzisoxazol,

   3-(2-aminoethylthio)-chlor-kyanobenzisoxazol,

   3-{2-aminoethoxy)-brombenzisoxazol,

   3-(2-aminoethoxy)-brommethylbenzisoxazol,

   3-(2-aminoethoxy)-methylbenzisoxazol,

   3-(2-aminoethylthio)-methylbenzisoxazol,

   3-(2-aminoethoxy)-dimethylbenzisoxazol,

   3-(2-aminoethoxy)-methyl-methoxybenzisoxazol,

   3-(2-aminoethoxy)-methyl-methylthiobenzisoxazol,

   3-(2-aminoethoxy)-methyl-methoxykarbonylbenzisoxazol,

   3-(2-aminoethoxy)-methylkarbamoylbenzisoxazol,

   3-(2-aminoethoxy)-methyl-kyanobenzisoxazol,

   3-(2-aminoethoxy)-methoxybenzisoxazol,

   3-(2-aminoethylthio)-methoxybenzisoxazol,

   3-(2-aminoethoxy)-hydroxybenzisoxazol,

   3-(2-aminoethoxy)-aminobenzisoxazol,

   3-(2-aminoethylthio)-aminobenzisoxazol,

   3-(2-aminoethoxy)-methylaminobenzisoxazol,

   3-(2-aminoethoxy)-dimethylaminobenzisoxazol,

   -159CZ 290961 B6

   3-(2-aminoethoxy)-acetyloxybenzisoxazo!, 3-(2-aminoethoxy)-karboxybenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-methoxykarbonylbenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-karbamoylbenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-nitrobenzisoxazol, 3-(2-aminoethylthio)-nitrobenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-kyanobenzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-naftoÍsoxazol, 3-{2-aminoethoxy)-pyridoisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-chlorpyridoisoxazol, 3-(2-aminoethylthio)-chlorpyridoisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-methylpyridoisoxazol, a 3-(2-aminoethoxy)-trifluormethylpyridoisoxazol nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

   16. Deriváty isoxazolu podle nároku 1, kterými jsou 3-(2-aminoethoxy)-l,2-benzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-5-fluor-l,2-benzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-5-fluor-4-methy 1-1,2-benzisoxazol, 3-(2-aminoethylthio)-5-fluor-l,2-benzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-5-chlor-l,2-benzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-5,7-dichlor-l ,2-benzisoxazol, 3-(2-aminoethylthio)-5-chlor-7-methyl-l,2-benzisoxazol, 3-(2-aminoethylthio)-5-chlor-l,2-benzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy}-6-chlor-l,2-benzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-7-chlor-l,2-benzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-5-brom-l,2-benzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-5-methyl-l,2-benzisoxazol, 3-(2-aminoethylthio)-5-methyl-l,2-benzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-6-methyl-l,2-benzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-7-methyl-l,2-benzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-5-methoxy-l,2-benzisoxazol, 3-(2-aminoethylthio)-5-methoxy-l,2-benzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-5-fluor—4-methylthio-l,2-benzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-5-methoxykarbonyl-l,2-benzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-5-nitro-l,2-benzisoxazol, 3-(2-aminoethylthio)-5-nitro-l,2-benzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-4-kyano-1,2-benzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)pyrido[3,2—d] isoxazol, a 3-(2-aminoethoxy)-4-kyano-5-fluor-1,2-benzisoxazol a jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

   17. Deriváty isoxazolu podle nároku 1, kterými jsou 3-(2-aminoethoxy}-4,7-dimethyl-l,2-benzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-4-fluor-7-methyl-l,2-benzisoxazol,

   -160CZ 290961 B6

   3-(2-aminoethoxy)-4-trifluormethylpyrido[3,2-d]isoxazol,

   3-(2-aminoethoxy)-4-kyano-5-fluor-l,2-benzisoxazol, 3-(2-aminoethoxy)-5-fluor-4-methyl-l ,2-benzisoxazol a jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

   18. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství derivátu isoxazolu obecného vzorce I podle kteréhokoliv nároku 1 až 17 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli ve směsi s farmaceuticky vhodným nosičem nebo ředidlem.

   19. Deriváty isoxazolu obecného vzorce I podle kteréhokoliv nároku 1 až 17 nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl pro použití jako léčiva.

   20. Použití alespoň jednoho derivátu isoxazolu obecného vzorce I podle kteréhokoliv nároku 1 až 17 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl pro přípravu inhibitoru monoaminoxidázy.

   21. Použití podle nároku 20, kde inhibitor monoaminoxidázy se použije jako léčivo na neuropatii, včetně Parkinsonovy nemoci, deprese a Alzheimerovy nemoci.

   22. Způsob přípravy derivátů isoxazolu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, vy z n a č uj í c í se tím, že (1) reaguje sloučenina obecného vzorce XV kde R¹ je vodíkový atom, atom halogenu, alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, halogenem nebo alkoxylem majícím 1 až 4 atomů uhlíku substituovaný alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkoxylová skupina mající 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyl, alkylthio skupina mající 1 až 6 atomů uhlíku, amino skupina, monoalkylamino skupina mající 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylamino skupina mající v každé alkylové části nezávisle 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoyl skupina mající 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylamino skupina mající 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxy skupina mající 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina mající 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyl, (alkylthio)thiokarbonyl mající v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoyl, mono alkylkarbamoyl mající v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylkarbamoyl mající v každé alkylové části nezávisle 1 až 6 atomů uhlíku, nitro nebo kyano skupina, m je celé číslo od 1 do 3, kruh A je fenylový kruh spojený s isoxazolovým kruhem, naftylový kruh spojený s isoxazolovým kruhem nebo aromatický heterocyklický pěti nebo šestičlenný kruh obsahující 1 nebo 2 heterogenní atomy vybrané ze skupiny skládající se z kyslíku, dusíku a síry, spojené s isoxazolovým kruhem s halogenačním činidlem za vzniku halogen-isoxazolového derivátu obecného vzorce XVI

   -161 CZ 290961 B6 kde jsou R¹, m a A stejná jako ve výše uvedeném případě a Z je atom halogenu, a následně sloučenina obecného vzorce XVI reaguje se sloučeninou obecného vzorce XVII

   HX-(CH?)_n-R⁴ (XVII), kde R⁴ je chráněná aminoskupina, n je celé číslo od 1 do 6 a X je atom kyslíku nebo síry za vzniku isoxazolového derivátu obecného vzorce XVIII kde R¹, R⁴, m, n, A a X jsou uvedeny výše nebo (2) reaguje sloučenina obecného vzorce XV se sloučeninou obecného vzorce XVIIa'

   HO-(CH₂)_n-R⁴ (XVIIa'), kde R⁴ je chráněná aminoskupina, n je uvedeno výše v přítomnosti fosfínu a azosloučeniny za vzniku derivátu isoxazolu obecného vzorce XVIIIa kde jsou R¹, R⁴, m, n a A jsou uvedeny ve výše uvedeném případě nebo (3) reagují sloučenina obecného vzorce XV se sloučeninou obecného vzorce XVIIa

   Ya-(CH₂)_n-R⁴ (XVIIa ) kde R⁴ je chráněná aminoskupina, n je uvedeno výše a Ya je hydroxyskupina, v inertním rozpouštědle v přítomnosti báze za vzniku derivátu isoxazolu obecného vzorce XVIIIa (CH₂)n—R⁴ (XVHIa), kde R¹, R⁴, m, n, A a X jsou uvedeny ve výše uvedeném případě a (4) se odstraní chránící skupina z chráněné amino skupiny R⁴ ze sloučeniny obecného vzorce XVIII nebo XVIIIa vzniklé v krocích (1), (2) a (3) za vzniku látky obecného vzorce I podle nároku 1.

   23. Způsob podle nároku 22, vyznaču j í cí se tí m, že se použije výchozí sloučenina kde

   R¹ je atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, methylová skupina, ethylová skupina, trifluormethylová skupina, methoxy skupina, ethoxy skupina, difluormethoxy skupina, hydroxy skupina, methylthio skupina, ethylthio skupina, amino skupina, methylamino skupina, ethylamino skupina, dimethylamino skupina, formyloxy skupina, acetyloxy

   -162CZ 290961 B6 skupina, methoxykarbonyl skupina, ethoxykarbonyl skupina, karboxy skupina, karbamoyl skupina, nitro nebo kyano n je 2 a kruh A je fenylový, nafty lovy nebo pyridylový kruh.

   24. Způsob podle nároku 22, v y z n a č u j í c í se tím, že se použije výchozí sloučenina kde

   R¹ je atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, methylová skupina, methoxy skupina, methylthio skupina, difluormethoxyl, methoxykarbonyl skupina, nitro nebo kyano skupina,

   R⁴ je t-butoxykarbonylamino skupina, m je 2, n je 2, kruh A je fenylový nebo pyridylový kruh,

   X je atom kyslíku a Z je atom fluoru nebo chloru.

   25. Deriváty isoxazolu obecného vzorce XVIII (CH₂)n—R⁴ (XVin), kde R¹, m, n, A a X jsou definovány v nároku 1 a R⁴ je chráněná aminoskupina jako meziprodukt pro přípravu derivátu obecného vzorce I podle nároku 1.

   26. Deriváty isoxazolu podle nároku 25 obecného vzorce XVIII, kde R⁴ je chráněná aminoskupina chráněná skupinou vybranou ze skupiny zahrnující alkanoyl skupinu mající 1 až 6 atomů uhlíků; alkanoyl skupinu mající 2 až 5 atomů uhlíků, která je substituovaná alespoň jedním halogenem, nebo alkoxy skupinou mající 1 až 4 atomy uhlíků; alkenoyl skupinu mající 3 až 5 atomů uhlíků; arylkarbonyl skupinu kde aryl skupina má 6 až 10 atomů uhlíků a je případně substituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu mající 1 až 4 atomy uhlíků, alkoxyskupinu mající 1 až 4 atomy uhlíků, alkoxykarbonylovou skupinu, kde alkoxy zbytek má 1 až 4 atomy uhlíků, arylskupinu mající 6 až 10 atomů uhlíků a nitroskupinu; alkoxykarbonylskupinu kde alkoxyskupina má 1 až 4 atomy uhlíků a je případně substituovaná alespoň jedním halogenem nebo trialkylsilylskupinou kde alkylová skupina je stejná nebo různá a každá má 1 až 4 atomy uhlíků;

   alkenyloxykarbonylovou skupinu, kde alkenyloxy zbytek má 2 až 5 atomů uhlíků, aryldikarbonylovou skupinu; aralkylovou skupinu, kde alkyl skupina má 1 až 6 atomů uhlíků, která je substituovaná alespoň jednou aryl skupinou mající 6 až 10 atomů uhlíků; a aralkylkarbonylovou skupinu mající 7 až 15 atomů uhlíků, kde aryl skupina je případně substituovaná methoxy nebo nitro skupinou.

   27. Deriváty isoxazolu podle nároku 25, obecného vzorce XVIII, kde R⁴ je chráněná aminoskupina chráněná skupinou vybranou ze skupiny zahrnující alkanoyl skupinu mající 1 až 6 atomů uhlíků, trifluoracetylovou skupinu, methoxyacetylovou skupinu, benzoyl skupinu, a-naftoyl

   -163 CZ 290961 B6 skupinu, β-naftoyl skupinu, anisoyl skupinu, nitrobenzoyl skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, t-butoxykarbonylovou skupinu, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, triethylsilylmethoxykarbonylovou skupinu, 2-trimethylsilylethoxykarbonylovou skupinu, vinyloxykarbonylovou skupinu, allyloxykarbonylovou skupinu, naftaloyl 5 skupinu, benzyl skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu a nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu.

   28. Deriváty isoxazolu podle nároku 25 obecného vzorce XVIII, kde R⁴ je chráněná aminoskupina chráněná skupinou vybranou ze skupiny zahrnující formyl, benzoyl, 4-anisoyl, 410 nitrobenzoyl, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, t-butoxykarbonylovou skupinu, naftaloyl skupinu, benzyl skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu a p-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu.

   Konec dokumentu

   -164-