JP2007099770A - プランルカストを含有する噴霧−乾燥顆粒およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】プランルカストを含有する噴霧−乾燥顆粒およびその製造方法を提供する。
【解決手段】プランルカスト、水溶性ポリマー、および界面活性剤からなる噴霧−乾燥顆粒であって、該顆粒内のプランルカストの平均粒子サイズが０．５〜２０μｍである、プランルカスト含有の噴霧−乾燥顆粒およびその製造方法である。これにより、乳糖のような糖類でプランルカストをコーティングせずとも、プランルカストの付着凝集性および溶解度を改善させることができ、その溶出速度および生体利用率を向上させることができる。従って、従来の製剤より投与容量を顕著に減少させることができる。また、本製剤は有機溶媒を使用せずに製造できるため、産業的規模の量産に適している。
【選択図】図２

Description

本発明は、プランルカストを含有した噴霧−乾燥顆粒およびその製造方法に関する。

化学名が４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランヘミハイドレートであるプランルカスト（pranlukast）は、ロイコトリエンＣ₄およびロイコトリエンＤ₄に対する強力なアンタゴニスト作用を有する化合物であり、気管支喘息およびアレルギー性鼻炎の治療剤として使われている薬物である。現在、カプセル剤形態であるオノンカプセル（Ｏｎｏｎ
Ｃａｐｓｕｌｅｓ、プランルカスト１１２．５ｍｇ／カプセル、１回２カプセル服用、東亜製薬（株））が市販されている。

一方、プランルカストは、極めて強い付着凝集性を有する水難溶性薬物であるので、錠剤やカプセル剤などに製剤化する場合、パンチ、ダイなどに付着して連続して製造することを困難にするだけでなく、生体利用率が低く、２００ｍｇ以上の量を投与して所望の治療効果を示すという短所がある。

前記のような問題点に鑑み、プランルカストの物性を改善するために、多様な研究が進められてきた。例えば、特許文献１は、糖類、水溶性ポリマー、および界面活性剤を精製水に懸濁させて得られた懸濁液を噴霧−乾燥して製造した噴霧−乾燥顆粒を開示している。界面活性剤は、懸濁液においてプランルカストの湿潤性（ｗｅｔｔａｂｉｌｉｔｙ）および分散性（ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｉｌｉｔｙ）を改善させるために使用され、乳糖のような糖類でプランルカストをコーティングすることにより、プランルカストは固体結晶形態で存在する。現在市販されているオノンカプセル（東亜製薬（株）製）は、前記特許文献１に開示された噴霧−乾燥顆粒を製剤化したものである。

しかし、前記特許文献１に開示された噴霧−乾燥顆粒は、プランルカストの付着凝集性を効果的に改善しているが、溶出率が著しく低いために生体利用率が相変らず低いという問題点がある。すなわち、前記オノンカプセルの場合、３７℃、ｐＨ６．８の緩衝液において、６時間の溶出率が５％未満と著しく低い。

また特許文献２は、プランルカスト、および（ヒドロキシプロピル）メチルセルロースまたは（ヒドロキシプロピル）セルロースを含む固体分散体（ｓｏｌｉｄ ｄｉｓｐｅｒ
ｓｉｏｎ）を開示している。前記固体分散体は、プランルカストを無晶形として存在させることにより、プランルカストの溶出を増大させている。

しかし、前記特許文献２では、固体分散体を製造するために、プランルカストおよび（ヒドロキシプロピル）メチルセルロースまたは（ヒドロキシプロピル）セルロースを有機溶媒（すなわち、ジクロロメタンおよびメタノールの混合溶媒）に溶解させる工程が必須であることから、有機溶媒の使用による環境汚染問題、有機溶媒の残留による毒性の問題を引き起こしかねない。さらに、プランルカストを完全に溶解させるために有機溶媒を過量に使用せねばならず、乾燥（例えば、噴霧−乾燥）過程が複雑であって長時間を要し、実際に商業化し難いという問題点がある。

その他、プランルカスト含有組成物として、非特許文献１、非特許文献２および非特許文献３は、プランルカストを含有した粉末エアゾールを開示しており、特許文献３は、ポリピロリドンまたはβ−シクロデキストリンを溶解補助剤として使用した、点眼剤、点鼻
剤または注射液剤などの液状製剤を開示しており、特許文献４は、界面活性剤、水溶性セルロース誘導体、および水溶性ビニルポリマーを含んだ、プランルカスト含有の液状組成物を開示している。

しかし、前記先行技術にもかかわらず、プランルカストの溶解度および付着凝集性のような物性を改善し、溶出速度および生体利用率を効果的に向上させることができる組成物であり、有機溶媒の使用によりもたらされる問題点を解決できる組成物の開発が当業界に要求されている。
米国特許第５，８７６，７６０号明細書 国際特許公開第ＷＯ０１／８９５７４号パンフレット（大韓民国特許公開第２００１−１０６００６号公報） 特開平０８−７３３５３号公報 国際特許公開第ＷＯ９９／００４７９０号パンフレット Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１７２（１９９８），１７９−１８８ Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１７３（１９９８），２４３−２５１ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １１（１９９８），１７４８−１７５９

本発明者らは、前記した従来技術の問題点を解決しようと研究を鋭意進めた結果、噴霧−乾燥顆粒中に主薬として含まれているプランルカストの粒子サイズを微細化し、水溶性ポリマーを介して界面活性剤で修飾（またはコーティング）する場合、乳糖のような糖類でコーティングする必要がないだけでなく、プランルカストの溶出を顕著に改善させることができるということを発見した。

かかる発見は、前出の米国特許第５，８７６，７６０号明細書が、プランルカストの物性（溶解度および付着凝集性）が噴霧−乾燥顆粒内に含まれているプランルカストの粒子サイズによって変わるという点を全く開示していないことを勘案すると、極めて驚くべきことである（米国特許第５，８７６，７６０号明細書は、単に噴霧−乾燥顆粒自体（顆粒内のプランルカストではない）の望ましい粒子サイズが２０〜１，０００ｎｍであると開示しているだけである）。

さらに前記発見は、従来技術（米国特許第５，８７６，７６０号明細書）による噴霧−乾燥顆粒がプランルカストを糖類でコーティングしており、そのコーティングを完全にするために界面活性剤を使用し、プランルカストの湿潤性および分散性を改善している点において区別される。また噴霧−乾燥顆粒に含まれているプランルカストの粒子サイズを微細化する場合には、糖類を使用せずとも、界面活性剤のみを使用して有効に物性を改善できるだけでなく、薬物の溶出をも改善させることができるということは、極めて驚くべきことである。

また、本発明による噴霧−乾燥顆粒は、プランルカストの溶出を増加させるために薬物の結晶形を非晶形に変更させた固体分散体（国際特許公開第ＷＯ９９／００４７９０号パンフレット）とは異なるものであり、固体分散体の製造に必須的に使われる有機溶媒の使用を排除できる。

従って、本発明は、プランルカスト含有の噴霧−乾燥顆粒を提供することを目的とする。
また、本発明は、前記噴霧−乾燥顆粒の製造方法を提供することを目的とする。

本発明の一様態により、プランルカスト、水溶性ポリマー、および界面活性剤からなる噴霧−乾燥顆粒であって、該顆粒内のプランルカストの平均粒子サイズが０．５〜２０μｍ、好ましくは５〜１８μｍである、プランルカスト含有の噴霧−乾燥顆粒が提供される。

本発明によるプランルカスト含有の噴霧−乾燥顆粒は、プランルカストの粒子サイズを微細に（すなわち、２０μｍ以下）維持させつつ、プランルカストの表面を、水溶性ポリマーを介して界面活性剤で修飾（コーティング）して製造された顆粒であって、プランルカスト自体の付着凝集性を低下させると同時に、製剤からのその溶出を効果的に増加させることができる。従って、従来技術（米国特許第５，８７６，７６０号明細書）の顆粒で必須的に使用せねばならない糖類を全く使用せずとも、その付着凝集性が改善され、溶解度および溶出速度が顕著に向上した噴霧−乾燥顆粒を製造できる。

さらに、付着凝集力の強い薬物において、粒子サイズが小さくなるほど薬物粒子間の付着凝集力が増大し、強い凝集によってその溶出が減少するということは、一般的な薬剤学的常識である。それにもかかわらず、薬物（すなわち、プランルカスト）の粒子サイズを微細化した状態で、薬物表面を、水溶性ポリマーを介して界面活性剤で修飾（コーティング）したとき、効果的にプランルカストの付着凝集性を改善できるだけではなく、その溶解度および溶出速度をも増大するということは、極めて驚くべき発見である。

本発明のプランルカスト含有の噴霧−乾燥顆粒は、プランルカスト、結合剤として作用する水溶性ポリマーおよびプランルカストの分子表面に修飾される界面活性剤からなる。該顆粒内のプランルカストの平均粒子サイズは、０．５〜２０μｍであり、望ましくは、５〜１８μｍ、さらに望ましくは、７〜１３μｍである。前記プランルカストの平均粒子サイズは、様々な薬剤学的製造方法によって調節できる。例えば、水溶性ポリマーおよび界面活性剤からなる水溶液を激しく分散させつつ（例えば、プロペラ装着ミキサ、ホモジナイザー、超音波振動器などで分散させつつ）、そこにプランルカストを加えて得られた懸濁液を噴霧乾燥するか、またはプランルカスト、水溶性ポリマー、および界面活性剤からなる懸濁液を激しく分散させた後（例えば、プロペラ装着ミキサ、ホモジナイザー、超音波振動器などで分散させた後）、噴霧乾燥することによって製造できる。もちろん、本発明のプランルカスト含有の噴霧−乾燥顆粒は、前記列挙した方法以外に、薬剤学分野で一般的に使われる方法、例えば、マイクロフルイダイザ(ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ)、高圧ホモジナイザーなどを使用して製造できる。

本発明のプランルカスト含有の噴霧−乾燥顆粒で、結合剤として使われる水溶性ポリマーは、薬剤学分野で一般的に使われる水溶性ポリマーを使用できる。例えば、ポリビニルピロリドン、（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース、（ヒドロキシプロピル）セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ゼラチン、ザンタンガム、アラビアガム、アルギン酸またはその塩、ポリアクリル酸共重合体（例えば、オイドラジットＥ）などを使用できる。このうち、ポリビニルピロリドン、（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース、（ヒドロキシプロピル）セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ザンタンガム、およびそれらの混合物からなる群より選択された水溶性ポリマーが望ましく使われうる。

本発明の噴霧−乾燥顆粒で、プランルカスト分子の表面にコーティングされる界面活性剤は、薬剤学分野で一般的に使われる界面活性剤を使用できる。例えば、ポリエチレングリコール−１５−ヒドロキシステアリン酸（例えば、ソルトールRＨＳ １５）、ポリオキシエチリングリコール化の天然または水素化ヒマシ油（例えば、クレモフォールRＲＨ ４０、クレモフォールRＲＨ ６０）、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体
（例えば、ポロキサマーR４０７、ポロキサマーR１１８）、ショ糖脂肪酸エステル、合成ビタミンＥ誘導体（例えば、ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳR）、ソルビタンエステルおよ
びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリソルベート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）R８０）、ポリオキシエチレンアルキルエステル（例えば、Ｂｒｉｊ ５２R）、ステアリン酸ポリオキシエチレン（例えば、ｍｙｒｊ ５２R）、脂肪酸マクロゴー
ルグリセライド（Fａｔｔｙ ａｃｉｄ ｍａｃｒｏｇｏｌ ｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ，例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４R）、ポリグリセリル脂肪酸エステル（例えば、Ｐｌｕｒｏｌ ｏｌｅｉｑｕｅR）、胆汁酸（例えば、タウロコール酸（Ｔａｕｒｏｃｈｏｌｉｃ
ａｃｉｄ））、硫酸ラウリルナトリウム、レシチン、グリセリル脂肪酸エステル（例えば、グリセリルモノステアリン酸）などを使用できる。このうち、ポリエチレングリコール−１５−ヒドロキシステアリン酸、ポリオキシエチリングリコール化の天然または水素化ヒマシ油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、合成ビタミンＥ誘導体、ソルビタンエステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、またはポリオキシエチレンアルキルエステルが好ましく使われ得る。

本発明のプランルカスト含有の噴霧−乾燥顆粒は、顆粒総重量に対して４０〜８０重量％のプランルカスト、５〜２０重量％の水溶性ポリマー、および１０〜５０重量％の界面活性剤からなり得る。

本発明は、前記プランルカスト含有の噴霧−乾燥顆粒と、薬剤学的に許容可能な担体とを含む薬剤学的組成物も提供する。
薬剤学的に許容可能な担体としては、公知でって使われる賦形剤、崩解剤、滑沢剤などを含む。本発明に使用可能な賦形剤としては、マンニトール、マルチトール、ショ糖、乳糖、二酸化シリコン、デキストリン、デキストレート、結晶セルロース（ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、セルロース、ブドウ糖、ポリデキストロー
ス、澱粉、糊化澱粉、とうもろこし澱粉、クロスカメロースナトリウム(ｃｒｏｓｃａｒ
ｍｅｌｌｏｓｅ ｓｏｄｉｕｍ)、クロスポビドン(ｃｒｏｓｓｐｏｖｉｄｏｎｅ)、グリコン酸澱粉ナトリウムおよびそれらの混合物などが挙げられ、崩解剤としては、ナトリウムスターチグリコレート、クロスカメロースナトリウム、クロスポビドンなどが、滑沢剤としては、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムなどが挙げられる。前記薬剤学的に許容可能な担体は、該薬剤学的組成物の総重量に対して３０〜７０重量％の範囲であり、これは、最終的に得られる剤形によって当業者が適切に選択して使用できる。

前記の薬剤学的組成物の剤形は、多様な投薬形態でありうるが、望ましくは、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、またはドライシロップ剤の形態である。それら剤形は、製薬業界で一般的に使われる方法によって製造されうる。例えば、錠剤は、前記噴霧−乾燥顆粒を賦形剤、崩解剤、滑沢剤などと混合し、得られた混合物を打錠することによって製造でき、カプセル剤も、該混合物をカプセルに充填することによって製造できる。また、安定性、服用の利便性、外観などを改善する目的で、フィルム−コーティングまたは腸溶−コーティングを行うこともできる。

本発明は、前記プランルカスト含有の噴霧−乾燥顆粒の製造方法を含む。すなわち、前記したように、水溶性ポリマーおよび界面活性剤からなる水溶液を激しく分散させつつ（例えば、プロペラ装着ミキサ、ホモジナイザー、超音波振動器などで分散させつつ）、プランルカストを加えて調製した懸濁液を噴霧乾燥するか、またはプランルカスト、水溶性ポリマー、および界面活性剤からなる懸濁液を激しく分散させた後（例えば、プロペラ装着ミキサ、ホモジナイザー、超音波振動器などで分散させた後）、これを噴霧乾燥することによって製造できる。前記の分散工程は、ホモジナイザーで１０，０００〜２２，０００ｒｐｍで撹拌することにより、望ましく行うことができる。

従って、本発明は、水溶性ポリマーおよび界面活性剤を水に溶解させて水溶液を製造する工程と、得られた水溶液を１０，０００〜２２，０００ｒｐｍで撹拌しつつプランルカストを加えて懸濁させる工程と、得られた懸濁液を噴霧−乾燥する工程とを含む、前記プランルカスト含有の噴霧−乾燥顆粒の製造方法を含む。

また、本発明は、水溶性ポリマーおよび界面活性剤を水に溶解させ、これにプランルカストを加えて懸濁させる工程と、得られた懸濁液を１０，０００〜２２，０００ｒｐｍで５〜３０分間、望ましくは、１０〜２０分間撹拌した後、噴霧−乾燥する工程とを含む、前記のプランルカスト含有の噴霧−乾燥顆粒の製造方法を含む。

前記製造方法において、噴霧−乾燥する段階は、一般的な顆粒器（ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）、例えば、流動層顆粒器、円筒顆粒器、高速回転顆粒器などを使用し、一般的な方法で行うことができる。

下記実施例および試験例で確認することができるように、本発明によるプランルカスト含有の噴霧−乾燥顆粒は、経口投与時におけるプランルカストの生体利用率を既存の市販製剤（オノンカプセル）より２倍以上、最大３倍まで上昇させることができる。さらにプランルカストを含む従来の市販製剤（オノンカプセル：１回２カプセル服用、プランルカストとして２２５ｍｇ）より少量（プランルカストとして１００ｍｇ以下）を投与しても、同等以上の薬効を表すことができる。

本発明による噴霧−乾燥顆粒は、乳糖のような糖類でプランルカストをコーティングせずとも、プランルカストの付着凝集性および溶解度を改善させることができ、その溶出速度および生体利用率をも上昇させることができ、従来の製剤より投与量を顕著に減少させることができる。また、本発明の噴霧−乾燥顆粒は、有機溶媒を使用せずに製造できるために、工業的規模の量産に適している。

以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲がそれら実施例に限定されるものではない。

実施例１．噴霧−乾燥顆粒の製造
２０ｇのポリビニルピロリドン、１２ｇのソルトールRＨＳ １５（ＳｏｌｕｔｏｌRＨ
Ｓ １５、ＢＡＳＦ社製）、および２８ｇのポロキサマーR４０７（ＰｏｌｏｘａｍｅｒR
４０７、ＢＡＳＦ社製）を５００ｍｌの精製水に溶解させた。得られた水溶液に、ホモジナイザーで約１８，０００〜２０，０００ｒｐｍの回転速度で撹拌しつつ、プランルカスト１００ｇを加えて懸濁させた。

得られた懸濁液を噴霧乾燥器（Ｍｉｎｉ ｓｐｒａｙ ｄｒｙｅｒ、Ｂｕｃｈｉ １９０
）を使用して噴霧−乾燥し（入口温度（ｉｎｌｅｔ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）１２０〜
１３０℃、出口温度（ｏｕｔｌｅｔ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）８０〜９０℃）、噴霧−
乾燥顆粒を製造した。製造した該噴霧−乾燥顆粒内のプランルカストの平均粒子サイズを動的レーザ光散乱法（Ｄｙｎａｍｉｃ ｌｉｇｈｔ ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ）で、Ｏｐｔｉｃａｌ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅｒ−ＡｃｃｕＳｉｚｅｒ ７８０Ａ（Ｐａｒｔｉｃｌ
ｅ ｓｉｚｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．Ｓａｎｔａ Ｂａｒｂａｒａ、Ｃａｌｉｆ．
、ＵＳＡ）を使用して測定した。その結果、噴霧−乾燥顆粒内のプランルカストの平均粒子サイズは、９．７９μｍであった。
実施例２〜１０．噴霧−乾燥顆粒の製造
下記表１の成分および含有量で、実施例１と同じ方法で噴霧乾燥顆粒を製造した。精製水は、プランルカスト１ｇ当たり５ｍｌの量で使用した。

実施例１１．噴霧−乾燥顆粒の製造
１０ｇのポリビニルピロリドン、１５ｇのクレモフォールRＲＨ ４０（ＣｒｅｍｏｐｈｏｒRＲＨ ４０、ＢＡＳＦ社製）、および３７．５ｇのポロキサマーR４０７（Ｐｏｌｏ
ｘａｍｅｒR４０７、ＢＡＳＦ社製）を５００ｍｌの精製水に溶解させた。得られた溶液
をマグネチック・スターラーで撹拌しつつ、プランルカスト１００ｇを加えて懸濁させた。得られた懸濁液をホモジナイザーで、１８，０００〜２０，０００ｒｐｍの回転速度で、１０分間ホモジナイズした。得られた懸濁液を流動層顆粒器（Ｆｌｕｉｄ Ｂｅｄ Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ、Ｇｌａｔｔ社製）を使用して噴霧−乾燥して（入口温度１１０〜１３０℃、噴射圧力１．０〜２．０ ｂａｒ）噴霧−乾燥顆粒を製造し、平均粒子サイズを実
施例１と同じ方法で測定した。その結果、噴霧−乾燥顆粒内のプランルカストの平均粒子サイズは、１１．３０μｍであった。
実施例１２〜２０．噴霧−乾燥顆粒の製造
下記表２の成分および含有量で、実施例１と同じ方法で噴霧乾燥顆粒を製造した。精製水は、プランルカスト１ｇ当たり５ｍｌの量で使用した。

実施例２１〜２６．噴霧−乾燥顆粒の製造
下記表３の成分および含有量で、実施例１１と同じ方法で噴霧乾燥顆粒を製造した。精製水は、プランルカスト１ｇ当たり１０ｍｌの量で使用した。

実施例２７〜２９．噴霧−乾燥顆粒の製造
１５ｇのポリビニルピロリドン、１６．２ｇのソルトールRＨＳ １５（ＳｏｌｕｔｏｌRＨＳ １５、ＢＡＳＦ社製）、および２８．８ｇのポロキサマーR４０７（Ｐｏｌｏｘａ
ｍｅｒR４０７、ＢＡＳＦ社製）を７５０ｍｌの精製水に溶解させた。得られた溶液をマ
グネチック・スターラーで撹拌しつつ、プランルカスト７５ｇを加えて懸濁させた。得られた懸濁液をホモジナイザーで、１８，０００〜２０，０００ｒｐｍの回転速度で８分間ホモジナイズした後、実施例１と同じ方法で噴霧−乾燥し、噴霧−乾燥顆粒を製造した（実施例２７）。

ホモジナイザーで、１８，０００〜２０，０００ｒｐｍの回転速度で４分間ホモジナイズしたことを除いては、前記工程を反復して噴霧−乾燥顆粒を製造した（実施例２８）。また、ホモジナイザーで、１８，０００〜２０，０００ｒｐｍの回転速度で２分間ホモジナイズしたことを除いては、前記工程を反復して噴霧−乾燥顆粒を製造した（実施例２９）。

前記実施例２７〜実施例２９で製造した噴霧−乾燥顆粒内におけるプランルカストの平均粒子サイズを実施例１と同じ方法で測定し、その結果は、次の表４の通りである。

実施例３０．噴霧−乾燥顆粒を利用した錠剤の製造
実施例１で製造した噴霧−乾燥顆粒１５０ｇ、とうもろこし澱粉４２．１９ｇ、乳糖９８．４４ｇ、クロスポビドン１４．０６ｇ、エアロシル（ａｅｒｏｓｉｌ）４．６９ｇ、およびステアリン酸マグネシウム９．３８ｇを混合した後に、得られた混合物を打錠した。得られた裸錠をオパドライ（Ｏｐａｄｒｙ;ＯＹ−Ｃ−７０００Ａ Ｗｈｉｔｅ、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社製）８ｇでコーティングし、錠剤当たりプランルカスト１００ｍｇを含有する錠剤８００個を製造した。
実施例３１〜３５．噴霧−乾燥顆粒を利用した錠剤の製造
下記表５の成分および含有量で、実施例２、３、７、８、または９で製造した噴霧−乾燥顆粒を使用し、実施例３０と同じ方法で錠剤（錠剤当たりプランルカスト１００ｍｇを含有する）を製造した。

実施例３６および３７．噴霧−乾燥顆粒を利用した錠剤の製造
下記表６の成分および含有量で、実施例４および実施例５で製造した噴霧−乾燥顆粒を使用し、実施例３０と同じ方法で錠剤（錠剤当たりプランルカスト１００ｍｇまたは７５ｍｇを含有する）を製造した。

実施例３８〜４４．噴霧−乾燥顆粒を利用した錠剤の製造
下記表７の成分および含有量で、実施例２１〜２６で製造した噴霧−乾燥顆粒またはプランルカスト粉末を使用し、実施例３０と同じ方法で錠剤（錠剤当たりプランルカスト１００ｍｇを含有する）を製造した。

実施例４５．噴霧−乾燥顆粒を利用したカプセル剤の製造
実施例２で製造した噴霧−乾燥顆粒１２８ｇ、結晶セルロース５９．２ｇ、乳糖５９．２ｇ、クロスポビドン５．２ｇ、エアロシル１．６ｇ、およびステアリン酸マグネシウム２．８ｇを混合した後、１号カプセルに充填してカプセル剤を製造した。得られた各カプセル剤の１カプセル当たり各成分の含有量（ｍｇ）は、下記表８の通りである。

実施例４６〜４９．噴霧−乾燥顆粒を利用したカプセル剤の製造
実施例５および実施例２７〜実施例２９で製造した噴霧−乾燥顆粒を使用したことを除いては、実施例４５と同じ方法でカプセル剤（それぞれ、実施例４６〜実施例４９）を製造した。
実施例５０．噴霧−乾燥顆粒を利用したドライシロップ剤の製造
実施例４で製造した噴霧−乾燥顆粒１２６ｇ、ザンタンガム１．４ｇ、酸化チタン０．７ｇ、イチゴ香料粉末３．５ｇ、二酸化ケイ素５．６ｇおよびマルトデキストリン１０５ｇを混合した後、ショ糖４５７．８ｇを追加で混合してプランルカスト１００ｍｇ／ｇ顆粒を含有する顆粒状のドライシロップ剤を製造した。得られたドライシロップ剤の顆粒１
ｇ当たり各成分の含有量は、下記表９の通りである。

試験例１．溶解度試験
精製水、ｐＨ１．２の第１液およびｐＨ６．８の第２液において、実施例７〜実施例９で製造した噴霧−乾燥顆粒の溶解度を測定した。精製水、ｐＨ１．２の第１液、およびｐＨ６．８の第２液、それぞれ５０ｍｌ中に、プランルカスト粉末、実施例７〜実施例９で製造した噴霧−乾燥顆粒をそれぞれ１ｇずつ加え、２５℃水浴上で６時間、撹拌器により強く撹拌した。試料を採取し、０．４５μmシリンジフィルタで濾過した後、ＨＰＬＣ（
高速液体クロマトグラフィー）でプランルカストの濃度を定量し、その結果を下記表１０に表した。

表１０で、本発明の噴霧−乾燥顆粒は、全ての溶媒の条件で溶解度が等しく上昇し、特に、ｐＨ１．２の第１液での溶解度が大きく改善するということが分かる。
試験例２．流動性評価
プランルカスト粉末、オノンカプセル（Ｏｎｏｎ Ｃａｐｓｕｌｅｓ、プランルカスト
１１２．５ｍｇ／カプセル、東亜製薬（株））の顆粒物（比較顆粒）、ならびに実施例４、５
、８および９で製造した噴霧−乾燥顆粒について、その圧縮性（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ）を評価して粉体の流動性を評価したところ、その結果は表１１の通りであった。

ρｏ：バルク密度（Ｂｕｌｋ ｄｅｎｓｉｔｙ）
ρｔ：タップ密度（Ｔａｐ ｄｅｎｓｉｔｙ）
％圧縮性（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ）＝（ρｏ−ρｔ）／ρｔ＊１００
表１１で、付着凝集性の著しく強いプランルカスト粉末は、圧縮性が４０％以上と、流動性が著しく不良である粉末であることが分かる。他方、本発明の噴霧−乾燥顆粒は、流動性が極めて良好であるということが分かる。
試験例３．崩解試験
実施例３８〜実施例４４で製造した錠剤の崩解時間を大韓薬典（Korean Pharmacopoeia）に規定される崩解試験法によって測定した。精製水を試験液として補助板を使用し、３７±０．５℃に維持しつつ上下運動させた後、検体の残留物がガラス管内にないか、あるいは軟質の物質または泥状の物質が若干あるようになるまでの時間を測定した結果が下記表１２に示されている。

表１２に示されるように本発明の噴霧−乾燥顆粒を含有する錠剤は、いずれも３０分以内に崩解が完了したが、付着凝集性の強いプランルカストを含有する錠剤（実施例４４）の場合、粉末間に凝集塊を形成して、これにより崩解が遅延した。
試験例４．溶出率測定
実施例３０〜実施例３５で製造した錠剤からのプランルカスト溶出率を測定した。崩解試験器にｐＨ６．８の第２液、９００ｍｌを入れて３７±０．５℃に維持しつつ、４５分間上下運動させた後、サンプルを含むガラス管の対角線方向にあるガラス管とビーカーとの間から１０ｍｌのサンプルを取り出した。サンプルを０．４５μmシリンジフィルタで
濾過した後、最初の５ｍｌの濾液は捨て、次の２ｍｌの濾液を取ってＨＰＬＣで分析し、その結果は、下記表１３の通りである。比較製剤として、オノンカプセル（Ｏｎｏｎ Ｃ
ａｐｓｕｌｅｓ、プランルカスト１１２．５ｍｇ／カプセル、東亜製薬（株））を使用した。

表１３に表されるように、本発明の噴霧−乾燥顆粒から製造された錠剤は、比較製剤であるオノンカプセルと比べて、プランルカストの溶出率が４〜１２倍向上しているということが分かる。
試験例５．比較溶出試験
実施例３６および実施例３７で製造した錠剤と、市販製剤であるオノンカプセル（Ｏｎｏｎ Ｃａｐｓｕｌｅｓ、プランルカスト１１２．５ｍｇ／カプセル、東亜製薬（株））
とに
ついて、大韓薬典に規定された溶出試験法第２法（パドル法）に基づいて比較溶出試験を行った。

溶出試験器に精製水、ｐＨ１．２の第１液、ｐＨ４．０の緩衝液、ｐＨ６．８の第２液、０．２％ポリソルベート８０を含有するｐＨ６．８の第２液をそれぞれ９００ｍｌずつ入れて、３７±０．５℃に維持しつつ、１００ｒｐｍの回転速度で撹拌し、経時的に溶出率を測定した。所定の各時点で溶出液３ｍｌを、シリコンでコーティングされたチューブに取って０．４５μmシリンジフィルタで濾過した後、ＵＶで分析し、その結果を図１Ａ
〜図１Ｅに表した。図１Ａ、図１Ｂ、図１Ｃ、図１Ｄおよび図１Ｅは、それぞれ精製水、ｐＨ６．８の第２液、ｐＨ１．２の第１液、ｐＨ４．０の緩衝液、および０．２％ポリソルベート８０を含有するｐＨ６．８の第２液での溶出試験の結果を表す。オノンカプセルの場合、ｐＨ１．２の第１液およびｐＨ４．０の緩衝液中で、溶出率が定量限界未満であった。

図１Ａ〜図１Ｅから確認することができるように、すべての条件下で、本発明の噴霧−乾燥顆粒から製造された錠剤がすぐれた溶出パターンを表している。
試験例６．顆粒内の粒子サイズによる比較溶出試験
実施例５および実施例２７〜実施例２９で製造された噴霧−乾燥顆粒を使用して製造した実施例４６〜実施例４９のカプセル剤、および市販製剤であるオノンカプセル（Ｏｎｏｎ Ｃａｐｓｕｌｅｓ、プランルカスト１１２．５ｍｇ／カプセル、東亜製薬（株））に
対し
、大韓薬典に規定された溶出試験法第２法（パドル法）に基づいて比較溶出試験を行った。

溶出試験器に０．２％ポリソルベート８０を含有するｐＨ６．８の第２液をそれぞれ９００ｍｌずつ入れて３７±０．５℃に維持しつつ、１００ｒｐｍの回転速度で撹拌し、経時的に溶出率を測定した。所定の各時点で、溶出液３ｍｌを、シリコンでコーティングされたチューブに取って０．４５μmシリンジフィルタで濾過した後でＵＶ法により分析し
た結果は、図２の通りである。

図２に示されるように、顆粒内のプランルカストの平均粒子サイズが２０μｍ以下であるプランルカスト含有噴霧−乾燥顆粒から製造されたカプセル剤の場合、最大溶出率が９
０％以上と高い一方、顆粒内のプランルカストの平均粒子サイズが２５．７０μｍおよび４４．９７μｍである噴霧−乾燥顆粒から製造されたカプセル剤は、最大溶出率がそれぞれ７８．７６％および５６．５３％であった。また、顆粒内のプランルカストの平均粒子サイズが２０μｍ以下である噴霧−乾燥顆粒から製造されたカプセル剤の場合、溶出速度も増大し、１５分で約８０％以上の溶出率を表した。「経口用医薬品の溶出規格設定ガイドライン」（韓国食品医薬品安全庁）によれば、薬剤の溶出が８５％以上になる時点で溶出試験を終了するので、プランルカストの平均粒子サイズが２０μｍより大きい場合、溶出終了時点を決定し難い。
試験例７．ラットでの体内動態評価
本発明によって製造した錠剤、および市販製剤であるオノンカプセル（Ｏｎｏｎ Ｃａ
ｐｓｕｌｅｓ、プランルカスト１１２．５ｍｇ／カプセル、東亜製薬（株））に含まれた顆粒
（比較顆粒）を使用し、ラットでの体内動態を評価した。

体重２００〜２５０ｇのスプラグ・ドーリ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ） ラット
を３群に分け（ｎ＝５）、空腹時に実施例３７で製造した錠剤１１．２５ｍｇ／ｋｇ（第１群）、実施例３７で製造した錠剤１５ｍｇ／ｋｇ（第２群）、および比較顆粒３３．７５ｍｇ／ｋｇ（第３群）を経口投与用ゾンデ（ｓｏｎｄｅ）を使用して投与した。経口投与後、０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、５、６、および８時間の各時点で、頚動脈に挿管されたポリエチレンチューブを通して約３００μｌの血液を採血し、血液サンプルを１０，０００ｒｐｍで１分間遠心分離して血漿を分離した。これより血漿１００μｌを取り、定量するまで−２０℃に保管した。血漿中のプランルカストは、ＬＣ／ＭＳを使用して定量した（図３）。

投与後８時間までの血漿濃度−時間の曲線下面積（ＡＵＣ）は、第１群は、４４２．７１ｎｇ・ｈ／ｍｌ、第２群は、６２８．３６ｎｇ・ｈ／ｍｌと、第３群（４５３．２７ｎｇ・ｈ／ｍｌ）と類似しているか、または１．４倍以上高い値を表した。従って、本発明による噴霧−乾燥顆粒は、高い生体利用率を表し、市販製剤の約１／３投与量であっても同一レベルの薬効を示し得るということを確認することができる。
試験例８．人体での体内動態評価
本発明により調製された噴霧−乾燥顆粒で製造した錠剤（実施例３６）、および市販製剤であるオノンカプセル（Ｏｎｏｎ Ｃａｐｓｕｌｅｓ、プランルカスト１１２．５ｍｇ
／カプセル、東亜製薬（株））を使用し、人体での体内動態を評価した。

３０〜４０歳の健康な成人、８名を２群に分け（ｎ＝４）、実施例３６で製造した錠剤（プランルカスト１００ｍｇ）（第１群）、および比較製剤（前記オノンカプセル２カプセル、プランルカスト２２５ｍｇ）（第２群）を、水２００ｍｌとともに空腹時に交差投与した。投与直前、投与後の１、２、３、４、４．５、５、５．５、６、７、８、１０、および２４時間の各時点で、上腕静脈から３．０ｍＬずつ採血した。採血した血液は、ヘパリン処理された真空チューブに入れ、５分間ローラーミキシングした後、エッペンドルフチューブに移し、３，０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。血漿だけを取り、滅菌エッペンドルフチューブに入れ、分析するまで−７０℃で冷凍保管した。血漿中のプランルカストは、ＬＣ／ＭＳを使用して定量した（図４）。

投与後２４時間までの血漿濃度−時間の曲線下面積（ＡＵＣ）は、第１群では、２，３８６．８ｎｇ・ｈ／ｍｌであるのに対し、比較製剤は１，９７８．２ｎｇ・ｈ／ｍｌであり、第２群よりも２０％以上高い値を表した。従って、本発明による噴霧−乾燥顆粒から製造された錠剤は、高い生体利用率を表し、プランルカストを８０ｍｇ以下の量で投与しても、市販製剤と同一レベルの薬効を表しうるということを確認することができた。

本発明のプランルカストを含有する噴霧−乾燥顆粒およびその製造方法は、例えば、プランルカスト関連の技術分野に効果的に適用可能である。

本発明の噴霧−乾燥顆粒で製造された錠剤と市販製剤との比較溶出試験結果を示すグラフである。“min”は、分を表す。 本発明の噴霧−乾燥顆粒で製造された錠剤と市販製剤との比較溶出試験結果を示すグラフである。“min”は、分を表す。 本発明の噴霧−乾燥顆粒で製造された錠剤と市販製剤との比較溶出試験結果を示すグラフである。“min”は、分を表す。“min”は、分を表す。 本発明の噴霧−乾燥顆粒で製造された錠剤と市販製剤との比較溶出試験結果を示すグラフである。“min”は、分を表す。 本発明の噴霧−乾燥顆粒で製造された錠剤と市販製剤との比較溶出試験結果を示すグラフである。“min”は、分を表す。 本発明の噴霧−乾燥顆粒で製造されたカプセル剤と市販製剤との比較溶出試験結果を示すグラフである。 ラットでの体内動態試験の結果を示すグラフである。“hour”は、時間を表す。 人体での体内動態試験の結果を示すグラフである。“hour”は、時間を表す。

Claims (8)

1. プランルカスト、水溶性ポリマー、および界面活性剤からなる噴霧−乾燥顆粒であって、該顆粒内のプランルカストの平均粒子サイズが０．５〜２０μｍであることを特徴とするプランルカスト含有の噴霧−乾燥顆粒。
2. 前記顆粒内のプランルカストの平均粒子サイズが５〜１８μｍである、請求項１に記載のプランルカスト含有の噴霧−乾燥顆粒。
3. 前記水溶性ポリマーがポリビニルピロリドン、（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース、（ヒドロキシプロピル）セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ザンタンガム、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載のプランルカスト含有の噴霧−乾燥顆粒。
4. 前記界面活性剤がポリエチレングリコール−１５−ヒドロキシステアリン酸、ポリオキシエチリングリコール化の天然または水素化ヒマシ油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、合成ビタミンＥ誘導体、ソルビタンエステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、またはポリオキシエチレンアルキルエステルである、請求項１に記載のプランルカスト含有の噴霧−乾燥顆粒。
5. 請求項１から請求項４のうちいずれかに記載のプランルカスト含有の噴霧−乾燥顆粒と、薬剤学的に許容可能な担体とを含む薬剤学的組成物。
6. 顆粒剤、錠剤、カプセル剤、またはドライシロップ剤の形態である、請求項５に記載の薬剤学的組成物。
7. 請求項１から請求項４のうちいずれかに記載のプランルカスト含有の噴霧−乾燥顆粒の製造方法であって、
   水溶性ポリマーおよび界面活性剤を水に溶解させて水溶液を製造する工程と、得られた水溶液を１０，０００〜２２，０００ｒｐｍで撹拌しつつ、該水溶液にプランルカストを加えて懸濁させる工程と、得られた懸濁液を噴霧−乾燥する工程とを含む、プランルカスト含有の噴霧−乾燥顆粒の製造方法。
8. 請求項１から請求項４のうちいずれかに記載のプランルカスト含有の噴霧−乾燥顆粒の製造方法であって、
   水溶性ポリマーおよび界面活性剤を水に溶解させ、得られた溶液にプランルカストを加えて懸濁させる工程と、得られた懸濁液を１０，０００〜２２，０００ｒｐｍで５〜３０分間撹拌した後、噴霧−乾燥する工程とを含む、プランルカスト含有の噴霧−乾燥顆粒の製造方法。

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