MXPA05013550A - Compuestos fusionados que inhiben al receptor de subtipo 1 del receptor vainilloide (vr1). - Google Patents

Compuestos fusionados que inhiben al receptor de subtipo 1 del receptor vainilloide (vr1).

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Abstract

La presente invencion describe compuestos novedosos de la formula general (I), o una sal o profarmaco farmaceuticamente aceptable del mismo (en donde X1 - X5, R5 - R8b Z1 - Z2 y Ar1 son como se definen aqui), un metodo para inhibir al receptor VR1 en mamiferos, utilizando estos compuestos, un metodo para controlar el dolor en mamiferos, y composiciones farmaceuticas que incluyen estos compuestos y un proceso para hacer estos compuestos.

Description

1 COMPUESTOS FUSIONADOS QUE INHIBEN AL RECEPTOR DE SUBTIPO 1 DEL RECEPTOR VAINILLOIDE (VR1) Esta solicitud reclama la prioridad de la Solicitud Provisional de E.U.A. No. de Serie 60/477894 presentada el 12 de junio del 2003.
CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), que son útiles para tratar trastornos causados por o exacerbados por la actividad del receptor va i n i 11 o i d e y composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la fórmula (I). Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar dolor, sobre-actividad de la vejiga, o incontinencia urinaria.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los nociceptores son neuronas aferentes sensoriales principales (fibras C y ?d) que se activan a través de una amplia variedad de estímulos nocivos incluyendo las modalidades química, mecánica, térmica y de protón (pH<6). El vainlloide lipofílico, capsaicina, activa las fibras sensoriales principales a través de un receptor de capsaicina de superficie de célula específico, clonado como VR1. La administración intradérmica de la capsaicina se 2 caracteriza por un ardor inicial o sensación de calor seguido por un período prolongado de analgesia. El componente analgésico de la activación del receptor VR1 se cree que está mediado por una insensibilización inducida por capsaicina de la terminal aferente sensorial principal. De esta forma, el efecto anti-nocíceptivo de larga duración de capsaicina ha incitado al uso clínico de análogos de capsaicina como agentes analgésicos. Además, la capsazepina, un antagonista del receptor de capsaicina puede reducir la hiperalgesia inducida por inflamación en modelos de animales. Los receptores VE1 también se localizan en aferentes sensoriales, que inervan la vejiga. La capsaicina o resiniferatoxina ha demostrado que mejora los síntomas de la incontinencia después de la inyección en la vejiga. El receptor VR1 ha sido llamado un "detector 'polimodal" del estímulo nocivo ya que puede activarse en varias formas. El canal receptor se activa a través de capsaicina y otros vainilloides y de está forma se clasifica como un canal de ión con un pasaje de ligando. La activación del receptor VR1 a través de capsaicina se puede bloquear a través del antagonista del receptor VR1 competitivo, capsazepina. El canal también se puede activar a través de protones. Bajo condiciones ácidas ligeras (pH 6-7), la afinidad de la capsaicina para el receptor de incrementa, mientras que el pH <6, ocurre la activación del canal. Además, cuando la temperatura de la membrana alcanza los 43°C, el canal se abre. De esta forma el calor puede directamente crea el pasaje al canal en la ausencia del 3 ligando. El análogo de capsaicina, capsazepina, el cual es un antagonista competitivo de capsaicina, bloquea la activación del canal en respuesta a capsaicina, ácido o calor. El canal es un conductor de catión no específico. Tanto el sodio como el calcio extracelular entran a través del poro del canal, dando como resultado la despolarización de la membrana de la célula. Esta despolarización incrementa la excitabilidad neuronal, conduciendo hacia el encendido potencial de la acción y la transmisión de un impulso nervioso nocivo de la médula espinal. Además, la despolarización de la terminal periférica puede conducir a la liberación de los péptidos inflamatorios tales como, pero no limitándose a, substancia P y CGRP, conduciendo a la sensibilización periférica mejorada del tejido. Recientemente, dos grupos han reportado la generación de un ratón "destructor" que carece del receptor VR1 (VR1(-/-)). Los estudios electrofisiológicos de neuronas sensoriales (ganglio de la raíz dorsal) de estos animales revelaron una ausencia marcada de respuestas evocadas a través del estímulo nocivo incluyendo capsaicina, calor y pH reducido. Estos animales no despliegan ningún signo aparente de deterioro en el comportamiento y no mostraron diferencias en las respuestas a la estimulación térmica no nociva aguda y mecánica relativa a los ratones de tipo silvestre. Los ratones VR1 (-/-) tampoco mostraron una sensibilidad reducida a la nocicepción mecánica o térmica inducida por daño. Sin embargo, los ratones destructores VR1 fueron insensibles a los efectos nocivos de la capsaicina intradérmica, exposición a calor intenso (50-55°C), y fallaron en el desarrollo de hiperalgesia térmica después de la administración intradérmica de carragenano. Los compuestos de la presente invención son antagonistas VR1 novedosos y tienen utilidad en el tratamiento del dolor, sobre actividad de la vejiga, o incontinencia urinaria.
COMPENDIO DE LA INVENCION La presente invención describe compuestos novedosos, un método para inhibir el receptor VR1| en mamíferos utilizando estos compuestos, un método para controlar el dolor en mamíferos, y composiciones farmacéuticas incluyendo estos compuestos y un proceso para hacer esos compuestos. Más particularmente, la presente invención está dirigida a los compuestos de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en donde --- está ausente o es un enlace individual; es N o CR 5 X2 es N o CR2; X3 es N , NR3l o CR3; X4 es un enlace, N, o CR4; X5 es N o C; siempre que por lo menos uno de ?,, X2, X3, y X4 sea N; ? es O, NH, o S; Z2 es un enlace, NH, u O; An se selecciona del grupo que consiste de R1, R3, R5, Re, y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alqueniio, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, aiquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialq uilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RA0(SO)2-, RB0(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)alquiio, (ZAZBN) carbonilo, (ZAZBN)carbonilalquilo, y (ZAZBN)sulfonilo; R2 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que 6 consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoaíquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RA0(SO)2-, RB0(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN) alquilo, (ZAZBN)alquilcarbonilo, (ZAZBN)carbonilo, (ZAZBN) carboniialquilo, (ZAZBN)sulfonilo, (ZAZBN)C( = NH)-, (ZAZBN)C( = NCN)NH- y (ZAZBN)C( = NH)NH-; R8a es hidrógeno o alquilo; R8b está ausente, es hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfoniloxi , halógeno o hidroxi; R9, R10, R11, y R12, cada uno individualmente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, arilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, heteroarilo, heterociclo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoaíquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZB N - , (ZAZBN)aIqu¡lo, (ZAZBN)carbonilo, (ZAZBN) carboniialquilo, y (ZAZBN)sulfonilo, en donde ZA y ZB son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, formilo, arilo o arilalquilo, siempre que por lo menos uno de R9, R 0, R , o R12, 7 sea diferente de hidrógeno, o R 0 y R tomados junto con los átomos a los cuales están unidos formen un anillo cicloalquilo, cicloaq uenilo, o heterociclo; R13 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo y halógeno; RA es hidrógeno o alquilo; y RB el alquilo, arilo o arllaquilo; siempre que R8 esté ausente cuando X5 es N.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La presente invención además se describirá con respecto a los dibujos en donde: La Figura 1 muestra los resultados de la Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) para el compuesto del Ejemplo 13A. La Figura 2 muestra los resultados de la difracción de rayos X (XRD) para el compuesto del Ejemplo 13A. La Figura 3 muestra los resultados de la DSC para el compuesto del Ejemplo 13B. La Figura 4 muestra los resultados del XRD para el compuesto del Ejemplo 13B. La Figura 5 muestra los resultados del DSC para el compuesto del Ejemplo 13C. La Figura 6 muestra los resultados del XRD para el compuesto del Ejemplo 13C.
La Figura 7 muestra los resultados del DSC para el compuesto del Ejemplo 13D. La Figura 8 muestra los resultados del XRD para el compuesto del Ejemplo 13D.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION (1 ) Modalidades En la modalidad principal, se describen los compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de los mismos, en donde --- está ausente o es un enlace individual; X, es N o CR-,; X2 es N o CR2; X3 es N, NR3, o CR3; X4 es un enlace, N, o CR4; X5 es N o C; siempre que por lo menos uno de X2, X3, y X sea N; 9 Z-, es O, H, o S; Z2 es un enlace, NH, u O; Ar-i se selecciona del grupo que consiste de R-i, R3, R5, Re, y 7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxiaiquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)alquilo, (ZAZBN) carbonilo, (ZAZBN)carbonilalquilo, y (ZAZBN)sulfonilo; R2 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxiaiquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, 10 (CF3)2(HO)C-, B(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN) alquilo, (ZAZBN)alquilcarbonilo, (ZAZBN)carbonilo, (ZAZBN) carbonilalquilo, (ZAZBN)sulfonilo, (ZAZBN)C( = NH)-, (ZAZBN)C( = NCN)NH- y (ZAZBN)C( = NH)NH-; R8A es hidrógeno o alquilo; Rab está ausente, es hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfoniloxi , halógeno o hidroxi; R9, R10, RH, y R12, cada uno individualmente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, arilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, h a loa I q u i I ti o , halógeno, heteroarilo, heterociclo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RB0(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN) alquilo, (ZAZBN)carbonilo, (ZAZBN) carbonilalquilo, y (ZAZBN)sulfonilo, en donde ZA y ZB son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, formilo, arilo o arilalquilo, siempre que por lo menos uno de R9, R 0, R , o Ri2, sea diferente de hidrógeno, o R10 y Rn tomados junto con los átomos a los cuales están unidos formen un anillo cicloalquilo, cicloaquenilo, o heterociclo; R13 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo y halógeno; RA es hidrógeno o alquilo; y 11 RB el alquilo, arilo o arilaquilo; siempre que RBB esté ausente cuando X5 es N. En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (I) en donde --- es un enlace individual; X·, es CRi; X2 es CR2; X4 es CR4; X3 y X5 son N; ? es O; Z2 es NH; Ar, se selecciona del grupo que consiste de y RBb está ausente; y R,, R2, R4, R5, Re, R?. Rea, R9, R10, 11, R12, y R13, son como se definieron en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (I) en donde --- es un enlace individual; X1 es CR-,; X2 es CR2; X4 es CR4; X3 y X5 son N; ? es O; Z2 es NH; Ar1 es Ri, R4, R5, R6, R7, y Rsa son hidrógeno; R8b está ausente; y R2, Rg, R 0, R11, i2, y R13 son como se definieron en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los 12 compuestos de la fórmula (I) en donde --- es un enlace individual; -\ es CR^¦, X2 es CR2; X4 es CR4; X3 y X5 son N; ? es O; Z2 es NH; Ar-, es (II) (??) R-i. R4. R5, R6, R7, y sa son hidrógeno; por lo menos uno de Rg, R 0, R11, y R12, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilo, cianoalquilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, y heterocicio; R2 es hidrógeno o alquilo; y R8b está auserite; y R2 y R13 son como se definieron en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (I) en donde --- es un enlace individual; X-i es CR-i; X2 es CR2; X4 es CR4; X3 y X5 son N; ?? es O; Z2 es NH; An es n) p) Ri, R4, R5, R6, R7, y sa son hidrógeno; por lo menos uno de R9, R10, R11. y R12, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo, halógeno, y haloalquilo; R2 es hidrógeno o alquilo; y R8b 13 está ausente; R13 es como se definió en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (I) en donde --- es un enlace individual; X es CRi! X2 es CR2; X4 es CR4; X3 y X5 son N; ? es O; Z2 es NH; Ar1 es R-i, R4, R5, Re, R7, y Rea son hidrógeno; R8b está ausente; y R2 y R13 son como se definieron en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (I) en donde --- es un enlace individual; X-, es CR-i; X2 es CR2; X es CR4; X3 y X5 son N; Z1 es O; Z2 es NH; Arn es R-i, R4, R5, R6, R7, y Rsa son hidrógeno; por lo menos uno de R9, R 0, ii> y i2, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilo, cianoalquilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, y heterociclo; R2 es hidrógeno o alquilo; R8b 14 está ausente; y R13 es como se definió en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (I) en donde --- es un enlace individual; es CRÍ; X2 es CR2; X4 es CR4; X3 y X5 son N; Z, es O; Z2 es NH; Ar-, es Ri, R4> s, Re, R7, y ea son hidrógeno; por lo menos uno de R9, R 0, R , y R12. se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo, halógeno, R2 es hidrógeno o alquilo; R8b está ausente; y R13 es como se definió en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (I) en donde --- es un enlace individual; X-i es CR^ X2 es N; X4 es CR4; X3 es NR3; X4 es un enlace; X5 es N; ? es O; Z2 es NH; An se selecciona del grupo que consiste de R8b está ausente; y R R3, R5, R6, R como se definieron en la fórmula (I). 15 En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (I) en donde --- está ausente; es CR^ X2 es N; X3 es NR2; X4 es un enlace; X5 es N; ZA es O; Z2 es NH; Ar1 se selecciona del grupo que consiste de (III) Ri, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, halógeno, e hídroxialquilo; R3, R5, R6, 7, y Rsa son hidrógeno; R8b está ausente; y R9, R10, R-i-,, R12 y R13 son como se definieron en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (I) en donde --- está ausente; X-¡ es CR-i; X2 es N; X3 es NR3; X4 es un enlace; X5 es N; Z-? es O; Z2 es NH; Ar-i se selecciona del grupo que consiste de R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, e hídroxialquilo; R3, R5, R6, R7, y sa son hidrógeno; por lo menos uno de Rg, R10, R11, R-i2 se seleccionan independientemente del grupo 16 que consiste de alquilo, aícoxi, alcoxialquilo, arilo, cianoalq uilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, y heterociclo; R8b está ausente; y R13 es como se definió en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención los compuestos de la fórmula (I) se describen en donde --- está ausente; X-i es CR^ X2 es N; X3 es NR3; X4 es un enlace; X5 es N; es O; Z2 es NH; Ar-, se selecciona del grupo que consiste de R-i se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo e hidroxialquilo; R3, R5, R6, R7, y R8a son hidrógeno; por lo menos uno de R9, R-,0, Rii, y 12 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cianoalquilo, halógeno, haloalquilo, y haloalcoxi; R8 está ausente; y R13 es como se definió en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención se describe aquí la forma amorfa de los compuestos de la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención se describen aquí las formas de sal de los compuestos de la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención se describen los compuestos de la fórmula (I) en donde --- está ausente; X es CR; X2 es N; X3 es NR3; X4 es a enlace; X5 es N; Z es O; Z2 es NH; An se 17 selecciona del grupo que consiste de R-i se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo e hidroxialquilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de alcoxicarbonilo, alquilo y alquilcarbonilo; R5, R6, R7, y R3a son hidrógeno; por io menos uno de R9, R 0, R , y R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cianoalquilo, halógeno, haloaiquilo, y haloalcoxi; R8b está ausente; y R13 es como se definió en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención se describen los compuestos de la fórmula (I) en donde --- está ausente; Xi es CR-¡; X2 es N; X3 es NR3; X4 es un enlace; X5 es N; Z-i es O; Z2 es NH; Arp se selecciona del grupo que consiste de R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo e hidroxialquilo; R3, R5, R6, R7, y R8a son hidrógeno; por lo menos uno de R9, R10, R11, y R12 es heterociclo; y R8b está ausente; y R13 es 18 como se definió en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención se describen los compuestos de la fórmula (I) en donde --- está ausente; es CR^ X2 es N; X3 es NR3; X4 es un enlace; X5 es N; Z es O; Z2 es NH; An se selecciona del grupo que consiste de R-i se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo e hidroxialquilo; R3, R5, Re, R7, y sa son hidrógeno; por lo menos uno de R9, R10, R11, y R12 se selecciona del grupo que consiste de azabiciclooctilo, azabicicloheptilo, isoquinolinilo, morfolinilo, oxazepanilo, piperidinilo, piridinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o hexahidro-1 H-azepinilo; R8b está ausente; y R-13 es como se definió en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención se describen los compuestos de la fórmula (I) en donde --- está ausente; X-¡ es CR1 ; X2 es N; X3 es NR3 ; X4 es un enlace; X5 es N; ? es O; Z2 es NH; Ar1 se selecciona del grupo que consiste de 19 R-? se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo e hidroxialquilo; R3 se selecciona del grupo que consiste- de alcoxicarbonilo y alquilocarbonilo; R5, R6, R7, y R8a son hidrógeno; por lo menos uno de R9, R10, R , y R12 se selecciona del grupo que consiste de azabiciclooctiío, azabicicloheptilo, isoquinolinilo, morfolinilo, oxazepanilo, piperidinilo, piridinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o hexahidro-1 H-azepinilo; R8 está ausente; y R13 es como se definió en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención se describen los compuestos de la fórmula (I) en donde --- está ausente; X-i es CR^ X2 es N; X3 es NR3; X4 es un enlace; X5 es N; es O; Z2 es NH; Ar-, se selecciona del grupo que consiste de Ri se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo e hidroxialquilo; R3, R5, Re, R7, y Rsa son hidrógeno; por lo menos uno de R9, R10, Rn , y R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cianoalquilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi y heterociclo; R8 está ausente; y R13 es como se definió en la fórmula (I). Otra modalidad de la invención se relaciona con un método para tratar un trastorno a través de la inhibición del subtipo 1 del 20 receptor vainilloide en un mamífero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sai o profármaco farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para tratar un dolor a través de la inhibición del subtipo 1 del receptor vainilloide en un mamífero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para la sobre-actividad de la vejiga a través de la inhibición del subtipo 1 del receptor vainilloide en un mamífero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para tratar una incontinencia urinaria a través de la inhibición del subtipo 1 del receptor vainilloide en un mamífero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para tratar hiperalgesia térmica inflamatoria a través de la inhibición del subtipo 1 del receptor vainilloide en un mamífero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o profármaco farmacéuticamente 21 aceptable. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto que tiene la fórmula estructural (VI) .alquilo (VI) en donde R-? es hidrógeno o alquilo, comprendiendo, en su totalidad, los pasos de: (a) tratar 3-nitro-anilina (Vía) substituida con 2-alquilo en ácido acético con nitrito de sodio para proveer un compuesto de la fórmula (Vlb). (b) tratar un compuesto de la fórmula (Vlb) con un cloroformiato de alquilo y una base para proveer un compuesto de la fórmula (Vlc) 22 (c) tratar un compuesto de la fórmula (VIc) con una atmósfera de hidrógeno en la presencia de paladio sobre carbón en un solvente tal como, pero no limitándose a, metanol para proveer un compuesto de la fórmula (Vid) (d) tratar un compuesto de la fórmula (Vid) con un compuesto de la fórmula (VIe) en un solvente tal como, pero no limitándose a, acetonitrilo para proveer un compuesto de la fórmula (VI) Otra modalidad de la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto que tiene la fórmula estructural (VI) utilizando cloroformeato de metilo y una base tal como, pero no limitándose a, 1 ,8-dizabiciclo[5.4.0]undec-7-eno en el paso (b), seguido por el paso (c) y (d) para proveer el compuesto de la fórmula (VI). En otra modalidad de la presente invención se describe un 23 proceso para preparar un compuesto que tiene la fórmula estructural (VII), en donde R9, R10, R y 12 son como se definieron en la fórmula (I), comprendiendo, en su totalidad, los pasos de: (a) tratar cloruro de 3-cloropropionilo con tricloruro de aluminio en diclorometano seguido por la adición de un benceno substituido (Villa), en donde R9, R10, R-11 y R12 son como se definieron en la fórmula (I) para proveer un compuesto de la fórmula (Vllb) (Vllb) (b) tratar un compuesto de la fórmula (Vllb) con ácido sulfúrico concentrado para proveer un compuesto de la fórmula (Vllc) (Vnc) 24 (c) calentar un compuesto de la fórmula (Vllc) y un compuesto de la fórmula (VI Id) en la presencia o ausencia de un ácido tal como, pero no limitándose a, ácido trifluoroacético o ácido p-toluensulfónico en tolueno o un solvente similar en un matraz adaptado con una trampa Dean-Stark hasta que se haya recolectado una cantidad aproximadamente equimolar de agua con base en el material de partida, seguido por la adición de la mezcla de una solución de borohidruro de sodio en etanol a una temperatura menor de o aproximadamente a 0°C, seguido por agitación durante alrededor de 3 horas o más hasta que haya un consumo del compuesto de la fórmula (Vllc), seguido por la adición lenta de agua, seguido por extracción con acetato de etilo para proveer el compuesto de la fórmula (Vlle) el cual se purifica opcionalmente antes de uso en el paso (d) (d) tratar un compuesto de la fórmula (Vlle) con una atmósfera de hidrógeno alrededor de 2812 kg/cm2 en la presencia de alrededor de 5-20% de paladio sobre carbono en un solvente con un ácido para proveer un compuesto de la fórmula (VII) el cual opcionalmente se purifica 25 En otra modalidad de la presente invención, la sustitución de una atmósfera de hidrógeno en la presencia de paladio o platino sobre carbono en un solvente tal como, pero no limitándose a metanol para borohidruro de sodio en el paso (c), seguido por ei paso (d), proveerá el compuesto de la fórmula (VII). En otra modalidad de la presente invención, el proceso para preparar un compuesto que tiene la fórmula estructural (VII) contempla el uso de metanol como un solvente en el paso (d) para proveer el compuesto de la fórmula (VII). En otra modalidad de la presente invención, el proceso para preparar un compuesto que tiene la fórmula estructural (VII) contempla el uso de solventes incluyendo metanol acuoso conteniendo 1% de ácido acético en el paso (d) para proveer el compuesto de la fórmula (VII). En otra modalidad de la presente invención, el proceso para preparar un compuesto que tiene la fórmula estructural (VII) contempla el uso de metanol conteniendo 6% de ácido acético en el paso (d) para proveer el compuesto de la fórmula (VII). En otra modalidad de la invención, se describe un proceso para preparar compuestos de la fórmula (VII), en donde el compuesto de 26 la fórmula (Vlle) además se purifica a través de la preparación de sal con un ácido y se recristaliza antes del paso (d). En otra modalidad de la presente invención, se describe un proceso para preparar compuestos de la fórmula (VII), en donde el compuesto de la fórmula (Vlle) además se purifica a través de la preparación de la sal de tosilato y se recristaliza antes del paso (d).
En otra modalidad de la presente invención, se describe un proceso para preparar compuestos de la fórmula (VII), en donde el compuesto de la fórmula (VII) además se purifica a través de la preparación de la sal con un ácido y se recristaliza. En otra modalidad de la presente invención, se describe un proceso para preparar compuestos de la fórmula (VII), en donde el compuesto de la fórmula (VII) además se purifica través de la preparación de sal de tosilato y se recristaliza. En otra modalidad de la presente invención se describe un proceso para preparar un compuesto que tiene la fórmula estructural (VIII), (VIII) en donde R-? es hidrógeno o alquilo y Rg, R 0, R y R12 son como se definieron en la fórmula (I), comprendiendo, en su totalidad, los pasos de: (a) tratar un compuesto de la fórmula (VI) con un 27 compuesto de la fórmula (VII) para proveer un compuesto de la fórmula (Villa) (b)Tratar un compuesto de la fórmula (Villa) con hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en metanol para proveer el compuesto de la fórmula (VIII) alq En otra modalidad de la presente invención se describe el uso de un compuesto de la fórmula (VI) en el proceso para preparar un compuesto de la fórmula (VIII) el cual es representativo del compuesto de la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención se describe el uso de un compuesto de la fórmula (VI) en el proceso para preparar un compuesto de la fórmula (VIII) el cual es representativo del compuesto de la fórmula (I), el cual es útil para el tratamiento de un 28 trastorno a través de la inhibición del subtipo 1 del receptor va i n i 11 o i de en un mamífero, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad de la presente invención se describe el uso de un compuesto de la fórmula (VI) en el proceso para preparar un compuesto de la fórmula (VIH) el cual es representativo del compuesto de la fórmula (I), que es útil para el tratamiento de dolor en un mamífero que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad de la presente invención se describe el uso de un compuesto de la fórmula (VII) en el proceso para preparar un compuesto de la fórmula (VIII) el cual es representativo del compuesto de la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención se describe el uso de un compuesto de la fórmula (VII) en el proceso para preparar un compuesto de la fórmula (VIII) el cual es representativo del compuesto de la fórmula (I), que es útil para el tratamiento de un trastorno a través de la inhibición del subtipo 1 del receptor vainilloide, en un mamífero, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad de la presente invención se describe el uso de un compuesto de la fórmula (VII) en el proceso para preparar un 29 compuesto de la fórmula (VIII) que ese presente activo del compuesto de la fórmula (I), que es útil para el tratamiento de dolor en un mamífero que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto que tiene la fórmula estructural (IX) que comprende, en su totalidad, los pasos de: (a) tratar 3-nitro-^anilina de 2-metilo (IXa) de un ácido acético con nitrito de sodio para proveer un compuesto de la fórmula (IXb) (b)tratar un compuesto de la fórmula (IXb) con cloroformeato de metilo y una base tal como, pero no limitándose a, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno para proveer un compuesto de la fórmula (IXc) 30 (c) tratar un compuesto de la fórmula (IXc) con una atmósfera de hidrógeno en la presencia de paladio sobre carbono en un solvente tal como metanol para proveer un compuesto de la fórmula (IXd) (d) tratar un compuesto de la fórmula (IXd) un compuesto de la fórmula (IXe) en un solvente tal como, pero no limitándose a, acetonitrilo para proveer un compuesto de la fórmula (IX) Otra modalidad de la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto que tiene la fórmula estructural (X)> 31 que comprende, en su totalidad, los pasos de: (a) tratar cloruro de 3- cloropropionilo con tricloruro de aluminio en diclorometano seguido por adición de un benceno de ter-butilo (Xa), para proveer un compuesto de la fórmula (Xb) (b) tratar un compuesto de la fórmula (Xb) con ácido sulfúrico concentrado para proveer un compuesto de la fórmula (Xc) (Xb) (Xc) (c) tratar un compuesto de la fórmula (Xc) y un compuesto de la fórmula (Xd) en la presencia o ausencia de un ácido tal como, pero no limitándose a, ácido trif luoroacético o ácido p-toluensulfónico en tolueno en un matraz adaptado con una trampa Dean-Stark seguido por la adición de la mezcla a una solución de borohidruro de sodio en etanol a una temperatura de alrededor de 0°C, seguido por agitación, seguido por la adición lenta de agua, seguido por extracción con acetato de etilo para proveer el compuesto de la 32 fórmula (Xe) el cual opcionalmente se purifica antes de uso en el paso (d) (d) tratar un compuesto de la fórmula (Xe) con una atmósfera de hidrógeno a 2812 kg/cm2 en la presencia de alrededor de 5-20% de paladio sobre carbón en un solvente con o sin un ácido para proveer un compuesto de la fórmula (X) el cual es opcionalmente purificado En otra modalidad de la presente invención la sustitución de una atmósfera de hidrógeno en la presencia de paladio o platino sobre carbón en un solvente tal como, pero no limitándose a, metanol por borohidruro de sodio en etanol en el paso (c), seguido por el paso (d) para proveer el compuesto de la fórmula (X). En otra modalidad el proceso para preparar un compuesto que tiene la fórmula estructural (X) contempla el uso de metanol como un solvente en el paso (d) para proveer el compuesto de la fórmula (X). 33 En una modalidad adicional el proceso para preparar un compuesto que tiene la fórmula estructural (X) contempla el uso de solventes incluyendo metanol acuoso conteniendo 1% de ácido acético en el paso (d) para proveer el compuesto de la fórmula (X). En otra modalidad el proceso para preparar un compuesto que tiene la fórmula estructural (X) contempla el uso de metanol conteniendo 6% de ácido acético en el paso (d) para proveer el compuesto de la fórmula (X). En otra modalidad de la presente invención, se describe un proceso para preparar compuestos de la fórmula (X), en donde el compuesto de la fórmula (Xe) además se purifica través de la preparación de sal con un ácido y se recristaliza antes del paso (d).
En otra modalidad de la presente invención, se describe un proceso para preparar compuestos de la fórmula (X), en donde el compuesto de la fórmula (Xe) además se purifica través de la preparación de sal de tosilato y se recristaliza antes del paso (d). En otra modalidad de la presente invención, se describe un proceso para preparar compuestos de la fórmula (X), en donde el compuesto de la fórmula (X) además se purifica través de la preparación de sal con un ácido y se recristaliza. En otra modalidad de la presente invención, se describe un proceso para preparar compuestos de la fórmula (X), en donde el compuesto de la fórmula (X) además se purifica través de la preparación de sal de tosilato y se recristaliza. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un 34 proceso para hacer un compuesto que tiene la fórmula estructural (XI)- (XI) que comprende, en su totalidad, los pasos de: (a) tratar un compuesto de la fórmula (IX) con un compuesto de la fórmula (X) para proveer un compuesto de la fórmula (Xla) (b) tratar un compuesto de la fórmula (Xla) con hidróxido sodio en metanol para proveer un compuesto de la fórmula (XI) Otra modalidad de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (IX) en el proceso para preparar un 35 compuesto de la fórmula (I). Otra modalidad de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (IX) en el proceso para preparar un compuesto de la fórmula (XI) el cual es representativo del compuesto de la fórmula (I) es útil para el tratamiento de un trastorno a través de la inhibición del subtipo uno del receptor vainilloide en un mamífero que comprende la administración de una cantidad era propiamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (IX) en el proceso para preparar un compuesto de la fórmula (XI) que representativo del compuesto de la fórmula (I) es útil para el tratamiento de dolor en un mamífero que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (X) en el proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I). Otra modalidad de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (X) en el proceso para preparar un compuesto de la fórmula (XI) que es representativo del compuesto de la fórmula (I) que es útil para el tratamiento de un trastorno a través de la inhibición del subtipo 1 del receptor vainilloide en un mamífero que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente 36 efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (X) en el proceso para preparar un compuesto de la fórmula (XI) que es representativo del compuesto de la fórmula (I) el cual es útil para el tratamiento del dolor en un mamífero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también provee composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas comprenden compuestos de la presente invención que se pueden formular junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar a seres humanos y otros mamíferos oralmente, rectalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, tópicamente (como a través de polvos, ungüentos o gotas), vocalmente o como una aspersión oral o nasal. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables están los azúcares tales como, pero no limitándose a, lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como, pero no limitándose a, almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como, pero no limitándose a, 37 carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa, y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como, pero no limitándose a, mantequilla de cacao, y ceras para supositorio; aceites tales como, pero no limitándose a, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de olivo, aceite de maíz y aceite de fríjol de soya; glicoles, tales como pol ieti le ng I icol ; ésteres tales como, pero no limitándose a, oleato de etilo y laureato de etilo; agar; agentes reguladores de pH, tales como, pero no limitándose a, hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógeno; salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones reguladoras de pH de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como, pero no limitándose a, lauril sulfato de sodio, y estearato de magnesio, así como agentes decoloración, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, saborizantes y agentes de perfume, los conservadores y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el juicio del formulador.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención para inyección parenteral comprenden soluciones acuosas o no acuosas estériles, dispersiones, suspensiones o emulsiones farmacéuticamente aceptables, así como polvos estériles para la reconstitución dentro de las soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de uso. Ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos acuosas y no acuosos incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, polietileng licol , glicol polietilénico y 38 similares), aceites vegetales (tal como aceite de oliva), ésteres orgánicos inyectables (tal como oleato de etilo) y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, a través del uso de materiales para el recubrimiento tales como lecitina, a través del mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y a través del uso de agentes tensioactivos. Estas composiciones también pueden contener auxiliares tales como conservadores, agentes humectación, agentes de emulsif icación, y agentes de dispersión. La prevención de la acción de los microorganismos se puede asegurar a través de la inclusión de varios agentes antibacíerianos y antifúngicos, por ejemplo, paraben, clorobutanol, ácido sórbico de fenol y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro de sodio y similares. La solución prolongada de la forma farmacéuticamente inyectable se puede lograr a través de la inclusión de agentes que retrasen la absorción tales como monoestearato de aluminio gelatina. En algunos casos, con el cine prolongar el efecto del fármaco, es deseable retrasar la absorción del fármaco a partir de inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr a través del uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad al agua. La velocidad de la solución del fármaco entonces depende de su velocidad de disolución, la cual a su vez puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. 39 Alternativamente, la sesión retrasada de una forma de fármaco parenteralmente administrada se logra a través de la disolución o suspensión del fármaco en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se hacen a través de la formación de matrices de microcápsula o no del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la proporción del fármaco con el polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, la velocidad de la liberación del fármaco se puede controlar. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito temen se pueden preparar atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejidos del cuerpo. Las formulaciones inyectables se pueden estilizar, por ejemplo, a través de filtración a través de un filtro que retiene los las fáciles o través de la incorporación de agentes de esterilización en la forma de composiciones sólidas estériles las cuales se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril justo antes de uso. Las formas de dosificación sólida para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólida, el compuesto activo se puede mezclar con por lo menos un excipiente o portadores farmacéuticamente aceptable, inerte, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) llenadores o extendedores tales como almidones, lactosa, sacarosa, 40 glucosa, manitol y ácido silícico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes de desintegración tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes para retardar la solución tales como parafina; f) aceleradores de absorción tales como los compuestos de amonio cuaternario; g) agentes de humectación tales como alcohol cetílico monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, glícoles polietilénico son sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación también pueden contener agentes reguladores de pH. Las composiciones sólidas de un tipo similar cambios se pueden ser como llenadores en cápsulas de gelatina suaves y duras utilizando dichos portadores como lactosa o azúcar de leche así como glicoles polietilénicos de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólida de tabletas, grajeas, cápsulas, pildoras y gránulos se pueden preparar con coberturas y caparazones tales como coberturas entéricas y otras coberturas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica. Estas pueden opcionalmente contener agentes enturbiadores y también pueden ser una composición tal que liberan el ingrediente(s) activo solamente, o preferencialmente, en una cierta parte del tracto 41 intestinal, opcionalmente, en una forma retrasada. Ejemplos de posiciones embebidas que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos también pueden está en forma micro-en cápsulas, si es apropiado, con uno o más los portadores anteriormente mencionados. Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes de solubilización y emulsificadores tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, glicol propilénico, glicol 1 ,3-butilénico, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de cacahuate, de maíz, de germen, de oliva, de ricino, y ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, glicoles polietilénicos, y ésteres de ácido graso de sorbitan y mezclas de los mismos. Aparte de los diluyentes inertes, las composiciones oral están en pueden incluir auxiliares tales como agentes de humectación, de emulsificación y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y de perfume. Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes de 42 isoestearilo etoxilado, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa mlcrocristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto y mezclas de los mismos. Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que se pueden preparar mediante la mezcla de compuestos de esta invención con portadores no irritantes adecuados es o portadores tales como mantequilla de cacao, glicol polietilénico, o sea de supositorio los cuales están a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura del cuerpo y por consiguiente se funden en la cavidad el recto o vaginal y liberan el compuesto activo. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar una forma de liposomas. Como se sabe en la técnica, los liposomas generalmente se derivan de fosfolípidos u otras sustancias lípidas. Los liposomas se forman a través de cristales líquidos hidratados mono o multilaminares, que se dispersan en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido metabolizable, fisiológicamente aceptable no tóxico capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposoma pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizadores, conservadores, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son fosfolípidos naturales y sintéticos y fosfatidil colinas (lecitinas) utilizadas separadamente conjuntas. Los métodos para formar liposomas son conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volúmen XIV, Academic Press, Nueva 43 York, N.Y. (1976), p. 33 eí seq. Las formas de dosificación para administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, aspersiones, ungüentos e inhalantes. El compuesto activo se puede mezclar bajo condiciones estériles con portadores farmacéuticamente aceptables y cualesquiera conservadores necesarios, reguladores de pH o propulsores que pueden ser requeridos. Las formulaciones oftálmicas, los ungüentos para ojos, los polvos y las soluciones también se contemplan como estando dentro del alcance de esta invención. Los niveles de dosificación actuales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser variados para así obtener una cantidad del compuesto(s) activo que es efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente particular, las composiciones el modo de administración. El nivel de dosificación seleccionado dependerá del actividad del compuesto particular, la ruta de administración, la severidad de la condición que se está tratando y la condición historial médico anterior del paciente que se va tratar. Cuando se utiliza en el tratamiento anterior u otros tratamientos, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno de los compuestos de la presente invención se puede emplear en forma pura o, en donde exista dicha forma, en forma de sal, éster o forma de profármaco farmacéuticamente aceptable. Se entenderá, sin embargo, el uso diario total de los compuestos y composiciones de la 44 presente invención será decidido a través del médico que atiende dentro del alcance del juicio médico. El nivel de dosis terapéuticamente efectivo especifico para cualquier paciente particular dependerá de una medida de factores incluyendo el trastorno que se está tratando y la severidad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la edad, el peso del cuerpo, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración, la ruta del administración, y la velocidad excreción en el compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o coincidentemente con el compuesto específico empleado; y factores similares en conocidos en las artes médicas. Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en la forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge y otros describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en (J. Pharmaceutical Sciences, Volúmenes. 66 páginas 1 et seq., 1977). Las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de invención o separadamente a través de la reacción de una función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen, pero no se limitan a bencensulfonato, bisulfato, ácido clorobencen sulfúrico, ácido 1,5-naftalen disulfónico, tiocianato, ácido dodecil 45 sulfúrico, etansulfonato, alcanforsulfonato, clorhidrato, bromhidrato, 2-hidroxietansulfonato (isetionato), metansulfonato, 2-naftalensulfonato, sulfato, y p-toluensulfonato. Ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido sulfúrico. Las sales de adición básicas se pueden preparar in situ durante el aislamiento y la purificación final de los compuestos de esta invención a través de la reacción de una porción conteniendo ácido carboxílico con una base adecuada tal como, pero no limitándose a, el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión de metal farmacéuticamente aceptable o con amoniaco o una amina primaria, secundaria o terciaria orgánica. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, catión es con base en metales alcalinos o metales alcalino tórreos tales como, pero no limitándose a, sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares y catión es de amoniaco y amina cuaternarios incluyendo amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetiiamina, trietilamina, dietilamina, etilamina y similares. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y similares. La presente invención contempla compuestos de la fórmula I formados a través de medios sintéticos o formados a través de 46 biotransformacióri in vivo de un profármaco. Los profármacos de la presente invención pueden ser rápidamente transformados in vivo en compuestos de la fórmula (I), por ejemplo, a través de hidrólisis en la sangre. Los compuestos de invención pueden existir en forma su no solvatadas, así como solvatadas incluyendo formas hidratadas, tales como los hemi-hidratos. En general, las formas solvatadas, con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua y etanol entre otros son equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de la invención. La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrados a un ser humano o a un animal inferior pueden estar en escala de alrededor de 0.01 a 100 mg/kg/día. Para propósitos de administración oral, las dosis más preferidas pueden estar en el rango de alrededor de 0.1 a aproximadamente 25 mg/kg/día. Si se desea, la dosis diaria efectiva se pueden dividir en múltiples dosis para propósitos administración; consecuentemente, las composiciones de dosis individual pueden contener dichas cantidades o submúltiplos de las mismas para ser la dosis diaria. (2) Definición de Términos. Como se utiliza lo largo de esta especificación y las reivindicaciones anexas, los siguientes términos tienen los siguientes significados: El término "alquenilo" como se utiliza aquí, significa un 47 hidrocarbono de cadena recta o ramificada contendiendo de 2 a 10 átomos de carbono y conteniendo por lo menos un enlace doble de carbono-carbono formado a través de la remoción de dos hidrógenos. Ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-2-heptenilo, y 3-decenilo. El término "alcoxi" como se utiliza aquí, significa un grupo alquilo, como se definió aquí, enlazado a una porción molecular padre a través de un átomo de oxígeno. Ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, ter-butoxi, pentiloxi, y hexiloxi. El término "alcoxialcoxi" como se utiliza aquí, significa un grupo alcoxi, como se definió aquí, enlazado a una porción molecular padre a través de un grupo alcoxi, como se define aquí. Ejemplos representativos de alcoxialcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoximetoxi, etoximetoxi, y 2-etoxietoxi. El término "alcoxialquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo alcoxi, como se definió aquí, enlazado a una porción molecular padre a través un grupo alquilo, como se definió aquí. Ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a, ter-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo y metoximetilo. El término "alcoxicarbonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo alcoxi, como se definió aquí, enlazado a la porción molecular padre a través de un grupo carbonilo, como se definió aquí. Ejemplos representativos de alcoxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a, 48 metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y ter-butoxicarbonilo. El término "alcoxicarbonilalquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo alcoxicarbonilo, como se definió aquí, enlazado a la porción molecular padre a través de un grupo alquilo, como se definió aquí. Ejemplos representativos de aicoxicarbonilalquilo incluyen, pero no se limitan a, 3-metoxicarbonilpropilo, 4-etoxicarbonilbutilo y 2-ter-butox ? carbón ¡leti lo. El término "alquilo" como se utiliza aquí, significa un hidrocarbono de cadena recta o ramificada contendiendo de uno a diez átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, y alquilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo. El término "alquilcarbonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo alquilo, como se definió aquí, enlazado a la porción molecular padre a través de un grupo carbonilo, como se definió aquí. Ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a acetilo, 1 -oxopropilo, 2,2-dimetil-1-oxopropilo, 1-oxobutilo, y 1-oxopentilo. El término "alquilcarbonilo "como se utiliza aquí, significa un grupo alquilo, como se definió aquí, enlazado a la porción molecular padre a través de grupo carbonilo, como se definió aquí. Ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, acetilo, 1-oxopropüo, 2,2-dimetil-1-oxopropilo, 1-oxobutilo, y 1- 49 oxopentilo. El término "alquilcarboniialquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo a!quilcarbonilo, como se definió aquí, enlazado a la porción molecular padre a través de un grupo alquilo, como se definió aquí. Ejemplos representativos de alquilcarboniialquilo incluyen, pero no se limitan a, 2-oxopropilo, 3,3-dimetil-2-oxopropilo, 3-oxobutilo, y 3-oxopentilo. El término "alquilcarboniloxi" como se utiliza aquí, significa un grupo alquilcarbonilo, como se definió aquí, enlazado a la porción molecular padre a través de un átomo de oxígeno. Ejemplos representativos de alquilcarboniloxi incluyen, pero no se limitan a, acetiloxi, etilcarboniloxi, y ter-butilcarboniloxi. El término "alquüsulfonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo alquilo, como se definió aquí, enlazado a la porción molecular padre a través de un grupo sulfonilo, como se definió aquí. Ejemplos representativos de alquüsulfonilo incluyen, pero no se limitan a, metilsulfonilo y etilsulfonilo. El término "alquiltio" como se utiliza aquí, significa un grupo alquilo, como se definió aquí, enlazado a la porción molecular padre a través de átomo de azufre. Ejemplos representativos de alquiltio incluyen, pero no se limitan a, metilsulfanilo, etilsulfanilo, ter-b utilsulfan i I o , y hexilsulfanilo. El término "alquinilo" como se utiliza aquí, significa un grupo hidrocarbono de cadena recta o ramificada conteniendo de 2 a 10 átomos de carbono y conteniendo por lo menos un enlace triple de 50 carbono-carbono. Ejemplos representativos de alquinilo Incluyen, pero no se limitan a, acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2- pentinilo, y 1-butinllo. El término "???" como se utiliza aquí, significa un grupo arilo seleccionado de dihidro-1 H-indenilo, 1H-¡ndenilo, tetrahidronaftalenilo, o dihidronaftalenilo. El grupo Ar-? está enlazado a la porción molecular padre a través de cualquier posición. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, 2,3-dihidro-1H-inden-1-ilo, 2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo, 2,3-dihidro-1H-inden-4-ilo, 2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilo, 1 H-inden-1 -ilo, 1 H-inden-2-ilo, 1H-inden- 3- ¡lo, 1 H-inden-4-ilo, 1 H-inden-5-i!o, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-5-naftalenilo, 1,2,3,4-tetrahidro-6-naftalenilo, 1 ,2-dihidro-1 - naftalenilo, 1 ,2-dihidro-2-naftalenilo, 1 ,2-dihidro-3-naftalenilo, 1,2-dihidro-4-naftalenilo, 1 ,2-dihidro-5-naftalenilo, 1 ,2~dihidro-6-naftalenilo, 1 ,2-dihidro-7-naftalenilo, 1, 2-dihidro-8-naftalenilo, 3,4-díhidronaftalen-1 -ilo, y 3,4-dihidronaftalen-2-ilo. Los grupos Ar-¡ de esta invención pueden estar substituidos con 1 , 2, 3, 4 o 5 substituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquiiocarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, -NRAS(0)2RB, -S(0)2ORA, 51 -S(0)2 B, -NZAZB, (NZAZB)alquilo, (NZAZB)carbonilo, (NZAZB)carbonilalquilo o (NZAZB)sulfonilo, en donde ZA y ZB son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, formilo, arilo, o arüalquilo. Ejemplos representativos de grupos Ar-i substituidos incluyen, pero no se limitan a, 5-ter-butilo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilo, 5-ter- utilo-2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilo, 5-b romo -2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilo, (3R)-5-ter-butil-3-metil-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ilo, y (3S)-5-ter-butü-3-metil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilo. El término "arilo" como se utiliza aquí, significa a un grupo fenilo, o un sistema de anillo fusionado bicíciico o tricíclico en donde uno o más de los anillos fusionados es un grupo fenilo. Los sistemas de anillo fusionados bicíclicos se ejemplifican a través de un grupo fenilo fusionado a un grupo cicloalquilo, como se definió aquí, o a otro grupo fenilo. Los sistemas de anillo fusionados tricíclicos se ejemplifican a través de un sistema de anillo bicíciico fusionado a un grupo cicloalquilo, como se definió aquí, u otro grupo fenilo. Ejemplos representativos de arilo incluyen, pero no se limitan a, antracenilo, azulenilo, fluorenilo, indenilo, naftilo, fenilo y tetrahidronaftilo. Los grupos arilo de esta invención pueden estar substituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 substituyentes seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, etilenodioxi, formilo, 52 formiialquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, metilenodioxi, mercapto, mercaptoalqullo, nitro, -NZCZD, (NZcZD)alquilo, (NZCZD) carbonilo, (NZcZD)carbonilalquilo, (NZcZD)sulfonilo, -NRAS(0)2RB, -S(0)2ORa y -S(0)2RA en donde RA y RB son como se definió aquí. El término " a r i I a I q u i I o " como se utiliza aquí, significa un grupo arilo, como se definió aquí, enlazado a la porción molecular padre a través de un grupo alquilo, como se definió aquí. Ejemplos representativos de arilalquilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, y 2- n af t-2- i I eti I o . El término "ariloxi" como se utiliza aquí, significa un grupo arilo, como se definió aquí, enlazado a la porción molecular padre a través de un átomo de oxígeno. Ejemplos representativos de ariloxi incluyen, pero no se limitan a, fenoxi, naftiloxi, 3-bromofenox¡, 4-clorofenoxi, 4-metílfenoxi, y 3,5-dimetoxifenoxi. El término "ariltio" como se utiliza aquí, significa un grupo arilo, como se definió aquí, enlazado a la porción molecular padre a través de un átomo de azufre. Ejemplos representativos de ariltio incluyen, pero no se limitan a, fenilsulfanilo, naft-2-ilsulfanilo, y 5-fenilhexilsulfanilo. El término "carbonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo -C(O)-. El término "carboxi" como se utiliza aquí, significa un grupo -C02H. El término "carboxialquilo" como se utiliza aquí, significa un 53 grupo carboxi, como se definió aquí, enlazado a la porción molecular padre a través de grupo alquilo, como se definió aquí. Ejemplos representativos de carboxialquilo incluyen, pero no se limitan a, carboximetilo, 2-carboxietilo, y 3-carboxipropilo. El término "ciano" como se utiliza aquí, significa un grupo -CN.
El término "cianoalquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo ciano, como se definió aquí, enlazado a la porción molecular padre a través de un grupo alquilo, como se definió aquí. Ejemplos representativos de cianoalquilo incluyen, pero no se limitan a, cianometilo, 2-cianoetilo, y 3-cianopropilo. El término "cicloalquilo" como se utiliza aquí, significa a sistema de anillo monocíclico saturado conteniendo de 3 a 8 átomos de carbono. Ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciciopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. El término "etilenodioxi" como se utiliza aquí, significa un grupo -0(CH2)20- en donde los átomos de oxígeno del grupo etilenodioxi están enlazados a la porción molecular padre a través de un átomo de carbono formando un anillo de 5 miembros o los dos átomos de oxígeno del grupo etilenodioxi están unidos a la porción molecular padre a través de dos átomos de carbono adyacentes formando un anillo de 6 miembros. El término "formilo" como se utiliza aquí, significa un grupo -C(0)H. El término "halo" o "halógeno" como se utiliza aquí, significa -CI, -Br, -I o -F. 54 El término "haloalcoxi" como se utiliza aquí, significa por lo menos un halógeno, como se definió aquí, enlazado a la porción molecular padre a través de un grupo alcoxi, como se definió aquí. Ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, clorometoxi, 2-fluoroetoxi, trifluorometoxi, 2-cloro-3-fluoropentiloxi , y pentafluoroetoxi. El término "haloalquilo" como se utiliza aquí, significa por lo menos un halógeno, como se definió aquí, enlazado a la porción molecular padre a través de un grupo alquilo, como se definió aquí. Ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, y 2-cloro-3-fluoropentilo. El término "haloalquiltio" como se utiliza aquí, significa por lo menos un halógeno, como se definió aquí, enlazado a la porción molecular padre a través de un grupo alquiltio, como se definió aquí. Ejemplos representativos de haloalquiltio incluyen, pero no se limitan a, trifluorometiltio. El término "heterociclo" como se utiliza aquí, se refiere a un anillo de tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho miembros conteniendo uno o dos átomos heterogéneos independientemente seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre. El anillo de tres miembros tiene cero enlaces dobles. El anillo de cuatro y cinco miembros tiene cero o un enlace doble. El anillo de seis miembros tiene cero, uno o dos enlaces dobles. Los anillos de siete y ocho miembros tienen cero, uno, dos o tres enlaces dobles. Los grupos 55 heterociclo de la presente invención pueden estar enlazados a la porción molecular padre a través de un átomo de carbono un átomo de nitrógeno. Ejemplos representativos de heterociclo incluyen, pero no se limitan a, azabiciclo[2.2.1 ] heptanilo, azabiciclo [2.2.1.] octanilo, azetidinilo, hexahidro-1 H-azepinilo, hexahidroazoc¡n-(2H)-ilo, indazolilo, morfolinilo, octahidroisoquinolina, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo, pirrolidinilo, y tiomorfolinilo. Los heterociclos de la presente invención están substituidos con 0, 1, 2, 3, o 4 substituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialq uilo, alcoxicarbonilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalcoxicarbonilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, piperidinilo, y oxo. El término "hidroxi" como se utiliza aquí, significa un grupo -OH. El término "hidroxialquilo" como se utiliza aquí, significa por lo menos un grupo hidroxi, como se definió aquí, enlazado a la porción molecular padre a través de un grupo alquilo, como se definió aquí. Ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipentilo, y 2-etilo-4-hidroxiheptilo. El término "mercapto" como se utiliza aquí, significa un grupo -SH. El término "mercaptoalquilo" como se utiliza aquí, significa un 56 grupo mercapto, como se definió aquí, enlazado a la porción molecular padre a través de un grupo alquilo, como se definió aquí. Ejemplos representativos de mercaptoalquilo incluyen, pero no se limitan a, 2-mercaptoetilo y 3-mercaptopropilo. El término "metilenodioxi" como se utiliza aquí, significa un grupo -OCH20- en donde los átomos de oxígeno del metilenodioxi están enlazados a la porción molecular padre a través de dos átomos de carbono adyacentes. El término "nitro" como se utiliza aquí, significa un grupo -N02. El término "-NZAZB" como se utiliza aquí, significa dos grupos, ZA y ZB, que están enlazados a la porción molecular padre a través de un átomo de nitrógeno. ZA y ZB cada se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, formilo, arilo y arilalquilo. Ejemplos representativos de -NZAZB incluyen, pero no se limitan a, amino, metilamino, acetilamino, bencilamino, fenilamino, y acetilmetilamino. El término "(NZAZB)alquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo -NZAZB, como se definió aquí, enlazado a la porción molecular padre a través de un grupo alquilo, como se definió aquí. Ejemplos representativos de (NZAZB)alquilo incluyen, pero no se limitan a, aminometilo, 2-(metilamino)etilo, 2-(dimetilamino)etilo y (etilmetilamino)metilo. El término "(NZAZB)carbonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo -NZAZB , como se definió aquí, enlazado a la porción molecular padre a través de un grupo carbonilo, como se definió aquí. 57 Ejemplos representativos de (NZAZB)carbonilo incluyen, pero no se limitan a, aminocarbonilo, (metilamino)carbomlo, (dimetilamino)carbonilo y (etilmetilamino)carbonilo. El término "(NZAZB)carbonilalquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo (NZAZB)carbonilo, como se definió aquí, enlazado a la porción molecular padre a través de un grupo alquilo, como se definió aquí. Ejemplos representativos de (NZAZB)carbonilalquilo incluyen, pero no se limitan a, (aminocarbonil)metilo, 2-((met¡lamino) carbonil)etilo y ((dimetilamino)carbonil)metilo. El término "(NZAZB)sulfonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo -NZAZB, como se definió aquí, enlazado a la porción molecular padre a través de un grupo sulfonilo, como se definió aquí. Ejemplos representativos de (NZAZB)sulfonilo incluyen, pero no se limitan a, aminosulfonilo, (metilamino)sulfonilo, (dimetilamino)sulfonilo y (etilmetilamino) sulfonilo. El término "-NZCZD" como se utiliza aquí, significa dos grupos, Zc y ZD, que están enlazados a la porción molecular padre a través de un átomo de nitrógeno. Zc y ZD cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, formilo, arilo y arilalquilo. Ejemplos representativos de -NZCZD incluyen, pero no se limitan a, amino, metilamino, acetilamino, bencilamino, fenilamino, y acetilmetilamino. El término "(NZcZD)alquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo -NZCZD, como se definió aquí, enlazado a la porción molecular padre a través de un grupo alquilo, como se definió aquí. Ejemplos 58 representativos de (NZcZD)alquilo incluyen, pero no se limitan a, aminometilo, 2-(metilamino)etilo, 2-(dimetilamino)etilo y (etilmetilamino)metilo. El término "(NZcZD)carbonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo -NZCZD, como se definió aquí, enlazado a la porción molecular padre a través de un grupo carbonilo, como se definió aquí. Ejemplos representativos de (NZCZD) carbonilo incluyen, pero no se limitan a, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo y (etilmetilamino)carbonilo. El término" (NZCZD) carbonilalquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo (NZcZD)carbonilo, como se definió aquí, enlazado a la porción molecular padre a través de un grupo alquilo, como se definió aquí. Ejemplos representativos de (NZcZD)carbonilalquilo incluyen, pero rio se limitan a, (aminocarbonil)metilo, 2-((metilamino)carboni!)etilo y ((dimetilamino)carbonil)metilo. El término "(NZcZD)sulfonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo -NZCZD, como se definió aquí, enlazado a la porción molecular padre a través de un grupo sulfonilo, como se definió aquí. Ejemplos representativos de (NZCZD) sulfonilo incluyen, pero no se limitan a, aminosulfonilo, (metilamino)sulfonilo, (dimetilamino)sulfonilo y (etilmetilamino)sulfonilo. El término "oxo" como se utiliza aquí, significa =0. El término "sulfonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo -S(0)2-. El término "parenteralmente" como se utiliza aquí, se refiere a 59 modos de administración que incluyen intravenoso, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutáneo e inyección intraarticular e infusión. El término "portador farmacéuticamente aceptable" como se utiliza aquí, significa un relleno no tóxico, inerte, semisólido o líquido, diluyente, material de encapsulación o auxiliar de formulación de cualquier tipo. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" del compuesto de la invención significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar trastornos, a una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. El término "sal farmacéuticamente aceptable" significa aquellas sales que están dentro del alcance del juicio médico, adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales inferiores sin causar toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares y son adecuados con una relación beneficio/riesgo razonables. El término "profármaco farmacéuticamente aceptable" o "profármaco" como se utiliza aquí, representa aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención que están, dentro del alcance del juicio médico, adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales inferiores sin causar toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares y son adecuados con una relación beneficio/riesgo razonables, y efectivos para su uso previsto. 60 El término "amorfo" como se utiliza aquí, significa un sólido esencialmente sin cristalinidad. El término "esencialmente sin", en referencia a la ausencia de cristalinidad significa de por lo menos alrededor de 95% amorfo, preferiblemente alrededor de 97% amorfo, más preferiblemente alrededor de 99% amorfo y más preferiblemente alrededor de 100% amorfo. Los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros, en donde los centros asimétricos y quirales están presentes. Los estereoisómeros se designan como (R) o (S), dependiendo de la configuración de los substituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Los términos (R) y (S) utilizados aquí son configuraciones según definidas en IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Puré Appl. Chem. Vol. 45, páginas 13-30 (1976). La presente invención contempla varios estereoisómeros y mezclas de los mismos y están específicamente incluidos dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros, diaestereómeros, y mezclas de enantiómeros o diaestereómeros. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente invención se pueden preparar sintéticamente de materiales de partida comercialmente disponibles, que contienen centros asimétricos o quirales, o a través de la preparación de mezclas racémicas seguido por resolución, una técnica bien conocida por aquellos con experiencia extraordinaria en la técnica. Estos métodos de resolución se ejemplifican a través de 61 (1) el enlace de la mezcla de enantiomeros con un auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diaestereómeros a través de recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del auxiliar, (2) separación directa de la mezcla de los enantiomeros ópticos en columnas cromatográficas quiraies, o (3) la formación de una sal diaestereoisomérica seguida por la recristalización selectiva de una de las sales diaestereoisoméricas. Los compuestos de la presente invención fueron nombrados por ACD/ChemSketch versión 5.0 (desarrollada por Advanced Chemistry Deveiopment, Inc., Toronto, ON, Canadá) o se les dieron nombres que parece que son consistentes con la nomenclatura ACD.
Abreviaturas Las abreviaturas utilizadas en las descripciones de los Esquemas y los Ejemplos que siguen son: atm para atmósfera(s); DBU para 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DCC para 1,3-diciclohexilcarbodiimida; DMAP para 4-dimetliaminopiridina; DMF para ?,?-dimetilformamida; DMSO para sulfóxido de dimetilo; EDCI o EDC para clorhidrato de 1 -etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida; Et para CH3CH2; HPLC cromatografía de líquido de alta presión; Me para CH3; Ph para fenilo; kg/cm2 para kilogramo por centímetro cuadrado; y THF para tetrahidrofurano. (3) Preparación de los Compuestos de la Presente Invención Los compuestos y procedimientos de la presente invención se 62 entenderán mejor en conexión con los siguientes Esquemas sintéticos y Ejemplos que ilustran los medios a través de los cuales se pueden preparar los compuestos de la presente invención.
ESQUEMA 1 Las ureas de la fórmula general (4), en donde Ri, R2, R4, R5, R6, R7, y Ar-j son como se definieron en la fórmula(l), se pueden preparar como se describe en el Esquema 1. Las 5- Aminoisoquinolinas de la fórmula general (1), comercialmente compradas o preparadas utilizando química estándar conocida en la 63 técnica, se pueden preparar con cloruro tricloroacetilo y una base tal como, pero no limitándose a, trietilamina en un solvente tal como diclorometano para proveer tricloroacetamidas de la fórmula general (2). Las tricloroacetamidas de ia fórmula general (2) se pueden preparar con aminas de la fórmula general (3) y una base no nucleofílica tal como, pero no limitándose a, DBU en un solvente tal como, pero no limitándose a, acetonitriio para proveer ureas de la fórmula general (4). Los carbamatos de la fórmula general (6), en donde R-i, R2, R4, R5, R6, R7, y Ar-i son como se definieron en la fórmula (1), también se puede preparar como se describe en el Esquemal. Las tricloroacetamidas de la fórmula general (2) se pueden preparar con alcoholes de la fórmula general (5) y una base no nucleofílica base tal como, pero no limitándose a, DBU en un solvente tal como, pero no limitándose a, acetonitriio para proveer carbamatos de la fórmula general (6). 64 Las ureas de la fórmula general (4), en donde R-,, R2, R4, R5, R6, R7, y Ar-i como se definieron en la fórmula (I), se pueden preparar como se describe en el Esquema 2. Las aminas de la fórmula general (3) se pueden preparar con fosgeno o trifosgeno y DMAP en un solvente tal como, pero no limitándose a, diclorometano para proveer isocianatos de la fórmula general (8). Las 5-aminoisoquinolinas de la fórmula general (1) se pueden preparar con isocianatos de la fórmula general (8) en un solvente tal como, pero no limitándose a, tolueno o THF o una combinación de las mismas para proveer ureas de la fórmula general (4).
ESQUEMA 3 Las ureas de la fórmula general (4), en donde Ri, R2, R4, Rs> R6, R7, y Ar-i son como se definieron en la fórmula (I), se pueden preparar como se describe en el Esquema 3. Las 5-aminoisoquinolinas de la fórmula general (1) se puede preparar con 65 fosgeno o trifosgeno y DMAP en un solvente tal como, pero no limitándose a, diclorometano para proveer ¡socianaíos de la fórmula general (10). Loas Isocianatos de la fórmula general (10) se pueden preparar con aminas de la fórmula general (3) en un solvente tas como, pero no limitándose a, tolueno o THF o una combinación de los mismos para proveer ureas de la fórmula general (4).
Ureas de la fórmula general (20), en donde R.,, R2, R3, R5, Rs, R7, y son como se definieron en la fórmula (1), y los carbamatos de la fórmula general (21), en donde R-i , R2, R3, R5, R6> R7. y Ar-, son como se definieron en la fórmula (I), se pueden preparar como se describe en Esquema 4. Los 4-aminoindoles de la fórmula general (19), comercialmente comprados o preparados utilizando química estándar conocida en la técnica, se pueden procesar como se 66 describe en los Esquemas 1-3 para proveer ureas de la fórmula general (20) y carbamatos de la fórmula general (21). Las ureas de la fórmula general (23), en donde Ri, R3, R5, R6, R7, y Ar-i son como se definieron en la fórmula (I), y los carbamatos de la fórmula general (24), en donde R-,, R3, R5, R6, R7, y Ar-? son como se definieron en la fórmula (I), se pueden preparar como se describe en el Esquema 4. Los 4-aminoindazoies de la fórmula general (22), comercialmente comprados o preparados utilizando química estándar conocida en la técnica, se pueden procesar como se describe en los Esquemas 1-3 para proveer ureas de la fórmula general (23) y carbamatos de la fórmula general (24). 67 Las amidas de la fórmula general (32), en donde R,, R2, R4, R5) R6, R7, y Ar-? son como se definieron en la fórmula (1), se pueden preparar como se describe en el Esquema 5. Las aminas de la fórmula general (1) se pueden preparar con un ácido tal como, pero no limitándose a, ácido sulfúrico concentrado y N-bromosuccinimida (NBS) para proveer bromuros de la fórmula general (27). Los bromuros de la fórmula general (27) se pueden preparar con un reactivo organolitio tal como, pero no limitándose a, n-butil-litio y oxalato de dietilo en un solvente tal como, pero no limitándose a, THF para proveer ésteres ceto de la fórmula general (28). Los ésteres ceto de la fórmula general (28) se pueden preparar con un agente de reducción tal como, pero no limitándose a, 10% de Pd/C bajo una atmósfera de hidrógeno (3.515 kg/cm2) en un solvente tal como, pero no limitándose a, etanol para proveer ésteres hidroxi de la fórmula general (29). Los ésteres de hidroxi de la fórmula general (29) se pueden preparar con un cloruro ácido tal como, pero no limitándose a, cloruro de acetilo en un solvente tal como, pero no limitándose a, piridina para proveer diésteres de la fórmula general (30) . Los diéteres de la fórmula general (30) se pueden preparar con 10% de Pd/C y una base tal como, pero no limitándose a, trietilamina bajo una atmósfera de hidrógeno (60 psi) (4.218 kg/cm2) en un solvente tal como, pero no limitándose a, etanol para proveer ésteres de la fórmula general (31). Los ésteres de la fórmula general (31). se pueden preparar con aminas de la fórmula general (3) para proveer amidas de la fórmula general (32). Alternativamente, los ésteres de 68 la fórmula general (31) se pueden preparar con una base acuosa tal como, pero no limitándose a, hidróxido de sodio acuoso, o hidróxido de potasio acuoso para proveer los ácidos que después se pueden convertir en amidas de la fórmula general (32) mediante el tratamiento con aminas de la fórmula general (3) bajo DCC estándar o procedimientos de acoplamiento EDCI que son bien conocidos en la técnica. Los ésteres de la fórmula general (33), en donde R-i, R2, R4, R5, R6, R7, y Ar-i son como se definieron en la fórmula (l), se pueden preparar como se describe en el Esquema 5. Los ésteres de la fórmula general (31) se pueden preparar con alcoholes de la fórmula general (5) bajo condiciones de tansesterificación estándares bien conocidas por aquellos con experiencia en la técnica para proveer ésteres de la fórmula general (33). 69 ESQUEMA 6 Las ureas de la fórmula general (39) y las ureas de la fórmula general (40), en donde R5, R6, R7, y Ari son como se definieron en la fórmula (I) y R es alquilo como se define aquí, se pueden preparar como se describe en el Esquema 6. Las nitroanilinas de la fórmula general (35) se pueden preparar con nitrito de sodio y un ácido incluyendo, pero no limitándose a, ácido acético en agua para proveer indazoles de la fórmula general (36). Los indazoles de la fórmula general (36) se pueden preparar con cloroformeatos para proveer indazoles de la fórmula general (37). Los Indazoles de la fórmula general (37) se puede preparar con un catalizador de metal 70 de transición incluyendo, pero no limitándose a, paladio sobre carbono bajo una atmósfera de hidrógeno (aproximadamente 1 atm a alrededor de 60 atm) para proveer indazoles de la fórmula general (38). Los indazoles de la fórmula general (38) se pueden procesar como se describe en los Esquema 1-3 para proveer indazoles de la fórmula general (39). Los indazoles de la fórmula general (39) se puede preparar con una base incluyendo, pero no limitándose a, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio para proveer indazoles de la fórmula general (40).
ESQUEMA 7 Las 2, 3-Dihidro-1 H-inden-1 -¡laminas de la fórmula general (44), en donde R es 1, 2, 3, 4, o 5 substituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, -NRAS(0)2RB, -S(0)2ORA, -S(0)2RB, -NZAZB, (NZAZB)alquiIo, (NZAZB)carbonilo, (NZAZB) carbonilalquilo o (NZAZB)sulfonilo, en donde ZA y ZB son cada una 71 independientemente hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, formilo, arilo, o arilalquilo, se pueden preparar como se describe en el Esquema 7. Las indan-1-onas de la fórmula general (42) se pueden preparar con hidroxilaminas incluyendo, pero no limitándose a, O-metilhidroxilamina para proveer oximas de la fórmula general (43). Las oximas de la fórmula general (43) se pueden preparar con paladio sobre carbono bajo una atmósfera de hidrógeno (alrededor de 1 atm a alrededor de 60 atm) para proveer 2,3-dihidro-1 H-inden-1 -¡laminas de la fórmula general (44).
ESQUEMA 8 Como se muestra en el Esquema 8, los compuestos de 3-nitro-anilina substituidos con 2-alquilo de la formula (45) en donde es alquilo, cuando se tratan con nitrito de sodio en ácido acético proveerán un compuesto de la fórmula (46). Los compuestos de la fórmula (46) cuando se tratan con cloroformeato de alquilo y una base tal como pero no limitándose a 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7- 72 eno proveerán un compuesto de la fórmula (47). Los compuestos de la fórmula (47) tratados con una atmósfera de hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón en un solvente tal como pero no limitándose a metanol proveerán un compuesto de la fórmula (48). Los solventes alternativos pueden incluir mezcla de metanol acuoso conteniendo 1% de ácido acético o metanol conteniendo 6% de ácido acético. Los compuestos de la fórmula (48) cuando se tratan con os compuestos de la fórmula (49) en solventes tales como pero no limitándose a acetonitrilo proveerán un compuesto de la fórmula (50).
ESQUEMA 9 (52) (56) 73 Como se muestra en el Esquema 9, el cloruro de cloropropionilo cuando se trata con cloruro de aluminio en un solvente tal como, pero no limitándose a cloruro de metileno seguido por la adición de un compuesto de la fórmula (51) proveerá un compuesto de la fórmula (52). Los compuestos de la fórmula (52) cuando se tratan con ácido sulfúrico concentrado proveerán los compuestos de la fórmula (53). Un compuesto de la fórmula (53) y un compuesto de la fórmula (54) en tolueno calentados bajo condiciones Dean-Stark con o sin una cantidad catalítica de ácido durante un período de tiempo hasta que el equivalente molar de agua haya sido removido, seguido por reducción con borohidruro de sodio en etanol proveerá un compuesto de la fórmula (55). Un compuesto de la fórmula (55) cuando se trata con una atmósfera de hidrógeno de 2.812 kg/cm2 en la presencia de un catalizador de paladio sobre carbono en solventes tales como pero no limitándose a metanol o etanol conteniendo una cantidad catalítica de ácido acético los compuestos de la fórmula (56). 74 Como se muestra en el Esquema 10, los compuestos de la fórmula (56) cuando se tratan con los compuestos de la fórmula (50) proveerán los compuestos de la fórmula (57). Los solventes típicos incluyen, pero no se limitan a, acetonitrilo o DMF. Los compuestos de la fórmula (57) cuando se tratar con hidróxido de sodio proveerán los compuestos de la fórmula (58), los cuales con representativos de los compuestos de la presente invención. Los solventes típicos incluyen, pero no se limitan a metanol, etanol y mezclas de solventes tales como DMF y metanol. Los dos pasos se pueden conducir secuencialmente con o sin aislamiento del producto (57). 75 Procedimientos del Proceso General como se describe en los Esquemas 8-10 Compuesto de la fórmula (46) 1H-indazol 4-nitro-3 substituido Se agitaron nitrito de sodio (1.5-2.7 equivalentes) y agua (0.5-2.5ml/g de anilina) hasta que todos los sólidos se disolvieron, después se enfriaron a alrededor de 0-10°C. Se mezcló 3-nitroanilina substituida con 2-alquilo ((compuesto de la fórmula (45)) en donde la posición 3 puede ser substituida con ya sea hidrógeno o alquilo) y ácido acético (10-50 ml/g de anilina) en un segundo reactor y se enfriaron a 10-30°C. La solución de nitrito de sodio se transfirió al segundo reactor tan pronto como fue posible. La mezcla se agitó y se monitoreó para el consumo de la anilina. La mezcla se concentró bajo presión reducida para proveer sólido de color naranja. El sólido se volvió a convertir en lechada en agua (10-50 ml/g de anilina), se filtró, se lavó con agua y se secó a aproximadamente 40-90°C para proveer 1H-indazol 4-nitro-3-substituido (típicamente 80-85% de rendimiento).
Compuesto de la fórmula (47) Ester alquílico de ácido indazol-1 -carboxílico 4-nitro-3- substituido El indazol 4-nitro-3-substituido (compuesto de la fórmula (46)) en donde la posición 3 está substituido con ya sea hidrógeno o 76 alquilo) y DMF (5-15 ml/g de nitroindazol) en un reactor se agitó hasta que todos los sólidos se disolvieron, y se enfriaron a alrededor de 0-20°C. Se agregó 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0] unde-7-eno (1.0-2.5 equivalentes) al reactor, seguido por metilcloroformeato (1.0-2.5 equivalentes). La mezcla se monitoreó para el consumo del nitroindazol, después de lo cual se agregó 10% de solución de dihidrogenfosfato de potasio acuoso, agua y se secó en una charola a alrededor de 40-90°C. El sólido café oscuro se convirtió en lechada en acetato de propilo (5-30 ml/g de indazol), se filtró y se secó a alrededor de 40-90°C para proveer éster alquílico de ácido indazol- -carboxílico 4-nitro-3-substituido (compuesto de la fórmula (47)) (típicamente 80-90% de rendimiento).
Compuesto de la fórmula (48) Sal de clorhidrato, éster alquílico de ácido 4-ami ??-3-alquil- indazol-1-carboxílico Se agregó éster alquílico de ácido indazol-1 -carboxilíco 4-nitro-3-substituido (compuesto de la fórmula (47)) y THF (5-20 ml/g de nitroindazol) a un reactor de presión. Se agregó paladio sobre carbono al 5% (0.1-0.5 g/g de carbamato de nitroindazol) al reactor. La mezcla se desgasificó, después se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno de 1.406-4.218 kg/cm2. La mezcla se monitoreó para el consumo del material de partida. El catalizador se filtró y se enjuagó con THF fresco y la solución del filtrado se trató con 12IVI de HCI (1.0-3.0 equivalentes de HCI seco). El sólido que se precipitó se 77 filtró, se lavó con isopropanol, y se secó a alrededor de 40-90°C para proveer la sal de clorhidrato de éster alquílico de ácido 4-amino-3-substituido-indazol-1 -carboxílico, compuesto de la fórmula (48) (típicamente 80-90% de rendimiento).
Compuesto de la fórmula 50 3-alquil-indazol carbamato activado Se agregó sal de clorhidrato de éster metílico de ácido 4-aminoindazol-1 -carboxílico (compuesto de la fórmula (48)) (1.0 equivalente) y acetonitrilo (5-20 ml/g de sal) a un reactor de presión. Se agregó ?,?'-Dissuccinimidilcarbonato (1.0-3.0 equivalentes) al reactor seguido por piridina (1.0-3.0 equivalentes). La mezcla se calentó a alrededor de 25-60°C durante un mínimo de 15-25 horas. La mezcla se enfrió a 15-35°C. El sólido se filtró, se lavó con acetonitrilo y se secó a alrededor de 40-90°C para proveer el compuesto indazol carbamato activado de la fórmula 50) (típicamente 80-90 % de rendimiento).
Compuesto de la fórmula (52) 1- (substituido-fe nil)-3-cloro-propan-1-ona Se agregó 3-cloropropionilo a una lechada de cloruro de aluminio (1.0-1.5 equivalentes) en un solvente tal como pero no limitándose a cloruro de metileno entre -10 -20°C. La mezcla se agitó durante 1-3 horas después de lo cual el compuesto de la fórmula (51) (1.0-1.5 equivalentes) se agregó a la mezcla a una temperatura 78 entre -10 -25°C y la mezcla se agitó durante 1-15 horas. La mezcla se diluyó con una solución de ácido clorhídrico acuoso y las capas se separaron. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida para proveer el compuesto del título.
Compuesto de la fórmula (53) (4, 5, 6, 7-substituido)indanona El compuesto de la fórmula (52) se agregó a ácido sulfúrico de 12 molares (3-15 ml/g) y se calentó durante 1-3 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con un solvente orgánico tal como pero no limitándose a acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se concentró bajo presión reducida para proveer el compuesto del título como un aceite (típicamente 80% de rendimiento).
Compuesto de la fórmula (55) N-r(1R)-2,3-d¡hidro-(4, 5, 6, 7substituido)-1 H-inden-1 -??-?-G(1 R)-1 - feniletillamí na Se agregó a recipiente de reacción el compuesto de la fórmula (53) (en donde la 4, 5, 6 y 7 posición puede estar substituida como se describe a través de R9, R10, R11: y R12 de la fórmula (I) (1.0 equivalente, a través de ensayo), solvente (tolueno o heptanos o THF, 5-15 volúmenes; óptimamente 8 volúmenes de tolueno), (R)-metilbencilamina (1.0 a 5.0 equivalentes; óptimamente 2.0 equivalentes), con o sin un catalizador tal como pero no limitándose a <1% TFA, <2% TsOH-H20, < 2.0 equivalentes de MgS04, <2 79 equivalentes de CaS04, <2.0 equivalentes de TiCl4, <2.0 equivalentes Ti(OEt)4, <200% en peso de tamices moleculares 4A. La solución se calentó a 80-120°C durante 6-29 horas. Se puede utilizar un aparato Dean-Stark o condensador o una configuración de destilación atmosférica con la configuración. Una suspensión de NaBH4 (1.0-2.5 equivalentes; óptimamente 2.0 equivalentes) en EtOH (5-15 volúmenes; óptimamente 10 volúmenes) dentro de un frasco de reacción se enfrió a <10°C (óptimamente 0°C). La solución de imina se agregó a través de un embudo manteniendo la temperatura interna a <10°C (óptimamente 0°C). Se aplicó etanol como un enjuague y se agregó a la mezcla de reacción. La mezcla se dejó en agitación a <10°C (óptimamente 0-5°C). La reacción se extinguió a través de la adición de agua. El volumen de la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo de la destilación se absorbió en agua y EtOAc y se separó. La capa acuosa se extrajo otra vez con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con 10% de NaCI, y se concentraron. El residuo se disolvió en tolueno y EtOAc. El producto se extrajo con 1 M de H3P04. Las capas acuosas se combinaron y se lavaron con MTBE. Para aislar la amina secundaria, la fracción acuosa se combinó con MTBE y el pH se ajustó a 10. La capa acuosa obtenida se concentró para producir un aceite crudo. El aceite crudo se sometió al siguiente paso sin purificación adicional. 80 Compuesto de la fórmula (56) (1R)-2,3-(4, 5. 6, 7substituido)-dihidro-1 H-inden-1 -¡lamina A un recipiente de reacción se cargó el compuesto de la fórmula (55) (1.0 equivalentes), MeOH (4-10 volúmenes; óptimamente 4 volúmenes), ácido (HOAc, H3P0 , H3B03, 1-5 equivalentes; óptimamente 2.5 equivalentes de HOAc), agua (0-50% en peso), y el catalizador (varias cargas de Pd/C o Pd(OH)2/C o Pt/C, Pt02, 0-50% en peso). La mezcla se presurizó con H2 (2.812-7.03 kg/cm2; óptimamente 2.812 kg/cm2) y se agitó a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el solvente se removió para proveer el compuesto del título.
Resolución del compuesto de la fórmula (56) a través de la formación de sal de N-Ac-D-leucina A un recipiente de reacción se cargó N-Ac-D-leucina (0.8-1.5 equivalentes; óptimamente 1.1 equivalentes), amina (1.0 equivalentes a través del ensayo), y solvente (MeOH o EtOH, 8-20 volúmenes; óptimamente 13 volúmenes). Después de calentar la mezcla a reflujo, se agregó más solvente en porciones para disolver todos los sólidos. La solución se enfrió a temperatura ambiente y la lechada se filtró. La torta de filtro se lavó, se secó en un horno de vacío. El sólido blanco se disolvió en una solución cáustica, y la amia se extrajo con un solvente orgánico aprótico (IPAc o MTBE o tolueno o CH2CI2). Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron. La 81 amina cruda se sometió a acoplamiento con purificación adicional.
Preparación Alternativa del compuesto de la fórmula (56) Una mezcla del compuesto de la fórmula (53) (en donde la posición 4, 5, 6 y 7 pueden estar substituidas como se describe en R9, R10, 11 y 12 de la formula(1)) (1.0 equivalente a través de ensayo), (R)-metilbencilamina (1.0 a 5.0 equivalentes; óptimamente 2.0 equivalentes) en un solvente (tolueno o heptanos o THF, 5-15 volúmenes; óptimamente 8 volúmenes de tolueno) con o sin ácido acético, ácido trifluoroacético o ácido p-toluensulfónico, se calentó a 80-120 C° durante 6-29 horas. A la mezcla se le agregó un catalizador (varias cargas de Pd/C o Pd (OH)2/C o Pt/C, Pt02, 0-50% en peso), y solvente ( eOH o EtOH). La mezcla se hidrogenó a 0-40 °C bajo una atmósfera de H2 (2.812-7.03 kg/cm2). A la mezcla de reacción después se cargó un catalizador ácido (HOAc, H3P04, H3BO3, 1- 5 equivalentes; óptimamente 2.5 equivalentes de HOAc). La reacción de debencilación ocurrió bajo presión H2 a una presión ambiente de (2.812-7.03 kg/cm2) -40°C. Cuando la reacción se completó, el catalizador se filtró y se lavó con solvente. Una solución del producto y TsOH-H20 (0.8-2.0 equivalentes; óptimamente 1.0 equivalentes con relación al producto a través de un ensayo de solución) en un recipiente de reacción se concentró bajo presión reducida. El aceité espeso se calentó, después se agregó agua lentamente para precipitar el producto. Un ciclo de calor/frío es opcional. Los cristales crudos se recolectaron a través de filtración, 82 y la torta de filtro se lavó con agua. La torta de filtro se regresó al recipiente junto con tolueno y metanol (0-3% con relación a los volúmenes de tolueno; óptimamente 1%). Un ciclo de calor/frío es opcional. El producto deseado se aisló a través de filtración, y la torta de filtro se lavó con tolueno. El material se secó en un horno de vacío.
Compuesto de la fórmula 58 N-rMR)-2,3-dihidro-(4,5,6,7 substituido^ H-irtden-1 -ilM H-indazol- 4-ilurea Se agregó diisopropiletilamina (2-3 equivalentes) a una lecha conteniendo el compuesto de la fórmula (57) y el compuesto de la fórmula (56) (en donde la posición 4, 5, 6 y 7 pueden estar substituidas como se describe en R9, Río, Rn y R12 de la fórmula (I) (0.9-1.3 equivalentes) en D F entre 0-40°C. Después se agregó una solución de hidróxido de sodio en metanol (2-3 equivalentes) a la mezcla a 0-40°C. Después de 10 minutos adicionales, la mezcla se diluyó con agua y el compuesto del título se recolectó a través de filtración. (4) Ejemplos Los siguientes Ejemplos pretenden ilustrar y no limitar el alcance de la invención como se define en las reivindicaciones anexas. 83 EJEMPLO 1 N-(5-ter-butil-2,3-d¡hidro-1 H-inden-1-il)-N'-5-¡soquinol¡nilurea EJEMPLO 1A 1 -(4-ter-butilfenil)-3-cloro-1 - ropanona Una solución de ter-butil benceno (31 mi, 200 mmoles) y cloruro de 3-cloro-propionilo (19 mi, 200 mmoles) en 75 mi cloruro de metileno se agregó gota a gota a una suspensión de cloruro de aluminio (29.33 g, 220 mmoles) en 300 mi cloruro de metileno a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó por 16 horas, y se extinguió con agua gota a gota. La mezcla de reacción se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio, y el-filtrado se evaporó bajo presión reducida para proveer el compuesto del título, el cual se utilizó sin purificación adicional en el siguiente paso. Alternativamente, se cargó un frasco adaptado con un agitador mecánico, una conexión de entrada de nitrógeno, una pila termoeléctrica, y un embudo de adición con tricloruro de aluminio (67.2 g, 0.505 moles) y 600 mi de diclorometano. La suspensión se enfrió a -1°C y se agregó cloruro de 3-cloropropionilo (64.1 g, 0.505 moles) durante 5 minutos. A la solución transparente resultante se agregó t-butilbenceno (64.4 g, 0.48 moles) a través de un embudo de adición manteniendo la temperatura interna por debajo de 5°C. Después de agitar durante 20 minutos a 0-1°C, la reacción se encontró completa a través de HPLC, y la mezcla se transfirió 84 lentamente en ácido clorhídrico acuoso (preparado a través de la mezcla de 960 mi de agua con 240 mi de ácido clorhídrico concentrado) manteniendo la temperatura interna por debajo de 5°C. La capa orgánica se separó y se lavó con 600 mi de ácido clorhídrico al 5 %. La capa orgánica se separó, se diluyó con 150 mi de heptanos y se secó con 10 g sulfato de magnesio. La filtración y concentración al vacío dieron 112 g del intermediario de clorocetona (99% de rendimiento), el cual se diluyó con 60 mi de cloruro de metileno y se utilizó en el siguiente paso de ciclización.
EJEMPLO 1B 5-ter-butil-1-indanona Se disolvió 1-(4-ter-butilfenil)-3-cloro-1-propanona (22.25 g, 99 mmoles) en 100 mi ácido sulfúrico concentrado y se calentó con agua a 95°C por 2.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se vació sobre hielo y se extrajo con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secaron con sulfato de magnesio, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para proveer el compuesto del título el cual se utilizó sin purificación adicional en el siguiente paso. Alternativamente, se agregó el intermediario clorocetona se agregó durante 2 horas a 600 mi de ácido sulfúrico concentrado y se calentó a 90°C. Después de una hora adicional a 90°C, la reacción se completo a través de HPLC y la mezcla se enfrió a 15°C. La mezcla se transfirió lentamente a una mezcla de 1.2 litros de agua, 85 ' 0.3 litros de MTBE y 0.3 litros de heptanos preenfriados a 0°C, mientras se mantuvo la temperatura interna a <10°C. La capa orgánica se separó y se lavó con solución de carbonato de potasio acuosa (10%, 200 mi). La capa orgánica se concentró al vacío y se cazó con 100 mi de heptanos. El aceite amarillo resultante se cristalizó una vez enfriando a temperatura ambiente a 71 g de endanona (89% rendimiento). 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 7.68 ppm (br. d, 1H), 7.47 (br. s., 1H), 7.42 (br. d, 1 H), 4.14-4.06 (m, 2H), 3.12 (m, 2 H), 2.68 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
EJEMPLO 1C O-metiloxima de 5-ter-butil-1 -indanona Se disolvió 5-ter-Butil-1 -indanona (13.41 g, 71.23 mmoies) y clorhidrato de metoxiamina (6.68 g, 80 mmoies) en 75 mi de piridina y se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre agua y dos porciones de éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1 N de ácido clorhídrico acuoso, se secaron con sulfato de magnesio, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para proveer el compuesto del título el cual se utilizó sin purificación adicional en el siguiente paso.
EJEMPLO 1D 5-ter-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1 - ¡lamina Se combinó O-metiloxima de 5-ter-butil-1 -indanona (4.37g, 20.2 86 mmoles) y 2.2g de paladio sobre carbono al 10% en 50 mi de metanol y 10 mi de amoniaco y se colocó en un aparato Parr, el cual se cargó con hidrógeno a 4.218 kg/cm2. La reacción se agitó a 50°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. Ei residuo se trató con 100 mi de éter dietílico y se extrajo con ácido clorhídrico (1N, 3 x 50ml). Los extractos orgánicos combinados se neutralizaron con 6 g de hidróxido de sodio en 25 mi de agua y se extrajeron con éter dietílico. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para proveer el compuesto del título, el cual se utilizó sin purificación adicional en el siguiente paso.
EJEMPLO 1E 5-isocianatoisoquinolina Se trató fosgeno (20 mi, 20% en tolueno de Fluka en 300 mi CH2CI2 a 0°C se trató con 10 g de DMAP en 100 mi de CH2CI2 (lentamente). Después de que se completó la adición, la mezcla se trató con 5 g de 5-aminoisoquinolina en 100 mi CH2CI2 gota a gota. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y después se agitó durante la noche. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo sólido se extrajo con 400 mi de éter dietílico. El éter dietílico se filtró para proveer el compuesto del título en éter dietílico como una solución amarilla pálida. La solución de éter dietílico se utilizó en las reacciones subsiguientes sin purificación 87 adicional.
EJEMPLO 1F N-(5-ter-but¡l-2,3-dih¡dro-1H-inden-1-il)-N'-5-¡soquinolinilurea Se trató 5-ter-butil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -¡lamina (150 mg, 1.13 mmoies) en 10 mi éter dietílico () se trató con 5-isocianatoisoquinolina en éter dietílico. La mezcla se agitó por 2 horas, se filtró, y la torta de filtro se lavó con éter dietílico para proveer el compuesto del título. NMR (DMSO-d6) 1.29 (s, 9H), 1.78-1.90 (m, 1H), 2.43-2.54 (m, 1H, enterrado bajo DMSO), 2.76-3.05(m, 2H), 5.19 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.89 (t,1H), 8.05 (d,1H), 8. 63 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.73 (s,1H); MS(ESI + ) 360(M + H) + ; Elemental: Calculado para C23H25 3O»HCI«0.5H2O: C68.22, H6.72, N10.38; Se encontró: C68.31, H6.81, N10.16.
EJEMPLO 2 N-(5-ter-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-(3-metil-5- isoquinolinil) urea EJEMPLO 2A 5-isocianato-3-metilisoquinolina El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1E utilizando 3-metil-5-isoquinolinamina en lugar de 5-aminoisoquinolina. 88 EJEMPLO 2B N-(5-ter-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-(3-metil-5- isoquinoliní Purea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1F utilizando 5-isocianato-3-metilisoqumolina en lugar de 5-isocianatoisoquinolina. NMR (D SO-d6) 1.29 (s, 9H), 1.78-1.91 (m, 1H), 2.43-2.53 (m, 1H, enterrado bajo DMSO), 2.75 (s, 3H), 2.79-2.87 (m, 1H), 2.91-3.02 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 7.29 (m, 4H), 7.80 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.64 (s, 1H); MS (ESI+) 374 (M + H) + ; Elemental: Calculado para C24H27 3O.HCI«0.8H2O:C67.93, H7.03, N9.90; Se encontró: C67.85, H7.06, N9.66.
EJEMPLO 3 (+) N-(5-ter-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-(3-metil-5- isoquinoliniDurea Se resolvió de N-(5-ter-butil-2, 3-d ih id ro- 1 H-inden-1 -il)-N'-(3-metil-5-isoquinolinil) urea racémica a través de HPLC quiral utilizando Chiracel OD, 20 mieras, una columna de 5 cm ID x 25 cm con una fase móvil de hexanos (con 0.1% de DEA)/etanol con una proporción de 90/10 a 92/8. La velocidad de flujo fue 50 ml/min y la carga de la muestra fue de 100-200 mg por corrida. [a]D +14.4 (c 1.0; MeOH) ; NMR (DMSO-d6) 1.29 (s, 9H), 1.78-1.91 (m, 1H), 2.43-2.53 (m, H, enterrado bajo DMSO), 2.75 (s, 3H), 2.79-2.87 (m, 1H), 2.91-3.02 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 7.29 (m, 4H), 7.80 (t, 1H), 7.97 (d, 89 1H), 8.40 (s,1H), 8.61 (d,1H), 9.13 (s, 1H), 9.64 (s,1 H); MS (ESI + ) 374 (M + H) + ; Elemental: Calculado para C24H27N3O«HCI«0.9H2O: C67.64, H7.05, N9.86 ; Se encontró: C67.77, H7.12, N9.77.
EJEMPLO 4 (QN-fS-ter-butil^.S-dihidro-IH-inden-l-in-N'-O-metil-S- isoquinoliniDurea El compuesto del título se obtuvo utilizando HPLC quiral cornos se describe en el Ejemplo 3. [a]D -15.3 (c 0.89; MeOH); NMR(D SO-d6) 1.29 (s, 9H), 1.78-1.91 (m, 1H), 2.43-2.53 (m, H, enterrado bajo DIVISO), 2.75 (s, 3H), 2.79-2.87 (m, 1H), 2.91-3.02 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 7.29 (m, 4H), 7.80 (t, 1H), 7.97 (d,1H), 8. 40 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.64 (s, 1H); MS (ESI + ) 374 (M + H) + ; Elemental: Calculado para C24H27N3O.HCI.H2O: C67.36, H7.07, N9.82; Se encontró: C67.29, H7.20, N9.91.
EJEMPLO 5 (-)N-(5-ter-butil-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il)-N'-5-¡soquinolinilurea Se resolvió N - (5-te r-b uti I-2 , 3-d i h i d ro- 1 H-inden-1 - i I ) - N ' - 5 -isoquinolinilurea racémica a través de HPLC quiral utilizando una columna Chiralcel OD, 20 micas, 5 cm ID x 25 cm con una fase móvil de hexanos (con 0.1% de DEA) /etanol a una relación de 90/10 a 92/8, la velocidad de flujo fue de 50 ml/minutos. [a]D -29.4 (c 0.89; MeOH); NMR (DMSO-d6) 1.06 (t, 0.3H (EtOH)), 1.29 (s, 9H), 1.78-1.90(m, 1H), 2.43-2.54(m, 1H, enterrado bajo DMSO), 2.76-3.05 (m, 90 2H), 3.44 (q, 0.2H (EtOH)), 5.19 (m,H), 7.27 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8. 69 (d, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.73 (s, 1H); MS (ESI + ) 360(M + H) + ; Elemental: Calculado para C23H25N3O«HC 0.4H2O.0.2EtOH: C68.34, ?6.77, ? 10.31 ; Se encontró: C68.44, ?6.77, ?10.30.
EJEMPLO 6 (+)N-(5-ter-butil-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il)-N'-5-isoquinolinilurea Se resolvió N-(5-ter-butil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-N'-5-isoquinolinilurea racémica a través de HPLC quiral utilizando un columna Chiralcel OD, 20 mieras, 5 cm ID x 25 cm con una fase móvil de hexanos (con 0.1% de DEA) /etanol a una relación de 90/10 a 92/8, la velocidad de flujo fue de 50 ml/minutos. [a]D +33.3 (c 0.84; MeOH); NMR (DMSO-d6) 1.06 (t, 0.6H (EtOH)), 1.29 (s, 9H), 1.78-1.90 (m, 1H), 2.43-2.54 (m, 1H, enterrado bajo DMSO), 2.76-3.05 (m, 2H), 3.44 (q, 0.4H (EtOH)), 5.19 (m,H), 7.27 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.89 (t,1H), 8.05 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.69 (d,1H), 9.33 (s, 1H), 9.73 (s, 1H); MS (ESI + ) 360 (M + H) + ; Elemental: Calculado para C23H25N3O«HCI»0.2H2O.0.2EtOH: C68.76, H6.81, N10.28; Se encontró: C68.69, H6.83, N10.27. 91 EJEMPLO 7 N-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-¡l)-N'-5-isoquinolinilurea EJEMPLO 7A O-metiloxima de 5-bromo-1 -indanona Se combinó 5-bromo-1 -indanona y clorhidrato de O-metilhidroxilimina en piridina y se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se suspendió en éter dietílico. La suspensión se filtró y la torta de filtro se lavó con éter dietílico. El filtrado se lavó con agua, 1N HCI, agua, y se concentró para proveer el compuesto del título. 1H N R (300 MHz, d6-DMSO) 7.63 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 2.80 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/e 240 ( + H) + .
EJEMPLO 7B 5-bromo-1-indanamina El compuesto del título se preparó utilizando O-metiloxima de 5-bromo-1 -indanona y el procedimiento descrito en Synthesis, 995-996 (1988).
EJEMPLO 7C N-(5-bromo-2,3-dihidro-1 H-¡nden-1-il)-N'-5-isoqu¡nolinilurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1F utilizando 5-bromo-1 -indanamina en lugar de 5-ter-butil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -¡lamina. 1H NMR (300 MHz, d6- 92 DMSO) 9.80 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.72 (m, 3H), 8.08 (d, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.49(m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 5.20 (m, 1H), 3.02-2.80 (m, 3H), 1. 83 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 382 (M + H)+; Anal. Calculado para C19H16N3OBr. 1.0 HCI. 1.5 H20: C 51.20; H 4.52; N 9.43. Se encontró: C 51.21; H 4.18; N 8.90.
EJEMPLO 8 4-({r(5-ter-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)aminoTcarbonil>amino)- 1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo EJEMPLO 8A 4-nitro-1 H-indazol Se trataron 20 g de 2-Metil-3-nitroanilina en aproximadamente 200 mi de ácido acético se trató con 20 g de NaN02 en 50 mi de agua a 4°C (agitación mecánica). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se trató con 700 mi agua y la mezcla se filtró. El sólido se secó a 45°C en un horno de vacío durante la noche para proveer el compuesto del título. 1H NMR (DMSO) d 8.56 (s, 1H), 8.2-8.05 (dd, 2H), 7.6 (t, 1H).
Alternativamente, se cargó un matraz de fondo redondo encamisado de 5 litros de 4 cuellos equipado con un agitador mecánico y un termopar con nitroanilina (100 g, 1.0 equivalentes) y 2000 mi de ácido acético. La solución se enfrió a 14°C. Una solución enfriada a aproximadamente 1°C (baño de hielo-agua) de nitrito de 93 sodio (100 g, 2.2 equivalentes) en 250 mi agua se agregó rápidamente en una porción. La temperatura interna se incremento de 14°C a 27.6°C durante 5 minutos, y se mantuvo a esta temperatura durante 5 minutos antes de enfriar gradualmente a 15°C. La mezcla se agitó durante 24 horas tiempo después del cual se concentró al vacío a un volumen aproximado de 500 mi. El residuo se volvió a convertir en lechada en 1800 mi agua a temperatura ambiente por 21 horas. El sólido de color naranja se filtró, se lavó con 3 porciones de 250 mi de agua, y se secó en un horno de vacío a 70°C para dar 97.0 g de 4-nitroindazol como un sólido color naranja brillante.
EJEMPLO 8B 4-nitro-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo Se trató NaH (0.3 g, 12.5 mmoles) en 5 mi de DMF con 4-nitro- 1H-indazol (1.33 g, 10 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se trató con 0.9 mi de metilcloroformeato y se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla se trató con agua y se filtró para proveer el compuesto del título como un sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 4.19 (s, 3H), 7.9 (t, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.85 (s, 1H). Alternativamente, se cargó un matraz de fondo redondo encamisado de 2 litros de 3 cuellos equipado con un agitador mecánico, un termopar y un embudo de adición con 95.2 g de 4- 94 nitroindazol y 650 mi de DMF. La solución oscura se enfrió a 10°C y DBU (96.0 g, 1.1 equivalentes) se agregó a través del embudo de adición y la temperatura interna no subió más allá de 15°C. Después de enfriar la mezcla de nuevo a 10°C, se agregó metilcloroformeato (108.5 g, 2.0 equivalentes) a través de un embudo de adición por lo que la temperatura interna no subió más allá de 25°C. Después de agitar durante 1 hora a 10°C, se agregó fosfato de potasio al 10% acuoso en 500 mi de agua y la mezcla se agitó durante 15 horas. El sólido café resultante se filtró y el recipiente de reacción enjuagado con fosfato de potasio al 10% acuoso. Después de 1 hora en agitación a 10°C, se agregó fosfato de potasio al 10% acuoso en 500 mi de agua y la mezcla se agitó durante 15 horas. El sólido café resultante se filtró y el recipiente de reacción se enjuagó con diácido de fosfato de potasio al 10% en 2 porciones de 150 mi de agua. Los enjuagues se agregaron al sólido en el filtro. El sólido resultante se lavó con diácido de fosfato de potasio al 10% acuoso en dos porciones de 200 mi de agua, y se secó en un horno de vacío a 70°C para dar 122.2 de un sólido café oscuro. El sólido se volvió a convertir en lechada en 2000 mi de IPAc durante 2 horas. El sólido se filtró, se lavó con 2000 mi de IPAc por 2 horas. El sólido se filtró, se lavó con dos porciones de 250 mi de IPAc fresco y se secó en un horno de vacío a 70°C para dar 110.2 g de éster metílico de ácido 4-nitroindazol-1-carboxílico como un sólido café claro. 95 EJEMPLO 8C 4-amino-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo Se combinó 4-nitro-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo (1.66 g, 7.5 mmoles) y 10% de Pd/C en 20 mi de etanol y se expuso a una atmósfera de hidrógeno. La reacción se calentó a 80°C durante 20 minutos, y se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se filtró a través de Celite. El filtrado se evaporó para proveer el compuesto del título. 1H N R (300 MHz, DMSO-d6) d 6.1 (s, 2H), 6.41 (dd, 1H), 7.21 (m, 2H), 8.42 (s, 1H). Alternativamente, el recipiente de la reacción se cargó con carbamato de nitroindazol, 2000 mi de MeOH, y Pd/C al 5% (10.6 g). La mezcla se presurizó con H2 (2.812 kg/cm2) y se agitó a temperatura ambiente. La reacción se completó en 1.5 horas. La mezcla se filtró para obtener el producto en MeOH. Se agregaron 100 mi de HCI al 37% concentrado a la mezcla de reacción. La solución del producto se concentró para formar un sólido café claro. El sólido se convirtió en lechada otra vez en 200 mi de IPA durante 15 minutos. El sólido se filtró y se lavó con 3 porciones de 50 mi de IPA y se secó en un horno de vacío para dar 94.9 g de la sal de clorhidrato de éster metílico de ácido 4-amínoindazol-1-carboxílico como un sólido café claro. 96 EJEMPLO 8D 4-(5-ter-buti 1-2,3-d i hidro-1 H-inden-1 -i I) aminolcarbonil) amino)- 1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo Se trató 4-amino-1 H-¡ndazol-1 -carboxilato de metilo (4.59 g, 24 mmoles) en 800 mi de tolueno con fosgeno (20% en tolueno, 25.4 mi, 48 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo por 3 horas, se enfrió, y el solvente se removió bajo vacío. El residuo en 800 mi de éter dietílico y 20 mi de trietilamina se filtró y después se trató con 5-ter-but¡l-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -¡lamina (20 mmoles, base libre preparada de 4.52 g de la sal de HCI). Después de agitar a temperatura ambiente por 16 horas, el solvente se removió bajo vacío y el residuo se trituró con una mezcla de 1:1 de éter dietílico y hexanos para proveer el compuesto del título. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.28 (s, 9H), 1.78-1.91 (m, 1H), 2.39-2.48 (m, 1H), 2.75-2.88 (m, 1H), 2.91-3.02 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 5.17 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.87 (s, 1H); MS (ES1 + ): 407 (M + H) + ; Elemental: Calculado para C23H25N4O3»0.35Et2O«0.15tolueno: C68.50, H6.93, N12.56; Se encontró: C68.42, H6.66, N12.42.
EJEMPLO 9 N-(5-ter-buti 1-2, 3-d¡ hidro-1 H-inden-1 -i l)-N'-1 H-.ndazol-4-ilurea Se trató 4-({[(5-ter-butil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)amino]-carbonil}amino)-1 H-indazol-1-carboxilato de metilo (5.67 g, 14 mmoles) en 20 mi de tetrahidrof urano con una solución A 5M de 97 hidróxido de sodio en metanol (8 mi, 40 mmoles). Después de agitar por 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se filtró. El sólido se secó al aire y después se trató con HCI etanólico para proveer el compuesto del título la sal de clorhidrato. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.06 (t, 1.8H, EtOH), 1.27 (s, 9H), 1.75-1.88 (m, 1H), 2.40-2.48 (m, 1H), 2.76-2.88 (m, 1H), 2.90-3.01 (m, 1H), 3.44 (q, 1.2H, EtOH), 5.12 (m,1H), 6.84 (br d,1H), 7.05 (d, 1H), 7.20, (m, 1H), 7.26 (s, 2H), 7. 31 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.70 (s, 1H); MS (ESI + ): 349(M + H) + ; Elemental: Calculado para ?21?24?4?·???·0.6????·0.6?2?: C62.98, H7.09, N13.23; Se encontró: C63.09, H6.97, N13.18.
EJEMPLO 10 4-f(f r(1S)-5-ter-butil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -¡MaminoTcarbonil) aminoT-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo EJEMPLO 10A (1S)-5-ter-but¡l-2,3-d¡hidro-1H-inden-1 - ¡lamina Se combinó 5-ter-Butil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -¡lamina (25.51g, potencia de 93%), 23.34g de N-acetil-(L)-leucina, y 315 mi de metanol y se calentó a 65°C por 1 hora. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron y se lavaron con tolueno. El sólido después se volvió a suspender en 125 mi de metanol y se llevó a reflujo. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y los sólidos se filtraron. El sólido se secó a 98 40°C bajo presión reducida para proveer el compuesto del título (98.7% ee).
EJEMPLO 10B 4-G({G(1 S)-5-ter-biitil-2,3dihidro-1 H-inden-1 -illlaminolcarbonil)- aminoT-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 8D, excepto que se utilizó (1 S)-5-ter-butil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -¡lamina (base libre preparada de sal de N-acetil-(L)-Leucina), en lugar de 5-ter-butil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -¡lamina. 1H NMR (DMSO-ds) d 1.28 (s, 9H), 1.78-1.91 (m, 1H), 2.39-2.48 (m, 1H), 2.75-2.88 (m, 1H), 2.91-3.02 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 5.17 (m,1H), 6.73 (d, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.84 (s, 1H); MS (ESI + ): 407 (M + H) + .
EJEMPLO 11 G?G? R)-5-ter-butil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -¡Haminolcarbonil)- aminol-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo EJEMPLQ11A ( R)-5-ter-butil-2,3-dihidro-1 H-inden- -¡lamina Se combinó 5-ter-Butil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -¡lamina (11.70 g, 44.4% ee), 11. 78g N-acetil-(D)-leucina, y 120 mi de metanol y se calentó a 65°C por 1 hora. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron y se lavaron con tolueno. El sólido 99 después se volvió a suspender en 125 mi de metanol y se trajo a reflujo. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y los sólidos se filtraron. El sólido se secó a 40°C bajo presión reducida para proveer el compuesto del título (98.7% ee).
Preparación alternativa de (1 R)-5-ter-butil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 - ¡lamina (1 R)-(5-ter-but¡l-índan-1 - iliden)-(1 -fenil-etil) -amina Se agregó a un matraz de fondo redondo de 5 litros 5-ter-butil-indan-1-ona (370 g, aproximadamente 95% puro), tolueno (3.2 I, 9 vol), (R)-metilbencilamina (266 mi, 1.05 equivalentes), y 0.5 mi de TFA. La solución se calentó a reflujo a través de un aparato Dean-Stark. El manto de calentamiento se removió después de aproximadamente 9.5 horas a reflujo (aproximadamente 5% de cetona no reaccionada a través del ensayo HPLC). La solución de imina café además se enfrió en un baño de hielo para la preparación del paso de reducción. (1R)-(5-ter-butil-indan-1-il)-(1-fenil-etil)-aminá Una suspensión de NaBH4 (148.7 g, 2.0 equivalentes) en 3.0 I EtOH dentro de un matraz de fondo redondo de 12 litros se enfrió a < 0°C. La solución de imina se agregó a través de un embudo de adición durante aproximadamente 100 minutos. La velocidad de la adición se controló por lo que la temperatura no excedió 0°C durante 100 ia adición. Se aplicaron 200 mi de Etanol como un enjuague y se agregaron a la mezcla de reacción. La mezcla se dejó en agitación a 0±5°C. La reacción se extinguió después de 2.75 horas a través de la adición de 470 mi de agua. El volumen de la mezcla se concentró bajo presión reducida a aproximadamente 2.2 litros. Algunos sólidos que se quedaron en el recipiente de la reacción se disolvieron lentamente en 200 mi de agua adicional. El residuo destilado de absorbió en 1 litro de agua y 2 litros de EtOAc y se separó. La capa acuosa se extrajo otra vez con 0.5 litros de EtOAc. Se observaron burbujas en la capa acuosa durante las extracciones. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con 1 litro de NaCI al 10%, y se concentraron. El residuo se disolvió en 1 litro de tolueno y 1 litro de EtOAc. El producto se extrajo en dos porciones de 2 litros de MH3P04. Las capas acuosas se combinaron y se lavaron con 1 litro de MTBE. Para aislar la amina secundaria, la fracción acuosa se combinó con 2 litros de MTBE y el pH de ajustó a 10 a través de la adición de 3.5 I de K2C03 al 10% y 225 mi de NaOH al 50%. La capa orgánica (verde) obtenida se concentró para producir 405 g de aceite. El aceite crudo se sometió al siguiente paso sin purificación adicional. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 7.43-7.38 ppm (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 3H), 7.25-7.19 (m, 3H), 4.14-4.06 (m, 2H), 2.92 (m,1H), 2.69 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.37 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 1.31 (s, 9H). 13C-NMR (CDCI3, 100 MHz): 150.0 ppm, 146.0, 143.1, 143.0, 128.1, 126.5, 123.3, 123.0, 121.4, 60.8, 56.7, 35.5, 34.8, 31.8, 30.7, 25.0. 101 Alternativamente, la sal de tosilato de la amina secundaria se puede aislar de la reducción de ¡mina. Se concentraron 4.3 Kg de la amina secundaria para producir un aceite. Este se volvió a disolver en (7.2 Kg de EtOAc) y se agregó a una solución de 1.25 equivalentes de TsOH-H20 en 26.2 Kg de EtOAc. Se precipitaron muchos sólidos. La mezcla se calentó a aproximadamente 65°C después se volvió a enfriar a temperatura ambiente. La sal se recolectó a través de filtración. La torta de filtro se lavo con dos porciones de 6.5 Kg de EtOAc (después se secó durante la noche a 40°C en un horno de vacío). Rendimiento = 6.0 Kg, sólido blanco, 88% p/p de rendimiento. 5-ter-butil-indan-ilamina El recipiente de reacción se cargó con la amina secundaria (380 g, 75242-165), 1900 mi de MeOH, 10.5 g de HOAc, 190 mi agua, y 190 g de Pd(OH)2/C al 20%. La mezcla se presurizó con H2 (2.812 kg/cm2) y se agitó a temperatura ambiente. La mezcla se filtró después de 6.5 horas para obtener el producto en MeOH. La solución del producto se concentró para formar la sal de acetato (aceite transparente gradualmente solidificado). El rendimiento del ensayo en crudo fue de 212.0 g amina, 86.5% de rendimiento. Se observó el indano correspondiente a través de GC como un componente menor de la mezcla del producto, >30 a 1 aminoindano a indano. Las amidas de osher se prepararon a partir de la sal de acetato para determinar la mezcla de amina como 102 teniendo 80.2% ee (9.1 a 1 favoreciendo a la amina R). El producto crudo se extrajo en la capa acuosa a través de la división entre aproximadamente 1200 mi de solución de HCI acuosa y solventes orgánicos (675 mi, 2:1 IPAc/MTBE). El pH de la capa acuosa se ajustó a >11 con 6N de NaOH, y la amina del producto se recupero con extracciones de CH2CI2 múltiples. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron una vez con solución de 400 mi de NaCI saturado, y se secaron sobre Na2S04. Después de la remoción del solvente, el aceite se ensayó para ser 230.5 g de amina a través de HPLC. Este material se transfirió sin purificación adicional. H-NMR (CD3OD, 400 MHz): 7.42-7.32 ppm (m, 3H), 4.87 (bs, 3H), 4.72 (dd, J= 4.8 Hz, 7.8 Hz, 1H), 4.32 (dd, J= 4. 2 Hz, 9.9 Hz, 1H), 3.05 (dddd, J= 8.6 Hz, 9.6 Hz, 15.3 Hz, 72.5 Hz, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.75-1.45 (m, 3H), 1.31 (s, 9H), 0.93 (dd,J= 3.6 Hz, 6.2 Hz, 6H). 13C-NMR (CD3OD, 100 MHz): 179.2 ppm, 171.8, 153.7, 144.8, 136.7, 125.0, 124.6, 122.7, 56.6, 54.7, 43.2, 35.7, 32.1, 31.9, 31.2, 26.4, 23.9, 22.9, 22.3. Alternativamente, la sai de tosilato de* la amina se aisló como sigue: La solución del producto de la debencilación (38.33 g 5-t-butil-aminoindan) se destiló bajo presión reducida a aproximadamente 390 mi. Se agregaron 460 mi de tolueno, después la mezcla se destiló otra vez bajo presión reducida a aproximadamente 390 mi. La búsqueda de la destilación con tolueno se repitió tres veces más (460 mi cada una) para efectivamente reducir los niveles de metanol y ácido acético. El producto se 103 precipitó durante estas búsquedas de la destilación. El producto se obtuvo a través de filtración. La torta de filtro se lavó con tolueno y se secó en un horno de vacío. Rendimiento = 96.4% (p/p), 99.2% puro, 99.6% ee.
Resolución de 5-ter-butil-indan-ilamina a través de la formación de sal de N-Ac-D-leucina Se cargó un matraz de fondo redondo encamisado de 5 litros con N-Ac-D-leucina (232.0 g, 1.1 equivalentes), amina (230.5 g mediante ensayo), y 3 litros de MeOH). Después de calentar la mezcla a reflujo, se agregó más MeOH en porciones para disolver todos los sólidos. Se necesitaron un total de 4025 mi de MeOH (17.5 volúmenes) para obtener una solución transparente. La solución se enfrió a temperatura ambiente durante 13 horas a través de una envoltura del control de temperatura. Después de agitar a temperatura ambiente durante por lo menos 4 horas, la lechada se filtró. La torta húmeda se lavó con 460 mi de tolueno, después se secó en un horno de vacío a 40°C durante aproximadamente 20 horas. El sólido blanco obtenido fue de 243.9 g, 55.3% de rendimiento, 100 % potente (127.4 g de amina). A través de las aminas Mosher, el material fue de 98.8% ee (170 a 1 favoreciendo a la amina R). Los filtrados se combinaron, se concentraron y se dejaron a un lado. Este material fue 76.5% potente (contuvo 92.0 g de amina), 61.5% ee (4.2 a 1 favoreciendo a la amina R). 104 El sólido blanco se disolvió en 0.5 de MNaOH (1.5 I), y la amina se extrajo con CH2CI2 (2 I, 2 x 250 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron La amina cruda pesó 132.56 g, 93.7% pura. Este aceite amarillo se sometió a acoplamiento sin purificación. Se puede recuperar N-Acetil-D-leucina de la capa acuosa anterior (base libre con 0.5 M de NaOH). Se agregó a la solución HCI concentrado hasta que el pH alcanzó aproximadamente 1. Los sólidos blancos se filtraron y se secaron durante la noche a 40°C en un horno de vacío. Se necesitaron aproximadamente 75 mi de HCI concentrado para logar el ajuste del pH. El sólido blanco recuperado fue de 107.97 g (93.0% p/p recuperado), 95.7% PA (0.7% PA de amina). La solución acuosa restante aún contuvo algo de N-Ac-D-I e u c i n a .
Segunda preparación alternativa de (1 R)-5-ter-but¡l-2,3-dihidro- 1H-inden-1-ilamina Se cargó un matraz de fondo redondo de 2 litros de 3 cuellos con 120.84 g de 5-ter-butil-indan-1 -ona, tolueno (906 mi, 7.5 volúmenes), y (R)-metilbencilamina (165.5 mi, 2.0 equivalentes). La solución se calentó a 110°±10° bajo una barrida ligera de nitrógeno para lograr una destilación atmosférica lenta de aproximadamente 22 horas. El volumen total además se redujo a través de destilación al vació a aproximadamente 420 mi. Se cargó un reactor de 1 litro con 14.0 g de Pd/C al 5%, 105 solución de imina (148 de la solución hecha anteriormente), y 350 mi de metanol. La mezcla se ajustó a aproximadamente 0o, después se hidrogenó bajo presión de H2 de 2 .812 kg/cm2. Después se cargó en la mezcla de reacción ácido acético glacial (34.4 mi, 2.5 equivalentes). La reacción de desbencilación ocurrió bajo 2.812 kg/cm2 de presión H2 a aproximadamente 40°C. Cuando se completó la reacción, el catalizador se filtró y se lavó con metanol. Una solución del producto TsOH-H20 (43.31 g, 1.0 equivalentes relativos al producto a través del ensayo) en un recipiente de fondo redondo de 3 cuellos de 1 litro se concentró bajo presión reducida a aproximadamente 245 mi. El aceité grueso se calentó a > 60°C, después se agregaron 410 mi de agua lentamente mientras se mantuvo la temperatura interna a NLT 60°C. Después de mezclar a aproximadamente 65°C durante 30 minutos, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Los cristales crudos se recolectaron a través de filtración, y la torta húmeda se lavó con 2 porciones de 205 mi de agua. La torta húmeda se devolvió al recipiente junto con 300 mi de tolueno y 3.0 mi de metanol. La mezcla se calentó a aproximadamente 65°C durante aproximadamente 30 minutos, después se enfrió otra vez a temperatura ambiente. El producto deseado se aisló a través de filtración, y la torta húmeda se lavó con dos porciones de 100 mi de tolueno. El material se secó a 65°C en un horno de vacío. Rendimiento = 77.9% (p/p), 100% ee. 106 EJEMPLO 11B 4-G(47(1 R)-5-ter-but¡[-2.3-dihídro-1 H-inden-1 -inaminolca rboníl)- aminol-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 8D, excepto que se utilizó (1 R)-5-ter-butil-2,3~dihidro-1 H-inden-1 -¡lamina (base libre preparada de la sal de N-acetil-(D)-Leucina) en lugar de 5-ter-butil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -¡lamina. 1H N R (DMSO-de) d 1.28 (s, 9H), 1.78-1.91 (m, 1H), 2.39-2.48 (m, 1H), 2.75-2.88 (m, 1H), 2.91-3.02 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 5.17 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.69 (d,1H), 7.88 (d, 1H), 8.39 (s,1H), 8. 84 (s, 1H); MS (ESI + ) 407 (M + H) + ; Elemental: Calculado para C23H26N4O3: C67.96, H6.45, N13.78; Se encontró: C67.85, H6.51 , N13. 56.
EJEMPLO 12 N-r(1S)-5-ter-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-¡l1-N,- H-¡ndazol-4- ilurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 9, excepto utilizando 4-[({[(1 S)-5-ter-butil-2, 3-d i hi d ro- 1 H- i nden-1-il]am¡n o} carbonil)amin o] -1 H-indazol-1 - carboxilato de metilo en lugar de 4-[({[5-ter-butil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -iljamino} carbonil)amino]-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo (Ej.10B). 1H NMR (DMSO-de) 61.27 (s, 9H), 1.75-1.88 (m, 1H), 2.40-2.48 (m, 1H), 2. 76-2.88 (m, 1H), 2.90-3.01 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 6.84 (br d,1H), 7.05 (d, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 107 8.11 (s, 1H), 8.72 (s, 1H); MS (ESI + ): 349( + H) + ; Elemental: Calculado para C2i H24N4O«HCI»0.17hexano: C66.19, H6.91, N14.02; Se encontró: C66.11, H6.94, N13.96 EJEMPLO 13 N-(1R)-5-ter-butil-2,3-dihidro-1H-¡nden-1-in-N,-1H-¡ndazol-4-ilurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento en el Ejemplo 9, excepto que utilizando 4-[({[( 1 R)-5-ter-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1H-indazol-1-carboxilato de metilo en lugar de 4-[({[5-ter-butil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il] ami'no} carbonil) amino]-1 H-indazol- -carboxilato de metilo (Ej. 11B). 1H NMR (DMSO-de) d 1.27 (s, 9H), 1.75-1.88 (m, 1H), 2.40-2.48 (m, 1H), 2.76-2.88 (m, 1H), 2.90-3.01 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 6.84 (br, 1H), 7.05 (d,1H), 7.20 (m, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.31 (s,1H), 7.69 (d,1H), 8. 17 (s, 1H), 8.83 (s, 1H); MS (ESI + ): 349 (M + H) + ; Elemental: Calculado para C2i H24N 0»HCI: C65.53, H6.55, N14.56; Se encontró: C65.29, H6.63, N14.23.
Método alternativo para preparar N-F(1 R)-5-ter-buti)-2,3-dih¡dro- 1 H-inden-1 - iH-N'-1 H-indazol-4-ilu rea Paso A Ester metílico de ácido 4-(2,5- dioxo-pirroMdin- - iloxícarbonilamino)-indazol-1-carboxílico Se cargó en un matraz de 2 litros de 3 cuellos equipado con un 108 agitador mecánico y una entrada de nitrógeno el carbamato de aminoindazol (94.5 g, 1.0 equivalentes), carbonato de ?,?'-disuccinimidilo (113.8 g, 1.07 equivalentes), y acetonitrilo seco (950 mi, KF = 0.06%). Se agregó piridina (32.8 g, 1.0 equivalentes) a la mezcla y se calentó 40°C y se agitó durante 15 horas tiempo durante el cual se precipitó un sólido. El sólido se filtró, se lavó con 3 porciones de 100 mi de acetonitrilo fresco, y se secó en un horno de vacío a 40°C para dar 130.1 g (92.9 % de potencia ajustada) del carbamato de succinímidilo activado como un sólido café claro.
Paso B Ester metílico de ácido (1R)-4-r3-(5-ter-butil-indan-1-il)-ureidoT- indazol-1-carboxílico Se agregó succinimidilcarbamato de indazol (33 g, 0.1 moles) en 2 porciones (durante 5 minutos) a una solución de indanilamina (20.4 g, 0.105 moles, 1.05 equivalentes) y diisopropiletilamina (13.4 g, 0.104 moles) en 165 mi de DMF, el cual se enfrió a 20°C en un baño de agua bajo una atmósfera de nitrógeno. Se observó una exoterma a 24°C. Después de 1 hora, se formó una solución café oscura transparente y la reacción se completó a través de HPLC.
Paso C Ester metílico de ácido 4-f3-(5-ter-butil-indan-1 -iD-ureidol- indazol-1-carboxílico Se agregó solución de hidróxido de sodio en metanol 109 [preparada disolviendo hidróxido de sodio (4.8 g 1.2 equivalentes) en 100 mi de metanol] a una solución de urea penúltima, la cual se preenfrió a 20°C en un baño de agua. Después de agitar por 0.5 horas, la reacción se completó a través de HPLC, y la mezcla se vació en 825 mi de agua. Se observó una exoterma a 30°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado se filtró y se lavó con (1:1) de metanol/agua (200 mi). Los lavados fueron lentos, según la torta húmeda tendió a absorber el solvente. La torta húmeda se secó bajo vacío durante la noche a 65°C para dar 34.1 g del material, el cual se ensayó para dar 30.7 g del producto a través del método HPLC. El crudo se disolvió en 600 mi de metanol a reflujo. La solución se filtró caliente y se destiló a aproximadamente 180 mi de su volumen. La lechada resultante se enfrió temperatura ambiente se mezcló durante 2 horas, se filtró, se lavó con 50 mi de metanol y se secó bajo vacío a 65°C durante 15 horas para proveer 27.8 del compuesto del título (80% de rendimiento).
EJEMPLO 13A N-r(1R)-5-ter-butil-2, 3-d¡hidro-1 H-inden-1 -íl-N'-1 H-indazol-4- ilurea La forma amorfa del Ejemplo 13 se preparó a través de la evaporación de una solución del Ejemplo 13 en THF (1 g/30 mi) á temperatura ambiente bajo vacío. Los resultados de la calorimetría de exploración diferencial y la difracción de Rayos X se muestran en las Figuras 1 y 2, respectivamente. 110 EJEMPLO 13B Clorhidrato de ?-G? R)-5-ter-butil-2.3-dihidro-1 H-¡nden-1 -i Il-N'-1 H- indazol-4-ilurea Se agregó ácido clorhídrico (37% acuoso, 17 mg) a una solución del compuesto del Ejemplo 13 (60 mg, 0.17 mmoles) en 4 mi de THF. Después de mezclar durante 15 horas adicionales el precipitado se filtró y se secó para proveer 27 mg (40%) de la sal. Los resultados de la calorimetría de exploración diferencial y de la difracción de Rayos X se muestran en las Figuras 3 y 4, respectivamente.
EJEMPLO 13C Tosi lato de ?-G(1 R)-5-ter-butil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il-N'-1 H- indazol-4-ilurea Se agregó monohidrato de ácido tosílico (33 mg, 0.17 mmoles) a una solución del compuesto del Ejemplo 13 (60 mg, 0.17 mmoles) en 4 mi de THF. Después de mezclar durante 15 horas adicionales, el precipitado se filtró y se secó para proveer 65 mg (73%) de la sal. Los resultados de la calorimetría de exploración diferencial y de la difracción de Rayos X se muestran en las Figuras 5 y 6, respectivamente. 111 EJEMPLO 13D Bencensulfonato de N-(R)-5-ter-butil-2,3-d¡hidro-1H-¡nden-1-il-N'- 1 H-indazol-4-ilurea Se agregaron 26 mg de ácido bencensulfónico a una solución del compuesto del Ejemplo 13 (60 mg, 0.17 mmoles) en 4 mi de THF. Después de después de 15 horas adicionales el precipitado se filtró y se secó para proveer 45 mg (52%) de la sal. Los resultados de la calorimetría de exploración diferencial y la difracción de Rayos X se muestran en Figuras 7 y 8, respectivamente.
EJEMPLO 14 4-f((r5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il1amino)carbonil) aminol-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 8D, excepto utilizando 5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -¡lamina en lugar de 5-ter-butil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -¡lamina. H N MR (DMSO-d6) 1.85-1.98 (m, 1H), 2.50-2.61 (m, 1H), 2.86-2.97 (m, 1H), 3.00-3.12 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 5.29 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.96 (s, 1H); MS (ESI + ): 419 (M + H) + ; Elemental: Calculado para C2oH17N403F3: C57.42, H4.10, N13.39; Se encontró: C57.44, H4.21, N13.03. 112 EJEMPLO 15 N-1H-indazol-4-il-N'-r5-(tr¡fluoromet¡l)-2,3-dihidro-1H-índen-1- illurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 9, excepto utilizando 4-[({[5-(trifluorometil)-2,3~dihidro- H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1H-indazol-1-carboxilato de metilo en lugar de 4-[({[5-ter-butil-2,3-dihidro-1 H-inden-1-¡l]amino} carbonil)amino]-1 H-indazol-1-carboxilato de metilo. 1H N R (DMSO-d6) 51.06 (t, 2.4H, EtOH), 1.82-1.94 (m, 1H), 2.52-2.60 (m, 1H), 2.85-2.97 (m, 1H), 2.98-3.10 (m,1H), 3.44 (q, 1.6H, EtOH), 5.28 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.69 (d,1H), 8.17 (s, 1H), 8.91 (s, 1H); MS (ESI + ) 361 (M + H) + ; Elemental: Calculado para C18Hi5N4OF3«HCI«0.8EtOH.1 H20: C54.06, H4.86, N12.87 ; Se encontró: C54.02, H4.58, N12.62.
EJEMPLO 16 4-((f((5-piper¡din-1-il-2,3-dih¡dro-1H-inden-1-¡l) aminolcarbonil} amino)-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo EJEMPLO 16A 5-piperidin-1-ilindan-1-ona Se disolvió 5-fluoroindan-1 -ona (5 g, 33.3 mmoles) y piperidina (8.52 g, 100 mmoles, 10 mi) en 20 mi de piridina y se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió, el solvente se removió bajo vacío, y el residuo se absorbió en éter dietílico. La 113 solución de éter se lavó con 1N de hidróxido de sodio acuoso y con agua, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se removió bajo vacío para proveer el compuesto del título el cual se utilizó sin purificación adicional. 1H NMR (CDCI3) d 1.67 (m, 6H), 2.63 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.40 (m, 4H), 6.78 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H); MS (DCI) 216 (M + H) + .
EJEMPLO 16B O-metiloxima de 5-piperidin-1 -ilindan-1 -ona Se trató 5-p¡peridin-1 -ilindan-1 -ona (4.31 g, 20 mmoles) en 20 mi de piridina con clorhidrato de metoxiamina (1.84 g, 22 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente por 40 horas, el solvente se removió bajo vacío y el residuo se absorbió en agua y se extrajo con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron, y el filtrado se removió bajo vacío para proveer el compuesto del título el cual se utilizó sin purificación adicional. 1H NMR (CDCI3) d 1.56-1.73 (m, 6H), 2.78-2.89 (m, 1H), 2.91-3.02 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 6.78 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.54 (d, 1H); MS (DCI): 245 (M + H) + .
EJEMPLO 16C 5-piperidin-1-il-2,3-dihidro-1 H-inden-1 - ¡lamina O-metiloxima de 5-piperidin-1 -ilindan-1 -ona (2.95g, 12 mmoles), paladio sobre carbono al 10% (1.45g), y amoniaco al 20% 114 en 80 mi de metanol, se colocaron en un aparato Parr, el cual se cargó con hidrógeno a 4.218 kg/cm2. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se removió bajo vacío para proveer el compuesto del título el cual se utilizó sin purificación adicional. 1 H NMR(CDCI3) d 1.53-1.60 (m, 2H), 1.65-1.79 (m, 4H), 2.42-2.53 (m, 1H), 2.69-2.81 (m, 1H), 2.86-2.96 (m, 1H), 3.12 (t, 4H), 4.31 (t, 1H), 6.82 (m, 2H), 7.20 (d,1H); S (DCI) 217 (M + H) + .
EJEMPLO 16D 4-( r(5-piperidin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-ihamino1carbonil> ami'no)-1 H-índazol-1 -carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 8D, excepto utilizando 5-piperidin-1 -il-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -¡lamina en lugar de 5-ter-butil-2,3-dlhidro-1 H-inden-1 -¡lamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.48-1.66 (m, 5H), 1.75-1.89 (m, 1H), 2.39-2.47 (m, 1H), 2.70-2.82 (m, 1H), 2.85-2.95 (m, 1H), 3.10(m, 4H), 4.04 (s, 3H), 6.61 (d, 1H), 6.81 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.82 (s, 1H); MS (ESI + ) 434(M + H) + ; Elemental: Calculado para C24H27N5O3-O.3CH2CI2: C63.59, H6.06, N15.26 ; Se encontró: C63.68, H6.02, N15.14. 115 EJEMPLO 17 N-1 H-indazol-4-il-N'-(5-piperidin-1-¡l-2,3-dihidro-1H-inden-1-il) urea El compuesto de! título se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 9, excepto utilizando 4-({[(5-piperidin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino]carbonil}amino)-1H-indazol-1-carboxilato de metilo en lugar de 4-[({[5-ter-butil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]amino} carbonil)amino]-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo. H NMR (DMSO-de) d 1.09 (t, 1.2H, Et20), 1.40-2.20 (br m, 7H), 2.52-2.59 (m, 1H), 2.84-2.96 (m, 1H), 2.96-3.07 (m, 1H), 3.38 (q, 0.8H, Et20), 3.52 (m,4H), 5.24 (m, 1H), 5.76 (s, 0.2H, CH2CI2), 7.05 (d, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.65-7.77 (m, 3H), 8.29 (s, 1H), 9.15 s( 1H); MS (ESI + ) 376 (M + H) + ; Elementa: Calculado para C22H25N5O«2HCI»0.2Et2O: C58.31, H6.24, N14.85; Se encontró C58.22, H6.54, N15.00.
EJEMPLO 18 4-(ff(5-hexahidro-1H-azepin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1- iQamino1carbonil>amino)-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo EJEMPLO 18A 5-hexahidro-1 H-azepin-ilindan-1 -ona Se disolvió 5-f!uoroindan- -ona (5 g, 33.3 mmoles) y azepan (9.92 g, 100 mmoles) en 20 mi de piridina y se calentó a reflujo durante 3 horas, se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y 116 después se calentó a reflujo durante 6 horas más. El solvente se removió bajo vacío y el residuo se dividió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se lavó con 1N de hidróxido de sodio acuoso, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice con 1:1 de acetato de etilo:hexanos, y el solvente se evaporó bajo vacío para proveer el compuesto del título el cual se utilizó sin purificación adicional. 1H NMR (CDCI3) d 1.56 (m, 4H), 1.81 (m, 4H), 2.62 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.55 (t, 4H), 6.59 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H); MS (DCI) 230 (M + H) + .
EJEMPLO 18B O-metiloxima de 5-hexahidro-1 H-azepin- -il¡ndan-1 -ona El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 16B, excepto utilizando 5-hexahidro- 1 H-azepin-1 -ilindan-1-ona en lugar de 5-piperidin-1-ilindan- -ona. 1H NMR (CDCI3) d 1.55 (m, 4H), 1.79 (m, 4H), 2.77-2.88 (m, 1H), 2.92-3.00 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 6.55 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 7.51 (d, 1H) MS (DCI): 259 (M + H) + .
EJEMPLO 18C 5-hexahidro -1 H-azepin-1 - i I-2, 3-dihidro-1H-¡nden-1-ilamina El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 16C, excepto utilizando O-metiloxima de 5-hexahidro-1 H-azepin-1 -ilindan-1 -ona en lugar de O-metiloxima de 5-piperidin- 117 1 -ilindan-1-ona. 1H MR(CDCI3) d 1.55 (m, 4H), 1.60-1.74 (m, 1H), 1.77 (m, 4H), 2.41-2.52 (m, 1H), 2.69-2.69 (m, 1H), 2.86-2.97 (m, 1H), 3.43 (t, 4H), 4.31 (t, 1H), 6.57 (m, 2H), 7.16 (d, 1H); MS (DCI) 231 (M + H) +.
EJEMPLO 18D 4-(ff(5-hexahidro-1 H-azepin-1 - il-2, 3-dihidro-1H-inden-1- il)amino1carbonil>amino)-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 16D, excepto utilizando 5-hexa idro-1 H-azepin-1-il-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -¡lamina en lugar de 5-piperidin-1 -il-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.17 (t, 0.21H, EtOAc), 1.45 (m, 4H), 1.71 (m, 4H), 1.76-1.86 (m, 1H), 1.99 (s, 0.21H, EtOAc), 2.35-2.48 (m, 1H), 2.69-2.80 (m, 1H), 2.84-2.95 (m, 1H), 3.45 (t, 4H), 4.03 (q, 0.14H, EtOAc), 4.04 (s, 3H), 5.06 (m, 1H), 6.56 (m, 3H), 7.12 (d, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.38 (s, 1H). 8.79 (s, 1H); MS(ESI + ) 448(M + H) + ; Elemental: Calculado para C25H29N5O3»0.07EtOAc: C66.92, H6.57, N15.44; Se encontró: C66.62, H6.85, N15.70.
EJEMPLO 19 N-(5-hexahidro-1 H-azepin-1 -il-2, 3-dihidro-1 H-inden-1 -i ?-?'-1 H- indazol-4-ilurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 9, excepto utilizando 4-({[(5-hexa idro-1 H-azepin-1 -il2, 3- 118 dihidro-1H-inden-1-il)amino]carbonil}amino)-1H-indazol~1-carboxilato de metilo en lugar de 4-[({[5-ter-butil-2,3-dih¡dro-1 H-inden-1 -¡l]amino}carbonil)amino]-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo. 1H NMR (DMSO-d) d 1.45 (m, 4H), 1.71 (m,=4H), 1.75-1.81 (m, 1H), 2.38-2.45 (m, 1H), 2.86-2.93 (m, 1H), 3.45 (t, 4H), 5.07 (m, 1H), 6.58 (m, 3H), 7.05 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 12.97 (s, 1H); MS (ESI + ) 390 (M + H) + .
EJEMPLO 20 N-1H-indazol-4-¡l-N'-r(1R)-5-piperidin-1-il-2,3-d¡hidro- H-¡nden-1- illurea El compuesto del título se obtuvo a partir de separación quiral preparativa (ChiralPak AD, Hex (0.2% de dietilamina): EtOH:MeOH = 8:1:1 ) de N-1 H-indazol-4-il-N'-(5-piperidin-1 -¡ I-2 ,3-d i h i d ro-1 H-inden-1-il)urea. H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 13.00 (amplio s, 1H), 8.60 (s,1H), 8.04 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.80 (m, 2H), 6.66 (d, 1H), 5.05 (m, 1H), 3.10 (m, 4H), 2.78 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.68-1.45 (m, 7H); MS (DCI/NH3) m/e 376 (M + H) + .
EJEMPLO 21 N- H-¡ndazol-4-il-N'-(1S)-5-piperidin-1-¡l-2,3-dihidro-1H-inden-1- illurea El compuesto del título se obtuvo de separación quiral preparativa (ChiralPak AD, Hex(0.2% de 119 dietilamina):EtOH:MeOH = 8:1 :1 ) de N-1 H-indazol-4-il-N'-(5-piperidin-1-il-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)urea. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 13.00 (amplio s,1H), 8.61 (s,1H), 8.04 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.80 (m, 2H), 6.66 (d,1H), 5.05 (m, 1H), 3.10 (m, 4H), 2.78 (m, 1H), 2.41 (m,1H), 1.80 (m,1H), 1.68-1.45 (m, 7H); MS (DCI/NH3) m/e 376 (M + H) +.
EJEMPLO 22 4-(f [(5-ter-butil-213-dihidro-1 H-inden-1-il) amino1carbonil}amino)- 1 H-indazol-1 -carboxilato de isopropilo EJEMPLO 22A 4-nitro-1 H-indazol-1 -carboxilato de isopropilo El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 8B, excepto utilizando isopropilcloroformeato en lugar de metilcloroformiato.
EJEMPLO 22B 4-amino-1 H-indazol-1 -carboxilato de isopropilo El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 8C, excepto utilizando 4-nitro-1 H-indazol-1 -carboxilato de isopropilo en lugar de 4-nitro- 1 H-indazol- 1 - carboxilato de metilo. 120 EJEMPLO 22C 4-(f r(5-ter-butil-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il) aminolcarbonil} amino)- 1 H-indazol-1 -carboxilato de isopropilo El compuesto del título se preparó utilizando el Paso 4 del procedimiento descrito en el Ejemplo 8 excepto utilizando isopropilcloroformiato en lugar de metilcloroformiato en el Ejemplo 8B. 1H N MR (300 MHz, d6-DMSO) 8.82 (s,1H), 8.40 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.68 (d,1H), 7.50 (m, 1H), 7.29 (d, 2H), 6.67 (d, 1H), 5.20 (m, 2H), 2.92 (m,1H), 2.83 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.40 (d, 6H), 1.30 (s, 9H); MS (DCI/NH3) m/e 435 (M + H)+; Analítico Calculado para C25H3oN403: C 69.10; H 6.96; N 12.89. Se encontró: C 68.89; H 6.90; N 12.83.
EJEMPLO 23 4-((r(5-ter-butil-2,3-d¡hidro-1H-inden-1-il)amino1carbonil>am¡no)- 1 H-indazol-1 -carboxilato de isobutilo EJEMPLO 23A 4-nitro-1 H-indazol-1 -carboxilato de isobutilo El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 8B, excepto utilizando cloroformiato de isobutilo en lugar de cloroformiato de metilo. 121 EJEMPLO 23B 4-amino-1 H-indazol-1 -carboxilato de isobutilo El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 8C, excepto utilizando 4-nitro-1 H-indazol-1 -carboxilato de isobutilo en lugar de 4-nitro-1 H-indazol-1 - carboxilato de metilo.
EJEMPLQ23C 4-( (5-ter-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino1carbonM}amino)- 1 H-indazol-1 -carboxilato de isobutilo El compuesto del título se preparó utilizando el Paso 4 del procedimiento descrito en el Ejemplo 8 excepto utilizando cloroformiato de isobutilo en lugar de cloroformiato de metilo en el Ejemplo 8B. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8.82 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.29 (d, 2H), 6.70 (d, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.23 (d, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.40 (d, 6H), 1.27 (s, 9H), 1.00 (d, 6H); MS(DCI/NH3) m/e 435(M + H) + ; Analítico Calculado para C26H32 4O3 0.2Et2O: C 69.47; H 7.40; N 12.09. Se encontró: C 69.49; H 7.72; N 12.21.
EJEMPLO 24 N-(5-cloro-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-N'-1 H-indazol-4-ilurea EJEMPLO 24A 5-cloro-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -¡lamina El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones 122 descritas en el Ejemplo 57D, excepto utilizando 5-cloro-1 -indanona en lugar de 2-metil-2-(1 -oxoindan-5-il)-propionitrilo.
EJEMPLO 24B N -(5-cloro-2, 3-d i h id ro-1 H-inden-1 -i h-N'-1 H-indazol-4-ilurea El compuesto del título se hizo primero de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 8D excepto utilizando 5-cloro-2, 3-d i h i d ro- 1 H-inden-1 -¡lamina en lugar de 5-ter-butil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -¡lamina (MS 385 (M + 1)). La desprotección del producto obtenido a través del uso de 5M de NaOH en metanol de acuerdo con el Ejemplo 9 dio el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): 8.92 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.68 (d, J 7. 5 Hz, 1H), 7.40-7.18 (m, 6H), 7.06 (d, J 8 Hz, 2H), 5.20 (m, 1H), 3.00-2.78 (m, 3H), 1.83 (m, 1H). MS (DCI): 327(M + 1). Elemental: Calculado para C17H15N4CIO« 1.0HCI»0.6H2O: C 54.59, H 4.63, N 14.98; Se encontró: C54.22, H4.42, N15.18.
EJEMPLO 25 N-(5-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -i l)-N'-1 H-indazol-4-ilurea EJEMPLO 25A 5-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -¡lamina El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1C y 1D, excepto utilizando 5-fluoro-1-indanona en lugar de 5-ter-butil-1 -indanona. 123 EJEMPLO 25B -(5-fluoro-2,3-dih i dro-1 H-inden-1 -il)-N'-1 H-indazol-4-ilurea El compuesto del título se hizo primero de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 8D excepto utilizando 5-fluoro-2, 3-dihidro-1 H-inden-1 -¡lamina en lugar de 5-ter-butil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamina (MS369 (M + 1)). La desprotección del producto obtenido a través del uso de metanol de acuerdo con el Ejemplo 9 dio el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): 8.9 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.70 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.23-7.00 (m 5H), 5.20 (m, 1H), 3.00-2.78 (m, 3H), 1.83 (m, 1H). S (DCI): 311(M + 1). Elemental: Calculado para C17H15N4F0.1.0HCI«0.6H2O: C 57.10, H 4.85, N 15.67; Se encontró: C 56.90, H 4.78, N 15.94.
EJEMPLO 26 N-(4,5-dimetoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -i I) -N '-1 H-i ndazol-4-!lurea EJEMPLO 26A 4, 5-Dimetoxi -2, 3 -dihidro-1 H-inden-1 - ilamina El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1C y 1D, excepto utilizando 4,5-dimetox¡- -indanona en lugar de 5-ter-buti I- 1 -indanona. 124 EJEMPLO 26B Ester metílico de ácido 4-r3-(4,5-dimetoxi-indan-1 -M)-ureido1- indazol-1 -carboxílico El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto utilizando 4,5-Dimetoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -¡lamina en lugar de 5-(2-metoxi-1 ,1-dimetil-etil)-indan-1-iiamina. MS (DCI) 411(M + 1).
EJEMPLO 26C N -(4,5-d ¡metox¡-2,3-d i hidro-1 H-inden-1 -i l)-N'-1 H-indazol-4-¡lurea El compuesto del título se hizo a partir de éster metílico de ácido 4- [3- (4, 5-dimetox¡-indan-1-il)-ure id oJ-¡ndazol-1 -carboxílico de acuerdo con el procedimiento de desprotección a través del uso de 5M de NaOH en metanol (Ejemplo 9). NMR (DMSO-d6): 13.0 (amplio s,1H), 8.60 (s,1H), 8.07 (s, 1 H), 7.67 (d, J 7. 5 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.04 (m,2H), 6.92 (d, J 8 Hz, 1H), 6.65 (d, J 8 Hz, 1H), 5.15 (m,1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.92 (m,1H), 2.80 (m, 1H), 2.43 (m, 1 H), 1.82 (m, 1H). MS (DCI): 353(M + 1). Elemental: Calculado para C 64.76, H 5. 72, N 15.90; Se encontró: C 64.41, H 5.80, N 16.26. 125 EJEMPLO 27 N- H-indazol-4-M-N'-(5-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il) urea EJEMPLO 27A 5-Metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1 - ¡lamina El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1C y 1D, excepto utilizando 5-metox¡~1-indanona en lugar de 5-ter-butil-1 -indanona.
EJEMPLO 27B Ester metílico de ácido 4-r3-(5-dimetoxi-¡ndan-1 -¡D-ureídol- indazol-1-carboxílico El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto utilizando 5-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -¡lamina en lugar de 5-(2-metoxi-1 , 1 -d ¡metil-etíl)-indan-1 -¡lamina. S (DCI) 380(M + 1).
EJEMPLO 27C N-1 H-inda2ol-4-il-N'-(5-metoxi-2,3-dihidro-1l-l-inden- -¡Purea El compuesto del título se hizo a partir de éster metílico de ácido 4-[3-(5-metoxi-indan-1-il)-ureido]-¡ndazol-1-carboxílico de acuerdo con el procedimiento de desprotección a través del uso de 5M NaOH en metanol (Ejemplo 9). NMR (DMSO-d6): 13.0 (amplio s,1H), 8.60 (s,1H), 8.07 (s,1H), 7.67 (d, J 7. 5 Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.06 (d, J 8 Hz, 1H), 6.88 (d, J 1. 5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J 1. 5 y 8 Hz, 126 1H), 6.63 (d, J 8 Hz,1H), 5.13 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.00-2.70 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 1.80 (m, 1H). S (DCI): 323(M + 1). Elemental:. Calculado para C18H18N4O2«0.2H2O: C 66.32, H 5.69, N 17.19; Se encontró: C 65.99, H 5.64, N 17.84.
EJEMPLQ28 N-(5,6-dimetoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-N'-1 H-indazol-4-ilurea EJEMPLO 28A 5,6-Dimetoxi-2,3-dihidro-1H-¡nden-1 -¡lamina El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones escritas en el Ejemplo 1C y 1D, excepto utilizando 5,6-dimetoxi-1 -indanona en lugar de 5-ter-butil-1 -indanona.
EJEMPLO 28B Ester metílico de ácido 4-3-(5,6-dimetoxi-indan-1 -il)-ureidol- indazol-1-carboxílico El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto utilizando 5,6-Dimetoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ilamina en lugar de 5-(2-metoxi-1 ,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 411(M + 1).
EJEMPLO 28C N-(5,6-dimetoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -i l)-N'-1 H-indazol-4-ilurea El compuesto del título se hizo de éster metílico de ácido 4-[3- 127 (5,6-dimetox¡-indan-1-il)-ure¡do]-indazol-1-carboxíl¡co de acuerdo con el procedimiento de desprotección a través del uso de 5M de NaOH en metanol (Ejemplo 9). N MR (DMSO-d6): 13.0 (amplio s,1H), 8.60 (s,1H), 8.07 (s, 1H), 7.70 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.04 (d, J, 8 Hz,1H), 6.92 (d, J 8 Hz, 1H), 6.65 (d, J 8 Hz, 1H), 5.17 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.00-2.70 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 1.80 (m, 1H). MS (DCI): 353 (M + 1). Elemental: Calculado para 019?2??403·0.4 H20: C 63:47, H 5.83, N 15.58; Se encontró: C 63.21, H 5.82, N 15.77.
EJEMPLO 29 N-1 H-indazol-4-¡l-N'-(6-metox¡-2,3-d¡hidro-1 H-inden-1-il) urea EJEMPLO 29A 6-Metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ilamina El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1C y 1D, excepto utilizando 6-metoxi~1-indanona en lugar de 5-ter-butil-1-indanona.
EJEMPLO 29B Ester metílico de ácido 4-r3-(6-metoxi-indan-1 -il)-ureido1-indazol- 1 -carboxílico El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto utilizando 6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ilamina en lugar de 5-(2-metox¡-1 , 1 -dimetil-etil)-indan-1 - 128 ¡lamina. MS (DCI) 381(M + 1).
EJEMPLO 29C N-1 H-indazol-4-il-N'-(6-metoxi-2.3-di ¡dro-1 H-inden-l-ihurea El compuesto del título se hizo a partir de éster metílico de ácido 4-[3-(6-metoxi-indan-1-il)-ureido]-indazol-1-carboxílico de acuerdo con el procedimiento de desprotección mediante el uso de 5M de NaOH en metanol (Ejemplo 9). N MR (DMSO-d6): 13.0 (amplio s,1H), 8.60 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.67 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.05 (d, J 8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.82 (d, J 1.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J 1. 5 y 8 Hz, 1H), 5.18 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.95-2.68(m, 2H), 2.42 (m, 1H), 1.82 (m, 1H). MS (DCI) 323 (M + 1) Elemental: Calculado para ?18?·,8?4?2·0.4?2?: C 65.60, H 5.75, N 17.00; Se encontró: C 65.20, H 5.49, N 17.39.
EJEMPLO 30 N-(1-acet¡l-1 H-indazol-4-il)-N'-(5. 6-d¡metoxi-2.3-dih¡dro-1 H-inden- 1 -¡Purea A la solución de 1 -(5,6-d¡metoxi-indan-1 -M)-3-( 1 H-indazol-4-il)-urea (0.1 g, 0.28 mmoles) en 2 mi de piridina se agregó 0.5 mi decloruro de acetilo y mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla se suspendió con acetato de etilo y se filtró. El precipitado se trituró con éter dos veces y se secó para obtener 42 mg (38%) del producto deseado como un sólido amarillo. N MR (DMSO-d6): 8.98 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.60 (d, J 7.5 Hz, 1H), 129 7.32-7.18 (m, 2H), 6.90 (d, J 8Hz, 2H), 6.53 (d, J 8 Hz, 1H), 5.16 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.00-2.70 (m, 5H), 2.43 (m, 1H), 1.82 (m, 1H). MS (DCl):395 ( + 1). Elemental: Calculado para C18H18N4O2«0.2 H20:C 63.37, H 5.67, N 14.08; Se encontró: C 63.07, H 5.49, N 13.94.
EJEMPLO 31 N-(1-acetil-1H-indazol-4-il)-N'-( R)-5-ter-butil-2,3-dihidro-1H- inden-1 -illurea A la solución de 1 -(5-ter-butil-¡ndan-4-il)-3-(1 H-indazol-4-il)-urea (0. 34 g, 0.98 mmoles) en 3 mi de piridina se agregó 1.0 mi de cloruro de acetilo y mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se cromatograf ió (EtOAc-hexano, 1:4) para obtener 54 mg (14%) del producto deseado. N MR (DMSO-d6): 8.92 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.28 (m, 3H), 6.71 (d, J 8 Hz, 1H), 5.18 (m, 1H), 3.00-2.78 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 1.83 (m, 1H). MS (DCI): 391(M + 1). Elemental: Calculado para C18H18N402: C 70.75, H 6.71, N 14.35; Se encontró: C 70.72, H 7.11, N 14.44.
EJEMPLO 32 N-f( S)-4,5-dimetoxi-2.3-di idro-1H-inden-1-¡n-N'-1H-indazol-4- ilurea El compuesto del título se preparó a través de separación quiral del compuesto racémico correspondiente N-(4,5-dimetoxi-2,3- 130 dihidro-1 H-inden-1-il)-N'-1 H-indazol-4-ilurea (ejemplo 26) utilizando una columna quiral ChiralCel OD. NMR (DMSO-d6): 13.0 (amplio s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.67 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.92 (d, J 8 Hz, 1H), 6.65 (d, J 8 Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 3.78 (s,3H), 3.76 (s,3H), 2.92 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.82 (m, 1H). MS (DCI): 353(M + 1).
EJEMPLO 33 N-r(1 )-4,5-dimetoxi-2,3-díh¡dro-1H-¡nden-1-it-N'-1H-indazol-4- ilurea El compuesto del título se preparó a través de separación quiral del compuesto racémico correspondiente N-(4,5-dimetoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-N'-1 H-indazol-4-ilurea (Ejemplo 26) utilizando una columna quiral ChiralCel OD. NMR (DMSO-d6): 13.0 (amplio s, 1H), 8. 60 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.67 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.92 (d, J 8 Hz, 1H), 6.65 (d, J 8 Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.82 (m, 1H). MS (DCI): 353(M + 1).
EJEMPLO 34 N-1 H-indazol-4-il-N'-r(1S)-5-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -i Ilurea El compuesto del título se preparó a través de separación quiral del compuesto racémico correspondiente N-1 H-indazol-4-il-N'-(5-metoxi-2, 3-dihidro-1 H-inden-1 -il) urea (Ejemplo 27) utilizando una columna quiral ChiralCel OD. NMR (DMSO-d6): 13.0 (amplio s,1H), 131 8.60 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.67 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.06 (d, J 8 Hz, 1H), 6. 88 (d, J 1.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J 1.5 y 8 Hz, 1H), 6.63 (d, J 8 Hz, 1H), 5.13 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.00-2.70 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 1.80 (m,1H). MS (DCI): 323(M + 1).
EJEMPLO 35 N-1H-¡ndazol-4-il-N'-r(1R)-5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-¡nurea El compuesto del título se preparó a través de separación quiral del compuesto racémico correspondiente IM-1 H-indazol-4-i!-N'-(5-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il) urea (Ejemplo 27) utilizando una columna quiral ChiralCel OD. NMR (DMSO-d6): 13.0 (amplio s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7. 67 (d, J 7. 5 Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.06 (d, J 8 Hz, 1H), 6.88 (d, J 1.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J 1.5 y 8 Hz, 1H), 6.63 (d, J 8 Hz, 1H), 5.13 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.00-2.70 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 1.80 (m, 1H). S (DCI): 323( + 1).
EJEMPLO 36 N- H-indazol-4-¡l-N'-r5-(2-metoxi-1,1-dimetilet¡l)-2,3-dihidro- H- inden-1 -iliurea EJEMPLO 36A Ester metílico de ácido (3-bromo-fenil)-acét¡co A una solución de ácido 3-bromofenilacético (5.0 g, 23.3 mmoles) en 50 mi de MeOH se agregaron 5.0 mi de cloruro de acetilo y la solución resultante se llevó a reflujo durante 2.5 horas. 132 La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con éter y se lavó con agua dos veces. La capa orgánica se separó y se concentró para obtener 5.4 g del material crudo como un aceite. NMR (DMSO-de): 7.50 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.61 (s, 3H). MS (DCI): 246(M + NH4).
EJEMPLO 36B Éster metílico de ácido 2-(3-bromo-fenil)-2-met¡l-propiónico A la suspensión de NaH (1.65 g, 68.8 mmoles, 95%) en 100 mi de THF se agregó gota a gota éster metílico de ácido (3-bromo-fenil) -acético crudo (aproximadamente 23.3 mmoles) y después de 20 minutos se agregó Mel (7.8 g, 55.0 mmoles). La solución lechosa se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente y se extinguió con i-PrOH y H20. La mezcla resultante se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con NH4CI acuoso y agua, se separó y se evaporó para obtener el producto deseado (5.0 g, 85%) como un aceite. NMR (DMSO-de): 7.48 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 1.50 (s, 6H). MS (DCI): 274 (M + IM H4).
EJEMPLO 36C 2-(3-bromo-fenil)-2-metil-propan-1-ol A una suspensión agitada de Li Al H4 (0.71 g, 18.7 mmoles) en 100 mi de THF se agregó gota a gota éster metílico de ácido 2-(3-bromo-fenil)-2-metil-propiónico (4.0 g, 15.6 mmoles). Después de 2 horas la mezcla se extinguió con i-PrOH y H20 y se extrajo con éter. 133 La capa orgánica se lavó dos veces con agua, se separó y se concentró para obtener el alcohol deseado (3.5 g, 98%). NMR (DMSO-de): 7.52 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.24 (m, 1 H), 4.72 (t, J 3.5 Hz, 1H), 3.40 (d, J 3. 5 Hz, 2H), 1.10 (s, 6H). MS (DCI): 246 (M + NH4).
EJEMPLO 36D 1-bromo-3-(2-metoxi-1,1-dimetil-et¡l)-benceno A una suspensión de NaH (0.22 g, 9.00 mmoles, 95%) en 30 mi de THF se agregó gota a gota a temperatura ambiente la solución de 2-(3-bromo-fenil)-2-metil-propan-1 -ol (1.7 g, 7.46 mmoles) en 10 mi de THF. Después de 10 min se agregó Mel (0.8 mi, 15 mmoles) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con éter y se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se separó y se concentró para obtener el producto deseado (1.64 g, 91%) como un aceité transparente. NMR (DMSO-d6): 7.52 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.12 (s, 6H). MS (DCI): 260 (M + NH4).
EJEMPLO 36E f3-(2-metoxi-1,1 -dimetil-et¡l)-fen¡letin¡l1-trimetil-sMano A una solución de 1 -bromo-3-(2-metox¡-1 , -dimetil-etil)-benceno (1.62 g, 6.69 mmoles) y trimeíilsililacetileno (1.2 mi, 8.7 mmoles, 1.3 equivalentes) en MeCN-Et3N (50 mi, 7: 3) se agregó Pd (PPh3)2CI2 (0.23 g, 0.33 mmoles. 0.05 equivalentes), Cul (0.038 g, 134 0.2 mmo!es, 0.03 equivalentes) y la mezcla se llevó a reflujo durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente y la concentración bajo presión reducida el residuo se cromatografió (EtOAc-hexano, 2:98) para obtener 1.54 g (89%) del producto deseado. NMR (D SO-d6): 7.28-7.00 (m, 4H), 3.16 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.00 (s, 6H), 0.1 (s, 9H). MS (DCI): 261 (M + 1).
EJEMPLO 36F 5-(2-metoxi-1 ,1 -dimetil-etil)-¡ndan-1 -o na El compuesto del título se preparó a través del procedimiento de ciclocarbonilación descrito en el Ejemplo 57C excepto utilizando [3-(2-metoxi-1 ,1 -dimetil-etil)-feniletinil]-trimetil-silano en lugar de 2-metiI-2-(3-trimetilsilaniletinilfenil)-propionitriIo NMR (DMSO-d6): 7.58 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.09 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.24 (s, 6H). MS (DCI): 219 (M + 1).
EJEMPLO 36G 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etin-indan-1-¡lamina El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en Ejemplo 1C y 1D, excepto utilizando 5-(2-metox¡-1 ,1 -dimetil-etil)-indan-1-ona en lugar de 5-ter-butil-1 -indanona. NMR (DMSO-d6): 7.26-7.11 (m, 3H), 4.18 (t, J 7.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.11 (s, 6H). MS (DCI): 220(M + 1). 135 EJEMPLO 36H Ester metílico de ácido 4-(2,5-dioxo-pirrolid¡n-1 - iloxicarbonilamino)-indazol-1-carboxílico El éster metílico de ácido 4-amino-indazol-1 -carboxílico (1.9 g, 10 mmoles) y disuccinimidilcarbonato (2.8 g, 11 mmoles) se mezclaron en 100 mi de MeCN (100 mi) durante 48 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. El sólido se filtró, se lavó con 10 mi de MeCN y se secó bajo vacío a temperatura ambiente para dar el producto deseado (2.56 g, 77%) como un sólido blanquecino.
EJEMPLO 361 Éster metílico de ácido 4-3-f5-(2-metoxi-1 ,1-dimetil-etin-indan-1 - MI -u re id o}-indazol-1 -carboxílico Se agregó éster metílico de ácido 4-(2, 5-dioxo-pirrolidin-1 -¡loxicarbonilamino)-indazol-1 -carboxílico (0.66 g, 2.00 mmoles) a una solución de 5-(2-metox¡-1 , 1 -dimetil-etil)-indan- -¡lamina (0.46 g, 2.1 mmoles) y diisopropiletilamina (0.26 g, 2.00 mmoles) en 6 mi de DMF bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Después de 30 minutes la mezcla se diluyó con 6 mi agua. El precipitado resultante se filtró, se lavó con MeCN acuoso dos veces y se secó para obtener el producto deseado (0.48 g, 55%). NMR (DMSO-d6): 8.82 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7. 88 (d, J 7. 5 Hz, 1H), 7.69 (d, J 8 Hz, 1H), 7.52 (t, J 8Hz, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.70 (d, J 7. 5 Hz, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.02 (m, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.10-2.72 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.14 (s, 6H). MS (DCI): 136 437(M + 1).
EJEMPLO 36 N-1 H-indazol-4-il-N'-r5-(2-metoxi-1.1-dimetiletin-2.3-dihidro-1 H- inden-1 -illurea El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en Ejemplo 9, substituyendo éster metílico de ácido 4-{3-[5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-il]-ureido}-indazol-1-carboxilico por N-(5-ter-butil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-N'-1 H-indazol-4-ilurea. N MR (DMSO-d6): 13.0 (amplio s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.68 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.23 (m, 4H), 7.08 (d, J 8 Hz, 1H), 6.70 (d, J 8Hz, 1H), 5.19 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.01-2.70 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.23 (s, 6H). MS (DCI): 379 (M + 1).
EJEMPLO 37 ?-G5- (2-hidroxi-1,1-d¡metilet¡l)-2, 3-dih¡dro-1 H-inden-1 -il-N'-1 H- indazol-4-ilurea El compuesto del título se preparó a través del procedimiento descrito en el Ejemplo 36, substituyendo 1 -bromo-3-(2-ter~butil-dimetilsilil-1 , 1 -dimetil-etil)~benceno por 1 -bromo-3-(2-metoxi-1 , 1 -dimetil-etil)-benceno. La desprotección mediante el uso de 5M de NaOH en metanol (ejemplo 9) dio el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): 8.80 (amplio s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.70 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.23 (m, 4H), 7.06 (d, J 8 Hz, 1H), 6.86 (d, J 8 Hz, 1H), 5.18 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.00-2.73 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.10 (s, 137 6H). S (DCI): 365(M + 1).
EJEMPLO 38 N-6.7-dihidro-5H-ciclopentarb1piridin-7-il-N'-1 H-indazol-4-ilurea EJEMPLO 38A 6, 7-Dihidro-5H-rilpirindin-7-i lamina El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas "en el Ejemplo 1C y 1D, excepto utilizando 5,6-dihidro-[1] piridin-7-ona (J. Org. Chem. Vol 49, página 2208 (1984)) en lugar de 5-ter-butil-1-indanona.
EJEMPLO 38B Ester metílico de ácido 4-r3-(6,7-D¡hidro-5H-f npirind¡n-7-il)- ureidolindazol-1-carboxílico El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en Ejemplo 36I excepto utilizando 6,7-Dihidro-5H-[1] pirindin-7-ilamina en lugar de 5-(2-metoxi-1 , 1 -dimetíl-etil)-indan-1 -¡lamina. MS (DCI) 352(M + 1).
EJEMPLO 38C N-6,7-dihidro-5H-ciclopentaf 1lpiridin-7-il-N'-1 H-indazol-4-ilurea El compuesto del título se hizo a partir de éster metílico de ácido 4-[3-(6,7-Dihidro-5H-[1]pirindin-7-il)-ureido]indazol-1-carboxílico de acuerdo con el procedimiento de desprotección 138 mediante el uso de 5M de NaOH en metanol (ejemplo 9). N R (DMSO-d6): 13.0 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.30-6.80 (m, 4H), 5.04 (m, 1H), 3.02-2.58 (m, 3H), 1.82 (m, 1H). MS (DCI): 294(M + 1). Elemental: Calculado para C16H15N50«1.5H20: C 59.99, H 5.66, N 21.86; Se encontró: C 60.06, H 5.12, N 21.49.
EJEMPLO 39 N-(5-ter-butil-2-fluoro-2.3-dih¡dro-1H-¡nden-1-il)-N'-1H-¡ndazol-4- ilurea EJEMPLO 39A 5-ter-Butil-2-fluoro-indan-1-ona Se disolvió 5-ter-butil-indan-1 -ona (7.53 g, 40 mmoles) en 400 mi de metanol. Se agregó Accufluor (32.18 g), y la reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar y remover el solvente al vacío, el residuo se absorbió en cloruro de metileno y se filtró. El filtrado se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio, y se filtró, y el solvente se removió bajo vacío para dar 5-ter-Butil-2-fluoro-indan-1 -ona, el cual se utilizó sin purificación adicional. H NMR (300 MHz, CDCI3) 7.73 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.18-5.35 (m, 1H), 3.54-3.65 (m, 1H), 3.12-3.29 (m, 1H), 1.36 (s, 9H). MS (CSI) m/e 224 (M + NH4) + 139 EJEMPLO 39B 5-ter-Butil-2-f luoro-indan-1 - ¡lamina El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 57D, excepto utilizando5-ter-Butil-2-fluoro-¡ndan-1-ona en lugar de 2-metil-2-(1-oxoindan-5-il)-propionitrilo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 7.24-7.37 (m, 3H), 4.83-5.29 (m, 1H, 2 diaestereómeros), 4.27-4.46 (m, 1H, 2 diaestereómeros), 2.97-3.37 (m, 2H), 1.20-1.34 (m, 9H, 2 diaestereómeros + rotómeros) MS (CSI) m/e 208 (M + H) + EJEMPLO 39C Ester metílico de ácido 4-r3-(5-ter-butil-2-f luoro-indan-1 -il)- ureidol-indazol-1 -carboxílico El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 361 excepto utilizando 5-ter-butil-2-fluoro-indan-1-ilamina en lugar de 5-(2-metoxi-1 , 1 -dimetil-etil)-indan-1 -¡lamina. MS (DCI) 425(M + 1).
EJEMPLO 39 N-(5-ter-butil-2-fluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-¡l)-N'-1H-indazol-4- ilurea El compuesto del título se hizo a partir de éster metílico de ácido 4-[3-(5-ter-B util-2-f luoro-indan-1 - i l)-u reíd o]-indazo 1-1 -carboxílico de acuerdo con el procedimiento de desprotección mediante el uso de 5M de NaOH en metanol (ejemplo 9). 1H NMR 140 (300 MHz, ds-DMSO) [muestra dos diaestereómeros] MS (DCI/NH3) m/e 367 (M + H) +. Ana!. Calculado para C21H23FN4OI.6H2O: C 63.81; H 6.68; N 14.17. Se encontró: C 63.93; H 6.79; N 14.00.
EJEMPLO 40 N-r(1R,2S)-5-ter-butil-2-fluoro-2.3-dih¡dro-1H-inden-1-in-N'-1H- indazoI-4-¡lurea El compuesto del título se preparó a través de separación quiral del compuesto racémico correspondiente N-(5-ter-but¡I-2-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-N'-1 H-indazol-4-ilurea (Ejemplo 39) utilizando una columna quiral ChiralCelOD. H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 13.01 (amplio s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.33-5.46 (m, 2H), 3.05-3.27 (m, 2H), 1.27 (s, 9H). MS (DCI/NH3) m/e 367 (M + H) + . [a]D-32.75 (c=0.800, 1:1 MeOH:CH2CI2). La estructura es a través de ROESY NMR, estereoquímica absoluta arbitrariamente asignada.
EJEMPLO 41 N-( 1S.2S)-5-ter- butil -2 -fluoro -2, 3-dih¡dro-1 H-inden-1 - il1-N'-1H- indazol-4-ílurea El compuesto del título se preparó a través de separación quiral del compuesto racémico correspondiente N-(5-ter-but¡I-2-fl uoro-2,3-d i hidro-1 H-inden-1 -il)-N'-1 H-indazol-4- i I urea (Ejemplo 39) utilizando a una columna quiral ChiralCel OD. 1 HNMR (300 MHz, 141 d6-DMSO) 13.01 (amplio s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.33-5.46 (m, 2H), 3.05-3.27 (m, 2H), 1.27 (s, 9H). MS (DCI/NH3) m/e 367 (M + H) + . [a]D +19.69 (c = 0.975, 1:1 MeOH:CH2CI2). La estructura es a través de ROESI NMR, estereoquímica absoluta arbitrariamente asignada.
EJEMPLO 42 N-r( S.2R)-5-ter-butil-2-fluoro-2.3-dihidro-1H-¡nden-1-¡n-N,-1H- indazol-4-ilurea El compuesto del título se preparó a través de separación quiral del compuesto racémico correspondiente N-(5-ter-butil-2-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea (Ejemplo 39) utilizando una columna quiral ChiralCelOD. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 13.01 (amplio s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.33-5.46 (m, 2H), 3.05-3.27 (m, 2H), 1.27 (s, 9H). MS (DCl/NH3) m/e 367 (M + H) + . [a]D +22.67 (c=0.935, 1:1 MeOH:CH2CI2). La estructura es a través de ROESY NMR, estereoquímica absoluta arbitrariamente asignada. Contiene 17% de trans(-) diaestereómero. 142 EJEMPLO 43 N-1 H-indazol-4-il-N'-(6-fluoro-2,3-dih¡dro-1 H-¡ n den -1 -¡Purea EJEMPLO 43A 6-Fluoro -2, 3-dihidro-1H-inden-1 - ¡lamina El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplol C y 1D, excepto utilizando 6-fluoro-indan- 1 -ona en lugar de 5-ter-butil-l-indanona. 1H N MR (300 MHz, CDCI3) 7.15 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 4.35 (t, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 1.75 (m, 1H, bajo un pico de H20). MS (CSI) m/e 152 (M + H)+ EJEMPLO 43B Ester metílico de ácido 4-f 3-(6-f luoro-indan-1 -¡?-ureidol-indazol- 1 -carboxílíco El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto utilizando 6-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -¡lamina en lugar de 5-(2-metoxi-1 ,1- dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 369(M + 1).
EJEMPLO 43 C N-1 H-indazol-4-i l-N'-(6-fluoro-2,3-d i h id ro-1 H-inden-1 -il) urea El compuesto del título se hizo a partir éster metílico de ácido de 4-[3-(6-fluoro-indan-1-il)-ureido]-indazoI-1-carboxílico (Ejemplo 43B) de acuerdo con el procedimiento de desprotección mediante el 143 uso de 5M de NaOH en metanol (ejemplo 9). H NMR (300 Hz, d6-DMSO) 13.00 (amplio s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.03-7.15 (m, 3H), 6.80 (d, 1H), 5.20 (m, 1H), 2.88-2.99 (m, 1H), 2.75-2.87 (m, 1H), 2.46-2.58 (m, 1H, under D SO), 1.80-1.93 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 311 (M + H)+ Anal. Calculado para C17H15FN40: C 65.80; H 4.87; N 18.05. Se encontró: C 65.55; H 4.71; N 17.76.
EJEMPLO 44 N-1H-lndazol-4-ll-N'-í6-metll-2.3-dlhldro-1H-lnden-1-ll)urea EJEMPLO 44A 6-Metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-¡lamina El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1C y 1D, excepto utilizando 6-metil-indan-1-ona en lugar de 5-ter-butil-1 -indanona. H NMR (300 MHz, CDCI3) 7.15 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.32 (t, 1H), 3.47 (MeOH), 2.86-2.96 (m, 1H), 2.70-2.81 (m, 1H), 2.44-2.55 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.64-1.75 (m, 1H) MS (CSI) m/e 148 (M + H) + EJEMPLO 44B Ester metílico de ácido 4-f3-(6-metil-indan-1 -il)-ureido1-indazol-1 - carboxílico El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto utilizando 6-metil-2,3-dihidro-1 H- 144 inden-1 -¡lamina (Ejemplo 44A) en lugar de 5-(2-metoxi-1 , 1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 365 (M+1).
EJEMPLO 44C N-1 H-indazol-4-il-N'-(6-metil-2.3-dihidro-1 H -inden-1 -¡Purea El compuesto del título se hizo a partir de éster metílico de ácido 4-[3-(6-fluoro-indan-1-il)-ureido]-indazol-1-carboxílico (Ejemplo 44B) de acuerdo con el procedimiento de desprotección mediante el uso de 5M de NaOH en metanol (ejemplo 9). 1H N MR (300 MHz, d6-DIVISO) 12.99 (amplio s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.03-7.25 (m, 5H), 6.71 (d, 1H), 5.16 (m, 1H), 2.69-2.97 (m, 2H), 2.41-2.54 (m, 1H, under DMSO), 2.30 (s, 3H), 1.73-1.87 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 307(M + H) + Anal. Calculado para C18H18N4O«0.8H2O: C 67.40; H 6.16; N 17.47. Se encontró: C 67.35; H 5.82; N 17.34.
EJEMPLO 48 N-(6-fluoro-5-p¡peridin-1-il-2,3-d¡h¡dro-1H-inden-1-il)-N,-1H- indazol-4-ilurea EJEMPLO 48A 5,6-d¡fluoro-indan-1-ona Se calentaron ácido 3-(3,4-difluoro-fenil)-propiónico (5 g, 26.9 mmoles) y 50 g de ácido polifosfórico juntos durante 2 horas a 90°C. La mezcla de reacción se vació sobre hielo, y se extrajo con éter etílico. La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de 145 sodio, se secó con sulfato de magnesio, y el solvente se removió bajo vacío para dar una mezcla del producto y el material de partida (aproximadamente 3:2 a través de NMR). Esta mezcla se absorbió en éter etílico-hexano (aproximadamente 1:1), se lavó con 3M de carbonato de potasio acuoso, se secó con sulfato de magnesio, y el solvente se removió bajo vacío para dar 2.49 g del producto deseado el cual se utilizó sin purificación adicional. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 7.53 (t, 1H), 7.27 (t, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.73 (m, 2H). S (CSI) m/e 169 (M + H) + .
EJEMPLO 48B 6-Fluoro-5-piperidin-1-il-indan-1-ona Se disolvieron 5,6-difluoro-indan-1 -ona (2.49 g, 14.8 mmoles) y piperidina (4.4 mi, 3.78 g, 44.4 mmoles) en 10 mi de piridina y se calentaron a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió, y el solvente se removió bajo vacío. El residuo se absorbió en éter etílico, se lavó con 1N de hidróxido de sodio acuoso y agua, se secó con sulfato de magnesio, y el solvente se removió bajo vacío para dar el producto deseado como 2.97 g de un sólido negro que se que se utilizó sin purificación adicional. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 7.32 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 3.19 (m, 4H), 3.03 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 1.73 (m, 4H), 1.62 (m, 2H). MS (CSI) m/e 234(M + H) + . 146 EJEMPLO 48C 6-Fluoro-5-piperid¡n-1-il-indan-1 - ¡lamina El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1C y 1D, excepto utilizando 6-fluoro-5-piperidin-1 -il-indan-1-ona en lugar de 5-ter-buti 1-1 -indanona. H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 7.06 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 4.13 (t, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.89 (m, 4H), 2.74-2.84 (m, 1H), 2.56-2.71 (m, 1H), 2.26-2.38 (m, 1H), 1.45-1.68 (m, 6H). MS (DCI/NH3) m/e 235(M + H) + .
EJEMPLO 48D Ester metílico de ácido 4-f3-(6-f luoro-5-piperidi no-indan-1 -¡I)- ureidol-indazol-1 -carboxílico El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 361 excepto utilizando 6-fluoro-5-piperidin-1 -il-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -¡lamina (Ejemplo 48C) en lugar de 5-(2~ metoxi-1 ,1-dimetil-et¡l)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 452(M + 1).
EJEMPLO 48C N-(6-fluoro-5-piperid¡n-1-il-2.3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-N'-1 H- indazol-4-ilurea El compuesto del título se hizo a partir de éster metílico de ácido 4-[3-(6-fluoro-5-piperidino-indan-1-il)-ureido]-indazol-1-carboxílico (Ejemplo 48D) de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando 5M de NaOH en metanol (ejemplo 9). H 147 NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8.88 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.00-7.25 (m, 5H), 5.08 (m, 1H), 3.09 (br, 4H), 2.87-3.00 (m, 1H), 2.72-2.85 (m, 1H), 2.43-2.55 (m, 1H, enterrado bajo DMSO), 1.81-1.92 (m, 1H), 1.73 (br, 4H), 1.55 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 394 (M + H) + . Calculado analítico para C22H2 F 60«2HCI: C 56.66; H 5.62; N 15.02. Se encontró: C 57.02; H 5.74; N 15.39.
EJEMPLO 50 N-(5-ter-butií-2.2-dífluoro-2.3-d¡hidro-1H-inden-1-ií)-N'-1H- indazol-4-ilurea EJEMPLO 50A 5-ter-butil-2,2-difluoro-indan-1-ona Se disolvieron 5-ter-butil-2-fluoro-indan-1 -ona (0.21 g, 1 mmoles) y trietilamina (0.84 mi, 0.61 g, 6 mmoles) en 4 mi de cloruro de metileno. La solución se enfrió a 0°C, y se agregó trifluorosulfonato de ter-butil-dimetilsililo. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 16 horas, y se diluyó con éter dietílico. La solución orgánica se lavó secuencialmente con solución de bicarbonato de sodio saturada, 1N de ácido clorhídrico, bicarbonato de sodio saturado, y salmuera, y se secó con sulfato de magnesio. El solvente se removió bajo vacío para dar éter de enolsililo el cual se utilizó inmediatamente. El éter de enolsililo se disolvió en 1 mi de acetonitrilo y se agregó Accufior (0.64 g, 1 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente 148 durante tres horas. El solvente después se evaporó bajo vacío, y el residuo se absorbió en cloruro de metileno y se filtró. El filtrado se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar 0.35 g de 5-ter-Butil-2,2-difluoro-indan-1-ona. 1H N MR (300 MHz, CDCI3) 7.80 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.54 (t, 2H), 1.37 (s, 9H). MS (CSI) m/e 242 (M + NH4) + .
EJEMPLO 50B 5-ter-Butil-2.2-difluoro-indan-1-ilamina El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 57D, excepto utilizando 5-ter-butil-2,2-difluoro-1 -indanona en lugar de 2-metil-2-(1 -oxoindan-5-il)-propionitrilo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 7.35 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 4.41 (t, 1H), 3.30-3.40 (m, 2H), 1.31 (s, 9H). MS (CSI) m/e 226 (M + H) + .
EJEMPLOS 50C Ester metílico de ácido 4-f3-(5-ter-Butil-2,2-dif luoro-indan-1 -il)- ureidol-indazol-1-carboxílico El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto utilizando 5-ter-Butil-2,2-difluoro-indan-1 -¡lamina en lugar de 5- (2-metoxi-1 , 1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 443 (M + 1). 149 EJEMPLO 50D N-(5-ter-butil-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H- indazol-4-ilurea El compuesto del título se hizo a partir del compuesto en el Ejemplo 50C de acuerdo con el procedimiento de desprotección mediante el uso de 5M de NaOH en metanol (ejemplo 9). H NMR (300 MHz, d6-D SO) 13.06 (br s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.11 (d,1H), 7.00 (d, 1H), 5.49-5.61 (m, 1H) 4.03 (q, EtOAc), 3.27-3.66 (m, 2H), 1.99 (s, EtOAc), 1.29 (s, 9H), 1.17 (t, EtOAc). MS (DCI/NH3) m/e 385(M + H) +. Calculado analíticamente para C2iH22F2N4O = 0.1 ?2?·0.1 EtOAc: C 65.07; H 5.87; N 14.18. Se encontró: C 65.08; H 5.86; N 14.13.
EJEMPLO 51 1 -(5-ter-butil-indan-2-¡n-3-(1 H-indazol-4-¡l)-urea EJEMPLO 51A 2-oxima de 5-ter-Butil-indan-1 ,2-diona Se disolvió 5-ter-butil-indan-1 -ona (9.39 g, 39 mmoles) en 150 mi de metanol. Se agregó nitrito de Isoamilo (5 g, 43 mmoles) y 5 mi de HCI concentrado, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 44 horas. Los solventes se removieron bajo vacío para dar 11.67 gramos del producto crudo el cual se utilizó sin purificación adicional. 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) 7.82 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.50 (s, 1H, OH) 1.34 (s, 9H). MS (CSI) m/e 150 218 (M + H) + , 235(M + NH4) + EJEMPLO 51B 5-ter-Butil-indan-2-i lamina Se hidrogenó 2-oxima de 5-ter-butil-indan-1 ,2-diona (11.67 g) sobre el catalizador paladio sobre carbón al 10% (2.95g) utilizando una mezcla de 233 mi de ácido acético y 15.6 mi de ácido sulfúrico concentrado como solvente. La reacción se corrió a temperatura ambiente durante 17 horas, bajo 40.218 kg/cm2 de hidrógeno. La mezcla extinguida después se extrajo con éter etílico, los extractos orgánicos se secaron con sulfato de magnesio, y el solvente se removió bajo vacío para dar 3.50 g del producto el cual se utilizó sin purificación adicional. 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 7.17 (m, 3H), 3.84 (m, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 1.31 (s, 9H). MS (CSI) m/e 190 (M + H) + .
EJEMPLO 51C Ester metílico de ácido 4-r3-(5-ter-butil-indan-2-il)-ure¡do1- indazol-1-carboxílico El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto utilizando 5-ter-Butil-indan-2-ilamina (Ejemplo 51B) en lugar de 5-(2-metoxi-1 , 1 -dimetíl-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 407 (M + 1). 151 EJEMPLO 51D 1 -(5-ter-butil-indan-2-¡l)-3-(1 H-¡ndazol-4-¡l)-urea El compuesto del título se hizo a partir del compuesto del Ejemplo 51C de acuerdo con el procedimiento de desprotección mediante el uso de 5M de NaOH en metanol (ejemplo 9). H NMR (300 MHz, d6- DMSO) 8.66 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.81 (br, 1H), 4.46 (br, 1H), 3.44 (q, EtOH) 3.14-3.26 (m, 2H), 2.71-2.82 (m, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.06 (t, EtOH). MS (DCI/NH3) m/e 349 (M + H) + . Analítico calculado para C12H24N4O«HCI»0.33H2O-0.5EtOH: C 63.84; H 6.98; N 13.54. Se encontró: C 63.89; H 7.30; N 13.75.
EJEMPLO 52 N-1 H-indazol-4-il-N,-(7-metil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -i I) urea EJEMPLO 52A 7-Metil-indan-1-ona Se calentaron 15 g de ácido polifosfórico en un baño de agua a 85°C. Se agregó ácido 3-m-tolil-propiónico (2.0 g, 12.2 mmoles), y la reacción se agitó a 75-85°C durante 1 hora. La reacción se enfrió, y se extinguió con hielo y agua. La mezcla extinguida se extrajo con éter etílico y los orgánicos se lavaron con bicarbonato de sodio saturado. La solución se secó con sulfato de magnesio y el solvente se evaporó bajo vacío. El residuo se cromatografió utilizando 1:10 de acetato de etilo: hexano como el eluyente, para dar 0.66 g de 7- 152 metil-indan-1 -ona y 0.76 g de 5-metil-indan-1 -ona. 7-metil-indan-1-ona: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 7.42 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.64 (s, 3H). MS (CSI) m/e 147 (M + H) + .
EJEMPLO 52B 7-Metil-indan-1-ilam¡na El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1C y 1D, excepto utilizando 7-metil~indan-1 -ona en lugar de 5-ter-butil-1 -indanona. H NMR (300 MHz, CDCI3) 7.05-7.15 (m, 3H), 6.97 (d, 1H), 4.48 (dd, 1H), 3.07-3.18 (m, 1H), 2.80 (ddd, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.26-2.40 (m, 1H), 1.81-1.91 (m, 1H). MS (CSI) m/e 148 (M + H) +.
EJEMPLO 52C Ester metílico de ácido 4-r3-(-7-Metil-indan-1 -il)-ureido1-indazol- 1 -carboxílico El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto utilizando 7-metil-indan-1-¡lamina (Ejemplo 52B) en lugar de 5-(2-metoxi-1 , 1 -dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 365(M + 1).
EJEMPLO 52D N- H-indazol-4-il-N'-(7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il) urea El compuesto del título se hizo a partir del compuesto del 153 Ejemplo 52C de acuerdo con el procedimiento de desprotección mediante el uso de 5 de NaOH en metanol (ejemplo 9). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 12.97 (br s, 1H), 8.50 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.70 (d, 1H), 7.12-7.24 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 6.67 (d, 1H), 5.26 (m, 1H), 2.99-3.10 (m, 1H), 2.81 (ddd, 1H), 2.24-2.37 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.92-2.02 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 307 ( + H) +. Calculado Analítico para C2iH24N4O.-HCI.0.4THF: C 70.23; H 6.37; N 16.71. Se encontró: C 70.03; H 6.30; N 16.52.
EJEMPLO 53 N-1 H-indazol-4-il-N'-(5-metil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ihurea EJEMPLO 53A 5-Metil-¡ndan-1-ona Se calentaron 15 g de ácido polifosfórico en un baño de agua a 85°C. Se agregó ácido 3-m-tolil-propiónico (2.0 g, 12.2 mmoies), y la reacción se agitó a 75-85°C durante 1 hora. La reacción se enfrió, y se extinguió con hielo y agua. La mezcla extinguida se extrajo con éter etílico y los orgánicos se lavaron con bicarbonato de sodio saturado. La solución se secó con sulfato de magnesio y el solvente se evaporó bajo vacío. El residuo se cromatografió utilizando 1:10 de acetato de etilo: hexano como el eluyente, para dar 0.66 g de 7-metil-indan-1 -ona y 0.76 g de 5-metil-indan-1 -ona. 5-metil-indan-1 -ona: H NMR (300 MHz, CDCI3) 7.65 (d, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.18 (d, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.44 (s, 3H). MS (CSI) m/e 147 154 (M + H) + .
EJEMPLO 53B 5-M etil -i ndan-1 - ¡lamina El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1C y 1D, excepto utilizando 5-metil-indan-1 -ona en lugar de 5-ter-butil-l-indanona. 1HNMR (300 MHz, CDCI3) 7.22 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.34 (t, 1H), 2.93 (ddd, 1H), 2.71-2.83 (m, 1H), 2.44-2.55 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.64-1.75 (m, 1H). S (CSI) m/e 148 (M + H)+.
EJEMPLQ53C Ester metílico de ácido 4-r3-(-5-Metil-indan-1 -il)-ureidoT-indazol- 1 -carboxílico El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 361 excepto utilizando 5-metil-indan-1 -¡lamina (Ejemplo 53B) en lugar de 5-(2-metox¡-1 , 1 -dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 365(M + 1).
EJEMPLO 53D N-1 H-indazol-4-il-N'-(5-metil-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il) urea El compuesto del título se hizo a partir del compuesto del Ejemplo 53C de acuerdo con el procedimiento de desprotección mediante el uso de 5M de NaOH en metanol (ejemplo 9). 1H NMR (300 MHz, de-DMSO) 8.65 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.22 155 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.75 (d,1H), 5.15 (m, 1H), 2.87-2.97 (m, 1H), 2.73-2.84 (m, 1H), 2.41-2.51 (m, 1H, enterrado bajo D SO), 2.30 (s, 3H), 1.74-1.87 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 307 (M + H) +, 329 ( + Na)+. Calculado Analítico para C21H24N4O»HCI0.25THF: C 71.57; H 6.86; N 15.90. Se encontró: C 71.82; H 6.90; N 15.73.
EJEMPLO 54 N-1H-¡ndazol-4-¡l-N'-(5-isoprop¡l-2,3-d¡hidro-1H-inden-1-íl) urea EJEMPLO 54A 3-Cloro-1-(4-iso ropil-fenil)-propan-1-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1A, excepto utilizando isopropilbenceno en lugar de t-butil benceno. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 7.90 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 2.97 (septeto, 1H), 1.27 (d, 6H). MS (CSI) m/e 211 (M + H)+, se vio un patrón de isótopo Cl.
EJEMPLO 54B 5-lsopropil-indan-1-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B, excepto utilizando el compuesto del Ejemplo 54A en lugar de 1 -(4-ter-butilfenil)-3-cloro-1 -propanona. ? NMR (300 MHz, CDCI3) 7.69 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.99 (septeto, 1H), 2.68 (m, 2H), 1.27 (d, 6H). 156 MS (CSI) m/e 175 (M + H) + .
EJEMPLO 54C 5-lsopropil-indan-1 - ¡lamina El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1C y 1D, excepto utilizando 5-isopropil-indan-1-ona (Ejemplo 54B) en lugar de 5-te r- b u t i I- 1 -indanona. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 7.69 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.99 (septeto, 1H), 2.68 (m, 2H), 1.27 (d, 6H). MS (CSI) m/e 175 (M + H) + EJEMPLO 54D Ester metílico de ácido 4-r3-(-5-lsopropil-¡ndan-1 -??-ureidol- indazol-1-carboxílico El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en e! Ejemplo 361 excepto utilizando 5-¡sopropil-indan-1 -¡lamina (Ejemplo 54C) en lugar de 5-(2-metoxi-1 , 1 -dimet¡l-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 393 (M + 1).
EJEMPLO 54E N-1H-¡ndazol-4-il-N'-(5-isopropil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea El compuesto del título se hizo a partir del compuesto del Ejemplo 54D de acuerdo con el procedimiento de desprotección mediante el uso de 5M de NaOH en metanol (ejemplo 9). 1H NMR (300 MHz, de-DMSO-) 12.97 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.67 157 (d, 1H), 7.05-7.27 (m, 5H), 6.68 (d, 1H), 5.15 (m, 1H), 2.73-3.00 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 1H, enterrado bajo DMSO), 1.77-1.88 (m, 1H), 1.20 (d, 6H). MS (DCI/NHs) m/e 335 (M + H)+ Calculado Analítico para C21H24N4O.HCI«0.2tHF-0.2NaOH: C 68.68; H 6.07; N 17.04. Se encontró: C 68.61; H 5.75; N 16.95.
EJEMPLO 56 N-1 H-indazol-4-?-?·- (4-pi eridin-1 -il-2, 3-dihidro-1 H-inden-1 -il) urea EJEMPLO 56A 4-Bromo-¡ndan-1-ona Se agregó O-metil-oxima de 4-Bromoindan-1 -ona (5.08 g, 24.1 mmoles) a una mezcla de clorhidrato de metoxiamina (2.21 g, 26.5mmoles) en 40 mi piridina bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, se le agregaron 200 mi de acetato de etilo, se lavó con 200 mi de 3N de ácido clorhídrico, se secó con salmuera y sulfato de sodio anhidro, y se concentró. Se obtuvo O-metiloxima de 4-bromoindan-1 -ona (5.66 g, 98%) como un líquido de color naranja. MS (DCI/NH3) m/z: 239.94 [M + H]+ 1H NMR (DMSO-d6)G: 2.83 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 7.25 (t, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.60 (d, 1H). 158 EJEMPLO 56B O-metil-oxima de 4-Piperidin-1 -il-indan-1 -ona Se agregó O-metiloxima de 4-Bromoindan-1 -ona (6.40 g, 26.7 mmoles) a una mezcla de piperidina (2.72 g, 31.9 mmoles), ter-butóxido de sodio (3.84 g, 40.0 mmoles), Pd2(dba)3 (0.74 g, 0.81 mmoles) y BINAP (1.49 g, 2.39 mmoles) en 50 ml de dioxano bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla agitada se calentó a 170°C durante 5 minutos en el microondas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, después gel de sílice con 25% de acetato de etilo en hexano. El filtrado se concentró a un aceite café y se cromatografió sobre gel de sílice con 4% de acetato de etilo en hexano. La O- metiloxima de 4-piperidin-1 -ilindan-1 -ona se obtuvo (4.33 g, 66%) como un aceite de color naranja. MS (ESI) m/z: 245.00 [M + H] + . 1H NMR (DMSO-d6) d: 1.55 (m, 2H), 1.64 (m, 4H), 2.79 (m, 2H), 2.91 (m, 6H), 3.87 (s, 3H), 6.94 (dd, 1H), 7.19 (m, 2H).
EJEMPLO 56C 4-Piperidin-1 -il-indan-1 - i lamina Se agregó O-metiloxima de 4-piperidin- 1 -ilindan-1 -ona (4.33 g, 17.7 mmoles) a una mezcla de 20% de amoniaco en 200 mi de metanol y 43 g de níquel Raney 2800 en un autoclave de acero inoxidable. El reactor se selló y se enjuagó con nitrógeno, y después se presurizó con hidrógeno (4.218 kg/cm2). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 9 minutos. El níquel raney se filtró, se 159 lavó con metanol y el filtrado se concentró. Se obtuvo 4-piperidin-1 -ilindan-1 -il-amina (3.81 g, 99%) como un aceite amarillo. S (DCI/NHa) m/z: 217.13 [ + H] + . 1H NMR (DMSO-da) 5: 1.51 (m, 3H), 1.62 (m, 4H), 1.77 (s, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.80 (m, 3H), 2.94 (m, 2H), 4.14 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.09 (t, 1H).
EJEMPLO 56D Ester metílico de ácido 4-r3-(4-Piperídin-1 -íl-¡ndan-1 -il¾- ureidolindazol-1-carboxílico El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 361 excepto utilizando 4-piperidin-1 -il-indan-1-ilamina (Ejemplo 56C) en lugar de 5-(2-metoxi-1 , 1 -dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 434 (M + 1).
EJEMPLO 56E 1-(1H-lndazol-4-in-3-(4-piperid¡n-1-il-indan-1-il)-urea Se agregó éster metílico de ácido 4-(2,5-Dioxopirrolidin-1 -il-oxicarbonilamino)-indazol-1 -carboxílico (5.57 g, 16.8 mmoles) a una solución de 4-piperidin-1 -ilindan-1 -¡lamina (3.81 g, 17.6 mmoles) y DIPEA (3.0 mi, 17.2 mmoles) en 80 mi de DMF bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Después de 30 minutos la solución de la reacción se diluyó con 350 mi de agua, el precipitado beige resultante se filtró y se lavó con agua y se secó al aire. La torta húmeda se agregó a una solución de 200 mi de metanol, 3 mi de agua y TEA (7.0 mi, 50.2 mmoles). La mezcla se llevó a reflujo 160 por 90 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 200 mi de agua, el precipitado beige se recolectó a través de filtración, se enjuagó con agua y se secó al aire. La torta húmeda se secó al vacío a un peso constante produciendo 1 -(1 H-indazol-4-il)-3-(4-piperidin-1 -ilindan-1 -il)-urea (5.89 g, 93%) como un sólido beige. MS (ESI) m/z: 376.00 [ + HJ + . H N R (DMSO-d6) d: 1.56 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.78 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.85 (m, 3H), 2.95 (m, 2H), 5.16 (q, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 13.00 (s, 1H). Calculado analítico para C22H25N50: C, 70.38; H, 6.71; N, 18.65. Se encontró: C, 70.24; H, 6.72; N, 18.47.
EJEMPLO 57 1 - r5-(Ciano-isopropil)-indan-1-in-3-(1H-indazol-4-il)-urea EJEMPLO 57A 2-(3-Bromo-fenin-2-metil-propionitrilo El compuesto del título se hizo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 36B excepto utilizando 3-bromofenil-acetonitrilo en lugar de éster metílico de ácido 3-bromofenil-acético.
EJEMPLO 57B 2-Meti 1-2- (3-trimetilsilaniletinil-f enil)-propionitrilo agregó etiniltrimetilsilano (4.0 mi, 28.9 mmoles) a una 161 mezcla de 100 mi de ACN, 25 mi de TEA, 2-(3-bromofenil)-2-metilpropionitrilo (5.0 g, 22.3 mmoles), (Ph3P)2PdCl2 (780mg, 1.11 mmoles) y yoduro de cobre(l) (130 mg, 0.68 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se llevó a reflujo por 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a un residuo negro y se filtró a través de gel de sílice con 20% de acetato de etilo en hexano. El filtrado se concentró a un aceité rojo y se cromatografió sobre gel de sílice con 2% de acetato de etilo en hexano. Se obtuvo 2-metil-2-(3-trimetilsiIaniletinilfenil)-propionitrilo (4.00 g, 74%) como un aceite de color naranja. 1H NMR (DMSO-d6) d: 0.24 (s, 9H), 1.69 (s, 6H), 7.43 (m, 2H), 7.56 (m, 2H).
EJEMPLO 57C 2-Metil-2-(1 -oxo-indan-5-il)-pro ionitrilo Se agregó 2-Metil-2-(3-trimetilsilaniletinilfenil)-propionitrilo (4.00 g, 16.6 mmoles) a una mezcla de 35 mi de THF, TEA (4.82 mi, 34.6 mmoles), agua (3.12 mi, 173 mmoles), [Rh(COD)CI]2 (83 mg,168 µG???ee) y trifenilfosfina (1.81 g, 6.90 mmoles) en un autoclave de acero inoxidable. El reactor se selló y se enjuagó con monóxido de carbono, y después se presurizó con monóxido de carbono (35.15 kg/cm2). La mezcla agitada se calentó a 160°C durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a un residuo negro y se cromatografió sobre gel de sílice con 20-40% acetato de etilo en hexano. Se obtuvo 2-metil-2-(1 -oxo-indan-5-il)-propionitrilo (2.71 g, 82%) como un sólido café. MS 162 (DCI/NH3) m/z: 200.0 [M + H] + . 1H NMR (DMSO-d6) d: 1.73 (s, 6H), 2.65 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.68 (d,1H), 7.74 (d,1H).
EJEMPLO 57D 2-(1 - Am!no-indan-5-il)-2-metil-pro ion¡tr¡lo Se agregó 2-Metil-2-(1 -oxoindan-5-il)-propionitrilo (6.00 g, 30.1 mmoles) a una mezcla acetato de amoniaco (69.6 g, 903 mmoles) en 600 mi de IPA bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, se agregó cianoborohidruro de sodio (6.62 g, 105 mmoles) se agregó a la mezcla y se llevó a reflujo por 2 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregaron 300 mi de 3N de hidróxido de sodio, se extrajo con 2 porciones de 500 mi de TBME y se concentraron los extractos orgánicos a un aceite. Se disolvió en 500 mi de acetato de etilo, se extrajo con 3 porciones de 300 mi de 1N de ácido clorhídrico, las capas acuosas se combinaron, se agregaron 400 mi de 3N de hidróxido de sodio, se extrajo con 2 porciones de 1 I de acetato de etilo, se secaron con salmuera y sulfato de sodio anhidro y se concentraron. Se obtuvo 2-(1-aminoindan-5-il)-2-metilpropionitriio (4.26 g, 71%) como un aceite amarillo. MS(DCI/N H3) m/z: 201.10 [M + H] + . 1H NMR (DMSO-d6) d: 1.60 (m, 1H), 1.66 (s, 6H), 1.93 (br, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 4.17 (t, 1H), 7.32 (m, 3H). 163 EJEMPLO 57E 1-r5-(Ciano-¡sopro il)-¡ndan-1-in-3-(1H-inda2ol-4-il)-urea Se agregó éster metílico de ácido (4-(2,5-Dioxopirrolidin-1 -il-oxicarbonilamino)-indazol- -carboxílico (3.31g, 9.96mmoles) a una solución de 2-(1 -aminoindan-5-il)-2-metilpropionitrilo (2.09 g, 10.5 mmoles) y DIPEA (1.8 mi, 10.3 mmoies) en 40ml de DMF bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Después de 1 hora la solución de reacción se diluyó con 200 mi de agua, el precipitado blanco resultante se filtró, se lavó con agua y se secó al aire. La torta húmeda se agregó a una solución de 100 mi de metanol, 3 mi de agua y TEA (2.8 mi, 20.1 mmoles). La mezcla se llevó a reflujo por 30 minutos, se enfrió la solución a temperatura ambiente, se diluyó con 500 mi de agua, se recolectó el precipitado blanco a través de filtración, se enjuagó con agua y se secó al aire. La torta húmeda se secó al vacío a un peso constante, produciendo 1-[5-(ciano-isopropil)-indan-1-il]-3-(1 H-indazol-4-il)-urea (3.32 g, 93%) como un sólido blanco. MS(ESl) m/z : 360.07 [M + H]+ ? MR (DMSO-de) d: 1.69 (s, 6H), 1.87 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 5.19 (q, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 13.00 (s, 1H). Analítico calculado para C2iH2iN5O»0.4H2O: C, 68.80; H, 5.99; N, 19.10. Se encontró: C, 68.94; H, 5.72; N, 18.95. 164 EJEMPLO 58 N-1 H-¡ndazol-4-¡l-N'-{5-r4-(trif[uorometH) piperidin-1 -MI -2.3- dihidro-1H-inden-1-il>urea EJEMPLO 58A 5-(4-Trifluorometil-piperidin-1 - i l)-indan-1 - ¡lamina El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplos 16A-16C, excepto utilizando 4-trifluorometilpiperidina en lugar de piperidina en Ejemplo 16A.
EJEMPLO 58B Ester metílico de ácido 4-{3-[5-(4-trífluorometil-piperid¡n-1 -il)- indan-1-in-ureidol-¡ndazol-1-carboxílico El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 361 excepto utilizando 5-(4-trifluorometil-piperidin-1 -il)-indan-1 -¡lamina (Ejemplo 58A) en lugar de 5-(2-metox¡-1 ,1-dimet¡l-et¡l)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 502(M + 1).
EJEMPLO 58C N-1H-indazol-4-il-N,-5-r4-(trifluoromet¡l)piperidin-1-¡n-2,3-dihidro- 1 H-inden-1 -il)urea El compuesto del título se hizo a partir del compuesto del Ejemplo 58B de acuerdo con el procedimiento de desprotección mediante el uso de 5 de NaOH en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 444.1 [M + H] + . 1H NMR (DMSO-d6) d: 1.56 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 165 1.83 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.71 (t, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 3.73 (d, 2H), 5.09 (q, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.87 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 8.04 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 12.99 (s, 1H).
EJEMPLO 59 dihidro-IH-inden-l-iDurea EJEMPLO 59A 5-(cis-Octahidro-isoquinol¡n-2-in-indan-1 - ¡lamina El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en los Ejemplos 16A-16C, excepto utilizando octahidroisoquinolina en lugar de piperidina en el Ejemplo 16A.
EJEMPLO 59B Ester metílico de ácido 4-{3 5-(cls-Octahidro-isoquinolin-2-il)- ¡ndan-1-¡n-ure¡do -indazol-1-carboxílico El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en ei Ejemplo 36I excepto utilizando 5-(Octahidro-¡soquinolin-2-il)-indan- 1 -¡lamina (Ejemplo 59A) en lugar de 5-(2-metoxi-1 ,1-dimetii-etil)-índan-1-ilamina. S (DCI) 488 (M + 1). 166 EJEMPLO 59C N-1H-indazol-4-il-N'- (5-cis-octahidroisoquinolin-2(1H)-il-2,3- dihidro-1 H-inden-1 -il) urea El compuesto del título se hizo a partir del compuesto del Ejemplo 59B de acuerdo con el procedimiento de desprotección medíante el uso de 5M de NaOH en metanol (ejemplo 9). 1H NMR (DMSO-d6)5: 1.33 (m, 1H), 1.47 (m, 4H), 1.57 (m, 3H), 1.78 (m, 4H), 2.44 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.88 (m, 3H), 5.09 (q, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.81 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 12.98 (s, 1H).
EJEMPLO 60 N-T5-Í 1.4'-bipiperidin-1'-il) -2.3-dihidro-1 H-inden-1 -iJ1-N'-1H- indazol-4-ilurea EJEMPLO 60A 5-f1,4'1Bipiperidinil-1'-il-indan-1-ilamina El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en los Ejemplos 16A-16C, excepto utilizando [1,4'] bipiperidinil en lugar de piperidina en Ejemplo 16A.
EJEMPLO 60B Ester metfiico de ácido 4-G3-(5-? ,4'1 Bipiperidinil-1 '-il-indan-1 -il)- ureidol-indazol-1-carboxílico El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones 167 descritas en el Ejemplo 361 excepto utilizando 5-[1 ,4']Bipiperidinil-1 '-il-indan-1-ilamina (Ejemplo 60A) en lugar de 5-(2-metoxi-1 , 1 -dimetil-etil)-indan-1-ilamina .· MS (DCI) 517(M+1).
EJEMPLO 60C N-r5-(1,4'-bipiperidin-1'-il)-2,3-dih!dro-1 H-inden-1 -ill-N'-1 H- indazol-4-ilurea El compuesto del título se hizo a partir del compuesto del Ejemplo 60B de acuerdo con el procedimiento de desprotección mediante el uso de 5M de NaOH en metanol (ejemplo 9).MS (ESI) m/z: 459.20 [M + H] + . H NMR (DMSO-d6) d: 1.39 (m, 2H), 1.48 (m,5H), 1.75 (m, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.45 (m, 5H), 2.61 (t, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 3.67 (d, 2H), 5.07 (q, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.83 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 12.99 (s, 1H). Calculado analítico para C27H34 6O»0.25H2O: C, 70.03; H, 7.51; N, 18.15. Se encontró: C, 69.97; H, 7.36; N, 18.29.
EJEMPLO 61 N-1 H-indazol-4-il-N'-f5-(4-fenilpiper¡din-1-il)-2,3-dihidro-1 H-inden- 1-¡Ilurea EJEMPLO 61A 5-(4-fenil-piperidin-1-il)-indan-1 - ¡lamina El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en los Ejemplos 16A-16C, excepto utilizando 4-fenil- 168 piperidina en lugar de piperidina en Ejemplo 16A.
EJEMPLO 61B Ester metílico de ácido 4-{3-[5-(4-Fenil-p¡peridin-1-il)-indan-1-iH- ureido}-indazol-1-carboxílico El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en ei Ejemplo 36I excepto utilizando 5-(4-fenil-piperidin-1 -il)-indan-1 -¡lamina (Ejemplo 61A) en lugar de 5-(2-metoxi-1 , 1 -dimetil-etil)-indan-1-¡lamina. S (DCI) 510 (M + 1).
EJEMPLO 61C N-1 H-indazol-4-il-N'-5-(4-fenilpiperidin-1 -il)-2,3-dihidro-1 H-^r^den- 1 -illurea El compuesto del título se hizo a partir del compuesto del Ejemplo 61B de acuerdo con el procedimiento de desprotección mediante el uso de 5M de NaOH en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 452.20 [M + H] + . 1H NMR (DMSO-d6) d: 1.8 (m, 5H), 2.44 (m, 1H), 2.75 (m, 3H), 2.92 (m, 1H), 3.76 (d, 2H), 5.12 (q, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.89 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.21 (m, 3H), 7.29 (m, 4H), 7.67 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 12.99 (s, 1H). Calcula analítico para C28H29N5O»0.1 H20: C, 74.18; H, 6.49; N, 15.45. Se encontró: C, 74.09; H, 6.35; N, 15.58. 169 EJEMPLO 62 N-1 H-indazol-4-il-N'-r5-(4-feni]p¡perazin-1-il)-2,3-d¡hidro-1 H- ¡nden-1 -illurea EJEMPLO 62A 5-(4-Fenil-piperazin-1 - il)-indan-1 -¡lamina El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en los Ejemplos 16A-16C, excepto utilizando 4-fenil-piperazina en lugar de piperidina en Ejemplo 16A.
EJEMPLO 62B Ester metílico de ácido 4-(3-r5-(4-fenil-piperazin-1 -il)-indan-1 -¡lili re id o}-¡ndazol-1-carboxílico El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto utilizando 5-(4-fenil-piperazin-1 -il)-indan-1 -¡lamina (Ejemplo 62A) en lugar de 5-(2-metoxi-1 ,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 511 (M + 1).
EJEMPLO 62C N-1 H-indazol-4-il-N'-F5-(4-fenil iperazin-1 -¡n-2,3-dihidro-1 H- inden-1 -illurea El compuesto del título se hizo a partir del compuesto del Ejemplo 62B de acuerdo con el procedimiento de desprotección mediante el uso de 5M de NaOH en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 453. 6[M + H] + . 1 H NMR (D SO-d6) d: 1.82 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 170 2.82 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 3.27 (s, 8H), 5.10 (q, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.92 (m, 2H), 7.01 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.21 (q, 4H), 7.67 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 12.99 (s, 1H). Calcula analítico para C27H28 60: C, 71.66; H, 6.24; N , 18.57. Se encontró: C, 71.40; H, 6.10; N, 18.62.
EJEMPLO 63 N-1H-indazol-4-il-N'-r5-(4-metilpiperidin-1-il)-2,3-dihidro-1 H- inden-1 -illurea EJEMPLO 63A 5-(4-Metil-piperidin-1-il)-indan-1 - ilamina El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en los Ejemplos 16A-16C, excepto utilizando 4-metil-piperidina en lugar de piperidina en el Ejemplo 16A.
EJEMPLO 63B Ester metílico de ácido 4-{3-{5-(4-Metil-piperidin-1 -il)-indan-1 — i l ? — ureido}-indazol-1-carboxílico El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto utilizando 5-(4-metil-piperidin-1 -il)-indan-1 -¡lamina (Ejemplo 63A) en lugar de 5-(2-metoxi-1 ,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 448 (M + 1). 171 EJEMPLO 63C N-1 H-indazoí-4-il-N'-r5-(4-metilpiperidin-1 -i!)-2,3-dihidro-1 H- inden-1 -illurea El compuesto del título se hizo a partir del compuesto del Ejemplo 62B de acuerdo con el procedimiento de desprotección mediante el uso de 5M de NaOH en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 390.12 [M + H] + . 1H NMR (DMSO-d6) d: 0.94 (d, 3H), 1.23 (m, 2H), 1.48 (m, 1H), 1.65 (d, 2H), 1.80 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.63 (t,2H), 2.78 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.60 (d, 2H), 5.10 (q, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.83 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 12.98 (s, 1H). Calculado analítico para C, 70.92; H, 6.99; N, 17.98. Se encontró: C, 70.75; H, 6.63; N, 17.74.
EJEMPLO 64 N-1 H-indazol-4-¡l-NW5-(3-metilp¡peridin-1-¡n-2,3-diri¡dro-1H- inden-1 -illurea EJEMPLO 64A 5-(3-Metil-piperidin-1-il)-indan-1 - ¡lamina El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en los Ejemplos 16A-16C, excepto utilizando 3-metil-piperidina en lugar de piperidina en el Ejemplo 16A. 172 EJEMPLO 64B Ester metílico de ácido 4-{3-r5-(3-Metil-píperidin-1 -il)-índan-1 -¡lili re ido}-indazol-1-carboxílico El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto utilizando 5-(3-Metil-piperidin-1 -i I )- i n da n- 1 -¡lamina (Ejemplo 64A) en lugar de 5-(2-metoxi-1 ,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 448(M+1).
EJEMPLO 64C N-1 H-indazol-4-il-N'-r5-(3-metilpiperidin-1-il)-2, 3-dihidro-1 H- inden-1 -Mlurea El compuesto del título se hizo a partir del compuesto del Ejemplo 64B de acuerdo con el procedimiento de desprotección mediante el uso de 5M de NaOH en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 390.10 [M + H] + . 1H NMR (DMSO-d6) d: 0.92 (d, 3H), 1.02 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.72 (m, 4H), 2.28 (t, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.78(m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 5.10 (q, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.83 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.18 (q, 2H), 7.67 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 12.97 (s, 1H). Calculado analítico para C23H27 5O 0.2H20: C, 70.27; H, 7.03; N, 17.82. Se encontró: C, 70.15; H, 6.63; N, 17.74. 173 EJEMPLO 65 N-1 H-¡ndazol-4-il-N'-r5-(2-oxopiperidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden- 1 -illurea EJEMPLO 65A 1-(1-Amino-indan-5-iM-piperidin-2-ona El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en los Ejemplos 16A-16C, excepto utilizando piperidin-2-ona en lugar de piperidina en el Ejemplo 16A.
EJEMPLO 65B Ester metílico de ácido 4-3-r5-(2-Oxo-p¡peridin-1 -il)-indan-1 -Mili re ¡do}-indazol-1-carboxíl ico El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto utilizando 1 -(1 -amino-indan-5-il)-piperidin-2-ona (Ejemplo 65A) en lugar de 5-(2-metoxi-1 ,1 -dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 448(M + 1).
EJEMPLO 65C N-1H-indazol-4-il-N'-r5-(2-oxopiperidin-1-in-2, 3-dihidro-1 H-inden- 1 -illurea El compuesto del título se hizo a partir del compuesto del Ejemplo 65B de acuerdo con el procedimiento de desprotección mediante el uso de 5M de NaOH en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z : 390.07 [M + H] + . 1 H NMR (DMSO-d6) d: 1.85 (m, 5H), 2.37 (t, 174 2H), 2.47 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 3.57 (t, 2H), 5.17 (q, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.08 (t, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 13.00 (s, 1H). Calculado analítico para C22H23N5O2»0.8H20: C, 65.43; H, 6.14; N, 17.34. Se encontró: C, 65.40; H, 6.45; N, 17.41.
EJEMPLO 66 N-IH-indazol^-il-N'-rs-ÍZ-metílpiperidin-l-in- .S-dihidro-IH- ¡nden-1-Mlurea EJEMPLO 66A 5-(2-Metil-piperidin-1-il)-indan-1 -¡lamina El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en los Ejemplos 16A-16C, excepto utilizando 2-metil-piperidina en lugar de piperidina en el Ejemplo 16A.
EJEMPLO 66B Ester metílico de ácido 4-{3-r5-(2-Metil-piperidin-1 -il)-indan-1 -il>- ureido}-¡ndazol-1-carboxílico El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto utilizando 5-(2-Metil-piperidin-1 -il)-indan-1 -¡lamina (Ejemplo 66A) en lugar de 5-(2-metoxi-1 , 1 -dimetil-etil)-indan-1-ilamina. S (DCI) 448(M + 1). 175 EJEMPLO 66C N-1H-indazol-4-n-N'-r5-(2-metilpiperidin-1-il)-2.3-dihldro- H- inden-1 -íllurea El compuesto del título se hizo a partir del compuesto del Ejemplo 66B de acuerdo con el procedimiento de desprotección mediante el uso de 5M de NaOH en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 390.17 [M + HJ + . 1H NMR (D SO-d6) d: 0.93 (d, 3H), 1.54 (m, 4H), 1.77 (m, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 5.08 (q, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.82 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.18 (q, 2H), 7.67 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 12.99 (s, 1H). Calculado analítico para C23H27N5O«0.6l-l2O: C, 69.01; H, 7.10; N, 17.49. Se encontró: C, 68.78; H, 6.71; N, 17.48.
EJEMPLO 68 N-(4-azepan-1 -il-2.3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-N'-1 H-indazol-4-ilurea EJEMPLO 68A 4-Azepan-1-il-indan-1 - ¡lamina El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en los Ejemplos 56B-56C, excepto utilizando azepan en lugar de piperidina en el Ejemplo 56B. 176 EJEMPLO 68B Ester metílico de ácido 4-f3-(4-Azepan-1 -il-indan-1 -il)-ureido1- indazol-1-carboxílico El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto utilizando 4-aze pan-1 -il-indan- 1 -¡lamina (Ejemplo 68A) en lugar de 5-(2-metoxi-1 , 1 d¡metil~etil)-indan-1-¡lamina. MS (DCI) 434(M+1).
EJEMPLO 68C N-(4-azepan-1 -il-2.3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-N'-1 H-i ndazol-4-il urea El compuesto del título se hizo a partir del compuesto del Ejemplo 68B de acuerdo con el procedimiento de desprotección mediante el uso de 5M de NaOH en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 390.14 [M + H] + . 1H NMR (DMSO-d6)5: 1.59 (s, 4H), 1.75 (s, 5H), 2.44 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 5.11 (q, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 12.99 (s, 1H). Calculado analítico para C23H27 5O«0.6H20: C, 69.01; H, 7.10; N, 17.49. Se encontró: C, 69.26; H, 6.95; N , 16.89. 177 EJEMPLO 69 N-1 H-indazol-4-il-N'-r4-(4-metilpiperidin-1-il)-2,3-d¡hidro-1 H- inden-1-illurea EJEMPLO 69A 4-(4-Metil-piperidin-1-il)-indan-1 -¡lamina El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en los Ejemplos 56B-56C, excepto utilizando 4-metil-piperidina en lugar de piperidina en el Ejemplo 56B.
EJEMPLO 69B Ester metílico de ácido 4-f 3-{4-(4-Metil-piperidin-1 -il)-indart-1 — i i ? - ureido}-indazol-1-carboxílico El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 361 excepto utilizando 4-(4-metil-piperidin-1 -il)-indan-!ilamina (Ejemplo 69A) en lugar de 5~(2-metoxi- 1 , 1 -dimetil-etil)-indan-1-i!amina. MS (DCI) 448 (M + 1).
EJEMPLO 69C N-1 H-indazol-4-il-N'-r4-(4-metilpiperidin-1-in-2,3-dihidro-1 H- inden-1 -illurea El compuesto del título se hizo a partir del compuesto del Ejemplo 69B de acuerdo con el procedimiento de desprotección mediante el uso de 5M de NaOH en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 390.15 [M + H] + . 1H NM (DMSO-d6) d: 0.98 (d, 3H), 1.28 (m, 178 2H), 1.49 (m, 1H), 1.74 (m, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.20 (d, 1H), 5.18 (q, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 12.99 (s, 1H). Analítico calculado para ?23?27?5?·0.2?2?: C, 70.27; ?, 7.03; ?, 17.82. Se encontró: C, 70.36; H, 7.20; N, 17.69.
EJEMPLO 70 N-1 H-indazol-4-il-N,-r4-(3-metilpiDeridin-1-il)-2.3-dihidro-1H- inden-1 -illurea EJEMPLO 70A 4-(3- etil-piperidin-1-il)-indan-1 -¡lamina El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en los Ejemplos 56B-56C, excepto utilizando 3-metil-piperidina en lugar de piperidina en el Ejemplo 56B.
EJEMPLO 70B Ester metílico de ácido 4-(3-r4-(3-Metil-piperidin-1-il)-índan-1-¡í1- ureido)-indazol-1-carboxílico El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto utilizando 4-(3-metil-piperidin-1-il)-indan-1 -¡lamina (Ejemplo 70A) en lugar de 5-(2-metox¡-1 , 1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 448 (M + 1). 179 EJEMPLO 70C N-1 H-indazol-4-il-N'-r4-f4-metilpiperidin-1-il)-2,3-dihidro-1 H- inden-1 -illurea Ei compuesto del título se hizo a partir del compuesto del Ejemplo 70B de acuerdo con el procedimiento de desprotección mediante el uso de 5M de NaOH en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 390.15 [M + H] + . 1H NMR (DMSO-d6) d: 0.93 (t, 3H), 1.05 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.75 (m, 4H), 2.27 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 5.18 (q, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 8.05 (s,1H), 8.62 (s, 1H), 12.99 (s, 1H). Calculado analítico para C23H27N5O»0.5H20: C, 69.32; H, 7.08; N, 17.57. Se encontró: C, 69.24; H, 7.06; N, 17.36.
EJEMPLO 71 N-1 H-indazol-4-il-N'-r4-(2-metilpiperid¡n-1 - il)-2.3-dihidro-1 H- EJEMPLO 71A 4-(2- etil-piperid¡n-1-il)-indan-1 -¡lamina El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en los Ejemplos 56B-56C, excepto utilizando 2-metil-piperidina en lugar de piperidina en el Ejemplo 56B. 180 EJEMPLO 71B Ester metílico de ácido 4-{3-r4-(2-Metil-piper¡din-1 -il)-indan-1 -Mili re idol-indazol-1-carboxílico El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto utilizando 4-(2-metil-piperidin-1-il)-indan-1 -¡lamina (Ejemplo 71A) en lugar de 5-(2-metoxi-1 , -dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS(DCl)448 (M + 1).
EJEMPLO 71C N-1 H-¡ndazol-4-il-N'-r4-(2-metilp¡perid¡n-1-in-2,3-d¡hidro-1 H- inden-1 -illurea El compuesto del título se hizo a partir del compuesto del Ejemplo 70B de acuerdo con el procedimiento de desprotección mediante el uso de 5M de NaOH en metanol (ejemplo 9). S (ESI) m/z: 390.10 [M + H] + . 1H NMR (DMSO-d6) d: 0. 87 (t, 3H), 1.44 (m, 2H), 1.62 (m, 5H), 2.39 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.95 (m, 3H), 7.19 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 13.00 (s, 1H). Calculado analítico para C23H27N50« 0.9H2O: C, 68.09; H, 7.15; , 17.26. Se encontró: C, 67.98; H, 6.81; N, 17.12.
EJEMPLO 72 N-1H-indazol-4-il-N'-r(1 R)-4-piperidin-1 -il-2,3-dihidro-1 H-inden-1- illurea El compuesto del título se preparó a través de separación 181 quiral del compuesto racémico correspondiente 1-(1 H-l ndazol-4-il)-3-(4-p¡peridin-1 -il-indan-1 -il)-urea (Ejemplo 56E) utilizando una columna quiral ChiralCel OD. [ ]D : +89.5° (sal de HCI, c: 1.02, MeOH). MS (ESI) m/z: 376.00 [M + H] + . 1H NMR (DMSO-d6) d : 1.56 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.78 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.85 (m, 3H), 2.95 (m, 2H), 5.16 (q, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 13.00 (s, 1H). Calculado analítico para 022?25?50: C, 70.38; H, 6.71; N, 18.65. Se encontró: C, 70.45; H, 6.91; N, 18.00.
EJEMPLO 73 N-1H-indazol-4-¡l-N,-r(1S)-4-piperidin-1-il-2.3-d¡hidro-1 H-inden-1- iljurea El compuesto del título se preparó a través de separación quiral del compuesto racémico correspondiente 1 -(1 H-l ndazol-4-il)-3-(4-piperidin- -il-indan-1 -il)-urea (Ejemplo 56E) utilizando a columna quiral ChiralCel OD. [cc]D: -98.5° (sal de HCI c: 1.02, MeOH). MS (ESI) m/z: 376.00 [M + H] + . ? NMR (DMSO-ds)5: 1.56 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.78 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.85 (m, 3H), 2.95 (m, 2H), 5.16 (q, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 13.00 (s, 1H). Calculado analítico para C22H25N5O: C, 70.38; H, 6.71; N, 18.65. Se encontró: C, 70.18; H, 6.93; N, 18.42. 182 EJEMPLO 74 N-1 H-indazol-4-il-N'-(4-pirrolidin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il) urea EJEMPLO 74A 4-Pirrolidi n-1 - il-indan-1 - ¡lamina El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en los Ejemplos 56B-56C, excepto utilizando pirrolidina en lugar de piperidina en el Ejemplo 56B.
EJEMPLO 74B Ester metílico de ácido 4-r3-(4-Pirrolidin-1 -il-indan-1 -il)-ureidol- indazol-1-carboxílico El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto utilizando 4- P i rro I i d i n- 1 -il-indan-1-¡lamina (Ejemplo 74A) en lugar de 5-(2-metoxi-1 , 1 -dimetil-etil)-¡ndan-1-ilamina. MS (DCI) 420(M + 1).
EJEMPLO 74C N-1 H-indazol-4-il-N'-(4-pirrolidin-1-il-2.3-dihidro-1H-inden-1-in urea El compuesto del título se hizo a partir del compuesto del Ejemplo 74B de acuerdo con el procedimiento de desprotección mediante el uso de 5M de NaOH en metanol (ejemplo 9). MS(ESI) m/z: 362.11 [M + H] + . ? MR (DMSO-d6) d : 1.73 (m, 1H), 1.90 (m, 183 4H), 2.42 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 5.09 (q, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.71 (dd, 2H), 7.07 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 12.99 (s, 1H). Calculado analítico para C21H23 5O: C, 67.07; H, 6.16; , 18. 62. Se encontró: C, 67.08; H, 6.14; N, 18. 39.
EJEMPLO 75 N-r(1R)-5-(1-ciano-1-metiletil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-in-N'-1H- indazol-4-ilurea El compuesto del título se preparó a través de separación quiral del compuesto racémico correspondiente 1-[5-(ciano-isopropil)-indan-1 -il]-3-(1 H-indazol-4-il)-urea (Ejemplo 57E) utilizando una columna quiral ChiralCel OD. [oc]D: +35.4° (c: 1.04, MeOH). MS (ESI) m/z: 360.07 [M + H] + . 1H NMR (DMSO-d6) d : 1.69 (s, 6H), 1.87 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 5.19 (q, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 13.00 (s, 1H). Calculado analítico para C2i H21 ?5?·0.3?20: C, 69.14; H, 5.97; N, 19.20. Se encontró: C, 69.08; H, 5.95; N, 19.31.
EJEMPLO 76 N-r(1S)-5-(1-ciano-1-metiletil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-¡n-N'-1H- ¡ndazol-4-ilurea El compuesto del título se preparó a través de separación quiral del compuesto racémico correspondiente 1-[5-(ciano- 184 isopropil)-indan-1 -il]-3-(1 H-¡ndazol-4-il)-urea (Ejemplo 57E) utilizando una columna quiral ChiralCel OD. S(ESI) m/z: 360.07 [M + H]+ 1H NMR(DMSO-d6)5: 1.69 (s, 6H), 1. 87 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 5.19 (q, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 13.00 (s, 1H). Calculado analítico para C2iH21N50 0.45H20: C, 68.63; H, 6.01; N, 19.05. Se encontró: C, 68.82; H, 5.89; N, 18.36.
EJEMPLO 77 N-1H-indazol-4-il-N'-r4-(2-metilpirrol¡d¡n-1-il)-2,3-dihidro-1H- inden-1 -illurea EJEMPLO 77A 4-(2-Metil-pirrolidin-1-il)-indan-1-ilamina El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en los Ejemplos 56B-56C, excepto utilizando 2-metil-pirrolidina en lugar de piperidina en el Ejemplo 56B.
EJEMPLO 77B Ester metílico de ácido 4-f3-r4-(2-Metil-pirrolid¡n-1 -il)-índan-1 -Mili re ido>-indazol-1-carboxflico El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto utilizando 4-(2-metil-pirrolidin- -il)-indan-1 -¡lamina (Ejemplo 77A) en lugar de 5-(2-metoxi-1 , 1 -dimetil- 185 etil)-¡ndan-1-ilamina. MS (DCI) 420 (M + 1).
EJEMPLO 77C N-1 H-indazol-4-il-N'-r4-(2-metilpirrol¡din-1-in-2,3-d¡riidro-1 H- inden-1 -íllurea El compuesto del título se hizo a partir del compuesto del Ejemplo 77B de acuerdo con el procedimiento de desprotección mediante el uso de 5 de NaOH en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 376.12 [M + H] + . 1H NMR (DMSO-d6) d: 1.00 (t, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2. 30 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.64 (m, 1H), 12.99 (s, 1H). Calculado analítico para C22H25N50: C, 70.38; H, 6.71; N, 18.65. Se encontró: C, 65.16; H, 5.42; N, 16.53.
EJEMPLO 78 N-G4-(2-azab¡ciclor2¦2¦nhept-2-¡n-2,3-dihidro-1H-ind?n-1-i?- ^- 1H-indazol-4-ilurea EJEMPLO 78A 4-(2-Aza-bicicloí2.2.llhept-2-il)-indan-1 -Mamina El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en los Ejemplos 56B-56C, excepto utilizando 2-aza-biciclo [2.2.1] heptano en lugar de piperidina en el Ejemplo 56B. 186 EJEMPLO 78B Ester metílico de ácido 4-{3-r4-(2-Metil-pirrolidin-1 -il)-indan-1 -¡lili re ido)-indazol-1-carboxílico El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 361 excepto utilizando 4-(2-aza-biciclo[2.2.1 ] hept-2-il)-indan-1 -¡lamina (Ejemplo 78A) en lugar de 5-(2-metoxi-1 , 1 -dimetil-etil)-indan-1 -¡lamina. MS (DCI) 446(M + 1).
EJEMPLO 78C N-r4-(2-a2ab¡ciclor2.2.1lhept-2-il)-2.3-dihidro- H-inden-1-in-N'- 1 H-indazol-4-ilurea El compuesto del título se hizo a partir del compuesto del Ejemplo 78B de acuerdo con el procedimiento de desprotección mediante el uso de 5M de NaOH en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 388. 13 [M + H] + . 1H N MR (DMSO-d6) d: 1.30 (m, 1H), 1.46 (d, 1H), 1.64 (m, 4H), 1.79 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.87 (m, 3H), 3.15 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 4.10 (d, 1H), 5.09 (m, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.61 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 12.99 (s, 1H). Calculado analítico para CsaHas gO» .7H20: C, 66.07; H, 6.85; N, 16.75. Se encontró: C, 66.18; H, 6.77; N, 16.24. 187 EJEMPLO 79 N-r4-(8-azabiciclor3.2.11oct-8-¡l)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -i ?-?'-1 H- indazol-4-ilurea EJEMPLO 79A 4-(8-Aza-biciclor3.2.noct-8-¡l)-¡ndan-1 - ¡lamina El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en los Ejemplos 56B-56C, excepto utilizando 8-aza-biciclo [3.2.1] octano en lugar de piperidina en el Ejemplo 56B.
EJEMPLO 79B Ester metílico de ácido 4-f3-r4-(8-Aza-bic¡clor3.2.noct-8-il)- indan-1-¡n-ureido -indazol-1-carboxílico El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 361 excepto utilizando 4-(8-Aza-biciclo [3.2.1]oct-8-il)-indan-1 -¡lamina (Ejemplo 79A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 460(M + 1).
EJEMPLO 79C N-r4-(8-azabiciclor3.2.1loct-8-¡n-2.3-dihidro-1 H-inden-1 -i ?-?'-? H- indazol-4-ilurea El compuesto del título se hizo a partir del compuesto del Ejemplo 79B de acuerdo con el procedimiento de desprotección mediante el uso de 5M de NaOH en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) miz: 401.98 [ + H] + . 1H NMR (DMSO-d6) d: 1.42 (d, 2H), 1.48 (m, 188 1H), 1.67-1.90 (m, 7H), 1.96 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.83 (m, H), 2.91 (m, 1H), 3.98 (d, 1H), 4.07 (d, 1H), 5.12 (q, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 13.00 (s, 1H). Calculado analítico para ?24?27?5?·.5?2?·0.2???: C, 70.27; H, 7.25; N, 16.91. Se encontró: C, 70.08; H, 7.50; N, 17.36.
EJEMPLO 80 N-1H-indazol-4-il-N'-r4-itrifluorometiI)-2,3-dihidro-1H-inden-1- illurea EJEMPLO 80A 4-Tr¡fluoromet¡l-¡ndan-1-ona El compuesto del título se hizo de acuerdo con e procedimiento descrito en el Ejemplo 57B-57C excepto utilizando 2 trifluorometil-bromobenceno en lugar de 2-(3-bromofenil)-2 metilpropionitrilo en Ejemplo 57B.
EJEMPLO 80B 4-Trifluorometil-indan-1 - ¡lamina El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1C y 1D, excepto utilizando 4-trif luorometil-indan-1-ona (Ejemplo 80A) en lugar de 5-ter-butil-1 -indanona. 189 EJEMPLO 80C Ester metílico de ácido 4-r3-(4-Trifluorometil-¡ndan-1 -il)-ureidoT- indazol-1 -carboxílico El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto utilizando 4-trifluorometil-indan-1-ilamina (Ejemplo 80B) en lugar de 5-(2-metox¡-1 , 1 -dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 419 (M + 1).
EJEMPLO 80D N-1H-indazol-4-il-N'-r4-ftrifluorometin-2.3-d¡hidro-1H-inden-1- illurea El compuesto del título se hizo a partir del compuesto del Ejemplo 80C de acuerdo con el procedimiento de desprotección mediante el uso de 5M de NaOH en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 360.92 [ + H] + . 1H NMR (DMSO-d6) 5: 1.93 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 5.27 (q, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.65 (m, 3H), 8.06 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 13.00 (s, 1H). Calculado analítico para C^H^l^C-Fa: C, 60.00; H, 4.20; N, 15.55. Se encontró: C, 59.73; H, 3.98; N, 15.24.
EJEMPLO 81 N-(4-cloro-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-N'-1 H-indazol-4-ilurea EJEMPLO 81A 4-Cloro-indan-1-ilam¡na El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones 190 descritas en Ejemplo 57D, excepto utilizando 4-cloro-indan~ -ona en lugar de 2-metil-2-(1-oxo¡ndan-5-il)-propionitrilo.
EJEMPLO 81B Ester metílico de ácido 4-r3-(4-Cloro-¡ndan-1 -il)-ureido1-índazol- 1 -carboxíMco El compuesto del título se hizo de acuerdo con ias condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto utilizando 4-cloro-indan-1 -¡lamina (Ejemplo 81A) en lugar de 5-(2-metoxi-1 , 1 -dimetil etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 385 (M + 1).
EJEMPLO 81C N-(4-cloro-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -iH-N'-l H-indazol-4-ilurea El compuesto del título se hizo a partir del compuesto del Ejemplo 81B de acuerdo con el procedimiento de desprotección mediante el uso de 5M de NaOH en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 326.92 [M + H] + . H NMR (DMSO-d6) d: 1.88 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 5.31 (q, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.65 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 13.00 (s, 1H). Calculado analítico para C17H15N4OCI: C, 62.48; H, 4.63; N, 17.14. Se encontró: C, 62.29; H, 4.41; N, 16.85. 191 EJEMPLO 83 N-1 H-indazol-4-il-N W4-(trifluorometoxi)-2,3-dihidro-1 H-inden- - illurea EJEMPLO 83A 4-trifluorometoxi-indan-1-ona El compuesto del título se hizo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 57B-57C excepto utilizando 2-trifluorometoxi-bromobenceno en lugar de 2-(3-bromofeniI)-2-metilpropionítrilo en el Ejemplo 57B.
EJEMPLO 83B 4-Trifluorometoxi-indan-1 - ¡lamina El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en los Ejemplo 1C y 1D, excepto utilizando 4-trifluorometoxi-indan-1 -ona (Ejemplo 83A) en lugar de 5-ter-butil- 1 -¡ndanona.
EJEMPLO 83C Éster metílico de ácido 4-r3-(4-Trifluorometoxt-indan-1 -il)- ureidoT-indazol-1-carboxílico El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto utilizando 4-trifluorometoxi-indan-1 -¡lamina (Ejemplo 83B) en lugar de 5-(2-metoxi-1 , 1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 435 (M + 1). 192 EJEMPLO 83D N-1 H-indazol-4-¡l-N'-r4-(trifluorometoxi)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 - illurea El compuesto del título se hizo a partir del compuesto del Ejemplo 83C de acuerdo con el procedimiento de desprotección mediante el uso de 5M de NaOH en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 376.88 [M + H] + . 1H NMR (DMSO-d6) d : 1.91 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 5.30 (q, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 13.00 (s, 1H). Calculado analítico para C, 57.45; H, 4.02; N, 14.89. Se encontró: C, 57.25; H, 3.96; N, 14.68.
EJEMPLO 84 N-(4-bromo-2,3-dihidro-1 H-inden- -il)-N'-1 H-indazol-4-ilurea EJEMPLO 84A 4-Bromo-indan-1 - ¡lamina El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en Ejemplo 57D, excepto utilizando 4-bromo-indan-1 -ona en lugar de 2-metil-2-(1-oxoindan-5-il)-propionitr¡lo.
EJEMPLO 84B Ester metílico de ácido 4-r3-(4-Bromo-indan-1 -il)-ureido1-indazol- 1 -carboxílico El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones 193 descritas en el Ejemplo 361 excepto utilizando 4-bromo-indan-1 -ilamina (Ejemplo 84A) en lugar de 5-(2-metoxi-1 , 1 -dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 431 (M + 1).
EJEMPLO 84C N-(4-bromo-2,3-d¡hidro-1 H-inden-1 - i I > -N * - 1 H-indazol-4-ilurea El compuesto del título se hizo a partir del compuesto del Ejemplo 84B de acuerdo con el procedimiento de desprotección mediante el uso de 5M de NaOH en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 372.78 [M + H]+ 1 H NMR (DMSO-d6) d: 1.88 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 5.30 (q, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 13.00 (s, 1H). Calculado analítico para Ci7H15N4OBr: C, 55.00; H, 4.07; N , 15.09. Se encontró: C, 54.89; H, 3.81; N, 14.93.
EJEMPLO 85 N-1 H-indazol-4-il-N'-(4-octahidroisoquinol¡n-2(1 H)-il-2,3-dihidro- 1 H-inden-1 -il) urea EJEMPLO 85A 4-(Octahidro-isoqu¡ noli n-2-¡l)-¡ndan-1 - ilamina El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en los Ejemplos 56B-56C, excepto utilizando octahidro-isoquinolina en lugar de piperidina en el Ejemplo 56B. 194 EJEMPLO 85B Ester metílico de ácido 4-(3-f 4-(Octahidro-isoquinolin-2-il)-indan- 1-¡n-ureido)-indazol-1-carboxíl¡co El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto utilizando 4-(octahidro-isoquinolin-2-il)-indan-1 -ilamina (Ejemplo 85A) en lugar de 5-(2-metoxi-1 ,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 488 (M + 1).
EJEMPLO 85C N-1 H-indazol-4-il-N'-(4-octahídroisoqui noli n-2(1 H)-il-2.3-dihidro-1 H-indert-1 -¡Purea El compuesto del título se hizo a partir del compuesto del Ejemplo 85B de acuerdo con el procedimiento de desprotección mediante el uso de 5M de NaOH en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 430.13 [M + H] + . 1H NMR (DMSO-d6) d: 1.20-2.04 (m, 13H), 2.38-3.22 (m, 7H), 5.16 (m, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 13.00 (s, 1H). Calculado analítico para C26H31N5O • 0.5H2O: C, 71.21; H, 7.35; N, 15.97. Se encontró: C, 71.10; H, 7.67; N, 15.95. 195 EJEMPLO 86 N-r4-(cianomet¡l)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il-N'-1H-indazol-4-¡lurea EJEMPLO 86A 4-cianometil-¡ndan-1-ona El compuesto del título se hizo de acuerdo con el procedimiento descrito en los Ejemplo 57B-57C excepto utilizando 2-cianometil-bromobenceno en lugar de 2-(3-bromofenil)-2-metilpropionitrilo en el Ejemplo 57B.
EJEMPLO 86B (1 - Amino-¡ndan-4-il)-aceton¡trilo El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1 C y 1D, excepto utilizando 4-cianometil-indan-1-ona (Ejemplo 86A) en lugar de 5-ter-buti I- 1 - indanona.
EJEMPLO 86C Ester metílico de ácido 4-r3-(4-Cianometil-indan-1 -il)-ureido1- indazol-1-carboxílico El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto utilizando (1-amino-indan-4-il)-acetonitrilo (Ejemplo 86B) en lugar de 5-(2-metoxi-1 , 1 -dimetil-etil)-indan-1-ilamina. S (DCI) 390(M + 1). 196 EJEMPLO 86D N-r4-(cianometil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ill-N'-l H-indazol-4-ilurea El compuesto del título se hizo a partir del compuesto del Ejemplo 86C de acuerdo con el procedimiento de desprotección mediante el uso de 5M de NaOH en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 331.96 [M + H] + . 1H NMR (DMSO-d6) d: 1. 85 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 5.22 (q, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 13.00 (s, 1H). Calculado analítico para C19H17N50: C, 68.87; H, 5.17; , 21.13. Se encontró: C, 68.49; H, 4.91 ; N, 20.92.
EJEMPLO 87 N-1 H-indazol-4-il-N'-(4-metil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il) urea EJEMPLO 87A 4-Metil-indan-1-ilamina El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en Ejemplo 57D, excepto utilizando 4-metil-indan-1 -ona en lugar de 2-metil-2-(1-oxoindan-5-il)-propionitrilo.
EJEMPLO 87B Ester metílico de ácido 4-f3-(4-Metil-indan-í -ii)-ureidoí-indazol- - carboxílico El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones 197 descritas en el Ejemplo 361 excepto utilizando 4-metil-indan-1 -ilamina (Ejemplo 87A) en lugar de 5-(2-metoxi-1 , 1 -dimetiletil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 365(M + 1).
EJEMPLO 87C N-1 H-indazol-4-il-N'-(4-metil-2.3-dihidro-1H-inden-1-il) urea El compuesto del título se hizo a partir del compuesto del Ejemplo 87B de acuerdo con el procedimiento de desprotección mediante el uso de 5M de NaOH en metano! (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 306.96 [M + H] + . 1H MR (DMSO-d6) d: 1.81 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 5.21 (q, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.05-7.24 (m, 5H), 7.67 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 12.99 (s, 1H). Calculado analítico para C18H18N40: C, 70.57; H, 5.92; , 18.29. Se encontró: C, 70.35; H, 5.80; N, 18.00.
EJEMPLO 88 1 -r(R)-5-cloro-indan-1 -il)-3-M H-indazol-4-i,l)-urea EJEMPLO 88A 5-( R) -Cío ro-indan-1 - ilamina Se disolvió 5-cloro-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -¡lamina (3.13 g, 18.7 mmoles), N-acetil-(D)-leucina (3.24 g, 18.7 mmoles) en 125 mi de etanol a reflujo. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron y se enjuagaron con EtOH frío. El sólido después se volvió a suspender en 45 mi de etanol para llevarlo a 198 reflujo. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y los sólidos se filtraron. El sólido se secó a 40°C bajo presión reducida para proveer 0.09 g del compuesto del título como una sal.
EJEMPLO 88B Ester metílico de ácido 4-r3-(R)5-Cloro-¡ndan-1 -il)-ureido1- indazol-1-carboxílico El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto utilizando 5-(R)-Cloro-indan-1 -¡lamina (Ejemplo 88A) como un base libre en lugar de 5-(2-metoxi-1 , 1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 385(M+1).
EJEMPLO 88C 1-(R)-5-cloro-indan-1-il)-3-(1H-indazol-4-¡l)-urea El compuesto del título se hizo a partir del compuesto del Ejemplo 88B de acuerdo con el procedimiento de desprotección mediante el uso de 5M de NaOH en metanol (ejemplo 9). [ ]D : + 33.2° (c: 1.0, 1:1 MeOH : DMSO) MS (ESI) m/z : 327.02 [M + H] +. 1H NMR (DMSO-d5) d : 1.85 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 5.17 (q, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 13.00 (s, 1H). Calculado analítico para C17H15N4OCI: C, 62.48; H, 4.63; N, 17.14. Se encontró: C, 62.57; H, 4.52; N, 17.17. 199 EJEMPLO 90 1 -G5-?.1 -Dioxo-1 -ti omorfolin-4-il)-¡ndan-1 -iM-3-(1 H-indazol-4-il)- urea EJEMPLO 90A 5-(1 ,1 - Dioxo-1 -t¡omorfol¡n-4-il)-indan-1 - i lamina El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en los Ejemplos 56B-56C, excepto utilizando 1,1-dioxano de tiomorfolina en lugar de piperidina en el Ejemplo 56B.
EJEMPLO 90B Ester metílico de ácido 4-(3-G5-(1 ,1 -Dioxo-1 -tiomorfoiin-4-il)- indan-1 - il1-ureido)-indazol-1 -carboxílico El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 361 excepto utilizando 5-(1 ,1 -Dioxo-1 -tiomorfolin-4-il)-indan-1 -¡lamina (Ejemplo 90A) en lugar de 5-(2-metox¡-1 ,1-dimetil-etil)-indan-1 -¡lamina. MS (DCI) 484(M + 1).
EJEMPLO 90C · 1-G5-?.1 -Dioxo-1 -tiomorfolin-4-il)-indan- -¡?-3-d H-indazol-4-il)- urea El compuesto del título se hizo a partir del compuesto del Ejemplo 90B de acuerdo con el procedimiento de desprotección mediante el uso de 5M de NaOH en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 425.91 [M + H] + . H NMR (DMSO-d6) d: 1.82 (m, 1H), 2.46 (m, 200 1H), 2.81 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.11 (s, 4H), 3.75 (s, 4H), 5.10 (q, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 12.97 (s, 1H). Calculado analítico para C2i H23N5O3StO.6H2O-O.4Ni: C, 54.87; H, 5.31; N , 15.23. Se encontró: C, 54.85; H, 5.32; N, 15.48.
EJEMPLO 91 1 -(1 H-lndazol-4-il)-3- (4-morfolin-4-il-indan-1 - il)-urea EJEMPLO 91A 4-Morfolin-4-il-indan-1 -i lamina El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en los Ejemplos 56B-56C, excepto utilizando morfolina en lugar de piperidina en el Ejemplo 56B.
EJEMPLO 91B Éster metílico de ácido 4-r3-(4-Morfol¡n-4-il-indan-1 -il)-ureido1- indazol-1-carboxílico El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto utilizando 4-morfolin-4-il-indan-1-ilamina (Ejemplo 91A) en lugar de 5-(2-metoxi-1 , 1 -dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 436(M + 1). 201 EJEMPLO 91C 1 -(1 H-lndazol-4-il)-3-(4-morfolin-4-il-indan-1 -i I) -urea El compuesto del título se hizo a partir del compuesto del Ejemplo 91B de acuerdo con el procedimiento de desprotección mediante el uso de 5M de NaOH en metanol (ejemplo 9). S (ESI) m/z: 377.91 [M + H] + . 1H NMR (DMSO-d6) d: 1.79 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.90 (m, 3H), 2.99 (m, 2H), 3.74 (m, 4H), 5.16 (q, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.19 (q, 2H), 7.67 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8. 62 (s, 1H), 12.99 (s, 1H). Calculado analítico para C21H23N5O2: C, 66.83; H, 6.14; N, 18.55. Se encontró: C, 66.63; H, 5.99; N, 18.29.
EJEMPLO 92 1-(1H-lndazol-4-il)-3-(4-ri ,41oxazepan-4-¡l-indan-1 - i I) -urea EJEMPLO 92A 4-f1,41Qxazepan-4-il-indan-1-!lamina El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en los Ejemplos 56B-56C, excepto utilizando [1,4] oxazepan en lugar de piperidina en el Ejemplo 56B.
EJEMPLO 92B Ester metílico de ácido 4-G3-(4-G 1 ,41 Oxazepan-4-¡l-indan-1 -il)- u reido-indazol-1 -carboxílico El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones 202 descritas en el Ejemplo 361 excepto utilizando 3-[1,4] oxazapan-4-il-indan-1 -¡lamina (Ejemplo 92A) en lugar de 5-(2-metox¡-1 , 1 -dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 450(M + 1).
EJEMPLO 92C 1-(1H-lndazol-4-il)-3-(4-f1 ,41oxazepan-4-il-indan-1 -i l) -urea El compuesto del título se hizo a partir del compuesto del Ejemplo 92B de acuerdo con el procedimiento de desprotección mediante el uso de 5M de NaOH in metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z : 392.12[M + H]+ 1 H NMR (DMSO-d6)5: 1.76 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.33 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 5.13 (q, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 12.99 (s, 1 H). Calculado analítico para C22H25N5O2»0.26MeOH: C, 66.87; H, 6.56; N , 17.52. Se encontró: C, 67.06; H, 6.32; N, 17.11.
EJEMPLO 93 1 -G4-(2, 6-Dimet¡l-morfolin-4-il)-indan-1 - iH-3-(1 H-indazol-4-il)-urea EJEMPLO 93A 4-(2.6-Dimetil-morfolin-4-il)-indan-1 - ¡lamina El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en los Ejemplos 56B-56C, excepto utilizando 2,6-dimetil-morfolina en lugar de piperidina en el Ejemplo 56B. 203 EJEMPLO 93B Ester metílico de ácido 4-{3-r4-(2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-¡ndan-1 - il1-ureido}-indazol-1 -carboxílico El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto utilizando 4-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-indan-1 -ilamina (Ejemplo 93A) en lugar de 5-(2-metox¡-I, 1-dimetil-etil)-indan-1-ilam¡na. MS(DCI) 463 (M + 1).
EJEMPLO 93C 1 -r4-(2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-indan-1 -il1-3-(1 H-indazol-4-il)-urea El compuesto del título se hizo a partir del compuesto del Ejemplo 93B de acuerdo con el procedimiento de desprotección mediante el uso de 5M de NaOH en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 406.18 [M + H] + . H NMR (DMSO-d6)5: 1.13 (t, 5H), 1.26 (dd, 1H), 1.79 (m, 1H), 2.24 (t, 1H), 2.39 (t, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.12 (d, 1H), 3.19 (d, 1H), 3.72 & 4.05 (par de m, 2H), 5.16 (q, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.99 (d, 1 H), 7.08 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 13.00 (s,1H). Calculado analítico para C23H27N502: C, 68.13; H, 6.71; N, 17.27. Se encontró: C, 68.28; H, 6.71; N, 16.98. 204 EJEMPLO 94 1-(1H-lndazol-4-il)-3-r4-(4-rnetil-piperazin-1-il)-indan-1-in-urea EJEMPLO 94A 4-(4-Metil-píperazin-1-il)-indan-1 - ¡lamina El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en los Ejemplos 56B-56C, excepto utilizando 1-metil-piperazina en lugar de piperidina en el Ejemplo 56B.
EJEMPLO 94B Ester metílico de ácido 4-{3-r4-(4-Metil-p¡perazin-1 -il)-indan-1 — I i 1 — ureido)-indazol-1 -carboxílico El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto utilizando 4-(4-metil-piperazin-1 -il)-indan-1 -¡lamina (Ejemplo 94A) en lugar de 5-(2-metoxi-1 , 1 -dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 449(M + 1).
EJEMPLO 94 1-(1H-lndazol-4-il)-3-r4-(4-metil-piperazin-1-il)-indan-1-il1-urea El compuesto del título se hizo a partir del compuesto del Ejemplo 94B de acuerdo con el procedimiento de desprotección mediante el uso de 5M de NaOH en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 391.13 [M + H] + . 1H NMR (DMSO-d6) d: 1.78 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.48 (m, 4H), 2.77 (m, 1H), 2.89 (m, 3H), 3.00 (m, 2H), 5.16 (q, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.08 (d, 205 1H), 7.17 (t, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 13.00 (s, 1H). Calculado analítico para C22H23N6O«0.8H2O«1. 2MeOH: C, 62.85; H, 7.37; N, 18.96. Se encontró: C, 62.73; H, 7.48; N, 18.91.
EJEMPLO 95 1 -(1 H-lndazol-4-il)-3-(4-piridin-3-il-indan-1 - il)-urea EJEMPLO 95A O-metiloxima de 4-Piridin-3-il-indan-1 -ona Se agregó o-metil-oxima de 4-Bromoindan-1 -ona (720 mg, 3.0 mmoles) a una mezcla de ácido 3-borónico (406 mg, 3.3 mmoles), carbonato de sodio (477 mg, 4.5 mmoles) y Pd(dppf)CI2CH2CI2 (122 mg, 0.15mmoles) en 7:2:3 DME:EtOH:H20 (15ml). La mezcla se calentó a 160°C durante 3 minutos en el microondas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, después gel de sílice con acetato de etilo. El filtrado se concentró a un aceite café y se cromatografio sobre gel de sílice con 70% de acetato de etilo en hexano. Se obtuvo O-metiloxima de 4-piridin-3-il-indan-1 -ona (667 mg, 93%) como un aceite amarillo. MS (ESI) m/z: 239.1 [ + H] + . H NMR (DMSO-d6) d: 2.81 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 7.45 (m, 2H), 7.48 & 7.51 (par de dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.94 & 7.97 (par de dd, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.72 (dd, 1H). 206 EJEMPLO 95B 4-P¡ridin-3-il-¡ndan-1 - ¡lamina El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1 D, excepto utilizando O-metil-oxima de 4-piridin-3-il-indan-1 -ona en lugar de O-metiloxima de 5-ter-Butil-1 -indanona.
EJEMPLO 95C Ester metílico de ácido 4-r3-(4-Piridin-3-il-indan-1 -¡D-ureidol- indazol- -carboxílico El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto utilizando 4-Piridin-3-il-indan-1 -ilamina (Ejemplo 95B) en lugar de 5-(2-metoxi-1 , 1 -dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 428 (M + 1).
EJEMPLO 95 1-(1 H-lndazol-4-il)-3-(4-piridin-3-il-indan-1 -i I) -urea El compuesto del título se hizo a partir del compuesto del Ejemplo 95C de acuerdo con el procedimiento de desprotección mediante el uso de 5 de NaOH en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 370.07 [M + H] + . 1H NMR (DMSO-d6) d: 1.84 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 5.30 (q, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.50 & 7. 53 (par de dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.92 (dt, 1H), 8.07 (t, 1H), 8.59 (dd, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.72 (dd, 1H), 13.00 (s, 1H). Calculado analítico para C22H19 50: C, 71.53; H, 5.18; 207 N, 18.96. Se encontró: C, 71.27; H, 5.21; N, 18.90 EJEMPLO 96 1 -(1 H-lndazol-4-¡l)-3-(4-piridin-4-il-indan-1 - i ? -urea EJEMPLO 96A O-metil-oxima de 4-piridin-4-il-indan-1 -ona El compuesto del título se hizo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 95A excepto utilizando ácido piridin-3-borónico en lugar de ácido piridin-3-borónico.
EJEMPLO 96B 4-Piridin -4 -il-indan-1 - ¡lamina El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en ei Ejemplo 1D, excepto utilizando O-metiloxima de 4-piridin-4-il-indan-1 -ona en lugar de O-metiloxima de 5-ter-Butil-1 -indanona.
EJEMPLO 96C Ester metílico de ácido 4-3-(4-P¡ridin-4-il-¡ndan-1 -¡D-ureidol- indazol-1-carboxílico El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en ei Ejemplo 36I excepto utilizando 4-piridin-4-il-indan-1 -¡lamina (Ejemplo 96B) en lugar de 5-(2-metoxi-1 , 1 -dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 428(M + 1). 208 EJEMPLO 96 1 -(1 H-lndazol-4-il)-3-(4-pirídin-4-il-indan-1 - i l) -urea El compuesto del título se hizo a partir del compuesto del Ejemplo 96C de acuerdo con el procedimiento de desprotección mediante el uso de 5M de NaOH en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 370.00 [M + H] + . 1H N MR (DMSO-d6) d: 1.84(m, 1H), 2.47(m, 1H), 3.03 (m, 2H), 5.28 (q, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.41(m, 3H), 7.52 (dd, 2H), 7.68 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.66 (m, 3H), 13.01 (s, 1H). Calculado analítico para C22H19N50: C, 71.53; H, 5.18; N, 18.96. Se encontró: C, 71.22; H, 5.07; N, 18.79.
EJEMPLO 97 1-(1 H-[ndazol-4-il)-3-(4-piridin-2-il-indan-1 -i I) -urea EJEMPLO 97A O-metH-oxima de 4-Piridin-2-il-indan-1 -ona Se agregó bromuro de 2-Piridilzinc (I0 mi, 5mmoles, 0.5M en THF) a O-metil-oxima de 4-bromoindan-1 -ona (600 mg, 2.5 mmoles) y Pd(PF3)4 (58 mg,0.05 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución agitada se calentó a 120°C durante 10 minutos en el microondas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través celite, después gel de sílice con acetato de etilo. El filtrado se concentró a un aceité café y se cromatografió sobre gel de sílice con 20-40% de acetato de etilo en hexano. Se obtuvo O-metiloxima de 4-piridin-2-ilindan- -ona (326 209 mg, 55%) como un aceite amarillo. MS (DCI/NH3) m/z: 239.09 [ + H] + . 1H NMR (DMSO-de) d: 2.82 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 7.36 & 7.38 (par de dd, 1H), 7.43 (t, 1H). 7.64 (dd, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.75 (dt, 1H), 7.91 (td, 1H), 8.68 & 8.69 (par de dd, 1H).
EJEMPLO 97B 4-Piridin -2 -¡l-indan-1 - ¡lamina El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1D, excepto utilizando O-metil-oxima de 4-Piridin-2-il-indan-1 -ona en lugar de O-metiloxima de 5-ter-Buti I- 1 -indanona.
EJEMPLO 97C Ester metílico de ácido 4-f3-(4-Piridin-2-il-indan-1 -il)-ureidoT- indazol-1-carboxílico El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto utilizando 4-piridin-2-il-indan-1 -¡lamina (Ejemplo 97B) en lugar de 5-(2-metoxi-1 ,1 -dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 428(M + 1).
EJEMPLO 97 1 -(1 H-lndazol-4-il)-3-(4-p¡ridin-2-il-indan-1-il)-urea El compuesto del título se hizo a partir del compuesto del Ejemplo 97C de acuerdo con el procedimiento de desprotección mediante el uso de 5M de NaOH en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) 210 m/z: 370.0 [M + H] + . 1H NMR (DMSO-d6) d: 1.83 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 3.12 (m, 2H), 5.29 (q, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7. 38 (m, 3H), 7.63 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.70 (dt, 1H), 7.91 (td, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.69 & 8.70 (par de dd, 1H), 13.01 (s, 1H). Calculado analítico para C22H19 5O«0.16H20: C, 70.97; H, 5.23; N, 18.81. Se encontró: C, 70.93; H, 5.21; N, 18.91.
EJEMPLO 98 1 -r4-(4-Fluoro-piperidin-1 -il)-indan-1 -il1-3-(1 H-indazol-4-il)-urea EJEMPLO 98A 4-(4-Fluoro-piperidin-1-il)-indan-1 -¡lamina El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en los Ejemplos 56B-56C, excepto utilizando 4-fluoro-piperidina en lugar de piperidina en el Ejemplo 56B.
EJEMPLO 98B Ester metílico de ácido 4-f3-f4-(4-Fluoro-piper¡din-1 -il)-indan-1 - il1-ureido)-indazol-1-carboxíl¡co El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto utilizando 4-(4-fluoro-piperidin- -il)-indan-1 -ilamina (Ejemplo 98A) en lugar de 5-(2-meíoxi-1 , 1-dimetil-eti l)-indan-1 -¡lamina. MS (DCI) 452(M + 1). 211 EJEMPLO 98C El compuesto del título se hizo a partir del compuesto del Ejemplo 98B de acuerdo con el procedimiento de desprotección mediante el uso de 5M de NaOH en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 394.08 [M + H] + . 1H NMR (D SO-d6) 6: 1.75-2.08 (m, 5H), 2.45 (m, 1H), 2.74-3.14 (m, 6H), 4.76 & 4.92 (par de 7,1 H), 5.19 (q, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 8. 05 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 13.00 (s, 1H). Calculado analítico para C22H24 5OF.0.38H20: C, 66.01; H, 6.23; N, 17.49. Se encontró: C, 66.10; H, 6.54; N, 17.22.
EJEMPLO 99 1-r4-(3-Fluoro-piperidin-1-in-indan-1-in-3-(1H-¡ndazol-4-il)-urea EJEMPLO 99A 4-(3-Fluoro-piperidin-1-ih-indan-1 - ¡lamina El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en los Ejemplos 56B-56C, excepto utilizando 3-fluoro-piperidina en lugar de piperidina en el Ejemplo 56B.
EJEMPLO 99B Ester metílico de ácido 4-3-r4-(3-Fluoro-piperidín-1-il)-indan-1 -Mili re id o}-indazol-1-carboxílico El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto utilizando 4-(3-fluoro-piperidin- 212 1 -il)-indan-1 -¡lamina (Ejemplo 99A) en lugar de 5-(2-metoxi-1 , 1 -d¡metil-etil)-indan-1 -¡lamina. MS (DCI) 452(M + 1).
EJEMPLO 99C 1-f4-(3-Fluoro-p¡peridin-1-¡l)-indan-1-¡n-3-(1H-indazol-4-il)-urea El compuesto del título se hizo a partir del compuesto del Ejemplo 99B de acuerdo con el procedimiento de desprotección mediante el uso de 5M de NaOH en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 394.11 [M + H] + . 1H NMR (DMSO-d6) d: 1.62-1.98 (m, 5H), 2.44 (m, 1H), 2.73-3.03 (m, 5H), 3.11 (m, 1H), 4.72 & 4.88 (par de m, 1H), 5.19 (q, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 12.99 (s, 1H). Calculado analítico para C22H24 5OF«0.18H20: C, 66.61; H, 6.19; N, 17.65. Se encontró: C, 66.66; H, 6.61; N, 17.51.
EJEMPLO 100 1 -r4-(3,3-Difluoro-pi erid¡n-1-il)-¡ndan-1 -i II -3- (1 H-indazol-4-i laurea EJEMPLO 100A 4-(3,3-difluoro-piperidin-1-il) -i ndan-1 - ¡lamina El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en los Ejemplos 56B-56C, excepto utilizando 3,3-difluoro-piperidina en lugar de piperidina en el Ejemplo 56B. 213 EJEMPLO 100B Ester metílico de ácido 4-f 3-r4-(3,3-difluoro-piperidin-1 -ilHndan- 1-ill-ureido>-indazol-1-carboxílico El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto utilizando 4-(3,3-difluoro-piperidin-1 -il)-indan-1 -¡lamina (Ejemplo 100A) en lugar de 5-(2-metoxi-1 ,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 470(M + 1).
EJEMPLO 100C 1-r4-(3,3-d¡fluoro-piperidin-1-il)-indan-1-¡n-3-(1 H-indazol-4-m- urea El compuesto del título se hizo a partir del compuesto del Ejemplo 100B de acuerdo con el procedimiento de desprotección mediante el uso de 5M de NaOH en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 412.04 [M + H] + . 1H NMR (DMSO-d6)5: 1.82 (m, 3H), 2.04 (7, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.19 (t, 1H), 3.29 (t, 1H), 5.20 (q, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.19 (q, 2H), 7.67 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 13.00 (s, 1H). Calculado analítico para C22H23N5OF2»0.98H20: C, 61.58; H, 5.86; N, 16.32. Se encontró: C, 61.63; H, 5.32; N, 15.95. 214 EJEMPLO 101 1 -r4-(4,4-Difluoro-piperidin-1-in-indan-1 -i!1-3-(1 H-indazol-4-il)- urea EJEMPLO 101A 4-(4, 4-Difluoro-piperidin-1-il)-¡ndan- - ¡lamina El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en los Ejemplos 56B-56C, excepto utilizando 4,4-difluoro-piperidina en lugar de piperidina en el Ejemplo 56B.
EJEMPLO 101B Ester metílico de ácido 4- 3-G4-(4,4-?!? luoro-piperidin-1 -il)-indan- 1-iH-ureido}-indazol-1-carboxílico El compuesto del título se hizo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto utilizando 4-(4,4-difiuoro-piperidin-1 -il)-indan-1 -¡lamina (Ejemplo 101A) en jugar de 5-(2-metoxi-1 ,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 470 (M+1).
EJEMPLO 101C l-f4-(4,4-Diflu oro-pi e ridin-1-in-inda ?-1-??-3-(1 H-indazot-4-in- urea El compuesto del título se hizo a partir del compuesto del Ejemplo 101B de acuerdo con el procedimiento de desprotección mediante el uso de 5M de NaOH en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 412.04 [M + H] + . H NMR (DMSO-d6) d: 1. 80 (m, 1H), 2.12 (m, 215 4H), 2.46 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 5.20 (q, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.22 (q, 2H), 7.67 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 13.00 (s, 1H). Calculado analítico para C22H23 5OF;,: C, 64.22; H, 5.63; N , 17.02. Se encontró: C, 64.49; H, 5.50; N, 16.72. (5) Determinación de la Actividad Biológica (a) Datos in vitro- Determinación de las Potencias de la Inhibición. El Medio Eagle modificado de Dulbecco (D-MEM) (con 4.5 mg/ml de glucosa) y suero de bovino fetal obtenido de Hyclone Laboratories, Inc. (Logan, Utah). Salina regulada en su pH con fosfato de Dulbecco (D-PBS) (con 1 mg/ml de glucosa y 3.6 mg/ml de piruvato de Na, sin rojo fenol), L-glutamina, higromicina B, y Lipofectamina™ se obtuvieron de Life Technologies (Grand Island, NY). Sulfato G418 se obtuvo de Calbiochem-Novabiochem Corp. (San Diego, CA). La Capsaicina (8-metil-N-vainilil-6-nonenamida) se obtuvo de Sigma-Aldrich, Co. (St. Louis, MO). La Fluo-4 AM(N-[4- [6-[(acetiloxi)metoxi]-2,7-difluoro-3-oxo-3H-xanten-9-il]-2-[2-[2-[bis[2-[(acetiloxi)metoxi]-2-oxietil]amino]-5-metilfenoxi]etoxi]feniI]-N-[2-[ (acetiloxi)metoxi]-2-oxietil]-glicina, (acetiloxi)metilester) se compraron en Sondas Moleculares (Eugene, OR). Los ADNcs del receptor VR1 humanos se aislaron a través de la reacción de cadena de transcriptasa-polimerasa inversa (RT-PCR) a partir de polo A+ ARN del intestino delgado de humano suministrado por Clontech (Palo Alto, CA) utilizando iniciadores 216 diseñados para rodear los codones de iniciación y terminación idénticos a las secuencias publicadas (Hayes y otros Pain Vol. 88 páginas 205-215, 2000). Los productos de PCR de ADNc. resultantes se subclonaron en el vector de expresión de mamífero pCIneo (Promega) y se secuenciarion completamente utilizando los reactivos de tinte-terminador fluorescentes (Prism, Perkin-Elmer Applied Biosystems División) y la secuencia de ADN Modelo 373 de Perkin-Elmer Applied Biosystems Model o el analizador genético Modelo 310. Los plásmidos de expresión que codifican el ADNc de VR1 fueron transfectados individualmente en células de astrocitoma humanas 1321N1 individualmente utilizando Lipofectamina™ . Cuarenta y ocho horas después de la transfección, las células resistentes a neomicina se seleccionaron con medio de crecimiento conteniendo 800 µ$/p)\ de Geneticina (Gibco BRL). Las colonias individuales sobrevivientes se aislaron y se clasificaron para la actividad del receptor VR1. Las células que expresan los receptores VR1 homoméricos recombinantes se mantuvieron a 37°C en D-MEM conteniendo 4 mM de L-glutamina, 300 µg ml de G418 (Cal-biochem) y 10% se suero de bovino fetal bajo una atmósfera de C02 al 5% humid ificada. La actividad funcional de los compuestos en el receptor VR1 se determine con un ensayo de influjo Ca2+ y la medición de los niveles de Ca2+ intracelulares ([Ca2+] i). Todos los compuestos se probaron sobre un rango de concentración de 11 puntos de registro medio. Las soluciones del compuesto se prepararon en D-PBS (4 x 217 concentración final), y se diluyeron serialmente a través de placas de cultivo de tejido de fondo en v de 96 cavidades utilizando una estación de trabajo automatizada robótica Biomek 2000 robotic (Beckman-Coulter, Inc., Fullerton, CA). Una solución de 0.2 µ? de capsaicina de agonista VR1 también se preparó en D-PBS. Se utilizó el tinte fluo-4 de quelatación Ca2+ como un indicador de los niveles relativos de [Ca2+]i en formato de 96 cavidades utilizando el Lector de Placas Formador de Imágenes de Fluorescencia (FLIPR) (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Las células se hicieron crecer a confluencia en placas de cultivo de tejido con paredes negras de 96 cavidades. Después, antes del ensayo, las células se cargaron con 100 µ? por cavidad de fluo-4 AM (2 uM, en D-PBS) durante 1-2 horas a 23°C. Los lavados de las células se llevaron a cabo para remover el fluo-4 AM (2 x 1 mío D-PBS por cavidad) extracelular, y posteriormente se colocaron en una cámara de lectura del instrumento FLIPR. Se agregaron 50 µ? de las soluciones del compuesto a las células en la segunda marca del tiempo de la corrida experimental. Después, después de un retraso de 3 minutos, se agregaron 50 µ? de la solución de capsaicina en la segunda marcad del tiempo 190 (0.05 µ? de concentración final) (volumen final = 200 µ?) para retar al receptor VR1. La longitud de tiempo de la corrida experimental fue de 240 segundos. Las lecturas fluorescentes se hicieron a intervalos de 1 a 5 segundos durante el curso de la corrida experimental. El incremento en el pico con relación a las unidades de fluorescencia (menos la línea de base) se calculó a 218 partir de la marca de tiempo de 190 al final de la corrida experimental, y se expresó como un porcentaje de 0.05 µ de la respuesta de capsaicina (control). Los ajustes de las curvas de los datos se resolvieron utilizando una ecuación Hill logística de cuatro parámetros en GraphPad Prism™ (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA), y los valores IC50 se calcularon. Los compuestos de la presente invención se encontró que son antagonistas del receptor del subtipo 1 (VR1) del receptor vainilloide con IC50s de alrededor de 2200 nM a alrededor de 1.0 nM. En un rango preferido los compuestos probados tuvieron IC50s de alrededor de 200 nM a alrededor de 1.0 nM. (b) La determinación de los datos in vivo del Efecto Antinociceptivo Los experimentos se llevaron a cabo en ratones 129J machos adultos (Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME), pesando de 20-25 g y ratas macho Sprague-Dawley (Charles River, Wilmington, MA) pesando 200-300 gramos. Los animales se mantuvieron en un vivero, mantenido a 22°C, con un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas con alimento y agua ab limitum. Todos los experimentos se llevaron a cabo durante el ciclo de luz. Los animales fueron aleatoriamente divididos en grupos separados de 6 animales cada uno. Cada animal se utilizó solamente en un experimento y se sacrificó inmediatamente después de la terminación del experimento. El manejo y los procedimientos experimentales se aprobaron por un Comité IACUC. La prueba anticonceptiva utilizada fue una modificación del 219 ensayo de constricción abdominal descrito por Collier, y otros, Br. J . Pharmacol. Chemother. Vol. 32 páginas 295-310, (1968). Cada animal recibió una inyección intraperitoneal (i.p.) de 0.3 mi de ácido acético al 6% en salina normal para evocar las contorsiones. Los animales se colocaron separadamente bajo cilindros transparentes para la observación y cuantificación de la constricción abdominal. La constricción abdominal se definió como la constricción media y la elongación que pasó caudalmente a lo largo de la pared abdominal, acompañada por un ligero retorcimiento del tronco y seguido por la extensión bilateral de las patas traseras. El número total de constricciones abdominales se registro de 5 a 20 minutos después de la inyección de ácido acético. Los ED50s se determinaron con base en la inyección i.p. La otra prueba anticonceptiva utilizada fue el ensayo de Hiperalgesia Térmica (CFA) inducida por el Auxiliar de Freund Completo descrito en Pircio y otros Eur J Pharmacol. Vol. 31 (2) páginas 207-215 (1975). La hiperalgesia inflamatoria crónica se indujo en uno de los grupos de ratas después de la inyección del auxiliar de Freund completo (CFA, 50%, 150 ul) dentro de la pata trasera derecho 48 horas antes de la prueba. Los umbrales nociceptirovs térmicos se midieron en tres grupos diferentes de ratas. Los ED50s se determinaron con base en la administración oral.
Los compuestos de la presente invención probados se encontró que tiene efectos antinociceptivos con ED50s dé alrededor de 1 mg/kg a alrededor de 500 mg/kg. 220 Los datos in vitro e in vivo demuestran que los compuestos de la presente invención antagonizan el receptor VR1 y son útiles para el tratamiento del dolor. Los compuestos de la presente invención también son útiles para mejorar o prevenir trastornos adicionales tales como, pero no limitándose a, hiperalgesia térmica inflamatoria, sobre actividad de la vejiga, e incontinencia urinaria como se describe por Nolano, M. y otros, Pain Vol. 81 página 135 (1999); Caterina, . J. y Julius, D., Annu. Rev. Neurosci. Vol. 24, páginas 487-517 (2001); Caterina, M.J. y otros, Science Vol. 288 páginas 306-313 (2000); Caterina, M. J. y otros, Nature Vol. 389 páginas 816-824 (1997); Fowler, C. Uroloqy Vol. 55 página 60 (2000); y Davis, J. y otros, Nature Vol. 405 páginas 183-187 (2000).

Claims (54)

  1. 221 REIVINDICACIONES un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en donde --- está ausente o es un enlace individual; X2 es N o CR2; X3 es N, NR3, o CR3; X4 es un enlace, N, o CR4; X5 es N o C; siempre que por lo menos uno de X-i, X2, X3, y 4 sea N; Z-, es O, NH, o S; Z2 es un enlace, NH, u O; Ari se selecciona del grupo que consiste de 222 Ri, R3, R5, RB, y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilaiquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)alquilo, (ZAZBN) carbonilo, (ZAZBN)carbon¡lalquilo, y (ZAZBN)sulfonilo; R2 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilaiquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN) alquilo, (ZAZBN)alquilcarbonilo, (ZAZBN)carbonilo, (ZAZBN) carbonilalquilo, (ZAZBN)sulfonilo, (ZAZBN)C( = NH)-, (ZAZBN)C(=NCN)NH- y (ZAZBN)C(=NH)NH-; RAA es hidrógeno o alquilo; R8B está ausente, es hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfoniloxi, halógeno o hidroxi; R9, R10, RI I, y Ri2> cada uno individualmente se selecciona del 223 grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, arilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, heteroarilo, heterociclo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RA0(SO)2-, RB0(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)alquilo, (ZAZBN)carboniio, (ZAZBN) carbonilalquilo, y (ZAZBN)sulfonilo, en donde ZA y ZB son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, formilo, arilo o arilalquilo, siempre que por lo menos uno de R9, R10, R , o R12, sea diferente de hidrógeno, o R10 y R tomados junto con los átomos a los cuales están unidos formen un anillo cicloalquilo, cicloaquenilo, o heterociclo; R13 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo y halógeno; RA es hidrógeno o alquilo; y RB el alquilo, arilo o arilaquilo; siempre que R8b esté ausente cuando X5 es N.
  2. 2.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: --- es un enlace individual; X2 es CR2; X4 es C R4 ; X3 y X5 son N; ? es O; Z2 es NH; Ari se selecciona del grupo que consiste de: R8b está ausente.
  3. 3.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: --- es un enlace individual; X1 es CRi; X2 es CR2; X3 y X5 son N; Z, es O; Z2 es NH; An es (II) (??) 225 R-?, R4, R5, Re, R7 y Rsa son hidrógeno; y R8b está ausente.
  4. 4.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: — - es un enlace individual; X2 es CR2; X4 es C R4 ; X3 y X5 son N; Z-, es O; Z2 es H ; Ar<¡ es (II) (?3) Ri, R4, 5, Re, R? y Rsa son hidrógeno; por lo menos uno de Rg, R-i0 y R12 se seleccionan independientemente del grupo quw consiste de alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilo, cianoalquilo, halógeno, haloalquilo, halalcoxi y heterociclo; R2 es hidrógeno o alquilo; y R8b está ausente.
  5. 5.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en — - es un enlace individual; es CRÜ X2 es CR2; X4 es CR4; X3 y X5 son N; Z-i es O; Z2 es NH; An es R-i, R4, R5, Re, R7 y Rsa son hidrógeno; por lo menos uno de R9, R10, R-n y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo, halógeno y haloalquilo; R2 es hidrógeno o alquilo; y R8b está ausente.
  6. 6.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, el cual es: N-(5-ter-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-5-isoquinolinilurea; N-(5-ter-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-(3-metil-5-isoquinolinil) urea; 227 ( + ) N-(5-ter-butil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-N,-(3-met¡l-5- ¡soquinolinil)urea; (-) N-(5-ter-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-(3-metil-5- isoquinolinil)urea; (-) N-(5-ter-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-5-isoquinolinilurea; ( + ) N-(5-ter-buti]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-5-isoquinoliniiurea; o N-(5-bromo-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il)-N'-5-isoquinolinilurea.
  7. 7.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde: --- es un enlace individual; X! es CR 1 , X2 es CR2; X3 y X5 son N; Z-i es O; Z2 es NH; Ar-? es R , R4, R5, Re, R7 y Rsa son hidrógeno; y R8b está ausente.
  8. 8.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en --- es un enlace individual; X es CRi; X2 es CR2; X4 es CR4; X3 y X5 son N; Z1 es O; Z2 es NH; Ar-, es Ri, R4, Re, Re, R7 y ea son hidrógeno; por lo menos uno de R9, R10, R11 y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilo, cianoalquilo, halógeno, haloalquilo haloalcoxi y heterociclo; R2 es hidrógeno o alquilo; y R8 está ausente.
  9. 9.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: -— es un enlace individual; X es CR,; 229 X2 es CR2; X3 y X5 son N; Z2 es H; Ri, R4, R5, Re, R? y Rea son hidrógeno; por lo menos uno de R9, R1 Q, Rn y R 2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo, halógeno y haloalquilo; R2 es hidrógeno o alquilo; y RSb está ausente.
  10. 10.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: --- está ausente; X-, es N; X2 es NR3; X4 es un enlace; X5 es N; Zi es O; 230 Z2 es H; Ai-! se selecciona del grupo que consiste de: R8b está ausente.
  11. 11.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación donde: --- está ausente; X2 es N; X3 es NR3; X es un enlace; X5 es N; Z1 es O; Z2 es NH; Ar-, se selecciona del grupo que consiste de R-¡ se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, 231 halógeno e hidroxialquilo; R3, 5, Re, R7 y Rsa son hidrógeno; y R8 está ausente.
  12. 12.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde: --- está ausente; X! es CR^ X2 es N; X3 es NR3; X4 es un enlace; X5 es N; ? es O; Z2 es NH; Ari se selecciona del grupo que consiste de R-i se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, halógeno e hidroxialquilo; R3, R5, Re, 7 y Rsa son hidrógeno; por lo menos uno de Rg, R-io, R11 y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, alcoxialquiio, arilo, cianoalquilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi y heterociclo; y 232 R8b está ausente.
  13. 13.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: --- está ausente; X! es CR^ X2 es N; X3 es NR3; X4 es un enlace; X5 es N; Z2 es NH; Ar-? se selecciona del grupo que consiste de RT se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, e hidroxialquilo; R3, R5, R6, R7 y Rea son hidrógeno; por lo menos uno de Rg, R-io, Rn y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cianoalquilo, halógeno, haloalquilo, y haloalcoxi; y R8b está ausente.
  14. 14.- El compuestod e acuerdo con la reivindicación 13, el cual se selecciona del grupo que consiste de: 233 N-(5-tert-butil-2, 3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-N'-1 H-indazol-4-ilurea; N-[1 S)-5-tert- util-2,3-dihidro-IH-inden-l-il]-N'-IH-indazol-4-ilurea; N-[1 R)-5-tert-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1 H-indazol-4-ilurea; N-1H-indazol-4-il-N'-[5-(trifluoromethil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il] urea; N-(5-cloro-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il)-N'-1 H-indazoi-4-ilurea; N-(5-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-N'-1 H-indazol-4-ilurea; N-(4, 5-dimetoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-N'-1 H-indazol-4-iIurea; N-1 H-indazol-4-il-N'-(5-metox¡-2,3-dihidro-1 H-inden-1 - il) urea; N-(5,6-dimetoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-N'-indazol-4-ilurea; N-1 H-¡ ndazol-4-il-N'-(6-metoxi-2, 3-d ih id ro- 1 H-inden-1 -il) urea; N-[(1 S)-4,-dimetoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-N'-1 H-indazol-4-ilurea; N-[(1 R)-4,5-d¡ metoxi-2, 3-d ihidro-1 H-inden-1 -il]-N'-IH-indazol-4-il urea; N-1 H-indazol-4-il-N'-[(1 S)-5-metoxi-2,3~dihidro-1 H-inden- 1 -il] urea; N-1 H-indazol-4-il-N'-[(1 R)-5-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]urea; N-1H-indazol-4-il-N'-[5-(2-metoxi-1,1-dimetiletil)-2,3-dihidro-1H-inden-1 -MJurea; N-[5-(2-hidroxi-1 , 1 -d imetiletii)-2 ,3-d i hidro-1 H-inden-1 -il]-N'-1 H-indazoI-4- ilurea; N-(5-ter-butil-2-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-N'-1 H-indazol-4-ilurea; N-[(1 R,2S)-5-ter-butil-2-fluoro-2,3-di idro-IH-inden-1-il]-N'-IH-indazol-4-ilurea; N-[(1S,2S)-5-ter-butil-2-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-N'-1 H-indazol-4-i!urea; 234 N-[(1S, 2 R)-5-tert-buti]-2-fluoro-2,3-dih id ro-l H-inden-1 -i ?]-?'-1 H-indazol-4-ilurea; N-1H-indazol-4-il-N'-(6-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)urea; N-1 H-indazo[-4-il-N'-(6-metil-2,3-dihidro-IH-inden-1-il)urea; N-(5-ter-butil-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-N'-1 H-indazol-4-Murea; 1-(5-ter-butil-indan-2-il)-3-(1H-indazol-4-il)-urea; N-1H-indazol-4-il-N'-(7-metii-2, 3-dihidro-1 H-inden-1 -il) urea; N-1H-indazol-4-il-N'-(5-metil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)urea; N-1H-indazol-4-il-N'-(5-isopropil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea; 1-[5-(Ciano-isopropil)-indan-1 -il]-3-(1 H-indazol-4-il)-urea; N-[(1 R)-5-(1-ciano-1 -meti letil)-2,3-d ihid ro-1 H-inden-1 -il]-N'-1 H-indazol-4- ilurea; N-[(1)-5-(1-ciano-1-methilethil)-2,3-dihidro-IH-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea; N-1 H-indazol-4-il-N'-[4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il] urea; N-(4-cloro-2, 3-d ihidro-1 H-inden-1 -ii)-N'- 1 H-indazol-4-ilurea; N-1 H-indazol-4-il-N'-[4-(trifluorometoxi)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il] urea; N-(4-bromo-2, 3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-N'-1 H-indazol-4-ilurea; N-[4-(cianometil)-2,3-dihidro-IH-inden-1 -il]-N'-IH-indazol-4-ilurea; y N-1 H-indazo!-4-il-N'- (4-metil-2, 3-dihidro-1 H-inden- -il) urea.
  15. 15.- Un compuesto que es N-[(1 R)-5-ter-nUtil-2,3-dihidro-1 H-i n de n-1 - il]-N'-1 H-indazol-4-urea. 235
  16. 16. - Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: clorhidrato de N-[(IR)-5-ter-butil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-N'-IH-indazol-4-ilurea; tosilato de N-[(1 R)-5-ter-butil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -i l]-N'-1 H-bencensulfonato de indazol-4-ilurea; y N-[(1 R)-5-ter-butil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 - il]-N'-1 H-indazoi-4-ilurea. 17. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: --- está ausente; X-¡ es CR-,; X2 es N; X3 es NR3; X4 es un enlace; X5 es N;
  17. Z2 es NH; Ar-? se selecciona del grupo que consiste de
  18. R-¡ se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, e hidroxialquilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de alcoxicarbonilo, 236 alquilo y alquilcarbonilo; R5, R6, R7 y Rsa son hidrógeno; por lo menos uno de R9, R-10, Rn y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cianoalquilo, halógeno, haloalquilo, y haloalcoxi; y R8b está ausente. 18.- el compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, el cual se selecciona del grupo que consiste de: 4-({[(5-ter-b u t i ! - 2 , 3 - d i h id ro-1 H-inden-1 -i l)ami no] carbonil}amino)-1 H-indazol-1-carboxilato de metilo; 4-[({[(1 S)-5-ter-butil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -i l]amino}carbonil) amino]-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo; 4-[({[(1 R)~5-ter-butil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 - il]amino}carbonil) amino]-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo; 4-[({[5-( trifluorometil)-2,3-dihid ro-1 H-inden-1 - il]amino}carbonil) amino]-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo; 4-({[(5-ter-butil-2,3-dihidro-IH-inden-1-il)amino]carbonil}am¡no)-1H-indazol- -carboxilato de isopropilo; 4-({[(5-ter-butil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il) amino] carbonil} amino)-1 H-indazol-1 -carboxilato de ¡sobutilo; N-(1-acetil-1 H-¡ndazol-4-il)-N'-(5,6-dimetoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -i I urea; y N-(1-acetiI-IH-indazol-4-il)-N'-[(1R)-5-ter-butil-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il] urea. 19.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en 237 donde: está ausente; X! es CR^ X2 es N; X3 es NR3; X4 es un enlace; X5 es N;
  19. Z2 es NH; Ar- se selecciona del grupo que consiste de
  20. R-) se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo e hidroxialquilo; Rs, s, Re, R? y ea son hidrógeno; por lo menos uno de R9, R 0, R-n y R12 es heterociclo; y R8 está ausente. 20.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: --- está ausente; X! es CR-¡; X2 es N; X3 es NR3; 238 X4 es un enlace; X5 es N; es O; Z2 es NH; Ar-i se selecciona del grupo que consiste de
  21. R., se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, e hidroxialquilo; R3, R5, Re, R7 y aa son hidrógeno; por lo menos uno de Rg, R-,?, R y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de azabiciclooctilo, azabicicloheptilo, isoquinolinil, morfolinilo, oxazepanilo, piperidinilo, piridiniio, pirrolidiniio, piperazinilo o hexahidro-1 H-azepinilo; y R8b está ausente. 21.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, el cual se selecciona del grupo que consiste de: N-1 H-indazol-4-il-N'-(5-piperidin-1 - il-2,3-dihidro-1 H-inden-1 - il)urea; N-(5-hexahidro-1 H-azepin- 1 -i 1-2,3-d ihid ro- 1 H-inden- 1 -i l)-N*-1 H-indazol-4-ilurea ; N-1 H-indazol-4-i l-N'-[( 1 R)-5-pi perid in- 1 -i I-2 ,3-d i h id ro-l H-inden-1 -il] urea; N-1 H-indazol-4-il-N'-[(-1 S)-5-piperidin-1 -il-2, 3-d ihid ro-IH-inden-1 -il] 239 urea ; N-(6-fluoro-5-piperidin-1-il-2,3-di idro-1H-inclen-1-il)-N'-1H-inciazol-4-ilurea ; N-1 H-indazol-4-il-N'-(4-piperidin-1 -i l-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -i I) urea; N-1H-indazol-4-¡l-N'-{5-[4-(tr¡fiuoromethil)piperidin-1-¡l]-2,3-d¡hidro-1 H-inden- -il} urea ; N-1 H-indazol-4-il-N'-(5-cis-octahidrosioquinolin-2(1 H )- ¡ I -2 , 3-d i h id ro-1 H-inden-1 -il) urea; N-[5-(1 ,4'-bipiperidin-1 '-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 - i l]-N'-1 H-indazol-4-ilurea ; N-1H-indazol-4-il-N'-[5-(4-phenilpiperidin-1-¡i)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il] urea; N-1H-indazol-4-il-N'-[5-(4-phenilpiperazin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il] urea; N-1 H-indazol-4-il-N'-[5-(4-methilpiperidin-1-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il] urea; N-1 H-indazol-4-il-N'-[5-(3-methilpiperid¡n-1-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il] urea; N-1 H-indazol-4-il-N'- [5- (2-oxopiperidin-1 -il)-2, 3-dihidro-1 H-inden-1-il] urea; N-1 H-indazol-4-il-N'-[5-(2-metilpiperidin-1-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il] urea; N-(4-azepan-1 -i I-2 , 3-d i h i d ro- 1 H-inden-1 - il)-N'-1 H-indazol-4-ilurea ; N-1 H-indazol-4-il-N'-[4-(4-methilpiperidin-1-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il] urea ; 240 N-1 H-indazol-4-il-N'-[4-(3-methilpiperidin-1-il)-2,3-dihidro-1 H-¡nden-1 -il] urea ; N-1H-¡ndazol-4-¡l-N,-[4-(2-methilpiper¡d¡n-1-¡l)-2,3-di ¡dro-1 H-inden-1 -ü] urea ; N-1 H-indazol-4-il-N'-[(1 R)-4-piperid¡n-1 -il-2,3-dihidro-1 H-inden- 1-il]urea ; N- H-¡ndazol-4-¡l-N'-[(1 S)-4-p¡perid¡n-1 -il-2, 3-dih¡dro-1 H-inden- 1 -i I] urea ; N-1 H-indazo!-4-il-N'-(4-pyrroiidin-1 -il-2,3-d i hidro-1 H-inden- urea; N-1H-indazol-4-il-N,-[4-(2-metilpirrolidin-1-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]urea; N-[4-(2-azabicyclo [2.2. 1] hept-2-il)-2, 3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-N*-1 H-indazol-4- ilurea; N-1 H-indazol-4-il-N'-(4-octahidroisoquinolin-2-(1 H )- i l-2,3-d¡ hidro-1 H-inden-1 - il) urea; 1 - [5- (1,1 -Dioxo-1-thiomorpholin-4-il)-indan-1-il]-3-(1 H-indazol-4- i l)~ urea ; 1-(1 H-lndazol-4-il)-3-(4-morpholin-4-il-indan-1 - il)-urea; 1 - (1 H-lndazol-4-il)-3-(4-[1 ,4]oxazepan-4-il-indan-1 -i I)- urea; 1-[4-(2,6-Dimethil-morfoiin-4-il)-indan-1-il]-3-(IH-indazol-4-i!)-urea; 1 - (1 H-lndazol-4-il)-3- [4-(4-methil-piperazin-1 - i I )- i n d a n - 1 -il]-urea; 1 -(1 H-lndazol-4-il)-3- (4-pyrid¡n-3-il-indan-1 -il)-urea ; 1- (1 H-lndazol-4-il)-3- (4-piridin-4-il-indan-l-il)-urea ; 1- (1 H-lndazol-4-il)-3- (4-piridin-2-il-indan-1 -il)-urea ; 1 - [4-(4-Fluoro-piperidin-1 - il)-indan-1 -il]-3-(1 H-indazol-4-il)-urea; 241 1 -[4-(3-Fluoro-piperidin-1 - il)-indan-1 -il]-3- (1 H-indazol-4-ii}-urea; 1 - [4-(3,3-Difluoro-piperidin-1-iI)-indan-1-il]-3-(1H-indazol-4-il)-urea; y 1-[4-(4,4-Difluoro-piperidin-1-il)-indan-1-il]-3-(1H-indazol-4-il)-urea. 22.- El compuesto de auerdo con la reivindicación 1, en donde: --- está ausente; X1 es CR-¡; X2 es N; X3 es NR3; X4 es un enlace; X5 es N;
  22. Z2 es NH; v-i se selecciona del grupo que consiste de
  23. R-! se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, e hidroxialquilo; R3 se selecciona del grupo que consist de alcoxicarbonilo y alquilcarbonilo; R5, e, R7 y Rsa son hidrógeno; por lo menos uno de R9, R10, y R12 se seleccionan 242 independientemente del grupo que consiste de azabiciclooctilo, azabicicloheptilo, isoquinolinilo, morfolinilo, oxazepanilo, piperidinilo, piridinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o hexahidro-1 H- azepinilo; y R8b está ausente. 23.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: --- está ausente; Xi es CRÍ ; X2 es N; X3 es NR3; X4 es un enlace; X5 es N; ZÍ es O; Z2 es NH; Ar-, se selecciona del grupo que consiste de
  24. R-i se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, e hidroxialquilo; a, s, Re, R? y Rsa son hidrógeno; por lo menos uno de R9, R10> y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, 243 alcoxialquilo, cianoa!quilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi y heterociclo; y R8 está ausente. 24. - Un método para tratar una enfermedad inhibiendo el subtipo 1 del receptor vainilloide en un mamífero, qu comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable.
  25. 25. - El método de acuerdo con la reivindicación 24, en donde la enfermedad es dolor.
  26. 26. - El método de acuerdo con la reivindicación 24, en donde la enfermedad es sobre-actividad de la vejiga.
  27. 27. - El método de acuerdo con la reivindicación 24, en donde la enfermedad es incontinencia urinaria.
  28. 28.- El método de acuerdo con la reivindicación 24, en donde la enfermedad es hiperalgesia térmica inflamatoria.
  29. 29.- Un proceso para preparar un compuesto dque tiene la fórmula estrcutal (VI), 244 en donde, Ri es hidrógeno o alquilo como se definió en la reivindicación 1, que comprende, en su totalidad, los pasos de: (a) tratar una 3-nitro-anilina (Vía) 2-alquil substituido en ácido acético con nitrito de sodio para proporcionar un compuesto de la fórlula (Vlb); (b) tratar un compuesto de la fórmula (Vlb) con un cloroformiato de alquilo y una base para proporcionar un compuesto de la fórmula (Vlc) (c) tratar un compuesto de la fórmula (Vlc) con atmósfera de hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón solvente para proporcionar un compuesto de la fórmula (Vid) tratar un compuesto de la fórmula (Vid) con un compuesto 245 de la fórmula (Vle) en un solvente para sar un compuesto de la fórmula (VI)
  30. 30.- Un proceso para prepapar un compuesto que tiene la fórmula estructural (VII), en donde, como R9, R10 R y R12 se definieron en la reivindicación 1, comprende, en su totalidad, los pasos de: (a) tratar cloruro de 3-cloropropíonilo con tricloruro de aluminio en diclorometano seguido por la adición de un substituyente benceno (Vlla), en donde Rg, R10, Rn y R12 son como se definieron en la reivindicación 1 para dar un compuesto de la fórmula (Vllb) (Vllb) (b) tratar un compuesto de la fórmula (VI I b) con ácido sulfúrico concentrado para dar un compuesto de la fórmula (VI I c) (VIIc) (c) calentar un compuesto de la fórmula (VIIc) y un compuesto de la fórmula ( V lid) en presencia de o ausencia de un ácido en tolueno en un matraz equipado con una trampa de Dean-Stark, seguido por la adición de la mezcla a una solución de borohidruro de sodio en etanol a una temperatura menor que o aproximadamente de 0°C, seguido por agitación, seguido por la lenta adición de agua, seguido por la extracción de acetato de etilo para dar el compuesto de la fórmula (Vlle) que opcionalmente se purifica antes del uso en el paso (d): (d) tratar un compuesto de la fórmula (Vlle) con una atmposfera de hidrógeno a aproximadamente 2.812 kg/cm2 en presencia de aproximadamente 5-20% de paladio sobre carbón en un solvente con o sin un ácido para proveer un compuesto de la fórmula (VII), el cual está opcionalmente purificado 247
  31. 31. - El proceso de acuerdo con la reivindicación 30, en donde el compuesto de la fórmula (Vlle) además se purifica preparando la sal con un ácido y recristaliza antes del paso (d).
  32. 32. - El proceso de acuerdo con la reivindicación 30, en donde el compuesto de la fórmula (Vlle) además se purifica preparando la sal de tosilato y recristaliza antes del paso (d).
  33. 33. - El proceso de acuerdo con la reivindicación 30, en donde el compuesto de la fórmula (VII) además se purifica preparando la sal con un ácido y se recristaliza.
  34. 34. - El proceso de acuerdo con la reivindicación 30, en donde el compuesto de la fórmula (VII) además se purifica preparando la sal de tosilato y se recristaliza.
  35. 35. Un proceso para preparar un compuesto que tiene la fórmula estructural (VIII), (VIII) 248 en donde Ri es hidrógeno o alquilo y R9, R10, R y R12 son como se definieron en la reivindicación 1, que comprende, en su totalidad, los pasos de: (a) tratar un compuesto de la fórmula (VI) con un compuesto de la fórmula (VII) para dar el compuesto de la fórmula (Villa) (b) tratar un compuesto de lafórmula (Villa) con hidróxido de sodio en metanol para dar el compuesto de la fórmula (VIII) alq
  36. 36.- El compuesto de la fórmula (VI) de acuerdo con la reivindicación 29, útil en el proceso para preparar un compuesto de la fórmula (VIII), el cual es representativo del compuesto de la fórmula (I).
  37. 37.- El compuesto de la Fórmula (VI) de acuerdo con la reivindicación 29, útil en el proceso para preparar un compuesto de 249 la fórmula (VIII), el cual es representativo de un compuesto de la fórmula (I), el cual es útil para el tratamiento de una enfermedad inhibiendo al subtipo 1 del receptor vainilioide en un mamífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
  38. 38. - El compuesto de la Fórmula (VI) de acuerdo con la reivindicación 29, útil en el proceso para preparar un compuesto de la fórmula (VIII), el cual es representativo de un compuesto de la fórmula (I), el cual es útil para el tratamiento de dolor en un mamífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
  39. 39. - El compuesto de la Fórmula (VII) de acuerdo con la reivindicación 30, útil en el proceso para preparar un compuesto de la fórmula (VIII), el cual es representativo de un compuesto de la fórmula (I).
  40. 40. - El compuesto de la Fórmula (VII) de acuerdo con la reivindicación 30, útil en el proceso para preparar un compuesto de la fórmula (VIII), el cual es representativo de un compuesto de la fórmula (I), el cual es útil para el tratamiento de una enfermedad inhibiendo al subtipo 1 del receptor vainilioide en un mamífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula ¦ (I) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. 250
  41. 41. - El compuesto de la Fórmula (VII) de acuerdo con la reivindicación 30, útil en el proceso para preparar un compuesto de la fórmula (VIII), el cual es representativo de un compuesto de la fórmula (I), el cual es útil para el tratamiento de dolor en un mamífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
  42. 42. - Un proceso para preparar un compuesto que tiene la fórmula estructural (IX), (IX) que comprende, en si totalidad, los pasos de: (a) tratar 2-metil-3-nitro-analina (IXa) en ácido acético con nitrito de sodio para proporcionar un compuesto de la fórmula (IXb), (b) tratar un ) con cloroformiato de metilo y una base para proporcionar un compuesto de la fórmula (IXc), 251 (c) tratar un compuesto de la fórmula (IXc) con atmósfera de hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón solvente para proporcionar un compuesto de la fórmula (IXd), (d) tratar un compuesto de la fórmula (IXd) con un compuesto de la fórmula (IXe) en un solvente para proporcionar un compuesto de la fórmula (IX),
  43. 43.- Un proceso para preparar un compuesto que tiene la fórmula estructural (X), que comprende, en su totalidad, los pasos de: (a) tratar cloruro de 3-cloropropionilo con tricloruro de aluminio en diclorometano seguido por la adición de un ter-butil 252 benceno (Xa), para proporcionar un compuesto de la fórmula (Xb), (b) tratar un compuesto de la fórmula (Xb) con ácido sulfúrico concentrado para proporcionar un compuesto de la fórmula (Xc), (Xb) (Xc) (c) calentar un compuesto de la fórmula (Xc) y un compuesto de la fórmula (Xd) en presencia o ausencia de un ácido en tolueno en un matraz con una trampa de Dean-Stark seguido por la adición de la mezcla a una solución de borohidruro de sodio en etanol a una temperatura de aproximadamente 0°C, seguido por agitación, seguido por la lenta adición de agua, seguido por la extracción con acetato de etilo para proporcionar el compuesto de la fórmula (Xe), el cual es opcionalmente purificado antes de usarse en el paso (d), 253 (d) tratar un compuesto de la fórmula (Xe) con una atmósfera de hidrógeno a 2.812 kg/cm2 en presencia de aproximadamente 5-20% de paladio sobre carbón en un solvente con o sin un ácido para proporcionar un compuesto de la fórmula (X), el cual es opcionalmente purificado,
  44. 44. - El proceso de acuerdo con la reivindicación 43, en donde el compuesto de la fórmula (Xe) además se purifica preparando la sal con un ácido y se recristaliza antes del paso (d).
  45. 45. - El proceso de acuerdo con la reivindicación 43, en donde el compuesto de la fórmula (Xe) además se purifica preparando la sal de tosilato y se recristaliza antes del paso (d).
  46. 46. - El proceso de acuerdo con la reivindicación 43, en donde el compuesto de la fórmula (X) además se purifica preparando la sal con un ácido y se recristaliza.
  47. 47.- El proceso de acuerdo con la reivindicación 43, en donde el compuesto de la fórmula (X) además se purifica preparando la sal de tosilato y se recristaliza.
  48. 48.- Un proceso para preparar un compuesto que tiene la fórmula estructural (XI), 254 (XI) que comprende, en su totalidad, los pasos de: (a) tratar un compuesto de la fórmula (IX) con un compuesto de la fórmula (X) para proporcionar un compuesto de la fórmula (Xla), (b) tratar un compuesto de la fórmula (Xla) con hidróxido de sodio en metanol para proporcionar el compuesto de la fórmula (XI),
  49. 49.- El compuesto de la Fórmula (IX) de acuerdo con la reivindicación 42, útil en el proceso para preparar un compuesto de 255 la fórmula (XI), el cual es representativo del compuesto de la fórmula (I)-
  50. 50. - El compuesto de la Fórmula (IX) de acuerdo con la reivindicación 42, útil en el proceso para preparar un compuesto de la fórmula (XI), el cual es representativo del compuesto de la fórmula (I), el cual es útil para el tratamiento de una enfermedad inhibiendo al subtipo 1 del receptor vainilloide en un mamífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
  51. 51. - El compuesto de la Fórmula (IX) de acuerdo con la reivindicación 42, útil en el proceso para preparar un compuesto de la fórmula (XI), el cual es representativo del compuesto de la fórmula (I), el cual es útil para el tratamiento de dolor en un mamífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
  52. 52. - El compuesto de la Fórmula (X) de acuerdo con la reivindicación 43, útil en el proceso para preparar un compuesto de la fórmula (XI), el cual es representativo del compuesto de la fórmula (I)·
  53. 53. - El compuesto de la Fórmula (X) de acuerdo con la reivindicación 43, útil en el proceso para preparar un compuesto de la fórmula (XI), el cual es representativo del compuesto de la fórmula (I), el cual es útil para el tratamiento de una enfermedad inhibiendo 256 al subtipo 1 del receptor vainilloide en un mamífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
  54. 54.- El compuesto de la Fórmula (X) de acuerdo con la reivindicación 43, útil en el proceso para preparar un compuesto de la fórmula (XI), el cual es representativo del compuesto de la fórmula (I), el cual es útil para el tratamiento de dolor en un mamífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
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